JPH04198185A - イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は優れた抗菌活性を示す新規イソチアゾロ（５，
４−ｂ’ｌ　ピリジン誘導体およびその塩に関する。

従来の技術 特開昭５９−８０６６５号および同６０−８９４７２号
明細書には、種々の単環ピリドンカルボン酸化合物か開
示されている。しかしながら、本発明の化合物のように
カルホン酸部分か縮合環化した構造を持つものは未だ知
られていない。

発明の目的 本発明は優れた抗菌活性を有する新規イソチアゾロ（５
，４−ｂ）ピリジン誘導体を提供するものである。

発明の構成 本発明の化合物は、下記−数式（Ｉ） （以下余白） （式中、Ｒ，は低級アルキル基、低級アルケニル基、ハ
ロゲノ低級アルキル基、シクロアルキル基または置換基
を有していてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ２は水素原子、ハロゲン原子、モノもしくはジ低級ア
ルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する） て表されるイソチアゾロ（５，４−ｂ）ピリジン誘導体
およびその塩である。

本明細書において、ハロゲン原子としては、例えばフッ
素、塩素または臭素が挙げられる。低級アルキル基とし
ては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペ
ンチル等が挙げられる。低級アルケニル基としては、例
えばヒニル。

アリル、１−プロペニル、イソプロペニル等か挙げられ
る。シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル。

シクロヘキシル等が挙げられる。また置換基を存してい
てもよいフェニル基における置換基としては、例えはハ
ロゲン、低級アルキル、低級アルキルオキシ、ハロゲン
低級アルキル、ヒドロキン。

ニトロ、アミノ等が挙げられる。環状アミノ基は、更に
１つ以上の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んで
いてもよく、例えば１−ピロリジニル。

ピペリジノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモル
ホリノ、１−ホモピペラジニルなどの５〜７員環の環状
アミノ基か挙げられる。上記の環状アミノ基は、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、ハロゲン低級アルキル基、ヒ
ドロキシル基、ベンジル基、アシル基、置換されていて
もよいアミン基または置換されていてもよいアミノ低級
アルキル基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されて
いてもよい。

本発明の化合物の塩は、塩酸、リン酸等の無機酸との塩
：酢酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、メタンスルホン酸
、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸等の有機酸との塩
、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との
塩である。

一般式（Ｉ）で表される化合物は、下記式（式中、Ｒ３
およびＲ２は前掲に同じ。）で表されるエノール型とし
て存在することもあり、このような互変異性体も本発明
の化合物に包含される。

本発明の化合物はまた、水和物としても存在し得る。従
って、この様な形のものも当然本発明の化合物に包含さ
れる。

本発明の化合物には、不斉炭素原子を有するものか含ま
れ、それらは光学活性体として存在し得る。従って、こ
れらの光学活性体は本発明の化合物に包含される。

更にまた、本発明化合物の中には、複数の不斉炭素原子
を存するものがあり、それらは異なる立体異性体として
存在し得る。これらの立体異性体ちまた本発明の化合物
に包含される。

以下、本発明化合物の製造法について説明する。

（１）本発明の化合物は、下記一般式（Ｉ［）○ （式中、Ｒは低級アルキル基を意味し、Ｒ１およびＲ２
は前掲と同じ。） で表される２−メルカプト−４−オキソニコチン酸誘導
体を塩基の存在下に求電子性アミフ化剤と反応させ、生
成物を常法により単離することによって製造することか
できる。

本反応は原料化合物（ＩＩ）をメタノール等のアルコー
ル類、エーテル、１，２−シェドキンエタン、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等の不活性溶
媒あるいはこれらと水との混合溶媒中、水酸化ナトリウ
ムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナトリウムや炭
酸カリウム等の炭酸塩２重炭酸ナトリウムや重炭酸カリ
ウム等の重炭酸塩、フッ化カリウム、水素化ナトリウム
、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ブ
チルリチウム、トリエチルアミン、■。

８−シアサビシクロ（５，４，Ｏ，）　−７−ウンデセ
ン（ＤＢＵ）の如き塩基の存在下、好ましくは窒素気流
下に、求電子性アミン化剤と攪拌することにより実施で
きる。反応温度は通常−２０〜１５０°Ｃ１好ましくは
一１０〜１００°Ｃの範囲である。

求電子性アミノ化剤としては、例えばＯ−アルキルヒド
ロキシルアミン、０−アリールヒドロキシルアミン、○
−アシルヒドロキシルアミン、ヒドロキシルアミン−０
−スルホン酸、０−ジフェニルホスフィニルヒドロキシ
ルアミンの如き公知のヒドロキシルアミン類またはクロ
ラミン等が挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（Ｉ［）は、可能ならば
、反応に関与しないアミン基を保護した形で用い、反応
後宮法によりその保護基を除去してもよい。保護基とし
ては、反応によって形成される本発明の化合物の構造を
破壊することなく除去しうるちのであれば如何なるもの
でもよく、ペプチド、アミン糖、核酸、あるいはβ−ラ
クタム系化合物の化学の分野で保護基として通常用いら
れている保護基か使用される。好ましい保護基としては
、例えばアセチル、トリフルオロアセチル。

エトキシカルホニルの如き易加水分解性基、またはベン
ジル基かその例として挙げられる。

原料化合物（Ｉｔ）は新規化合物であり、以下の反応式
に従って製造できる。

（以下余白） （式中、Ｒ′は低級アルキルオキシメチル基または置換
ベンジル基を意味し、Ｒ，Ｒ，およびＲ２は前掲と同じ
。） この反応によれば、β−ケトエステル（１）を塩基の存
在下に置換イソチオシアナートおよび置換メチルハライ
ドと反応させてエナミノケトエステル（２）を得る。次
いてこれを塩基の存在下に環化させた後酸化し、ピリジ
ン誘導体（３）とする。この化合物（３）を酸で処理す
ることにより、原料化合物（ｎ）を製造することかてき
る。

（２）Ｒ２かモノもしくはジ低級アルキルアミノ基また
は環状アミノ基である本発明の化合物は、下記一般式（
Ｉ） （式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｒ３は前掲に同じ
。） て表される化合物に下記一般式（ＩＶ）Ｒ２’−Ｈ（Ｉ
Ｖ） （式中、Ｒ２’　はモノもしくはジ低級アルキルアミノ
基または環状アミノ基を意味する。）で表される化合物
を反応させ、生成物を常法により単離することによって
製造することができる。

本反応は不活性溶媒中、１０〜１８０°Ｃ１好ましくは
２０〜１３０°Ｃにおいて、原料化合物（Ｉ）と（ＩＶ
）とを１０分〜５０時間攪拌することにより実施できる
。

溶媒としては、例えはジメチルホルムアミド。

ジメチルスルホキシド、エタノール、メタノール。

アセトニトリル、水、クロロホルム、ピリジン等か挙げ
られる。これらの溶媒は単独あるいは混合して使用して
もよい。

本反応は酸受容体の存在下に原料化合物（ＩＶ）を原料
化合物（Ｉ）に対して当量ないじゃ＼過剰量使用して行
うのか一般的であるか、原料化合物（ＩＶ）を過剰に用
いて酸受容体としての役割を兼ねさせてもよい。

酸受容体としては、例えばトリエチルアミン。

ジメチルアニリン、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミ
ン、１，８−ジアザビシクロＣ５，４，０）−７−ウン
デセン（ＤＢＵ）、　　ピリジンの如き有機塩基、水酸
化ナトリウムや水酸化カリウム等の水酸化物、炭酸ナト
リウムや炭酸カリウム等の炭酸塩、重炭酸ナトリウムや
重炭酸カリウム等の重炭酸塩等か挙げられる。

本反応で使用される原料化合物（ＩＶ）は、可能ならば
、前記（１）で述へたように、反応に関与しないアミノ
酸を保護した形で用い、反応完了後常法によりその保護
基を除去してもよい。

原料化合物（Ｉ）は前記反応（１）により製造すること
かできる。

この様にして製造される本発明の化合物は、常法に従い
単離、精製される。単離、精製条件によって塩の形や遊
離の形で得られるが、これらは目的に応じて相互に変換
され、目的とする形の本発明の化合物か製造される。

本発明の化合物の立体異性体は通常の方法、例えば分別
結晶、クロマトグラフィー分離等により、互いに分離す
ることができる。なお、特定の立体配置を有する原料化
合物を用い、上記方法によって対応する特定の立体配置
を有する本発明の化合物を製造することもできる。

本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を適用する
ことによって、分離することが可能である。

発明の効果 かくして得られる化合物（Ｉ）およびその塩はいずれも
新規化合物であり、それらは優れた抗菌活性を示すのて
、抗菌剤として価値あるものである。化合物（Ｔ）また
はその塩は、ヒトおよび動物用医薬は勿論のこと、魚病
薬、農薬２食品の保存剤としても使用することか可能で
ある。

次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下にデータ
を挙げる。

（以下余白） 試験管内における抗菌作用”１ ゛１．最小発育阻止濃度（Ｍ　Ｉ　Ｃ：　ｕ　ｇ／ｍｌ
）はＣｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、　２９（１）、７６（
１９８１）に記載の方法に準じて測定し、その結果を上
記表中に示した。

９２　　Ａ　：　スタフィロコフカス・アウレウス　２
０９Ｐ　　ＪＣ−１（Ｓ、　　ａｕｒｅｕｓ　　２０９
Ｐ　　ＪＣ−１）　　。

Ｂ　：　エノエリンア・コリ　ＮＩＨＪ　　ＪＣ−２（
Ｅ、　ｃｏｌｉ　ＮＩＨＪ　ＪＣ−２）　。

Ｃ：　ンユードモナス・エルギノーザ　　１２（Ｐ、　
　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　　１２）　　。

３　実施例１の化合物を意味する（以下同じ）。

本発明の化合物は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏテストにおいて優
れた抗菌活性と広い抗菌スペクトルを示す。

また、本発明の化合物は、種々の細菌による局所または
全身感染症に対して優れたｉｎ　ｖｉｖｏ感染症防御効
果を示すと共に、動物での一般毒性試験において良好な
安全性を示す。

本発明の化合物をヒトに抗菌剤として使用する場合、そ
の投与量は、年令２体重、症状、投与経路等により異な
るか、１日当たり５ｍｇ〜５ｇを１回ないし数回に分け
て投与することか推奨される。

投与経路は経口、非経口のいずれでもよい。

本発明の化合物は原末のままでよいか、通常製剤担体と
共に調製された形で投与される。その具体例としては、
錠剤、液剤、カプセル剤、顆粒剤。

細粒剤、散剤、シロップ剤、注射剤、軟膏剤等か挙げら
れる。これらの製剤は常法に従って調製される。経口用
製剤担体としては、デンプン、マンニット結晶セルロー
ス、ＣＭＣＮａ、水、エタノール等の製剤分野において
常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物質か用い
られる。注射用担体としては、水、生理食塩水、グルコ
ース溶液、輸液剤等の注射剤の分野で常用される担体か
挙げられる。

また、上記の液剤および軟膏剤は、耳鼻咽喉科や眼科に
おける治療においても使用されうる。

実施例 次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物の製造法
をさらに具体的に説明する。

参考例　Ｉ ３−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロシンナ
モイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオア
クリル酸メチル： 公知の５−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−４
−ペンテン酸メチル１０ｇをジオキサン２５０ｍ１に溶
解し、５〜１０°Ｃて６０％水素化ナトリウム２．Ｏｇ
を加えて１０分間攪拌する。この混合物にシクロプロピ
ルイソチオシアナート５ｇを加えて室温下で３０分攪拌
する。更に４−メトキシペンシルクロリド７．８ｇを加
え、室温下て１時間、７０°Ｃで１．５時間攪拌する。

溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えクロロホルムで抽呂
する。クロロホルム層を分取し、溶媒を減圧留去して、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
イソプロピルエーテルより再結晶して目的物１４２ｇを
得る。ｍ、ｐ、　１２０〜１２１℃ 参考例　２ ３−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−（４−フル
オロシンナモイル）−３−（４−メトキノフェニル）メ
チルチオアクリル酸メチル。

参考例１と同様の方法て、４−フルオロフェニルイソチ
オシアナートを用いて目的物を得る。

参考例　３ １−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル。

３−シクロプロピルアミノ−２−（４−フルオロシンナ
モイル）−３−（４−メトキシフェニル）メチルチオア
クリル酸メチル７．１ｇをジメチルホルムアミド１００
ｍ１に溶かし、１００’Ｃで５時間加熱攪拌する。溶媒
を減圧留去後、残渣をジオキサン１００ｍ１に溶かし、
室温下２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−
ベンゾキノン（ＤＤＱ）３．６５ｇを加える。２．５時
間攪拌後、不溶物を濾去し、濾液を減圧濃縮して、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーて精製し、酢酸
エチルより再結晶して目的物４．０ｇを得る。ｍ、ｐ、
　１８０〜１８１°Ｃ 参考例　４ １．６−ヒス（４−フルオロフェニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチルチオ−４−
オキソニコチン酸メチル・参考例３と同様の方法て、３
−（４−フルオロフェニル）アミノ−２−（４−フルオ
ロシンナモイル）　−３−（４−メトキシフェニル）メ
チルチオアクリル酸メチルエステルから目的物を得る。

ｍ、ｐ、　１３９〜Ｉ　４０°Ｃ（再結晶溶媒：イソブ
ロピルエーテル） 参考例　５ １−シクロプロピル−６−（４〜フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−２−メルカプトル４−オキソニコチ
ン酸メチル： ｌ−シクロプロピル−６−（４−フルオロフェニル）−
１，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）メチ
ルチオ−４−オキソニコチン酸メチル３．２ｇにアニソ
ール６．４ｇを加え、更にトリフルオロ酢酸２５ｍ１．
ｈリフルオロメタンスルホン酸０．６５ｍ１を加えて室
温下６時間攪拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣を水酸
化ナトリウム水溶液に溶かし、クロロホルムで洗浄する
。水層を１０％塩酸で酸性とした後、クロロホルムで抽
出する。溶媒を減圧留去し、残渣をイソプロピルエーテ
ルから再結晶して目的物２．３ｇを得る。

ｍ、９．１３３〜１３５°Ｃ 参考例　６ １．６−ヒス（４−フルオロフェニル）−１゜４−ジヒ
ドロ−２−メルカプト−４−オキソニコチン酸メチル 参考例５と同様の方法て、１，６−ビス（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２−（４−メトキシフ
ェニル）メチルチオ−４−オキソニコチン酸メチルから
目的物を得る。

ｍ、ｐ、　１７３〜１７５°Ｃ（再結晶溶媒：イソプロ
ピルエーテル） 実施例　１ ７−シクロブロピルー６−（４−フルオロフェニル’）
　−２，３，４，７−テトラヒドロ−３，４−ジオキソ
イソチアゾロ〔５，４−ｂ）ピリジン＝１−シクロプロ
ピル−６−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒド
ロ−２−メルカプト−４−才キソニコチン酸メチル２，
４ｇと炭酸水素ナトリウム５．７ｇに水２５０ｍ１を加
えて室温下１時間攪拌する。これにヒドロキシアミン−
〇−スルホン酸１．７ｇを加え、更に１．５時間攪拌す
る。反応液に２０％塩酸を加え酸性とした後、析出結晶
を濾取し、エタノールから再結晶して目的物１．９２ｇ
を得る。ｍ、ｐ、　１９５〜Ｉ　９７°Ｃ実施例　２ ６．７−ビス（４−フルオロフェニル）−２゜３．４．
７−テトラヒドロ−３，４−ジオキソイソチアゾロ（５
，４−ｂ）ピリジン： 実施例１と同様の方法で、１，６−ビス（４−フルオロ
フェニル）−１，４−ジヒドロ−２−メルカプト−４−
オキソニコチン酸メチルから目的物を得る。ｍ、ｐ、２
６６〜２６７℃（再結晶溶媒。

エタノール） 実施例　３ ７−シクロブロピルー６−（４−ジメチルアミノフェニ
ル）　−２，３，４，７−チトラヒドロー３．４−ジオ
キソイソチアゾロ（５，４’−ｂ）ピリジン： ７−シクロブロピルー６−（４−フルオロフェニル）　
−２，３，４，７−テトラヒドロ−３，４−ジオキソイ
ソチアゾロＣ５，４−ｂ）ピリジン５００＋ｎｇ、　ジ
メチルアミンの５０％水溶液２　ｍｌ。

ジメチルスルホキシド３０ｍ１を封管中１５０°Ｃで４
８時間加熱する。溶媒を減圧留去し、残渣に水を加え析
出結晶を濾取する。酢酸エチルから再結晶して目的物４
２０ｍｇを得る。　ｍ、ｐ、１９３〜１９７°Ｃ 特許出願人　　大日本製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基、低級アルケニル基、
   ハロゲノ低級アルキル基、シクロアルキル基または置換
   基を有していてもよいフェニル基を意味し、 Ｒ＿２は水素原子、ハロゲン原子、モノもしくはジ低級
   アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する） で表されるイソチアゾロ〔５，４−ｂ〕ピリジン誘導体
   およびその塩。