JPS6041683A - 経口用セフアロスボリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な経口用セファロスポリン誘導体、さら
に詳しくは、下記一般式（Ｉ）で示される優れた抗菌活
性を有する経口用セファロスポリンに関する。

〔式中、ＲＩはアミン基または保護されたアミン基、■
は窒素、酸素、硫黄の１〜４個を含有する５〜６員の複
素環、Ｒｔは炭素数１〜６の直鎖のアルキル基、炭素数
５〜６の分枝アルキル基、炭素数２〜６のアルコキシア
ルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数３
〜６のシクロアルケニル基、さらには芳香族環、？素、
酸素、硫黄の１〜４個を含有する５〜６員の複素環ａ あるいは−ＣＨ−ＣＯＯＨ（Ｒａ　、Ｒｂ　Ｉｄｌ司じ
力為、またはＲｂ 異なっていてもよく、各々水素、炭素数１〜４のアルキ
ル基）、Ｒ８はアミノ基または保護されたアミノ基、お
よびカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を
含有する有機残基、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表わ
し、Ｒ４は水素またはカルボキシル基の保護基を表わす
が、Ｒ８のＲ換水であるアミノ基および／またはカルボ
キシル基が保護されていない場合は、Ｒ４はカルボキシ
ル基の保護基を表わし、アミノ基および／またはカルボ
キシル基が保護されている場合は、Ｒ４は水素あるいは
カルボキシル基の保護基のいずれでもよい。〕 （従来の技術） セファロスポリン化合物は病原性細菌によシ生ずる感染
症の治療、予防に広く使用されている。

多くの場合、ダラム陽性菌およびグラム陰性菌に活性を
示すセファロスポリン抗生物質を用いることが望ましく
、種々のタイプの広範囲スペクト２ムを有するセファロ
スポリンの開発が進められている。

（発明が解決しようとする問題点） 従来の経口用セファロスポリンにおいては、抗菌力が弱
く、抗菌スペクトラムも狭いことから、抗菌力に優れ、
抗菌スペクトラムも広い経口用セファロスポリンの出現
が望まれていた。

（問題点を解決するだめの手段） 本発明者らは、抗菌力に優れ、抗菌スペクトラムも広い
経口用セファロスポリンを得ることを目的に鋭意検討を
重ねた結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本
発明は、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋
　Ｒ４＋の、Ｘは前記と同じ）で示されるセファロスポ
リン化合物および生理的に許容できる無機、有機基であ
る。

一般式（Ｉ）について、さらに、説明を加えると、例え
ば、下記（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（
ＶＩ）の式で示されるセファロスポリン化合物がある。

（式中、■は硫黄、窒素、酸素のいずれか、■は炭素、
窒素のいずれかを表わし、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４゜Ｘは前述
と同じ意味を表わす。） さらに、Ｒ３は窒素、酸素、硫黄の１〜４個を含有する
５〜６員の複素環に直接ン（〉るいはその側鎖にアミン
基、保護されたアミノ基およびカルボキシル基、保護さ
れたカルボキシル基を含有する有機残基であるが、例え
ば、次の化学構造式を有するものを挙げることができる
。

Ｈ １ 亀 Ｈ ■ ８ ｕ Ｒへ ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ０ＯＲ。

■ Ｈ 馬 Ｈ ６ グＨ ６ または ム ただし、鳥は水素またはカルボキシル基の保護基、Ｒ６
は水素またけアミノ基の保護基、Ｒ７は水素またはＣ３
〜Ｃ１５の直鎖アルキル、Ｃ８〜Ｃ６の分枝アルキルを
表わす。

アミン基、カルボキシル基の保護基は、生体内で除去で
きる保護基を用いることが屋ましＩＡ０次に、カルボキ
シル基の保護基であるＲ４　＋　”４は、下記化学構造
式で表わされるものが挙げられる。

−ＣＨ−０ＣθＲ。

８ （Ｒ，は水素原子または低級アルキル基、ＲＯは低級ア
ルキル基（Ｃ，〜（４）、低級アルキル基を有してもよ
い低級シクロアルキル基（Ｃｓ−Ｃ２）、低級アルコキ
シ基（Ｃ１〜Ｃ７）、低級アルコキシ基または低級アル
キル基を有してもよい低級シクロアルコキシ基（Ｃ，〜
ｃｔ　）である。〕ＣＲ２Ｃ＝　ＣＲＩ。

＋１ Ｉ （ＲＩＱは水素またはＣ１〜Ｃ１のアルキル基、フェニ
ル基である。） １ その他に低級アルキル（Ｃ，〜Ｃ７）、低級アルキル基
を有してもよい低級シクロアルキル基（Ｃ８〜ｃｙ）、
置換低級アルキル基、置換低級アルキルを有してもよい
低級シクロアルキル基、さらには、カルボキシル基を生
体内で遊離するアミド（−ＣＯＮＨ−Ｒｕ　’　ＲＩ。

は水素、Ｃ１〜Ｃ１゜の直鎖または分枝アルキル基、水
酸基、アミン基、あるいは水酸基、アミン基、カルボキ
シ基、メルカプト基を置換基として有するＣ３〜Ｃ１ｏ
のアルキル基）であるカルボキシル基の保護基も含まれ
る。

次に、アミノ基の保護基であるＲ４は、Ｒ，、Ｒ寛３Ｒ
１４ （Ｒ１！＋　Ｒ１３＋Ｒ１４は同一または異なるＣ、　
〜Ｃ，のアルキル基、アラルキル基、アリール基を表わ
し、さらにＲＩ＆は水素原子であってもよく、またＲＩ
４はＣ２〜Ｃ）のアルコキシ基、アラルコキシ基あるい
はアリーロキシ基であってもよい）で表わされるエナミ
ン基である。

さらに、アミン基の保護基であるＲ６は、で表わされる
が、Ｒ１５を側鎖にもつアミノ酸としては、アラニン、
イソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、チロシン、フェニルグリシン、バリン、トリプトフ
ァン、リジン、オルニチン、ヒスチジン、セリン、スレ
オニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、
システィン、α−アミノアジピン酸、グリシン、α−ア
ミノ−ｎ−ブチリック酸、グリシン等が任意に選択され
る。

さらに、アミノ基の保護基であるＲ３は、＝Ｃ−Ｒ，６
で示されるが、Ｒ１６は水素またはフェニル基、置換フ
ェニル基、アルキル基、置換アルキル基等で表わされる
。

次に、代表的な化合物群として、その１例を下記にあげ
ることができる。

化合物１ 化合物２ 化合物３ 化合物４ υ 化合物５ 化合物６ 化合物７ 化合物８ 化合物９ Ｈｓ 化合物１０ ■ Ｈｓ 化合物１１ 化合物１２ 化合物１３ ＮＨ。

化合物１４ 化合物１５ 化合物１６ 化合物１７ 化合物１８ 化合物１９ 化合物２０ 化合物２１ 化合物２２ 品。

化合物２３ 化合物２４ 化合物２５ 化合物２７ ０ 化合物２８ 化合物２９ 化合物５０ 化合物３１ 化合物５２ 本発明化合物の合成方法であるが、その１例について説
明すると、セファロスポリンの４位カルボキシ基のエス
テル化につ込てはハロゲン誘導体、好ましくはヨウ素、
臭素の誘導体を通常の方法、例えば、ジメチルホルムア
ミド中０〜５５Ｃで１〜１０時間反応せしめることによ
シ、目的を達成することができる。

カルボン酸がナトリウム塩、カリウム塩の場合は、ハロ
ゲン誘導体を直接反応せしめればよい。

カルボン酸がフリーの場合は、塩基として、トリエチル
アミン、炭酸ソーダ、炭酸水素ナトリウム等を使用すれ
ばよいが、塩基を共存させなくても、反応速度は遅いが
進行する。

３位のアミノ酸類のカルボキシル基のエステル化につい
ては、ハロゲン誘導体を用いる場合は、上記４位カルボ
ン酸のエステル化と同様の反応を用いればよい。アルコ
ール誘導体を用いる場合は、酸、特に塩化水素を触媒と
して、０〜５０Ｃにおいて不活性有機溶媒の存在下ある
いは非存在下に、５０分〜２０時間反応せしめることＫ
より、エステル化を行なうことができる。また、後述す
る縮合剤を用いて反応を行なうことも可能である。

さらに、５位のアミノ酸類のカルボキシル基のアミド化
では、１級、２級アミンを反応せしめる場合は、通常用
いられる縮合剤、例えばＮ−Ｎ’−ジシクロへキシルカ
ルボキシイミド（略名ＤＣＣ）、カルボニルジイミダゾ
ール（略名ＣＤＩ　）等を有機溶媒の存在下１０〜３０
Ｃにおいて、１〜２０時間反応せしめることＫよシ、ア
ミド化反応を行なうことができる。有機溶媒としては、
テトラヒドロフラン、メチレンジクロライド、ジオキサ
ン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド等不活性溶媒を
用いる。ただし、反応性の高いアンモニア、ヒドロキシ
ルアミン、ヒドラジン等は、３位のアミノ酸類のカルボ
ン酸ヲメチルエステル、エチルエステルにした後、縮合
剤を用いず、１０〜３０Ｃ，１〜５時間反応させること
により、アミド化を行なうことができる。上記エステル
化、アミド化反応において、必要に応じてその他の基を
保護する場合もある。

本発明化合物は、経口投与する際には、通常の増Ｍｃ剤
、結合剤、崩壊剤、賦形剤、滑沢剤、ｐＨ−節剤、溶解
剤などの常用の添加物を用いて、錠剤、カプセル剤、顆
粒剤などの経口用製剤として用いることができる。

（発明の効果） マウスによる感染治療効果について、前掲の本発明化合
物１，２，５．５およびセファレキシンを対照薬に用い
て、経口投与での実験を行なった。

マウス：ＩＣ１４週令　２０１ （１）　菌種　Ｓ、Ｐｙｏｇｅｎｅｓ　Ｓ　２　ｓＥ　
Ｄ、、＋　（Ｉｎ９／ｋｇ　） 化合物１１．３ 化合物２１．６ 化合物３３．１ セファレキシン　３．５ （１１）　菌　種　Ｅ、Ｃｏ１１　０２０５ＥＤｓｏ　
（即／　ｋｙ　） 化合物１１．２ 化合物２１．２ 化合物３４．５ 化合物５３．２ セファレキシン　〉５０ （ｆ！ｔ）　Ｓ、ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓＥＤ、。（■／
に９） 化合物１２．６ 化合物２２．３ 化合物３５．０ 化合物５４．２ セファレキシン　〉１００ 以上のごとく対照薬センアレキシンよシはるかに優れた
効果が認められた。

（実施例） 実施例１ ２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）
エチル−１，５，４−チアジアゾール５ｆｆエタノール
２０７中に入れ、水冷下、塩化水素ガスを飽和し、２０
Ｃにおいて、攪拌下、１０時間反応せしめる。反応液を
減圧下に、過剰の塩化水素おヨヒエタノールを留去し、
この中に７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ
ァロスポラン酸２ｐ、水１００−を入れ、ＩＮカセイソ
ーダにょシルＨ約４に調整し、窒素雰囲気下に、ｐＨ４
〜４．５にコントロールしながら、８０ｃで１時間反応
を行なう。反応終了後、反応液を濃縮して、アンバーラ
イトＸＡＤ−Ｉｆ（オルガノ社Ｍ）のカラムクロマトに
よシ目的物を単離、精製すると、７β−［（Ｚ）−２−
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（５−（２−アミノ−２−エ
トキシカルボニル）エチル−１，５，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチルツー３−セフェム−４−カルボ
ン酸ｏ、９ｆｅ４た。

（反応式） ％式％ 目的物の確認はＮＭＲによって行なった。

（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｏ、トリフロロ酢酸使用）ケミカ
ルシフト（ｐｐ鳳） ５．８　Ｓ　Ｈ７ｄ ５．２７　Ｈ６ｄ ４４５　−％Ｓ　−ｍ ４．３２−２−Ｃ０ＯＣＨ２ＣＨ １，７５〜３．８０ ！ＮＪ′ｉｔ １　、２　４　−　Ｃ００ＣＨ１ＣＨ３ｓ実施例２ ７β−〔（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−〔メトキシイミノ）−３−（：５−（２−アミノ
−２−カルボキシ）エチル−１，３，４−チアジアゾー
ル−２−イルチオメチルシー３−セフェム−４−カルボ
ン酸　５ｔｆメタノール１０〇−中に入れ、水冷下に塩
化水素ガスを飽和させ、２時間水冷中で反応せしめた後
、減圧下にメタノール、過剰の塩化水素ガスを留去する
。反応残渣に水５０ｄを加え、ＩＮカセイソーダでｐＨ
６に詞整後、アンバーライトＸＡＤ−［のカラムクロマ
トによシ目的物を単離、精製すると、７β−（（Ｚ）−
２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミド）−５−（５−（２−アミノ−２
−メトキシカルボニル）エチル−’　＋　５　＋　４−
　ｆ　７　’）　７　ソー　ルー２−イルチオメチルシ
ー３−セフェム−４−カルボン酸１．１ｆを得た。

（反応式ン ＨＣｌ　（水冷下） 目的物の確認はＮＭＲによって行なった。

（Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄ、、ＤｔＯ） ケミカルシフト（炉） ５．６４　）１：　７　ｄ ５．０４．Ｈ６ｄ ４．４２　−ＣＨド一　ｍ ５．７　９　−ＣＯＯＣＨ，ｓ 実施例６ ７β−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セファロスポ
ラン酸ナトリウム４２をジメチルホルムアミド４０ゴ中
に入れて溶解し、窒素置換後、水冷下にブロムメチル酢
酸エステル２ゴを加え、０〜５Ｃにおいて２時間反応を
行なう。反応終了後、減圧下にジメチルホルムアミドを
留去し、水１００ｄ中に徐々に加え、結晶化させる。Ｆ
別後、水２０−で洗浄する。これを乾燥して、上記セフ
ァロスポリンの４位カルボン酸が７セトキシメチルエス
テル化された化合物５．７ｔの粗結晶が得られた。

次に、この粗結晶をクロロホルム１５０ｔＩｌｔに溶解
し、トリエチルアミン１．５ｄｅ入れ、２０Ｃ。

１時間攪拌する。これにＩＮ　）１０４２０ｍを加え、
クロロホルム層を硫酸マグネシウムで乾燥後、脱水する
。クロロホルムを留去後、乾燥する。ここで得られた固
体ｓ、２ｆｅ酢酸１００ｒｎ１．中に溶解し、ＢＦ、・
ＣＨ，Ｃ０ＯＨをさらに１０〇−加えた後、２−メルカ
プト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１
，５，４−チアジアゾール２．２ｖを添加し、２０Ｃに
おいて１時間反応せしめる。反応終了後、減圧下留去し
、クロロホルム、エーテルを各々５０ｄを加え、固化さ
せた後、戸別し、乾燥して、結晶ｚ、５ｒ’ｉ＝得た。

これをジメチルホルムアミド１００ｗ１を中に入れ、ト
リエチルアミン２−を加えて、２０Ｃ，１時間反応せし
める。次に減圧下に、トリエチルアミン、ジメチルホル
ムアミドを留去後、アンバーライトＸＡＤ−ＩＩのカラ
ムクロマトにより、目的物、を単離、精製して、白色結
晶９６０ｍ９オ得た。

（反応式） ％式％ 目的物の確認はＮＭＲによって行なった。

（ＤＭＳＯ−ｄ６） ケミカルシフト（ｐｐｌ） ５．８５　Ｃ００ＣＨ２０ＣＯＣＨ３ｍ５．６０　Ｈ７
ｍ ５ｊ６　Ｈ６ｄ ４６２　−Ｃ）Ｔ、Ｓ　−ｍ ２０６　−０ＣＯＣＨ３ｓ 実施例４ ７β−ＣＣＺ）−２−＜２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セファロスポ
ラン酸ナトリウム６．６ｆ、４−ブロモメチル−５−メ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オン２．１ηｒｅｆ
ジメチルホルムアミド５０　ｍｅに溶解せしめ、２０Ｃ
で２時間反応を行なう。反応終了後、減圧下にジメチル
ホルムアミドを留去し、残渣中に水８０ｍ１を攪拌しな
がら徐々に加える。固化した後、戸別し、水２０ゴで洗
浄する。クロロホルム１００ｍ１に溶解後、硫酸マグネ
シウムで脱水し、り０ロホルム全留去すると、橙色の結
晶８．３２が得られた。

次に、このものをメチレンクロライド１００ｄ中に溶解
し、トリエチルアミンＳｊｍｉ入れ、２０〜２５Ｃで２
時間反応を行ない、終了後、２ＮＨＣ１２５−を加え振
とうする。さらに、メチレンクロライド層を硫酸マグネ
シウムで脱水後、溶媒留去すると、結晶８．１２が荀・
られる。これを酢酸１００艷にＳ濁し、２−メルカプト
−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１，３
，４−チアジアゾールｊｏｆ’ｅ加えた後、４０％ＢＦ
、の酢酸溶液１２ゴをさらに添加した。５分後に減圧下
低沸点物を留去し、残渣をアンバーライトＸＡＤ−ＩＩ
のカラムクロマトにより、目的物を単離、精製した。こ
こで得られた結晶をジメチルホルムアミド５０ｍ１．）
リエチルアミン２ｍｅｆ加え、２０Ｃ１１時間反応せし
めた後、溶媒を留去して、再度Ｘ　Ａ　Ｄ　−ＩｆＯカ
ラムクロマトによりｍ製し、目的物４．９１を得た。

ＢＦｓ−ＣＨ，Ｃｏｏｎ ケミカルシフトＣＩ’１４） （ＤＭＳＯ−・ｄ６、トリフロロ酢酸）５．８７　Ｉ（
７ｃ１ ５ｊＯ〜５．４０　Ｈ６ｄ ａ、６０　−Ｃ）Ｉ！Ｓ　−ｍ 実施例５ ２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）
エテル−１，５，４〜チアジアゾール２ｆｆ１．５〜プ
ロパンジオール３０−に加え、塩化水素を水冷下に飽和
せしめ、２０〜２５ｃにおいて１５時間反応せしめると
、反応液は均一になる。その後、減圧下に塩化水素ガス
を留去して、この１．３−ブｏパンジオール溶液を水１
５０ゴに入れ、これに７β−［（Ｚ）−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド〕セファ０スポラン酸２１金入れ、ＩＮカセイソ
ーダでｐＨを４〜４．５に調整した後、８０ｃ［おいて
窒素雰囲気下に１時間反応せしめる。反応終了後、’ｌ
ｌｃで１０時間放冷すると沈殿物が析出する。このもの
ｆｆ１Ｆ取し、アンバーライトＸＡＤ−ＩＩのカラムク
ロマトによシ分離、精製して、目的物０．７２を得た。

（反応式） ｐＨ４〜４，５，８０　Ｃ ケミカルシフト（ｐＩ−） （Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｄｓ　） ９．６７　−ＣＯＮＨ−、ｄ ５．７８　Ｈ７ｍ ５．１７　Ｈ６ｄ ４＋５７　−ＣＭ、Ｓ　−ｍ ４．２０　’　ＣＨｔＯＨ、ｍ ５．８５−Ｃ−５ Ｉ ■ Ｃ００ＣＨ，ＣＨ，Ｃ）Ｉ、０）Ｉ　ｍｌ、８　４　Ｃ
００ＣＨ，ＣＨ，ＣＨｔＯＨｍ実施例６ ７β−ＣＣＺ）−２−Ｃ２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕−５−（５−
（２−アミノ−２−カルボキシ）エチル−１゜５．４−
チアジアゾール−２−イルチオメチルクー３−セフェム
−４−カルボン酸２ｆ、４−’７’ロモメチに−５−）
ｆルー１．３−ジオキソレン−２−オン６０（ＪＱｆジ
メチルホルムアミド１０〇−中に入れ、２０Ｃで２日間
反応せしめる。反応終了後、減圧下ジメチルホルムアミ
ドを留去し、アンノ（−ライトＸＡＤ−ＩＩのカラムク
ロマトにより、目的物を分離、精製して、白色結晶１．
７１を得た。

（反応式） ％式％ ケミカルシフト（騨） （ＤＭＳＯ−ｄ６、トリフロロ酢酸） ５．８４　Ｈ７ｄ ５．２　Ｓ　Ｈ６ｄ ５’１６　Ｃ００ＣＨ，−ｍ ４．６２　−ＣＨ，Ｓ−ｍ 実施例７ ７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）
−２−（２−カルボキシプロプ−２−オキシイミノ）ア
セトアミド〕セファロスポラン酸ナトリウム３２、ヨウ
化エチル２ゴをジメチルホルムアミド３０　ｙｎｌに溶
解せしめ、１０Ｃで２時間反応を行なう。反応終了後、
減圧下にジメチルホルムアミドを留去し、残渣中に水３
０−を徐々に加えながら攪拌する。固化した後、戸別し
、水２０−で洗浄する。クロロホルム５０７に溶解後、
硫酸マグネシウムで脱水し、クロロホルムを留去すると
粗結晶が得られる。アンバーライトＸＡＤ−ＩＩのカラ
ムクロマトにより、４位カルボキシル基のエチルエステ
ル化合物を単離、精製して、目的物２．１ｔを得た。

次に、このものをメチレンクロライド５０７中に溶解し
、トリエチルアミン０．５ｔｄｉ入れ、２０〜２５Ｃで
２時間反応を行ない、その後、ｌＮＨＣｌ　ｉ　Ｏ＠ｇ
’ｉ加え振とりする。さらに、メチレンクロライド層を
硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒全留去すると、結晶１
．７２が得られる。これを酢酸４０　ｍ７！に懸濁し、
２−チオールヒスチジン１．Ｏｆを加えた後、４０％Ｂ
Ｆ、の酢酸溶液１０＋ｄをさらに添加する。５分後に減
圧下に低沸点物を留去し、残渣をアンバーライトＸＡＤ
−ＩＩのカラムクロマトによシ、目的物を単離、精製す
る。得られた結晶にジメチルホルムアミド３０ＩＩ！７
！、トリエチルアミン１−を加え、１５Ｃで１時間反応
せしめた後、溶媒を留去して再度アンバーライトＸＡＤ
−ｎのカラムクロマトによシ精製し、目的物０．８１を
得た。

（反応式） ％式％） （ＤＭＳＯ−ｄいトリフロロ酢酸） ５．８　０　Ｈ７ｄ ５．１７　Ｈ６ｄ ４．４　２　−ＣＨ２Ｓ　−ｍ ｌ、２　６　−ＣＯＯＣＨ，ＣＨ，ｍ 実施例８ ２−チオールヒスチジン５ｆｆ通常のターシャリブチリ
オキシカルボニル化剤（例えばジ−ターシャリブチルジ
カーボネート）ヲ用すて、アミン基をターシャリブチル
オキシカルボニル化する。

得られた化合物５．６ｆをテトラヒドロフラン３０−中
に入れ、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド２
．９ｆｆ加えて２０Ｃ，１時間攪拌後、ｎ−プロピルア
ミン０．８ｔを加えて、さらに２時間反応を行なう。沈
殿物ｔ１７”別後、Ｆ液のテトラヒドロフランを留去し
、粗結晶の目的物４．３２を得た。

ご 次に、７β［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリ
ル）−２−カルボキシメトキシイミノ）アセトアミ）”
］−］５−７セトキシメチルー３−セフェム４−カルボ
ン酸５２、および上記方法で得られた化合物４．５９ｆ
水８０　ｍｌジメチルホルムアミド１〇−中に入れ、反
応液のｐＨ１５，５〜６．０にコントロールしながら、
窒素雰囲気中６５Ｃで３時間反応を行なう。反応終了後
、溶媒を留去し、残渣をアンバーライトＸＡＤ−’［１
のカラムクロマトによシ、分離、精製すると、白色結晶
１．８１が得られた。これをギ酸３〇−中に溶解し、２
０〜２５Ｃで２時間反応後、ギ酸を留去し、残渣にエー
テル２０−を加えると結晶が析出するので、Ｐ別後、乾
燥すると、最終目的物が１．Ｏｆ得られた。

（反応式） ケミカルシフト（ｐｒ−） （Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ−ｃ＋、　） ９５６　−ＣＯＮＨ−ｄ ５７５　Ｈ７ｍ ５．１４　Ｈ６ｄ ４．３５　−ＣＭ、Ｓ　−ｍ ２．７　１　−　Ｃ０ＮＨ９ｂＣＨ１ＣＨ３ｍｌ　、　
４２　、−　Ｃ０ＮＨＣＨ，９５ＣＨ，ｍｌ、ｏ　Ｏ−
ＣＯＮＨＣＨＩＣＨ，Ｃ！！、　ｍ実施例９ ２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−カルボキシ）
エチル−１ｊ、４−チアジアゾール１０Ｖをエタノール
１００−中に入れ、水冷下に塩化水素ガスを飽和させる
。１５〜２５Ｕにおいて１５時間反応せしめる。反応終
了後、減圧下にエタノール過剰の塩化水素を留去する。

残渣をエーテルＳＯｄで洗浄後、充分乾燥する。

次に、ＢＯＣ−Ｌ−グルタミン酸−γ−ターシャリブチ
ルエステル９ｆ、Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジ
イミド７．４９ｆメチレンクロライド１００胃ｇ中に入
れ、５〜１０Ｃで１５分反応せしめる。さらに、上記方
法で得られた２−メルカプト−５−（２−アミノ−２−
エトキシカルボニル）エチル−１，３，４−チアジアゾ
ール９．７２とトリエチルアミン４．Ｏｆｆ反応液中に
添加し、２０Ｃで１０時間反応後、シリカゲルクロマト
を用いて精製すると、１１１０目的物が得られる。これ
を酢酸エチル１５〇−中に溶解し、塩化水素を導入後、
２０Ｃで１５時間放置する。減圧下に酢酸エチル、塩化
水素を除去後、残渣をエタノール１００ｍ、４Ｎ−カセ
イソーダ１５０−に溶解し、５〜１０Ｃで１時間反応さ
せる。反応液のｐＨｋ６に調整する。

さらに、７β−ＣＣＺ）−２−＜２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕セフ
ァロスポラン酸５，２　ｆ　ｆ上記溶液中に加え、再度
ｐＨを６．０にした後、７０Ｃで２時間、窒素雰囲気下
に反応を行ない、反応終了後、濃縮し、ＸＡＤ−ＩｆＯ
カラムクロマトによシ単離、精成全行ない、最終目的物
１．９２を得た。

（反応式） 酢酸エチル　４ＮＮａＯＨ ７０ＣｐＨ６ ケミカルシフト（ｐｔ−） （Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏｄｏ　、）リフロロ酢酸）５．７４　
Ｈ７ｄ ５．１３　Ｈ６ｄ ２４０〜１９６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１１下記一般式（Ｉ） 〔式中、Ｒ１はアミン基または保護されたアミノ基、■
   は窒素、酸素、硫黄の１〜４個を含有する５〜６員の複
   素環、Ｒ１は炭素数１〜６の直鎖のアルキル基、炭素数
   ３〜６の分枝アルキル基、Ｆｄ［［２〜６のアルコキシ
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数
   ３〜６のシクロアルケニル基、さらには芳香族環、窒素
   、酸素、硫黄の１〜４個を含有する３〜６員の複素環あ
   るいは Ｒａ ■ −ＣＭ−ＣＯＯＨ（Ｒａ　、　Ｒｂは同じか、まだは異
   Ｒｂ なっていてもよく、各々水素、炭素数１〜４のアルキル
   基）、Ｒ３はアミン基または保護されたアミン基、およ
   びカルボキシル基または保護されたカルボキシル基を含
   有する有機残基、Ｘは硫黄原子または酸素原子を表わし
   、Ｒ６は水素またはカルボキシル基の保護基を表わすが
   、Ｒ１の置換基であるアミノ基および／またはカルボキ
   シル基が保護されていない場合は、Ｒ４はカルボキシル
   基の保護基を表わし、アミノ基および／またはカルボキ
   シル基が保護されている場合は、曳は水素あるいはカル
   ボキシル基の保護基のいずれでもよい。〕で示されるセ
   ファロスポリン化合物および生理的に許容できる無機、
   有機塩。 （２１アミノ基、カルボキシル基の保護基が生体内で除
   去できる保護基である特許請求の範囲第１項記載のセフ
   ァロスポリン化−合物。 ＋３１　Ｒｓが窒素、酸素、硫黄の１〜４個を含有する
   ５〜６員の複素環に直接あるいはその側鎖に、アミン基
   、保護されたアミノ基、およびカルポキシル基、保護さ
   れたカルボキシル基を含有する有機残基である特許請求
   の範囲第１項記載のセファロスポリン化合物。 （４１電が下記化学構造式を有する特許請求の範囲第２
   項記載の七）了ロスポリン化合物。 ”Ｖ“ ＣＨ，−ＣＨ−Ｃ００Ｒ１１ Ｈ ６ または 馬 （式中、ＲＳは水素まだはカルボキシル基の保握基、鳥
   は水素またはアミノ基の保護基、 Ｒ１は水素またはＣ，−Ｃ６の直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ
   ６の分枝のアルキルを表わす。） （５）次の式（ＩＩ）　、　（ＩＩＩ）　、　（ＩＶ）
   　、　（Ｖ）　、　（Ｖｌ）（式中、■は硫黄、窒素、
   酸素のいずれか、◎は炭素、窒素のいずれかを表わし、
   Ｒ，、Ｒ，。 Ｒ４とＸは特許請求の範囲第１項において記述さｈｆｃ
   ものと同じ意味を表わす。） で示される特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリ
   ン化合物。 ＋６１　Ｒ，および／またはＲ３のカルボキシル基の保
   護基がＲ６基、Ｒ２は低級アルキル基、 低級アルキル基を有してもよい低級シクロアルキル基、
   低級アルコキシ基、低級アルコキシ基または低級アルキ
   ル基を有してもよい低級シクロアルコキシ基である）で
   表わされる特許請求の範囲第１項記載のセファロスポリ
   ン化合物。 ＋７１　Ｒ，および／まだはＲ４のカルボキシル基の保
   １ ルキル基、フェニル基である）で表わされる特許請求の
   範囲第１項記載のセファロスポリン化合物。 ＋８１　Ｒ８および／またはＲ４のカルボキシル基の保
   護基が １ 第１項記載の十７アロスボリン化合物。 許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン化合物。 Ｑｏｌ　Ｒ８および／またはＲ４のカルボキシル基の保
   護基が低級アルギル、低級アルキル基を有してもよい低
   級シクロアルキル基で表わされる特許請求の範囲第１項
   記載のセファロスポリン化合物。 （１１１Ｒ３および／または瓜のカルボキシル基の保護
   基が置換低級アルキル、置換低級アルキルを有してもよ
   い低級シクロアルキル基で表わされる特許請求の範囲第
   １項記載のセファロスポリン化合物。 （ｌり　カルボキシル基を生体内で遊離するアミド（−
   ＣＯＮＨＲ＋＋　’　Ｒ＋＋は水素、ＣＩ〜ＣＩＯの直
   鎖または分枝アルキル基、水酸基、アミノ基、あるいは
   水酸基、アミン基、カルボキシル基、メルカプト基を置
   換基として有するＣ５〜Ｃ１゜のアルキル基）であるカ
   ルボキシル基の保護基を有する特許請求の範囲第１項記
   載のセファロスポリン化合物。 ０東　アミノ基の保護基であるＲ６が ＲＩ２Ｒ１３ＲＩ番 （Ｒ＋ｔ　＊　ＲＩＳ　＋　Ｒ１４は同一または異なる
   低級アルキル基、アラルキル基、アリール基を表わし、
   さらにＲ１３は水素原子であってもよく、またＲ１４は
   低級アルコキシ基、アラルコキシ基あるいはアリーロキ
   シ基であってもよい）で表わされるエナミン基である特
   許請求の範囲第１項記載のセファロスポリン化合物。 ０滲　アミノ基の保護基である鳥が で表わされる特許請求の範囲第１項記載の七７アロスボ
   リン化合物。 （１５）　Ｒ＋ｓを側鎖にもつアミノ酸がアラニン、イ
   ソロイシン、ロイシン、メチオニン、フェニルアラニン
   、チロシン、フェニルグリシン、バリン、トリプトファ
   ン、リジン、オルニチン、ヒスチジン、セリン、スレオ
   ニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アルギニン、シ
   スティン、α−アミノアジピン酸、プロリン、α−アミ
   ノ−ｎ−ブチリック酸、グリシンの中から任意に選択さ
   れたものである特許請求の範囲第１３項記載のセファロ
   スポリン化合物。 （１６）　アミン基の保護基である−が＝　Ｃ−Ｒ，。 （ＲＩＳは水素またはフェニル基、置換フェニル基、ア
   ルキル基、置換アルキル基である） で表わされる特許請求の範囲第１項記載のセファロスポ
   リン化合物。