Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia inowycih pochodnych cefalosporyny, ewentualnie w postaci isoli o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe o wzorze 2, w którym Ra i Rb ozna¬ czaja, niezaleznie od siebie, atom wodoru lub niz¬ sza grupe alkilowa, korzystnie grupe metylowa, lub tez iRa ii Rb tworza wraz z atomem wegla, do którego sa przylaczone, grupe sylklobutylowa lub cyklopentylowa, R2 i R3 oznaczaja, niezaleznie, od ' siebie, atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, lub nizsza grupe alkenylowa, R4 i R5 oznaczaja, nie¬ zaleznie od siebie, atom wodoru, nizsza grupe al¬ kilowa lub nizsza grupe alkenylowa, badz - tez R4 i R5 wziete razem iz atomem azotu, do którego sa przylaczone, tworza grupe piperydymowa lub pi- rolidynowa, X— oznacza anion kwasu, lub w 'przy¬ padku, gdy X nie wystepuje, zwiazek o wzorze 1 ma postac betainy.Wiazanie podwójne w funkcyjnej grupie izotiu- roniowej moze byc przemieszczone, jak to przed¬ stawiono we wzorze 1.Przez nizszy rodnik alkilowy nalezy rozumiec (grupe alkilowa zawierajaca 1—4 tomów wegla, zas przez nizszy irodnik alkenylowy nalezy rozumiec grupe alkenylowa o 2—4 atomach wegla.Wofoec wystepowania w czasteczce ugrupowania oksymu, zwiazki o wzorze 1 moga istniec w dwóch formacih izomerycznych syn i anti. Korzystniej¬ sze sa izomery syn, których aktywnosc terapeutycz¬ na jest wyzsza. 10 15 25 30 Jest oczywiste, ze zwiazki o wzorze 1 moga wy¬ stepowac badz w postaci podanej we wzorze 1 badz w postaci tautomerycznej opisanej wzorem la, w którym Ri, R2, R3, R4 i R5 'maja znaczenie poda¬ ne (poprzednia.Sposobem wedlug wynalazku nowe pochodne ce¬ falosporyny o wzorze 1 otrzymuje sie przez podda¬ nie reakcji S-tlenku 7-amino-3-bromometylo-3-cefe- imokarboksylanu-4 t-butylu z kwasem o wzorze o- gólnym 3a, w którym Tr oznacza igrupe ochraniaja¬ ca grupe aminowa, na przyklad tritylowa, Ri ozna¬ cza labilna grupe estrowa rodnika Ri i którego fun¬ kcyjna grupa kwasowa zostala zaktywizowana na przyklad przez (przeksztalcenie w bezwodnik, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim roz¬ puszczalniku takim jak dimetyloformamid, otrzy¬ many produkt poddaje sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze 6, w którym jR2, R3, R4 i R& maja zna¬ czenie podane powyzej, w odpowiednim rozpusz¬ czalniku w.obecnosci zasady, po czym usuwa sie grupy ochronne i ewentualnie otrzymany zwiazek o wzorze 1 przeprowadzal sie w sól lub ester.¦Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 przed¬ stawiono na schemacie 1, zgodnie z którym- w pier¬ wszym etapie S-tlenek 7-amino-3-bromometylo-3- -cefemokarboksylanuv 4-t^butylu o wzorze 4 acylu- je sie za pomoca kwasu o wzorze 3, w którym R'i oznacza ester t-ibutylowy odpowiadajacy r1# iPirzed przeprowadzeniem reakcji acylowania po¬ zadane jest podstawienie grupy aminowej kwasu 141 582141 582 grupa zabezpieczajaca Tr, latwa do pózniejszego usuniecia. Mozna w tym celu stosowac" grupy uzy¬ wane zazwyczaj w isyntezie organicznej do zabez¬ pieczania grup aminowych, a zwlaszcza grupe tri- tylowa.Podobnie, gdy podstawnik R\ kwasu- o wzorze 3 zawiera grupe karboksylowa, nalezy przeprowa¬ dzic ja w ester, na tyle laibiiny aby po zakoncze¬ niu reakcji mozna bylo zregenerowac funkcyjna grupe Ikwaisowa. Najczesciej stosuje sie ester t-bu- tylowy.Dla przeprowadzenia reakcji acylowania konie¬ czna jest aktywacja grupy karboksylowej zwiazku o wzorze 3 korzystnie przez przeprowadzenie w bezwodnik za pomoca karbodwuimidu, najczesciej dwucykioheksylokarfoodwuimidu.[Reakcje aktywacji prowadzi sie w srodowisku odpowiedniego rozpuszczalnika organicznego, takie¬ go jak tetrahydrofuran, w temperaturze 0—50°C, korzystnie w temperaturze pokojowej. Reakcje ak¬ tywizacji mozna ewentualnie, ulatwic przez doda¬ nie hydroksyzwiazku, takiego jak 1-hydroksy-ben- zotriazol.Tak otrzymany roztwór odczynnika acylujacego, uwolniony przez odsaczanie od utworzonego dwu- cyfeloheksylomocznika, dodaje sie do roztworu zwiazku o wzorze 4 w 'rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid. Reagenty te mozna dodawac w odwrotnym porzadku.Acylowanie moze byc takze prowadzone za po¬ moca dhloritou kwasowego o wzorze 8, wedlug sche- maitu reakcji 2.Do tak otrzymanego zwiazku o wzorze 5 d-odaje sie tiomocznik o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane poprzednio. Reakcje prowadzi - sie w dogodnym rozpuszczalniku takim jak dwumetyloformamid lufo N,N-dwumetyloaceta- imid, w obecnosci zasady takiej jak trójetyloamina.Otrzymuje sie zwiazek o wzorze 7 i na koniec, aby dojsc do zwiazku o wzorze 1, usuwa sie grupe zabezpieczajaca amine i/lub grupy estrowe t-fouty- lowe znanym siposobem, zwlaszcza przez hydrolize w srodowisku kwaisnym, stosujac kwas organiczny taki jak kwas- mrówkowy lub trójfluorooctowy lub mieszanine kwasu isolnego z kwasem octowym.Sposoby wytwarzania substancji wyjsciowych, /tzn. zwiazków o wzorze 4 i zwiazku o wzorze 3 oraz ich pochodnych, w których grupa aminowa zablokowana jest grupa zabezpieczajaca, sa zna¬ ne.Tiomoczniki o wzorze 6, w którym R2, R3, R4 i R$ oznaczaja grupy alkilowe lub alkenylowe o- trzymuje sie metoda opisana w pracy E. H. Rodd'a, Cthemistry of Alip/hatic compounds vol. IB, Else- vier, 1952, 024—929.Tiomoczniki, w których R4 i R5 irazem z atomem ¦ azotu, do którego sa przylaczone, oznaczaja pier¬ scien piperydynowy lub pirolidynowy, otrzymuje sie przez reakcje chlorku dwumetylotiokarbamy- lowego lufo izotiocyjanfanu metylu z azotowym zwiazkiem _heterocyklicznym* wedlug (schematu re¬ akcji 3 i 4.Zwiazki o wzorze 1 mozna pYzeprowadzic w so¬ le.I tak, sole mineralne otrzymuje sie przez dziala¬ nie na zwiazki o wzorze 1 zasada mineralna taka jak wodorotlenek sodu lub potasu lub kwasny we- " iglan sodu w ilosci równomolowej. Reakcje pro- 5 wadzi sie w, rozpuszczalniku takim jak woda lub etanol a otrzymana sól wydziela sie przez odparo¬ wanie roztworu.Sole zasad organicznych otrzymuje sie przez dzia¬ lanie równomodowej ilosci zasady organicznej na 10 oroztwór kwasu o wzorze 1 w odpowiednim rozpu¬ szczalniku lufo w mieszaninie rozpuszczalników.- Sól wydziela sie przez wytracenie eterem.Izomery formy syn i anti otrzymuje sie przez odpowiedni dobór rozpuszczalników lub warunków 15 reakcji.Produkty, wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku moga byc stosowane jako antybiotyki w medy¬ cynie ludzkiej luta weterynaryjnej, do zwalczania wszelkich infekcji bakteryjnych wywolanych wra- 20 zliwymi bakteriami.Produkty o wzorze 1 byly badane pod wzgledem wlasnosci farmakologicznych, a zwlaszcza dziala¬ nia bakteriostatycznego.¦Dzialanie bakteriostatyczne in vitro oznaczono w 25 srodowisku stalym metoda rozcienczen.Rezultaty wyrazone w minimalnych stezeniach inihibitujacych (CMI — |xgtol) dotyczyly róznych szczepów bakterii.Rezultaty te zestawiono w tablicy 1. 30 Tablica X 35 Szczepy Produkty Esche- richia Coli I* $9/3" Tem Proteus 1510 Kleb- Entero- "siella bacter RO 30 F 99 40 45 5Q 55 . CM 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 SR 41 1 089 361 A 362 A 363 A 380 A 381 A 382 A 383 A 384 A SR 41 385 A SR 41 605 A SR 41 SR 41 609 A 912 A 2 0,25 0,5 0,2$ o;5 0,25 0,125, 0,25 0,5 0,25 0,125 0,25 0,125 0,125 3 a,125 0,5 0,125 4 0,125 0,125 0,125 1 0,125 0,1251 0,125 0,125 0,125 4 0,5 0,5 0,5 2 0,6 0,5 0,5 2 0& 0,5 0,5 0,5 0,5 6 1 1 2 16 1 1 1 8 1 a Q& 2 Próby przeprowadzane na zwierzetach nie wyka¬ zaly jakiejkolwiek toksycznosci produktów wytwo^ rzonych sposobem wedlug wynalazku. 60 Kompozycje farmaceutyczne ispoezajclza isia ze zwiazków o wzorze 1 w postaci kwasu, lub, gjcfcy ich rozpuszczalnosc jest, niewystaiczajapa, w postni soli.Kompozycje farmaceutycz;n^ moga %£ s?tal& luja 65 ciekle i miec postac, na przyklad, tabletek, kapsu-141 582 6 lek zelatynowych, granulatów, masci, kremów, ze- . li lub preparatów do wstrzykniec.Dawkowanie moze zmieniac sie w '.szerokich granicach, zwlaszcza w zaleznosci od 'rodzaju i sta¬ nu infekcji oraz od sposobu podawania. Najczesciej 5 dzienna dawka dla doroslego droga iniekcji wyno¬ si 0,250^1 g.Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wy¬ nalazku.Jak zwykle dla tej rodziny zwiazków, produkty 10 wedlug wynalazku nie posiadaja wyraznej tempe¬ ratury topnienia, lecz tylko temperatury rozkladu nie pozwalajace na ich charakterystyke.Produkty charakteryzowano wiec za pomoca ich widm magnetycznego rezonansu jadrowego, reje- 15 strowanych przy 60 MHz lub przy 250 MHz, przy uzyciu heksametylodisilolksanu jako wzorca we¬ wnetrznego.Widma sporzadzono w deuterowanym dwumety- tylosulfotlenku. Zastosowano nastepujace skróty: 20 — S: singlet — D::duble!t ' — DD: dublet dubletu — Se: singlet poszerzony ^ ¦ — M: multiplet 25 —¦ Q: Ikwadruplet ~ — AB: system AB — J: stala sprzezenia.Ponadto, dla kazdego zwiazku wykonano analizy elementarne, zgodne z podanymi wzorami. 30 Przyklad I. Trójfluorooctan 1-S-tlenku kwa¬ su 7[2-/2-aminotiozolilo-4/-2-/2-(kar|boksy-'2-propylo- -oksyimino/-aceltamido]-3-/N,N,N/-tetrametylouro- nio/tiometylo-3-cefemokarboiksylowego-4, izomer syn, symbol kodowy CM 41089 (wzór 1 Ri = -35 = —C/CHa/iOOlOH; R2 = R3 := R4 = R5 ¦= CH3; X = CF$COiO-) a) 1-S-tlenek 7-[2-/2-trityloamino- tiazolilo-4/2-/2-t-butoksykanbonylo-2-ipropylo-oksy- mino/-acetamido]-3-bromoimetylo-.3-cefemokarbo- iksylanu-4 t-butylu, izomer syn (wzór 5, R'i przed- 40 stawia wzór 9).Do 830 mg chlorowodorku 1-S-ltlenku 7-amino- -3-ibromometylo-3-cefemo.karboksylanu -4 t-butylu rozfpuszczonego w 1(5 ml chlorku metylenu doda¬ no 209 mg kwasu 2-trdtyloaimino-tiazolilo-4/-2-/2-t- 45 -butoksykarbonylo-2-/propylo-oksyiimino/-octowe- go, 422 mg dwiucykloheksylokarbodwuimidu i 10 mg l-hydroiksy-benzotriazolu. Po 4 godzinach miesza¬ nia w temperaturze pokojowej odsaczono dwucy- ikloheksylomocznik, odparowano chlorek metylenu 50 pod próznia, pozostalosc rozpuszczono w eterze, przemyto roztworem IN kwasu solnego a nastep¬ nie kolejno: woda, nasyconym roztworem kwasne¬ go weglanu i woda. Faze, eterowa osuszono nad siarczanem magnezu, po czyim zatezono pod próz- . 55 nia. Chromatografowano na 80 g silikazelu, eluujac mieszanina ihekisain-ootain etylu tf0/40 obj.,/obj./. Elu- at odparowano,, uzyskujac 650 mg zwiazku, a).Drugi siposób wytwarzania zwiazku a): Sporzadzono zawiesine 20 kg kwasu 2-,/2-tritylo- M amino-tiazolilo-4/«2-/2-lt-butOiksykarboinylo-2-pro- pylo-oksyimino/-octowego w 100 ml chlorku me¬ tylenu oziebionego do temperatury 0—2°C. Doda¬ no powoli 7,3 g PCI5 i mieszano w tej tempera¬ turze w ciagu 30 minut. Dolano 1 litr heksanu dla 65 wytracenia osadu, "odsaczono i wysuszono" pod pró¬ znia, uzyskujac 21,2 g chlorku kwasu 2-/2-tritylo- aminotiazolilo-'4/-2-/2-t-butoksykarbonylo-2-pro- pylooksyimino/-ootowego o temperaturze topnienia 135°C.Widmo NMR w deuteroahloroformie: 1*5 H przy 7,40 ppm i(H tritylu, iS) — 1 H przy 6,42 ppm (H itiazolu, S) — 6H przy 1,67 ppm (C/CH3/2, S) — 9H przy 1,95 plpm ('C/CH3/3, S).Do zawiesiny lj5 g chlorowodorku 1-S-tlenku 7- -amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksylanu-4 t- -butylu w 30 ml bezwodnego ohlorkuN metylenu w temepraturze (5'°C dodano 2,2 g chlorku kwasowego otrzymanego poprzednio i 1 ml N,N-dwuimetyloani- liny. Pozwolono na osiagniecie temperatury poko¬ jowej, po czym mieszano w tej temperaturze w ciagu 2/5 godzin. Roztwór wprowadzono1 nastepnie do 100 ml eteru izopropylowego w celu wytra¬ cenia osadu, odsaczono, przemyto eterem izopropy- lowym a potem heksanem i wysuszono pod próznia otrzymujac 3 g zwiazku a). b) Bromek . 1-S-tlenku 7-[2-/2-tri)tyloamino-tiazo- liilo-4/-2-/2-t-butoksykarbo:nylo-2-propylo-oksyi- mino/-acetamido/-3-/N,'N,N',N'-tetrametylouronio/ tio:metylo-3-cefemo'karboksylanu-4 t-butylu, izomer syn _ Rozltwór 1 g zwiazku a) i 0,21 g ,[N,N'-czteromety- lotio-.mocznika w 5 ml N,N-dwumetyloacetamidu ¦utrzymywano w ciagu 2 dni w temperaturze 5°C.Otrzymany roztwór wkroplono przy mieszaniu do 1O0 ml eteru izopropylowego. Otrzymany Istaly pro¬ dukt rozpuszczono w 5 ml chlorku metylenu, po czym chromatografowano na 25 g zelu krzemion¬ kowego, sltosujac jako ehient smieszanine chlorek metylenu — metanol 90/10 (Obj./obj.). Otrzymano 0,7 g produktu b). c) — CM 41089 ¦ " _ - Roztwór 0,62 g zwiazku b) w 4 mil'kwasu trój- fluarooctowego 'Utrzymywano w temperaturze po¬ kojowej w ciagu 46i minut. Zatezono pod próznia, po czym wytracono osad przez dodanie eteru, prze¬ saczono, przemyito eterem i wysuszono nad P2O5 uzyskujac 0,48 g zwiazku CM 41089.Widmo NMR: 1H przy 8,-5'i ppm (CONH, D, J = -0 Hz) — 1 H przy 6,85 ppm (H, tiazolu, S) — 1 H przy 15,95 ppm (H7, DD, J = 9 Hz, J = 4 Hz)i — 1H przy 5,02 ppm (Hg, D, J = 4 Hz) — 1H przy 4,10 ppm (CH^S, AB, JAB = 13 Hz) — 1H przy 3,90 ppm (CH2iS, AB, JAb ¦= 13 Hz) — 1H przy 3,80 ppm (CH2lSO, AB,, JAB = 17 Hz) — 1H przy 3,70 ppm (CH^SO, AB, Jab ^= 17 Hz) — 12H przy 3,20 ppm (2/CH3/ N, S) — 6H przy 1,45 ppm (CHjftC, S). iPrzyklad H. Trójfluoro^ctan 1-S-tlenku kwa¬ su 7-[2-/2-amino-tiazolilo-4/-2-/21-karbO'ksy-2-etylo- -oksyimino/-acetamido]-3-^N,N,N/,N/-tetrametylo- • oironio/tiometylo-3-cefemokarboksylowego-4, izomer syn (symbol kodowy SR 41361 A).Produkt ten sporzadzono w 'taki sam sposób i w takich samych warunkach jak zwiazek CM 4H089, stosujac jako produkt wyjisciowy kwas 2-/2- -trityloamiino-tiazolilo-4/-2- ;1-t-butoksykarbony- lo-l-etylo-oksyimino/-octowy.141 582 Zwiazek SR 41361 A, (stanowiacy mieszanine dwóch stereoizomerów, zidentyfikowano za pomoca jego widma ftMR.Widmo NMR:* 1H parzy 8380 ppm (CONH, 2D, J = 9 Hz) — 2H przy 7,40 ppm (NH2 .tiazolu, Se) — lH przy 6,80 ppm (H tiazolu, 2S) — 1H przy 5y96 ppm (H7, M) -^' IH przy 5,00 ppm (H6, M) — 1H przy 4,20 ppm (wzór 115, iD, J = 13 Hz) — 1H przy 4,65 ppm (CH CH3, M) — UH przy 3,815 ppm i(wzór 15, D J =" 13 Hz) — 2H przy 3,75 ppm iOdH2 — SO, M) — 12H przy 3,15 WJH3/2 N, Se.) — 3H przy 1,40 (CH3 — CH, D, J — 7 Hz).Przyklad III. Trójfluoroootain 1-S-tlenku kwa¬ su 7-[2-/2-aminotiazolilo-4/-2-/2-ikarlboksy-2-propylo- -okByimino/-acetamido]-3JN-metylo-N,N/-penta- metylenouronio/tiometylo-3-cefemO'kairboksylowe- go-4, 'izomer syn (symbol kodowy SR 41381 A).Produkt ten otrzymano metoda opisana poprzed¬ nio, stosujac jako isurowiec zwiazek a) z przy¬ kladu I i N-metylo-N^N'-pentametylenotiomocznik sporzadzony, jak nizej: tfo 2,7 ml piperydyny oziebionej do temperatury —30^C dodano powoli 2 g izotiocyjanJaniu mety¬ lu, .rozcienczono 10 ml chlorku imetylenu, miesza¬ no w ciagu 1 godziny, po czym odparowano do su¬ cha pod próznia. Pozostalosc roztarto z eterem i przesaczono. Po wysuszeniu otrzymano 4 g N-me- tylo-N^N^entametylenotiomocznika o temperatu¬ rze topnienia 130°C, Zwiazeik SR 41381 A zidentyfikowano za pomo¬ ca jego widma NMR: IH przy 9,15(0 ppm (NH CH3, Se.) — 1H przy 8,47 jppm (CONH, D, J =~9 Hz) — 2H przy 7,50 ppm ((NH2, Se.) — IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) — 1H przy 5,96 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) — 1H przy 5j0 ppm ((H6, D, J = 4 Ez) — 2H przy 4,0 ppm (wzór 15, AB, JAb = 13 Hz) — 2H przy i3,80 ppm (CH2^SQ, AB, JAb = 17 Hz) — 4H przy 3,60 ppm f(CH2 — 3S^ Se.) — 3H przy 3,0 ppm (CH3 [N, S) — 6H przy 1,55 ppm (^CH2—CH2^ -^CH2, Se.) — 6H jprzy 1,45 ppm (/CH3/2^C, S).Przyklady IV—XIII.Postepujac w sposób podany powyzej otrzymano szereg zwiazków o wzorze 10, w polstaci izomeru |syn» Numery kodowe otrzymanych zwiazków oraz znaczenia R, R, R i NR4H5 podano w tablicy 2. iWidma NMR dla zwiazków z przykladów IV— —XIII zestawiono w tablicy 3.Numer kodowy 1 Tablica Ri 2 SR40.862 A wzór 11 SR 41 363 A -C/CH3/ /2C02H SR 41 380 A X:/CH3/ /^C02H R2 3 -CH3 H -CH3 2 Ha 4 -CH3 H -OH3 -NR4R5 5 jst/ch^ hNH2 ^NH-CH2- -CH=CH2 10 15 20 25 30 35 40 45 50 SR; 41 482 A ^C/CH3/ /2CG2H -<2H3 -CH3 piperydyl 65 60 65 1 2 SR 41 383 A ^C/CH3/ /^C02H SR 41 384 A ^C/CHa/ * /2C02H Tablica 2 (ciag dalszy) 3 4 5 -H -CH3 -NH-CH3 ^CH3 -CH3 hNH-GH3 SR 41 385 A JCy!OH3/ /2OO^H C2H5 CJl5 -NHC2«5 SR 41 605 ^C/CH3/ /2C02H -CH3 -CH3 -NHC2H5 SR 41 609 A ^C/OH3/ /2CQ2H H -CH3 pirolidyl SR 41912 A Wzór 11 -CH3 -CH3 -NH-CH3 Tablica 3 Numer kodowy Widmo NMR SR 41362 A IH przy 8,80 ,ppm (CONH, D, J = = 9 Hz)— ~ 12H przy 7,50 ppm (NH2, tiazolu, Se.) — IH przy 6,80 ppm i(H tiazolu, S) — IH przy 15,96 ppm i(H7l DD, Jx = 9 Hz, J2 1= 4Hz) IH przy i5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) — IH przy 4,10 ppm (wzór 15, D, J .= 13 Hz) — IH przy 3,90 pjpm (wzór 15, D, J = = 13 Hz) — 2lH przy 3,80 ppm (CH^SO, AB, JAb = ¦¦= 17 Hz) — ~ 12 H przy 3,10 ppm (-C-/N/CH3/2/2, , Se.) — "~~ 4H przy 2,40 ppm (wzór 12, M w a cyklobutylu) 2H przy 1,85 ppm (wzór 13, M w fi cyklobutylu) SR 41 363 A 4H przy 9,40 ppm «7NH2/2, Se.) IH przy 8,40 ppm (CONH, D, J ¦= = 9 Hz) 2IH przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) IH przy 6,90 ppm (H tiazolu, s) IH przy 6,0 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 1= 4 Hz) IH przy 6,0 ppm (H6, D, J ,= 4 Hz) 2H przy 4,10 ppm = 13 Hz) 2H przy 3,80 ppm (CH2-SO,-AB, JAb = = 17 Hz) ~. 6H przy 1,45 ppm (C/CH^, S) SR 41 380 A IH przy 9,50 ppm (NH, Se.) IH przy 8,50 ppm (NONH, D, J = = 9 Hz) ~~ 2H przy 7,50 ppm i(HN2 tiazolu, Se.) liH przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) IH przy 5,96 ppm J2 = 4 Hz) IH przy 5,80 ppm (-CH2-CH = CH2, M) 2H przy 6,10 ppm (-CH2-CH=CH2, M)141 582 10 Tablica 3 (ciag dalszy) Numer kodowy Widmo NMR Tablica 3 (ciag dalszy) Numer kodowy Widmo NMR 1H przy 151 ,ppm (H6, D, J¦ = 4 Hz) 3'H przy 4,10 ppm ((CH2-S i CH2-N, M) 1H przy ,3,95 ppm i(CH2-S, D, J = = 13 Hz) 2H przy 3,90 ppm ,(CH2-SO, AB, J = 10 •= 17 Hz) 0H przy 3,20 ppm (/CH3/2N, S) 6H przy 1,45 ppm (/CH3/2 C-C02H, S) 15 SR 41 382 A 1H przy 8,47 ppm. (NHCO, D, J = = 9 Hz) [2H przy 7,40 ppm 1H przy 6,90 ippm (H tiazolu, S) UH przy 5,95 ppm (H7, DD, J! 1= 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H pirzy 5,6 ppm (H6, D, J = 4 Hz) i2H przy 4,0 ppm (wzór 15, AB, JAb = := 13 Hz) 2H przy 3,80 ppm iCOH^SO, AB, JAB = = 17 Hz) ~ . 4H przy 3,515 ppm (CH2N, Se.) 0H przy 3,10 ppm (/OH3/2N, S) 0H przy 1^515 ppm (CH^-CH^OHa, Se.) 6H przy 1,45 ppm (C/CH3/2, S) 30 20 25 SR 41 385 A 1H przy 9,20 ppm i(NH C2H5, Se.) 1H przy 8,'50 ppm"(bóNH, D, J = - 9Hz) " 2H przy 7;50 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 5,96 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy 5,00 ppm (H6, D, Jp 4 Hz) W. przy 4,10 ppm (wzór 15, AB, JAb = - 13 Hz) ,2H przy 3,8 ppm (OH2-SO, AB, JAb = = 17 Hz) 6H przy 3,50 ppm (CH2N, M) 6H przy 1,45 ppm (/CH3/2'C, S) 9H przy 1,20 ppm '(CH^CH^N, M) SR4160SiA 1H przy 9,25 ppm .(1NH-, Se.) 1H przy 18,50 ppm { """" ~~ = 9 Hz) -NH-CO, D, J = 1H przy 6,80 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 5,95 ppm i(H7, DD, Ji 1= 9 Hz, SR 41 383 A 1H przy 9,50 ppm (NH CH3, Se.) 1H przy 9,40 ppm (NH CH3, Se.) 1H przy 8,47 ppm ,(CONH, D, J = 35 = 9 Hz) 2H przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) UH przy .5,95 ppm (H7, DD, Jx = 4 Hz, J2 ¦!= 9Hz) 40 1H przy 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 2H przy 4,20 ppm (wzór 15, AB, JAb =• = 13 Hz) i2H przy 3,80 ppm /(CH2,SO, AB, JAB = = 17Hz) ~ « 3H przy 2,95 ppm (CH3N, S) 3H pirzy 2,80 ppm (CH$N, S) 6H przy 1,45 ppm (CH3/^C, S) SR 41 384 A 1H przy 9,40 ppm (NH, Se.) B° 1H przy 8,50 ,ppm (CONH, D, J = = 9 Hz) 2H przy 7,40 ppm (NH2 tiazolu, Se.) 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) 55 liH przy ,5,96 ppm (H7, DD, Jx =) Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy (5g00 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 2H przy 4,00 ppm (wzór 15, AB, JAB = = 13 Hz) 2H przy 3,&0 ppm (OH2-SO, AB, JAB = 17Hz) ~~ 6H przy 3,25 ppm (/CH^N, Se.) SR 41 ' 3H przy 3,0'5 ppm (iCH3NH, Se.) 6H przy 1,45 ppm (GH^C, S) 65 J2 = 4 Hz) 1H Iprzy 15,0 ppm (H6, D, J= 4 Hz) 1H przy 4,10 ppm (wzór 16, D, J = = 13 Hz) 1H przy 3,05 ppm (wzór 15, D, J = -= 13 Hz) 1H przy 3,90 ppm (wzór 16, D, J = = 17 Hz) 1H przy 3,75 ppm (wzóir 16, D, J = = 17 Hz) 2H przy 3,50 ppm (OH3-CH2-N, M) 6H przy 3,20 ppm it-N/CH^ Se.) GH przy 1,45 ppm (-C-yCH3//2, S) 3H przy 1,12 ppm (-iN-CH2"-CH2, T, J = 1= 7 Hz) SR 41 609 A 1H przy 9,10 ppm (NH-CH3, Se.) 1H przy ,8,415 ppm (NH-CO, D, J = = 9 Hz) ~ 1H przy 6,75 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 6,0 ppm (H7, DD, Jx = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1H przy 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) 1H przy 4,15 ppm [(wzór 17, D, J = = 13 TT.^ = 13 Hz) |(wzór 17 i wzór 16, '2H przy 3,95 ppm M) 1H przy 3,80 ppm (CH2SO, D, J = = 17 Hz) ~ 60 Z) 4H, przy 3,40 ppm (wzór 18, M) 3H przy 3,0*5 ppm (;NH-CH3, Se.) 4H przy 1,90 ppm (wzór 19, M) 6H przy 1,45 ppm <-C/€H3/2, Se.) 912 A 1H przy 6,90 ppm (H tiazolu, S) 1H przy 15,95 ppm (H7, M) 1H pirzy 5,0 ppm (H6, M)141 582 11 Numer kodowy Tablica 3 (ciag dalszy) Widmo NMR 6H przy 3,15 ppm (N-/CH3/2, Se.) 3,05 ppm (NH-CH3, D, J = 3H przy = 7 Hz) = i FLZ) 4H przy 2,40 ppm (wzór 20, M) AH przy 1,90 ppm (wzór 21, CH2, M) Z a s tr zezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych cefalo- sporymy o ogólnym wzorze 1, w którym Ri ozna¬ cza grupe o wzorze 2, w którym Ra i Rb niezalez¬ nie od siebie oznaczaja atom wodoru lub nizsza grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, korzystnie grupe metylowa, lub tez RA i Rb, wziete razem z atomem wegla, do którego sa przylaczone, tworza grupe cyklobutylowa lub cyklopentyIowa, R2 i R3, jednakowe lub rózne, oznaczaja atom wodoru, gru¬ pe alkilowa o 1—4 atomach wegla lub nizsza gru- 19 20 12 pe alkenylowa o 2—4 atomach wegla, R4 i R5 nie¬ zaleznie od isiebie oznaczaja atom wodoru, grupe alkilowa o 1—4 atomach wegla, grupe alkenylo- wa o 21—4 atomach wegla, lub tez R4 i R5, wziete razem z atomem azotu, do którego sa przylaczo¬ ne, tworza grupe piperydynowa lub pirolidynowa, X jesli wystepuje oznacza anion kwasu, w przy¬ padku, gdy X inie wystepuje zwiazek o wzorze 1 ma postac betainy ewentualnie w postaci soli, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje S-tlenku 7- -amino-3-bromometylo-3-cefemokarboksyIanu-4 t- -butylu z kwasem o wzorze 3a, w którym Tr ozna¬ cza grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, na przy¬ klad grupe tritylowa, R'i oznacza labilna grupe estrowa rodnika Ri, w której funkcyjna grupa kwa- isowa zostala zaktywowana korzystnie przez prze¬ ksztalcenie w bezwodnik, przy czym reakcje te prowadzi sie w odpowiednim rozpuszczalniku ta¬ kim jak dwumetylóformamid, otrzymany produkt poddaje sie reakcji z tiomocznikiem o wzorze 6, w którym R2, R$, R4 i R5 maja znaczenie poda¬ ne powyzej, w rozpuszczalniku w obecnosci zasa¬ dy, po czym usuwa sie grupy zabezpieczajace i ewentualnie przeprowadza w sól.H2N- 0' s 9 -N CH^r COOC-CH3 h/zór4 ca + TrNH^ . N- C COOH ^R Wzór3 TrNKk^ ~ N- Schemat 1 ¦c ¦CON ORi Wzór 5 cooc-ca i CH,141 582 cd schematu / S=C^ TrNH Wzór6 NR^R5 y ii y N C-C-NH- ^ORi * 0 .R5 x^; Wzór 7 C00C-CH, N\D H,N c 0 N-J- C-C-NH- Schemat I o t -s ca is s0Ri or "N mlzór 1 -Rs ms-c® R3 y? COOH %kR4 XR, H2N J—N.^CH2Br i CH3 COOC— CH3 Wzór 4 CH: + TrNH^s N N- 0 II ¦C-Cl "0R'i Wzór 8 TrNH s^ Y N- Schemat 2 c—conh- u N 0' or; 0 t -^ CHaBr I QH3 COOC- CH3 i ° CH*141 582 H,N !2'-S o ° -C-C-NHi-Y^I N^Z \ O^YCH^-C © "V OR, COOH \^R4 HN m°rlQ Ns ¦^ 9 i k/R* H ^ O^M^< ^xe ORi COOH X R5 i A C-COOH Wzór fa Rb TrNH\^S i mór2 N_^_C_CQ0(-| CH: WaT Ja0^ l ó — C—COi-Bu l c CH3 Wzór 9 ^ n m_JLq_( Mc-C-NHr-fS^ O sORi COOH n/R4 H0?C 7Vzd^ // H H' n/ xC02H — 9 CH^S Wzór !6141 582 -N XHE- Wzór 16 -n: ch_2x /'"/ -cr 20 KVz£r 17 —CH_2 —CHz .CHz CH3 CH-, SN S ii c-ci N Schemat 3 CH; N-C-N CH, CH3— M = C - S + N 0^ 11 / x' Schemat k PL PL