PT90725B - Processo para a preparacao de novos compostos cefem - Google Patents

Description

INVENTORES:

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

Grã-Bretanha em 06 de Junho de 1988 sob o ns. 8813308.7; em 15 de Junho de 1988, sob o n².......

8814196.5; e em 01 de Novembro de 1988 sob o n²........

8825518.7.

INPI MOO 113 RF 1βΠ2 l

;í H ppp/pp y' *

ao process:

de preparação de novos compostos a oeral:

Mod. 71-10000 ex. -89/07 em que ,1 amino ou um crupo

d.

.o ou CH ,

R⁵

c.

da ou um nruD

1.

BAD ORIGINAL

X í

I —N-CO—2- j— R⁸ (em que é alquilo inferior, ^QR e R~ sao, cada um, hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, e é N ou CH), ou um seu sal, caracterizado por (1) se fazer reagir um composto da fórmula geral:

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

N-	w z „ /	—C-CONH , N	N CH--X
	s	* 7 OZ	1 2
		O-R	1
			COOH

1	f~\
em que R ,	?. “ o Z são, c
	dos, e

X é um resíduo de com um composto _cda um, como acima definiâcido.ou um seu sal, da fórmula ceral:

em que P/' é um eomposto da fórmulc.:

bad original

'J 9 (em que R°, R , R^a e Y sSo, cada um, como se definiu atrás), ou um seu sal, para proporcionar um composto da fármul geral:

Mod. 71-10000 ex. · 89/07

no

BAD ORIGINALJ ol.024

BCP/PE - 1681

Descrição do objecto do invento que

FUJISAWA PHARMACEUTICAL D0.,LTD, japonesa, industrial, com sede em 4-7, Doshomachi 3-chome, Chuc -ku, Osaka-shi Osaka 541, Japão, pretende obter em Portugal para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS COMPOSTOS CEFEM presente invento refere-se a novos

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 cefem e aos seus sais Farmaceuticamente ticularmente, o mesmo re£ere-se a novos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aceitáveis compostos

Mais parcompostos cefem e aos que têm actividades antimicrobianas, a processo para a preparação dos mesmos, a composições farmacêuticas que compreendem os mesmos, e a mé todo para tratar doenças infecciosas em seres humanos e animais .

De acordo com isto, um objecto do presente invento consiste em proporcionar os compostos cefem e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, que são altamente activos contra um certo número de microorganismos patogénicos.

Outro objecto do presente invento consiste em proporcionar processo para a preparação dos compostos cefem e dos seus sais .

Um outro objecto do presente invento consiste em proporcionar uma composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente activo, os referidos compostos cefem ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Ainda outro objecto do presente invento consis te em proporcionar um método para o tratamento de doenças in θΑΠ nmrsiMAL

fecciosas provocadas por microorganismos patogênicos, que com preende administrar os referidos compostos cefem a seres humanos ou animais infectados.

Os ccnpostos cefem considerados são novos e podem ser representados pela seguinte fórmula geral (i):

BCP/PS - 1681

ch₂-r

Θ (I) em que R¹ é amino ou um grupo amino protegido,

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Z é N ou CH,

R é um grupo orgânico, e

R é um grupo da fórmula:

(em que

4

R e R são cada um alquilo inferior, ou

R e R estão ligados conjuntamente para formar alquileno Cg-Cg,

A é alquileno inferior, e

R^ é hidroxi ou um grupo hidroxi protegido) ou um grupo da fórmula:

BAD ORIGINAL '

O

61.024 _? ,

BCP/ΡΞ - 1681 1 ]

-2JUH98?

í (em que R é alquilo inferior,

A

R' e R são cada um hidroxi ou um grupo hidroxi protegido, e

Y é N ou CH).

composto cefem (i) do presente invento pode ser preparado por processos como ilustrado em seguida.

Processo 1

C-CONH

Mod. 71 - 10 000 θχ - 4-87 (II) um seu sal ou

bad original

61.024

BCP/PE - 1681

Processo 2

Reacção de eliminação do grupo protector amino

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

(Ib) ou um seu sal

Processo 3

1 /N— R -C ?	C-CONH	----1---< S >
II N	J-	ch2-r
d	Ò-R^	u í coo	Θ
	a	(Ic)
	ou	um seu sal
		Reacção	de eliminação do grupo

protector carboxi .024

BCP/PE - 1681 v

<Γ\

Processo 4

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 (iVb) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu

no (I)

1681

BC P/P

Processo 5

ou o seu derivado reactivo no grupo imino ou um seu sal

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal

(Ie) ou um seu sal ôl.024

BCP/PE - 1681

Processo 6

á-R²

(If) ou um seu sal

Reacção de eliminação do grupo protector hidroxi

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

C-CONH

T 2 6 7 8 em que R, R , R , R , R^z, R , Z e Y são cada um como acima defenidos,

X é um resíduo ácido

R^a é um composto da fórmula :

.024

BCP/PE - 1681

-ZJUL'198£ li

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

ou um composto da fórmula:

7 (em que R , R, R? e Y são cada um como acima definidos), r| é um grupo amino protegido,

R é carboxialquilo inferior protegido, é carboxialquilo, e g

R é um grupo hidroxi protegido.

â.

Alguns dos compostos de part ida são novos e podem ser preparados por processos como ilustrado em seguida. Processo A

	O
R3	i
X	W-A —fi -S— R5 -9b.
NH +
4 R	XX H
(VIII)	(IX)
ou um seu sal	ou um seu sal

R

R

X

X

(IHa) ou um seu sal

Processo B

(Illb) ou um seu sal

BCP/PS 1681

ZX

Processo C

(Ulc) ou um seu sal

(Illd) ou um seu sal

Processo D

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

(XI)

+ (III) ou um seu sal ou um seu sal

(IV) ou um seu sal

,.-Z 111989^

BCP/PS - 1681

Processo E

Reacção de eliminação do grupo protector amino

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

(iVb) ou um seu sal

Processo F

(XII) ou o seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal (VII) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal ol .024

BCP/PE - 1681

Λ.

sal (ille) ou um seu

Processo G

(III£) ou um seu sal

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Reacção de eliminação do grupo protector hidroxi

XI

(mg) ou um seu sal . Ϊ ’ -ZJÓ89 %

Processo H

(II)

ou um seu sal

R⁶- N

N-R¹⁰

Mod 71 - 10 000 ex - 4-87 (XIII)

Reacção de eliminação do grupo protector imino

BCP/PS - 1681

N — ^r1 ά

V

A

(vi) ou um seu sal

Mod. 71 - 10 OOO ex - 4-87 em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷ , R⁸, R⁸ A, X, Y, Z, R e R^é α são cada um como acima definidos,

W é um resíduo ácido,

R^ é um grupo hidroxi protegido, a

R é um amino ou um grupo amino protegido, g

R é um grupo amino protegido, e a

R¹⁰ é um grupo protector imino.

Em relação aos compostos (i), (la)<v>(lg), (li) (V), (Vi) e (XIV), deve compreender-se que os referidos compostos incluem o isómero syn, anti isómero e uma mistura dos mesmos.

Por exemplo, em relação aos compostos (i) con siderados, o isómero syn significa um isómero geométrico que tem a estrutura parcial representada pela seguinte fórmula:

_frcc

N-0-R^Z

Ί 9 (em que R , R e Z são cada um como acima definidos) e anti isómero significa o outro isómero geométrico que tem a estru tura parcial representada pela fórmula seguinte:

-ZJUÍ1989 . tf t

.! /

SI .024

BCP/PS - 1681 if ϋ

-co-

2 (em que R , R e Z são cada um como acima definido), e todos de tais isómeros geométricos e misturas dos mesmos são incluí dos no âmbito do presente invento.

Na presente memória e reivindicaçóes, a estrutura parcial destes isómeros geométricos e misturas dos mesmos estão representados com fins de conveniência pela seguinte fórmula:

AV f-CON %r²

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Ί 2 (em que R , R e Z são cada um como acima definidos).

Ainda, em relação aos compostos (i), (ia)ro(lg), (III), (Iiie), (mf), (mg), (iv), (iva), (ivb) e (vn), deve compreender-se que os referidos compostos incluem isóme ros tautoméricos. Por exemplo, em relação ao composto (i) cn siderado, no caso em que o símbolo R no composto (l) signi fica o grupo representado pela fórmula seguinte:

OH

(em que R° e κ são cada um como acima definidos), o referido grupo pode também existir na forma tautomérica e tal equi líbrio tautomérico pede ser representado pelo seguinte esque ma .

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Ambos os isómeros tautoméricos acima estão in cluídos dentro do âmbito do presente invento. Na presente memória e reivindicaçães, os compostos que incluem o grupo de tais isómeros tautoméricos são representados por razbes de conveniência por uma expressão do grupo da fórmula (a) .

Mais ainda, em relação aos compostos (l), (la) (Id), (III), (Tila), (Illb), (illc), (illd), (IV), (ivà (iVb), (IX) e (x), deve entender-se que os referidos compostos incluem isómeros tautoméricos. Por exemplo, em relação ac composto (i) considerado, no caso em que o símbolo R no cojr posto (i) significa o grupo representado pela seguinte fórmula :

c. a .1 .

-2.JO89

.024

BCP/PE - 1681 i

1/

(em que R³, R⁴, R³ e A são cada um como acima definidos), o referido grupo pode também existir na forma tautomérica e tal equilíbrio tautomérico pode ser representado pelo seguinte e_s quema.

O <r κ

s ?

| 20

(B-)

Ambos os isómeros tautoméricos acima estão incluídos dentro do âmbito do presente invento. Na presente memória e reivindicações, os compostos que incluem o grupo de

BCP/PE - 1681

tais isómeros tautoméricos estão para fins de conveniência por uma expressão do grupo da fórmula (A¹).

No que antecede e nas descrições subsequentes dc presente memória, exemplos adequados e ilustrações das várias definições que o presente invento inclui dentro do seu âmbito são explicados em pormenor como segue.

termo inferior destina-se a significar 1 a átomo(s) de carbono, a não ser que de outro modo seja indicado .

Amino protegido adequado pode incluir um acilamino ou um grupo amino substituído por um grupo protector convencional tal como aralquilo inferior que pode ter substituinte(s) adequado(s) (por exemplo benzilo, tritilo, etc.) ou análogos.

Metade acilo adequada no termo acilamino po de incluir carbamoilo, grupo acil alifático e grupo acilo con tendo um anel aromático ou heterocíclico. E, exemplos adequados do referido acilo podem ser alcanoílo inferior (por exemplo formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, vale rilo, isovalerilo, oxalilo, succinilo, pivaloil, etc.); alcoxi inferior carbonilo (por exemplo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo, isopro poxicarbonilo, butoxicarbonilo, butoxicarbonilo terciário, pentiloxicarbonilo, hexiloxi, etc.); alcano inferior sulfonilo (por exemplo mesilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, iso propanosulfonilo, butanosulfonilo, etc.); arenosulfonilo (por exemplo benzenosulfonilo, tosilo, etc.); aroilo (por exemplo benzoílo, toluoilo, xiloilo, naftoilo,ftaloilo, indancarbonilo, etc.); aralcanoil inferior (por exemplo fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.); aralcoxi inferior carbonilo (por exemplo benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, etc.), e análogos. A metade acilo como acima indicada pode ter substituinte(s) adequado(s) tais como halogéneo (por exemplo cloro, bro mo, iodo ou fluor) ou análogos.

Grupo orgânico adequado pode incluir alquilo

bad original

2JM1989

ο .024

BCP/PE - 1681 inferior (por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo, terc-per tilo, hexilo, etc.), mono (ou di ou tr i)hal oalquilo inferior (por exemplo clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, bromometilo, cloroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo, fluoroetilo, trifluoroetilo, etc.), alcenilo inferior (por exemplo, v: nilo, 1-propenilo, alilo, 1-metilalilo, 1 ou 2 ou 3-butenilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4-penetnilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexenilo, etc,), alquinilo inferior (por exemplo, etinilo, 1-propinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 1 ou 2 ou 3 butinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4-pentinilo, 1 ou 2 ou 3 ou 4 ou 5-hexinilo, etc.), arilo (por exemplo, fenilo, naftilo, etc.), aralquilo inferior tal como fenilalquilo inferior (por exemplo, benzilo, feno tilo, fenilpropilo, etc.), carboxialquilo inferior em que a metade alquilo inferior pode ser referida aos acima exemplif: cados, carboxialquilo inferior protegido em que a metade alquilo inferior pode ser referida aos acima identificados e a metade carboxi protegida pode ser referida aos identificados abaixo, e análogos.

Metade carboxi protegida adequada na expressão carboxialquilo inferior protegido pode incluir carboxi esterifiçado e análogos . E exemplos adequados do referido és ter podem ser aqueles tais como éster alquilo inferior (por exemplo, éster metilico, éster etílico, éster propílico, éster isopropllico, éster butílico, éster isobutílico, éster t-butilico, éster pentílico, éster t-pentílico, éster hexíl_i co, éster 1-ciclopropiletílico, etc.); éster de alcenilo (ροτ exemplo, éster vinílico, éster alílico, etc.); éster de alqu_. nilo inferior (por exemplo, éster etinilico, éster propinilj. co, etc.); éster de alcoxialquilo inferior (por exemplo, éster metoximetÍ1ico, éster etoximet11ico, étsre isopropoximetílico, éster 1-metoxietilico, éster 1-etoxietilico, etc.); éster de alquil inferior tioalquilo (por exemplo, éster meti! tiometilico, éster et ilt iomet ilico, éster e t ilt ioet il ico, é_s ter isopropiltiomet 11 ico, etc.); éster de mono (ou di ou tri)

Q

-21Í1989 >

.024

BCP/PE - 1681 haloalquilo inferior (por exemplo éster 2-iodoetílico, éster 2,2,2—tricloroet11ico, etc.); éster de alcanoiloxi inferior alquilo inferior (por exemplo, éster acetoximet11ico, éster propioniloximetílico, éster butiriloximet11ico, éster valeriloximetílico, éster pivaloiloximetílico, éster hexanoiloximetílico, éster 2-acetoxiet 11 ico, éster 2-propioniloxietílico, etc.); éster alcanosulfonil inferior alquilo inferior (por exemplo éster mesilmetílico, éster 2-mesiletllico, etc.); éster de aralquilo inferior, por exemplo éster de fenilalquilo inferior que pode ter um ou mais subtituinte(s) adequado(s) (por exemplo, éster benzilico, éster 4-metoxibenz11ico, éster 4-nitrobenzilico, éster fenetílico, éster tritílico, éster benzidrilico, éster bis(metoxi£enil)metílico, éster 3,4-dimetoxibenzll ico, éster 4-hidroxi-3,5-di-t-but ilbenz 11 ico , etc.) éster arílico que pode ter um ou mais substituinte(s) adequado(s) tais como éster fenílico substituído ou não subtituído (por exemplo éster fenílico, éster tolílico, éster t-butilfe nílico, éster xilílico, éster mesitílico, éster cumenílico, éster 4-clorofenílico, éster 4-metoxifenílico, etc.); éster de trialquil inferior silílico; alquil inferior tioéster (por exemplo metiltioéster, etiltioéster, etc.) e análogos.

Alquilo inferior adequado pode ser referido aos exemplificados acima.

Alquileno C^-Cg adequado pode incluir trimet_i leno, pentametileno e hexamet ileno.

Alquileno inferior adequado pode incluir met_i leno, etileno, trimetileno, tetrametileno, pentametileno, he xametileno e análogos.

Grupo protector adequado no grupo hidroxi pro tegido pode incluir acilo como acima se mencionou, tetrahidropiranilo e análogos.

Resíduo ácido adequado pode incluir halogéneo /por exemplo cloro, bromo, iodo, etc ,J, aciloxi tal xomo sii foniloxi /por exemplo benzenosulfoniloxi, tosiloxi, mesiloxi, etc. J , alcanoiloxi inferior /por exemplo acetiloxi, propi1 Q / . · ' i / -2.JWL1989 < Z , í z' c

LZ χβ ηηπ οι

61.024

BCP/PE - 1681 oniloxi, etc.y ou análogos.

Grupo protector imino adequado pode incluir alcoxicarbonilo inferior /por exemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbc nilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.£7 θ análogos.

Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados do composto (i) considerado são sais não tóxicos convencionais e incluem um sal metálico tal como um sal de metal alcalino /por exemplo sal de sódio, sal de potássio, etc.e um sal de metal alcalino terroso £por exemplo sal de cálcio, sal de megnésio, etc.£7, um sal de amónio, um sal de base orgânica /por exemplo sal de trimetilamina , sal de piridina, sal de picolina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletile nodiamina, etc./⁷, um sal de ácido orgânico /por exemplo formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartarato, metano sulfonato, benzenosulfonato, toluenosulfonato, etc./⁷, um sal de ácido orgânico /por exemplo cloridrato, bromidrato sulfato, fosfato, etc./⁷, um sal com um aminoácido /por exemplo sal de arginina, sal de ácido aspártico, sal de ácido glutâmico, etc./7, e análogos.

Formas de realização preferidas do composto (i) cons iderado são como segue.

R¹ é amino ou acilamino (mais preferivelmente alcanoilamino inferior),

Z é M ou OH,

R é alquilo inferior, alcenilo inferior, carbo xialquilo inferior ou carboxialquilo inferior protegido / mais preferivelmente carboxialquilo inferior esterifiçado, com maior pre ferência alcoxicarbonil inferior alquilo inferior£7, δ . „

R e R são cada um alquilo inferior, ou

4

R e R estão ligados conjuntamente para formar alquileno C

/λ #411^ .024

BCP/PE - 1681

A é alquileno (mais preferivelmente alquileno *· ^u

R é hidroxi,

R° é alquilo inferior,

R^z é hidroxi ou aciloxi (mais preferivelmente a_l canoiloxi inferior),

R é hidroxi ou aciloxi (mais preferivelmente al. canoiloxi inferior), e

Y é N ou CH.

Os processos para a preparação dos compostos con siderados e de partida do presente invento são explanados em pormenor no que se segue.

Processo 1 composto (l) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (li) ou um seu sal com o composto (III) ou um seu sal.

Sais adequados dos compostos (li) e (III) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (i).

A presente reacção pode ser realizada num dissol vente tal como âgua, tampão fosfato, acetona, clorofórmio, acetonitrilo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, éter dietílico, tetrahidrofurano, sulfóxido de dimetilo, ou qualquer outro dis solvente orgânico que não afecte prejudicialmente a reacção. Entre os dissolventes, podem ser utilizados dissolventes hidx> fílicos numa mistura com âgua. A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento , è temperatura ambiente ou sob aquecimento.

Processo 2 composto (ib) ou um sal pode ser preparado sub metendo o composto (la) ou um seu sal a reacção de eliminação do grupo protector amino.

Sais adequados dos compostos (la) e (ib) podem bad original^ •''Ί / ' ^;-2JU. 1989^ ><

.024

BCP/PE - 1681 ser referidos aos exemplificados para o composto (l).

Esta reacção é realizada de acordo com um métodc convencional tal como hidrólise, redução ou análogos.

A hidrólise é de preferência realizada na presen ça de uma base ou um ácido, incluindo ácido de Lawis. Uma base adequada pode incluir uma base inorgânica e uma base orgânica tal como um metal alcalino /por exemplo sódio, potássio, etc._7, um metal alcalino terroso /por exemplo megnésio, cálcio, etc._/, o hidróxido ou carbonato do mesmo, trialquilami na /por exemplo trimetilamina, trietilamina, etc./7, picolina, 1,5-diazabiciclo/4.3 .0 _/noneno-5, 1,4-diazabiciclo/2.2.2/ octano, 1.S-diazabiciclo/ó.4.0_7undeceno-7, ou análogos.

Acido adequado pode incluir um ácido orgânico /por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc./7 e um ácido inorgânico /por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, cloreto de hidrogénio, brometo de hidrogénio, etc./7. A eliminação que utiliza ácido de Lewis tal como ácido tihaloacético /por exemplo ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc./⁷ ou análogos é de prefe rência realizada na presença de agentes para apanhar catiães /por exemplo anisole, fenol, etc._/.

A reacção é normalmente realizada num dissolven te tal como água, um álcool /por exemplo metanol, etanol, etc./⁷, cloreto de metileno, tetrahidrofurano , uma mistura dos mesmos ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. Uma base líquida ou ácido pode também ser utilizado como dissolvente. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção pode normalmente ser realizada sob arrefecimento ou aquecimento.

método de redução aplicável para a reacção de eliminação pode incluir redução química e redução catalítica.

Agentes de redução adequados a serem utilizados na redução química são uma combinação de metal /por exemplo estanho, zinco, ferro, etc./⁷ ou um composto metálico /por i

x © o o o o

51.024

BCP/PS - 1681 arr. r exemplo cloreto de crómio, acetato de crómio, etc./⁷ e um ácii do orgânico ou inorgânico /por exemplo ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-tc luenosulfónico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, etc./⁷.

Catalisadores adequados para serem utilizados na redução catalítica sSo os convencionais tais como catalisadores de platina, /por exemplo placa de platina, platina esponjosa, negro de platina, platina coloidal, óxido de platina, fio de platina, etc J, catalisadores de paládio /por exempla paládio esponjoso, negro de paládio, óxido de paládio, paládio sobre carbono, paládio coloidal, paládio sobre sulfato de bário, paládio sobre carbonato de bário, etc./⁷, catalisadores de níquel /por exemplo níquel reduzido, óxido de níquel, níquel de Raney, etc./⁷, catalisadores de cobalto /por exemplo cobalto reduzido, cobalto de Raney, etc./⁷, catalisadores de ferro /por exemplo ferro reduzido, ferro de Raney, etc./⁷, catalisadores de cobre /por exemplo cobre reduzido, cobre de Raney, cobre de Ullman, etc./⁷ e análogos.

A redução é normalmente realizada num dissolvente convencional que não afecte prejudicialmente a reacção tal como água, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida, ou uma mistura dos mesmos. Adicionalmente, no caso em que os ácidos acima mencionados a ser utilizados na redução química estão no estado líquido, dos como um dissolvente;

a ser utilizado na redução catalítica pode ser o dissolvente acima mencionado, e outros dissolventes convencionais tais como dioxano de éter dietílico, tetrahidrofurano, álcool (por exemplo metanol, etanol, etc.), ou uma mistura dos mesmos.

A temperatura de reacção desta redução n*o é cri tica e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento ot. aquecimento.

os mesmos podem também ser utilizaalém disso, um dissolvente adequado

Processo 3 composto (id) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (ic) ou um seu sal a reacçSo de elimina

BAD ORDINAL t-'*.

“2M1989 .024

BCP/PE - 1681

Mod. 71 - 10 000 βχ · 4-87 ção do grupo protector carboxi.

Sais adequados do composto (ic) e (id) podem ser referidos aos exemplificados para o composto (i).

Esta eliminação pode ser realizada de uma manei ra semelhante à do Processo 2, e portanto os reagentes a ser utilizados e as condiçóes de reacção (por exemplo dissolvente temperatura de reacção, etc. ), podem ser referidos aos do Processo 2.

Processo 4 composto (i) ou um seu sal pode ser preparadc fazendo reagir o composto (iVb) ou o seu derivado reactivo nc grupo amino ou um seu sal com o composto (V) ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal.

Um derivado reactivo adequado no grupo amino dc composto (iVb) pode incluir a base de Schiff do tipo imino ot o seu isómero do tipo enamina tautomérica formado pela reacção do composto (iVb) com um composto carbonilo tal como aldeído, cetona ou análogo; um derivado sililo formado pela reacção do composto (iVb) com um composto sililo tal como bis (trimetilsilil)acetamida, mono(trimetilsilil)acetamida /por exemplo N-(trimet ilsil il) acetamida/7 , bis (trimet il s il il )ure i<= ou análogos; um derivado formado pela reacção do composto (ivb) com tricloreto de fósforo ou fosgénio, e análogos.

Sais adequados do composto (iVb) e seu derivado reactivo podem ser referidos aos exemplificados para o compc_s to (I).

Um derivado reactivo adequado no grupo carboxi (v) adequado pode incluir um halogeneto de ácido, um anidrido de ácido, uma amida activada, um éster activado, e análogos . Exemplos adequados para os derivados reactivos podem ser cloreto de ácido; uma azida de ácido; um anidrido de ácido misturado com um ácido tal como ácido fosfórico substituído /por exemplo ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibenzilfosfórico, ácido

BAD ORIGINAL ιυ υυυ βχ όΐ.024

BCP/PE - 1681

fosfórico halogenado, etc.J, ácido dialquilfosforoso, ácido sulforoso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico ácido sulfônico F por exemplo ácido metanosulfónico, etc ,J , ácido carboxílico alifático /por exemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanóico, ácido isopentanóico, ácido 2-etilbutírico, ácido tri cloroacético, etc •_7 ou ácido carboxilico aromático /por exem pio ácido benzéico, etc .J ; um anidrido de ácido semétrico; uma maida activada com imidazole, imidazole 4-substituído, d_i metilpieazole, triazole ou tetrazole; ou um éster activado /por exemplo éster de cianometilo, éster de metoximetilo, és+ ter de dimet il iminomet ilo CH^) , éster de vinilo, éster de propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2.4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, tioéster de fe nilo, tioéster de p-nitrofenilo, tioéster de p-cresilo, tioéster de carboximetilo, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioéster de 8-quinolilo, etc, ou um éster com um composto N-hidroxi £por exemplo N,N-dimetilhidro xilamina, l-hidroxi-2-(lH)-piridcna, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, 1-hidroxi-lH-nenzotriazole, etc ./7 e análo gos. Estes derivados reactivos podem facultativamente ser escolhidos dos mesmos de acordo com o tipo do composto (V) a se' ut ilizado.

Sais adequados do composto (v) e o seu derivado reactivo podem ser referidos dos exemplificados para o compo_s to (i) .

A reacção é normalmente realizada num dissolvente convencional tal como água, álcool /por exemplo metanol, etanol, etc ₁ acetona, dioxano, acetonitrilo, clorofórmio, cloreto de metileno, cloreto de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina ou qualquer outro dissolvente orgânico que não influencie prejudicialmente a reacçáo. Estes dissolventes convencionais podem ser utilizados numa mistura com água.

BAD ORIGINAL ‘ ut ilizado a reacção é de condensa

N-ci

Ò r

Esta reacção, quando o composto (V) é numa forma de ácido livre ou na sua forma de sal, de preferência realizada na presença de um agente ção convencional tal como N,N'-diciclohexilcarbodiimida;

clohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-(4-die t ilaminociclohexil )carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida, -diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimet ilaminopropil)car bodiimida; N-etil-N3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,NJ_ -carbonilbis-(2-metilimidazole); pentametilenoceteno-N-ciclohexil imina; difenilceto-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-l-cloroetileno, fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de isopropilo; oxicloreto fosforoso (clc reto de fosforilo); tricloreto fosforoso; cloreto de tionilo; cloreto de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior/por eieri pio clorodormiato de etilo, cloroformiato de isopropilo, etoj trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibenzisoxazólio; sal de 2-etil-5-(m-sulfofenil) isoxazôlio hidróxido intremoleculai; l-(p-clorobenzenosulfoniloxi)-6-cloro-lH-benzotriazole; o denominado reagente de Vilameier preparado pela reacção de N,N-dimetilformamida com cloreto de tionilo, fosgénio miato de triclorometilo, oxicloreto fosforoso, etc gos .

NT l¹!

clorofor, ou anâlo

A reacçao pode também ser realizada na presença de uma base inorgânica ou orgânica tal como um bicarbonato de metal alcalino, trialquil inferior amina, piridina, N-alquil inferior morfolina, Ν,Ν-dialquil inferior benzilamina, ou anâ logos.

A temperatura de reacção não é crítica, e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento ou sob aquecimento .

Processo 5 composto (le) ou um seu sal pode ter preparado fazendo reagir o composto (VI) ou o seu derivado reactivo no grupo imino ou um seu sal com o composto (VII) ou o seu derir-.....

BAD ORIGINAL ’ ί

: -2.JUH 1989·* t

vado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal.

derivado reactivo adequado no grupo imino do composto (VI) pode incluir um derivado sililo formado pela reacção do composto (VI) com um composto sililo (por exemplo M,C-bis)trimet ilsililo)acetamida, N-trimet ils i1ilacetamida, etc .), e análogos .

Sais adequados do composto (VI) e (VII) podem sr referidos aos exemplificados para o composto (i).

derivado reactivo adequado no grupo (VII) pode incluir um halogeneto de ácido, do, uma amida activada, um éster activado, e

Esta reacção pode ser realizada semelhante à do Processo 4 acima mencionado, as de carboxi um anidrido de áci análogos.

de uma maneira /«-> · Χ9 000 01 -1/ DOW reagentes a ser utilizados e pio dissolvente, temperatura ridos aos dos Processo 4.

e portanto os reacção (por exerr condições de reacção, etc.) podem ser refe

Processo β ou um seu sei composto (Tg) composto (lf) ou um seu sal è protector hidroxi.

Sais adequados dos compostos ser referidos aos exemplificados para o

Esta eliminação pode ser realizada de uma maneido Processo 2 anteriormente mencionado, e por condições de reacção, etc submetendo o ção do grupo (lf) e (ig) podem compos to (I) .

ra semelhante a tanto os reagentes a ser utilizados e as (por exemplo dissolvente, temperatura de ser referidos aos do Processo 2.

Processo A sal pode ser reacção .) podem prepara o com0 composto (illa) ou um seu do fazendo reagir o composto (VIII) ou um seu sal com posto (IX) ou um seu sal.

A presente reacção é normalmente realizada na presença de uma base.

.024

BCP/PE - 1681

Uma base adequada pode ser referida às exemplificadas no Processo 2,

A reacção é normalmente realizada num dissolvente tal como água, um álcool /por exemplo metanol, etanol, etc .J cloreto de metileno, tetrahidrofurano, uma mistura dos mesmos ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a reacção é normalmente realizada sob arrefecimento ou aquecimento.

ιυ υυυ ex

Processo B composto (illb) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (VIII) ou um seu sal com o compa to (X) ou um seu sal.

A reacção é normalmente realizada na presença ou ausência de um dissolvente tal como água, um álcool /por exem pio metanol, etanol, etc._7, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, uma mistura dos mesmos ou qualquer outro dissolvente que não afecte prejudicialmente a reacção. A temperatura de reacção não é crítica e a crítica e a reacção é normalmente realizada sob calor ou aquecimento.

Processo C composto (illd) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (illc) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector hidroxi.

A reacção de eliminação pode ser realizada de ume maneira semelhante à do Processo 2, e portanto os reagentes a serem utilizados e as condições de reacção (por exemplo di_s solvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser referidos aos do Processo 2,

Processo D composto (IV) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (XI) ou um seu sal com o composto (III) ou um seu sal.

Μ i

-ζ

A. reacção pode ser realizada de uma maneira semelhante à do Processo 1 acima mencionado, e portanto os reage, tes a ser utilizados e as condições de reacção (por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser reFericts aos do Processo 1.

.024

BCP/PE - 1681

Processo S composto (iVb) submetendo o composto (iVa) ou um seu sal pode ser preparado ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector amino.

Esta eliminação pode ser realizada de uma maneira semelhante à do Processo 2 acima mencionado, e portanto os reagentes a ser utilizados e as condições de reacção (por exem pio dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser reFe ridos aos do Processo 2.

Μοα. 71 - 10 000 ex - 4-87

Processo F composto (ille) ou um seu sal pode ser preparadc Fazendo reagir o composto (XII) ou o seu derivado reactivo no grupo imino ou um seu sal com o composto (VII) ou o seu de rivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal.

derivado react ivo adequado no grupo imino do com posto (XII) pode incluir o mesmo que Foi exempliFiçado para o composto (VI) no Processo 5.

A. presente reacção pode ser realizada de uma mane: ra semelhante à do Processo 4 acima mencionado, e portanto os reagentes a ser utilizados e as condições de reacção (por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser reFeridos aos do Processo 4.

Processo G composto (lllg) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (IIIF) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector hidroxi.

Esta reacção de eliminação pode ser realizada de

61.024

BCP/PE - 1681

uma maneira semelhante à do Processo 2 acima mencionado, e portanto os reagentes a ser utilizados e as condições de reac ção (por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser referidos aos do Processo 2.

Processo H i composto (XIV) ou um seu sal pode ser preparado fazendo reagir o composto (li) ou um seu sal com o composto (XIII) .

A presente reacção pode ser realizada de uma manei ra semelhante à do Processo 1 acima mencionado, e portanto o reagente a ser utilizado e as condições de reacção (por exemplo dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser referidos aos do Processo 1.

Processo H composto (Vi) ou um seu sal pode ser preparado submetendo o composto (XIV) ou um seu sal à reacção de eliminação do grupo protector imino.

Esta eliminação pode ser realizada de uma maneira semelhante à do Processo 2 acima mencionado, e portanto os reagentes a ser utilizados e as condições de reacção (por e>err pio dissolvente, temperatura de reacção, etc.) podem ser refe ridos aos do Processo 2.

composto considerado (i) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são novos e apresentam elevada activi dade anti-microbiana, inibidora do desenvolvimento de uma lar ga variedade de microorganismos patogênicos incluindo microorganismos Gram-positivos e Gram-negativos e são úteis como agentes anti-microbianos.

Agora, a fim de mostrar a utilidade do composto (l) considerado, os lados de teste sobre MIO (concentração inibidora mónima) do composto representativo do presente invento são apresentados em seguida.

^ΒΛ0 original / -2. ΧΉ 1989

51.024

BCP/PE - 1581

Método de teste

A actividade anti-bacteriana in vitro foi deter minada pelo método de diluição por duas vezes em agar-placa como descrito abaixo.

Um ciclo completo de uma cultura durante a noit g de cada estirpe de teste no caldo Trypticase-soja (10 células viáveis por ml) foi listado sobre agar de infusão no cora ção (ΗΙ-agar) contendo concentrações graduadas do composto de teste representativo, e a concentração inibidora mínima (MIO) foi expressa em termos de pg/ml depois de incubação a 37°O du rante 20 horas .

w υυυ ex

Oomposto de teste:

(1) 7/3 ( 5-Amino-l, 2,4—t iadiazol il-3 )-2- (1-carboxi-l-me- tiletoxiimino)acetamido_7_3_/N,N-dimetil-N- £ (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)met il } -amon io J7metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (2) 7/? -/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoace- t amido_7_3-/l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-p irid ilcarbonil) -l-piperazinio/Zmet il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

Resultado do teste

61.024

BCP/PE - 1681 tX /

Para administração terapêutica, o composto (l) considerado e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis do pr= sente invento são utilizados na forma de preparação farmacêutica convencional que contém o referido composto como um ingrediente activo, em mistura com veículos farmaceuticamente aceitáveis tais como um excipiente orgânico ou inorgânico, só lido ou líquido, que seja adequado para administração oral, parenteral ou externa.

As preparações farmacêuticas podem estar na forma sólida tal como comprimidos, forma líquida tal como solução, limonada ou análogos .

Se for necessário, rações acima, substâncias auxil grânulos, pó, cápsulas, ou na suspensão, xarope, emulsão, podem ser incluídas nas prep_a ares, agentes estabilizantes,

Zfi-> - X0 000 01 - IZ pow agentes molhantes e outros aditivos comummente utilizados tais como lactose, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteá rico, estearato de magnésio, terra alba, sacarose, amido de milho, talco, gelatina, agar, pectina, óleo de amendoim, aze_i te, manteiga de cacau, etileno glieol, e análogos.

Embora a dosagem do composto (i) possa variar a partir de e também dependa da idade, condições do paciente, uma espécie de doenças, um tipo do composto (i) a ser aplicado, etc., em geral quantidades entre 1 mg e cerca de 4.000 mg ou mesmo mais por dia podem ser administradas a um paciente.

Uma dose simples média de cerca de 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg do composto (i) considerado do presente invento pode ser utilizada no tratamento de doenças infectadas por m_i croorganismos patogénicos .

As Preparações e Exemplos seguintes são indicada com o fim de ilustrar o presente invento com mais pormenor.

Preparação 1

A uma mistura de 2-clorometil-5-benziloxi-4-piri dona (1,0 g), tetrahidrofurano (10 ml) e água (10 ml) foram adicionados cloridrato de dimetilamina (1,31 g) e hidróxido

BAD ORIGINAL 1

- 32 1631

Ο i . ο ^-r

BCP/PE Μοα. /1 - w υυυ ex de sódio (0,64 g) . Depois de ser agitada durante 1,5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida até à secura. 0 resíduo foi dissolvido em metanol e orraterial insolúvel foi separado por filtração. 0 filtrado foi evaporado no vácuo para dar 5-benziloxi-2-(N,N-dimetilamino)metil-4-piridona (1,0 g) como um pó.

IV (Nujol): 1620 cm^-1

RNM (DMSO-dg, ^: 2_r20 (6H, s), 3,36 (2H, s), 5,06 (2H, s), 6,28 (1H, s), 7,1 (5H, m) , 7,13 (1H, s)

Preparação 2

Uma solução de 5-benziloxi-2-clorometil-4-piridona (10,0 g) e trifenilfosfina (10,5 g) em N,N-dimetilformamida (50 ml) foi agitada durante 5 horas a 90-100°C. A mistura resultante foi vazada em acetato de etilo (800 ml). 0 precipitado foi reunido por filtração, lavado com acetato de etilc e dissolvido em diclorometano (500 ml). A soluçai foi adicionada água (300 ml) e 38% de formaldeído aquoso (100 ml). A mistura foi ajustada ao pH 10-10,5 com carbonato de potássio. Depois de agitada durante 3 horas a 35-4O°O, a camada orgânica foi separada, lavada com água, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada sob pressão reduzida. 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica com acetato de etilo como um eluente para dar 5-benziloxi-2-vinil-4-piridona (6,02 g).

IV (Nujol) : 1640, 1615 cm^-1

RNM (DMSO-dg, $) : 5,10 (2H, s), 5,46 (1H, d,

J=10Hz), 5,95 (1H, d, J=13Hz), 6,57 (1H, s),

6,63 (1H, dd, J=10Hz , 18Hz), 7,43 (5H, m),

7,66 (1H, s)

GINAL b 1 . u 2 A

BCP/PE - 1681

Preparação 3

Uma mistura de 5-benziloxi-2-vinil-4-piridona (2,90 g) e pirrolidina (5,33 ml) foi aquecida e refluxada durante uma hora. A mistura foi arrefecida e diluída com tetrahidrofurano (20 ml) e éter diisopropílico (80 ml). Depois de ser agitado durante uma hora à temperatura ambiente, o precipitado resultante foi reunido por filtração,lavado com éter diisopropílico e secado ao ar à temperatura ambiente para da?' 5-benziloxi-2-/2-(1-pirrol idinil )et il _7-4-piridona (3,79 g) .

IV (Nujol) : 1633, 1618

RNM (DMSO-dg, ^) : 1,70 5,03 (2H, s), 6,15 7,41 (ÍH, s) (4H, m), 2,3-2,7 (8H, m), (ÍH, s), 7,40 (5H, m),

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Preparação 4

Uma mistura de 5-benziloxi-2-vinil-4-piridona (3,12 g) , solução aquosa a 50% de dimetilamina (15 ml) e et_a nol (35 ml) foi aquecida a 100°C num tubo vedado durante 8 kc» ras. A mistura resultante foi arrefecida e concentrada sob pressão reduzida até à secura. 0 resíduo foi triturado com uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico para dar 5-benziloxi-2-/2-(N,N-dimetilamino)etil_7-4-piridona (3,45 g) como um p6 .

IV (Nujol) : 1620, RNM (DMSO-dg, £ ) ·

5.01 (2H, s), .40 (1H, s) ( sh), 1613 cm¹

2.16 (6H, m), 2.55 (2H, m),

6.13 (ÍH, s), 7.38 (5H, m),

Preparação 5 (1) 5-Benziloxi-2-(N,N-dimetilamino)metil-4-ρiridona (1,0

g) em metanol (15 ml) foi submetida a redução catalítica com paládio a 10% sobre carvão activado (200 mg) à pressão atmos

-----------‘1

- · iíGíNAL

C24

BCP/PE - 1681 /Λ .

/ '· / 1 / ν í

/-2. JL*1989

Lf * férica. Depois da remoção do catalisador, a solução foi concej trada sob pressão reduzida para dar 2-(N ,N-dimet ilamino)met il-5-hidroxi-4-piridona (0,96 g).

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1620 cm^-1

RNM (DMSO-dg g) : 2.27 (6H s), 3.43 (2H, s),

6.30 (1H, s) , 7.40 (1H, s)

0s compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante ao da Preparação 5(1) .

(2) 5-Hidroxi-2-/2- (N ,N-dimet il amino) et i 1 _7-4-p ir idona

IV (Nujol) : 1640 ( sh ), 1630 cm^-1 RNM (D0, &) : 2.50 (6H, m), 2.92 (2H, m),

6.48 (1H, s), 7.47 (1H, s) (3) 5-Hidroxi-2-/2-(1-pirrolidinil)etilJ-4-piridona

IV (Nujol) : 1623 ( sh ), 1608 cm^-1

RNM (D₂0, S) : 1.8-2.1 (4H, m) , 2.7-3.3 (8H, m), .43 (1H, s), 7.36 (1H, s)

Exemplo 1 (1) A uma mistura de benzidril 7^/3 -/2-( 5-amino-l, 2,4-t iadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido/⁷-3-cloromet il-3-cefem-4-carboxilato (isémero syn) (1,47 g), diclorometano (5 ml) e anilose (1,4 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (5 ml) sob arrefecimento com gelo, com agitação. Depois de ter sido agitada durante 30 minutos è mesma temperatura , a mistura foi vazada em éter isopropilico (100 ml). 0 precipitado resul tante foi reunido por filtração, lavado com éter diisopropil/ co e secado sob pressão reduzida para dar trifluoroacetato de ácido 7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoaceta mido_7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (isômero syn) . Este composto foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 ml). A sc

BAD original

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

61.024 λ

BCP/PE - 1681 f

-2JUHW lução Foi adicionada 2-(N,N-dimetilamino)-metil-5-hidroxi-4-piridona (1,24 g). Depois de se ter agitado durante 5 horas à temperatura ambiente, a mistura de reacção Foi vazada em acetato de etilo (100 ml). 0 precipitado resultante Foi reun_ do por Filtração, lavado com acetato de etilo. 0 precipitado Foi suspenso em água (100 ml) e a suspensão Foi ajustada ao pH 2,0 com ácido clorídrico diluído. Depois da remoção do ma terial insolúvel por Filtração, a solução aquosa Foi submetida a cromatograFia em coluna sobre Diaion HP-20 /Marca registada : preparada pela Mitsubishi Chemical Industries/⁷. A co luna Foi lavada com âgua e a eluição Foi realizada com metanol aquoso a 30%. As Fracções contendo o produto desejado Fo ram combinados e metanol Foi evaporado no vácuo. A camada aquosa resultante Foi lioFilizada para dar 7/ -/*2-(5-amino—1,2,4-t iadiazolil-3)-2-metoxiiminoacet amido_7-3-/n ,N-dimet i. -N- £ (5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)metil ^-amónio/ metil-3-ceFem-4-carboxilato (isómero syn) (0,28 g) como um pó.

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1765, 1650, 1600 cm^-1

RNM (D₂0-NaHC0₃, §) : 3.0 (3H, amplo s)), 3.07 ( 3H, amplo s), 3.40, 3.71 (2H, ABq, J=17Hz), 3.85-4.S (4H, m), 4.05 (3H, s), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 7.70 (1H, s)

Os compostos seguintes Foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 1(1).

(2) 7/J -/2-( 2-Pormamidot iazol il-4)-2-t erc-butoxicarbonilme toxiiminoacetamido/7-3-/N,N-dimetil-N- £ (5-hidroxi-4—oxo-1,4 -dihidropiridinil-2)met il/ -amónio_7met i l-3-ceFem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1780, 1730, 1675, 1613cmRNM (D 0-DC1, £ : 1.30 (9H, s), 3.3 (6H, m),

3.6-4.3 (2H, m), 4.6-5.2 (6H, m), 5.60

BAD ORIGINAL —J

J

Λ

-2.JUÍI. 1<®9 /

i

61,C24

BCP/PE - 1681 } * /

•7 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (1H, d, J=5Hz),

7.33 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.30 (1H, s),

8.41 (1H, s) (3) 7/3/2- (2-Formami dotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamidoJ-

-3-/N,N-dimet il-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil2-)etil J amónio/met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) .

IV (Nujol) : 3200 (amplo), 1772, 1670, 1608 cm^-1 RNM (D₂O-DC1,^) : 3.23 (3H, s) , 3.30 ( 3H, s) , 3.2-4.5 (6H, m), 4.6-5.1 (2H, m), 5.43 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 7.58 (1H, s), 7.80 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.50 (1H, s)

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Exemplo 2 (1) A uma solução de trifluoroacetato de ácido 7/3 -Zf2- (5-amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido_7-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (isómero syn) (1,0 g) em N , N-dimetilformamida (10 ml) foi adicionada 2-(N,N -dimetilamino)metil-5-hidroxi-4-piridona (1,09 g). Depois de ser agitada durante 5 horas à temperatura ambiente, a mistura foi vazada em acetato de etilo (150 ml). 0 precipitado resul tante foi reunido por filtração, lavado com acetato de etilo e secado sob pressão reduzida. 0 precipitado foi suspenso em água (50 ml) ao pH 2,0 e agitado durante 30 minutos. Depois da remoção do material insolúvel, a solução aquosa foi submetida a cromatografia de coluna sobre Diaion HP-20. A coluna foi lavada com água e a eluição foi realizada com metanol aquoso a 30%. As fracções contendo o produto des^jadc foram combinadas e metanol foi evaporado no vácuo. A camada aquosa resultante foi liofilizada para dar 7/3-/2-(5-amino-1,2,4-t ia diazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)-acet amido_7-3-/n,N-dimet il-N- £ ( 5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridinil-2)metilJ amónio/Zmetil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (0,30 ’ ------***}

BAD ORIGINAL

- 37 _

- 1681

-2.JJN1981 í -¼ ί

Mod. 71 - 10 DOO θχ - 4-87

g) como um pó.

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670, ( sh ),1600

RNM (D₂0-NaHC0₃, g) : 1.56 (6H, s), 3.03 (3H,amplo s), 3.10 (3H, amplo s) , 3.44, 3.96 ( 2H, A.3q, J=18Hz), 4.1-5.0 (4H, m), 5.37 (1H, d, J=5Hz),

5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.76 (1H, s), 7.71 (1H, s)

Os compostos seguintes foram obtidos de acor do com uma maneira semelhante è do Exemplo 2(1).

(2) 7β -£-( 5-Amino-l, 2,4-t iadiazolil-3)-2-metoxiiminoacet amido 7-3-/1- ^2 -(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)etil/ -1-pirrolidinio_7metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 33OC (amplo), 1765, 1663 ( sh ), 1620 cm^_1 RNM (D₂0-NaHC0₃, 3) : 2.05 (4H, m) , 3.0-3.8 (10H, m), 4.07 (3H, s), 4.6-4.9 (2H, m) , 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), .45 (1H, s), 7.51 (1H, s) (3) 7^-/2- (5-Amino-l,2,4-t iadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-met iletoxi imino)acetamido_7-3-/1- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihi dropiridinil-2)et il-l-pirrolidinio_7met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1770, 1670-1620 (amplo)cm^

RNM (E>₂0-NaHC0₃, 5) : 1.53 (6H, s), 2.06 (4H, m) , 3.0-3.8 (10H, m) , 4.4-4.9 (2H, m), 5.10 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.43 (1H, s), .85 (1H, s) (4) 7/3 -/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-met iletoxi imino)acet amido_7-3-/n,N-dimet il-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidrop iridi nil-2)et il amónio_/ me til- 3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) , •χ·BAD ORIGINAL

·.

/ _Ζ·-2.ΛΜ1989

L>$

51.024

30Ρ/ΡΞ - 1581

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1775, 1670, 1615 cm^-1

RNM (D₂0-NaHC0₃, g) : 1.55 (5H, s), 3.00 (3H, amplo s) 3.15 (3H, amplo s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.5-4.9 (2H, m), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.45 (1H, s), 7.54 (1H, s)

-/*2- ( 5-Amino-1,2,4-t iadi azolil-3)-2-metoxi iminoacet a(5) mido_J-3-/N,N-dimetil-N- £ 2-(5-hidroxi-4 oxo-1,4-dihidropiridinil-2)etil amónio_J7met il-3-cefem-4-carboxilato ( isómero syn)

Mod. 71 - 10 000 θχ - 4-87

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670 (' sh ), ΙδΙΟατΤ¹

RNM (D₂0-NaHC0₃, £) : 3.05 (3H, amplo s), 3.13 (3H, amplo s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.03 (3H, s), 4.6-4.9 (2H, m), 5.31 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.45 (1H, s), 7.50 (1H, s) £> -£2- (2-Formamidot iazol il-4 )-2- (1-terc-butoxicarbonilletoxi imino)acetamido_7_3_/N,N-dimetil-N- £ 2-(5-hidrocerem(6)

-1-meti xi_4_oxo-l, 4-dihidropiridinil-2)et ilj -amón io_/met il-3-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3200, 1770, 1720, 1685 1605 cm”·''	( sh	), 1658
RNM (D2O-NaHCO3, $) : 1.45 (9H,	s) ,	1 .55	(6H	, s)
2.10 (3H, s), 3.15 (3H, s)	, 3.	0-4.5	(6H	, m)
4.5-4.9 (2H, m) , 5.37 (1H,	d,	J=5Hz)	, 5	.85
(1H, d, J=5Hz), 6.47 (1H,	s),	7.45 (1H,	s) ,

f f

f .54 (1H, s), (7)

7/ -Λ- ( 2-Formamidot iazol il-4)-2- (1-te rc-but oxicarbonil-j -1-met iletoxi imino)acetômido_7-3-/N,N-dimet il-N- £(5-hidroxi_4_oxo-1,4-dihidrop iridini1-2)met il J-amóni o J7met il-3-celem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250, 1780, P.NM (D 0-DC1, $') : 1.35 (9H,

3.30 (3H, s), 3.37 (3H,

1720, 1575 , 1511 cm^-1 s), 1.50 (5H, s),

s), 3.6-4.6 (4H, m),

BAD ORIGINAL

’ⁱ -1: λ

-ÚIW

4.92 (2H, amplo s) , 5.53 (1H, (1H, d, J=5Hz), 7.28 (1H, s),

8.30 (1H, s), 8.37 (1H, s) .024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1681 d, J=5Hz), 5.90

7.70 (1H, s), (8) 7 /3-/2-( 2-Aminot iazol il-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxi im noacetamido_7-3-/N,N-dimetil-N- (5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro piridinil-2)metilamónio_?metil-3-cefem-4-carboxilato (isóme ro syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1750, 1730 ( sh ), 1667, 1608 cm^-1 (9) β -[2- (2-Aminot iazol il-4)-2-metoxi iminoacetamido_7-3-/N,N-dimetil-N- 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)etil amónioJ7metil-3-cePem-í-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1660, 1705 cm^-1

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 (10) 7 /3-/2-( 2-Aminotiazolil-4)-2-(1-terc-butoxicarbonil-l-

-met iletoxi imino) acet amido_/-3-/N , N-dimet il-N- ^2-( 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)et il^ -amónio_7met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1720, 1662, 1608 cm^-1 (11) 7 -/2-(2-Aminot iazol il-4)-2-(1-terc-butoxicarboni 1-1-

-met ilatoxi imino)acetamido_7-3-/N, N-dimetil-N- £(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metil^ -amónio/7metil-3-ceiem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3350 (amplo), 1775, 1720, 1672, 1608 cm^-1 (12) 7β -[β.- ( 2-A.mi not iazolil-4 )-2-carboximet oxi iminoacet amido/7-3-/N , N-dimet il-N- £ ( 5-hidroxi-4-oxo-l ,4- dihidropiridinil -2)metil^ amónio_7met il-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1662 ( sh ), 1600 cnT' (13) 7 β -&-( 2-Aminot iazolil-4)-2- (1-carboxi-1-met iletoxi imi no)acet amido_7~ 3-/N,N-dimet i1-N- £ 2-(5-hidrox i-4-oxo-1,4-dihi dropiridinil-2)et il amonio/7metil-3-ce£em-4-carboxilato (isó

BAD O^p,GINAL

-2JLIL1983

61.024

BCP/PE - 1681 mero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1665, 1510 cm’¹ (14) 7β -/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimj no)acetamido_7-3-/N,N-dimetil-N- (5-hidroxi-4-oxc-l,4—dihidropiridinil-2)metilamónio/⁷metil-3-cefem-4-carboxilato (is£ mero syn)

IV (Nujol) : 3250, 1770, 1662, 1607 cm^-1 (15) Ίβ -/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido_/-3-/N,N-dimetil-N- £ (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metilJ amónioJ^metil-3-cefem-4-carboxílato (isómero syn)

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

IV (Nujol) : 3450-3150 (amplo), 2650, 1770, 1670, 1610 cm^-1 (16) Sal de ácido sulfúrico de 7/3-/2-(5-õmino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-metiletoxiimino)acetamido _7-3-/n,N-dimetil-N- £ ( 5-hidroxi-4-oxo-l ,4—dihidropiridin-2)met il amônio/^met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 345C-315O (amplo), 2650 (amplo), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm^-1

Exemplo 3 (1) A uma suspensão de 7/3-/2-( 2-formamidot i azolil-4 )-2-terc -butoxicarbonilmetoxiiminoacetamido_7-3-/N,N-dimetil-N- £(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)-metilJ amónio/⁷met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (0,70 g) em metanol (35 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (0,53 ml'. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente, a mistura de reacção foi diluída com âgua (50 ml) e metanol foi evapore do sob pressão reduzida. A solução aquosa resultante foi ajus tada ao pH 1,0 e submetida a cromatografia de coluna sobre

BAD ORIG^AL.

-2.M198?

• — /

L^' .024

BCP/PE - 1681

Diaion HP-20 (50 ml). A coluna foi lavada com água e a eluiçã? foi realizada com isopropanol aquoso a 40%. As fracções contendo o composto considerado foram liofilizadas para dar Ί β -Z~2- ( 2-aminot iazol il )-2-terc-butoxicarbonilmetoxiiminoacetami do_7_3_Ai ,Ν-dimet il-N- (5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidropiridinil -2)metil2 -amónio_7metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (0,53 g).

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1750, 1730 ( sh ), 1667, 1608 cm¹

RNM (D₂O-NaHCO₃, £) : 1.50 (9H, s), 2.97 (3H, amplo?,

3.06 (3H, amplo s), 3.2-4.2 (4H, m), 4.36 (2H, amplo s), 4.65 (2H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz),

5.86 (1H, d, >5Hz), 6.73 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.73 (1H, s)

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 3(1).

β -/2- ( 2-A.minot iazol i-4 )-2-metoxi iminoacetamidoJ7-3(2) ~/N,Ν-dimetil-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oco-l,4-dihidropir1dinil-2)etilamónioJ7metil-3-cefem-4-carboxilato (isômero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1660, 1705 cm

RNM (D₂C-NaHCO₃, $) : 3.10 (3H, s), 3.15 (3H, s),

3.0-4.2 (6H, m), 4.5-4.9 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz), 6.50 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.51 (1H, s) (3) Ίβ -/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(l-terc-butoxicarbonil-1-met ilelOxiimi.no)acetamido_7-3-/N,N-dimet il-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)et il J -amônio_7met i 1-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

l. . .. .....—' ' '

Λ a •-2.Jlfl.1989 j / y 1' L/

SI .024

BCP/PS - 1631 «f

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1720, 1652, 1503 cm'

RNM (DgO-NaHCOg, §) : 1.50 (15H, s), 2.10 (3H, s),

2.17 (3H, s), 3.0-4.2 (6H, m) , 4.6-5.0 (214, m) ,

5.36 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, J=5Hz),

6.50 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.56 (114, s)

7-/2-(2 -Aminot iazolil-4)-2-(lterc-butoxicarbonil-l-meoxo(4) t iletoxiimino) acet amido_7-3-/N ,N-dimet il-N-£(5-hidroxi-4-1,4-dihidropiridinil-2)met il J amónio/met il- 3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

Mod. 71 - 10 OOO ex - 4-87

IV (Nujol) : 3350 (amplo), 1775, 1720, 1672, 1603 cm'

RNM (D₂O-NaHCO₃, $ ) : 1.45 (9H, s), 1.55 (6H, s),

2.96 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3.25-4.2 (4H, m),

4.36 (2H, amplo s), 5.35 (1H, d, J=5Hz),

5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.72 (1H, s), 6.95 (1H, s) , 7 .71 (1H, s) (5) 7 β-/2-(5-A1 ino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoaoetamidoJ7-3-/N,M-dimetil-N- (5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidropiridinil-2)metilamónio _/met i l-3-ce£em-4-Ccrboxil ato (isómero syr)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1765, 1550, 1600 cm^-1 (6) 7/3 -Z~2- (5-A.mino-l,2,4-t iadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-met iletoxiimino) acet amido/-3-/N, N-dimet il-N- £(5-hidroxi-4-oxc -1,4-dihidropiridinil-2)metilJ -amónioJ7met il-3-ce£em-4-carbC xilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670, ( sh ), 1600 _Ί cm (7 ) Ί β -£?--( 5-A.mino-l, 2,4-tiadiazolil-3)-2-metoxiiminoacetamido_7-3-/l- £ 2- ( 5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidrop iri dinil-2)et il/ -l-pirrpolidinio_7met il-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1765, 1663 ( sh ), 1620 cÕ

Z19

BAD ORIGINAL

u... ____ (8 ) 7 β (. 5-/mino-1,2,4-tiadiazolil-3 )-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido_/-3-/1- ^2-(5-lidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)etil£ -1-pirrolidinio/⁷me t il-3-cefem-4-carboxj lato (isómero syn)

51.024

BCp/PO - 1681 '! Ú3

-ΖΜΊ9δ9 <

* í /.·· i ii

TV (Nujol) : 3300 (amplo), 1770, 1670-1620 (amplo) _-i <_ 111 β -£*2-(5-Amino-1, 2,4-tiadiazolil-3 )-2-(1-carboxi-l-me- £2-(5-hidroxi-4(9) t iletoxiimino)acetamido _7-3-£n , N-dimet il-N-oxo-1,4—dihidropiridinil-2)etilamónio _/met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 33CC (amplo), 1775, 1670, 1615 cm'

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 (10) 7β ( 5-Amino-l, 2,4-t iadiazol il- 3 )-2-metoxi iminoaceta mido_7-3-/N,N-dimet il-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)etilJ amónio_/metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670, ( sh ), 1610 -1 cm (11) 73 -£2- ( 2-Aminot iazol i 1-4)-2-carboximetoxi iminoacetam_i doj⁷- 3-£n , N-dimet il-N- ( 5-hi droxi-4-oxo-1,4-dihidropiri dinil

2- )met il J amónio _J7met il-3-cefem-4-carbox ilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1662 ( sh ), 1600 -1 cm (12) 7β (2-Aminot iazol i 1-4)-2- (1-carboxi-l-met iletoxi- imino) acet ami do£7- 3-£n , N-dimet il-N- ^2-( 5-hidroxi-4-oxo-1, 4-dihidropiridinil-2)et ilamónio_/metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1665, 1510 cm (13) 7/3 -£2-(2-Aminot iazolil-4)-2-(1-carboxi-l-met iletoxi-

BAD ORIGINAL

51.024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1531

imino) acetamido_7_3_/>j ,N-dimet il-N- (5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidropiridinil-2)metil amónio^met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250, 1770, 1662, 1507 cm^-1

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Exemplo 4 (1) A. uma suspensão de 7/5-/2-(2-aminot iazolil-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiiminoacetamidoJZ-3-/N,N-dimetil-N- (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridínil-2)met il amónio/met i 1-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (0,54 g) em anisole (2 ml) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (8 ml) sob arrefecimento com gelo com agitação. Depois de ser agitada à temperatura ambiente, a mistura foi vazada em éter diisopropílico (100 ml). 0 precipitado resultante foi reunido por fíl tração, lavado com éter diisopropílico e secado sob pressão reduzida. 0 precipitado foi dissolvido em água (30 ml) ao pH 7,0 e acidificado até ao pH 1,0 com ácido clorídrico 6N . Depois da remoção dos materiais precipitados, a solução aquosa foi. submetida a cromatografia de coluna sobre Diaion HP-20 (50 ml), / coluna foi lavada com água e a eluição foi reãlizê da com metanol aquoso a 30%. As fracçães activas foram reuni das e liofilizadas para dar 7/S-/2-(2-aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetamido/⁷-3-/N,N-dimetil-N- £(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metilJ amón io_/met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (0,28 g).

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1662, ( sh ), 1600 cm^-''·

PNM (D₂O-NaHCO₃, 3.00 (3H, s), 3.07 (3H, s),

3.40, 3.94 (2H, ABq, J=18Hz), 4.1-5.1 (4H, m) , 4.45 (2H, amplo s), 4.50 (2H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.86 (1H, d, J=5Hz), 6.75 (1H, s),

6.93 (1H, s), 7.70 (1H, s)

BAU ORiGINAL

Ϊ v- 2.1M1989 í * í U

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à do Exemplo 4(1).

61.024

BCP/PE - 1681 (2) 7 p-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido,N-dimet il-N- 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihi dropiridinil-2)etil amónioJ7_metii-3_cefem-4—carboxilato (isó mero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1665, 1610 cm^-i

RNM (D₂O-NaHCO₃, g) : 1.50 (6H, s), 3.10 (3H, s),

3.17 (3H, s), 3.0-4.2 (6H, m), 4.6-5.0 (2H, m), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.81 (1H, d,

J=5Hz), 6.50 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.55 (1H, s)

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 (3) 7 /3-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-(l-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamidoJ/-3-/N,N-dimet il-N- £(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiri dinil-2)met il J amónioil- 3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol ) : 3250, 1770, 1662, 1607 cm¹

RNM (D₂O-NaHCC₃, : 1.50 (8H, s), 2.98 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.25-4.25 (4H, m), 4.42 (2H, amplo s), 5.34 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, d, J=5Hz), 6.74 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.72 (1H, s) β ( 5-Amino-l, 2,4-t iadiazol il-3)-2- (1-carboxi- 1-meN- (5-hidroxi-4-oxc i 1- 3- ce f e m- 4- c arb o(4) tiletoxiimino)acetamido _/-3-/N,N-dimetil -1,4-dihidropiridinil-2)met ilj^ amónio _/met xilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670 ( sh ), 1600 -1 cm (5) 7 /3-/2-(5- Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-met iletoxi imino)acet amido_/_3_/i_ ^2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)et ilβ -1-pirrolidinio_/met il-3-cefem-4-carboxJ lato (isómero syn)

BAⁿ

AL

61.024

BCP/PE - 1681

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1770, 1670-1620 (amplo) (6) 7^-/2-( 5-Amino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acetamido_7~3-/N,N-dimetil-N- £2-(5-hidroxi-4₅ -oxo-1,4-dihidropiridinil-2)etilJ amónio_J7^et il-3-cefem-4-car boxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1775, 1670, 1615 cm^-1

Preparação 6 j

A uma suspensão de 5-benziloxi-2-hidroximetil-4-piridona (33 g) em benzeno (500 ml) foi adicionado cloreto de tionilo (28,4 ml) è temperatura ambiente sob agitação. Depois de ser agitada à mesma temperatura durante 30 minutos, a mistura foi refluxada durante 4 horas. A. mistura resultante foi arrefecida até à temperatura ambiente. 0 precipitado foi reunido por filtração, lavado com benzeno e secado sob pres-

	são reduzida para	dar 5-be	nziloxi-2-cloromet i1-4-piridona
	(41,5 g) .
20	IV (Nujol	) : 1608,	1585 cm 1
RNM (DMSO	-dg, <3) :	5.00 (2H, s),	5.30 (2H, s), 7.4
	(5H,	m), 7 .56	(1H, s), 8.43	(1H, s)
	Preparação 7
25
	Uma	suspensão	de cloridrato	de benzidrilo de Ίβ-

-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (36,11 g) numa mistura de acetato de etilo (900 ml) e âgua fria (360 ml) ajustada ao pH 7 com uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 res'. duo foi pulverizado com éter diisopropílico para dar o pó (34,40 g) . C pó (34,40 g) foi adicionado por porções a 5°C a anidrido fórmico preparado a partir de ácido fórmico (15,27g e anidrido ecético (33,89 g). A mistura foi aquecida à tempe

BAD OP'™NAL λ n / g2.JJH.l989;

.024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1681

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 ratura ambiente e agitada durante 1,8 horas à mesma temperato ra. A mistura foi vazada numa mistura de acetato de etilo (1 litro) e água fria (400 ml) e ajustada ao pH 7 cem soluçãc de hidróxido de sódio asuoso a 20% sob arrefecimento. A camada orgânica separada foi lavada com âgua e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada até 100 ml. A soluçãc residual foi vazada numa mistura de éter diisopropílico ( 1 litro) e hexano (1 litro) e os precipitados resultantes forair reunidos por filtração para dar Ίβ -formamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzidrilo (29,07 g).

TV (Nujol) : 1780, 1720, 1675 cm^-1

RNM (DMSO-dg, g ) : 3.55 e 3.79 (2H, ABq, J=13Hz), 4.53 (2H, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.89 (1H, dd, J=8 e 5Hz), 6.96 (1H, s), 7.2-7.6 (10H, m), 8.15 (1H, s), 9.10 (1H, d, J=8Hz)

Preparação 8

A. uma solução de 7β -formamido-3-cloromet il—3— -cefem-4-carboxilato de benzidrilo (27,34 g) numa mistura de diclorometano (137 ml) e anisole (27 ml) foi adicionado gota a gota ácido trifluoroacético (54 ml) e a mistura foi agitada a 5°0 durante 1,2 horas. A. mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura arrefecida de éter diisopropílico (2 litros) e hexano (2 litros) e os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados com uma mistura de éter diisoprop! lico e hexano para dar ácido 7β -formamido-3-clorometil-3-ce35

fem-4-carboxí1ico (14,03 g).
TV (Nujol) : 1775, 1665, 1 RNM (DMSO-dg,^) : 3.49 e 4.55 (2H, s), 5.15 (1 dd, J=8 e 5Hz), 8.12 J=8Hz)	520 cm 1 3.74 (2H, ABq, J=13Hz), H, d, J=5Hz), 5.78 (1H, (1H, s), 9.06 (1H, d,

.024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1631

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

2-(N,N-Dimetilamino)met il-5-hi droxi-4-piridona (15,85 g) foi dissolvida em N,N-dimetilformamida (233 ml) por adição de 2-etilhexanoato de sódio (10,44 g). A. solução resul tante foi adicionada gota a gota uma solução arrefecida de ácido 7 -formamido-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (13,04 g) a 5°C e a mistura foi agitada durante 2 horas à mesma temperatura. A mistura foi adicionada gota a gota a uma mistura de acetato de etilo (2,5 litros) e éter diisopropílico (2,5 litros) e os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados três vezes com uma mistura de acetato de etilo e éter diisopropílico (1:1) e secado no vácuo. 0 pó foi va zado em égua fria (300 ml) e a mistura foi ajustada ao pH 3,0 com ácido clorídrico IN . Depois, os materiais insolúveis foram separados por filtração, o filtrado foi cromatografado so bre Diaion HP-20 (1300 ml) a 50°C e a eluição foi realizada com álcool isopropílico aquoso a 10%. 0 eluato foi liofilizado para dar 7 D-formamido-3-/n,N-dimetil-N- ^(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)met ilamónioJmetil-3-cefem-4-carboxilato (8,31 g) .

IV (Nujol) : 1775, 1670, 1610, 1565, 1515 cm^-1

RNM (D₂0, £) : 3.05 e 3.14 (6H, s x 2) , 3.47 e

3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.45-4.55 (2H, m),

4.40 e 4.90 (2H, ABq, J=14Hz ) , 5.31 (1H, d,

J=5Hz) , 5 .30 (lli, d, J = 5	Hz)	6.84 (1H, s),
7 .81 (1H, s), 8.24 (1H,	s)
Preparação 10
A uma suspensão arrefecida	de	7^> -formamido-3-

-/n,N-dimet il-N- (5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)metil^ amóniometil-3-cefem-4-carboxilato (1,225 g) em metanol (12 ml) foi adicionado gota a gota ácido clorídrico concentra do (0,83 ml), a 10°C. A mistura foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 2,5 horas. A mistura foi vazada em acetato de etilo (300 ml) e os precipitados foram reunidos bad original .024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1681

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 por filtração, lico e secados no vácuo. 0 pó foi dissolvido em água fria (10 ml) e a solução resultante foi cromatofrafcda sobre Diaion HP-20 (10 ml) a 5°C e a eluição foi realizada com égua fria. Ao eluato (24 ml) foi adicionado gota a gota álcool isopropíli — co (12 ml) sob arrefecimento e a mistura foi deixada repousar durante a noite num refrigerador. 0 cristal resultante foi reunido por filtração, lavado com uma mistura fria de álcool isopropílico e água (10:1) e álcool isopropílico frio, e secs do no vácuo para dar dicloridrato de 7β -amino-3-/N,N-dimetil -N- ^(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)meti1J amónio_7metil-3-cefem-4-carboxilato (440 mg).

IV (Nujol) : 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm^-1

RNM (D₂0 + NaHCO £) : 3.04 e 3.14 (6H, s) x 2),

3.48 e 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.13 e

4.72 (2H, ABq, J=14Hz), 4.45-4.55 ( 2H, m) ,

4.94 (ÍH, d, J=5Hz), 5.29 (1H, d, J=5Hz),

6.85 (ÍH, s), 7.82 (1H, s)

Preparação 11

A uma solução arrefecida de 7β -formamido-3-/N,N-dimet il-N- (5-hidroxi-4—oxo-1,4-dihidropir idinil-2)met il^ -amónio_7met il-3-cefem-4-carboxilato (4,084 g) em ácido fórmico (8,1 ml) foi adicionado gota a gota ácido clorídrico concentrado (2,5 ml). A mistura foi aquecida à temperatura am biente e agitada durante 2,5 horas. A mistura foi adicionada gota a gota e acetato de etilo (400 ml) e o sobrenadante foi decantado. 0 óleo residual foi dissolvido em metanol (50 ml) e a solução foi vazada em acetato de etilo (600 ml). Os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados com acetato de etilo e éter diisopropílico e secados no vácuo, 0 pó foi dissolvido em água fria (28 ml) e cromatografado sobre Diaion HP-20 (28 ml) a 5°C, e a solução foi realizada corr água. Ao eluato (30 ml) foi adicionado gota a gota álcool isc

BAO

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 .024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1681 , _Λ /*\ -201»^

V

J ;ί / propílico frio (19 ml) sob arrefecimento e a mistura foi agitada a 5 C durante uma hora. 0 cristal resultante foi reunidc por filtração, lavado com uma mistura arrefecida de álcool isopropílico e água (10:1) e álcool isopropílico frio, e sece do no vácuo para dar dicloridrato de 7β -amino-3-/N,N-dimetil -N- £(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)metilJ amónioj⁷metil-3-cefem-4-carboxilato (728 mg).

TV (Nujol) : 3350, 1810, 1790, 1640, 1520 cm^-1

RNM (D₂0 + NaHC0₃, £): 3.04 e 3.14 (6H, s x 2),

3.48 e 3.99 (2H, ABq, J=18Hz), 4.13 e

4.72 (2H, ABq, J=14Hz) , 4.45-4.55 (2H, m) ,

4.94 (1H, d, J=5Hz), 5.29 (1H, d, J=5Hz),

6.85 (1H, s), 7 .82 (1H, s)

Exemplo 5

Dicloridrato de 7/3-amino-3-/(N ,N-dimet il-N- £ ( 5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidropiridinil-2)met il^ amónio_J7met il-3-cefem-4-carboxilato (181 mg) foi suspenso numa mistura de água (7,2 ml) e tetrahidrofurano (3,6 ml) e ajustado ao pH com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A solução resultante foi adicionada por porções uma solução de anidrido metanosulfónico de 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metil-etoxiimino)acético (isómero syn) (169 mg) em tetrahidrofurano (0,5 ml) a 15°0 e a mistura foi agitada durante uma hora a 15°C e ao pH 4,0-6,0. Depois de o te trahidrofurano ter sido evaporado no vêcuo, foi adicionada água (30 ml) ao resíduo. A solução aquosa foi ajustada ao ph 1,0 com ácido clorídrico IN e filtrada para remover os materiais insolúveis. 0 filtrado foi cromatografado sobre Diaion HP-20 (15 ml) e a eluição foi realizada com álcool isopropílico aquoso a 15%. 0 eluato foi liofilizado para dar 7/3 -/l· _ ( 5-amino-l, 2,4-t iadiazolil-3)-2- (1-carboxi-l-met iletoxi imino) acetamidoJ7-3-/N ,N-dimetil-N- 5-hi.droxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metil2 amónio^Zmetil-3-cefem-4-carboxilato

3Cp/PE - 1681

-2.JUH.1989 \y (isómero syn) (124 mg).

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1670 ( sh ),

1600 cm^-1

RNM (D₂0-NaHC0₃, <$ ) : 1.56 (6H, s), 3.03 (3H, amplo s), 3.10 (3H, amplo s), 3.44, 3.96 (2H, ABq, J=18Hz), 4.1-5.C (4H, Hl), 5.37 (1H, d, J=5Hz), 5.38 (1H, d, J=5Hz), 6.76 (1H, s), 7.71 (1H, s)

Mod- 71 - 10 000 ex - 4-87

Exemplo 6

Dicloridrato de 7p -amino-3-/N ,N-dimetil- ^(5-hi droxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)metilJ amónio _7met il-3-cefem-4-carboxilato (181 mg) foi suspenso em tetrahidrofurano (9,1 ml). A suspensão foi adicionada N-(trimetilsilil)acetami da (788 mg) e a mistura foi agitada a 35°C durante 30 minutos e arrefecida até 5°0. A solução resultante foi adicionada uma solução de anidrido metanosulfónico de 2-(5-am.ino-l,2,4-tiadi azoli1-3)-2-(1-carboxi-l-met iletoxiimino)acét ico (isómero syn) (169 mg) em tetrahidrofurano (0,5 ml). A mistura foi aquecida até 20°C e agitada durante 1,2 horas. A mistura foi vazada em acetato de etilo (200 ml) e os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados com acetato de etilo e éter diisopropílico e secados no vácuo. 0 pó foi suspenso em água (40 ml) e ajustado ao pH 1 com ácido clorídrico IN. Depois de os materiais insolúveis terem sido removidos por filtração, o filtrado foi cromatografado sobre Diaion HP-20 (15 ml) e a solução foi realizada com álcool isopropíli co aquoso a 157. 0 eluato foi liofilizado para dar 7/ -/2-(5-amino-1,2,4-t iãdiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxi imino)acetamidoJ7-3-/N,N-dimetil-N (5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil)metilJ amónio_/metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syb) (120 mg).

BAD ORIGINAL

1581

BCP/ΡΞ -

Mod. 71 - 10 000 θχ - 4-87

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1570 ( sh ) , 1600 -1 cm

Preparação 12

Uma mistura de dihidrato de ácido 4,5-dihidroxi-2-piridinocarboxílico (15,5 y) em anidrido acético (77,5 ml foi aquecida a 9O-95°C durante 30 minutos. Depois de a mistura ter sido arrefecida, o dissolvente foi evaporado no vácuo Ao resíduo foram adicionadas acetona (20 ml) e égua (10 ml) e a mistura foi agitada durante 1,5 horas à temperatura ambiente . A mistura foi evaporada no vácuo para remover a acetona . 0 resíduo aquoso foi extraído com acetato de etilo e o extracto foi lavado com uma solução aquosa saturada de cio reto de sédio, secado sobre sulfato de magnésio, evaporado no vácuo e triturado com éter dietílico para dar ácido 4,5-diacetoxi-2-piridinocarboxílico (14,27 g).

IV	(Nujol) : 1780	, 1750,	1700, 1590 cm-1
RNM	(DMSO-dg, &)	: 2.43	(6H, s), 8.15 (1H, s),
	8 .75	(1H, s)
Preparação 13
Λ t'	uma suspensão	de pen	tacloreto fosforoso (4,6 g)
em cloreto de	metileno (40	ml) foi	adicionado ácido 4,5-dia-

cetoxi-2-piridinocarboxílico (4,5 g) a -2C°C com agitação. A agitação foi continuada durante uma hora a -18 cy-12 0. A mis tura de reacção foi adicionado éter diisipropílico (80 ml) abaixo 0°C . Os precipitados resultantes foram reunidos por filtração, lavados com éter diisopropílico e secados sobre pentóxido fosforoso para dardoridrato de 4,5-d 1 acetoxi-2-p/_ ridinocarbonil cloreto (5,15 g).

IV (Nujol) : 1790, 1750, 1615 cm^-1

BAD ORIGINAL

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87

Lx

Preparação 14

A uma solução de N-metilpiperazina ‘ (300 mg) em cloreto de metileno (10 ml) foi adicionada gota a gota ume sc lução de cloreto de 3,4-diacetoxibenzoílo (924 mg) em cloreto sz mztileno (4 ml) a 0°0 e depois trietilamina (364 mg)foi adicionada à mistura.

A mistura foi agitada a 0 C durante 20 minutos e è temperatura ambiente durante 1 hora. Agua gelada (10 ml) foi adicionada à mistura e a camada orgânica foi separada, le vada com âgua e salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna sobre gel de sílica (2C g) /eluente : clorofórmio-metanol (25:1)/7 para dar 1-met il-4-(3,4-diacetoxibenzoil) piperazina (470 mg) como óleo viscoso.

IV (Nujol) : 2950, 2810, 1765, 1630, 1505 cm^-1 RNM (DMSO-dg, £ ) : 2.16 (3H, s), 2.26 (5H, s), 2.1-2.4 (4H, m), 3.1-3.6 (4H, m) , 7.31 (3K, s)

Preparação 15

Uma suspensão de 2-metoxicarbonil-4-hidroxi-5-benziloxipiridina (18,15 g) em N-metilpiperazina (21,04 g) foi aquecida a 100°7 durante 3,5 horas. A solução viscosa re sultante foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com uma mistura de clorofórmio (270 ml) e metanol (30 ml) e submetida a cromatografia de coluna sobre gel de sílica (800 g). 0 eluato foi evaporado no vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica (600 g). As fracçães puras foram evaporadas no vácuo e o resíduo foi pulverizado com éter diisopropí1ico para dar 1-met il-4-(4-hidroxi-5-benzolixi-2-piridilcarbonil)piperazina (3,99 g) .

IV (Nujol) : 1645, 1610, 1540, 1505 cm^-1

RUM (DM30-d₅, d ) : 2.18 (3H, s), 2.30 (4H, m) ,

3.51 (4H, m), 5.16 (2H, s), 6.88 (1H, s),

B’AD ORIGINAL

-2 MiW i

A

7.3-7.5 (5H, m) , 8.02 (1H, s)

Preparação 16

A. uma solução de 1-metil-4-(3,4-diacetoxibenzoil )-piperazina (295 mg) em metanol (3 ml) foi adicionada uma solunão saturada de carbonato de potássio em metanol (6 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi vazada em âgua gelada e ajustada ao pH 9 com ácido clorídrico IN. A mistura foi extraída várias vezes com uma mistura de clorofórmio e metanol (20:1 v/v) e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e evaporada no vácuo. 0 resíduo foi cristalizado por adição de acetato de etilo para dar 1-metil-4-(3,4-dihidroxibenzoil)piperazina (71 mg) como cristal branco.

Mod- 71 - 10 000 ex - 4-87

p.f. : 222-225°C

IV (Nujol) : 3150, 1590, 1530 cm^-1

RNM (DMSO-d., Á) : 2.20 (3H, s), 2.2-2.4 (4H, m) ,

3.3-3.5 (4H, m), 6.6-6.8 (3H, m) , 3.7-9.4 (2H , amplo)

Preparação 17

A. uma solução de 1-met il-4-(4-hidroxi-5-benzilc xi-2-piridilcarbonil)piperazina (4,71 g) em metanol (300 ml) foi adicionado paládio-carvão a 10% (2,35 g) numa corrente de azoto e a mistura foi hidrogenada à pressão atmosférica duran te 20 minutos. Depois de o catalisador ter sido removido por filtração, o filtrado foi evaporado até à secura. 0 resíduo foi recr ist al izado a partir de metanol para dar 1-met il-4-(4,5 -dihidroxi-2-piridinilcarbonil)piperazina (1,32 g) .

p.f. : 120-123°C

IV (Nujol) : 1630, 1545 cm^-1

RNM (D₂C, ç) ; 2.51 (3H, s), 2.85 (4H, m),

3.72 (4H, m) , 6.67 (1H, s), 7.71 (1H, s)

J

BAD ORIGINAL q q _

61.024

ΒΟΡ/ΡΞ - 1681

Mod. 71 - W 000 ΘΧ - 4-87 /^2JWt1909

Λ .

σ . . '

J

Is

Preparação 18

A uma solução de cloridrato de benzidril 7^> -amj no-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato (22,6 g) e N-trimetilsililacetamida (25,0 g) em tetrahidroFurano (250 ml) Foi adicionado anidrido metanosulFónico de 2-(5-amino-1,2,4-tiadiazolil-2)-2-carboximetoxiiminoacético (isómero syn) (19,8 g) έ 0-5°C sob agitação. A agitação Foi continuada durante uma ho ra à mesma temperatura. A mistura de reacção Foi vazada numa mistura de acetato de etilo (500 ml) e água (500 ml). A camada orgânica Foi separada, lavada duas vezes com água e uma s lução aquosa saturada de cloreto de sódio, secada sobre sulf to de magnésio e depois concentrada no vácuo. Ao resíduo Foi adicionado éter dietílico e depois os precipitados resultantes Foram reunidos por Filtração para dar Ίβ -/2-(5-amino-1,2,4-t iadiazolil-3)-2-carboximetoxiiminoacetamido_7_3_clorometil-3-ceFem-4-carboxilato de benzidrilo (isómero syn) (17,2 g) .

Uu—l-a

RNM (DMSO-dg,^) : 3.57, 3.70 (2H, ABq, J=18Hz),

4.42 (2H, s), 4.63 (2H, s), 5.22 (1H, d,

J=5Hz), 5.90 (1H, dd, J=5Hz, J=8Hz), 6.92 (1H, s), 7.17-7.53 (5H, m), 8.07 (2H, amplo s),

9.52 (1H, d, J=8Hz)

Preparação 19

A uma solução de ácido triFluoroacético (20 ml) e anisole (10 ml) em cloreto de metileno (50 ml) Foi adicionado 7β -/2-(5-am ino-1,2,4-tiadiazolil-3)-2-carboximetoxiimj noacetamodo_7-3-clorometil-3-ceFem-4-carboxilato de benzidri lo (isómero syn) (7,0 g) a C<^/-5°0 sob agitação. A agitação Foi continuada durante 2 heras à mesma temperatura. A mistura de reacção Foi vazada numa mistura Fria de éter diisopropílico (400 ml) e n-hexano (200 ml). Cs precipitados resultantes Foram reunidos por Filtração para dar ácido β -/2-(_5 -amino-1,2,4-t iadiazolil-3)-2-carboximetoxi iminoacetamido/7BAD ORiruNAL

6

BCP/PE - 1681

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

-3-clorometil-3-cefem-4-carboxílico (isómero syn) (5,5 g).

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1700, 1670, 1610, 1510 cm^-1 RNM (DMSC-dg, &) : 3.53, 3.73 ( 2H, ABq, J=18Hz), 4.55 (2H, s), 4.65 (2H, s), 5.17 (1H, d, J=5Hz), 5.83 (1H, dd, J-5HZ, J=8Hz), 8.10 (2H, amplo s), 9.48 (1H, d, J=8Hz)

Preparação 20 (1) A uma solução de ácido 7/3 -/*2-( 5-amino-l, 2,4-t iadiazo 1il-3)-2-carboximetoxiiminoacetamido/7-3-cloromet il-3-cefem-4-carboxí1ico (isómero syn) (4,0 g) em N,N-dimetilformamida foi adicionada gota a gota 1-met il-4-terc-butoxicarbonilpip_e razina (6,7 g) a 20°0 sob agitação. A agitação foi continuada durante 1,5 horas a 18-20°C. A mistura de reacção foi vazada em acetato de etilo (200 ml). Os precipitados resultantes foram reunidos por filtração para dar cloridrato de 7A -/2-(5-am?no-l,2,4-t iadiazolil-3)-2-carboximetoxi iminoacetamido _/-3-(1-met il-4-terc-butoxicarboni1-1-piperazínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (5,71 g).

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 20(1).

(2) Trifluoroacetato de cloridrato de 7^ -/2-(5-ãmino-l, 2_J

4-t iadiõzolil-3)-2-etoxiiminoacetamido /7-3-(1-metil-4-terc-butoxicarbonil-l-piperazino)-metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1650, 1510, 1520 cm^-1

RNM (DMSC-dg, á ) : 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.9-3.1 (7H, m), 3.3-3.9 (6n, m) , 4.10 (24, g, J=74z>, 4.8-5.0 (24, m), 5.18 (14, d, J=5Hz), 5-7 5 (1H, dd, J=8 e 5Hz), 8.15 (24, amplo s), 9.49 (1H, d, J=8Hz)

BAD ORIGINAL / -2.1M.196?

¼

(3) Cloridrato de 7,2-/2- (2-£ormamidotiazolil-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiiminoacetamido_7-3-(i_metil-4-terc-butoxicarbonil-l-piperazínio)metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

51.024

BCP/PE - 1531

IV (Nujol) : 1780,

RNM (DMSC—dg,

3.2-4.3 (10H,

m), 5.17 (1H,

1675, 1610, 1540 cm

1.43 (18H, s), 3.03 (3H, amplo s), m), 4.58 (2H, s), 4.9-5.1 (2H, d, J=5Hz), 5.73 (1H, dd, J=8 e

J=5Hz), 7.37 (1H, s), 8.47 (1H, s), 9.51 (1H, d, J=8Hz)

Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87

Preparação 21 (1) A uma misyura de ácido (10 ml) e ácido tri£luoroacét_i co (5 ml) £oi adicionado cloridrato de 7 β -fò.- ( 5-aniino-l, 2,4 -t iadiazoli1-3)-2-carboximetoxi iminoace tamidoJ-3-(1-metil-4-terc-butoxicarbonil-l-piperazínio)me t il-3-ce£em-4-carboxi lato (isómero syn) (5,7 g) a 20°C sob agitação, A agitação foi continuada durante 1,5 horas à mesma temperatura . A mi_s tura de reacção foi vazada em acetato de etilo (2Q0 ml). Os precipitados resultantes forem reunidos por filtração, e ad_i cionados a água. A mistura foi ajustada ao pH 2,0 com uma so lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e filtrada. 0 filtrado foi submetido a cromatografia em coluna sobre Diaicr HP-20 utilizando isopropanol aquoso a 10% como um eluente. C eluato foi evaporado no vácuo para remover isopropanol e depois liofilizado para dar 7/*-/2-( 5-a^-ino-l, 2,4-t i adiazo1il_3)-2-carboximetoxiiminoacet ami dc/7- 3_ (1-met il-piperazínio)metil-3-cefem-4-carboxi1ato (isómero syn) (1.50 g) .

RMM (D₂C, £) : 3.20 (311, s), 5.23 (1H, d, J=5Hz), 5.80 (1H, d, J=5Hz)

C composto seguinte foi obtido de acordo com uma maneira semelhante à da Preparação 21(1).

P-AD ORIGINAL

1681

V -2.JIW.198?

(2) 7 β (5-Aminc-1,2,4-t iadiazol i 1-3 )-2-etoxi iminoacetamido_7-3-(1-met il-l-piperazino)met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1755, 1655, 1500, 1510 cm^-1

RNM (D₂0, 5) : 1.33 (3H, t, J=7Hz), 3.20 (3H, amplo s), 3.3-4.8 (6H, m), 4.34 (2H, q, J=7Hz), 4.8-5.0 (2H, m), 5.33 (1H, d, J=5Hz), 5.84 (ÍH, d, J=5Hz)

Preparação 22

Mod. 71-10000 ex. -89/07 (1) A uma solução de trifluoroacetcto de ácido 7/>-/~2-(5-amino-1,2,4-t iadiazoli1-3)-2-metoxiiminoace tamidoJ-3-cloro metil-3-cefem-4—carboxílico (isómero syn) em N,N-dimetilformamida (150 ml) foi adicionada 1-metil-4-terc-butoxicarbinil piperazina (30 g) . Depois de ser agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, a mistura foi adicionada a acetato de etilo (1,5 litros). 0 precipitado resultante foi reunido por filtração, lavado com acetato de etilo e éter diisoprop_í lico. uma solução do precipitado acima numa mistura de clc reto de metileno (-50 ml) e anisole (20 ml) foi adicionado gc ta a gota ácido trifluoroacético (40 ml) sob arrefecimento com gelo. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e adicionada a éter diisopropílico (1,5 litros) sob agitação. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração e dissolvido em bicarbonato de sódio aguo so, e a solução foi ajustada ao pH 4,0 com ácido clorídrico e submetida a cromatografia de coluna sobre Diaion HP-20 (Marca Registada; preparada pela Mitsubishi Ohemical Industries) com álcool isopropílico a 5% como um eluente. 0 eluato foi liofilizado para dar 7 β \ 5-amino- 1,2,4-t iadiazo1ii-3)_2-metoxiiminoacetamidoJ7-3-(1-met il-l-piperazinio)-me t il-3-cefem-4-carboxí lato (isómero syn) (12,00 g) .

IV (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm^-1

BAD ORIGINAL / ’ y

1/

q. - - - .·,

2. JW 1909 \

} w

i composto seguinte foi obtida de acordo com uma maneira semelhante è da preparação 22(1).

(2) 7β -/2- ( 2-Formamidot iazolil-4)-2-met oxiiminoacetamido/ -3-(1-met il-l-piperazí nio)met il-3-cefem-4-carboxilato (i sóme ro syn).

RNM (D₂0. :

4.03 (3H,

5.86 (1H,

3.12 (3H, s), 3.16-4.30 (10H),

s), 5.36 (1H, d, J=5Hz), d, J=5Hz), 7.46 (1H, s), 8.43 (1H, s)

Mod. 71-10000 ex. 89/07

A uma solução de cloridrato de Ί β> -£2- (2-formami dotiazolil-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiiminoacetamido_7- 3-(1-met il-4-terc-butoxicarbonil-l-pipera zínio)met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (4,02 g) em metanol (12 ml) foi adicionado ácido clorídrico concentrado (4,4 ml) a 10^Co. A solução resultante foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante 4,5 horas. A mistura foi pulverizada com acetato de etilo (-300 ml) e o pá foi reunido por filtração, lavado com acetato de etilo e secado no vácuo. 0 pó (3,68 g) foi suspenso numa mistura de diclorometano (12 ml) e anisole (4 ml), e ácido trifluoroacético (3 ml) foi adicionado ao mesmo. Depois de ter sido agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas, a mistura foi pulverizada com éter diisoprc pílico (800 ml) e o pó foi reunido por filtração e lavado com éter diisopropílico. 0 pó foi suspenso numa mistura de água (100 ml) e acetato de etilo (30 ml) e ajustado com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. Depois de remoção dos materiais insolúveis , a camada aquosa foi separada, ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico IN e cromatografada sobre Diaion HP-20 (251 ml). A eluição foi realizada com álcool isopropílico aquoso a 10%. eluato foi liofiliz_ç do para dar 7/3-/2-( 2-aminot iazol il-4)-2-c arboximetoxi iminoacet amido J- 3-(1-met il-l-piperazínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (763 mg).

bad original ^!

I

- 60 1631 .024

30?/PE /\ s Âl‘í / -2, JK1989' ί - / / í

W -

IV (Nujol:	) : 1780, 1720,	1670,	1530 cm-1
O),n/ f n x k . ι * 1 x-/	+ NanCOp £ :	3.10	(3H, amplo s), 3.15-3.5
(5H,	m), 4.8-5.0 (2H		4.53 (2H, s),
5.30	(1H, d, J=5Hz),	5.81	(líi,d, j=5Hz),
6 .98	(1H, s)

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Exemplo 7

A uma solução de ácido 7 β ( 2-formamidot iazol il

-4)-2-metoxiiminoacetamido_7_3__cio_romet ii-3-cefem-4-carboxíl co (isómero syn) (920 mg) em N,N-dimetilformamida (5 ml) foi adicionada 1-metil-4-(3,4-dihidroxibenzoil)piperazina (945mg a C 0 e a mistura foi agitada a 0 0 durante 3,5 horas. A mis. tura foi adicionada gota a gota a acetato de etilo (200 ml) sob agitação e o produto pulverizado foi reunido por filtração e lavado com acetato de etilo para dar 7 β (2-f ormami dot iazol il-4)-2-metoxi iminoacet amido__7-3-/l-met il-4- ( 3,4-dihidroxibenzoil )-l-piperazínio_7met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (1,53 g) .

RNM (DM30-d<, X») : 2.87 (3H, s), 2.9-3.05 (4H, m) ,

3.6-3.8 (4H, m) , 3.87 (3H, s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.74 (1H, dd, J=8.Hz e 5Hz) , 5.7-6.9 (3H, m), 7.35 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.1-9.5 (2H, amplo), 9.59 (1H, d, J=8Hz), 12.50 (1H, s)

Exemplo 8

A uma suspensão de 1-met il-4- (4,5-d ihidroxi-2-p iridilcarbonil)piperazina (800 mg) em sulfóxido de dimetilo (8 ml) foi adicionado 2-et ilhexonato de sódio (840 mg) . A. solução Foi adicionada gota a gota a uma solução de trifluoroace tato de 7/3-/~2-(5-emino-l, 2,4-t iadiazolil-3)-2-aliloxiiminoace t amido_7-3-cloromet il-3-cefem-4-carboxil at o (isómero syn) (965 mg) em sulfóxido de dimetilo (7 ml) à temperatura ambieii te. Depois de ser agitada durante 4 horas, a mistura foi vazada em acetato de etilo (200 ml) e os precipitados resultar

BAD ORIGINAL tes foram reunidos por filtração. Os precipitados foram dissolvidos em âgua e depois ajustados ao pH 3,0 com bicarbonato de sódio aquoso. A solução resultante foi submetida a cro matografia em coluna sobre Diaion HP-20 utilizando álcool isopropílico aquoso a 15% como um eluente e a fracção objectí va foi liofilizada para dar 7P-/2- (5-amino-l,2,4-tiadiazo1 il-3)-2-aliloxiiminoacet amido_7-3-/l-met il-4-(4,5-dihidrox_i -2-piridilcarbonil)-l-piperazínio/7met il-3-ce £em-4—carboxila to (isómero syn) (380 mg).

Mod. 7110000ex. -89/07

IV (Nujol) : 1770, 1610, 1530, 1650 cm

RNM (D₂C-NaHCO₃, tf) : 3.16 (3H, s), 3.26-4.40 (10H), 4.78 (2H, d, J=5Hz), 5.26 (1H, d, J=5Hz), 5.13-5.53 (2H, m), 5.85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5.86-6.30 (1H, m), 6.70 (1H, s), 7 .70 (1H, s)

Exemplo 9

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo corr maneiras semelhantes ès dos Exemplos 7 e 8.

(1) Cloridrato de 7/3-/2-(2-formamidotiazolil-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxiiminoacetamido_7_3_/i-metil-4-(3,4-dihidrc xibenzolil )-l-piperazínio_J7rn_et il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

RNM (DMSO-d., §) : 1.40 (9H, s), 3.10 (3H, amplo s), 3.20-3.80 (1CH), 4.55 (2H, s), 4.90-5.15 (2H, m), 5.18 (1H, d, J = 5Hz), 5.63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6.50-6.93 (3H, m), 6.73 (1H, s), 8.43 (lH,s) ( 2) 7/3 -/~2- ( 5-Aminc— 1,2,4-t iadiazol il-3 )-2-e toxi iminoacet amido_7_3_/T_met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-pipe razínio/⁷metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

BAD ORIGINAL

Mod. 71-10000 ex. 89/07 ·

2?/PE - 1581 'ή

LX á (3H amplo s), 3.3-3.8 (5H, m), 4.15 (2H, q, J=7Hz), 4.2 e 5.0 (2H, m) , 5.08 (1H, d, J=5Hz), 5.66 (1H, dd, J=8 e 5Hz), 7.05 (1H, s), 7.33 (1H, s), 8.04 (2H, amplo s), 9.41 (1H, d, J=8Hz)

Exemplo 10

A uma suspensão de 7/3-//-(2-Formamidot iazolil-4)-2-metoxiiminoõcetamido_7-3-ZÍ-metil-4-(3,4-dihidroxibenzoil)-l-piperazínio_7metil-3-ceFem-4-carboxilâto (isómero syn) (1,52 q) em metanol (9 ml) Foi adicionado ácido clorídrico concentrado (1,92 ml). Depois de ser agitada à temperj tura ambiente durante 4 horas, a solução Foi vazada em âgua gelada (40 ml) e ajustada ao pH 2 com uma solução saturada de bicarbonato de sódio. A mistura Foi concentrada no vácuo para remover metanol. 0 concentrado Foi ajustado ao pH 2 con uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e submetj da a cromatograFia em coluna sobre Diaion HP-20 (40 ml), e a eluição Foi realizada com álcool isopropílico aquoso a 40%. 0 eluato Foi concentrado no vácuo e lioFilizado para dar Ί( 2-aminot iazol il-4)-2-metoxiiminoacetam ido_j7-3-j/i-met il-4-(3,4-dihidroxibenzoil)-l-piperazíno/7met il-3-ce?em-4-carboxilato (isómero syn) (548 mg).

IV (Nujol) : 1775, 1650, 1510, 1525 cm^-1

RNM (DMSO-dg, d*) : 3.07 (3H, s), 3.3-3.5 (4H, m) ,

3.7-4.0 (5H, m), 4.1 e 5.05 (2H, m) , 5.11 (1H, d, J=5Hz), 5.55 (1H, dd, J-3 e 5Hz), 6.71 (114, s), 6.7-5.9 (34, m), 9X9 (1H, d, J=3Hz)

Exemplo 11

Os compostos seguintes Foram obtidos de acordo ccm uma maneira semelhante à do Exemplo 12.

(1) 7-Á2-( 2-Aminot iazol il-4)-2-met oxi imi noacet amidojV-3-/í-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarboni1)-l-piperazínio7

EAD ORIGINAL *

ΒΤΤ/ΡΞ - 1631 _A < , ' ) / -2-JI* 1989 % metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1610, 1530 cm^-1

2NM (D_?0-NeH00₃, fl) : 3.20 (3H, s) , 3.30-4.20 (10 H), <01 (3H, s), 5.36 (1H, d, J=5Hz), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 5.97 (1H, s), 7 .7 3 (1H, s) (2) Dic-loridrato de 7/3-/2-( 2-aminot iazol i l-4)-2-terc-butox_i carbonilmetoxi iminoacet amido/7- 3-/l-met il-4 - (3,4-d.i hidroxiber zoil)-l-piperazinio_7metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syr;

RNM (DMS0-d<, #) : 1.41 ( 9H, s),	3.15	(3!	5, s),
3.20-4.30 (10H), 4.63 (2H,s	), 5	.33	(1H, d,
J=5Hz), 5.88 (1H, dd, J=SHz,	, 5Hz;	>,	6.53-6 .95
(3H, m), 5.95 (1H, s), 9.30	(1H,	d,	J=8Hz)

Mod. 71-10000ex. -89/07

Exemplo 12

A uma solução de ácido 4,5-dihidroxi-2-piridinocar boxílico (3,1 c) e 1-hidroxibenzotriazole (4,0 g) em sulfóxido de dimetilo (30 ml) foi adicionada N,Ν-diciclohexilcarbodiimida (5,2 g). Depois de ter sido agitada á temperatura am biente durante 1 hora, a mistura de reacção foi adicionada a uma solução de 7^ -/*2-(5-amino-l, 2,4-t iadi a zol il-3)-2-metoxiiminoacetamido/7-3-(i-^et il-l-piperazínio)metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (10,0 g) e N-trimetilsiliacetamida (3,0 g) em sulfóxido de dimetilo (50 ml), e a agitação foi continuada durante 30' minutos. A misfur·-. foi adicionada go^a a gota a éter diisopropí1ico (1,5 litros) e o precipitado re sultante foi reunido por filtração, o qual foi dissolvido nu ma solução aquosa de bicarbonato de sódio. Depois o material insolúvel foi separado por filtração, o filtrado foi ajustado cO pH 3,0 com ácido clorídrico e submetido a cromatografia em coluna sobre Diaion HP-20 com álcool isopropílico a 5% como um eluente . 0 eluato foi liofilizado para dar 7/9 -/2 - ( 5-amino-l, 2,4-t iadi azol il-3) - 2-me t oxi imin oacet amido_7-3-/l-I ;3 ORIGINAL .

.____

-2.JW.1989

-met il-4-)4,5-dihi droxi- 2-p ir i dilcarbon il )-l- p iperaz Ínioj7-m;

ΐil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (5,5 g) .

f

IV (Nujol) : 3300, 1770

RNM , 1610 cm ¹

DMSC-	d6’ 6'	: 3.0S	(3H, s), 3.92 (3H, s),
5 .12	(1H,	d,	J=5-Hz)	, 5.70 (1H, dd, J=5, 3Hz),
7 .10	(1H,	s)	, 7 .89	(1H, s) , 8.10 (2H, amplo s)
9 .47	(1H,	d,	J=cHz)

Mod. 71-10000 ex. 89/07

Exemplo 13

A uma solução de 7β-/*2-(5-amino-l , 2,4-t iadiazol il - 3)-2-carboxi metoxi iminoacetamido_7-3-( 1-me t i 1-1-p i per az ín io_) metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (540 mg) em acetona (5 ml) e água (5 ml) foi ajustada ao pH 7,0 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A mistura foi adicic nado cloreto de 3,4-diacetoxibenzóílo (303 mg) ao pH 5,5-7,0. A mistura foi agitada durante uma hora e evaporada no vácuo para remover acetona . 0 resíduo foi ajustado ao pH 8,5 com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e depois agitado durante 2 horas è temperatura ambiente. A mistura foi ajustada ao pH 3,5 com ácido clorídrico 3N e depois filtrada. 0 filtrado foi submetido a cromatografia em coluna sobre Diaion HP-20 utilizando álcool isopropílico aquoso a 5/^z . 0 eluato foi evaporado no vácuo para remover álcool isopropílico e depois liofilizado para dar 7/3 -/2-( 5-am ino-1,2,4-t iadi_c zol il-3)- 2-carboximetoxi iminoacet amido/⁷-3-/Ϊ-met i 1-4- ( 3 , ^d-d_ h i droxi benzo i 1 )-l-p i per az í n io/7met il- 3-cefem- 4-carboxilat o (isómero syn) (265 mg).

RNM

333Õ, 1770, 1523, 1520 ::a : 3 .15 (3H, amplo s), 5 .32 (1H, d,

5.85 (1H, d, J=5Hz), 5.90 (3H, _&m_Plo s)

Exemplo 14

A uma solução 7 β> -/7- (5-amino-l

4-t icdiazol il-3)

BAD ORIGINAL

1581 / -2 .JM19S?

L·' <

-2-etoxi iminoacet ami ác-J- 3- (1-met i1-1-piperazíno)-met i1- 3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (255 mg) numa mistura de âgue (5 ml) e acetona (5 ml) foi adicionado cloridrato de cloreto de 4,5-diacetoxi-2-piridinocarbonilo (309 mg), mantendo o pH da solução a 8,0-3,5 por adição de bicarbonato de sódio aquoso saturado. Depois de se agitar durante 30 minutos, a acetona foi removida por evaporação no vácuo e o resíduo foi ajustado ao pH 8 e agitado durante 2 horas. A mistura foi ajustada ao pH 3,0 com ácido clorídrico IN e cromatografada sobre Diaion HP-20 (50 ml), e a eluição foi realizada com álcool isopropílico aquoso a 10%. 0 eluato foi liofilizado para dar 7 β -/2- (5-amino-l, 2,4-t iadiazol il-3)- 2-et oxi iminoacet amido__7-3-/l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-piperazínjg metil-3-cefem-4-carboxilato ( isómero syn) (155 mg).

Mod. 71 · 10000 ex. -89/07

IV (Nujol) : 3200, 1755, 1510, 1520 cm

RNM (DMSC-dg,^) : 1.24 (3H, t, J=7Hz), 3.05 (3H, amplo s), 3.3-3.9 (1CH, m), 4,13 (2H, q, J=7Hz

Exemplo 15

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com maneiras semelhantes às dos Exemplos 13 e 14.

(1) 7/3-/2-(2 -Formami dot iazolil-4)-2-met oxiiminoacetamido/7-4

-3-/l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-piperazínioj/metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

₃, 5 ) : 3.22 (3H, s), (3H, s), 5.38 (1H,

3.30-4.30 d, J=5Ez),

5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 7.45 (1H, s), 7.73 (1H, s), 8.53 (1H, s)

BAD ORIGINA, o 1 .C 24

OCP/PE - 1631

Mod. 71-10000 ex. -89/07 (2) 7 β (5-Amino-l, 2,4-t iadiazol il-3) - 2-carboximet oxiimi noacetamido/^r-3-/l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil) -1-piperazínio/met il-3-cefem-4-carboxilat o (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300, 1780, 1660, 1600 cm^-1

RNM (D₂O+NaHCO₃, £) : 3.33 (3H, s), 5.35 (1H, d, J=5Hz), 5.88 (1H, d, J=5Hz), 6.73 (1H, s), 7 .73 (1H, s) (3) 7 /}-/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetamido/-3-/l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-pipera zínioJ7metil-3-cefel-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1610, 1525 cm^-1 RNM (D₂O-NãHCO₃, fi) : 3.16 (3H, s), 3.52 (2H, amplo s), 3.20-4.30 (8H), λ.50-5.00 (2H + 2H,m), 5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.85 (1H, d, J=5Hz), 6.70 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.70 (1H, s)

Exemplo 16

A uma suspensão de dicloridrato de 7P -/~2-(2-aminot iazolil-4)-2-terc-butoxicarbonilmetoxi i minoacet amido/7-3-/l-met 11-4-(3,4-dihidroxibenzcil )-Ι-ρίρθΓεζίηίο/met i 1- 3-ce fem-4-carboxilato (isómero syn) (1,35 g) em diclorometano (5,4 ml) e anisole (1,3 ml) foi adicionado gota -/ gota âcidc trifluoroacético (4 ml) a 25°C . A agitação foi continuada dt rante 3 horas à mesma temperatura. A mistura de reacção foi vazada em éter diisopropilico e os precipitados resultantes foram reunidos por filtração. Cs precipitados foram dissolvi dos em égua e depois ajustou-se o pH a 3,0 com bicarbonato de sódio aquoso. A solução resultante foi submetida a cromatografia em coluna sobre Diaion HP-2J utilizando álcool iso propílico aquoso a 157 como um eluente . As fracçães obtidas foram liofilizadas para dar 7/3 -/2-( 2-aminot iazol il-4)-2-carboximetoxi iminoacet amido/-3-/1-me’: il-4 - ( 3,4-dihidroxibenzoil)-1-piperazínio/met il-3-cefem~4—carboxilato ( isômerc syn) (320 mg).

BAD ORIGINAL 'n õl.024

SCP/PE - 1681

7^ d '1 F .·.

X ·/ □

-; / cm

3.20-4.30 (2H, m), d, J=5Hz),

Mod. 71-10000 ex. 89/07

IV (Nujol) : 1770, 1650, 1610, 1520

PNM (D₂O-NaHCO₃, g) : 3.15 (3H, s), (10H), 4.55 (2H, s), 4.6C-5.OC

5.32 (1H, d, J=5Hz), 5.82 (1H,

6.80-7.10 (3H, m), 6.90 (1H, s)

Exemplo 17

A ácido clorídrico IN Eoi adicionado 7/2-/^2-(5-370. no-1,2,4-t iadiazoli1-3)-2-(1 -carboxi-1-met iletoxiimino)-acet amido 3-/N,N-dimet il-N (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metilJ am6nio_7metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn) (2,2 g) . A mistura foi agitada sob arrefecimento com ge lo durante 3 horas. 0 precipitado resultante foi reunido por filtração, lavado com uma pequena quantidade de âgua fria e secado sob pressão reduzida para dar cloridrato de 7^-Z?2-(5-amino-1,2,4-t iadiazolil-3)-2-(1-carboxi-1-met iletoxiimino )acetamido_7-3- £ N,N-dimet il-N- £(5-hidrox i-4-oxo-1, 4-dihi dropiridinil-2)met ilJamónio_7~^moil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (1,1 g).

IV (Nujol) : 3-50-3150 (amplo), 2550, 1770, 1670,

1610 cm^-1

E xe mp1o 18

A uma mistura de âgua (22 ml) e acetona (22 ml) foi adicionado 7/3-/2-( 5-amino-l, 2,4-t i adi azol il-3)-2-(1-car boxi-l-met iletoxi imino)acetamiάο$7-3-/Ν,N-di met il-N- (5-hidrox i-4-oxo-1 , 4-dihi dropiridinil-2)met i 1 J amóni oym -1- 3-ce fem-4-carboxilato (isómero syn) (2,20 g) . solução resultan te foi adicionado ácido sulfúrico a 97% (C, 5 99 g) . /· solução foi agitada durante 6,5 horas a 25 a 30O . Os cristais resul tantes foral reunidos por filtração, lavados com uma mistura de âgua (9 ml) e acetona (9 ml) e secados sob pressão redurj da para dar sal de ácido sulfúrico (2,17 g) de 7 β -l/2- (5-am i bad original I í - / no-1,2,4-t i adiazolil-3)-2-(1-carboxi-l-metiletoxiimino)acet mido J-3-/n,N-dimet il—N— £(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiric nil-2)metilj amónio/^-met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) .

Mod. 71-10000 ex. · 89/07

ΒΟΡ/ΡΞ

1681

Exemplo 19

Os compostos seguintes foram obtidos de acordo com uma maneira semelhante às dos Exemplos 5 e 5.

(1) 7 3 ~/2- ( 5-Amino-1,2,4-t iadiazol il-3)-2-metoxiiminoacet midoJ7-3-/N ,N-dimet i1-N- ^(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropirid nil-2)metilj amónioJ/metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (2) 7 /5-/2-(2 -Formamidot iazol il-4)-2-terc-butoxicarbonilme- toxiiminoacetcmido/-3-/N,N-dimet il-N- £(5-hidroxi-4-oxo-l,4 -dihidropiridinil-2)met il <!amónio /-met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1780, 1730, 1675, 1613 cm ¹ (3) 7β -/2-(2-Formamidotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido/⁷

- 3-/N,N-dimet il-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidrop iri dinil-2)etilJ amónio_7metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3200 (amplo), 1772, 1670, 1508 cm ¹ (4) 7^3 -/2-( 5-/-mi no-1,2,4-t iadi azol il-3 )-2-met oxi iminoace t c.

mido/Ó-3-/1- ^2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidropiridinil-2)et il -l-pirrolidínio/met il-3-cefem-4-carboxil ato (isómero syn)

BAD ORIGINAL

-2.J»t989 t * ( 5 ) 7 β ( 5-Amino-1,2,4-tiadiazol il-3 )-2-( 1-carboxi-l-met iletoxi imino)acetami do/7-3-/1- 2- (5-hi droxi-4-oxo-1,4-dihi dropiridinil-2)et il-l-pirrolidínio/?me t il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1770, 167Crvl62O (amplo) cm (6) 7 β -£-( 5-Amino-1, 2,4-tiadiazolil-3 )-2-(1-carboxi-l-met iletoxiimino) acet amido/?-3-/^, N-d 1 met il-N- 2- ( 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihi dropiri dinil-2)et ilj amónio /7met il- 3-ceFem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300 (amplo), 1775, 1670, 1615 cm¹

Mod. 71 · 10000 ex. -89/07 (7 ) 7 β ( 5-Amino-1,2,4-t iadiazol il-3 )-2-metoxiiminoacet_a mi do/-3-/ΪΙ,N-dimet i 1-N- £ 2-(5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidropiri dinil-2)etilj amónio/? met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn) (8) 7 β ( 2-Formamidot iazolil-4)-2- (l-tero-butoxicarboní_l -1-met iletoxiimino) acetamido/-3-/N, N-dimet il-N- £ 2- ( 5-hidro xi-4-oxo-1,4-dihidropiridin il-2)et il / amónio /metil-3-cerem-4-carboxi lato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3200, 1770, 1720, 16°5 (sh ), 1668,

- Ί

1605 cm ~ (9) 7β -/2-( 2-Formamidot iazol il-4)-2-(l-terc-butoxicarboni_l -1-met i let oxi imino) acet amido/?- 3-/N , N-dimet il-N- ( 5-hidrox/ -4-oxo-1,4-dihidrcpiridinil-2)met ilj amónio/⁷met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250, 17^p0, 1720, 1675, 1611 cm¹ (10) 7 β 2-A.minoL iazol il-·--)-2-terc-butoxicarbonilmetoxi iminoacet amido/?-3-/N , N-dimet i 1-N¹- £ ( 5-h idroxi-4-oxo-1,4-dihi dropiri dinil-2) met ilJ amónio/?met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 330? (amplo), 1750, 1730 ( sh ), 1657, 1608 cm¹

BAD ORíG’^1NAL i s n r\

-2.JWW?

;·· /'

Ί

1531 (11) 7 β (2-Aminot iazolil-4)-2-met oxi i minoacet ami do/⁷- 3N,N-dimetil-N- £2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-d ihidropirí dinil-2) etil^J amónio/⁷met il-3-ce£em-4-carbox:lato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1550, 1705 cm^-1 (12) 7 β -//2- ( 2-Aminot iazol il-4)-2- (1-terc-butoxicarbonil-1-

-met iletoxi imino)acetamido/⁷- 3-ZTr ,N-dimet i1-N- (5-hidrcxi

-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)et il amónio /met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1720, 1562, 16O3cm^_1 (13) 7β-/2-(2-Aminot iazolil-4)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-

-met iletoxiimino)acet amido/⁷-3-/n,N-dimet i1-N- (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)met il^ amónio/met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3350’ (amplo), 1775, 1720, 1672, loOScm •1

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (14) Ί β -/2-(2-Aminotiazolil-4)-2-carboximetoxi1minoacetami do/⁷- 3-/ΪΙ, N-dimet il-’Ί- £ (5-hidroxi-4-oxo-l, 4-dihidropir idinil-2)metil^ amónio_7metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn) (15) no) acet hidrop iridi n il-2)etil (isómero syn)

7/ -/2- ( 2-Aminot iazol il-4)-2- (1-carboxi-l-met iletoxi imç t amido/⁷- 3-/Õ, N-dimet il-N- ^2- ( 5-hidroxi-4-oxo-1, 4-d i^amónio_/met11-3-cefem-4-carboxilato

IV (Nujol) : 3250 (amplo), 1770, 1565, 1510 ~~ ¹

Ο ;Ί cm (1-5) 7 -/2-(2-Aminot iazolil-4)-2-(1-carboxi-l-met iletoxiimino)acet amido J7-3-/n,N-dimet il-N- £(5-hi drox‘-4-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)met ilβamónio/⁷met il-3-ce£em—4-carboxila

TV /ujol) : 3250, 1772, 1-362, 1507 cm * (17 ) 7 β -/?-( 5-Amino-1,2,4-t iadiazol il- 3 ) - 2- (1-carboxi-l-met iletoxi imi no;acet amido/⁷-3_/n_tN-dime t il-N- Ç(5-hidroxi-471

BAD original

1631

Mod. 71-10000 ex. -89/07 .024

BOP/PE / .-<·*<?

6/ i

-oxo-1,4-dihidropiridinil-2)metilamónio/7met il-3-cefom-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3450-3150 (amplo), 2650, 1770, 1670, 1610 cm^-1 (18) Sal de ácido sulfúrico de ΐβ \ 5-amino-l, 2,4-t iadia zolil-3)-2-(1-carboxi-l-met iletoxiimino)acetami do/⁷-3-/N,Ndimet il-N- (5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidropiridin il-2) met ilJ amónio/⁷metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3450-3150 (amplo), 2650 (amplo), 1780, 1692, 1615, 1558, 1529 cm^-1 (19) 7 /3 (5-Amino-l, 2,4-t iadiazol il-3 )-2- (1-carboxi-l-

-met iletoxiimino) acet amido/⁷-3-/1-met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-piperazínio_7met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770 cm^-1 (20) 7 β-/2-(2-Pormamidotiazolil-4)-2-metoxiiminoacetamido/ -3-/Ϊ -met il-4- (3,4-dihidroxibenzoil )-l-piperazínio/7met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

RNM (DMSC-d₅,^) : 2,87 (3H, s), 2.9-3.05 (4H, m), 3.6-3.3 (4H, m), 3.87 (3H, s), 5.16 (1H, d, J=5Hz), 5.74 (1H, dd, J=8Hz e 5Hz), 5.7-6.9 (3H, m), 7.35 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.1-9.5 (2H, amplo), 9.59 (1H, d, J=3Hz), 12.50- (1H, s) (21) 7β -/2-(5-Amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-aliloxiiminoace tamido_7-3-/l-met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil )-l-p_i perazínio/^metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1510, 1530, 1650 cm^-1 (22) Cloridrato de 7/ -/2-(2-formamidotiazoli1-4)-2-terc-but oxi carbonilmetoxi iminiacet amido/⁷-3-/l-met i 1-4- ( 3,4-di’ni droxibenzoil)-l-piperazínio/7met il-3-ce£em-4-carboxilaro (isó mero syn)

RNM (OMSC-d., £ ) : 1.40 (9H, s), 3.10 ( 3H , amplo s), 3.20-3.80 (10H), 4.55 (2H, s), 4.90-5.15 ,χΓι ORIGINAL 't ___-d z!

uu

2.JW1989 /

V /

3CP/PE - 1681

(25, m), 5.18 (1H, d, J=5Hz), 5.58 (1H, dd,

J=5Hz, 8Hz), 6.50-6.93 (3H, m.) , 6.73 (1H, s),

8.48 (1H, s)

Mod. 71-10000 ex. 89/07 (23) Ίβ -/2-(5-Amino-1,2,4-t iadiazolil-3)-2-etoxiiminoaceta mido/7-3-/l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-piperazínio^JZmet il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3280, 1770, 1515, 1540 cm^-1 (24) 7β> -Eê.-(2-Aminot iazol il-4)-2-met oxi iminoacet amido/7- 3-/l-met il-4-( 3,4-dihidroxibenzoil )-l-piperaz ínio/Zmet il-3-ce fem-4-cârboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1775, 1650, 1610, 1525 cm^-1 ( 25 ) 7β> -1/2- ( 2-Aminot iazol il-4)-2-met oxi imi noacetamido_7-3-/l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil)-l-piperazlnic7 metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1550, 1610, 1530 cm^-1 (25) Cloridrato de 7/3 -/2-( 2-aminot i azol il-4)-2-terc-but oxi carbonilmetoxi iminoacetamidoJ/-3-/1-met il-4- (3,4-dihidroxibenzoil )-l-piperazínio/7^>met il-3-cefem-4-carboxilato ( isómero s yn)

PNM (0330-d. o	- δ) :	1.41 (9H	s	3.15	(3H, s),
3 .20-4 .	30 (1CÍ	i), 4.53	(2H, s), 5.	33 (1H, d,
J=5Hz),	5.88 í	(1H, dd,	T - S u 7 J — . Z ,	r- r - \ 5nzj	, 6 .53-5 .95
(3H, m)	, 5.95	(1H, s),	Q 11 U x -U . . t	d, J=3Hz)

( 27 ) 7/5 -/2- (5-Amino-l,2,4-t iadiazoli1-3)-2-me t oxi iminoacetamido J7-3-/l-mot il-4-(4,5-dihidroxi-2-piri dilcarbonil)-l-piperazínio^/metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

TV (Nujol) : 3300, 1770, 1510 cm^-1 (23) 7 β -//2.- (5-Amino-l, 2,4-tiadiazolil-3) -2-carboximetóxiiminoecetami doj/-3-/l-met il-4- ( 3,4-dihidroxi benzoil )-l-piperazinioJ7metíl-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn) —1 bad original ¹

J

1531 z2.Jtl989 v .y ;/ $ .

(29) 7 β-£2-(2-Formamidot iazolil-4)-2-me toxi iminoacetamidç/

-3-£l-met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbon.il )-l-piperazínio 7met il-3-ceFem-4-carboxilato (isómero .7 syn)

J=5Hz), 6 (1H, s),

Mod. 71-10000 ex. -89/07 (30) 7β (5-Amino-1,2,4-t iadi azol il-3 )-2-carboximetoxiiminoacetamido£7-3-£l-met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil )-l-piperazíni oJ7metil-3-cerem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300, 17SC, 1550, 1500· cm¹ (31) 7β -£2-(2-Aminotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetami do J7-3-£l-met i 1-4- (4,5— dihidroxi-2-pi r idilcarbonil)-l-piperazínioJZmetil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1550, 1510^, 1525 cm¹ (32) 7 β-£2-(2-/minotiazolil-4)-2-carboximetoxiiminoacetam i do 7- 3-£l-m.et il-4- ( 3,4-dihidroxibenzoil )-l-p iporazínioj⁷met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 155C, 1510, 1525 cm¹

HxemDlo 20 b— -Os compostos seguintes Foram obtidos de acordo com maneiras semelhantes ès dos Exemplos 7 e 3.

(1) 7β (5-.·’ mino-1,2,4-t i adi azolil-3)-2-(l-carboxi-l-me t iletoxiimino)acetamido£7-3-£l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-pir i d i 1 c a rbonil) — 1—oioerazínioJme t o1—3— ce F em—4—c a r to x ilato (isómero syn)

BAD ORIGINAL u_.

Á 4 /1 > · '· 7 .’Ύ

Í2)jíírW

3Νί·^,Γ (D

NaH 5 .1 (1 (1H, d,

J

2H _Ί cm

Z ns

m), 5.35

J=5Hz), 5

3r S)

- - -» ^J >

9.

minot iazol i 1-4)-210 (3) 7β-Γ2-(2-Aminoti azolil-4)-2-metoxi iminoa cet amido/7-3-/1-metil-4-(4,5-di hidroxi-2-piridilearbonil)-l-piperazínio? metil-3-ce£em-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1650, 161~, 1530 cm ¹

Mod. 71-10000 ex. -89/07 (4) Oloridrato de 7-/2-( 2-Aminot iazol il-4)-2-terc-cutoxicarbonil.metoxiiminoacet amidojZ-3-/l-met il-4-(3,4-dihi droxibenzo i 1 )-l-pi perazíni o_7 met i 1- 3-ce £err-4-oarbox i 1 ro syn) cit O : 1.41 (9H ^/1'1 ) , 4.63

3.1 ~)

-/2-(5-Amino-1,2,4-t iadiazolil-3)-2-me toxi iminoace-3-/l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridi1carbonil)-línio£Jmgt il — ?—cerem—4— carboxilato (isómero syn)

V (Nujol) : 3307, 1770, 1617 cm^-1 '-/t

7'P 7β-/2-(5-Amino-1, η o c. c o t a m i d o 7—3 — £\—me ¹ zínio 7m.et il-3-cefem/1 mz

3C (?) 7 β _/2_ ( 2-7ormami dot iazol i 1-4 )-2-metoxi i m imoenet am 1

- 3-/1-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-p i ridilearbonil)-l-ρ iporazíbad original ¹ /V2.JJH98?

/^z . -· 1

; O_ 2	NaHC	U		3.2	2 (3	V, S	), 3	Q ·*
7’_’ Ί Ό'-i )	ZL 1 '	0 5	< r/ o	),	5.33	(ÍH	, d,
8 6	( 7 7 \ ‘ f	d,	J=5Hz)		.73	(ÍH,	^7 Λ ! . ‘t	5
u “ r	S ° / r	7 .7	3 (ÍH,	s)	Q 9 ·	53 (	1H,	s)

(S) 7/3 -/~2- ( 5-Amino-1,2,4-t iadiazol il-3 )-2-carboximetoxi imi noscet amido J⁷-3-/l-met il-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil_) -1-piperazínioJTmetil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 3300, 1780, 1560, 1500 cm^-1 (9) 7 p (2-Aminot iazolil-4)-2-carboxime toxiiminoacetami- do J - 3-/l-met il-4- (4,5-dihidroxi-2-piridilcarbonil )-l-piperõ zínioj/met il-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1660, 1510, 1525 cm^-1

Mod. 71-10000ex. -89/07 (10) 7P -£-{ 2-Aminot iazol il-4)-2-carboximetoxi iminoacet a- mi do /7- 3-/~l-met i 1-4- (3,4-dihidroxibenzoil)- 1-p iperazínioj⁷m-etil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn)

IV (Nujol) : 1770, 1560, 1510, 1520 cm^-1

0 depôs

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5

de Junho de 1938

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31

3308.7; em

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Q O C > ~ -

sob o No. 3314195

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Λ

1

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ρ ρ p c c: η o 7

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c- X

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o pr-eperoç

7o

de u

mp

•j j - - 0

fórmula geral:

DAD ORIGINAL .024

BCP/PE - 1681

em que R^	é	amino ou um grupo amino protegido,
Z	é	N ou CH,
R2	é	um grupo orgânico, e
R	é	um grupo da fórmula geral:

Mod. 7110000 ex. 89/07

e R sSo, cada um, alquilo inferior, ou 4 e R em conjunto formam alquileno C^-Cg, é alquileno inferior, e é hidroxi ou um grupo hidroxi protegido) ou um grupo da fórmula geral

R°

R (em que R° é alquilo inferior,

8

R^z e R são, cada um, hidroxi ou um grupo hidro .224

BOP/PZ - 1531	** Λ
	X Χ.φ19.89 / v> s
xi protegido, e
Y é X ou CH) ,
ou um seu sal,
Zó-CO DO2?
(1) se fazer reagir um composto da	fórmula geral:

Mod. 71-10000ex. -89/07

2 em que R , P e Z são, cada um, como acima definidos, o

X é um resíduo de ácido, ou um seu sal, com um composto da fórmula geral:

em que X rp é um composto da fórmula

F~'

ΒΛΓ) O^D!Q|NAL

Higwu

37Ρ/ΡΣ

mu atrás), ou um seu sal, para proporcionar um composto da fórmu la geral:

Mod. 71-10000 ex. - 89/07

2 em que R, R , R e Z são, cada um, como se definiu atrás ou um seu sal, ou (2; se submeter um composto da fórmula geral:

em que R,

R- e Z são, cada um, como se definiu atrás a

, f ó um grupo protector amino, ou um seu sal, para a reacção de eliminação do grupo protector amino proporcionando um composto da fórmula geral:

jj-CONH â-R²

AD ORIGINAL _ 7 0

1581 *7 í

4/

.524 η^ρ/Ώ7 _; ]

-2.JUII1989 · .·/

I em que R, R e Z, são cada um., como se definiu atrás, ou um seu sal, ou (3) se submeter um composto da fórmula geral:

Mod. 71-10000 ex. 89/07 em que R, R e Z são, cada um, ccmo se definiu atrás e 2

R_ é carboxialquilo inferior protegida, ou um seu sal, a reacção de eliminação do tor carboxi para proporcionar um composto grupo protec da fórmula geral:

C-CONH

II

em que R, R¹ e Z são, cada um, como se definiu atrás

RÇ é carboxialquilo inferior, ou um seu sal, ou (4) fazer reagir um composto da fórmula geral:

-«

HRIGINAL on

51.024 ^Ώ0?/?Ξ - 1531

em que 2 é como se definiu atrás, ou um seu derivado reactivo no grupo amino ou um seu sal com um composto da fórmula geral:

2 em que R , R e Z são, cada um, como se definiu atrás, ou o seu derivado reactivo no grupo carboxi ou um seu sal para proporcionar um composto da fórmula geral:

Mod. 71-10000 ex. -89/07

em que	1 0 ρ Ό p i'· f t	e Z	são,	cada um,	como se defi niu
atrás,	ou um seu	sal,	ou

se fazer reagir um composto da fórmula geral:

CAD OrUGiNAL

/ ’o

2 A em que R , R , R e Z são, cada um, como se definiu atrás, ou um seu derivado reactivo no grupo imino ou um seu sal, com um composto da fórmula geral:

3 em que R , R e Y são, cada um, como se definiu atrás, ou um se derivado reactivo no grupo carboxi, ou um seu sal para proporcionar um composto da fórmula ceral:

Mod. 71 -10000 ex. 89/07

	em	1 c que R , R“,	5 7 8 R R' P
		definiu	atrás,
	ou	um seu sal,	ou
6)	se	submeter um	composto da

Y e Z são, cada um, como se fórmula geral:

SAD ORIGINAL

Q O _

A Mm / -Vjulw s Z

IX .

BCP/PE - 1681

6 7 em que R,R,R,R,YeZ são, cada um, como se definiu atrás e g

Claims (3)

R é um grupo hidroxi protegido, ou um seu sal, a reacção de eliminação do grupo protector hidroxi para proporcionar um composto da fórmula geral: Mod. 7l-10000ex. -89/07 em que R1, R2, R^, Y e Z são, cada um, como se defini atrás, ou um seu sal.
1. ^;1.2 24
2. 2 e R são, cada um, hidroxi xi protegido, e

   Y é M ou RH), ou um grupo hidro

   5 '

   B'AD ORIGINAL vindicação 1, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo com veículos farmacêuticamente aceitáveis.

   L 1 S b O c: , _ r> ·· ·· · <ς·, -s >

   2 grupo amino, Z é N e R é carboxialquilo inferior.

   6?. - Processo de acordo com a reivindicação

   5, caracterizado por se preparar 7 -/2- (5-amino-l, 2,4-t iadia zolil-3)-2-(1-carboxi-1-met iletoxiimino)acetamido /-3-/N, 4-dimetil (5-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidropiridinil-2)metil amó nio /metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn).

   7*. - Processo de acordo com a reivindicaçãc

   5, caracterizado por se preparar um sal de ácido sulfúrico de 7 -/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolil-3)-2-(l-carboxi-l-metil etoxiimino)-acetamido /-3-/N,N-dimetil-M- (5-hidroxi-4-oxo-l,4-di-hidropiridinil-2)metil amónio /metil-3-cefem-4-carboxilato (isómero syn).

   ga_ _ processo para a preparação de um composto da fórmula geral:

   que R é um R³ grupo áa fórmula geral 0 A d5 | ^A Η ι ----- K R⁴ H

   BAD ORIGINAL

   O d

   61.0 24

   1631 (em que R são, cada um, alquilo inferior, ou em conjunto formam alquileno é alquileno inferior, e

   A ά hidroxi ou um grupo hidroxi protegido)

   Mod. 71 -10000 ex. - 89/07 (em que 2 é alquilo inferior,

   7 3

   -2.JJH.1989- 7 ; / d ‘

   3 4 (em que R e P. são, cada um, alquilo inferior,

   Pd é hidroxi e

   A. í alquileno inferior).

   5?. - Processo de acordo com a reivindicaçãc

   4, caracterizado por se preparar um composto em que R¹ é um

   2 R é alquilo inferior, alcenilo inferior, carboxialquilo inferior ou carboxialqui1 o inferior esteriri. ca do .

   Processo de acordo com a. reivindicação 3 aracterizado por se preparar um composto em que 7 é im gruo da fórmula geral:

   . _VAD ORlG^1NAt

   83 Mod. 71 10000 ex. 89/07

   61.024 r T

   BCP/PS - 1681 f 3 Λ?

   2?. - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se preparar um composto em que R² é um gru po amino cu acilamino e R“ é alquilo inferior, alcenilo infe rior, carboxialquilo inferior ou carboxialquilo inferior pro tecido .

   3®. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar um composto, em que R² é um grupo amino ou alcanoil inferior amino e
3. 3-ρ/ρ_Ξ _ 1231

   Mod. 71-10000ex. -89/07