JPS5973590A - 新規なセフアロスポリン誘導体，その製造法およびそれを含有する抗生物質薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 らの調製法およびそれらの治療上の用途に関する。

本発明による化合物は次式（１）を有する。

許容可能であるトリメチルアミン、エタノールアミン又
はエステル基などの酸基、アルカリオたけアルカリ土類
金属塩またはアミン塩である； 一Ｒ１け次の基を表わす： ＲＡ 一〇　　−ＣＯＯＨ ＲＢ （式中、ＲＡおよびＲＢは各々独立して水素捷たけ低級
アルキル基、好ましくはメチル基を示し、あるいはＲＡ
およびＲＢは共にこれらが結合する炭素原子とともにシ
クロアルキル、好ましくはシクロブチルを形成する。）
−Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、低級アルキル基
または低級アルケニル基を示す（語「低級アルキル」と
は、炭素原子数１〜４のアルキルを意味し；語「低級ア
ルケニル」とは、炭素原子数２〜４のアルケニルを意味
する） ５− 一Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル基
、低級アルケニル基を示し、あるいはＲ４およびＲ５け
これらが結合する窒素原子とともに、出来るだけ第二窒
素原子を含有する５またｉ１′６員猿、特に次の蟻を形
成する：ーＸ−は穴（１）がベタインの形態をなす酸の
アニオンを示す インチオウロニウム官能基の二重結合は化合物（１）の
弐に示されるように非局在化してもよい。

式中のオキシム基の存在に因り、化合物（１）は２種の
異性体形態、す奄わちシンおよびアンチの形態で存在す
る。シン異性体は、治療上大きな活性を示すので、好ま
しい化合物である。

以上に指摘された化合物（１）は式（１）において示は
れた形態または次式α）の互変異性体の形態のいずれか
の形態で存在するものと思う。

６− （１つ （式（１′）中、Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ
５は上記のものと同様である。） 本発明はまた式（１）の化合物の調製方法に関する。

この方法は、１ず、以下の反応式（但し、Ｒ′１はＲ４
に相当するｔ−ブチルエステルを表わす）に従って、ｔ
−ブチル−４Ｓ−オキシド（２）のアミノ−７ブロモメ
チルー３ケフエーム（ｃｓｐｈｅｍｅう一３カルがキシ
レートを酸（３）によって脂肪族化することよりなる。

７− （３） ＼ＯＲ’。

■ Ｃ１３（４） ８− （５） ・・・・・・・・・・・・・・→（１）脂肪族化反応を
行う前に、酸のアミノ基を除去容易な保護基で置換する
ことは望ましい。アミノ基の保護用には、有機合成に普
通用いられる基、％Ｋ）リチル基を使用するのがよい。

同様に、酸（３）の置換基Ｒ，がカルがキシル基を有す
る場合、このカルがキシル基をエステルに転化すること
が必要である。選択されるエステルは好ましくは反応の
終了時に酸官能基を再生することができるに十分に変化
可能なものである。

９− ｔ−７”チルエステルが普通使用される。

脂肪族化反応を行うためには、化合物（３）のカルぎキ
シル基を、好捷しくは、カルデジイミド、一般にジシク
ロへキシルカルデジイミドを使用して無水物に転化濾せ
ることによって、活性化させて、進行することが必要で
ある。

活性化反応はテトラヒドロフランなどの適切な有機溶媒
中、０〜５０℃の温度、好ましくは常温で行なう。活性
化反応はヒドロキシ−１ベンゾチアゾールなどのヒドロ
キシル化誘導体の添加によって容易にしてもよい。

かくの如く得られた脂肪族化試薬の溶液は、濾過によ多
形成されたジシクロヘキシル尿素を除去したものをジメ
チルホルムアミドなどの溶媒中化合物（２）の溶液に添
加する。こｈら２種の試薬はまた逆の順序で添加するこ
ともできる。

脂肪族化はまた（３）の酸クロライドによって行うこと
もできるニ ー】〇− チオ尿素をかくの如く得られた化合物（４）に添加する
： ２ ／ ＼ ５ （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５け辺上に示したも
のと同様） この反応はトリエチルアミンなどの塩基の存在下、ジメ
チルホルムアミドまたけＮ、Ｎ−ツメチルアセトアミド
などの適当な溶媒中で行う。

化合物（１）を得るためには、アミンお↓びｔ−ブチル
エステル基の保護基は、公知の工程、特にギ酸捷たけト
リフルロル酢酸あるいは塩酸／酢酸混合物を使用して酸
性媒体中で加水分解することによって除去する。

この反応の原料について、化合物（２）、化合物（３）
およびアミン基を保護基でブロックした誘導体は公知で
ある。

次のチオ尿素の訓與について、 ２ ／ ＼ ５ 式中Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がアルキルまたはアル
ケニル基を表わすチオ尿素はＥ、Ｈ，Ｒｏｄｄの「ケミ
ストリイ・オブ・アリファティック・コンパウンド」第
１Ｂ巻、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ　１９５２　。

９２４〜９２９頁に記載されている方法によって調製１
される。

Ｒ４およびＲ５とこれらが結合している窒素原子とによ
り５または６員猿を形成しているチオ尿素はジメチルチ
オカルバモイルクロライドまたはメチルイソチオネート
から言周製されるが、この場合、窒素化複素環を上記化
合物と以下の反応式に従って反応させる： ＡがＨと異なる本発明の化合物（１）ＦｉＡがＨである
化合物（１）から公知の反応によって得られる。

従って、無機塩はＡがＨである化合物（１）に力性ソー
ダ、力性カリ、または重炭酸ソーダなど１３− の無機塩を等モル量作用京せることによって得られる。

塩化反応は水またはエタノールなどの溶媒中で行い、得
られた塩は溶液の蒸発によって単離する。

有機塩基の塩は、溶媒または適当な溶媒混合物中酸（１
）　（Ａ　＝　Ｈ）溶液に等モル彊の有機塩基を作用さ
せることによって得られる。この塩はエーテルによる沈
殿によって単離する。

エステルは公知のエステル化工程によって得られる。例
えば、酸のナトリウム塩などの塩にハロダン化誘導体を
作用させる方法を有効に使用することができる。この反
応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド中のように原
料の酸誘導体を溶解することができる溶媒中で行う。

シンおよびアンチ異性体は試薬捷たは実験の条件を適切
に選択することによって得られる。

次の実施例は本発明の範囲をより良く理解するために挙
げるものである。

この化合物系において普通に見らｈ、るように、本発明
による生成物は鋭い融点を示さないが、１４− 特徴としない分解点のみを示す。

従って、生成物は内標準としてヘキサメチルジシロキサ
ンを使用して６０　ＭＨｚオたけ２５０ＭＨｚで記録さ
れる核磁気共鳴ス４クトルを特徴としている。

スペクトルは重水素ジメチルスルホキシド中で記録きれ
たものである。

次の略符号を使用する： Ｓ・・・−重線 Ｄ・・・二重線 りのＤ・・・二重線の二重線 Ｓｅ・・・拡大二重線 Ｍ・・・多重線 Ｑ・・・四重線 ＡＨ・・・系ＡＢ Ｊ・・・結合定数 着た、元素微分析は各々の場合に行って、示した式と一
致した。

実施例１ （（アミノ−２チアゾリル−４）−２（カルブキシ−２
ゾロビルー２オキシイミノ）−２アセトアミトール）　
−７（Ｎ、Ｎ、Ｉ＃、マーテトラメチルウロニウムチオ
メチル）−３ケフエームー３カルがキシ−４８−オキシ
ド−１酸のトリフルオロ酢酸、シン異性体 ｒｌ）Ｒ４＝−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＯ□Ｉ（Ｒ２−Ｒ，−
Ｒ４＝Ｒ５＝ＣＨ３Ｘ＝ＣＦ、ＣＯ２−ＣＭ　４１０８
９ （ａ）　ｔ−ブチル−４Ｓ−オキシド−１の（（トリチ
ルアミノ−２チアゾリル−４）−２（ｔ−ブトキシカル
がニル−２プロピル−２オキシイミノ）−２アセトアミ
ド）−７プロメチルー３ケフエームー３カルボキシレー
ト、シン異性体ＣＨ。

”　”’　　ＣＣ０２ｔ　Ｂｕ　　　　（４）ＣＨ３ メチレンクロライド１５ｍ／！中に溶解しｆＣｌ−ブチ
ルＳ−オキシド−１のアミノ−７ブロメチルー３ケフエ
ームー３カルがキシレート−４ヒドロクロライド８３０
ｙＫ、（）リテルアミノー２チアゾリル−４）−２（ｔ
−ブトキシカル？ニルー２グロビルー２オキシイミノ）
−２酢酸２０９＋ＩＴ９、ジシクロへキシルカルデジイ
ミド４２２９およびヒドロキシ−１ベンゾトリアゾール
１０ダを添加した。

常温で４時間攪拌した後、ジシクロヘキシル尿素を濾過
し、メチレンクロライドを真空下で蒸発させ、残渣をエ
ーテルに溶解し、１規定塩酸、水、重炭酸す）　ｌ）ラ
ム飽和溶液、および水によシ、この順序で洗浄した。エ
ーテル相を硫酸マグネシウムにより乾燥し、次いで真空
下でｆｌｍした。これをシリカゲル８０１のクロマトグ
ラフィにかけ、６０　：　４０　（ｖ／ｖ　）のヘキサ
ン／酢酸エチル混合物で溶離した。溶離剤を蒸発させて
化合物（ａ）６５０１１ｐを得た。

化合物（、）の異なる調製 ０〜２℃に冷却されたメチレンクロライド１７１ ７−１Ｏ０！中（トリチルアミノ−２チアゾリル−４）
−２（ｔ−７”）キシカルがニル−２プロピル−２オキ
シイミノ）−２酢酸２０１め懸濁液を調與した。Ｐｃｔ
５７．３　Ｆをゆっくり添加し、混合物をこの温度で３
０・分間攪拌した。

イソゾロビルエーテルおよび次いで水による洗浄、およ
び真空下での乾燥を行って化合物（、）３ＦＩを得た。

（ｂ）　ｔ−ブチル−４８−オキシド−１の（（トリチ
ルアミノ−２チアゾリル−４）−２（ｔ−ブトキシカル
？ニルー２プロピルー２オキシイミノ）−２アセトアミ
ド）　−７，Ｎ、Ｎ、？ｒ、Ｉ＃　−テトラメチルウロ
ニウムチオメチル−３ケ７ヱームー３カル？キシレート
のプロミド、シン異性体 化合物（ａ）１ｆＩおよびＮ、Ｉｌ−テトラメチルチオ
尿素０．２１７のＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌ
中溶液を５℃で２日間放置した。得られた溶液を一滴ず
つづソゾロビルエーテルに攪拌しながら注入した・ １８− 待ら力た固体をメチレンクロライド５　ｍｌ中に再溶解
し、次いでシリカゲル２５１のヘキサン１ｔｆｆｉ添加
することによって沈澱を得、これを濾過し、真空下で乾
燥して（トリテルア々゛ノー２チアゾリル−４）−２（
ｔ−ブトキシカルブニル−２プロピルー２オキシイミノ
）−２酢酸を得た。融点は１３５℃であった。

重水素クロロホルム中でのＮＭＲスペクトル７、４０　
ｐｐｍで１５　Ｈ（、）リチルのＨ，Ｓ）、６、４２　
ｐｐｍでＩＨ（チアゾールのＨ，Ｓ）、１、６７　ｐｐ
ｍで６　Ｈ（Ｃ（ＣＨ３）２．　Ｓ　）、１．４５　ｐ
ｐｍで９　Ｈ（Ｃ（（’Ｈ３）、　、　Ｓ　）。

無水メチレンクロライド３０ｍ１中ｔ−ブチル−４８−
オキシドヒドロクロライドのアミノ−７ブロモメチルー
３ケフエームー３カルがキシレー）　１．５　Ｐ懸濁液
に、予め調製された酸クロライド２．２１をＮ、Ｎ−ジ
メチルアニリン１　ｍｌとともに５℃で添加した。混合
物を常温に戻した。

常温で２．５時間攪拌した後、これをイソプロピルエー
テルに注ぎ、沈澱、濾過、クロマトグラフィにかけた。

溶離剤は９０　：　１０　（ｖ／ｖ）のメチレンクロラ
イド／メタノール混合物であった。

生成物（ｂ）　０．７　ｐを得た。

（ｃ）　　ＣＭ　　４１　０８９ 化合物（ｂ）０゜６２１のトリフルオロ酢酸Ｊ　ｒａｄ
中溶原溶液温で４５分間放置した。これを真空下で濃縮
、次いでエーテルの添加により沈澱させ、濾過、エーテ
ルによる洗浄、および五酸化リンによる乾燥を行ってＣ
Ｍ　４１０８９を０．４８　ｐ得た。

ＮＭＲスペクトル ８、５　ｐｐｍで１　）ｆ　（Ｃ０ＮＨ、Ｄ、Ｊ−９Ｈ
ｚ　）、６．８５ｐｐｍでＩＨ（チアゾールのＨ，Ｓ）
、５．９５ｐｐｍでＩ　Ｈ（Ｈ，ｊＤのＤ　Ｉ　Ｊ−９
Ｈｚ　＊　Ｊ−４Ｈｚ　）、５．０２　ｐｐｍでＩＨ（
Ｈ６，Ｄ＃Ｊ−４Ｈｚ　）、４．１０　ｐｐｍでＩ　Ｈ
（ＣＨ２５、ＡＢ　、　ＪＡＢ＝１３　Ｈｚ　）、３．
９０　ｐｐｍで１．　Ｈ（ＣＨ３Ｓ　、　ＡＢ　。

ＪＡＢ＝１３Ｈ２）、３．８０　ｐｐｍでＩ　Ｈ（ＣＨ
２Ｓｏ　。

ＡＢ　、　ＪＡｌｌ−１７Ｈｚ　）、３．７０　ｐｐｍ
でＩＨ（ＣＨ，、Ｓｏ　、　ＡＢ　、　ＪＡＩｌ＝　１
７　Ｈｚ　）、３．２０　ｐｐｍで１２　Ｈ（２（ＣＨ
３）２Ｎ、Ｓ　）、１．４５　ｐｐｍで６Ｈ（（ＣＨ）
２Ｃ、Ｓ　）。

実施例２ （（アミノ−２チアゾリル−４）−２カルデキシー２エ
チル−２オキシイミノ）−２アセトアミトール）　−７
（Ｎ、Ｎ、Ｍ、ゴーテトラメチルウロニウムチオメチル
−３ケフエームー３カルデキシー４８−オキシド−１酸
のトリフルオロアセテート、シン異性体 Ｓ　Ｒ４１３６１Ａ この生成物は、（トリチルアミノ−２チアゾリル−４）
−２（ｔ−プトキシカルゲニルー１エチルー］オキシイ
ミノ）−２酢酸を出発物備として使用してＣＭ　４１０
８９と同様にしてかつ同一操作条件で調装した。

このＳＲ４１３６１Ａ　、すなわち２種のノアステレオ
マ−の混合物はそのスペクトルによって同定した・ □スペクトル ８、８０　ｐｐｍでＩ　Ｈ（ＣＯＮＨ、２Ｓ　、　Ｊ　
−９Ｈｚ　）、７、４０　ｐｐｍで２Ｈ（チアゾールの
ＮＨ２＊　Ｓｓ　）、２１− ６、８０　ｐｐｍでＩＨ（チアゾールのＨ，２８）、１
３　Ｈｚ　）、３．７５　ｐｐｍ　梯１（（ＣＨ２−８
ｏ　、　Ｍ　）、３、１５　ｐｐｍで１２Ｈ（ＣＨ３）
２Ｎ　、　Ｓｅ、　）、１．４０　ｐｐｍで３Ｈ（ＣＨ
５−ＣＨ、Ｄ　、Ｊ　−７Ｈｚ　）。

実施例３ （（アミノ−２チアゾリル−４）−２カルボキシ−２プ
ロピル−２オキシイミノ）−２７七ドアミド）−７（Ｎ
−メチル、　ｐｌ、ｐｌ　−Ａｅンタメチレンウロニウ
ムチオメチル）−３ケフ工−ムー３カル？キシ−４８−
オキシド−１酸のトリフルオロアセテート、シン異性体
ＳＲ４１３８１Ａ この生成物は、実施例１の化合物（、）および次の如く
調製されたゴ、■−ペンタメチレンチオ尿素を出発物質
として使用して上記の方法によって得た。

２２− −３０℃に冷却されたピペリジン２．７　ｍｌに、メチ
ルイソチオシアネート２１をゆっ（り添加した。混合物
をメチレンクロライド１０ｍ／で希釈し、１時間攪拌し
、真空下で蒸発乾燥した。

残渣をエーテルで粉砕し、濾過した。乾燥後、Ｎ−メチ
ル、■、「−ペンタメチレンチオ尿素４２を得た。融点
は１３０℃であった。

ＳＲ４１３８１ＡけそのＮＭＲス（クトルで同定した。

９、５０　ｐｐｍでＩＨ（ＮＨ−ＣＨｓ　、−５ｓ−）
、８４７ｐｐｍでＩＨ（ＣＯＮＨ、Ｄ　、　Ｊ　−９Ｉ
Ｉｚ　）、７．５０　ｐｐｍで２Ｈ（ＮＨ２＃　５ｓ−
）、６．９０　ｐｐｍでＩＨ（チアゾールのＩＩ　、　
Ｓ　）、５．９６　ｐｐｍでＩＨ（Ｈ，、Ｄのり。

２Ｈ（ＣＨ２−８ｏ　、　ＡＢ　、　ＪＡＩｌ−１７Ｈ
ｚ　）、３．６０ｐｐｍで４Ｈ（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ　
、　８＠、　）、３．０　ｐｐｍで３１（（ＣＩ（、Ｎ
　、　Ｓ　）、１．５５　ｐｐｒｎで６Ｈ（−ＣＨ，−
（’Ｈ，−ＣＨ２゜Ｓｓ、）、１．４５　ｐｐｍで６Ｈ
（（ＣＨ５）２−Ｃ、Ｓ　）。

実施例４〜１３ ５ （１）　　シン異性体 Ｒ１＊　Ｒ２＊　Ｒ３およびＮの例は表１に挙けである
。

実施例４〜１３のＮＭＲス４クトル コード番号　　　　　Ｍ准スペクトル コード番号　　　　　　　ＮＭＲスペクトルコード番号
　　　　　　ＮＭＲスペクトル２８− コード番号　　　　　　　ＮＭＲスペクトル２９− コード番号　　　　　　ＮＭＲスペクトルコード番号　
　　　　　　ＮＭＲスペクトルコーｒ番号　　　　　　
ＮＭＲスペクトル゛　コード番号　　　　　　ＮＭＲス
ペクトルコード番号　　　　　　ＮＭＲスペクトルコー
ド番号　　　　　　　　ＮＭＲス被クトり３４− 従って１本発明の生成物は人および家蓄用医薬における
抗生物質として使用することができる。これら生成物は
あらゆる感性細菌伝染病に使用することができる。

本発明の生成物をそれらの薬学上特性、特Ｋ。

それらの菌発育阻止作用に関して分析した。

生体内の菌発育阻止作用を希釈方法によって固形状媒体
中で測定した。

最小の抑制濃度（μｌ／／ｒｎｌでのＭＩＣ）で表わさ
れる結果は異なる菌株について得られた結果に関する。

これらの結果を表２に挙げる。

３６− ３５− 動物について行った試験は本発明による生成物のどの前
件も示さなかった。

薬剤組成物は、酸形態、または可溶性が不十分の場合、
塩の形態の化合物（１）から調製される。

薬剤組成物は固形状または液状でもよく、例えば２錠剤
、カッセル、粒剤、軟膏、クリーム。

ダルまたは注射用製剤の形態で存在してもよい。

薬量は広い特性の範囲内で、特に被治療伝染病の種類お
よび重さによシおよび投薬方法によシ変わす得る。一般
に、大人で注射による場合、薬量は１日に０２５０〜４
ｇの範囲である。

薬剤組成物の例として１次の鎖成分を含有するアングル
を調製することができる。

−ＣＭ４１０８９　　　　　１．Ｐ −Ｌ−レジ７　　　　　　０．２１２ｇ−注射用の水　
　　　　　　４ゴ 出願人代理人　　弁理士　鈴　江　武　彦３８− 手続補正書（方刻 ７、′５９．１１・１６Ｂ 特許庁長官　　若　杉　和　天　　殿 ■、事件の表示 特願昭５８−１２７５１２号 ２、発明の名称 事件との関係　特許出願人 サノフイ ４、代理人 住所　東京都港区虎）門１丁目２６番５号　第１７森ピ
ル明細書 ７、補市の内容　　別紙の通り 明細書の浄書（内容に変更なし） ８４７

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次式（１）を有するセファロスＩリン銹導体。 （１） 式（１）中、酸基−ＣＯＯＡは酸、塩、または容易に加
   水分解可能なエステルの形態である。 −Ｒ，は次式の基を表わす： ＲＡ −Ｃ−Ｃ０ＯＨ ＩＩ （式中、ＲＡおよびＲＢは各々独立して水素または低級
   アルキル基、好ましくはメチル基を示し、あるいはＲＡ
   およびＲＢは共にこれらが結合する炭素原子とともにシ
   クロアルキル、好ましくはシクロブチルを形成する。）
   −Ｒ２およびＲ３は各々独立して水素、低級アルキル基
   または低級アルケニル基を示す −Ｒ４およびＲ５は各々独立して水素、低級アルキル基
   、低級アルケニル基を示し、あるいはＲおよびＲ５はこ
   ｈらが結合する窒素原子とともに第二穿素原子を含有し
   てもよい５または６員環を形成する 一Ｘは酸のアニオンを示す ２、生成物がシン異性体、アンチ異性体、またけこれら
   異性体の混合物の形態をなすものであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項に記載の誘導体。 ３、　　ｔ−ブチル−４Ｓ−オキシドのアミノ−７ブロ
   モエチルー３ケフエームー３カルがキシレートを、次式
   ： （式中、Ｔｒｌｌ−１：テリチルなどの基、すなわちア
   ミノ基の保護基；ビ、は酸官能基が例えば無水物への転
   化によフ活性化された基Ｒ１の変化可能なエステルであ
   る。） の酸と、ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中で反
   応させ、次いで得られた分子に存在する保護基を除去し
   、その後得られた生成物を次式： のチオ尿素と反応させることを特徴とする式（１）を有
   する化合物の調製方法。 ４、　式（１）を有する少なくとも１種の生成物を含有
   することを特徴とする人および家畜用の医薬における抗
   生物質として有用可能な薬剤。