PL141582B1 - Method of obtaining novel cephalosporine derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel cephalosporine derivatives Download PDF

Info

Publication number
PL141582B1
PL141582B1 PL1983242988A PL24298883A PL141582B1 PL 141582 B1 PL141582 B1 PL 141582B1 PL 1983242988 A PL1983242988 A PL 1983242988A PL 24298883 A PL24298883 A PL 24298883A PL 141582 B1 PL141582 B1 PL 141582B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ppm
group
cooh
carbon atoms
Prior art date
Application number
PL1983242988A
Other languages
English (en)
Other versions
PL242988A1 (en
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of PL242988A1 publication Critical patent/PL242988A1/xx
Publication of PL141582B1 publication Critical patent/PL141582B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia inowycih pochodnych cefalosporyny, ewentualnie w postaci isoli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ra i Rb ozna¬ czaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, lub tez iRa ii Rb tworza wraz z atomem wegla, do którego sa przylaczone, grupe sylklobutylowa lub cyklopentylowa, R2 i R3 oznaczaja, niezaleznie, od ' siebie, atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub nizsza grupe alkenylowa, R4 i R5 oznaczaja, nie¬ zaleznie od siebie, atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkenylowa, badz - tez R4 i R5 wziete razem iz atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe piperydymowa lub pi- rolidynowa, X— oznacza anion kwasu, lub w 'przy¬ padku, gdy X nie wystepuje, zwiazek o wzorze 1 ma postac betainy.Wiazanie podwójne w funkcyjnej grupie izotiu- roniowej moze byc przemieszczone, jak to przed¬ stawiono we wzorze 1.Przez nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec (grupe alkilowa zawierajaca 1—4 tomów wegla, zas przez nizszy irodnik alkenylowy nalezy rozumiec grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla.Wofoec wystepowania w czasteczce ugrupowania oksymu, zwiazki o wzorze 1 moga istniec w dwóch formacih izomerycznych syn i anti. Korzystniej¬ sze sa izomery syn, których aktywnosc terapeutycz¬ na jest wyzsza. 10 15 25 30 Jest oczywiste, ze zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac badz w postaci podanej we wzorze 1 badz w postaci tautomerycznej opisanej wzorem la, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 'maja znaczenie poda¬ ne (poprzednia.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne ce¬ falosporyny o wzorze 1 otrzymuje sie przez podda¬ nie reakcji S-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-cefe- imokarboksylanu-4 t-butylu z kwasem o wzorze o- gólnym 3a, w którym Tr oznacza igrupe ochraniaja¬ ca grupe aminowa, na przyklad tritylowa, Ri ozna¬ cza labilna grupe estrowa rodnika Ri i którego fun¬ kcyjna grupa kwasowa zostala zaktywizowana na przyklad przez (przeksztalcenie w bezwodnik, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku takim jak dimetyloformamid, otrzy¬ many produkt poddaje sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze 6, w którym jR2, R3, R4 i R& maja zna¬ czenie podane powyzej, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku w.obecnosci zasady, po czym usuwa sie grupy ochronne i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadzal sie w sól lub ester.¦Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawiono na schemacie 1, zgodnie z którym- w pier¬ wszym etapie S-tlenek 7-amino-3-bromometylo-3- -cefemokarboksylanuv 4-t^butylu o wzorze 4 acylu- je sie za pomoca kwasu o wzorze 3, w którym R'i oznacza ester t-ibutylowy odpowiadajacy r1# iPirzed przeprowadzeniem reakcji acylowania po¬ zadane jest podstawienie grupy aminowej kwasu 141 582141 582 grupa zabezpieczajaca Tr, latwa do pózniejszego usuniecia. Mozna w tym celu stosowac" grupy uzy¬ wane zazwyczaj w isyntezie organicznej do zabez¬ pieczania grup aminowych, a zwlaszcza grupe tri- tylowa.Podobnie, gdy podstawnik R\ kwasu- o wzorze 3 zawiera grupe karboksylowa, nalezy przeprowa¬ dzic ja w ester, na tyle laibiiny aby po zakoncze¬ niu reakcji mozna bylo zregenerowac funkcyjna grupe Ikwaisowa. Najczesciej stosuje sie ester t-bu- tylowy.Dla przeprowadzenia reakcji acylowania konie¬ czna jest aktywacja grupy karboksylowej zwiazku o wzorze 3 korzystnie przez przeprowadzenie w bezwodnik za pomoca karbodwuimidu, najczesciej dwucykioheksylokarfoodwuimidu.[Reakcje aktywacji prowadzi sie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takie¬ go jak tetrahydrofuran, w temperaturze 0—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcje ak¬ tywizacji mozna ewentualnie, ulatwic przez doda¬ nie hydroksyzwiazku, takiego jak 1-hydroksy-ben- zotriazol.Tak otrzymany roztwór odczynnika acylujacego, uwolniony przez odsaczanie od utworzonego dwu- cyfeloheksylomocznika, dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 4 w 'rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid. Reagenty te mozna dodawac w odwrotnym porzadku.Acylowanie moze byc takze prowadzone za po¬ moca dhloritou kwasowego o wzorze 8, wedlug sche- maitu reakcji 2.Do tak otrzymanego zwiazku o wzorze 5 d-odaje sie tiomocznik o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane poprzednio. Reakcje prowadzi - sie w dogodnym rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid lufo N,N-dwumetyloaceta- imid, w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina.Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7 i na koniec, aby dojsc do zwiazku o wzorze 1, usuwa sie grupe zabezpieczajaca amine i/lub grupy estrowe t-fouty- lowe znanym siposobem, zwlaszcza przez hydrolize w srodowisku kwaisnym, stosujac kwas organiczny taki jak kwas- mrówkowy lub trójfluorooctowy lub mieszanine kwasu isolnego z kwasem octowym.Sposoby wytwarzania substancji wyjsciowych, /tzn. zwiazków o wzorze 4 i zwiazku o wzorze 3 oraz ich pochodnych, w których grupa aminowa zablokowana jest grupa zabezpieczajaca, sa zna¬ ne.Tiomoczniki o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 i R$ oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe o- trzymuje sie metoda opisana w pracy E. H. Rodd'a, Cthemistry of Alip/hatic compounds vol. IB, Else- vier, 1952, 024—929.Tiomoczniki, w których R4 i R5 irazem z atomem ¦ azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja pier¬ scien piperydynowy lub pirolidynowy, otrzymuje sie przez reakcje chlorku dwumetylotiokarbamy- lowego lufo izotiocyjanfanu metylu z azotowym zwiazkiem _heterocyklicznym* wedlug (schematu re¬ akcji 3 i 4.Zwiazki o wzorze 1 mozna pYzeprowadzic w so¬ le.I tak, sole mineralne otrzymuje sie przez dziala¬ nie na zwiazki o wzorze 1 zasada mineralna taka jak wodorotlenek sodu lub potasu lub kwasny we- " iglan sodu w ilosci równomolowej. Reakcje pro- 5 wadzi sie w, rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol a otrzymana sól wydziela sie przez odparo¬ wanie roztworu.Sole zasad organicznych otrzymuje sie przez dzia¬ lanie równomodowej ilosci zasady organicznej na 10 oroztwór kwasu o wzorze 1 w odpowiednim rozpu¬ szczalniku lufo w mieszaninie rozpuszczalników.- Sól wydziela sie przez wytracenie eterem.Izomery formy syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór rozpuszczalników lub warunków 15 reakcji.Produkty, wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane jako antybiotyki w medy¬ cynie ludzkiej luta weterynaryjnej, do zwalczania wszelkich infekcji bakteryjnych wywolanych wra- 20 zliwymi bakteriami.Produkty o wzorze 1 byly badane pod wzgledem wlasnosci farmakologicznych, a zwlaszcza dziala¬ nia bakteriostatycznego.¦Dzialanie bakteriostatyczne in vitro oznaczono w 25 srodowisku stalym metoda rozcienczen.Rezultaty wyrazone w minimalnych stezeniach inihibitujacych (CMI — |xgtol) dotyczyly róznych szczepów bakterii.Rezultaty te zestawiono w tablicy 1. 30 Tablica X 35 Szczepy Produkty Esche- richia Coli I* $9/3" Tem Proteus 1510 Kleb- Entero- "siella bacter RO 30 F 99 40 45 5Q 55 . CM 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 1 089 361 A 362 A 363 A 380 A 381 A 382 A 383 A 384 A SR 41 385 A SR 41 605 A SR 41 SR 41 609 A 912 A 2 0,25 0,5 0,2$ o;5 0,25 0,125, 0,25 0,5 0,25 0,125 0,25 0,125 0,125 3 a,125 0,5 0,125 4 0,125 0,125 0,125 1 0,125 0,1251 0,125 0,125 0,125 4 0,5 0,5 0,5 2 0,6 0,5 0,5 2 0& 0,5 0,5 0,5 0,5 6 1 1 2 16 1 1 1 8 1 a Q& 2 Próby przeprowadzane na zwierzetach nie wyka¬ zaly jakiejkolwiek toksycznosci produktów wytwo^ rzonych sposobem wedlug wynalazku. 60 Kompozycje farmaceutyczne ispoezajclza isia ze zwiazków o wzorze 1 w postaci kwasu, lub, gjcfcy ich rozpuszczalnosc jest, niewystaiczajapa, w postni soli.Kompozycje farmaceutycz;n^ moga %£ s?tal& luja 65 ciekle i miec postac, na przyklad, tabletek, kapsu-141 582 6 lek zelatynowych, granulatów, masci, kremów, ze- . li lub preparatów do wstrzykniec.Dawkowanie moze zmieniac sie w '.szerokich granicach, zwlaszcza w zaleznosci od 'rodzaju i sta¬ nu infekcji oraz od sposobu podawania. Najczesciej 5 dzienna dawka dla doroslego droga iniekcji wyno¬ si 0,250^1 g.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Jak zwykle dla tej rodziny zwiazków, produkty 10 wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej tempe¬ ratury topnienia, lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na ich charakterystyke.Produkty charakteryzowano wiec za pomoca ich widm magnetycznego rezonansu jadrowego, reje- 15 strowanych przy 60 MHz lub przy 250 MHz, przy uzyciu heksametylodisilolksanu jako wzorca we¬ wnetrznego.Widma sporzadzono w deuterowanym dwumety- tylosulfotlenku. Zastosowano nastepujace skróty: 20 — S: singlet — D::duble!t ' — DD: dublet dubletu — Se: singlet poszerzony ^ ¦ — M: multiplet 25 —¦ Q: Ikwadruplet ~ — AB: system AB — J: stala sprzezenia.Ponadto, dla kazdego zwiazku wykonano analizy elementarne, zgodne z podanymi wzorami. 30 Przyklad I. Trójfluorooctan 1-S-tlenku kwa¬ su 7[2-/2-aminotiozolilo-4/-2-/2-(kar|boksy-'2-propylo- -oksyimino/-aceltamido]-3-/N,N,N/-tetrametylouro- nio/tiometylo-3-cefemokarboiksylowego-4, izomer syn, symbol kodowy CM 41089 (wzór 1 Ri = -35 = —C/CHa/iOOlOH; R2 = R3 := R4 = R5 ¦= CH3; X = CF$COiO-) a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloamino- tiazolilo-4/2-/2-t-butoksykanbonylo-2-ipropylo-oksy- mino/-acetamido]-3-bromoimetylo-.3-cefemokarbo- iksylanu-4 t-butylu, izomer syn (wzór 5, R'i przed- 40 stawia wzór 9).Do 830 mg chlorowodorku 1-S-ltlenku 7-amino- -3-ibromometylo-3-cefemo.karboksylanu -4 t-butylu rozfpuszczonego w 1(5 ml chlorku metylenu doda¬ no 209 mg kwasu 2-trdtyloaimino-tiazolilo-4/-2-/2-t- 45 -butoksykarbonylo-2-/propylo-oksyiimino/-octowe- go, 422 mg dwiucykloheksylokarbodwuimidu i 10 mg l-hydroiksy-benzotriazolu. Po 4 godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej odsaczono dwucy- ikloheksylomocznik, odparowano chlorek metylenu 50 pod próznia, pozostalosc rozpuszczono w eterze, przemyto roztworem IN kwasu solnego a nastep¬ nie kolejno: woda, nasyconym roztworem kwasne¬ go weglanu i woda. Faze, eterowa osuszono nad siarczanem magnezu, po czyim zatezono pod próz- . 55 nia. Chromatografowano na 80 g silikazelu, eluujac mieszanina ihekisain-ootain etylu tf0/40 obj.,/obj./. Elu- at odparowano,, uzyskujac 650 mg zwiazku, a).Drugi siposób wytwarzania zwiazku a): Sporzadzono zawiesine 20 kg kwasu 2-,/2-tritylo- M amino-tiazolilo-4/«2-/2-lt-butOiksykarboinylo-2-pro- pylo-oksyimino/-octowego w 100 ml chlorku me¬ tylenu oziebionego do temperatury 0—2°C. Doda¬ no powoli 7,3 g PCI5 i mieszano w tej tempera¬ turze w ciagu 30 minut. Dolano 1 litr heksanu dla 65 wytracenia osadu, "odsaczono i wysuszono" pod pró¬ znia, uzyskujac 21,2 g chlorku kwasu 2-/2-tritylo- aminotiazolilo-'4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-pro- pylooksyimino/-ootowego o temperaturze topnienia 135°C.Widmo NMR w deuteroahloroformie: 1*5 H przy 7,40 ppm i(H tritylu, iS) — 1 H przy 6,42 ppm (H itiazolu, S) — 6H przy 1,67 ppm (C/CH3/2, S) — 9H przy 1,95 plpm ('C/CH3/3, S).Do zawiesiny lj5 g chlorowodorku 1-S-tlenku 7- -amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t- -butylu w 30 ml bezwodnego ohlorkuN metylenu w temepraturze (5'°C dodano 2,2 g chlorku kwasowego otrzymanego poprzednio i 1 ml N,N-dwuimetyloani- liny. Pozwolono na osiagniecie temperatury poko¬ jowej, po czym mieszano w tej temperaturze w ciagu 2/5 godzin. Roztwór wprowadzono1 nastepnie do 100 ml eteru izopropylowego w celu wytra¬ cenia osadu, odsaczono, przemyto eterem izopropy- lowym a potem heksanem i wysuszono pod próznia otrzymujac 3 g zwiazku a). b) Bromek . 1-S-tlenku 7-[2-/2-tri)tyloamino-tiazo- liilo-4/-2-/2-t-butoksykarbo:nylo-2-propylo-oksyi- mino/-acetamido/-3-/N,'N,N',N'-tetrametylouronio/ tio:metylo-3-cefemo'karboksylanu-4 t-butylu, izomer syn _ Rozltwór 1 g zwiazku a) i 0,21 g ,[N,N'-czteromety- lotio-.mocznika w 5 ml N,N-dwumetyloacetamidu ¦utrzymywano w ciagu 2 dni w temperaturze 5°C.Otrzymany roztwór wkroplono przy mieszaniu do 1O0 ml eteru izopropylowego. Otrzymany Istaly pro¬ dukt rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu, po czym chromatografowano na 25 g zelu krzemion¬ kowego, sltosujac jako ehient smieszanine chlorek metylenu — metanol 90/10 (Obj./obj.). Otrzymano 0,7 g produktu b). c) — CM 41089 ¦ " _ - Roztwór 0,62 g zwiazku b) w 4 mil'kwasu trój- fluarooctowego 'Utrzymywano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 46i minut. Zatezono pod próznia, po czym wytracono osad przez dodanie eteru, prze¬ saczono, przemyito eterem i wysuszono nad P2O5 uzyskujac 0,48 g zwiazku CM 41089.Widmo NMR: 1H przy 8,-5'i ppm (CONH, D, J = -0 Hz) — 1 H przy 6,85 ppm (H, tiazolu, S) — 1 H przy 15,95 ppm (H7, DD, J = 9 Hz, J = 4 Hz)i — 1H przy 5,02 ppm (Hg, D, J = 4 Hz) — 1H przy 4,10 ppm (CH^S, AB, JAB = 13 Hz) — 1H przy 3,90 ppm (CH2iS, AB, JAb ¦= 13 Hz) — 1H przy 3,80 ppm (CH2lSO, AB,, JAB = 17 Hz) — 1H przy 3,70 ppm (CH^SO, AB, Jab ^= 17 Hz) — 12H przy 3,20 ppm (2/CH3/ N, S) — 6H przy 1,45 ppm (CHjftC, S). iPrzyklad H. Trójfluoro^ctan 1-S-tlenku kwa¬ su 7-[2-/2-amino-tiazolilo-4/-2-/21-karbO'ksy-2-etylo- -oksyimino/-acetamido]-3-^N,N,N/,N/-tetrametylo- • oironio/tiometylo-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (symbol kodowy SR 41361 A).Produkt ten sporzadzono w 'taki sam sposób i w takich samych warunkach jak zwiazek CM 4H089, stosujac jako produkt wyjisciowy kwas 2-/2- -trityloamiino-tiazolilo-4/-2- ;1-t-butoksykarbony- lo-l-etylo-oksyimino/-octowy.141 582 Zwiazek SR 41361 A, (stanowiacy mieszanine dwóch stereoizomerów, zidentyfikowano za pomoca jego widma ftMR.Widmo NMR:* 1H parzy 8380 ppm (CONH, 2D, J = 9 Hz) — 2H przy 7,40 ppm (NH2 .tiazolu, Se) — lH przy 6,80 ppm (H tiazolu, 2S) — 1H przy 5y96 ppm (H7, M) -^' IH przy 5,00 ppm (H6, M) — 1H przy 4,20 ppm (wzór 115, iD, J = 13 Hz) — 1H przy 4,65 ppm (CH CH3, M) — UH przy 3,815 ppm i(wzór 15, D J =" 13 Hz) — 2H przy 3,75 ppm iOdH2 — SO, M) — 12H przy 3,15 WJH3/2 N, Se.) — 3H przy 1,40 (CH3 — CH, D, J — 7 Hz).Przyklad III. Trójfluoroootain 1-S-tlenku kwa¬ su 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-ikarlboksy-2-propylo- -okByimino/-acetamido]-3JN-metylo-N,N/-penta- metylenouronio/tiometylo-3-cefemO'kairboksylowe- go-4, 'izomer syn (symbol kodowy SR 41381 A).Produkt ten otrzymano metoda opisana poprzed¬ nio, stosujac jako isurowiec zwiazek a) z przy¬ kladu I i N-metylo-N^N'-pentametylenotiomocznik sporzadzony, jak nizej: tfo 2,7 ml piperydyny oziebionej do temperatury —30^C dodano powoli 2 g izotiocyjanJaniu mety¬ lu, .rozcienczono 10 ml chlorku imetylenu, miesza¬ no w ciagu 1 godziny, po czym odparowano do su¬ cha pod próznia. Pozostalosc roztarto z eterem i przesaczono. Po wysuszeniu otrzymano 4 g N-me- tylo-N^N^entametylenotiomocznika o temperatu¬ rze topnienia 130°C, Zwiazeik SR 41381 A zidentyfikowano za pomo¬ ca jego widma NMR: IH przy 9,15(0 ppm (NH CH3, Se.) — 1H przy 8,47 jppm (CONH, D, J =~9 Hz) — 2H przy 7,50 ppm ((NH2, Se.) — IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) — 1H przy 5,96 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) — 1H przy 5j0 ppm ((H6, D, J = 4 Ez) — 2H przy 4,0 ppm (wzór 15, AB, JAb = 13 Hz) — 2H przy i3,80 ppm (CH2^SQ, AB, JAb = 17 Hz) — 4H przy 3,60 ppm f(CH2 — 3S^ Se.) — 3H przy 3,0 ppm (CH3 [N, S) — 6H przy 1,55 ppm (^CH2—CH2^ -^CH2, Se.) — 6H jprzy 1,45 ppm (/CH3/2^C, S).Przyklady IV—XIII.Postepujac w sposób podany powyzej otrzymano szereg zwiazków o wzorze 10, w polstaci izomeru |syn» Numery kodowe otrzymanych zwiazków oraz znaczenia R, R, R i NR4H5 podano w tablicy 2. iWidma NMR dla zwiazków z przykladów IV— —XIII zestawiono w tablicy 3.Numer kodowy 1 Tablica Ri 2 SR40.862 A wzór 11 SR 41 363 A -C/CH3/ /2C02H SR 41 380 A X:/CH3/ /^C02H R2 3 -CH3 H -CH3 2 Ha 4 -CH3 H -OH3 -NR4R5 5 jst/ch^ hNH2 ^NH-CH2- -CH=CH2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SR; 41 482 A ^C/CH3/ /2CG2H -<2H3 -CH3 piperydyl 65 60 65 1 2 SR 41 383 A ^C/CH3/ /^C02H SR 41 384 A ^C/CHa/ * /2C02H Tablica 2 (ciag dalszy) 3 4 5 -H -CH3 -NH-CH3 ^CH3 -CH3 hNH-GH3 SR 41 385 A JCy!OH3/ /2OO^H C2H5 CJl5 -NHC2«5 SR 41 605 ^C/CH3/ /2C02H -CH3 -CH3 -NHC2H5 SR 41 609 A ^C/OH3/ /2CQ2H H -CH3 pirolidyl SR 41912 A Wzór 11 -CH3 -CH3 -NH-CH3 Tablica 3 Numer kodowy Widmo NMR SR 41362 A IH przy 8,80 ,ppm (CONH, D, J = = 9 Hz)— ~ 12H przy 7,50 ppm (NH2, tiazolu, Se.) — IH przy 6,80 ppm i(H tiazolu, S) — IH przy 15,96 ppm i(H7l DD, Jx = 9 Hz, J2 1= 4Hz) IH przy i5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) — IH przy 4,10 ppm (wzór 15, D, J .= 13 Hz) — IH przy 3,90 pjpm (wzór 15, D, J = = 13 Hz) — 2lH przy 3,80 ppm (CH^SO, AB, JAb = ¦¦= 17 Hz) — ~ 12 H przy 3,10 ppm (-C-/N/CH3/2/2, , Se.) — "~~ 4H przy 2,40 ppm (wzór 12, M w a cyklobutylu) 2H przy 1,85 ppm (wzór 13, M w fi cyklobutylu) SR 41 363 A 4H przy 9,40 ppm «7NH2/2, Se.) IH przy 8,40 ppm (CONH, D, J ¦= = 9 Hz) 2IH przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, s) IH przy 6,0 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 1= 4 Hz) IH przy 6,0 ppm (H6, D, J ,= 4 Hz) 2H przy 4,10 ppm = 13 Hz) 2H przy 3,80 ppm (CH2-SO,-AB, JAb = = 17 Hz) ~. 6H przy 1,45 ppm (C/CH^, S) SR 41 380 A IH przy 9,50 ppm (NH, Se.) IH przy 8,50 ppm (NONH, D, J = = 9 Hz) ~~ 2H przy 7,50 ppm i(HN2 tiazolu, Se.) liH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) IH przy 5,96 ppm J2 = 4 Hz) IH przy 5,80 ppm (-CH2-CH = CH2, M) 2H przy 6,10 ppm (-CH2-CH=CH2, M)141 582 10 Tablica 3 (ciag dalszy) Numer kodowy Widmo NMR Tablica 3 (ciag dalszy) Numer kodowy Widmo NMR 1H przy 151 ,ppm (H6, D, J¦ = 4 Hz) 3'H przy 4,10 ppm ((CH2-S i CH2-N, M) 1H przy ,3,95 ppm i(CH2-S, D, J = = 13 Hz) 2H przy 3,90 ppm ,(CH2-SO, AB, J = 10 •= 17 Hz) 0H przy 3,20 ppm (/CH3/2N, S) 6H przy 1,45 ppm (/CH3/2 C-C02H, S) 15 SR 41 382 A 1H przy 8,47 ppm. (NHCO, D, J = = 9 Hz) [2H przy 7,40 ppm 1H przy 6,90 ippm (H tiazolu, S) UH przy 5,95 ppm (H7, DD, J! 1= 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H pirzy 5,6 ppm (H6, D, J = 4 Hz) i2H przy 4,0 ppm (wzór 15, AB, JAb = := 13 Hz) 2H przy 3,80 ppm iCOH^SO, AB, JAB = = 17 Hz) ~ . 4H przy 3,515 ppm (CH2N, Se.) 0H przy 3,10 ppm (/OH3/2N, S) 0H przy 1^515 ppm (CH^-CH^OHa, Se.) 6H przy 1,45 ppm (C/CH3/2, S) 30 20 25 SR 41 385 A 1H przy 9,20 ppm i(NH C2H5, Se.) 1H przy 8,'50 ppm"(bóNH, D, J = - 9Hz) " 2H przy 7;50 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 5,96 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy 5,00 ppm (H6, D, Jp 4 Hz) W. przy 4,10 ppm (wzór 15, AB, JAb = - 13 Hz) ,2H przy 3,8 ppm (OH2-SO, AB, JAb = = 17 Hz) 6H przy 3,50 ppm (CH2N, M) 6H przy 1,45 ppm (/CH3/2'C, S) 9H przy 1,20 ppm '(CH^CH^N, M) SR4160SiA 1H przy 9,25 ppm .(1NH-, Se.) 1H przy 18,50 ppm { """" ~~ = 9 Hz) -NH-CO, D, J = 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 5,95 ppm i(H7, DD, Ji 1= 9 Hz, SR 41 383 A 1H przy 9,50 ppm (NH CH3, Se.) 1H przy 9,40 ppm (NH CH3, Se.) 1H przy 8,47 ppm ,(CONH, D, J = 35 = 9 Hz) 2H przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) UH przy .5,95 ppm (H7, DD, Jx = 4 Hz, J2 ¦!= 9Hz) 40 1H przy 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 2H przy 4,20 ppm (wzór 15, AB, JAb =• = 13 Hz) i2H przy 3,80 ppm /(CH2,SO, AB, JAB = = 17Hz) ~ « 3H przy 2,95 ppm (CH3N, S) 3H pirzy 2,80 ppm (CH$N, S) 6H przy 1,45 ppm (CH3/^C, S) SR 41 384 A 1H przy 9,40 ppm (NH, Se.) B° 1H przy 8,50 ,ppm (CONH, D, J = = 9 Hz) 2H przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) 55 liH przy ,5,96 ppm (H7, DD, Jx =) Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy (5g00 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 2H przy 4,00 ppm (wzór 15, AB, JAB = = 13 Hz) 2H przy 3,&0 ppm (OH2-SO, AB, JAB = 17Hz) ~~ 6H przy 3,25 ppm (/CH^N, Se.) SR 41 ' 3H przy 3,0'5 ppm (iCH3NH, Se.) 6H przy 1,45 ppm (GH^C, S) 65 J2 = 4 Hz) 1H Iprzy 15,0 ppm (H6, D, J= 4 Hz) 1H przy 4,10 ppm (wzór 16, D, J = = 13 Hz) 1H przy 3,05 ppm (wzór 15, D, J = -= 13 Hz) 1H przy 3,90 ppm (wzór 16, D, J = = 17 Hz) 1H przy 3,75 ppm (wzóir 16, D, J = = 17 Hz) 2H przy 3,50 ppm (OH3-CH2-N, M) 6H przy 3,20 ppm it-N/CH^ Se.) GH przy 1,45 ppm (-C-yCH3//2, S) 3H przy 1,12 ppm (-iN-CH2"-CH2, T, J = 1= 7 Hz) SR 41 609 A 1H przy 9,10 ppm (NH-CH3, Se.) 1H przy ,8,415 ppm (NH-CO, D, J = = 9 Hz) ~ 1H przy 6,75 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 6,0 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 1H przy 4,15 ppm [(wzór 17, D, J = = 13 TT.^ = 13 Hz) |(wzór 17 i wzór 16, '2H przy 3,95 ppm M) 1H przy 3,80 ppm (CH2SO, D, J = = 17 Hz) ~ 60 Z) 4H, przy 3,40 ppm (wzór 18, M) 3H przy 3,0*5 ppm (;NH-CH3, Se.) 4H przy 1,90 ppm (wzór 19, M) 6H przy 1,45 ppm <-C/€H3/2, Se.) 912 A 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 15,95 ppm (H7, M) 1H pirzy 5,0 ppm (H6, M)141 582 11 Numer kodowy Tablica 3 (ciag dalszy) Widmo NMR 6H przy 3,15 ppm (N-/CH3/2, Se.) 3,05 ppm (NH-CH3, D, J = 3H przy = 7 Hz) = i FLZ) 4H przy 2,40 ppm (wzór 20, M) AH przy 1,90 ppm (wzór 21, CH2, M) Z a s tr zezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporymy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym Ra i Rb niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, lub tez RA i Rb, wziete razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza grupe cyklobutylowa lub cyklopentyIowa, R2 i R3, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub nizsza gru- 19 20 12 pe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, R4 i R5 nie¬ zaleznie od isiebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylo- wa o 21—4 atomach wegla, lub tez R4 i R5, wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne, tworza grupe piperydynowa lub pirolidynowa, X jesli wystepuje oznacza anion kwasu, w przy¬ padku, gdy X inie wystepuje zwiazek o wzorze 1 ma postac betainy ewentualnie w postaci soli, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje S-tlenku 7- -amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksyIanu-4 t- -butylu z kwasem o wzorze 3a, w którym Tr ozna¬ cza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, na przy¬ klad grupe tritylowa, R'i oznacza labilna grupe estrowa rodnika Ri, w której funkcyjna grupa kwa- isowa zostala zaktywowana korzystnie przez prze¬ ksztalcenie w bezwodnik, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku ta¬ kim jak dwumetylóformamid, otrzymany produkt poddaje sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze 6, w którym R2, R$, R4 i R5 maja znaczenie poda¬ ne powyzej, w rozpuszczalniku w obecnosci zasa¬ dy, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeprowadza w sól.H2N- 0' s 9 -N CH^r COOC-CH3 h/zór4 ca + TrNH^ . N- C COOH ^R Wzór3 TrNKk^ ~ N- Schemat 1 ¦c ¦CON ORi Wzór 5 cooc-ca i CH,141 582 cd schematu / S=C^ TrNH Wzór6 NR^R5 y ii y N C-C-NH- ^ORi * 0 .R5 x^; Wzór 7 C00C-CH, N\D H,N c 0 N-J- C-C-NH- Schemat I o t -s ca is s0Ri or "N mlzór 1 -Rs ms-c® R3 y? COOH %kR4 XR, H2N J—N.^CH2Br i CH3 COOC— CH3 Wzór 4 CH: + TrNH^s N N- 0 II ¦C-Cl "0R'i Wzór 8 TrNH s^ Y N- Schemat 2 c—conh- u N 0' or; 0 t -^ CHaBr I QH3 COOC- CH3 i ° CH*141 582 H,N !2'-S o ° -C-C-NHi-Y^I N^Z \ O^YCH^-C © "V OR, COOH \^R4 HN m°rlQ Ns ¦^ 9 i k/R* H ^ O^M^< ^xe ORi COOH X R5 i A C-COOH Wzór fa Rb TrNH\^S i mór2 N_^_C_CQ0(-| CH: WaT Ja0^ l ó — C—COi-Bu l c CH3 Wzór 9 ^ n m_JLq_( Mc-C-NHr-fS^ O sORi COOH n/R4 H0?C 7Vzd^ // H H' n/ xC02H — 9 CH^S Wzór !6141 582 -N XHE- Wzór 16 -n: ch_2x /'"/ -cr 20 KVz£r 17 —CH_2 —CHz .CHz CH3 CH-, SN S ii c-ci N Schemat 3 CH; N-C-N CH, CH3— M = C - S + N 0^ 11 / x' Schemat k PL PL

Claims (1)

1. Z a s tr zezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporymy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym Ra i Rb niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, lub tez RA i Rb, wziete razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza grupe cyklobutylowa lub cyklopentyIowa, R2 i R3, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub nizsza gru- 19 20 12 pe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, R4 i R5 nie¬ zaleznie od isiebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylo- wa o 21—4 atomach wegla, lub tez R4 i R5, wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne, tworza grupe piperydynowa lub pirolidynowa, X jesli wystepuje oznacza anion kwasu, w przy¬ padku, gdy X inie wystepuje zwiazek o wzorze 1 ma postac betainy ewentualnie w postaci soli, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje S-tlenku 7- -amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksyIanu-4 t- -butylu z kwasem o wzorze 3a, w którym Tr ozna¬ cza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, na przy¬ klad grupe tritylowa, R'i oznacza labilna grupe estrowa rodnika Ri, w której funkcyjna grupa kwa- isowa zostala zaktywowana korzystnie przez prze¬ ksztalcenie w bezwodnik, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku ta¬ kim jak dwumetylóformamid, otrzymany produkt poddaje sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze 6, w którym R2, R$, R4 i R5 maja znaczenie poda¬ ne powyzej, w rozpuszczalniku w obecnosci zasa¬ dy, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeprowadza w sól. H2N- 0' s 9 -N CH^r COOC-CH3 h/zór4 ca + TrNH^ . N- C COOH ^R Wzór3 TrNKk^ ~ N- Schemat 1 ¦c ¦CON ORi Wzór 5 cooc-ca i CH,141 582 cd schematu / S=C^ TrNH Wzór6 NR^R5 y ii y N C-C-NH- ^ORi * 0 .R5 x^; Wzór 7 C00C-CH, N\D H,N c 0 N-J- C-C-NH- Schemat I o t -s ca is s0Ri or "N mlzór 1 -Rs ms-c® R3 y? COOH %kR4 XR, H2N J—N.^CH2Br i CH3 COOC— CH3 Wzór 4 CH: + TrNH^s N N- 0 II ¦C-Cl "0R'i Wzór 8 TrNH s^ Y N- Schemat 2 c—conh- u N 0' or; 0 t -^ CHaBr I QH3 COOC- CH3 i ° CH*141 582 H,N !2'-S o ° -C-C-NHi-Y^I N^Z \ O^YCH^-C © "V OR, COOH \^R4 HN m°rlQ Ns ¦^ 9 i k/R* H ^ O^M^< ^xe ORi COOH X R5 i A C-COOH Wzór fa Rb TrNH\^S i mór2 N_^_C_CQ0(-| CH: WaT Ja0^ l ó — C—COi-Bu l c CH3 Wzór 9 ^ n m_JLq_( Mc-C-NHr-fS^ O sORi COOH n/R4 H0?C 7Vzd^ // H H' n/ xC02H — 9 CH^S Wzór !6141 582 -N XHE- Wzór 16 -n: ch_2x /'"/ -cr 20 KVz£r 17 —CH_2 —CHz .CHz CH3 CH-, SN S ii c-ci N Schemat 3 CH; N-C-N CH, CH3— M = C - S + N 0^ 11 / x' Schemat k PL PL
PL1983242988A 1982-07-13 1983-07-13 Method of obtaining novel cephalosporine derivatives PL141582B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212317A FR2530248A1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL242988A1 PL242988A1 (en) 1984-08-13
PL141582B1 true PL141582B1 (en) 1987-08-31

Family

ID=9275967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1983242988A PL141582B1 (en) 1982-07-13 1983-07-13 Method of obtaining novel cephalosporine derivatives

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4578377A (pl)
EP (1) EP0099297B1 (pl)
JP (1) JPS5973590A (pl)
KR (1) KR840005455A (pl)
AT (1) ATE33392T1 (pl)
AU (1) AU555185B2 (pl)
CA (1) CA1209126A (pl)
CS (1) CS236797B2 (pl)
DD (1) DD210054A5 (pl)
DE (1) DE3376213D1 (pl)
DK (1) DK323183A (pl)
EG (1) EG15964A (pl)
ES (1) ES524040A0 (pl)
FI (1) FI74286C (pl)
FR (1) FR2530248A1 (pl)
GR (1) GR79285B (pl)
HU (1) HU189712B (pl)
IL (1) IL69210A (pl)
MA (1) MA19841A1 (pl)
NO (1) NO832515L (pl)
NZ (1) NZ204873A (pl)
OA (1) OA07495A (pl)
PH (1) PH19298A (pl)
PL (1) PL141582B1 (pl)
PT (1) PT77017B (pl)
SU (1) SU1194280A3 (pl)
YU (1) YU149683A (pl)
ZA (1) ZA835101B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0333082A3 (en) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
JPH0320265A (ja) * 1989-02-10 1991-01-29 Meiji Seika Kaisha Ltd アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法
US9689021B2 (en) * 2011-10-14 2017-06-27 Université de Liège Method for measuring beta-lactam antibiotics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK128611B (da) * 1961-05-16 1974-06-04 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf.
GB1012943A (en) * 1961-05-16 1965-12-15 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2442240A1 (fr) * 1978-11-27 1980-06-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3376213D1 (en) 1988-05-11
ZA835101B (en) 1984-03-28
AU1679583A (en) 1984-01-19
US4578377A (en) 1986-03-25
PT77017A (fr) 1983-08-01
ES8405412A1 (es) 1984-06-16
CS236797B2 (en) 1985-05-15
FR2530248A1 (fr) 1984-01-20
DK323183D0 (da) 1983-07-13
NZ204873A (en) 1985-12-13
OA07495A (fr) 1985-03-31
EP0099297B1 (fr) 1988-04-06
FR2530248B1 (pl) 1985-02-15
FI832522A0 (fi) 1983-07-11
HU189712B (en) 1986-07-28
PH19298A (en) 1986-03-05
NO832515L (no) 1984-01-16
DD210054A5 (de) 1984-05-30
KR840005455A (ko) 1984-11-12
DK323183A (da) 1984-01-14
FI832522L (fi) 1984-01-14
PL242988A1 (en) 1984-08-13
IL69210A0 (en) 1983-11-30
ATE33392T1 (de) 1988-04-15
YU149683A (en) 1985-10-31
EG15964A (en) 1986-06-30
IL69210A (en) 1986-12-31
FI74286C (fi) 1988-01-11
FI74286B (fi) 1987-09-30
SU1194280A3 (ru) 1985-11-23
EP0099297A1 (fr) 1984-01-25
GR79285B (pl) 1984-10-22
MA19841A1 (fr) 1984-04-01
PT77017B (fr) 1986-01-24
AU555185B2 (en) 1986-09-18
ES524040A0 (es) 1984-06-16
JPS5973590A (ja) 1984-04-25
CA1209126A (en) 1986-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1339738C (en) Process for the preparation of cephem derivatives and entermediates therefor
SE446536B (sv) Forfarande for framstellning av omettade derivat av 7-acylamido-3-cefem-4-karboxylsyra
EP0293771A2 (en) Cephalosporin compound and pharmaceutical composition thereof
PL141582B1 (en) Method of obtaining novel cephalosporine derivatives
US3907786A (en) 7-{8 {60 -(2-aminomethyl-1,4-cyclohexadienyl)acetamido{9 -3-heterocyclic-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylic acids and salts
AU2020400770A1 (en) Monobactam compound and use thereof
US4463179A (en) 1H-1,2,3-triazol-5-ylthio ester of N-carbobenzyloxy-p-hydroxyphenylglycine
US3920640A (en) Acylamino-cephem-carboxylic acids and process for preparing them
PL132054B1 (en) Process for preparing novel derivatives of cephalosporins substituted in position 3 with heterocyclothiomethyl group
US4987129A (en) Cephalosporin derivatives
SE450123B (sv) Penicillinderivat och sett for framstellning derav
US5373000A (en) 7Beta-(thiadiazolyl)-2-iminoacetamido-3cephem compounds
US4064242A (en) 7-Acylamino-3-[1-(2,3-dihydroxypropyl)tetrazole-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids
US3953439A (en) Substituted phenylglycylcephalosporins
US5438053A (en) Cephem compounds compositions and method
CS195680B2 (en) Process for preparing derivatives of 7-/substituted phenylglycinamido/-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid
NZ196370A (en) Cephalosporins and pharmaceutical and veterinary compositions containing them
AU637915B2 (en) Cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation, pharmaceutical compositions in which they are present and synthesis intermediate
NZ337732A (en) Antibacterial substituted 7-acylamino -3-(methylhydrazono) methyl-cephalosporins and intermediates
US4107440A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
FI74975B (fi) Foerfarande foer framstaelling av nya 7- -(substituerad)acylamino-3-(substituerad)acylamino-metyl-3-kefem- 4-karboksylsyraderivat.
GB1604740A (en) 7-isothiazolylthioacetamido-7-methoxycephalosporanic acid derivatives
US4044047A (en) Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins
GB2193213A (en) 6-trifluoromethyl-1H-benzotriazol-1-yl diphenylphosphate and its use in preparing cephalosporin derivatives
US4251657A (en) Method for removing protective groups