JP2571815B2 - チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 - Google Patents
チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体Info
- Publication number
- JP2571815B2 JP2571815B2 JP9164488A JP9164488A JP2571815B2 JP 2571815 B2 JP2571815 B2 JP 2571815B2 JP 9164488 A JP9164488 A JP 9164488A JP 9164488 A JP9164488 A JP 9164488A JP 2571815 B2 JP2571815 B2 JP 2571815B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- salt
- compound
- amino
- cephem
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規セフェム誘導体に関
するものである。
するものである。
従来,7位に2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾー
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド基を
有し,3位に4級アンモニオメチル基を有する多くのセフ
ェム誘導体が知られている。例えば,特開昭58−4789号
公報,特開昭59−130295号公報,特開昭60−97983号公
報,ヨーロッパ特許公開188255号公報などに記載の化合
物があげられる。
ル−3−イル)−2−メトキシイミノアセトアミド基を
有し,3位に4級アンモニオメチル基を有する多くのセフ
ェム誘導体が知られている。例えば,特開昭58−4789号
公報,特開昭59−130295号公報,特開昭60−97983号公
報,ヨーロッパ特許公開188255号公報などに記載の化合
物があげられる。
本発明者等は7位に2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−2−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド基を有し,3位に4級アンモニオメチル基を
有するセフェム誘導体が優れた抗菌力を有することを見
い出し本発明を完成したものである。
ジアゾール−3−イル)−2−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド基を有し,3位に4級アンモニオメチル基を
有するセフェム誘導体が優れた抗菌力を有することを見
い出し本発明を完成したものである。
したがって本発明の目的は,抗菌剤として有用な新規
化合物,その製造方法およびそれからなる抗菌剤を提供
することにある。
化合物,その製造方法およびそれからなる抗菌剤を提供
することにある。
本発明化合物は一般式: 〔式中,Aは4級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
ジアゾリルアセトアミドスフェム誘導体およびその非毒
性塩である。一般式(I)におけるAの4級アンモニオ
基としては,環式4級アンモニオ基,非環式4級アンモ
ニオ基の両者を含むものである。非環式4級アンモニオ
基の例としては次の基: (R1,R2およびR3は同一または異なり,低級アルキル
基,ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル低級
アルキル基を示す)があげられる。
ジアゾリルアセトアミドスフェム誘導体およびその非毒
性塩である。一般式(I)におけるAの4級アンモニオ
基としては,環式4級アンモニオ基,非環式4級アンモ
ニオ基の両者を含むものである。非環式4級アンモニオ
基の例としては次の基: (R1,R2およびR3は同一または異なり,低級アルキル
基,ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル低級
アルキル基を示す)があげられる。
また,環式4級アンモニオ基の例としては,低級アル
キル基,ヒドロキシ低級アルキル基,水酸基およびカル
バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい次の
基: (R4は低級アルキル基を示す)があげられる。
キル基,ヒドロキシ低級アルキル基,水酸基およびカル
バモイル基から選ばれる基で置換されていてもよい次の
基: (R4は低級アルキル基を示す)があげられる。
上記R1〜R4の低級アルキル基あるいは置換低級アルキ
ル基における低級アルキル基部分としては,メチル,エ
チル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,sec−ブチ
ル,t−ブチルなどのC1〜C4の基をあげることができる。
ル基における低級アルキル基部分としては,メチル,エ
チル,n−プロピル,i−プロピル,n−ブチル,sec−ブチ
ル,t−ブチルなどのC1〜C4の基をあげることができる。
一般式(I)の化合物の非毒性塩としては,医薬上許
容される塩類,例えば,塩酸塩,臭化水素酸塩,沃化水
素酸塩,硫酸塩,炭酸塩,重炭酸塩などの無機酸塩;酢
酸塩,マレイン酸塩,乳酸塩,酒石酸塩,アスパラギン
酸塩,グルタミン酸塩,セリン塩,グリシン塩などの有
機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩,ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩,ヒドロキシエタンスルホン酸塩,タウ
リン塩,ベンゼンスルホン酸塩,トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩等があげられる。
容される塩類,例えば,塩酸塩,臭化水素酸塩,沃化水
素酸塩,硫酸塩,炭酸塩,重炭酸塩などの無機酸塩;酢
酸塩,マレイン酸塩,乳酸塩,酒石酸塩,アスパラギン
酸塩,グルタミン酸塩,セリン塩,グリシン塩などの有
機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩,ヒドロキシメタ
ンスルホン酸塩,ヒドロキシエタンスルホン酸塩,タウ
リン塩,ベンゼンスルホン酸塩,トルエンスルホン酸塩
などの有機スルホン酸塩等があげられる。
一般式(I)の本発明化合物の次の部分の立体配位に
関し, シン異性体(Z)とアンチ異性体(E)が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが,抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい 本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。
関し, シン異性体(Z)とアンチ異性体(E)が存在する。本
発明には両異性体とも含まれるが,抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい 本発明化合物は次に示す方法により製造することがで
きる。
一般式: 〔式中,Xはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す〕で
表わされる化合物,そのカルボキシル基およびまたはア
ミノ基が保護基で保護された化合物,またはそれらの塩
に式 A′ (III) 〔A′は前記のAに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ,必要により保護基を
脱離して前記一般式(I)の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
表わされる化合物,そのカルボキシル基およびまたはア
ミノ基が保護基で保護された化合物,またはそれらの塩
に式 A′ (III) 〔A′は前記のAに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物またはその塩を反応させ,必要により保護基を
脱離して前記一般式(I)の化合物またはその非毒性塩
を得ることができる。
上記一般式(II)のXのハロゲン原子としては沃素原
子,臭素原子,塩素原子があげられる。
子,臭素原子,塩素原子があげられる。
上記反応において,Xがアセトキシ基の場合,反応温度
30℃〜90℃でアルカリ金属塩の存在下で反応を行うこと
が望ましい。アルカリ金属塩としては,沃化ナトリウ
ム,沃化カリウム,臭化ナトリウム,臭化カリウム,チ
オシアン酸カリウム,チオシアン酸ナトリウム,硝酸ナ
トリウム,硝酸カリウムなどがあげられる。反応溶媒と
しては,水,緩衝液等の水性溶媒,ホルムアミド,テト
ラヒドロフラン,メタノール,ジメチルホルムアミド,
アセトニトリル,ジオキサンなどの親水性溶媒あるいは
これらの混合溶媒を用いることができる。
30℃〜90℃でアルカリ金属塩の存在下で反応を行うこと
が望ましい。アルカリ金属塩としては,沃化ナトリウ
ム,沃化カリウム,臭化ナトリウム,臭化カリウム,チ
オシアン酸カリウム,チオシアン酸ナトリウム,硝酸ナ
トリウム,硝酸カリウムなどがあげられる。反応溶媒と
しては,水,緩衝液等の水性溶媒,ホルムアミド,テト
ラヒドロフラン,メタノール,ジメチルホルムアミド,
アセトニトリル,ジオキサンなどの親水性溶媒あるいは
これらの混合溶媒を用いることができる。
また,Xがハロゲン原子の場合の上記反応は,反応温度
−10℃〜60℃,好ましくは0℃〜40℃で行うことができ
る。反応溶媒としては,無水の有機溶媒が望ましい。こ
の反応に使用することができる有機溶媒としては、アセ
トニトリル,プロピオニトリル等の低級アルキルニトリ
ル;クロルメタン,ジクロルメタン,クロロホルムなど
のハロゲン化低級アルキル;テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチルエーテル等のエーテル;ジメチルホルム
アミドなどのアミド;酢酸エチル等のエステル;アセト
ンなどのケトン;ベンゼン等の炭化水素;メタノール,
エタノールなどのアルコール;ジメチルスルホキシド等
のスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒があげられ
る。
−10℃〜60℃,好ましくは0℃〜40℃で行うことができ
る。反応溶媒としては,無水の有機溶媒が望ましい。こ
の反応に使用することができる有機溶媒としては、アセ
トニトリル,プロピオニトリル等の低級アルキルニトリ
ル;クロルメタン,ジクロルメタン,クロロホルムなど
のハロゲン化低級アルキル;テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチルエーテル等のエーテル;ジメチルホルム
アミドなどのアミド;酢酸エチル等のエステル;アセト
ンなどのケトン;ベンゼン等の炭化水素;メタノール,
エタノールなどのアルコール;ジメチルスルホキシド等
のスルホキシドあるいはこれらの混合溶媒があげられ
る。
保護基の脱離は,使用した保護基の脱離は,使用した
保護基の種類に応じ,加水分解,還元など常法により行
うことができる。
保護基の種類に応じ,加水分解,還元など常法により行
うことができる。
一般式(II)の化合物の塩,式(III)の化合物の
塩,一般式(II)の化合物のアミノ基およびカルボキシ
ル基における保護基としては,上記反応を妨げないもの
であれば,通常用いられているものを使用することがで
きる。
塩,一般式(II)の化合物のアミノ基およびカルボキシ
ル基における保護基としては,上記反応を妨げないもの
であれば,通常用いられているものを使用することがで
きる。
例えば,アミノ基の保護基としてはホルミル基,アセ
チル基,クロルアセチル基,ジクロルアセチル基,フェ
ニルアセチル基,チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基,ベンジルオキシカルボニル基,トリチル基,p
−メトキシベンジル基,ジフェニルメチル基,ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など;カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基,メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基,ジフェニルメチル
基,ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O,−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド,N−
メチル−N−(トリメチルシリル)アセトアミド,N−メ
チル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトア
ミド,N−(トリメチルシリル)アセトアミドなどのシリ
ル化剤を使用すれば,アミノ基およびカルボキシ基を同
時に保護できるので便利である。
チル基,クロルアセチル基,ジクロルアセチル基,フェ
ニルアセチル基,チエニルアセチル基,t−ブトキシカル
ボニル基,ベンジルオキシカルボニル基,トリチル基,p
−メトキシベンジル基,ジフェニルメチル基,ベンジリ
デン基,p−ニトロベンジリデン基,m−クロルベンジリデ
ン基など;カルボキシル基の保護基としては,p−メトキ
シベンジル基,p−ニトロベンジル基,t−ブチル基,メチ
ル基,2,2,2−トリクロロエチル基,ジフェニルメチル
基,ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。ま
た,N,O,−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド,N−
メチル−N−(トリメチルシリル)アセトアミド,N−メ
チル−N−(トリメチルシリル)トリフルオロアセトア
ミド,N−(トリメチルシリル)アセトアミドなどのシリ
ル化剤を使用すれば,アミノ基およびカルボキシ基を同
時に保護できるので便利である。
一般式(II)の化合物の塩,式(III)の化合物の塩
としては,例えばナトリウム塩,カリウム塩等のアルカ
リ金属塩,カルシウム塩,マグネシウム塩等のアルカリ
塩,マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニ
ウム塩,トリエチルアンモニウム塩,ベタイン塩等の4
級アンモニウム塩;塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,炭
酸塩,沃化水素酸塩,重炭酸塩等の無機酸塩,酢酸塩,
トリフルオロ酢酸塩,マレイン酸塩,乳酸塩,酒石鹸塩
等の有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩,ヒドロキ
シメタンスルホン酸塩,ヒドロキシエタンスルホン酸
塩,タウリン塩,ベンゼンスルホン酸塩,トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩;トリメチルアミン塩,
トリエチルアミン塩,ピリジン塩,プロカイン塩,ピコ
リン塩,ジシクロヘキシルアミノ塩,N,N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩,ジエタノ
ールアミン塩,トリエタノールアミン塩,トリス(ヒド
ロキシメチルアミノ)メタン塩,フェネチルベンジルア
ミン塩等のアミン塩;アルギニン塩,アスパラギン酸
塩,リジン塩,グルタミン酸塩,セリン塩,グリシン塩
等のアミノ酸塩などの塩の中より官能基に応じて適宜選
択することができる。
としては,例えばナトリウム塩,カリウム塩等のアルカ
リ金属塩,カルシウム塩,マグネシウム塩等のアルカリ
塩,マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニ
ウム塩,トリエチルアンモニウム塩,ベタイン塩等の4
級アンモニウム塩;塩酸塩,臭化水素酸塩,硫酸塩,炭
酸塩,沃化水素酸塩,重炭酸塩等の無機酸塩,酢酸塩,
トリフルオロ酢酸塩,マレイン酸塩,乳酸塩,酒石鹸塩
等の有機カルボン酸塩;メタンスルホン酸塩,ヒドロキ
シメタンスルホン酸塩,ヒドロキシエタンスルホン酸
塩,タウリン塩,ベンゼンスルホン酸塩,トルエンスル
ホン酸塩等の有機スルホン酸塩;トリメチルアミン塩,
トリエチルアミン塩,ピリジン塩,プロカイン塩,ピコ
リン塩,ジシクロヘキシルアミノ塩,N,N′−ジベンジル
エチレンジアミン塩,N−メチルグルカミン塩,ジエタノ
ールアミン塩,トリエタノールアミン塩,トリス(ヒド
ロキシメチルアミノ)メタン塩,フェネチルベンジルア
ミン塩等のアミン塩;アルギニン塩,アスパラギン酸
塩,リジン塩,グルタミン酸塩,セリン塩,グリシン塩
等のアミノ酸塩などの塩の中より官能基に応じて適宜選
択することができる。
また,本発明化合物は次の方法によっても製造するこ
とができる。
とができる。
一般式: 〔式中,Aは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物,そ
の−COO−が保護基で保護された化合物,またはそれら
の塩に式: で表わされる化合物,そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物,そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ,必要により保護基
を脱離して前記一般式(I)の化合物およびその非毒性
塩を得ることができる。
の−COO−が保護基で保護された化合物,またはそれら
の塩に式: で表わされる化合物,そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物,そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ,必要により保護基
を脱離して前記一般式(I)の化合物およびその非毒性
塩を得ることができる。
本方法は通常のN−アシル化反応条件に従って行うこ
とができる。例えば不活性溶媒中,塩基の存在下または
非存在下に−50℃〜50℃,好ましくは−20℃〜30℃で反
応を行うことができる。不活性溶媒としては,アセト
ン,テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド,
N,N′−ジメチルアセトアミド,ジオキサン,ジクロル
メタン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,アセトニ
トリルあるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基と
しては,N,N−ジメチルアニリン,トリエチルアミン,ピ
リジン,N−メチルモルホリンなどがあげられる。
とができる。例えば不活性溶媒中,塩基の存在下または
非存在下に−50℃〜50℃,好ましくは−20℃〜30℃で反
応を行うことができる。不活性溶媒としては,アセト
ン,テトラヒドロフラン,N,N−ジメチルホルムアミド,
N,N′−ジメチルアセトアミド,ジオキサン,ジクロル
メタン,クロロホルム,ベンゼン,トルエン,アセトニ
トリルあるいはこれらの混合溶媒があげられる。塩基と
しては,N,N−ジメチルアニリン,トリエチルアミン,ピ
リジン,N−メチルモルホリンなどがあげられる。
本発明方法において式(V)で表わされるカルボン酸
(−COOH)を用いる場合には,例えば,N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド,N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド,N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド,亜リン酸トリアルキルエステル,ポリリン酸
エチルエステル,p−トルエンスルホン酸クロライドなど
の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。また,式
(V)のカルボキシル基における反応性誘導体を用いる
場合には,反応性誘導体としては酸塩化物,酸臭化物な
どの酸ハロゲン化物;対称酸無水物;クロル炭酸エチ
ル,トリメチル酢酸,チオ酢酸,ジフェニル酢酸などの
カルボン酸との混合酸無水物;2−メルカプトピリジン,
シアノメタノール,p−ニトロフェノール,2,4−ジニトロ
フェノール,ペンタクロロフェノールなどとの活性エス
テル;サッカリンなどとの完成酸アミドなどが用いられ
る。
(−COOH)を用いる場合には,例えば,N,N′−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド,N,N′−ジエチルカルボジイミ
ド,N−シクロヘキシル−N′−モルホリノエチルカルボ
ジイミド,亜リン酸トリアルキルエステル,ポリリン酸
エチルエステル,p−トルエンスルホン酸クロライドなど
の縮合剤の存在下に反応を行うのが望ましい。また,式
(V)のカルボキシル基における反応性誘導体を用いる
場合には,反応性誘導体としては酸塩化物,酸臭化物な
どの酸ハロゲン化物;対称酸無水物;クロル炭酸エチ
ル,トリメチル酢酸,チオ酢酸,ジフェニル酢酸などの
カルボン酸との混合酸無水物;2−メルカプトピリジン,
シアノメタノール,p−ニトロフェノール,2,4−ジニトロ
フェノール,ペンタクロロフェノールなどとの活性エス
テル;サッカリンなどとの完成酸アミドなどが用いられ
る。
一般式(IV)の化合物の−COO-の保護基としては,前
記一般式(II)の化合物のカルボキシル基の保護基とし
てあげた基を使用することができる。また,式(V)の
化合物のアミノ基の保護基としては,前記一般式(II)
の化合物のアミノ基の保護基としてあげた基を使用する
ことができる。これらの保護基は,反応後,用いた保護
基の種類に応じ,加水分解,還元など常法により脱離す
ることができる。
記一般式(II)の化合物のカルボキシル基の保護基とし
てあげた基を使用することができる。また,式(V)の
化合物のアミノ基の保護基としては,前記一般式(II)
の化合物のアミノ基の保護基としてあげた基を使用する
ことができる。これらの保護基は,反応後,用いた保護
基の種類に応じ,加水分解,還元など常法により脱離す
ることができる。
一般式(IV)および式(V)の化合物の塩としては,
例えば前記の一般式(II)および式(III)の化合物の
塩としてあげたものの中より官能基に応じて適宜選択し
て使用することができる。
例えば前記の一般式(II)および式(III)の化合物の
塩としてあげたものの中より官能基に応じて適宜選択し
て使用することができる。
本発明化合物はグラム陰性菌からグラム陽性菌まで広
範囲な抗菌活性を示す。
範囲な抗菌活性を示す。
また,急性毒性値〔LD50(マウス,静注)〕は次の化
合物ではいずれも3g/kg以上であった。
合物ではいずれも3g/kg以上であった。
7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
1−ピペラジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレイト 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシメチル−1−キヌク
リジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 本発明化合物を注射剤として使用する際には,通常1
日100mg〜10gを1〜4回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお,その投与量は年齢,症状
により増減される。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
1−ピペラジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレイト 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシメチル−1−キヌク
リジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 本発明化合物を注射剤として使用する際には,通常1
日100mg〜10gを1〜4回にわけて静脈内または筋肉内に
投与することができる。なお,その投与量は年齢,症状
により増減される。
注射剤は常法により製造することができる。例えば,
本発明化合物を,必要により等張化剤,溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また,粉末状態でバイアル等に充填し,用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水,生理食塩水,ブドウ糖注射液,アミノ酸輸液等
に溶解して用いられる。
本発明化合物を,必要により等張化剤,溶解補助剤等の
存在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。
また,粉末状態でバイアル等に充填し,用時溶解型の注
射剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用
蒸留水,生理食塩水,ブドウ糖注射液,アミノ酸輸液等
に溶解して用いられる。
次に実施例および実施例を示し,本発明をさらに詳し
く説明する。
く説明する。
実験例1(原料化合物の合成) エチル 2−(5−トリチルアミノ−1,2,4−チアジア
ゾール−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイ
ミノアセテート エチル 2−(5−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−(Z)−2−ヒドロキシイミノ
アセテート60.4gジメチルスルホキシド210mlに溶解し,
氷冷下,炭酸カリウム96.48gを加えて10分間攪拌した。
ついで、ブロモフルオロメタン19gを加えて,室温下,3
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル1を加え,水つい
で飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し,残渣にエタノール120mlを加
えた。析出した結晶を取し,エタノールで洗浄して目
的物58.2gを得た。
ゾール−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイ
ミノアセテート エチル 2−(5−トリチルアミノ−1,2,4−チアジ
アゾール−3−イル)−(Z)−2−ヒドロキシイミノ
アセテート60.4gジメチルスルホキシド210mlに溶解し,
氷冷下,炭酸カリウム96.48gを加えて10分間攪拌した。
ついで、ブロモフルオロメタン19gを加えて,室温下,3
時間攪拌した。反応液に酢酸エチル1を加え,水つい
で飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マグネシウムを加えて
乾燥した。溶媒を留去し,残渣にエタノール120mlを加
えた。析出した結晶を取し,エタノールで洗浄して目
的物58.2gを得た。
実験例2(原料化合物の合成) 2−(5−トリチルアミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 水酸化ナトリウム2.04g,エタノール146mlおよび水29m
lの混液に実験例1の化合物17.87gを加え,還流下,20分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後,酢酸エチル200mlお
よび1N塩酸77mlを加えた。酢酸エチル層を分取し,飽和
食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を留去し,結晶を得た。この結晶に石油エーテ
ルを加えて粉砕し,取して目的物16.55gを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 水酸化ナトリウム2.04g,エタノール146mlおよび水29m
lの混液に実験例1の化合物17.87gを加え,還流下,20分
間攪拌した。反応液を減圧濃縮後,酢酸エチル200mlお
よび1N塩酸77mlを加えた。酢酸エチル層を分取し,飽和
食塩水で洗浄後,無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥し
た。溶媒を留去し,結晶を得た。この結晶に石油エーテ
ルを加えて粉砕し,取して目的物16.55gを得た。
実験例3(原料化合物の合成) p−メトキシベンジル 7β−〔2−(5−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−
2−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート ジメチルホルムアミド200μおよびテトラヒドロフ
ラン4.1mlを−10℃に冷却し,オキシ塩化リン242μを
加え,氷冷下,90分間攪拌した。この溶液に,実験例2
の化合物1.00gのテトラヒドロフラン5.5ml溶液を−10℃
に冷却して加え,氷冷下,90分間攪拌した。反応液を−2
0℃に冷却し,これにp−メトキシベンジル 7β−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−サフェム−4−カルボキ
シレート塩酸塩0.92g,N−(トリメチルシリル)アセト
アミド1.42g,アセトニトリル10mlの混液を加え,−10℃
にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え,
水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次
洗浄した後,無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。
溶媒を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して,目的物1.74gを得た。
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−
2−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−クロ
ロメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート ジメチルホルムアミド200μおよびテトラヒドロフ
ラン4.1mlを−10℃に冷却し,オキシ塩化リン242μを
加え,氷冷下,90分間攪拌した。この溶液に,実験例2
の化合物1.00gのテトラヒドロフラン5.5ml溶液を−10℃
に冷却して加え,氷冷下,90分間攪拌した。反応液を−2
0℃に冷却し,これにp−メトキシベンジル 7β−ア
ミノ−3−クロロメチル−3−サフェム−4−カルボキ
シレート塩酸塩0.92g,N−(トリメチルシリル)アセト
アミド1.42g,アセトニトリル10mlの混液を加え,−10℃
にて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル50mlを加え,
水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次
洗浄した後,無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。
溶媒を留去し,残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで精製して,目的物1.74gを得た。
実験例4(原料化合物の合成) p−メトキシベンジル 7β−〔2−(5−トリチルア
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−
2−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−ヨー
ドメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート 実験例3の化合物16.3gを2−ブタノン363mlに溶解
し,氷冷下,ヨウ化ナトリウム12.3gを加えて15分間,
ついで室温下で90分間攪拌した。溶媒を留去し,残渣を
酢酸エチル500mlで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃縮し,n−ヘ
キサンを加えた。生じた沈澱を取し,目的物17.6gを
得た。
ミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−
2−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−ヨー
ドメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート 実験例3の化合物16.3gを2−ブタノン363mlに溶解
し,氷冷下,ヨウ化ナトリウム12.3gを加えて15分間,
ついで室温下で90分間攪拌した。溶媒を留去し,残渣を
酢酸エチル500mlで抽出した。抽出液を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し,無水硫酸マ
グネシウムを加えて乾燥した。これを減圧濃縮し,n−ヘ
キサンを加えた。生じた沈澱を取し,目的物17.6gを
得た。
実験例5(原料化合物の合成) 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ
ル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸エチル
エステル 実験例1の化合物2.00gをトリフルオロ酢酸中,室温
にて30分間攪拌した。溶媒を留去し,残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物405mgを
得た。
ル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸エチル
エステル 実験例1の化合物2.00gをトリフルオロ酢酸中,室温
にて30分間攪拌した。溶媒を留去し,残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物405mgを
得た。
実験例6(原料化合物の合成) 2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−3−イ)
−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例5の化合物200mlをエタノール6mlと水2mlの混
液に懸濁し,1N水酸化ナトリウム水溶液1.75mlを加えて,
60℃にて1時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去
し,1N塩酸にて溶液をpH2に調整した。これをダイヤイオ
ンsp207(商標,三菱化成工業株式会社製非イオン性吸
着樹脂)にて精製して目的物30mgを得た。
−(Z)−2−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例5の化合物200mlをエタノール6mlと水2mlの混
液に懸濁し,1N水酸化ナトリウム水溶液1.75mlを加えて,
60℃にて1時間攪拌した。反応液よりエタノールを留去
し,1N塩酸にて溶液をpH2に調整した。これをダイヤイオ
ンsp207(商標,三菱化成工業株式会社製非イオン性吸
着樹脂)にて精製して目的物30mgを得た。
実験例7(原料化合物の合成) 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 実験例6の化合物10g,t−ブチル 7β−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート7.4g,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.1g,N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.7gおよびジメチル
ホルムアイド100mlの混液を2時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル300mlを加え,生じた沈澱を去し,液を
水洗した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
減圧濃縮後,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し,t−ブチル 7β−〔2−(5−トリチルアミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−2−
フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート10gを
得た。この化合物にアニソール50mlとトリフルオロ酢酸
50mlを加えて3時間攪拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテル500mlを加え,析出した沈澱を取して目的物7.1
4gを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−アセトキシメチル−3−セフェム−4
−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩 実験例6の化合物10g,t−ブチル 7β−アミノ−3
−アセトキシメチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
ート7.4g,1−ヒドロキシベンゾトリアゾール3.1g,N,N′
−ジシクロヘキシルカルボジイミド4.7gおよびジメチル
ホルムアイド100mlの混液を2時間攪拌した。反応液に
酢酸エチル300mlを加え,生じた沈澱を去し,液を
水洗した後,無水硫酸マグネシウムで乾燥した。これを
減圧濃縮後,シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製し,t−ブチル 7β−〔2−(5−トリチルアミノ
−1,2,4−チアジアゾール−3−イル)−(Z)−2−
フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−3−アセトキ
シメチル−3−セフェム−4−カルボキシレート10gを
得た。この化合物にアニソール50mlとトリフルオロ酢酸
50mlを加えて3時間攪拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテル500mlを加え,析出した沈澱を取して目的物7.1
4gを得た。
実施例1 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト A)実験例6の化合物500mg,五塩化リン710mgおよびジ
クロルメタン10mlの混液を−10℃で20分間攪拌した。反
応液にジイソプロピルエーテル15mlを加え,析出する結
晶を取して,2−(5−アミノ1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノア
セチルクロライド塩酸塩185mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−キヌクリジ
ニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト A)実験例6の化合物500mg,五塩化リン710mgおよびジ
クロルメタン10mlの混液を−10℃で20分間攪拌した。反
応液にジイソプロピルエーテル15mlを加え,析出する結
晶を取して,2−(5−アミノ1,2,4−チアジアゾール
−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノア
セチルクロライド塩酸塩185mgを得た。
B)7β−アミノ−3−(4−カルバモイル−1−キヌ
クリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
イト塩酸塩270mgを水1.5mlとメタノール8mlの混液に懸
濁し,酢酸ナトリウム3水和物458mgを加えて攪拌,溶
解した。この溶液に上記A)で得られた酸クロライド塩
酸塩185mgを加え,1時間攪拌後,メタノール8mlを加え,
不溶物を去した。液を減圧濃縮後,逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して目的物154mgを得
た。
クリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレ
イト塩酸塩270mgを水1.5mlとメタノール8mlの混液に懸
濁し,酢酸ナトリウム3水和物458mgを加えて攪拌,溶
解した。この溶液に上記A)で得られた酸クロライド塩
酸塩185mgを加え,1時間攪拌後,メタノール8mlを加え,
不溶物を去した。液を減圧濃縮後,逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して目的物154mgを得
た。
実施例2 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール3
−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセト
アミド〕−3−(4−メチルキヌクリジニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物500mgを酢酸エチル20mlとエチルエ
ーテル40mlの混液に懸濁し,氷冷下,4−メチルキヌクリ
ジン63.5mgを加え1時間攪拌した。析出した沈澱を取
し,イソプロピルエーテルで洗浄後,乾燥して黄色粉末
460mgを得た。
−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセト
アミド〕−3−(4−メチルキヌクリジニオ)メチル−
3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物500mgを酢酸エチル20mlとエチルエ
ーテル40mlの混液に懸濁し,氷冷下,4−メチルキヌクリ
ジン63.5mgを加え1時間攪拌した。析出した沈澱を取
し,イソプロピルエーテルで洗浄後,乾燥して黄色粉末
460mgを得た。
この黄色粉末にアニソール2.8mlおよびトリフルオロ
酢酸3.2mlを加え,氷冷下,1時間攪拌した。反後液にイ
ソプロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し,液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物20mgを得
た。
酢酸3.2mlを加え,氷冷下,1時間攪拌した。反後液にイ
ソプロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し,液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して目的物20mgを得
た。
実施例3 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
1−ピペリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレイト 実験例4の化合物500mgを酢酸エチル25mlとエチルエ
ーテル50mlの混液に懸濁し,氷冷下,4−ヒドロキシ−1,
4−メチレンピペリジン83mgを加え,1時間攪拌した。析
出した沈澱を取し,イソプロピルエーテルで洗浄後,
乾燥して黄色粉末380mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシ−1,4−メチレン−
1−ピペリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレイト 実験例4の化合物500mgを酢酸エチル25mlとエチルエ
ーテル50mlの混液に懸濁し,氷冷下,4−ヒドロキシ−1,
4−メチレンピペリジン83mgを加え,1時間攪拌した。析
出した沈澱を取し,イソプロピルエーテルで洗浄後,
乾燥して黄色粉末380mgを得た。
この黄色粉末にアニソール2.4mlおよびトリフルオロ
酢酸2.6mlを加え,氷冷下,1時間攪拌した。反応液にイ
ソプロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し,液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して,目的物13mgを
得た。
酢酸2.6mlを加え,氷冷下,1時間攪拌した。反応液にイ
ソプロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。こ
れに水を加えて不溶物を去し,液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製して,目的物13mgを
得た。
実施例2,3と同様にして次の実施例4〜7の化合物を
得た。
得た。
実施例4 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(1−メチル−1−ピロリジニオ)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物320mgと1−メチルピロリジン46mg
を反応させた後,保護基を脱離して目的物6mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(1−メチル−1−ピロリジニオ)メ
チル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物320mgと1−メチルピロリジン46mg
を反応させた後,保護基を脱離して目的物6mgを得た。
実施例5 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔N,N−ジメチル−N−(2−カルモ
イル)エチルアンモニオ〕メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレイト 実験例4の化合物670mgと3−ジメチルアミノプロピ
オンアミド89mgを反応させた後,保護基を脱離して目的
物7mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔N,N−ジメチル−N−(2−カルモ
イル)エチルアンモニオ〕メチル−3−セフェム−4−
カルボキシレイト 実験例4の化合物670mgと3−ジメチルアミノプロピ
オンアミド89mgを反応させた後,保護基を脱離して目的
物7mgを得た。
実施例6 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−メチル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物500mgと4−カルバモイル−1−メ
チル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン103mgを反応させ
た後,保護基を脱離して目的物20mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−カルバモイル−1−メチル−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジニオ)メチル−3−セフェ
ム−4−カルボキシレイト 実験例4の化合物500mgと4−カルバモイル−1−メ
チル−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン103mgを反応させ
た後,保護基を脱離して目的物20mgを得た。
実施例7 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔トリス(2−ヒドロキシエチル)ア
ンモニオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 実験例4の化合物2.0gとトリエタノールアミン270gを
反応させた後,保護基を脱離して目的物6mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔トリス(2−ヒドロキシエチル)ア
ンモニオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 実験例4の化合物2.0gとトリエタノールアミン270gを
反応させた後,保護基を脱離して目的物6mgを得た。
実施例8 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−モノホリノ〔4,3−b〕ピラゾ
リオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例7の化合物500mg,モノホリン〔4,3−b〕ピラ
ゾール500mg,沃化ナトリウム2.0gおよび水1.5mlからな
る混合物を60℃にて3時間攪拌した。反応液にアセトン
50mlを加え,生じた沈澱を取した。これを逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物53mg
を得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−モノホリノ〔4,3−b〕ピラゾ
リオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例7の化合物500mg,モノホリン〔4,3−b〕ピラ
ゾール500mg,沃化ナトリウム2.0gおよび水1.5mlからな
る混合物を60℃にて3時間攪拌した。反応液にアセトン
50mlを加え,生じた沈澱を取した。これを逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物53mg
を得た。
実施例8と同様にして次の実施例9および10の化合物
を合成した。
を合成した。
実施例9 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔2−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピラゾリオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 実験例7の化合物400mgと1−(2−ヒドロキシエチ
ル)ピラゾール400mgを反応させて,目的物50mgを得
た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔2−(2−ヒドロキシエチル)−1
−ピラゾリオ〕メチル−3−セフェム−4−カルボキシ
レイト 実験例7の化合物400mgと1−(2−ヒドロキシエチ
ル)ピラゾール400mgを反応させて,目的物50mgを得
た。
実施例10 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2,3−テトラメチレン)ピラ
ゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例7の化合物500mgと1,5−テトラメチレンピラゾ
ール500mgを反応させて,目的物15mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2,3−テトラメチレン)ピラ
ゾリオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイト 実験例7の化合物500mgと1,5−テトラメチレンピラゾ
ール500mgを反応させて,目的物15mgを得た。
実施例11 7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チアジアゾール−
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシメチル−1−キヌク
リジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 実験例4の化合物1.0gを酢酸エチル70mlとイソプロピ
ルエーテル30mlの混液に溶解し,氷冷下,酢酸エチル10
mlとメタノール1mlの混液に溶解したヒドロキシメチル
キヌクリジン134mgを50分間かけて滴下した。同温度で3
0分間攪拌後,析出した沈澱を取し,イソプロピルエ
ーテルで洗浄して黄色粉末837mgを得た。
3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキシイミノアセ
トアミド〕−3−(4−ヒドロキシメチル−1−キヌク
リジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボキシレイ
ト 実験例4の化合物1.0gを酢酸エチル70mlとイソプロピ
ルエーテル30mlの混液に溶解し,氷冷下,酢酸エチル10
mlとメタノール1mlの混液に溶解したヒドロキシメチル
キヌクリジン134mgを50分間かけて滴下した。同温度で3
0分間攪拌後,析出した沈澱を取し,イソプロピルエ
ーテルで洗浄して黄色粉末837mgを得た。
この黄色粉末にアニソール6mlおよびトリフルオロ酢
酸10mlを加え,氷冷下,30分間攪拌した。反応液にイソ
プロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。これ
に水−メタノールの混液を加え,氷冷下,酢酸ナトリウ
ム水溶液でpH5.4に調整した。メタノールを留去後,逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して,
目的物125mgを得た。
酸10mlを加え,氷冷下,30分間攪拌した。反応液にイソ
プロピルエーテルを加え,生じた沈澱を取した。これ
に水−メタノールの混液を加え,氷冷下,酢酸ナトリウ
ム水溶液でpH5.4に調整した。メタノールを留去後,逆
相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して,
目的物125mgを得た。
〔発明の効果〕
フロントページの続き (72)発明者 内藤 俊彦 茨城県つくば市小白硲616―54 (72)発明者 紀藤 恭輔 茨城県つくば市東光台1―10―8 (72)発明者 勝 鎌政 茨城県つくば市小白硲672―165 (72)発明者 山内 博 茨城県つくば市下広岡500―105 審査官 佐野 整博 (56)参考文献 特開 昭58−4789(JP,A) 特開 昭59−130295(JP,A) 特開 昭60−97983(JP,A)
Claims (8)
- 【請求項1】一般式: 〔式中,Aは4級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
ジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体およびその非毒
性塩。 - 【請求項2】Aが次の基: (R1,R2およびR3は,同一または異なり,低級アルキル
基,ヒドロキシ低級アルキル基またはカルバモイル低級
アルキル基を示す);あるいは,低級アルキル基,ヒド
ロキシ低級アルキル基,水酸基およびカルバモイル基か
ら選ばれる基で置換されていてもよい次の基: (R4は低級アルキル基を示す)から選択される4級アン
モニオ基である特許請求の範囲第1項記載の化合物およ
びその非毒性塩。 - 【請求項3】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキ
シイミノアセトアミド〕−3−(4−カルバモイル−1
−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カルボ
キシレイトである特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項4】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキ
シイミノアセトアミド〕−3−(4−ヒドロキシ−1,4
−メチレン−1−ピペリジニオ)メチル−3−セフェム
−4−カルボキシレイトである特許請求の範囲第1項記
載の化合物。 - 【請求項5】7β−〔2−(5−アミノ−1,2,4−チア
ジアゾール−3−イル)−(Z)−2−フルオロメトキ
シイミノアセトアミド〕−3−(4−ヒドロキシメチル
−1−キヌクリジニオ)メチル−3−セフェム−4−カ
ルボキシレイトである特許請求の範囲第1項記載の化合
物。 - 【請求項6】一般式: 〔式中,Aは4級アンモニオ基を示す〕で表わされる化合
物またはその非毒性塩の製造において, 一般式 〔式中,Xはハロゲン原子またはアセトキシ基を示す〕で
表わされる化合物,そのカルボキシル基およびまたはア
ミノ基が保護基で保護された化合物,またはそれらの塩
に,式 A′ (III) 〔A′は前記Aに対応するアミンを示す〕で表わされる
化合物またはその塩を反応させ,必要により保護基を脱
離することを特徴とする製造方法。 - 【請求項7】一般式: 〔式中,Aは4級アンモニオ基を示す〕で表わされる化合
物またはその非毒性塩の製造において, 一般式: 〔式中,Aは前記の定義に同じ〕で表わされる化合物,そ
の−COO-が保護基で保護された化合物,またはそれらの
塩に式: で表わされる化合物,そのアミノ基が保護基で保護され
た化合物,そのカルボキシル基における反応性誘導体ま
たはそれらの化合物の塩を反応させ,必要により保護基
を脱離することを特徴とする製造方法。 - 【請求項8】一般式: 〔式中,Aは4級アンモニオ基を示す〕で表わされるチア
ジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体またはその非毒
性塩からなる抗菌剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9164488A JP2571815B2 (ja) | 1987-04-17 | 1988-04-15 | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP9323487 | 1987-04-17 | ||
JP62-93234 | 1987-04-17 | ||
JP9164488A JP2571815B2 (ja) | 1987-04-17 | 1988-04-15 | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6425784A JPS6425784A (en) | 1989-01-27 |
JP2571815B2 true JP2571815B2 (ja) | 1997-01-16 |
Family
ID=26433082
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9164488A Expired - Fee Related JP2571815B2 (ja) | 1987-04-17 | 1988-04-15 | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2571815B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6296271B2 (ja) | 2013-01-08 | 2018-03-20 | 三菱重工業株式会社 | 計測システム、及び計測方法 |
WO2019230890A1 (ja) | 2018-05-30 | 2019-12-05 | 富士フイルム株式会社 | 信号検出システム |
-
1988
- 1988-04-15 JP JP9164488A patent/JP2571815B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6425784A (en) | 1989-01-27 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH09110877A (ja) | セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤 | |
US5187160A (en) | Cephem compound | |
US5061702A (en) | Cephem compound as an antimicrobial agent | |
US4406898A (en) | Oxazole and oxadiazole cephalosporins | |
WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
NO172893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser | |
EP0267733A2 (en) | Cephalosporin compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0723380B2 (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JP2571815B2 (ja) | チアジアゾリルアセトアミドセフェム誘導体 | |
EP0287116B1 (en) | Thiadiazolylacetamide cephem derivatives | |
JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
EP0349340B1 (en) | Novel cephem compound, method for producing the same and anti-bacterial agent | |
JPH05178862A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
JP2605096B2 (ja) | セフェム誘導体 | |
JP2904810B2 (ja) | 7―チアゾリルアセトアミド―3―プロペニルセフェム誘導体 | |
JPH0246037B2 (ja) | Sefuemujudotai | |
EP0188781B1 (en) | 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same | |
KR950005303B1 (ko) | 세파계 항균제 | |
JP2846186B2 (ja) | セファロスポリン誘導体 | |
KR950011746B1 (ko) | 3-프로페닐세펨 유도체 | |
JPH085897B2 (ja) | 3−プロペニルセフェム誘導体 | |
JPH0613529B2 (ja) | 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 | |
US4408042A (en) | Cephem compounds | |
JPH0830068B2 (ja) | 3−プロペニル−3−セフェム誘導体 | |
WO1994014818A1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |