JPH03181485A - 7―(d―2―アミノ―2―フェニルアセトアミド)―3―セフェム―4―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体 - Google Patents
7―(d―2―アミノ―2―フェニルアセトアミド)―3―セフェム―4―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体Info
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- JPH03181485A JPH03181485A JP2313790A JP31379090A JPH03181485A JP H03181485 A JPH03181485 A JP H03181485A JP 2313790 A JP2313790 A JP 2313790A JP 31379090 A JP31379090 A JP 31379090A JP H03181485 A JPH03181485 A JP H03181485A
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な7iD−2−アミノ−2−フェニル−
アセトアミド)−3−クロロ−3−セフェム−4−カル
ボン酸一水和物(セファクロル)の製造方法と、その方
法の中間体に関する。
アセトアミド)−3−クロロ−3−セフェム−4−カル
ボン酸一水和物(セファクロル)の製造方法と、その方
法の中間体に関する。
セファクロルは、広く用いられている既知の抗生物質セ
ファロスポリン群に属する化合物であり、この群の中で
、その化学構造 つまり3位に塩素原子を有するが故に、注目すべき代謝
安定性を持つ化合物である。
ファロスポリン群に属する化合物であり、この群の中で
、その化学構造 つまり3位に塩素原子を有するが故に、注目すべき代謝
安定性を持つ化合物である。
セファクロルは臨床実地に使用して非常に良い結果を与
え、その合成、立体配置、治療活性に関して文献に広く
記述されている。(米国特許3、925.372 ;
J、 Med、 Chelll、、 1975年、l
1l−4、4038頁; Anxl、 Profile
s D+og、 5obs1.、1980年、 9巻
107−23頁) セファクロルの合成方法は、下に示す図式に従って、式
(I)の7−アミノ−3−クロロ−セファ0スポラン酸
誘導体と式(n)のD(−)−フ工 ニルグリシン誘導体との縮合反応を含む。
え、その合成、立体配置、治療活性に関して文献に広く
記述されている。(米国特許3、925.372 ;
J、 Med、 Chelll、、 1975年、l
1l−4、4038頁; Anxl、 Profile
s D+og、 5obs1.、1980年、 9巻
107−23頁) セファクロルの合成方法は、下に示す図式に従って、式
(I)の7−アミノ−3−クロロ−セファ0スポラン酸
誘導体と式(n)のD(−)−フ工 ニルグリシン誘導体との縮合反応を含む。
この種の反応は、ペプチドや多くのセファロスポリンの
合成で共通の図式に従って行われる。
合成で共通の図式に従って行われる。
般に、フェニルグリシン(II)のアミノ基はDine
塩で又は単に塩酸で塩にして保護され(Xl)、カルボ
キシル基は塩化物又は混合無水物として活性化されてい
る(X2)。後者の場合、塩化ピバロイル又はクロロ炭
酸メチルから得られた無水物がしばしば用いられる。他
方、7−アミノ−3−クロロ−セファロスポラン酸(I
)のカルボキシル基は、シラン化又はエステル化又は塩
にして保護される(X3)。上述の方法を用いて今まで
達成された収率は卆賽壬45 %を越えない(米国特許
3、925.372) 7−アミノ−3−クロロ−セファロスポラン酸のシラン
化は、カルボキシル基の保護と化合物の可溶化の二重の
利点がある。シラン化は、シラン化剤を用いて、好まし
くはシラン化補助剤の存在下、適する有機溶媒中で行わ
れる。本発明者の実験は、シラン化剤として次の化合物
が有効であることを示している。トリメチルクロロシラ
ン、へ、ポ?、。
塩で又は単に塩酸で塩にして保護され(Xl)、カルボ
キシル基は塩化物又は混合無水物として活性化されてい
る(X2)。後者の場合、塩化ピバロイル又はクロロ炭
酸メチルから得られた無水物がしばしば用いられる。他
方、7−アミノ−3−クロロ−セファロスポラン酸(I
)のカルボキシル基は、シラン化又はエステル化又は塩
にして保護される(X3)。上述の方法を用いて今まで
達成された収率は卆賽壬45 %を越えない(米国特許
3、925.372) 7−アミノ−3−クロロ−セファロスポラン酸のシラン
化は、カルボキシル基の保護と化合物の可溶化の二重の
利点がある。シラン化は、シラン化剤を用いて、好まし
くはシラン化補助剤の存在下、適する有機溶媒中で行わ
れる。本発明者の実験は、シラン化剤として次の化合物
が有効であることを示している。トリメチルクロロシラ
ン、へ、ポ?、。
キサメチルンフノ、ンメチルクロロシラン、トリメチル
シリルアセトアミド、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミド、ビス−トリメチルシリルウレア、トリメチルシリ
ルジエチルアミノ。有効なシラン化補助剤として、次の
化合物が用いられた。
シリルアセトアミド、ビス−トリメチルシリルアセトア
ミド、ビス−トリメチルシリルウレア、トリメチルシリ
ルジエチルアミノ。有効なシラン化補助剤として、次の
化合物が用いられた。
トリエチルアミン、ジエチルアミン、及び一般にピリジ
ン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ピ
ラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、メチルモルホリ
ンのような全ての第三アミン。
ン、ピコリン、ルチジン、ジメチルアミノピリジン、ピ
ラゾリジン、ピペリジン、モルホリン、メチルモルホリ
ンのような全ての第三アミン。
有機溶媒は、通常、ジメチルホルムアミド、ピリジン、
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン
、塩化メチレン、1.2−ジクロロエタン、1.1.2
− トリクロロエタン、 1,1.l−トリクロロエタ
ン、クロロホルム、1.1−シ’)ロロエタン、アセト
ニトリルを包含する群から選ばれる。
ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトン
、塩化メチレン、1.2−ジクロロエタン、1.1.2
− トリクロロエタン、 1,1.l−トリクロロエタ
ン、クロロホルム、1.1−シ’)ロロエタン、アセト
ニトリルを包含する群から選ばれる。
セファクロルの工業生産を考慮すると、上述の縮合反応
はコストを決定する段階であり、7−アミノ−3−クロ
ロ−セファロスポラン酸の製造に関連した技術が非常に
複雑なために、この中間体の価格は非常に高いことに注
目すべきである。それ故、セファクロルを高収率で合成
する方法は、試薬のコストの面からも望まれていた。
はコストを決定する段階であり、7−アミノ−3−クロ
ロ−セファロスポラン酸の製造に関連した技術が非常に
複雑なために、この中間体の価格は非常に高いことに注
目すべきである。それ故、セファクロルを高収率で合成
する方法は、試薬のコストの面からも望まれていた。
意外にも、工業コストを顕著に引き下げかつ収率を増す
セファクロルの合成方法が発見された。
セファクロルの合成方法が発見された。
本発明の更なる特徴は、高純度の最終生成物を得ること
ができる合成中間体にもある。
ができる合成中間体にもある。
事実、意外にもD(−)−フェニルグリシンクロリド塩
酸塩とシラン化した 7−アミノ−3−クロロ−セファ
ロスポラン酸とをプロトン受容体の存在下で縮合させる
と、何れの従来技術より注目すべき高い、70%以上も
の反応収率が容易に得られることが発見された。
酸塩とシラン化した 7−アミノ−3−クロロ−セファ
ロスポラン酸とをプロトン受容体の存在下で縮合させる
と、何れの従来技術より注目すべき高い、70%以上も
の反応収率が容易に得られることが発見された。
反応物質間の縮合の際のプロトン受容体の機能は二つあ
る。1つは相中に遊離している塩酸(最終生成物を分解
し、その結果収量の減少を引き起す)を捕えることがで
きることであり、もう■っはおそらくシラン化剤と反応
して触媒として働くことである。プロトン受容体の二番
目の作用はまだ十分に解明されていないが、とにかく本
発明の保護の範囲から出るものではない。
る。1つは相中に遊離している塩酸(最終生成物を分解
し、その結果収量の減少を引き起す)を捕えることがで
きることであり、もう■っはおそらくシラン化剤と反応
して触媒として働くことである。プロトン受容体の二番
目の作用はまだ十分に解明されていないが、とにかく本
発明の保護の範囲から出るものではない。
プロトン受容体は、アセトアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルモルホ
リン、ニコチンアミド、他のニコチン酸誘導体から成る
群から選ばれる。本発明で好ましいプロトン受容体はア
セトアミドである。
ド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、メチルモルホ
リン、ニコチンアミド、他のニコチン酸誘導体から成る
群から選ばれる。本発明で好ましいプロトン受容体はア
セトアミドである。
D(−)−フェニルグリシンクロリド塩酸塩に対して少
なくとも化学量論量、好ましくは約2.5:Iのモル比
で用いられる。
なくとも化学量論量、好ましくは約2.5:Iのモル比
で用いられる。
縮合反応は一30℃から+50℃の温度、好ましくは一
1O℃で有効に行われる。
1O℃で有効に行われる。
本発明の更なる特徴は、約98%という高純度の最終生
成物が容易に得られる新しいセファクロル溶媒和物が得
られることである。
成物が容易に得られる新しいセファクロル溶媒和物が得
られることである。
上述の縮合反応後得られた生成物を分離、精製するため
に、水及びアセトニトリルが加えられ、pHが使用した
溶媒に対して適当な有機塩基を用いて生成物の等電点に
調節される。こうして、セファクロルとアセトニトリル
の付加生成物(溶媒和)が沈澱する。その生成物では構
成成分は等モル比で存在する。もしアセトニトリルが縮
合反応で溶媒として用いられていれば、直接溶媒和が沈
澱し、縮合反応からの残存量が十分である。上述の溶媒
和中間体に水と水混和性溶媒、例えば低級アルコール又
はアセトンとの混合液を加えることにより、既知の技術
によってセファクロルは溶媒和中間体から容易に遊離さ
れる。
に、水及びアセトニトリルが加えられ、pHが使用した
溶媒に対して適当な有機塩基を用いて生成物の等電点に
調節される。こうして、セファクロルとアセトニトリル
の付加生成物(溶媒和)が沈澱する。その生成物では構
成成分は等モル比で存在する。もしアセトニトリルが縮
合反応で溶媒として用いられていれば、直接溶媒和が沈
澱し、縮合反応からの残存量が十分である。上述の溶媒
和中間体に水と水混和性溶媒、例えば低級アルコール又
はアセトンとの混合液を加えることにより、既知の技術
によってセファクロルは溶媒和中間体から容易に遊離さ
れる。
本発明を更によく説明するために、いくつか非限定的実
施例を示す。
施例を示す。
実施例1
7−アミノ−3−クロロ−セファ0スポラン酸23、4
6 g (D−,1mol)を塩化メチレン260gと
混合させる。無水環境を作るために溶媒的13gを蒸留
除去した後、反応混合物を20℃に冷やし、その中にト
リメチルクロロシラン25 g ((1,23mall
を加える。
6 g (D−,1mol)を塩化メチレン260gと
混合させる。無水環境を作るために溶媒的13gを蒸留
除去した後、反応混合物を20℃に冷やし、その中にト
リメチルクロロシラン25 g ((1,23mall
を加える。
反応混合物を−5℃に冷やし、トリエチルアミン19、
2 g (D−,19a+ol)を 1.5時間かけて
、温度を0℃に保ちながら加える。反応混合物をその後
2時間還流させる。
2 g (D−,19a+ol)を 1.5時間かけて
、温度を0℃に保ちながら加える。反応混合物をその後
2時間還流させる。
約0℃の温度で水135m1を徐々に加え、相を分離し
、水層を捕集し、木炭で濾過する。この中にアセトニト
リル130m1を加え、トリエチルアミンを添加してp
Hを 5.2に調節する。沈澱をフィルターで集め、(
1:2)アセトニトリル:アセトン混合液で洗う。
、水層を捕集し、木炭で濾過する。この中にアセトニト
リル130m1を加え、トリエチルアミンを添加してp
Hを 5.2に調節する。沈澱をフィルターで集め、(
1:2)アセトニトリル:アセトン混合液で洗う。
そうして得られた溶媒和物を56℃に加温した水110
m1に加え、混合物をその温度に15分間保つ。
m1に加え、混合物をその温度に15分間保つ。
更にアセトン70gを加え、最後に混合物を10℃に冷
やす。2時間攪拌後、沈澱を濾過し、乾燥する。
やす。2時間攪拌後、沈澱を濾過し、乾燥する。
こうしてセファクロル27.5 gが得られる。
収 率2
71%
標記物質の無水塩(HP L C)
98.2%
に、 F、 :
4.68 %
実施例2
実施例1に述べたのと同じ量、同じ条件でくり返した。
但し、フェニルグリシンクロリド塩酸塩の前にアセトア
ミドを加える。セファクロル24.6gが得られる。
ミドを加える。セファクロル24.6gが得られる。
収 率 :
63.9%
標記物質の無水塩(HPLC) 98.01%に、
F、: 6.36%実施例3 実施例工に述べたのと同じ量、同じ条件でくり返した。
F、: 6.36%実施例3 実施例工に述べたのと同じ量、同じ条件でくり返した。
但し、アセトアミド14.2gの代りにジメチルアセト
アミド5.7gを加える。セファクロル22、5 gが
得られる。
アミド5.7gを加える。セファクロル22、5 gが
得られる。
収
率:
8
3%
標記物質の無水塩(HP L C)
7
5%
に、 F、 :
8
%
Claims (8)
- (1)シラン化した7−アミノ−3−クロロ−セファロ
スポラン酸とD(−)−フェニルグリシンクロリド塩酸
塩との縮合後、水と水混和性溶媒の混合液で処理して精
製することから成る7−(D−2−アミノ−2−フェニ
ルアセトアミド)−3−クロロ−3−セフェム−4−カ
ルボン酸−水和物の製造方法において、シラン化した7
−アミノ−3−クロロ−セファロスポラン酸とD(−)
−フェニルグリシンクロリド塩酸塩との縮合を、アセト
アミド、ジメチルアセトアミド、ピリジン、ジメチルア
ミノピリジン、メチルモルホリン、ニコチンアミド、ニ
コチン酸誘導体から成る群から選ばれるプロトン受容体
の存在下で実施し、縮合生成物を水の存在下、アセトニ
トリルを用いて、対応するアセトニトリルの溶媒相の形
で沈澱させ、次いで水と水混和性溶媒の混合液で処理し
て7−(D−2−アミノ−2−フェニルアセトアミド)
−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボン酸一水和物
を精製することを特徴とする前記方法。 - (2)プロトン受容体をD(−)−フェニルグリシンク
ロリド塩酸塩の添加後添加する、特許請求の範囲第1項
に記載の方法。 - (3)プロトン受容体がアセトアミドである、特許請求
の範囲第1項及び第2項に記載の方法。 - (4)プロトン受容体を、D(−)−フェニルグリシン
クロリド塩酸塩に対して少なくとも化学量論量用いる、
特許請求の範囲第1項ないし第3項に記載の方法。 - (5)プロトン受容体を、D(−)−フェニルグリシン
クロリド塩酸塩に対して、2.5:1のモル比で用いる
、特許請求の範囲第4項に記載の方法。 - (6)縮合反応温度が−30℃〜+50℃である、特許
請求の範囲第1項ないし第5項のいずれかに記載の方法
。 - (7)縮合反応温度が−10℃である、特許請求の範囲
第6項に記載の方法。 - (8)二成分間のモル比が1:1である、7−(D−2
−アミノ−2−フェニルアセトアミド)−3−クロロ−
3−セフェム−4−カルボン酸一水和物のアセトニトリ
ル溶媒和物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22575A/89 | 1989-12-01 | ||
IT22575A IT1239268B (it) | 1989-12-01 | 1989-12-01 | Procedimento per la preparazione dell'acido 7-(d-2-amino-2-fenilacetamido)-3-cloro-3-cefem-4-carbossilico monoidrato e intermedio |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03181485A true JPH03181485A (ja) | 1991-08-07 |
Family
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2313790A Pending JPH03181485A (ja) | 1989-12-01 | 1990-11-19 | 7―(d―2―アミノ―2―フェニルアセトアミド)―3―セフェム―4―カルボン酸一水和物の製造方法及びその方法で生成される中間体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0429895A1 (ja) |
JP (1) | JPH03181485A (ja) |
KR (1) | KR910011866A (ja) |
AU (1) | AU6764690A (ja) |
CA (1) | CA2028954A1 (ja) |
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---|---|---|---|---|
IT1251999B (it) * | 1991-11-11 | 1995-05-27 | Opos Biochimica Srl | Forma cristallina di un antibiotico cefalosporinico |
US5589593A (en) * | 1991-11-11 | 1996-12-31 | Biochimica Opos Spa | Crystalline form of a cephalosporin antibiotic |
CN101805357B (zh) * | 2010-04-28 | 2012-01-11 | 陶灵刚 | 一种头孢克洛化合物及其制法 |
CN104086573A (zh) * | 2014-07-24 | 2014-10-08 | 孙巧玲 | 头孢克洛的一锅法制备方法 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3925372A (en) * | 1973-02-23 | 1975-12-09 | Lilly Co Eli | Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins |
DE3211034A1 (de) * | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(alpha)-aminoacyl-3-chlorcephalosporine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihrer verwendung als arzneimittel |
-
1989
- 1989-12-01 IT IT22575A patent/IT1239268B/it active IP Right Grant
-
1990
- 1990-11-01 CA CA002028954A patent/CA2028954A1/en not_active Abandoned
- 1990-11-06 EP EP90121179A patent/EP0429895A1/en not_active Withdrawn
- 1990-11-19 JP JP2313790A patent/JPH03181485A/ja active Pending
- 1990-11-29 KR KR1019900019443A patent/KR910011866A/ko not_active Application Discontinuation
- 1990-11-30 AU AU67646/90A patent/AU6764690A/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
IT8922575A0 (it) | 1989-12-01 |
EP0429895A1 (en) | 1991-06-05 |
IT8922575A1 (it) | 1991-06-01 |
AU6764690A (en) | 1991-06-06 |
CA2028954A1 (en) | 1991-06-02 |
IT1239268B (it) | 1993-10-01 |
KR910011866A (ko) | 1991-08-07 |
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