JPS59144788A - ７−アシルアミノ−３−置換セフアロスポラン酸誘導体およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明は、抗菌作用を有する、下記一般式（１１で示
される新規な７−アシルアミノ−〇　−１ｉｆｆｔＮセ
ファロスポヲン酸誘導体または医薬として許容されるそ
の塩およびそれらの！ｌＵａ法に関する。

ＬＩＩ 上記式中、几１は一般式： で示される基（ここで１１．４は低級アルキル、几６は
アミノ筺たは保護されたアミノである）、几２は低級ア
ルコキシメチル、低級アルキルチｙｔ−メチ／Ｌ／ｆ、
たは低級アルケニルチオメチル、ＩＬＢはカルボキシま
たは保護されたカルボキシ、Ａは、アミノ、保護された
アミノ、ヒドロキシ、オキソおよび式＞Ｎ−０Ｒ６の基
よりなる群から選ばれた置換基を有していてもよい低級
アルキレン（ここで、１４’は水素、低級アルゲニＩし
、低級アルキニル、低級アルキルまたはカルボキシ、保
護されたカルボキシ、アミノ、保護されたアミノおよび
複素環式基から選ばれたｌまたは２以上の置換基で置換
された低級アルキルである）をそれぞれ意味する。

目的化合物（１１ならびに後述の方法１および７におけ
る対応する出発化合物（１１）〜（ＩＹ）において、こ
れらの分子中の不斉炭素原子および二重結合のために光
学および幾何異性体のような１種またはそれ以上の立体
異性体対が存在しつるが、このような異性体はこの発明
の範囲内に包含される。

目的化合物および出発化合物における幾何異性体に関し
ては、たとえば人が式ニーｑ＝Ｎ〜ＯＲ’の基を意味す
る目的化合物は、シン異性体、アンチ異性体およびこれ
らの混合物を含み、シン異性体は、式：几１−Ｃ−（式
中、几１と几６はそＮ−０−Ｒ’ れぞれ上記定義のとおり）で表わされる部分構造を有す
る幾何異性体を意味し、アンチ異性体は式：　　几１　
（３−（式中、ＩＬ′と几６はそれぞれ上記定義ｚｔ’
−ｏ−Ｎ のとおり）で表わぎれる部分構造を有する幾何異性体を
意味する。

他の目的化合物および出発化合物についても、シン異性
体およびアンチ異性体とは化合物（Ｉｌに対して例示し
たのと同様の幾何異性体を意味する。

好適な医薬として許容される目的化合物（Ｉｌの塩は、
塩基との塩および酸付加塩を包含しつる慣用の無毒な塩
であり、具体的には、無機塩基との塩、シウム塩、マグ
ネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、
たとえば、有機アミン塩（例、トリエチ！レアミン塩、
ピリジン塩、ピコリン塩、エタノ−Ｍアミン塩、トリエ
タノ−Ｖアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ
ｌ−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸
付加塩（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、りん酸塩
など）；有機力ｌレボン酸またはスルホン酸付加塩（例
、ぎ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マンイン酸塩
、酒石酸塩、メタンヌＩレホン酸塩、ベンゼンスル小ン
酸塩、ｐ−１・Ｍエンスフレホン酸塩など）；塩基性も
しくは酸性アミノ酸との塩（例、ア！レギニン塩、アス
パラギン酸塩、グルタミン酸塩など）；分子間もしくは
分子内第四級塩などが挙げられる。上記の分子間第四級
塩は、化合物（１１のＲ６における複素環式基が窒素原
子を含有するもの（例、ピリジルなど）である場合に形
成することができ、好適な分子間第四級塩にはｌ−低級
アルキＩレピリジニウム低級アＭキルサＩレフエート（
例、■−メ千ＭピリジニウムメチルサＩレフエート、１
−エチＩレビリジニウムエチ！レサルフェートナト〕、
ｌ−低級ア々キＭピリジニウムハ、ワイド（例、■−メ
チルピリジニウムヨーダイトなど）などがある。上記の
分子内塩は、化合物印の几６における複素環式基が窒素
原子を含有しく例、ピリジＶなど）、シかもｌｔ８が力
Ｍボキシである場合に形成することができる。好適な分
子内塩には、ｌ−低級アｌレキルピリジニウムカルポキ
シレート（例、ｌ−メチＩしビリジニ１ンムカｌレボキ
シレート、ｌ−エチＩしビリジニ１ンムカ！レボキシレ
ート、ｌ−プロヒ。

ルピリジニウムカセボキシレート、ｌ−イソプロヒＩレ
ピリジニウムカ！レボキシレート、ｌ−ブチルピリジニ
ウムカルボキシレートなど）などがある。

この発明によれば、目的化合物中と医薬として許容され
るその塩は、下記の反応図式により示される方法によっ
て！ｌｕａすることかできる。

１１１方法ｌ： （２）方法２： （３）方法８： （１−ａ）（＋−（１） 援たはその塩　　　　　　　　　　またはその塩（４）
方法４： 筐たけその塩　　　　　　　　　　またはその塩（５）
方法５： （１−ｆ）　　　　　　　　　　　　（＋−６）または
その塩　　　　　　　　またはその塩上記式中、Ｒ’　
、　Ｉｎ２．　Ｉｎ８．　Ｉ−およびＡはそれぞれ上記
定義のとおりであり、 （式中、几８は保護されたアミノ）で示される基、で示
される基、 Ｉ＜は保護されたカルボキシ、 ＋ｔｌｊは保護されたアミノと保護されたカルボキシと
で置換された低級アフレコキシ力ルボニル、現はアミノ
と力νボキシとで置換された低級ア！レコキシ力ルボニ
Ｉし、 几７は低級アノレキｌし、 Ａ′は保護されたアミノを有する低級ア〃キレン、Ａ２
はアミノを有する低級アルキレン、Ａ８はオキソを不す
る低級アＩレキレン、Ａ４ハヒドロキシ基を有する低級
アルキレン、Ａ６は式：＝Ｎ〜ＯＲ’（式中、几６は上
記定義のとおり）の基を有していてもよい低級アｌレキ
レン、Ａ６は式：　＝　Ｎ、Ｏｆｔ：　（式中、■壜は
保護された力Ｉレボキシで置換された低級アルキル）の
姑を有する低級アルキレン、 Ａ７は式：　＝　Ｎ、０ＩＬＩ；　（式中、几れはカル
ボキシで置換された低級アルキル）の県を有する低級ア
ルキレン、 Ａ８は式：＝Ｎ〜ｏＲｒ（式中、現は保護されたアミノ
と保護されたカルボキシとで置換された低級アｌレコキ
シカルポニル（低級）アルキＩし、または保護されたア
ミノと保護されたカルボキシとで置換された低級アＩレ
キル〕の基を有する低級アルキレン、 ノーは式ニーＮ−０ＲＪ（式中、■情はアミノとカルボ
キシとで置換された低級アルコキシカｌレボニルＣ低Ｒ
）アルキル、またはアミノとカルボキシとで置換された
低級アルキル）の基を有する低級アＩレキレン、 で示される基で置換された低級アルキレンの基を有する
低級アＩレキレン、 ３２− で示される基で置換された低級アＩレキルであって、Ｉ
ｎ２は上記定義のとおり）の基を有する低級アＩレキレ
ン、 １の ７ で示されるカナオンで置換された低級アノレキＩしであ
って、几７は上記定義のとおり）の基を有する低級アル
キレン、 Ｘｌはハロゲンをそれぞれ意味する。。

方法１および７で使用する出発化合物（Ｉｆｌ、＋１１
および（１ｖ）の一部は新規であり、下記一般式で表わ
すことができる。

上記式中、■込はアミノまたは保護されたアミノ、Ｒｂ
′は低級アルクニＩし、Ｘは−８−または−８０−を意
味し、几８はｒＪｉＪ記定義のとおりである。

上記一般式の出発化合物の塩も本発明に包含きれ、好適
な塩は目的化合物（１）にぺして例示したものと同様で
ある。

上記一般式の出発化合物およびその他の出発化合物は、
たとえば、下記の反応図式の方法により既知化合物から
！ｌ１ｉｌａすることができ、他の出角化合物もこれと
同様の方法により、或いはル′法により製造することが
できる。

（８１方法１３゛出発化合物ｔｔｌ１１の一部の製煎］
晴−Ａ８−征 （Ｉｌｌ−４） Ｉ＜み−Ａ　１８−Ｈ，。　　　　　還　　元　　　　
　　塊−Ａ　−Ｉｔまたはその塩 ｒｑ、−Ａ２−１？９　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　几。−Ａ　　−Ｉｔ（ＩＩＩ−ｆ　）
　　　　　　　　　　　　　（ｌ１ｌ−ｄ　）またはそ
の塩 ＲムーＡ２α美狙　　　　７４′保護　　　　１人−Ａ
　’　−（ＬＬ）Ｌ−Ｉ基の導入 （ＩＩＩ−ｇ）　　　　　　（方法Ｂ−６）　　　　　
　　　（ｆｉｌ−ｃ）またはその塩　　　　　　　　　
　　　　またはその塩（Ｃ）方法Ｃ：出発化合物（閏の
一部の！Ｉｑ造（ＩＪ）方法Ｄ；化合物（Ｉｌｌの一部
の製４１またはその塩 （Ｅ）方法Ｅ：方法ｌ（こおける化合物（１１０の一部
の製造（ＩＩＩ−ｋ　）　　　　　　　　　　　　　　
（Ｉｌｌ−ｊ　）箇たはその塩 （ＩＩＩ　−ｔ　） 筐たはその塩 （Ｆ１方法Ｆ°方法ｌ３−１で用いる試麩の一部の製造
Ｏ ■２Ｎ、−０−可 （ＸＩＶ−Ｃ） またはその塩 Ａ８．Ａ６およびＸｌはそれぞれＬ記定義のとおりであ
り、 几　は保護されたアミン、 １ｔ　　は低級アルキルまたは低級アルケニル、ＩＬ　
　は保１（４されたカルボキシまたはカルボキシ、義の
とおり）で示される化合物の残基（−８几）により置換
されうる慣用の基、 ＡｌＢは式；＝Ｎ−ＯＩＬ（式中、几は上記定義のとお
り）の基を有する低級アルキレン、 几りは保護されたカルボキシで置換された低級アルキル
、保護されたアミンと保護されたカルボキシとで置換さ
れた低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル、また
は保護されたアミノと保護されたカルボキシとで置換さ
れた低級アルキル、をそれぞれ意味する。

この明細書の上記および下記の記載において言及される
、この発明の範囲内圧包含される各種用語の定義とその
適当な例について次に詳細に説明する。

この明細書において「低級」とは、特に指定のない限υ
、炭素数１〜６の基を意味するものである。

適当な「低級アルキルｊ基としては、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチ
ル、インペンチル、ネオペンチルヘキシルなどの直鎖状
または分岐鎖状のアルキル基が挙げられ、好ましいのは
０１〜Ｃ３アルキルである。

適当な「低級アルケニル」基としては、ビニル、１−プ
ロペニル、アリル、１−（もしくは２−もしくは３−）
ブテニル、１−（もしくは２−もしくは３−もしくは４
−）ペンテニル、・１−（もしくは２−もしくは３−も
しくは４−もしくは５−）へキセニル、２−メチル−２
−７”ロペニルナトの直鎖状または分岐鎖状のアルケニ
ル基が挙げられ、好ましいのはＣ２〜Ｃ６アルケニルで
ある。

適当な「低級アルキニル」基としては、プロパルギル、
２−（もしくは３−）ブチニル、２−（もしくは３−も
しくは４−）ペンチニル、２−（もしくは３−もしくは
４−もしくは５−）ヘキシニルなどの直鎖状または分岐
鎖状のアルキニル基が挙げられ、好ましいのはＣ８〜Ｃ
，アルキニルである。

適当な［低級アルコキシメチル］基としては、メトキシ
メチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、インプロ
ポキシメチル、ペンチルオキシメチル、ヘキシルオキシ
メチルなどの直鎖状または分岐鎖状の低級アルコキシ置
換メチル基が挙げられ、好ましいのけＣ，−Ｏ３アルコ
キシ置換メチルでろる。

適当な「低級アルキルチオメチル」基としては、メチル
チオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオメチル、
インブチルチオメチル、ペンチルチオメチル、へ牛シル
チオメチルなどの直鎮状または分岐鎮状の低級アルキル
チオ置換メチル基が挙げられ、好ましいのは０１〜０３
アルキルチオ置換メチルである。

適当な「低級アルケニルチオメヂルＪ基としては、ビニ
ルチオメチル、１−プロペニルチオメチル、γリルチオ
メチル、２−メチル−２−プロペニルチオメチルベ　１
−（もしくは２−も１７＜は３−）ブテニルチオメチル
、１−（もしくは２−もシフは３−もしくは４−）ベン
ゾニルチオメチル、１−（もしくは２−もしくしま３−
もしくは４−）へキセニルチオメチルなどのｉｆ！鎮状
またｄ：分岐鎖状の低級アルケニルチオ買換メチル基が
挙げられ、好ましいのは０２〜０５アルケニルチオメチ
ルである。

適当な「保護されたアミン１人」としては、ペニシリン
およびセファロスポリン系化合物で用いられる慣用のア
ミン保護基、たとえば後述するアシル、モ／−（モしく
はジもしくはトリ）フェニル（低級）アルキル（例、ベ
ンジル、ベンズヒドリル、トリチルなト）、低級アルコ
キシカルボニル（低級）アルキリデンもしくはそのエナ
ミン型互変ｎ　性体（例、１−メトキシカルボニル−１
−プロペン−２−イルなど）、ジ（低級）アルキルアミ
ノメチレン（例、ジメチルアミノメチレンなど）などで
置換されたアミン基が挙げられる。

適当な「アシル」には脂肪族アシル、芳香族アシル、複
素環アシルならびに芳香族基もしくは複素環式基で置換
された脂肪族アシルがある。

脂肪族アシルとしては、低級アルカノイル（ｆｌｋポル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ルなど）、低級アルカンスルホニル（例、メシル、エタ
ンスルホニル、フロパンスルホニルなど）、低級アルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニノペプロボキシ力ルボニル、ブトキシカルボニル
、第３級ブトキシ力ルボニルガど）、低級アルケノイル
（例、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイルな
ど）、（０３〜Ｏｒ　　）シクロアルカンカルボニル（
例、シクロヘキサンカルボニルナトＩアミジノなどの飽
和または不飽和、非環式または環式の基が挙げられる。

芳香族アシルとしては、アロイル（例、ベンゾイル、ト
ルオイル、キシロイルなど）、アレーンスルボニル（ｆ
ｌＬベンゼンスルホニル、トシルなど）などが挙げられ
る。

複素環アシルとしては、炭素環カルボニル（例、フロイ
ル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチリ ノイル、チアゾタルカルボニル、チアジアゾリルカルボ
ニル、テトラゾリルカルボニルなど）などが挙げられる
。

芳香族基で置換さり、た脂肪族アシルとしては、７　工
＝ル（低１＆　）アルカノイル（例、フェニルアセチル
、フェニルプロピオニル、フェニルへ牛サメイルなト、
）、フェニル（低級）アルコキシカルボニル（例、ベン
ジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルな
ど）、フェノキシ（低級）アルカノイル（例、フェノキ
シアセチル、フェノキシプロピオニルなど）などが挙げ
られる。

複素環式基で置換された脂肪族アシルとしては、チェニ
ルアセチル、イミダゾリルアセチル、フリルアセチル、
テトラゾリルアセチル、チアゾリルアセチル、チアジア
ゾリルアセチル、チェニルプロピオニル、チアジアゾリ
ルプロピオニルなトカ挙げられる。

これらのアシル基はさらに１′！たけ２以上の適当な置
換法、たとえば低級アルキル（例、メチルエチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシルなど
）、ハロゲン（例、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素）、低
級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシなど）、低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エ
チルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチ
オ、ペンチルチオ、ヘキシルチオなど）、ニトロなど、
で置換されていてもよい。このような置換基を有するア
シルの好ましい例は、モノ（もしくはジもしくはトリ）
ハロ（低級）アルカノイル（例、クロロアセチル、ブロ
モアセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル
など）、モノ（もしくはジもしくはトリ）ハロ（低級）
アルコキシカルボニル（例、クロロメトキシカルボニル
、ジクロロメトキシカルボニル、２，２．２−）すクロ
ロエトキシカルボニル）、ニトロ（＋、Ｌ＜Ｒハロモジ
くハ低級アルコキシ）フェニル（低級）アルコキシカル
ボニル（例、ニトロベンジルオキシカルボニル、クロロ
ベンジルオキシカルボニル、メト牛ジベンジルオキシカ
ルボニルなど）などである。

適当な「保護されたカルボキシ基」には、ペニシリンお
よびセファロスポリン系化合物の３位もしくは４位に慣
用されているエステル化されたカルボキシ基がある。

「エステル化されたカルボキシ基」Ｋおける適当な「エ
ステル部分」としては、低級アルキルエステル（例、メ
チルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イ
ソプロピルエステル、メチルエステル、イソブチルエス
テル、第３級ブチルエステル、ペンチルエステル、第３
ｆ＆ペンチルエステル、ヘキシルエステルなど）、低級
アルケニルエステル（例、ビニルエステル、アリルエス
テルナト）、低級アルキニルエステル（４４Ｍｌ、エチ
ニルエステル、プロピニルエステルなど）、（ｌアルコ
キシ（低級）アルキルエステル（例、メトキシメチルエ
ステル、エトキシメチルエステル、インプロポキシメチ
ルエステル、１−メトキシエチルエステル、１−エトキ
シエチルエステルナト）、低級アルキルチオ（低級）ア
ルキルエステル（例、メチルチオメチルエステル、エチ
ルチオメチルエステル、エチルチオエチルエステル、イ
ソプロピルチオメチルエステルなど）、アミノおよびカ
ルボキシ置換低級アルキルエステル（ｌ＋ｌＩ、２−ア
ミノ−２−カルボキシエチルエステル、３−アミノ−３
−カルボキシプロピルエステルなト）、保護されたアミ
ンと保護てれたカルボキシとで置換された低級アルキル
エステル、たとえば、低級アルコキシカルボニルアミノ
およびモノ（もしくはジもしくはトリ）フェニル（低級
）アルコキシカルボニル置換低級アルキルエステル（例
、２−第３級ブトキシカルボニルアミノ−２−ベンズヒ
ドリルオキシカルボニルエチルエステル、３−第３ｍブ
トキシカルボニルアミノ−３−ベンズヒドリルオキシカ
ルボニルプロピルエステルなど）、モノ（もしくはジも
しくはトリ）ハロ（低級）アルキルエステル（例、２−
ヨードエチルエステル、２１２．２−トリクロロエチル
エステルなど）、低級アルカノイルオキシ（低級）アル
キルエステル（例、アセトキシメチルエステル、プロピ
オニルオキシエチルエステル、ブチリルオキシメチルエ
ステル、インブチリルオキシメチルエステル、バレリル
オキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、２−アセトキ
シエチルエステル、２−プロピオニルオキシエチルエス
テル、１−アセトキシプロピルエステルなト）、低級ア
ルカンスルホニル（低ｉ）アルキルエステル（例、メシ
ルメチルエステル、２−メシルメチルエステル＆ト）、
　　ｉｔたは２以上の適当な置換基を有して１八でもよ
いモノ（もしくはジもしくけトリ）フェニル（低級）ア
ルキルエステル（例、ベンジルエステル、４−メトキシ
ベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェ
ネチルエステル、ベンズヒドリルエステル、トリチルエ
ステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３
．４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−
３，５−ジー第３級ブチルベンジルエステルなど）、１
まだは２以上の適当な置換基を有していてもよいアリー
ルエステル（例、フェニルエステル、トリルエステル、
第３級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メ
シチルエステル、り〆ニルエステル、サリチルエステル
など）、複素環エステル（例、フェネチルエステルなど
）などが挙げられる。

適当な「低級アルキレンｊ基としては、メチレン、エチ
レン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ヘ
キサメチレンなどの直鎖状または分岐鎖状のものが挙げ
られ、好ましいのはＣ１〜Ｃ２アルキレンであり、最も
好ましいのけメチレンでおる。

適当な「複環式へには、酸素、硫黄、窒素原子用、単環
式または多環式の複素環式基が含まれる。

特に好ましい複素環式基としては、１〜４個の窒素原子
を含有する不飽和３〜８＠環（より好ましくは５寸たけ
６員環）単環に１素環式基、たとえば、ピロリル、ピロ
リニル、イミダゾリル、ビラゾリノペ　ピリジルおよび
そのＮ−オキシド、ジヒドロピリジル、ピリミジニル、
ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例、４．１
１−１．２．４−トリアゾリル、１１：Ｉ−１，２，３
−トリアゾリル、２ｆ（−１，２，３−１リアゾリルな
ど）、テトラゾリル（例、ＩＥＩ−テトラゾリル、２Ｅ
Ｉ−テトラゾリルなど）など；１〜４個の窒素原子を含
有する飽和３〜８ｄ環（より好ましくは５丑たは６員Ｊ
ｉｌｔ　）単環複素環式基、たとえば、ピロリジニル、
イミダゾリ、ノニル、ピペリジノ、ピペラジニルなど；
１〜４個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、
たとえば、インドリル、インインドリル、イントリジニ
ル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イン牛ノリル、イ
ミダゾリル、ベンゾトリアゾリルなど；１〜２個の酸素
原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３〜８員環
（より好ましくは５−またけ６員環）単環複素環式基、
たとえば、オキサシリル、イソオキサシリル、オキサジ
アゾリル（例、］、］２．４−オキサジアゾリル１．３
．４−オキサジアゾリル、１，２．５−オキサジアゾリ
ルなど）々ど；１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒素原
子を含有する飽和３〜８員り電（より好ましくは５また
け６員環）ｔ）１環複素環式基、シトえばモルホリニル
、シトノニルな８１１〜２個の酸素原子と１〜３個の窒
素原子を含有する不飽和縮合複素環式基、たとえばベン
ズオキサシリル、ペンズオキザジアゾリルなど；１〜２
個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を含有する不飽和３
〜８目環（より好ましくは５または６員環）単環複素Ｊ
Ｌ！弐基、たとえば、チアゾリル、インチアゾリル、チ
アジアゾリル（例、１，２．３−チアジアゾリル、１，
２．４−チアジアゾリル、１゜３．４−チアジアゾリル
、１，２．５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチアジ
ニルなど；１〜２個の硫黄原子と１〜３個の窒素原子を
含有する飽和３〜８員環（より好ましくは５または６員
環）単環複素環式基、たとえばチアゾリジニルなど；１
〜２個の硫黄原子を含有する不飽和３〜Ｂ員環（より好
ましくは５−！、だは６員環）単環複素環式基、たとえ
ばチェニル、ジヒドロジチイニルナト；Ｊ〜２個の硫黄
原子と１〜３個の窒素１県子を含有する不飽和縮合複素
環式基、たとえば、ベンゾチアゾリル、ベンゾデアジア
ゾリルなど；酸素原子１個を含有する不飽和３〜８＠環
（より好ましくは５または６＠環）単環複素環式基、た
とえばフリルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原
子を含有する不飽和３〜８は環（より好ましくけ５また
は６日環）単環複素環式基、たとえばジヒドロオキサチ
イニルなど；１〜２個の硫黄原子を含有する不飽和縮合
複素環式基、たとえばベンゾチェニル、ペンゾジチイニ
ルなど；１個の酸素原子と１〜２個の硫黄原子を含有す
る不飽和縮合複素環式基、たとえばペンゾオキサチイニ
など、その他が挙げられる。

上記のような複素環式基は、場合によって、１〜１０個
の同一または異別の適当な置換基で置換されていてもよ
く、このような置換基の例としては、低級アルキル（例
、メチル、エチルなど）、低級アルコキシ（例、メトキ
シ、エトキシ、プロポキシなど）、低級アルキルチオ（
例、メチルチオ、エチルチオなど）低級アルキルアミノ
（例、メチルアミノ々ど）、シクロ（低級）アルキル（
例、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、シクロ（
低Ｍ）アルケニル（例、シクロへキセニル、シクロへキ
サジェニルなト）、ヒドロキシ、ハロゲン（例、塩素、
臭素など）、アミノ、前述したような保護されたアミノ
、シアノ、ニトロ、カルボキシ、前述したような保護さ
れたカルボキシ、スルホ、スルファモイル、イミノ、オ
キソ、アミノ（低級）アルキル（例、アミノメチル、ア
ミノエチルなど）等が挙げられる。

適当な「低級アルコキシカルボニル（低級）アルキル」
基としては、エトキシカルボニルメチル、プロポキシカ
ルボニルメチル、１−またけ２−エトキシカルボニルエ
チルなどが挙ケラレル。

適当な「低級アルコキシカルボニル」部分トシては、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなどが挙げら
れる。

ｙ８　当すｒハロゲン」にハ、クロロ、ブロモ、ヨード
などが含まれる。

１式：■Ｓ−Ｒ′ｃ示すレル化合物ノ残基（−８Ｒｈ）
により置換されうる慣用の基」の適当な例としては、上
に例示したハロゲンが挙げられる。

適当な「トリクロロメチル」には、トリクロロメチルな
どがある。

目的化合物（１）＋７）　’　ＬＬ’Ａ　−”　　、　
　ＩＬ１オヨヒ％ｌＩ′の特に好ましい例は次のように
表わすことができる。

ｑしＡ−’は下記■〜■の一般式により表わされうる。

■几−Ｃ− ＼ＯＲ６ で示される基であって、ここでｔはアミノまたけアシル
アミノ〔よシ好ましくは低級アルカ掌アミド（例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）また
はモノもしくはジもしくはトリハロ（低Ｍ）アルカンア
ミド（例、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド
、トリフルオロアセトアミドなど）〕、 Ｒ贅低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、メチル、ペンチル、ヘキシルなど）；カル
ボキシ（低級）アルキル（例、カルボキシメチル、 一一、１−４．しくは２−カルボキシエチル、１−もし
くは２−もしくは３−カルボキシプロピルなど）；まだ
はエステル化されたカルボキシ（低級）アルキル〔より
好ましくは低級アルコキシカルボニル（低Ｍ）フルキル
（例、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニル
メチル、第３８ａブトキシカルボニルメチル、第３級ブ
トキシカルボニルエチルなど）ｔたはモノもしくはジも
しくはトリフェニル（低級）アルコキシカルボニル（低
級）アルキル（例、ベンジルオキシカルボニルメチル、
ベンズヒドリルオキシカルボニルエチル、ベンズヒドリ
ルオキシカルボニルエチルなど）〕或いは、 （リ　ＩＬ−Ａｍ、式中 で示される基であって、ここでｔはアミノまたはアシル
アミノ〔よυ好ましくは低級アルカンアミドＣ例、ホル
ムアミド、アセトアミド、プロピオンアミドなど）〕、 Ａはメチレン、アミノメチレン、アシルアミノメチレン
〔より好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチ
レン（例、エトキシカルボニルアミノメチレン、エトキ
シカルボニルアミノメチレン、第３級ブトキシカルボニ
ルアミノメチレンなど）〕、ヒドロキシメチレンまたは
カルボニル、或いは ■　１−Ａ−１式中 ＃＃ミ画Ｎ■ττ甘せ←件Ｆ沖帥ζ；ｉ喋〒５６− ここでＲ４は低級アルキル（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなど） Ａはアミノメチレンまたはアシルアミノメチレン〔より
好ましくは低級アルコキシカルボニルアミノメチレン（
例、メトキシカルボニルアミノメチレン、エトキシカル
ボニルアミノメチレン、第８級ブトキシカルボニルアミ
ノメチレンなど）〕 ＄Ｒ″の例としては、低級アルコキシメチル（例、メト
キシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イン
プロポキシメチルなど）、低級アルキルチオメチル（例
、メチルチオメチル、エチルチオメチル、プロピルチオ
メチル、イソプロピルチオメチルなど）、マたは低級ア
ルケニルチオメチル（例、ビニルチオメチル、アリルチ
オメチル、ブテニルチオメチルなど）がある。

Ｓ　Ｒ”“の例としては、カルボキシまたはエステル化
されたカルボキシ〔よシ好ましくは低級アルコキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル、工トキシカルボニル
、第３級ブトキシカルボニルなど）またはモノもしくは
ジもしくはトリフェニル（低ｉ）アルコキシカルボニル
（例、ベンジルオキシカルボニル、ペンズヒドリルオキ
シカルポニノベフェネチルオキシカルボニルなど）〕が
ある。

この発明の目的化合物（１）の製造方法１〜１８につい
て次に詳述する。

（１）方法１： 化合物（１）またはその塩は、化合物（Ｉｔ）もしくは
アミノ基における反応性誘導体またはこれらの塩に、化
合物ＣＩ）もしくはカルボキシ基における反応性誘導体
または・これらの塩を作用させることにより製造できる
。

出発化合物（Ｉ′Ｉ）および（１）の適当な塩としては
化合物（１）に対して例示したのと同じものが挙げられ
る。

化合物（ＩＩ）のアミン基における反応性誘導体の適当
な例としては、たとえば、化合物（ｎ）とシリル化合物
〔例、ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、トリメ
チルシリルアセトアミドなど〕との反応により形成され
たシリル誘導体；インシアネート；イソチオシアネート
；アミノ基とカルボニル化合物〔たとえば、アルデヒド
化合物（例、アセトアルデヒド、イソベントアルデヒド
、ベンズアルデヒド、サリチルアルデヒド、フェニルア
セトアルデヒド、ｐ−ニトロベンズアルデヒド、ｍ−ク
ロロベンズアルデヒド、ｐ−クロロベンズアルデヒド、
ヒドロキシナフトアルデヒド、フルフラール、チオフェ
ンカルボアルデヒドなど）またはケトン化合物（例、ア
セトン、メチルエチルケトン、メチルインブチルケトン
、アセチルアセトン、アセト酢酸エチルなど）〕との反
応により形成されるシッフ塩基またはそのエナミン型互
変異性体などの慣用のものが挙げられる。

化合物＠）の適当な反応性誘導体には、たとえば酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性エステルなどが含ま
れ、好ましい例としては、酸塩化物および酸臭化物；置
換りん酸（例、ジアルキルりん酸、フェニルりん酸、ジ
フェニルりん酸、ジベンジルりん酸、ハロゲン化りん酸
など）、ジアルキル亜りん酸、亜硫酸、チオ硫酸、硫酸
、炭酸アルキル（例、炭酸メチル、炭酸エチル、炭酸プ
ロピルなど）、脂肪族カルボン酸（例、ピバルメ酸、ペ
ンタン酸、インペンタン酸、２−エチル酪酸、トリクロ
ロ酢酸など）、芳香族カルボン酸（例、安息香酸など〕
などの酸との混合酸無水物；対称酸無水物；イミノ基を
含む複素環化合物（例、イミダゾール、４−置換イミダ
ゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾールもしくけテ
トラゾール）との活性酸アミド：活性エステル（例、ｐ
−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニトロフェニル
エステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロ
フェニールエステル、メシルフェニルエステル、フェニ
ルアゾフェニルエステル、フェニルチオエステル、ｐ−
ニトロフェニルチオエステル、Ｔ）−クレジルチオエス
テル、カルボキシメ゛チルチオエステル、ピリジルエス
テル、ピペリジニルエステル、８−キノリルチオエステ
ル、また１−ＩＮ、Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、
１−ヒドロキシ−２−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロ
キシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−６
−クロロベンゾトリアゾールなどのＮ−ヒドロキシ化合
物とのエステル）などが挙げられる。

壕だ、Ａがアミノメチレンである化合物（ｍ）の反応性
誘導体として、下記一般式の化合物も使用できる。

適当な反応性誘導体は、上記の中から、実際に使用する
化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の種類に応じて任意に
選択できる。

この反応は、有機または無機塩基〔たとえばアルカリ金
属（例、リチウム、ナトリウム、カリウムなど）、アル
カリ土類金属（例、カルシウムなど）、アルカリ金属水
素化物（例、水素化ナトリウムなど）、アルカリ土類金
属水素化物（例、水素化カルシウムなど）、アルカリ金
属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
ど）アルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（例、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属ア
ルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウム第８級ブトキシドなど）、トリアル
キルアミン（例、トリエチルアミンなど）、ピリジン化
合物（例、ピリジン、ルチジン、ピコリンなど）、キノ
リンなど（Ｉ）を使用する場合には、反応を縮合剤の存
在下に行なうのが好せしい。縮合剤としては、カルボジ
イミド化合物〔例、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ′−モルホリノエチ
ルカルボジイミド、Ｎ−シフ・ツキシ・レ−Ｎ’−（４
−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ
、Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ’−ジインプ
ロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（８−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等〕１、ケテンイ
ミン化合物〔例、Ｎ、Ｎ’ペンタメチレンケテン−Ｎ−
シクロヘキシルイミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロ
ヘキシルイミンなど〕、オレフィン系またはアセチレン
系エーテル化合物（例、エトキシアセチレン、β−クロ
ロビニルエチルエーテルなど）、Ｎ−ヒドロキシベンツ
トリアゾール誘導体のスルホン酸エステルＣ例、１−　
（４−クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ
−ＩＨ−ペンシトリアゾ、−ルなど〕、トリアルキルホ
スファイトもしくけトリフェニルホスフィンと四塩化炭
素、ジスルフィドもしくはジアゼｙジカルボキシレート
（例、ジアゼンジカルボン酸ジエチルなど）との混合物
、りん化合物（例、ポリりん酸エチル、ポリりん酸イソ
プロピル、塩化ホスホリル、三塩化りんなど）、塩化チ
オニル、塩化オキサリル、Ｎ−エチルベンズイソオキサ
ゾリウム塩、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリ
ウム−８−スルホネート、いわゆるビルスマイアー試薬
と呼ばれる試薬（ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホ
ルムアミドなどのアミド化合物と塩化チオニル、塩化ホ
スホリル、ホスゲンなどのハロゲン化合物との反応によ
って形成される）が挙げられる。

この反応は、水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、クロロホルム、ベンゼン、塩化メチレン、塩化エチ
レン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ピリジン、ヘキサメチルホスホルア
ミドなどの反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒または
溶媒混合物中で一般に実施される。

これらの溶媒のうち、親水性溶媒は水と混合して使用し
てもよい。

反応温度は特に制限されないが、一般に反応は冷却下な
いし加温下に実施される。

（２）方法２： 化合物ＣＩ−ｂ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ａ）ま
ｆＣＦｉその塩をＡＩ中のアミン保護基の脱離反応に付
すことにより製造できる。

この脱離反応に適した方法としては、加水分解、還元な
どの慣用法が挙げられる。

６４− （ｉ）加水分解 力ロ木分解は酸の存在下で行なうのが好ましい。

適当な酸としては、無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硫
酸など）、有機酸（例、ぎ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸
、プロピオン酸、ベンゼンスルホン［、ｐ　　）ルエン
スルホン酸ナト）、酸性イオン交換樹脂などが挙げられ
る。この反応でトリフルオロ酢酸を使用する場合、反応
をカチオン捕捉剤（例、アニソールなど）の存在下に行
うのが好ましい。

この加水分解に適した酸は、脱離させる保護基の種類に
応じて選択することができる。たとえば、この加水分解
法は、好ましくは置換もしくは非置換低級アルコキシカ
ルボニルまたは置換もしくは非置換低級アルカノイルの
よりなアミノ保護基の脱離に適用できる。

加水分解は通常水、メタノール、エタノール、プロパツ
ール、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、ジオキサンまたはこれらの混合物のような反応に
悪影響を及ぼさない慣用溶媒中で行なわれ、壕だ上記の
酸が液体である場合には溶媒としても使用できる。

この加水分解の反応温度は特に制限されないが、反応は
通常は冷却下ないし若干の加温下において行なわれる。

（ｉｉ）還元 還元は化学的還元と接触還元を含む常法により行なわれ
る。

化学還元に用いられる適当な還元剤は、金属（例、スズ
、亜鉛、鉄など）甘たは金属化合物（例、塩化クロム、
酢酸クロムなど）と有機または無機酸（例、ぎ酸、酢酸
、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−）ルエンスル
ホン酸、塩酸、−１ｔＪｃ素酸など）との組合せによる
ものが挙げられる。

接触還元に使用される適当な触媒ば、白金触媒（例、白
金板、スポンジ白金、白金黒、コロイド白金、酸化白金
、白金線など）、パラジウム触媒（例、スポンジパラジ
ウム、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジウム炭素
、コロイドパラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラ
ジウム炭酸）く酸化ニッケル、ラネーニッケル々ど）、
コバルト触媒（例、還元コバルト、ラネーコバルトなど
）、鉄触媒（例、還元鉄、ラネー鉄など）、銅触媒（例
、還元銅、ラネー銅、ウルマン銅など）その他の慣用の
ものである。

還元法は、脱離すべき保護基の種類に応じて選択でき、
たとえば、化学還元は・・口（低級）アルコキシカルボ
ニル々どのＡ１のアミノ保護基の脱離に、また接触還元
は置換もしくけ非置換アル（低級）アルコキシカルボニ
ルなどのＡ１アミノ保護基の脱離に好ましくけ適用でき
る。

還元は、通常、水、メタノール、エタノール、ブｏパノ
ール、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。さらに、化学還元で用いる上記の酸が液体
である場合には、それも溶媒として使用できる。また、
接触還元に使用する適当な溶媒は上記の溶媒のほかに、
ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランな
６７− どの他の慣用の溶媒、甘たはこれらの混合物でもよい。

この還元の反応温度は特に制限されないが、反応は通常
は冷却ないし加温下に行なわれる。

この発明は、この反応中に、Ｒ１中の保護されたアミノ
基および／またけマの保護されたカルボキシ基がそれぞ
れ遊離アミノ基および／または遊離カルボキシ基に変換
される場合もその範囲内に包含する。

（３）方法８： 化合物（１−ｄ）？、たけその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）
またはその塩をＲ１ａ中のアミノ保護基の脱離反応に付
すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法、反応条件（例、反応温度、溶媒
など）ハ、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）のアミノ保
護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。

この発明は、この反応中にＡにおける保護されだアミノ
基および／または几およびＡの保護されたカルボキシ基
がそれぞれ遊離アミ７基および／または遊離カルボキシ
基に変換される場合もその範囲内に包含する。

（４）方法４： 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（ニーｅ　）
ｔたはその塩をＲ８のカルボキシ保護基の脱離反応に付
することにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により実施できる
。

加水分解と還元の方法、および反応条件（例、反応温度
、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ　）の
アミノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。

この発明はその範囲内に、几訃よびＡにおける保護され
たアミノ基および／またはＡにおける保護されたカルボ
キシ基がこの反応中にそれぞれ遊離アミノ基および／ま
たは遊離カルボキシ基に変換される場合も包含する。

（５）方法５： 化合物（Ｉ−ｅ）またはその塩は、化合物（ニーｆ）ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することによυ製
造できる。

この反応に使用されるカルボキシ保護基の導入剤として
は、アルコールまたはその反応性均等物（例、ハロゲン
（ｌＪ７１、スルホン酸エステル、硫酸エステル、ジア
ゾ化合物など）その池の慣用のエステル化剤がある。

この反応は塩基の存在下でも実施でき、その適当な例は
方法］の説明で例示したものと同様である。反応は金ｊ
萬ヨウ化＠（例、ヨウ化ナトリウムなど）の存在下で実
施するのが好ましい。

この反応は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールなど
、まだはこれらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさ
ない慣用の溶媒中で通常は行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常は冷却ない
しやや加温下に行なわれる。

カルボキシ保護基の導入剤としてアルコールを使用する
場合、反応は方法１で例示したような縮合剤の存在下で
行なうことができる。

（６）方法６： 化合物（Ｉ−ｈ　）またはその塩は、化合物（■−ｇ）
またはその塩を還元することによって製造できる。

還元は還元剤を用いる還元、接触還元などの常法によシ
実施できる。

適当な還元剤としては、カルボニル基からヒドロキシメ
チル基への転化に繁用されるもの、たとえば、水素化は
う素金属（例、水素化はう素ナト）、水素化リチウムア
ルミニウムなど、ジボランその他が挙げられる。

接触還元に使用される触媒としては方法２の接触還元に
対して例示したものと同様のものが挙げられる。

この反応は一般に、水、メタノール、エタノール、テト
ラヒドロフラン、ジオキサンなど、またはこれらの混合
物のような、反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
行なわれる。

反応温度は特に制限され々いが、反応は通常冷＝７２− 却ないし加温下に実施される。

（７）方法７： 化合物＜　Ｉ−ｉ　）ｔたはその塩は、化合物（Ｉｖ）
またはその塩に化合物（Ｖ）を作用させることにより製
造できる。

出発化合物ＧＶ）の適当な塩としては化合物（Ｉ）に対
して述べたような塩基との塩が含まれる。

この反応は、通常、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフライジオキサン、
水など、またはこれらの混合物のような、反応に悪影響
を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

（８）方法８： 化合物（１−１）またはその塩は、化合物（ニーｋ）ま
たはその塩をＡ中のカルボキシ保護基の脱離反応に付す
ることＫよシ製造できる。

この反応は、加水分解、還元などの常法により行なわれ
る。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒々ど）は方法２で述べた化合物（■−ａ）のアミン
保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様であるの
で、その説明を援用する。

この発明はその範囲内に：、　Ｒ’中の保護されたアミ
ノ基および／またはＲ中の保護されたカルボキシ基が、
この反応中に遊離アミノ基および／まだは遊離カルボキ
シ基にそれぞれ変換される場合も包含する。

（９）方法９： 化合物（Ｉ−ｎ）またはその塩は、化合物（ニーｍ）ま
たはその塩をＢ・ｂ中のアミノ保護基とカルボキシ保護
基の脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法により実施される
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ　−ａ　）の
アミン保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様で
あるので、その説明を援用する。

この反応においては、アミン保護基とカルボキシ保護基
は同時に脣たけ別に脱離させることができる。

０（）方法１０： 化合物（Ｉ−ｐ）ｔたはその塩は、化合物（■−〇）ま
たはその塩をλ中のアミン保護基とカルボキシ保護基の
脱離反応に付すことにより製造できる。

この反応は加水分解、還元などの常法によυ行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例、反応温度、
溶媒など）は、方法２で述べた化合物（Ｉ−ａ）の丁ミ
ノ保護基の脱離反応に対する説明と実質的に同様である
ので、その説明を援用する。

この反応では、アミノ保護基とカルボキシ保護基は同時
または別個に脱離させることができる。

αη方法１１： 化合物（Ｉ−ｋ）４たはその塩は、化合物（■−１）ま
たはその塩にカルボキシ保護基を導入することにより製
造できる。

この反応は、方法５で述べた化合物（ｉ−ｆ）へのカル
ボキシ保護基の導入に対する方法と実質的に同様の方法
により行なわれ、したがって反応条件ｃ例、反応温度、
溶媒など）もその説明を援用する。

（２）方法１２： 化合物（Ｉ−ｒ）またはその塩は、化合物（■−ｑ）ま
たはその塩に化合物〜〕を作用させることにより製造で
きる。

この反応は、通常、テトラヒドロフラン、ジオれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は一般に室温
ないし加熱下に行なわれる。・０３方法１３： 化合物（Ｉ−ｓ）またはその塩は、化合物（■−ｒ）ま
たはその塩に塩基を作用させることにより製造できる。

この方法で使用する適当な塩基としては、方法７６−− １で例示し／ヒものが挙げられろ。

この反応は、水、メタノール、エタノールなど、または
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で一般に行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

上に説明した方法１〜１３によシ得られた目的化合物（
Ｉ）の単離と精製は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別
結晶、再結晶、り１」マドグラフなどにより実施できる
。

出発化合物（Ｉｌ−ｔｌ、（ｆｌ−ｇ）、（ＩＩＩ　−
ｂ）ないしく１Ｉｌ−ｅ）、（［Ｉｆ−ｇ　）、１−１
）、ＯＶ）およびｃｘｉｖ−ａ）の製造法Ａ−Ｆについ
て、次に詳述する。

方法Ａ−１： 化合物（１−ｂ）またはその塩は、化合物（ｌ−ａ）ま
たはその塩に、化合物（４）またはメルカプト基におけ
る反応性誘導体を作用させることにより製造できる。

化合物ｃｘ−ａ）および（１−１）　）の適当な塩とし
ては、化合物（Ｉ）に対して例示されたような塩基との
塩がそのま才挙げられる。

化合物■の適当な「メルカプト基における反応性誘導体
」としては、化合物（Ｉ）に対して例示されたような塩
基との塩が挙げられる。

この反応は好ましくは塩基の存在下に行なわれ、その適
当な例は、方法１の説明中に述べたものと同じである。

反応は通常は、Ｎ、Ｎ−ジメチμホμムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、メタノール、エタノール、クロロホル
ムなど、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を
及ぼさない慣用の溶媒中で打なわれる。

反応温度は特に制限されないが、この反応は通常室温な
いし加温下に行なわれる。

方法Ａ−２： 化合物（１−Ｃ）ｔ、たはその塩は、化合物（Ｉ−ｂ）
またはその塩を還元することにより製造できる。

化合物（１−Ｃ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示した塩基との塩がそのまま挙げられる。

この反応で使用する還元剤としては、スルフィニル基か
らチオ基への転化に繁用されるもの、たスズなど）、ハ
ロゲン化けい素（例、四塩化けい素など）、過剰量のハ
ロゲン化低級アルカノイル（例、臭化アセチル、塩化ア
七チμなど）のような酸ハロゲン化物、アルカリ金属ハ
ロゲン化物（例、ヨウ化ナトリウムなど）ａ＃＊・（゛
低級１）γμン 力Ｖ酸無水物（例、無水トリフルオロ酢酸など）のよう
な酸無水物との組合せなどが挙げられろ。

反応は通常、低級アルケン（例、２−メチル−２−ブテ
ンなど）、低級アルキレンオキシド（例。

エチレンオキシド、プロピレンオキシドなど）その他の
酸捕捉剤の存在下に行なわれる。

反応はまた、クロロホルム、塩化メチレン、チトヲヒド
ロフラン、ベンゼンなど、またはこれらの混合物のよう
な反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で一般に行な
われる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常、冷却ない
し加温下に行なわれる。

方法Ａ−８： 化合物（１−ｄ）またはその塩は、化合物（Ｉ−ｃ）ま
たはその塩をＲａのアミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。

化合物（Ｉ−ｄ）の適当な塩としては、化合物中に対し
て例示したものがそのまま挙げられる。

この脱離反応に適した方法としては、イミノハロゲン化
とイミノエーテル化からなり、場合によってその後に加
水分解を行なうという結合法などの慣用の方法が挙げら
れる。

この方法の第一および第二工程は無水溶媒中で行なうの
が好ましい。第一工程（すなわち、イミノハロゲン化）
に適した溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチ
ルエーテル、テトフヒドロフラン、ジオキサンなどの非
プロトン性溶媒であり、第二工程（すなわち、イミノエ
ーテル化）に適した溶媒は通常第一工程と同じものであ
る。この両工程とも通常冷却下に行なわれる。この両工
程と最終工程（すなオ〕ち、加水分解工程）は、最も好
ましくは１バフ子方式で実施される。

適当なイミノハロゲン化剤としては、りんハロゲン化合
物（例、三塩化りん、五塩化りん、三臭化りん、五臭化
りん、オキシ塩化りんなど）、塩化チオニル、ホスゲン
などが挙げられる。

適当なイミノエーテル化剤としては、アルカノ−１ｖ（
例、メタノール、エタノール、プロパノーμ、イソプロ
パツール、ゲタノーｐなど）もしくはアルコキシを有す
る上記アルカノ−／Ｌ’（例、２−メトキシエタノール
、２−エトキシエタノールなど）のようなアルコール、
ならびにアルカリ金属、アルカリ土類金属のような金属
のアルコキ諏シト（例、ナトリウムメｌ−キシド、カリ
ウムエトキシド、マグネＶウムエトキシド、リチウムメ
トキシドなど）その他が挙げられる。

こうして得られた反応生成物は、必要ならば、常法によ
り加水分解する。加水分解は室温または冷却下に行なう
のが好ましく、単に反応混合物を水、または水で湿らせ
たもしくは水と混和したアルコ−／Ｌ／（例、メタノー
ル、エタノールなど）のような親水性溶媒に投するだけ
で進行する。この溶媒には、必要により、方法１および
２で例示したような酸または塩基を添加してもよい。

方法Ｂ、−１’　：　： 化合物（１−ｂ）は、化合物（Ｍｌ−ａ）に化合物＠ま
たはその塩を作用させることにより製造できる。

化合物■の適当な塩としては、化合物中に対して例示し
たものがその才ま挙げられる。

この反応は方法１で例示したような塩基の存在下に行な
うのが好褪しい。

この反応は通常、水、ジオキサン、テトラヒドロフラン
など、またはこれらの混合物のような反応に悪影響を及
ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、反応は通常冷却ないし
加温下に行なわれる。

方法Ｂ−２： 化合物（ＩＩ［−１またはその塩は、化合物（ｌ−ｂ）
を還元することにより製造できる。

化合物（１−Ｃ）の適当な樵としては、化合物（１）に
対して例示したような酸付加塩がそのまま挙げられる。

この還元は化学還元、接触還元などの常法により実施で
きる。

化学還元と接触還元の方法および反応条件（例。

反応温度、溶媒など）は方法２で説明したものと実質的
に同様であるので、その説明を援用する。

方法Ｂ−８： 化合物（１−ｄ）は、化合物（１−Ｃ）またはその壇に
アミノ保護基を導入することにより製造できる。

この反応で使用するアミノ保護基導入剤としては、慣用
のアシル化剤、たとえば、前述のアシル基に対応する酸
丈たはその反応性誘導体（例、酸ハロゲン化物、酸無水
物など）、２−低級アルコキシカルボニルオキシイミノ
−２−フェニルアセトニトリ／１／（例、２−第三級ブ
トキンカルボ二μオキシイミノ−２−フェニルアセトニ
トリルなど）、低級アρコキシカルポニルで置換された
アルキルケトン（例、アセト酢酸メチルなどのアセト酢
酸低級アμキルエステルなど）その他が挙げられる。

この反応は通常、水、メタノール、エタノール、プロパ
ツール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど、丈たは
これらの混合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用
の溶媒中で行なわれる。

この反応は塩基の存在下に行なうのが好ましく、その適
当な例は、方法１の説明に示されているものである。

反応温度は特に制限されないが、番舎律反応は通常冷却
ないし加温下に行なわれる。

方法Ｂ−４： 化合物（１−ｅ　）またはその塩は、化合物（■−ｄ）
をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことにより製造で
きる。

化合物（１−６）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）ｉ
こ対して例示された塩基との塩が挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例１反応温度、
溶媒など）は方法２で述べたアミノ保護基の脱離反応に
対する説明と実質的に同様であるので、その説明を援用
する。また、加水分解は塩基の存在下でも実施でき、そ
の適当な例は方法１の説明中に列挙されているものと同
じものである。

方法Ｂ−５： 化合物（１−ｇ）またはその墳は、化合物（■−ｆ）ｔ
たはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応に付すことに
より製造できる。

適当な塩としては化合物（１）で例示したような塩がそ
のまま挙げられる。

この反応は方法Ｂ−４と実質的に同じであるので、反応
法、反応条件（例１反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法Ｂ−６＝ 化合物（Ｉ−ｅ　）ｔたはその塩は、化合物（Ｉ−ｇ）
またはその塩にアミノ保護基を導入することにより製造
できる。

この反応は方法Ｂ−９と実質的に同じであるので、反応
法と反応条件（例１反応温度、溶媒など）はその説明を
援用する。

方法　Ｃ： 化合物［Ｆ］またはその塩は、化合物（ＩＶ−８）もし
くはアミノ基における反応性誘導体またはこれらの塊に
、化合物（１）もしくはカルボキシ基における反応性誘
導体またはこれらの塩を作用させることにより製造でき
る。

化合物（Ｔｌ’−４）の適当な塩としては、化合物（１
）に対して例示したものがそのまま挙げられ、化合物■
の適当な樵としては、上述したような塩基との塩が挙げ
られる。

この反応は方法１と実質的に同じ方法であるので、反応
法、反応条件（例１反応温度、溶媒、塩基など）はその
説明を援用する。

この方法には、力ルポ二μ均等物、たとえばＡ６がオキ
ソを有する低級アルキレンである化合物■のアセタール
・もこの反応に使用でき、このようなアセタールは、反
応後に常法（例、加水分解など）によりオキソ基に容易
に転換できる。

方法Ｄ−１＝ 化合物（Ｉ−ｆ）またはその塩は、化合物（■−ｅ）も
しくはカルボキシ基における反応性誘導体またはこれら
の塩に、保護されたアミノと保護された力μボキシとで
置換された低級アルカッ−／Ｌ’［Ｆ］を作用させるこ
とにより製造できる。

化合物（１−ｆｌ）と（Ｉｔ−ｆ）の適当な塩としては
、化合物（１）に対して例示されたものがそのまま挙げ
られる。

化合物（１−１１）の力μポキシ基における反応性誘導
体の適当な例としては、方法１で述べた化＝８７＝ 合物Ｉと同じものが挙げられる。

質的に同じ方法により行なわれるので、反応条件（例２
反応温度、溶媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｄ−２＝ 化合物（１−ｇ）ｔたはその塩は、化合物（１−ｆ）ま
たはその塩をＲ８の７ミノ保護基の脱離反応に付すこと
により製造できる。

化合物（１−ｇ）の適当な塩としては、化合物（Ｉ）に
対して例示したものがそのまま挙げられる。

この反応は方法Ａ−８において化合物（１−１の７ミノ
保護基の脱離反応に関して説明したのと実質的に同じ方
法によって実施され、したが１て、反応条件（例２反応
温度、溶媒など）についてもその説明を援用する。

方法Ｅ−１： 化合物（Ｉ−１）は化合物（１−ｈ）にヒドロキシルア
ミンまたはその塩を作用させることにより製造できる。

ヒドロキシルアミンの適当な塩としては、化合物（１）
に対して例示したのと同じ酸付加塩が挙げられる。

ヒドロキシルアミンの塩を試剤として使用する場合には
、反応は方法１で列挙したような塩基の存在下に行なう
のが普通である。

反応はメタノール、エタノールなど、またはこれらの混
合物のような反応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で
一般に行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、通常は反応を冷却ない
し加温下に行なう。

方法Ｅ−２： 化合物（ｌ［−ｊ）は、化合物（■−１）に化合物（２
）もしくは力μボキシ基における反応性誘導体またはこ
れらの塩を作用させることにより製造できる。

化合物圧す適当な樵としては化合物（Ｉ）に対して例示
したのと同じような塩基との塩が挙げられる。

化合物（至）の力μボキシ基における適当な反応性誘導
体としては、方法１において化合物ｍに対して例示した
のと同様のものが挙げられる。

この反応は方法１と実質的に同じ方法により実施される
ので、反応条件（例２反応温度、溶媒など）Ｉζついて
はその説明を援用する。

方法Ｅ−８： 化合物（１−、ｋ）またはその塩は、化合物（■−Ｊ）
またはその塩にアンモニアを作用させろことにより製造
できる。

化合物（１−ｋ）の適当な塩としては、化合物（１）に
対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。

この反応は、ジオキサンなどの反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒の存在下または不存在下のいずれでも実施できる
が、通常は溶媒を存在させずに反応を行なう。

反応温度は特に制限されないが、一般には冷却ないし加
温下に反応を行なう。

化合物（Ｊｌｌ−ｋ）が幾何異性体の一方である場合、
これを常法により他方の異性体に転化することができる
。

方法Ｅ−４： 化合物（ｎｔ−１）またはその樵は、化合物（■−ｋ）
またはその塩をＲｏのカルボキシ保護基の脱離反応に付
すことにより製造できる。

化合物（１１１，−１）の適当な塩としては、化合物（
１”ｌに対して例示されたものがそのまま挙げられる。

この反応は加水分解、還元などの常法により行なわれる
。

加水分解と還元の方法および反応条件（例１反応ｒ品度
、溶媒など）は、方法２で述べた化合物（１−４）のア
ミノ保護基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であ
るので、その説明を援用する。

方法Ｆ−１： 化合物（ｆｆ−ｂ）は、化合物ωト１）またはヒドロキ
シ基における反応性誘導体にＮ−ヒドロキシフタルイミ
ドを作用させることにより製造できる。

ヒドロキシ基における適笛な反応性誘導体としては、塩
化物、臭化物などのハロゲン化物が挙げられる。

この反応は、方法１において例示したような塩基の存在
下に行なうのが好ましい。

化合物（ＸＩＶ−Ｂ）を遊離の状態で使用する場合、反
応は一般に方法１で例示したような縮合剤の存在下に実
施できる。

この反応は通常テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホ！レムアミドなど、またはこれらの混合物のような反
応に悪影響を及ぼさない慣用の溶媒中で行なわれる。

反応温度は特に制限されないが、通常冷却ないし加温下
に反応を行なう。

方法Ｆ−２： 化合物（ＸＩＶ−０）またはその塩は、化合物（ＸＩＹ
−ｂ）をフタロイル基の脱離反応に付すことにより製造
できる。

化合物（ＸＩＶ−０）の適当な塩としては、化合物（１
）に対して例示したのと同様の酸付加塩が挙げられる。

この反応は加水分解などの常法によす実施される。

加水分解の方法および反応条件（例２反応温度、溶媒な
ど）は、方法２で述べた化合物（１−ａ　）のアミノ保
敦基の脱離反応に関する説明と実質的に同様であるので
、その説明を援用する。

このようにして製造された出発化合物ｉ−ｄ）ｃｉ−ｇ
）、（Ｉｔｌ−ｂ）ないしく■−６）、（川−１）、■
および（Ｉｙ−Ｃ）の単離は、この発明の目的化合物に
関して述べたような常法により行ｊ（うことかできる。

上述した方法１〜１ＢおよびＡ、Ｆの反応中または反応
混合物の後処理中に、出発ジたは目的化合物が光学およ
び７才たは幾何異性体である場合に、これが他方の光学
および／または幾何異性体に転化されることがあるが、
このような場合もこの発明の範囲内に包含される。

目的化合物がその４位または７位に遊離カルボキシ基ま
たは遊離アミン基を有している場合には、常法により医
薬として許容される壕に転化してもよい。

この発明の目的化合物中とその医薬として許容される樵
は新規化合物であって、抗菌作用を有し、ダラム陽性菌
とダラム陰性菌の両方を含む多様な病原菌の発育を阻害
し、特に経口投与用の抗菌剤として有用である。

次に、目的化合物（１）の有用性を示すために、この発
明のいくつかの代表的化合？ｑ（１）の試験管内抗菌活
性の試験データを下記に示す。

試＠：試験管内抗菌活性 試験化合物 Ａニア−［２−（２−アミノチアゾ−／Ｌ／−４−イｔ
ｖ　）　−Ｄ　Ｌ−グリコールアミトコ−３−メチルチ
オメチル−８−セフェム−４−カルボン酸。

Ｂニア−［２−（８−メタンスμホンアミドフヱ＝／Ｌ
／）−Ｄ−グリシンアミトコ−８−メチルチオメチ）Ｖ
−３−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

０ニア−［２−（８−メタンヌ〃ホンアミドフェニＩＶ
）−Ｄ−グリシンアミトコ−８−アリルチオメチ／Ｌ’
−８−セフェム−４−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩。

Ｄニア−［２−（８−メタンスルホＹアミドフェニ）ｖ
　）　−Ｄ−グリシンアミド］−３−メトキシメチル−
８−セフェム−４−カルボン酸。

試験法 下記の２倍寒天平板希釈法により試験管内抗菌活性を求
めた。

各試験菌種をトリプチケースソイブロス中で１晩培養し
た試験菌株（生存細菌数：約１０８／ｍｅ）の１白金耳
を、各種濃度の抗菌剤を含有するハート・インフユーシ
Ｗン寒天（Ｈ１寒天）に接種し、８７°Ｃで２′θ時間
培養後、最低発育阻止濃度（ＭＩＣ）をμｇ／ｙｎｌの
単位で測定した。

試験結果　　　　　ＭＩＯ（ｐｇ／ｎ１１　）この発明
の目的化合物（１）およびその医薬として許容される塩
を予防及び治療の目的で投与するにあたって、この化合
物を有効成分として含有し、これに経口、非経口および
外用投与ｉＣ適した有機または無機、固体または液体の
賦形剤のような医薬として許容される担体を混合した慣
用の製剤形態で使用される。この製剤は錠剤、顆粒、散
剤、カプセル剤のような固体形態、または溶液、　濁液
、シロップ、乳剤、レモネードな？ｉ体形態でよい。必
要に応じて、上記の製剤に、補助物質、安定剤、湿潤剤
、ならびにその他の慣用の添加剤、たとえば乳糖、ステ
アリン酸マグネシウム、白陶土、ショ糖、コーンスター
チ、タルク、ステアリン酸、ゼラチン、寒天、ペクチン
、ピーナツ油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ールなどを混入してもよい。

化合物（Ｉ）の投与量は、患者の年令、状態、病気らＫ
はそれ以上の量が患者に投与できる。病原菌感染症の治
療には、この発明の目的化合物（Ｉ）の１回当りの平均
投与量として約５０ダ、１００ｑ。

２５０ダ、５００Ｗ、１０００１ｑ、２０００Ｗの社が
使用できる。

呂発化合物の製造 製造例１ ７−＜２−フェ二にアセトアミド）−３−クロロメチＭ
−８−セブエムー４−力シボン酸−１−オキシドベンズ
ヒドリルＣ２５９）のＮ、Ｎ−ジメチンホにムアミド（
１５０ｍ／）溶液に、トリエチＡ／７ミン（６，４２ｄ
）と２−プａ　ヘン−１−チオ−Ｖ（８，０〆）を加え
、この混合物を２５℃で３時間攪拌した。父応混合物を
飽和塩化ナト１１ウム水溶液（１，５ｔ）に投じた後、
析出した固体を戸数し、水とジイソプロピＭエーテ〃で
洗浄し、乾燥して、７−（２−フェニルアセトアミド）
−３−アリルチオメチｒｖ　−３−セフェム−４−カル
ボン酸−１−オキシドベンズヒドリ／ｌ／（２４゜２２
）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョー７し）：１７７５，１７Ｉ５，１６
４４，１１７０゜１０１０８０６ｎ −１Ｎδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：ＬＯＯ（２Ｈ，ｄ
、Ｊ−７Ｈｚ）。

８．６　（６Ｈ，ｍ）　、　５．０　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ
＝＝５Ｈｚ　）　。

５５Ｑ（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　篇５Ｈｚ、１３Ｈｚ）、４．
８−８）、８．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ７）製造例２ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−フエ二にア
セトアミド）−８−クロロメチＶ−８−セフェムー４−
力Ｖポン酸−１−オキシドベンズヒドリル（１５，ｆ）
をメタンチオ−にの８０４メタノ−７１／溶液（１５〆
）と反応させることにより、７−（２−）二ニルアセト
アミド）−８−メキにチオメチシー８−セフェム−４−
力Ｖボン酸−１−オキシドベンズヒドリ”（１８，７ｆ
）を得た。

１、Ｂ、（ヌジョーＡ’）：８Ｂ００，１７７５，１７
１０，１６ｉ。

１．１７２　、１．０２７　ｃｍ−’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：　ＩＪＩ　（
８Ｈ，Ｓ　）　、　８．８−４．０（６Ｈ，ｍ）　、５
．０２（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−５Ｈｚ）　、５．９８（ｘＨ
，ｄｄ、Ｊ−５Ｈｚ、８Ｈｚ）、７．０２（ＩＢ。

Ｓ）　、７．５０（１５Ｅ［、Ｓ　）、８４０（ＬＨ，
ｄ、　Ｊ−８ＥＩｚ　） 製造例８ 製造例１と実質的に同様の方法で７−（２−）ユニにア
セトアミド）−Ｂ−クロロメチ／ｌ／−８−セフェム−
４−力Ｖボン酸−１−オキシドベンス゛ヒトＸ）ＩＬ／
（１５ｆ）をユタンチオーＡ／（４０５ｇ／）と反応さ
せることにより、７−（２−７エニルアセトアミド）−
３−二手Ｖチオメチｖ−９−セフェム−４−ｉ７Ｌ／ボ
ン酸−１−オキシドベンズヒドリ／Ｌ／（１４１Ｆ　）
を得光。

Ｉ、Ｒ，（ヌジョー／Ｉ／）：Ｌ！８０，１７７６．１
７０８，１６４７゜１１７２　、１０１５　ｃｍ−’ ＭＭＸ　　δｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６ンＣ０−９５（８
］Ｅｆ、ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

２．２８　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）　、　８．
５−４０　（６Ｈ。

ｍ）　、５ｆ１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、５Ｊ８（
ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝５ＥＩＺ、８ＥＩＺ）　、７．０２（ＩＨ，
Ｓ）　、７．５（１５ＥＩ、Ｓ）、８．４８（ＩＨ，ｄ
、Ｊ＝８Ｈ２）製造例４ ７−（２−７エニルアセトアミド）−８−アリＶチオメ
チｖ−Ｂ−セフェム−４−カルボン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリ”（２６Ｆ）の塩化メチレン（５００献〕溶
液に、５℃で攪拌しなから三塩化リン（２０＋ｗｌ／）
を滴下し、攪拌を１時間続けた。この混合物を塩化メチ
レン（２００ｇｌｔ）と水（４００＊）との混合物に投
入し、有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液（
２００ｍ）で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムに
より乾燥した。溶媒を除去し光後、残渣をジイソブロヒ
ルエーテＭで粉末化して、７−（２−７３二にアセトア
ミド）−８−アリジチオメチシー３−セフェム−４−力
Ｍポン酸ペンズヒドリν（２２ｆ）を得た。

ｍ）　、５．００（ｉＥ［、ｄ、Ｊ−５ＥＩｚ）　、５
−６７（ＩＥ［。

ｄｄ　、　Ｊ−５Ｅ［ｚ　ｌ　３ＥＩｚ　）　、　４．
８−５．５　（８Ｈ，ｍ）　＃６．９０　（ＩＨ，Ｓ　
）　、７．４０　（１５Ｈ，ｍ）　、　９．１０　（ｌ
ＥＩ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ） 製造例５ ７−（２−フェニルアセトアミド）−３−メチルチオメ
チル−８−セフェム−４−力Ｖボン酸−１−オキシドベ
ンズヒドリルエステル（１５，１ｆ）の塩化メチレン（
１５０Ｍり溶液に、２−メチルー２−ブテン（５，７Ｗ
ｌりを添加し、次に氷冷下に臭化アセチル（５，２ｍ）
を滴下し、攪拌を３０分間続けた。水を加えた後、混合
物を炭酸水素ナトリウム水溶液でＰＨ約５に調整し、塩
化す）　ＩＪウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧蒸発させて、７−（２−）二ニジ
アセトアミド）−８−メチＭチオメチｖ−４３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリル（１８，５２）を得
た。

■、Ｒ０（ヌジョー〜）：８８８０，１７８５，１７１
５，１６５２ｃｌＩＩ　’ＮＭＲδＴＩＰｍ（ＤＭＳＯ
−ｄ、）　：１．８Ｂ（８Ｈ，Ｓ）　、８．６０（４Ｅ
Ｉ。

プν−ド　Ｓ）、８．６６（２１１１，７’０−ドＳ）
、５−２８（ｌＥｉ、ｄ、Ｊ＝５ＥＬｚ）　、５．７５
（ＩＥＬ、ｄａ、　Ｊ＝５Ｈｚ　、３Ｈｚ）　、　６−
９７（ＬＨ，Ｓ）　、７．４８（１５ＥＩ。

ｓ　）　、　９．１７　（ｌＪ　ｄ　、　Ｊ＝ｇＨｚ　
）製造例６ 製造例５と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−８−二手々チオメチルーＢ−セフ
ェム−４一方々ボン酸−１−オキシドベンズヒドリ１ｖ
（８０ｆ）を２−メチＡ／−２１０，２ｄ）と反応させ
て、７−（２−フェニルアセトアミド）−Ｂ−エチＶチ
オメチ７Ｌ／−、３−セフェム−４−力Ｖポン酸ベンズ
ヒドリ＆（２８ｔ）を得た。

１、Ｒ，（ヌジａ−１ｖ）：ＢＢＯｏ、１７７２．１７
０１．１６５０国ｍ−”ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ
、）：ＬＯＯ（ＢＨ，ｔ、コ５＝７Ｈｚ　）　。

２．８８　（２ＥＩ、　ｑ　、Ｊ＝７Ｈ２）　、　８．
５６　（６Ｈ，六−ド　Ｓ）、５．１７（ＩＨ，ｄ、コ
＝５ＥＩｚ　）　、　５−７６　（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ−
５Ｈｚ　、　３Ｈｚ　）　、７．ＱＱ　（ＩＨ，ｓ）。

１１Ｂ（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈり ｍ通例７ 五塩化リン（１６，ｔｆ）とピリジン（６，２３ｍ）の
塩化メチレン（１００ｓｄ）懸濁液に、５℃で７−（２
−フェニルアセトアミド）−８−アリＶチオメチｖ−９
−セフェム−４−力かポン酸ベンズヒドリ７Ｌ／（２２
ｆ）と塩化メチレン（１００／）を加え、混合物を同温
度で１時間攪拌した。−２０℃に冷却後、メタノール（
２０ｍ）をこれに加え、−１０℃で８０分間攪拌した。

この混合物に水（１０３− １０ｄ）を加え、１０分間攪拌した。分取した塩化メチ
ジン啓に、水溶液のＰＨ５が５．０になるまで炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え、この混合物を振とうした。有
機層を分取し、これを塩化すかリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。得られ
力残渣をジイソプロピｖエーテＶで粉末化して、７−ア
ミノ−Ｂ−アリルチオメチｎｙ−８−セフェム−４−力
Ｖポン酸ベンズヒドリＶ（６，５２）を得た。

Ｉ、Ｒｏ（ヌジョール）：１７７０．１７１０　ｅｍ−
’ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭＥＩＯ−ｄ、）　：２．９Ｂ　
（２Ｈ，ｄ　、Ｊ−７Ｈｚ）　。

８．８−８．７（４ＥＩ、ｍ）　、５．００（ＩＨ，ｄ
、Ｊ−５Ｈ７）　、　５．６０　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ＝５
Ｈ１）　、４．５−５．６　（８Ｊｍ）、６．９１（Ｉ
Ｈ，ｓ）、７．５（ＩＯＨ，ｍ）製造例８ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニＶア七ドアミド）−８−メチＶチオメチｖ−３３−セ
フェム−４−カルボン酸ベンズヒドリＡ／（１８，５ｆ
）を五塩化リン（７，７４ｊ’　）、ピリジン（ｆ３　
ｉ　）およびメタノ−”（１００ｇｄりと１０４− 反応させて、７−アミノ−８−メチレチオメチＶ−８−
セフェム−４−カルボン酸ベンズヒドリＶ（５，Ｏｆ）
を得た。

ＬＡ、（ヌジョール）二１７６５，１’７２５５！　　
”ＮＭＲδｐｐｍ　（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　Ｌ８１
　（８Ｈ，Ｓ　）　、　８．６２　（２Ｋ。

六−ドＳ　）　、　８．６０　（２ｆｌｌＩ、ブリード
ｆｌ）、４．８Ｂ。

５．１Ｂ　（２’ｆｌＩ、ＡＢｑ　、Ｊ−５ＥＬｚ　）
　、６−９７　（ＩＪＳ　）　、　７．４０　（ＩＯＨ
，Ｂ　）製造例９ 製造例７と実質的に同様の方法により、７−（２−フェ
ニルアセトアミド）−３−二千Ｖチオメチルー８−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリＡ／（２Ｂ、０り）
を五塩化リン（１２，９０Ｆ）、ピリジン（５，０ｍ）
およびメタノ−々（１６５１１１）と反応させて、７−
アミノ−８−エチＶチオメチ７Ｌ／−８−セフェム−４
−力Ｖボン酸ベンズヒドリ”（１０，Ｏｆ）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョーＡ’）：１７７０．１７２０国−１
ＮＭＲＳｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９６（８Ｈ，
ｔ、コー７Ｈｚ）。

２．８０（２ＥＩ、ｑ　、Ｊ−７ｆｌＩｚ）　、８．５
０（２Ｈ，ｍ−ドＳ）、８．６０（２Ｈ，ブロードＳ）
、４８０゜５−１７　（ｊｌ！Ｅ、、ＡＢｑ　、Ｊ＝５
Ｈｚ　）　、？−００（ＩＨ，。

Ｓ）、７．４８（ＩＯＪｓ） 製１４例１０ ジケテン（１，８ｗＩＩりの塩化メチレン（１（１／）
溶液に臭素（１，２４ｆ　）の塩化メチレン（ｌＯｄ）
溶液を一′Ｂθ℃で攪拌下に滴下し、攪拌を一２０℃で
ｓｏ分間続けて、４−プロモアセトアセチνブロマイド
の溶液を調製した。この溶液を、−３０〜−２０℃で攪
拌下に７−アミノ−８−メチジチオメチｐｖ−８−セフ
ェム−４−カルボン酸ベンズヒドリｐ’ｖ（４，４４ｔ
）とトリメチルシリＶアセトアミド（５，４６ｆ）との
塩化メチレン（１００Ｗり溶液に５分間かけて滴下し、
攪拌を一１Ｏ℃で８０分間続けた。水を加えた後、得ら
れた混合物を炭酸水素ナトＩＪウム水溶液でＰＨ７，５
に調整した後、有機層を分取し、これを水と塩化ナトリ
ウム水溶液とで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発乾固して、７−（４−ブロモアセトアセトアミド
）−８−メチルチオメチｐｖ−１３−セフェム−４−力
Ｖボン酸ベンズヒドリル（６，０２）を得た。

１、Ｌ（ヌジジール）：１７７０，１７１０，１６２５
　ｅｘ−”ＮＭＲＪ　ｐｐ　ｍ（ＤＭ８０−ｄｓ　）　
二１−７７　（Ｂ　Ｈ−”　）−８−６（６Ｈ−ｍ）、
４．８Ｂ（２ＥＩ、ｆり、＆１５（ＩＥ［、ｄ、Ｊ−４
Ｈｚ）、５．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−４Ｈｚ、８Ｈｚ）
。

６．８６（ＩＨ，ｌｉ）、７．８（ＩＯＨ，ｍ）、９．
１（ｌＥ［。

ｃｌ、Ｊ鴛８ＥＩｚ　） 製造例１１ ２−（２−ホルムアミドチアゾール−４−イＭ）−２−
メトキシイミノ酢酸（シン異性体）（１９ｆ）のメタノ
ール（２００ｗり溶液に、５０ヂギ酸（２００Ｍりと亜
鉛（２９ｆ）を加え、この混合物を５〜１０℃で６時間
攪拌した。テ過後、反応混合物を蒸発させ、残渣を水（
ｉ　５　ｏ献）に溶解した。得られた水溶液を４Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液でＰＨ５，５に調整し力抜、エタノ
−Ｖ　（１５０−）、２−第３級−ブト：５Ｆ−ｓｙ　
力Ｖポ＝にオキシイミノ−２−フェニルアセトニトリｌ
Ｌ／（１＆２Ｆ）およびトリエチルアミン（８，Ｏｆ）
を加えた。

室温で２４時間攪拌後、反応混合物を濾過し、有機溶媒
を除去した。残留する水溶液を酢酸エチルで洗浄し、１
０嗟塩酸でＰＨ４＆−調整した後、酢酸エチにで抽出し
た。抽呂液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に蒸発乾固し、得られ
た残渣をジエチＶエーテＶで洗浄して、Ｎ−第８級−プ
トキシカにポ二ｆＬ／−２−（２−ホルムアミドチアゾ
−シー４−イル）グリシン（８，８Ｆ）を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：Ｂ２５０，８１８０，１７２
０，１７００゜１６７０．１６４０，１５４０，１５１
０σＮＭＢ　　δｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ　６）　二１．
４０（９１１１，ｆｌ）　、５．１８（ＩＥＩ。

ｄ　、Ｊ＝８Ｈｚ　）　、７．１７　（ＩＨ，８）　、
８．４８（ＩＥ［。

Ｓ） 製造例１２ ブロモ酢酸（１０，４５り）をメタノ−Ｂ／（８０ｄ）
に溶解した。この溶液に、酢酸エチＶに溶解した等量の
ジフェニＶジアゾメタンを４５℃で加え、反応混合物を
同温度で１時間攪拌した。得られた溶液を５４炭酸水素
すｈ　ＩＪウム水溶液と飽和塩化すｈ　ＩＪウム水溶液
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を次に減
圧蒸発して、油状生成物を得た。この油状物をＮ、１％
Ｊ−ジメチνメチムアミド（６０ｗｌ）に溶解した。こ
の溶液に、Ｎ−ヒドロキシ７りＶイミド（ＩＬ７ｆ）と
トリエチルアミン（１５，１ｇＩりを加え、反応混合物
を室温で１時間攪拌した。得られた混合物を飽和塩化ナ
トリ９ム水溶液（５００ｓ／）に投入し、析圧した沈澱
を戸数し、水洗した後、塩化メチレン　（７００ｍｌ’
）に溶解した。この溶液を飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧蒸発させ
て、２−フタシイミドオキシ酢酸ベンズヒドリｋ（２０
，４ｔ）、融点１７８〜１７５℃を得た。

１、Ｒ，（ヌジョール）：１７５４．１７８０薗−１Ｎ
ＭＲδＰ　Ｐｍ（ＣＤＣ１ｓ−）　”　４９　Ｂ　（２
Ｈ−Ｓ　）　−７，０（ＩＨ９８）、７．８（ＩＯＨ，
８）、７．７Ｂ（４ＥＩ、ｇ）。

製造例１Ｂ ２−フタＶイミドオキシ酢酸ベンズヒドリル（１０ｆ）
の塩化メチレン（１０（１／）溶液に、ヒドラジン水化
物（６，０８ｆ）のメタノール（７ｉ）溶液を加えた。

反応混合物を室温で１時間攪拌した後、析出した沈澱を
炉別し、塩化メチレンで洗浄した。Ｐ液と洗液を合わせ
、濃塩酸でＰＩＥ７．Ｑに調整し、飽和塩化ナトＩＪウ
ム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。

この溶液を減圧蒸発して、２−アミノオキシ酢酸ベンズ
ヒドリ’ｌ／（６，Ｏｒ）を得た。

１−Ｒｏ（液膜）　：　８Ｂ２０　、１７５０　ｅＩｎ
−’ＮＭＲδｐｐｍ（ＣＤ０１．Ｊ）：４ＢＢ（２Ｈ，
８）、５．８６（２Ｈ。

ブリードＳ）、７．００（ＬＨ，Ｓ）、７．ｄ（１０Ｅ
［。

Ｓ） 製造例１４ （２−ホルムアミドチアゾ−シー４−イｒｖ）グリオキ
シシ酸（６，０２）の水（６０ｄ）およびピリジン（６
Ｗｒｌ）懸濁液に、２−アミノオキシ酢酸ベンズヒドリ
ル（９，Ｏｆ）のテトラヒドロ７ラン（４０献）溶液を
加えた。この反応混合物を室温で８時間攪拌した。得ら
れた溶液に酢酸エチル（２００ｄ）を加え、有機層を分
取し、これを５％塩酸（１００ｍ）、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
、２−（２−ホルムアミドチアゾ−ＪＬ／−４−イν）
−２−ベンズヒドリＶオキシカＭボニルメトキタイミノ
酢酸（シン異性体）（１１，Ｏｆ）、融点１４Ｂ〜１５
１℃を得た。

Ｉ−Ｒ，（スジｓ−’ｌ’）：８１５０，１７Ｂ８，１
６９２ｃ！Ｂ−”ＮＭｌ、　　Ｊ　ｐ　ｐｔｔ＋　（Ｄ
ＭＳ　Ｏ−ｄｉ　）　’　５．０　（２Ｈ，ブロード”
Ｌ６．９７（ＩＨ，Ｓ）　、７．４０（２０Ｈ，ｍ）　
、７．５６　（ＩＨ，Ｓ）、８．６０（ＬＨ，Ｓ）、１
２．７７（ＩＨ，ブロードＳ） 製造例１５ ２−ベンズヒドリ々オキシ′ｊ：ＪＡ／ポニにメトキシ
イミノ−２−（２−歩ＭムアミドチアゾーｊＬ／−４−
イν）酢酸（シン異性体）（７，５ｆ）のテトラヒドロ
フラン（４０ｍ）溶液に、−１６℃で１０分間かけて無
水トリ７シオロ酢酸（７，１）を加エタ。反応混合物に
一１０℃でトリエチルアミン（５，８１！Ｉ’）を加え
た後、この混合物を０〜５℃で９０分間攪拌した。この
混合物に酢酸エチＪ′１／（１００ｍ）と水（１００ｄ
）を加え、飽和炭酸水素ナト１１ウム水溶液でＰ　ＰＩ
　７．６に調整した。水層を濃塩酸でＰＥ［２，０に調
整し、酢酸エチル（２００ｄ）で抽出した。有機層を飽
和塩化すｌ　ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発により除去して油状物を
得た。これ九 に３−へキサンを加え、析呂物を戸数して、結晶性の２
−ペンズヒドリシオキシカＶボニＶメトキシイミノ−２
−［２−（２，２，２−トリフＭオロアセトアミド）チ
アゾ−＆−４−イル〕酢酸（シン異性体）（６，０２）
、融点１７８〜１８０℃を得た。

１、Ｒ，（スジａ−／ｌ’）：１７５２，１７２６　Ｉ
：ｒｎ−’ＮＭＪＬ　δｐｐｍ（ＩＪＭＳＯ−ｄ６）　
：４．９８　（２Ｈ，Ｓ　）　、　６．９２（ＩＨ。

Ｓ）　、７．８２（１０ｆ（、ｍ）　、７．６９（ＩＨ
，Ｓ）目的化合物の製造 実施例１ Ｎ−第８吸プトキシカルポニＡ／−２−（Ｂ−メタンス
ジホンアミドフェニル）−Ｄ−グリシン（Ｂ−８？）と
トリエチルアミン（１，８４ｄ）のテトラヒドロ７ラン
（５Ｑ　ｗｌ　）溶液に、−１０〜−７℃で攪拌しなが
ら、クロロぎ酸エチＡ／（０，９１ｄ）のテトラヒドロ
フラン（１０ｍｆｆ　）　溶液ヲ滴下’Ｌ、同温度で攪
拌を４０分間続けて、上記の活性酸の溶液を得た。この
溶液を、７−アミノ−８−メチＭチオメチルー８−セフ
ェム−４−力Ｍポン酸ベンズヒドリ”（Ｂ、Ｏｆ）の塩
化メチレン（１００−り溶液に、−３０℃で攪拌しなが
ら５分間かけて滴下し、同温度で攪拌を１時間続けた。

水を加えた後、反応混合物を３０分間攪拌し、次に塩化
メチレン（ｉ　ｏ　ｏｙ）で抽圧した。抽出液を５壬炭
酸水素ナトリウム水溶液（５０ｖｄ）で２回と塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
、減圧蒸発させて、７−（Ｎ−第８級ブトキシカＶポニ
／Ｉ／−２−（８−メタンスＶホンアミドフェニｒｖ）
−Ｄ−グリシンアミドクー８−メ千ＭチオメチＡ／−８
−セフェム−４−力Ｖポン酸ベンズヒドリＡ／（６，５
Ｆ）を得た。

１、Ｉｉ、（スジＥｌ−１’）：１７８０，１７１０，
１６８０，１１５２　ａｎＮＭＲδｐｐｍ（１）ＭＳＯ
−ｄ６）　：　１−８６（９Ｈ，Ｓ　）　、　１．７６
（８Ｈ。

Ｓ）、２−９８＜ＢＨ，Ｓ）、８−８−８−Ｌ８（４Ｊ
。

５．１２（ＩＨ，ｄ、コ＝５Ｈｚ　）　、　５．７８　
（ＩＨ、ｄｄ　。

Ｊ＝５ＥＩｚ　、３Ｈｚ）　、６．９８（ＩＨ，ｓ　）
　、７．１−７．４（１４ｎ、ｍ）、９．４ＪＢ（ＩＨ
，ｄ、Ｊ＝８Ｈ１）実施例２ 実施例１と実質的に同様の方法により、７−アミノ−８
−エチ々チオメチルー３−セフェム−４−カにボン酸ベ
ンズヒドリＶ（３，０８ｆ）をＮ−第３級プトキシカル
ボニ／Ｌ／−２−（Ｂ−メタンスにホンアミドフェニｋ
）−Ｄ−グリシン（８，８２）と度広させて、７−［Ｎ
−第３級ブトキシカルボニル−２−（８−メタンスＭホ
ンアミドフェニ々）−Ｄ−グリシンアミド〕−８−エチ
Ｍチオメチル−８−セフェム−４−カＭボン酸ベンズヒ
ドリＶ（５，４り）を得た。

Ｉ　、Ｒ１（スジシー／Ｌ／）：８２５０，１７８０，
１７００，１５８０゜１４９０．１４５５ａｎ−” ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ、８Ｏ−ｄ６）　ｌｏ−９８（Ｂ
Ｈ，ｔ、Ｊ−７Ｈｚ）。

１．８８　（９ＥＩ、　Ｓ　）　、　２−２８　（２Ｅ
Ｉ、　ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ　）。

２．９７　（ＢＨ，Ｓ　）　、　８．４−８．８　（４
Ｈ，ｍ）　、　５．１２（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ−５）１ｚ
　、７Ｈｚ　）　、　６−９８　（ＩＬＳ）、７．０−
’１．７（１４Ｈ，ｍ）、９．８９（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝ＢＨｚ　）　、　１０．４８　（ＩＨ，Ｓ　）実
施例８ （１）７−アミノ−Ｂ−メトキシメチル−８−セフェム
−４−力シボン酸第８級ブチｐのトシＶ−）（１８，Ｉ
Ｆ）の塩化メチレン（２００−１１’）懸濁液に水（１
００ｄ）を加えた後、炭酸水素ナトＩＪウム水溶液でＰ
Ｈ約６に調整した１、塩化メチレン響を分取した後、残
った水溶液を塩化メチレン（５０−）で抽出した。合わ
せた塩化メチレン溶液を塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、活性炭処理し、
減圧蒸発させて、７−アミノ−８−メトキシメチ／Ｌ／
−３−セフェム−４−力Ｖボン酸第８級ブチル（５，７
９）を得た。

１、、Ｒ，（スジョール）：８８７０．１７６０，１７
４０，１７１０ｃｙｎＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８ｏ−ｄ６
）　：１．５（９Ｈ，Ｓ）　、２．８（２ＥＩ。

ブリードＳ）、８−２４（８１Ｅ［、Ｓ）、８．５１（
２Ｈ。

Ｓ）、４１５（２Ｈ，Ｓ）、４．８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５
Ｈｚ）、５．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）（２）　　
一方、Ｎ−第３級ブトキシカルボニＡ／−２−（３−メ
タンスルホンアミドフェニＵ）−Ｄ−’ｆグリシン８．
８９２）とトリエチルアミン（２，６１９）の乾燥テト
ラヒドロフラン（９５＋ｄ）溶２に、クロロぎ酸エチル
（２，８Ｆ）の乾燥テトラヒドロフラン（２５ｄ）溶液
を−１０〜−７℃で攪拌しながら１０分間かけて滴下し
、攪拌を同温肛で４０分間続けて、上記の活性酸の溶液
を調製した。

（８）　　実施例８−（１）により得られた化合物（５
，６５２）の乾燥塩化メチレン（１９０−）溶液に、上
で調製した活性酸の溶液を一８０℃で攪拌しながら１０
分間かけて滴下し、攪拌を同温度で１時間続けた。水（
１００ｄ）を加えた後、に応混合物を８０分間攪拌した
。これから塩化メチレン響を分取し、残留する水溶液を
塩化メチレンで抽出した。合わせた塩化メチレン溶液を
５ｃＩ）炭酸水素ナトリウム水溶液（１００−ｄ）で２
回と塩化すｈ　ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、活性炭処理した後、減圧蒸発させて
、７−〔Ｎ−第３扱ブトキシカ々ポニＡ／−２−（８−
メタンスνホンアミドフェニ＋）−Ｄ−グリシンアミド
）−８−メトキシメチｖ−Ｂ−セフェムー４６−カＶポ
ン酸第８級−ブチ”（１７，ｓｔ）を得た。

■、Ｒ６（スジａ　　ＪＬ’）：８２５０，１７８０，
１７ＩＯ，１６８０ｃｍＮＭＫ　”；　ｐｐｍ（ＤＭＢ
Ｏ−ｄ６）　：　１８６　（ｓＨ，ｓ）　、　　１．４
６　（９Ｈ，ｓ）、　２．９７（ＢＨ，Ｓ）、　１３．
１８（８Ｈ。

Ｓ）、　　８．４（２Ｈ，ブロード′８）、　　４．０
７（２ＥＩ。

７”ｏ−ド”　）　＋　　５．０３　（ＩＨｙ　ｄ＋　
Ｊ−５Ｈｚ　）　５５−２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）
、　　５．７８（１ｆＩ。

ｄｄ　、Ｊ＝＝５ｆＩｚ　、８Ｈｚ　）　、　　６−９
８−７−４８　（４Ｈ。

ｍ）、　７．５（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　９．１
５（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−８Ｈ２）、　　９．７８（ＩＨ，ブローＦ　Ｓ
）下記の実施例４〜７に記載の化合物は、実施例８と実
質的に同様にして２−（８−メタンス々ホンアミドフェ
ニＡ／）−Ｄ−グリシンに、相当する７−アミノセフア
ロスボラン酸誘導体を反応させることにより得られた。

突施例４ ７−［２−（Ｅｌ−メタンスにホンアミドフェニｒｖ）
−Ｄ−グリシンアミド〕−８−メチルチオメチｎ／−８
−セフェム−４−力Ｖポン酸。

■、Ｒ４（スジョール）：１７５８，１６８７（肩）、
１６６６．１１４４゜９７４国−１ 実施例５ ？−［２−（８−メタンスｌｖ示ンアミド７工二ｒｖ）
−Ｄ−グリシンアミド〕−８−二千々チオメチル−８−
セフェム−４−力Ｍポン酸。

１−Ｒｏ（スジョー／Ｌ’）：８５００，８１５０，１
７８０，１６８５゜１４６０ｃＩｎ−” 実施例６ ７−［２−（Ｂ−メタンスＶホンアミド７エ二ル）−Ｄ
−グリシンアミドシー３−メトキシメチル−８−セフェ
ム−４−カルボン酸。

Ｉ、Ｒ，（スジョール）：８５００，８１５０．１７６
０，１６８５ｔＭ突施例７ ７−［２−（Ｂ−メタンスＶホンアミドフェニル）−Ｄ
−グリシンアミドクー８−アリルチオメチル−８−セフ
ェム−４−力Ｖポン酸トリフルオｌ−１１１，（スジョ
ール）：１７６０，１６８０，１６００．１１４０ｃｍ
実施例８ ７−〔Ｎ−第８級ブトキシカＶボニルー２−（８−メタ
ンヌルホンアミドフ；二Ａ／）−Ｄ−ｆリシンアミド〕
−３−メチＶチオメチＡ／−８−セフェム−４−カルボ
ン酸ベンズヒドリル（６，５ｆ）とアニソール（５，０
ｄ）とトリフＶオロ酢酸（２０ｄ）との混合物を２５℃
で１５分間攪拌した。反応後、反応混合物をジイソプロ
ピに工−テｖ（８００ｄ）に滴下し、析出した固体を戸
数し、ジイソプロピにエーテＶで洗浄した後、水（５０
ｄ）と酢酸エチル（５０ｖｔ）との混合物に溶解させた
。水層を分取した後、これを酢酸エチＶで洗浄し、さら
に水溶液から酢酸エチｋを減圧下で完全に除去した。得
られた水溶液を炭酸水素す）　１３ウム水溶液でｐ′Ｈ
Ｂ、Ｂに調整し、ダイヤイオンｊ（Ｆ　−２０（商標、
三菱化成社製）（９ＱＷりを用いてカラムクロマトグラ
フに付した。水（１８０ｄ）で洗浄後、溶離を８０係イ
ソプロビシアルコ−ｖで行ない、目的化合物を含有する
画分を集め、凍結乾燥して、７−［２−（Ｂ−メタンス
ＶホンアミドフェニＶ）−Ｄ−グリシンアミドクー８−
メチにチオメチＩＳ／−８−セフェム−４−カシポン酸
（４８ｆ）を得た。

１、Ｒ，（スジョール）：１７５８，１６８７　（肩）
、　　１６６６゜１１４４．９７４ｃｍ　” ＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ２０＋ＤＯ１）：Ｌ９８（８Ｈ，Ｓ
）、　　８．１５（８Ｈ，５）、　　８．４５（２Ｈ，
ブリードＳ）、　　８．５６（２Ｈ，ブロードＳ）、　
　５．１２（ＩＥ［、ｄ、コ＝５Ｈｚ）、　　５−８０
（ＩＥＩ、Ｓ）、　　５．７０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ−５Ｈ１）、７．４５（４Ｈ，ｓ） 実施例９ 実施例８と実質的に同じようにして、７−［Ｎ−第８級
ブトキシカルポニ／Ｌ／−２−（８−メタンスＶホンア
ミドフェニｔｖ）−Ｄ−グリシンアミドツー８−エチル
チオメチル−８−セフｚムー４−カルボン酸ベンズヒド
リＡ／（８，７Ｆ）ヲアニソーＡ／（７，４ｄ）の存在
下にトリフＭオロ酢酸（７，４ｄ）と反応させることに
より、７−［２−（８−メタンスにホンアミドフニニ７
Ｌ／）−Ｄ−グリシンアミド〕−８−二千νチオメチル
−３−セフェム−４−力Ｖポン酸（１，６ｆ）を得た。

融点１８８℃（分解）。

Ｉ−Ｒ，（スジョール）：８５００，８１５０．１７８
０．１６８５゜１４６０６ｎ−” ＮＭＲδＰ　Ｐ”　ＣＤ＊Ｏ＋　Ｄｏ　１　）　’　Ｌ
、Ｉ　Ｂ　（８ＥＩ　、　ｔ　、　Ｊ−７ｆｌｚ　）　
。

２．４８（２Ｈ，ｑ、、ｒ＝７ＥＩｚ）、　　８．１１
（ＢＨ，ｓ）。

８．８−８．８（４Ｈ，ｍ）、　　５．８０（ＩＨ，ｆ
り。

５．６５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５ＥＩＺ）、　７．４８（４
Ｅ［，８）実施例１０ ７−〔Ｎ−第８蔽ブトキシカシボニｌＬ／−２−（３−
メタンヌにホンアミドフ；二Ａ／）　−Ｄ−グリシンア
ミドシー８−メトキシメチＡ／−８−セフェム−４−力
Ｖポン酸第８級−ブチアＬ／（１５ｒ）のアニソ−Ａ／
（１１，２５献）溶液に、１５℃以下で攪拌下に１０分
間かけてトリフ々オロ酢酸（８８゜７５献）を滴下し、
攪拌を１５〜２０℃で８０分間続けた。反応混合物をジ
イソプロピジエーテル（７５０ｗｆ）に投入し、室温で
２０分間攪拌した。

析圧した固体を戸数し、ジイソプロピＭエーテルで洗浄
した後、これを酢酸エチＶ（１００ｗｌ）と水（１００
ｍｆｆ）との混合物に投じ、しばらく攪拌した。これか
ら水溶液を分取し、残っている有機層を水で抽畠した。

合わせた水溶液を減圧濃縮し、濃縮液を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でＰＥＩ約８．８＆：調整した後、非イオン
性吸着樹脂のダイヤイオンＨＰ−２０（２２５ｗ７）を
用いてカラムクロマトグラフ処理した。カラムを水（４
５０ｄ）で洗浄した後、３０チイソブロビＭアにニーν
で溶離した。目的化合物を含有する画分を集め、減圧蒸
発させ、残渣を凍結乾燥して、７−［２−（３−メタン
スＭホンアミドフェニ々）−Ｄ−グリシンアミド°〕−
８−メトキシメチシー８−セフェム−４−カルボン酸（
４，４５７）を得た。

Ｉ、Ｒ，（スジョール）二８５００．Ｂ１５０，１７６
０，１６８５ｃ！ｎＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ　２０＋ＤＣ１
）　二８．１８（８Ｈ，Ｓ）、　　　Ｌ２６（８Ｈ，ｓ
）、　　８．４２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）。

４．２５（２Ｈ，Ｓ）　、　　５．０６（ＩＥＩ、ｄ、
Ｊ　＝５Ｈｚ）。

５．２７（ＩＨ，Ｓ）、　　５．７８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
５［Ｚ）。

実施例１１ ７−アミノ−Ｂ−アリにチオメチル−８−セフェム−４
−力にボン酸ベンズヒト°す１’Ｌ’（８，１１Ｆ）と
Ｎ−第３級ブトキシカＶボニＶ−２−（８−メタンスル
ホンアミドフェニ々）−Ｄ−グリシン（８，４４ｆ）を
、実施例１と夾質的に同様に処理して、油状生成物（６
，５１を得た。この油状物とトリフルオロ酢酸（１５，
ｆ）とアニソ−々（１５１）との混合物を２０℃で３０
分間攪拌した後、ジイソプロピＶエーテルに滴下した。

析出した固体を戸数し、ジイソブロピν工−テＭで洗浄
後、水（５（ｌｄ’）と酢酸エチ／Ｉ／（５０献）との
混合物に溶解させた。水−を分取し、ジエチＭエーテν
で洗浄した後、これから有機溶媒を完全に除夫した。得
られた水溶液を凍結乾燥して、７−Ｃ２−（８−メタン
スルホンアミドプエニル）−Ｄ−グリシンアミドツー８
−アリルチオメチＶ−７３−セフェム−４−力にポン酸
トリフＡ／オロ酢酸塩（２？）を得た。

１、Ｒ，（スジＥｌ−１ｖ）：１７６０，１６８０，１
６００，１１４０ｅｍＮＭＲＪｐｐｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１
）：８，２０（２Ｈ，ｍ）、　　８−２８（８Ｈ，ｓＬ
　　８．６（７Ｈ，ｍ）、５．２（ｌＨ，、ｄ。

Ｊ＝５Ｈｚ）、５．４５（ＩＨ，Ｓ）、５．８０（ＩＨ
。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、７．５５（８Ｈ，ｍ）実施例１２ ７−（４−ブロモアセトアセトアミド）−ｇ−メチルチ
オメチル−３−セフェム−４−力々ポン酸ベンズヒドリ
”（６，Ｏｆ’）のテトラヒドロフラン（Ｂ　Ｏｄ）溶
液に、２５℃で攪拌しながらテトラヒドロフラン（ｌｏ
ｄ）と水（２４Ｎ！りにチオ尿素（０，８５ｒ）と炭酸
水素ナトリウム（０，９４ｆ）をとかした溶液を滴下し
、攪拌を２８〜８０℃で１時間続けた。反応混合物を酢
酸エチル（ｌｏａｄ）と水（１００＋ｎｌ）との混合物
に投じ、有機層を分取し、これを塩化ナトリウム水溶液
で２回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸
発させて、７−（２−（２−アミノチアゾ−シー４−イ
Ｖ）アセトアミドシー８−メチルチオメチｗ−３−セフ
ェム−４−力Ｍポン酸ベンズヒドリＡ／＜ｔｏｙ）を得
た。

Ｉ−Ｒ，（スジョーｕ）：１７７Ｂ、１７１５，１６５
８σ−１ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：Ｌ８
５　（３ｎ、　ｓ　）、　８３−ＢＪ（ｆ、１１．ｍ）
、５−２５＜１Ｈ９ｄ＋Ｊ−５１１Ｚ）９５．８０（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３ＥＩｚ）、　　６．８２（Ｌ
Ｈ，Ｓ）、７．００（ＩＥＩ、Ｓ）、７．４８（１０乳
Ｓ）、’　８．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ−８ＥＩｚ）実施例
１Ｂ ア七トン（４０ｍ）と飽和炭酸水系ナトリウム水溶液（
１５ｄ）との混合物に７−アミノ−８−メドキシメチｒ
ｖ−’ｄ−セフェムー４−力Ｍボン酸第Ｂｆｆｌブチν
のトシレート（２，Ｏｆ）を溶解し、これに、テトラヒ
ト３０フラン（１０−＋１り中の２−（２−ホシムアミ
ドチアゾーＡ／−４−イ／Ｌ／）−２−メトキシイミノ
酢酸（シン異性体）（１，０６ｒ）、オキシ塩化りん（
０，８５Ｆ）およびＮ、Ｎ−ジメチＶホルムアミド”（
０，４１ｆ　）から調製された活性酸の溶液を、０〜５
℃で１０分間かけて滴下した。添加中、反応混合物のＰ
Ｍは飽和炭酸ナトリウム水溶液でＰＨ７，Ｑ〜７．５に
維持した。１時間攪拌した後、反応混合物を水（５０Ｗ
！りで希釈し、次に酢酸エチにで２回抽出した。合わせ
た抽出液を５壬炭酸水索ナト１１ウム水溶液と水で洗浄
し、乾燥した後、減圧下に蒸発乾固し、得られた残渣を
ジエチルエーテνで粉末化して、７−〔２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−Ｖ−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド〕−８−メトキシｊチｎ’−８−セフェム
−４−カルボン酸第３級ブチｎ／（シン異性体）（１，
１４ｆ’）を得た。

１、Ｒ，（スジョール）：８２５０，８１００，１７９
０，１７１０゜１６６０ｃｒｎ−” ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６）　＋　１．４９　（
９Ｅ［、Ｓ　）　、　　８−２１　（ａｎ、ｓ）、　　
８．２８（２Ｈ，ブロードＳ）、８．８９＜Ｂ、Ｅｉ、
Ｓ）、　　４．１（２Ｈ，ｓ）、　　５．１６（ＬＨ。

ｄ、Ｊ　＝５Ｈｚ）、　　５−８０（１ｎ、ａｃｔ、、
Ｔ　＝５Ｈｚ。

５）ｉｚＬ　　７．５６（ｉｎ、ｓ）、　　８．４８（
ｔＨ，ｓ）。

９．６（ＬＨ，ｄ、コー５Ｈｚ）、　　１２．６６（Ｉ
Ｈ，７”ロードＳ） 実施例１４ 実施例１Ｂと実質的に同様の方法により、７−アミノ−
３−メチＶチオメチ＋−Ｂ−±７エムー４−カにボン酸
第３級ブチ１ｖ（０，９０９）を２−（２−ホＶムアミ
ドチアゾールー４−イν）−゛２−メトキシイミノ酢酸
（シンＡ性体）（０，８５ｔ）と反応させて、７−〔２
−（２−ホＶムアミＹチアゾーシー４−イν）−２−メ
トキシイミノアセトアミド〕−８−メチＶチオメチｖ−
３−セフェム−４−カルボン酸第３級ブチ７＋／（シン
異性体）（０，９１ｙ）を得た。

■、Ｒ１（スジョー７１／）：８２５０，８０５０，１
７８０．１６９０譚Ｎ’ＭＲａｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６
）　：　１．４７（９Ｈ，Ｓ　）ｓ　１−９７（ＢＨ。

ｓ）、　　５−２９（２ｎ、六−ドｓ）、　　８−５５
（２Ｈ。

八Ｂｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、　　８．８７（８Ｈ，ｓ）、
５２１（ｌｊｉ、　ｄ　、Ｊ＝５Ｈｚ）　、　、　５．
７５　（１ｎ、ｄａ　、コ−５Ｈ２，８ｆｉＺ）、　　
７．８８（ｌＬｇＬ　　８．４９（ＬＨ，Ｓ）、　　９
．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈ２）。

１２．５６（ＩＥ［、ブリードＳ） 次の実施例１５〜１７に記載の化合物は、実施例ＩＢと
同様にして７−アミノセファロスポラン酸誘導体を、相
白する酸と反応させることにより得られた。

実施例１５ ７−Ｃ２−＜２−７ミノチアゾーＪＳ／　−４−イＶ）
アセトアミドシー８−メチＶチオメチＡ／−Ｂ−セフェ
ム−４−力Ｖボン酸。

ＩＲ（スジョー７Ｌ／）二１７６８．１６５４　ｅｇ−
’実施例１６ ７−〔２−（２−アミノチアゾ−θ−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−メトキシメチル−
８−セフェム−４−力Ｖボン酸塩酸塩（シン異性体）。

ＩＲ（スジョーＡ／）：８８００，１７８０．１？２０
．１６６０゜１６４０６ｎ−１ 実施例１７ ７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−メチルチオメチル
−８−セフェム−４−力かポン酸（シン異性体）。

ＩＲ（スジョール）：３８５０．１７７０．１６７０国
−１実施例１８ 塩化メチレン（１０ｍ’）中の７−［２−（２−７ミノ
チアゾーＪｖ−４−イｌｖ）アセトアミドシー８−メチ
Ｖチオメチｒｖ−３−七７エムー４−カシポン酸ペンズ
ヒＹｌ）Ｉ％／（８，８Ｆ）、トリフＪＬ／オロ酢酸（
１０ｔ／）およびアニソ−１’Ｌ／（１０ｍ１）の混合
物を１０℃で１時間攪拌した。反応混合物にベンゼン（
５０ｓｆｆ’）を加えた後、混合物中のトリフルオル酢
酸を減圧下に共飾蒸留により除去した。

残留する水層を酢酸エチル（１００−ｆ）と水　（１０
０ｉｄ）との混合物中に投じた後、炭酸水素ナトリウム
でＰＨ７，，５に調整した。水溶液を分取した後、これ
から有機溶媒を減圧蒸発により完全に除去し、１０チ塩
酸でＰＨ３，Ｑに調整した。析出した固体を戸数し、乾
燥して、７−［２−（２−アミノチアゾ−Ｖ−４−イｌ
ｖ）ア七ドアミド］−８−メチルチオメチＡ／−８−セ
フェム−４−カルボン酸（０，９５１，１を得た。

１１１Ｌ（スジａ　　Ａ／）　：１７６８　、１６５４
　ｃｒｔｒ−”ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６）　：
　２．０１　（８１１１，ｓ　）　、　　８．４８　（
２Ｈ，ｓ）、８．６５（、ａＨ，ブロードＳ、ｌ、　　
５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．６７（ＬＨ，
ｄ、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈｚ）、６．８８（ＩＨ，Ｓ）
、９．００（ＩＨｔｄｙコ−３Ｈｚ） 実施例１９ ７−［：２−（２−ホＶムアミドチアゾーＲ／−４−イ
ν）−２−メトキシイミノアセトアミド°〕−８−メト
キシメチｆｖ　−８−セフェム−４−カルボン酸第８級
ブチｒＬ／（シン異性体）（１−０２）の塩化メチレン
（２０ｄ）冷悲濁液にトリフルオロ酢酸（４，４７）と
ｙニソ−ｎ／（０，２−）を加え、混合物を４０℃に徐
々に加温した後、１０℃で８時間攪拌した。反応混合物
を蒸発させた後、残渣に酢酸二チν（２０ｍ）を加え、
次いで炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。得られた
水溶液を希塩酸でＰＨ２゜０に調整し、酢酸エチにで抽
出した。

抽出液を飽和炭酸水素す）　Ｑラム水溶液、水および塩
化ナトＩＪウム水溶液で順に洗浄し、乾燥後、減圧下で
蒸発乾固した。残渣をジエチにエーテル中で３０分間攪
拌し、残留する固体を戸数して、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−７１／−４−イｒｖ　）　−２−メト
キシイミノアセトアミド〕−３−メトキＳ’　）　チＦ
Ｌ’　　９　　＋　７　ｘ　ム−４−力Ｖボン酸（シン
異性体）（０，５６ｔ）を得た。

ＩＲ（スジ５−ｊＬ’）：８２５０，１７８０，１６６
０　ａｎ−”ＮＭＲｇ　Ｐ　Ｐ！ＩＩ　（ＤＭ８０　ｄ
ａ　）　：８．２２　（Ｂ”　、’　）　−８−５５（
，２Ｌ六−ド６）、８−９０（８Ｈ，ｆｉ）ｔ　先１９
（２Ｈ，ｓ）、　　５．１７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５ＥＩｚ
）。

５．８１（ＬＥＥ、ｄｄ、コ＝５：ａＺ、ＢＨｚ）、　
　７．４８（ＬＥＥ、Ｓ）、　　＆５１（ＬＨ，Ｓ）、
　　９．６７（１）Ｉ。

ｄ、Ｊ＝ＢＥ、ｚ）、　　１２．５８（ＩＨ，；’０−
ドＳ）実施例２０ 実施例１９と同様の方法により、７−［２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−７＋／−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチルチオメチｗ　−３−セ
フェム−４−カルボン酸第８級ブチル（シン異性体）（
０，９Ｆ）をアニソール（ＯＢｄ）の存在下にトリフル
オロ酢酸（５，８ｆ）と反応すせて、７−４２−（２−
示Ｖムアミドチアゾー々−４−イル）−２−メトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−メチルチオメチＡ／−８−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，６４Ｆ）
を得た。

ＩＪヌスジール）：８２５０．１７８０．１６６０５＋
　”ＮＭＲδＰＰｍ（ＤＭ８０−ｄ、）：Ｌ９９（ＢＨ
，！り、　　８．．８Ｂ−４，１（４Ｈ，ｍ）、８．９
８（８Ｅ［、Ｓ）、５−２５（ＩＥＩ、ｄ、Ｊ＝５ｆｌ
ｚ）、５−７９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−５Ｈ２，８ＨＪ）、
　７．４５（ＩＥ［、Ｓ）、　８．４８　（ＩＨ，Ｓ）
、　９．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８］ＩＩＺ）。

１２．６８（１，ｆＩ、六−ドＳ） 次の実施例２１と２２に記載の化合物は、実施＠１９と
同様の方法により、アニソールの存在下で相邑するセフ
ァロスポラン酸誘導体の第８級ブチルニステレをトリフ
ルオロ酢酸と反応させることにより得られた。

実施例２１ ７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イＶ）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−８−メトキシメチＡ／
−８−セフユム−４−カルボン酸塩酸塩（シン異性体）
。

ＩＲ（スジョール）：８８００，１７８０，１７２０，
１，６６０゜１６４０ｍ−１ 実施例２２ ７−［２−（２−アミノチアゾ−ＪＬ／−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−メチＭチオメ
チＡ／−３−セフェム−４−力Ｖポン酸（シン異性体）
。

ＩＲ（スジョールン：８８５０，１７７０，１６７０ｃ
ｒｎ−”実施例２８ メタノール（８−１’）とテトラヒト１：ｒ７ラン（２
１）の混合物中の７−［２−（，２−ホＡ／７−アミド
チアゾールー４−イｒｖ　）　−２−メトキシイミノア
セトアミド〕−８−メトキシメチル−８−セフェム−４
−カルボン酸（シン異性体）（０，５２Ｆ）の懸濁液に
濃塩酸（０，１８り）を添加し、この混合物を８０℃で
４時間攪拌した。反応混合物を冷却後、ジイソプロピＶ
エーテＶで希釈し、析出した結晶を炉取し、ジイソプロ
ピＶ工−テＶで洗浄し、乾燥して、７−［２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミ）”：）−８−メトキシメチル−８−セフェム−
４−力かボン酸壇酸塩（シン異性体）（０，４５２）を
得た。

１、Ｒ（スジＥ？　　”）：Ｂ２Ｏ２，１７８０，１７
２０，１６６０゜１６４０ｃＩＭ−１ ＮＭＩＩＬδｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ、　）　：　８．２
６　（８Ｈ，Ｓ　）　、　８．５８　（２Ｈ，７’ｏ−
ド　Ｓ）、　　　４．０（８Ｈ，Ｓ）、　　４−２４（
２Ｈ，ｓ）、　　５．２４（ＩＨ，ｄ、、ｒ−５Ｈ１）
、５−８２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈ，ｚ）、　
７．０１（ＩＨ。

Ｓ）、　　９．８７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝ｇＨｚ）実施例２
４ 実施例２Ｂと同様の方法により、７−（２−（２−ホル
ムアミドチアゾ−ｓ／−４−イル）−２−メトキシイミ
ノアセトアミド〕−８−メチルチオメチル−８−セフェ
ム−４−力Ｖポン酸（シン異性体）（０，６Ｆ）をメタ
ノール（ａｗｄ）とテトラヒドロ７ラン（１ｗ！りの混
合物中で濃塩酸（０，４１）と反応させて、７−〔２−
（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イｖ）−２−メトキシ
イミノアセトアミド〕−Ｂ−メチルチオメチル−８−セ
フェム−４−カルボン酸（シン異性体）（０，２８ｆ’
）を得た。

ｌ１ＩＬ（スジョー７Ｌ／）：ｇ８５ｏ　、１７７０，
１６７０α二１ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭｆ３０−ｄ、　）
　：２−０１　（３Ｅ［、Ｓ　）、　　８−２−４ｌ（
４Ｈ，１Ｘ））、　　８．８８（ＢＨ，！＋）、　　５
２ｂＣＩＢ、、ｄ、Ｊ　＝＝５Ｈｚ）、　　５−７３（
ｌｌＥＩ、ｄａ、Ｊ　−５ｆｉｚｔ８Ｈ７）ｔ　　６．
８２（ＬＨ，Ｓ）、　　７Ｌ２４　（２Ｈ，ブ嘗−ドｌ
、９．６４（］Ｒ１ｄｔＪ＝延ｂ）実施例２５ 塩化メチレン（１００ｙｄ）中の７−アミノ−８−メチ
ジチオメチ１ｖ−７３−セフェム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリ”（１０ｆ）とトリメチＶシリＭアセトアミド
ｊ（１８，４２）の溶液に、（２−ホシムアミドチアゾ
ールー４−イ／Ｌ／）グリオキシＶ酸（６−５６Ｆ）、
Ｎ、Ｎ−ジメチＡ／　＊　ＩＶ　Ｌ　７　ミ）”および
オキシ塩化リン（８，４６ｗ１）から常法により調製さ
れた活性酸を一１５℃で加え、この混合物を−２０〜−
１５℃で１５分間攪拌した。反応混合物を水に投じた後
、酢酸エチルで抽畠した。

抽出液を炭酸水素ナトＩＪウム水溶液と塩化ナトＩＪウ
ム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を除去して得た残渣（１８，４９）を、ベンゼ
ンと酢酸エチνのＳ：１混合物（容積比）を溶離剤とし
てシリオゲｌＬ／（１００ｍ）でクロマトグラフに付し
た。目的化合物を含有する画分を集め、蒸発乾固して、
７−（（２−小ルムアミドチアゾー１ｖ−４−イＪＬ／
）グ１Ｊオキシにアミド〕−３−メチＭチオメチｖ−Ｂ
−七７　ｘ　Ｊ−−４−力Ｍポン酸ベンズヒドリ”　（
７，１ｙ　）を得た。

ＩＲ（スジｇ−ＪＶ）：８８００，１７８０，１７００
，１６５６ｔｙｎ　　”ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ
６）　：１−８８（８Ｈ，Ｓ）　、　！３−５８　（２
Ｈ，−ｙｒ−ト°　Ｓ）、　　　８．６７（２Ｈ，７’
ｔｒ−ド　ｓ）。

５．８８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５．８７（Ｉ
Ｈ，ｄａ。

Ｊ＝５Ｈｚ、８Ｈｚ）、　　６．９０（ＩＨ，Ｓ）、７
−４０（ＩＯＥＩ、！り、　　８．４７（ＩＥ［、Ｓ）
、　　８．５８　（ＩＨｓ’Ｌ　　９．８Ｂ（ＩＨ，ｄ
、Ｊｗ＝ｆ３Ｈ１）。

１２．６８（］、Ｈ，ブリードＳ） 実施例２５と同様の方法により、７−アミノ−３−置換
セ７アロスポラン酸誘導体を、相邑する酸と反応させて
、下記の化合物を得た。

実施例２６ ７−［（２−アミノチアゾール−４−イｌＬ／）グリオ
キシＶアミド〕−８−メチＶチオメチ７１．’−８−セ
フェムー４−力Ｖポン酸。

ＩＲ（スジョーリ：Ｂ８００．，１７６２，１５２２　
ｅｘ−’実施例２７ ７−［２−（２−アミノチアゾ−ＩＬ／−４−イν）−
ＤＬ−グリシンアミド〕−Ｂ−メチＶチオメチＡ／−８
−セフェム−４−カルボン酸。

ＩＲ（スジョール）：８８００，１７５５，１６８６，
１６００σ−１英雄例２８ 塩化メチレン（１００ＴＲ１）とテトラヒドロフラン（
８０ｗ／）中の７−アミノ−８−メチジチオメチＡ／−
８−セフェム−４−力シボン酸ベンズヒドリ”（４，９
２ｆ）とＮ−第８級プトキシカｖボニルー２−（２−ホ
ルムアミドチアゾール−４−イル）−ＤＬ−グリシン（
ｔＯｆ）との混合物に、Ｎ、Ｎ’−ジシクロヘキシＶカ
ルボジイミド°（２，８９７）を加え、この混合物を室
温で１時間攪拌した。

不溶物を戸去した後、ろ液を蒸発乾固し、得られた残渣
を酢酸工千々に溶解した。この溶液を炭酸水素ナト１１
ウムの水溶液と塩化ナトＩＩウムの水溶液で洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去すると
、７−〔Ｎ−第８９ブトキシカＶポニ／Ｌ／−２−（２
−ホシムアミドチアゾールー４−イｒｖ）−ＤＬ−グリ
シンアミドシー８−メチジチオメチル−８−セフェム−
４−カＶボン酸ベンズヒト−ＩＪ　ｐｖ　（９，４１）
が得られた。

ＩＲ（スジョール）二Ｂ８００，１７７０，１７１０，
１６８０゜１６１５　ｏｒｒ−’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＋１−８６（９Ｈ，
Ｓ）、　　１−８０　（５−８８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝ＢＨ
”ｌ）、　　５．６−５．９（Ｉｎ。

ｍ）、　　６．９０（ＩＨ，ｓ）、　７．１Ｂ（ＩＥ［
ｌ５）３７．８８（ＩＯＨ，ブリードｓ）、　　８．４
７（ｔｕｔｓ）。

９．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 実施例２９ メタノール（５０−ｆ）中の７−［（２−ホルムアミド
チアゾーＡ／−４−イア＋／）グリオキシＶアミド〕−
８−メチＶチオメチＡｌ−３−セフエム−４−カシボン
酸（３ＬＯｆ）と濃塩酸（Ｂ−ｄ）との混合物を室温で
奨時間攪拌し″ｔ−４．反応混合物を炭酸水素ナトＩＪ
ウムの水溶液″′Ｃ″ＰＨ５〜εに調整した後、減圧濃
縮した。？！１縮液中の析出した結晶を戸数して、？−
［（２−アミノチアゾ−ＪＩＬ／−４−イν）グリオキ
シＶアミド〕−Ｂ−メチＶチオメチｒｖ−８−セフェム
−４−力にポン酸（１１４）を得た。

ＩＲ（スジョー”）：８８００．１７６２．１５２２ｏ
ｎ−１ＮＭＲａｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００（
８Ｈ，ｓ）、　　８−６５　（４Ｈ，−７ｃｍドｓ）、
　　５Ｊ２（ｌＥ［、ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）。

５．５３（ＩＥＩ、ｄｄ、Ｊ−５ＨｚＪＨ２）、　　７
．８７（２■、ブν−ドＳ）、　　７．８８（１１（、
Ｓ）、９．７８（Ｉｎ、ｄ、、Ｊ＝３Ｈｚ） 実施例８０ メタノール（１００ｍ）とテトラヒドロ７’５ン（２５
ｄ）中の７−〔Ｎ−第８級−ブトキシカｐボニに−２−
（２−ホルムアミドチアゾ−ｗ　−４−イル）−１）Ｌ
−グリシンアミドヨー３−メチにチオメチＡ／−３−セ
フェムー４−ｉＪ’ｌ／ボン酸ベンズヒドリ”＜９．４
９）と濃塩酸（４１６Ｍり乏の混合物を３０〜８５℃で
５０間攪拌した。、Ｎ、応混合物を炭酸水素ナトリウム
でＰＨ４５に調整した後、蒸発乾固し、得られた残渣を
酢酸エチｋに溶解した。この溶液を塩化ナトＩＪウム水
溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発さ
せて、７−〔Ｎ−第３級フトキシカ１’Ｌ’ボニＶ−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−ＤＬ−グリシ
ンアミドヨー８−メチルチオメチＡ／−８−セフェム−
４−力シボン酸ベンズヒトすＩｖ（７，４ｆ）を得た。

ＩＲ（スジョール）：８８００，１７７２．１７１６，
１６８５゜１６２Ｂ、１２４４．１１７０，１１６０ａ
Ｉ−１ＮＭＲＪｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ、　）　：　１．
４０　（ｇＥＩ、　Ｓ　）　、　　１−８０　（８Ｈｔ
ＳＬ　　８．６（４Ｈ，Ｉｎ）、　　５．０−５．４（
２Ｈ。

ＩＩＩ）、　　５．６−５．９（２ｆｌ、ｍ）、　　６
−９８（ｉｎ、ｓ）。

７．８０（ＩＨ，ｆｉ、ｌ、　　７．４８（１０Ｅ［、
ブ四−ドＳ）。

８．９８（ｌｆｉ、ｄ、Ｊ−８Ｈｚ） 下記化合物は、ホルムアミド基を有する７−アシルアミ
ノ−８−置換セファロスポラン酸Ｍ４体を実施例８０と
同様にして塩酸と度応さセることにより得られた。

実施例Ｂ１ ？−［２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イν）−Ｄ
Ｌ−グリシンアミド〕−８−メチルチオメチｖ−Ｂ−セ
フェム−４−カにボン酸。

ＩＲ（スジョーリ：Ｂ８００，１７５５，１６８６．１
６００国−１実施例３２ ７−［２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イＶ）−Ｄ
Ｌ−グリコールアミドジ−８−メチジチオメチか−８−
セフェム−４−カＶポン酸。

ＩＲ（スジョール）：８８００，１７５２，１６７５，
１６００　ｅｘ−’実施例８８ 塩化メチｖン（７０Ｍり、アニソール（７Ｍりおよびト
リフルオロ酢酸（１４ｍ）からなる溶液に７−（（２−
ホルムアミドチアゾーＡ／　−４−イν）グリオキシＶ
アミド〕−８−メチＶチオメチル−８−セフェム−４−
力Ｖポン酸ベンズヒドリＵ（７，Ｏｆ）を溶解し、この
溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、
残渣を水に溶解し、濃塩酸でＰＨ２，０に調整し、酢酸
エチＶで抽出した。抽出液を塩化ナトリウム水溶液で洸
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を
ジイソプロピＶエーテＶで粉末化して、７−〔（２−ホ
ルムアミドチアゾ−４／−４−イＶ）グリオキシ々アミ
ド〕−８−メチＶチオメチｗ−Ｂ−セフェム−４−カル
ボン酸（８４ｆ）を得た。

ＩＲ（スジ＝ａ　　７１’）：８１２０，１７６２，１
７８１，１６７７６ｎ−’島１δｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ
６）　：２．ＯＯ（’８Ｈ，ｓ　）　、　８−６８　（
４１１，７’ｏ−ドＳ）、　　５．２４（ＬＨ，ｄ、コ
＝ｆｆｌｚ）。

５−７８（ＬＨ，ａｄ、Ｊ−５Ｈ１，８Ｈ２）、　　８
．４８（Ｉｎ、Ｓ）、　　８．５７（ＩＥＩ、８）、　
　９．９０（ＩＩＩ。

ｃｌ、Ｊ＝３Ｈｚ）、　　１２．８０（ＬＨ，ブν一ド
Ｓ）下記化合物は、７−アシルアミノ−３−置換セ２．
２−トリフにオロ酢酸と反応させることにより得られた
。

與施例３４ ７−［（２−アミノチアゾ−１１１ｚ　−４−イル）グ
リオキシＶアミド］−３−メチＶチオメチｖ−１−セプ
二ムー４−力Ｖポン酸。

ＩＲ（スジ、−Ａ／）二Ｂ８００，１７６２．１５２２
　ａｎ−１実施例８５ ７−　［，２−（２−アミノチアゾ−Ｖ−４−イｋ）−
ＤＬ−グリコ−Ｖアミド〕−８−メチジチオメチｖ−Ｂ
−±フ工ム−４−力Ｖポン酸。

ＩＲ（スジョールつ：ＢＢ００，１７５２，１６７５，
１６００ぼ一１実施例８６ ７−〔Ｎ−第８級プトキシカＶポニＶ−！−（２−アミ
／チアゾ−Ａ／−４−イＡ／）−ＤＬ−グリシンアミド
シー３−メチジチオメチｖ−８−セフェム−４−力Ｖボ
ン酸ベンズヒドリＷ（７−Ｏｆ）、アニソール（７ｉ）
および２　ｔ　２　ｔ　２　　’リフＶオａ酢酸（２１
／）からなる混合物を５℃で８０分間攪拌した。反応混
合物にシイツブどピＶエーテザ ｌｖ（２１１００ｓｄ）を滴下し、析出物を便数し、ジ
イソブロピルエーテ〜で洗浄した後、酢酸エチＶ（５０
ｉ）と水（１００Ｗりとの混合物に溶解した。

水層を分取し、水層中の酢酸エチルを完全に除去した後
、残っている水溶液を５４炭酸水素ナトリウム水溶液で
ＰＨ４４に調整し力。得られた水溶液を非イオン性吸着
樹脂のダイヤイオンＨＰ−２０（１０（１／）でクロマ
トグー５７に付した。水（２５０１）で洗浄後、８０チ
インプロピＶアＶニー４水溶液で溶離を打なった。目的
化合物を含有する画分を集め、蒸発させた後、凍結乾燥
して、７−〔２−（２−７ミノチアゾールー４−イｌｖ
）　−ＤＬ−グリシンアミド〕−８−メチＶチオメチｐ
ｖ−７３−セフェム−４−カルボン酸（２，，９り）を
得た。

ＩＲ（スジョール）＋８８００．１７５５，１６８６．
１６００ｙ−”ＮＭＲδｐｐｍ（Ｄ２０＋ＤＣ１）：２
．０７（８ＥＩ、Ｓ）、　　８−５−４．０（４Ｈ，ｍ
）、　　５．２７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈ１）。

７−２７　（ｌｎ　、　ｓ　） 実施例８７ ７−［（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−イＶ）グリオキ
シ々アミド〕−３−メ千ｐチオメチＡ／　−３−セフェ
ム−４−力Ｍボン酸（１，１？）のメタノール（８０，
−ｆ’）溶液に、５〜１０℃で水素化はう素ナトリウム
（１５０■）を加え、この混合物を同温度で８０分間攪
拌した。反応混合物を１０４塩酸でＰＨ５，０６Ｔ、調
整した後、溶媒を留去し力。

残渣に水（５０ｍ’）を加え、次いで１（ｌ塩酸でＰＨ
５，０に調整した。得られた水溶液を非イオン性吸着樹
脂ダイヤイオンＨＰ−２０（５（１／）でクロマトグラ
フに付した。水（１００ｗｌ！’）で洗浄シタ後、３０
ヂイソブロピシアシ二−々水ｉ液ｒ溶離を行なった。目
的化合物を含有する画分を集め、蒸発乾固後、凍結乾燥
して、７−［２−（２−アミツチアゾーｖ−４−イル）
−ＤＬ−グリコ−ジアミドツー８−メ千ジチオメチＡ／
−８−セフェム−４−力Ｖボン酸（０，７５Ｆ）を得た
。

ＩＲ（１，；１ｉ−Ｖ）：ＰＨ００，１７５２，１６７
５，１６００ｍ−１畠」δｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄ６）：
ＬＯＯ（ＢＨ，ｓ）、　８．４８　（２、Ｈ，７’ｏ−
ドＳ）、　　Ｉｉ、ｅ；ｙ（２ｕ、ブロードｓ）。

４．９８（ＩＨ，ｓ）、　　５−０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ−
５Ｈｚ）。

５．５７（ＬＨ，ｍ）、　　６．５０（ＩＨ，Ｓ）、　
　７．０８実施例８８ オキシ塩化リン（Ｌ２Ｂｄ）とＮ、Ｎ−ジメチシホＶム
アミト°（１゜１ｔｚ）から調製したビＶスマイヤー試
薬を乾燥テトラヒドロフラン（４（１／）［懸濁させた
。この懸濁液に２−（２−示ＶムアミドチアゾーＡ／−
４−イル）−２−第８級ブトキシカルボニルメトキシイ
ミノ酢酸（シン異性体）（４、Ｏｒ）を水冷下に攪拌し
ながら加え、混合物を同温度で５０分間攪拌して、活性
酸の溶液をａｍした。一方、７−アミノ−８−メチＶチ
オメチルー８−セフェム−４−力々ポン酸ベンズヒドリ
ｋ（ｔ６６Ｆ）とトリメチジシリＶアセトアミド（８，
６ｆ）を塩化メチレン（５０ｗｔ）に溶解した。

この溶液に、上記の活性酸溶液を一２０℃で１度に加え
、混合物を同温度で１時間攪拌した。得られた溶液に水
（１０（ｌｉ）と酢酸エチＩ（２００献）を加え、有機
層を分取し、５チ炭酸水素ナトリウム水溶液と塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減
圧蒸発させて、７−〔２−（２−示Ｖムアミドチアゾー
ｓ／−４−イＶ）−２−第８級ブトキシ２７ｊＬ／ボニ
ルメトキシイミノアセトアミド〕−８−メチＶチオメチ
５７−８＝セフェム−４−力シボン酸ペンズヒドリν（
シン異性体）（８，Ｏｆ）、融点１３２〜１８８℃を得
た。１ １ＩＬ　（３［ジ！！−”）：８２６０，１７８８．１
７２５．１６８７　ｍ　　”ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ
−ｄ、Ｊ）　’１．４７（９ＥＩ、Ｓ）、　　１．羽（
８Ｈ，ｓ）、８．６０（２Ｈ，ブリードＳ　）　、　８
４５６（２■、ブロードＳ）、　　４−９８（２ＥＩ。

ブロードＳ）＊　　５−８２（ＩＨ，ｄ、、Ｊｘ５Ｈｚ
）。

５−ｇ２（ＩＨ，、ｄａ、Ｊ＝５Ｈｚ、ＢＥＬｚ）、　
　６．９５＜ＩＨ，Ｓ）、　　７．４（ｌＯＨ，ｍ）、
　　７−４８（ＩＨ。

Ｓ）、　　８．５４（ＩＨ，Ｓ）、　　９．６８（ＩＨ
，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）、　　１２．ｅ５（ｌＨ，−ｗ−ド
ｓ）実施例８９ 実施例Ｂ８と同様の方法により、７−アミノ−８−メチ
ジチオメチル−８−セフェム−４−力Ｖポン酸ベンズヒ
ドリル（４，Ｏｆ）を、２−＜２−ホルムアミド°チア
ゾーＩｖ−４−イル）−２−ベンズヒドリジオキシカル
ボニルメトキシイミノ酢酸（シン異性体）（６，１８ｆ
）、オキ５／塩化リン（Ｌ４２−／）およびＮ、Ｎ−ジ
メチシホＭムアミド（１，２１ｍ）から調製された活性
酸の溶液と反応させて、？−［２−（２−ホＶムアミド
チアゾール−４−−（１ｖ）−２−ベンズヒドリルオキ
シカＶポニＭメトキシイミノアセトアミド〕−３−メチ
ルチオメチＩｖ−ｆｉ３−セフェム−４−カルボン酸ベ
ンズヒドリル（シン異性体）　（７，８ｆ）、８点１３
５〜１４２℃を得た。

ＩＲ（スジョール）：Ｂ２５０，１７８０，１７２２，
１６８５謂−１ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：
Ｌ８８　（ＢＨ，ｓ　）　、　　８．６Ｂ　（４Ｈ，ｍ
）、　　５．０（ｊ２Ｈ，ブロードＳ）、５．８５（ｌ
Ｅ［、ｄ、コ−５Ｈｚ）、　　５．９８（ＩＥＩ、ａｄ
、％５Ｈｚ、ｇＨｚ）、　　６．９５（ＩＥ［、Ｓ）、
　６−９８（ｌＨ，Ｓ）、　７．８７（２０Ｈ，Ｔｎ）
、　７．５０（ＩＨ。

ｊり、　８．５７（ＩＥ［、Ｓ）、　　９．８２（ＬＨ
，ｄ、Ｊ−８ｆｌｚ）、　　１２．７８（ＩＨ，’ｏ−
ドｆＩ）実施例４０ 実施例３８と同様の方法により、７−アミノ−３−メチ
Ｖチオメチシー３−セ７二ムー４−力Ｖポン酸ベンズヒ
ドリ７Ｉ／ＣＢ−Ｏｆ）を、２−ペンズヒドリシオキシ
カＶポニＶメトキシイミノ−２−〔２−（２，２，２−
）リフルオロア七ドアミドリチアシーＡ／−４−イｋ〕
酢酸（シン異性体）（８゜６８ｆ）、オキシ塩化リン（
０，８９ｍ）およびＮ。

Ｎ−ジメチにホＶムアミド（０，７５ｍ）から調製され
た活性酸の溶液と反応きせて、７−〔２−ベンズヒト０
すＶオキシカルボニＭメトキシイミノ−２−（２−（２
，２，２−トリフルオロアセトアミド）チアゾ−ｓ／−
４−イ々）アセトアミドシー３−メチ々チオメチｙｖ−
’ｆ３−セフェムー４−力Ｖポン酸ベンズヒドリル（シ
ン異性体）（５，６Ｆ）を得た。融点１６５〜１６９℃ ＩＲ（スジジーり二８８００．１７８６，１７ＢＢ、１
６７５゜１６１０５１−’ ＮＭＲδｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ、）　：　ＬＯＯ（８Ｊ
　ａ　）　、　　８．５６　（４Ｈ，ｍ）、　４．８４
＜２Ｔｌ、Ｓ）、　５．２６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、　５−６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊミ５１
ＥＩｚ。

８ＥＩＺ）、６．８４（ＩＨ，Ｓ）、６．８８（ＩＨ，
Ｓ）。

７．′Ｂ（２０ｆｌＩ、ｍ）、９．６２（ＩＬｄｊＪ−
８Ｒ１）実施例４１ ７−［２−（２−示にムアミドチアゾーｐｖ　−４−イ
ル）−２−ｇＢ級ブトキシカカルニＶメトキシイミノア
セトアミド〕−８−メチＶチオメチか−３−セフェム−
４−カルボン酸ベンズヒト’ＪＪＡ／（シン異性体）（
ｓ、ｏｆ）のメタノ−Ｖ（１６０献）懸濁液に濃塩酸（
５，６ｍｌ’）を加え、混合物を３５℃で１時間攪拌し
た。得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でＰ
Ｈ５−Ｑに調整した。

メタノールを減圧留去した後、残渣を水（１００ｄ）と
酢酸エチ／１／（２００ｄ）に溶解した。酢酸エチＡ／
蕾を飽和塩化す）　ＩＪウム水溶液で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、７−［２−（２
−アミノチアゾ−Ｕ−４−イ１ｖ）−２−第３級プトキ
シカ紗ポニＶメトキシイミノアセトアミド〕−８−メチ
ジチオメチＶ−８−セフェム−４−カルボン酸ベンズヒ
ドリル（シン異性体）（７，（１’）、融点１４０〜１
４５℃を得た。

ＩＲ（スジョール）：８２５０，１７８０，１７２８．
１６８０ｃｍ−１ＨＭＲｇ　ｐｐｍ（ＤＭ、８Ｏ−ｄｓ
　）　：　１．ｔＢ　（９Ｈ，Ｓ　）、　　１−８８　
（８Ｈ，Ｓ）、　８．６Ｂ（４１１，ｍ）、　４６（２
１ＥＩ、ブロードｓ）、　　５．２ｇ（ＩＨ，ｄ、Ｊｘ
５Ｈｚ）。

５−８７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ−５’Ｈｚ、８ＥｉＺ）、＆
８Ｂ（１’ＥＩ、Ｓ）、６−９５（ＩＨ，Ｓ）、７．４
（ＩＯＨ。

ｍ）、　　９．５２（１１１，ｄ、Ｊ−ＪＲ−ｚ）実施
例４２ 実施例４１と同様の方法により、７−〔２−（２−ホ々
ムアミドチアゾールー４−イｒｖ）　−２−ベンズヒド
リにオキシカＶポニνメトキシイミノアセトアミド〕−
３−メチＭチオメチＶ−３３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリＶ（シン異性体）Ｃ’１５ｆ）を濃塩酸
ｉ、９ｔｆｆ）と反応させて、７−（２−（２−アミノ
チアゾ−７Ｌ／−４−イｐｖ）−２−ベンズヒドリ々オ
キシカＶポニνメトキシイミノアセトアミド〕−８−メ
チにチオメチル−８−セフ；ムー４−力Ｖポン酸ベンズ
ヒドリル（シン異性体）（７，Ｏｆ）、融点１４８〜１
５５℃を得た。

ＮＭ、Ｒ７ｊ　ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ　６　）　：　１
．８２３　（ＢＨ，ｓ　）　、　　８．６０　（４Ｈ５
ｍＬ　　４．９（１（２Ｈ，−７’０−ドＳ）、５．８
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）、５．８７（ＩＨ，ｄｄ、
Ｊ−５Ｈｚ、８．Ｈｚ）、５．８５（ＩＨ，ｓ）、６−
９８（ｌＥ［、Ｓ）、６．９７（ＩＨ，り、７．４（２
０Ｈ。

ｍ）、９．６７（ｉｎ、ｄ、Ｊ−３Ｈｚ）実施例４Ｂ ７−〔２−力Ｖポキシメトキシイミノー２−（２−（２
，２，２−トリフルオロアセトアミド）＋アゾールー４
−イル］ア七ドアミド”　：ｌ　−Ｂ−メチンチオメチ
ル−８−セフェム−４−力Ｖポン酸（シンＪｉｎ体）　
（４，１Ｆ　）と酢酸ナトリウム（９，５６７）との水
溶液＜４１．ｒｄ）を室温で１９．５時間攪拌した。得
られた溶液を濃塩酸でＰＨ２，０に調整した。析出物を
炉底し、五酸化リンで乾燥して、７−〔２−力Ｖポキシ
メトキシイミノー２−（２−アミノチアゾ−Ａ／−４−
イル）アセトアミドツー８−メチルチオメチシーＢ−セ
フェム−カルボン酸ン酸（シン異性体）（１８ｆ）、融
点１７８〜１７６℃（分解）を得た。

ＩＪｉ（スジョーＭ）＋３３７０．１７７２．１６７０
（ブロード烏−１ＮＭＲａｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄｓ　）
　＋２．００　（ＢＨ，Ｓ　）　、　　８．５７　（４
Ｈ，ｍ）、　　ｊ６０（２”、ブリードＳ）、５−１７
（ＩＦ［、ｄ、Ｊ＝５Ｅ［Ｚ）、５．７８（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝５Ｈｚ、３Ｈｚ）、６−７７（ＩＨ，ｓ）、９．
４５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ） 実施例４４ ７−［２−ベンズヒドリＩレオキシカＶポニＶメトキシ
イミノ−２−＋２−（２，２，２−１−リフＭオロアセ
トアミド）チアゾ−ｒｖ−４−イＭ）アセトアミドシー
３−メチＶチオメチｎ−−３−セフェム−４−カルボン
酸ベンズヒドリル（シン異性体）（５，６ｆ）とアニソ
−ｒｖ（５，６１ｎりとの塩化メチレン（１１，２−）
溶液に、１０℃でトリプルオロ酢酸（１１，２＊）を加
えた。この混合物を室温で１．５時間攪拌した後、ジイ
ソ１０ビＭエーテＶ（４００＊）と石油エーテル（１０
０ｗｔ）との混合物に投じた。析出物を戸取し、石油エ
ーテルで洗浄して、７−［２−カルボキシメトキシイミ
ノ−２−（２−（２，２，２−トリフルオロアセトアミ
ド）チアゾール−４−イｒｖ）アセトアミドクー３−メ
チルチオメチル−８−セフェム−４−カＭボン酸（シン
異性体）（４２Ｆ）、融点１８３〜１８６℃（分解）を
得た。

ＩＲ（スジョールつ：８８００．１７７８．１７２８．
１６６０ＣＭ　’ＮＭＲ８ｐｐｍ（ＤＭ８０−ｄｓ）：
２．００（８Ｈ，Ｓ）、　８．６２　（４Ｈ，ＩＩＩ）
、　４．７０（２Ｈ，Ｓ）、　５−２４（ＩＨ。

ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　　５−３Ｑ（１，Ｈ，ｄｄ、Ｊｘ
５Ｈｚ。

３Ｈｚ）、　７．６０（ＬＨ，Ｓ）、　９．６８（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ＝８Ｈｚ） １５５− （ＧＢ）■８０１２９９１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 几８ 〔式中、几は一般式： で示される基（ここで几４は低級アルキ、、　、　Ｒ５
   はアミノまたは保護されたアミノである）、几２は低級
   アルコキシメチＩし、低級アルキフレチオメチＩしまた
   は低級アルケニルチオメチｌし、Ｒ”はカルボキシまた
   は保護されたカルボキシ、 ｈ　Ｌｔ　、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、
   オキソおよび式；＝Ｎ−ｏａ’の基よりなる群から選ば
   れたＩｄ置換基有していてもよい低ｌＪｋ、　フルギレ
   ン（ここで、Ｉｔ’は水素、低級アルケニル、低級アＩ
   レキニル、低級アルキル、またはカルボキシ、保設され
   たカルボキシ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環
   式基から選ばれたｌ筐たけ２以上の置換基で置換された
   低級アｌレキルである）をそれぞれ意味する〕で示され
   る化合物ｔたは医薬として許容されるその塩。 ２、式：１Ｌ−Ａ−が一般式： 几１−Ｃ− ノ ＯＲ’ ここで几６はアミノまたはアシルアミノである）、Ｒ６
   は低級アルキル、カルボキシ（低級）アルキルまたはエ
   ステθ化された力ｌレボキシ（低級）アノレキＩしであ
   る〕で示される基であり、几８がカルボキシまたはエス
   テル化された力！レボキシである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 ８、　シンｘ＋！＋Ｅ体である特許請求の範囲第２項記
   載の化合物。 ４、　　ｉｔ５がアミノである特許ｔ１７求の範囲第８
   項記載の化合物。 ５、　　ｌ１２が低級アルコキシメチルまたは低級アル
   キルチオメチル、几８がカルボキシ、Ｐ−６が低級アｌ
   レキルまたはカルボキシ（低級）アルキルである特許請
   求の範囲第４項記載の化合物。 ６、　７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   −２−メトキシイミノアセトアミド〕−８−メチルチオ
   メチル−８−セフェム−４−カルボン酸、または ７−（２−（２−７ミノチアゾールー４−イル）−２−
   メトキシイミノアセトアミド）−ａ−メトキシメチル−
   ３−セフェム−４−カルボン酸もしくはその塩酸塩、ま
   たは ７−４２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
   力Ｉレボキシメトキシイミノアセトアミド、：ｌ　−８
   −メチルチオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸で
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物。 ミノまたはアシルアミノである）で示される基、Ａがメ
   チレン、アミノメチレン、アシルアミノメチレン、ヒド
   ロキシメチレン、またはカルボニル、１ｔ８がカルボキ
   シまたはエステル化された力ｌレボキシである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ８、Ｉｔ’がてミノである特許請求の範囲第７項記載の
   化合物。 ｇ、　　ｉｔ！が低級アルキルチオメチル、Ｒ８が力！
   レボキシである特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １０．７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
   ア七ドアミド〕−８−メ千Ｖチオメチル−３−セフェム
   −４−カルボン酸ｔ　タハ７−［２−（２−アミノチア
   ゾール−４−イｌし）グリシンアミドシー３−メチＩレ
   チオメチルー８−セフェム−４−カルボン酸または ７−（２−（２−アミノチアゾール−４−イＩし）グリ
   コ−７レアミド〕−８−メチＭチオメチＩレー８−セフ
   ェム−４−力Ｉレポン酸または７−１：２−（２−アミ
   ノチアゾール−４−イル）グリオキシルアミド〕−８−
   メチｌレチオメチル−８−セフェム−４−カルボン酸で
   あ６特ｆｔＴ請求の範囲第９項記載の化合物。 几４は特許請求の範囲第１項に定義されたとおり）で示
   される基、八がアミノメチレン複たはアシ！レアミノメ
   チレン、几８がカルボキシまたはエヌテＪし化されたカ
   ルボキシである特許請求の範囲第１項記載の化合物、。 １Ｌ４は上記定義と同じ意味）で示される基である特Ｗ
   ［ｉ？”ｉ求の範囲第１１１記載の化合物。 １Ｂ、ｔｔｌｌがカルボキシである特許請求の範囲第１
   ２２記載の化合物。 １４．７−（２−（８−メタンスルホンアミドフェニル
   ）グリシンアミド〕−８−メチＩレチオメチル−３−セ
   フェム−４−カルボン酸’Ｅ　ｔ、＝　ＬＬ７−［２−
   （８−・メタンスルホンアミドフェニルフ −３−セフェム−４−力Ｉレボン酸または７−［２−（
   ８−メタンヌルホンアミドフェニＩし）グリシンアミド
   〕−８−メトキシメチル−３−セフェム−４−カルボン
   酸または ７−［：２−（８−メタンスルホンアミドフェニルフグ
   リシンアミド’　〕−〕８−アリルチオメチルー８−セ
   フェム４−カルボン酸もしくはそのトリフルオロ酢酸塩
   である特許請求の範囲第１８８記載の化合物。 １５、一般式： 且８ 〔式中、ル１は一般式： で示される基（ここで几４は低級アルキル、Ｒ５はアミ
   ノまたは保護されたアミノである）、几２は低級アフレ
   コキシメチル、低級アルキルチオメチルまたは低級アル
   ケニルチオメチル、几８は４ルボキシまたは保護キれた
   カルボキシ、Ａは、アミノ、保護されたアミノ、ヒドロ
   キシ、オキソおよび式：＝Ｎ〜０几６の基よりなる群か
   ら選ばれた置換基を有していて・もよい低級アシキレン
   （ここで、几６は水素、低級アルケニル、低級アルキニ
   ル、低級アルキル、またはカルボキシ、保護されたカル
   ボキシ、アミノ、保護されたアミノおよび複素環式基か
   ら選ばれたｌまたは２以上の置換基で置換された低級ア
   ｌしで示される化合物または医薬として許容されるその
   塩を！８！！造するに際し、 （１）　　一般式： ） で示される化合物もしくはそのアミノ基における反応性
   誘導体またはこれらの塩に、一般式Ｒ１−Ａ−ＣＯＯＨ
   （式中、几１とＡはそれぞれ上記定義のとおり） で示される化合物もしくはその力！レボキシ基における
   反応性誘導体またはこれらの塩を作用させて、一般式： （式中、ＩＬ’　、　Ｉｔ２．　Ｉｔ”およびＡはそれ
   ぞれ上記定義のとおり）で示される化合物またはその塩
   を得るか、或いは （２）　　一般式： （式中、Ａ１は保護されたアミノを有する低級アルキレ
   ンであり、Ｒ１、Ｉｔ　２およびＲ８はそれぞれ上記定
   義のとおりであるン で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反
   応に付して、一般式： （式中、Ａ２はアミノを有する低級アルキレンであり、
   几１．１（２およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおりで
   ある） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （３）　　一般式゛ （式中、塊は一般式・ で示される基であって、ここでＲ８は保護されたアミノ
   であり、Ｉｔ２．　ｌ−およびＡはそれぞれ上記定義の
   とおりである） で示される化合物またはその塩をアミノ保護基の脱離反
   応に付して、一般式： （式中、Ｒ？、は一般式： で示される基であり、Ｉｔ”　、　ｔｔ”およびＡはそ
   れぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩を得るか、或い（ま （４）　　一般式： （式中、現は保護された力ｌレボキシであり、几１゜几
   ２およびＡはそれぞれ上記定義のとおりである）で示さ
   れる化合物またはその塩をカルボキシ保護基の脱離反応
   に付して、一般式： （式中、Ｉｔ’、几２および人はそれぞれ上記定義のと
   おり） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （５）一般式： （式中、Ｒ’　、　Ｉｔ２およびＡはそれぞれ上記定義
   のとおり） で示される化合物またはその塩にカルボキシ保護基を導
   入して、一般式： （式中、几１．且２．几えおよびＡはそれぞれ上記定義
   のとおり）　　　　゛ で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （６）　　一般式： （式中　Ａｌｌはオキソを有する低級アＩレキレンであ
   り、Ｒ’、几２およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおり
   ） で示される化合物またはその塩を還元して、一般式； （式中、Ａはヒドロキシを有する低級アＩレキレンであ
   り、ｉｔ’　、　Ｒ２およびＲ８はそれぞれ上記定義の
   とおり） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （７）　　一般式： （式中　Ｒ５は式：＝Ｎ〜０１ｔ６の基を有していても
   よい低級アルキレンであって、ここで■白は上記定義の
   とおりであり、Ｘｌはハロゲンであり、Ｉｔ２とＲ８は
   それぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物またはその塩に、一般式；％式％ （式中、几６は上記定義のとおり） で示される化合物を作用させて、一般式：（式中、Ｒ２
   ，几８．几５およびＲ５はそれぞれ上記定義のとおり） で示される化合物またはその塩を得るか、或いは （８）一般式： （式中、Ｒ８は式ニーＮ〜ＯＲ：の基を有する低級アル
   キレンであって、ここで現は保護された力ｌレボキシで
   置換された低級アルキルであり、Ｒ１，几２およＵＩＬ
   ”はそれぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物筺たはその塩を力ｌレボキシ保護基の
   脱離反応に付して、一般式： （式中、Ｒ７は式：＝Ｎ−０１Ｌｇの基を有する低級ア
   ルキレンであって、ここでｌ（モはカルボキシで置換さ
   れた低級アルキｌしであり、Ｒ１，几２およびＲＢはそ
   れぞれ上記定義のとおりである）で示される化合物また
   はその塩を得るか、或いは、 Ｉｔら （式中、Ｒうは保護されたアミノと保護されたカルボキ
   シとで置換された低級ア！レコキシカＭポ二！しであり
   、ＬＬ’　、　Ｒ”およびＡはそれぞれ上記定義のとお
   り） で示される化合物またはその塩を、アミノ保護基と力Ｉ
   レボキシ保穫基の脱離反応に付して、一般式： （式中、現はアミノと力Ｍボキシとで置換されり低級ア
   ！レコキシカ〜ボニルであり、Ｉｔ、ＲおよびＡはそれ
   ぞれ上記定義のとおり）で示される化合物またはその塩
   を得るか、或いは ＋１０　一般式； （式中、Ｒ８は式ニーＮ〜ｏｔｔ３の基を有する低級ア
   Ｖキレンであって、ここで現は保護されたアミノと保護
   された力νボキシとで置換された低級アルコキシカルボ
   ニ／Ｌ／（低級）アルキＩし、ま１５− たけ保護されたアミノと保護されたカルボキシとで置換
   された低級アルキルであり、■、ｌｔおよび且８はそれ
   ぞれ上記定義のとおりである）で示される化合物または
   その塩を、アミノ保護基とカルボキシ保護基の脱離反応
   に付して、一般式二 几８ （式中、Ｒ９は式：＝Ｎ〜０１Ｌａの基を有する低級ア
   ルキレンであって、ここで環はアミノと力〜ボキシどで
   置換された低級アルコキシカＩレボニル（低級）アｌレ
   キルまたはアミノとカルボキシとで置換された低級アシ
   レキｙしであり、几１．ＰＬ２および几８はそれぞれ上
   記定義のとおりである）で示される化合物筐たはその塩
   を得るか、或いは ＝１６− （式中、几１．几２，１ｔ８およびＲ７はそれぞれ上記
   定義のとおり） で示される化合物またはその塩にカルボキシ保護県を導
   入して、一般式： （式中、ＬＬ’　、　ＩＬ２．　Ｉｔ”およびＲ６はそ
   れぞれ上記定義のとおりン で示される化合物またはその塩を得るか、或いは Ｉｔ’ （式中、ＡＩＯは式：＝Ｎ〜０几工の基を有する低水さ
   れる基で置換された低級アルキルであり、Ｒ’　、　Ｉ
   Ｌ”およびＲ８はそれぞれ上記定義のとおりである） で示される化合物ｔたはその塩に、一般式；（ＩＬ７）
   ２８０４ （式中、Ｉｔ７は低級アルギル）で示される化合物を作
   用させて、一般式： （式中、Ａｌｌは式：＝Ｎ−０１Ｌ１′の基を有する低
   級（式中、Ｉｔ７は上記定義のとおり）で示される基で
   置換された低級アｌレキルであり、Ｒ’　、　Ｒ２およ
   びＲ８はそれぞれ上記定義のとおりである）で示される
   化合物またはその塩を得るか、或いは （式中、几１．几２およびＡｌｌはそれぞれ上記定義の
   とおり） で示される化合物またはその塩に塩基を作用させて、一
   般式； （式中、且７は上記定義のとおり）で示されるカチオン
   で置換された低級アＩレキルであり　Ｒ１とＲ２はそれ
   ぞれ上記定義のとおりである〕で示される化合物または
   その塩を得る、ことからなる方法。 １６　一般式； 〔式中、１山よ一般式； アミノまたは保護されたアミノである）、Ｒ２は低級ア
   ルコキンメチル、低級アルキルチオメチ／Ｉ／または低
   級アルケニルチオメチル、Ｐはカルボキシまたは保護さ
   れたカルボキシ、 Ａ１１−アミノ、保護されたアミノ、ヒドロキシ、オキ
   ソおよび式：＝Ｎ−ＯＲの基よりなる群から選ばれた置
   換基を有していてもよい低級アルキレン（ここで　Ｒ６
   は水素、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルキ
   ル、またはカルボキシ、保護された力μポキＶ１アミノ
   、保護されたアミノおよび複素環式基から選ばれた１ま
   たは２以上のＭ換基で置換された低級アルキルである）
   をそれぞれ意味する〕 で示される化合物または医薬として許容されるその塩を
   有効成分とする感染症予防治療剤。