KR0178957B1 - 페넴 화합물 - Google Patents

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KR0178957B1
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리에 다나카
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Abstract

향균성 페넴화합물은 다음 일반식을 표시된다.
상기 식에서, R은 다음 일반식의 기
식중, R1은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내고, R2는 치환 또는 비치환 알킬기, 아랄기 또는 아르알킬기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 의미하며,
R3은 치환 또는 비치환 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기를 나타낸다. 또한 경구 투여용 향균 조성물이 개시되어 있다.

Description

[발명의 명칭]
페넴 화합물
[기술분야]
본 발명은 페넴화합물에 관한 것으로 더 상세히는 임상에서의 이동이 기대되는 항균물질로 유망한 페넴화합물에 관한 것이다.
[배경기술]
본 발명자는 이미 하기 일반식(IV)로 표시되는 일군의 페넴화합물 및 그의 염이 그램 양성 및 그램 음성의 호기성 균이나 염기성 균에 대하여 우수한 항균작용을 갖는 것을 발견하고 특허 출원하였다(일본국 특허공고소 162694/1988호).
상기 식에서, R4는 수소원자 또는 알릴기이고, A는 1 또는 2개의 산소원자를 갖는 5원환 또는 6원환의 헤테로 지방족기를 나타낸다.
이들 화합물중 하기 일반식(V)로 표시되는 화합물은 항균활성이 높고 실험 동물을 사용한 안정성 시험에서 그의 높은 안정성이 확인되었다. 따라서, 의약품으로서의 개발이 기대되고 있다.
그러나, 화합물(V)의 생체 이용율은 충분치 않아서 이를 경구제제로 사용하기 위하여는 그의 경구 흡수율의 개선이 요구된다.
[발명의 개시]
본 발명자들은 상기 화합물(V)에 대하여 그의 생체 이용율을 개선하기 위하여 예의 연구한 결과, 그의 카르복실기를 특정 에스테르로 보호하면 생체 이용율이 현저하게 향상됨을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명을 다음 발명식(I)으로 표시되는 페넴화합물을 제공하는 것이다.
상기 식에서, R은 다음 일반식 (II), 또는 (III)를 나타낸다.
즉,
식중,
R1은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내거나, R2와 함께 o-페닐렌기를 나타내고,
R2는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R2가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고,
n은 1 또는 2의 정수를 의미한다;
식중,
R3는 C1-C6알킬기를 나타내고, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R3가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종 이상으로 치환된 기를 나타낸다.
[발명의 수행하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 페넴화합물(I)은 예를 들면 다음식에 따라 페넴화합물(V')에 할로겐화 알킬 화합물(VI)을 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
상기 식에서, X는 할로겐 원자를 나타내고, R5는 수소원자, 알카리금속원자, 또는 아미노잔기를 나타내고, R은 전술한 바와 같다.
화합물(V')중 R5가 알카리금속원자 또는 아미노 잔기일 때, 목적화합물은 화합물(V')과 할로겐화 알킬화합물(VI)을 유기용매중 교반함으로서 얻어질 수 있다.
한편, 화합물(V')중 R4가 수소원자일때는 우선 화합물(V')을 유기용매중에서 알카리금속의 수산화물, 알카리금속염 또는 아민화합물과 반응시킨 다음, 할로겐화알킬 화합물(VI)을 반응시켜 목적 화합물을 합성한다.
일반식(VI)으로 표시되는 할로겐화 알킬 화합물은 화합물(V')의 카르복실기를 효율좋게 기R에 의해 에스테르화하여 일반식(I)로 표시되는 목적 화합물이 제조된다. 화합물(VI)의 예로서는 페니실린 또는 세팔로스포린계의 프로드럭(prodrug)의 제조에 채용되는 것을 들 수 있다. 더 구체적으로는 기 R로서 아세틸옥시메틸기, 1-(아세틸옥시)에틸기, 피바로일옥시카르보닐옥시)기, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기, 1-(이소프로필옥시)기, 3-프탈리딜기, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기 등을 들 수 있으며, X로서 나타내어지는 할로겐으로서는 염소, 브롬 또는 요드원자를 들 수 있다.
알카리금속으로서는 화합물(V')과 염을 형성하는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 그의 예로서는 리튬, 나트륨 또는 칼륨을 들 수 있다. 이들의 수산화물이나 염의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 중탄산나트륨, 카르복실산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 탄산칼슘을 들 수 있다. 아민 화합물의 예로서는 암모니아, 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민을 들 수 있다.
반응 용매로는 특별한 제한이 없다. 반응 용매의 예로는 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 펜탄 및 헥산과 같은 지방족 탄화수소류, 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 알킬류, 클로로벤젠과 같은 할로겐화 아릴류, 아세톤 및 메틸에틸케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 디메틸포름아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류, 디에틸에테르 및 테트라하이드로푸란과 같은 알코올류, 이소프로판올 및 t-부탄올과 같은 알코올류를 들 수 있다. 이들은 단일 또는 조합하여 사용될 수 있다.
반응은 실온에서도 수행되어도 좋고, 또한 필요에 따라, 80℃이하의 온도에서 가열하여도 좋다. 반응시간은 사용되는 할로겐화 알킬화합물의 종류에 따라 다르나, 통상 1시간~48시간에서 종료된다.
전술한 바에 의해 얻어진 페넴화합물(I)은 그대로 사용하여도 좋으나, 일반적으로는 필요에 따라 컬럼크로마토그래피, 재결정 등의 방법에 의해 정제하여 의약으로서 이용된다.
경구제, 비경구제 또는 외용제를 위해서, 본 발명에 따른 화합물은 당 분야에 그 자체 공지된 방법으로 항균제로 제제화 될 수 있다.
본 발명의 각 페넴유도체의 투여량은 각종 인자에 따라 다르나, 표준 성인에 대한 표준 1인 투여량은 50mg 내지 3g으로, 100mg 내지 2g을 분할하여 복용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 투여는 적당량의 유효성분을 함유하고 적당한 생리적으로 허용되는 담체 또는 부형제를 함유하는 투여단위 형태로 투여될 수 있다.
경구투여용으로는 정제 또는 캅셀제가 사용될 수 있다. 이들은 활성성분과 함께, 예컨대, 락토오스, 글루코오스, 슈크로오즈, 만니톨, 소르비톨 또는 셀룰로오즈와 같은 부형제, 탈크, 스테아린산 또는 스테아린산염과 같은 활택제를 함유할 수 있다. 정제는 추가로 하이드록시프로필 셀루로오즈 또는 전분과 같은 결합제를 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 사람 뿐만 아니라 동물에 대해서도 사용될 수 있다.
본 발명은 후술 실시예를 더욱 상세히 기술한다. 그러나 본 발명은 이를 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 (화합물 7) :
나트륨 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)-메틸페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물 (화합물 1, 1g), 1-클로로에틸사이클로헥실- 카르보네이트(0.6㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(6㎖)의 혼합물을 70℃에서 1시간 가열했다.
반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석한 후, 물로 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼을 통과시켜 정제함으로서 0.32g의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 2]
아세틸옥시메틸(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 (화합물 2) :
나트륨(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물 (화합물 1, 2.93g)을 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)에 용해하고, 여기에 아세틸옥시메틸브로마이드(1.47g)을 빙냉교반하 점적가하고, 이어서 실온에서 다시 1.5시간 교반했다. 반응생성물을 에틸아세테이트(300㎖)로 희석하고, 물(200㎖)로 2회 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼을 통과시켜 정제함으로서 1.3g의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 3]
프탈리딜(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 (화합물 8) :
나트륨(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물 (화합물 1, 2.93g), 브로모프탈리드 (2.8g) 및 디메틸술폭사이드(30㎖)를 실온에서 10분간 교반했다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔 컬럼을 통과시켜 정제함으로써 2.3g의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 4]
(5-메틸-2-옥소-1,3-디오소렌-4-일)메틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 (화합물 9) :
나트륨 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물 (화합물 1, 4g), 4-요도메틸-5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소란(7.6g) 및 N,N-디메틸포름아미드(40㎖)의 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 물로 세척했다. 유기층을 건조하고 농축했다. 잔사를 실리카겔컬럼을 통과시켜 정제했다. 이렇게 얻어진 유상물을 헥산으로 재결정하여 1.47g의 표제화합물을 얻었다.
[실시예 5-8]
각 실시예에서 나트륨 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-(3-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트 2.5 수화물 (화합물 1)을 실시예 1과 동일하게 하기 표 1에 나타난 할로겐화 알킬화합물과 N,N-디메틸포름아미드를 반응시켜 그의 기R이 표 1에 나타난 본 발명 화합물(I)을 얻었다. 또한 이 반응에서 반응시간 및 수율도 표 1에 나타냈다.
또한 이상의 실시예 5-8에서 얻어진 화합물의 물리화학적 데이터를 전기 실시예 1-4에서 얻을 데이터와 함께 표 2에 나타냈다.
[실시예 9]
본 발명의 화합물(I)의 생체 이용율을 뇨중이 희수율에 의해 시험했다.
SD계 랫트(1군 숫컷 3마리)에 각 시험약제를 경구투여하고(30 μmole/kg), 투여 후 6시간에 걸쳐 뇨를 채취하고, 이 뇨중에 존재하는 대응 화합물의 회수율을 바이오 앗세이(bioassay)에 의해 구했다. 그 결과를 아래에 나타냈다.
상기 결과로 부터 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물(I)은 페넴 화합물(V)에 비하여 높은 뇨중 회수율 즉, 높은 생체이용율을 나타냈다.
하기 각 제제예에서, 활성성분을 예컨데, 화합물 5 또는 본 발명의 다른 화합물의 어느 하나의 동량일 수 있다.
[제제예 1]
캅셀제
[제조공정]
활성성분 1 및 2를 적당한 믹서에서 혼합하고 여기에 활성성분3을 첨가한 후 다시 믹싱한다. 생성 혼합물을 캅셀 충전기로 캅셀에 채웠다.
[제제예 2]
정제
[제조공정]
활성성분 1∼3을 적당한 믹서에 함께 혼합한다. 여기에 활성성분 4를 가하고, 다시 수분동안 믹싱한다. 생성 혼합물을 정제기에 의해 압축하여 예정된 크기와 중량의 정제로 만들었다.
[산업상 이용 가능성]
전술한 바와 같이 본 발명 화합물은 우수한 생체 이용율을 나타내기 때문에 경구용 향균제로서 유리하게 사용될 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 일반식(I)로 표시되는 페넴화합물
    상기 식에서, R은 다음 일반식 (Ⅱ), 또는 (Ⅲ)를 나타낸다. 즉,
    상기 식중, R1은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내거나, R2와 함께 o-페닐렌기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R2기가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 의미한다;
    상기 식중 R3은 C1-C6의 알킬기를 나타내고, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R3기가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종 이상으로 치환된 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자, 메틸기, 또는 R의 잔기와 함께 3-프탈리딜기를 형성한 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 C1-C6의알킬기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 아세틸옥시메틸기인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R이 1-(아세틸옥시)에틸기인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 피바로일옥시메틸기인 화합물
  7. 제1항에 있어서, R이 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸기인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R이 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸기인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R이 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸기인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R이 3-프탈리딜기인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸기인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 아세틸옥시메틸(5R,6S)-6-[(R)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트; 1-(아세틸옥시)에틸(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2[(R)-2-테트라하이드로푸릴]메틸페넴-3-카르복실레이트; 피바로일옥시메틸(5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]메틸페넴-3-카르복실레이트; 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]메틸페넴-3-카르복실레이트; 1-(이소프로필옥시카르보닐옥시)에틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]메틸페넴-3-카르복실레이트; 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴]메틸페넴-3-카르복실레이트; 프탈리딜 (5R,6S)-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-2-[(R)-2-테트라하이드로푸릴)메틸페넴-3-카르복실레이트로부터 선택된 화합물.
  13. 하기 일반식(Ⅰ) 화합물의 유효량과 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 향균제조성물
    상기 식에서, R은 다음 일반식 (Ⅱ), 또는(Ⅲ)를 나타낸다:즉,
    상기 식중, R1은 C1-C6의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기를 나타내거나, R2와 함께 o-페닐렌기를 나타내고, R2는 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R2기가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2 이상의 치환기에 의해 치환된 기를 나타내고, n은 1 또는 2의 정수를 의미한다;
    상기 식중 R3은 C1-C6의 알킬기를 나타내고, C6-C10아릴기 또는 C7-C11아르알킬기를 나타내거나, 전술한 R3기가 C1-C6알킬기, C6-C10아릴기, C7-C11아르알킬기, 하이드록시기, C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2종 이상으로 치환된 기를 나타낸다.
  14. 제13항에 있어서, 경구 투여용인 조성물.
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