JPH02300191A - ７―アシルアミノ―３―置換セファロスポラン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式（１）で示
される新規な７−アシルアミノ−３−置換セファロスポ
ラン酸誘導体または医薬として許容されるその塩および
それらの製造法に関する。

ｃ式中、Ｒ１は一般式： で示される基（ここでＲ４は低級アルキル、Ｒ５はアミ
ンまたは保護されたアミンである）、Ｒ２は低級アルコ
キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
ニルチオメチル、Ｒ３はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、Ａはアミノ、保護されたアミン、ヒドロキシ
、オキソおよび式ニーＮ〜ＯＲ６の基よりなる群から選
ばれた置換基を有していてもよい低級アルキレン（ここ
で、Ｒ６は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低
級アルキルまたはカルボキシ、保護されたカルボキシ、
アミン、保護されたアミンおよび複素環式基から選ばれ
た１または２以上の置換基で置換された低級アルキルで
ある）をそれぞれ意味し、 但し、Ｒ２が低級アルコキシメチルであるとき、Ｒ６は
低級アルキルでないコ 目的化合物（Ｉ）ならびに後述の方法１および７におけ
る対応する出発化合物（ｎ）〜（ｍＶ）において、これ
らの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光学
および幾何異性体のような１種またはそれ以上の立体異
性体対が存在しうるが、このような異性体はこの発明の
範囲内に包含される。

目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえばＡが式ニ ーＣ−Ｎ〜ＯＲ６の基を意味する目的化合物は、シン異
性体、アンチ異性体およびこれらの混合物を含（式中　
Ｒ１とＲ６はそれぞれ上記定義のとおり）で表わされる
部分構造を有する幾何異性体を意中、Ｒ１とＲ６はそれ
ぞれ上記定義のとおり）で表わ啓れる部分構造を有する
幾何異性体を意味する。

他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物（１）に対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。

好適な医薬として許容される目的化合物（！〉の塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しうる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、たとえば、アル
カリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩など）、ア
ルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩
など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば、
有機アミン塩（例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ’　−ジベン
ジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（例
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩など）；有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（例、ぎ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩など）；塩基性もしくは酸性アミノ酸
との塩（例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩など）；分子間もしくは分子内第四級塩などが
挙げられる。上記の分子間第四級塩は、化合物（Ｉ）の
Ｒ６における複素環式基が窒素原子を含有するもの（例
、ピリジルなど）である場合に形成することができ、好
適な分子間第四級塩には１−低級アルキルピリジニウム
ｆｆｆｉ級アルキルサルフェート（例、１−メチルピリ
ジニウムメチルサルフェート、１−メチルピリジニウム
メチルサルフェートなど）、１−低ｉアルキルピリジニ
ウムハライド（例、１−メチルピリジニウムヨーダイト
など）などがある、上記の分子内塩は、化合物（りのＲ
６における複素環式基が窒ｆ：ｗ、子を含有しく例、ピ
リジルなど）、しかもＲ３がカルボキシである場合に形
成することができる。好適な分子内塩には、１−低級ア
ルキルピリジニウムカルボキシレート（例、１−メチル
ビリンニウムカルボキシレート、１−エチルピリンニウ
ムカルボキシレート、１−プロピルピリジニウムカルポ
キシレート、１−イソブロビルピリジニウム力ルポキシ
レート、１−ブチルピリジニウムカルボキシレートなど
）などがある。

この発明によれば、目的化合物（りと医薬として許容さ
れるその塩は、下記の反応図式により示される方法によ
って製造することができる。

（以下余白） 上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびＡはそれぞれ
上記定義のとおりであり、 Ｒ１は一般式： （式中、Ｒ８は保護されたアミノ）で示される基、Ｒ１
は一般式： で示される基、 Ｒ３は保護されたカルボキシ、 Ｒ３は保護されたアミノと保護されたカルホキシとで置
換された低級アルコキシカルボニル、Ｒ３はアミノとカ
ルボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル、 Ｒ７は低級アルキノ呟 Ａ１は保護きれたアミノを有する低級アルキレン、 Ａ２はアミンを有する低級アルキレン、Ａ３はオキソを
有する低級アルキレン、Ａ４はヒドロキシ基を有する低
級アルキレン、Ａ”　Ｉｆ弐ニーＮ−０Ｒ６（式中、Ｒ
６はｌａ定義のとおり）の基を有していてもよい低級ア
ルキレン、 Ａ　は式ニーＮ〜ＯＲ（式中、Ｒ６は保護さａ　　　　
　　　　　　　　　　ａ れたカルボキシで置換きれた低級アルキル）の基を有す
る低級アルキレン、 Ａ　は式ニーＮ〜ｏ　ｐ−ｂ　（式中、Ｒｂはカルボキ
シで置換された低級アルキル）の基を有する低級アルキ
レン、 Ａ　は式：露Ｎ〜ＯＲ（式中、Ｒ６は保護さＣＣ れたアミノと保護きれたカルボキシとで置換きれた低級
アルコキシカルボニル（低級）アルキル、または保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで置換きれた低級
アルキル）の基を有する低級アルキレン、 Ａ　は式ニーＮ〜ＯＲ（式中、Ｒ６はアミノｄ　　　　
　　　　　　ｄ とカルボキシとで置換きれた低級アルコキシカルボニル
（低級）アルキル、またはアミンとカルボキシとで置換
された低級アルキル）の基を有する低級アルキレン、 ｐ、　　ｔｔ式ニーＮ−ＯＲｌ；中、Ｒ６は式：ｅ　　
　　　　　　　　　　　６ キル）の基を有する低級アルキレン、 Ａ　は式ニーＮ〜０Ｒｆ（式中、Ｒｆは式：で示される
基で置換された低級アルキルであって、Ｒ７は上記定義
のとおり）の基を有する低級アルキレン、 Ａ　　ｊｉ、式ニーＮ−ＯＲ（式中、Ｒ６１ｔ式。

ｇ　　　　　　　　　　ｇ で示されるカチオンで置換された低級アルキルであって
、Ｒ７は上記定義のとおり）の基を有する低級アルキレ
ン、 Ｘｌはハロゲンをそれぞれ意味する。

方法１および７で使用する出発化合物（Ｉ）、（ＩＩＩ
）および＜ｙ＞の一部は新規であり、下記一般式％式％ 上記式中、ＲＡはアミノまたは保護きれたアミノ、Ｒｂ
′は低級アルケニル、Ｘは−８−または−５Ｏ−を意味
し、Ｒ３は前記定義のとおりである。

上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含され、好適
な塩は目的化合物（１）に対して例示したものと同様で
ある。

上記一般式の出発化合物およびその他の出発化合物は、
たとえば、下記の反応図式の方法により既知化合物から
製造することができ、他の出発化合物もこれと同様の方
法により、或いは常法により製造することができる。

（以下余白） Ωリニ及汰Ａ：出発化合物（ｎ）の一部の製造またはそ
の塩　　　　　　　　　　またはその塩（Ｊ−ｄ）　　
　　　　　　　　　　　（Ｉｆ−ｃ）またはその塩　　
　　　　　　　またはその塩ロロ直菫１：出発化合物（
ＩＩＩ）の一部の製造Ｒ１−Ａ３−ＲＣ （Ｉ−ａ　） またはその塩 Ｒｂ−Ａ−ＲｃＲｌ−Ａ１−Ｒ’ （ＩＩＩ−ｆ’）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ
ｌｌ−ｄ）またはその塩 またはその塩　（方法Ｂ−６）　　　またはその塩（Ｃ
）方法Ｃ：出発化合物（ＩＶ）の一部の製造（！Ｖ−ａ
） もしくはアミノ基における反応性 誘導体またはこれらの塩 （ＩＶ） またはその塩 佳虹１迭工：化合物（Ｉ）の一部の製造（Ｉ−ｅ） もしくはカルボキシ基における 反応性誘導体またはこれらの塩 またはその塩 またはその塩 組と１孟１：方法１における化合物（ＩＩＩ）の一部の
製造（ＩＩＩ−１） またはその塩 またはその塩 佳虹去孟ヱ：方法Ｂ−１で用いる試剤の一部の製造（Ｘ
！Ｖ−ｓθ またはヒドロキシ基における 反応性誘導体 （ＸＩＶ−ｂ） Ｈ２Ｎ−０−＜ （Ｘ■−ｃ） またはその塩 上記式中、Ｒ五、ＲＡ、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒこ、Ｒ６、Ａ
１、Ａ２、Ａ３、Ａ５およびＸｌはそれぞれ上記定義の
とおりであり、 Ｒａは保護されたアミン、 Ｒｂは低級アルキルまたは低級アルケニル基Ｒ０は保護
されたカルボキシまたはカルボキシ、 Ｒｄはトリハロメチノ呟 Ｙは、一般式：Ｒ３−Ｒｂ（式中、Ｒｂは上記定義のと
おり）で示される化合物の残基（−５Ｒｂ）により置換
されうる慣用の基、 Ａ１３は式ニーＮ〜０Ｒ６（式中、Ｒ６は上記定義のと
おり）の基を有する低級アルキレン、Ｒ６は保護された
カルボキシで置換された低級アルキル、保護きれたアミ
ノと保護されたカルボキシとで置換された低級アルフキ
ジカルボニル（低級）アルキル、または保護されたアミ
ンと保護されたカルボキシとで置換された低級アルキル
、をそれぞれ意味する。

この明細書の上記および下記の記載において言及される
、この発明の範囲内に包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。

この明細書において「低級」とは、特に指定のない限り
、炭素数１〜６の基を意味するものである。

適当な１低級アルキルｊ基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブデル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンデル、ヘキシルなどの直鎖
状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいの
は０１〜Ｃ３アルキルである。

適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１−（もしくは２−もしくは３−）
ブテニル、１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４
−）ペンテニル、１−（もしくは２−もしくは３−もし
くは４−もしくｉｔ　５−　）へキセニル、２−メチル
−２−プロペニルなどの直鎖状または分岐鎖状のアルケ
ニル基が挙げられ、好ましいのはＣ２〜Ｃ５アルケニル
である。

適当な１ｆ氏級アルキニル」基としては、プロパルギル
、２−（もしくは３−）ブテニル、２−（もしく３−も
しくは４−）ベンチ二ノ１２−（もしくは３−もしくは
４−もしくは５−）ヘキンニルなどの直鎖状または分岐
鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのはＣ２〜Ｃ
５アルキニルである。

適当な１低級アルコキシメデルｊ基としては、メトキン
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルフキシ置
換メチル基が挙げられ、好ましいのはＣ１−Ｃ５アルコ
キシ置換メチルである。

適当な１低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロビルチオメデル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐譲状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは０１〜ｃ３
アルキルチオ置換メチルである。

適当な「低級アルケニルチオメチルｊ基としては、ビニ
ルチオメチル、１−プロペニルチオメチル、アリルチオ
メチル、２−メチル−２−プロペニルチオメチル、１−
（もしくは２−もしくは３−）ブテニルチオメチル、１
−（もしくは２−もしくは３−もしくは４−）ペンテニ
ルチオメチル、１−（もしくは２−もしくは３−もしく
は４−）へキセニルチオメチルなどの直鎖状または分岐
鎖状の低級アルケニルチオ置換メチル基が挙げられ、好
ましいのはＣ２〜Ｃ５アルケニルチオメチルである。

適当な「保護されたアミン基」としては、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物で用いられる慣用のアミ
ノ保護基、たとえば後述するアシル、モノ−（もしくは
ジもしくはトリ）フェニル（低級）アルキル（例、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチルなど）、低級アルフキ
ジカルボニル（低級）アルキリデンもしくはそのエナミ
ン型互変異性体（例、１−メトキシカルボニル−１−プ
ロペン−２−イルなど）、ジ（低級）アルキルアミノメ
チレン（例、ジメチルアミノメチレンなど）などで置換
きれたアミノ基が挙げられる。

適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。

脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル（例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
など）、低級アルカンスルホニル（例、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニルなど）、低級アルコキ
シカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル ル、第３級ブトキシカルボニルなど）、低級アルケノイ
ル（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル
など）、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルカンカルボニル（例
、シクロヘキサンカルボニルなど）、アミジノなどの飽
和または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。

芳香族アシルとしては、アロイル（例、ベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイルなど）、アレーンスルホニル（例
、ベンゼンスルホニル、トシルなど）などが挙げられる
。

複素環アシルとしては、複素環カルボニル１１、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、インニッチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラ
ゾリルカルボニルど）などが挙げられる。

芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
（低級）アルカノイル（例，フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど）、フェニ
ル（低級）アルコキシカルボニル（例、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど）、フェ
ノキシ（低級）アルカノイル（例、フェノキシアセチル
、フェノキシプロピオニルなど）などが挙げられる。

複素環式基で置換された詣肪族アシルとしては、デエニ
ルアセチｊ呟　イミダゾリルアセデル、フリルアセチル
、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、デアジ
アゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾ
リルプロピ才二ルなどが挙げられる。

これらのアシル基はさらに１または２以上の適当な置換
基、たとえば低級アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピノ呟　ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど）、ハロゲンｌｉｔ、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）
、低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなど）、低級アルキルチオ（例、メチルチオ
、ニブルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、ペンデルチオ、ヘキシルチオなど）、ニトロな
ど、で置換されていてもよい、このような置換基を有す
るアシルの好ましい例は、モノ（もしくはジもしくはト
リ）ハロ（低級）アルカノイル ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセデルなど）、
モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）アルコキ
シカルボニル（例、クロロメトキシカルボニル、ジクロ
ロメトキシカルボニル、２。

２、２−トリクロロエトキシカルボニル）、ニトロ（も
しくはハロもしくは低級アルコキシ）フェニル（低級）
アルフキジカルボニル（例、ニトロベンジルオキシカル
ボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベ
ンジルオキシカルボニルなど）などである。

適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物の３位もしくは４位に慣
用諮れているエステル化きれたカルボキシ基がある。

「エステル化されたカルボキシ基」における適当な「エ
ステル部分」としては、低級アルキルエステル（例、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３
級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級ア
ルケニルエステル（例、ビニルエステル、アリルエステ
ルなど）、低ｍアルキニルエステル（例、エチルエステ
ル、プロピニルエステルなト）、低級フルフキシ（低級
）アルキルエステル（例、メトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、インプロポキシメチルエステル
、１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエ
ステルなど）、低級アルキルチオ（低級）アルキルエス
テル（例、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステルなど）、アミノおよびカルボキシ置
換低級アルキルエステル（例、２−アミノ−２−カルボ
キシエチルエステル、３−アミノ−３−カルボキシプロ
ピルエステルなど）、保護されたアミンと保護されたカ
ルボキシとで置換された低級アルキルエステル、たとえ
ば、低級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ（もし
くはジもしくはトリ）フェニル（低級）アルフキジカル
ボニル置換低級アルキルエステル（例、２−第３級ブト
キシカルボニルアミノ−２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルエチルエステル、３−第３級ブトキシカルボニル
アミノ−３−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル
エステルなど）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（例、２−ヨードエチルエス
テル、２．２．２−トリクロロエチルエステルなど）、
低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステル（例
、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、２−アセトキシエチルエステル
、２−プロピオニルオキシエチルエステル、１−アセト
キシプロピルエステルなど）、低級アルカンスルホニル
（低級）アルキルエステル（例、メシルエチルエステル
、２−メシルエチルエステルなど）、１または２以上の
適当な置換基を有していてもよいモノ（もしくはジもし
くはトリ）フ工二ル（（ｆｆｉ級）アルキルエステル（
例、ベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル
、４−二トロベンジルエステル、フェネチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、トリプルエステル、ビス（メ
トキシフェニル）メチルエステル、３．４−ジメトキシ
ベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３、５−’；　−
第３４ｍ　フチルベンジルエステルなど）、１すたは２
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル（例、フェニルエステル、トリルエステル、第３ｍブ
ナルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステノ呟サリチルエステルなど）、
？ｊｌ環エステル（例、フタリジルエステルなど）など
が挙げられる。

適当な１個級アルキレン」基としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好ましいのは０１〜Ｃ２アルキレンであり、最も
好ましいのはメチレンである。

適当な１複素環式基」には、酸素、硫黄、窒素原子など
の少なくとも１個のへテロａ子を含有する飽和または不
飽和の、単環式または多環式の複素環式基が含まれる。

特に好ましい複素環式基としては、１〜４個の窒素原子
を含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは５または
６員環）単環複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
Ｎ−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４Ｈ−１，
２，４−トリアゾリル、Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾ
リル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラ
ゾリル（例、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル
など）など；１〜４個の窒素原子を含有する飽和３〜８
員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環式基
、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど；１〜４個の窒素原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリル、イソ
インドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原子を
含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは５または６
員環）単環複素環式基、たとえば、オキサシリ＆、イソ
オキサシリル、オキサジアゾリル（例、１．２．４−オ
キサジアゾリノ呟　１．３．４−オキサジアゾリノ呟１
．２．５−オキサジアゾリルなど）など；１〜２個の酸
素原子と１〜３個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環
（より好ましくは５または６員環）単環複素環式基、た
とえばモルホリニル、シトノニルなど；１〜２個の酸素
原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジア
ゾリルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子
を含有する不飽和３〜Ｂ員環（より好ましくは５または
６員環）単環複素環式基、たとえば、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル（例、Ｌ、２．３−チアジ
アゾリル、Ｌ、２．４−チアジアゾリル、１．３．４−
チアジアゾリル、１．２．５−チアジアゾリルなど）、
ジヒドロチアジニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３
個の窒素原子を含有する飽和３〜８員環（より好ましく
は５または６員環）単環複素環式基、たとえばチアゾリ
ジニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜
８員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環式
基、たとえばチェニル、ジヒドロチアニルなど；１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和縮
合複素環式基、たとえは、ベンゾデアゾリル、ベンゾデ
アジアゾリルなど；酸素原子１個を含有する不飽和３〜
８員環（より好ましくは５または６員環）単環複素環式
基、たとえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の
硫黄原子を含有する不飽和３〜８員環（より好ましくは
５または６員環）単環複素環式基、たとえばジヒドロオ
キサチイニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽
和縮合複素環式基、たとえばベンゾチェニル、ペンゾジ
チイニルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえばペンゾ才キサ
チイニルなと、その他が挙げられる。

上記のような複素環式基は、場合によって、１〜１０個
の同一または異別の適当な置換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル（例
、メチル、エチルなど）、低級アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）、低級アルキルチオ（
例、メチルチオ、エテルチオなど）、低級アルキルアミ
ノ（例、メチルアミンなど）、シクロ（低級）アルキル
（例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、シクロ
（低級）アルケニル（例、シクロヘキセニル、シクロへ
キサジェニルなど）、ヒドロキシ、ハロゲン（例、塩素
、臭素など）、アミン、前述したような保護きれたアミ
ノ、シアノ、ニドａ、カルボキシ、前述したような保護
きれたカルボキシ、スルホ、スルファモイル オキソ、アミノ（低級）アルキル（例、アミノメチル、
アミンエチルなど）等が挙げられる。

適当な「低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル」
基としては、エトキシカルボニルメチル、プロボキシ力
ルポニルメチノ呟　１−または２−エトキシカルボニル
エチルなどが挙げられる。

ｉ当な１低級アルコキシ力ルボニルコ部分としては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。

適当な１ハロゲン」には、クロロ、ブロモ、ヨードなど
が含まれる。

１式：ＨＳ−Ｒｂで示される化合物の残基（　−Ｓ　Ｒ
ｂ）により置換されうる慣用の基」の適当な例としては
、上に例示したハロゲンが挙げられる。

適当な「トリハロメチル」には、トリクロロメテルなど
がある。

、　　１　　　　　　、　　２。

目的化合物（１）の　Ｒ−Ａ−″、　　Ｒ　　および“
Ｒ３“の特に好ましい例は次のように表わすことができ
る。

“Ｒ１−Ａ−“は下記■〜■の一般式により表わされう
る。

　−Ｃ− Ｉ Ｒ で示される基であって、ここでＲ５はアミノまたはアシ
ルアミノ［より好ましくは低級アルカンアミド（例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロとオンアミドなど）ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ（低級）アルカン
アミド（例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど）］、 Ｒ６は低級アルキル（例、メチル、二チノ呟プロピル、
インプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど）；カ
ルボキシ（低級）アルキル（例、カルボキシメチル エテル、１−もしくは２−もしくは３−カルボキシプロ
ピルなと゛）；またはエステル化されたカルボキシ（低
級）アルキル［゛より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル（低級）アルキル（例、メトキシカルボニルメチル ル、第３級ブトキシカルボニルメチル、第３級ブトキシ
カルボニルエチルなど）またはモノもしくはジもしくは
トリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低級）ア
ルキル（例、ペンジルオキシ力ルポニルメテＬ，ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチル、ベンズヒドリ゛ルオ
キシカルポニルエチルなど）コ、 或いは、 ■　Ｒ１−Ａ−５式中 で示される基であって、ここでＲ５はアミノｔたはアシ
ルアミノ［より好ましくは低級アルカンアミド（例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）］
、 Ａはメチレン、アミツメプレン、アシルアミノメチレン
［より好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチ
レン（例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキ
シカルボニルアミノメチレン、第３級ブトキシカルボニ
ルアミノメチレンなど）コ、ヒドロキシメチレンまたは
カルボニル化、或いは ■　Ｒ１−Ａ−５式中 基であって、ここでＲ４は低級アルキル（例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルな
ど） Ａはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン［より
好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチレン（
例、エトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第３級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど）］”Ｒ２“の例としては、低級アルコ
キシメチル（例、メトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、インプロポキシメチルなど）、低級ア
ルキルチオメチル（例、メデルテオメチル、工テルテオ
メデル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル
など）、または低級アルヶニルチオメチル（例、ビニル
チオメチル、アリルチオメチル、ブテニルチオメチルな
ど）がある。

“Ｒ３“の例としては、カルボキシまたはエステル化さ
れたカルボキシ［より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第３級ブトキシカルボニルなど）またはモノもしくはジ
もしくはトリフェニル（ｌｊｌ）アルフキジカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル ル る。

この発明の目的化合物（Ｉ）の製造方法１〜１３につい
て次に詳述する。

（１）１迭ユニ 化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉ［）もしくは
アミン基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化
合物（ＩＩＩ）もしくはカッＬボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用きせることにより製造で
きる。

出発化合物（Ｉｔ）および（ＩＩ［）の適当な塩として
は化合物（１）に対して例示したのと同じものが挙げら
れる。

化合物（Ｉ［）のアミン基における反応性誘導体の適当
な例としては、たとえば、化合物（ｎ）とシリル化合物
［例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなどコとの反応により形成され
たシリル誘導体：イソシアネート；インチオシアネート
：アミノ基とカルボニル化合物［たとえば、アルデヒド
化合物（例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルア
セトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−ク
ロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェ
ンカルボアルデヒドなど）またはケトン化合物（例、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブデルケトン
、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど）］との反
応により形成きれるシッフ塩基またはそのエナミン型互
変異性体などの慣用のものが挙げられる。

化合物（ＩＩ［）の適当な反応性誘導体には、たとえば
酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなど
が含まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化
物；置換りん酸（例、ジアルキルりん酸、フェニルりん
酸、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化
りん酸など）、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸
、硫酸、炭酸アルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、
炭酸プロピルなど）、詣肪族カルボン酸（例、ピバル酸
、ペンタン酸、インペンタン酸、２−エテル酪酸、トリ
クロロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸な
ど）などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミノ
基を含む複素環化合物（例、イミダゾール、４−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしく
はテトラゾール）との活性酸アミド；活性エステル（例
、ｐ−ニトロフェニルエステ）ｂ、２．４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルニス５−ル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−タレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエス
テル、またはＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、１
−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６−
クロロベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合物
とのエステル）などが挙げられる。

また、Ａがアミノメチレンである化合物＜ｍ＞の反応性
誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。

（式中、Ｒ１は上記定義のとおり） 適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物（ｆｆ）および（ｒｌ）の種類に応じて任意に選
択できる。

この反応は、有機または無機塩基［たとえばアルカリ金
Ｉ！（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、ア
ルカリ土類金属（例、カルシウムなど）、アルカリ金属
水素化物（例、水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類
金属水素化物（例、水素化カルシウムなど）、アルカリ
金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など）アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属
アルフキシト（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム第３級ブトキシドなど）、トリア
ルキルアミン（例、トリエチルアミンなど）、ピリジン
化合物（例、ピリジン、ルデジン、ピッリンなど）、キ
ノリンなど］の存在下で行なうことができる。

この反応に遊離酸またはその塩の形態で化合物（ＩＩＩ
）を使用する場合には、反応を縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい、縮合剤としては、カルボジイミド化合物
［例、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’　−モルホリノエチルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロへキシル−Ｎ’−（４−ジエチル
アミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−
ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’　−ジイソプロピル
カルボジイミド ノプロピル）カルボジイミド等］、ケテンイミン化合物
［例，　Ｎ．Ｎ’　−カルボニルビス（２−メチルイミ
ダゾール）、ベンタメデレンケテンーＮーシクロヘキシ
ルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ンなど］、オレフィン系またはアセチレン系エーテル化
合物（例、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチ
ルエーテルなど）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール
誘導体のスルホン酸エステル［１、’１−（４−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−ＩＨ−ベン
ゾトリアゾールなど］、トリアルキルホスファイトもし
くはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ジスルフィ
ドもしくはジアゼンジカルボキシレート（例、ジアゼン
ジカルボン酸ジエデルなど）との混合物、りん化合物（
例、ポリりん酸エチル、ボリリんＭイソプロピル、塩化
ホスホリル、三塩化りんなど）、塩化チオニル、塩化オ
キサリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサゾリウム塩、Ｎ
−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３−スル
ホネート、いわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれる試薬
（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミドなど
のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲンなどのハロゲン化合物との反応によって形成される
）が挙げられる。

この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。

これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。

反応温度は特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。

（以下余白） （２）、ＩＬＬＬ上 化合物（１−ｂ）またはその塩は、化合物（１−ａ）ま
たはその塩をＡ１中のアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。

この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。

（ｉ）加水分解 加水分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。

適当な酸としては、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など）、有機酸（例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸など）、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤（例、アニソールなど）の存在下に行う
のが好ましい。

この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルフキジカ
ルボニルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルの
ようなアミノ保護基の脱離に適用できる。

加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体である場合には溶媒としても使用できる。

この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。

（ｉ）還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。

化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属（例、スズ
、亜鉛、鉄など）または金属化合物（例、塩化クロム、
酢酸クロムなど）と有機または無機酸（例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロｍ酸、ｐ−１ルエンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸など）との組合せによるもの
が挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒は、白金触媒（例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など）、パラジウム触媒（例、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウムなど）、ニッケル触媒（例、還元ニ
ッケル、酸化ニッケノ呟　ラネーニッケルなど）、コバ
ルト触媒（例、還元コバルト、ラネーコバルトなど）、
鉄触媒（例、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例、還
元銅、ラネー銅、ウルマン鋼など）その他の慣用のもの
である。

還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元はハロ（低級）アルコキシカルボニ
ルなどのＡ１のアミン保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル（低級）アルコキシカルボニル
などのＡ１アミノ保護基の脱離に好ましくは適用できる
。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。ξらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。

この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。

この発明は、この反応中に、Ｒ１中の保護されたアミノ
基および／またはＲ３の保護きれたカルボキシ基がそれ
ぞれ遊離アミ７基および／または遊離カルボキシ基に変
換される場合もその範囲内に包含する。

（３）友１３上 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）ま
たはその塩をＲ中のアミン保護基の脱離反応番こ付すこ
とにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法、反応条件（例、反応温度、溶媒
など）は、方法２で述べた化合物（１−ａ）のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。

この発明は、この反応中にＡにおける保護されたアミノ
基および／またはＲおよびＡの保護されたカルボキシ基
がそれぞれ遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ
基に変換きれる場合もその範囲内に包含する。

（４）亙床エユ 化合物（１−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｅ）ま
たけその塩をＲ３のカルボキシ保護基の脱離反応番芝付
することにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。

加水分解と還元の方法、および反応条件（例、反応、温
度、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（１−ａ）の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。

この発明はその範囲内に、ＲおよびＡにおける保護され
たアミノ基および／またはＡにおける保護きれたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミノ基および／ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。

（５）１茎１ユ 化合物（１−ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ＞ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。

この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物（例、ハロゲン
化剤、スルホン酸エステル、硫酸エステノ呟ジアゾ化合
物など）その他の慣用の工ステル化剤がある。

この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法１の説明で例示したものと同様である０反応は金属
ヨウ化物（例、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下で実施
するのが好ましい。

この反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。

反応温度は特に制限きれないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。

カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法１で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。

（６）方法６： 化合物（Ｉ−ｈ）またはその塩は、化合物（Ｉ　−ｇ）
またはその塩を還元することによって製造できる。

還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法により
実施できる。

適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキンメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化ホ
ウ素金属（例、水素化はう素ナトリウム、水素化はう素
カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化
はう素アルカリ金属）、水素化リブラムアルミニウムな
ど、ジボランその他が挙げられる。

接触還元に使用される触媒としては方法２の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。

この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に実施される。

（７）裏抜り工 化合物（１−ｉ）またはその塩は、化合物（ＩＶ）また
はその塩に化合物（Ｖ）を作用きせることにより製造で
きる。

出発化合物（ＩＶ）の適当な塩としては化合物（Ｉ）に
対して述べたような塩基との塩が含まれる。

この反応は、通常、酢階エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

（８）裏抜１工 化合物（１−１＞またはその塩は、化合物（Ｉ−ｋ）ま
たはその塩をＡ６中のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することにより製造できる。

この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は方法２で述べた化合物（１−龜）のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。

この発明はその範囲内に、Ｒ１中の保護されたアミノ基
および／またはＲ中の保護されたカルボキシ基が、この
反応中に遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基
にそれぞれ変換される場合も包含する。

（９）万豊工工 化合物（１−ｎ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｍ）ま
たはその塩をＲＨ中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により実施きれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物＜１−ａ）のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。

この反応においては、アミン保護基とカルボキシ保護基
は同時にまたは別に脱離させることができる。

（１０）方ｉ旦工 化合物（Ｉ−ｐ＞またはその塩は、化合物（Ｉ−ｏ）ま
たはその塩をＡ８中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。

この反応では、アミン保護基とカルボキシ保護基は同時
または別個に脱離きせることができる。

（１１）工吉旦ユ 化合物（Ｉ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ−１）ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。

この反応は、方法５で述べた化合物（Ｉ−ｆ）へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件（例、反応温度、
溶媒など）もその説明を援用する。

（１２）方法１２： 化合物（１−ｒ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｑ＞ま
たはその塩に化合物（■゛）を作用させることにより製
造できる。

この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。

（１３）工告貝工 化合物（Ｌｌ）またはその塩は、化合物（１−ｒ）また
はその塩に塩基を作用させることにより製造できる。

この方法で使用する適当な塩基としては、方法１で例示
したものが挙げられる。

この反応は、水、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわれる。

反応温度は特に制限きれないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

上に説明した方法１−１３により得られた目的化合物（
１）の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別
結晶、再結晶、クロマトグラフなどにより実施できる。

出発化合物（Ｉ［−ｄ）、（ＩＩ−ｇ）、（ｍ−ｂ）な
いしくＩ［［−ｅ）、　（１１１−ｇ）、（Ｉ［［−１
）、（ＩＶ）および（ＸＩＶ−ｃ）の製造法Ａ−Ｆにつ
いて、次に詳述する。

方法Ａ−１＝ 化合物（ｎ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ［−ａ）
またその塩に、化合物（■）またはメルカプト基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより製造できる。

化合物（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）の適当な塩とし
ては、化合物（Ｉ）に対して例示されたような塩基との
塩がそのまま挙げられる。

化合物〈■）の適当な「メルカプト基における反応性誘
導体」、としては、化合物、（Ｉ）に対して例示された
ような塩基との塩が挙げられる。

この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法１の説明中に述べたものと同じである。

反応は通常は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメデ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は通常室温な
いし加温下に行なわれる。

方法Ａ−２： 化合物（Ｉ［−ｃ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）
またはその塩を還元することにより製造できる。

化合物（１−ｃ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。

この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハロゲン
化りん（例、三塩化りん、五塩化りんなど）、ハロゲン
化第−スズ（例、塩化第一スズなど）、ハロゲン化けい
素（例、四塩化けい素など）、過剰量のハロゲン化低級
アルカノイル（例、臭化アセチル、塩化アセチルなど）
のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン化物（
例、ヨウ化ナトリウムなど）とハロ（低級）アルカン酸
無水物（例、無水トリフルオロ酢酸など）のような酸無
水物との組合せなどが挙げられる。

反応は通常、低級アルケン（例、２−メチル−２−ブテ
ンなど）、低級アルキレンオキシド（例、エチレンオキ
シド、プロピレンオキシドなど）その他の酸捕捉剤の存
在下に行なわれる。

反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行な
われる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。

方法Ａ−３： 化合物（Ｉ−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ−ｃ）
またはその塩をＲａのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。

化合物（！Ｉ−ｄ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）
に対して例示したものがそのまま挙げられる。

この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。

この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうの
が好ましい、第一工程（すなわち、イミノハロゲン化）
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程（すなわち、イミノエ
ーテル化）に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程（すなわち、加水分解工程）は、最も好ま
しくは１バッチ方式で実施される。

適当なイミノハロゲン化剤としては、りんハロゲン化合
物（例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化
りん、オキシ塩化りんなど）、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられる。

適当なイミノエーテル化剤としては、アルカノール（例
、メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツール、ブタノールなど）もしくはアルコキシを有する
上記アルカノール（例、２−メトキシエタノール、２−
エトキシエタノールなど）のようなアルコール、ならび
にアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属のアル
フキシト（例、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、マグネシウムエトキシド、リブラムメトキシドな
ど）その他が挙げられる。

こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルフール（（，１１１，メタ
ノール、エタノールなど）のような親水性溶媒に投する
だけで進行する。この溶媒には、必要により、方法１お
よび２で例示したような酸または塩基を添加してもよい
。

方法Ｂ−１： 化合物（Ｉｌｌ−ｂ）は、化合物（ＩＩＩ−ａ）に化合
物（ＩＸ）またはその塩を作用させることにより製造で
きる。

化合物（■）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。

この反応は方法１で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好ましい。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限きれないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

方法Ｂ−２： 化合物（ＩＩＩ−ｃ）またはその塩は、化合物（ＩＩＩ
−ｂ）を還元することにより製造できる。

化合物（ＩＩＩ−ｃ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ
）に対して例示したような酸付加塩がそのまま挙げられ
る。

この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。

化学還元と接触還元の方法および反応条件（例、反応温
度、溶媒など）は方法２で説明したものと実質的に同様
であるので、その説明を援用する。

方法Ｂ−３＝ 化合物（ＩＩＩ−ｄ）は、化合物（ｌＣ）またはその塩
にアミノ保護基を導入することにより製造することがで
きる。

この反応で使用するアミン保護基導入剤としては、慣用
のアシル化剤、たとえば、前述のアシル基に対応する酸
またはその反応性誘導体（例、酸ハロゲン化物、酸無水
物など）、２−低級アルフキシカルポニルオキシイミノ
−２−フェニルアセトニトリル（例、２−第三級ブトキ
シカルボニルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリ
ルなど）、低級アルコキシカルボニルで置換されたアル
キルケトン（例、アセト酢酸メチルなどのアセト酢酸低
級アルキルエステルなど）その他が挙げられる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼきない慣用
の溶媒中で行なわれる。

この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法工の説明に示きれているものである。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

方法Ｂ−４： 化合物（Ｉ［［−ｅ）またはその塩は、化合物（Ｉ［Ｉ
−ｄ）をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。

化合物（ＩＩ［−ｅ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ
）に対して例示された塩基との塩が挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は方法２で述べたアミノ保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法１の説明中に列挙されているものと同
じものである。

方法Ｂ−５： 化合物（ＩＩＩ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｆ
＞またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。

化合物（ＩＩＩ−ｆ）の適当な塩としては、化合物（１
）で例示した酸付加塩が挙げられ、化合物（ｊｉｇ）の
適当な塩としては化合物（Ｉ）で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。

この反応は方法Ｂ−４と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件（例、反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法Ｂ−６； 化合物（ＩＩＩ−ａ）またはその塩は、化合物（Ｉ［［
−ｇ＞またはその塩にアミン保護基を導入することによ
り製造できる。

この反応は方法Ｂ−３と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件（例、反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法Ｃ： 化合物（ＩＶ）またはその塩は、化合物（ＩＶ−ａ）も
しくはアミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩
に、化合物（Ｘ）もしくはカルボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用移せることにより製造で
きる。

化合物（■−ａ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示したものがそのまま挙げられ、化合物（Ｘ）
の適当な塩としては、上述したような塩基との塩が挙げ
られる。

この反応は方法１と実質的に同じ方法であるので、反応
法、反応条件（例、反応温度、溶媒、塩基など）はその
説明を援用する。

この方法には、カルボニル均等物、たとえばＡ５がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物（Ｘ）のアセタ
ールもこの反応に使用でき、このようなアセタールは、
反応後に常法（例、加水分解など）によりオキソ基に容
易に転換できる。

方法Ｄ−１： 化合物（Ｉ［−ｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｆ−ｅ
）もしくはカルボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩に、保護されたアミンと保護されたカルボキシ
とで置換された低級アルカノール（Ｘｌｌ）を作用させ
ることにより製造できる。

化合物（ＩＩ−ｅ）と（ＩＩ−ｆ）の適当な塩としては
、化合物（Ｉ）に対して例示されたものがそのまま挙げ
られる。

化合物（Ｕ−ｅ）のカルボキシ基における反応性誘導体
の適当な例としては、方法１で述べた化合物（ＩＩＩ）
と同じものが挙げられる。

この反応は方法５において化合物（Ｉ−ｆ＞へのカルボ
キシ保障基の導入に関して説明したのと実質的に同じ方
法により行なわれるので、反応条件（例、反応温度、溶
媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｄ−２＝ 化合物（Ｉｔ−ｇ）またはその塩は、化合物（Ｉ［−ｆ
）またはその塩をＲのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。

化合物（Ｉｆ−ｇ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）
に対して例示したものがそのまま挙げられる。

この反応は方法Ａ−３において化合物（Ｉ［−ｃ）のア
ミノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同
じ方法によって実施され、したがって、反応条件（例、
反応温度、溶媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｅ−１： 化合物（ＩＩ−ｉ）は化合物（ＩＩＩ−ｈ）にヒドロキ
シルアミンまたはその塩を作用させることにより製造で
きる。

ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物（Ｈに
対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。

ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法１で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。

反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却ない
し加温下に行なう。

方法Ｅ−２＝ 化合物（ＩＩ［−ｊ）は、化合物（ｍ−１）に化合物（
Ｘ　Ｉ［［）もしくはカルボキシ基における反応性誘導
体またはこれらの塩を作用させることにより製造できる
。

化合物（ＸＩＩＩ）の適当な塩としては化合物（１）に
対して例示したのと同じような塩基との塩が挙げられる
。

化合物（Ｘｍ＞のカルボキシ基における適当な反応性誘
導体としては、方法１において化合物（Ｉ［［）に対し
て例示したのと同様のものが挙げられる。

この反応は方法１と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件（例、反応温度、溶媒など）については
その説明を援用する。

方法Ｅ−３＝ 化合物（ＩＩ−ｋ）またはその塩は、化合物（Ｉ［［−
ｊ）またはその塩にアンモニアを作用させることにより
製造できる。

化合物（Ｉ［［−ｋ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ
）に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。

この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、普通は溶媒を存在させずに反応を行なう。

反応温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。

化合物（ＩＩＩ−ｋ）が幾何異性体の一方である場合、
これを常法により他方の異性体に転化することができる
。

方法Ｅ−４： 化合物（ＩＩＩ−１）またはその塩は、化合物（Ｉｌｌ
−ｋ＞またはその塩をＲＣのカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造できる。

化合物（ＩＩ−１＞の適当な塩としては、化合物（１）
に対して例示されたものがそのまま挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（１−ａ）のアミ
ノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。

方法Ｆ−１： 化合物（ＸＩＶ−ｂ）は、化合物＜ＸＮ−ａ）またはヒ
ドロキシ基における反応性誘導体にＮ−ヒドロキシフタ
ルイミドを作用きせることにより製造できる。

ヒドロキシ基における適当な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げられる。

この反応は、方法１において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。

化合物（ＸＩＶ−ａ）を遊離の状態で使用する場合、反
応は一般に方法１で例示したような縮合剤の存在下に実
施できる。

この反応は通常テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応
に悪影響を及ぼ芒ない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下
に反応を行なう。

方法Ｆ−２＝ 化合物（ＸＩＶ−ｃ）またはその塩は、化合物（ＸＩＶ
−ｂ）をフタロイル基の脱離反応に付すことにより製造
できる。

化合物＜ＸＰＩ−ｃ）の適当な塩としては、化合物（１
）に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。

この反応は加水分解などの常法により実施される。

加水分解の方法および反応条件（例、反応温度、溶媒な
ど）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）のアミノ保護
基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので、
その説明を援用する。

このようにして製造された出発化合物（Ｉ−ｄ）、（Ｈ
−ｇ）、＜Ｉ−ｂ）ないしくＩＩ−ａ）、（１−１＞、
＜ｙ＞および０ＣｆＶ−ｃ）の単離は、この発明の目的
化合物に関して述べたような常法により行なうことがで
きる。

上述した方法１〜１３およびＡ−Ｆの反応中または反応
混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学およ
び／または幾何異性体である場合に、これが他方の光学
および／または幾何異性体に転化されることがあるが、
このような場合もこの発明の範囲に包含される。

目的化合物がその４位または７位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミノ基を有している場合には、常法により医
薬として許容される塩に転化してもよい。

この発明の目的化合物（Ｉ）とその医薬として許容され
る塩は新規化合物であって、抗菌作用を有し、ダラム陽
性菌とダラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を
阻害し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。

次に目的化合物（１）の有用性を示すために、この発明
のいくつかの代表的化合物（Ｉ）の試験管内抗菌活性の
試験データを下記に示す。

試験：試験管内抗菌活性 試験化合物 Ａニア−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−
ＤＬ−グリコールアミド］−３−メチルチオメチル−３
−セフェム−４−カルボン酸。

Ｂニア−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）
−Ｄ−グリシンアミドツー３−メチルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

Ｃニア−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）
−Ｄ−グリシジアミド］−３−アリルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

Ｄニア−Ｃ２−Ｃ３−メタンスルホンアミドフェニル）
−Ｄ−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸。

試験法 下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性を求
めた。

各試験菌種をトリブチケースソイプロス中で１晩培養し
た試験菌株（生存細菌数：約１０８７−）の１白金耳を
、各種濃度の抗菌剤を含有する／Ｘ−ト・インフユージ
ッン寒天（）ＩＩ寒天）に接種し、３７°Ｃで２０時間
培養後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）を（／−の単位で
測定した。

区慧亙１ ＭＩＣ（＜／ｍ１１） この発明の目的化合物（１）およびその医薬として許容
される塩を手助及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液体形態で
よい、必要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤
、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コー
ンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年令、状態、病気の種
類、投与する化合物（Ｉ）の種類などに応じて選択され
る。一般に、１日１ｍｇから約４０００ｍｇさらにはそ
れ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治療に
は、この発明の目的化合物（Ｉ）の１回当りの平均投与
量として約５０ａ＋ｇ、　１００ｍｇ、　２５０ｍｇ、
　５００ｍＩＬ、　１０００ｍｇ、２０００ＩＩＩＢの
量が使用できる。

次にこの発明を実施例により説明する。

７−（２−フェニルアセトアミド）−３−クロロメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシトベンズ
ヒドリル（２５ｇ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（
１５０１１１）溶液に、トリエチルアミン（６，４２１
１１）と２−プロペン−１−チオール（８，０ｆｆｌｌ
りを加え、この混合物を２５°Ｃで３時間攪拌した０反
応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液（１，５Ｎ）に投
じた後、析出した固体を濾取し、水とジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して、７−（２−フェニルアセト
アミド）−３−アリルチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−オキシトベンズヒドリル（ｚｔｚｇ）
を得た。

１、Ｒ，（スジ霧−ル）　　：　　１７７５．　１７１
５．　１６４４．　１１７０゜１０３０　ａｍ−１ ＮＨＲ８ｐｐｍ＜ＤＭＳＯ−ｄａ）　７３．００　＜２
Ｈ，ｄ、Ｊ＝７）１ｚ）、　３．６（６Ｈ，ｍ）、　　
５．０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　　５．９０　（
１８，ｄｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、　　４．８−５．６　（３
Ｈ，ｍ）、　　７．００　（１８゜ｓ）、　　７．４　
（１５Ｈ，ｓ）、　　８．４０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ＞鳳ｊ１１主 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フェニルア
セトアミ）’）−３−クロロメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸−１−オキシドベンズヒドリル（１５ｇ）
をメタンチオールの３０％メタノール溶液（１５ｆｆｌ
１２　）と反応させることにより、７−（２−フェニル
アセトアミド）−３−メチルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸−１−オキシトベンズヒドリル（１３
，７ｇ）を得た。

１、Ｒ，（Ｘ！ｆ−４）　　：　　３３００．　１７７
５．　１７１０．　１６５０゜１１７２、１０２７　ａ
ｍ−１ ＮＭＲ５ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：１゜８０　（３
Ｈ，ｓ）、　３．３−４．０゜（６Ｈ，ｍ）、　５．０
２　（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．９３　（１Ｍ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、　７．０２　（ＩＨ，
ｓ）、　７．５０（１５Ｈ，ｓ）、　８．４０　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）叡１１江ユ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フェニルア
セトアミド）−３−クロロメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸−１−オキシトベンズヒドリル（１５ｇ）を
エタンチオール（４，０５１１ＬＱ　）と反応させるこ
とにより、７−（２−フェニルアセトアミド）−３−エ
チルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸−１−
オキシトベンズヒドリル（１４，１ｇ　）を得た。

１、Ｒ，（スジ３−ル）　　：　　３２８０．　１７７
６、　１７０８．　１６４７．　１１７２゜１０１５　
ｃｍ−’ ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　’　０．９５　（
３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．２８＜２８．ｑ、Ｊ＝
７Ｈｚ）、　３．５−４．０　（６Ｈ，ｍ）、　５．０
２（１８，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．９３　　（１１
，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）。

７．０２　（１）１．ｓ）、　７．５　＜１５Ｈ，ｓ）
、　８．４３．　（ＬＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 聚盗更１ ７−（２−フェニルアセトアミド）−３−アリルチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸＝１−オキシトベ
ンズヒドリル（２６ｇ）の塩化メチレン（５００１１１
１１）溶液に、５℃で攪拌しなから三塩化リン（２０ｍ
１　）を滴下し、攪拌を１時間続けた。

この混合物を塩化メチレン（２００ｎｕｌ　）と水（４
００−）との混合物に投入し、有機層を分取し、これを
塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＱ　）で２回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を除去
した後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、
？−（２−フェニルアセトアミド）−３−アリルチオメ
ゾルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
２２ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　１７７０．　１７１
５．　１６５０　　ａｍ−’ＮＭＲ６ｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄａ）　？　３．０　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　
３．６（６）（、ｍ）、　５．００　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　５．６７　（ＬＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ＞、４．８−５．５　（３
Ｈ，ｍ）、　６．９０（ＬＨ，ｓ）、　７．４０　（１
５Ｈ，ｍ）、　９．１０　（１８，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） １盗■１ ７−（２−フェニルアセトアミド）−３−メｆルチオメ
チルー３−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシトベ
ンズヒドリルエステル（１５，１ｇ）の塩化メチレン（
１５０１１９）溶液に、２−メチル−２−ブテン（５，
７ｍＱ）を添加し、次に水冷下に臭化アセチル（５，２
ｍ１）を滴下し、攪拌を３０分間続けた。水を加えた後
、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ約５に１ｌ
ｖ１シ、塩化ナトリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発きせて、７−（２−フ
ェニルアセトアミド）−３−メチルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１３，５ｇ）
を得た。

１、Ｒ，（スジ９−’）　　’　　３３８０．　１７８
５．　１７１５．　１６５２　　ａｍ−’ＮＦＩＲ６ｐ
ｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　’　１．８３　（３Ｈ，ｓ）
、　３．６０　（４Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．６６　　（２Ｈ，ブロード　
Ｓ）、　　５．２３　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７５　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、　８Ｈｚ）、　６．９７（ＬＨ，ｓ）、　７．４３　
（１５Ｈ，ｓ）、　９．１７　（ＩＬｄ。

Ｊ＝８Ｈ２） 製】Ｕ４且 製造例５と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸−１−オキシトベンズヒドリル（
３０ｇ）を２−メチル−２−ブテン（１１，１１１１）
の存在下に臭化アセチル（１０，２ｍＱ　）と反応させ
て、７−（２−フェニルアセトアミド）−３−エチルチ
オメゾルー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（２３ｇ）を得た。

１、Ｒ１（スジヲール）　　：　　３３００．　１７７
２．　１７０１．　１６５０　　ｃｍ−’ＮＭＲ８ｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　’　１．００　（３Ｈ，ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ）、　２．３３（２Ｈ，ｑ、ＪニアＨｚ＞、　
　３．５６　　（６Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．１７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．７６　（１Ｍ、ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

７．００　（ＩＨ，ｓ）、　９．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）叡ｍヱ 五塩化リン（１６，１ｇ）とピリジン（６，３戚）の塩
化メチレン（１００ａｌｌ　）懸濁液に、５°Ｃで７−
（２−フェニルアセトアミド）−３−アリルチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２２
ｇ）と塩化メチレン（ｔｏｏｍｎ　）を加え、混合物を
同温度で１時間攪拌した。−２０°Ｃに冷却後、メタノ
ール（２０ｍ１ｌ　）をこれに加え、−１０°Ｃで３０
分間攪拌した。この混合物に水（１ＱｎＱ　）を加え、
１０分間攪拌した０分取した塩化メチレン層に、水溶液
のｐＨ値が５．０になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、この混合物を振とうした。

有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得ら
れた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、７−
アミノ−３−アリルチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（６，５ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジシール）　　：　　１７７０．　１７１
０　　ａｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
　２．９３　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ＞。

３．３−３．７　（４）１．ｍ）、　５．００　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．６０　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　４．５−５．
６　（３Ｈ，ｍ）。

６．９１　（ＩＨ，ｓ）、　７．５　（１０）１．ｍ）
１産亘１ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−メチルチオメデルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１３，５ｇ）を
五塩化リン（７，７４ｇ）、ピリジン（３ｆｆ１１＋）
および−タノール（１００１１１）と反応させて、７−
アミノ−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カ
ルボン酸ベンズヒドリル（５，０ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　１７６５．　１７２
５　　ｃｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：
　１．８１　＜３Ｈ，ｓ）、　３．５２　（２Ｈ。

ブロード　り、　　３．６０　　（２Ｈ，ブロード　ｓ
）、　　４．８３．　５．１３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝５
Ｈｚ＞、　６．９７　（ＬＨ，ｓ）、　７．４０（１０
Ｈ，８） ｋ１！ユ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−エチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（２３，０ｇ）を
五塩化リン（１２，９０ｇ　）、ビジン（ｓ、　ＯｍＱ
　）およびメタノール（１６５Ｍ　）と反応させて、７
−アミノ−３−エチルチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（１０，Ｏｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　’　　１７７０．　１７２
０　　ｃｍ’ＮＭＲ＆　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−九）　：　
０．９６　（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　２．３０（２
Ｈ，ｑ、に７Ｈｚ＞、　　３．５０　　（２Ｈ，ブロー
ド　ｓ）、　　３．６０〈２Ｈ１〆ロード　ｓ）、　　
４．８０．　５．１７　　（２）］、ＡＢｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　７．００　（ｔＨ，ｓ）、　　７．
４３　（１０Ｈ，ｓ）製ＪＵ」四 ンケテン（１，３１１１１１）の塩化メチレン（１０１
１１１１）溶液に臭素（１，２４＆）の塩化メチレン（
１０絨）ｔｌｉＦ液を一３０°Ｃで攪拌下に滴下し、攪
拌を一２０℃で３０分間続けて、４−ブロモアセトアセ
チルブロマイドの溶液を調製した。この溶液を、−３０
〜−２０℃で攪拌下に７−アミノ−３−メチルチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４
，４４２）とトリメチルシリルアセトアミド（５，４６
ｇ）との塩化メチレン（１００１１１１）溶液に５分間
かけて滴下し、攪拌を一１０℃で３０分間続けた。水を
加えた後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ７，５にＩｔｓ、た後、有機層を分取し、これを
水と塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固して、７−（４−ブロモアセ
トアセトアミド）−３−メチルチオメテルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（６，０ｇ）を得た
。

１、Ｒ１（スジー−ル）　　’　　１７７０．　１７１
０．　１６２５　　ｃｍ−’ＮＭＲεｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄａ）　’　１．７７　（３Ｈ１ｓ）、３．６　（６
）１゜＋ｎ）、　　４．３３　（２Ｈ，ｓ）、　　５．
１５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ＞。

５．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ：４Ｈｚ、　　８Ｈｚ＞、
　　６．８６　（ＬＨ，ｓ）。

７．３　（１０Ｈ，ｍ）、　　９．４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）振】Ｕｌｕ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酸Ｍ（シン異性体）（１９ｇ）のメタノ
ール（２００ｍ　）溶液に、５０％ギ酸（２０Ｑ−）と
亜鉛（２９ｇ）を加え、この混合物を５〜１０℃で６時
間攪拌した。′ａ通過後反応混合物を蒸発茜せ、残渣を
水（ｔｓｏｍｕ）に溶解した。得られた水溶液を４Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液で−６，５に調整した後、エタノ
ール（ｘｓｏｍｕ　）、２−第３級−ブトキシ力ルポニ
ルオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリル（１８，
２ｇ）およびトリエチルアミン（８，０ｇ）を加えた。

室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。

残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、１０％塩酸でｐ
Ｈ４に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄して、Ｎ−第３級−ブトキシ力ルボニ
ル−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グ
リシン（３，３ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ３−ル）　　：　　３２５０．　３１ｇ
０．　１７２０．　１７００．　１６７０゜１６４０、
１５４０．１５１０　ａｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　　：　　１．４０　　（９Ｈ，ｓ）、　　
５．１８　　（ＩＨ。

ｄ、Ｊ：８Ｈｚ＞、　７．１７　（ＩＨ，ｓ）、　８．
４３　（ＩＨ，ｓ）１潅±Ｂ ブロモ酢酸（１０，４５ｇ　）をメタノール＜　３０ｆ
ｆＬ１１　）に溶解した。この溶液に、酢酸エチルに溶
解した等量のジフェニルジアゾメタンを４５℃で加え、
反応混合物を同温度で１時間攪拌した。得られた溶液を
５％炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次
に減圧蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミＦ　（６０１１１１１）に溶解
した。この溶液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（１１
，７ｇ）とトリエチルアミン（１５，１ｍ１ｌ　）を加
え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。得られた混合
物を飽和塩化ナトリウム水溶液（５００ｍ１１　）に投
入し、析出した沈殿を濾取し、水洗した後、塩化メチレ
ン（７００１１９）に溶解した。この溶液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、２−フタルイミドオキシ酢酸ベン
ズヒドリル（２０，４ｇ）、融点１７３〜１７５℃を得
た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　１７５４．　１７３０
　　ａｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＣＤＣｌ２）　：　４．
９３　（２Ｈ，ｓ）、　７．０　（ＩＨ，ｓ）。

７．３　（１０Ｈ，ｓ）、　７．７３　（４Ｈ，ｓ）１
産Ａ封 ２−フタルイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル（Ｌｏｇ）
の塩化メチレン（１００ＩＩＩＱ　）溶液に、ヒドラジ
ン水化物（６，０８ｇ）のメタノール（７ｍｌｌ）溶液
を加えた０反応混合物を室温で１時間攪拌した後、析出
した沈殿を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗
液を合わせ、濃塩酸でｐｕ７．ｏに調整し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥
した。この溶液を減圧蒸発して、２−アミノオキシ酢酸
ベンズヒドリル（６，０ｇ）を得た。

１、Ｒ，（液膜）　：　３３２０．１７５０　ａｍ−１
ＨＭＲ＃　ｐｐｍ（ＣＤＣ１３）　’　４．３３　（２
）１．ｓ）、５．８６　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　７．００　　（ＩＨ，ｓ）、　　
７．３　　（１０Ｈ，ｓ）１産±月 （２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオキシ
ル酸（６，０ｇ）の水（６０ｆｆｌＱ　）およびピリジ
ン（６ＩＱ）懸濁液に、２−アミノオキシ酢酸ベンズヒ
ドリル（９，０ｇ）のテトラヒドロフラン（４０＋１１
１　）溶液を加えた。この反応混合物を室温で３時間攪
拌した。得られた溶液に酢酸エチル（２００ｒＭ１）を
加え、有機層を分取し、これを５％塩酸（１ｏｏｍａ　
）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を留去して、２−（２−ホルムアミドデアゾール−
４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ酢酸（シン異性体）　（１３，０ｇ　）、融
点１４３〜１５１℃を得た。

１、Ｒ，（スジ珍−ル）　　’　　３１５０．　１７３
３．　１６９２　　ａｌｌｌ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　　：　　５．０　　（２Ｈ，ブロード　
ｓ）、　　６．９７（ＩＨ，ｓ）、　　７．４０　＜２
０Ｈ，ｍ）、　　７．５６　（１）！、ｓ）。

８．６０　　（ＩＨ，ｓ）、　　１２．７７　　（ＬＨ
，（ｏ−ド　Ｓ）製１目１秒 ２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−
２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）酢酸（
シン異性体）（７，５ｇ）のテトラヒドロフラン（４０
ｍＱ　）溶液に、−１６℃で１０分間かけて無水トリフ
ルオロ酢酸（７，９ｇ）を加えた。

反応混合物に一１０℃でトリエチルアミン（５，３１１
１９）を加えた後、この混合物を０〜５℃で９０分間攪
拌した。この混合物に酢酸エチル（１００＋１１１１　
）と水（１ｏｏｍａ　）を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液テｐＨ７，５ｉ：　ｉ＊ａ　シタ、　水層ヲ製
塩酸テｐ）１２．ＯＧ、：　調整し、酢酸エチル（２０
０１１１１）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧蒸発により除去して油状物を得た。これにｎ−ヘキ
サンを加え、析出物を濾取して、結晶性の２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−２−［２−（
２，２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−
４−イルコ酢酸（シン異性体）（６，０ｇ）、融点１７
８〜１８０℃を得た。

１、Ｒ，（スジ■−ル）　　＋　　１７５２．　１７２
６　　ｃｍ−１ＨＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’
　４．９８　（２Ｈ，ｓ）、　６．９２　（ＩＨ。

ｓ）、　７．３２　（１０Ｈ，ｍ）、　７．６９　（Ｉ
Ｈ，５）Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メ
タンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシン（３，３
ｇ）とトリエチルアミン（１，３４＋１１　’）のテト
ラヒドロフラン（５０１１１１１）溶液に、−１０〜−
７°Ｃで攪拌しながら、クロロぎ酸エチル（０，９１１
１１９）のテトラヒドロフラン（１０１１１）溶液を滴
下し、同温度で攪拌を４０分間続けて、上記の活性酸の
溶液を得た。

この溶液を、７−アミノ−３−メチルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（３、Ｏｇ）
の塩化メチレン（１００ＩＩＬＱ　）溶液に、−３０°
Ｃで攪拌しながら５分間かけて滴下し、同温度で攪拌を
１時間続けた。水を加えた後、反応混合物を３０分間攪
拌し、次に塩化メチレン（１００ｍ１ｌ　）で抽出した
。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍ１　
）で２回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、７−［Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミ
ドフェニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−メチルチオ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル
（６，５ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　１７８０．　１７１
０．　１６８０．　１１５２　　ｃｍ″″ＩＮＭＲｌ；
　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−九）　：　１．３６　（９Ｈ，ｓ
）、　１．７６　（３Ｈ。

ｓ）、　２．９８　（３Ｈ，ｓ）、　３．３−３．８　
（４Ｈ，ｍ）、　５．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、
　５．７３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）。

６．９３　（ＩＨ，ｓ）、　７．１−７．４　（１４Ｈ
，ｍ）、　９．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 火ｌ廻１ 実施例１と実質的に同様の方法により、７−アミノ−３
−エチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（３，０８ｇ　”）　ヲＮ−第３級ブトキ
シカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミドフェニ
ル）−〇−グリシン（３，３ｇ）と反応させて、７−［
Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスル
ホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミド］−３−エ
チルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（５，４ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジう−ル）　　：　　３２５０．　１７ｇ
０．　１７００．　１５３０．　１４９０゜１４５５　
ａｍ−１ ＮＭＲ＆　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　０．９８　
（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　１．３８（９Ｈ，ｓ）、
　２．２８　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．９７　
（３Ｈ。

ｓ）、　３．４−３．８　（４Ｈ，ｍ）、　５．１２　
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．２４　（ＬＨ，ｍ）、　５．７３　（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ＝５Ｈｚ、　７Ｈｚ＞。

６．９３　（ＬＨ，ｓ）、　７．０−７．７　（１４Ｈ
，ｍ）、　９．８９（１１，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、　１０
．４３　（ＩＨ，ｓ）犬適］ユ （１）？−アミノー３−メトキシメチルー３−セフェム
−４−カルボン酸第３級ブチルのトシレート（１３，１
ｇ）（７）塩化メチレン（２００ｍ１ｌ　）懸濁液に水
（１００ｍ１１　）を加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ約６に調整した。塩化メチレン層を分取した
後、残った水溶液を塩化メチレン（５０１１１１）で抽
出した０合わせた塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活
性炭処理し、減圧蒸発許せて、７−アミノ−３−メトキ
シメチル−３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチル
（５，７ｇ）を得た。

１、Ｒ６（スジ脅−ル）　　：　　３３７０．　１７６
０．　１７４０．　１７１０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ８ｐｐ
ａ＋（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．５　（９Ｈ，ｓ）、
　２．３　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．２４　　（３Ｈ，ｓ）、　　
３．５１　　（２）１．ｓ）。

４．１５　（２Ｈ，ｓ）、　４．８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ）、　５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ２） （２）一方、Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３
−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシン（８
，８９ｇ）とトリエチルアミン（２，６１ｇ）の乾燥テ
トラヒドロフラン（９５ｍ１！　）溶液に、クロロぎ酸
エチル（２，８ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５１
Ｑ　）溶液を−１０〜−７℃で攪拌しながら１０分間か
けて滴下し、攪拌を同温度で４０分間続けて、上記の活
性酸の溶液を調製した。

（３）実施例３−（１）により得られた化合物（５，６
５ｇ）の乾燥塩化メチレン（ｒ９ｏｍｕ　）溶液に、上
で調製した活性酸の溶液を一３０°Ｃで攪拌しながら１
０分間かけて滴下し、攪拌を同温度で１時間続けた。水
（１００！１１４１　）を加えた後、反応混合物を３０
分間攪拌した。これから塩化メチレン層を分取し、残留
する水溶液を塩化メチレンで抽出した０合わせた塩化メ
チレン溶液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液（ｌｏｏｍ
Ｑ　）で２回と塩化ナトリウム水溶液でｆ９Ｃ浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性次処理した後、減圧
蒸発させて、７−［Ｎ−第３゛　　級ブトキシカルボニ
ル−２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−
グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸第３級ブチル（１７，８ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジミール）　　：　　３２５０．　１７８
０．　１７１０．　１６８０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ８ｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３６　（９Ｈ，ｓ）、
　１４６　（９Ｈ。

ｓ）、　２．９７　（３１（、ｓ）、　３．１８　（３
Ｈ，ｓ）、　３．４（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　４．
０７　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５．０３＜ＬＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．２４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
８Ｈｚ）、　　５．７３＜１）１．ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　　８Ｈｚ＞、　　６．９３−７．４３　　（４Ｈ，ｍ
＞。

７．５　（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　９．１６　（
１）１．ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）。

９．７３　　＜ＩＨ，ブロード　Ｓ） 下記の実施例４〜７に記載の化合物は、実施例３と実質
的に同様にして２−（３−メタンスルホンアミドフェニ
ル）−Ｄ−グリシンに、相当する７−アミツセフアロス
ボラン酸誘導体を反応させることにより得られた。

火星■１ ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミドツー３−メチルチオメゾルー３−セフ
ェム−４−カルボン酸。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　１７５８．　１６８
７　　（肩）、　　１６６６、　１１４４゜９７４　ｃ
＋ａ−１ 犬轟■１ ？−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−エチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸。

１、Ｒ，（スジ縫−ル）　　：　　３５００．　３１５
０．　１７８０．　１６８５゜１４６０　ｃｍ−’ 因］１例」− ７−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３５００．　３１５
０．　１７６０．　１６８５　　ａｍ’笈亙廻ニ アーＣ２−Ｃ３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミド］−３−アリルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

１、Ｒ，（スジ３−ル）　　：　　１７６０．　１６８
０．　１６００．　１１４０　　ｃｍ−’叉ｎ互 ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミド］−
３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（６，５１）とアニソール（５，０１１
１）とトリフルオロ酢酸（２０１１１）との混合物を２
５℃で１５分間攪拌した０反応後、反応混合物をジイソ
プロピルエーテル（３００−）に滴下し、析出した固体
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、水（
５０ｍＱ　）と酢酸エチル（５ｏｍａ　）との混合物に
溶解させた。水層を分取した後、これを酢酸エチルで洗
浄し、さらに水溶液から酢酸エチルを減圧下で完全に除
去した。得られた水溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液テ
ｐＨ３，８４：ｍ整し、ダイヤイオンＨＰ　−２０（商
標、三菱化成社製）　（９０ｍ１１　）を用いてカラム
クロマトグラフに付した。水（１８０ｍ１ｌ　）で洗浄
後、溶離を３０％イソプロピルアルコールで行ない、目
的化合物を含有する両分を集め、凍結乾燥して、７−［
２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリ
シンアミド］−３−メデルチ才メチル−３−セフェム−
４−カルボン酸（４，８ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジフール）　　：　　１７５８．　１６８
７　　（肩）、　　１６６６、　１１４４゜９７４　ｃ
ｍ−１ ＮＭＲｓｐｐｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１）　＋　１．９８　（
３Ｈ，り、　３．１５　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．４５　　（２Ｈ，ｆＯ−ド　ｓ）、　　
３．５６　　（２Ｈ，ブロードｓ）、　５．１２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．３０　（ＩＨ，ｓ）。

５．７０　（ｔＨ，ｄ、ｃ５Ｈｚ＞、　　７．４５　（
４Ｈ，ｓ）衷】８Ｈ且 実施例８と実質的に同じようにして、７−［Ｎ−第３級
ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミド
フェニル）−Ｄ−グリシンアミＦｌ−３−エチルチオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（
３，７ｇ）をアニソール（７，４ｍ１ｌ）の存在下にト
リフルオロ酢酸Ｃ７，４ｍ１）と反応させるこ七により
、７−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル）−
Ｄ−グリシンアミトコ−３−エテルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸（１，６ｇ）を得た。融点１８
８°Ｃ（分解）。

１、Ｒ，（スジリール）　　：　　３５００．　３１５
０．　１７８０．　１６８５゜１４６０　ｃｆｆｉ−Ｉ Ｎ　ＭＲＳ　ｐｐｍ（ＤｚＯ”ＤＣｌ　）　’　１　、
１３　（３Ｈ１ｔ、Ｊ＝７）１ｚ）　、２．４８＜２８
．ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ＞、　３．１１　（３）１．ｓ）、　
３．３−３．８（４Ｈ，ｍ）、　　５．３０　　（ＬＨ
，ｓ）、　　５．６５　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　７．４３　（４Ｈ，ｓ）叉１ｕ１１ ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（３−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリンンアミドコー
３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸第
３級−ブチル（１５ｇ）のアニソール（１１，２５ｍ１
１　）溶液に、１５℃以下で攪拌下に１０分間かけてト
リフルオロ酢酸（３３，７５ｍ１１　）を滴下し、攪拌
を１５〜２０℃で３０分間続けた０反応混合物をジイソ
プロピルエーテル（７５０ｍΩ）に投入し、室温で２０
分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジインプロピル
エーテルで洗浄した後、これを酢酸エチル（ＬＯＯｆｆ
ｌｌ！　）と水（ｔｏｏｍＱ−）との混合物に投じ、し
ばらく攪拌した。これから水溶液を分取し、残っている
有機層を水で抽出した０合わせた水溶液を減圧濃縮し、
濃縮液を炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ約３，８に調
整した後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンＨＰ　−
２０（２２５ｍｕ　）を用いてカラムクロマトグラフ処
理した。カラムを水（４５０１１１９）で洗浄した後、
３０％イソプロピルアルコールで溶離した。目的化合物
を含有する画分を集め、減圧蒸発許せ、残渣を凍結乾燥
して、７−［２−（３−メタンスルホンアミドフェニル
）−Ｄ−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（４，４５ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジヲール）　　：　　３５００．　３１５
０．　１７６０．　１６８５　　ａｍ−ＩＮＭＲ８ｐｐ
ｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１）　：　３．１３　（３Ｈ，ｓ）、
　３．２６　（３Ｈ。

ｓ）、　３．４２　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）、　４
．２５　（２Ｈ，ｓ）。

５．０６　（１）１．ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞、　５．２７　
（１８，ｓ）、　５．７３＜ＬＨ，ｄ、Ｊ：５Ｈｚ＞、
　７．４２　（４Ｈ，ｓ）（以下余白） 衷」己九■ ７−アミノ−３−アリルチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸ベンズヒドリル（３，３ｇ）とＮ−第３級
ブトキシカルボニル−２−（３−メタンスルホンアミド
フェニル）−Ｄ−グリシン（３，４４ｇ）を、実施例１
と実質的に同様に処理して、油状生成物（６，５ｇ）を
得た。この油状物とトリフルオロ酢酸（１５１１１Ｑ　
）とアニソール（１５ｍ　）との混合物を２０℃で３０
分間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルに滴下した。

析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
後、水（５０−）と酢酸エチル（５０１！１１１　）と
の混合物に溶解許せた。水層を分取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除去した。

得られた水溶液を凍結乾燥して、？−［２−（３−メタ
ンスルホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシンアミド］−
３−アリルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩（２ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−４）　　’　　１７６０．　１６８
０．　１６００．　１１４０　　ｃｍ−１ＮＭＲ＆　ｐ
ｐｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１）　：　３．２０　（２Ｈ，ｍ）
、　３．２３　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．６　　（７Ｈ，ｍ）、　　５．２　（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．４５　＜ＩＨ，ｓ）、　　５．８０　　（ＩＨ，ｄ
、、ｃ５Ｈｚ）、　　７．５５（３Ｈ，ｍ） 叉」己」盛 ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−３−メチルチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（６，０ｇ）のテトラヒドロフラン（３ＱｍＱ　）溶
液に、２５℃で攪拌しながらテトラヒドロフラン（３Ｑ
ｍＱ　）と水（２４ｆｆｌｌｌ　）にチオ尿素（０，８
５ｇ）と炭酸水素ナトリウム（０，９４ｇ）をとかした
溶液を滴下し、攪拌を２８〜３０°Ｃで１時間続けた１
反応混合物を酢酸エチル（ｔｏｏｍｘ　）と水（１ｏｏ
ｍｃ　）との混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩
化ナトリウム水溶液で２回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて、７−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メチルチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（４，０ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジミール）　　：　　１７７３．　１７１
５．　１６５３　　ｃｍ−１ＢＭＲ＆　ｐｐｍ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　：　１．８５　（３Ｈ，ｓ）、　３．３−
３．８（６８，ｍ）、　　５．２５　（ＩＨ，ｄ、Ｊ：
５Ｈｚ）、　　５．８０　（ＩＨ。

ｄｄ、に５Ｈｚ、　　８Ｈｚ）、　　６．３２　（ＬＨ
，ｓ）、　　７．００（ＬＨ，ｓ）、　　７．４３　（
１０Ｈ，ｓ）、　　８．９５　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 宜ｍ アセトン（４０ＩＱ　）と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（１５１９）との混合物に７−アミノ−３−メトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチルの
トシレート（２，０ｇ）を溶解し、これに、テトラヒド
ロフラン（１０１１１）中の２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シン
異性体）　（１，０６ｇ　）　、オキシ塩化りん（０，
８５ｇ）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，４
１ｇ）から調製された活性酸の溶液を、０〜５℃で１０
分間かけて滴下した。添加中、反応混合物のｐＨは飽和
炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，０〜７．５に維持した
。１時間攪拌した後、反応混合物を水（５０１Ｑ　）で
希釈し、次に酢酸エチルで２回抽出した０合わせた抽出
液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、乾燥
した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、７−［２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］−３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸第３級ブチル（シン異性体）（１，１４ｇ）を得
た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　！　　３２５０．　３１０
０．　１７９０．　１７１０゜１６６０　ｃｓｉ−’ ＮＭＲ８ｐｐｍ＋（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４９　
（９Ｈ，ｓ）、　３．２１　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．２８　　（２Ｈ，プロー）’　　ｓ）、
　　３．８９　　（３Ｈ，ｓ）。

４．１　（２Ｈ，ｓ）、　５．１６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５Ｈｚ＞、　５．８０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８
Ｈｚ＞、　７．３６　（１Ｂ、ｓ）、　８．４８（ＩＨ
，ｓ）、　９．６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ＞、　１２
．６６　（ＬＨ。

ブロード　３） 芝Ｕ掻 実施例１３と実質的に同様の方法により、７−アミノ−
３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
第３級ブチル（０，９０ｇ）を２−（２−ホルムアミド
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ酢酸（シ
ン異性体）　（０，８５ｇ　）と反応させて、？−［２
−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メ
トキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性
体）（０，９１ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジシール）　　７　３２５０．　３０５０
．　１７８０．　１６９０　　ｃｍ−ＩＮＭＲ＆　ｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４７　（９Ｈ，ｓ）、
　１．９７　（３Ｈ・。

ｓ）、　　３．２９　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
３．５５　　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ＝１３Ｈｚ）、　３．８７　（３Ｈ，ｓ）、　５．２
１　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５）１ｚ）、　５．７６　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８Ｈｚ）、　７．３８（ＬＨ，ｓ）、　８．４９
　（ＬＨ，ｓ）、　９．６６　（ｌＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１２．５６　　（ＬＨ，ブロード　
Ｓ）次の実施例１５〜１７に記載の化合物は、実施例１
３と同様にして７−アミツセフアロスポツン酸誘導体を
、相当する酸と反応させることにより得られた。

衷ＪＵ１目 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−メチルチオメゾルー３−セフェム−４−
カルボン酸。

１、Ｒ，＜Ｘジ俤−ル）　　７　１７６３．　１６５４
　　ｃｍ−１Ｘ直血旦 ？−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）。

１、Ｒ，（スジルール”）　　：　　３３００．　１７
８０．　１７２０．　１６６０゜１６４０　ａｍ−１ に裏λ■ ？−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）。

１、Ｒ，（スジタール）　　：　　３３５０．　１７７
０．　１６７０　　ｃｍ−’に凰五且 塩化メチレン（ｌ０ＩＩＱ　）中の７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メチ
ルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（３，３ｇ）、トリフルオロ酢酸（１０ｍ１ｌ　
）およびアニソール（１０ｍｍ　）の混合物を１０℃で
１時間攪拌した０反応混合物にベンゼン（ｓｏｍｅ　）
を加えた後、混合物中のトリフルオロ酢酸を減圧下に共
沸蒸留により除去した。残留する水層を酢酸エチル（ｔ
ｏｏｍＱ　）と水（１００ＩＩＩＱ　）との混合物中に
投じた後、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７，５に調整した
。Ｘｍ液を分取した後、これから有機溶媒を減圧蒸発に
より完全に除去し、１０％塩酸でｐＨ３，０に調整した
。析出した固体を濾取し、乾燥して、？−［２−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３−メ
チルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（０，
９５ｇ）を得た。

Ｉ、Ｒ，（Ｘジｍ−Ｌ＞　　：　　１７６３．　１６５
４　　ａｍ−’ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
　２．０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．４８　（２Ｈ。

ｓ）、　　３．６５　　（４Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
５．１７　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．６７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ
、　８Ｈｚ＞、　６．３８（ＬＨ，ｓ）、９．００　　
（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）火】己１１ ７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）
−２−メトキシイミノアセトアミドコ−３−メトキシメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチル（シ
ン異性体）（１，０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍ＋１　
）冷懸濁液にトリフルオロ酢酸（４，４ｇ）とアニソー
ル（０，２１１ＩＩｌ）を加え、混合物を４０°Ｃに徐
々に加温した後、１０℃で３時間攪拌した０反応混合物
を蒸発させた後、残渣に酢酸エチル（２０ｍｍ　”）を
加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得
られた水溶液を希塩酸で−２．０にｙ４ｔし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水および塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後
、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で
３０分間攪拌し、残留する固体を濾取して、７−［２−
（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−２−メト
キシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，５６ｇ
）を得た。

１、Ｒ，（スジ窪−ル）　　：　　３２５０．　１７８
０．　１６６０　　ａｍ″″ＩＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）　：　３．２２　（３Ｈ，ｓ）、　３．５５
　（２Ｍ。

ブ叶ド　ｓ）、　　３．９０　　（３Ｈ，ｓ）、　　４
．１９　　（２Ｈ，ｓ）。

５．１７　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８１　
　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　　７．４３　（ＩＨ，ｓ）、　　８．５１
　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、　　１２．５８　　（１８，ブロード　Ｓ）火」
ｄ１活 実施例１９と同様の方法により、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸第３級ブチル（シン異性体）（０，９
ｇ）をアニソール（０，９−）の存在下にトリフルオロ
酢酸（５，８ｇ）と反応させて、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミ）’］−３−メチルチオメチルー３−セフェ
ム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，６４ｇ）を得
た。

１、Ｒ，（スジー−ル）　　：　　３２５０．　１７８
０．　１６６０　　ａｍ−’ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　１．９９　（３）！、ｓ）、　３．３８
−４．１（４Ｈ，ｍ）、　　３．９３　（３Ｈ，ｓ）、
　　５．２５　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．７９　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　　８Ｈｚ）、　　７．４５（ＬＨ，ｓ）、　８．
４３　（ＩＨ，ｓ）、　９．６９　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ）、　　１２．６８　　（ＩＨ，ブロード　
Ｓ）次の実施例２１と２２に記載の化合物は、実施例１
９と同様の方法により、アニソールの存在下で相当する
セファロスポラン酸誘導体の第３級ブチルエステルをト
リフルオロ酢酸と反応させることにより得られた。

火」己江麩 ７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メトキシメチル−
３−セフェム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）。

Ｉ　Ｒ２（スジ９−ル）　　：　　３３００．　１７８
０．　１７２０．　１６６０゜１６４０　ｃｍ’ に履五召 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメゾル
ー３−セフェム−４−カルリボン醋（シン異性体）。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３３５０．　１７７
０．　１６７０　　ｃｍ−１に五±猥 メタノール（３ａＩＱ）とテトラヒドロフラン（２戚）
の混合物中の７−［２−（２−ホルムアミドチアゾール
−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３
−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（シ
ン異性体）　（０，５２ｇ　）の懸濁液に濃塩酸（０，
１８ｇ）を添加し、この混合物を３０°Ｃで４時間攪拌
した０反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルで
希釈し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、乾′　燥して、７−［：２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド］＝３−メトキシメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸塩酸塩（シン異性体）　（０，４５ｇ　）を得た
。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７８
０．　１７２０．　１６６０゜１６４０　ａｍ’ ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　３．２６　（
３Ｈ，ｓ）、　３．５８　（２８゜ブロード　ｓ）、　
　４．０　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．２４　　（２Ｈ，
ｓ）、　　５．２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．８
２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　　７．０１　　（ＩＨ，ｓ）、　　９．８
７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８）１ｚ）叉１己１聾 実施例２３と同様の方法により、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（シン異性体）（０，６ｇ）をメタノ
ール（３ｆｆｌＱ）とテトラヒドロフラン（ＩＩｎＱ）
の混合物中で濃塩酸（０，４ｇ）と反応させて、７−（
２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−２−メトキ
シイミノアセトアミドコ−３−メチルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，２３ｇ
）を得た。

１、Ｒ，（スジ殖−ル）　　：　　３３５０．　１７７
０．　１６７０　　ａｍ−１ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）　：　２．０１　（３Ｈ，ｓ）、　３．２−４
．１（４Ｈ，ｍ）、　３．８８　（３Ｈ，ｓ）、　５．
２５　（１８，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　５．７８　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８）１ｚ）、　６．８２（ＩＨ，ｓ）、　　７．
２４　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　９．６４　　（
ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 衷」Ｕｉ師 塩化メデレン（１００ｆｆＬＱ　）中の７−アミノ−３
−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（ＩＱｇ）とトリメチルシリルアセトアミ
ド（１８，４ｇ）の溶液に、（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）グリオキシル酸（６，５６ｇ）、Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リン（３゜
４６１１Ｌｌｌ　）から常法により調製された活性酸を
一１５°Ｃで加え、この混合物を−２０〜−１５°Ｃで
１５分間°攪拌した６反応混合物を水に投じた後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去して得た残渣（ｔ３．４
ｇ）を、ベンゼンと酢酸エチルの５：１混合物（容積比
）を溶離剤としてシリカゲル（１００１ｄ　）でクロマ
トグラフに付した。目的化合物を含有する画分を集め、
蒸発乾固して、７−（（２−ホルムアミドチアゾール−
４−イル）グリオキシルアミド］−３−メチルデオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（７
，１ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　’　　３３００．　１７８
０．　１７００．　１６５６　　ｃｍ”−’ＮＭＲ８ｐ
ｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１８３　（３Ｈ，ｓ）、　
３．５８　（２Ｈ。

２°ｏ−Ｆ　　ｓ）、　　３．６７　　（２Ｈ，ブｏ−
）’　　ｓ）、　　５．３３　　（ＩＨ，ｄ。

に５Ｈｚ）、　５．８７　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
　８Ｈｚ）、　６．９０（１）１．ｓ）、　７．４０　
（１０８，ｓ）、　８．４７　（ＩＨ，ｓ）。

８．５８　（ＬＨ，ｓ）、　９．８８　（１８，ｄ、Ｊ
＝８）１ｚ）、　１２．６８（ＩＨ，ブロード　Ｓ） 実施例２５と同様の方法により、７−アミノ−３−Ｒ換
セファロスポラン酸誘導体を、相当する厳と反応させて
、下記の化合物を得た。

犬履±斐 ？−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミトコ−３−メチルチオメチル−３＝セフェム−４
−カルボン酸。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７６
２．　１５２２　　ｃｍ″″１釆Ｊ己生Ｕ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ＤＬ
−グリシンアミド］−３−メチルチオメゾルー３＝仕フ
エム−４−カルボン酸。

１、Ｒ，（スジそ一ル）　　：　　３３００．　１７５
５．　１６８６．　１６００　　ａｍ−１夫直輿訃 塩化メチレン（１００ＩＩ１１１）とテトラヒドロフラ
ン（８０ｍＱ　）中の７−アミノ−３−メチルチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（４
，９２ｇ）とＮ−第３級ブトキシカルボニル−２−（２
−ホルムアミドチアゾール−４−イル）−ＤＬ−グリシ
ン（４，０ｇ）との混合物に、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド え、この混合物を室温で１時間攪拌した．不溶物を濾去
した後、濾液を蒸発乾固し、得られた残渣を酢酸エチル
に溶解した．この溶液を次讃水素ナトリウムの水溶液と
塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した．溶媒を除去すると、７−［Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−２−（　２−ホルムアミドチア
ゾール−４−イル）−ＤＬ−グリシンアミドクー３−メ
チルデオメテル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（９．４ｇ）が得られた。

１、Ｒ。（スジ」−ル）　　：　　３３００．　　１７
７０，　　１７１０，　　１６８０。

１６１５Ｃｆｆｉ−１ ＮＭＲＳｐｐａ＋（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．３６　
（９Ｈ．ｓ）、　１．８０　（３Ｈ。

５、３８　（ＩＨ，ｄ．Ｊ：８Ｈｚ）、　５．６−５．
９　（ＬＨ．ｍ＞。

６、９０　（ＩＨ．ｓ）、　７．１３　（ＩＨ，ｓ）、
　７．３３　（ＩＯＨ。

ｆロート’　　ｓ）、　　８．４７　　＜ＬＨ．ｓ）、
　　９．０８　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝８）ＩＺ） Ｋ直孤益 メタノール（　５０１ｄ　）中の７−［（２−ホルムア
ミドチアゾール−４−イル）グリオキシルアミドｌ−３
−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸（
３．０ｇ）と濃塩酸（　３　ｍ１１　）との混合物を室
温で２時間攪拌した．反応混合物を炭酸水素ナトリウム
の水溶液でｐＨ５〜６にｉｌｉｉ！ｉＬ，た後、減圧濃
縮した．ａ縮液中の析出した結晶を濾取して、７−［（
２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシルアミト
コ−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボ
ン酸（１．１ｇ）を得た。

１、Ｒ．（ヌジ曹−ル）　　：　　３３００。　１７６
２．　　１５２２　　ａｍ−１ＨＭＲ＆　ｐｐｍ（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　：　２．００　（３Ｈ，ｓ）、　３．６
５　（４Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　５．２２　　（ＩＨ，ｄｊ＝５Ｈ
ｚ）、　　５．６８　　（ＩＨ。

ｄｄ．に５Ｈｚ．　　８Ｈｚ）、　　７．３７　　（２
Ｈ，ブロード　Ｓ）。

７、８３　（ＩＨ，ｓ）、　９．７３　（ＬＨ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）火Ｊｊ乳凹 メタノール（　１００ｆｆｉＱ　）とテトラヒドロフラ
ン（２５ｆｆＬＱ　＞中の７−［Ｎ−第３級−ブトキシ
力ルボニル−２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−
イル）−ＤＬ−グリシンアミド］−３−メチルチオメチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（９
．４ｇ）と濃塩酸（　４．　１ｇｍＱ）との混合物を３
０〜３５°Ｃで５時間攪拌した．反応混合物を炭酸水素
ナトリウムでｐＨ４．５に！ｉｌｔＬ，た後、蒸発乾固
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネンウム
で乾燥し、蒸発移せて、７−［Ｎ−第３級ブトキシカル
ボニル−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−Ｄ
Ｌ−グリシンアミド］−３−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル（７．４ｇ）を得た。

１、Ｒ．（スジ１−ル）　　：　　３３００．　　１７
７２．　　１７１６．　　１６８５．　　１６２３。

１２４４、　１１７０．　１１６０　ａｍ’ＮＭＲＳ　
ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　１．４０　＜９Ｈ．ｓ
）、　１．８０　（３Ｈ。

ｓ）、　　３．６　　（４Ｈ．ｍ）、　　５．０−５．
４　　（２Ｈ．ｍ）、　　５．６−５、９　（２Ｈ．ｍ
）、　６．９３　（ＩＨ．ｓ）、　７．３０　（ＩＨ．
ｓ）。

７、４３　　（ＩＯＨ．ブロード　ｓ）、　　８．９３
　　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ）下記化合物は、ホルムア
ミド基を有する７−アシルアミノ−３−置換セファロス
ポラン酸ｎ導体を実施例３０と同様にして塩酸と反応き
せることにより得られた。

Ｘ直■」 ７−［２−（２−アミノデアゾール−４−イル）−ＤＬ
−グリシンアミド］−３−メチルデ才メテル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸。

１、Ｒ．（スジｌ−ル）　　ｉ　　３３００．　　１？
５５．　　１６８６．　　１６００　　ｃｍ−１叉】ｕ
１井 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ＤＬ
−グリコールアミド］−３−メチルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸。

１、Ｒ．（スジツール）　　’　　３３００．　　１７
５２．　　１６７５．　　１６００　　ａｍ−１火箆五
遍 塩化メチレン（　７０１１１Ｑ　）、アニソール（７−
）およびトリフルオロ酢酸（　Ｈｍａ　）からなる溶液
に７−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グ
リオキシルアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（７．０ｇ）を溶
解し、この溶液を室温で１時間攪拌した．溶媒を減圧留
去した後、残渣を水に溶解し、濃塩酸でｐＨ２．　０に
調整し、酢酸エチルで抽出した．抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた．残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、７
−［（２−ホルムアミドチアゾール−４−イル）グリオ
キシルアミド］−３−メチルデ才メチル−３−セフェム
−４−カルボン酸（３．３ｇ　）　ｌ＊り。

ＩＪ．（スジタール）　　：　　３．１２０．　　１７
８２．　　１７３１．　　１８７７　　ｃｍ−ＩＮＭＲ
Ｓｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　７　２．００　（３Ｈ，
ｓ）、　３．６３　（４Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　５．２４　　（ＩＨ．ｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ）、　　５．７３　　（ＩＨ。

ｄｄ，Ｊ＝５Ｈｚ．　　８Ｈｚ）、　　８．４３　（Ｉ
Ｈ．ｓ）、　　８．５７（１８，ｓ）、　　９．９０　
（ＬＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１２．８０（ＩＨ，ブ
ロード　Ｓ） 下記化合物は、７−アシルアミノ−３−置換セフ７０ス
ボラン酸ベンズヒドリル工ステル誘導体を実施例３３と
同様にアニソールの存在下に２．２。

２−トリフルオロ酢酸と反応させることにより得られた
。

火ｍ ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミド］−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４
−カルボン酸。

１、Ｒ．（スジ砕−ル）　　：　　３３００．　　１７
６２．　　１５２２　　ａｍ−’東直里至 ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ＤＬ
−グリコールアミド］−３−メチルチオメゾルー３−セ
フェム−４−カルボン酸。

１、Ｒ．（スジ窒−ル）　　：　　３３００，　　１７
５２，　　１６７５．　　１６００　　ａｍ−’叉」目
１凹 ７−［Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−ＤＬ−グリシンアミド］−
３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（７．０ｇ）、アニソール（７−）およ
び２，２．２−トリフルオロ酢酸（２１１１１　’）か
らなる混合物を５℃で３０分間攪拌した，反応混合物に
ジイソプロピルエーテル（　３００ｆｆｉｌ！　）を滴
下し、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
した後、酢酸エチル（５０１１１Ｑ）と水（　１００ｍ
ｍ　）との混合物に溶解した．水層を分取し、水層中の
酢酸エチルを完全に除去した後、残っている水溶液を５
％炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ４．２にｌｉｖｉシ
た．得られた水溶液を非イオン性吸着樹脂のダイヤイオ
ンＨＰ−　２０　（　１００１ｆｉ１１　）でクロマト
グラフに付した．水（　２５０ｍ１１　）で洗浄後、３
０％イソプロピルアルコール水溶液で溶離を行なった．
目的化合物を含有する画分を集め、蒸発させた後、凍結
乾燥して、７−［　２−（　２−アミノチアゾール−４
−イル）−ＤＬ−グリシンアミ）’］−３−メチルチオ
メチルー３−セフェム−４−カルボン酸（２，９ｇ）を
得た。

１、Ｒ，（スジ１−ル）　　：　　３３００．　１７５
５．　１６８６．　１６００　　ａｍ−ＩＮＭＲｓｐｐ
ｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１）　：　２゜０７　（３Ｈ，ｓ）、
　３．５−４．０（４Ｈ，ｍ）、　５．２７　（ＩＨ，
ｄ、Ｊ：５Ｈｚ）、　５．５０７．２７　（ＩＨ，５） Ｋ１盪Ｘ ７−［（２−アミノチアゾール−４−イル）グリオキシ
ルアミトコ−３−メチルチオメゾルー３−セフェム−４
−カルボン酸（１，１ｇ）のメタノール（ｓｏｍｉ　）
溶液に、５〜１０℃で水素化はう素ナトリウム（１５０
ｍｇ）を加え、この混合物を同温度で３０分間攪拌した
０反応混合物を１０％塩酸で關５．０に調整した後、溶
媒を留去した。残渣に水（５０１１１）を加え、次いで
１０％塩酸でｐＨ５，０に調整した。得られた水溶液を
非イオン性吸着槙詣ダイヤイオンＨＰ−２０（５０１１
１１）でクロマトグラフにイ寸した。水（１００ｍ１１
　）で洗浄した後、３０％イソプロピルアルコール水溶
液で溶離を行なった。目的化合物を含有する画分を集め
、蒸発乾固後、凍結乾燥して、７−’Ｃ２−Ｃ２−アミ
ノチアゾールー４−イル）−ＤＬ−グリコールアミド］
−３−メチルデオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸（０，７５ｇ）を得た。

１、Ｒ，（スジ勝−ル）　　’　　３３００．　１７５
２．　１６７５．　１６００　　ｃｍ−’ＮＭＲ＆ｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　２．００　（３Ｈ，ｓ）、
　３．４８　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　３．６７　　（２Ｈ，（ロード　
ｓ）、　　４．９３　　（ＬＨ。

ｓ）、　５．０７　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　５．
５７　（ＩＨ，ｍ）。

６．５０　　（ＬＨ，ｓ）、　　７．０３　　（２８，
ブーロド　Ｓ）。

オキシ塩化リン（１，２３ＩＱ　）とＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１，１１１１Ｑ）から調製したビルスマ
イヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン（４０１＋１Ｑ　
）に懸濁させた。この懸濁液に２−（２−ホルムアミド
デアゾール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（４，０ｇ）を水
冷下に攪拌しながら加え、混合物を同温度で５０分間攪
拌して、活性酸の溶液を調製した。一方、７−アミノ−
３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸
ベンズヒドリル（４，６６ｇ）とトリメチルシリルアセ
トアミド（８，６ｇ）を塩化メチレン（５０ＩＱ　）に
溶解した。

この溶液に、上記の活性酸溶液を一２０℃で１度に加え
、混合物を同温度で１時間攪拌した。得られた溶液に水
（１ｏｏｍａ　）と酢酸エチル（２００ｍＱ　）を加え
、有機層を分取し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、７−［２−（２−ホルムアミドチ
アゾール−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル
−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン
異性体）（８，０ｇ）、融点１３２〜１３８℃を得た。

１、Ｒ，（スジ讃−ル）　　’　　３２６０．　１７８
３．　１７２５．　１６８７　　ａｍ″″ＩＮＭＲ８ｐ
ｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４７　（９Ｈ，ｓ）
、　１．８３　（３８゜ｓ）、　　３．６０　　（２Ｈ
，ブロード　ｓ）、　　３．６６　　（２Ｈ。

ブロード　ｓ）、　　４．９８　　（２Ｈ，ブロード　
ｓ）、　　５．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５
．９２　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ。

８Ｈｚ）、　６．９５　（１）１．ｓ）、　　７．４　
（１０Ｈ，ｍ）。

７．４８　（ＩＨ，ｓ）、　　８．５４　（ＩＨ，ｓ）
、　　９．６３　（ＩＨ。

ｄＪ＝８Ｈｚ）、　　１２．６５　　（ＬＭ、ブロード
　Ｓ）叉１己１坪 実施例３８と同様の方法により、７−アミノ−３−メチ
ルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（４，０ｇ）を、２−（２−ホルムアミドチアゾ
ール−４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（６，１８ｇ）、
オキシ塩化リン（１，４２ｍ）およびＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１，２１ｍ１１　）から調製された活性
酸の溶液と反応させて、７−［２−（２−ホルムアミド
デアゾール−４−イル）−２−ペンズヒドリルオキシカ
ルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−３−メチルチ
オメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリ
ル（シン異性体）（７，８ｇ）、融点１３５〜１４２℃
を得た。

１．Ｒ，（Ｘジ５−Ｌ）　　：　　３２５０．　１７８
０．　１７２２．　１６８５　　ｃｍ−’ＮＭＲ８ｐｐ
ｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　；　１．８３　（３Ｈ，ｓ）、
　３．６３　（４Ｈ。

ｍ）、　　５．０　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　５
．３５　　（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　５．９８　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８Ｈｚ）、　６．９５（ＬＨ，ｓ）、　６．９８
　（ＩＨ，ｓ）、　７．３７　（２０Ｈ，ｍ）。

７．５０　（ＩＨ，ｓ）、　８．５７　（ＬＨ，ｓ）、
　９．８２　（１８，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ＞、　　１２．７３　　（１８，ブロード　
Ｓ）大１ｄｉす 実施例３８と同様の方法により、７−アミノ−３−メチ
ルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（３，０ｇ）を、２−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメトキシイミノ−２−［２−（２，２，２−トリ
フルオロアセトアミド）チアゾール１トイルコ酢酸（シ
ン異性体）（３，６８ｇ）、オキン塩化リン（０，８９
ｍ１１　）およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（０，
７５１１１１１）から調製された活性酸の溶液と反応き
せて、７−［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ−（　２−（　２．２．２−　トリフルオロ
アセトアミド）チアゾール−４−イル）アセトアミド］
−３−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル（シン異性体）（５．６ｇ）を得た．
融点１６５〜１６９℃ １、Ｒ．（スジ９−ル）　　；　　３３００．　　１７
８６．　　１７３３．　　１６７５。

１６１０　ａｍ’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　２．００　（
３Ｈ，ｓ）、　３．５６　（４Ｈ。

ｍ）、　４．８４　（２Ｈ．ｓ）、　５．２６　（ＬＨ
．ｄ．Ｊ＝５Ｈｚ）。

５、８６　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝５Ｈｚ．　８Ｈｚ）、　
６．８４　（ＩＨ．ｓ）。

６、８８　（１８，ｓ）、　７．３　（２０Ｈ．ｍ）、
　９．６２　（ＩＨ．ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） 夫五血旦 ？−［２−（２−ホルムアミドチアゾール−４ーイル）
−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド］−３−メチルチオメチル−３−セフェム−４−
カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）（８．０ｇ）
のメタノール（　ｔｓｏｍｕ　）懸濁液に濃塩酸（　５
．　６１＋ＬＱ　”）を加え、混合物を３５°Ｃで１時
間攪拌した．得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でｐＨ５．０に調整した．メタノールを減圧留去し
た後、残渣を水（　１００ｍ１１　）と酢酸エチル（　
２００ｍＱ　）に溶解した．酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
．ｍ媒を留去して、７−［２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−第３級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン異性体）
（７．０ｇ）、融点１４０〜１４５℃を得た。

１、Ｒ、（スジルール）　　：　３２５０．　　１７８
０．　　１７２３．　　１６８０　　ａｍ−’ＮＭＲ＆
　ｐｐｍ＜ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　１．４３　（９Ｈ，
ｓ）、　１．８３　（３８。

ｓ）、　　３．６３　　（４Ｈ．ｍ）、　　４．６　　
（２Ｈ．ブロード　ｓ）、　　５．２９（ＩＨ，ｄ．Ｊ
＝５Ｈｚ）、　５．８７　（ＩＨ．ｄｄ．Ｊ＝５Ｈｚ．
　８Ｈｚ＞。

６、８３　（ＩＨ．ｓ）、　６．９５　（ＩＨ．ｓ）、
　７．４　（ＩＯＨ，ｍ）。

９、５２　（ＩＨ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） Ｋｉ２μ 実施例４１と同様の方法により、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾール−４−イル）−２−ペンズヒドリル
オキシカルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−３−
メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリル（シン異性体）（７．５ｇ）を濃塩酸（３．
９ｍｌと反応させて、７−［２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド］−３−メチルチオメゾル
ー３−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（シン
異性体）（７．０ｇ）、融点１４８〜１５５°Ｃを得た
。

ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：　１．８３　（
３Ｈ，ｓ）、　３．６０　（４Ｈ。

ｍ）、　　４．９０　　（２Ｈ．ブロード　ｓ）、　　
５．３０　　（１８，ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８７　（ＬＨ．ｄｄ．Ｊ＝５Ｈ
ｚ．　　８Ｈｚ）、　　６．８６（ＩＨ．ｓ）、　６．
９３　（ＩＨ．ｓ）、　６．９７　（ＩＨ．ｓ）。

７、４　（２０Ｈ，ｎ＋）、　９．６７　（１）！，ｄ
Ｊ＝８Ｈｚ＞衷ｍす ？−［２−カルボキシメトキシイミノ−２−（２−（２
．２．２−トリフルオロアセトアミド）チアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−メチルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸（シン異性体）（４．１ｇ）
と酢酸ナトリウム（９．５６ｇ）との水溶液（　４１ｍ
１１　）を室温で１９．５時間攪拌した、得られた溶液
を濃塩酸でｐＨ２，０に！Ｉｌ整した。

析出物を濾取し、五酸化リンで乾燥して、７−［２−カ
ルボキシメトキシイミノ−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）アセトアミド］−３−メチルデ才メチル−
３−セフェム−４−カルボンＩｖ（シ／異性体）　（１
，８ｇ　）、８点１７３〜１７６℃（分解）を得た。

１、Ｒ，（スジ３−ル）　　：　　３３７０．　１７７
２．　１６７０　　（ブロード）　　ｃｍ−ＩＮＭＲ８
ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　’　２．００　（３Ｈ，ｓ
）、　３．５７　（４Ｈ。

ｍ）、　　４．ｓｏ　　（２Ｈ，ブロード　ｓ）、　　
５．１７　　（ＬＨ，ｄ。

Ｊ＝５）１ｚ）、　５．７３　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈ
ｚ、　８Ｈｚ）、　６．７７（ＬＨ，ｓ）、　９．４５
　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）Ｋ直Ａμ ７−［２−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトア
ミド）チアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−メ
チルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（５，６ｇ）とアニソール（５
，６１１１）との塩化メチレン（１１，２１１１）溶液
に、１０℃でトリフルオロ酸＃　（１１，２ｍ１１　）
を加えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、
ジイソプロピルエーテル（４００ＩＩＩＩｌ）と石油エ
ーテル（ｘｏｏｍｕ　）との混合物に投じた。析出物を
濾取し、石油エーテルで洗浄して、７−［２−カルボキ
シメトキシイミノ−２−（２〜（２，２，２−トリフル
オロアセトアミド）デアゾール−４−イル）アセトアミ
ド］−３−メチルチオメゾルー３−セフェム−４−カル
ボン酸（シン異性体）（４，２ｇ）、融点１８３〜１８
６℃（分解）を得た。

１、Ｒ，（スジ３−ル）　　’　　３３００．　１７７
８．　１７２３．　１６６０　　ａｍ−ＩＮＭＲ＆　ｐ
ｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：　２．００　（３Ｈ，ｓ）
、　３．６２　（４Ｈ。

ｍ）、　４．７０　（２８，ｓ）、　５．２４　（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ＞。

５．８０　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、　８Ｈｚ）、　
７．６０　（ＬＨ，ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） ［式中、Ｒ＾１は一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基（ここでＲ＾４は低級アルキル、Ｒ＾５は
   アミノまたは保護されたアミノである）、Ｒ＾２は低級
   アルコキシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級
   アルケニルチオメチル、 Ｒ＾３はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Ａは
   アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび
   式：＝Ｎ〜ＯＲ＾６の基よりなる群から選ばれた置換基
   を有していてもよい低級アルキレン（ここで、Ｒ＾６は
   水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル
   、またはカルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、
   保護されたアミノおよび複素環式基から選ばれた１また
   は２以上の置換基で置換された低級アルキルである）を
   それぞれ意味し、 但し、Ｒ＾２が低級アルコキシメチルであるとき、Ｒ＾
   ６は低級アルキルでない］ で示される化合物または医薬として許容されるその塩。