FI74286B - Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI74286B FI74286B FI832522A FI832522A FI74286B FI 74286 B FI74286 B FI 74286B FI 832522 A FI832522 A FI 832522A FI 832522 A FI832522 A FI 832522A FI 74286 B FI74286 B FI 74286B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- oxide
- acid
- thiomethyl
- Prior art date
Links
- -1 ACETAMIDO Chemical class 0.000 title abstract description 14
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 title description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 abstract description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 abstract description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 description 14
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 108091005451 scavenger receptor class A Proteins 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 8
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 5
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical group NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 3
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1,2-thiazole Chemical compound C1SNC=C1 UPUWMQZUXFAUCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 2
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTPFRRRNIYVFFE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,5,5-hexamethyl-1,4-dioxane Chemical compound CC1(C)COC(C)(C)C(C)(C)O1 YTPFRRRNIYVFFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJCKSIBRMGEZBX-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 QJCKSIBRMGEZBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RACSQPAUTPPMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYQUOEKOZCYYKR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-methyl-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]oxyiminoacetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C(C)(C)ON=CC(O)=O RYQUOEKOZCYYKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000588919 Citrobacter freundii Species 0.000 description 1
- 241000283715 Damaliscus lunatus Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- GQUBDWBLUJJORA-HWZXHQHMSA-N NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CBr)C(=O)O)C1=O Chemical compound NC1[C@@H]2N(C(=C(CS2)CBr)C(=O)O)C1=O GQUBDWBLUJJORA-HWZXHQHMSA-N 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007824 aliphatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000721 bacterilogical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007805 chemical reaction reactant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical group C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylcarbamothioyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=S PHWISQNXPLXQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Description
1 74286
Menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 7-/2-(2-amino-tiatsol-4-yyli) -2- (karboksialkyylioksi-imino) asetamido)'- 3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihap-pojohdannaisten valmistamiseksi 5
Keksinnön kohteena on menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 7-£2-(2-aminotiatsol-4-yyli-)-2-(karboksialkyylioksi-imino) asetamido^-3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihappojohdannaisten valmistalo miseksi, joiden kaava on I
o o t H_X "
N-Le —C NH—I-f 1 N
I JLi JL /'\*
15 \ ch2s-c^© 3xO I
0R1 1 \\ COOH 4 \ R R5 ra r jossa R. on -C-COOH, jossa
20 R
RB
R^ ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, tai (C^-C^)-alkyyliryhmää, edullisesti metyyliryhmää, tai R^ ja Rg muodostavat yhdessä syklo-alempi alkyyliryhmän, edullisesti syklobutyyliryhmän, 25 R2 ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R4 ja R5 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkenyyliryhmää tai R^ ja R. muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon Q Π ne ovat sitoutuneet renkaan, piperidino- tai pyrrolidino-ryhmän ja X on hapon anioni tai sitä ei ole läsnä, jolloin (I) on betaiinimuodossa (COOH = C00 ), ja kaavan I mukaiset yhdisteet ovat syn-isomeerin muodossa.
2 74286
Isotiouronium-ryhmän kaksoissidos voidaan poistaa, jos sellainen on kaavan I mukaisessa yhdisteessä.
Muita kefalosporiinijohdannaisia on kuvattu FR-pa-tenttijulkaisuissa 2030 M ja 2 442 240, sekä US-patentti-5 julkaisussa 3 278 531. Kaavan I mukaiset kefalosporiini-johdannaiset ovat uusia ja aktiivisia gram-negatiivisia mikrobeja vastaan.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmällä, joka käsittää 7-amino-3-bromimetyyli-3-10 kefem-S-oksidi-4-karboksyylihapon tert.-butyyliesterin asyloinnin ensin hapolla (III) seuraavan reaktiokaavion mukaisesti, jossa R^' on R^:tä vastaava t-butyyliesteri.
i, 3 74286 0
^ TrNH
ν-τ^'Ί + ΥΛ 0 ]cT3 li 1 I 3 Nv COOC—CH, \ I OR’ ch3 (II) (III)
TrNH c 2 -^ -ί— C-CONH r^Sv>
il i L
N S-CH2Br \. 0 ^l' CH- I 3 COOH CH^ I 3 (IV) CH3
O
^NR2R3 TrNH s o t S'c\ Ϊ1 " X2
NR,,RC N-Le — C- NH-T f N
45 I! 1 /' \ -> 0>-N^C„2S-A R3x0 “1 | f3 V*4
COOH — CH, \ R
| 3 K5 ch3 (V) ^ ^I) -Tr = trityyli 74286
Ennen asylointireaktion suorittamista on suositeltavaa suojata hapon aminoryhmä helposti jälkeenpäin poistettavalla suojaryhmällä. Voidaan käyttää orgaanisessa kemiassa yleisesti käytettyjä aminoryhmien suoja-5 ryhmiä ja etenkin trityyliryhmää.
Samoin, kun hapon (III) substituentti sisältää karboksyyliryhmän, on välttämätöntä muuttaa tämä esteriksi. Suositeltavinta on valita riittävän labiili esteri, jotta happoryhmä voidaan palauttaa entiselleen 10 reaktion päätyttyä. Useimmiten käytetään tert,-butyyli-esteriä.
Asylointireaktion suorittamiseksi on välttämätöntä aktivoida yhdisteen (III) karboksyyliryhmä, mieluimmin muuttamalla se anhydridiksi, jonkin karbodi-imidin, 15 yleensä disykloheksyylikarbodi-imidin avulla.
Aktivointireaktio suoritetaan sopivassa orgaanisessa liuottimessa, kuten tetrahydrofuraanissa 0 - 50°C:n lämpötilassa, mieluimmin huoneen lämpötilassa. Aktivoin-tireaktiota voidaan haluttaessa jouduttaa lisäämällä 20 hydroksyylijohdannaista, kuten 1-hydroksibentsotriatso-lia.
Näin saatu asylointireagenssin liuos suodatetaan muodostuneen disykloheksyyliurean poistamiseksi ja lisätään se yhdisteen (II) liuokseen, jossa liuottimena 25 voi olla esimerkiksi dimetyyliformamidi. Näiden kahden reagenssin lisääminen voi tapahtua myös päinvastaisessa järjestyksessä.
Asylointi voidaan yhtä hyvin suorittaa myös hap-pokloridin (III) avulla: 30
TrNH
Y 1 o (ID + N_[I I -> (IV) —C —Cl
35 II
N
''SsOR1 ’ 5 74286 Näin saatuun yhdisteeseen (IV) lisätään tiourea R2 / N.
/ ^R
5 S=C K3
N
^R5 jossa R2, R3, R4 ja R5 ovat samat kuin edellä.
10 Reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa, ku ten dimetyyliformamidissa tai N,N-dimetyyliasetamidis-sa jonkun emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa.
Lopuksi, jotta päästään yhdisteeseen (I), amiinin suojaryhmä ja tertiobutyyliesteriryhmä tai -ryhmät 15 poistetaan tunnetulla menetelmällä, edullisesti hydrolysoimalla happamissa olosuhteissa käyttäen jotakin orgaanista happoa, kuten muurahaishappoa tai trifluorietik-kahappoa tai kloorivetyhapon ja etikkahapon seosta.
Mitä tulee reaktion lähtöaineisiin, yhdiste (II) 20 ja yhdiste (III), sekä ne johdannaiset, joissa aminoryh-mä on suojattu suojaryhmällä, ovat tunnettuja.
Tioureoiden valmistus: „ / R3
25 S-C
\^R4 N___ R5
Tioureat, joissa R2, R^, R4 ja R^ ovat alkyyli-30 tai alkenyyliryhmiä, valmistetaan menetelmillä, jotka on kuvattu julkaisussa: E. H. Rodd, Chemistry of Aliphatic Compounds, voi. IB, Elsevier (1952), ss. 924 - 929.
Tioureat, joissa R4 ja R5 muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat kiinnittyneet, 35 5 - 6-jäsenisen syklisen ryhmän, valmistetaan käyttäen lähtöaineena dimetyylitiokarbamoyylikloridia tai metyy- 6 74286 li-isotiosyanaattia, joka saatetaan reagoimaan typpeä sisältävän heterosyklisen ryhmän kanssa seuraavan reak-tiokaavan mukaisesti: 5
CH, S CH- S
\ Il /""λ \ Il /-N
N~C- Cl + N ) —> N — C — N ) 10 ch3/ tai CH f 15 . \ Il CH3-N «=* Cr=r S -f N j —> N— C- )
H
20
Ne keksinnön mukaiset yhdisteet (I), joissa A on muu kuin H, saadaan käyttäen laähtöaineina yhdisteitä (I), joissa A on H, sinänsä tunnetuilla reaktioilla.
Täten epäorgaaniset suolat valmistetaan saattamal-25 la ekvimolaarinen määrä epäorgaanista emästä, kuten ka- liumhydroksidia tai natriumbikarbonaattia, reagoimaan niiden yhdisteiden (I) kanssa, joissa A on H; suolanmuo-dostusreaktio suoritetaan jossakin sopivassa liuottimes-sa, kuten vedessä tai etanolissa, ja saatu suola erote-30 taan haihduttamalla liuotin.
Orgaanisten emästen suolat saadaan saattamalla happo (I, A » H), liuotettuna sopivaan liuottimeen tai liuotinseokseen, reagoimaan ekvimolaarisen määrän kanssa orgaanista emästä. Suola erotetaan seostamalla eette- 35 ristä.
7 74286
Esterit saadaan tunnetuilla esteröintimenetel-millä. Esimerkiksi on edullista käyttää hyväksi halogeeni johdannaisen reaktiota hapon jonkin suolan, kuten natriumsuolan, kanssa. Reaktio suoritetaan mieluimmin 5 liuottimessa, joka pystyy liuottamaan lähtöaineena käytetyn happojohdannaisen, esimerkiksi dimetyyliformami-dissa.
Terapeuttiset vertailukokeet
Tutkittiin seuraavien yhdisteiden biologinen ak- 10 tiviteetti useita mikro-organismikantoja vastaan.
1) Uusi yhdiste CM 41089, joka on kuvattu esimerkissä 1, ja jonka kaava on o h2nV-sV, o t ΐί P l] * f *TH3 o ch2=-c^© R3 CFjCOj® O-C-COOH ^ CH3 X *5 20 2) Uusi yhdiste SR 41384A, joka on kuvattu esimerkissä 9 (Taulukko Ij, ja jonka kaava on o
Mv,'* "s 0 t 25 Y 1 X2 I f 3 J NY^ch2s-c4) R3 CF3CO® O-C-COOH ^OOH \^*4 ch3 \ r5 30 3) US-patentista 3 278 531 tunnettu yhdiste XI, joka on kuvattu mainitun patenttijulkaisun palstalla 6 ja vaatimuksessa 5, ja jonka kaava on 35 /r~VcH2- L-NH-j- '-' 0^—N-v^-CH2-S-Cx® U ^NH2
__ - I
8 74286
Kokeet suoritettiin laimennusmenetelmällä kiinteässä väliaineessa ja tulokset on ilmoitettu minimies-topitoisuutena (MIC) yug/kg seuraavassa taulukossa.
5
_ _ MIC
Kanta ..
CM 41 089 SR 41 384 A US-3278531 i0 Staphylococus aureus 7625 IP >-64 >64 0,03
Staphylococus aureus 9144 ATCC 64 > 64 0,03
Streptococus D > 64 > 64 64
Escherichia Coli 255 0,5 0,25 >64 ^ Escherichia Coli SOL RL 90 1 1 >64
Enterobacter cloacae RO 45 0,25 0,25 >64
SerraCia raarcescens RL 72 1 0,5 >64
Serratia liouefaciens 1326 R 0,5 0,25 >64
Klebsiella pneumoniae R 30 0,5 0,5 >64 20 Proteus morganii RL 82 1 ^ 0,125 ^ 0,125 > 64
Proteus vulgaris GN 76/C 1 0.5 > 64
Pseudomonas aeruginosa NCTC 8203 4 4 ^ 64
Providencia 155 ^ 0,125 0,125 >64
Citrobacter freundii GN 346 1 1 >64 25 30 Tuloksista huomataan, että keksinnön mukaisesti valmistettujen uusien yhdisteiden baktereologinen aktiviteetti eroaa täysin tunnetun yhdisteen aktiviteetista. Tunnetulla yhdisteellä on huomattava aktiviteetti Stap-hylococcus-kantoja vastaan ja se on tehoton gram-negatii-35 visiä mikrobeja Proteus, Escherichia, Serratia, Klebsiella, Pseudomonas jne. vastaan. Uudet yhdisteet sitä vastoin ovat tehottomia Staphylococcus-kantoja vastaan ja erikoisen aktiivisia gram-negatiivisia mikrobeja vastaan.
9 74286
Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Kuten tämän ryhmän yhdisteille on tavallista, keksinnön mukaisilla yhdisteillä ei ole mitään tarkkaa sulamispistettä, mutta pelkästään yhdisteiden hajoamis-5 lämpötilat eivät riitä niiden luonnehtimiseen.
Yhdisteet on luonnehdittu niiden 60 MHzrllä tai 250 MHzsllä ajetulla NMR-spektrillä, jossa sisäisenä vertailuaineena on käytetty heksametyylidisioksaania.
Spektrit on ajettu käyttäen deuteriumia sisältä-10 vää dimetyylisulfoksidia.
Seuraavia lyhenteitä on käytetty: S - singletti D - dubletti D de D - dubletin dubletti 15 Se. - leventynyt singletti M - multipletti Q - kvartetti
AB - järjestelmä AB
J - kytkeytymisvakio 20 Lisäksi kussakin tapauksessa on suoritettu alku aineiden mikroanalyysit ja ne ovat yhtäpitäviä annettujen kaavojen kanssa.
Esimerkki 1 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-25 propyylioksi-imino)-asetamido^-3-(N,N,N',N1-tetrametyy- li-uroniumtiometyyli)-3-kefeemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri i) rx = -c(ch3)2co2h, r2 = r3 = r4 = r5 = ch3, X = CF3CO, CM 41 089 30 a) 7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2- 7-butoksikarbonyyli-2-propyylioksi-imino)-asetamido7-3-bromimetyyli-3-kefeemi-4-karboksyylihapion 1-S-oksidin t-butyyliesteri, syn-isomeeri CH,
35 I
(VI) R1 ' = —C — C02t Bu ch3 10 74286
Liuotettiin 830 mg 7-amino-3-bromimetyyli-3-kefe-mi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin t-butyyliesterin hyd-rokloridia 15 mitään metyleenikloridia ja lisättiin liuokseen 209 mg 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-5 (2-ter-butoksi-karbonyyli-2-propyyli-oksi-imino)-etikka- happoa, 422 mg disykloheksyylikarbodi-imidiä ja 10 mg 1- hydroksibentsotriatsolia.
Sekoitettiin reaktioseosta 4 tuntia huoneen lämpö-tolassa ja suodatettiin sitten muodostunut disykloheksyyli-10 urea, haihdutettiin metyleenikloridi vakuumissa, liuotettiin jäännös eetteriin, pestiin liuos 1-normaalisella kloorivetyhapolla ja sen jälkeen vedellä ja vielä tappaman natriumkarbonaatin kyllästetyllä liuoksella ja lopuksi vielä vedellä. Eetterifaasi kuivattiin magnesium-15 sulfaatilla ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Tuote puh distettiin kromatografisesti 80 g:11a silikageeliä ja eluoitiin heksaanin ja etyyliasetaatin 60:40-seoksella (tilavuussuhde). Eluaatti haihdutettiin ja saatiin 650 mg tuotetta a).
20 Toinen tapa valmistaa tuote a)
Valmistettiin suspensio, joka sisälsi 20 g 2-(2-trityyli-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbonyvli- 2- propyyli-oksi-imino)-etikkahappoa ja 100 ml 0-2°C:seen jäähdytettyä metyleenikloridia. Lisättiin hitaasti 7,3 g 25 PCI5 ja sekoitettiin 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa. Reaktioseokseen kaadettiin 1 litra heksaania tuotteen saostamiseksi ja erotettiin tuote sitten suodattamalla ja kuivattiin se vakuumissa, jolloin saatiin 21,2 g 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(2-t-butoksi-karbo-30 nyyli-2-propyyli-oksi-imino)-etikkahapon kloridia. Sulamispiste* 135°C.
74286 NMR-spektri deuterokloroformissa 15 H, 7,40 ppm (trityylin H, S) - 1 H, 6,42 ppm (tiatsolin H, S) - 6 H, 1,67 ppm (C(CH3)2, S) - 9 H, 1,45 ppm (C(CH3)3, S).
5 Suspensioon, joka sisälsi 1,5 g 7-amino-3-bromi- metyyli-3-kefemi-4-karboksyylihapon S-oksidin t-butyylieste-rin hydrokloridia ja 30 ml vedetöntä metyleenikloridia, lisättiin 5°C:ssa 2,2 g edellä valmistettua happokloridia ja 1 ml Ν,Ν-dimetyylianiliinia. Seoksen annettiin lämmetä 10 huoneen lämpötilaan; sekoitettiin 2 tuntia 30 minuuttia huoneen lämmössä ja kaadettiin reaktioseokseen sitten 100 ml isopropyylieetteriä tuotteen saostamiseksi, erotettiin tuote suodattamalla, pestiin se ensin isopropyylieette-rillä ja sitten heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa, jol-15 loin saatiin 3 g tuotetta a).
b) -7-/2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(-t-butoksi-karbonyyli-2-propyyli-2 oksi-imino)-astamido7~3-(N,N,N',N'-tetrametyyli-uronium-tiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin t-butyyliesterin bromidi, syn-isomeeri_ 20 Liuosta, joka sisälsi 1 g tuotetta a) ja 0,21 g Ν,Ν'-tetrametyylitioureaa 5 ml:ssa N,N-dimetyyliasetami-dia, pidettiin 2 vuorokautta 5°C:ssa. Saatu liuos kaadettiin sitten tipoittain 100 ml:aan isopropyylieetteriä samalla koko ajan sekoittaen.
25 Saatu kiinteä tuote liuotettiin uudelleen 5 ml:aan metyleenikloridia ja puhdistettiin kromatografisesti 25 g:11a silikageeliä käyttäen eluenttina metyleenikloridin ja metanolin 90:10-seosta (tilavuussuhde).
Saatiin 0,7 g tuotetta b).
30 c) - CM 41 089
Liuosta, joka sisälsi 0,62 g tuotetta b) 4 ml:ssa trifluorietikkahappoa, pidettiin 45 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos konsentroitiin vakuumissa ja saostettiin tuote lisäämällä jäännökseen eetteriä, erotet-35 tiin tuote suodattamalla ja pestiin se sitten eetterillä ja kuivattiin se fosforipentoksidilla, jolloin saatiin 0,48 g tuotetta CM 41 089.
12 74286 NMK-spektri 1 H, 8,5 ppm (CONH.D, J = 9 Hz) - 1 H, 6,85 ppm (tiatsolin II, S) - 1 H, 5,95 ppm (H?, D do D, J = 9 Hz, J * A Hz) - 1 !!, 5,02 ppm (H6, D, J = A Hz) - 1 H, A,10 ppm (CHjS, AB, JAB = 13 Hz) - 1 H, 5 3,90 ppm (CH2S, AB, JAQ = 13 Hz) - i“h, 3,80 ppm (Ct^SO, ΛΒ, = 17 Hz) - 1 1Γ7 3,70 ppm (CH2S0, AB, JAB = 17 Hz) - iTh, 3,20 ppm (2(CH3)2N, S) - 6 H, 1,A5 ppm ((CH3)2C, S).
Esimerkki 2 7-/2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-10 — _ etyyli-oksi-imino)-asetamido/-3-(N,N,N',N1-tetrametyyli- uronium-tiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S- oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri_
SR 41 361 A
^ Tämä tuote valmistettiin samalla tavalla ja samoissa olosuhteissa kuin tuote CM 41 089, käyttäen lähtöaineena 2-(2-trityyliamino-4-tiatsolyyli)-2-(1-t-butoksi-karbonyyli-l-etyyli-oksi-imino)-etikkahappoa.
Tuote SR 41 361 A on 2 diastereomeerin seos ja 2Q se indentifioitiin spektristään.
NMR-spektri 1 H, 8,80 ppm (C0NH, 2 D, J = 9 Hz) - 2 H, 7,AO ppm (tiatsolin NH2> Se.) - 1 H, 6,80 ppm (tiatsolin H, 2 S) - 1 H, 5,96 ppm (H^, M) - 1 H, 5,00 ppm (Η&, M) - 1 H, A,20 ppm (CH2 - S - C^Jj, D, J = 13 Hz) 25 - 1 H, A,55 ppm (CH CH-j, M) - 1 H, 3,85 pp”(CH2 - S - C^JJ, D, J = 13 Hz) - 2 H, 3,75 ppm (CH2 - SO, M) - 12 ΤΓ7 3,15 ppm (CH-^N,
Se.) - 3 H, 1,AO ppm (CH-j - CH, D, J = 7 Hz).
Esimerkki 3 7-2-(2-amino-4-tiatsolyyli)-2-(2-karboksi-2-30 propyyli-oksi-imino)-asetamido7“3-(N-metyyli,N',Ν'-penta-metyleeni-uroniumtiometyyli)-3-kefemi-4-karboksyylihapon 1-S-oksidin trifluoriasetaatti, syn-isomeeri__
SR 41 381 A
Tämä tuote saatiin edellä kuvatulla menetelmällä 35 käyttäen lähtöaineina esimerkin 1 yhdistettä a) ja N- metyyli,N',N*-pentametyleeni-tioureaa, joka oli valmis- 13 74286 mistettu seuraavalla tavalla: 2,7 ml:aan piperidiiniä, joka oli jäähdytetty -30°C:seen, lisättiin hitaasti 2 g metyyli-isotiosya-naattia, laimennettiin seos 10 ml:11a metyleenikloridia, 5 sekoitettiin sitä 1 tunnin ajan ja haihdutettiin se sit ten kuiviin vakuumissa. Jäännös trituroitiin eetterillä ja suodatettiin sitten. Kuivaamalla saatiin 4 g N-me-tyyli,N',Ν'-pentametyleeni-tioureaa. Sulamispiste: 130°C. Tuote SR 41 381 tunnistettiin NMR -spektrinsä 10 avulla.
1 H, 9,50 ppm (NH CH3> Se.) - 1 H, 8,47 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) 2 H, 7,50 ppm (NH2> Se.) - 1 H, 6,90 ppm (tiatsolin H, S) - 1H, 5,96 ppm (H7, D de D, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) - 1 H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 2 H, 4,0 ppm (CH2 - S - jj , AB, JAB = 13 Hz) ^ - 2 H, 3,80 ppm (CH2 - SO, AB, J^g = 17 Hz) - 4 H, 3,60 ppm (CH2 — N, Se.) 3 H, 3,0 ppm (CH-N, S) 6 H, 1,55 ppm (-CH„ - QL - - - - ch2 20 ~ CH2’ Se"^ ~ 6 H’ 1,45 ppm ^CH3^2 ~ C’ S^*
Esimerkit 4-13 25 0
i! ) s A
h-/'»j e \ ,L_| s/- C«2- S- \ „ Cr3C0° 30 OR, o" 'R5 CC0H 3 (I) syn-isomeeri
Radikaalien R^, R2, R3 ja N arvot on annettu taulukossa I.
Taulukko 1 74286
Koodinumero r r r _ ^ ** 5 _____' 2 3 /CH3
SR 41 362 A ΗΟ^,χΧ - CH3 - CHj - N
\/ ^ CH3 CH, I 3
10 SR 41 363 A - C — CO,H H H - MH
xu I 2 2 ch3 CH- .CH,-CH=CH2 I 3 / 1 SR 41 380 A - C — CO,H - CH, - CH, - N* I 1 J 3 \
15 CH3 H
CH, j 3 CH2-CH2 SR 41 382 A - C — CO,H - CH, - CH, -N^ ''‘CH, | 2 3 3 \ / 2 ch3 CH2-CH2 20 CH, 1 3 Λ
SR 41 383 A - C — CO-H - H - CH, - N
I J \ CH3 h 25 CH, i /CH,
SR 41 384 A - C — CO,H - CH, - CH, - X J
| 2 3 3 '"H
ch3 30 f3 /C2H5
SR 41 385 A - t - CO,H C,Hc C,Hc - N
| 2 2 5 2 5 \ ch3 H
fH3 SR 41 605 A - j - COOH - CH3 - CH3 - XH - C2H5 35 CH3 CH, I 3 /—
SR 41 609 A - C - COOH H - CH3 - N
I \ CH3 — F102C /\ 40 SK 41 912 Λ_/\/ - CH3 - CH3_-NH - CH3 74286 15
Esimerkkien 4-13 NMR-spektrit 5 Koodinumero NMR-spektri SR 41 362 A 1 H, 8,80 ppm (CONH, D, J : 9 Hz) - 2 H, 7,50 ppm (NH2 tiatsoli, Se.) -1 H, 6,80 ppm (H—tiatsoli S) 10 1 H, 5,96 ppm (H?, D de u, Jj - 9 Hz, J2 · 4 Hz) - 1 H, 5,0 ppm (H,, D, J » 4 Hz) -
O
N
1 H, 4,10 ppm (CH_ - S - c' , D, J - 13 Hz) - — nn
N
15 1 H, 3,90 ppm (CH2 - S - c' , D, J - 13 Hz) - — "n 2 H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAB “ 17 Hz) - 12 H / 3,10 ppm ( -C-(N(CH3)2)2, Se.) -
20 LH
4 H, 2,40 ppm ( <. 7lc02H· Msyklobutyylin ' v,h asemassa a) i
H
H
25 2 H, 1,85 ppm ( H '•'^'ΟΟ,Η,Μ syklobutyylin 1 asemassa 3) NH, SR 41 363 A 4 H, 9,40 ppm ((/ , Se.) 30 nNH2 1 H, 8,40 ppm (CONH, D, J « 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2 tiatsoli, Se.) -1 Hj 6,90 ppm (H tiatsoli,S) - 1 H, 6,0 ppm (H7, D de D, J( - 9 Hz, J2 - 4 Hz) - 35 1 H, 5,0 ppm (Hg, D, J * 4 Hz) - 2 H. 4,10 ppm (CH, - S - C.^ , AB, JA - 13 Hz)
' _£ N AB
16 74286 SR 41 363 Λ 2 H, 3,80 ppm (CH2 - SO, - AB, JAB “ 17 Hz) -6 H, 1,45 ppm (cTÖH^, S) SR 4! 380A 1 H, 9,50 ppm (NH, Se.) - 5 I H, 8,50 ppm (NONH, D, J - 9 Hz) - 2 H, 7,50 ppm (NH^ tiatsoli, Se.) -I H, 6,90 ppm (H~~tiatsoli, S) - l H, 5,96 ppm (Η?, D de D, Jj - 9 Hz, J2 - 4 Hz) -I H, 5,80 ppm (-CH2-CH*»CH2, M) -10 2 H, 5,10 ppm (-CH2-CH«CH2, M) - I H, 5 ppm (H^, D, J ,4 Hz) - 3 H, 4,10 ppm (CHj-S \a CH^N, M) - 1 H, 3,95 ppm (CH^-S, D, J = 13 Hz) - 2 H, 3,90 ppm (CH^-SO, AB, J « 17 Hz) - 15 6 H, 3,20 ppm ((CH^N, S) - 6 H, 1,45 ppm ((CH^)2C-C02H,S) SR 41 382 A 1 H, 8,47 ppm (NHCO, D, J *» 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2tiatsoli, Se.) -20 1 H, 6,90 ppm (H tiatsoli, s) - I H, 5,95 ppm (H?, D de D, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz) 1 H; 5,6 ppm (H^, D, J * 4 Hz) - 2 H. 4,0 ppm (CH, - S-C^N , AB, J - 13 Hz) - —— ^ M Aö 2 H, 3,80 ppm (CHjSO, AB, JAB = 17 Hz) -25 4 H, 3,55 ppm (CH^N.Se.) - 6 H, 3,10 ppm ((CH3)2K, S) - 6 H, 1,55 ppm (CH^CH CH2, SE.) - 6 H, 1,45 ppm (C(CH3)2, S) 30 SR 41 383 A 1 H, 9,50 ppm (NH CH3, Se.) - 1 H, 9,40 ppm (NH CH.j Se.) - 1 H, 8,47 ppm (CONH, D, J - 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NH2 tiatsoli Se.) - I H, 6,90 ppm (H tiatsoli, S) - 35 I Hf 5,95 ppm (H?, D de D, Jj = 4 Hz, J = 9 Hz) - _______ 17 74286 SR 41 383 A \ H, 5,0 ppm (Η&, D, J = 4 Hz) -
S
2 H, 4,20 ppm (CH-- S- (Γ , AB, J - 13 Hz - — XN Aö 5 2 H, 3,80 ppm (CH.SO, AB, J4n - 17 Hz) - l ΛΒ 3 H, 2,95 ppra (CH^N, S) - 3 H, 2,80 ppm (CH.jN, S) - 6 H, 1,45 ppm ((CH^C, S) 10 SR 41 384 A 1 H, 9,40 ppm (NH, Se) - 1 H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 2 H, 7,40 ppm (NHj «tiatsoli,, Se.) -1 H, 6,90 ppm (H~T tiatsoli, S) - 1 H, 5,96 ppm (h , D de D, J) =9 Hz, J2 - 4 Hz) - 15 1 Hf 5,00 ppm (H^, D, J = 4 Hz) - 2 H, 4,00 ppm (CH2 - S - C^ , AB, JAB - 13 Hz) - 2 H, 3,80 ppm (CH2~ SO-, AB, JAB = 17 Hz) - 6 H, 3,25 ppm ((CH^N, Se.) - 20 3 H, 3,05 ppm (CH^NHT Se.) - 6 Η, I ,45 ppm ((CH^C, S) .
SR 41 385 A 1 H, 9,20 ppm (NH C^, Se.) - 1 H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz) - 25 2 H, 7,50 ppm (NHj tiatsoli, Se.) _ 1 H, 6,80 ppm Qptiatsoli, s) - 1 H, 5,96 ppm (H^, D de D, Jj =9 Hz, J2 =· 4 Hz) - 1 H, 5,00 ppm (H6, D, J = 4 Hz) - 18 74286 φ SR AI 605 A 1H, 9,25 ppm (= NH -, Se) - 1H, 8,50 ppm (- NH - CO, D, J = 9 Hz) - 1H, 6,80 ppm (H tiatsoli,s) - 1Ht 5,95 ppm (H^, D de D, » 9 Hz, J2 “ A Hz) 5 1H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz) -
/N
1H, A,10 ppm (CH2S - , D, J * 13 Hz -
/N
1H, 3,95 ppm (CH, -S - , D, J = 13 Hz) -
10 ' JL
0 1H. 3,90 ppm (- CH^ D, J = 17 Hz) - 0 7- 1H, 3,75 ppm (CH2S -, D, J = 17 Hz) - 15 2Hf 3,50 ppm (CH-j-CH^N, M) - /¾ 6Hj 3,20 ppm (- N , S.e.) - 'Ssvch3 20 CH3 6Hr 1,45 ppm (- C - , S) -ch3 3H, 1,12 ppm (- N - CH2 - CH3, T, J = 7 Hz).
25--=_ SR AI 609 A 1H, 9,10 ppm (NH - CH3, S.e.) - 1H, 8,A5 ppm (NH - CO, D, J = 9 Hz) - 1H, 6,75 ppm (Htiatsoli, s) - 1H, 6,0 ppm (H?, D de D, = 9 Hz, J2 = A Hz) - 30 1H, 5,0 ppm (H&, D, J = 4 Hz) -
/S
1H, A,15 ppm (CH2S - C' , D, J - 13 Hz) - - „N 0 , /,’ ΐ 35 2H( 3,95 ppm (CHjS - C; ja CT^S -, H) - - X'n - 19 742 8 6 - t SR 41 609 A 1H, 3,80 ppm (CH2S, D, J - 17 Hz) /CV“] 4H« 3,40 ppm (- N , M) -
\CH
5 \_2— 3H, 3,05 ppm (NH - CH3, S.e.) - r~ch 4Hj 1,90 ppm (-N , M) - 15 -CH2 6Hj 1,45 ppm (-C , S.e.).
20---- SR 91 912 A lHj 6,90 ppm (Htiatsoli, S) -1H ( 5,95 ppm 0^, M) -lHj 5,0 ppm (Hj., M) - 25 .CH3 6H, 3,15 ppm (- W , S.e.) - ^ ck3 3H, 3,05 ppm (NH - CKj, D, J = 7 Hz) - 30 4Hj 2,40 ppm ( ^ , M) - / ch2 35 \/\ 2H^ 1,90 ppm ( CH2, M).
20 74286
Keksinnön mukaisia tuotteita voidaan siis käyttää antibiootteina lääketieteessä sekä ihmisillä että eläimillä, Niitä voidaan käyttää kaikissa niille herkkien mikrobien aiheuttamissa bakteeri-infektioissa.
5 Keksinnön mukaiset tuotteet on tutkittu farmako logisilta ominaisuuksiltaan ja etenkin bakteriostaatti-silta vaikutuksiltaan.
Bakteriostaattinen vaikutus in vitro on tutkittu kiinteässä väliaineessa laimennusmenetelmällä.
10 Tulokset on ilmaistu pienimpinä estävinä pitoi suuksina (CMI -^,ug/ml) ja ne on annettu erikseen eri bakteerikannoille.
>
Taulukko II
\Kanta Escherichia Proteus Klebsiella Enterobacter
Coli 1510 RO 30 P 99 t R 69/3 Tem
Tuote ___________— CM AI 089 0,25 $ 0,125 0,5 1 20 SR AI 361 A 0,5 0,5 0,5 1 SR AI 362 A 0,25 $ 0,125 0,5 2 SR AI 363 A 0,5 6 2 16 SR AI 380 A 0,25 £ 0,125 0,5 1 j SR AI 381 A $ 0,125 £ 0,125 0,5 1 j 2° SR A! 382 Λ 0,25 $ 0,125 0,5 1 j SR AI 383 A 0,5 1 2 8 SR AI 3SA Λ 0,25 * 0,125 0,5 1 SR AI 385 A £ 0,125 $ 0,125 0,5 2 SR AI 605 A 0,25 -£0,125 0,5 0,5 30 SR AI 609 A <50,125 £0,125 0,5 0,5 SR AI 912 A -50,125 £0,125 0,5__2---- 74286 21
Eläimillä suoritetuissa kokeissa ei havaittu minkäänlaista myrkyllisyyttä keksinnön mukaisissa tuotteissa.
Farmaseuttiset yhdistelmät valmistetaan yhdisteistä (I) käyttäen niitä happomuodossaan, tai mikäli happomuodon 5 liukoisuus ei ole rititävä, suolamuodossaan.
Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla kiinteitä tai nestemäisiä ja voivat olla esimerkiksi tabletteja, kapseleita, rakeita, pamodoja, voiteita, geelejä tai ruiskevalmisteita.
10 Annostus voi vaihdella laajoissakin rajoissa, eten kin hoidettavan infektiotilan tyypin ja vakavuuden sekä antamistavan mukaan. Useimmiten annostus on aikuisella ruiskeena annettaessa 0,250 - 4 g päivässä.
Esimerkkinä farmaseuttisesta yhdistelmästä ovat 15 ampullit, jotka sisältävät: CM 41 089 1 g L-lysiini 0,212 g
Vettä ruisketta varten 4 ml
Claims (6)
- 22 74286 Patenttivaatimu s <<* Menetelmä antibioottina käyttökelpoisten 1-(2-(2-aminotiatsol-4-yyli)-2-(karboksialkyylioksi-imino)-5 asetamido/-3-(uroniumtiometyyli)-3-kefem-S-oksidi-4-karb-oksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden kaava on I o \ ) ‘Y'cijS-ci R3x® I
- 1 COOH * \ R , R5
- 15 R- tA jossa on -C-COOH, jossa RB Ra ja Rg toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, tai (C^-C^)-alkyyliryhmää, edullisesti metyyliryhmää, tai 20 R^ ja Rg muodostavat yhdessä syklo-alempi alkyyliryhmän, edullisesti syklobutyyliryhmän, R2 ja R^ toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia tai alempaa alkyyliryhmää, R4 ja R5 toisistaan riippumatta tarkoittavat vetyatomia, 25 alempaa alkyyliryhmää tai alempaa alkenyyliryhmää tai R^ ja R,. muodostavat yhdessä sen typpiatomin kanssa, johon ne ovat sitoutuneet renkaan, piperidino- tai pyrrolidino-ryhmän ja X on hapon anioni tai sitä ei ole läsnä, jolloin (I) on betaiinimuodossa (COOH = COO~), ja kaavan 30 I mukaiset yhdisteet ovat syn-isomeerin muodossa, tunnettu siitä, että 7-amino-3-bromimetyyli-3-kefem-S-oksidi-4-karboksyylihapon tert.-butyyliesteri, jonka kaava on II 23 74286 o t b2n —-f s \ ^-V ^- CH„Br 11 5 0 2 CH., I 3 COOC-CH, I 3 CH3 10 saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jonka kaava on III
- 15 TrNH s |i I III N--C-COOH \ N-OR.' 20 jossa Tr on aminoryhmän suojaryhmä, esimerkiksi trityyli-ryhmä, ' on radikaalin labiili esteri, ja jonka hap-poradikaali on aktivoitu esimerkiksi muutamalla se anhyd-25 ridiksi sopivassa liuottimessa, kuten dimetyyliformamidis-sa, minkä jälkeen saadussa molekyylissä läsnäolevat suoja-ryhmät poistetaan ja näin saatu yhdiste saatetaan reagoimaan tiourean kanssa, jonka kaava on 30 ^NR2R3 S=C ^ NR-Rj. 4 5 24 Patentkrav 7 4 2 g 6 Förfarande för framställning av sasom antibiotika användbara l-{2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi-5 imino)acetamido^-3-(uroniumtiometyl)-3-cefem-S-oxid-4-karboxylsyraderivat med formeln I H2nVS\ 0 f Π li *
- 10 N-Le —c- NH -f > ^
- 11 A \ N\ O7 V^CH2S-c/© R3 χΘ I 0R1 I R COOH 4 15 RA r väri R, är -C-COOH, väri
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8212317A FR2530248A1 (fr) | 1982-07-13 | 1982-07-13 | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
| FR8212317 | 1982-07-13 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI832522A0 FI832522A0 (fi) | 1983-07-11 |
| FI832522L FI832522L (fi) | 1984-01-14 |
| FI74286B true FI74286B (fi) | 1987-09-30 |
| FI74286C FI74286C (fi) | 1988-01-11 |
Family
ID=9275967
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI832522A FI74286C (fi) | 1982-07-13 | 1983-07-11 | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4578377A (fi) |
| EP (1) | EP0099297B1 (fi) |
| JP (1) | JPS5973590A (fi) |
| KR (1) | KR840005455A (fi) |
| AT (1) | ATE33392T1 (fi) |
| AU (1) | AU555185B2 (fi) |
| CA (1) | CA1209126A (fi) |
| CS (1) | CS236797B2 (fi) |
| DD (1) | DD210054A5 (fi) |
| DE (1) | DE3376213D1 (fi) |
| DK (1) | DK323183A (fi) |
| EG (1) | EG15964A (fi) |
| ES (1) | ES524040A0 (fi) |
| FI (1) | FI74286C (fi) |
| FR (1) | FR2530248A1 (fi) |
| GR (1) | GR79285B (fi) |
| HU (1) | HU189712B (fi) |
| IL (1) | IL69210A (fi) |
| MA (1) | MA19841A1 (fi) |
| NO (1) | NO832515L (fi) |
| NZ (1) | NZ204873A (fi) |
| OA (1) | OA07495A (fi) |
| PH (1) | PH19298A (fi) |
| PL (1) | PL141582B1 (fi) |
| PT (1) | PT77017B (fi) |
| SU (1) | SU1194280A3 (fi) |
| YU (1) | YU149683A (fi) |
| ZA (1) | ZA835101B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8413152D0 (en) * | 1983-06-03 | 1984-06-27 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4855420A (en) * | 1983-06-03 | 1989-08-08 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| US4868173A (en) * | 1984-11-20 | 1989-09-19 | Ici Pharma | Cephalosporin derivatives |
| EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| JPH0320265A (ja) * | 1989-02-10 | 1991-01-29 | Meiji Seika Kaisha Ltd | アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法 |
| WO2013053953A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Université de Liège | Method for measuring beta-lactam antibiotics |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK128611B (da) * | 1961-05-16 | 1974-06-04 | Glaxo Lab Ltd | Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf. |
| GB1012943A (en) * | 1961-05-16 | 1965-12-15 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to antibiotics |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| FR2442240A1 (fr) * | 1978-11-27 | 1980-06-20 | Roussel Uclaf | Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments |
-
1982
- 1982-07-13 FR FR8212317A patent/FR2530248A1/fr active Granted
-
1983
- 1983-07-07 MA MA20061A patent/MA19841A1/fr unknown
- 1983-07-08 AT AT83401413T patent/ATE33392T1/de active
- 1983-07-08 EP EP83401413A patent/EP0099297B1/fr not_active Expired
- 1983-07-08 DE DE8383401413T patent/DE3376213D1/de not_active Expired
- 1983-07-11 NO NO832515A patent/NO832515L/no unknown
- 1983-07-11 FI FI832522A patent/FI74286C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-07-12 SU SU833622788A patent/SU1194280A3/ru active
- 1983-07-12 CA CA000432224A patent/CA1209126A/en not_active Expired
- 1983-07-12 PT PT77017A patent/PT77017B/pt unknown
- 1983-07-12 IL IL69210A patent/IL69210A/xx unknown
- 1983-07-12 ES ES524040A patent/ES524040A0/es active Granted
- 1983-07-12 GR GR71918A patent/GR79285B/el unknown
- 1983-07-12 YU YU01496/83A patent/YU149683A/xx unknown
- 1983-07-12 PH PH29214A patent/PH19298A/en unknown
- 1983-07-12 HU HU832485A patent/HU189712B/hu unknown
- 1983-07-12 NZ NZ204873A patent/NZ204873A/en unknown
- 1983-07-13 ZA ZA835101A patent/ZA835101B/xx unknown
- 1983-07-13 AU AU16795/83A patent/AU555185B2/en not_active Ceased
- 1983-07-13 KR KR1019830003186A patent/KR840005455A/ko not_active Abandoned
- 1983-07-13 CS CS835304A patent/CS236797B2/cs unknown
- 1983-07-13 OA OA58062A patent/OA07495A/xx unknown
- 1983-07-13 DK DK323183A patent/DK323183A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-07-13 JP JP58127512A patent/JPS5973590A/ja active Pending
- 1983-07-13 DD DD83253036A patent/DD210054A5/de unknown
- 1983-07-13 PL PL1983242988A patent/PL141582B1/pl unknown
- 1983-07-16 EG EG83429A patent/EG15964A/xx active
-
1985
- 1985-04-16 US US06/723,709 patent/US4578377A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4008246A (en) | Aminothiazole derivatives | |
| PL172835B1 (pl) | Chlorowodorek kwasu 7- ß -[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3 -cefemo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania, krystaliczny wodzian chlorowodorku kwasu 7- ß -(Z)-2-(2-amino-4-tiazolilo)-2-hydroksyiminoacetamido]-3-(1,2,3-triazol-4-ilo)-tiometylotio-3-ce- femo-4-karboksylowego oraz sposób jego wytwarzania PL PL PL PL PL | |
| US4327210A (en) | Thiazolylacelamide cephalosporins | |
| FI72978C (fi) | Foerfarande foer franstaellning av som laekemedel anvaendbara alkyl-(eller alkoxi-)-karbonyloxialkyl-7-/2-(2- aminotiazol-4-yl)-2-hydroxiiminoacetamido/-3-metoximetyl-3-cefem-4- karboxylat. | |
| EP0333154B1 (en) | Process for the preparation of cephem derivatives | |
| PL193133B1 (pl) | Przeciwbakteryjna cefalosporyna, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie | |
| CS232740B2 (en) | Method of making pyridiniumthiomethylcephalosporine derivatives | |
| PL122458B1 (en) | Process for preparing novel acyl derivatives | |
| CH622262A5 (fi) | ||
| FI74286B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom antibiotika anvaendbara 7-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(karboxialkyloxi- imino)acetamido/-3-uroniumtiometyl)-3-cefem-s-oxid-4- karboxylsyraderivat. | |
| JPS6153359B2 (fi) | ||
| US3422100A (en) | S-substituted-thioacetamido-cephalosporins | |
| JPS63107989A (ja) | セファロスポリン化合物 | |
| GB2071654A (en) | Hydroxamic acid derivatives of 7-(2-amino-4-thiazolyl)oximino cephalosporins | |
| DE3686749T2 (de) | Cephalosporinverbindungen und sie enthaltende bakterizide. | |
| US4463179A (en) | 1H-1,2,3-triazol-5-ylthio ester of N-carbobenzyloxy-p-hydroxyphenylglycine | |
| US3468874A (en) | 6 - tetrazolylacetamido penicillanic and 7-tetrazolylacetamido cephalosporanic acids | |
| BG60439B2 (bg) | Твърда цефалоспоринова сол | |
| US4609654A (en) | Derivatives of cephalosporins substituted in 3 position by a thiomethyl heterocycle group; and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4018921A (en) | Substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4117125A (en) | 7-Acylamino-3-[1-[2-(carboxymethylamino]ethyl) tetrazol-5-ylthiomethyl]-3-cephem-4-carboxylic acids | |
| CZ9193A3 (en) | Process for preparing hemiheptahydrate of disodium salt cefriaxon | |
| CA1131617A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| US4124761A (en) | 7-[(substituted-thiomethyl)phenyl] acetamidocephalosporin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANOFI |