JPH02300191A - 7―アシルアミノ―3―置換セファロスポラン酸誘導体 - Google Patents
7―アシルアミノ―3―置換セファロスポラン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式(1)で示
される新規な7−アシルアミノ−3−置換セファロスポ
ラン酸誘導体または医薬として許容されるその塩および
それらの製造法に関する。
される新規な7−アシルアミノ−3−置換セファロスポ
ラン酸誘導体または医薬として許容されるその塩および
それらの製造法に関する。
c式中、R1は一般式:
で示される基(ここでR4は低級アルキル、R5はアミ
ンまたは保護されたアミンである)、R2は低級アルコ
キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
ニルチオメチル、R3はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、Aはアミノ、保護されたアミン、ヒドロキシ
、オキソおよび式ニーN〜OR6の基よりなる群から選
ばれた置換基を有していてもよい低級アルキレン(ここ
で、R6は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低
級アルキルまたはカルボキシ、保護されたカルボキシ、
アミン、保護されたアミンおよび複素環式基から選ばれ
た1または2以上の置換基で置換された低級アルキルで
ある)をそれぞれ意味し、 但し、R2が低級アルコキシメチルであるとき、R6は
低級アルキルでないコ 目的化合物(I)ならびに後述の方法1および7におけ
る対応する出発化合物(n)〜(mV)において、これ
らの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光学
および幾何異性体のような1種またはそれ以上の立体異
性体対が存在しうるが、このような異性体はこの発明の
範囲内に包含される。
ンまたは保護されたアミンである)、R2は低級アルコ
キシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アルケ
ニルチオメチル、R3はカルボキシまたは保護されたカ
ルボキシ、Aはアミノ、保護されたアミン、ヒドロキシ
、オキソおよび式ニーN〜OR6の基よりなる群から選
ばれた置換基を有していてもよい低級アルキレン(ここ
で、R6は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低
級アルキルまたはカルボキシ、保護されたカルボキシ、
アミン、保護されたアミンおよび複素環式基から選ばれ
た1または2以上の置換基で置換された低級アルキルで
ある)をそれぞれ意味し、 但し、R2が低級アルコキシメチルであるとき、R6は
低級アルキルでないコ 目的化合物(I)ならびに後述の方法1および7におけ
る対応する出発化合物(n)〜(mV)において、これ
らの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光学
および幾何異性体のような1種またはそれ以上の立体異
性体対が存在しうるが、このような異性体はこの発明の
範囲内に包含される。
目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえばAが式ニ ーC−N〜OR6の基を意味する目的化合物は、シン異
性体、アンチ異性体およびこれらの混合物を含(式中
R1とR6はそれぞれ上記定義のとおり)で表わされる
部分構造を有する幾何異性体を意中、R1とR6はそれ
ぞれ上記定義のとおり)で表わ啓れる部分構造を有する
幾何異性体を意味する。
ては、たとえばAが式ニ ーC−N〜OR6の基を意味する目的化合物は、シン異
性体、アンチ異性体およびこれらの混合物を含(式中
R1とR6はそれぞれ上記定義のとおり)で表わされる
部分構造を有する幾何異性体を意中、R1とR6はそれ
ぞれ上記定義のとおり)で表わ啓れる部分構造を有する
幾何異性体を意味する。
他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物(1)に対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。
体およびアンチ異性体とは化合物(1)に対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。
好適な医薬として許容される目的化合物(!〉の塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しうる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、たとえば、アル
カリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、ア
ルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩
など)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、たとえば、
有機アミン塩(例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’ −ジベン
ジルエチレンジアミン塩など)など;無機酸付加塩(例
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩など);有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩(例、ぎ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トル
エンスルホン酸塩など);塩基性もしくは酸性アミノ酸
との塩(例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩など);分子間もしくは分子内第四級塩などが
挙げられる。上記の分子間第四級塩は、化合物(I)の
R6における複素環式基が窒素原子を含有するもの(例
、ピリジルなど)である場合に形成することができ、好
適な分子間第四級塩には1−低級アルキルピリジニウム
fffi級アルキルサルフェート(例、1−メチルピリ
ジニウムメチルサルフェート、1−メチルピリジニウム
メチルサルフェートなど)、1−低iアルキルピリジニ
ウムハライド(例、1−メチルピリジニウムヨーダイト
など)などがある、上記の分子内塩は、化合物(りのR
6における複素環式基が窒f:w、子を含有しく例、ピ
リジルなど)、しかもR3がカルボキシである場合に形
成することができる。好適な分子内塩には、1−低級ア
ルキルピリジニウムカルボキシレート(例、1−メチル
ビリンニウムカルボキシレート、1−エチルピリンニウ
ムカルボキシレート、1−プロピルピリジニウムカルポ
キシレート、1−イソブロビルピリジニウム力ルポキシ
レート、1−ブチルピリジニウムカルボキシレートなど
)などがある。
塩基との塩および酸付加塩を包含しうる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、たとえば、アル
カリ金属塩(例、ナトリウム塩、カリウム塩など)、ア
ルカリ土類金属塩(例、カルシウム塩、マグネシウム塩
など)、アンモニウム塩;有機塩基との塩、たとえば、
有機アミン塩(例、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、
ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N、N’ −ジベン
ジルエチレンジアミン塩など)など;無機酸付加塩(例
、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩など);有
機カルボン酸またはスルホン酸付加塩(例、ぎ酸塩、酢
酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トル
エンスルホン酸塩など);塩基性もしくは酸性アミノ酸
との塩(例、アルギニン塩、アスパラギン酸塩、グルタ
ミン酸塩など);分子間もしくは分子内第四級塩などが
挙げられる。上記の分子間第四級塩は、化合物(I)の
R6における複素環式基が窒素原子を含有するもの(例
、ピリジルなど)である場合に形成することができ、好
適な分子間第四級塩には1−低級アルキルピリジニウム
fffi級アルキルサルフェート(例、1−メチルピリ
ジニウムメチルサルフェート、1−メチルピリジニウム
メチルサルフェートなど)、1−低iアルキルピリジニ
ウムハライド(例、1−メチルピリジニウムヨーダイト
など)などがある、上記の分子内塩は、化合物(りのR
6における複素環式基が窒f:w、子を含有しく例、ピ
リジルなど)、しかもR3がカルボキシである場合に形
成することができる。好適な分子内塩には、1−低級ア
ルキルピリジニウムカルボキシレート(例、1−メチル
ビリンニウムカルボキシレート、1−エチルピリンニウ
ムカルボキシレート、1−プロピルピリジニウムカルポ
キシレート、1−イソブロビルピリジニウム力ルポキシ
レート、1−ブチルピリジニウムカルボキシレートなど
)などがある。
この発明によれば、目的化合物(りと医薬として許容さ
れるその塩は、下記の反応図式により示される方法によ
って製造することができる。
れるその塩は、下記の反応図式により示される方法によ
って製造することができる。
(以下余白)
上記式中、R1、R2、R3、R5およびAはそれぞれ
上記定義のとおりであり、 R1は一般式: (式中、R8は保護されたアミノ)で示される基、R1
は一般式: で示される基、 R3は保護されたカルボキシ、 R3は保護されたアミノと保護されたカルホキシとで置
換された低級アルコキシカルボニル、R3はアミノとカ
ルボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル、 R7は低級アルキノ呟 A1は保護きれたアミノを有する低級アルキレン、 A2はアミンを有する低級アルキレン、A3はオキソを
有する低級アルキレン、A4はヒドロキシ基を有する低
級アルキレン、A” If弐ニーN−0R6(式中、R
6はla定義のとおり)の基を有していてもよい低級ア
ルキレン、 A は式ニーN〜OR(式中、R6は保護さa
a れたカルボキシで置換きれた低級アルキル)の基を有す
る低級アルキレン、 A は式ニーN〜o p−b (式中、Rbはカルボキ
シで置換された低級アルキル)の基を有する低級アルキ
レン、 A は式:露N〜OR(式中、R6は保護さCC れたアミノと保護きれたカルボキシとで置換きれた低級
アルコキシカルボニル(低級)アルキル、または保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで置換きれた低級
アルキル)の基を有する低級アルキレン、 A は式ニーN〜OR(式中、R6はアミノd
d とカルボキシとで置換きれた低級アルコキシカルボニル
(低級)アルキル、またはアミンとカルボキシとで置換
された低級アルキル)の基を有する低級アルキレン、 p、 tt式ニーN−ORl;中、R6は式:e
6 キル)の基を有する低級アルキレン、 A は式ニーN〜0Rf(式中、Rfは式:で示される
基で置換された低級アルキルであって、R7は上記定義
のとおり)の基を有する低級アルキレン、 A ji、式ニーN−OR(式中、R61t式。
上記定義のとおりであり、 R1は一般式: (式中、R8は保護されたアミノ)で示される基、R1
は一般式: で示される基、 R3は保護されたカルボキシ、 R3は保護されたアミノと保護されたカルホキシとで置
換された低級アルコキシカルボニル、R3はアミノとカ
ルボキシとで置換された低級アルコキシカルボニル、 R7は低級アルキノ呟 A1は保護きれたアミノを有する低級アルキレン、 A2はアミンを有する低級アルキレン、A3はオキソを
有する低級アルキレン、A4はヒドロキシ基を有する低
級アルキレン、A” If弐ニーN−0R6(式中、R
6はla定義のとおり)の基を有していてもよい低級ア
ルキレン、 A は式ニーN〜OR(式中、R6は保護さa
a れたカルボキシで置換きれた低級アルキル)の基を有す
る低級アルキレン、 A は式ニーN〜o p−b (式中、Rbはカルボキ
シで置換された低級アルキル)の基を有する低級アルキ
レン、 A は式:露N〜OR(式中、R6は保護さCC れたアミノと保護きれたカルボキシとで置換きれた低級
アルコキシカルボニル(低級)アルキル、または保護さ
れたアミノと保護されたカルボキシとで置換きれた低級
アルキル)の基を有する低級アルキレン、 A は式ニーN〜OR(式中、R6はアミノd
d とカルボキシとで置換きれた低級アルコキシカルボニル
(低級)アルキル、またはアミンとカルボキシとで置換
された低級アルキル)の基を有する低級アルキレン、 p、 tt式ニーN−ORl;中、R6は式:e
6 キル)の基を有する低級アルキレン、 A は式ニーN〜0Rf(式中、Rfは式:で示される
基で置換された低級アルキルであって、R7は上記定義
のとおり)の基を有する低級アルキレン、 A ji、式ニーN−OR(式中、R61t式。
g g
で示されるカチオンで置換された低級アルキルであって
、R7は上記定義のとおり)の基を有する低級アルキレ
ン、 Xlはハロゲンをそれぞれ意味する。
、R7は上記定義のとおり)の基を有する低級アルキレ
ン、 Xlはハロゲンをそれぞれ意味する。
方法1および7で使用する出発化合物(I)、(III
)および<y>の一部は新規であり、下記一般式%式% 上記式中、RAはアミノまたは保護きれたアミノ、Rb
′は低級アルケニル、Xは−8−または−5O−を意味
し、R3は前記定義のとおりである。
)および<y>の一部は新規であり、下記一般式%式% 上記式中、RAはアミノまたは保護きれたアミノ、Rb
′は低級アルケニル、Xは−8−または−5O−を意味
し、R3は前記定義のとおりである。
上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含され、好適
な塩は目的化合物(1)に対して例示したものと同様で
ある。
な塩は目的化合物(1)に対して例示したものと同様で
ある。
上記一般式の出発化合物およびその他の出発化合物は、
たとえば、下記の反応図式の方法により既知化合物から
製造することができ、他の出発化合物もこれと同様の方
法により、或いは常法により製造することができる。
たとえば、下記の反応図式の方法により既知化合物から
製造することができ、他の出発化合物もこれと同様の方
法により、或いは常法により製造することができる。
(以下余白)
Ωリニ及汰A:出発化合物(n)の一部の製造またはそ
の塩 またはその塩(J−d)
(If−c)またはその塩
またはその塩ロロ直菫1:出発化合物(
III)の一部の製造R1−A3−RC (I−a ) またはその塩 Rb−A−RcRl−A1−R’ (III−f’) (I
ll−d)またはその塩 またはその塩 (方法B−6) またはその塩(C
)方法C:出発化合物(IV)の一部の製造(!V−a
) もしくはアミノ基における反応性 誘導体またはこれらの塩 (IV) またはその塩 佳虹1迭工:化合物(I)の一部の製造(I−e) もしくはカルボキシ基における 反応性誘導体またはこれらの塩 またはその塩 またはその塩 組と1孟1:方法1における化合物(III)の一部の
製造(III−1) またはその塩 またはその塩 佳虹去孟ヱ:方法B−1で用いる試剤の一部の製造(X
!V−sθ またはヒドロキシ基における 反応性誘導体 (XIV−b) H2N−0−< (X■−c) またはその塩 上記式中、R五、RA、 R2、R3、Rこ、R6、A
1、A2、A3、A5およびXlはそれぞれ上記定義の
とおりであり、 Raは保護されたアミン、 Rbは低級アルキルまたは低級アルケニル基R0は保護
されたカルボキシまたはカルボキシ、 Rdはトリハロメチノ呟 Yは、一般式:R3−Rb(式中、Rbは上記定義のと
おり)で示される化合物の残基(−5Rb)により置換
されうる慣用の基、 A13は式ニーN〜0R6(式中、R6は上記定義のと
おり)の基を有する低級アルキレン、R6は保護された
カルボキシで置換された低級アルキル、保護きれたアミ
ノと保護されたカルボキシとで置換された低級アルフキ
ジカルボニル(低級)アルキル、または保護されたアミ
ンと保護されたカルボキシとで置換された低級アルキル
、をそれぞれ意味する。
の塩 またはその塩(J−d)
(If−c)またはその塩
またはその塩ロロ直菫1:出発化合物(
III)の一部の製造R1−A3−RC (I−a ) またはその塩 Rb−A−RcRl−A1−R’ (III−f’) (I
ll−d)またはその塩 またはその塩 (方法B−6) またはその塩(C
)方法C:出発化合物(IV)の一部の製造(!V−a
) もしくはアミノ基における反応性 誘導体またはこれらの塩 (IV) またはその塩 佳虹1迭工:化合物(I)の一部の製造(I−e) もしくはカルボキシ基における 反応性誘導体またはこれらの塩 またはその塩 またはその塩 組と1孟1:方法1における化合物(III)の一部の
製造(III−1) またはその塩 またはその塩 佳虹去孟ヱ:方法B−1で用いる試剤の一部の製造(X
!V−sθ またはヒドロキシ基における 反応性誘導体 (XIV−b) H2N−0−< (X■−c) またはその塩 上記式中、R五、RA、 R2、R3、Rこ、R6、A
1、A2、A3、A5およびXlはそれぞれ上記定義の
とおりであり、 Raは保護されたアミン、 Rbは低級アルキルまたは低級アルケニル基R0は保護
されたカルボキシまたはカルボキシ、 Rdはトリハロメチノ呟 Yは、一般式:R3−Rb(式中、Rbは上記定義のと
おり)で示される化合物の残基(−5Rb)により置換
されうる慣用の基、 A13は式ニーN〜0R6(式中、R6は上記定義のと
おり)の基を有する低級アルキレン、R6は保護された
カルボキシで置換された低級アルキル、保護きれたアミ
ノと保護されたカルボキシとで置換された低級アルフキ
ジカルボニル(低級)アルキル、または保護されたアミ
ンと保護されたカルボキシとで置換された低級アルキル
、をそれぞれ意味する。
この明細書の上記および下記の記載において言及される
、この発明の範囲内に包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。
、この発明の範囲内に包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。
この明細書において「低級」とは、特に指定のない限り
、炭素数1〜6の基を意味するものである。
、炭素数1〜6の基を意味するものである。
適当な1低級アルキルj基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブデル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンデル、ヘキシルなどの直鎖
状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいの
は01〜C3アルキルである。
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブデル、ペンチ
ル、イソペンチル、ネオペンデル、ヘキシルなどの直鎖
状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいの
は01〜C3アルキルである。
適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、1−プ
ロペニル、アリル、1−(もしくは2−もしくは3−)
ブテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もしくは4
−)ペンテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もし
くは4−もしくit 5− )へキセニル、2−メチル
−2−プロペニルなどの直鎖状または分岐鎖状のアルケ
ニル基が挙げられ、好ましいのはC2〜C5アルケニル
である。
ロペニル、アリル、1−(もしくは2−もしくは3−)
ブテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もしくは4
−)ペンテニル、1−(もしくは2−もしくは3−もし
くは4−もしくit 5− )へキセニル、2−メチル
−2−プロペニルなどの直鎖状または分岐鎖状のアルケ
ニル基が挙げられ、好ましいのはC2〜C5アルケニル
である。
適当な1f氏級アルキニル」基としては、プロパルギル
、2−(もしくは3−)ブテニル、2−(もしく3−も
しくは4−)ベンチ二ノ12−(もしくは3−もしくは
4−もしくは5−)ヘキンニルなどの直鎖状または分岐
鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのはC2〜C
5アルキニルである。
、2−(もしくは3−)ブテニル、2−(もしく3−も
しくは4−)ベンチ二ノ12−(もしくは3−もしくは
4−もしくは5−)ヘキンニルなどの直鎖状または分岐
鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのはC2〜C
5アルキニルである。
適当な1低級アルコキシメデルj基としては、メトキン
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルフキシ置
換メチル基が挙げられ、好ましいのはC1−C5アルコ
キシ置換メチルである。
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルフキシ置
換メチル基が挙げられ、好ましいのはC1−C5アルコ
キシ置換メチルである。
適当な1低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロビルチオメデル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐譲状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは01〜c3
アルキルチオ置換メチルである。
チオメチル、エチルチオメチル、プロビルチオメデル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、ヘキシル
チオメチルなどの直鎖状または分岐譲状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは01〜c3
アルキルチオ置換メチルである。
適当な「低級アルケニルチオメチルj基としては、ビニ
ルチオメチル、1−プロペニルチオメチル、アリルチオ
メチル、2−メチル−2−プロペニルチオメチル、1−
(もしくは2−もしくは3−)ブテニルチオメチル、1
−(もしくは2−もしくは3−もしくは4−)ペンテニ
ルチオメチル、1−(もしくは2−もしくは3−もしく
は4−)へキセニルチオメチルなどの直鎖状または分岐
鎖状の低級アルケニルチオ置換メチル基が挙げられ、好
ましいのはC2〜C5アルケニルチオメチルである。
ルチオメチル、1−プロペニルチオメチル、アリルチオ
メチル、2−メチル−2−プロペニルチオメチル、1−
(もしくは2−もしくは3−)ブテニルチオメチル、1
−(もしくは2−もしくは3−もしくは4−)ペンテニ
ルチオメチル、1−(もしくは2−もしくは3−もしく
は4−)へキセニルチオメチルなどの直鎖状または分岐
鎖状の低級アルケニルチオ置換メチル基が挙げられ、好
ましいのはC2〜C5アルケニルチオメチルである。
適当な「保護されたアミン基」としては、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物で用いられる慣用のアミ
ノ保護基、たとえば後述するアシル、モノ−(もしくは
ジもしくはトリ)フェニル(低級)アルキル(例、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチルなど)、低級アルフキ
ジカルボニル(低級)アルキリデンもしくはそのエナミ
ン型互変異性体(例、1−メトキシカルボニル−1−プ
ロペン−2−イルなど)、ジ(低級)アルキルアミノメ
チレン(例、ジメチルアミノメチレンなど)などで置換
きれたアミノ基が挙げられる。
よびセファロスポリン系化合物で用いられる慣用のアミ
ノ保護基、たとえば後述するアシル、モノ−(もしくは
ジもしくはトリ)フェニル(低級)アルキル(例、ベン
ジル、ベンズヒドリル、トリチルなど)、低級アルフキ
ジカルボニル(低級)アルキリデンもしくはそのエナミ
ン型互変異性体(例、1−メトキシカルボニル−1−プ
ロペン−2−イルなど)、ジ(低級)アルキルアミノメ
チレン(例、ジメチルアミノメチレンなど)などで置換
きれたアミノ基が挙げられる。
適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。
脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル(例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
など)、低級アルカンスルホニル(例、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニルなど)、低級アルコキ
シカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル ル、第3級ブトキシカルボニルなど)、低級アルケノイ
ル(例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル
など)、(C3〜C7)シクロアルカンカルボニル(例
、シクロヘキサンカルボニルなど)、アミジノなどの飽
和または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル
など)、低級アルカンスルホニル(例、メシル、エタン
スルホニル、プロパンスルホニルなど)、低級アルコキ
シカルボニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル ル、第3級ブトキシカルボニルなど)、低級アルケノイ
ル(例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル
など)、(C3〜C7)シクロアルカンカルボニル(例
、シクロヘキサンカルボニルなど)、アミジノなどの飽
和または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。
芳香族アシルとしては、アロイル(例、ベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイルなど)、アレーンスルホニル(例
、ベンゼンスルホニル、トシルなど)などが挙げられる
。
ルオイル、キシロイルなど)、アレーンスルホニル(例
、ベンゼンスルホニル、トシルなど)などが挙げられる
。
複素環アシルとしては、複素環カルボニル11、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、インニッチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラ
ゾリルカルボニルど)などが挙げられる。
ル、テノイル、ニコチノイル、インニッチノイル、チア
ゾリルカルボニル、チアジアゾリルカルボニル、テトラ
ゾリルカルボニルど)などが挙げられる。
芳香族基で置換された脂肪族アシルとしては、フェニル
(低級)アルカノイル(例,フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど)、フェニ
ル(低級)アルコキシカルボニル(例、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、フェ
ノキシ(低級)アルカノイル(例、フェノキシアセチル
、フェノキシプロピオニルなど)などが挙げられる。
(低級)アルカノイル(例,フェニルアセチル、フェニ
ルプロピオニル、フェニルヘキサノイルなど)、フェニ
ル(低級)アルコキシカルボニル(例、ベンジルオキシ
カルボニル、フェネチルオキシカルボニルなど)、フェ
ノキシ(低級)アルカノイル(例、フェノキシアセチル
、フェノキシプロピオニルなど)などが挙げられる。
複素環式基で置換された詣肪族アシルとしては、デエニ
ルアセチj呟 イミダゾリルアセデル、フリルアセチル
、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、デアジ
アゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾ
リルプロピ才二ルなどが挙げられる。
ルアセチj呟 イミダゾリルアセデル、フリルアセチル
、テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、デアジ
アゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾ
リルプロピ才二ルなどが挙げられる。
これらのアシル基はさらに1または2以上の適当な置換
基、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピノ呟 ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど)、ハロゲンlit、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)
、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなど)、低級アルキルチオ(例、メチルチオ
、ニブルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、ペンデルチオ、ヘキシルチオなど)、ニトロな
ど、で置換されていてもよい、このような置換基を有す
るアシルの好ましい例は、モノ(もしくはジもしくはト
リ)ハロ(低級)アルカノイル ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセデルなど)、
モノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低級)アルコキ
シカルボニル(例、クロロメトキシカルボニル、ジクロ
ロメトキシカルボニル、2。
基、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピノ呟 ブチル、ペンチル、ヘキシルな
ど)、ハロゲンlit、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素)
、低級アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキ
シ、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキ
シルオキシなど)、低級アルキルチオ(例、メチルチオ
、ニブルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、ペンデルチオ、ヘキシルチオなど)、ニトロな
ど、で置換されていてもよい、このような置換基を有す
るアシルの好ましい例は、モノ(もしくはジもしくはト
リ)ハロ(低級)アルカノイル ル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセデルなど)、
モノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ(低級)アルコキ
シカルボニル(例、クロロメトキシカルボニル、ジクロ
ロメトキシカルボニル、2。
2、2−トリクロロエトキシカルボニル)、ニトロ(も
しくはハロもしくは低級アルコキシ)フェニル(低級)
アルフキジカルボニル(例、ニトロベンジルオキシカル
ボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベ
ンジルオキシカルボニルなど)などである。
しくはハロもしくは低級アルコキシ)フェニル(低級)
アルフキジカルボニル(例、ニトロベンジルオキシカル
ボニル、クロロベンジルオキシカルボニル、メトキシベ
ンジルオキシカルボニルなど)などである。
適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物の3位もしくは4位に慣
用諮れているエステル化きれたカルボキシ基がある。
よびセファロスポリン系化合物の3位もしくは4位に慣
用諮れているエステル化きれたカルボキシ基がある。
「エステル化されたカルボキシ基」における適当な「エ
ステル部分」としては、低級アルキルエステル(例、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テル、第3級ブチルエステル、ペンチルエステル、第3
級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど)、低級ア
ルケニルエステル(例、ビニルエステル、アリルエステ
ルなど)、低mアルキニルエステル(例、エチルエステ
ル、プロピニルエステルなト)、低級フルフキシ(低級
)アルキルエステル(例、メトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、インプロポキシメチルエステル
、1−メトキシエチルエステル、1−エトキシエチルエ
ステルなど)、低級アルキルチオ(低級)アルキルエス
テル(例、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステルなど)、アミノおよびカルボキシ置
換低級アルキルエステル(例、2−アミノ−2−カルボ
キシエチルエステル、3−アミノ−3−カルボキシプロ
ピルエステルなど)、保護されたアミンと保護されたカ
ルボキシとで置換された低級アルキルエステル、たとえ
ば、低級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ(もし
くはジもしくはトリ)フェニル(低級)アルフキジカル
ボニル置換低級アルキルエステル(例、2−第3級ブト
キシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルエチルエステル、3−第3級ブトキシカルボニル
アミノ−3−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル
エステルなど)、モノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル(例、2−ヨードエチルエス
テル、2.2.2−トリクロロエチルエステルなど)、
低級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル(例
、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、2−アセトキシエチルエステル
、2−プロピオニルオキシエチルエステル、1−アセト
キシプロピルエステルなど)、低級アルカンスルホニル
(低級)アルキルエステル(例、メシルエチルエステル
、2−メシルエチルエステルなど)、1または2以上の
適当な置換基を有していてもよいモノ(もしくはジもし
くはトリ)フ工二ル((ffi級)アルキルエステル(
例、ベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル
、4−二トロベンジルエステル、フェネチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、トリプルエステル、ビス(メ
トキシフェニル)メチルエステル、3.4−ジメトキシ
ベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3、5−’; −
第34m フチルベンジルエステルなど)、1すたは2
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル(例、フェニルエステル、トリルエステル、第3mブ
ナルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステノ呟サリチルエステルなど)、
?jl環エステル(例、フタリジルエステルなど)など
が挙げられる。
ステル部分」としては、低級アルキルエステル(例、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエス
テル、第3級ブチルエステル、ペンチルエステル、第3
級ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど)、低級ア
ルケニルエステル(例、ビニルエステル、アリルエステ
ルなど)、低mアルキニルエステル(例、エチルエステ
ル、プロピニルエステルなト)、低級フルフキシ(低級
)アルキルエステル(例、メトキシメチルエステル、エ
トキシメチルエステル、インプロポキシメチルエステル
、1−メトキシエチルエステル、1−エトキシエチルエ
ステルなど)、低級アルキルチオ(低級)アルキルエス
テル(例、メチルチオメチルエステル、エチルチオメチ
ルエステル、エチルチオメチルエステル、イソプロピル
チオメチルエステルなど)、アミノおよびカルボキシ置
換低級アルキルエステル(例、2−アミノ−2−カルボ
キシエチルエステル、3−アミノ−3−カルボキシプロ
ピルエステルなど)、保護されたアミンと保護されたカ
ルボキシとで置換された低級アルキルエステル、たとえ
ば、低級アルコキシカルボニルアミノおよびモノ(もし
くはジもしくはトリ)フェニル(低級)アルフキジカル
ボニル置換低級アルキルエステル(例、2−第3級ブト
キシカルボニルアミノ−2−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルエチルエステル、3−第3級ブトキシカルボニル
アミノ−3−ベンズヒドリルオキシカルボニルプロピル
エステルなど)、モノ(もしくはジもしくはトリ)ハロ
(低級)アルキルエステル(例、2−ヨードエチルエス
テル、2.2.2−トリクロロエチルエステルなど)、
低級アルカノイルオキシ(低級)アルキルエステル(例
、アセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチ
ルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、イソブチ
リルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエス
テル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイル
オキシメチルエステル、2−アセトキシエチルエステル
、2−プロピオニルオキシエチルエステル、1−アセト
キシプロピルエステルなど)、低級アルカンスルホニル
(低級)アルキルエステル(例、メシルエチルエステル
、2−メシルエチルエステルなど)、1または2以上の
適当な置換基を有していてもよいモノ(もしくはジもし
くはトリ)フ工二ル((ffi級)アルキルエステル(
例、ベンジルエステル、4−メトキシベンジルエステル
、4−二トロベンジルエステル、フェネチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、トリプルエステル、ビス(メ
トキシフェニル)メチルエステル、3.4−ジメトキシ
ベンジルエステル、4−ヒドロキシ−3、5−’; −
第34m フチルベンジルエステルなど)、1すたは2
以上の適当な置換基を有していてもよいアリールエステ
ル(例、フェニルエステル、トリルエステル、第3mブ
ナルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステノ呟サリチルエステルなど)、
?jl環エステル(例、フタリジルエステルなど)など
が挙げられる。
適当な1個級アルキレン」基としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好ましいのは01〜C2アルキレンであり、最も
好ましいのはメチレンである。
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好ましいのは01〜C2アルキレンであり、最も
好ましいのはメチレンである。
適当な1複素環式基」には、酸素、硫黄、窒素原子など
の少なくとも1個のへテロa子を含有する飽和または不
飽和の、単環式または多環式の複素環式基が含まれる。
の少なくとも1個のへテロa子を含有する飽和または不
飽和の、単環式または多環式の複素環式基が含まれる。
特に好ましい複素環式基としては、1〜4個の窒素原子
を含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは5または
6員環)単環複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例、4H−1,
2,4−トリアゾリル、I H−1,2,3−トリアゾ
リル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラ
ゾリル(例、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル
など)など;1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜8
員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式基
、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリル、イソ
インドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど;1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは5または6
員環)単環複素環式基、たとえば、オキサシリ&、イソ
オキサシリル、オキサジアゾリル(例、1.2.4−オ
キサジアゾリノ呟 1.3.4−オキサジアゾリノ呟1
.2.5−オキサジアゾリルなど)など;1〜2個の酸
素原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環
(より好ましくは5または6員環)単環複素環式基、た
とえばモルホリニル、シトノニルなど;1〜2個の酸素
原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジア
ゾリルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子
を含有する不飽和3〜B員環(より好ましくは5または
6員環)単環複素環式基、たとえば、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル(例、L、2.3−チアジ
アゾリル、L、2.4−チアジアゾリル、1.3.4−
チアジアゾリル、1.2.5−チアジアゾリルなど)、
ジヒドロチアジニルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3
個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環(より好ましく
は5または6員環)単環複素環式基、たとえばチアゾリ
ジニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和3〜
8員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式
基、たとえばチェニル、ジヒドロチアニルなど;1〜2
個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮
合複素環式基、たとえは、ベンゾデアゾリル、ベンゾデ
アジアゾリルなど;酸素原子1個を含有する不飽和3〜
8員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式
基、たとえばフリルなど;1個の酸素原子と1〜2個の
硫黄原子を含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは
5または6員環)単環複素環式基、たとえばジヒドロオ
キサチイニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有する不飽
和縮合複素環式基、たとえばベンゾチェニル、ペンゾジ
チイニルなど;1個の酸素原子と1〜2個の硫黄原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえばペンゾ才キサ
チイニルなと、その他が挙げられる。
を含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは5または
6員環)単環複素環式基、たとえば、ピロリル、ピロリ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジルおよびその
N−オキシト、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、トリアゾリル(例、4H−1,
2,4−トリアゾリル、I H−1,2,3−トリアゾ
リル、2H−1,2,3−トリアゾリルなど)、テトラ
ゾリル(例、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾリル
など)など;1〜4個の窒素原子を含有する飽和3〜8
員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式基
、たとえば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリ
ジノ、ピペラジニルなど;1〜4個の窒素原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえば、インドリル、イソ
インドリル、イントリジニル、ベンズイミダゾリル、キ
ノリル、イソキノリル、イミダゾリル、ベンゾトリアゾ
リルなど;1〜2個の酸素原子と1〜3個の窒素原子を
含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは5または6
員環)単環複素環式基、たとえば、オキサシリ&、イソ
オキサシリル、オキサジアゾリル(例、1.2.4−オ
キサジアゾリノ呟 1.3.4−オキサジアゾリノ呟1
.2.5−オキサジアゾリルなど)など;1〜2個の酸
素原子と1〜3個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環
(より好ましくは5または6員環)単環複素環式基、た
とえばモルホリニル、シトノニルなど;1〜2個の酸素
原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環
式基、たとえばベンズオキサシリル、ベンズオキサジア
ゾリルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子
を含有する不飽和3〜B員環(より好ましくは5または
6員環)単環複素環式基、たとえば、チアゾリル、イソ
チアゾリル、チアジアゾリル(例、L、2.3−チアジ
アゾリル、L、2.4−チアジアゾリル、1.3.4−
チアジアゾリル、1.2.5−チアジアゾリルなど)、
ジヒドロチアジニルなど;1〜2個の硫黄原子と1〜3
個の窒素原子を含有する飽和3〜8員環(より好ましく
は5または6員環)単環複素環式基、たとえばチアゾリ
ジニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有する不飽和3〜
8員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式
基、たとえばチェニル、ジヒドロチアニルなど;1〜2
個の硫黄原子と1〜3個の窒素原子を含有する不飽和縮
合複素環式基、たとえは、ベンゾデアゾリル、ベンゾデ
アジアゾリルなど;酸素原子1個を含有する不飽和3〜
8員環(より好ましくは5または6員環)単環複素環式
基、たとえばフリルなど;1個の酸素原子と1〜2個の
硫黄原子を含有する不飽和3〜8員環(より好ましくは
5または6員環)単環複素環式基、たとえばジヒドロオ
キサチイニルなど;1〜2個の硫黄原子を含有する不飽
和縮合複素環式基、たとえばベンゾチェニル、ペンゾジ
チイニルなど;1個の酸素原子と1〜2個の硫黄原子を
含有する不飽和縮合複素環式基、たとえばペンゾ才キサ
チイニルなと、その他が挙げられる。
上記のような複素環式基は、場合によって、1〜10個
の同一または異別の適当な置換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル(例
、メチル、エチルなど)、低級アルコキシ(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど)、低級アルキルチオ(
例、メチルチオ、エテルチオなど)、低級アルキルアミ
ノ(例、メチルアミンなど)、シクロ(低級)アルキル
(例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、シクロ
(低級)アルケニル(例、シクロヘキセニル、シクロへ
キサジェニルなど)、ヒドロキシ、ハロゲン(例、塩素
、臭素など)、アミン、前述したような保護きれたアミ
ノ、シアノ、ニドa、カルボキシ、前述したような保護
きれたカルボキシ、スルホ、スルファモイル オキソ、アミノ(低級)アルキル(例、アミノメチル、
アミンエチルなど)等が挙げられる。
の同一または異別の適当な置換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル(例
、メチル、エチルなど)、低級アルコキシ(例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど)、低級アルキルチオ(
例、メチルチオ、エテルチオなど)、低級アルキルアミ
ノ(例、メチルアミンなど)、シクロ(低級)アルキル
(例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)、シクロ
(低級)アルケニル(例、シクロヘキセニル、シクロへ
キサジェニルなど)、ヒドロキシ、ハロゲン(例、塩素
、臭素など)、アミン、前述したような保護きれたアミ
ノ、シアノ、ニドa、カルボキシ、前述したような保護
きれたカルボキシ、スルホ、スルファモイル オキソ、アミノ(低級)アルキル(例、アミノメチル、
アミンエチルなど)等が挙げられる。
適当な「低級アルコキシカルボニル(低級)アルキル」
基としては、エトキシカルボニルメチル、プロボキシ力
ルポニルメチノ呟 1−または2−エトキシカルボニル
エチルなどが挙げられる。
基としては、エトキシカルボニルメチル、プロボキシ力
ルポニルメチノ呟 1−または2−エトキシカルボニル
エチルなどが挙げられる。
i当な1低級アルコキシ力ルボニルコ部分としては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。
適当な1ハロゲン」には、クロロ、ブロモ、ヨードなど
が含まれる。
が含まれる。
1式:HS−Rbで示される化合物の残基( −S R
b)により置換されうる慣用の基」の適当な例としては
、上に例示したハロゲンが挙げられる。
b)により置換されうる慣用の基」の適当な例としては
、上に例示したハロゲンが挙げられる。
適当な「トリハロメチル」には、トリクロロメテルなど
がある。
がある。
、 1 、 2。
目的化合物(1)の R−A−″、 R および“
R3“の特に好ましい例は次のように表わすことができ
る。
R3“の特に好ましい例は次のように表わすことができ
る。
“R1−A−“は下記■〜■の一般式により表わされう
る。
る。
−C−
I
R
で示される基であって、ここでR5はアミノまたはアシ
ルアミノ[より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロとオンアミドなど)ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ(低級)アルカン
アミド(例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど)]、 R6は低級アルキル(例、メチル、二チノ呟プロピル、
インプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど);カ
ルボキシ(低級)アルキル(例、カルボキシメチル エテル、1−もしくは2−もしくは3−カルボキシプロ
ピルなと゛);またはエステル化されたカルボキシ(低
級)アルキル[゛より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル(低級)アルキル(例、メトキシカルボニルメチル ル、第3級ブトキシカルボニルメチル、第3級ブトキシ
カルボニルエチルなど)またはモノもしくはジもしくは
トリフェニル(低級)アルコキシカルボニル(低級)ア
ルキル(例、ペンジルオキシ力ルポニルメテL,ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチル、ベンズヒドリ゛ルオ
キシカルポニルエチルなど)コ、 或いは、 ■ R1−A−5式中 で示される基であって、ここでR5はアミノtたはアシ
ルアミノ[より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)]
、 Aはメチレン、アミツメプレン、アシルアミノメチレン
[より好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチ
レン(例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキ
シカルボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニ
ルアミノメチレンなど)コ、ヒドロキシメチレンまたは
カルボニル化、或いは ■ R1−A−5式中 基であって、ここでR4は低級アルキル(例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルな
ど) Aはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン[より
好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチレン(
例、エトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど)]”R2“の例としては、低級アルコ
キシメチル(例、メトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、インプロポキシメチルなど)、低級ア
ルキルチオメチル(例、メデルテオメチル、工テルテオ
メデル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル
など)、または低級アルヶニルチオメチル(例、ビニル
チオメチル、アリルチオメチル、ブテニルチオメチルな
ど)がある。
ルアミノ[より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロとオンアミドなど)ま
たはモノもしくはジもしくはトリハロ(低級)アルカン
アミド(例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミ
ド、トリフルオロアセトアミドなど)]、 R6は低級アルキル(例、メチル、二チノ呟プロピル、
インプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど);カ
ルボキシ(低級)アルキル(例、カルボキシメチル エテル、1−もしくは2−もしくは3−カルボキシプロ
ピルなと゛);またはエステル化されたカルボキシ(低
級)アルキル[゛より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル(低級)アルキル(例、メトキシカルボニルメチル ル、第3級ブトキシカルボニルメチル、第3級ブトキシ
カルボニルエチルなど)またはモノもしくはジもしくは
トリフェニル(低級)アルコキシカルボニル(低級)ア
ルキル(例、ペンジルオキシ力ルポニルメテL,ベンズ
ヒドリルオキシカルボニルメチル、ベンズヒドリ゛ルオ
キシカルポニルエチルなど)コ、 或いは、 ■ R1−A−5式中 で示される基であって、ここでR5はアミノtたはアシ
ルアミノ[より好ましくは低級アルカンアミド(例、ホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど)]
、 Aはメチレン、アミツメプレン、アシルアミノメチレン
[より好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチ
レン(例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキ
シカルボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニ
ルアミノメチレンなど)コ、ヒドロキシメチレンまたは
カルボニル化、或いは ■ R1−A−5式中 基であって、ここでR4は低級アルキル(例、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルな
ど) Aはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン[より
好ましくは低級アルフキジカルボニルアミノメチレン(
例、エトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第3級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど)]”R2“の例としては、低級アルコ
キシメチル(例、メトキシメチル、エトキシメチル、プ
ロポキシメチル、インプロポキシメチルなど)、低級ア
ルキルチオメチル(例、メデルテオメチル、工テルテオ
メデル、プロピルチオメチル、イソプロピルチオメチル
など)、または低級アルヶニルチオメチル(例、ビニル
チオメチル、アリルチオメチル、ブテニルチオメチルな
ど)がある。
“R3“の例としては、カルボキシまたはエステル化さ
れたカルボキシ[より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第3級ブトキシカルボニルなど)またはモノもしくはジ
もしくはトリフェニル(ljl)アルフキジカルボニル
(例、ベンジルオキシカルボニル ル る。
れたカルボキシ[より好ましくは低級アルコキシカルボ
ニル(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
第3級ブトキシカルボニルなど)またはモノもしくはジ
もしくはトリフェニル(ljl)アルフキジカルボニル
(例、ベンジルオキシカルボニル ル る。
この発明の目的化合物(I)の製造方法1〜13につい
て次に詳述する。
て次に詳述する。
(1)1迭ユニ
化合物(1)またはその塩は、化合物(I[)もしくは
アミン基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化
合物(III)もしくはカッLボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用きせることにより製造で
きる。
アミン基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化
合物(III)もしくはカッLボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用きせることにより製造で
きる。
出発化合物(It)および(II[)の適当な塩として
は化合物(1)に対して例示したのと同じものが挙げら
れる。
は化合物(1)に対して例示したのと同じものが挙げら
れる。
化合物(I[)のアミン基における反応性誘導体の適当
な例としては、たとえば、化合物(n)とシリル化合物
[例、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなどコとの反応により形成され
たシリル誘導体:イソシアネート;インチオシアネート
:アミノ基とカルボニル化合物[たとえば、アルデヒド
化合物(例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルア
セトアルデヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−ク
ロロベンズアルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェ
ンカルボアルデヒドなど)またはケトン化合物(例、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブデルケトン
、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど)]との反
応により形成きれるシッフ塩基またはそのエナミン型互
変異性体などの慣用のものが挙げられる。
な例としては、たとえば、化合物(n)とシリル化合物
[例、ビス(トリメチルシリル)アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなどコとの反応により形成され
たシリル誘導体:イソシアネート;インチオシアネート
:アミノ基とカルボニル化合物[たとえば、アルデヒド
化合物(例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルア
セトアルデヒド、p−ニトロベンズアルデヒド、m−ク
ロロベンズアルデヒド、p−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェ
ンカルボアルデヒドなど)またはケトン化合物(例、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルイソブデルケトン
、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど)]との反
応により形成きれるシッフ塩基またはそのエナミン型互
変異性体などの慣用のものが挙げられる。
化合物(II[)の適当な反応性誘導体には、たとえば
酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなど
が含まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化
物;置換りん酸(例、ジアルキルりん酸、フェニルりん
酸、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化
りん酸など)、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸
、硫酸、炭酸アルキル(例、炭酸メチル、炭酸エチル、
炭酸プロピルなど)、詣肪族カルボン酸(例、ピバル酸
、ペンタン酸、インペンタン酸、2−エテル酪酸、トリ
クロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(例、安息香酸な
ど)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミノ
基を含む複素環化合物(例、イミダゾール、4−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしく
はテトラゾール)との活性酸アミド;活性エステル(例
、p−ニトロフェニルエステ)b、2.4−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルニス5−ル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−タレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジニルエステル、8−キノリルチオエス
テル、またはN、N−ジメチルヒドロキシルアミン、1
−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン、N−ヒドロキ
シスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−6−
クロロベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化合物
とのエステル)などが挙げられる。
酸ハライド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなど
が含まれ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化
物;置換りん酸(例、ジアルキルりん酸、フェニルりん
酸、ジフェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化
りん酸など)、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸
、硫酸、炭酸アルキル(例、炭酸メチル、炭酸エチル、
炭酸プロピルなど)、詣肪族カルボン酸(例、ピバル酸
、ペンタン酸、インペンタン酸、2−エテル酪酸、トリ
クロロ酢酸など)、芳香族カルボン酸(例、安息香酸な
ど)などの酸との混合酸無水物;対称酸無水物;イミノ
基を含む複素環化合物(例、イミダゾール、4−置換イ
ミダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしく
はテトラゾール)との活性酸アミド;活性エステル(例
、p−ニトロフェニルエステ)b、2.4−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルニス5−ル、ペン
タクロロフェニルエステル、メシルフェニルエステル、
フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル
、p−ニトロフェニルチオエステル、p−タレジルチオ
エステル、カルボキシメチルチオエステル、ピリジルエ
ステル、ピペリジニルエステル、8−キノリルチオエス
テル、またはN、N−ジメチルヒドロキシルアミン、1
−ヒドロキシ−2−(IH)−ピリドン、N−ヒドロキ
シスクシンイミド、N−ヒドロキシフタルイミド、1−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、1−ヒドロキシ−6−
クロロベンゾトリアゾールなどのN−ヒドロキシ化合物
とのエステル)などが挙げられる。
また、Aがアミノメチレンである化合物<m>の反応性
誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。
誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。
(式中、R1は上記定義のとおり)
適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物(ff)および(rl)の種類に応じて任意に選
択できる。
化合物(ff)および(rl)の種類に応じて任意に選
択できる。
この反応は、有機または無機塩基[たとえばアルカリ金
I!(例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、ア
ルカリ土類金属(例、カルシウムなど)、アルカリ金属
水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、アルカリ土類
金属水素化物(例、水素化カルシウムなど)、アルカリ
金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など)アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(例、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属
アルフキシト(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム第3級ブトキシドなど)、トリア
ルキルアミン(例、トリエチルアミンなど)、ピリジン
化合物(例、ピリジン、ルデジン、ピッリンなど)、キ
ノリンなど]の存在下で行なうことができる。
I!(例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど)、ア
ルカリ土類金属(例、カルシウムなど)、アルカリ金属
水素化物(例、水素化ナトリウムなど)、アルカリ土類
金属水素化物(例、水素化カルシウムなど)、アルカリ
金属水酸化物(例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
など)アルカリ金属炭酸塩(例、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウムなど)、アルカリ金属炭酸水素塩(例、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど)、アルカリ金属
アルフキシト(例、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド、カリウム第3級ブトキシドなど)、トリア
ルキルアミン(例、トリエチルアミンなど)、ピリジン
化合物(例、ピリジン、ルデジン、ピッリンなど)、キ
ノリンなど]の存在下で行なうことができる。
この反応に遊離酸またはその塩の形態で化合物(III
)を使用する場合には、反応を縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい、縮合剤としては、カルボジイミド化合物
[例、N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、
N−シクロへキシル−N’ −モルホリノエチルカルボ
ジイミド、N−シクロへキシル−N’−(4−ジエチル
アミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N、N’ −
ジエチルカルボジイミド、N、N’ −ジイソプロピル
カルボジイミド ノプロピル)カルボジイミド等]、ケテンイミン化合物
[例, N.N’ −カルボニルビス(2−メチルイミ
ダゾール)、ベンタメデレンケテンーNーシクロヘキシ
ルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミ
ンなど]、オレフィン系またはアセチレン系エーテル化
合物(例、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチ
ルエーテルなど)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
誘導体のスルホン酸エステル[1、’1−(4−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベン
ゾトリアゾールなど]、トリアルキルホスファイトもし
くはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ジスルフィ
ドもしくはジアゼンジカルボキシレート(例、ジアゼン
ジカルボン酸ジエデルなど)との混合物、りん化合物(
例、ポリりん酸エチル、ボリリんMイソプロピル、塩化
ホスホリル、三塩化りんなど)、塩化チオニル、塩化オ
キサリル、N−エチルベンズイソオキサゾリウム塩、N
−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3−スル
ホネート、いわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれる試薬
(ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミドなど
のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲンなどのハロゲン化合物との反応によって形成される
)が挙げられる。
)を使用する場合には、反応を縮合剤の存在下に行なう
のが好ましい、縮合剤としては、カルボジイミド化合物
[例、N、N’ −ジシクロへキシルカルボジイミド、
N−シクロへキシル−N’ −モルホリノエチルカルボ
ジイミド、N−シクロへキシル−N’−(4−ジエチル
アミノシクロヘキシル)カルボジイミド、N、N’ −
ジエチルカルボジイミド、N、N’ −ジイソプロピル
カルボジイミド ノプロピル)カルボジイミド等]、ケテンイミン化合物
[例, N.N’ −カルボニルビス(2−メチルイミ
ダゾール)、ベンタメデレンケテンーNーシクロヘキシ
ルイミン、ジフェニルケテン−N−シクロヘキシルイミ
ンなど]、オレフィン系またはアセチレン系エーテル化
合物(例、エトキシアセチレン、β−クロロビニルエチ
ルエーテルなど)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
誘導体のスルホン酸エステル[1、’1−(4−クロロ
ベンゼンスルホニルオキシ)−6−クロロ−IH−ベン
ゾトリアゾールなど]、トリアルキルホスファイトもし
くはトリフェニルホスフィンと四塩化炭素、ジスルフィ
ドもしくはジアゼンジカルボキシレート(例、ジアゼン
ジカルボン酸ジエデルなど)との混合物、りん化合物(
例、ポリりん酸エチル、ボリリんMイソプロピル、塩化
ホスホリル、三塩化りんなど)、塩化チオニル、塩化オ
キサリル、N−エチルベンズイソオキサゾリウム塩、N
−エチル−5−フェニルイソオキサゾリウム−3−スル
ホネート、いわゆるビルスマイヤー試薬と呼ばれる試薬
(ジメチルホルムアミド、N−メチルホルムアミドなど
のアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホスホリル、ホス
ゲンなどのハロゲン化合物との反応によって形成される
)が挙げられる。
この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N、N−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。
これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。
てもよい。
反応温度は特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。
いし加温下に実施される。
(以下余白)
(2)、ILLL上
化合物(1−b)またはその塩は、化合物(1−a)ま
たはその塩をA1中のアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
たはその塩をA1中のアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。
どの慣用法が挙げられる。
(i)加水分解
加水分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。
適当な酸としては、無機酸(例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など)、有機酸(例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など)、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤(例、アニソールなど)の存在下に行う
のが好ましい。
酸など)、有機酸(例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸など)、酸性イオン交換樹脂などが挙げられる
。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応を
カチオン捕捉剤(例、アニソールなど)の存在下に行う
のが好ましい。
この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルフキジカ
ルボニルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルの
ようなアミノ保護基の脱離に適用できる。
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルフキジカ
ルボニルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルの
ようなアミノ保護基の脱離に適用できる。
加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体である場合には溶媒としても使用できる。
ール、テトラヒドロフラン、N、N−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、また上記の
酸が液体である場合には溶媒としても使用できる。
この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。
(i)還元
還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。
る。
化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属(例、スズ
、亜鉛、鉄など)または金属化合物(例、塩化クロム、
酢酸クロムなど)と有機または無機酸(例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロm酸、p−1ルエンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸など)との組合せによるもの
が挙げられる。
、亜鉛、鉄など)または金属化合物(例、塩化クロム、
酢酸クロムなど)と有機または無機酸(例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロm酸、p−1ルエンスル
ホン酸、塩酸、臭化水素酸など)との組合せによるもの
が挙げられる。
接触還元に使用される適当な触媒は、白金触媒(例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など)、パラジウム触媒(例、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウムなど)、ニッケル触媒(例、還元ニ
ッケル、酸化ニッケノ呟 ラネーニッケルなど)、コバ
ルト触媒(例、還元コバルト、ラネーコバルトなど)、
鉄触媒(例、還元鉄、ラネー鉄など)、銅触媒(例、還
元銅、ラネー銅、ウルマン鋼など)その他の慣用のもの
である。
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など)、パラジウム触媒(例、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸バリウムなど)、ニッケル触媒(例、還元ニ
ッケル、酸化ニッケノ呟 ラネーニッケルなど)、コバ
ルト触媒(例、還元コバルト、ラネーコバルトなど)、
鉄触媒(例、還元鉄、ラネー鉄など)、銅触媒(例、還
元銅、ラネー銅、ウルマン鋼など)その他の慣用のもの
である。
還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元はハロ(低級)アルコキシカルボニ
ルなどのA1のアミン保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル(低級)アルコキシカルボニル
などのA1アミノ保護基の脱離に好ましくは適用できる
。
たとえば、化学還元はハロ(低級)アルコキシカルボニ
ルなどのA1のアミン保護基の脱離に、また接触還元は
置換もしくは非置換アル(低級)アルコキシカルボニル
などのA1アミノ保護基の脱離に好ましくは適用できる
。
還元は、通常、水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、N、N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。ξらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。
ール、N、N−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。ξらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
どの他の慣用の溶媒、またはこれらの混合物でもよい。
この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。
は冷却ないし加温下に行なわれる。
この発明は、この反応中に、R1中の保護されたアミノ
基および/またはR3の保護きれたカルボキシ基がそれ
ぞれ遊離アミ7基および/または遊離カルボキシ基に変
換される場合もその範囲内に包含する。
基および/またはR3の保護きれたカルボキシ基がそれ
ぞれ遊離アミ7基および/または遊離カルボキシ基に変
換される場合もその範囲内に包含する。
(3)友13上
化合物(I−d)またはその塩は、化合物(I−c)ま
たはその塩をR中のアミン保護基の脱離反応番こ付すこ
とにより製造できる。
たはその塩をR中のアミン保護基の脱離反応番こ付すこ
とにより製造できる。
この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。
。
加水分解と還元の方法、反応条件(例、反応温度、溶媒
など)は、方法2で述べた化合物(1−a)のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。
など)は、方法2で述べた化合物(1−a)のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。
この発明は、この反応中にAにおける保護されたアミノ
基および/またはRおよびAの保護されたカルボキシ基
がそれぞれ遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ
基に変換きれる場合もその範囲内に包含する。
基および/またはRおよびAの保護されたカルボキシ基
がそれぞれ遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ
基に変換きれる場合もその範囲内に包含する。
(4)亙床エユ
化合物(1−f)またはその塩は、化合物(I−e)ま
たけその塩をR3のカルボキシ保護基の脱離反応番芝付
することにより製造できる。
たけその塩をR3のカルボキシ保護基の脱離反応番芝付
することにより製造できる。
この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。
。
加水分解と還元の方法、および反応条件(例、反応、温
度、溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a)の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。
度、溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a)の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。
この発明はその範囲内に、RおよびAにおける保護され
たアミノ基および/またはAにおける保護きれたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミノ基および/ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。
たアミノ基および/またはAにおける保護きれたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミノ基および/ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。
(5)1茎1ユ
化合物(1−e)またはその塩は、化合物(I−f>ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。
この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物(例、ハロゲン
化剤、スルホン酸エステル、硫酸エステノ呟ジアゾ化合
物など)その他の慣用の工ステル化剤がある。
は、アルコールまたはその反応性均等物(例、ハロゲン
化剤、スルホン酸エステル、硫酸エステノ呟ジアゾ化合
物など)その他の慣用の工ステル化剤がある。
この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法1の説明で例示したものと同様である0反応は金属
ヨウ化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下で実施
するのが好ましい。
方法1の説明で例示したものと同様である0反応は金属
ヨウ化物(例、ヨウ化ナトリウムなど)の存在下で実施
するのが好ましい。
この反応は、N、N−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。
反応温度は特に制限きれないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。
しやや加温下に行なわれる。
カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法1で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。
場合、反応は方法1で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。
(6)方法6:
化合物(I−h)またはその塩は、化合物(I −g)
またはその塩を還元することによって製造できる。
またはその塩を還元することによって製造できる。
還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法により
実施できる。
実施できる。
適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキンメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化ホ
ウ素金属(例、水素化はう素ナトリウム、水素化はう素
カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化
はう素アルカリ金属)、水素化リブラムアルミニウムな
ど、ジボランその他が挙げられる。
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化ホ
ウ素金属(例、水素化はう素ナトリウム、水素化はう素
カリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなどの水素化
はう素アルカリ金属)、水素化リブラムアルミニウムな
ど、ジボランその他が挙げられる。
接触還元に使用される触媒としては方法2の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。
対して例示したものと同様のものが挙げられる。
この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に実施される。
加温下に実施される。
(7)裏抜り工
化合物(1−i)またはその塩は、化合物(IV)また
はその塩に化合物(V)を作用きせることにより製造で
きる。
はその塩に化合物(V)を作用きせることにより製造で
きる。
出発化合物(IV)の適当な塩としては化合物(I)に
対して述べたような塩基との塩が含まれる。
対して述べたような塩基との塩が含まれる。
この反応は、通常、酢階エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。
加温下に行なわれる。
(8)裏抜1工
化合物(1−1>またはその塩は、化合物(I−k)ま
たはその塩をA6中のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することにより製造できる。
たはその塩をA6中のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することにより製造できる。
この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。
る。
加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は方法2で述べた化合物(1−龜)のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。
溶媒など)は方法2で述べた化合物(1−龜)のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。
この発明はその範囲内に、R1中の保護されたアミノ基
および/またはR中の保護されたカルボキシ基が、この
反応中に遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ基
にそれぞれ変換される場合も包含する。
および/またはR中の保護されたカルボキシ基が、この
反応中に遊離アミノ基および/または遊離カルボキシ基
にそれぞれ変換される場合も包含する。
(9)万豊工工
化合物(1−n)またはその塩は、化合物(I−m)ま
たはその塩をRH中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。
たはその塩をRH中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。
この反応は加水分解、還元などの常法により実施きれる
。
。
加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物<1−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
溶媒など)は、方法2で述べた化合物<1−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
この反応においては、アミン保護基とカルボキシ保護基
は同時にまたは別に脱離させることができる。
は同時にまたは別に脱離させることができる。
(10)方i旦工
化合物(I−p>またはその塩は、化合物(I−o)ま
たはその塩をA8中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。
たはその塩をA8中のアミン保護基とカルボキシ保護基
の脱離反応に付すことにより製造できる。
この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。
。
加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
この反応では、アミン保護基とカルボキシ保護基は同時
または別個に脱離きせることができる。
または別個に脱離きせることができる。
(11)工吉旦ユ
化合物(I−k)またはその塩は、化合物(I−1)ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。
この反応は、方法5で述べた化合物(I−f)へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件(例、反応温度、
溶媒など)もその説明を援用する。
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件(例、反応温度、
溶媒など)もその説明を援用する。
(12)方法12:
化合物(1−r)またはその塩は、化合物(I−q>ま
たはその塩に化合物(■゛)を作用させることにより製
造できる。
たはその塩に化合物(■゛)を作用させることにより製
造できる。
この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
水など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。
ないし加熱下に行なわれる。
(13)工告貝工
化合物(Ll)またはその塩は、化合物(1−r)また
はその塩に塩基を作用させることにより製造できる。
はその塩に塩基を作用させることにより製造できる。
この方法で使用する適当な塩基としては、方法1で例示
したものが挙げられる。
したものが挙げられる。
この反応は、水、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわれる。
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわれる。
反応温度は特に制限きれないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。
加温下に行なわれる。
上に説明した方法1−13により得られた目的化合物(
1)の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別
結晶、再結晶、クロマトグラフなどにより実施できる。
1)の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別
結晶、再結晶、クロマトグラフなどにより実施できる。
出発化合物(I[−d)、(II−g)、(m−b)な
いしくI[[−e)、 (111−g)、(I[[−1
)、(IV)および(XIV−c)の製造法A−Fにつ
いて、次に詳述する。
いしくI[[−e)、 (111−g)、(I[[−1
)、(IV)および(XIV−c)の製造法A−Fにつ
いて、次に詳述する。
方法A−1=
化合物(n−b)またはその塩は、化合物(I[−a)
またその塩に、化合物(■)またはメルカプト基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより製造できる。
またその塩に、化合物(■)またはメルカプト基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより製造できる。
化合物(II−a)および(II−b)の適当な塩とし
ては、化合物(I)に対して例示されたような塩基との
塩がそのまま挙げられる。
ては、化合物(I)に対して例示されたような塩基との
塩がそのまま挙げられる。
化合物〈■)の適当な「メルカプト基における反応性誘
導体」、としては、化合物、(I)に対して例示された
ような塩基との塩が挙げられる。
導体」、としては、化合物、(I)に対して例示された
ような塩基との塩が挙げられる。
この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法1の説明中に述べたものと同じである。
当な例は、方法1の説明中に述べたものと同じである。
反応は通常は、N、N−ジメチルホルムアミド、ジメデ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、この反応は通常室温な
いし加温下に行なわれる。
いし加温下に行なわれる。
方法A−2:
化合物(I[−c)またはその塩は、化合物(I−b)
またはその塩を還元することにより製造できる。
またはその塩を還元することにより製造できる。
化合物(1−c)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。
対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。
この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハロゲン
化りん(例、三塩化りん、五塩化りんなど)、ハロゲン
化第−スズ(例、塩化第一スズなど)、ハロゲン化けい
素(例、四塩化けい素など)、過剰量のハロゲン化低級
アルカノイル(例、臭化アセチル、塩化アセチルなど)
のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン化物(
例、ヨウ化ナトリウムなど)とハロ(低級)アルカン酸
無水物(例、無水トリフルオロ酢酸など)のような酸無
水物との組合せなどが挙げられる。
らチオ基への転化に繁用されるもの、たとえばハロゲン
化りん(例、三塩化りん、五塩化りんなど)、ハロゲン
化第−スズ(例、塩化第一スズなど)、ハロゲン化けい
素(例、四塩化けい素など)、過剰量のハロゲン化低級
アルカノイル(例、臭化アセチル、塩化アセチルなど)
のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハロゲン化物(
例、ヨウ化ナトリウムなど)とハロ(低級)アルカン酸
無水物(例、無水トリフルオロ酢酸など)のような酸無
水物との組合せなどが挙げられる。
反応は通常、低級アルケン(例、2−メチル−2−ブテ
ンなど)、低級アルキレンオキシド(例、エチレンオキ
シド、プロピレンオキシドなど)その他の酸捕捉剤の存
在下に行なわれる。
ンなど)、低級アルキレンオキシド(例、エチレンオキ
シド、プロピレンオキシドなど)その他の酸捕捉剤の存
在下に行なわれる。
反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行な
われる。
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行な
われる。
反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。
し加温下に行なわれる。
方法A−3:
化合物(I−d)またはその塩は、化合物(If−c)
またはその塩をRaのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
またはその塩をRaのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
化合物(!I−d)の適当な塩としては、化合物(I)
に対して例示したものがそのまま挙げられる。
に対して例示したものがそのまま挙げられる。
この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。
この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうの
が好ましい、第一工程(すなわち、イミノハロゲン化)
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程(すなわち、イミノエ
ーテル化)に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程(すなわち、加水分解工程)は、最も好ま
しくは1バッチ方式で実施される。
が好ましい、第一工程(すなわち、イミノハロゲン化)
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程(すなわち、イミノエ
ーテル化)に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程(すなわち、加水分解工程)は、最も好ま
しくは1バッチ方式で実施される。
適当なイミノハロゲン化剤としては、りんハロゲン化合
物(例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化
りん、オキシ塩化りんなど)、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられる。
物(例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化
りん、オキシ塩化りんなど)、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられる。
適当なイミノエーテル化剤としては、アルカノール(例
、メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツール、ブタノールなど)もしくはアルコキシを有する
上記アルカノール(例、2−メトキシエタノール、2−
エトキシエタノールなど)のようなアルコール、ならび
にアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属のアル
フキシト(例、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、マグネシウムエトキシド、リブラムメトキシドな
ど)その他が挙げられる。
、メタノール、エタノール、プロパツール、インプロパ
ツール、ブタノールなど)もしくはアルコキシを有する
上記アルカノール(例、2−メトキシエタノール、2−
エトキシエタノールなど)のようなアルコール、ならび
にアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属のアル
フキシト(例、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキ
シド、マグネシウムエトキシド、リブラムメトキシドな
ど)その他が挙げられる。
こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルフール((,111,メタ
ノール、エタノールなど)のような親水性溶媒に投する
だけで進行する。この溶媒には、必要により、方法1お
よび2で例示したような酸または塩基を添加してもよい
。
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルフール((,111,メタ
ノール、エタノールなど)のような親水性溶媒に投する
だけで進行する。この溶媒には、必要により、方法1お
よび2で例示したような酸または塩基を添加してもよい
。
方法B−1:
化合物(Ill−b)は、化合物(III−a)に化合
物(IX)またはその塩を作用させることにより製造で
きる。
物(IX)またはその塩を作用させることにより製造で
きる。
化合物(■)の適当な塩としては、化合物(I)に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。
て例示したものがそのまま挙げられる。
この反応は方法1で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好ましい。
うのが好ましい。
この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に制限きれないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。
加温下に行なわれる。
方法B−2:
化合物(III−c)またはその塩は、化合物(III
−b)を還元することにより製造できる。
−b)を還元することにより製造できる。
化合物(III−c)の適当な塩としては、化合物(I
)に対して例示したような酸付加塩がそのまま挙げられ
る。
)に対して例示したような酸付加塩がそのまま挙げられ
る。
この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。
きる。
化学還元と接触還元の方法および反応条件(例、反応温
度、溶媒など)は方法2で説明したものと実質的に同様
であるので、その説明を援用する。
度、溶媒など)は方法2で説明したものと実質的に同様
であるので、その説明を援用する。
方法B−3=
化合物(III−d)は、化合物(lC)またはその塩
にアミノ保護基を導入することにより製造することがで
きる。
にアミノ保護基を導入することにより製造することがで
きる。
この反応で使用するアミン保護基導入剤としては、慣用
のアシル化剤、たとえば、前述のアシル基に対応する酸
またはその反応性誘導体(例、酸ハロゲン化物、酸無水
物など)、2−低級アルフキシカルポニルオキシイミノ
−2−フェニルアセトニトリル(例、2−第三級ブトキ
シカルボニルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリ
ルなど)、低級アルコキシカルボニルで置換されたアル
キルケトン(例、アセト酢酸メチルなどのアセト酢酸低
級アルキルエステルなど)その他が挙げられる。
のアシル化剤、たとえば、前述のアシル基に対応する酸
またはその反応性誘導体(例、酸ハロゲン化物、酸無水
物など)、2−低級アルフキシカルポニルオキシイミノ
−2−フェニルアセトニトリル(例、2−第三級ブトキ
シカルボニルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリ
ルなど)、低級アルコキシカルボニルで置換されたアル
キルケトン(例、アセト酢酸メチルなどのアセト酢酸低
級アルキルエステルなど)その他が挙げられる。
この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼきない慣用
の溶媒中で行なわれる。
ツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼきない慣用
の溶媒中で行なわれる。
この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法工の説明に示きれているものである。
当な例は、方法工の説明に示きれているものである。
反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。
加温下に行なわれる。
方法B−4:
化合物(I[[−e)またはその塩は、化合物(I[I
−d)をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。
−d)をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより
製造できる。
化合物(II[−e)の適当な塩としては、化合物(I
)に対して例示された塩基との塩が挙げられる。
)に対して例示された塩基との塩が挙げられる。
この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。
。
加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は方法2で述べたアミノ保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法1の説明中に列挙されているものと同
じものである。
溶媒など)は方法2で述べたアミノ保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法1の説明中に列挙されているものと同
じものである。
方法B−5:
化合物(III−g)またはその塩は、化合物(I−f
>またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
>またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
化合物(III−f)の適当な塩としては、化合物(1
)で例示した酸付加塩が挙げられ、化合物(jig)の
適当な塩としては化合物(I)で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。
)で例示した酸付加塩が挙げられ、化合物(jig)の
適当な塩としては化合物(I)で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。
この反応は方法B−4と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件(例、反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。
法、反応条件(例、反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。
方法B−6;
化合物(III−a)またはその塩は、化合物(I[[
−g>またはその塩にアミン保護基を導入することによ
り製造できる。
−g>またはその塩にアミン保護基を導入することによ
り製造できる。
この反応は方法B−3と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件(例、反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。
法と反応条件(例、反応温度、溶媒など)はその説明を
援用する。
方法C:
化合物(IV)またはその塩は、化合物(IV−a)も
しくはアミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩
に、化合物(X)もしくはカルボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用移せることにより製造で
きる。
しくはアミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩
に、化合物(X)もしくはカルボキシ基における反応性
誘導体またはこれらの塩を作用移せることにより製造で
きる。
化合物(■−a)の適当な塩としては、化合物(1)に
対して例示したものがそのまま挙げられ、化合物(X)
の適当な塩としては、上述したような塩基との塩が挙げ
られる。
対して例示したものがそのまま挙げられ、化合物(X)
の適当な塩としては、上述したような塩基との塩が挙げ
られる。
この反応は方法1と実質的に同じ方法であるので、反応
法、反応条件(例、反応温度、溶媒、塩基など)はその
説明を援用する。
法、反応条件(例、反応温度、溶媒、塩基など)はその
説明を援用する。
この方法には、カルボニル均等物、たとえばA5がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物(X)のアセタ
ールもこの反応に使用でき、このようなアセタールは、
反応後に常法(例、加水分解など)によりオキソ基に容
易に転換できる。
ソを有する低級アルキレンである化合物(X)のアセタ
ールもこの反応に使用でき、このようなアセタールは、
反応後に常法(例、加水分解など)によりオキソ基に容
易に転換できる。
方法D−1:
化合物(I[−f)またはその塩は、化合物(If−e
)もしくはカルボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩に、保護されたアミンと保護されたカルボキシ
とで置換された低級アルカノール(Xll)を作用させ
ることにより製造できる。
)もしくはカルボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩に、保護されたアミンと保護されたカルボキシ
とで置換された低級アルカノール(Xll)を作用させ
ることにより製造できる。
化合物(II−e)と(II−f)の適当な塩としては
、化合物(I)に対して例示されたものがそのまま挙げ
られる。
、化合物(I)に対して例示されたものがそのまま挙げ
られる。
化合物(U−e)のカルボキシ基における反応性誘導体
の適当な例としては、方法1で述べた化合物(III)
と同じものが挙げられる。
の適当な例としては、方法1で述べた化合物(III)
と同じものが挙げられる。
この反応は方法5において化合物(I−f>へのカルボ
キシ保障基の導入に関して説明したのと実質的に同じ方
法により行なわれるので、反応条件(例、反応温度、溶
媒など)についてもその説明を援用する。
キシ保障基の導入に関して説明したのと実質的に同じ方
法により行なわれるので、反応条件(例、反応温度、溶
媒など)についてもその説明を援用する。
方法D−2=
化合物(It−g)またはその塩は、化合物(I[−f
)またはその塩をRのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
)またはその塩をRのアミン保護基の脱離反応に付すこ
とにより製造できる。
化合物(If−g)の適当な塩としては、化合物(I)
に対して例示したものがそのまま挙げられる。
に対して例示したものがそのまま挙げられる。
この反応は方法A−3において化合物(I[−c)のア
ミノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同
じ方法によって実施され、したがって、反応条件(例、
反応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。
ミノ保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同
じ方法によって実施され、したがって、反応条件(例、
反応温度、溶媒など)についてもその説明を援用する。
方法E−1:
化合物(II−i)は化合物(III−h)にヒドロキ
シルアミンまたはその塩を作用させることにより製造で
きる。
シルアミンまたはその塩を作用させることにより製造で
きる。
ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物(Hに
対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。
対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。
ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法1で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。
、反応は方法1で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。
反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却ない
し加温下に行なう。
し加温下に行なう。
方法E−2=
化合物(II[−j)は、化合物(m−1)に化合物(
X I[[)もしくはカルボキシ基における反応性誘導
体またはこれらの塩を作用させることにより製造できる
。
X I[[)もしくはカルボキシ基における反応性誘導
体またはこれらの塩を作用させることにより製造できる
。
化合物(XIII)の適当な塩としては化合物(1)に
対して例示したのと同じような塩基との塩が挙げられる
。
対して例示したのと同じような塩基との塩が挙げられる
。
化合物(Xm>のカルボキシ基における適当な反応性誘
導体としては、方法1において化合物(I[[)に対し
て例示したのと同様のものが挙げられる。
導体としては、方法1において化合物(I[[)に対し
て例示したのと同様のものが挙げられる。
この反応は方法1と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件(例、反応温度、溶媒など)については
その説明を援用する。
ので、反応条件(例、反応温度、溶媒など)については
その説明を援用する。
方法E−3=
化合物(II−k)またはその塩は、化合物(I[[−
j)またはその塩にアンモニアを作用させることにより
製造できる。
j)またはその塩にアンモニアを作用させることにより
製造できる。
化合物(I[[−k)の適当な塩としては、化合物(I
)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。
)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。
この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、普通は溶媒を存在させずに反応を行なう。
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、普通は溶媒を存在させずに反応を行なう。
反応温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。
温下に反応を行なう。
化合物(III−k)が幾何異性体の一方である場合、
これを常法により他方の異性体に転化することができる
。
これを常法により他方の異性体に転化することができる
。
方法E−4:
化合物(III−1)またはその塩は、化合物(Ill
−k>またはその塩をRCのカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造できる。
−k>またはその塩をRCのカルボキシ保護基の脱離反
応に付すことにより製造できる。
化合物(II−1>の適当な塩としては、化合物(1)
に対して例示されたものがそのまま挙げられる。
に対して例示されたものがそのまま挙げられる。
この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。
。
加水分解と還元の方法および反応条件(例、反応温度、
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
溶媒など)は、方法2で述べた化合物(1−a)のアミ
ノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。
方法F−1:
化合物(XIV−b)は、化合物<XN−a)またはヒ
ドロキシ基における反応性誘導体にN−ヒドロキシフタ
ルイミドを作用きせることにより製造できる。
ドロキシ基における反応性誘導体にN−ヒドロキシフタ
ルイミドを作用きせることにより製造できる。
ヒドロキシ基における適当な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げられる。
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げられる。
この反応は、方法1において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。
下に行なうのが好ましい。
化合物(XIV−a)を遊離の状態で使用する場合、反
応は一般に方法1で例示したような縮合剤の存在下に実
施できる。
応は一般に方法1で例示したような縮合剤の存在下に実
施できる。
この反応は通常テトラヒドロフラン、N、N−ジメチル
ホルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応
に悪影響を及ぼ芒ない慣用の溶媒中で行なわれる。
ホルムアミドなど、またはこれらの混合物のような反応
に悪影響を及ぼ芒ない慣用の溶媒中で行なわれる。
反応温度は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下
に反応を行なう。
に反応を行なう。
方法F−2=
化合物(XIV−c)またはその塩は、化合物(XIV
−b)をフタロイル基の脱離反応に付すことにより製造
できる。
−b)をフタロイル基の脱離反応に付すことにより製造
できる。
化合物<XPI−c)の適当な塩としては、化合物(1
)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。
)に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。
この反応は加水分解などの常法により実施される。
加水分解の方法および反応条件(例、反応温度、溶媒な
ど)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミノ保護
基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので、
その説明を援用する。
ど)は、方法2で述べた化合物(I−a)のアミノ保護
基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので、
その説明を援用する。
このようにして製造された出発化合物(I−d)、(H
−g)、<I−b)ないしくII−a)、(1−1>、
<y>および0CfV−c)の単離は、この発明の目的
化合物に関して述べたような常法により行なうことがで
きる。
−g)、<I−b)ないしくII−a)、(1−1>、
<y>および0CfV−c)の単離は、この発明の目的
化合物に関して述べたような常法により行なうことがで
きる。
上述した方法1〜13およびA−Fの反応中または反応
混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学およ
び/または幾何異性体である場合に、これが他方の光学
および/または幾何異性体に転化されることがあるが、
このような場合もこの発明の範囲に包含される。
混合物の後処理中に、出発または目的化合物が光学およ
び/または幾何異性体である場合に、これが他方の光学
および/または幾何異性体に転化されることがあるが、
このような場合もこの発明の範囲に包含される。
目的化合物がその4位または7位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミノ基を有している場合には、常法により医
薬として許容される塩に転化してもよい。
たは遊離アミノ基を有している場合には、常法により医
薬として許容される塩に転化してもよい。
この発明の目的化合物(I)とその医薬として許容され
る塩は新規化合物であって、抗菌作用を有し、ダラム陽
性菌とダラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を
阻害し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。
る塩は新規化合物であって、抗菌作用を有し、ダラム陽
性菌とダラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を
阻害し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。
次に目的化合物(1)の有用性を示すために、この発明
のいくつかの代表的化合物(I)の試験管内抗菌活性の
試験データを下記に示す。
のいくつかの代表的化合物(I)の試験管内抗菌活性の
試験データを下記に示す。
試験:試験管内抗菌活性
試験化合物
Aニア−[2−(2−アミノデアゾール−4−イル)−
DL−グリコールアミド]−3−メチルチオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸。
DL−グリコールアミド]−3−メチルチオメチル−3
−セフェム−4−カルボン酸。
Bニア−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)
−D−グリシンアミドツー3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
−D−グリシンアミドツー3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
Cニア−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)
−D−グリシジアミド]−3−アリルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
−D−グリシジアミド]−3−アリルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
Dニア−C2−C3−メタンスルホンアミドフェニル)
−D−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸。
−D−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸。
試験法
下記の2倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性を求
めた。
めた。
各試験菌種をトリブチケースソイプロス中で1晩培養し
た試験菌株(生存細菌数:約1087−)の1白金耳を
、各種濃度の抗菌剤を含有する/X−ト・インフユージ
ッン寒天()II寒天)に接種し、37°Cで20時間
培養後、最低発育阻止濃度(MIC)を(/−の単位で
測定した。
た試験菌株(生存細菌数:約1087−)の1白金耳を
、各種濃度の抗菌剤を含有する/X−ト・インフユージ
ッン寒天()II寒天)に接種し、37°Cで20時間
培養後、最低発育阻止濃度(MIC)を(/−の単位で
測定した。
区慧亙1
MIC(</m11)
この発明の目的化合物(1)およびその医薬として許容
される塩を手助及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液体形態で
よい、必要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤
、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コー
ンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。
される塩を手助及び治療の目的で投与するにあたって、
この化合物を有効成分として含有し、これに経口、非経
口および外用投与に適した有機または無機、固体または
液体の賦形剤のような医薬として許容される担体を混合
した慣用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆
粒、散剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、
懸濁液、シロップ、乳剤、レモネードなどの液体形態で
よい、必要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤
、湿潤剤、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳
糖、ステアリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コー
ンスターチ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、
ペクチン、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレ
ングリコールなどを混入してもよい。
化合物(I)の投与量は、患者の年令、状態、病気の種
類、投与する化合物(I)の種類などに応じて選択され
る。一般に、1日1mgから約4000mgさらにはそ
れ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治療に
は、この発明の目的化合物(I)の1回当りの平均投与
量として約50a+g、 100mg、 250mg、
500mIL、 1000mg、2000IIIBの
量が使用できる。
類、投与する化合物(I)の種類などに応じて選択され
る。一般に、1日1mgから約4000mgさらにはそ
れ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治療に
は、この発明の目的化合物(I)の1回当りの平均投与
量として約50a+g、 100mg、 250mg、
500mIL、 1000mg、2000IIIBの
量が使用できる。
次にこの発明を実施例により説明する。
7−(2−フェニルアセトアミド)−3−クロロメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシトベンズ
ヒドリル(25g)のN、N−ジメチルホルムアミド(
150111)溶液に、トリエチルアミン(6,421
11)と2−プロペン−1−チオール(8,0ffll
りを加え、この混合物を25°Cで3時間攪拌した0反
応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1,5N)に投
じた後、析出した固体を濾取し、水とジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して、7−(2−フェニルアセト
アミド)−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(ztzg)
を得た。
−3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシトベンズ
ヒドリル(25g)のN、N−ジメチルホルムアミド(
150111)溶液に、トリエチルアミン(6,421
11)と2−プロペン−1−チオール(8,0ffll
りを加え、この混合物を25°Cで3時間攪拌した0反
応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(1,5N)に投
じた後、析出した固体を濾取し、水とジイソプロピルエ
ーテルで洗浄し、乾燥して、7−(2−フェニルアセト
アミド)−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(ztzg)
を得た。
1、R,(スジ霧−ル) : 1775. 171
5. 1644. 1170゜1030 am−1 NHR8ppm<DMSO−da) 73.00 <2
H,d、J=7)1z)、 3.6(6H,m)、
5.0 (IH,d、J=5Hz>、 5.90 (
18,dd。
5. 1644. 1170゜1030 am−1 NHR8ppm<DMSO−da) 73.00 <2
H,d、J=7)1z)、 3.6(6H,m)、
5.0 (IH,d、J=5Hz>、 5.90 (
18,dd。
J=5Hz、 8Hz>、 4.8−5.6 (3
H,m)、 7.00 (18゜s)、 7.4
(15H,s)、 8.40 (LH,d、J=8H
z>鳳j11主 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニルア
セトアミ)’)−3−クロロメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸−1−オキシドベンズヒドリル(15g)
をメタンチオールの30%メタノール溶液(15ffl
12 )と反応させることにより、7−(2−フェニル
アセトアミド)−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(13
,7g)を得た。
H,m)、 7.00 (18゜s)、 7.4
(15H,s)、 8.40 (LH,d、J=8H
z>鳳j11主 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニルア
セトアミ)’)−3−クロロメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸−1−オキシドベンズヒドリル(15g)
をメタンチオールの30%メタノール溶液(15ffl
12 )と反応させることにより、7−(2−フェニル
アセトアミド)−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(13
,7g)を得た。
1、R,(X!f−4) : 3300. 177
5. 1710. 1650゜1172、1027 a
m−1 NMR5ppm(DMSO−da) :1゜80 (3
H,s)、 3.3−4.0゜(6H,m)、 5.0
2 (lH,d、J=5Hz>、 5.93 (1M。
5. 1710. 1650゜1172、1027 a
m−1 NMR5ppm(DMSO−da) :1゜80 (3
H,s)、 3.3−4.0゜(6H,m)、 5.0
2 (lH,d、J=5Hz>、 5.93 (1M。
dd、J=5Hz、 8Hz>、 7.02 (IH,
s)、 7.50(15H,s)、 8.40 (IH
,d、J=8Hz)叡11江ユ 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニルア
セトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(15g)を
エタンチオール(4,0511LQ )と反応させるこ
とにより、7−(2−フェニルアセトアミド)−3−エ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−
オキシトベンズヒドリル(14,1g )を得た。
s)、 7.50(15H,s)、 8.40 (IH
,d、J=8Hz)叡11江ユ 製造例1と実質的に同様の方法で7−(2−フェニルア
セトアミド)−3−クロロメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(15g)を
エタンチオール(4,0511LQ )と反応させるこ
とにより、7−(2−フェニルアセトアミド)−3−エ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸−1−
オキシトベンズヒドリル(14,1g )を得た。
1、R,(スジ3−ル) : 3280. 177
6、 1708. 1647. 1172゜1015
cm−’ NMR8ppm(DMSO−da) ’ 0.95 (
3H,t、J=7Hz)、 2.28<28.q、J=
7Hz)、 3.5−4.0 (6H,m)、 5.0
2(18,d、J=5Hz)、 5.93 (11
,dd、J=5Hz、 8Hz)。
6、 1708. 1647. 1172゜1015
cm−’ NMR8ppm(DMSO−da) ’ 0.95 (
3H,t、J=7Hz)、 2.28<28.q、J=
7Hz)、 3.5−4.0 (6H,m)、 5.0
2(18,d、J=5Hz)、 5.93 (11
,dd、J=5Hz、 8Hz)。
7.02 (1)1.s)、 7.5 <15H,s)
、 8.43. (LH。
、 8.43. (LH。
d、J=8Hz)
聚盗更1
7−(2−フェニルアセトアミド)−3−アリルチオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸=1−オキシトベ
ンズヒドリル(26g)の塩化メチレン(500111
11)溶液に、5℃で攪拌しなから三塩化リン(20m
1 )を滴下し、攪拌を1時間続けた。
チル−3−セフェム−4−カルボン酸=1−オキシトベ
ンズヒドリル(26g)の塩化メチレン(500111
11)溶液に、5℃で攪拌しなから三塩化リン(20m
1 )を滴下し、攪拌を1時間続けた。
この混合物を塩化メチレン(200nul )と水(4
00−)との混合物に投入し、有機層を分取し、これを
塩化ナトリウム水溶液(200mQ )で2回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を除去
した後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、
?−(2−フェニルアセトアミド)−3−アリルチオメ
ゾルー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(
22g)を得た。
00−)との混合物に投入し、有機層を分取し、これを
塩化ナトリウム水溶液(200mQ )で2回洗浄した
後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を除去
した後、残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、
?−(2−フェニルアセトアミド)−3−アリルチオメ
ゾルー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(
22g)を得た。
1、R,(スジ1−ル) : 1770. 171
5. 1650 am−’NMR6ppm(DMSO
−da) ? 3.0 (2H,d、J=7Hz)、
3.6(6)(、m)、 5.00 (IH,d、J=
5Hz)、 5.67 (LH。
5. 1650 am−’NMR6ppm(DMSO
−da) ? 3.0 (2H,d、J=7Hz)、
3.6(6)(、m)、 5.00 (IH,d、J=
5Hz)、 5.67 (LH。
dd、J=5Hz、 8Hz>、4.8−5.5 (3
H,m)、 6.90(LH,s)、 7.40 (1
5H,m)、 9.10 (18,d。
H,m)、 6.90(LH,s)、 7.40 (1
5H,m)、 9.10 (18,d。
J=8Hz)
1盗■1
7−(2−フェニルアセトアミド)−3−メfルチオメ
チルー3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシトベ
ンズヒドリルエステル(15,1g)の塩化メチレン(
150119)溶液に、2−メチル−2−ブテン(5,
7mQ)を添加し、次に水冷下に臭化アセチル(5,2
m1)を滴下し、攪拌を30分間続けた。水を加えた後
、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約5に1l
v1シ、塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発きせて、7−(2−フ
ェニルアセトアミド)−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(13,5g)
を得た。
チルー3−セフェム−4−カルボン酸−1−オキシトベ
ンズヒドリルエステル(15,1g)の塩化メチレン(
150119)溶液に、2−メチル−2−ブテン(5,
7mQ)を添加し、次に水冷下に臭化アセチル(5,2
m1)を滴下し、攪拌を30分間続けた。水を加えた後
、混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約5に1l
v1シ、塩化ナトリウム水溶液で3回洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発きせて、7−(2−フ
ェニルアセトアミド)−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(13,5g)
を得た。
1、R,(スジ9−’) ’ 3380. 178
5. 1715. 1652 am−’NFIR6p
pm(DMSO−da) ’ 1.83 (3H,s)
、 3.60 (4H。
5. 1715. 1652 am−’NFIR6p
pm(DMSO−da) ’ 1.83 (3H,s)
、 3.60 (4H。
ブロード s)、 3.66 (2H,ブロード
S)、 5.23 (IH,d。
S)、 5.23 (IH,d。
J=5Hz)、 5.75 (IH,dd、J=5Hz
、 8Hz)、 6.97(LH,s)、 7.43
(15H,s)、 9.17 (ILd。
、 8Hz)、 6.97(LH,s)、 7.43
(15H,s)、 9.17 (ILd。
J=8H2)
製】U4且
製造例5と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニルアセトアミド)−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(
30g)を2−メチル−2−ブテン(11,1111)
の存在下に臭化アセチル(10,2mQ )と反応させ
て、7−(2−フェニルアセトアミド)−3−エチルチ
オメゾルー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(23g)を得た。
ニルアセトアミド)−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸−1−オキシトベンズヒドリル(
30g)を2−メチル−2−ブテン(11,1111)
の存在下に臭化アセチル(10,2mQ )と反応させ
て、7−(2−フェニルアセトアミド)−3−エチルチ
オメゾルー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(23g)を得た。
1、R1(スジヲール) : 3300. 177
2. 1701. 1650 cm−’NMR8pp
m(DMSO−da) ’ 1.00 (3H,t、J
=7Hz)、 2.33(2H,q、JニアHz>、
3.56 (6H,ブロード s)、 5.17
(IH,d、J=5Hz)、 5.76 (1M、dd
、J=5Hz、 8Hz)。
2. 1701. 1650 cm−’NMR8pp
m(DMSO−da) ’ 1.00 (3H,t、J
=7Hz)、 2.33(2H,q、JニアHz>、
3.56 (6H,ブロード s)、 5.17
(IH,d、J=5Hz)、 5.76 (1M、dd
、J=5Hz、 8Hz)。
7.00 (IH,s)、 9.13 (IH,d、J
=8Hz)叡mヱ 五塩化リン(16,1g)とピリジン(6,3戚)の塩
化メチレン(100all )懸濁液に、5°Cで7−
(2−フェニルアセトアミド)−3−アリルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(22
g)と塩化メチレン(toomn )を加え、混合物を
同温度で1時間攪拌した。−20°Cに冷却後、メタノ
ール(20m1l )をこれに加え、−10°Cで30
分間攪拌した。この混合物に水(1QnQ )を加え、
10分間攪拌した0分取した塩化メチレン層に、水溶液
のpH値が5.0になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、この混合物を振とうした。
=8Hz)叡mヱ 五塩化リン(16,1g)とピリジン(6,3戚)の塩
化メチレン(100all )懸濁液に、5°Cで7−
(2−フェニルアセトアミド)−3−アリルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(22
g)と塩化メチレン(toomn )を加え、混合物を
同温度で1時間攪拌した。−20°Cに冷却後、メタノ
ール(20m1l )をこれに加え、−10°Cで30
分間攪拌した。この混合物に水(1QnQ )を加え、
10分間攪拌した0分取した塩化メチレン層に、水溶液
のpH値が5.0になるまで炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、この混合物を振とうした。
有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得ら
れた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、7−
アミノ−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル(6,5g)を得た。
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得ら
れた残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、7−
アミノ−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル(6,5g)を得た。
1、R,(スジシール) : 1770. 171
0 am−1HMR8ppm(DMSO−da) :
2.93 (2H,d、J=7Hz>。
0 am−1HMR8ppm(DMSO−da) :
2.93 (2H,d、J=7Hz>。
3.3−3.7 (4)1.m)、 5.00 (IH
,d、J=5Hz)。
,d、J=5Hz)。
5.60 (LH,d、J=5Hz>、 4.5−5.
6 (3H,m)。
6 (3H,m)。
6.91 (IH,s)、 7.5 (10)1.m)
1産亘1 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニルアセトアミド)−3−メチルチオメデルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(13,5g)を
五塩化リン(7,74g)、ピリジン(3ff11+)
および−タノール(100111)と反応させて、7−
アミノ−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル(5,0g)を得た。
1産亘1 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニルアセトアミド)−3−メチルチオメデルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(13,5g)を
五塩化リン(7,74g)、ピリジン(3ff11+)
および−タノール(100111)と反応させて、7−
アミノ−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カ
ルボン酸ベンズヒドリル(5,0g)を得た。
1、R,(スジ1−ル) : 1765. 172
5 cm−1HMR8ppm(DMSO−da) :
1.81 <3H,s)、 3.52 (2H。
5 cm−1HMR8ppm(DMSO−da) :
1.81 <3H,s)、 3.52 (2H。
ブロード り、 3.60 (2H,ブロード s
)、 4.83. 5.13(2H,ABq、J=5
Hz>、 6.97 (LH,s)、 7.40(10
H,8) k1!ユ 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニルアセトアミド)−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(23,0g)を
五塩化リン(12,90g )、ビジン(s、 OmQ
)およびメタノール(165M )と反応させて、7
−アミノ−3−エチルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル(10,Og)を得た。
)、 4.83. 5.13(2H,ABq、J=5
Hz>、 6.97 (LH,s)、 7.40(10
H,8) k1!ユ 製造例7と実質的に同様の方法により、7−(2−フェ
ニルアセトアミド)−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(23,0g)を
五塩化リン(12,90g )、ビジン(s、 OmQ
)およびメタノール(165M )と反応させて、7
−アミノ−3−エチルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル(10,Og)を得た。
1、R,(スジ1−ル) ’ 1770. 172
0 cm’NMR& ppm(DMSO−九) :
0.96 (3H,t、J=7Hz>、 2.30(2
H,q、に7Hz>、 3.50 (2H,ブロー
ド s)、 3.60〈2H1〆ロード s)、
4.80. 5.17 (2)]、ABq。
0 cm’NMR& ppm(DMSO−九) :
0.96 (3H,t、J=7Hz>、 2.30(2
H,q、に7Hz>、 3.50 (2H,ブロー
ド s)、 3.60〈2H1〆ロード s)、
4.80. 5.17 (2)]、ABq。
J=5Hz)、 7.00 (tH,s)、 7.
43 (10H,s)製JU」四 ンケテン(1,311111)の塩化メチレン(101
1111)溶液に臭素(1,24&)の塩化メチレン(
10絨)tliF液を一30°Cで攪拌下に滴下し、攪
拌を一20℃で30分間続けて、4−ブロモアセトアセ
チルブロマイドの溶液を調製した。この溶液を、−30
〜−20℃で攪拌下に7−アミノ−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4
,442)とトリメチルシリルアセトアミド(5,46
g)との塩化メチレン(1001111)溶液に5分間
かけて滴下し、攪拌を一10℃で30分間続けた。水を
加えた後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7,5にIts、た後、有機層を分取し、これを
水と塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固して、7−(4−ブロモアセ
トアセトアミド)−3−メチルチオメテルー3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(6,0g)を得た
。
43 (10H,s)製JU」四 ンケテン(1,311111)の塩化メチレン(101
1111)溶液に臭素(1,24&)の塩化メチレン(
10絨)tliF液を一30°Cで攪拌下に滴下し、攪
拌を一20℃で30分間続けて、4−ブロモアセトアセ
チルブロマイドの溶液を調製した。この溶液を、−30
〜−20℃で攪拌下に7−アミノ−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4
,442)とトリメチルシリルアセトアミド(5,46
g)との塩化メチレン(1001111)溶液に5分間
かけて滴下し、攪拌を一10℃で30分間続けた。水を
加えた後、得られた混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液
でpH7,5にIts、た後、有機層を分取し、これを
水と塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発乾固して、7−(4−ブロモアセ
トアセトアミド)−3−メチルチオメテルー3−セフェ
ム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(6,0g)を得た
。
1、R1(スジー−ル) ’ 1770. 171
0. 1625 cm−’NMRεppm(DMSO
−da) ’ 1.77 (3H1s)、3.6 (6
)1゜+n)、 4.33 (2H,s)、 5.
15 (LH,d、J=4Hz>。
0. 1625 cm−’NMRεppm(DMSO
−da) ’ 1.77 (3H1s)、3.6 (6
)1゜+n)、 4.33 (2H,s)、 5.
15 (LH,d、J=4Hz>。
5.73 (IH,dd、J:4Hz、 8Hz>、
6.86 (LH,s)。
6.86 (LH,s)。
7.3 (10H,m)、 9.4 (LH,d、J
=8Hz)振】Ulu 2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酸M(シン異性体)(19g)のメタノ
ール(200m )溶液に、50%ギ酸(20Q−)と
亜鉛(29g)を加え、この混合物を5〜10℃で6時
間攪拌した。′a通過後反応混合物を蒸発茜せ、残渣を
水(tsomu)に溶解した。得られた水溶液を4N水
酸化ナトリウム水溶液で−6,5に調整した後、エタノ
ール(xsomu )、2−第3級−ブトキシ力ルポニ
ルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリル(18,
2g)およびトリエチルアミン(8,0g)を加えた。
=8Hz)振】Ulu 2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノ酸M(シン異性体)(19g)のメタノ
ール(200m )溶液に、50%ギ酸(20Q−)と
亜鉛(29g)を加え、この混合物を5〜10℃で6時
間攪拌した。′a通過後反応混合物を蒸発茜せ、残渣を
水(tsomu)に溶解した。得られた水溶液を4N水
酸化ナトリウム水溶液で−6,5に調整した後、エタノ
ール(xsomu )、2−第3級−ブトキシ力ルポニ
ルオキシイミノ−2−フェニルアセトニトリル(18,
2g)およびトリエチルアミン(8,0g)を加えた。
室温で24時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。
を除去した。
残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、10%塩酸でp
H4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄して、N−第3級−ブトキシ力ルボニ
ル−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グ
リシン(3,3g)を得た。
H4に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチ
ルエーテルで洗浄して、N−第3級−ブトキシ力ルボニ
ル−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グ
リシン(3,3g)を得た。
1、R,(スジ3−ル) : 3250. 31g
0. 1720. 1700. 1670゜1640、
1540.1510 am−1HMR8ppm(DMS
O−d6) : 1.40 (9H,s)、
5.18 (IH。
0. 1720. 1700. 1670゜1640、
1540.1510 am−1HMR8ppm(DMS
O−d6) : 1.40 (9H,s)、
5.18 (IH。
d、J:8Hz>、 7.17 (IH,s)、 8.
43 (IH,s)1潅±B ブロモ酢酸(10,45g )をメタノール< 30f
fL11 )に溶解した。この溶液に、酢酸エチルに溶
解した等量のジフェニルジアゾメタンを45℃で加え、
反応混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液を
5%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次
に減圧蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をN、
N−ジメチルホルムアミF (6011111)に溶解
した。この溶液に、N−ヒドロキシフタルイミド(11
,7g)とトリエチルアミン(15,1m1l )を加
え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合
物を飽和塩化ナトリウム水溶液(500m11 )に投
入し、析出した沈殿を濾取し、水洗した後、塩化メチレ
ン(700119)に溶解した。この溶液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、2−フタルイミドオキシ酢酸ベン
ズヒドリル(20,4g)、融点173〜175℃を得
た。
43 (IH,s)1潅±B ブロモ酢酸(10,45g )をメタノール< 30f
fL11 )に溶解した。この溶液に、酢酸エチルに溶
解した等量のジフェニルジアゾメタンを45℃で加え、
反応混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液を
5%炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次
に減圧蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をN、
N−ジメチルホルムアミF (6011111)に溶解
した。この溶液に、N−ヒドロキシフタルイミド(11
,7g)とトリエチルアミン(15,1m1l )を加
え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。得られた混合
物を飽和塩化ナトリウム水溶液(500m11 )に投
入し、析出した沈殿を濾取し、水洗した後、塩化メチレ
ン(700119)に溶解した。この溶液を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、2−フタルイミドオキシ酢酸ベン
ズヒドリル(20,4g)、融点173〜175℃を得
た。
1、R,(スジ1−ル) : 1754. 1730
am−1HMR8ppm(CDCl2) : 4.
93 (2H,s)、 7.0 (IH,s)。
am−1HMR8ppm(CDCl2) : 4.
93 (2H,s)、 7.0 (IH,s)。
7.3 (10H,s)、 7.73 (4H,s)1
産A封 2−フタルイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル(Log)
の塩化メチレン(100IIIQ )溶液に、ヒドラジ
ン水化物(6,08g)のメタノール(7mll)溶液
を加えた0反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析出
した沈殿を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗
液を合わせ、濃塩酸でpu7.oに調整し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥
した。この溶液を減圧蒸発して、2−アミノオキシ酢酸
ベンズヒドリル(6,0g)を得た。
産A封 2−フタルイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル(Log)
の塩化メチレン(100IIIQ )溶液に、ヒドラジ
ン水化物(6,08g)のメタノール(7mll)溶液
を加えた0反応混合物を室温で1時間攪拌した後、析出
した沈殿を濾別し、塩化メチレンで洗浄した。濾液と洗
液を合わせ、濃塩酸でpu7.oに調整し、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥
した。この溶液を減圧蒸発して、2−アミノオキシ酢酸
ベンズヒドリル(6,0g)を得た。
1、R,(液膜) : 3320.1750 am−1
HMR# ppm(CDC13) ’ 4.33 (2
)1.s)、5.86 (2H。
HMR# ppm(CDC13) ’ 4.33 (2
)1.s)、5.86 (2H。
ブロード s)、 7.00 (IH,s)、
7.3 (10H,s)1産±月 (2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グリオキシ
ル酸(6,0g)の水(60fflQ )およびピリジ
ン(6IQ)懸濁液に、2−アミノオキシ酢酸ベンズヒ
ドリル(9,0g)のテトラヒドロフラン(40+11
1 )溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪
拌した。得られた溶液に酢酸エチル(200rM1)を
加え、有機層を分取し、これを5%塩酸(1ooma
)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
7.3 (10H,s)1産±月 (2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グリオキシ
ル酸(6,0g)の水(60fflQ )およびピリジ
ン(6IQ)懸濁液に、2−アミノオキシ酢酸ベンズヒ
ドリル(9,0g)のテトラヒドロフラン(40+11
1 )溶液を加えた。この反応混合物を室温で3時間攪
拌した。得られた溶液に酢酸エチル(200rM1)を
加え、有機層を分取し、これを5%塩酸(1ooma
)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して、2−(2−ホルムアミドデアゾール−
4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ酢酸(シン異性体) (13,0g )、融
点143〜151℃を得た。
4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ酢酸(シン異性体) (13,0g )、融
点143〜151℃を得た。
1、R,(スジ珍−ル) ’ 3150. 173
3. 1692 alll−1HMR8ppm(DM
SO−d6) : 5.0 (2H,ブロード
s)、 6.97(IH,s)、 7.40 <2
0H,m)、 7.56 (1)!、s)。
3. 1692 alll−1HMR8ppm(DM
SO−d6) : 5.0 (2H,ブロード
s)、 6.97(IH,s)、 7.40 <2
0H,m)、 7.56 (1)!、s)。
8.60 (IH,s)、 12.77 (LH
,(o−ド S)製1目1秒 2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−
2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(
シン異性体)(7,5g)のテトラヒドロフラン(40
mQ )溶液に、−16℃で10分間かけて無水トリフ
ルオロ酢酸(7,9g)を加えた。
,(o−ド S)製1目1秒 2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−
2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)酢酸(
シン異性体)(7,5g)のテトラヒドロフラン(40
mQ )溶液に、−16℃で10分間かけて無水トリフ
ルオロ酢酸(7,9g)を加えた。
反応混合物に一10℃でトリエチルアミン(5,311
19)を加えた後、この混合物を0〜5℃で90分間攪
拌した。この混合物に酢酸エチル(100+1111
)と水(1ooma )を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液テpH7,5i: i*a シタ、 水層ヲ製
塩酸テp)12.OG、: 調整し、酢酸エチル(20
01111)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧蒸発により除去して油状物を得た。これにn−ヘキ
サンを加え、析出物を濾取して、結晶性の2−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−2−[2−(
2,2,2−トリフルオロアセトアミド)チアゾール−
4−イルコ酢酸(シン異性体)(6,0g)、融点17
8〜180℃を得た。
19)を加えた後、この混合物を0〜5℃で90分間攪
拌した。この混合物に酢酸エチル(100+1111
)と水(1ooma )を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液テpH7,5i: i*a シタ、 水層ヲ製
塩酸テp)12.OG、: 調整し、酢酸エチル(20
01111)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧蒸発により除去して油状物を得た。これにn−ヘキ
サンを加え、析出物を濾取して、結晶性の2−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルメトキシイミノ−2−[2−(
2,2,2−トリフルオロアセトアミド)チアゾール−
4−イルコ酢酸(シン異性体)(6,0g)、融点17
8〜180℃を得た。
1、R,(スジ■−ル) + 1752. 172
6 cm−1HMR8ppm(DMSO−d6) ’
4.98 (2H,s)、 6.92 (IH。
6 cm−1HMR8ppm(DMSO−d6) ’
4.98 (2H,s)、 6.92 (IH。
s)、 7.32 (10H,m)、 7.69 (I
H,5)N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メ
タンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン(3,3
g)とトリエチルアミン(1,34+11 ’)のテト
ラヒドロフラン(5011111)溶液に、−10〜−
7°Cで攪拌しながら、クロロぎ酸エチル(0,911
119)のテトラヒドロフラン(10111)溶液を滴
下し、同温度で攪拌を40分間続けて、上記の活性酸の
溶液を得た。
H,5)N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メ
タンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン(3,3
g)とトリエチルアミン(1,34+11 ’)のテト
ラヒドロフラン(5011111)溶液に、−10〜−
7°Cで攪拌しながら、クロロぎ酸エチル(0,911
119)のテトラヒドロフラン(10111)溶液を滴
下し、同温度で攪拌を40分間続けて、上記の活性酸の
溶液を得た。
この溶液を、7−アミノ−3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(3、Og)
の塩化メチレン(100IILQ )溶液に、−30°
Cで攪拌しながら5分間かけて滴下し、同温度で攪拌を
1時間続けた。水を加えた後、反応混合物を30分間攪
拌し、次に塩化メチレン(100m1l )で抽出した
。抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50m1
)で2回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7−[N−第3
級ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミ
ドフェニル)−D−グリシンアミド]−3−メチルチオ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
(6,5g)を得た。
セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(3、Og)
の塩化メチレン(100IILQ )溶液に、−30°
Cで攪拌しながら5分間かけて滴下し、同温度で攪拌を
1時間続けた。水を加えた後、反応混合物を30分間攪
拌し、次に塩化メチレン(100m1l )で抽出した
。抽出液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(50m1
)で2回と塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、減圧蒸発させて、7−[N−第3
級ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミ
ドフェニル)−D−グリシンアミド]−3−メチルチオ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル
(6,5g)を得た。
1、R,(スジ1−ル) : 1780. 171
0. 1680. 1152 cm″″INMRl;
ppm(DMSO−九) : 1.36 (9H,s
)、 1.76 (3H。
0. 1680. 1152 cm″″INMRl;
ppm(DMSO−九) : 1.36 (9H,s
)、 1.76 (3H。
s)、 2.98 (3H,s)、 3.3−3.8
(4H,m)、 5.12(IH,d、J:5Hz)、
5.73 (LH,dd、J=5Hz、 8Hz)。
(4H,m)、 5.12(IH,d、J:5Hz)、
5.73 (LH,dd、J=5Hz、 8Hz)。
6.93 (IH,s)、 7.1−7.4 (14H
,m)、 9.93(IH,d、J=8Hz) 火l廻1 実施例1と実質的に同様の方法により、7−アミノ−3
−エチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(3,08g ”) ヲN−第3級ブトキ
シカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミドフェニ
ル)−〇−グリシン(3,3g)と反応させて、7−[
N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスル
ホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−3−エ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(5,4g)を得た。
,m)、 9.93(IH,d、J=8Hz) 火l廻1 実施例1と実質的に同様の方法により、7−アミノ−3
−エチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(3,08g ”) ヲN−第3級ブトキ
シカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミドフェニ
ル)−〇−グリシン(3,3g)と反応させて、7−[
N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスル
ホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−3−エ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(5,4g)を得た。
1、R,(スジう−ル) : 3250. 17g
0. 1700. 1530. 1490゜1455
am−1 NMR& ppm(DMSO−d6) : 0.98
(3H,t、J=7Hz>、 1.38(9H,s)、
2.28 (2H,q、J=7Hz)、 2.97
(3H。
0. 1700. 1530. 1490゜1455
am−1 NMR& ppm(DMSO−d6) : 0.98
(3H,t、J=7Hz>、 1.38(9H,s)、
2.28 (2H,q、J=7Hz)、 2.97
(3H。
s)、 3.4−3.8 (4H,m)、 5.12
(IH,d、J=5Hz)。
(IH,d、J=5Hz)。
5.24 (LH,m)、 5.73 (IH,dd、
J=5Hz、 7Hz>。
J=5Hz、 7Hz>。
6.93 (LH,s)、 7.0−7.7 (14H
,m)、 9.89(11,d、J=8Hz)、 10
.43 (IH,s)犬適]ユ (1)?−アミノー3−メトキシメチルー3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチルのトシレート(13,1
g)(7)塩化メチレン(200m1l )懸濁液に水
(100m11 )を加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH約6に調整した。塩化メチレン層を分取した
後、残った水溶液を塩化メチレン(501111)で抽
出した0合わせた塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活
性炭処理し、減圧蒸発許せて、7−アミノ−3−メトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル
(5,7g)を得た。
,m)、 9.89(11,d、J=8Hz)、 10
.43 (IH,s)犬適]ユ (1)?−アミノー3−メトキシメチルー3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチルのトシレート(13,1
g)(7)塩化メチレン(200m1l )懸濁液に水
(100m11 )を加えた後、炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH約6に調整した。塩化メチレン層を分取した
後、残った水溶液を塩化メチレン(501111)で抽
出した0合わせた塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活
性炭処理し、減圧蒸発許せて、7−アミノ−3−メトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル
(5,7g)を得た。
1、R6(スジ脅−ル) : 3370. 176
0. 1740. 1710 cm−INMR8pp
a+(DMSO−d6) ’ 1.5 (9H,s)、
2.3 (2H。
0. 1740. 1710 cm−INMR8pp
a+(DMSO−d6) ’ 1.5 (9H,s)、
2.3 (2H。
ブロード s)、 3.24 (3H,s)、
3.51 (2)1.s)。
3.51 (2)1.s)。
4.15 (2H,s)、 4.8 (IH,d、J=
5Hz)、 5.04(IH,d、J=5H2) (2)一方、N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3
−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン(8
,89g)とトリエチルアミン(2,61g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(95m1! )溶液に、クロロぎ酸
エチル(2,8g)の乾燥テトラヒドロフラン(251
Q )溶液を−10〜−7℃で攪拌しながら10分間か
けて滴下し、攪拌を同温度で40分間続けて、上記の活
性酸の溶液を調製した。
5Hz)、 5.04(IH,d、J=5H2) (2)一方、N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3
−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリシン(8
,89g)とトリエチルアミン(2,61g)の乾燥テ
トラヒドロフラン(95m1! )溶液に、クロロぎ酸
エチル(2,8g)の乾燥テトラヒドロフラン(251
Q )溶液を−10〜−7℃で攪拌しながら10分間か
けて滴下し、攪拌を同温度で40分間続けて、上記の活
性酸の溶液を調製した。
(3)実施例3−(1)により得られた化合物(5,6
5g)の乾燥塩化メチレン(r9omu )溶液に、上
で調製した活性酸の溶液を一30°Cで攪拌しながら1
0分間かけて滴下し、攪拌を同温度で1時間続けた。水
(100!1141 )を加えた後、反応混合物を30
分間攪拌した。これから塩化メチレン層を分取し、残留
する水溶液を塩化メチレンで抽出した0合わせた塩化メ
チレン溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(loom
Q )で2回と塩化ナトリウム水溶液でf9C浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性次処理した後、減圧
蒸発させて、7−[N−第3゛ 級ブトキシカルボニ
ル−2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−
グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチル(17,8g)を得た。
5g)の乾燥塩化メチレン(r9omu )溶液に、上
で調製した活性酸の溶液を一30°Cで攪拌しながら1
0分間かけて滴下し、攪拌を同温度で1時間続けた。水
(100!1141 )を加えた後、反応混合物を30
分間攪拌した。これから塩化メチレン層を分取し、残留
する水溶液を塩化メチレンで抽出した0合わせた塩化メ
チレン溶液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液(loom
Q )で2回と塩化ナトリウム水溶液でf9C浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、活性次処理した後、減圧
蒸発させて、7−[N−第3゛ 級ブトキシカルボニ
ル−2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−
グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチル(17,8g)を得た。
1、R,(スジミール) : 3250. 178
0. 1710. 1680 cm−INMR8pp
m(DMSO−d6) : 1.36 (9H,s)、
146 (9H。
0. 1710. 1680 cm−INMR8pp
m(DMSO−d6) : 1.36 (9H,s)、
146 (9H。
s)、 2.97 (31(、s)、 3.18 (3
H,s)、 3.4(2H,ブロード s)、 4.
07 (2H,ブロード s)、 5.03<LH
,d、J=5Hz)、 5.24 (IH,d、J=
8Hz)、 5.73<1)1.dd、J=5Hz、
8Hz>、 6.93−7.43 (4H,m
>。
H,s)、 3.4(2H,ブロード s)、 4.
07 (2H,ブロード s)、 5.03<LH
,d、J=5Hz)、 5.24 (IH,d、J=
8Hz)、 5.73<1)1.dd、J=5Hz、
8Hz>、 6.93−7.43 (4H,m
>。
7.5 (LH,d、J−8Hz)、 9.16 (
1)1.d、J=8Hz)。
1)1.d、J=8Hz)。
9.73 <IH,ブロード S)
下記の実施例4〜7に記載の化合物は、実施例3と実質
的に同様にして2−(3−メタンスルホンアミドフェニ
ル)−D−グリシンに、相当する7−アミツセフアロス
ボラン酸誘導体を反応させることにより得られた。
的に同様にして2−(3−メタンスルホンアミドフェニ
ル)−D−グリシンに、相当する7−アミツセフアロス
ボラン酸誘導体を反応させることにより得られた。
火星■1
7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミドツー3−メチルチオメゾルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
−グリシンアミドツー3−メチルチオメゾルー3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
1、R,(スジ1−ル) : 1758. 168
7 (肩)、 1666、 1144゜974 c
+a−1 犬轟■1 ?−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
7 (肩)、 1666、 1144゜974 c
+a−1 犬轟■1 ?−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−エチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
1、R,(スジ縫−ル) : 3500. 315
0. 1780. 1685゜1460 cm−’ 因]1例」− 7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸。
0. 1780. 1685゜1460 cm−’ 因]1例」− 7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−セフェ
ム−4−カルボン酸。
1、R,(スジ1−ル) : 3500. 315
0. 1760. 1685 am’笈亙廻ニ アーC2−C3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−アリルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
0. 1760. 1685 am’笈亙廻ニ アーC2−C3−メタンスルホンアミドフェニル)−D
−グリシンアミド]−3−アリルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。
1、R,(スジ3−ル) : 1760. 168
0. 1600. 1140 cm−’叉n互 7−[N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メタ
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(6,51)とアニソール(5,011
1)とトリフルオロ酢酸(20111)との混合物を2
5℃で15分間攪拌した0反応後、反応混合物をジイソ
プロピルエーテル(300−)に滴下し、析出した固体
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、水(
50mQ )と酢酸エチル(5oma )との混合物に
溶解させた。水層を分取した後、これを酢酸エチルで洗
浄し、さらに水溶液から酢酸エチルを減圧下で完全に除
去した。得られた水溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液テ
pH3,84:m整し、ダイヤイオンHP −20(商
標、三菱化成社製) (90m11 )を用いてカラム
クロマトグラフに付した。水(180m1l )で洗浄
後、溶離を30%イソプロピルアルコールで行ない、目
的化合物を含有する両分を集め、凍結乾燥して、7−[
2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリ
シンアミド]−3−メデルチ才メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(4,8g)を得た。
0. 1600. 1140 cm−’叉n互 7−[N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メタ
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(6,51)とアニソール(5,011
1)とトリフルオロ酢酸(20111)との混合物を2
5℃で15分間攪拌した0反応後、反応混合物をジイソ
プロピルエーテル(300−)に滴下し、析出した固体
を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、水(
50mQ )と酢酸エチル(5oma )との混合物に
溶解させた。水層を分取した後、これを酢酸エチルで洗
浄し、さらに水溶液から酢酸エチルを減圧下で完全に除
去した。得られた水溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液テ
pH3,84:m整し、ダイヤイオンHP −20(商
標、三菱化成社製) (90m11 )を用いてカラム
クロマトグラフに付した。水(180m1l )で洗浄
後、溶離を30%イソプロピルアルコールで行ない、目
的化合物を含有する両分を集め、凍結乾燥して、7−[
2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−D−グリ
シンアミド]−3−メデルチ才メチル−3−セフェム−
4−カルボン酸(4,8g)を得た。
1、R,(スジフール) : 1758. 168
7 (肩)、 1666、 1144゜974 c
m−1 NMRsppm(D20+DC1) + 1.98 (
3H,り、 3.15 (3H。
7 (肩)、 1666、 1144゜974 c
m−1 NMRsppm(D20+DC1) + 1.98 (
3H,り、 3.15 (3H。
s)、 3.45 (2H,fO−ド s)、
3.56 (2H,ブロードs)、 5.12 (I
H,d、J=5Hz>、 5.30 (IH,s)。
3.56 (2H,ブロードs)、 5.12 (I
H,d、J=5Hz>、 5.30 (IH,s)。
5.70 (tH,d、c5Hz>、 7.45 (
4H,s)衷】8H且 実施例8と実質的に同じようにして、7−[N−第3級
ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミド
フェニル)−D−グリシンアミFl−3−エチルチオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(
3,7g)をアニソール(7,4m1l)の存在下にト
リフルオロ酢酸C7,4m1)と反応させるこ七により
、7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−
D−グリシンアミトコ−3−エテルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸(1,6g)を得た。融点18
8°C(分解)。
4H,s)衷】8H且 実施例8と実質的に同じようにして、7−[N−第3級
ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミド
フェニル)−D−グリシンアミFl−3−エチルチオメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(
3,7g)をアニソール(7,4m1l)の存在下にト
リフルオロ酢酸C7,4m1)と反応させるこ七により
、7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル)−
D−グリシンアミトコ−3−エテルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸(1,6g)を得た。融点18
8°C(分解)。
1、R,(スジリール) : 3500. 315
0. 1780. 1685゜1460 cffi−I N MRS ppm(DzO”DCl ) ’ 1 、
13 (3H1t、J=7)1z) 、2.48<28
.q、J=7Hz>、 3.11 (3)1.s)、
3.3−3.8(4H,m)、 5.30 (LH
,s)、 5.65 (LH,d。
0. 1780. 1685゜1460 cffi−I N MRS ppm(DzO”DCl ) ’ 1 、
13 (3H1t、J=7)1z) 、2.48<28
.q、J=7Hz>、 3.11 (3)1.s)、
3.3−3.8(4H,m)、 5.30 (LH
,s)、 5.65 (LH,d。
J=5Hz)、 7.43 (4H,s)叉1u11
7−[N−第3級ブトキシカルボニル−2−(3−メタ
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリンンアミドコー
3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸第
3級−ブチル(15g)のアニソール(11,25m1
1 )溶液に、15℃以下で攪拌下に10分間かけてト
リフルオロ酢酸(33,75m11 )を滴下し、攪拌
を15〜20℃で30分間続けた0反応混合物をジイソ
プロピルエーテル(750mΩ)に投入し、室温で20
分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジインプロピル
エーテルで洗浄した後、これを酢酸エチル(LOOff
ll! )と水(toomQ−)との混合物に投じ、し
ばらく攪拌した。これから水溶液を分取し、残っている
有機層を水で抽出した0合わせた水溶液を減圧濃縮し、
濃縮液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約3,8に調
整した後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンHP −
20(225mu )を用いてカラムクロマトグラフ処
理した。カラムを水(4501119)で洗浄した後、
30%イソプロピルアルコールで溶離した。目的化合物
を含有する画分を集め、減圧蒸発許せ、残渣を凍結乾燥
して、7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル
)−D−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(4,45g)を得た。
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリンンアミドコー
3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸第
3級−ブチル(15g)のアニソール(11,25m1
1 )溶液に、15℃以下で攪拌下に10分間かけてト
リフルオロ酢酸(33,75m11 )を滴下し、攪拌
を15〜20℃で30分間続けた0反応混合物をジイソ
プロピルエーテル(750mΩ)に投入し、室温で20
分間攪拌した。析出した固体を濾取し、ジインプロピル
エーテルで洗浄した後、これを酢酸エチル(LOOff
ll! )と水(toomQ−)との混合物に投じ、し
ばらく攪拌した。これから水溶液を分取し、残っている
有機層を水で抽出した0合わせた水溶液を減圧濃縮し、
濃縮液を炭酸水素ナトリウム水溶液でpH約3,8に調
整した後、非イオン性吸着樹脂のダイヤイオンHP −
20(225mu )を用いてカラムクロマトグラフ処
理した。カラムを水(4501119)で洗浄した後、
30%イソプロピルアルコールで溶離した。目的化合物
を含有する画分を集め、減圧蒸発許せ、残渣を凍結乾燥
して、7−[2−(3−メタンスルホンアミドフェニル
)−D−グリシンアミド]−3−メトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(4,45g)を得た。
1、R,(スジヲール) : 3500. 315
0. 1760. 1685 am−INMR8pp
m(D20+DC1) : 3.13 (3H,s)、
3.26 (3H。
0. 1760. 1685 am−INMR8pp
m(D20+DC1) : 3.13 (3H,s)、
3.26 (3H。
s)、 3.42 (2H,q、J=18Hz)、 4
.25 (2H,s)。
.25 (2H,s)。
5.06 (1)1.d、J=5Hz>、 5.27
(18,s)、 5.73<LH,d、J:5Hz>、
7.42 (4H,s)(以下余白) 衷」己九■ 7−アミノ−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル(3,3g)とN−第3級
ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミド
フェニル)−D−グリシン(3,44g)を、実施例1
と実質的に同様に処理して、油状生成物(6,5g)を
得た。この油状物とトリフルオロ酢酸(15111Q
)とアニソール(15m )との混合物を20℃で30
分間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルに滴下した。
(18,s)、 5.73<LH,d、J:5Hz>、
7.42 (4H,s)(以下余白) 衷」己九■ 7−アミノ−3−アリルチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸ベンズヒドリル(3,3g)とN−第3級
ブトキシカルボニル−2−(3−メタンスルホンアミド
フェニル)−D−グリシン(3,44g)を、実施例1
と実質的に同様に処理して、油状生成物(6,5g)を
得た。この油状物とトリフルオロ酢酸(15111Q
)とアニソール(15m )との混合物を20℃で30
分間攪拌した後、ジイソプロピルエーテルに滴下した。
析出した固体を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
後、水(50−)と酢酸エチル(501!111 )と
の混合物に溶解許せた。水層を分取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除去した。
後、水(50−)と酢酸エチル(501!111 )と
の混合物に溶解許せた。水層を分取し、ジエチルエーテ
ルで洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除去した。
得られた水溶液を凍結乾燥して、?−[2−(3−メタ
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−
3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩(2g)を得た。
ンスルホンアミドフェニル)−D−グリシンアミド]−
3−アリルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
トリフルオロ酢酸塩(2g)を得た。
1、R,(スジ1−4) ’ 1760. 168
0. 1600. 1140 cm−1NMR& p
pm(D20+DC1) : 3.20 (2H,m)
、 3.23 (3H。
0. 1600. 1140 cm−1NMR& p
pm(D20+DC1) : 3.20 (2H,m)
、 3.23 (3H。
s)、 3.6 (7H,m)、 5.2 (I
H,d、J=5Hz)。
H,d、J=5Hz)。
5.45 <IH,s)、 5.80 (IH,d
、、c5Hz)、 7.55(3H,m) 叉」己」盛 7−(4−ブロモアセトアセトアミド)−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(6,0g)のテトラヒドロフラン(3QmQ )溶
液に、25℃で攪拌しながらテトラヒドロフラン(3Q
mQ )と水(24fflll )にチオ尿素(0,8
5g)と炭酸水素ナトリウム(0,94g)をとかした
溶液を滴下し、攪拌を28〜30°Cで1時間続けた1
反応混合物を酢酸エチル(toomx )と水(1oo
mc )との混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩
化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて、7−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(4,0g)を得た。
、、c5Hz)、 7.55(3H,m) 叉」己」盛 7−(4−ブロモアセトアセトアミド)−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(6,0g)のテトラヒドロフラン(3QmQ )溶
液に、25℃で攪拌しながらテトラヒドロフラン(3Q
mQ )と水(24fflll )にチオ尿素(0,8
5g)と炭酸水素ナトリウム(0,94g)をとかした
溶液を滴下し、攪拌を28〜30°Cで1時間続けた1
反応混合物を酢酸エチル(toomx )と水(1oo
mc )との混合物に投じ、有機層を分取し、これを塩
化ナトリウム水溶液で2回洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させて、7−[2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(4,0g)を得た。
1、R,(スジミール) : 1773. 171
5. 1653 cm−1BMR& ppm(DMS
O−d6) : 1.85 (3H,s)、 3.3−
3.8(68,m)、 5.25 (IH,d、J:
5Hz)、 5.80 (IH。
5. 1653 cm−1BMR& ppm(DMS
O−d6) : 1.85 (3H,s)、 3.3−
3.8(68,m)、 5.25 (IH,d、J:
5Hz)、 5.80 (IH。
dd、に5Hz、 8Hz)、 6.32 (LH
,s)、 7.00(LH,s)、 7.43 (
10H,s)、 8.95 (IH,d。
,s)、 7.00(LH,s)、 7.43 (
10H,s)、 8.95 (IH,d。
J=8Hz)
宜m
アセトン(40IQ )と飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液(1519)との混合物に7−アミノ−3−メトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチルの
トシレート(2,0g)を溶解し、これに、テトラヒド
ロフラン(10111)中の2−(2−ホルムアミドチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シン
異性体) (1,06g ) 、オキシ塩化りん(0,
85g)およびN、N−ジメチルホルムアミド(0,4
1g)から調製された活性酸の溶液を、0〜5℃で10
分間かけて滴下した。添加中、反応混合物のpHは飽和
炭酸ナトリウム水溶液でpH7,0〜7.5に維持した
。1時間攪拌した後、反応混合物を水(501Q )で
希釈し、次に酢酸エチルで2回抽出した0合わせた抽出
液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、乾燥
した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、7−[2−(2−ホルムアミド
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸第3級ブチル(シン異性体)(1,14g)を得
た。
液(1519)との混合物に7−アミノ−3−メトキシ
メチル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチルの
トシレート(2,0g)を溶解し、これに、テトラヒド
ロフラン(10111)中の2−(2−ホルムアミドチ
アゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シン
異性体) (1,06g ) 、オキシ塩化りん(0,
85g)およびN、N−ジメチルホルムアミド(0,4
1g)から調製された活性酸の溶液を、0〜5℃で10
分間かけて滴下した。添加中、反応混合物のpHは飽和
炭酸ナトリウム水溶液でpH7,0〜7.5に維持した
。1時間攪拌した後、反応混合物を水(501Q )で
希釈し、次に酢酸エチルで2回抽出した0合わせた抽出
液を5%炭酸水素ナトリウム水溶液と水で洗浄し、乾燥
した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣をジエチル
エーテルで粉末化して、7−[2−(2−ホルムアミド
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]−3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸第3級ブチル(シン異性体)(1,14g)を得
た。
1、R,(スジ1−ル) ! 3250. 310
0. 1790. 1710゜1660 csi−’ NMR8ppm+(DMSO−d6) : 1.49
(9H,s)、 3.21 (3H。
0. 1790. 1710゜1660 csi−’ NMR8ppm+(DMSO−d6) : 1.49
(9H,s)、 3.21 (3H。
s)、 3.28 (2H,プロー)’ s)、
3.89 (3H,s)。
3.89 (3H,s)。
4.1 (2H,s)、 5.16 (IH,d、J=
5Hz>、 5.80(IH,dd、J=5Hz、 8
Hz>、 7.36 (1B、s)、 8.48(IH
,s)、 9.6 (IH,d、J=8Hz>、 12
.66 (LH。
5Hz>、 5.80(IH,dd、J=5Hz、 8
Hz>、 7.36 (1B、s)、 8.48(IH
,s)、 9.6 (IH,d、J=8Hz>、 12
.66 (LH。
ブロード 3)
芝U掻
実施例13と実質的に同様の方法により、7−アミノ−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
第3級ブチル(0,90g)を2−(2−ホルムアミド
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シ
ン異性体) (0,85g )と反応させて、?−[2
−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル(シン異性
体)(0,91g)を得た。
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
第3級ブチル(0,90g)を2−(2−ホルムアミド
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ酢酸(シ
ン異性体) (0,85g )と反応させて、?−[2
−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−メ
トキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル(シン異性
体)(0,91g)を得た。
1、R,(スジシール) 7 3250. 3050
. 1780. 1690 cm−INMR& pp
m(DMSO−d6) : 1.47 (9H,s)、
1.97 (3H・。
. 1780. 1690 cm−INMR& pp
m(DMSO−d6) : 1.47 (9H,s)、
1.97 (3H・。
s)、 3.29 (2H,ブロード s)、
3.55 (2H,ABq。
3.55 (2H,ABq。
J=13Hz)、 3.87 (3H,s)、 5.2
1 (IH,d。
1 (IH,d。
J−5)1z)、 5.76 (IH,dd、J=5H
z、 8Hz)、 7.38(LH,s)、 8.49
(LH,s)、 9.66 (lH,d。
z、 8Hz)、 7.38(LH,s)、 8.49
(LH,s)、 9.66 (lH,d。
J=8Hz>、 12.56 (LH,ブロード
S)次の実施例15〜17に記載の化合物は、実施例1
3と同様にして7−アミツセフアロスポツン酸誘導体を
、相当する酸と反応させることにより得られた。
S)次の実施例15〜17に記載の化合物は、実施例1
3と同様にして7−アミツセフアロスポツン酸誘導体を
、相当する酸と反応させることにより得られた。
衷JU1目
7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)アセト
アミド]−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4−
カルボン酸。
アミド]−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4−
カルボン酸。
1、R,<Xジ俤−ル) 7 1763. 1654
cm−1X直血旦 ?−42−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)。
cm−1X直血旦 ?−42−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)。
1、R,(スジルール”) : 3300. 17
80. 1720. 1660゜1640 am−1 に裏λ■ ?−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。
80. 1720. 1660゜1640 am−1 に裏λ■ ?−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)。
1、R,(スジタール) : 3350. 177
0. 1670 cm−’に凰五且 塩化メチレン(l0IIQ )中の7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(3,3g)、トリフルオロ酢酸(10m1l
)およびアニソール(10mm )の混合物を10℃で
1時間攪拌した0反応混合物にベンゼン(some )
を加えた後、混合物中のトリフルオロ酢酸を減圧下に共
沸蒸留により除去した。残留する水層を酢酸エチル(t
oomQ )と水(100IIIQ )との混合物中に
投じた後、炭酸水素ナトリウムでpH7,5に調整した
。Xm液を分取した後、これから有機溶媒を減圧蒸発に
より完全に除去し、10%塩酸でpH3,0に調整した
。析出した固体を濾取し、乾燥して、?−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(0,
95g)を得た。
0. 1670 cm−’に凰五且 塩化メチレン(l0IIQ )中の7−[2−(2−ア
ミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(3,3g)、トリフルオロ酢酸(10m1l
)およびアニソール(10mm )の混合物を10℃で
1時間攪拌した0反応混合物にベンゼン(some )
を加えた後、混合物中のトリフルオロ酢酸を減圧下に共
沸蒸留により除去した。残留する水層を酢酸エチル(t
oomQ )と水(100IIIQ )との混合物中に
投じた後、炭酸水素ナトリウムでpH7,5に調整した
。Xm液を分取した後、これから有機溶媒を減圧蒸発に
より完全に除去し、10%塩酸でpH3,0に調整した
。析出した固体を濾取し、乾燥して、?−[2−(2−
アミノチアゾール−4−イル)アセトアミド]−3−メ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(0,
95g)を得た。
I、R,(Xジm−L> : 1763. 165
4 am−’NMRSppm(DMSO−d6) :
2.01 (3H,s)、 3.48 (2H。
4 am−’NMRSppm(DMSO−d6) :
2.01 (3H,s)、 3.48 (2H。
s)、 3.65 (4H,ブロード s)、
5.17 (IH,d。
5.17 (IH,d。
J=5Hz)、 5.67 (LH,dd、J=5Hz
、 8Hz>、 6.38(LH,s)、9.00
(1B、d、J=8Hz)火】己11 7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミドコ−3−メトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル(シ
ン異性体)(1,0g)の塩化メチレン(20m+1
)冷懸濁液にトリフルオロ酢酸(4,4g)とアニソー
ル(0,211IIl)を加え、混合物を40°Cに徐
々に加温した後、10℃で3時間攪拌した0反応混合物
を蒸発させた後、残渣に酢酸エチル(20mm ”)を
加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得
られた水溶液を希塩酸で−2.0にy4tし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水および塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後
、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で
30分間攪拌し、残留する固体を濾取して、7−[2−
(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,56g
)を得た。
、 8Hz>、 6.38(LH,s)、9.00
(1B、d、J=8Hz)火】己11 7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)
−2−メトキシイミノアセトアミドコ−3−メトキシメ
チル−3−セフェム−4−カルボン酸第3級ブチル(シ
ン異性体)(1,0g)の塩化メチレン(20m+1
)冷懸濁液にトリフルオロ酢酸(4,4g)とアニソー
ル(0,211IIl)を加え、混合物を40°Cに徐
々に加温した後、10℃で3時間攪拌した0反応混合物
を蒸発させた後、残渣に酢酸エチル(20mm ”)を
加え、次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得
られた水溶液を希塩酸で−2.0にy4tし、酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、水および塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後
、減圧下で蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテル中で
30分間攪拌し、残留する固体を濾取して、7−[2−
(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−2−メト
キシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,56g
)を得た。
1、R,(スジ窪−ル) : 3250. 178
0. 1660 am″″INMR8ppm(DMS
O−d6) : 3.22 (3H,s)、 3.55
(2M。
0. 1660 am″″INMR8ppm(DMS
O−d6) : 3.22 (3H,s)、 3.55
(2M。
ブ叶ド s)、 3.90 (3H,s)、 4
.19 (2H,s)。
.19 (2H,s)。
5.17 (IH,d、J=5Hz)、 5.81
(LH,dd、J−5Hz。
(LH,dd、J−5Hz。
8Hz)、 7.43 (IH,s)、 8.51
(IH,s)、 9.67(IH,d、J=8H
z)、 12.58 (18,ブロード S)火」
d1活 実施例19と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチル(シン異性体)(0,9
g)をアニソール(0,9−)の存在下にトリフルオロ
酢酸(5,8g)と反応させて、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミ)’]−3−メチルチオメチルー3−セフェ
ム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,64g)を得
た。
(IH,s)、 9.67(IH,d、J=8H
z)、 12.58 (18,ブロード S)火」
d1活 実施例19と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸第3級ブチル(シン異性体)(0,9
g)をアニソール(0,9−)の存在下にトリフルオロ
酢酸(5,8g)と反応させて、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミ)’]−3−メチルチオメチルー3−セフェ
ム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,64g)を得
た。
1、R,(スジー−ル) : 3250. 178
0. 1660 am−’NMR8ppm(DMSO
−d6) : 1.99 (3)!、s)、 3.38
−4.1(4H,m)、 3.93 (3H,s)、
5.25 (LH,d。
0. 1660 am−’NMR8ppm(DMSO
−d6) : 1.99 (3)!、s)、 3.38
−4.1(4H,m)、 3.93 (3H,s)、
5.25 (LH,d。
J=5Hz)、 5.79 (IH,dd、J=5H
z、 8Hz)、 7.45(LH,s)、 8.
43 (IH,s)、 9.69 (LH,d。
z、 8Hz)、 7.45(LH,s)、 8.
43 (IH,s)、 9.69 (LH,d。
J=8Hz)、 12.68 (IH,ブロード
S)次の実施例21と22に記載の化合物は、実施例1
9と同様の方法により、アニソールの存在下で相当する
セファロスポラン酸誘導体の第3級ブチルエステルをト
リフルオロ酢酸と反応させることにより得られた。
S)次の実施例21と22に記載の化合物は、実施例1
9と同様の方法により、アニソールの存在下で相当する
セファロスポラン酸誘導体の第3級ブチルエステルをト
リフルオロ酢酸と反応させることにより得られた。
火」己江麩
7−42−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)。
メトキシイミノアセトアミド]−3−メトキシメチル−
3−セフェム−4−カルボン酸塩酸塩(シン異性体)。
I R2(スジ9−ル) : 3300. 178
0. 1720. 1660゜1640 cm’ に履五召 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメゾル
ー3−セフェム−4−カルリボン醋(シン異性体)。
0. 1720. 1660゜1640 cm’ に履五召 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメゾル
ー3−セフェム−4−カルリボン醋(シン異性体)。
1、R,(スジ1−ル) : 3350. 177
0. 1670 cm−1に五±猥 メタノール(3aIQ)とテトラヒドロフラン(2戚)
の混合物中の7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3
−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ン異性体) (0,52g )の懸濁液に濃塩酸(0,
18g)を添加し、この混合物を30°Cで4時間攪拌
した0反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルで
希釈し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、乾′ 燥して、7−[:2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]=3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸塩酸塩(シン異性体) (0,45g )を得た
。
0. 1670 cm−1に五±猥 メタノール(3aIQ)とテトラヒドロフラン(2戚)
の混合物中の7−[2−(2−ホルムアミドチアゾール
−4−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド]−3
−メトキシメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(シ
ン異性体) (0,52g )の懸濁液に濃塩酸(0,
18g)を添加し、この混合物を30°Cで4時間攪拌
した0反応混合物を冷却後、ジイソプロピルエーテルで
希釈し、析出した結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテ
ルで洗浄し、乾′ 燥して、7−[:2−(2−アミノ
チアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド]=3−メトキシメチル−3−セフェム−4−カル
ボン酸塩酸塩(シン異性体) (0,45g )を得た
。
1、R,(スジ1−ル) : 3300. 178
0. 1720. 1660゜1640 am’ NMR8ppm(DMSO−d6) ’ 3.26 (
3H,s)、 3.58 (28゜ブロード s)、
4.0 (3H,s)、 4.24 (2H,
s)、 5.24(LH,d、J−5Hz)、5.8
2 (IH,dd、J=5Hz。
0. 1720. 1660゜1640 am’ NMR8ppm(DMSO−d6) ’ 3.26 (
3H,s)、 3.58 (28゜ブロード s)、
4.0 (3H,s)、 4.24 (2H,
s)、 5.24(LH,d、J−5Hz)、5.8
2 (IH,dd、J=5Hz。
8Hz)、 7.01 (IH,s)、 9.8
7 (LH,d、J=8)1z)叉1己1聾 実施例23と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸(シン異性体)(0,6g)をメタノ
ール(3fflQ)とテトラヒドロフラン(IInQ)
の混合物中で濃塩酸(0,4g)と反応させて、7−(
2−(2−アミノデアゾール−4−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミドコ−3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,23g
)を得た。
7 (LH,d、J=8)1z)叉1己1聾 実施例23と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム
−4−カルボン酸(シン異性体)(0,6g)をメタノ
ール(3fflQ)とテトラヒドロフラン(IInQ)
の混合物中で濃塩酸(0,4g)と反応させて、7−(
2−(2−アミノデアゾール−4−イル)−2−メトキ
シイミノアセトアミドコ−3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(0,23g
)を得た。
1、R,(スジ殖−ル) : 3350. 177
0. 1670 am−1NMR8ppm(DMSO
−d6) : 2.01 (3H,s)、 3.2−4
.1(4H,m)、 3.88 (3H,s)、 5.
25 (18,d。
0. 1670 am−1NMR8ppm(DMSO
−d6) : 2.01 (3H,s)、 3.2−4
.1(4H,m)、 3.88 (3H,s)、 5.
25 (18,d。
J=5)1z)、 5.78 (LH,dd、J=5H
z、 8)1z)、 6.82(IH,s)、 7.
24 (2H,ブロード s)、 9.64 (
IH。
z、 8)1z)、 6.82(IH,s)、 7.
24 (2H,ブロード s)、 9.64 (
IH。
d、J=8Hz)
衷」Ui師
塩化メデレン(100ffLQ )中の7−アミノ−3
−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(IQg)とトリメチルシリルアセトアミ
ド(18,4g)の溶液に、(2−ホルムアミドチアゾ
ール−4−イル)グリオキシル酸(6,56g)、N、
N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リン(3゜
4611Lll )から常法により調製された活性酸を
一15°Cで加え、この混合物を−20〜−15°Cで
15分間°攪拌した6反応混合物を水に投じた後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去して得た残渣(t3.4
g)を、ベンゼンと酢酸エチルの5:1混合物(容積比
)を溶離剤としてシリカゲル(1001d )でクロマ
トグラフに付した。目的化合物を含有する画分を集め、
蒸発乾固して、7−((2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)グリオキシルアミド]−3−メチルデオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(7
,1g)を得た。
−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベ
ンズヒドリル(IQg)とトリメチルシリルアセトアミ
ド(18,4g)の溶液に、(2−ホルムアミドチアゾ
ール−4−イル)グリオキシル酸(6,56g)、N、
N−ジメチルホルムアミドおよびオキシ塩化リン(3゜
4611Lll )から常法により調製された活性酸を
一15°Cで加え、この混合物を−20〜−15°Cで
15分間°攪拌した6反応混合物を水に投じた後、酢酸
エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液
と塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を除去して得た残渣(t3.4
g)を、ベンゼンと酢酸エチルの5:1混合物(容積比
)を溶離剤としてシリカゲル(1001d )でクロマ
トグラフに付した。目的化合物を含有する画分を集め、
蒸発乾固して、7−((2−ホルムアミドチアゾール−
4−イル)グリオキシルアミド]−3−メチルデオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(7
,1g)を得た。
1、R,(スジ1−ル) ’ 3300. 178
0. 1700. 1656 cm”−’NMR8p
pm(DMSO−d6) :183 (3H,s)、
3.58 (2H。
0. 1700. 1656 cm”−’NMR8p
pm(DMSO−d6) :183 (3H,s)、
3.58 (2H。
2°o−F s)、 3.67 (2H,ブo−
)’ s)、 5.33 (IH,d。
)’ s)、 5.33 (IH,d。
に5Hz)、 5.87 (LH,dd、J=5Hz、
8Hz)、 6.90(1)1.s)、 7.40
(108,s)、 8.47 (IH,s)。
8Hz)、 6.90(1)1.s)、 7.40
(108,s)、 8.47 (IH,s)。
8.58 (LH,s)、 9.88 (18,d、J
=8)1z)、 12.68(IH,ブロード S) 実施例25と同様の方法により、7−アミノ−3−R換
セファロスポラン酸誘導体を、相当する厳と反応させて
、下記の化合物を得た。
=8)1z)、 12.68(IH,ブロード S) 実施例25と同様の方法により、7−アミノ−3−R換
セファロスポラン酸誘導体を、相当する厳と反応させて
、下記の化合物を得た。
犬履±斐
?−[(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシ
ルアミトコ−3−メチルチオメチル−3=セフェム−4
−カルボン酸。
ルアミトコ−3−メチルチオメチル−3=セフェム−4
−カルボン酸。
1、R,(スジ1−ル) : 3300. 176
2. 1522 cm″″1釆J己生U 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリシンアミド]−3−メチルチオメゾルー3=仕フ
エム−4−カルボン酸。
2. 1522 cm″″1釆J己生U 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリシンアミド]−3−メチルチオメゾルー3=仕フ
エム−4−カルボン酸。
1、R,(スジそ一ル) : 3300. 175
5. 1686. 1600 am−1夫直輿訃 塩化メチレン(100II111)とテトラヒドロフラ
ン(80mQ )中の7−アミノ−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4
,92g)とN−第3級ブトキシカルボニル−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−DL−グリシ
ン(4,0g)との混合物に、N、N’ −ジシクロヘ
キシルカルボジイミド え、この混合物を室温で1時間攪拌した.不溶物を濾去
した後、濾液を蒸発乾固し、得られた残渣を酢酸エチル
に溶解した.この溶液を次讃水素ナトリウムの水溶液と
塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した.溶媒を除去すると、7−[N−第3
級ブトキシカルボニル−2−( 2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)−DL−グリシンアミドクー3−メ
チルデオメテル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(9.4g)が得られた。
5. 1686. 1600 am−1夫直輿訃 塩化メチレン(100II111)とテトラヒドロフラ
ン(80mQ )中の7−アミノ−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(4
,92g)とN−第3級ブトキシカルボニル−2−(2
−ホルムアミドチアゾール−4−イル)−DL−グリシ
ン(4,0g)との混合物に、N、N’ −ジシクロヘ
キシルカルボジイミド え、この混合物を室温で1時間攪拌した.不溶物を濾去
した後、濾液を蒸発乾固し、得られた残渣を酢酸エチル
に溶解した.この溶液を次讃水素ナトリウムの水溶液と
塩化ナトリウムの水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した.溶媒を除去すると、7−[N−第3
級ブトキシカルボニル−2−( 2−ホルムアミドチア
ゾール−4−イル)−DL−グリシンアミドクー3−メ
チルデオメテル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(9.4g)が得られた。
1、R。(スジ」−ル) : 3300. 17
70, 1710, 1680。
70, 1710, 1680。
1615Cffi−1
NMRSppa+(DMSO−d6) : 1.36
(9H.s)、 1.80 (3H。
(9H.s)、 1.80 (3H。
5、38 (IH,d.J:8Hz)、 5.6−5.
9 (LH.m>。
9 (LH.m>。
6、90 (IH.s)、 7.13 (IH,s)、
7.33 (IOH。
7.33 (IOH。
fロート’ s)、 8.47 <LH.s)、
9.08 (IH,d。
9.08 (IH,d。
J=8)IZ)
K直孤益
メタノール( 501d )中の7−[(2−ホルムア
ミドチアゾール−4−イル)グリオキシルアミドl−3
−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(
3.0g)と濃塩酸( 3 m11 )との混合物を室
温で2時間攪拌した.反応混合物を炭酸水素ナトリウム
の水溶液でpH5〜6にilii!iL,た後、減圧濃
縮した.a縮液中の析出した結晶を濾取して、7−[(
2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシルアミト
コ−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(1.1g)を得た。
ミドチアゾール−4−イル)グリオキシルアミドl−3
−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸(
3.0g)と濃塩酸( 3 m11 )との混合物を室
温で2時間攪拌した.反応混合物を炭酸水素ナトリウム
の水溶液でpH5〜6にilii!iL,た後、減圧濃
縮した.a縮液中の析出した結晶を濾取して、7−[(
2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシルアミト
コ−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボ
ン酸(1.1g)を得た。
1、R.(ヌジ曹−ル) : 3300。 176
2. 1522 am−1HMR& ppm(DM
SO−d6) : 2.00 (3H,s)、 3.6
5 (4H。
2. 1522 am−1HMR& ppm(DM
SO−d6) : 2.00 (3H,s)、 3.6
5 (4H。
ブロード s)、 5.22 (IH,dj=5H
z)、 5.68 (IH。
z)、 5.68 (IH。
dd.に5Hz. 8Hz)、 7.37 (2
H,ブロード S)。
H,ブロード S)。
7、83 (IH,s)、 9.73 (LH,d,J
=8Hz)火Jj乳凹 メタノール( 100ffiQ )とテトラヒドロフラ
ン(25ffLQ >中の7−[N−第3級−ブトキシ
力ルボニル−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−
イル)−DL−グリシンアミド]−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(9
.4g)と濃塩酸( 4. 1gmQ)との混合物を3
0〜35°Cで5時間攪拌した.反応混合物を炭酸水素
ナトリウムでpH4.5に!iltL,た後、蒸発乾固
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネンウム
で乾燥し、蒸発移せて、7−[N−第3級ブトキシカル
ボニル−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−D
L−グリシンアミド]−3−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル(7.4g)を得た。
=8Hz)火Jj乳凹 メタノール( 100ffiQ )とテトラヒドロフラ
ン(25ffLQ >中の7−[N−第3級−ブトキシ
力ルボニル−2−(2−ホルムアミドチアゾール−4−
イル)−DL−グリシンアミド]−3−メチルチオメチ
ル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(9
.4g)と濃塩酸( 4. 1gmQ)との混合物を3
0〜35°Cで5時間攪拌した.反応混合物を炭酸水素
ナトリウムでpH4.5に!iltL,た後、蒸発乾固
し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネンウム
で乾燥し、蒸発移せて、7−[N−第3級ブトキシカル
ボニル−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−D
L−グリシンアミド]−3−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル(7.4g)を得た。
1、R.(スジ1−ル) : 3300. 17
72. 1716. 1685. 1623。
72. 1716. 1685. 1623。
1244、 1170. 1160 am’NMRS
ppm(DMSO−d6) ’ 1.40 <9H.s
)、 1.80 (3H。
ppm(DMSO−d6) ’ 1.40 <9H.s
)、 1.80 (3H。
s)、 3.6 (4H.m)、 5.0−5.
4 (2H.m)、 5.6−5、9 (2H.m
)、 6.93 (IH.s)、 7.30 (IH.
s)。
4 (2H.m)、 5.6−5、9 (2H.m
)、 6.93 (IH.s)、 7.30 (IH.
s)。
7、43 (IOH.ブロード s)、 8.93
(IH.d.J=8Hz)下記化合物は、ホルムア
ミド基を有する7−アシルアミノ−3−置換セファロス
ポラン酸n導体を実施例30と同様にして塩酸と反応き
せることにより得られた。
(IH.d.J=8Hz)下記化合物は、ホルムア
ミド基を有する7−アシルアミノ−3−置換セファロス
ポラン酸n導体を実施例30と同様にして塩酸と反応き
せることにより得られた。
X直■」
7−[2−(2−アミノデアゾール−4−イル)−DL
−グリシンアミド]−3−メチルデ才メテル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
−グリシンアミド]−3−メチルデ才メテル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸。
1、R.(スジl−ル) i 3300. 1?
55. 1686. 1600 cm−1叉】u
1井 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリコールアミド]−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸。
55. 1686. 1600 cm−1叉】u
1井 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリコールアミド]−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸。
1、R.(スジツール) ’ 3300. 17
52. 1675. 1600 am−1火箆五
遍 塩化メチレン( 70111Q )、アニソール(7−
)およびトリフルオロ酢酸( Hma )からなる溶液
に7−[(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グ
リオキシルアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(7.0g)を溶
解し、この溶液を室温で1時間攪拌した.溶媒を減圧留
去した後、残渣を水に溶解し、濃塩酸でpH2. 0に
調整し、酢酸エチルで抽出した.抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた.残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、7
−[(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グリオ
キシルアミド]−3−メチルデ才メチル−3−セフェム
−4−カルボン酸(3.3g ) l*り。
52. 1675. 1600 am−1火箆五
遍 塩化メチレン( 70111Q )、アニソール(7−
)およびトリフルオロ酢酸( Hma )からなる溶液
に7−[(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グ
リオキシルアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフ
ェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(7.0g)を溶
解し、この溶液を室温で1時間攪拌した.溶媒を減圧留
去した後、残渣を水に溶解し、濃塩酸でpH2. 0に
調整し、酢酸エチルで抽出した.抽出液を塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せた.残渣をジイソプロピルエーテルで粉末化して、7
−[(2−ホルムアミドチアゾール−4−イル)グリオ
キシルアミド]−3−メチルデ才メチル−3−セフェム
−4−カルボン酸(3.3g ) l*り。
IJ.(スジタール) : 3.120. 17
82. 1731. 1877 cm−INMR
Sppm(DMSO−d6) 7 2.00 (3H,
s)、 3.63 (4H。
82. 1731. 1877 cm−INMR
Sppm(DMSO−d6) 7 2.00 (3H,
s)、 3.63 (4H。
ブロード s)、 5.24 (IH.d,J=5
Hz)、 5.73 (IH。
Hz)、 5.73 (IH。
dd,J=5Hz. 8Hz)、 8.43 (I
H.s)、 8.57(18,s)、 9.90
(LH.d.J=8Hz>、 12.80(IH,ブ
ロード S) 下記化合物は、7−アシルアミノ−3−置換セフ70ス
ボラン酸ベンズヒドリル工ステル誘導体を実施例33と
同様にアニソールの存在下に2.2。
H.s)、 8.57(18,s)、 9.90
(LH.d.J=8Hz>、 12.80(IH,ブ
ロード S) 下記化合物は、7−アシルアミノ−3−置換セフ70ス
ボラン酸ベンズヒドリル工ステル誘導体を実施例33と
同様にアニソールの存在下に2.2。
2−トリフルオロ酢酸と反応させることにより得られた
。
。
火m
7−[(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシ
ルアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸。
ルアミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸。
1、R.(スジ砕−ル) : 3300. 17
62. 1522 am−’東直里至 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリコールアミド]−3−メチルチオメゾルー3−セ
フェム−4−カルボン酸。
62. 1522 am−’東直里至 7−[2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−DL
−グリコールアミド]−3−メチルチオメゾルー3−セ
フェム−4−カルボン酸。
1、R.(スジ窒−ル) : 3300, 17
52, 1675. 1600 am−’叉」目
1凹 7−[N−第3級ブトキシカルボニル−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−DL−グリシンアミド]−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(7.0g)、アニソール(7−)およ
び2,2.2−トリフルオロ酢酸(21111 ’)か
らなる混合物を5℃で30分間攪拌した,反応混合物に
ジイソプロピルエーテル( 300ffil! )を滴
下し、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
した後、酢酸エチル(50111Q)と水( 100m
m )との混合物に溶解した.水層を分取し、水層中の
酢酸エチルを完全に除去した後、残っている水溶液を5
%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4.2にliviシ
た.得られた水溶液を非イオン性吸着樹脂のダイヤイオ
ンHP− 20 ( 1001fi11 )でクロマト
グラフに付した.水( 250m11 )で洗浄後、3
0%イソプロピルアルコール水溶液で溶離を行なった.
目的化合物を含有する画分を集め、蒸発させた後、凍結
乾燥して、7−[ 2−( 2−アミノチアゾール−4
−イル)−DL−グリシンアミ)’]−3−メチルチオ
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸(2,9g)を
得た。
52, 1675. 1600 am−’叉」目
1凹 7−[N−第3級ブトキシカルボニル−2−(2−アミ
ノチアゾール−4−イル)−DL−グリシンアミド]−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(7.0g)、アニソール(7−)およ
び2,2.2−トリフルオロ酢酸(21111 ’)か
らなる混合物を5℃で30分間攪拌した,反応混合物に
ジイソプロピルエーテル( 300ffil! )を滴
下し、析出物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
した後、酢酸エチル(50111Q)と水( 100m
m )との混合物に溶解した.水層を分取し、水層中の
酢酸エチルを完全に除去した後、残っている水溶液を5
%炭酸水素ナトリウム水溶液でpH4.2にliviシ
た.得られた水溶液を非イオン性吸着樹脂のダイヤイオ
ンHP− 20 ( 1001fi11 )でクロマト
グラフに付した.水( 250m11 )で洗浄後、3
0%イソプロピルアルコール水溶液で溶離を行なった.
目的化合物を含有する画分を集め、蒸発させた後、凍結
乾燥して、7−[ 2−( 2−アミノチアゾール−4
−イル)−DL−グリシンアミ)’]−3−メチルチオ
メチルー3−セフェム−4−カルボン酸(2,9g)を
得た。
1、R,(スジ1−ル) : 3300. 175
5. 1686. 1600 am−INMRspp
m(D20+DC1) : 2゜07 (3H,s)、
3.5−4.0(4H,m)、 5.27 (IH,
d、J:5Hz)、 5.507.27 (IH,5) K1盪X 7−[(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシ
ルアミトコ−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4
−カルボン酸(1,1g)のメタノール(somi )
溶液に、5〜10℃で水素化はう素ナトリウム(150
mg)を加え、この混合物を同温度で30分間攪拌した
0反応混合物を10%塩酸で關5.0に調整した後、溶
媒を留去した。残渣に水(50111)を加え、次いで
10%塩酸でpH5,0に調整した。得られた水溶液を
非イオン性吸着槙詣ダイヤイオンHP−20(5011
11)でクロマトグラフにイ寸した。水(100m11
)で洗浄した後、30%イソプロピルアルコール水溶
液で溶離を行なった。目的化合物を含有する画分を集め
、蒸発乾固後、凍結乾燥して、7−’C2−C2−アミ
ノチアゾールー4−イル)−DL−グリコールアミド]
−3−メチルデオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸(0,75g)を得た。
5. 1686. 1600 am−INMRspp
m(D20+DC1) : 2゜07 (3H,s)、
3.5−4.0(4H,m)、 5.27 (IH,
d、J:5Hz)、 5.507.27 (IH,5) K1盪X 7−[(2−アミノチアゾール−4−イル)グリオキシ
ルアミトコ−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4
−カルボン酸(1,1g)のメタノール(somi )
溶液に、5〜10℃で水素化はう素ナトリウム(150
mg)を加え、この混合物を同温度で30分間攪拌した
0反応混合物を10%塩酸で關5.0に調整した後、溶
媒を留去した。残渣に水(50111)を加え、次いで
10%塩酸でpH5,0に調整した。得られた水溶液を
非イオン性吸着槙詣ダイヤイオンHP−20(5011
11)でクロマトグラフにイ寸した。水(100m11
)で洗浄した後、30%イソプロピルアルコール水溶
液で溶離を行なった。目的化合物を含有する画分を集め
、蒸発乾固後、凍結乾燥して、7−’C2−C2−アミ
ノチアゾールー4−イル)−DL−グリコールアミド]
−3−メチルデオメチル−3−セフェム−4−カルボン
酸(0,75g)を得た。
1、R,(スジ勝−ル) ’ 3300. 175
2. 1675. 1600 cm−’NMR&pp
m(DMSO−d6) ’ 2.00 (3H,s)、
3.48 (2H。
2. 1675. 1600 cm−’NMR&pp
m(DMSO−d6) ’ 2.00 (3H,s)、
3.48 (2H。
ブロード s)、 3.67 (2H,(ロード
s)、 4.93 (LH。
s)、 4.93 (LH。
s)、 5.07 (LH,d、J=5Hz)、 5.
57 (IH,m)。
57 (IH,m)。
6.50 (LH,s)、 7.03 (28,
ブーロド S)。
ブーロド S)。
オキシ塩化リン(1,23IQ )とN、N−ジメチル
ホルムアミド(1,1111Q)から調製したビルスマ
イヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン(401+1Q
)に懸濁させた。この懸濁液に2−(2−ホルムアミド
デアゾール−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸(シン異性体)(4,0g)を水
冷下に攪拌しながら加え、混合物を同温度で50分間攪
拌して、活性酸の溶液を調製した。一方、7−アミノ−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(4,66g)とトリメチルシリルアセ
トアミド(8,6g)を塩化メチレン(50IQ )に
溶解した。
ホルムアミド(1,1111Q)から調製したビルスマ
イヤー試薬を乾燥テトラヒドロフラン(401+1Q
)に懸濁させた。この懸濁液に2−(2−ホルムアミド
デアゾール−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸(シン異性体)(4,0g)を水
冷下に攪拌しながら加え、混合物を同温度で50分間攪
拌して、活性酸の溶液を調製した。一方、7−アミノ−
3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸
ベンズヒドリル(4,66g)とトリメチルシリルアセ
トアミド(8,6g)を塩化メチレン(50IQ )に
溶解した。
この溶液に、上記の活性酸溶液を一20℃で1度に加え
、混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液に水
(1ooma )と酢酸エチル(200mQ )を加え
、有機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、7−[2−(2−ホルムアミドチ
アゾール−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン
異性体)(8,0g)、融点132〜138℃を得た。
、混合物を同温度で1時間攪拌した。得られた溶液に水
(1ooma )と酢酸エチル(200mQ )を加え
、有機層を分取し、5%炭酸水素ナトリウム水溶液と塩
化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧蒸発させて、7−[2−(2−ホルムアミドチ
アゾール−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル
−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン
異性体)(8,0g)、融点132〜138℃を得た。
1、R,(スジ讃−ル) ’ 3260. 178
3. 1725. 1687 am″″INMR8p
pm(DMSO−d6) : 1.47 (9H,s)
、 1.83 (38゜s)、 3.60 (2H
,ブロード s)、 3.66 (2H。
3. 1725. 1687 am″″INMR8p
pm(DMSO−d6) : 1.47 (9H,s)
、 1.83 (38゜s)、 3.60 (2H
,ブロード s)、 3.66 (2H。
ブロード s)、 4.98 (2H,ブロード
s)、 5.32(IH,d、J=5Hz)、 5
.92 (IH,dd、J=5Hz。
s)、 5.32(IH,d、J=5Hz)、 5
.92 (IH,dd、J=5Hz。
8Hz)、 6.95 (1)1.s)、 7.4
(10H,m)。
(10H,m)。
7.48 (IH,s)、 8.54 (IH,s)
、 9.63 (IH。
、 9.63 (IH。
dJ=8Hz)、 12.65 (LM、ブロード
S)叉1己1坪 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(4,0g)を、2−(2−ホルムアミドチアゾ
ール−4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸(シン異性体)(6,18g)、
オキシ塩化リン(1,42m)およびN、N−ジメチル
ホルムアミド(1,21m11 )から調製された活性
酸の溶液と反応させて、7−[2−(2−ホルムアミド
デアゾール−4−イル)−2−ペンズヒドリルオキシカ
ルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(シン異性体)(7,8g)、融点135〜142℃
を得た。
S)叉1己1坪 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(4,0g)を、2−(2−ホルムアミドチアゾ
ール−4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニ
ルメトキシイミノ酢酸(シン異性体)(6,18g)、
オキシ塩化リン(1,42m)およびN、N−ジメチル
ホルムアミド(1,21m11 )から調製された活性
酸の溶液と反応させて、7−[2−(2−ホルムアミド
デアゾール−4−イル)−2−ペンズヒドリルオキシカ
ルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−3−メチルチ
オメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリ
ル(シン異性体)(7,8g)、融点135〜142℃
を得た。
1.R,(Xジ5−L) : 3250. 178
0. 1722. 1685 cm−’NMR8pp
m(DMSO−d6) ; 1.83 (3H,s)、
3.63 (4H。
0. 1722. 1685 cm−’NMR8pp
m(DMSO−d6) ; 1.83 (3H,s)、
3.63 (4H。
m)、 5.0 (2H,ブロード s)、 5
.35 (IH,d。
.35 (IH,d。
J=5)1z)、 5.98 (IH,dd、J=5H
z、 8Hz)、 6.95(LH,s)、 6.98
(IH,s)、 7.37 (20H,m)。
z、 8Hz)、 6.95(LH,s)、 6.98
(IH,s)、 7.37 (20H,m)。
7.50 (IH,s)、 8.57 (LH,s)、
9.82 (18,d。
9.82 (18,d。
J=8Hz>、 12.73 (18,ブロード
S)大1diす 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(3,0g)を、2−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメトキシイミノ−2−[2−(2,2,2−トリ
フルオロアセトアミド)チアゾール1トイルコ酢酸(シ
ン異性体)(3,68g)、オキン塩化リン(0,89
m11 )およびN、N−ジメチルホルムアミド(0,
7511111)から調製された活性酸の溶液と反応き
せて、7−[2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ−( 2−( 2.2.2− トリフルオロ
アセトアミド)チアゾール−4−イル)アセトアミド]
−3−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル(シン異性体)(5.6g)を得た.
融点165〜169℃ 1、R.(スジ9−ル) ; 3300. 17
86. 1733. 1675。
S)大1diす 実施例38と同様の方法により、7−アミノ−3−メチ
ルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒ
ドリル(3,0g)を、2−ベンズヒドリルオキシカル
ボニルメトキシイミノ−2−[2−(2,2,2−トリ
フルオロアセトアミド)チアゾール1トイルコ酢酸(シ
ン異性体)(3,68g)、オキン塩化リン(0,89
m11 )およびN、N−ジメチルホルムアミド(0,
7511111)から調製された活性酸の溶液と反応き
せて、7−[2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメト
キシイミノ−( 2−( 2.2.2− トリフルオロ
アセトアミド)チアゾール−4−イル)アセトアミド]
−3−メチルチオメチル− 酸ベンズヒドリル(シン異性体)(5.6g)を得た.
融点165〜169℃ 1、R.(スジ9−ル) ; 3300. 17
86. 1733. 1675。
1610 am’
NMRδppm(DMSO−d6) ’ 2.00 (
3H,s)、 3.56 (4H。
3H,s)、 3.56 (4H。
m)、 4.84 (2H.s)、 5.26 (LH
.d.J=5Hz)。
.d.J=5Hz)。
5、86 (IH.dd.J=5Hz. 8Hz)、
6.84 (IH.s)。
6.84 (IH.s)。
6、88 (18,s)、 7.3 (20H.m)、
9.62 (IH.d。
9.62 (IH.d。
J=8Hz)
夫五血旦
?−[2−(2−ホルムアミドチアゾール−4ーイル)
−2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル(シン異性体)(8.0g)
のメタノール( tsomu )懸濁液に濃塩酸( 5
. 61+LQ ”)を加え、混合物を35°Cで1時
間攪拌した.得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH5.0に調整した.メタノールを減圧留去し
た後、残渣を水( 100m11 )と酢酸エチル(
200mQ )に溶解した.酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
.m媒を留去して、7−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン異性体)
(7.0g)、融点140〜145℃を得た。
−2−第3級ブトキシカルボニルメトキシイミノアセト
アミド]−3−メチルチオメチル−3−セフェム−4−
カルボン酸ベンズヒドリル(シン異性体)(8.0g)
のメタノール( tsomu )懸濁液に濃塩酸( 5
. 61+LQ ”)を加え、混合物を35°Cで1時
間攪拌した.得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液でpH5.0に調整した.メタノールを減圧留去し
た後、残渣を水( 100m11 )と酢酸エチル(
200mQ )に溶解した.酢酸エチル層を飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
.m媒を留去して、7−[2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)−2−第3級ブトキシカルボニルメトキシ
イミノアセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−セ
フェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン異性体)
(7.0g)、融点140〜145℃を得た。
1、R、(スジルール) : 3250. 178
0. 1723. 1680 am−’NMR&
ppm<DMSO−d6) : 1.43 (9H,
s)、 1.83 (38。
0. 1723. 1680 am−’NMR&
ppm<DMSO−d6) : 1.43 (9H,
s)、 1.83 (38。
s)、 3.63 (4H.m)、 4.6
(2H.ブロード s)、 5.29(IH,d.J
=5Hz)、 5.87 (IH.dd.J=5Hz.
8Hz>。
(2H.ブロード s)、 5.29(IH,d.J
=5Hz)、 5.87 (IH.dd.J=5Hz.
8Hz>。
6、83 (IH.s)、 6.95 (IH.s)、
7.4 (IOH,m)。
7.4 (IOH,m)。
9、52 (IH.d.J=8Hz)
Ki2μ
実施例41と同様の方法により、7−[2−(2−ホル
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−ペンズヒドリル
オキシカルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−3−
メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(シン異性体)(7.5g)を濃塩酸(3.
9mlと反応させて、7−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメゾル
ー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン
異性体)(7.0g)、融点148〜155°Cを得た
。
ムアミドチアゾール−4−イル)−2−ペンズヒドリル
オキシカルポニルメトキシイミノアセトアミドコ−3−
メチルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベン
ズヒドリル(シン異性体)(7.5g)を濃塩酸(3.
9mlと反応させて、7−[2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−ベンズヒドリルオキシカルボニル
メトキシイミノアセトアミド]−3−メチルチオメゾル
ー3−セフェム−4−カルボン酸ベンズヒドリル(シン
異性体)(7.0g)、融点148〜155°Cを得た
。
NMRδppm(DMSO−ds) : 1.83 (
3H,s)、 3.60 (4H。
3H,s)、 3.60 (4H。
m)、 4.90 (2H.ブロード s)、
5.30 (18,d。
5.30 (18,d。
J=5Hz)、 5.87 (LH.dd.J=5H
z. 8Hz)、 6.86(IH.s)、 6.
93 (IH.s)、 6.97 (IH.s)。
z. 8Hz)、 6.86(IH.s)、 6.
93 (IH.s)、 6.97 (IH.s)。
7、4 (20H,n+)、 9.67 (1)!,d
J=8Hz>衷mす ?−[2−カルボキシメトキシイミノ−2−(2−(2
.2.2−トリフルオロアセトアミド)チアゾール−4
−イル)アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(4.1g)
と酢酸ナトリウム(9.56g)との水溶液( 41m
11 )を室温で19.5時間攪拌した、得られた溶液
を濃塩酸でpH2,0に!Il整した。
J=8Hz>衷mす ?−[2−カルボキシメトキシイミノ−2−(2−(2
.2.2−トリフルオロアセトアミド)チアゾール−4
−イル)アセトアミド]−3−メチルチオメチル−3−
セフェム−4−カルボン酸(シン異性体)(4.1g)
と酢酸ナトリウム(9.56g)との水溶液( 41m
11 )を室温で19.5時間攪拌した、得られた溶液
を濃塩酸でpH2,0に!Il整した。
析出物を濾取し、五酸化リンで乾燥して、7−[2−カ
ルボキシメトキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−メチルデ才メチル−
3−セフェム−4−カルボンIv(シ/異性体) (1
,8g )、8点173〜176℃(分解)を得た。
ルボキシメトキシイミノ−2−(2−アミノチアゾール
−4−イル)アセトアミド]−3−メチルデ才メチル−
3−セフェム−4−カルボンIv(シ/異性体) (1
,8g )、8点173〜176℃(分解)を得た。
1、R,(スジ3−ル) : 3370. 177
2. 1670 (ブロード) cm−INMR8
ppm(DMSO−d6) ’ 2.00 (3H,s
)、 3.57 (4H。
2. 1670 (ブロード) cm−INMR8
ppm(DMSO−d6) ’ 2.00 (3H,s
)、 3.57 (4H。
m)、 4.so (2H,ブロード s)、
5.17 (LH,d。
5.17 (LH,d。
J=5)1z)、 5.73 (IH,dd、J=5H
z、 8Hz)、 6.77(LH,s)、 9.45
(IH,d、J=8Hz)K直Aμ 7−[2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロアセトア
ミド)チアゾール−4−イル)アセトアミトコ−3−メ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(シン異性体)(5,6g)とアニソール(5
,6111)との塩化メチレン(11,2111)溶液
に、10℃でトリフルオロ酸# (11,2m11 )
を加えた。この混合物を室温で1.5時間攪拌した後、
ジイソプロピルエーテル(400IIIIl)と石油エ
ーテル(xoomu )との混合物に投じた。析出物を
濾取し、石油エーテルで洗浄して、7−[2−カルボキ
シメトキシイミノ−2−(2〜(2,2,2−トリフル
オロアセトアミド)デアゾール−4−イル)アセトアミ
ド]−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4−カル
ボン酸(シン異性体)(4,2g)、融点183〜18
6℃(分解)を得た。
z、 8Hz)、 6.77(LH,s)、 9.45
(IH,d、J=8Hz)K直Aμ 7−[2−ベンズヒドリルオキシカルボニルメトキシイ
ミノ−2−(2−(2,2,2−トリフルオロアセトア
ミド)チアゾール−4−イル)アセトアミトコ−3−メ
チルチオメチル−3−セフェム−4−カルボン酸ベンズ
ヒドリル(シン異性体)(5,6g)とアニソール(5
,6111)との塩化メチレン(11,2111)溶液
に、10℃でトリフルオロ酸# (11,2m11 )
を加えた。この混合物を室温で1.5時間攪拌した後、
ジイソプロピルエーテル(400IIIIl)と石油エ
ーテル(xoomu )との混合物に投じた。析出物を
濾取し、石油エーテルで洗浄して、7−[2−カルボキ
シメトキシイミノ−2−(2〜(2,2,2−トリフル
オロアセトアミド)デアゾール−4−イル)アセトアミ
ド]−3−メチルチオメゾルー3−セフェム−4−カル
ボン酸(シン異性体)(4,2g)、融点183〜18
6℃(分解)を得た。
1、R,(スジ3−ル) ’ 3300. 177
8. 1723. 1660 am−INMR& p
pm(DMSO−d6) : 2.00 (3H,s)
、 3.62 (4H。
8. 1723. 1660 am−INMR& p
pm(DMSO−d6) : 2.00 (3H,s)
、 3.62 (4H。
m)、 4.70 (28,s)、 5.24 (IH
,d、J=5Hz>。
,d、J=5Hz>。
5.80 (LH,dd、J=5Hz、 8Hz)、
7.60 (LH,s)。
7.60 (LH,s)。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) [式中、R^1は一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ で示される基(ここでR^4は低級アルキル、R^5は
アミノまたは保護されたアミノである)、R^2は低級
アルコキシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級
アルケニルチオメチル、 R^3はカルボキシまたは保護されたカルボキシ、Aは
アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキソおよび
式:=N〜OR^6の基よりなる群から選ばれた置換基
を有していてもよい低級アルキレン(ここで、R^6は
水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキル
、またはカルボキシ、保護されたカルボキシ、アミノ、
保護されたアミノおよび複素環式基から選ばれた1また
は2以上の置換基で置換された低級アルキルである)を
それぞれ意味し、 但し、R^2が低級アルコキシメチルであるとき、R^
6は低級アルキルでない] で示される化合物または医薬として許容されるその塩。
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US4462999A (en) | 1984-07-31 |
JPH06104673B2 (ja) | 1994-12-21 |
US4409215A (en) | 1983-10-11 |
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JPH07138263A (ja) | 1995-05-30 |
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EP0108977A2 (en) | 1984-05-23 |
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EP0029557A2 (en) | 1981-06-03 |
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