CN104854113A - 2-烷基头孢烯化合物的中间体的生产方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于制备可用作抗微生物药物的2-烷基头孢烯化合物的中间体的生产方法。本发明提供了一种方法，其包括，氧化式(I)的化合物或其盐以得到式(II)的化合物或其盐，其中每个符号如在说明书中所定义。

Description

2-烷基头孢烯化合物的中间体的生产方法
技术领域
本发明涉及用于制备可用作抗微生物药物的2-烷基头孢烯化合物的中间体的方法。
背景技术
迄今为止，已经将多种头孢烯化合物开发为抗微生物药物。在它们中，报道了一些2-烷基头孢烯化合物(专利文献1、2和非专利文献1-4)，但是，其2-立体选择性的合成是非常困难的。因而，已经需要立体选择性地生产2-烷基头孢烯化合物的有效方法。
现有技术文件
专利文献
[专利文献1] EP 0035357 A1
[专利文献2]美国专利号3487079
非专利文献
[非专利文献1] Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 第31卷, 1482-1493 (1983)
[非专利文献2] Journal of Medicinal Chemistry, 第14卷, 420-425 (1971)
[非专利文献3] International Journal of Peptide & Protein Research, 第10卷, 51-59 (1977)
[非专利文献3] Tetrahedron Letter, 第37卷, 1971-1974 (1996)。
发明内容
本发明要解决的问题
主题发明提供了用于合成2-烷基头孢烯化合物的中间体的生产方法，尤其是，以高收率选择性地生产2-甲基头孢烯化合物的方法。
解决问题的方式
主题发明提供了以下发明：
1. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式1]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
氧化式(I)的化合物或其盐，
[化学式2]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(II)的化合物或其盐。
2. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式3]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
使式(IV)的化合物或其盐，
[化学式4]
其中，
波浪线是指，该键是α-构型和β-构型的混合物；
其它符号如上面所定义，
与碱反应，得到式(II)的化合物或其盐。
3. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式5]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
氧化式(I)的化合物或其盐，
[化学式6]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(V)的化合物或其盐，
[化学式7]
其中每个符号如上面所定义，和
将式(V)的化合物异构化成式(II)的化合物或其盐。
4. 一种用于制备式(XVI)的化合物或其盐的方法，
[化学式8]
其中，
R5是氢或低级烷基；
其它符号如上面所定义，
波浪线是指，该键处于顺式或反式构型或其混合物；前提条件是，“-L-Y”不是-CH2-O-C(=O)-CH3，
所述方法包括：
使醛、胺和式(XV)的化合物或其盐反应，
[化学式9]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(XVI)的化合物或其盐。
5. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式10]
其中，每个符号如上面所定义；
所述方法包括：
还原式(XVI)的化合物或其盐，
[化学式11]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(II)的化合物或其盐。
6. 一种用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，
[化学式12]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
还原式(II)的化合物或其盐，
[化学式13]
其中每个符号如上面所定义，
得到式(III)的化合物或其盐。
7. 根据以上6所述的用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，其从根据以上1-3和5中的任一项所述的方法得到的式(II)的化合物或其盐开始。
8.根据以上5所述的用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，其中所述式(XVI)的化合物或其盐：
[化学式14]
其中每个符号如上面所定义，
通过包括以下步骤的方法得到：
使醛、胺和式(XV)的化合物或其盐反应，
[化学式15]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(XVI)的化合物或其盐。
9. 以上1-3和5-8中的任一项所述的方法，其中R5A是甲基。
10. 以上1-9中的任一项所述的方法，其中L是-CH2-。
11. 以上1-9中的任一项所述的方法，其中L是单键。
12. 以上1-11中的任一项所述的方法，其中Y是卤素。
13. 以上1-12中的任一项所述的方法，其中P1是酰基。
14. 以上1-13中的任一项所述的方法，其中P2是任选地被取代的芳烷基。
15. 一种用于制备式(I-1)的化合物或其盐的方法，
[化学式16]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
使式(VI)的化合物或其盐，
[化学式17]
其中，每个符号如上面所定义；
与酸反应，得到式(I-1)的化合物或其盐。
16. 一种用于制备式(VII)的化合物或其盐的方法，
[化学式18]
其中，每个符号如上面所定义，
所述方法包括：
将通过根据以上6所述的方法得到的化合物(III)的化合物或其盐去保护，得到式(VII)的化合物或其盐。
17. 下式的化合物或其盐，
[化学式19]
其中
波浪线是指，该键是α-构型和β-构型的混合物；
其它符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
18. 下式的化合物或其盐，
[化学式20]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
19. 下式的化合物或其盐，
[化学式21]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
20. 下式的化合物或其盐，
[化学式22]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
21. 下式的化合物或其盐，
[化学式23]
其中
L是低级亚烷基或低级亚烯基；
Y是卤素；
R5是氢；
波浪线是指，该键处于顺式或反式构型或其混合物；
其它符号如上面所定义。
22. 根据以上17-20中的任一项所述的化合物，其中Y是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；L是单键；且R5A是甲基。
23. 根据以上17-20中的任一项所述的化合物，其中Y是卤素；L是-CH2-；且R5A是甲基。
24. 一种用于将2-α-烷基-头孢烯化合物转化成2-β-烷基-头孢烯化合物的方法，所述方法包括，使2-α-甲基-头孢烯化合物与碱反应。
25. 下述化合物(XVI-2)的晶体或其溶剂合物：
[化学式24]
。
26. 以上25所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 5.3±0.2°、7.0±0.2°、10.2±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、17.4±0.2°、21.1±0.2°和21.3±0.2°处的主峰。
27. 下述化合物(II-3)的晶体或其溶剂合物：
[化学式25]
。
28. 以上27所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 5.7±0.2°、7.8±0.2°、11.3±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和21.6±0.2°处的主峰。
29. 下述化合物(III-2)的晶体或其溶剂合物：
[化学式26]
。
30. 以上29所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 4.8±0.2°、7.7±0.2°、8.1±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、11.4±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°和20.2±0.2°处的主峰。
本发明的效果
主题发明的方法和中间体可用作2-烷基头孢烯化合物的工业生产。通过使用本发明，可以例如在短步骤中，以高收率，以高纯度，以高选择性，和/或在温和条件下有效地和方便地合成多种2-烷基头孢烯化合物或它们的衍生物。
附图简要说明
[图1]图1显示了在实施例7的(2)中得到的化合物XVI-2的晶体的粉末X-射线衍射图样。垂直轴是强度(cps)，水平轴是2-θ角(度)。在约38度的峰是作为样品架的Al峰。
[图2]图2显示了在实施例7的(4)中得到的化合物II-3的晶体的粉末X-射线衍射图样。垂直轴是强度(cps)，水平轴是2-θ角(度)。在约38度的峰是作为样品架的Al峰。
[图3]图3显示了在实施例7的(7)中得到的化合物III-2的晶体的粉末X-射线衍射图样。垂直轴是强度(cps)，水平轴是2-θ角(度)。在约38度的峰是作为样品架的Al峰。
具体实施方式
应当理解，贯穿本说明书，单数形式的表述(例如，“一个”、“一种”、“所述”等；和在其它语言、对应的冠词、形容词等中)包括它的复数形式的概念，除非另有说明。此外，应当理解，本文中使用的术语以本领域中常用的含义使用，除非另有说明。因而，除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与主题发明所属领域中的本领域技术人员通常理解的那些相同的含义。在下面描述在本文中特别使用的术语的每个具体定义。
在本文中使用的每个术语单独地或与另一个词语组合地表示以下含义。
“卤素”包括氟、氯、溴和碘。优选地，卤素是氟、氯或溴，且更优选地是氯。
“低级烷基”包括具有1-8个碳、优选1-6个碳和更优选1-4个碳的直链或支链烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基等。优选的是甲基。
“低级亚烷基”包括具有1-8个碳、优选1-6个碳、更优选1-4个碳且最优选1或2个碳的直链亚烷基，例如，亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正己基等。
“低级亚烯基”包括具有2-8个碳、优选2-6个碳、更优选2-4个碳和在任何位置的至少一个双键的直链亚烯基，且包括，例如，亚乙烯基、亚烯丙基（allylene）、亚丙烯基（propenylene）、亚丁烯基、亚异戊二烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基等。
“低级亚炔基”包括具有2-8个碳、优选2-6个碳、更优选2-4个碳和在任何位置的至少一个三键的直链亚炔基，例如，亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
“低级烷氧基”包括具有1-8个碳、优选1-6个碳和更优选1-4个碳的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、异庚基氧基、异庚基氧基、正辛基氧基、正辛基氧基等。
“芳烷基”包括具有1-3个选自以上“芳基”的基团的烷基，优选地其中烷基部分的碳数目是1或4，更优选地是1或2，例如，苄基、苯乙基、苯基丙基、三苯甲基等。
“杂芳烷基”包括具有1-3个选自以上“杂芳基”的基团的烷基，优选地其中烷基部分的碳数目是1或4，更优选地是1或2，例如，呋喃基甲基、噻吩基甲基、吡咯基（pyrolyl）甲基、吡啶基甲基、噻吩基乙基、呋喃基乙基、咪唑基(imidazoryl)甲基、苯并噻吩基(benzotienyl)甲基、噻唑基甲基等。
“三-低级烷基甲硅烷基”的“低级烷基”如上面所定义，例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
“酰基”包括甲酰基、任选地被取代的低级烷基羰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基(butylyl)、异丁酰基(isobutylyl)、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、己酰基、辛酰基、甲氧基乙基羰基、2,2,2-三氟乙基羰基)、任选地被取代的烯基氧基羰基(例如，alloc、肉桂基氧基羰基)、烷氧基羰基乙酰基(例如，乙氧基羰基甲基羰基)、(低级)烷氧基(低级)烷基羰基(例如，甲氧基乙基羰基)、(低级)烷基氨甲酰基(低级)烷基羰基(例如，甲基氨甲酰基乙基羰基)、任选地被取代的芳基羰基(例如，苯甲酰基、甲苯酰基)、任选地被取代的环烷氧基羰基(例如，环己氧基羰基)、任选地被取代的芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)、任选地被取代的杂芳烷基羰基(例如，噻吩基甲基羰基)等。酰基包括在下文中提及的式(P1-1)的基团。
“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、菲基等，且苯基是优选的。
“杂环基团”包括在环中具有至少一个任意选自O、S和N的杂原子的杂环基团，且包括，例如，5-或6-元杂芳基诸如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等；二环稠合的杂环基团诸如吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、萘啶基、喹喔啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并异噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡嗪并哒嗪基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、二氢苯并呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢苯并噁嗪、四氢苯并噻吩基等；三环稠合的杂环基团诸如咔唑基、吖啶基、呫吨基、吩噻嗪基(phenothiadinyl)、氧硫杂蒽基、吩噁嗪基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等；非芳族杂环基团诸如二氧杂环己烷基、硫杂丙环基、氧杂环丙基、氧杂硫杂环戊烷基、氮杂环丁基、硫杂环己基、噻唑烷、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉代、二氢吡啶基、二氢苯并咪唑基、四氢吡啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻唑基、四氢异噻唑基、二氢噁嗪基、六氢氮杂环庚三烯基、四氢二氮杂环庚三烯基等。优选地，杂环基团是5-或6-元杂芳基或非芳族杂环基团，且更优选地是5-或6-元杂芳基。
在例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中解释了羧基保护基。其例子包括低级烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、(低级)烷基羰基氧基甲基(例如，新戊酰基)、任选地被取代的芳烷基(例如，苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)、甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基(叔丁基)甲硅烷基)等。
在例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中解释了氨基保护基。其例子包括邻苯二甲酰亚胺、酰基(甲酰基、任选地被取代的烷基羰基(氯乙酰基、三氯乙酰基等)、低级烷氧基羰基(丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基等)、低级烯基氧基羰基(烯丙氧基羰基(Alloc)等)、任选地被取代的芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等)、任选地被取代的杂芳烷基羰基(噻吩基甲基羰基等))、任选地被取代的芳烷酰基(aralkanoyl)(对硝基苯甲酰基等)、任选地被取代的芳烷基(三苯甲基、二苯甲基(BH)等)、任选地被取代的芳基亚氨基(N-苄叉基、N-水杨叉基、N-2-甲氧基苄叉基等)、任选地被取代的低级烷基亚氨基(N-异丙叉基等)三-低级烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。
在例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中解释了羟基保护基。其例子包括低级烷氧基羰基诸如C1-C4烷氧基羰基(例如，叔丁基氧基羰基)、卤代的低级烷氧基羰基诸如卤代的(C1-C3)烷氧基羰基(例如，2-碘乙基氧基羰基、2,2,2-三氯乙基氧基羰基)、芳基-(低级)烷氧基羰基诸如在苯环上任选地具有一个或多个取代基的苯基-(C1-C4)烷氧基羰基(苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基)、对甲氧基苄基(PMB)、三-低级烷基甲硅烷基诸如三-(C1-C4)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、被取代的甲基诸如C1-C4烷氧基甲基(例如，甲氧基甲基)、C1-C4烷氧基-(C1-C4)烷氧基甲基(例如，2-甲氧基乙氧基甲基)、C1-C4烷硫基甲基(例如，甲硫基甲基)、四氢吡喃基等。
盐包括，例如，与碱金属(例如锂、钠、钾等)、碱土金属(例如钙、钡等)、镁、过渡金属(例如锌、铁等)、氨、有机碱(例如三甲胺、三乙胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、葡甲胺、二乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉等)和氨基酸形成的盐，或与无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、碳酸、氢溴酸、磷酸、氢碘酸等)和有机酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸、马来酸、富马酸、扁桃酸、戊二酸、苹果酸、苯甲酸、酞酸、抗坏血酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等形成的盐，特别是与盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸形成的盐。这些盐可以根据常规方法形成。这些盐可以是溶剂合物诸如水合物和醇合物（alcholate）。
离去基团包括卤素(Cl、Br、I、F)、乙酰氧基、被取代的磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、任选地被取代的苯磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)三氟甲磺酰氧基)等。优选的是卤素(Cl、Br、I)、乙酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基。更优选的是卤素(Cl、Br、I)、乙酰氧基、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基。
本发明的中间体可以与多种材料反应，所述材料用于形成在头孢烯骨架的3-、4-和/或7-位处的每个侧链基团，如果必要的话，与氨基保护基和/或羧基保护基的去保护相结合，以得到不同的2-烷基头孢烯化合物。
当P1是酰基时，优选的是由下式表示的基团：
[化学式27]
其中，
R1是任选地被取代的碳环基团、任选地被取代的芳氧基、任选地被取代的杂环基团或任选地被取代的杂芳氧基；
关于R2A和R2B，
a) R2A是氢、任选地被取代的氨基、-SO3H、任选地被取代的氨基磺酰基、羧基、任选地被取代的(低级烷基)氧基羰基、任选地被取代的氨甲酰基、羟基或被取代的羰基氧基；且R2B是氢，前提条件是，R2A和R2B不同时是氢，或者
b) R2A和R2B一起形成任选地被取代的甲叉基或任选地被取代的肟基。
R1的“任选地被取代的碳环基团”、“任选地被取代的芳氧基”、“任选地被取代的杂芳氧基”或“任选地被取代的杂环基团”的例子包括苯基、氨基噻唑、氨基噻二唑、噻吩、呋喃、苯并噻唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、氨基吡啶、苯氧基、吡啶基氧基等，每个任选地被羟基和/或卤素取代。优选的例子包括以下：
[化学式28]
。
R2A的例子包括氢、任选地被取代的氨基、-COOH、-SO3H、任选地被取代的氨基磺酰基、羧基、任选地被取代的氨甲酰基、羟基、被取代的羰基氧基等。
在上式(P1-1)的集合中，优选的是，R2B是氢，且R2A是以下基团：
1)下面显示的被取代的氨基：
[化学式29]
2)下面显示的被取代的氨基磺酰基：
[化学式30]
；
其中环B代表任选地被取代的杂环基团；
3)下面显示的被取代的氨甲酰基：
[化学式31]
其中环B代表任选地被取代的杂环基团；或者
4)下面显示的被取代的羰基氧基：
[化学式32]
其中环B代表任选地被取代的。
可替换地，R2A和R2B可以一起形成下面显示的被取代的甲叉基：
[化学式33]
其中R9是任选地被取代的低级烷基。优选的是下面显示的基团：
[化学式34]
。
并且，R2A和R2B可以一起形成下面显示的任选地被取代的肟基：
[化学式35]
其中R9如上面所定义。优选的是下面显示的基团。
[化学式36]
其中R7和R8各自独立地是氢原子、卤素、羟基、羧基、任选地被取代的低级烷基、任选地被取代的碳环基团或任选地被取代的杂环基团，或
R7和R8可以与邻近原子一起形成任选地被取代的碳环基团或任选地被取代的杂环基团；
Q是单键、任选地被取代的碳环基团或任选地被取代的杂环基团；和
m是0-3的整数。
“R7和R8”的例子包括氢、氟代、氯代、羟基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羧甲基、羧基乙基、氨甲酰基甲基、氨甲酰基乙基、羟基甲基、羟乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、甲硫基甲基、乙硫基甲基、苄基、4-羟基苄基、4-甲氧基苄基、4-羧基苄基、3,4-二羟基苄基、苯基、4-羟基苯基、3,4-二羟基苯基、萘基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基、三嗪基、四唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等。
(R7, R8)的优选组合包括(氢, 氢)、(甲基, 氢)、(氢, 甲基)、(甲基, 甲基)、(乙基, 氢)、(氢, 乙基)、(乙基, 乙基)、(苯基, 氢)、(氢, 苯基)、(二羟基苯基, 氢)、(氢, 二羟基苯基)、(羧甲基, 氢)、(氢, 羧甲基)、(羧基乙基, 氢)、(氢, 羧基乙基)、(羟基乙基, 氢)、(氢, 羟基乙基)、(氨甲酰基甲基, 氢)、(氢, 氨甲酰基甲基)、(三氟甲基, 氢)、(羧基, 氢)、(氨甲酰基乙基, 氢)、(苄基, 氢)、(二羟基苄基, 氢)等。(R7, R8)的更优选组合包括(甲基, 甲基)、(氢, 羧甲基)和(羧乙基, 氢)。
以上被取代的肟基的优选例子包括下面显示的基团。
[化学式37]
以上被取代的肟基的更优选例子包括下面显示的基团。
[化学式38]
在下式中的“R7和R8可以与邻近原子一起形成任选地被取代的碳环基团或任选地被取代的杂环基团”的情况下：
[化学式39]
其中每个符号如所定义，
R7和R8可以形成环烷烃、环烯烃或任选地被选自取代基α的基团取代的非芳族杂环。
例如，上式中的基团：
[化学式40]
包括下面显示的那些：
[化学式41]
其中每个环任选地被选自取代基α的基团取代。
“Q”的例子包括单键、苯基、吡啶基等。单键是特别优选的。
“m”优选地是0或1，且0是特别优选的。
以上实施方案的优选例子包括：
[化学式42]
。
P1的更优选例子包括由下式表示的基团：
[化学式43]
其中，每个符号如上面所定义。
化合物XVI-2、化合物II-3和化合物III-2的晶体可以通过从粉末X-射线衍射分析得到的它们的主峰或特征峰来鉴别。这些晶体可以是溶剂合物诸如水合物或醇合物。通过分离和使用这些晶体，可以更有效地进行2-烷基头孢烯的合成。
当通过粉末X-射线衍射分析来测量本发明的晶体时，测量误差可以在某种程度上发生在峰中，这取决于测量设备或测量条件。具体地，例如，约±0.2的测量误差可以发生在2θ的值中。即使当使用非常高精确度的设备时，也可能发生约±0.1的测量误差。因此，在鉴别每种晶体结构时应当考虑测量误差。
本发明的晶体具有良好稳定性、良好操作性和/或高纯度。
下面解释本发明的方法。
[化学式44]
其中，P1是氨基保护基；P2是羧基保护基；P3是羟基保护基；Y是离去基团(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、乙酰氧基、被取代的磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、任选地被取代的苯磺酰氧基(苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基等)三氟甲磺酰氧基)等)；R5是氢或低级烷基；其它符号如上面所定义。
步骤1
通过常规方法，用羧基保护基保护化合物(VIII)的4-羧基基团，得到化合物(IX)。羧基保护基的例子是二苯基甲基、对甲氧基苄基等。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至80℃，更优选约-60℃至60℃。反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
氨基保护基的例子包括邻苯二甲酰亚胺、酰基(甲酰基、任选地被取代的烷基羰基(氯乙酰基、三氯乙酰基等)、低级烷氧基羰基(丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基等)、低级烯基氧基羰基(烯丙氧基羰基(Alloc)等)、任选地被取代的芳烷氧基羰基(苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等)、任选地被取代的杂芳烷基羰基(噻吩基甲基羰基等))、任选地被取代的芳烷酰基(对硝基苯甲酰基等)、任选地被取代的芳烷基(三苯甲基、二苯甲基(BH)等)、任选地被取代的芳基亚氨基(N-苄叉基、N-水杨叉基、N-2-甲氧基苄叉基等)、任选地被取代的低级烷基亚氨基(N-异丙叉基等)、三-低级烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)等。优选地，氨基保护基是任选地被取代的杂芳烷基羰基(噻吩基甲基羰基等)、低级烷氧基羰基(丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基等)、任选地被取代的芳烷基(三苯甲基、二苯甲基(BH)等)、甲酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基或三-低级烷基甲硅烷基(三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)，更优选地是任选地被取代的杂芳烷基羰基(噻吩基甲基羰基等)。
羟基保护基的例子包括低级烷氧基羰基诸如C1-C4烷氧基羰基(例如，叔丁基氧基羰基)、卤代的低级烷氧基羰基诸如卤代的(C1-C3)烷氧基羰基(例如，2-碘乙基氧基羰基、2,2,2-三氯乙基氧基羰基)、芳基-(低级)烷氧基羰基诸如在苯环上任选地具有一个或多个取代基的苯基-(C1-C4)烷氧基羰基(苄氧基羰基、邻硝基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基)、对甲氧基苄基(PMB)、三-低级烷基甲硅烷基诸如三-(C1-C4)烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)、被取代的甲基诸如C1-C4烷氧基甲基(例如，甲氧基甲基)、C1-C4烷氧基-(C1-C4)烷氧基甲基(例如，2-甲氧基乙氧基甲基)、C1-C4烷硫基甲基(例如，甲硫基甲基)、四氢吡喃基等。
步骤2
通过使用本领域技术人员众所周知的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸、过乙酸、过甲酸、过氧化氢)对化合物(IX)进行氧化反应，得到化合物(X)。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地，使用卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)作为溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约-50℃至0℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是进行0.5-24小时。
步骤3
使化合物(X)与醛(即，R5CHO)和伯胺或仲胺反应，以得到化合物(XI)。
醛包括，例如，甲醛和低级烷基醛(例如乙醛、丙醛)。对于1摩尔的化合物(X)，所述醛通常以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。
伯胺或仲胺包括，例如，甲基胺、二甲基胺、乙胺和二乙胺。对于1摩尔的化合物(X)，伯胺或仲胺（包括它的盐）通常以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至80℃，更优选约0℃至80℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
步骤4
使化合物(XI)与还原剂(例如，锌、铜、其混合物)和酸(例如，盐酸、乙酸、甲酸)反应，以得到化合物(VI)。
对于1摩尔的化合物(XI)，锌优选地以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。对于1摩尔的化合物(XI)，酸(例如，盐酸、乙酸、甲酸)优选地以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、酸(例如，盐酸、乙酸、甲酸)、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至80℃，更优选约-20℃至60℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
步骤5
使化合物(VI)与酸(例如，氢卤酸、乙酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸)反应，以得到化合物(I-1)。
优选地，酸是盐酸或氢溴酸。
对于1摩尔的化合物(VI)，酸通常以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地，使用二氧杂环己烷作为溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-10℃至50℃，更优选约-5℃至30℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
[化学式45]
其中每个符号如上面所定义。
步骤6
使化合物(I)与本领域技术人员众所周知的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸、过乙酸、过甲酸、过氧化氢)反应，得到(IV)，其为亚砜化合物的立体异构混合物。
优选地，氧化剂是间氯过苯甲酸。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地，使用卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)作为溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约-60℃至-20℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是进行0.5-24小时。
在以上方案2中，式(IV)：
[化学式46]
包括下述结构或其混合物：
[化学式47]
在R5A 处为β-构型                                 在R5A 处为α-构型。
步骤7
使式(IV)的亚砜化合物的立体异构混合物与碱(例如三乙胺、三甲胺、二环己胺、乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、二异丙基乙胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶(pycoline)、喹啉)反应，以得到单一立体异构体亚砜化合物(II)作为主要产物。通过该反应，可以将2-α-烷基头孢烯化合物转化成2-β-烷基头孢烯化合物(II)。
优选地，所述碱是三乙胺或二异丙基乙胺。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地，使用丙酮、MeCN、EtOAc、THF、二氧杂环己烷、MeOH、CH2Cl2、CHCl3或EtOH作为溶剂。更优选地，使用丙酮作为溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约0℃至30℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是进行0.5-24小时。
更优选地，通过例如柱色谱法可以纯化得到的化合物(II)，以更高纯度得到化合物(II)。
步骤8
使化合物(I)与氧化剂反应，以得到亚砜化合物(V)作为主要产物。化合物(V)可以在分离后或不经分离用于下一步骤9。
氧化剂优选地是过氧酸(例如，间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢)，更优选可以在反应后处理中用水洗掉的过氧酸(例如过氧乙酸、过甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢)。对于1摩尔的化合物(I)，氧化剂通常以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。反应溶剂包括，例如，醇(例如，甲醇、乙醇)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)。优选地，使用卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)作为溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-20℃至20℃，更优选约-10℃至10℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
淬灭和反应后处理可以通过氧化反应的常规方法进行，其中用于洗涤的溶剂优选地是水或盐水。
步骤9
使通过步骤8得到的化合物(V)与碱(例如三乙胺、醋酸钠、三甲胺、二异丙基乙胺、二环己胺、乙醇胺、乙二胺、吡啶、甲基吡啶、喹啉、碳酸钠、碳酸氢钠)反应，以得到单一立体异构体亚砜化合物(II)。优选地，所述碱是醋酸钠、碳酸氢钠或碳酸钠，更优选地所述碱是醋酸钠。
反应溶剂包括，例如，水、醇(例如，甲醇、乙醇)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、腈(例如，乙腈、丙腈)或其混合物。优选地，反应溶剂是乙腈和水的混合物。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-50℃至50℃，更优选约0℃至40℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。优选地，在20℃至40℃进行反应0.5-4小时，然后冷却至0℃至10℃保持18-24小时。反应pH优选地是5-8。
步骤10
使化合物(II)与还原剂(例如，三氯化磷、三溴化磷)反应，以得到化合物(III)。
对于1摩尔的化合物(II)，还原剂(例如，三氯化磷、三溴化磷)通常以约1-100摩尔、优选1-30摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约-60℃至0℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
步骤11
通过在Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的常规方法，通过对化合物(III)进行7-氨基保护基(P1)的去保护，得到化合物(VII)。例如，水解反应以使7-侧链上的酰胺成为氨基，随后用氢卤酸（诸如盐酸）处理所述化合物。反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自它们中的2种或更多种的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-50℃至50℃，更优选约-40℃至30℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
[化学式48]
其中，P1是酰基或氨基保护基；P2是羧基保护基；L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；Y是离去基团(例如，卤素(Cl、Br、I、F)、乙酰氧基、被取代的磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基、任选地被取代的苯磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基)、三氟甲磺酰氧基)等)；R5是氢或低级烷基；其它符号如上面所定义。
步骤12
通过常规方法将化合物(XX)或其盐的7-氨基用酰化试剂酰化或用氨基保护基保护，以得到化合物(XVII)。氨基保护基的例子是苯甲酰基、苯氧基甲基羰基、噻吩基甲基羰基等。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至80℃，更优选约-60℃至60℃。反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
氨基保护基的例子包括邻苯二甲酰亚胺、酰基(例如，甲酰基、任选地被取代的烷基羰基(例如，氯乙酰基、三氯乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如，丁氧基羰基(:Boc)、苄氧基羰基)、低级烯基氧基羰基(例如，烯丙氧基羰基(:Alloc))、任选地被取代的芳烷氧基羰基(例如，苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基)、任选地被取代的杂芳烷基羰基(例如，噻吩基甲基羰基))、任选地被取代的芳烷酰基(例如，对硝基苯甲酰基)、任选地被取代的芳烷基(例如，三苯甲基、二苯甲基(:BH))、任选地被取代的芳基亚氨基(例如，N-苄叉基、N-水杨叉基、N-2-甲氧基苄叉基等)、任选地被取代的低级烷基亚氨基(例如，N-异丙叉基)三-低级烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)等。优选地，所述氨基保护基是任选地被取代的杂芳烷基羰基(例如，噻吩基甲基羰基)、低级烷氧基羰基(例如，丁氧基羰基(:Boc)、苄氧基羰基)、任选地被取代的芳烷基(例如，三苯甲基、二苯甲基(:BH))、甲酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基或三-低级烷基甲硅烷基(例如，三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基)，更优选地是任选地被取代的杂芳烷基羰基(例如，噻吩基甲基羰基)。
羧基保护基的例子包括低级烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、(低级)烷基羰基氧基甲基(例如，新戊酰基)、任选地被取代的芳烷基(例如，苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)、甲硅烷基(叔丁基二甲基甲硅烷基、二苯基(叔丁基)甲硅烷基)等。
步骤13
使用本领域技术人员众所周知的氧化剂(例如，间氯过苯甲酸、过乙酸、过甲酸、过氧化氢)，对化合物(XVII)进行氧化反应，得到化合物(XV)。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地使用卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约-50℃至0℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，且通常是0.5-24小时。
步骤14
通过使醛、胺和化合物(XV)反应，得到化合物(XVI)。优选地在有酸存在下进行反应。
醛通常由下式表示: R5C(=O)H，其中，R5是氢或低级烷基。
醛包括醛等效物诸如自聚合物(例如，低聚甲醛、副醛、三氧杂环己烷)、水合物、半缩醛、缩醛等。
胺包括伯胺、仲胺、叔胺、氨基酸和其盐(例如，盐酸盐、硫酸盐)，优选的是仲胺(例如，二甲基胺、二异丙胺、N-甲基-对茴香胺、吗啉、吡咯烷)或氨基酸(例如，L-脯氨酸、D-脯氨酸、N-甲基甘氨酸)。
通过使醛和胺反应而得到的亚胺可以用作醛和胺的替代物。
酸包括乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸。
对于1摩尔的化合物(XV)，酸通常以约0.5-100摩尔、优选1-20摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水和选自这些溶剂中的2种或更多种的混合溶剂。优选地使用卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)或醚(例如，茴香醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至80℃，更优选约-20℃至70℃。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
步骤15
使化合物(XVI)与还原剂(例如硼烷-乙醚络合物、硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、氢化铝锂、二异丁基氢化铝)反应，以得到化合物(II)。
还原剂的优选例子是硼氢化钠或硼烷-THF络合物。对于1摩尔的化合物(XVI)，还原剂优选地以约0.1-10摩尔、优选0.2-5摩尔的量使用。
反应溶剂包括，例如，醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、酸(例如，盐酸、烷基羧酸(例如，乙酸、丙酸)、甲酸、三氟乙酸、羟酸(例如，柠檬酸、酒石酸)、二羧酸(例如，草酸、马来酸)、磺酸(例如，苯磺酸、对甲苯磺酸))、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应温度通常是在约-100℃至100℃的范围内，优选约-80℃至50℃，更优选约-80℃至0℃。
通过化合物(XVI)与金属催化剂在H2气体下的氢化反应，可以得到化合物(II)。
金属催化剂包括铑金属、炭载钯、氧化铂等。
反应溶剂包括，例如，醇(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、醚(例如，二氧杂环己烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙基醚)、酯(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)、腈(例如，MeCN、丙腈)、酸(例如，盐酸、乙酸、甲酸)、二甲基亚砜、水和它们的混合溶剂。
反应时间可以随要采用的试剂、溶剂或反应温度而变化，但是通常是0.5-24小时。
要用在以上反应中的保护基（诸如氨基保护基、羟基保护基等）包括，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的保护基。用于引入和除去保护基的方法是在合成有机化学中常用的方法(参见，例如，在Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene著, John Wiley & Sons Inc. (1991)等中描述的方法）。此外，除了以上生产方法以外，通过已知方法(例如，在Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock著(1989)等中描述的那些方法)，可以将每个取代基中包含的官能团转化。本发明的某些化合物可以用作合成中间体，从而产生新衍生物。通过在合成有机化学中常用的纯化方法，例如，中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、浓缩、重结晶、任何种类的色谱法等，可以分离和纯化在每种以上生产方法中生产的中间体和期望的化合物。此外，可以对中间体不经任何纯化地进行下一反应。
使用路易斯酸(例如，AlCl3、SnCl4、TiCl4)、质子酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、HCOOH)等，在溶剂诸如四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二氧杂环己烷、丙酮、乙腈或其混合溶剂中进行上述去保护反应。
可以进一步化学修饰得到的化合物，以得到各种头孢烯化合物，包括其4-甲酸酯、7-酰基型化合物、在3-甲基侧链处具有季铵基的头孢烯化合物、它们的药学上可接受的盐或溶剂合物。
除非另外指出，所有起始原料得自商业供应商或通过本领域中熟知的方法合成。除非另有说明，将温度表示为℃(摄氏度)。除非另有说明，在环境温度进行所有反应。
所有溶剂是可得到的最高纯度，且所有反应在无水条件下且在氩(Ar)或氮(N2)气氛下(在必要时)进行。
在Brucker AVANCE-400光谱仪上记录1H NMR (在下文中也称作“NMR”)谱。CDCl3是氘氯仿，d6-DMSO是六氘代二甲基亚砜，D2O是氧化氘，且CD3OD是四氘代甲醇。以百万分率(ppm, 8单位)表示化学位移。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述了明显的多重峰，且命名为s (单峰)、d (双峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、quint (五重峰)、m (多重峰)、br (宽峰)。
在Waters Open Architecture System，UPLC SQD MS分析系统上运行质谱。使用反相柱，例如，Xbridge-C18、Sunfire-C18、Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity HPLC C18、Acquity UPLC BEH C18、Shim-pack XR-ODS、Thermo Hypersil Gold，使用含有低百分比的酸调节剂诸如0.1%甲酸的乙腈和水梯度洗脱，分析化合物。
使用具有可变波长紫外检测的Shimadzu系统(10A-VP系列或20A系列)，使用COSMOSIL填充柱(5C18-AR-II)，并用含有0.05%或0.1%TFA调节剂(加入每种溶剂中)的乙腈/水梯度洗脱，运行分析型HPLC。
粉末X-射线衍射测量的条件是CuKa射线，1.54埃(单色仪)，管电压30kV，管电流10mA。
除非另有说明，使用一次用弃的Redi-Sep快速柱(正或反固定相，根据指示)和具有在254 nm的紫外波长的检测器，在Teledyne Isco Combiflash RF上运行快速色谱法。在头孢菌素类似物的后处理和纯化中使用苯乙烯吸附树脂DIAIONTM HP20SS，并在下述实施例中简称为HP20SS树脂。
实施例
在下文中，更详细地描述本发明，但是，本发明不被解释为限于此。
每个缩写的含义如下文所述。
Ac: 乙酰基
Allooc: 烯丙氧基羰基
BH: 二苯甲基
Boc: 叔-丁氧基羰基
Bn: 苄基
DCM: 二氯甲烷
DMF: N,N-二甲基甲酰胺
EDC: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et: 乙基
EtOAc:乙酸乙酯
Eq.: 摩尔当量
i-Pr: 异丙基
mCPBA: 间氯过氧苯甲酸
Me: 甲基
Ms: 甲磺酰基
ODS: 十八烷基甲硅烷基
PMB: 对-甲氧基苄基
Py: 吡啶
r.t.: 室温
TBS: 叔丁基二甲基甲硅烷基
t-Bu: 叔丁基
tem:温度
TFA: 三氟乙酸
V:溶剂体积(ml)/起始原料重量(g)。
实施例1:化合物VII-1的合成
[化学式49]
(1)化合物IX-1→化合物X-1→化合物XI-1
向在-10℃预冷却的化合物IX-1 (50 g, 97 mmol)（根据Tetrahedron Letter, 37, 1971-1974 (1996)中的合成方法来合成）在二氯甲烷(450 mL)中的溶液中，加入过乙酸(19.82 g, 102 mmol, 37重量%)。将混合物在-10至-5℃搅拌。向得到的混合物中加入亚硫酸氢钠(12.1 g, 116 mmol)在水(200 mL)中的溶液。将水(150 mL)加入混合物中，然后分离有机层。将有机层用水(250 mL)、10%的氯化钠水溶液(250 mL)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(150 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥和过滤。向滤液中加入二甲基甲酰胺(200 mL)，然后将溶液浓缩，得到粗制的化合物(X-1)，将其置于含有二甲基甲酰胺(30 mL)的反应瓶中，然后向溶液中加入甲醛(15.7 g, 194 mmol, 37重量%)和盐酸二甲基胺(7.89 g, 97 mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时，然后在冰浴中冷却。历时8分钟向混合物中逐滴加入水(250 mL)。将得到的混合物搅拌3.5小时。将沉淀物通过过滤进行收集，并用水(250 mL)和乙醇(250 mL)洗涤。将固体在空气下干燥3天，得到化合物XI-1 (48.5 g, 92%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.61 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.39-7.35 (3H, m), 6.98-6.93 (4H, m), 6.40 (1H, s), 6.21 (1H, s), 5.95 (1H, dd, J = 8.3, 5.1 Hz), 5.31-5.26 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.74 (1H, d, J = 12.5 Hz), 3.91 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.83 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.75 (3H, s), 1.96 (3H, s)。
(2)化合物XI-1→化合物VI-1→化合物I-2
向在冰浴中预冷却的化合物XI-1 (25.0 g, 45.9 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(175 mL)和二氯甲烷(50 mL)中的混悬液中，加入锌(15.01 g, 230 mmol)和二氯甲烷(15 mL)。历时45分钟向在冰浴中的混合物中逐滴加入浓盐酸(19.1 mL, 230 mmol, 12 M)，然后用二氯甲烷(10 mL)洗涤。将混合物在冰浴中搅拌1小时，然后穿过硅藻土过滤，并用二氯甲烷(300 mL)洗涤。将滤液接连地用水(500 mL)和水(125 mL)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(75 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗制的化合物VI-1，将其用1,4-二氧杂环己烷(75 mL)溶解以除去二氯甲烷，然后在冰浴中冷却。向混合物中加入盐酸在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(23.0 mL, 4M)，然后在冰浴中搅拌2小时。向得到的混合物中加入异丙基醚(122 mL)并在冰浴中搅拌1.5小时。将沉淀物通过过滤进行收集，并用异丙基醚洗涤。将固体在空气下干燥过夜，得到化合物I-2 (15.3g, 58%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.27 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.97-6.92 (4H, m), 5.48 (1H, dd, J = 7.8, 3.8 Hz), 5.19 (1H, d, J = 3.8 Hz), 5.15-5.08 (3H, m), 4.64 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.31 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.77-3.74 (5H, m), 2.04 (3H, s)。
(3)化合物I-2→化合物II-1
向在冰浴中预冷却的化合物I-2 (50.0 g, 94 mmol)在二氯甲烷(500 mL)中的混悬液中，历时10分钟逐滴加入过乙酸(18.4 g, 94 mmol, 39重量%)。将混合物在冰浴中搅拌3小时。加入亚硫酸氢钠(11.8 g, 113 mmol)在水(250 mL)中的水溶液。进一步加入水(250 mL)。将有机层用水(500 mL)和10%的氯化钠水溶液(500 mL)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(50 mL)萃取。浓缩合并的有机层，同时通过加入2次(250 mL, 100 mL)而将溶剂替换为乙腈。向残余的混悬液(大约250 mL)中加入乙腈(612 mL)和水(150 mL)。向混合物中加入10%的醋酸钠水溶液(100 mL)，然后pH显示6.29。在监测pH下，将混合物在室温搅拌1.5小时。加入2mol/L盐酸(24.5 mL)进行淬灭。将不溶物通过过滤进行收集，并用水(200 mL)和乙腈(150 mL)洗涤。将固体在空气下干燥3天，得到化合物II-1 (32.6 g, 66%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38-7.36 (3H, m), 6.97-6.93 (4H, m), 5.88 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.30 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.21 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.42 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.90-3.79 (3H, m), 3.76 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
(4)化合物II-1→化合物III-1
在搅拌下向在-40℃预冷却的化合物II-1 (30.0 g, 57.4 mmol)在二甲基甲酰胺(240 mL)中的混悬液中，历时10分钟加入三氯化磷(23.6 g, 172 mmol)。将混合物在-35℃搅拌1小时。向得到的混合物中加入二氯甲烷(300 mL)和水(300 mL)。将有机层分离，然后用水(300 mL)和10%的氯化钠水溶液(300 mL)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(90 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤并浓缩至大约150mL。向残余的混悬液中加入2-丙醇(180 mL)，然后将混悬液再次浓缩至大约150 mL。向残余物中加入2-丙醇(14 mL)和二异丙基醚(120 mL)。将混合物搅拌3小时。将不溶物通过过滤进行收集，并在空气下干燥3天，得到化合物III-1 (20.8g, 71%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38-7.34 (3H, m), 6.96-6.91 (4H, m), 5.73 (1H, dd, J = 8.4, 5.0 Hz), 5.33 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.27 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (5H, s), 1.53 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
(5)化合物III-1→化合物VII-1
在搅拌下向在-5℃预冷却的五氯化磷(8.21 g, 39.4 mmol)在二氯甲烷(90 mL)中的混悬液中加入吡啶(3.43 g, 43.4 mmol)和化合物III-1 (10.0 g, 19.7 mmol)。将混合物在10-15℃搅拌1小时。将得到的混合物倒入在冰浴中预冷却的甲醇(25 mL)中，然后加入水(50 mL)。将有机层分离，并用水(100 mL)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(40 mL)萃取。将合并的有机层经硫酸镁干燥，过滤。向滤液中加入对甲苯磺酸单-水合物(3.75 g, 19.7 mmol)和乙酸乙酯(60 mL)。将混合物浓缩以除去二氯甲烷。向残余的混悬液中加入乙酸乙酯(50 mL)。将混合物在35℃搅拌，然后在冰浴中搅拌2.5小时。将不溶物通过过滤进行收集，并用乙酸乙酯洗涤。通过空气循环来干燥固体，得到化合物VII-1 (7.30 g, 63%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.02 (3H, br s), 7.48 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.7 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.3 Hz), 5.45 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.29-5.17 (3H, m), 4.68 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 2.29 (3H, s), 1.57 (3H, d, J = 7.2 Hz)。
实施例2：化合物II-2的合成
[化学式50]
(1): 化合物VI-2→化合物I-3
在室温，向化合物VI-2 (26.47 g, 51.2 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(200 mL)中的溶液中，加入盐酸(4 mol/L，在乙酸乙酯中, 25.6 mL, 102 mmol)，然后将混合物在相同温度搅拌1小时。通过蒸发除去溶剂，并向残余物中加入二氯甲烷和二异丙基醚。将沉淀物通过过滤进行收集，并在高真空下干燥，得到作为固体的化合物I-3 (21.11 g, 75%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.99(3H, s), 3.86(2H, s), 4.09, 4.30(2H, ABq, J = 12.0Hz), 5.20(1H, s), 5.22(1H, d, J = 4.0Hz), 5.61(1H, dd, J = 4.0Hz, J = 8.8Hz), 6.36(1H, d, J = 8.8Hz), 6.87(1H, s), 7.00-7.02(2H, m), 7.26-7.37(11H, m)。
(2)化合物VI-2→化合物I-3→化合物II-2, 化合物XII-1
在室温，向化合物VI-2 (94.58 g, 183 mmol)在1,4-二氧杂环己烷(800 mL)中的溶液中，加入盐酸(4 mol/L，在乙酸乙酯中, 92.1 mL, 366 mmol)，然后将混合物在相同温度搅拌1小时。通过蒸发除去溶剂，得到作为泡沫的含有化合物I-3的粗制物。在搅拌下在-50℃，向残余泡沫在二氯甲烷(400 mL)中的溶液中，历时40 min加入mCPBA (63.2 g, 238 mmol)在二氯甲烷(600 mL)中的溶液。将混合物在-50℃搅拌1小时。向得到的混合物中加入亚硫酸氢钠(23.9 g, 183 mmol)和碳酸氢钠(10 g)在水(1000 mL)中的溶液。将有机层分离，用碳酸氢钠溶液洗涤2次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将沉淀物通过“过滤”进行收集并在高真空下干燥，得到作为固体的化合物II-2 (18.51 g, 18%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.61(3H, d, J = 7.6Hz), 3.81-3.91(3H, m), 4.39, 4.71(2H, ABq, J = 12.4Hz), 5.16(1H, d, J = 3.2Hz), 5.97(1H, dd, J = 5.2Hz, J = 8.0Hz), 6.96-7.01(3H, m), 7.30-7.51(11H, m), 8.61(1H, d, J = 8.4Hz)。
浓缩以上“过滤”以后的母液。将残余物通过硅胶上的柱色谱法进行纯化，用乙酸乙酯和正己烷洗脱，得到化合物II-2和化合物XII-1的混合物(0.35-0.65的比例) (34.2 g, 33%作为混合物)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.27(1.95H, d, J = 7.6Hz), 1.61(1.05H, d, J = 7.6Hz), 3.81-4.04(3H, m), 4.48, 4.52(1.3H, ABq, J = 11.6Hz), 4.39, 4.71(0.7H, ABq, J = 12.4Hz), 5.02(0.65H, d, J = 5.2Hz), 5.16(0.35H, d, J = 3.2Hz), 5.95-6.00(1H, m), 6.96-7.01(3H, m), 7.28-7.54(11H, m), 8.51(0.65H, d, J = 8.8Hz), 8.61(0.35H, d, J = 8.4Hz)。
(3)将化合物XII-1异构化为化合物II-2
在搅拌下，向在冰浴中的化合物II-2和化合物XII-1的混合物(50 mg, 0.35-0.65的比例, 0.088 mmol)在丙酮(0.5 mL)中的混悬液中加入三乙胺(0.061 mL, 0.44 mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。用乙酸(0.030 mL, 0.53 mmol)淬灭后，将不溶物通过过滤进行收集。将收集的固体在高真空下干燥，得到化合物II-2和化合物XII-1的混合物(30 mg, 8.8-1.0的比例)。
实施例3: 化合物II-8的合成
[化学式51]
(1) 化合物XX-1→化合物XVII-1
向冷却的(-10℃)噻吩-2-乙酸(7.82 g, 55.0 mmol)在250 mL DMA中的溶液中，加入三乙胺(7.62 ml, 55.0 mmol)，随后一次性加入MsCl (4.29 ml, 55.0 mmol)。15min以后，在-10℃，向该混合物中加入化合物XX-1 (22.6 g, 50.0 mmol)，随后加入三乙胺(7.62 mL, 55.0 mmol)。1小时以后，将反应混合物倒入水中，然后将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化，得到18.0 g化合物XVII-1 (67%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.43-7.22 (m, 11H), 7.04-6.94 (m, 3H), 6.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.87 (dd, J = 9.1, 5.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.60 (d, J = 18.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 18.3 Hz, 1H)。
(2) 化合物XVII-1→化合物XV-1
向冷却的(-40℃)化合物XVII-2 (17.9 g, 33.2 mmol)在二氯甲烷中的溶液中，加入65%mCPBA (9.70 g, 36.5mmol)。在-40℃搅拌30min以后，将混合物用50 mL 10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。将得到的固体用二异丙基醚洗涤，得到15.8 g化合物XV-1 (86%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.39-7.27 (m, 7H), 6.98 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98-3.72 (m, 4H)。
(3) 化合物XV-1→化合物XVI-1
向L-脯氨酸(1.24 g, 10.8 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的料浆中，加入乙酸(1.03 ml, 18.0 mmol)。向得到的澄清溶液中加入化合物XV-1 (1.00 g, 1.80mmol)，随后通过加热从低聚甲醛(0.811g, 27.0 mmol)产生甲醛气体。将混合物在室温搅拌2.5小时以后，将H2O加入混合物中，然后通过蒸发除去有机溶剂。将得到的固体通过过滤进行收集，并用H2O和MeOH洗涤，得到819 mg化合物XVI-1 (80%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.62 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42-7.34 (m, 5H), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.01 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。
(4) 化合物XVI-1→化合物II-2
在-35℃下，向冷却的(-40℃)硼氢化钠(40.0 mg, 1.06 mmol)在MeOH (40mL)中的溶液中，逐滴加入化合物XVI-1 (500 mg, 0.882 mmol)在30 ml THF中的溶液(在60℃将化合物XVI-1溶解在THF中，然后冷却至室温)。将混合物在-40℃搅拌20 min以后，加入TFA (0.163 ml, 2.12 mmol)。将溶液用H2O和EtOAc稀释，通过蒸发除去有机溶剂。将得到的固体通过过滤进行收集，并用H2O、EtOAc和MeOH洗涤，得到416 mg化合物II-2 (83%)。通过NOE实验证实C-2位置的立体化学，通过1H NMR表明2-α:2-β的比例为23:1。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.44-7.28 (m, 9H), 7.02-6.93 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.8 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.92-3.81 (m, 3H), 1.61 (d, J = 7.5 Hz, 3H)。
实施例4: 化合物XVI-1的合成
[化学式52]
向化合物4a (153mg, 1.203 mmol；参考J. Org. Chem. 2003, 68, 2652-2667)在二氯甲烷(1 mL)中的料浆中，加入化合物XV-1 (100 mg, 0.18 mmol)、乙酸酐(0.238 ml, 2.52 mmol)和乙酸(0.082 ml, 1.44 mmol)。将混合物在室温搅拌过夜以后，将H2O加入混合物中，然后通过蒸发除去有机溶剂。将得到的固体通过过滤进行收集，并用H2O和MeOH洗涤，得到30.4 mg化合物XVI-1 (30%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 12H), 7.03 (s, 1H), 7.01-6.94 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.01 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 3.84 (d, J = 15.4 Hz, 1H)。
通过表1所示的下述反应条件，也得到化合物XVI-1。
[化学式53]
eq.: 相对于化合物XV-1的摩尔当量
temp.: 温度
TM的收率：通过HPLC得到的化合物(XVI-1)的收率。
实施例5: 化合物XV-1的合成
[化学式54]
(1) 化合物XVII-3→化合物XVIII-1
向冷却的(0℃)化合物XVII-3 (39.6 g, 100 mmol)在吡啶(180 mL)中的溶液中，加入乙酸酐(18.9 ml, 200 mmol)。4小时以后，将得到的沉淀物通过过滤进行收集，并用EtOAc洗涤，得到33.7 g化合物XVIII-1 (71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.65 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.83 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.08 (s, 3H)。
(2) 化合物XVIII-1→化合物XVIII-2
在搅拌下，向化合物XVIII-1 (14.3 g, 30.0 mmol)在EtOAc (150 ml)中的混悬液中，加入2 mmol/l盐酸水溶液(30.0 ml, 60.0 mmol)。5 min以后，将得到的混合物分离，并将有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，和在真空中蒸发。将残余物溶解在四氢呋喃(150 ml)中。然后，在室温向该溶液中逐滴加入二苯基重氮甲烷(6.41 g, 33.0 mmol)在四氢呋喃中的溶液。当反应结束时，将混合物在真空中浓缩。将残余物加入二异丙基醚中，然后将得到的固体通过过滤进行收集，并用二异丙基醚洗涤，得到16.6 g化合物XVIII-2 (99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 7.39-7.27 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 6.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
(3) 化合物XVIII-2→化合物XVIII-3
向化合物XVIII-2 (5.00g, 8.89 mmol)在四氢呋喃(150 ml)和水(50 ml)中的溶液中，加入10 mmol/l硫酸水溶液(17.7 ml, 178 mmol)，并搅拌过夜。将混合物倒入水和乙酸乙酯的混合物中。将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的固体通过过滤进行收集，并用乙酸异丙酯洗涤，得到3.01 g化合物XVIII-3 (65.1%)。将母液浓缩和色谱分离，得到第二批化合物XVIII-3 (354 mg, 7.6%)。总收率为3.35 g (73%)化合物XVIII-3。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.46-7.33 (m, 9H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.46 (dd, J = 7.7, 3.9 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.16-5.11 (m, 2H), 3.97 (br s, 2H), 3.77 (s, 2H)。
(4) 化合物XVIII-3→化合物XVIIII-4
向冷却的(-20℃)五氯化磷(2.65 g, 12.7 mmol)在二氯甲烷(30.0 ml)中的料浆中，加入吡啶(1.03 ml, 12.7 mmol)，随后加入化合物XVIII-3 (3.01g, 5.78 mmol)。将混合物在-20℃搅拌45 min以后，将混合物用水淬灭。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将得到的固体通过过滤进行收集，并用乙酸异丙酯洗涤，得到1.11 g化合物XVIII-4 (36%)。将母液浓缩和色谱分离，得到第二批化合物XVIII-4 (492 mg, 16%)。总收率为1.6 g XVIII-4 (51%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.29 (m, 11H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.53 (dd, J = 3.8, 7.8 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H)。
(5) 化合物XVIII-4→化合物XV-1
向冷却的(-40℃)化合物XVIII-4 (1.00 g, 1.86 mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，加入65%mCPBA (0.591 g, 2.23 mmol)。在-40℃搅拌1小时以后，用10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭混合物。将水层用二氯甲烷萃取，并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到798 mg g化合物XV-1 (78%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.39-7.29 (m, 7H), 7.02-6.92 (m, 3H), 5.96 (dd, J = 8.3, 4.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.98-3.72 (m, 4H)。
实施例6: 化合物III-2的合成
[化学式55]
(1) 化合物XV-2→化合物XVI-2
向L-脯氨酸(867 mg, 7.53 mmol)在二氯甲烷(20 mL)中的料浆中，加入乙酸(0.718 ml, 12.6 mmol)。向得到的澄清溶液中加入化合物XV-2 (1.00 g, 1.26 mmol)，随后通过加热从低聚甲醛(0.566 g, 18.8 mmol)产生甲醛气体。将混合物在室温搅拌过夜以后，将H2O加入混合物中，然后通过蒸发除去有机溶剂。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到635 mg化合物XVI-2 (含有25%的化合物XV-2)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.17 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.45 (s, 1H), 6.24 (dd, J = 9.9, 5.0 Hz, 1H), 5.37-5.23 (m, 3H), 4.72 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.61 (d, J = 7.9 Hz, 6H), 1.54 (s, 9H), 1.40 (s, 9H)。
(2) 化合物XVI-2→化合物II-3
在-35℃下，向冷却的(-40℃)硼氢化钠(35.7 mg, 0.943 mmol)在MeOH (9mL)中的溶液中，逐滴加入化合物XVI-2 (635 mg, 0.786 mmol)在6 ml THF中的溶液。将混合物在-40℃搅拌15 min以后，加入TFA (0.145 ml, 1.89 mmol)。将溶液用H2O和EtOAc稀释，将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到436 mg化合物II-3 (68%，在2个步骤中)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.38 (br s, 1H), 8.08 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 10.0, 4.9 Hz, 1H), 5.32-5.20 (m, 3H), 4.69 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.46 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 1.79 (d, J = 7.3 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 4.3 Hz, 6H), 1.53 (s, 9H), 1.42 (s, 9H)。
(3) 化合物II-3→化合物III-2
向冷却的(-40℃)化合物II-3 (395 mg, 0.487 mmol)在DMF (4 ml)中的溶液中，加入三氯化磷(0.047 ml, 0.536 mmol)。15 min以后，再次向混合物中加入三氯化磷(0.047 ml, 0.536 mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌45 min以后，将混合物用H2O和EtOAc稀释。将水层用乙酸乙酯萃取，并将合并的萃取物用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，并在真空中浓缩。
通过硅胶色谱法纯化残余物，得到326 mg化合物III-2 (84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 8.23 (br s, 1H), 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.99 (dd, J = 9.0, 5.0 Hz, 1H), 5.30-5.12 (m, 3H), 4.97 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.65-1.56 (m, 9H), 1.41 (s, 9H)。
实施例7: 化合物III-2的合成
[化学式56]
(1) 化合物XV-2→化合物XVI-2 (作为晶种)
向低聚甲醛(0.57 g, 18.8 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(20mL)中的料浆中，加入二异丙胺(2.68 mL, 18.8 mmol)和三氟乙酸(2.90 mL, 37.7 mmol)。在60℃搅拌0.5小时以后，向混合物中加入化合物XV-2 (5.00g, 6.28 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(17.5mL)中的溶液。将混合物在60℃搅拌3小时，倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用水洗涤，干燥(硫酸钠)并在真空中浓缩。将残余物通过硅胶上的柱色谱法纯化，用乙酸乙酯和正己烷洗脱并浓缩。向残余物中加入2-丙醇(25mL)，并将料浆在50℃搅拌0.5小时，得到作为晶种的化合物XVI-2 (2.50g, 49%)。
(2) 化合物XV-2→化合物XVI-2
将低聚甲醛(3.39 g, 113 mmol)和二异丙胺(16.1 mL, 113 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(90 mL)中的溶液在60℃搅拌10 min，然后在冰浴中冷却。向溶液中加入三氟乙酸(17.4 mL, 226 mmol)和化合物XV-2 (30.0 g, 37.7 mmol)。将混合物在60℃搅拌3小时，然后将沉淀物过滤，并用乙腈(30 mL)洗涤。在室温，向得到的混合物的溶液中加入乙腈(120 mL)、水(90 mL)和上面(1)得到的化合物XVI-2的晶种(30 mg)，然后在相同温度搅拌1.0小时。历时30 min向混合物中逐滴加入乙腈(150 mL)和水(150 mL)。将混合物在室温搅拌10 min，然后在冰浴中搅拌1.5小时。将沉淀物通过过滤进行收集，并用水(36 mL)和乙腈(54 mL)洗涤。将固体在空气下干燥64小时，得到作为晶体的化合物XVI-2 (19.99 g, 65.6%)。
熔点：169－171℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 11.78 (1H, s), 8.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.54 (1H, s), 6.30 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.33-5.26 (2H, m), 5.21 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.90 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.77 (3H, s), 1.50-1.38 (24H, m)。
衍射角(2-θ角): 5.3°, 7.0°, 10.2°, 10.5°, 11.5°, 14.0°, 14.7°, 14.8°, 15.8°, 16.5°, 16.6°, 16.7°, 17.4°, 18.3°, 18.8°, 19.3°, 19.7°, 20.5°, 20.7°, 21.1°, 21.3°, 21.6°, 23.0°, 23.2°, 23.5°, 23.8°, 24.2°, 24.6°, 25.5°, 26.6°, 26.9°, 27.2°, 27.5°, 27.9°, 28.4°, 29.6°, 29.9°, 30.9°, 31.3°, 31.5°, 33.8°, 34.4°, 35.0°。
(3) 化合物XVI-2→化合物II-3
在搅拌下在-12℃，向化合物XVI-2 (5.00 g, 6.19 mmol)在甲醇(50 mL)、乙酸乙酯(10 mL)和乙酸(3.71 g, 61.9 mmol)中的溶液中，历时30 min加入硼氢化钠(0.24 g, 6.34 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5 mL)中的溶液。将混合物在-15℃搅拌0.5小时。将10%的氯化钠水溶液(75 mL)、75%硫酸(1.50 g)和乙酸乙酯(50 mL)加入混合物中，然后分离有机层。将有机层用10%的氯化钠水溶液(50 mL)洗涤，然后分离有机层。将有机层经硫酸钠干燥并过滤。将滤液浓缩，得到粗制的化合物II-3。通过硅胶上的柱色谱法，纯化粗制的化合物II-3，用乙酸乙酯和正己烷洗脱并浓缩，得到纯化的无定形化合物II-3 (4.41 g, 88.0%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 11.78 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.31-5.22 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 1.62(1H, d, J = 4.0 Hz), 1.48-1.38 (24H, m)。
(4) 化合物II-3的结晶
将无定形化合物II-3 (1.31 g, 1.62 mmol)在甲苯(6 mL)和正庚烷(3 mL)中的溶液在25℃保持63小时。将得到的沉淀物通过过滤进行收集。将固体在空气下干燥3小时，得到作为晶体的化合物II-3 (1.07 g, 81.7%)。
熔点：122－123℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 11.78 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.08 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.31-5.22 (2H, m), 5.23 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.85 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.44 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.90 (1H, m), 3.76 (3H, s), 1.62(1H, d, J = 4.0 Hz), 1.48-1.38 (24H, m)。
X-射线衍射角(2-θ角): 5.2°, 5.7°, 7.3°,7.8°, 8.2°, 9.3°, 11.3°, 11.6°, 12.0°, 12.8°, 13.2°, 14.1°, 14.5°, 15.3°, 15.7°, 16.4°, 17.0°, 17.5°, 18.5°, 18.7°, 19.3°, 20.4°, 20.8°, 21.2°, 21.6°, 21.8°, 22.4°, 23.4°, 24.0°, 24.8°, 25.6°, 26.3°, 26.8°, 28.0°, 28.4°, 29.1°, 32.2°, 33.0°, 34.4°, 34.6°。
(5) 化合物II-3→化合物III-2
在0℃，向化合物II-3 (3.0 g, 3.70 mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(10.5 mL)中的溶液中，加入三溴化磷(1.10 g, 4.07 mmol)，然后在相同温度搅拌0.5小时。将10%的氯化钠水溶液(30 mL)和乙酸乙酯(33 mL)加入混合物中，然后分离有机层。将有机层用10%的氯化钠水溶液(30 mL)洗涤，然后分离有机层。将有机层浓缩，得到粗制的化合物III-2。通过硅胶上的柱色谱法纯化粗制的化合物III-2，用乙酸乙酯和正己烷洗脱并浓缩，得到纯化的无定形化合物III-2 (2.76 g, 94%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 11.82 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.88 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.41(1H, d, J = 4.0 Hz), 5.28-5.17 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.02 (3H, s), 1.52(1H, d, J = 8.0 Hz), 1.46-1.38 (24H, m)。
(6) 化合物III-2(作为晶种)的结晶
在室温用乙酸乙酯(3V)溶解无定形化合物III-2。向溶液中加入正庚烷(6V)，并在5℃保持约1小时。将得到的沉淀物通过过滤进行收集，得到作为晶种的化合物III-2。
(7) 化合物III-2的结晶
在25℃搅拌下，向无定形化合物III-2 (2.0 g)在正庚烷(12.9 mL)和乙酸乙酯(6.0 mL)中的溶液中，加入上面(5)得到的化合物III-2的晶种(10 mg)。将混合物在室温搅拌5.5小时。将沉淀物通过过滤进行收集，并用庚烷(4 mL)和乙酸乙酯(1 mL)洗涤。将固体在空气下干燥1小时，得到作为晶体的化合物III-2 (1.66 g, 83%)。
熔点：122－124℃
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 11.82 (1H, s), 9.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.88 (1H,dd, J = 8.0, 4.0 Hz), 5.41(1H, d, J = 4.0 Hz), 5.28-5.17 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.08 (1H, q, J = 8.0 Hz), 4.02 (3H, s), 1.52(1H, d, J = 8.0 Hz), 1.46-1.38 (24H, m)。
X-射线衍射角(2-θ角): 4.8°, 6.2°, 7.7°,8.1°, 8.8°, 9.1°, 9.6°, 10.0°, 10.6°, 11.4°, 12.3°, 14.4°, 14.9°, 15.7°, 16.4°, 16.9°, 17.3°, 17.8°, 18.4°, 19.3°, 19.6°, 20.2°, 21.4°, 21.8°, 22.1°, 24.4°, 25.0°, 25.3°, 25.9°, 28.8°, 34.4°。
实施例8: 化合物VII-2的合成
[化学式57]
(1) 化合物XVII-4→化合物XV-3
向冷却的(0℃)化合物XVII-4 (17.4 g, 30.0 mmol)在DMA (200 ml)中的溶液中，加入39%过乙酸(5.69 ml, 33.0 mmol)。
在0℃搅拌1小时以后，用50 mL 10%亚硫酸氢钠水溶液淬灭混合物。将得到的固体通过过滤进行收集，并用水和异丙醇洗涤，得到17.4 g化合物XV-3 (98%)。
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.57 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.21 (m, 13H), 6.97 (s, 1H), 5.91 (dd, J = 8.1, 4.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 3H)。
(2) 化合物XV-3→化合物XVI-3
向化合物XV-3 (17 g, 28.6 mmol)在DMF (170 ml)中的溶液中，加入盐酸二甲基胺(2.33 g, 28.6 mmol)和36%至38%福尔马林(4.26 ml, 57.2 mmol)。在50℃搅拌30 min以后，将得到的混合物倒入水中，然后将得到的固体通过过滤进行收集，得到13.2 g化合物XVI-3 (76%)
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.42-7.23 (m, 14H), 6.95 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.05 (dd, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.69 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H)。
(3) 化合物XVI-3→化合物II-4
以与在实施例3的(4)中相同的方式，使用化合物XVI-3 (12.5 g, 20.6 mmol)合成化合物II-4。
产量: 9.4 g (75%)
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 8.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44-7.22 (m, 13H), 6.95 (s, 1H), 5.94 (dd, J = 3.5, 8.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.7 Hz, 3H)。
(4) 化合物II-4→化合物III-3
以与在实施例6的(3)中相同的方式，使用化合物II-4 (9.39 g, 15.4 mmol)合成化合物III-3。
产量: 9.4 g (定量)
1H-NMR (DMSO-D6) δ : 9.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.42-7.19 (m, 13H), 6.90 (s, 1H), 5.83 (dd, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.60-3.50 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(5) 化合物III-3→化合物VII-2
向冷却的(-20℃)五氯化磷(4.01 g, 19.2 mmol)在二氯甲烷(60.0 ml)中的料浆中，加入吡啶(1.67 ml, 21.2 mmol)，随后加入化合物III-3 (5.7 g, 9.62 mmol)。将混合物在0℃搅拌45 min以后，将混合物冷却至-40℃，然后将MeOH (23.4 ml, 577 mmol)一次性加入该混合物中。将混合物温热至室温，并用水和二氯甲烷稀释。将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤。向该混合物中加入4 mmol/l HCl在EtOAc中的溶液(3.61 ml)，然后将该溶液在真空中浓缩，得到化合物VII-2。
实施例9: 化合物VII-4的合成
[化学式58]
(1) 化合物VIII-1→化合物VIII-2
在-30℃，向化合物VIII-1 (54.5g, 200mmol)在MeOH (100ml)中的溶液中，历时15分钟逐滴加入三乙胺(69.3ml, 500mmol)。在-30℃向反应混合物中历时20分钟逐滴加入2-苯基乙酰氯(31.7ml, 240mmol)。将反应混合物在-20℃搅拌15分钟，倒入2N-HCl中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层接连地用H2O和盐水洗涤，然后干燥。在减压下蒸发，得到化合物VIII-2 (56.3g, 72%)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 2.03(3H, s), 3.49, 3.57(2H, ABq, J = 14.6Hz), 3.49, 3.61(2H, ABq, J = 18.4Hz), 4.69, 5.00(2H, ABq, J = 12.8Hz), 5.08(1H, d, J = 5.2Hz), 5.68(1H, dd, J = 8.4, 4.8Hz), 7.21-7.32(15H, m), 9.09(1H, d, J = 8.4Hz)。
(2) 化合物VIII-2→化合物IX-2
向化合物VIII-2 (19.5g, 50mmol)在THF (150ml)中的溶液中，加入二苯基重氮甲烷(69.3ml, 500ml)在THF (50ml)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时，在减压下蒸发。将THF和i-Pr2O加入残余物中。将得到的固体通过过滤进行收集，得到化合物IX-2 (27.6g, 99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.99(3H, s), 3.31, 3.49(2H, ABq, J = 18.4Hz), 3.61, 3.65(2H, ABq, J = 16.2Hz), 4.76, 5.00(2H, ABq, J = 13.6Hz), 4.94(1H, d, J = 4.8Hz), 5.85(1H, dd, J = 5.2, 9.2Hz), 6.16(1H, d, J = 9.2Hz), 6.92(1H, s), 7.25-7.41(15H, m)。
(3) 化合物IX-2→化合物XV-4
在-78℃，向化合物IX-2 (27.5g, 49.5mmol)在CH2Cl2 (200ml)中的溶液中，历时20分钟逐滴加入间氯过苯甲酸(13.1g, 49.5mmol, 65重量%)在CH2Cl2(50ml)中的溶液。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。向反应混合物中加入Na2S2O3 (2.35g, 14.8mmol)在H2O (100ml)和i-Pr2O中的溶液以及NaHCO3 (6.23g, 74.2mmol)在H2O (100ml)中的溶液。将混合物在减压下浓缩，得到固体。将固体通过过滤进行收集，得到化合物XV-4 (27.7g, 98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 2.01(3H, s), 3.18, 3.79(2H, ABq, J = 18.8Hz), 3.62, 3.66(2H, ABq, J = 15.8Hz), 4.44(1H, d, J = 4.4Hz), 4.71, 5.27(2H, ABq, J = 14.0Hz), 6.10(1H, dd, J = 4.8, 10.0Hz), 6.70(1H, d, J = 10.0Hz), 6.94(1H, s), 7.26-7.46(15H, m)。
(4) 化合物XV-4→化合物XVI-4
在室温，向化合物XV-4 (27.68g, 48.3mmol)和盐酸二甲基胺(3.94g, 48.3mmol)在DMF (150ml)中的溶液中，加入37%-福尔马林(7.2ml, 97mmol)。将反应混合物在70℃搅拌4小时。将反应混合物倒入H2O、THF和i-Pr2O (THF:i-Pr2O=1:2)中，得到固体。将固体通过过滤进行收集。将固体溶解在THF中。向THF溶液中加入MgSO4和活性炭。将不溶物滤出。将滤液蒸发，得到化合物XVI-4 (23.01g, 81%)
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 1.90(3H, s), 3.58, 3.68(2H, ABq, J = 14.0Hz), 4.70, 5.18(2H, ABq, J = 12.6Hz), 5.09(1H, d, J = 4.8Hz), 5.98(1H, dd, J = 5.2, 8.4Hz), 6.22(1H, s), 6.39(1H, s), 6.98(1H, s), 7.30-7.49(15H, m), 8.53(1H, d, J = 8.4Hz)。
(5) 化合物XVI-4→化合物II’-5和化合物II-5
在-40℃，向NaBH4 (1.03g, 27.2mmol)在MeOH (330ml)中的溶液中，历时20分钟逐滴加入化合物XVI-4 (13.3g, 22.7mmol)在THF (330ml)中的溶液(在60℃将化合物5溶解在THF中，然后冷却至室温)。将反应混合物在-35℃搅拌20分钟。向反应混合物中加入TFA (4.19ml, 54.4mmol)并在减压下浓缩，得到固体。将固体通过过滤进行收集，得到化合物II-5 (9.92g, 75%)。
化合物II-5:化合物II’-5 = 27.8:1 (HPLC分析)
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 1.55(3H, d, J = 7.6Hz), 1.95(3H, s), 3.58, 3.68(2H, ABq, J = 14.0Hz), 3.76(1H, q, J = 7.2Hz), 4.49, 5.13(2H, ABq, J = 13.2Hz), 5.08(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, dd, J = 4.8, 8.4Hz), 6.94(1H, s), 7.21-7.50(15H, m), 8.47(1H, d, J = 8.4Hz)。
在以下条件下，也从化合物XVI-4得到化合物II-5。
通过NMR确定比例和转化率。
(6) 化合物II-5→化合物III-4
在-40℃，向化合物II-5 (10.6g, 18.1mmol)在DMF (80ml)中的溶液中，加入PBr3 (3.41ml, 36.2mmol)。将反应混合物在-40℃搅拌20分钟，倒入H2O中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层接连地用H2O和盐水洗涤，然后干燥。将EtOAc溶液在减压下蒸发。将i-Pr2O加入残余物中。将得到的固体通过过滤进行收集，得到化合物III-4 (9.08g, 88%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 1.37(3H, d, J = 7.2Hz), 1.98(3H, s), 3.64, 3.68(2H, ABq, J = 16.4Hz), 3.79(1H, q, J = 7.2Hz), 4.73, 5.15(2H, ABq, J = 13.6Hz), 5.08(1H, d, J = 4.8Hz), 5.78(1H, dd, J = 4.8, 9.2Hz), 6.07(1H, d, J = 9.2Hz), 6.92(1H, s), 7.26-7.39(15H, m)。
(7) 化合物III-4→化合物VII-3
在0℃，向五氯化磷(4.92g, 23.6mmol)在CH2Cl2 (90ml)中的混悬液中，加入吡啶(2.17ml, 26.8mmol)。在0℃向反应混合物中加入化合物III-4 (8.99g, 25.8mmol)，并将混合物在0℃搅拌1小时。在-50℃向反应混合物中一次性加入MeOH (40ml)，并将混合物在0℃搅拌20分钟。向反应混合物中加入H2O，并分离CH2Cl2层。将CH2Cl2层接连地用H2O和NaHCO3水溶液洗涤，然后干燥。向溶液中加入4M/L-HCl/EtOAc (5.9ml, 23.6mmol)并在减压下浓缩，得到固体。将固体通过过滤进行收集，得到化合物VII-3 (6.62g, 85%)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 1.48(3H, d, J = 7.2Hz), 1.95(3H, s), 4.16(1H, q, J = 6.8Hz), 4.61, 4.98(2H, ABq, J = 13.2Hz), 5.26(1H, d, J = 4.8Hz), 5.93(1H, d, J = 4.8Hz), 6.94(1H, s), 7.28-7.46(15H, m), 9.05(2H, brs)。
(8) 化合物VII-3→化合物VII-4
在0℃向化合物VII-3 (6.43g, 13.2mmol)和茴香醚(4.31ml, 39.4mmol)在CH2Cl2 (30ml)中的溶液中加入TFA (30ml)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟。向混合物中加入EtOAc和H2O。用20%的Na2CO3水溶液，将溶液的pH从-0.3调至4，得到固体。将固体通过过滤进行收集，得到化合物VII-4 (3.85g, 102%)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 1.45(3H, d, J = 7.2Hz), 2.01(3H, s), 3.95(1H, q, J = 7.2Hz), 4.76(1H, d, J = 4.8Hz), 4.60, 5.13(2H, ABq, J = 11.0Hz), 5.11(1H, d, J = 4.8Hz)。
实施例10: 化合物VII-6的合成
[化学式59]
(1) 化合物XIX-1→化合物XIX-2→化合物XVII-5
在室温，向化合物XIX-1 (EP114729)(1.43g, 2.34mmol)和氧化钙(394mg, 7.0mmol)在THF (30ml)中的溶液中，分几次逐滴加入1M/L-Cl2/CCl4 (3.93ml, 3.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌50分钟。将不溶物滤出。在减压下蒸发滤液，得到粗制的化合物XIX-2 (1.68g)。
在-50℃，向粗制的化合物XIX-2 (1.49g)在DMF (15ml)中的溶液中，加入1M/L-NH3/MeOH (4.15ml, 4.15mmol)。将反应混合物在-50℃搅拌2.5小时，倒入稀盐酸中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层接连地用H2O和盐水洗涤，然后干燥。将EtOAc溶液在减压下蒸发。向残余物中加入EtOAc和i-Pr2O。将得到的固体通过过滤进行收集，得到化合物XVII-5 (637mg, 61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ : 3.48, 3.65(2H, ABq, J = 18.8Hz), 3.81(3H, s), 4.43, 4.53(2H, ABq, J = 11.6Hz), 4.57(2H, s), 5.01(1H, d, J = 4.8Hz), 5.25(2H, s), 5.92(1H, dd, J = 9.2, 5.2Hz), 6.89-7.37(10H, m)。
(2) 化合物XVII-5→化合物XV-5
以与在实施例9的(3)中相同的方式，使用化合物XVII-5 (12.55g, 25mmol)合成化合物XV-5 (11.2g, 86%)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 3.76(3H, s), 3.76, 4.01(2H, ABq, J = 18.2Hz), 4.54, 4.65(2H, ABq, J = 11.6Hz), 4.69(2H, s), 5.02(1H, d, J = 4.4Hz), 5.22, 5.29(2H, ABq, J = 11.8Hz), 6.07(1H, dd, J = 4.4, 9.6Hz), 6.94-7.01(5H, m), 7.29-7.39(4H, m), 8.18(1H, d, J = 9.6Hz)。
(3) 化合物XV-5→化合物XVI-5
在室温，向化合物XV-5 (5.19g, 10mmol)在二氧杂环己烷(50ml)中的溶液中，加入低聚甲醛(3.0g, 100mmol)和TFA (2.31ml, 30mmol)和二异丙胺(2.85ml, 20mmol)。将反应混合物在65℃搅拌3.5小时。向反应混合物中加入活性炭，然后过滤。向滤液中加入MeOH，得到固体。将固体通过过滤进行收集。向固体中加入H2O，并用EtOAc和THF的混合物萃取。将合并的有机层接连地用H2O和盐水洗涤，然后干燥。在减压下蒸发，得到化合物XVI-5 (3.11g, 59%)。
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 3.76(3H, s), 4.70(2H, s), 4.66, 4.90(2H, ABq, J = 12.0Hz), 5.16(1H, d, J = 5.2Hz), 5.27, 5.32(2H, ABq, J = 13.0Hz), 6.12(1H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 6.33(1H, s), 6.57(1H, s), 6.94-7.01(5H, m), 7.30-7.41(4H, m), 8.24(1H, d, J = 9.6Hz)。
(4) 化合物XVI-5→化合物II-6
在-40℃，向NaBH4 (45mg, 1.2mmol)在MeOH (10ml)中的溶液中，历时15分钟逐滴加入化合物XVI-5 (531mg, 1mmol)在THF (330ml)中的溶液(在60℃将化合物XVI-5溶解在THF中，然后冷却至室温)。将反应混合物在-40℃搅拌30分钟，倒入2N-HCl中，并用EtOAc萃取。将EtOAc层接连地用H2O和盐水洗涤，然后干燥。在减压下蒸发，得到化合物II-6 (512g, 96%)。
2β:2α=25:1 (NMR)
1H-NMR (d6-DMSO) δ : 1.63(3H, d, J = 7.6Hz), 3.76(3H, s), 3.90(1H, q, J = 7.6Hz), 4.44, 4.82(2H, ABq, J = 12.4Hz), 4.68(2H, s), 5.17(1H, d, J = 4.8Hz), 5.22, 5.30(2H, ABq, J = 12.0Hz), 6.08(1H, dd, J = 4.8, 9.6Hz), 6.94-7.01(5H, m), 7.29-7.38(4H, m), 8.24(1H, d, J = 9.6Hz)。
实施例11: 化合物III-5的合成
[化学式60]
(1) 化合物XV-6→化合物XVI-6
向化合物XV-6 (940 g, 1.85 mol)在N,N-二甲基乙酰胺(14.1 L)中的混悬液中，加入低聚甲醛(278 g, 9.26 mol, 5当量)、三氟乙酸(428 mL, 5.56 mol, 3当量)和二异丙胺(264 mL, 1.85 mol, 1当量)。将得到的混悬液在65~68℃搅拌，混合物逐渐变成溶液。搅拌6小时以后，将反应混合物在20~25℃搅拌。历时10分钟向反应混合物中逐滴加入甲醇(2.82 L)，并在室温搅拌30分钟。历时5分钟向混合物中逐滴加入水(1.88 L)，并将混合物在室温搅拌。搅拌1小时以后，将混合物在室温放置过夜。将沉淀物通过过滤进行收集，并分别用水(1.88L)和甲醇(2.82L)洗涤。将得到的晶体在空气下干燥，得到化合物XVI-6 (499 g, 51.9%收率)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.23 (7H, m), 6.95 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.48 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.28 (1H, d, J = 1.0 Hz), 5.91 (1H, dd, J = 8.3, 5.0 Hz), 5.29 (2H, ABq, J = 12.0 Hz), 5.05 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.87 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.62 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.76 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.2 Hz)。
(2) 化合物XVI-6→化合物II-7和化合物II’-7
在65℃将化合物XVI-6 (408 g, 0.786 mol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(4.08 L)中，并将得到的溶液在室温冷却。在-50℃向甲醇(8.16 L)中加入硼氢化钠(17.8 g, 0.472 mol, 0.6当量)。在-50至-40℃，向硼氢化钠和甲醇的混合物中，历时70分钟逐滴加入含有化合物XVI-6的N-甲基吡咯烷酮溶液。将得到的混合物在该温度搅拌1小时。历时6分钟向反应混合物中先后逐滴加入三氟乙酸(145 mL, 1.89 mol, 2.4当量)、水(2.04 L)。将混合物在室温搅拌2小时。将沉淀物通过过滤进行收集，并分别用水(1.02 L)和乙醇(1.22 L)洗涤。将得到的固体在空气下干燥，得到化合物II-7和化合物II’-7的混合物(376 g, 92.4%收率)。1H-NMR指示II-7: II’-7 = 13.7: 1。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 8.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.36-7.20 (7H, m), 6.95-6.92 (2H, m), 5.84 (1H, dd, J = 8.4, 4.9 Hz), 5.28 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.20 (1H, d, J = 11.8 Hz), 5.05 (1H, dd, J = 4.8, 1.5 Hz), 4.78 (1H, d, J = 12.3 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.81 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.74 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 1.60 (3H, d, J = 7.5 Hz)。
(3) 化合物II-7→化合物III-5
在-40℃，向化合物II-7和化合物II’-7的混合物(900 g, 1.74 mol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.50L)中的混悬液中，历时35分钟逐滴加入三氯化磷(228 mL, 2.61 mol, 1.5当量)。反应混合物逐渐变成溶液。在-30至-35℃搅拌70分钟以后，将反应混合物倒入二氯甲烷(9.00 L)和冰冷的水(9.00 L)的搅拌混合物中。将有机层用水(9.00 L)和10%的氯化钠水溶液(5.40 L)洗涤。将水层接连地用二氯甲烷(2.70 L)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥和过滤。将滤液浓缩，得到2.18 kg棕色固体。向残余物中加入乙酸乙酯(2.70 L)，并将得到的混悬液在35℃搅拌30分钟。向混悬液中加入二异丙基醚(2.70 L)，并在35℃搅拌30分钟和在室温搅拌75分钟。将混悬液在5℃放置过夜。将沉淀物通过过滤进行收集，并用乙酸乙酯/二异丙基醚(1/1, 3.60 L)洗涤。将固体在空气下干燥，得到化合物III-5 (605 g, 69.4%)。
1H-NMR (DMSO-d6) δ : 9.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36-7.21 (7H, m), 6.95-6.91 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 5.29-5.24 (2H, m), 5.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.05 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.74 (3H, s), 3.58-3.51 (2H, m), 1.53 (3H, d, J = 7.3 Hz)。

Claims (30)

1. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式1]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
氧化式(I)的化合物或其盐，
[化学式2]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(II)的化合物或其盐。
2. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式3]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
使式(IV)的化合物或其盐，
[化学式4]
其中，
波浪线是指，该键是α-构型和β-构型的混合物；
其它符号如上面所定义，
与碱反应，得到式(II)的化合物或其盐。
3. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式5]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
氧化式(I)的化合物或其盐，
[化学式6]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(V)的化合物或其盐，
[化学式7]
其中每个符号如上面所定义，和
将式(V)的化合物异构化成式(II)的化合物或其盐。
4. 一种用于制备式(XVI)的化合物或其盐的方法，
[化学式8]
其中，
R5是氢或低级烷基；
其它符号如上面所定义，
波浪线是指，该键处于顺式或反式构型或其混合物；前提条件是，“-L-Y”不是-CH2-O-C(=O)-CH3，
所述方法包括：
使醛、胺和式(XV)的化合物或其盐反应，
[化学式9]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(XVI)的化合物或其盐。
5. 一种用于制备式(II)的化合物或其盐的方法，
[化学式10]
其中，每个符号如上面所定义；
所述方法包括：
还原式(XVI)的化合物或其盐，
[化学式11]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(II)的化合物或其盐。
6. 一种用于制备式(III)的化合物或其盐的方法，
[化学式12]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
L是单键、低级亚烷基或低级亚烯基；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
还原式(II)的化合物或其盐，
[化学式13]
其中每个符号如上面所定义，
得到式(III)的化合物或其盐。
7. 从通过根据权利要求1-3和5中的任一项所述的方法得到的式(II)的化合物或其盐制备根据权利要求6所述的式(III)的化合物或其盐的方法。
8. 从式(XVI)的化合物或其盐制备根据权利要求5所述的式(II)的化合物或其盐的方法：
[化学式14]
其中每个符号如上面所定义，
所述式(XVI)的化合物或其盐通过包括以下步骤的方法得到：
使醛、胺和式(XV)的化合物或其盐反应，
[化学式15]
其中，每个符号如上面所定义，
得到式(XVI)的化合物或其盐。
9. 权利要求1-3和5-8中的任一项所述的方法，其中R5A是甲基。
10. 权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中L是-CH2-。
11. 权利要求1-9中的任一项所述的方法，其中L是单键。
12. 权利要求1-11中的任一项所述的方法，其中Y是卤素。
13. 权利要求1-12中的任一项所述的方法，其中P1是酰基。
14. 权利要求1-13中的任一项所述的方法，其中P2是任选地被取代的芳烷基。
15. 一种用于制备式(I-1)的化合物或其盐的方法，
[化学式16]
其中，
R5A是低级烷基；
Y是离去基团；
P1是酰基或氨基保护基；
P2是羧基保护基；
所述方法包括：
使式(VI)的化合物或其盐，
[化学式17]
其中，每个符号如上面所定义；
与酸反应，得到式(I-1)的化合物或其盐。
16. 一种用于制备式(VII)的化合物或其盐的方法，
[化学式18]
其中，每个符号如上面所定义，
所述方法包括：
将通过根据权利要求6所述的方法得到的化合物(III)的化合物或其盐去保护，得到式(VII)的化合物或其盐。
17. 下式的化合物或其盐，
[化学式19]
其中
波浪线是指，该键是α-构型和β-构型的混合物；
其它符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
18. 下式的化合物或其盐，
[化学式20]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
19. 下式的化合物或其盐，
[化学式21]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
20. 下式的化合物或其盐，
[化学式22]
其中每个符号如上面所定义，不包括以下：
1) L是单键且Y是卤素；和
2) L是低级亚烷基或低级亚烯基，且Y是乙酰基。
21. 下式的化合物或其盐，
[化学式23]
其中
L是低级亚烷基或低级亚烯基；
Y是卤素；
R5是氢；
波浪线是指，该键处于顺式或反式构型或其混合物；
其它符号如上面所定义。
22. 根据权利要求17-20中的任一项所述的化合物，其中Y是甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；L是单键；且R5A是甲基。
23. 根据权利要求17-20中的任一项所述的化合物，其中Y是卤素；L是-CH2-；且R5A是甲基。
24. 一种用于将2-α-烷基-头孢烯化合物转化成2-β-烷基-头孢烯化合物的方法，所述方法包括，使2-α-甲基-头孢烯化合物与碱反应。
25. 下述化合物(XVI-2)的晶体或其溶剂合物：
[化学式24]
。
26. 权利要求25所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 5.3±0.2°、7.0±0.2°、10.2±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、17.4±0.2°、21.1±0.2°和21.3±0.2°处的主峰。
27. 下述化合物(II-3)的晶体或其溶剂合物：
[化学式25]
。
28. 权利要求27所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 5.7±0.2°、7.8±0.2°、11.3±0.2°、14.5±0.2°、20.8±0.2°和21.6±0.2°处的主峰。
29. 下述化合物(III-2)的晶体或其溶剂合物：
[化学式26]
。
30. 权利要求29所述的晶体，其在粉末X-射线衍射中的衍射图样显示在衍射角(2θ) = 4.8±0.2°、7.7±0.2°、8.1±0.2°、9.1±0.2°、9.6±0.2°、11.4±0.2°、14.9±0.2°、16.9±0.2°、19.3±0.2°和20.2±0.2°处的主峰。
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