CS236797B2 - Processing of new cefalosporine derivatives - Google Patents
Processing of new cefalosporine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- CS236797B2 CS236797B2 CS835304A CS530483A CS236797B2 CS 236797 B2 CS236797 B2 CS 236797B2 CS 835304 A CS835304 A CS 835304A CS 530483 A CS530483 A CS 530483A CS 236797 B2 CS236797 B2 CS 236797B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ppm
- acid
- group
- ester
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- -1 R4 and R5 are H Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 11
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus decaoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical class [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003544 oxime group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby nových derivátů cefalosporinů
Vynález se týká způsobu výroby nových derivátů cefalosporinů použitelných jako antibiotika, které lze znázornit obecným vzorcem I
triethylaminové nebo mono-, di- nebo triethanolaminové, nebo zbytek snadno hydrolyzovatelného nebo metabolic.ky labilního farmaceuticky vhodného esteru, jako je ftalyl-, pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, karbomethoxymethyl- nebo karboethoxyethylester,
Ri znamená skupinu obecného vzorce
Ra
I —C—COOH
I
Rb ve kterém skupina
O
У ’ —c \
OA vázaná v poloze 4, je zbytek kyseliny (A= =vodík) nebo farmaceuticky vhodné soli s alkalickým kovem, například se sodíkem, nebo s kovem alkalických zemin, zejména s vápníkem, nebo aminové soli, například ve kterém každý ze symbolů Ил a Rb znamená nezávisle na druhém vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy ' uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, nebo Ra a Rb společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, znamenají cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, s výhodou cyklobutylovou skupinu, každý ze symbolů R2 a R3 znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů R4 a Rs znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a Rs společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě . další atom dusíku, zejména kruhy
znamená anion kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, trifluoroctové, octové, mravenčí nebo sírové.
Vzhledem k přítomnosti oximové skupiny ve vzorci I se sloučeniny (1) vyskytují ve dvou isomerních formách syn a anti. Výhodnými sloučeninami jsou isomery syn vzhledem ke své vyšší terapeutické účinnosti.
Výše uvedené sloučeniny (I) se mohou vyskytovat buď v podobě představované vzorcem I nebo v podobě tautomeru obecného vzorce Γ:
kde
Л, Ri, R?, Rs, R4 a Rs mají výše uvedený význam.
Způsob · podle vynálezu pro přípravu sloučenin obecného vzorce I spočívá v tom, že se nejprve acyluje 4-terc.butylester. kyseliny
S-oxid-7-amino-3-brommethyl-3-cefemkarboxylové obecného vzorce · · II kyselinou obecného vzorce III podle reakčního schématu
TrNH (III)
(V)
OR/
C-CONH II
OR
СНдвг +’
CH,
I 3 COOC—CH,
I 3
CH3 (11) >
CH, s~ c
z. *
Ά COOC-CH.
I j
CH3 Rz
V1'
kde
Ri1 znamená zbytek terc.butylesteru odpovídající symbolu Ri a
Tr znamená tritylovou skupinu,
-------> (I).
kde
R1‘ znamená labilní ester zbytku Ri, jehož kyselinová skupina byla aktivována například přeměnou v anhydrid, a
Tr znamená ochrannou skupinu aminoskupiny, například tritylovou skupinu; odstraněním ochranných skupin se pak získá sloučenina obecného vzorce I.
Před uskutečněním acylační reakce je žádoucí chránit aminoskupinu kyseliny některou ochrannou skupinou, kterou lze později snadno odštěpit. Je možno použít skupin, obvykle používaných při organické syntéze pro ochranu aminoskupin, zejména tritylové skupiny.
Rovněž když substituent Ri kyseliny obecného vzorce III obsahuje karboxylovou skupinu, je nutné tuto přeměnit v esterovou skupinu. Výhodně se volí esterová skupina dostatečně labilní, aby bylo možno> obnovit karboxylovou skupinu po skončení reakce. Nejčastěji se používá terc.butylesteru.
К uskutečnění acylační reakce je nutno karboxylovou skupinu sloučeniny obecného vzorce III aktivovat, s výhodou přeměnou v anhydrid pomocí karbodiimidu, zpravidla dicyklohexylkarbodiimidu.
Aktivační reakce se provádí v prostředí vhodného organického rozpouštědla, jako je například tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Aktivační reakce se popřípadě podporuje přidáním hydroxylového derivátu, jako je například 1-hydroxybenzotriazol.
Roztok takto vzniklého acylačního činidla, zbaveného filtrací vzniklé dicyklohexylmočoviny, se přidá к roztoku sloučeniny vzorce II v rozpouštědle, jako je například dimethylformamid. Přidáním obou reakčních činidel se může uskutečnit též v opačném pořadí.
Acylaci je možno provést i chloridem kyseliny obecného vzorce III:
> (IV)
К takto připravené sloučenině · obecného· vzorce IV se přidá thiomočovina obecného vzorce
kde
Ra, Rs, Ré a Rs mají výše uvedený význam.
Pracuje se ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo· N,N-dimethylacetamid, v přítomnosti zásady, jako je triethylamin.
Konečně, aby se dospělo ke sloučenině obecného vzorce I, odštěpí se známým postupem ochranná skupina na aminoskupině a zbytek nebo zbytky terc.butylesteru hydrolýzou v kyselém prostředí za použití organické kyseliny, jako je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová nebo směs kyseliny chlorovodíkové s kyselinou octovou.
Pokud jde o výchozí látky pro uvedenou reakci, jsou sloučeniny obecného vzorce II a III jakož i jejich deriváty, v · nichž je aminoskupina chráněna ochrannou skupinou, známy.
Příprava thiomočovin obecného vzorce
Thiomočoviny, v nichž symboly R2, Rs, R4 a Rs znamenají alkylové nebo alkenylové skupiny, se připraví postupy, popsanými v příručce od Ε. H. RODDA Chemistry of Aliphatic Compounds, sv. IB, vyd. Elsevier 1952, str. 924 až ·929.
Thiomočoviny, v nichž symboly R4 a . Rs tvoří společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pětičlenné nebo šestičlenné kruhové jádro, se připraví z dimethylthiokarbamoylchloridu nebo z methylisothiokyanátu reakcí s dusíkatým heterocyklem podle níže uvedeného· reakčního schématu:
nebo
Sloučeniny obecného· vzorce I, v nichž A má jiný význam než vodík, se připraví ze sloučenin obecného vzorce I, v nichž A znamená vodík, o sobě známými postupy.
Tak · minerální soli sloučenin obecného vzorce I se· připraví působením minerální zásady, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný nebo hydroigenuhličitan sodný, v · ekvimolárním' · množství na sloučeniny obecného vzorce I, kde A znamená vodík; tato reakce se provádí v rozpouštědle, jako je voda nebo· ethanol a vzniklá sůl se izoluje odpařením rozpouštědla.
Soli organických zásad se připraví působením ekvimolárního množství organické zásady na roztok kyseliny obecného vzorce I, kde A znamená vodík. Vzniklá sůl se izoluje vysrážením etherem.
Estery se připraví známými esterifikačními postupy; výhodně se například postupuje tak, že se působí halogenovaným derivátem na sůl, například na sodnou sůl kyseliny; tato reakce se s výhodou provádí v rozpouštědle, v němž se rozpouští výchozí derivát kyseliny, například v dimethylformamidu.'
Isomery syn a anti se připraví vhodným výběrem reakčních složek nebo reakčních podmínek.
Dále uvedené příklady vynález blíže objasňují.
Jak je to obvyklé u této skupiny sloučenin, nevyznačují se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, ostrou teplotou tání, nýbrž pouze teplotou rozkladu neumožňující je charakterizovat.
Jsou proto tyto produkty charakterizovány svým nukleárním magnetickým resonančním spektrem, · zaznamenaným . · při 60 MHz · nebo 250 MHz za použití · ' hexamethyldisiloxanu jako vnitřního standardu.
Uvedená spektra jsou zaznamenána v · deuterizovaném dimethylsulfoxidu.
Při charakterizaci spekter se používá těchto zkratek:
— S: singlet — · D: dublet · ·. .· , ; .- · ....... ; — DD: dublet dubletu’ ..............
.: Se: .roztažený· singllt - . - .- .
· M: .multiplet .......
—. Q: kvádr uplet .....
; — AB: systém AB —’ - J: · · znamená konstantu spojení
Ve všech případech byly . provedeny elementární . mikroanalýzy, jejichž výsledky jsou v souladu s uvedenými vzorci.
P říkla d. ' 1
Isomer syn · trifluoracetátu kyseliny l-S-oxid-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl J-2- (2-karboxy-2-propyloxyimino) -acetamido· ] -3-(N,N,N‘,N‘-tetramethyluroniumthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové obecného vzorce I, kde
Ri —C(CH3)zCOOH;
R.2 = R3 = R4 = R5 — CH3;
X= · CF3COO, kódové označení CM . 41089
a) Isomer syn 4-terc.butylesteru kyseliny
1- S-oxid-7- [ 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino ] -acetamido ]-3-brommethyl-3-cefemkarboxylové obecného vzorce IV, kde
Ri‘ znamená skupinu
CHs
I —C—COO—terc.butyl
I
CHs
K 830 mg hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny l-S-oxid-7-amino-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylové, rozpuštěného v 15 ml methylenchloridu, se přidá 209 mg kyseliny
2- (2-tritylamlnothiazol-4-yl J-2- (2-terc.butoxykarbonyl-2-propyloxyimino)-octové, 422 mg dicyklohexylkarbodiimidu a 10 mg 1 - hydroxybenzotriazolu.
Po 4 hodinách míchání při teplotě místnosti se . dicyklohexylmočovina odfiltruje, methylenchlorid se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v etheru, promyje postupně roztokem 1 N kyseliny chlorovodíkové, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a opět vodou. Etherická fáze se vysuší síranem hořečnatým, načež se zahustí za sníženého tlaku. Po chromatografování · na · 80 · g · silikagelu a eluování · směsí hexanu s ethylacetátem 60 : 40 (obj./obj. ] · se . získaný eluát -odpaří, čímž se získá 650 miligramů sloučeniny, uvedené v záhlaví odstavce a].
Jiný postup přípravy této sloučeniny
Připraví se suspenze 20 g kyseliny 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl]-2-(2-terc.butoxykarbo- nyl-2-propyloxyimino)-octové ve 100 . ml methylenchloridu · ochlazeného · ' · ha · teplotu 0 · · -až 2 °C. K této - suspenzi · · se pomalu · přidá 7,3 g chloridu fosforečného a směs. se míchá 30 minut při této teplotě. Pak · se reakční směs vlije · do 1 litru hexanu k vysrážení produktu, který se odfiltruje a vysuší za sníženého tlaku, čímž se získá 21,2 g chloridu kyseliny 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- (2-terc.butylkarbonyl-2-propyloxyimino]-octové o teplotě tání 135 °C.
NMR spektrum v deuterochloroformu:
H při 7,40 ppm (H · tritylu, S);
H při 6,42 ppm (H thiazolu, SJ;
H při 1,67 ppm [C(CHsj2, SJ;
H při 1,45 ppm [CfCHsJs, S].
K suspenzi 1,5 g hydrochloridu terc.butylesteru kyseliny S-oxid-7-amino-3-brommethyl-3-cefem-4-karboxylové ve 30 ml bezvodého methylenchloridu se při teplotě 5 °C přidá 2,2 g předtím připraveného chloridu kyseliny a 1 ml Ν,Ν-dimethylanilínu. Teplota směsi se nechá vystoupit na teplotu místnoosti; po 2,5 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs vlije do 100 ml isopropyletheru к vysrážení produktu, který se odfiltruje, promyje nejprve isopropyletherem, pak hexanem, načež se vysuší za sníženého tlaku, čímž se získají 3 g sloučeniny, uvedené v záhlaví odstavce a).
b) Isomer syn bromidu terc.butylesteru kyseliny l-S-oxid-7- [ 2- (2-tritylaminothiazol-4-yl )-2-( 2-terc.butylkarbonyl-2propyloxyimino) -acetamido ] -3- (N,N,N‘,N‘-tetramethyluroniumthiomethyl)-3-cefem-4-karboxylové
Roztok 1 g sloučeniny připravené podle odstavce aj a 0,21 g N,N‘-tetramethylthiomočoviny v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se ponechá 2 dny při teplotě 5 °C. Vzniklý roztok se za míchání přikape ke 100 ml isopropyletheru.
Vyloučená tuhá látka se znovu rozpustí v 5 ml methylenchloridu, načež se chromatografuje na 25 g silikagelu za použití směsi 90 : 10 (obj./obj.) methylenchloridu s methanolem jakožto elučního činidla.
Získá se 0,7 g produktu uvedeného v záhlaví odstavce b).
c) CM 41 089
Roztok 0,62 g sloučeniny uvedené v záhlaví odstavce b) ve 4 ml kyseliny trifluoroctové se ponechá 45 minut při teplotě místnosti, pak se zahustí za sníženého tlaku a přidáním etheru se vyloučí sraženina, která se odfiltruje, promyje etherem a vysuší anhydridem fosforečným. Tím se získá 0,48 g sloučeniny s kódovým označením CM 41 089.
NMR spektrum:
IH při 8,5 ppm (CONH, D, J = 9 Hz); .
H při 6,85 ppm (H thiazolu, S);
IH při 5,95 ppm (H7, DD, J = 9Hz, J = 4Hz); 1 H při 5,02 ppm (Нб, D, J = 4 Hz);
H při 4,10 ppm (CHzS, AB, JAB = 13 Hz); 1 H při 3,90 ppm (CHžS, AB, JAB = 13 Hz); 1 H při 3,80 ppm (CHaSO, AB, JAB = 17 Hz); 1 H při 3,70 ppm (CH2SO, AB, JAB = 17 Hz); 12 H při 3,20 ppm (2(СНзЖ S);
H při 1,45 ppm [(СНз)2С, S).
Příklad 2
Isomer syn trifluoracetátu kyseliny 1-S-oxid-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl )-2-( 2-karboxy-2-ethyloxyimino )-acetamido ]-3-
- (N,N,N‘,N‘-tetramethyluroniumthiomethyl) -3-cefem-4-karboxylové kódové označení SR 41 361 A
Tato sloučenina se připraví z kyseliny 2-
- (2-tritylaminothiazol-4-ýl)-2-(l?terc.butoxyr karbonyl-1-ethyloxyimiiio)-octové týmž po stupem a za týchž reakčních podmínek jako sloučenina z příkladu 1 (kódové označení CM 41 089).
Získá se v podobě směsi dvou diastereoisomerů a je charakterizována svým spektrem.
NMR spektrum:
H při 8,80 ppm (CONH, 2 D, J = 9 Hz);
2H při 7,40 ppm (ЫШ thiazolu, Se);
H při 6,80 ppm (H thiazolu, 2 S);
H při 5,96 ppm (H7, M);
H při 5,00 ppm (Нб, M);
N
Z
H při 4,20 ppm (CH2—S—C , D, \
N
J = 13 Hz);
IH při 4,55 ppm (CH СНз, M);
N
Z
H při 3,85 ppm (CHa—S—C , D, \
N
J = 13 Hz);
H při 3,75 ppm (CH2—SO,M);
H při 3,15 ppm [CH3)2N, Se);
H při 1,40 ppm (СНз—CH, D, J = 7 Hz).
Příklad 3
Isomer syn trifluoracetátu kyseliny 1-S-oxid-7- [ 2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (2-karboxy-2-propyloixyiminiO)-acetamido ]-3- (N-methyl-N‘,N‘-pentamethylenuroniumthiomethyl) -3-cef em-3-karboxylové kódové označení SR 41 381 A
Tato sloučenina se připraví výše popsaným postupem ze sloučeniny uvedené v záhlaví odstavce a) příkladu 1 a z N-methyl-N‘,N‘-pentamethylenthiomočoviny, získané takto:
Ke 2,7 ml piperidinu ochlazenému na teplotu —30 °C se pomalu přidají 2 g methylisothiokyanátu. Vzniklá směs se zředí 10 ml methylenchloridu a míchá 1 hodinu, načež se odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se rozetře s etherem, načež se zfiltruje. Po vysušení se získají 4 g N-methyl-N‘,N‘-pentamethylenthiomočoviny o teplotě tání 130 °C.
Sloučenina s kódovým označením SR 41 381 A je charakterizována svým NMR spektrem:
IH při 9,50 ppm (NH СНз, Se);
H při 8,47 ppm (CONH, D, J = 9 Hz);
H při 7,50 ppm (NH2, Se);
IH při 6,90 ppm (H thiazolu, S);
H při 5,96 ppm (H7, DD, Ji=9 Hz, Jz=4 Hz);
H při 5,0 ppm (Нб, D, J = 4 Hz);
N
Z
H při 4,0 ppm CHa—S—C , AB, \ N
JAB = 13 Hz);
H při 3,80 ppm (CHz—SO, AB, Jab- 17 Hz);
CH2 \
H při 3,60 ppm ( N, Se);
Z
CH2
H při 3,0 ppm (CH3N, S);
H při 1,55 ppm (— CH2—CH2—CH2, Se);
H při 1,45 ppm [(СНз)2—C? Sj. “
Příklady4 až 13
CFjCOO® (I) isomer syn
Významy symbolů Ri, R2, R3 a NR4R5 Jsouuvedeny v tabulce I.
Tabulka I
| sloučenina (kódové označení) | Ri | R2 |
| SR 41 362 A | HOOCy<Z> СНз | -СНз |
| SR 41 363 A | —C—COOH СНз СНз | Н |
| SR 41 380 A | —C—COOH СНз СНз | —СНз |
| SR 41 382 A | —С—COOH 1 СНз СНз | —СНз |
| SR 41 383 A | | —с—соон 1 СНз | -Н |
| Rs | R4 / —N \ Rs |
| СНз | |
| / | |
| —СНз | —N |
| СНз | |
| Н | —NH2 |
| СН2—СН = СНг | |
| / | |
| —СНз | —N |
| \ | |
| Н | |
| —СНз | -N |
| СЦг СН2. | |
| СНз | |
| / | |
| -СНз | —N |
| \ | |
| Н |
sloučenina Ri (kódové označení)
Rž R3
| CH3 | |||
| SR 41 384 A | —C—COOH CH3 CH3 I | —CHs | —CH3 |
| SR 41 385 A | 1 —C—COOH 1 CH3 CH3 | —C2H5 | —C2H5 |
| SR 41 605 A | —C—COOH I - ·· CH3 CH3 | —CH3 | —CH3 |
| SR 41 609 A | —C—COOH CH3 HOOC | —H | —CH3 |
| SR 41 912 A | » | —CH3 | —CH3 |
R4 /
—N \
Rs
CH3 /
—N \
H
C2H5 /
—N \
H —NH—C2H5
-O —NH—CH3
NMR spektra sloučenin z příkladů 4 až 13 sloučenina (kódové označení)
SR 41 362 A
SR 41 362 A
NMR spektrum
H při 8,80 ppm (CONH, D, J = 9 Hz)
H při 7,50 ppm (NH2 thiazolu, Se)
H při 6,80 _ ppm (H thiazolu, S)
H při 5,96 ppm (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2= 2 Hz)
H při 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz)
H při 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz)
N /
H při 4,10 ppm (CH2—S—C , D, J = 13 Hz) ~ \
N
N /
H při 3,90 ppm (CH2—S—C , D, J = 13 Hz) iSJ
N
H při 3,80 ppm (CHzSO, AB, Jab = 17 Hz)
H při 3,10 ppm (—C— [N(CHs)2]2, Se) sloučenina (kódové označení)
NMR spektrum
H při 2,40 ppm (
, M v a cyklobutylu)
H při 1,85 ppm (
M v β cyklobutylu)
SR 41 363 A
SR 41 380 A
NH2 / '
H při 9,40 ppm (C , Se), \
NH2
H při 8,40 ppm (CONH, D, J = 9 Hz)
II při 7,40 ppm (NHž thiazolu, Se)
Η při 6,90 ppm (H, thiazolu, S]
H při 6,0 ppm. (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2=4 Hz)
H při 5,0 ppm (He, D, J = 4 Hz )
N
H při 4,10 ppm (CH2—S—C , AB, JAB = 13 Hz)
N
H při 3,80 ppm (CH2—SO, AB, JAB=17 Hz)
H při 1,45 ppm (С[СНз]2, S)
H při 9,50 ppm (NH, Se)
H při 8,50 ppm (ŇONH, D, J = 9 Hz)
H při 7,50 ppm (NH2 thiazolu, Se)
H při 6,90 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,96 ppm (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2=4 Hz)
H při 5,80 ppm (—CH2—CH = CH2, M)
H při 5,10 ppm (—CH2—СН = СНг, M)
H při 5 ppm (Нб, D, J = 4 Hz)
H při 4,10 ppm (CH2—S а CH2—N, M)
H při 3,95 ppm (CH2—S, D, J=13 Hz)
H při 3,90 ppm (CH2—SO, AB, J = 17 Hz)
H při 3,20 ppm ([СНз]21\Г, S)
H při 1,45 ppm ([ CH3J2C—COOH, S)
H při 8,47 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz)
H při 7,40 ppm (NH2; thiazolu, Se)
H při 6,90 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,95 ppm (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,6 ppm (He, D, J = 4 Hz)
N /
H při 4,0 ppm (CHz—S—C , AB, JAB = 13 Hz)
К
N
SR 41 382 A sloučenina (kódové označení)
NMR spektrum
SR 41 382 A
SR 41 383 A
SR 41 384 A
SR 41 384 A
H při 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAB = 17 Hz)
H při 3,55 ppm (CH2N, Se)
H při 3,10 ppm ([СНзЖ S)
H při 1,55 ppm (CH2—CH2—CH2, Se)
H při 1,45 ppm (С[СНф, S)
H při 9,50 ppm (NH^ СНз, Se)
H při 9,40 ppm (NH_CH3, Se)
H při 8,47 ppm (CONH, D, J = 9 Hz)
H při 7,40 ppm (NH2 thiazolu, Se)
H při 6,90 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,95 ppm (H7, DD, Ji=4 Hz, Jž=9 Hz)
H při 5,0 ppm (He, D, J = 4 Hz)
N
H při 4,20 ppm (CH2— S-C , AB, JAB = 13 Hz) \
N
H při 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAB = 17 Hz)
H při 2,95 ppm (CHsN, S)
H při 2,80 ppm (CH3N, S)
H při 1,45 ppm ([СНз]гС, S)
H při 9,40 ppm (NH, Se)
H při 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz)
H při 7,40 ppm (NH2 thiazolu, Se)
H při 6,90 ppm (H, thiazolu, S)
H při 5,96 ppm (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,00 ppm (He, D, J = 4 Hz)
N
H při 4,00 ppm (CH2—S—C , AB, JAB=13 Hz)
N
H při 3,80 ppm (CH2—SO, AB, JaB = 17 Hz)
H při 3,25 ppm ([CH3]2N, Se)
H při 3,05 ppm (CH3NH, Se)
H při 1,45 ppm ([СНз]гС, S)
H při 9,20 ppm (NH C2H5, Se)
H při 8,50 ppm (CONH, D, J —9 Hz)
H při 7,50 ppm (NH2 thiazolu, Se)
H při 6,80 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,96 ppm (H7, DD, Ji = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,00 ppm (He, D, J=4 Hz)
N 7
H při 4,10 ppm (CH2—S—C 1 N , AB, JAB = 13 Hz)
SR 41 385 A
3 6 7.97 sloučenina (kódové označení)
NMR spektrum
H při 3,8 ppm (CH2—SO, AB, Jab — 17 Hz)
H při 3,50 ppm (CHzN, M)
H při 1,45 ppm ([CH312C, S)
H při 1,20 ppm [CH3CH2N, M)
SR 41 605 z- Θ \
H při 9,25 ppm í = JJH — ( Se 1
H při 8,50 pp, (—NH—CO, D, J=9 Hz)
H při 6,80 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,95 ppm (Hz, DD, Ji = 9 Hz, J2 — 4 Hz)
H při 5,0 ppm (116, D, J — 4 Hz)
N
H při 4,10 ppm (CH2—S—C , D, J = 13 H)
X
N
N /
H při 3,95 ppm (CH2—S—C , D, J = 13 Hz)
- X
N
H při 3,90 ppm
O t S-,
H při 3,75 ppm
H při 3,50 ppm (CH3CH2—N, M)
CH3
H při 1,45 ppm (—C—, S)
CH3
H při T,11 ppm ( —N—CC2—СНз, T, J = 7 Hz)
SR 41 609 A
H při 9,10 ppm (NH —CH5, Se)
H při 8,45 ppm (NH —CO, D, J — 9 Hz)
H při 6,75 ppm (H thiazolu, S)
H , při 6,0 ppm (Hz, DD, Ji — 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H při 5,0 ppm , (H6, D, J = 4 Hz) sloučenina (kódové označení)
NMR spektrum
SR 41 609 A
H při 4,15 ppm
H při 3,95 ppm
O
H při 3,80 ppm
Hz
H při 3,40 ppm
H při 3,05 ppm (NH —СНз, Se)
H při 1,90 ppm
СНз
Z
H při 1,45 ppm ( —C , Se)
СНз
SR 91 912 A
SR 91 912 A
H při 6,90 ppm (H thiazolu, S)
H při 5,95 ppm (H7, M)
H při 5,0 ppm (Нб, M)
СНз
Z
H při 3,15 ppm (—N , Se)
СНз
H při 3,05 ppm (NH—СНз, D, J = 7 Hz)
H při 2,40 ppm
H při 1,90 ppm
Sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu je možno použít jako antibiotik v humánní nebo veterinární medicíně. Lze jich použít proti jakýmkoliv bakteriálním infekcím vyvolaným choroboplodnými zárodky.
Tyto sloučeniny byly podrobeny testům ke zjištění svých farmakologických vlastností, zejména bakteriostatické účinnosti.
Baktenostatický účinek byl zkoumán in vitro v tuhém prostředí zředovací metodou.
Výsledky dosažené při zkouškách s různými bakteriálními kmeny jsou vyjádřeny jako minimální koncentrace (^g/ml) způsobující inhibici a jsou uvedeny v tabulce II.
Tabulka II
| Sloučenina (kódové označení) | Escherichia coli R 69/3 Tem | Bakteriální kmeny | Enterobacter P 99 | |
| Próteus 1510 | Klebsiella RO 30 | |||
| CM 41 089 | 0,25 | <0,125 | 0,5 | 1 |
| SR 41 361 A | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 1 |
| SR 41 362 A | 0,25 | g0,125 | 0,5 | 2 |
| SR 41 363 A | 0,5 | 4 | 2 | 16 |
| SR 41 380 A | 0,25 | <0,125 | 0,5 | 1 |
| SR 41 381 A | á0,125 | <0,125 | 0,5 | 1 |
| SR 41 382 A | 0,25 | g0,125 | 0,5 | 1 |
| SR 41 383 A | 0,5 | 1 | 2 | 8 |
| SR 41 384 A | 0,25 | á0,125 | 0,5 | 1 |
| SR 41 385 A | ;í 0,125 | á0,125 | 0,5 | 2 |
| SR 41 605 A | 0,25 | (1,125 | 0,5 | 0.5 |
| SR 41 609 A | 0,125 | <0,125 | 0,5 | 0,5 |
| SR 41 912 A | '0,125 | 0,125 | 0,5 | 2 |
Při zkouškách provedených na zvířatech nebyla zjištěna žádná toxicita sloučenin vyrobených způsobem podle vynálezu.
Farmaceutické prostředky se připravují ze sloučenin podle vynálezu obecného vzorce I, které jsou v podobě kyseliny nebo — když jejich rozpustnost není dostatečná, v podobě solí.
Tyto farmaceutické prostředky mohou být tuhé nebo kapalné, například v podobě tablet, pilulek, granulí, pomád, krémů, gelů nebo injekčních přípravků.
Dávkování může kolísat v širokých me zích, zejména podle typu a závislosti infekce, proti níž se prostředky mají použít, a podle způsobu jejich aplikace. Nejčastěji se u dospělých pacientů při aplikování v injekcích dávky pohybují od 0,250 g do 4 g denně.
jako příklad těchto farmaceutických prostředků je možno uvést ampulky obsahující sloučen nu s kódovým označením CM 41 089 1 g
L-lys n 0,212 g vodu p o přípravu injekcí 4 ml
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby nových derivátů cefalosporinů obecného vzorce I ve kterémO skupina —C \OA vázaná v poloze 4, je zbytek kyseliny (A = = vodík) nebo farmaceuticky vhodné soli s alkalickým kovem, například se sodíkem, nebo s kovem alkalických zemin, zejména s vápníkem, nebo aminové soli, například triethylaminové nebo mono-, di- nebo triethanolaminové, nebo zbytek snadno hydrolyzovatelného esteru nebo metabolicky labilního farmaceuticky vhodného esteru, jako je ftalyl-, pivaloyloxymethyl-, acetoxymethyl-, karboxymethoxymethyl- nebo karboethoxyethylester,Ri znamená skupinu obecného vzorceRaI —C—COOHRb kde každý ze symbolů RA a RB znamená nezávisle na druhém vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, s výhodou methylovou skupinu, nebo RA a RB společně s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány, zna menají cykloalkylovou skupinu se 4 nebo 5 atomy uhlíku, s výhodou cyklobutylovou skupinu, každý ze symbolů Rz a R3 znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, každý ze symbolů Rá a Rs znamená nezávisle na druhém vodík, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, nebo R4 a Rs společně s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, tvoří pětičlenný nebo šestičlenný kruh, obsahující popřípadě další atom dusíku, zejména kruhy znamená anion kyseliny chlorovodíkové, 4-terc.butylester kyseliny S-oxid-7-amino-3bromovodíkové, trifluoroctové, octové, mra- -brommethyl-3-cefemkarboxylové vzorce II věnčí nebo sírové, vyznačující se tím, že se nechá reagovat s kyselinou obecného vzorce IIITrNHC-COOHH- OR/ (III) kdeTr znamená ochrannou skupinu aminoskupiny, například tritylovou skupinu aR1‘ znamená labilní ester zbytku Ri, jehož kyselinová skupina byla aktivována například přeměnou v anhydrid, ve vhodném rozpouštědle, například v dimethylformamidu, načež se na vzniklé sloučenině obecného vzorce IV kdeTr a Ri* mají výše uvedený význam, odstraní přítomné ochranné skupiny a vzniklý pro dukt se nechá reagovat s thiomočovinou o · becného vzorceX s-c kdeRg, R3, R4 a Rs mají výše uvedený význam, a získaná sloučenina se popřípadě převede na svoji farmaceuticky vhodnou sůl s alka lickým kovem, kovem alkalických zemin nebo aminovou . sůl, nebo· na farmaceuticky vhodný snadno hydrolyzovatelný nebo metabolicky labilní ester.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212317A FR2530248A1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236797B2 true CS236797B2 (en) | 1985-05-15 |
Family
ID=9275967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS835304A CS236797B2 (en) | 1982-07-13 | 1983-07-13 | Processing of new cefalosporine derivatives |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578377A (cs) |
| EP (1) | EP0099297B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5973590A (cs) |
| KR (1) | KR840005455A (cs) |
| AT (1) | ATE33392T1 (cs) |
| AU (1) | AU555185B2 (cs) |
| CA (1) | CA1209126A (cs) |
| CS (1) | CS236797B2 (cs) |
| DD (1) | DD210054A5 (cs) |
| DE (1) | DE3376213D1 (cs) |
| DK (1) | DK323183A (cs) |
| EG (1) | EG15964A (cs) |
| ES (1) | ES524040A0 (cs) |
| FI (1) | FI74286C (cs) |
| FR (1) | FR2530248A1 (cs) |
| GR (1) | GR79285B (cs) |
| HU (1) | HU189712B (cs) |
| IL (1) | IL69210A (cs) |
| MA (1) | MA19841A1 (cs) |
| NO (1) | NO832515L (cs) |
| NZ (1) | NZ204873A (cs) |
| OA (1) | OA07495A (cs) |
| PH (1) | PH19298A (cs) |
| PL (1) | PL141582B1 (cs) |
| PT (1) | PT77017B (cs) |
| SU (1) | SU1194280A3 (cs) |
| YU (1) | YU149683A (cs) |
| ZA (1) | ZA835101B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| EP0182633A3 (en) * | 1984-11-20 | 1987-09-02 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| JPH0320265A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
| EP2766735B1 (en) * | 2011-10-14 | 2017-02-01 | Université de Liège | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK128611B (da) * | 1961-05-16 | 1974-06-04 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf. |
| GB1012943A (en) * | 1961-05-16 | 1965-12-15 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2442240A1 (fr) * | 1978-11-27 | 1980-06-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212317A patent/FR2530248A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-07 MA MA20061A patent/MA19841A1/fr unknown
- 1983-07-08 AT AT83401413T patent/ATE33392T1/de active
- 1983-07-08 DE DE8383401413T patent/DE3376213D1/de not_active Expired
- 1983-07-08 EP EP83401413A patent/EP0099297B1/fr not_active Expired
- 1983-07-11 NO NO832515A patent/NO832515L/no unknown
- 1983-07-11 FI FI832522A patent/FI74286C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 ES ES524040A patent/ES524040A0/es active Granted
- 1983-07-12 NZ NZ204873A patent/NZ204873A/en unknown
- 1983-07-12 PT PT77017A patent/PT77017B/pt unknown
- 1983-07-12 IL IL69210A patent/IL69210A/xx unknown
- 1983-07-12 HU HU832485A patent/HU189712B/hu unknown
- 1983-07-12 YU YU01496/83A patent/YU149683A/xx unknown
- 1983-07-12 SU SU833622788A patent/SU1194280A3/ru active
- 1983-07-12 GR GR71918A patent/GR79285B/el unknown
- 1983-07-12 PH PH29214A patent/PH19298A/en unknown
- 1983-07-12 CA CA000432224A patent/CA1209126A/en not_active Expired
- 1983-07-13 DK DK323183A patent/DK323183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 OA OA58062A patent/OA07495A/xx unknown
- 1983-07-13 AU AU16795/83A patent/AU555185B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 KR KR1019830003186A patent/KR840005455A/ko not_active Abandoned
- 1983-07-13 CS CS835304A patent/CS236797B2/cs unknown
- 1983-07-13 PL PL1983242988A patent/PL141582B1/pl unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835101A patent/ZA835101B/xx unknown
- 1983-07-13 JP JP58127512A patent/JPS5973590A/ja active Pending
- 1983-07-13 DD DD83253036A patent/DD210054A5/de unknown
- 1983-07-16 EG EG83429A patent/EG15964A/xx active
-
1985
- 1985-04-16 US US06/723,709 patent/US4578377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0064740B1 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS209878B2 (en) | Method of making the new alcyloxime derivatives of the 7-/2-(2-amino-4-thiazolyl)acetamido/cephalosporan acid | |
| SI8212234A8 (en) | Process for obtaining cephalosporin antibiotics. | |
| JPS609719B2 (ja) | セフアロスポリン誘導体およびその製造法 | |
| KR830000835B1 (ko) | 세팔로스포린 항생제의 제조방법 | |
| CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
| CS204988B2 (en) | Process for preparing cephalosporine antibiotics | |
| EP0137441A2 (de) | Cephalosporinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| CS249512B2 (en) | Method of cephalosporine's derivatives preparatio | |
| IE48942B1 (en) | 3-unsubstituted-3-cephem compounds | |
| NO793688L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av cephalosporinderivater | |
| CS236797B2 (en) | Processing of new cefalosporine derivatives | |
| GB2127812A (en) | 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounda and processes for production of the same | |
| US3464985A (en) | 7 - (d - alpha - amino - (acetamidophenylacetamido))-cephalosporanic acids and derivatives thereof | |
| US4315005A (en) | Cephalosporin antibiotics | |
| CA1134816A (en) | 7.alpha.-METHOXYCEPHALOSPORIN DERIVATIVE AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME | |
| CS232743B2 (en) | Method of cephalosporine preparation | |
| JPH0633281B2 (ja) | 新規セファロスポリン化合物及び抗菌剤 | |
| RU2201933C2 (ru) | Антибактериальные замещенные 7-ациламино-3-(метилгидразоно)метилцефалоспорины, способ их получения, фармацевтические композиции на их основе, промежуточные соединения и способ лечения заболеваний, вызванных микроорганизмами | |
| EP0081971A2 (en) | Novel cephalosporin compound and process for preparing the same | |
| JPS62209082A (ja) | セフアロスポリン誘導体 | |
| GB1604724A (en) | 7-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxymino-acedamido)-cephem derivatives | |
| CS195680B2 (en) | Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| JPS59106492A (ja) | セフアロスポリン抗生物質 | |
| US3780088A (en) | Alpha-ureidocyclohexadienylalkylene carboxylic acids |