HU189712B - Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity - Google Patents

Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity Download PDF

Info

Publication number
HU189712B
HU189712B HU832485A HU248583A HU189712B HU 189712 B HU189712 B HU 189712B HU 832485 A HU832485 A HU 832485A HU 248583 A HU248583 A HU 248583A HU 189712 B HU189712 B HU 189712B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
ppm
formula
group
compound
carboxylic acid
Prior art date
Application number
HU832485A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernard Labeeuw
Ali Salhi
Original Assignee
Sanofi,Fr
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi,Fr filed Critical Sanofi,Fr
Publication of HU189712B publication Critical patent/HU189712B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Bakery Products And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására - a képletben
Rj jelentése egy (a) általános képletű csoport — ahol RA és jelentése egymástól függetlenül mdrogénatorn, rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, továbbá
Ra és R. azon szénatommal együtt, amelyhez Kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklobutilcsoportot is alkothat,
R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport,
R, és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil- vagy rövid szénláncú alkenilcsoport, továbbá
R4 és R5 azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú, adott esetben egy második nitrogénatomot tartalmazó gyűrűs, elsősorban 1-piperidil-, Ι-pirrolidinil-, 1-imidazolil-és 1-pirrolilcsoportot is képezhet, és
X A „rövid szénláncú alkilcsoport 1-4 szénatomom alkilcsoportot, a „rövid szénláncú alkenilcsoport
2-4 szénatomos alkenilcsoportot jelent.
Az (I) képletű vegyületekben a kettős kötés delokalizált, ahogyan ezt a képlet is mutatja.
Az oximcsoport következtében az (1) képletű vegyületek szín- és anti- izomerek lehetnek. Előnyösek a szín-izomerek, mert ezek terápiás hatékonysága nagyobb.
Nyilvánvaló, hogy az (I) általános képletű vegyületek az (I’) tautomér alakban is létezhetnek. Az (I’) képletben A, Rj, R2, R3, R4 és Rs a fentiekben meghatározott.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében a B/reakcióvázlat szerint állítjuk elő.
Első lépésben egy (II) képletű 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil· •észtert egy (III) általános képletű savval - ahol Rj ’ az R,-nek megfelelő terciér-butil-észtert jelenti acilezünk. Ajánlatos az acilező reakció végrehajtása előtt a (III) képletű acilező komponens aminocsoportját a későbbiekben könnyen eltávolítható védőcsoporttal megvédeni. E célra a szerves szintézisben az aminocsoportok megvédésére általánosan használt csoportok, elsősorban a tritilcsoport használható. Hasonlóképpen, ha a (III) képletű savkomponensben az acilezésben részt vevő karboxil-csoporton kívüli karboxilcsoport van, akkor ezt az acilező reakció előtt észterré kell alakítani. Ennek az észternek olyannak kell lennie, hogy az acilező reakció elvégzése után a karboxilcsoport könnyen regenerálható legyen. E célra általában a terciér-butil-észtert alkalmazzuk.
Az acilező reakció végrehajtása előtt célszerű a (III) képletű savkomponens karboxilcsoportját aktiválni, előnyösen úgy, hogy egy karbodiimid, általában dlciklohexil-karbodiimid segítségével anhidriddé alakítjuk. Ezt az aktiválási reakciót alkalmas szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen környezeti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ez az aktiválási reakció elősegíthető például 1-hidroxi-benztriazol hozzáadásával.
Az acilező reagens így kapott oldatát - a képződött diciklohexil-karbamid kiszűrése után — hozzáadjuk' a (II) képletű vegyületnek például dimetil-formamiddal készült oldatához. A két komponens összekeverését fordított módon is elvégezhetjük. , Az acilezést a (III) képletű savkomponensnek megfelelő savkloriddal is végrehajthatjuk.
Az első lépésben végrehajtott acilezés eredményeként egy (IV) általános képletű vegyülethez jutunk.
A második lépésben ez utóbbit egy (VI) általános képletű tiokarbamiddal - ahol R2, R3, R4 és Rs jelentése a fentiekben meghatározott reagáitatjuk.
A (IV) képletű vegyület és a (VI) képletű tiokarbamid reakcióját alkalmas oldószerben, például dimetil-formamidban vagy Ν,Ν-dimetil-acetamidban, valamilyen bázis, például trietil-amin jelenlétében végezzük.
Abból a célból, hogy a második lépés eredményeként kapott (V) általános képletű vegyületböl egy (I) képletű vegyületet előállítsunk, az aminocsoport védőcsoportját és a karboxilcsoport terciér-butil-észter védocsoportját ismert módon, főként savas közegben végzett hidrolízissel eltávolítjuk. Erre a célra valamilyen szerves savat, például hangyasavat, vagy trifluor-(ecetsavat) vagy sósav és ecetsav elegyét használhatjuk.
A (II) és (III) képletű kiinduló anyagok ismertek. A (VI) képletű tiokarbamidok közül azokat a vegyületeket, amelyekben R2, R3, R4 és R» jelentése alkil- vagy alkenilcsoport, ismert módon készitiijjc (Ε. H. Ródd: „Chemistry of Carbon Compounds , 1B kötet, kiadó: Elsevier Publishing Company, 1952,924-929 old).
Azokat a tiokarbamidokat, melyek (VI) általános képletében R4 és Rs azon nítrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú heterociklusos gyűrűt képeznek, az A) reakcióvázlat szerint készítjük, tehát úgy, hogy a megfelelő, nitrogént tartalmazó heterociklusos vegyületet Ν,Ν-dimetil-tio-karbamoil-kloriddal vagy metil-izotiocianáttal reagáltatjuk.
Azokat az (I) képletű vegyületeket, ahol A jelentése a hidrogénatomtül különböző, azon (1) képletű vegyületekből, ahol A jelentése hidrogénatom, ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Így például az (I) képletű vegyületek karbonsav sóit nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát és a megfelelő (I) képletű karbonsav ekvimolekuláris mennyiségeinek kölcsönhatásával készítjük. E sóképző reakciót valamilyen oldószerben, például vízben vagy etanolban hajtjuk végre, és az így kapott sót az oldat bepárlásávaí különítjük el.
Ha azon (I) képletű vegyületekből, ahol A jelentése hidrogénatom, szerves bázis segítségével kívánunk sót képezni, akkor a megfelelő (I) képletű savat valamilyen oldószerben vagy alkalmas oldószerekből készült elegyben egy szerves bázis ekvimolekuláris mennyiségével reagáltatjuk, majd az így képződött sót éterrel kicsapjuk és elkülönítjük.
Azon (I) képletű vegyületeket, amelyekben A hidrogénatomot jelent, ismert eljárások segítségével alakíthatjuk észterekké. E célra alkalmazható például a sav nátriumsójának a megfelelő alkil-halogeniddel végbemenő reakciója. Ezt az észterképző reakciót célszerűen olyan oldószerben végezzük, amelyben a kiindulóanyagként alkalmazott savkomponens oldódik. E célra alkalmas például a dimetil-21
189 712
-formamid.
A reagensek és a kísérleti körülmények megfelelő megválasztásával előállíthatók a szín- vagy anti-izomerek.
A találmány szerinti eljárást az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
A találmány szerinti vegyületeknek - amint az e vegyületcsaládban általános — nincsen éles olvadáspontjuk, hanem csupán bomláspontjuk, és ezzel nem jellemezhetők kielégítően.
A találmány szerinti vegyületeket NMR színképük segítségével jellemeztük, amelyeket 60 MHz vagy 250 MHz-η vettünk fel, belső standardként hexametil-disziloxánt, oldószerként pedig általában deuterizált dimetil-szulfoxidot alkalmaztunk. A színképek adatainak felsorolásában a következő rövidítéseket használjuk:
S = szingulett
D » dublett
DD = a dublett dublettja
Se = kiszélesedett szingulett
M = multiplett
O = kvadruplett
AB = AB rendszer
J = csatolási állandó
Ezenkívül elvégeztük minden egyes esetben a vegyületek mikroanalízisét, és úgy találtuk, hogy ezek a várt összegképlettel összhangban vannak.
1. példa
3-/N,N,N’N-Tetrametil-izotiurónium-metil/-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, szín-izomer [(I) képletű vegyület, Rt .= -C(CH3)2CO2H, R2 « -R3 R4 = Rs = CH3 , X = CF3CO2 , CM 41089 kódjelű vegyület] előállítása
a) lépés
1. módszer
3-Bróm-metjl-7-[2-(2-tritil-amino-4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter színizomer [(VI) képletű vegyület, R, = C(CH3)2CO2C4H9-terc.] előállítása.
830 mg 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter hidroklorid és 15 ml diklór-metán oldatához hozzáadunk 209 mg 2-(2t ; ti! amino-4-tiazolil)-2-(2-tercÍér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imíno)-ecetsavat, 422 mg diciklohexfl-karbomidiimidet és 10 mg l-hidroxi-benztriazolt. Az elegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a képződött diciklohexil-karbamidot kiszűrjük, a szürletből a diklór-metánt vákuumban lepároljuk, a maradékot éterben oldjuk, előbb 1 n sósavval, utána vízzel, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és ismét vízzel mossuk. Az éteres fázist vízmentes magnézium-szulfáton megszárítjuk és utána vákuumban bepároljuk. A maradékot 80 g szililagélen kromatografáljuk, az eluálást hexán és etil-acetát 60 : 40 (térfogat/térfogat) arányú elegyével végezzük. Az eluátum bepárlása után 650 mg hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez.
2) módszer g 2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-ecetsav és 100 ml diklór-metán 0—2°C-ra hűtött szuszpenziójához lassú ütemben 7,3 g foszfor-pentakloridot adagolunk, és utána az elegyet 30 percig ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd 1 liter hexánba öntjük. A csapadékot kiszűrjük, és vákuumban megszárítjuk. így 21,2 g hozammal kapunk 2-)2-tritil-amino-4-tiazolÜ)-2-(2-terciér-butoxi-karbonil-2-propil-oxi-imino)-2-acetil-kloridot, op.: 135°C, E vegyület NMR színképe (CDC13): 15 H, 7,40 ppm (tritÜ-H, S), 1 H 6,42 ppm (tiazol-H, S), 6H, 1,67 ppm (C(CH3)2, S), 9 H,
1,45 ppm (CH/CH3)3,S).
1,5 g 3-bróm-metil-7-amíno-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észterből és 30 ml diklór-metánból készült szuszpenzióhoz 5°C-on 2,2 g 2-(2-tritil-amino-4-tiazolrl)-2-(2-terciér-butoxl-karbonrl-2-propil-oxi-lmino)-2-acetil-kloridot és 1 ml Ν,Ν-dímetil-anilint adunk, majd az elegyet szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, két és fél órán át ezen a hőmérsékleten keverjük, s utána 100 ml diizopropil-éterbe öntjük. A csapadékot szűrjük, előbb diizopropil· -éterrel, majd hexánnal mossuk, és vákuumban megszárítjuk. így 3 g hozammal jutunk az a) lépés cím szerinti termékéhez.
b) lépés:,
3-(N,N,NN’-Tetrametil-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-tritil-amino4-tiazolil)-2-(2-terciér-butoxi-karbonu-2-propil-oxi-imino)-acetil-amino]-cef-3-em4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észter bromid, szín-izomer [(V) képletű vegyület, Rj, = -C(CH3)2C02C4H9-terc., R2 = R3 = R4 = Rs = CH3) előállítása (1 g a) lépésben készült termék és 0,21 g Ν,Ν,Ν -N -tetrametil-tiokarbamid 5 ml N,N-dimetil-acetamiddal készült oldatát 5°C hőmérsékleten 2 napig állni hagyjuk, majd az így kapott oldatot keverés közben 100 ml diizopropil-éterhez csepegtetjük. A kivált csapadékot 5 ml diklór-metánban oldjuk és 25 g szilikagélen kromatografáljuk. Az eluáláshoz diklór-metán és metanol 90 : 10 (térfogat/térfogat) arányú elegyét használjuk. így 0,7 g hozammal jutunk a b) lépés cím szerinti termékéhez.
c) lépés:
Az 1. példa cím szerinti termékének (CM 41089 kódjelű vegyület előállítása)
0,62 g b) lépésben készült tennék 4 ml trifluor-ecetsawal készült oldatát 45 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, utána vákuumban bepároljuk, a maradékhoz étert adunk, az így kapott csapadékot szüljük, éterrel mossuk, és foszfor-pentoxid fölött megszárítjuk. így 0,48 g hozammal kapjuk a c) lépés, azaz az 1. példa cím szerinti termékét. A vegyület NMR színképe: IH, 8,5 ppm (CONH,
D, J = 9 Hz), 1 H 6,85 ppm (tiazol-H, S), 1 H,
5,95 ppm (H7, DD, J = 9 Hz, J = 4 Hz), 1 H, 5,02 ppm (H6, D, J = 4 Hz), 1 H, 4,10 ppm (CH2S, Ab, Jár - 13 Hz), 1 H, 3,90 ppm (CÍI2. S, AB, Jár =13 Hz), 1 H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, J“ = 17 Hz), 1 H, 3,70 ppm (CH2SO, AB, Jár = 17 Hz)> 12 H- 3,20 PPm (2/CH3í2N, S), 6Tf, 1,45 ppm (|CH3|2C,S).
, t 2. példa
3-(Ν,Ν,Ν ,N -Tetrametil-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-amino4-tíazolfl)-2-( 1 -karboxi-1 -etil—oxi-imino)-acetU-aminol·'·’ -em-4-karbonsav-S-oxid trifluor-acetát, S7ín-;f.omer [(I) képletű vegyület, Rj = -CH(CH3CO2H, R2 = R3-R4 = R, = CH3 , X- = CF3CO2-, SR 41361 A kód-31
189 712 jelű vegyület j előállítása
E vegyületet ugyanazzal az eljárással, ugyanolyan reakciókörülmények megtartásával készítjük, mint az
1. példa cím szerinti termékét, azaz a CM 41089 kódjelű vegyületet, azonban kiindulóanyagként 2-(2-tritíl-amino-4-tiazolil)-2-( 1 -terciér-butoxi-karbonfl-1-etil -oxi-imino)-ecetsavat alkalmazunk.
A vegyületet a két diasztereomer keverékeként színkép! úton azonosítottuk.
A vegyület NMR színképe: 1 H, 8,80 ppm (CONH,
D, J = 9 Hz), 2 H, 7,40 ppm (tiazol-NH2, Se),
H, 6,80 ppm (tiazol-H, 2 S), 1 H, 5,96 ppm (H7, Μ), 1 H, 5,00 ppm (H6) Μ), 1 H, 4,20 ppm (CH2-S-C>N(-N,D, J = 13 Hz), 1 H, 4,55 ppm Μ). 1 H, 3,85 ppm (CH2-S-C) = N(-N, Hz), 2 H, 3,75 ppm (CH2-SO, M), 12
H, 3,15 ppm) (CH3)2N, Se), 3 H, 1,40 ppm (CH3-CH, D, J = 7Hz),
3. példa
3-(N-Metil-N ,N -pentametilén-izotiurónium-metil)-7-[2-(2-amino-4-tiazolil)-2-(2-karboxi-2-propil-oxÍ-imino)-acetil-amino]-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxidtrifluor-acetát, szín-izomer [(I) ált. képletű vegyület, Rj = -C(CH3)2CO2H, R2 = H, R2 = CH3, R4 és Rs együttesen = -(CH2)<-, X = CF3CO3-, SR 41381 A kódjelű vegyület] előállítása
E vegyületet a fentiekben leírt módon készítjük.
s az 1. példa a) lépésében előállított tennéket alkalmazzuk kiindulóanyagként.
A cíip szerinti termék előállításához szükséges N-metfl-N ,N -pentametílén-tiokarbamidot a következőként állítjuk elő:
2,7 ml -30°C-ra hűtött piperidinhez lassú ütemben 2 g metil-izotiocianátot adagolunk, utána hozzáadunk 10 ml diklór-metánt, egy órán át keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot alaposan átdolgozzuk éténél, rpatá szűrjük. A csapadékot megszárítva 4 g N-metil-N ,N -pentametílén-tiokarbamidot kapunk, op.: 130°C.
A cím szerinti 41381 A kódjelű vegyületet NMR színképével azonosítottuk:
NMR színkép: 1 H, 9,50 ppm (NH-CH3,SE), 1 H,
8,47 ppm (CON, D, J = 9 Hz), 2 H, 7,50 ppm (NH2, Se), 1 H, 6,90 ppm (tiazol-H, S), 1 H,
5,96 ppm (H7, DD, J, = 9 Hz, JL = 4 Hz), 1 H,
5,00 ppm (H6, D J = 4 Hz), 2 H, 4,0 ppm (CH2-S-C(=N>N, AB, hR = 13 Hz), 4 H, 3,60 ppm (CH2-N,Se), 3 Η, Τ,Ό ppm (CH3,N, S), 6 H CH2
1.55 ppm (/CH3/2>C,S\
4-13. példák
Az alábbi 1. Táblázat tartalmazza azokat az előállí__ tott vegyületeinket, amelyek (I) képletében A jelentő tése hidrogénatom és X jelentése trifluor-acetát-anion.
A vegyület kódjele 1. Táblázat
R1 r2 Rj
SR 41362 A 1 -karboxi-1 -ciklobutil- metil- metil- dimetil-amino-
SR 41 363 A 2-karboxi-2-propil- H- H- amino-
SR 41380 A 2-karboxi-2-propil- metil- metil- allil-amino-
SR 41382 A 2-karboxi-2-propil- metil- metil- 1-piperidil-
SR 41383 A 2-karboxi-2-propil- H- metil- metil-amino-
, SR 41384 A 2-karboxi-2-propil- metil- metil- metil-amino-
SR 41385 A 2-karboxi-2-propil- etil- etü- etil-amino-
SR 41605 A 2-karboxi-2-propil- metil- metil- etil-amino-
SR 41609 A 2-karboxi-2-propil H- metil- 1-pirrolidinil-
SR41912A 1 -karboxi-1 -ciklobutil- metil- metfl- metil-amino-
A vegyület kódjele
SR 41362 A
Az 1. Táblázatban felsorolt vegyületek NMR színképének adatai.
NMR színkép
H, 8,80 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),
H, 7,50 ppm (tiazol-NH-, Se),
H, 6,80 ppm (tiazol-H, S),
H, 5,96 ppm (H?, DD, I. « 9 Hz, J2 = 4 Hz),
H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz),
H, 4,10 ppm /CH2-S-C/-N/-N, D, J = 13 Hz/,
H, 3,90 ppm /CH2-S-C/-N/-N, D, J = 13 Hz/,
H, 3,80 ppm/CHÍSO, AB, JAB = 17 Hz/,
H, 3,10 ppm AC-ÍN/CHJJj, Se),
H, 2,40 ppm /1-karboxi-Γ-ciklobutil-, M a ciklobutilcsoport o-helyzetében), 2 Η, 1,85 ppm /1-karboxi-1-ciklobutil, M a clklobutil-csoport 0-helyzetében),
189 712
SR 41363 A
H, 9,40 ppm (C^ , Se.), ^NH2
H, 8,40 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),
H, 7,40 ppm (tiazol-ΝΗ-, Se), 1 H, 6,90 ppm (tiazol-H, á), 1 H, 6,0 ppm (H7, D-D, J, - 9 Hz, = 4 Hz),
H, 5,0 ppm (H6, D, D, A 4 Hz),
H, 4,10 ppm (CHj-S-C^1, AB, JAB » 13 Hz),
H, 3,80 ppm (CH, - SO, - AB, JAB = 17 Hz), 6H, 1,45 ppm (C(CH3)2,S)
SR 41380 A
ÍH, 1 H, 2H, ÍH, 1 H, 1 H, 2H, 1 H, 3H, ÍH, 2H, 6H, 6H,
9.50 ppm (NH, Se.),
8.50 ppm (NONH, D, J = 9 Hz),
7.50 ppm (tiazol-NH2, Se.),
6.90 ppm (tiazol-H, S),
5,96 ppm (H 5,80 ppm (-Cnyvu-vi^
5.10 ppm (CH2-CH=CH2,M),
5,00 ppm (Η., D, J = 4 Hz),
4.10 ppm (CH2-S és CH2-N, M), 3,95 ppm(CH2-S, D, J = 13 Hz),
3.90 ppm (CH2-SO, AB, J = 17 Hz), 3,20 ppm ((CH3)2N, S),
1,45 ppm ((CH3)2C-CO2H, S),
Hz),
SR 41382 A
H, 8,47 ppm (NHCO, D, J = 9 Hz),
H, 7,40 ppm (tiazoi-NlU, Se.),
H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),
H, 5,95 ppm (H?, D-D, J. = 9 Hz, J2 - 4 Hz)
H, 5,6 ppm (Hó> D, J = 4 Hz),
H, 4,0 ppm (CH- - S - C^N , AB, JAR, 13 Hz),
N
H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAg - 17 Hz 4 H, 3,55 ppm (CH2N, Se.),
H, 3,10 ppm ((CH^-N, S),
H, 155 ppm (CH2-CH2CH2, Se.),
6H, 145 ppm (C(CH3)2, S)
SR 41383 A
SR 41383 A
H, 9,50 ppm(NHCH3,Se.),
H, 9,40 ppm (NH Cík Se.),
H, 7,40 ppm (tiazol-NH2> Se.),
H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),
H, 5,95 ppm (H7, D-D, Jj -4 Hz, J2 = 9 Hz),
H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz),
H, 4,20 ppm (CH2-S-C^N, AB, JAR - 13 Hz),
H, 3,80 ppm N
H, 3,80 ppm (CH2SO, AB, JAB = 17 Hz),
H, 2,95 ppm (CH3N, S),
H, 2,80 ppm (CHjN, S),
6H, 1,45 ppm ((CÍ13)2C, S)
189 712
SR 41384 A
1H, 9,40 ppm (NH, Se),
H, 8,50 ppm (CONH, D, J = 9 Hz),
H, 7,40 ppm (tiazol-NH-,, Se.),
H, 6,90 ppm (tiazol-H, S),
H, 5,96 ppm (H7, D-D, J. = 9 Hz, K - 4 Hz),
H, 5,00 ppm (H6, D, J * 4 Hz),
2H,4,00ppm(CH2-S-C^N. AB, 13 Hz),
H, 3,80 ppm (CH^-SO-, AB, JAB » 17 Hz),
H, 3,25 ppm ((CH-jKN, Se.),
H, 3,05 ppm (CH^NH, Se.),
6H, 1,45 ppm ((CH3)2C, S),
SR 41385 A
SR 41605 A
H, 9,20 ppm (NH CLH,, Se.),
H, 8,50 ppm (CONH, D, J « 9 Hz),
H, 7,50 ppm (tiazoI-NH», Se.),
H, 6,80 ppm (tiazol-H, á),
H, 5,96 ppm (H?, D-D, L = 9 Hz, R - 4 Hz),
H, 5,00 ppm (H6, D, J - 4 Hz),
H, 4,10 ppm (CH9-S-C^ N, AB, JAB - 13 Hz),
2H,3, 2 N
H, 3,8 ppm (CH^-SO, AB, J«17 Hz)
H, 3,50 ppm (CÍ^N, M),
H, 1,45 ppm((CH3)2C, S),
Η, 1,20 ppm (CH3CH2N, M)
H, 9,25 ppm ( *NÍC, Se)
H, 8,50 ppm (NH-CO, D, J * 9 Hz)
H, 6,90 ppm (tiazol-H, S)
H, 5,95 ppm (Ηγ, D-D, J. » 9 Hz, R · 4 Hz)
H, 5,0 ppm (Hg, D,J = Hz)
1H, 4,10 ppm (CH2S-C^N, D,J = 13Hz N
H, 3,95 ppm (CH2-S-C <'N, D, J « 13 Hz)
N o
H, 3,90 ppm (-CH2, D, J * 17 Hz)
1H, 3,75 ppm (ChJ-,D,J« 17 Hz)
H, 3,50 ppm (CH3-CÜ2-N-, M)
H, 3,20 ppm (-N^ CH3, Se.) ch3
SR 41605 A ·» - > rr**· \
H, 1,12 ppm (-N-C^-CHj, T, J « 7 Hz)
189 712
SR41609A 1 Η, 9,10 ppm (NH-CH·,, Se.)
H, 8,45 ppm (NH-CO, D, J = 9 Hz)
H, 6,75 ppm (tiazol-H, S)
H, 6,0 ppm (H7, D-D, Jj = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H, 6,0 ppm (Ηγ, D-D, J. = 9 Hz, J2 = 4 Hz)
H, 5,0 ppm (H6, D, J = 4 Hz)
H, 4,15 ppm (CTLS-C <->N, D, J = 13 Hz)
N
H, 3,95 ppm (CikS-CC^ és CH$-, M) x N *
H, 3,80 ppm (CH-^, D, J = 17 Hz)
4H,3,40ppm(-N-CH2, M) ^Cík
H, 3,05 ppm(NH-CH3,Se.)
SR 41609 A 4 H, 1,90 ppm ( N^CH2, M) ^ch2
6H, 1,45 ppm (-C ^CH3 ,Se.) ch3
SR 91912 A 1 Η, 6,90 ppm (tiazol-H, S)
H, 5,95 ppm (Ηγ, M)
H, 5,0 ppm (Η^,Μ)
H, 3,15 ppm (-N-CH3, Se.) ch3
Η, 2,50 ppm (ciklobutil csoport szimmetrikusan elhelyezkedő metiléncsoportjainak hidrogénjei, M)
Η, 1,90 ppm (ciklobutil csoport középső metiléncsoportjának hidrogénjei, M)
A találmány szerinti vegyületek az ember- és állatgyógyászatban antibiotikumokként alkalmazhatók az összes, érzékeny kórokozók által előidézett, baktériumos fertőzésekben.
A találmány szerinti vegyületeket farmakológiai tulajdonságaik, közelebbről bakteriosztatikus hatékonyságuk szempontjából vizsgáltuk.
A bakteriosztatikus hatást in vitro szilárd közegben, a hígítás! módszerrel vizsgáltuk.
A Π. Táblázat mutatja a különböző baktériumtörzseken mért minimális gátló koncentrációkat (MIC - Mg/ml).
2. Táblázat
A vegyűlet Escherichia coli Törzsek Enterobacter
Proteus Klebsieüa
R 69/3 Tem 1510 RO 30 ' P99
CM 41 089 0,25 < 0,125 0,5 1
SR41 361 A 0,5 0,5 0,5 1
SR41 362 A 0,25 < 0,125 0.5 2
SR41 363 A 0,5 4 2 16
SR41 380 A 0,25 0,125 0,5 1
SR41 381 A < 0,125 < 0,125 0,5 1
SR41 382 A 0,25 0,125 0,5 1
SR41 383 A 0,5 1 2 8
SR41 384 A 0,25 < 0.125 0,5 1
SR 41 385 A „ < 0,125 < 0,125 0,5 2
SR41 605 A 0,25 < 0,125 0,5 0,5
SR 41 609 A < 0,125 < 0,125 0,5 0,5
SR41 912A < 0,125 < 0,125 0,5 2
189 712
Állatokon végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a találmány szerinti vegyületek nem toxikusak.
Gyógyszerkészítményekben az (I) képietű vegyületek savformáját vagy - ha ezek oldhatósága nem kielégítő - sóafakját alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények szilárdak vagy folyékonyak lehetnek, és formulázhatók például tabletták, kapszulák, szemcsék, kenőcsök, krémek, gélek, vagy Injekciós készítmények alakjában.
Az adagolás igen széles határok között váltakozhat, elsősorban a kezelni kívánt fertőzés típusa és súlyossága, valamint az adagolás módja szerint. Felnőtt egyéneknek injekciós alkalmazás esetén általában naponta 0,250 g-tól 4 g-ig terjedő mennyiséget adagolunk.
Ampullákat például a következő alkotórészekből állíthatunk elő:
CM 41089 kódjelű vegyület 1 g
L-Lizin 0,212 g
Injekciós célra alkalmas víz 4 ml

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képietű cef-3-em-karbonsav-származékok előállítására — a képletben -COjA jelentése karboxilcsoport Rí jelentése egy (a) általános képietű csoport
    -ahol
    R* és jelentése egymástól függetlenül Hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkil-, előnyösen metilcsoport, továbbá
    R * és azon szénatommal együtt, amelynez kapcsolódnak, egy 3-6 szénatomos cikloalkil-, előnyösen ciklobutilcsoportot is alkothat, és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, rövid szénláncú alkil-csoport,
    R4 és Rs jelentése egymástól függetlenül hidrogén5 atom, rövid szénláncú alkil-, vagy rövid szénláncú alkenilcsoport, továbbá
    R4 és Rs azon nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, öt- vagy hattagú, adott eset ben egy másik nitrogénatom -· tartalmazó gyűrűs csoportot is képezhet, és '0 X jelentése trifluor-acetát-ion azzal j ellemezve, hogy egy (III) általános képietű sav — ahol R,’jelentése az Rj csoportnak megfelelő, könnyen elbontható észtercsoport, és Tr jelentése az aminocsoport megvédésére alkalmas csoΊ g port, előnyösen tritilcsoport - karboxilcsoportját előnyösen savanhidriddé vagy savkloriddá való átalakítás útján aktiváljuk, és az így kapott aktivált származékkal a (II) képietű 3-bróm-metil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav-S-oxid terciér-butil-észtert alkalmas oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban
    20 acilezzük,
    Az így kapott (IV) általános képietű vegyületet ahol Tr és Rí, jelentése a fentiekben meghatározott
    - egy (VI) általános képietű tiokarbamiddal - ahol R2, R3, R4 és R5 jelentése a fentiekben meghatározott - reagáltatjuk, majd
    25 az így készült (V) általános képietű vegyületből
    - azol Tr, Rj, R2, R3, R4 és Rs jelentése a fentiekben meghatározott — a védőcsoportokat eltávolítjuk.
  2. 2. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy __ valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képietű vegyületet vagy annak valamilyen sóját vagy könnyen hldrolizáló észterét a gyógyszerkészítésben szokásos hígító-, vivő- és segédanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé ala' kítjuk.
HU832485A 1982-07-13 1983-07-12 Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity HU189712B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8212317A FR2530248A1 (fr) 1982-07-13 1982-07-13 Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU189712B true HU189712B (en) 1986-07-28

Family

ID=9275967

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU832485A HU189712B (en) 1982-07-13 1983-07-12 Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4578377A (hu)
EP (1) EP0099297B1 (hu)
JP (1) JPS5973590A (hu)
KR (1) KR840005455A (hu)
AT (1) ATE33392T1 (hu)
AU (1) AU555185B2 (hu)
CA (1) CA1209126A (hu)
CS (1) CS236797B2 (hu)
DD (1) DD210054A5 (hu)
DE (1) DE3376213D1 (hu)
DK (1) DK323183A (hu)
EG (1) EG15964A (hu)
ES (1) ES524040A0 (hu)
FI (1) FI74286C (hu)
FR (1) FR2530248A1 (hu)
GR (1) GR79285B (hu)
HU (1) HU189712B (hu)
IL (1) IL69210A (hu)
MA (1) MA19841A1 (hu)
NO (1) NO832515L (hu)
NZ (1) NZ204873A (hu)
OA (1) OA07495A (hu)
PH (1) PH19298A (hu)
PL (1) PL141582B1 (hu)
PT (1) PT77017B (hu)
SU (1) SU1194280A3 (hu)
YU (1) YU149683A (hu)
ZA (1) ZA835101B (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8413152D0 (en) * 1983-06-03 1984-06-27 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4855420A (en) * 1983-06-03 1989-08-08 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
US4868173A (en) * 1984-11-20 1989-09-19 Ici Pharma Cephalosporin derivatives
EP0333082A3 (en) * 1988-03-15 1991-05-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cephem compounds, their production and use
JPH0320265A (ja) * 1989-02-10 1991-01-29 Meiji Seika Kaisha Ltd アミノチアゾール酢酸誘導体並びにその製造法
US9689021B2 (en) * 2011-10-14 2017-06-27 Université de Liège Method for measuring beta-lactam antibiotics

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK128611B (da) * 1961-05-16 1974-06-04 Glaxo Lab Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af derivater af cephalosporin C eller salte deraf.
GB1012943A (en) * 1961-05-16 1965-12-15 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to antibiotics
DE2716677C2 (de) * 1977-04-15 1985-10-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
FR2442240A1 (fr) * 1978-11-27 1980-06-20 Roussel Uclaf Nouvelles oximes derivees de l'acide 3-substitue 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique comportant un groupement eliminable sur le radical amino, leur procede de preparation et leur application a la synthese de produits actifs comme medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
DE3376213D1 (en) 1988-05-11
ZA835101B (en) 1984-03-28
AU1679583A (en) 1984-01-19
US4578377A (en) 1986-03-25
PT77017A (fr) 1983-08-01
ES8405412A1 (es) 1984-06-16
CS236797B2 (en) 1985-05-15
FR2530248A1 (fr) 1984-01-20
DK323183D0 (da) 1983-07-13
NZ204873A (en) 1985-12-13
OA07495A (fr) 1985-03-31
PL141582B1 (en) 1987-08-31
EP0099297B1 (fr) 1988-04-06
FR2530248B1 (hu) 1985-02-15
FI832522A0 (fi) 1983-07-11
PH19298A (en) 1986-03-05
NO832515L (no) 1984-01-16
DD210054A5 (de) 1984-05-30
KR840005455A (ko) 1984-11-12
DK323183A (da) 1984-01-14
FI832522L (fi) 1984-01-14
PL242988A1 (en) 1984-08-13
IL69210A0 (en) 1983-11-30
ATE33392T1 (de) 1988-04-15
YU149683A (en) 1985-10-31
EG15964A (en) 1986-06-30
IL69210A (en) 1986-12-31
FI74286C (fi) 1988-01-11
FI74286B (fi) 1987-09-30
SU1194280A3 (ru) 1985-11-23
EP0099297A1 (fr) 1984-01-25
GR79285B (hu) 1984-10-22
MA19841A1 (fr) 1984-04-01
PT77017B (fr) 1986-01-24
AU555185B2 (en) 1986-09-18
ES524040A0 (es) 1984-06-16
JPS5973590A (ja) 1984-04-25
CA1209126A (en) 1986-08-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU182567B (en) Prcess for preparing new oxime derivatives of 3-acetoxymethyl-7-amino-thiazolyl-acetamido-cef-3-em-4-carboxylic acid
RU2183212C2 (ru) Антибактериальные цефалоспорины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения
SU845789A3 (ru) Способ получени -7- -(4-окси-6-метил-НиКОТиНАМидО)- -(4-ОКСифЕНил)АцЕТАМидО -3- (1-МЕТилТЕТРАзОл-5-ил)ТиОМЕТил-3-цЕфЕМ-4-КАРбО-НОВОй КиСлОТы
HU189712B (en) Process for preparing new cef-3-em-carboxylic acid derivatives with antibiotic activity
US4263302A (en) Quinolinecarboxylic acid substituted penicillins and pharmaceutical compositions containing the same
CZ286394A3 (en) Salts of clavulanic acid with diamines, process of their preparation, and pharmaceutical compositions based thereon, use of such salts for preparing clavulanic acid or their pharmaceutically acceptable salts or esters and purification method of the latter compounds
HU191658B (en) Process for producing cepheme-carboxylic acid derivatives
US3655658A (en) 7(alpha-amino-alpha-phenylacetamido)-cephalosporanate esters
US4089963A (en) Esters of amidinopenicillanic acids, pharmaceutical preparations and method for treating infectious diseases
KR0178957B1 (ko) 페넴 화합물
JPS58103392A (ja) ３位においてチオメチルヘテロ環基により置換されたセフアロスポリンの新規な誘導体、これら化合物の製造方法およびこれらを含有する薬学的組成物
ES2203955T3 (es) 7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil-cefalosporinas sustituidas antibacterianas y productos intermedios.
IE51358B1 (en) 1,2,4-triazinylthiomethyl-3-cephem sulfoxides,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3557104A (en) Derivatives of 7-acylamino-cephalosporanic acid
US4301161A (en) Cephalosporin derivatives
US3847913A (en) Cephalosporanic acid esters
US4103011A (en) Novel penicillin compounds and process for preparation thereof
EP0122157A2 (en) Improvements in or relating to indolylglycyl cephalosporin derivatives
KR0177844B1 (ko) 항균성 페넴화합물
AU605635B2 (en) Monohydrate and solvates of a new beta-lactam antibiotic
AU597748B2 (en) Novel cephalosporin derivatives with improved pharmacokinetics, process for their preparation and pharmaceutical compositions in which they are present
US3296250A (en) 4-thiazolylmethylpenicillins
ES2268429T3 (es) Cefalosporinas.
ISAKA et al. Lactol esters of ampicillin
HU184788B (en) Process for the preparation of 7alfa-methoxy-ceph-3-em-4-carboxylic acid derivatives