JPH01261391A

JPH01261391A - セフェム誘導体

Info

Publication number: JPH01261391A
Application number: JP63088117A
Authority: JP
Inventors: Taku Kamiya; 卓神谷; Toshihiko Naito; 俊彦内藤; Takeki Komatsu; 雄毅小松; Yasunobu Kai; 甲斐　康信; Takaharu Nakamura; 中村　隆晴; Manabu Sasho; 学佐生; Shigeto Negi; 茂人根木; Isao Sugiyama; 功杉山; Kanemasa Katsu; 勝　鎌政; Hiroshi Yamauchi; 博山内
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1988-04-12
Filing date: 1988-04-12
Publication date: 1989-10-18
Anticipated expiration: 2012-04-30
Also published as: JP2605096B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔発明の目的〕本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム誘導体に関す
るものである。

従来、特開昭６１−５０８４号公報、特開昭６２−２２
８０８４号公報等に、７位にチアジアゾリル酢酸誘導体
残基を有し、３位にアンモニオプロペニル基ヲ有スるセ
フェム誘導体が知られている。

本発明者等は、特定のアンモニオプロペニル基を３位に
有するセフェム誘導体が抗菌剤として優れていることを
見い出し９本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規セ
フェム誘導体、その製造方法、それからなる抗菌剤を提
供することにある。

〔発明の構成〕

本発明化合物は一般式：〔式中Ｉ　Ｒ１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基＝
（Ｒ１は同一または異なる低級アルキル基Ｉ　Ｒ３は低
級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基。

Ｒ１は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
はカルバモイル低級アルキル基Ｉ　　Ｒ５は水素原子ま
たはヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される
基を示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒
性塩である。

Ｒ０〜Ｒｓの定義における低級アルキルとしては。

メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル。

ｎ−ブチル、ｉ−グチル、　５ｅａ−ブチル、ｔ−ブチ
ルなどのＣ８〜Ｃ１のアルキル基が含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類１例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニ
ウム塩、ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩。

酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩
、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン
塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリシン塩ナトのアミノ酸塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩
。

ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩ＩＮＩＮ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩
、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ト
リス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチル
ベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられる。

一数式ＣＩ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− ＼０−Ｒ。

シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅ）が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが、抗菌力の点から′　
はシン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式：〔式中Ｉ　　Ｒ１は低級アルキル基、Ｘはハロゲン原子
を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基および／ま
たはカルボキシル基が保護基で保護された化合物、また
はそれらの化合物の塩に式＝Ａ’　　　　　（ＩＩＩ）（Ａ’は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ、必要により保護基を
脱離して前記一般式（Ｉｌの化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。

上記一般式（■）のＸのハロゲン原子としては、沃素原
子、臭素原子、塩素原子があげられる。

上記反応は反応温度−１０℃〜６０°Ｃ９好ましくは０
°Ｃ〜４０℃で行うことができる。また９反応溶媒とし
ては、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することが
できる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニ
トリル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジク
ロルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキ
ル；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル
等のエーテル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢
酸エチル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼ
ン等の炭化水素；メタノール、エタノールなどのアルコ
ール；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドあるいは
これらの混合溶媒があげられる。

保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。

加水分解、還元など常法により行うことができる。

一般式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の塩、保護基
としては、上記反応を妨げないものであれば１通常用い
られるものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基。

ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基。

ジフェニルメチル基、ベンジリデンＬ　　ｐ−二トロベ
ンジリデン基９ｍ−クロルベンジリデン基すど；カルボ
キシル基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、
ｐ−ニトロベンジル基、ｔ−ブチル基、メチル基、２，
２．２−）リクロロエチル基、ジフェニルメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基などがあげられる。また、　　
Ｎ、　０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ
−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロアセ
トアミド、Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミドなど
のシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボキシ
ル基を同時に保護できるので便利である。

一般式（ＩＩ）の化合物の塩としては９例えばナトリウ
ム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、
マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム
塩；トリエチルアンモニウム塩；ヘタイン塩等の４級ア
ンモニウム塩；塩酸塩、臭化水素塩酸、硫酸塩、炭酸塩
、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、トリ
フルオロ酢酸塩。

マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩
；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩
、ヒドロキシェタンスルホン酸塩。

タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン
酸塩等の有機スルホン酸塩ニトリメチルアミン塩、トリ
エチルアミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、　Ｎ、　Ｎ’−ジベン
ジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジ
ェタノールアミン塩。

トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルア
ミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩等のアミ
ン塩；アルギニン塩、アスパラギン酸塩、リジン塩、グ
ルタミン酸塩、セリン塩、グリシン塩等のアミノ酸塩な
どの塩の中より適宜選択することができる。

また、一般式（ＩＩＩ）の化合物の塩としては、上記の
塩のうち、無機酸塩、有機カルボン酸塩、有機スルホン
酸塩、アミノ酸塩などの酸付加塩が選択される。

本発明化合物はダラム陰性菌からダラム陽性菌まで広範
囲な抗菌活性を有する。

また、急性毒性値［ＬＤ、。（マウス、静注）］は次の
化合物ではいずれも３ｇ／に、以上であった。

７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　−３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルバモイル
−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニｔ）−１−
プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　−３−（（Ｅ）−３−（カルバモイルメチルエ
チルメチルアンモニオ）−１−プロペニルクー３−セフ
ェム−４−カルボキシレート７β−（２−（５−アミノ
−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−
２−メトキシイミノアセトアミド）　−３−［（Ｅｌ−
３−（５−アザ−１−メチル−２，８−ジオキサビシク
ロ［３，３゜１〕ノナン−５−イオ）−１−プロペニル
クー３−セフェム−４−カルボキシレート本発明化合物は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し９強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。

本発明化合物を注射剤として使用する際には。

通常１日１００ｍｇ〜１０ｇを１〜４回にわけて静脈内
または筋肉内に投与することができる。なお、その投与
量は年齢、症状により増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば９本
発明化合物を、必要により等張化剤、溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た、粉末状態でバイアル等に充填し、用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。

次に実験例および実施例を示し２本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−クロロメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−メトキシイミノ酢酸１０
０ｇをジメチルホルムアミドＩｒに溶解し。

水冷下、ｐ−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−ク
ロロメチル−３−セフェム−４−カルボキシレート　Ｉ
）−）ルエンスルホン酸塩１２１．７ｇ、　　）リエチ
ルアミン２２．７Ｉ　ＱおよびＮ−エチル−Ｎ−３−ジ
メチルアミノプロピルカルポジイミド塩酸塩１３９．６
９を加え、同温度で８時間撹拌した。反応液に酢酸エチ
ル４Ｉ！を加えた後、水、飽和食塩水。

飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水。

ＩＮ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄した。これに無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出；クロ
ロホルム）で精製し、目的物１１５ｇを得た。

実験例２（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル　７β−Ｃ２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−ヨードメ
チル−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例１の
化合物６０９をメチルエチルケトン１．２１！に溶解し
、これにヨウ化ナトリウム５６．５　、を加えて室温に
て１時間撹拌した。溶媒を留去し。

残渣を酢酸エチルに溶解後、水、飽和チオ硫酸ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後。

無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃
縮し、ｎ−へキサンを加えて、生じた沈澱を更改し、目
的物６１．Ｏｆを得た。

実験例３（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−トリフェ
ニルホスホニオメチル−３−セフェム−４−カルボキシ
レート　ヨウ化物実験例２の化合物９．５４０をベンゼン１９０−に溶解
し、トリフェニルホスフィン５．６４９を加えて室温で
１時間撹拌した。この反応液にｎ−ヘキサン１００−を
滴下し、生じた沈澱を更改した。これをベンゼン−ｎ−
ヘキサン（１：　１）混液およびｎ　−ヘキサンで洗浄
して目的物１１．３０９を得た。

実験例４（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（（Ｚ）
−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ムー４−カルボキシレート実験例３の化合物３０．０　ｇをクロロホルム２５〇−
と酢酸エチル３００．Ｉ／の混液に溶解し、水冷下、　
ＩＮ水酸化す）　ＩＪウム水溶液７Ｂ、３ｒｎｊを加え
て撹拌した。

有機層を分取し、これを飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。この有機層に、水冷下
、クロロアセトアルデヒド６．１５ｇのクロロホルム１
０ｒｎｌ溶液を加え、室温下で１時間撹拌した。反応液
を濃縮し、酢酸エチル３００ｒｎｌを加えて生ずる沈澱
を枦去した。炉液を濃縮して粗生成物２９．３　、を得
た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
；クロロホルム）にて精製して目的物７．７３　、を得
た。

実験例５（原料化合物の合成）ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−メトキシイミノアセトアミド）−３−Ｃ（Ｅ）
　−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）−３−セフ
ェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物７．９７　、をアセトン１６７ｍ１に
溶解し、これにヨウ化ナトリウム４．３７　ｇを加えて
室温で１時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチ
ル１５０ｍ１に溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液
および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。これを減圧濃縮し。

残渣にｎ−へキサン、石油エーテルを加えて固化し、Ｐ
取して目的物８．４２　ｇを得た。

実験例６（原料化合物の合成）２−エチルメチルアミノアセトアミドＣＨ５Ｎ−ＣＨ，−ＣＯＮＨ。

ＣＨ，ＣＨ。

エチルメチルアミン１２．５９に水３７．５　ｒｎｌを
加え。

水冷下、さらに３５％ホルマリン２０．１７　Ｑ　、シ
アン化ナトリウム１０．９８９を加えて１時間撹拌後、
濃塩酸２１．１ｒｒＬ／を１時間かけて滴下した。つい
で室温にもどし、−夜撹拌した。反応液をクロロホルム
３０〇−で抽出し、抽出液に無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した。溶媒を留去し、淡黄色油状物を得た。

これに、−２０°Ｃにて、硫酸５０−を加え、室温にも
どした後２日間撹拌した。反応液を氷水２００ｒｎｌ中
に加え、濃アンモニア水で中和した。これに食塩を加え
て飽和した後、クロロホルム３ｒで抽出した。抽出液に
無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、バフ４フ１石油エーテルより再結晶して、白色針状晶
の目的物１２．７９を得た。

実験例７（原料化合物の合成）（Ｒ）−２−ジメチルアミノ−３−ヒドロキシプロピオ
ンアミドＤ−セリンアミド　トリプルオロ酢酸塩９．０ｇを水１
２．６ｒｎｌに溶解し、水冷下、炭酸水素ナトリウム３
．４７９を加え、１０分間撹拌した。これにアセトニト
リル６６．６−を加えて懸濁し、−５℃に冷却下、３７
％ホルマリン水溶液７．３７９　、ソディウムシアノボ
ロンハイドライドＬ７４　Ｑを加え１時間撹拌した。

析出した不溶物を枦去し、Ｆ５液を減圧濃縮した。

残渣をアルミナ４５０ｇを用いたカラムクロマトグラフ
ィーで精製して目的物３．４ｇを得た。

実験例８（原料化合物の合成）１−アザ−５−メチル−４，６−シオキサビシクロ（３
，３，１）ノナンジェタノールアミン５７．４９をテトラヒドロフラン４
００ｒｎｌに溶解した。これにブロモアセトン４１．５
９を滴下し、５時間撹拌した。下層を除去し、上層の溶
媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、油状沈澱物を
除いた後、溶液を無水硫酸マグネシウムを通して濾過し
た。炉液より溶媒を留去し、冷所にて結晶化させた。こ
れに石油エーテルを加えて結晶を戸数し、無色プリズム
晶の目的物３４．２９を得た。

実施例１７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−ｔＺ）−２−メトキシイミノアセトア
ミド）　−３−（（Ｅ）−３−（（ＩＲ−カルノくモイ
ル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニオ〕−１
−プロペニル）−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物２．０ｇをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、実験例７の化合物３１９ｍｇを加え室温で１
日撹拌した。エチルエーテルを加え、生じた沈澱を分取
し、これをクロロホルム−メタノール混液に溶解した。

この溶液をエチルエーテル中に加え、生じた沈澱を炉取
した。

この沈澱をトリフルオロ酢酸１０ｒｎｌとチオアニソー
ル１０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した後
、イソプロピルエーテルを加え生じた沈澱を戸数した。

これを水に懸濁し、酢酸ナトリウムでｐＨ７に調整後、
不溶物を炉去した。炉液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて精製して目的物５２即を得た。

実施例２７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセト
アミド）　−３−（（Ｅｌ−３−（カルバモイルメチル
エチルメチルアンモニオ）−１−プロペニル）−３−セ
フェム−４−カルボキシレート実験例５の化合物２．ＯＱをジメチルホルムアミド４−
に溶解し、エチルメチルアミノアセトアミド２８０■を
加え、室温で１日撹拌した。エチルエーテルを加え、生
じた沈澱を分取した。これをクロロホルム−メタノール
混液に溶解し、溶液をエチルエーテル中に加え、生じた
沈澱を炉取した。

この沈澱をトリフルオロ酢酸１０−とチオアニソール１
０ｒｎｌの混液中に加え、水冷下１時間撹拌した。

反応液にイソプロピルエーテルを加え、析出した沈澱を
炉取した。この沈澱を水に懸濁し、不溶物を枦去した。

炉液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、目的物４６ｍｇをジアステレオマー混合物（１：
　１）として得た。

実施例１，２と同様にして次の化合物を合成した。

Ａのアンモニオ基の部分に起因して複数の異性体が生成
する場合があるが、これを分離した場合には、異性体刑
に収量を示した。。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、（Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
。
（２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、（Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
の製造において、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は前記のとおり、Ｘはハロゲン原子を示
す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまたはカ
ルボキシル基が保護基で保護された化合物、またはそれ
らの塩に、式：Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物、またはその塩を反応させ、必要により保護基
を脱離することを特徴とする製造方法。
（３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は低級アルキル基を示し、Ａは次の基： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、（Ｒ＿２は同一または異なる低級アルキル基、Ｒ＿３は
低級アルキル基またはヒドロキシ低級アルキル基、Ｒ＿
４は低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または
カルバモイル低級アルキル基、Ｒ＿５は水素原子または
ヒドロキシ低級アルキル基を示す）から選択される基を
示す〕で表わされるセフェム誘導体またはその非毒性塩
からなる抗菌剤。