NO172893B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- NO172893B NO172893B NO892295A NO892295A NO172893B NO 172893 B NO172893 B NO 172893B NO 892295 A NO892295 A NO 892295A NO 892295 A NO892295 A NO 892295A NO 172893 B NO172893 B NO 172893B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methyl
- compound
- cephem
- salt
- carboxylate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 18
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- -1 cephem compounds Chemical class 0.000 description 135
- HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 HQOQSFITXGQQDM-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 103
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 99
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 42
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 38
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M sodium bicarbonate Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 37
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 32
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 25
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 25
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical class CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000000656 azaniumyl group Chemical group [H][N+]([H])([H])[*] 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N n-trimethylsilylacetamide Chemical compound CC(=O)N[Si](C)(C)C LWFWUJCJKPUZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QENRMZYLHIUZFA-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-5-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound CN(C)CC1=NC=C(O)C(=O)C1 QENRMZYLHIUZFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FODTXOVJZCKDKM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC(CCl)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 FODTXOVJZCKDKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BKGQOKKCDAKOTO-UHFFFAOYSA-N 2-ethenyl-5-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC(C=C)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 BKGQOKKCDAKOTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 3
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 3
- CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M dmsc Chemical compound [Na+].OP(=O)=O.OP(=O)=O.OP(=O)=O.[O-]P(=O)=O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O CJYQQUPRURWLOW-YDLUHMIOSA-M 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N (2-acetyloxy-4-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC(C)=O UNCACEGCFURZQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNEQCFRCOKTYIZ-UHFFFAOYSA-N (3,4-dihydroxyphenyl)-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QNEQCFRCOKTYIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIPJDYUHRDIEMO-UHFFFAOYSA-N (5-acetyloxy-2-carbonochloridoylpyridin-4-yl) acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(=O)OC1=CN=C(C(Cl)=O)C=C1OC(C)=O RIPJDYUHRDIEMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFTCTEMPRZHEGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-5-phenylmethoxy-1h-pyridin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(N=C1)=CC(O)=C1OCC1=CC=CC=C1 WFTCTEMPRZHEGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWHLQNRHRLAIER-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-5-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC(CN(C)C)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 KWHLQNRHRLAIER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWOXYRJWYZFHNE-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylsulfonyloxy-2-oxoethylidene]amino]oxy-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(=O)OS(C)(=O)=O)C1=NSC(N)=N1 DWOXYRJWYZFHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical class CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WUDCORVMDPTQAC-UHFFFAOYSA-N 4,5-diacetyloxypyridine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)OC1=CN=C(C(O)=O)C=C1OC(C)=O WUDCORVMDPTQAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJRCGXXDBJDMFO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-1h-pyridin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC(O)=C(O)C=N1 YJRCGXXDBJDMFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FNGLVUQUMPRUHV-UHFFFAOYSA-N [2-acetyloxy-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl] acetate Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)=C1 FNGLVUQUMPRUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- YMARZXXLIVEHAS-XCUBXKJBSA-N methyl (6R)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC(=O)C1=CCS[C@H]2N1C(C2)=O YMARZXXLIVEHAS-XCUBXKJBSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 2
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-methylpiperazine-1-carboxylate Chemical compound CN1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)CC1 CJDYFMIDIQXELO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 2
- VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N (6-chlorobenzotriazol-1-yl) 4-chlorobenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)ON1C2=CC(Cl)=CC=C2N=N1 VGRXAHXMIDCTNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 1,3-bis(trimethylsilyl)urea Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)N[Si](C)(C)C MASDFXZJIDNRTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(2,2,2-trichloroethoxy)phosphoryl]oxybenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1OP(Cl)(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl ORLCYMQZIPSODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyridin-2-one Chemical compound ON1C=CC=CC1=O SNUSZUYTMHKCPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylethoxy)ethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1CCOCCC1=CC=CC=C1 AMOYMEBHYUTMKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQJUERUKLXBNKO-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-5-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC(CO)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 IQJUERUKLXBNKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGRUEDGWHIMYDW-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-hydroxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound CN(C)CCC1=NC=C(O)C(=O)C1 UGRUEDGWHIMYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRZKVMRTGYWARC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(dimethylamino)ethyl]-5-phenylmethoxy-3h-pyridin-4-one Chemical compound O=C1CC(CCN(C)C)=NC=C1OCC1=CC=CC=C1 NRZKVMRTGYWARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APNVQUXOXQHGIX-UHFFFAOYSA-N 2-[[1-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methylsulfonyloxy-2-oxoethylidene]amino]oxyacetic acid Chemical compound OC(=O)CON=C(C(=O)OS(=O)(=O)C)C1=NSC(N)=N1 APNVQUXOXQHGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 2-ethyl-1,2-benzoxazol-2-ium-7-ol Chemical class C1=CC(O)=C2O[N+](CC)=CC2=C1 AVZBOAGCVKEESJ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)CC(N)=O MDQHTWMXYBVSHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S(O)(=O)=O)=C1 NSHAOELVDPKZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclohexyliminomethylideneamino)-n,n-diethylcyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N(CC)CC)CCC1N=C=NC1CCCCC1 IGIJSFNBEUBMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXNFHQHIXUTDPZ-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3h-pyridin-4-one Chemical compound C1C(=O)C(O)=CN=C1CCN1CCCC1 IXNFHQHIXUTDPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMYHFMYEZAGTBN-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)C(O)=CN1 GMYHFMYEZAGTBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULXMTVCTDJRRGE-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxy-4-oxo-1h-pyridine-2-carboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C=N1 ULXMTVCTDJRRGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTAELKYGDRQNE-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-2-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-3h-pyridin-4-one Chemical compound N=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(=O)CC=1CCN1CCCC1 AXTAELKYGDRQNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910021555 Chromium Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N Dibenzyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COP(=O)(O)OCC1=CC=CC=C1 HDFFVHSMHLDSLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N Diphenyl phosphate Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 ASMQGLCHMVWBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N N-cyclohexyl-N'-(2-(4-morpholinyl)ethyl)carbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NCCN1CCOCC1 XNPOFXIBHOVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical compound CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N acetic formic anhydride Chemical compound CC(=O)OC=O ORWKVZNEPHTCQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007860 aryl ester derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001510 aspartic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N benzyl N-[2-hydroxy-4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]carbamate Chemical compound OC1=C(NC(=O)OCC2=CC=CC=C2)C=CC(=C1)N1CCOCC1=O FFBHFFJDDLITSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M chloromethylidene(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)=CCl QQVDYSUDFZZPSU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K chromium(3+) trichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cr+3] QSWDMMVNRMROPK-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K chromium(3+);triacetate Chemical compound [Cr+3].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O WYYQVWLEPYFFLP-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N diphosgene Chemical compound ClC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl HCUYBXPSSCRKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N ethynoxyethane Chemical group CCOC#C WMYNMYVRWWCRPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N hydron;2,2,2-trifluoroacetic acid;chloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(F)(F)F UJAICWUNNPDCPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000765 intermetallic Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000015122 lemonade Nutrition 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L magnesium;(z)-but-2-enedioate Chemical compound [Mg+2].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O QUIOHQITLKCGNW-ODZAUARKSA-L 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- VUTJRUUSDDAFGQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-oxo-5-phenylmethoxy-1h-pyridine-2-carboxylate Chemical compound C1=NC(C(=O)OC)=CC(O)=C1OCC1=CC=CC=C1 VUTJRUUSDDAFGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylhydroxylamine Chemical compound CN(C)O VMESOKCXSYNAKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N n-cyclohexyl-2,2-diphenylethenimine Chemical compound C1CCCCC1N=C=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JVHPKYBRJQNPAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 229910000480 nickel oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N phenyl phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=CC=C1 CMPQUABWPXYYSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Substances OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000612 phthaloyl group Chemical group C(C=1C(C(=O)*)=CC=CC1)(=O)* 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical class [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005934 tert-pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav. Oppfinnelsen angår særlig fremstilling av hittil ukjente cefemforbindelser og farmasøytisk akseptable salter derav som har antimikrobiell virkning og kan anvendes som aktiv bestanddel i farmasøytiske preparater for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr. Forbindelsene er særdeles aktive mot en rekke patogene mikroorganismer.
De omhandlede cefemforbindelser er hittil ukjente og kan angis med følgende generelle formel (I):
hvor R<1> er amino eller en C-^- C^ alkanoylaminogruppe,
Z er N eller CH,
R<2> er 0-^-04 alkyl, C2-C6 alkenyl, karboksy ( C-^- C^) alkyl eller C-^- C^ alkoksykarbonyl ( C-^- C^) alkyl, og
R er en gruppe med formelen:
(hvor R<3> og RA hver er C1-C4 alkyl, eller
R3 og R<*> er bundet sammen med N-atomet for å danne en pyrrolidinring, og ;A er C-^- C2 alkylen) ;eller en gruppe med formelen: ;;(hvor R<6> er C^-C^ alkyl, ;R<7> og R<8> hver er hydroksy eller en C-l-C4 alkanoyloksygruppe, og ;Y er N eller CH), ;eller et salt derav. ;Cefemforbindelsene (I) ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved fremgangsmåter som illustrert i det følgende. ;FREMGANGSMÅTE 1 ;;FREMGANGSMÅTE 2 ;;FREMGANGSMÅTE 3 ;;FREMGANGSMÅTE 4 ;;FREMGANGSMÅTE 5 ;;FREMGANGSMÅTE 6 ;;i hvilke formler R, R<1>, R2, R<6>, R7, R<8>, Z og Y hver har den ovenfor angitte betydning, ;X er en syrerest, ;Ra er en forbindelse med formelen: ;;(hvor R<3>, R\ og A hver har den ovenfor angitte betydning) ;eller en forbindelse med formelen: ;;(hvor R<6>, R<7>, R<8> og Y hver har den ovenfor angitte betydning) , ;R<1>a er en beskyttet aminogruppe, ;R<2>a er beskyttet karboksy ( Cj^- C^) alkyl, ;R<2>b er karboksy ( C^- C^) alkyl, ;R<8>a er en beskyttet hydroksygruppe, og ;R<7>a er hydroksy eller beskyttet hydroksygruppe. ;Noen av utgangsforbindelsene er hittil ukjente og kan fremstilles ved fremgangsmåter som illustrert i det følgende. ;FREMGANGSMÅTE A ;;FREMGANGSMÅTE B ;;FREMGANGSMÅTE C ;;FREMGANGSMÅTE D ;;FREMGANGSMÅTE E ;;FREMGANGSMÅTE F ;;FREMGANGSMÅTE G ;;FREMGANGSMÅTE H ;;i hvilke formler R<1>, R2, R<3>, R\ R<6>, R7, R<8>, R<8>a, A, X, Y, Z, R og Ra hver har den ovenfor angitte betydning, ;W er en syrerest, ;R<5>a er en beskyttet hydroksygruppe, ;R<9> er amino eller en beskyttet aminogruppe, ;R<9>a er en beskyttet aminogruppe, og ;R<10> er en iminobeskyttelsesgruppe. ;Med hensyn til forbindelsene (I), (Ia)-(Ig), (II), (V), (VI) og (XIV) er det klart at disse forbindelser omfatter syn-isomer, anti-isomer og en blanding derav. ;F.eks. med hensyn til de omhandlede forbindelser (I) betegner syn-isomer én geometrisk isomer med den delstruktur som angis med følgende formel: (hvor R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning), og anti-isomer betegner den annen geometriske isomer med den delstruktur som angis med følgende formel: ;(hvor R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning), og fremstilling av alle slike geometriske isomerer og blandinger derav ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer. ;I denne beskrivelse og krav er delstrukturen av disse geometriske isomerer og blandinger derav for enkelhets skyld representert ved følgende formel: ;(hvor R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning). ;Med hensyn til forbindelsene (I), (Ia)-(Ig), (III), (Ille), (Ulf) , (Hig), (IV), (IVa) , (IVb) og (VII) er det videre klart at disse forbindelser omfatter tautomere isomerer. ;Begge ovenstående tautomere isomerer ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer. I denne beskrivelse og krav er de forbindelser som omfatter en gruppe av slike tautomere isomerer, for enkelhets skyld representert ved ett uttrykk for gruppen med formelen (A). ;Med hensyn til forbindelsene (I), (Ia)-(Id), (III), (Illa), (Illb), (Ille), (Uld), (IV), (IVa), (IVb), (IX) og (X) er det også klart at disse forbindelser omfatter tautomere isomerer. Når symbolet "R" i forbindelsen (I) f.eks. betegner gruppen angitt ved følgende formel: (hvor R<3>, R<*>, R<5> og A hver har den ovenfor angitte betydning), kan denne gruppe også eksistere i den tautomere form, og en slik tautomer likevekt kan angis ved følgende skjema:
Begge ovenstående tautomere isomerer ligger innenfor den foreliggende oppfinnelses rammer. I denne beskrivelse og krav er de forbindelser som omfatter gruppen av slike tautomere isomerer, for enkelhets skyld representert ved ett uttrykk for gruppen med formelen (A').
I ovenstående og etterfølgende beskrivelse og krav forklares egnede eksempler og illustrasjoner av de forskjellige defini-sjoner, detaljert som følger.
Egnet "beskyttet amino" kan f.eks. være en acylamino- eller en aminogruppe substituert med en vanlig beskyttelsesgruppe så som ar(lavere)alkyl, som kan bære én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzyl, trityl, etc.) eller lignende.
En egnet "acylgruppe" i uttrykket "acylamino" kan f.eks. være karbamoyl, en alifatisk acylgruppe og en acylgruppe inneholdende en aromatisk eller heterocyklisk ring. Egnede eksempler på acyl kan være lavere alkanoyl (f.eks. formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, oksalyl, succinyl, pivaloyl, etc); lavere alkoksykarbonyl (f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, 1-cyklopropyletoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, etc); lavere alkansulfonyl (f.eks. mesyl, etansulfonyl, propansulfonyl, isopropansulfonyl, butansulfonyl, etc); arensulfonyl (f.eks. benzensulfonyl, tosyl, etc); aroyl (f.eks. benzoyl, toluoyl, xyloyl, naftoyl, ftaloyl, indankarbonyl, etc); ar(lavere)alkanoyl (f.eks. fenylacetyl, fenylpropionyl, etc); ar(lavere)alkoksykarbonyl (f.eks. benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl, etc.) og lignende. Acylgruppen som angitt ovenfor kan ha én eller flere egnede substituenter så som halogen (f.eks. klor, brom, jod eller fluor) eller lignende.
En egnet "beskyttet karboksygruppe" i uttrykket "beskyttet karboksy( C^- C^)alkyl" kan f.eks. være forestret karboksy og lignende. Egnede eksempler på esteren kan f.eks. være lavere alkylester (f.eks. metylester, etylester, propylester, isopropylester, butylester, isobutylester, t-butylester, pentylester, t-pentylester, heksylester, 1-cyklopropyl-etylester, etc.); lavere alkenylester (f.eks. vinylester, allylester, etc.); lavere alkynylester (f.eks. etynylester, propynylester, etc); lavere alkoksyalkylester (f.eks. metoksymetylester, etoksymetylester, isopropoksymetylester, 1-metoksyetylester, 1-etoksyetylester, etc); lavere alkyltioalkylester (f.eks. metyltiometylester, etyl-tiometylester, etyltioetylester, isopropyltiometylester, etc); mono- (eller di- eller tri)halogen(lavere)alkylester (f.eks. 2-jodetylester, 2,2,2-trikloretylester, etc); lavere alkanoyloksy(lavere)alkylester (f.eks. acetoksymetylester, propionyloksymetylester, butyryloksymetylester, valeryloksymetylester, pivaloyloksymetylester, heksanoy-loksymetylester, 2-acetoksyetylester, 2-propionyloksy-etylester, etc); lavere alkansulfonyl(lavere)alkylester (f.eks. mesylmetylester, 2-mesyletylester etc.); ar(lavere)alkylester, f.eks. fenyl(lavere)alkylester, som kan bære én eller flere egnede substituenter (f.eks. benzylester, 4-metoksybenzylester, 4-nitrobenzylester, fenetylester, tritylester, benzhydrylester, bis(metoksyfenyl)metylester, 3,4-dimetoksybenzylester, 4-hydroksy-3,5-di-t-butylben-zylester, etc); arylester, som kan bære én eller flere egnede substituenter, så som substituert eller usubstituert fenylester (f.eks. fenylester, tolylester, t-butylfenylester, xylylester, mesitylester, kumenylester, 4-klorfenylester, 4-metoksyfenylester, etc); tri(lavere)alkylsilylester; lavere alkyltioester (f.eks. metyltioester, etyltioester, etc.) og lignende.
En egnet "beskyttelsesgruppe" i den "beskyttede hydroksygruppe" kan f.eks. være acyl som nevnt ovenfor, tetrahydropyranyl og lignende.
En egnet "syrerest" kan f.eks. være halogen [f.eks. klor, brom, jod, etc], acyloksy så som sulfonyloksy [f.eks. benzensulfonyloksy, tosyloksy, mesyloksy, etc], lavere alkanoyloksy [f.eks. acetyloksy, propionyloksy, etc] eller lignende.
En egnet "iminobeskyttelsesgruppe" kan f.eks. være lavere alkoksykarbonyl [f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbonyl, pentyloksykarbonyl, tert-pentyloksykarbonyl, heksyloksykarbonyl, etc] og lignende.
Egnede farmasøytisk akseptable salter av den omhandlede forbindelse (I) er vanlige ikke-toksiske salter og omfatter et metallsalt så som et alkalimetallsalt [f.eks. natriumsalt, kaliumsalt, etc] og et jordalkalimetallsalt [f.eks. kalsiumsalt, magnesiumsalt, etc], et ammoniumsalt, et salt med en organisk base [f.eks. trimetylaminsalt, trietylaminsalt, pyridinsalt, pikolinsalt, dicykloheksylaminsalt, N,N'-dibenzyletylendiaminsalt, etc], et salt med en organisk syre [f.eks. formiat, acetat, trifluoracetat, maleat, tartrat, metansulfonat, benzensulfonat, toluensulfonat, etc], et uorganisk syresalt [f.eks. hydroklorid, hydrobromid, sulfat, fosfat, etc], et salt med en aminosyre [f.eks. argininsalt, asparaginsyresalt, glutaminsyresalt, etc] og lignende.
Fremgangsmåtene for fremstilling av den omhandlede forbindelse og utgangsforbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse forklares detaljert i det følgende.
FREMGANGSMÅTE 1
Forbindelsen (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.
Egnede salter av forbindelsene (II) og (III) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne reaksjon kan utføres i et oppløsningsmiddel så som vann, fosfatbuffer, aceton, kloroform, acetonitril, metylenklorid, etylenklorid, formamid, N,N-dimetylformamid, metanol, etanol, dietyleter, tetrahydrofuran, dimetylsulfoksyd eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Blant oppløsningsmidlene kan hydrofile oppløsningsmidler anvendes i blanding med vann. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under avkjøling, ved omgivelsestemperatur eller under moderat oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 2
Forbindelsen (Ib) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ia) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene (Ia) og (Ib) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne reaksjon utføres ifølge en vanlig fremgangsmåte så som hydrolyse, reduksjon eller lignende.
Hydrolysen utføres fortrinnsvis i nærvær av en base eller en syre, herunder Lewis-syre. En egnet base kan f.eks. være en uorganisk base og en organisk base så som et alkalimetall [f.eks. natrium, kalium, etc], et jordalkalimetall [f.eks. magnesium, kalsium, etc], et hydroksyd eller karbonat eller hydrogenkarbonat derav, trialkylamin [f.eks. trimetylamin, trietylamin, etc], pikolin, 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en, 1,4-diazabicyklo[2.2.2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en eller lignende.
En egnet syre kan f.eks. være en organisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] og en uorganisk syre [f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, hydrogenklorid, hydrogenbromid, etc.].
Fjernelsen under anvendelse av Lewis-syre så som trihalogen-eddiksyre [f.eks. trikloreddiksyre, trifluoreddiksyre, etc] eller lignende utføres fortrinnsvis i nærvær av kation-opptagende midler [f.eks. anisol, fenol, etc.].
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. En flytende base eller syre kan også anvendes som oppløsningsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
Den reduksjonsmetode som kan anvendes til elimineringsreaksjonen, kan f.eks. være kjemisk reduksjon og katalytisk reduksjon. •
Egnede reduksjonsmidler som skal anvendes i kjemisk reduksjon, er en kombinasjon av metall [f.eks. tinn, sink, jern, etc] eller metallisk forbindelse [f.eks. kromklorid, kromacetat, etc] og en organisk eller uorganisk syre [f.eks. maursyre, eddiksyre, propionsyre, trifluoreddiksyre, p-toluensulfonsyre, saltsyre, bromhydrogensyre, etc.].
Egnede katalysatorer som skal anvendes i katalytisk reduksjon, er vanlige katalysatorer så som platinakatalysatorer [f.eks. platinaplate, platinasvamp, platinasort, kolloidplatina, platinaoksyd, platinatråd, etc], palladiumkatalysatorer [f.eks. palladiumsvamp, palladiumsort, palladiumoksyd, palladiumkull, kolloidpalladium, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, etc], nikkelkatalysatorer [f.eks. redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney-nikkel, etc], koboltkatalysatorer [f.eks. redusert kobolt, Raney-kobolt, etc], jernkatalysatorer [f.eks. redusert jern, Raney-jern, etc], kobberkatalysatorer [f.eks. redusert kobber, Raney-kobber, Ullman-kobber, etc] og lignende.
Reduksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen, så som vann, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetylformamid eller en blanding derav. Når de ovennevnte syrer som skal anvendes i kjemisk reduksjon, er flytende, kan de også anvendes som oppløsningsmiddel. Et ytterligere egnet oppløsningsmiddel for anvendelse i katalytisk reduksjon kan være de ovennevnte oppløsningsmidler og andre vanlige oppløsningsmidler så som dietyleter, dioksan, tetrahydrofuran, alkohol (f.eks. metanol, etanol, etc), etc, eller en blanding derav.
Reaksjonstemperaturen for denne reduksjon er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 3
Forbindelsen (Id) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ic) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsen (Ic) og (Id) kan være de salter
som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne fjernelse kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan f.eks. være de under fremgangsmåte 2 beskrevne.
FREMGANGSMÅTE 4
Forbindelsen (I) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (IVb) eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav med forbindelsen (V) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et egnet reaktivt derivat ved aminogruppen av forbindelsen (IVb) kan f.eks. være imino av Schiffs basetype eller dens tautomere isomer av enamintype dannet ved omsetning av forbindelsen (IVb) med en karbonylforbindelse så som aldehyd, keton eller lignende; et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen (IVb) med en silylforbindelse så som bis(trimetylsilyl)acetamid, mono(trimetylsilyl)acetamid [f.eks. N-(trimetylsilyl)acetamid], bis(trimetylsilyl)urinstoff eller lignende; et derivat dannet ved omsetning av forbindelsen (IVb) med fosfortriklorid eller fosgen og lignende.
Egnede salter av forbindelsen (IVb) og et reaktivt derivat derav kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Et egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen av forbindelsen (V) kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende. Egnede eksempler på de reaktive derivater kan være et syreklorid; et syreazid; et blandet syreanhydrid med en syre så som substituert fosforsyre [f.eks. dialkylfosforsyre, fenylfosforsyre, difenylfosforsyre, dibenzylfosforsyre, halogenert fosforsyre, etc], dialkylfosforsyrling, svovelsyrling, tiosvovelsyre, svovelsyre, sulfonsyre [f.eks. metansulfonsyre, etc], alifatisk karboksylsyre [f.eks. eddiksyre, propionsyre, smørsyre, isosmørsyre, pivalinsyre, pentansyre, isopentansyre, 2-etylsmørsyre, trikloreddiksyre, etc] eller aromatisk karboksylsyre [f.eks. benzoesyre, etc.]; et symmetrisk syreanhydrid; et aktivert amid med imidazol, 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, triazol eller tetrazol; eller en aktivert ester [f.eks. cyanometylester, metoksymetylester, dimetyliminometyl [ (CH3) 2N=CH-] ester, vinylester, propar-gylester, p-nitrofenylester, 2,4-dinitrofenylester, triklorfenylester, pentaklorfenylester, mesylfenylester, fenylazofenylester, fenyltioester, p-nitrofenyltioester, p-kresyltioester, karboksymetyltioester, pyranylester, pyridyl-ester, piperidylester, 8-kinolyltioester, etc], eller en ester med en N-hydroksyforbindelse [f.eks. N,N-dimetylhydroksylamin, l-hydroksy-2-(1H)-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid, 1-hydroksy-lH-benzotriazol, etc] og lignende. Disse reaktive derivater kan eventuelt velges etter typen av den forbindelse (V) som skal anvendes.
Egnede salter av forbindelsen (V) og et reaktivt derivat derav kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Reaksjonen utføres vanligvis i et konvensjonelt oppløsnings-middel så som vann, alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], aceton, dioksan, acetonitril, kloroform, metylenklorid, etylenklorid, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylform-amid, pyridin eller et hvilket som helst annet organisk oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Disse vanlige oppløsningsmidler kan også anvendes i blanding med vann.
Når forbindelsen (V) i denne reaksjon anvendes i fri syreform eller en saltform derav, utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et vanlig kondenseringsmiddel så som N,N'-dicyklo-heksylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-morfolinoetylkarbodiimid; N-cykloheksyl-N'-(4-dietylaminocykloheksyl)karbodiimid; N,N' - dietylkarbodiimid, N,N'-diisopropylkarbodiimid; N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid; N,N'-karbonylbis-(2-metyl-imidazol); pentametylenketen-N-cykloheksylimin; difenylketen-N-cykloheksylimin; etoksyacetylen; 1-alkoksy-l-kloretylen; trialkylfosfitt; etylpolyfosfat; isopropylpolyfosfat; fosforoksyklorid (fosforylklorid); fosfortriklorid; tionylklorid; oksalylklorid; lavere alkylhalogenformiat [f.eks. etylklorformiat, isopropylklorformiat, etc.];
trifenylfosfin; 2-etyl-7-hydroksybenzisoksazoliumsalt; 2-etyl-5-(m-sulfofenyl)isoksazoliumhydroksyd-intramolekylært salt; 1-(p-klorbenzensulfonyloksy)-6-klor-lH-benzotriazol; det såkalte Vilsmeier-reagens, som fremstilles ved omsetning av N,N-dimetylformamid med tionylklorid, fosgen, triklor-metylklorformiat, fosforoksyklorid, etc.; eller lignende.
Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk eller organisk base så som et alkalimetallhydrogenkarbonat, tri-(lavere)alkylamin, pyridin, N-(lavere)alkylmorfolin, N,N-di(lavere)alkylbenzylamin eller lignende.
Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE 5
Forbindelsen (le) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VI) eller et reaktivt derivat derav ved iminogruppen eller et salt derav med forbindelsen (VII) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et egnet reaktivt derivat ved iminogruppen av forbindelsen (VI) kan f.eks. være et silylderivat dannet ved omsetning av forbindelsen (VI) med en silylforbindelse (f.eks. N,0-bis(tri-metylsilyl) acetamid, N-trimetylsilylacetamid, etc); og lignende.
Egnede salter av forbindelsen (VI) og (VII) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Et egnet reaktivt derivat ved karboksygruppen åv forbindelsen (VII) kan f.eks. være et syrehalogenid, et syreanhydrid, et aktivert amid, en aktivert ester og lignende.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 4, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 4.
FREMGANGSMÅTE 6
Forbindelsen (lg) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (If) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen.
Egnede salter av forbindelsene (If) og (lg) kan være de salter som er eksemplifisert for forbindelsen (I).
Denne fjernelse kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 2.
FREMGANGSMÅTE A
Forbindelsen (Illa) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VIII) eller et salt derav med forbindelsen (IX) eller et salt derav.
Denne reaksjon utføres vanligvis i nærvær av en base.
En egnet base kan være de baser som er eksemplifisert i fremgangsmåte 2.
Reaksjonen utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under betingelser fra avkjøling til moderat oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE B
Forbindelsen (Illb) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (VIII) eller et salt derav med forbindelsen (X) eller et salt derav.
Reaksjonen utføres vanligvis i nærvær eller fravær av et oppløsningsmiddel så som vann, en alkohol [f.eks. metanol, etanol, etc], metylenklorid, tetrahydrofuran, en blanding derav eller et hvilket som helst annet oppløsningsmiddel som ikke har noen skadelig innvirkning på reaksjonen. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen utføres vanligvis under moderat til kraftig oppvarmning.
FREMGANGSMÅTE C
Forbindelsen (Uld) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ille) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen.
Elimineringsreaksjonen kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 2.
FREMGANGSMÅTE D
Forbindelsen (IV) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XI) eller et salt derav med forbindelsen (III) eller et salt derav.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 1, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 1.
FREMGANGSMÅTE E
Forbindelsen (IVb) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (IVa) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen.
Denne fjernelse kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 2.
FREMGANGSMÅTE F
Forbindelsen (Ille) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (XII) eller et reaktivt derivat derav ved iminogruppen eller et salt derav med forbindelsen (VII) eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav.
Et egnet reaktivt derivat ved iminogruppen av forbindelsen (XII) kan f.eks. være de samme som er eksemplifisert for forbindelsen (VI) i fremgangsmåte 5.
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i den ovennevnte fremgangsmåte 4, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 4.
FREMGANGSMÅTE G
Forbindelsen (Hig) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (Ulf) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen.
Denne elimineringsreaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsnings-middel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 2.
FREMGANGSMÅTE H-l
Forbindelsen (XIV) eller et salt derav kan fremstilles ved omsetning av forbindelsen (II) eller et salt derav med forbindelsen (XIII).
Denne reaksjon kan utføres på lignende måte som beskrevet i ovennevnte fremgangsmåte 1, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 1.
FREMGANGSMÅTE H-2
Forbindelsen (VI) eller et salt derav kan fremstilles ved å underkaste forbindelsen (XIV) eller et salt derav en reaksjon for å fjerne iminobeskyttelsesgruppen.
Denne fjernelse kan utføres på lignende måte som beskrevet i ovennevnte fremgangsmåte 2, og de reagenser som skal anvendes, og reaksjonsbetingelsene (f.eks. oppløsningsmiddel, reaksjonstemperatur, etc.) kan derfor være som beskrevet under fremgangsmåte 2.
Den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav er hittil ukjente og oppviser høy antimikrobiell virkning, idet de inhiberer veksten av en lang rekke patogene mikroorganismer, herunder grampositive og gramnegative mikroorganismer, og de er derfor nyttige som antimikrobielle midler.
For å belyse anvendeligheten av den omhandlede forbindelse (I) er det i det følgende angitt testdata for MIC (minimal inhiberende konsentrasjon) av en representativ forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen.
Testmetode:
In vitro antibakteriell virkning ble bestemt ved toganger agarplatefortynningsmetoden som beskrevet nedenfor.
Et podeøyefull av en overnatt-kultur av hver teststamme i
Trypticase-soyavæske (IO<8> levedyktige celler pr. ml) ble utstrøket på hjerteinfusjonsagar (HI-agar) inneholdende graderte konsentrasjoner av en representativ testforbindelse, og den minimale inhiberende konsentrasjon (MIC) ble uttrykt som fig/ ral efter inkubasjon ved 37 °C i 20 timer.
Testforbindelse:
(1) 7/3- [ 2- (5-Amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
(2 ) 7( 3-[ 2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyimino-acetamido]-3-[1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
Testresultat:
For terapeutisk administrering anvendes den omhandlede forbindelse (I) og farmasøytisk akseptable salter derav fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse i form av et vanlig farmasøytisk preparat, som inneholder nevnte forbindelse som aktiv bestanddel i blanding med farmasøytisk akseptable bærere så som et organisk eller uorganisk fast eller flytende hjelpe-stoff, som er egnet til oral, parenteral og ekstern administrering .
De farmasøytiske preparater kan være i fast form så som
tabletter, granuler, pulvere, kapsler, eller i flytende form så som oppløsninger, suspensjoner, siruper, emulsjoner, limonader og lignende.
Om nødvendig kan det i ovenstående preparater være inkludert hjelpestoffer, stabiliseringsmidler, fuktemidler og andre almindelig anvendte tilsetningsstoffer så som laktose, sitron-syre, vinsyre, stearinsyre, magnesiumstearat, terra alba, sakkarose, maisstivelse, talkum, gelatin, agar, pektin, jordnøttolje, olivenolje, kakaosmør, etylenglykol og lignende.
Selv om dosen av forbindelsen (I) kan variere og også avhenger av pasientens alder og tilstand, sykdommens art, arten av
forbindelsen (I) som skal påføres, etc., kan det vanligvis til en pasient administreres mengder på mellom 1 mg og ca. 4000 mg eller selv mer pr. dag. En gjennomsnittlig enkeltdose på ca. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg eller 1000 mg av den omhandlede forbindelse (I) fremstilt ifølge den foreliggende oppfinnelse kan anvendes til behandling av sykdommer som er forårsaket av patogene mikroorganismer.
Oppfinnelsen belyses nærmere ved følgende fremstillinger og eksempler.
FREMSTILLING 1
Til en blanding av 2-klormetyl-5-benzyloksy-4-pyridon (1,0 g), tetrahydrofuran (10 ml) og vann (10 ml) ble satt dimetylamin-hydroklorid (1,31 g) og natriumhydroksyd (0,64 g). Efter omrøring i 1,5 time ble blandingen konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i metanol, og det uoppløselige materiale ble frafiltrert. Filtratet ble inndampet i vakuum, hvilket ga 5-benzyloksy-2-(N,N-dimetylamino)metyl-4-pyridon (1,0 g) som et pulver.
IR (Nujol) : 1620 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 2,20 (6H, s) , 3,36 (2H, s) , 5,06 (2H, s) , 6,28 (1H, s), 7,1 (5H, m) , 7,13 (1H, s)
FREMSTILLING 2
En oppløsning av 5-benzyloksy-2-klormetyl-4-pyridon (10,0 g) og trifenylfosfin (10,5 g) i N,N-dimetylformamid (50 ml) ble omrørt i 5 timer ved 9 0-100°C. Den resulterende blanding ble hellet i etylacetat (800 ml). Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og oppløst i diklormetan (500 ml). Til oppløsningen ble satt vann (300 ml) og 38% vandig formaldehyd (100 ml). Blandingen ble innstilt til pH 10-10,5 med kaliumkarbonat. Efter omrøring i 3 timer ved 3 5-4 0°C ble den organiske fase skilt fra, vasket med vann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Produktet ble isolert ved kolonnekromatografi på silikagel med etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga 5-benzyloksy-2-vinyl-4-pyridon (6,02 g).
IR (Nujol): 1640, 1615 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 8) : 5,10 (2H, s), 5,46 (1H, d, J=10Hz), 5,95 (1H, d, J=18Hz), 6,57 (1H, s), 6,63 (1H, dd, J=10Hz, 18Hz), 7,43 (5H, m), 7,66 (1H, s)
FREMSTILLING 3
En blanding av 5-benzyloksy-2-vinyl-4-pyridon (2,90 g) og pyrrolidin (5,33 ml) ble oppvarmet og tilbakeløpskjølt i en time. Blandingen ble avkjølt og fortynnet med tetrahydrofuran (20 ml) og diisopropyleter (80 ml). Efter omrøring i en time ved omgivelsestemperatur ble det resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og lufttørret ved omgivelsestemperatur, hvilket ga 5-benzyloksy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-4-pyridon (3,79 g).
IR (Nujol) : 1633, 1618 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 8) : 1,70 (4H, m), 2,3-2,7 (8H, m), 5,03 (2H, s), 6,15 (1H, s), 7,40 (5H, m), 7,41 (1H, s)
FREMSTILLING 4
En blanding av 5-benzyloksy-2-vinyl-4-pyridon (3,12 g), en 50% vandig oppløsning av dimetylamin (15 ml) og etanol (35 ml) ble oppvarmet ved 100°C i et forseglet rør i 8 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuet ble triturert med en blanding av etylacetat og diisopropyleter, hvilket ga 5-benzyloksy-2-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-4-pyridon (3,45 g) som et pulver.
IR (Nujol): 1620 (skulder), 1613 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 8) : 2,16 (6H, m) , 2,55 (2H, m) , 5,01 (2H, s) , 6,13 (1H, s), 7,38 (5H, m), 7,40 (1H, s)
FREMSTILLING 5
(1) 5-Benzyloksy-2-(N,N-dimetylamino)metyl-4-pyridon (1,0 g) i metanol (15 ml) ble underkastet katalytisk reduksjon med 10% palladium på aktivert karbon (200 mg) ved atmosfæretrykk. Efter fjernelse av katalysatoren ble oppløsningen konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 2-(N,N-dimetylamino)metyl-5-hydroksy-4-pyridon (0,96 g).
IR (Nujol): 3300 (bred), 1620 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 8) : 2,27 (6H, s), 3,43 (2H, s), 6,30 (1H, s), 7,40 (1H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 5(1):
(2) 5-Hydroksy-2-[2-(N,N-dimetylamino)etyl]-4-pyridon
IR (Nujol) : 1640 (skulder) , 1630 cm"<1>
NMR (D20, 6): 2,50 (6H, m), 2,92 (2H, m), 6,48 (1H, s), 7,47
(1H, s)
(3) 5-Hydroksy-2-[2-(1-pyrrolidinyl)etyl]-4-pyridon
IR (Nujol) : 1623 (skulder) , 1608 cm"<1>
NMR (D20, S) : 1,8-2,1 (4H, m), 2,7-3,3 (8H, m), 6,43 (1H, s), 7,36 (1H, s)
EKSEMPEL 1
(1) Til en blanding av benzhydryl 7j8-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,47 g), diklormetan (5 ml) og anisol (1,4 ml) ble satt trifluoreddiksyre (5 ml) under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring i 30 minutter ved den samme temperatur ble blandingen hellet i diisopropyleter (100 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret under redusert trykk, hvilket ga 7/3-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trifluoracetat (syn-isomer). Denne forbindelse ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml). Til oppløsningen ble satt 2-(N,N-dimetylami-no) metyl-5-hydroksy-4-pyridon (1,24 g). Efter omrøring i 5 timer ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen hellet i etylacetat (100 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat. Bunnfallet ble suspendert i vann (100 ml), og suspensjonen ble innstilt til pH 2,0 med fortynnet saltsyre. Efter fjernelse av uoppløselig materiale ved filtrering ble den vandige oppløsning underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 [varemerke; fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries]. Kolonnen ble vasket med vann, og det ble utført eluering med 30% vandig metanol. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet, og metanol ble avdampet i vakuum. Den resulterende vandige fase ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
(0,28 g) som et pulver.
IR (Nujol): 3250 (bred), 1765, 1650, 1600 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 3,0 (3H, bred s) , 3,07 (3H, bred s) , 3,40, 3,71 (2H, ABq, J=17Hz), 3,85-4,9 (4H, m), 4,05 (3H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,70 (1H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 1(1): (2) 7/3-[2-(2-Formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1780, 1730, 1675, 1613 cm"<1>
NMR (D20-DC1, 6) : 1,30 (9H, s), 3,3 (6H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 4,6-5,2 (6H, m), 5,60 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,33 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,41 (1H, s)
(3) 7/3— [2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200 (bred), 1772, 1670, 1608 cm"<1>
NMR (D20-DC1, 5) : 3,23 (3H, s) , 3,30 (3H, s) , 3,2-4,5 (6H, m) , 4,6-5,1 (2H, m), 5,43 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 7,58 (1H, s) , 7,80 (1H, s) , 8,07 (1H, s) , 8,50 (1H, s)
EKSEMPEL 2
(1) Til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) - 2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trifluoracetat (syn-isomer) (1,0 g) i N,N-dimetylformamid (10 ml) ble satt 2-(N,N-dimetylamino)metyl-5-hydroksy-4-pyridon (1,09 g). Efter omrøring i 5 timer ved omgivelsestemperatur ble blandingen hellet i etylacetat (150 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørret under redusert trykk. Bunnfallet ble suspendert i vann (50 ml) ved pH 2,0 og omrørt i 30 minutter. Efter fjernelse av uoppløselig materiale ble den vandige oppløsning underkastet kolonnekromatografi på Diåion HP-2 0. Kolonnen ble vasket med vann, og det ble utført eluering med 3 0% vandig metanol. Fraksjonene inneholdende ønsket produkt ble samlet, og metanol ble avdampet i vakuum. Den resulterende vandige fase ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) - 2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,30 g) som et pulver.
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1600 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 8) : 1,56 (6H, s) , 3,03 (3H, bred s) , 3,10 (3H, bred s), 3,44, 3,96 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, s), 7,71 (1H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 2(1): (2) 7/3- [2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[l-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1765, 1663 (skulder), 1620 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6") : 2,05 (4H, m), 3,0-3,8 (10H, m), 4,07 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,51 (1H, s)
(3) 7)3- [2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[l-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1770, 1670-1620 (bred) cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 1,53 (6H, s), 2,06 (4H, m), 3,0-3,8 (10H, m), 4,4-4,9 (2H, m), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,43 (1H, s), 7,85 (1H, s)
(4) 7/3-[2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1775, 1670, 1615 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 1,55 (6H, s), 3,00 (3H, bred s), 3,15 (3H, bred s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,6-4,9 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=5HZ), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,54 (1H, s)
(5) 7/3— [2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1610 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6) : 3,06 (3H, bred s), 3,13 (3H, bred s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,03 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,45 (1H, s), 7,50 (1H, s)
(6) 7/3- [ 2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbony 1-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1720, 1685 (skulder), 1668, 1605 cm"<1 >NMR (D20-NaHC03, 5): 1,45 (9H, s), 1,55 (6H, s) , 2,10 (3H, s) , 3,16 (3H, s), 3,0-4,6 (6H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,47 (1H, s), 7,45 (1H, s), 7,54 (1H, s), 8,50 (1H, s)
(7) 7/3- [2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-l-mety letoksy imino )acetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 cm"<1>
NMR (D20-DC1, 5): 1,35 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,6-4,6 (4H, m), 4,92 (2H, bred s), 5,53 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, d, J=5Hz), 7,28 (1H, s), 7,70 (1H, s), 8,30 (1H, s) , 8,37 (1H, s)
(8) 7)3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1750, 1730 (skulder), 1667, 1608 cm"<1>
(9) 7)3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1660, 1705 cm"<1>
(10) 7j8-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1720, 1662, 1608 cm"<1>
(11) 7Æ-[2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(l-tert-butoksykarbonylmetyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3350 (bred), 1775, 1720, 1672, 1608 cm"<1>
(12) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1662 (skulder), 1600 cm"<1>
(13) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido ] - 3 - [ N, N-dimety1-N-(2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-y1)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1665, 1610 cm"<1>
(14) 7/?-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"<1>
(15) 7/3-[2-(5-Amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650, 1770, 1670, 1610 cm"<1>
(16) Svovelsyresalt av 7)3- [2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650 (bred), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm"<1>
EKSEMPEL 3
(1) Til en suspensjon av 7)3-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
(0,70 g) i metanol (35 ml) ble satt konsentrert saltsyre (0,53 ml). Efter omrøring ved omgivelsestemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (50 ml), og metanol ble avdampet under redusert trykk. Den resulterende vandige oppløsning ble innstilt til pH 1,0 og underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 (50 ml). Kolonnen ble vasket med vann, og det ble utført eluering med 40% vandig isopropanol. Fraksjonene inneholdende den ønskede forbindelse ble lyofilisert, hvilket ga 7j3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,53 g).
IR (Nujol): 3300 (bred), 1750, 1730 (skulder), 1667, 1608 cm"<1 >NMR (D20-NaHC03, 5): 1,50 (9H, s), 2,97 (3H, bred s), 3,06 (3H, bred s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, bred s), 4,65 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,73 (1H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 3(1): (2) 7)8-[2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl) etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1660, 1705 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, S) : 3,10 (3H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,0-4,2 (6H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,51 (1H, s)
(3) 7/3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1720, 1662, 1608 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6) : 1,50 (15H, s) , 2,10 (3H, s) , 2,17 (3H, s) , 3,0-4,2 (6H, m) , 4,6-5,0 (2H, m), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,56 (1H, s)
(4) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-(1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3350 (bred), 1775, 1720, 1672, 1608 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6"): 1,45 (9H, s) , 1,55 (6H, s) , 2,96 (3H, s) , 3,05 (3H, s), 3,25-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, bred s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,72 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,71 (1H, s)
(5) 7)8- [2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3- [N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1765, 1650, 1600 cm"<1>
(6) 7/3-[2- (5-Amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1600 cm"<1>
(7) 7/3-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[l-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1765, 1663 (skulder), 1620 cm"<1>
(8) 7/3- [2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[l-{2-(5-hydroksy-4-oksp-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1770, 1670-1620 (bred) cm"<1>
(9) 7)8-[2- (5-Amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1775, 1670, 1615 cm"<1>
(10) 7)8- [ 2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1610 cm"<1>
(11) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetpksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1662 (skulder), 1600 cm"<1>
(12) 7/3-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1665, 1610 cm"<1>
(13) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N, N-dimetyl-N-{ (5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"<1>
EKSEMPEL 4
(1) Til en suspensjon av 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-((5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,54 g) i anisol (2 ml) ble dråpevis satt trifluoreddiksyre (8 ml) under isavkjøling og under omrøring. Efter omrøring ved omgivelsestemperatur ble blandingen hellet i diisopropyleter (100 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret under redusert trykk. Bunnfallet ble oppløst i vann (30 ml) ved pH 7,0 og gjort surt til pH 1,0 med 6N saltsyre. Efter fjernelse av utfelite materialer ble den vandige oppløsning underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-2 0 (50 ml). Kolonnen ble vasket med vann, og det ble utført eluering med 3 0% vandig metanol. De aktive fraksjoner ble oppsamlet og lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,28 g).
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1662 (skulder), 1600 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6) : 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,40, 3,94 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-5,1 (4H, m), 4,45 (2H, bred s), 4,60 (2H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,75 (1H, s), 6,93 (1H, s), 7,70 (1H, s)
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 4(1): (2) 7/3-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1665, 1610 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, <5) : 1,50 (6H, s) , 3,10 (3H, s) , 3,17 (3H, s) , 3,0-4,2 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,50 (1H, s), 6,91 (1H, s), 7,55 (1H, s)
(3) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"<1>
NMR (DzO-NaHC03, <S) : 1,50 (8H, s) , 2,98 (3H, s) , 3,70 (3H, s) , 3,25-4,25 (4H, m), 4,42 (2H, bred s), 5,34 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, d, J=5Hz), 6,74 (1H, s), 6,90 (1H, s), 7,72 (1H, s)
(4) 7/3-[2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-y1)mety1)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1600 cm"<1>
(5) 7/ 3-[2- (5-Amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[1-(2-(5-hydroksy-4-okso-l, 4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidino]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1770, 1670-1620 (bred) cm"<1>
(6) 7/3- [2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1775, 1670, 1615 cm"<1>
FREMSTILLING 6
Til en suspensjon av 5-benzyloksy-2-hydroksymetyl-4-pyridon (33 g) i benzen (500 ml) ble satt tionylklorid (28,4 ml) ved omgivelsestemperatur og under omrøring. Efter omrøring ved den samme temperatur i 3 0 minutter ble blandingen tilbakeløpskjølt i 4 timer. Den resulterende blanding ble avkjølt til omgivelsestemperatur. Bunnfallet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med benzen og tørret under redusert trykk, hvilket ga 5-benzyloksy-2-klormetyl-4-pyridon (41,5 g).
IR (Nujol): 1608, 1585 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, <5) : 5,00 (2H, s) , 5,30 (2H, s) , 7,4 (5H, m) , 7,56 (1H, s), 8,43 (1H, s)
FREMSTILLING 7
En suspensjon av benzhydryl 7/3-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (36,11 g) i en blanding av etylacetat
(900 ml) og kaldt vann (360 ml) ble innstilt til pH 7 med en mettet vandig oppløsning av kaliumkarbonat. Den adskilte organiske fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble pulverisert med diisopropyleter, hvilket ga et pulver (34,40 g). Pulveret (34,40 g) ble tilsatt porsjonsvis ved 5°C til eddiksyre-maursyreanhydrid, som var fremstilt fra maursyre (15,27 g) og eddiksyreanhydrid (33,89 g) . Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 1,8 time ved den samme temperatur. Blandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (1 liter) og kaldt vann (400 ml) og innstilt til pH 7 med 20% vandig natriumhydroksydoppløsning under avkjøling. Den adskilte organiske fase ble vasket med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og konsentrert til 100 ml. Den gjenværende oppløsning ble hellet i en blanding av diisopropyleter (1 liter) og heksan (1 liter), og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga benzhydryl 7/3-f ormamido-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (29,07 g).
IR (Nujol): 1780, 1720, 1675 cm"<1>
NMR (DMSC~d6, 6) : 3,55 og 3,79 (2H, ABq, J=18Hz), 4,53 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,89 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 6,96 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 8,15 (1H, s), 9,10 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 8
Til en oppløsning av benzhydryl 7/3-formamido-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (27,34 g) i en blanding av diklormetan (137 ml) og anisol (27 ml) ble det dråpevis satt trifluoreddiksyre (54 ml), og blandingen ble omrørt ved 5°C i 1,2 time. Blandingen ble dråpevis satt til en avkjølt blanding av diisopropyleter (2 liter) og heksan (2 liter), og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med en blanding av diisopropyleter og heksan, hvilket ga 7/3-formamido-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (14,03 g).
IR (Nujol): 1775, 1665, 1520 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 3,49 og 3,74 (2H, ABq, J=18Hz), 4,55 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,78 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 8,12 (1H, s), 9,06 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 9
2-(N,N-Dimetylamino)metyl-5-hydroksy-4-pyridon (15,85 g) ble oppløst i N,N-dimety1formamid (2 38 ml) ved tilsetning av natrium 2-etylheksanoat (10,44 g). Til den resulterende oppløsning ble det dråpevis satt en avkjølt oppløsning av 7/3-formamido-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (13,04 g) ved 5°C, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved den samme temperatur. Blandingen ble dråpevis satt til en blanding av etylacetat (2,5 liter) og diisopropyleter (2,5 liter), og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket tre ganger med en blanding av etylacetat og diisopropyleter (1:1) og tørret i vakuum. Pulveret ble hellet i kaldt vann (300 ml), og blandingen ble innstilt til pH 3,0 med IN saltsyre. Efter at de uoppløselige materialer var frafiltrert, ble filtratet kromatografert på Diaion HP-20 (1300 ml) ved 50"C, og det ble utført eluering med 10% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-formamido-3-[N,N-dimetyl-N-{ (5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (8,31 g).
IR (Nujol): 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 cm"<1>
NMR (D20, 5): 3,05 og 3,14 (6H, s x 2), 3,47 og 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,40 og 4,90 (2H, ABq, J=14Hz), 5,31 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 6,84 (1H, s), 7,81 (1H, s), 8,24 (1H, s)
FREMSTILLING 10
Til en avkjølt suspensjon av 7/3-f ormamido-3-[N, N-dimetyl-N-((5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl) metyl }ammonio] metyl-3-cef em-4-karboksylat (1,225 g) i metanol (12 ml) ble det dråpevis satt konsentrert saltsyre (0,83 ml) ved 10°C. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2,5 timer. Blandingen ble hellet i etylacetat (3 00 ml), og bunnfallene ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og diisopropyleter og tørret i vakuum. Pulveret ble oppløst i kaldt vann (10 ml), den resulterende oppløsning ble kromatografert på Diaion HP-2 0 (10 ml) ved 5°C, og det ble utført eluering med kaldt vann. Til eluatet (24 ml) ble det dråpevis satt isopropylalkohol (12 ml) under avkjøling, og blandingen fikk stå natten over i et kjøleskap. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en kald blanding av isopropylalkohol og vann (10:1) og kald isopropylalkohol og tørret i vakuum, hvilket ga 7j8-amino-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)-metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (44 0 mg).
IR (Nujol): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm"<1>
NMR (D20 + NaHC03, 5): 3,04 og 3,14 (6H, s x 2), 3,48 og 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 og 4,72 (2H, ABq, J=14Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,94 (1H, d, J=5Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 6,85 (1H, s) , 7,82 (1H, s)
FREMSTILLING 11
Til en avkjølt oppløsning av 7/3-formamido-3-[N,N-dimetyl-N-{ (5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (4,084 g) i maursyre (8,1 ml) ble det dråpevis satt konsentrert saltsyre (2,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 2,5 timer. Blandingen ble dråpevis satt til etylacetat
(4 00 ml), og supernatanten ble dekantert fra. Den gjenværende olje ble oppløst i metanol (50 ml), og oppløsningen ble hellet i etylacetat (600 ml). De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og diisopropyleter og
tørret i vakuum. Pulveret ble oppløst i kaldt vann (28 ml) og krornatografert på Diaion HP-20 (28 ml) ved 5°C, og det ble utført eluering med vann. Til eluatet (30 ml) ble det dråpevis satt kald isopropylalkohol (19 ml) under avkjøling, og blandingen ble omrørt ved 5°C i en time. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en avkjølt blanding av isopropylalkohol og vann (10:1) og kald isopropylalkohol og tørret i vakuum, hvilket ga 7/3-amino-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (728 mg).
IR (Nujol): 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm"<1>
NMR (D20 + NaHC03, 8) : 3,04 og 3,14 (6H, s x 2), 3,48 og 3,99 (2H, ABq, J=18Hz), 4,13 og 4,72 (2H, ABq, J=14Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,94 (1H, d, J=5Hz), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 6,85 (1H, s), 7,82 (1H, s)
EKSEMPEL 5
7/3-Amino-3- [N,N-dimetyl-N-{ (5-hydroksy-4-okso-l, 4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (181 mg) ble suspendert i en blanding av vann (7,2 ml) og tetrahydrofuran (3,6 ml) og innstilt til pH 5 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Til den resulterende oppløsning ble porsjonsvis satt en oppløsning av 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino) eddiksyre-metansulfonsyreanhydrid (syn-isomer) (169 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml) ved 15°C, og blandingen ble omrørt i 1 time ved 15°C og pH 4,0-6,0. Efter avdampning av tetrahydrofuran i vakuum ble vann (30 ml) satt til residuet. Den vandige oppløsning ble innstilt til pH 1,0 med IN saltsyre og filtrert for å fjerne de uoppløselige materialer. Filtratet ble kromatografert på Diaion HP-20
(15 ml), og det ble utført eluering med 15% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/8-[2-
(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (124 mg).
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1600 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 1,56 (6H, s), 3,03 (3H, bred s), 3,10 (3H, bred s), 3,44, 3,96 (2H, ABq, J=18Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz), 6,76 (1H, s), 7,71 (1H, s)
EKSEMPEL 6
7/3-Amino-3-[N, N-dimetyl-N-{ (5-hydroksy-4-okso-l, 4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (181 mg) ble suspendert i tetrahydrofuran (9,1 ml). Til suspensjonen ble det satt N-(trimetylsilyl)acetamid (788 mg), og blandingen ble omrørt ved 35°C i 30 minutter og avkjølt til 5°C. Til den resulterende oppløsning ble det satt en oppløsning av 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)eddiksyre-metansulfonsyreanhydrid (syn-isomer) (169 mg) i tetrahydrofuran (0,5 ml). Blandingen ble oppvarmet til 20°C og omrørt i 1,2 time. Blandingen ble hellet i etylacetat (2 00 ml), og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og diisopropyleter og tørret i vakuum. Pulveret ble suspendert i vann (40 ml) og innstilt til pH 1 med IN saltsyre. Efter at de uoppløselige materialer var fjernet ved filtrering, ble filtratet kromatografert på Diaion HP-20 (15 ml), og det ble utført eluering med 15% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (12 0 mg).
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1600 cm"<1>
FREMSTILLING 12
En blanding av 4,5-dihydroksy-2-pyridinkarboksylsyredihydrat (15,5 g) i eddiksyreanhydrid (77,5 ml) ble oppvarmet ved 90-95°C i 30 minutter. Efter avkjøling av blandingen ble oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Til residuet ble det satt aceton (20 ml) og vann (10 ml), og blandingen ble omrørt i 1,5 time ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum for å fjerne aceton. Den vandige residuum ble ekstrahert med etylacetat, og ekstrakten ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat, inndampet i vakuum og triturert med dietyleter, hvilket ga 4,5-diacetoksy-2-pyridinkarboksylsyre (14,27 g).
IR (Nujol): 1780, 1750, 1700, 1590 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 2,43 (6H, s) , 8,15 (1H, s) , 8,75 (1H, s)
FREMSTILLING 13
Til en suspensjon av fosforpentaklorid (4,6 g) i metylenklorid (40 ml) ble satt 4,5-diacetoksy-2-pyridinkarboksylsyre (4,5 g) ved -20°C under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved -18 til -12°C. Til reaksjonsblandingen ble det satt diisopropyleter (80 ml) ved under 0°C. De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med diisopropyleter og tørret over fosforpentoksyd, hvilket ga 4,5-diacetoksy-2-pyridinkarbonylklorid-hydroklorid (5,15 g).
IR (Nujol): 1790, 1750, 1615 cm"<1>
FREMSTILLING 14
Til en oppløsning av N-metylpiperazin (300 mg) i metylenklorid (10 ml) ble det dråpevis satt en oppløsning av 3,4-diacetoksybenzoylklorid (924 mg) i metylenklorid (4 ml) ved 0°C, og derefter ble trietylamin (364 mg) satt til blandingen.
Blandingen ble omrørt ved 0°C i 20 minutter og ved romtemperatur i 1 time. Isvann (10 ml) ble satt til blandingen, og den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann og saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (20 g) [elueringsmiddel: kloroform-metanol (25:1)], hvilket ga l-metyl-4-(3,4-diacetoksybenzoyl)piperazin (470 mg) som en viskøs olje.
IR (Nujol): 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 cm"<1>
NMR (DMSC~d6, 5): 2,16 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,1-2,4 (4H, m) , 3,1-3,6 (4H, m), 7,31 (3H, s)
FREMSTILLING 15
En suspensjon av 2-metoksykarbonyl-4-hydroksy-5-benzyloksypyridin (18,15 g) i N-metylpiperazin (21,04 g) ble oppvarmet til 100°C i 3,5 timer. Den resulterende viskøse oppløsning ble avkjølt til romtemperatur, fortynnet med en blanding av kloroform (270 ml) og metanol (30 ml) og underkastet kolonnekromatografi på silikagel (800 g). Eluatet ble inndampet i vakuum, og residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel (600 g). De rene fraksjoner ble inndampet i vakuum, og residuet ble pulverisert med diisopropyleter, hvilket ga l-metyl-4-(4-hydroksy-5-benzyloksy-2-pyridylkarbonyl)piperazin (3,99 g).
IR (Nujol): 1645, 1610, 1540, 1505 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 8) : 2,18 (3H, s) , 2,30 (4H, m), 3,51 (4H, m) , 5,16 (2H, s), 6,88 (1H, s), 7,3-7,6 (5H, m), 8,02 (1H, s)
FREMSTILLING 16
Til en oppløsning av l-metyl-4-(3,4-diacetoksybenzoyl)piperazin (295 mg) i metanol (3 ml) ble satt en mettet kaliumkarbonatoppløsning i metanol (6 ml) , og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble hellet i isvann og innstilt til pH 9 med IN saltsyre. Blandingen ble ekstrahert flere ganger med en blanding av kloroform og metanol (20:1 vol/vol), og den organiske fase ble vasket med saltvann, tørret over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av etylacetat, hvilket ga 1-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)piperazin (71 mg) som hvite krystaller, smp. 222-225°C;
IR (Nujol): 3160, 1590, 1530 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 2,20 (3H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 6,6-6,8 (3H, m) , 8,7-9,4 (2H, bred)
FREMSTILLING 17
Til en oppløsning av l-metyl-4-(4-hydroksy-5-benzyloksy-2-pyridylkarbonyl)piperazin (4,71 g) i metanol (300 ml) ble satt 10% palladiumkull (2,35 g) i en strøm av nitrogen, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfæretrykk i 20 minutter. Efter at katalysatoren var fjernet ved filtrering, ble filtratet inndampet til tørrhet. Residuet ble omkrystallisert fra metanol, hvilket ga l-metyl-4-(4,5-dihydroksy2-pyridylkarbonyl)piperazin (1,32 g), smp. 120-123°C.
IR (Nujol): 1630, 1545 cm"<1>
NMR (D20, 5) : 2,51 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,72 (4H, m), 6,67 (1H, S), 7,71 (1H, s)
FREMSTILLING 18
Til en oppløsning av benzhydryl 7/?-amino-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (22,6 g) og N-trimetylsilylacetamid
(25,0 g) i tetrahydrofuran (250 ml) ble satt 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoeddiksyre-metansulfonsyreanhydrid (syn-isomer) (19,8 g) ved 0-5°C under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en blanding av etylacetat (500 ml) og vann (500 ml). Den organiske fase ble skilt fra, vasket med vann to ganger og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørret over magnesiumsulfat og derefter konsentrert i vakuum. Til residuet ble det satt dietyleter, og derefter ble de resulterende bunnfall oppsamlet ved filtrering, hvilket ga benzhydryl 7)3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (17,2 g).
NMR (DMS0-d6, 6) : 3,57, 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 4,42 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7,17-7,53 (5H, m), 8,07 (2H, bred s), 9,52 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 19
Til en oppløsning av trifluoreddiksyre (20 ml) og anisol
(10 ml) i metylenklorid (50 ml) ble satt benzhydryl 7/3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (7,0 g) ved 0
til -5°C under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 2 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i en kald blanding av diisopropyleter (4 00 ml) og n-heksan (200 ml). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 7)8- [2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-klormety1-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (5,5 g).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 3,53, 3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz,
J=8Hz), 8,10 (2H, bred s), 9,48 (1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 20
(1) Til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) - 2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (4,0 g) i N,N-dimetylformamid ble det dråpevis satt l-metyl-4-tert-butoksykarbonylpiperazin (6,7 g) ved 20°C under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 1,5 time ved 18-20°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i etylacetat (2 00 ml). De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(l-metyl-4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer) (5,71 g).
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 20(1): (2) 7/3- [2 - (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-etoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-4-tert-butoksykarbony1-1-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid-trifluoracetat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 5): 1,26 (3H, t, J=7Hz) , 2,9-3,1 (7H, m) , 3,3-3,9 (6H, m), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 4,8-5,0 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,76 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 8,16 (2H, bred s), 9,49
(1H, d, J=8Hz)
(3) 7/3-[2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbony lmetoksy iminoacetamido] -3-(l-metyl-4-tert-butoksykarbony 1-1-piperaz inio) metyl-3 -cef em-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer)
IR (Nujol): 1780, 1675, 1610, 1540 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 5): 1,43 (18H, s) , 3,03 (3H, bred s) , 3,2-4,3 (10H, m), 4,58 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m) , 5,17 (1H, d, J=5Hz), 5,73 (1H, dd, J=8 og J=5Hz), 7,37 (1H, s), 8,47 (1H, s), 9,51
(1H, d, J=8Hz)
FREMSTILLING 21
(1) Til en blanding av maursyre (10 ml) og trifluoreddiksyre (5 ml) ble det satt 7j9-[2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(l-metyl-4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer) (5,7 g) ved 20°C under omrøring. Omrøringen ble fortsatt i 1,5 time ved den samme temperatur.
Reaksjonsblandingen ble hellet i etylacetat (200 ml). De resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og tilsatt vann. Blandingen ble innstilt til pH 2,0 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og filtrert. Filtratet ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 under anvendelse av 10% vandig isopropanol som elueringsmiddel. Eluatet ble inndampet i vakuum for å fjerne isopropanol og derefter lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,50 g).
NMR (D20, <S) : 3,20 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,80 (1H, d, J=5HZ)
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 21(1): (2) 7/3-[2 - (5-Amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2-etoksyiminoacetamido]-3-(l-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1765, 1655, 1600, 1510 cm"<1>
NMR (D20, 8) : 1,33 (3H, t, J=7Hz), 3,20 (3H, bred s), 3,3-4,8
(6H, m) , 4,34 (2H, q, J=7Hz), 4,8-5,0 (2H, m) , 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,84 (1H, d, J=5Hz)
FREMSTILLING 22
(1) Til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) - 2-metoksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre-trifluoracetat (syn-isomer) i N,N-dimetylformamid (150 ml) ble satt l-metyl-4-tert-butoksykarbonylpiperazin (30 g). Efter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter ble blandingen dråpevis satt til etylacetat (1,5 liter). Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat og diisopropyleter. Til en oppløsning av ovenstående bunnfall i en blanding av metylenklorid (60 ml) og anisol (2 0 ml) ble det dråpevis satt trifluoreddiksyre (40 ml) under isavkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer og satt til diisopropyleter (1,5 liter) under omrøring. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i vandig natriumhydrogenkarbonat, og oppløsningen ble innstilt til pH 4,0 med saltsyre og underkastet kolonnekromatografi på "Diaion HP-20" (varemerke; fremstilt av Mitsubishi Chemical Industries) med 5% vandig isopropylalkohol som elueringsmiddel. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
(12,00 g).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm'<1>
Følgende forbindelse ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i fremstilling 22(1): (2) 7/3- [ 2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
NMR (D20, 6) : 3,12 (3H, s), 3,16-4,30 (10H), 4,03 (3H, s), 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 7,46 (1H, s), 8,43 (1H, s)
FREMSTILLING 2 3
Til en suspensjon av 7/3-[2-(2-formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-(l-metyl-4-tert-butoksykarbonyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer) (4,02 g) i metanol (12 ml) ble satt konsentrert saltsyre (4,4 ml) ved 10°C. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4,5 timer. Blandingen ble pulverisert med etylacetat (800 ml), og pulveret ble oppsamlet ved filtrering, vasket med etylacetat og tørret i vakuum. Pulveret (3,68 g) ble suspendert i en blanding av diklormetan (12 ml) og anisol (4 ml), og trifluoreddiksyre (8 ml) ble tilsatt dertil. Efter omrøring ved romtemperatur i 3,5 timer ble blandingen pulverisert med diisopropyleter (800 ml), og pulveret ble oppsamlet ved filtrering og vasket med diisopropyleter. Pulveret ble suspendert i en blanding av vann (100 ml) og etylacetat
(30 ml) og innstilt med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Efter fjernelse av de uoppløselige materialer ble den vandige fase skilt fra, innstilt til pH 4 med IN saltsyre og kromatografert på Diaion HP-2 0 (2 50 ml). Det ble utført eluering med 10% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[ 2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (763 mg).
IR (Nujol): 1780, 1720, 1670, 1630 cm"<1>
NMR (D20 + NaHC03, 5): 3,10 (3H, bred s), 3,15-3,6 (6H, m), 4,8-5,0 (2H, m), 4,53 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,81 (1H, d, J=5Hz), 6,98 (1H, s)
EKSEMPEL 7
Til en oppløsning av 7/8-[2-(2-formamidotiazol-4-yl) -2-metoksy-iminoacetamido] -3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylsyre (syn-isomer) (920 mg) i N,N-dimetylformamid (5 ml) ble satt 1-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)piperazin (945 mg) ved 0°C, og blandingen ble omrørt ved 0°C i 3,5 timer. Blandingen ble dråpevis satt til etylacetat (200 ml) under omrøring, og det pulveriserte produkt ble oppsamlet ved filtrering og vasket med etylacetat, hvilket ga 7/3-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,53 g).
NMR (DMSO-d6, 6) : 2,87 (3H, s) , 2,9-3,05 (4H, m) , 3,6-3,8 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,1-9,5 (2H, bred), 9,59 (1H, d, J=8Hz), 12,50 (1H, s)
EKSEMPEL 8
Til en suspensjon av l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridyl-karbonyl)piperazin (800 mg) i dimetylsulfoksyd (8 ml) ble satt natrium 2-etylheksanoat (840 mg). Oppløsningen ble dråpevis satt til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l, 2,4-tiadiazol-3-yl)-2-allyloksyiminoacetamido]-3-klormetyl-3-cefem-4-karboksylat-trifluoracetat (syn-isomer) (965 mg) i dimetylsulfoksyd (7 ml) ved romtemperatur. Efter omrøring i 4 timer ble blandingen hellet i etylacetat (200 ml), og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallene ble oppløst i vann og derefter innstilt til pH 3,0 med vandig natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende oppløsning ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 under anvendelse av 15% vandig isopropylalkohol som elueringsmiddel, og den ønskede fraksjon ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-allyloksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperaz inio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (380 mg).
IR (Nujol): 1770, 1610, 1530, 1650 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 6) : 3,16 (3H, s), 3,26-4,40 (10H), 4,78 (2H, d, J=5Hz), 5,26 (1H, d, J=5Hz), 5,13-5,53 (2H, ra), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,86-6,30 (1H, m), 6,70 (1H, s), 7,70 (1H, s)
EKSEMPEL 9
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 7 og 8: (1) 7/3-[2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer)
NMR (DMSO-d6, 6) : 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, bred s), 3,20-3,80 (10H) , 4,55 (2H, s), 4,90-5,15 (2H, m) , 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (1H, s) , 8,48 (1H, s)
(2) 70-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3280, 1770, 1615, 1540 cm"<1>
NMR (DMSC~d6, 6) : 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,06 (3H, bred s), 3,3-3,8 (6H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,2 og 5,0 (2H, m) , 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 7,05 (1H, s),.7,83 (1H, s), 8,04 (2H, bred s), 9,41 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 10
Til en suspensjon av 7/9-[2-(2-formamidotiazol-4-yl)-2-metoksy-iminoacetamido] -3- [ l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (1,52 g) i metanol (9 ml) ble satt konsentrert saltsyre (1,92 ml). Efter omrøring ved romtemperatur i 4 timer ble oppløsningen hellet i isvann (40 ml) og innstilt til pH 2 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble konsentrert i vakuum for å fjerne metanol. Konsentratet ble innstilt til pH 2 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og underkastet kolonnekromatografi på "Diaion HP-20" (40 ml), og det ble utført eluering med 40% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble konsentrert i vakuum og lyofilisert, hvilket ga 7( 3- [2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (548 mg).
IR (Nujol): 1775, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
NMR (DMSO-d6, 6) : 3,07 (3H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,7-4,0 (6H, m), 4,1 og 5,05 (2H, m), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 5,65 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 6,71 (1H, s), 6,7-6,9 (3H, m), 9,49 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 11
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 10: (1) 7( 3-[2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, S) : 3,20 (3H, s) , 3,30-4,20 (10H), 4,01 (3H, s) , 5,36 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz) , 6,73 (1H, s) , 6,97 (1H, s), 7,73 (1H, s)
(2) 7/9-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-pipera-zinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (syn-isomer)
NMR (DMSO-d6, <S) : 1,41 (9H, s) , 3,15 (3H, s) , 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 12
Til en oppløsning av 4,5-dihydroksy-2-pyridinkarboksylsyre (3,1 g) og 1-hydroksybenzotriazol (4,0 g) i dimetylsulfoksyd (30 ml) ble satt N,N'-dicykloheksylkarbodiimid (6,2 g) . Efter omrøring ved romtemperatur i 1 time ble reaksjonsblandingen satt til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (10,0 g) og N-trimetylsilylacetamid (3,0 g) i dimetylsulfoksyd (50 ml), og omrøringen ble fortsatt i 3 0 minutter. Blandingen ble dråpevis satt til diisopropyleter (1,5 liter), og det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering og oppløst i en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Efter at det uoppløselige materiale var frafiltrert, ble filtratet innstilt til pH 3,0 med IN saltsyre og underkastet kolonnekromatografi på "Diaion HP-20" med 5% vandig isopropylalkohol som elueringsmiddel. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacetamido]-3-[1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (0,5 g).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1610 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, 6) : 3,08 (3H, s), 3,92 (3H, s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,70 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,10 (1H, s), 7,89 (1H, s), 8,10 (2H, bred s), 9,47 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 13
En oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l, 2 ,4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3- cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (540 mg) i aceton (5 ml) og vann (5 ml) ble innstilt til pH 7,0 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat. Til blandingen ble satt 3,4-diacetoksybenzoylklorid (308 mg) ved pH 6,5-7,0. Blandingen ble omrørt i 1 time og inndampet i vakuum for å fjerne aceton. Residuet ble innstilt til pH 8,5 med en mettet vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og derefter omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Blandingen ble innstilt til pH 3,5 med 3N saltsyre og derefter filtrert. Filtratet ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 under anvendelse av 5% vandig isopropylalkohol som elueringsmiddel. Eluatet ble inndampet i vakuum for å fjerne isopropylalkohol og derefter lyofilisert, hvilket ga 7/3- [2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-l-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (2 65 mg).
IR (Nujol): 3300, 1770, 1600, 1620 cm"<1>
NMR (D20, <5) : 3,15 (3H, bred s) , 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,90 (3H, bred s)
EKSEMPEL 14
Til en oppløsning av 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) -2-etoksyiminoacetamido]-3-(1-metyl-l-piperazinio)metyl-3-cefem-4- karboksylat (syn-isomer) (255 mg) i en blanding av vann (5 ml) og aceton (5 ml) ble satt 4,5-diacetoksy-2-pyridinkarbonylklorid-hydroklorid (309 mg), idet oppløsningens pH ble holdt på 8,0-8,5 ved tilsetning av mettet vandig natriumhydrogenkarbonat. Efter omrøring i 30 minutter ble aceton fjernet ved avdampning i vakuum, og residuet ble innstilt til pH 8 og omrørt i 2 timer. Blandingen ble innstilt til pH 3,0 med IN saltsyre og kromatografert på Diaion HP-20 (50 ml), og det ble utført eluering med 10% vandig isopropylalkohol. Eluatet ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-etoksyiminoacetamido]-3-[1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (155 mg).
IR (Nujol): 3200, 1765, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (DMS0-d6, S) : 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,05 (3H, bred s), 3,3-3,9 (10H, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz), 4,1 og 4,96 (2H, m), 5,09 (1H, d, J=5Hz), 5,67 (1H, dd, J=8 og 5Hz), 7,04 (1H, s), 7,84 (1H, s) , 8,03 (2H, bred s), 9,43 (1H, d, J=8Hz)
EKSEMPEL 15
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 13 og 14: (1) 7/3— [2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
NMR (D2C~NaHC03, <5) : 3,22 (3H, s) , 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,53 (1H, s)
(2) 7)3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1660, 1600 cm"<1>
NMR (D20+NaHC03, 5): 3,33 (3H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, d, J=5Hz) , 6,73 (1H, s) , 7,73 (1H, s)
(3) 7)3-[2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[ l-metyl-4- (4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 3,16 (3H, s), 3,52 (2H, bred s), 3,20-4,30 (8H) , 4,50-5,00 (2H + 2H, m) , 5,32 (1H, d, J=5Hz) , 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,70 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,70 (1H, s)
EKSEMPEL 16
Til en suspensjon av 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksyiminoacetamido].-3-[l-metyl-4- (3 ,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (syn-isomer) (1,35 g) i diklormetan (5,4 ml) og anisol (1,3 ml) ble det dråpevis satt trifluoreddiksyre (4 ml) ved 25°C. Omrøringen ble fortsatt i 3 timer ved den samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble hellet i diisopropyleter, og de resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering. Bunnfallene ble oppløst i vann og derefter innstilt til pH 3,0 med vandig natriumhydrogenkarbonat. Den resulterende oppløs-ning ble underkastet kolonnekromatografi på Diaion HP-20 under anvendelse av 15% vandig isopropylalkohol som elueringsmiddel. De ønskede fraksjoner ble lyofilisert, hvilket ga 7/3-[2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[1-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-l-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (320 mg).
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>
NMR (D20-NaHC03, 5): 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,55 (2H, s), 4,60-5,00 (2H,.m), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, d, J=Hz), 6,80-7,10 (3H, m), 6,90 (1H, s)
EKSEMPEL 17
IN saltsyre ble tilsatt 7)3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) - 2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
(2,2 g). Blandingen ble omrørt under isavkjøling i 3 timer. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en liten mengde kaldt vann og tørret under redusert trykk, hvilket ga 7/3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl)-2-(1-karboksy-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer) (1,1 g).
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650, 1770, 1670, 1610 cm"<1>
EKSEMPEL 18
Til en blanding av vann (22 ml) og aceton (22 ml) ble det satt 7)3- [2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer) (2,20 g). Til den resulterende oppløsning ble det satt 97% svovelsyre (0,699 g). Oppløsningen ble omrørt i 6,5 timer ved 2 5-3 0°C. De resulterende krystaller ble oppsamlet ved filtrering, vasket med en blanding av vann (9 ml) og aceton (9 ml) og tørret under redusert trykk, hvilket ga svovelsyresaltet (2,17 g) av 7/3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer), smp. 145°C (spaltning).
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650 (bred), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm"<1>
EKSEMPEL 19
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 5 og 6: (1) 7/3- [2 - (5-Amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3- [N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1765, 1650, 1600 cm"<1>
(2) 7/3-[2-(2-Formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbony Imet oksyiminoacetamido ]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1780, 1730, 1675, 1613 cm"<1>
(3) 7/3-[2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200 (bred), 1772, 1670, 1608 cm"<1>
(4) 7/3-[2-(5-Amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-yl)-2-metoksyiminoacet-amido] -3- [l-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl)-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1765, 1663 (skulder), 1620 cm"<1>
(5) 7)8-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[l-{2-(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}-l-pyrrolidinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1770, 1670«1620 (bred) cm"<1>
(6) 7)8-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1775, 1670, 1615 cm"<1>
(7) 7)8- [2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl)ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1670 (skulder), 1610 cm"<1>
(8) 7)3-[2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3200, 1770, 1720, 1685 (skulder), 1668, 1605 cm"<1>
(9) 7)3-[2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-1-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1675, 1611 cm"<1>
(10) 7)8- [2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3300 (bred), 1750, 1730 (skulder), 1667, 1608 cm"<1>
(11) 7/3-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-(2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1660, 1705 cm"<1>
(12) 7jØ-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1720, 1662, 1608 cm"<1>
(13) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-(1-tert-butoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3350 (bred), 1775, 1720, 1672, 1608 cm"<1>
(14) 7j3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1662 (skulder), 1600 cm"<1>
(15) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{2-(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)etyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250 (bred), 1770, 1665, 1610 cm"<1>
(16) 7/3- [ 2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksy-imino) acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3250, 1770, 1662, 1607 cm"<1>
(17) 7)3- [2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino )acetamido]-3-[N,N-dimety1-N-{(5-hydroksy-4-okso-1,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650, 1770, 1670, 1610 cm"<1>
(18) Svovelsyresalt av 7/3-[2-(5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-(1-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[N,N-dimetyl-N-{(5-hydroksy-4-okso-l,4-dihydropyridin-2-yl)metyl}ammonio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3450-3150 (bred), 2650 (bred), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm"<1>
(19) 7)3- [ 2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (1-karboksy-l-metyletoksyimino) acetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol) : 1770 cm"<1>
(20) 7/3 - [2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -
3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
NMR (DMS0-d6, <S) : 2,87 (3H, s), 2,9-3,05 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m) , 3,87 (3H, s), 5,16 (1H, d, J=5Hz), 5,74 (1H, dd, J=8Hz og 5Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,35 (1H, s), 8,46 (1H, s), 9,1-9,5 (2H, bred), 9,59 (1H, d, J=8Hz), 12,50 (1H, s)
(21) 7)3-[2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-allyloksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1610, 1530, 1650 cm"<1>
(22) 7/3- [2- (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-tert-butoksy karbonyl-metoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-hydroklorid (syn-isomer)
NMR (DMSO-d6, 8) : 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, bred s), 3,20-3,80 (10H), 4,55 (2H, s), 4,90-5,15 (2H, m), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) , 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (1H, s) , 8,48 (1H, s)
(23) 7/3- [2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-etoksyiminoacet-amido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksy1at (syn-isomer)
IR (Nujol): 3280, 1770, 1615, 1540 cm"<1>
(24) 7/3- [2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[ 1-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-l-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol) : 1775, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
(25) 7/3-[2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[ 1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>
(26) 7/3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-pipera-zinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (syn-isomer) NMR (DMSO-d6, 6) : 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95
(3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
(27) 7y8-[2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1610 cm"<1>
(28) 7/3-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1600, 1620 cm"<1>
(29) 7)3- [2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] - 3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
NMR (D20-NaHC03, 5): 3,22 (3H, s) , 3,30-4,30 (10H) , 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,53 (1H, s)
(30) 7)3-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksy-iminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1660, 1600 cm"<1>
(31) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-l-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
(32) 7/3-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>
EKSEMPEL 20
Følgende forbindelser ble oppnådd på lignende måte som beskrevet i eksempel 7 og 8: (1) 7/3-[2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-(l-karboksy-l-metyletoksyimino)acetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol) : 1770 cm"<1>
NMR (D20 + NaHCOa, 6) : 1,55 (6H, s) , 3,16 (3H, s) , 3,2-5,1 (12H, m), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,85 (1H, d, J=5Hz), 6,70 (1H, s), 7,70 (1H, s)
(2) 7( 3-[2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[ 1-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-l-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 1775, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
(3) 7( 3-[2 - (2-Aminotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3- [ 1-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610, 1530 cm"<1>
(4) 7/3- [2- (2-Aminotiazol-4-yl) -2-tert-butoksykarbonylmetoksy-iminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat-dihydroklorid (syn-isomer)
NMR (DMSO-d6, 8) : 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,88 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz)
(5) 7)3- [2 - (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-metoksyiminoacet-amido] -3- [ l-metyl-4- (4 , 5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1610 cm"<1>
(6) 7)3- [2-(5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1770, 1600, 1620 cm"<1>
(7) 7)3- [2 - (2-Formamidotiazol-4-yl) -2-metoksyiminoacetamido] -3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]-metyl-3-cefem-4-karboksylat (syn-isomer)
NMR (D20-NaHC03, 6) : 3,22 (3H, s) , 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (1H, d, J=5Hz), 5,86 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 7,46 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,53 (1H, s)
(8) 7)3-[2- (5-Amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 3300, 1780, 1660, 1600 cm"<1>
(9) 7£-[2-(2-Aminotiazol-4-yl)-2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(4,5-dihydroksy-2-pyridylkarbonyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1525 cm"<1>
(10) 7/?-[2-(2-Aminotiazol-4-yl) -2-karboksymetoksyiminoacetamido]-3-[l-metyl-4-(3,4-dihydroksybenzoyl)-1-piperazinio]metyl-3-cefem-4-karboksylat
(syn-isomer)
IR (Nujol): 1770, 1660, 1610, 1520 cm"<1>
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel (I):hvorR<1> er amino eller en C-^- C^ alkanoylaminogruppe,Z er N eller CH,R<2> er C1-C4 alkyl, <C>2-Cg alkenyl, karboksy (C-l-C4) alkyleller <C>1-C4 alkoksykarbonyl(C1-C4)<a>lkyl, og R er en gruppe med formelen:(hvor R<3> og RA hver er C-L-C4 alkyl, ellerR3 og R* er bundet sammen med N-atomet for å danne en pyrrolidinring, ogA er <C>1<->C2 alkylen)eller en gruppe med formelen:(hvor R<6> er C1-C4 alkyl,R7 og R<8> hver er hydroksy eller en C1-C4 alkanoyloksygruppe, og Y er N eller CH),eller et salt derav,karakterisert ved at (1) en forbindelse med den generelle formel (II): hvor R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, og X er en syrerest,eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (III): hvor Ra er en forbindelse med den generelle formel:(hvor R<3>, RA og A hver har den ovenfor angitte betydning) eller en forbindelse med den generelle formel: (hvor R<6>, R<7>, R<8> og Y hver har den ovenfor angitte betydning),eller et salt derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel (I):hvor R, R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller (2) en forbindelse med den generelle formel (Ia):hvor R, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, og R<x>a er en beskyttet aminogruppe,eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne aminobeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel (Ib):hvor R, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller (3) en forbindelse med den generelle formel (Ic): hvor R, R<1> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, og R<2>a er beskyttet karboksy ( C-^- C^) alkyl,eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne karboksybeskyttelsesgruppen for å danne en forbindelse med den generelle formel (Id): hvor R, R<1> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, og R<2>b er karboksy ( C-^- C^) alkyl,eller et salt derav, eller (4) en forbindelse med den generelle formel (IVb): \ <->hvor R har den ovenfor angitte betydning,eller et reaktivt derivat derav ved aminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (V) :hvor R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, for å danne en forbindelse med den generelle formel (I):hvor R, R<1>, R<2> og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et salt derav, eller (5) en forbindelse med den generelle formel (VI):hvor R<1>, R<2>, R6 og Z hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved iminogruppen eller et salt derav, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (VII) :hvor R<7>, R<8> og Y hver har den ovenfor angitte betydning, eller et reaktivt derivat derav ved karboksygruppen eller et salt derav, for å danne en forbindelse med den generelleformel (le) :hvor R1, R<2>, R<6>, R<7>, R<8>, Y og Z hver har den ovenfor angitte betydning,eller et salt derav, eller (6) en forbindelse med den generelle formel (If):hvor R<1>, R2, R<6>, R<7>, Y og Z hver har den ovenfor angitte betydning, R<7>a er en hydroksy eller en beskyttet hydroksygruppe, og R<8>a er en beskyttet hydroksygruppe, eller et salt derav, underkastes en reaksjon for å fjerne hydroksybeskyttelsesgruppen(e) for å danne en forbindelse med den generelle formel (lg):hvor R1, R<2>, R<6>, Y og Z hver har den ovenfor angitte betydning,eller et salt derav.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888813308A GB8813308D0 (en) | 1988-06-06 | 1988-06-06 | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
| GB888814196A GB8814196D0 (en) | 1988-06-15 | 1988-06-15 | New cepham compounds & process for preparation thereof |
| GB888825518A GB8825518D0 (en) | 1988-11-01 | 1988-11-01 | New cephem compounds & process for preparation thereof |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO892295D0 NO892295D0 (no) | 1989-06-05 |
| NO892295L NO892295L (no) | 1989-12-07 |
| NO172893B true NO172893B (no) | 1993-06-14 |
| NO172893C NO172893C (no) | 1993-09-22 |
Family
ID=27263933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO892295A NO172893C (no) | 1988-06-06 | 1989-06-05 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0345671B1 (no) |
| JP (1) | JP2817203B2 (no) |
| KR (1) | KR910000751A (no) |
| AT (1) | ATE141606T1 (no) |
| AU (1) | AU622906B2 (no) |
| DE (1) | DE68926981T2 (no) |
| DK (1) | DK268289A (no) |
| ES (1) | ES2090024T3 (no) |
| FI (1) | FI93732C (no) |
| HU (1) | HU204531B (no) |
| IL (1) | IL90424A (no) |
| NO (1) | NO172893C (no) |
| NZ (1) | NZ229347A (no) |
| OA (1) | OA09119A (no) |
| PH (1) | PH25965A (no) |
| PT (1) | PT90725B (no) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5143910A (en) * | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
| GB9107973D0 (en) * | 1991-04-15 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and process for preparation thereof |
| GB9111406D0 (en) * | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| ES2564836T3 (es) | 2008-10-31 | 2016-03-29 | Shionogi & Co., Ltd. | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol |
| CN102918048A (zh) | 2010-04-05 | 2013-02-06 | 盐野义制药株式会社 | 具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物 |
| US8883773B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
| US9334289B2 (en) | 2011-04-28 | 2016-05-10 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having catechol or pseudo-catechol structure |
| CN103619853A (zh) | 2011-06-27 | 2014-03-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物 |
| TWI547496B (zh) | 2011-10-04 | 2016-09-01 | 葛蘭素集團公司 | 抗菌化合物 |
| WO2013051597A1 (ja) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム誘導体 |
| UA111861C2 (uk) | 2011-11-15 | 2016-06-24 | Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед | Ароматична гетероциклічна сполука дигідрокси |
| BR112015008905A2 (pt) | 2012-10-29 | 2017-07-04 | Shionogi & Co | processos para a produção de intermediários de compostos de 2-alquil cefem |
| UY35103A (es) | 2012-10-29 | 2014-05-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de cefem 2-sustituidos |
| GB201222711D0 (en) * | 2012-12-17 | 2013-01-30 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3419013A1 (de) * | 1984-05-22 | 1985-11-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine und verfahren zu ihrer herstellung |
| FI851934A7 (fi) * | 1984-05-30 | 1985-12-01 | Ici Plc | Kefalosporiinijohdannaisia. |
| DE3506159A1 (de) * | 1985-02-22 | 1986-08-28 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue cephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| JPS6310792A (ja) * | 1986-03-10 | 1988-01-18 | Takeda Chem Ind Ltd | 新規セフエム化合物 |
| ZA877987B (en) * | 1986-11-12 | 1988-08-31 | Ici Pharma | Antibiotic compounds |
-
1989
- 1989-05-23 PH PH38682A patent/PH25965A/en unknown
- 1989-05-26 IL IL9042489A patent/IL90424A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 AU AU35839/89A patent/AU622906B2/en not_active Ceased
- 1989-05-30 NZ NZ229347A patent/NZ229347A/xx unknown
- 1989-05-31 FI FI892637A patent/FI93732C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-06-01 DK DK268289A patent/DK268289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-06-02 PT PT90725A patent/PT90725B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-06-02 JP JP1141973A patent/JP2817203B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-03 AT AT89110068T patent/ATE141606T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-06-03 EP EP89110068A patent/EP0345671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-03 DE DE68926981T patent/DE68926981T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-06-03 ES ES89110068T patent/ES2090024T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-06-05 NO NO892295A patent/NO172893C/no unknown
- 1989-06-05 HU HU892880A patent/HU204531B/hu unknown
- 1989-06-05 KR KR1019890007696A patent/KR910000751A/ko not_active Ceased
- 1989-06-06 OA OA59588A patent/OA09119A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE68926981D1 (de) | 1996-09-26 |
| HUT50349A (en) | 1990-01-29 |
| EP0345671A2 (en) | 1989-12-13 |
| IL90424A0 (en) | 1990-01-18 |
| PT90725B (pt) | 1994-11-30 |
| NZ229347A (en) | 1991-09-25 |
| KR910000751A (ko) | 1991-01-30 |
| FI892637A0 (fi) | 1989-05-31 |
| AU3583989A (en) | 1989-12-07 |
| NO172893C (no) | 1993-09-22 |
| AU622906B2 (en) | 1992-04-30 |
| DE68926981T2 (de) | 1997-01-16 |
| ATE141606T1 (de) | 1996-09-15 |
| OA09119A (fr) | 1991-10-31 |
| JPH0228187A (ja) | 1990-01-30 |
| DK268289A (da) | 1989-12-07 |
| ES2090024T3 (es) | 1996-10-16 |
| NO892295D0 (no) | 1989-06-05 |
| IL90424A (en) | 1994-05-30 |
| EP0345671B1 (en) | 1996-08-21 |
| PH25965A (en) | 1992-01-13 |
| FI892637A7 (fi) | 1989-12-07 |
| DK268289D0 (da) | 1989-06-01 |
| JP2817203B2 (ja) | 1998-10-30 |
| FI93732C (fi) | 1995-05-26 |
| FI93732B (fi) | 1995-02-15 |
| NO892295L (no) | 1989-12-07 |
| HU204531B (en) | 1992-01-28 |
| EP0345671A3 (en) | 1991-10-16 |
| PT90725A (pt) | 1989-12-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5401734A (en) | Cephem compounds | |
| EP0261615B1 (en) | Cephem compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising them | |
| US5302712A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| NO171853B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 7beta-(2-(tiazol-4-yl)-2-alkoksyiminoacetamido)-3-((1-pyrazolio)metyl)-3-cefem-4-karboksylat-forbindelser | |
| US5366970A (en) | Cephem compounds and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| NO172893B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cefem-forbindelser | |
| EP0099553B1 (en) | Cephem compounds, process and intermediates for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US20040248875A1 (en) | Cephem compounds | |
| WO1992021683A1 (en) | New cephem compounds | |
| US5187160A (en) | Cephem compound | |
| US20050004094A1 (en) | Cephem compounds | |
| DE69430618T2 (de) | Cephemverbindungen | |
| US5162520A (en) | Intermediates for cephem compounds | |
| JP2827260B2 (ja) | 新規セフェム化合物およびその製造法 | |
| JPH0733777A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| JPH04288086A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| RU2024530C1 (ru) | Соединение цефема или его фармацевтически приемлемая соль | |
| JPH06135972A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| NO862910L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,7-disubstituerte-3-cefemforbindelser. | |
| JPH05222058A (ja) | 新規セフェム化合物およびその塩 | |
| WO1992018508A1 (en) | New cephem compounds | |
| KR970010070B1 (ko) | 세펨 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JPH06306081A (ja) | 新規セフェム化合物 | |
| WO1994014818A1 (en) | Cephem compounds with antimicrobial activity | |
| JPS61165394A (ja) | 新規セフエム化合物およびその製造法 |