JP3274856B2 - ペネム化合物 - Google Patents
ペネム化合物Info
- Publication number
- JP3274856B2 JP3274856B2 JP2000108224A JP2000108224A JP3274856B2 JP 3274856 B2 JP3274856 B2 JP 3274856B2 JP 2000108224 A JP2000108224 A JP 2000108224A JP 2000108224 A JP2000108224 A JP 2000108224A JP 3274856 B2 JP3274856 B2 JP 3274856B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- general formula
- compound
- tetrahydrofuryl
- hydroxyethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペネム化合物に関
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
し、更に詳細には、臨床での利用が期待される、抗菌物
質として有望なペネム化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明者らは、先に次の一般式（IV）
【化４】 （式中、Ｒ４は、水素原子またはアリル基を表し、Ａは
酸素原子１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）で表される一群のペネム化合
物またはそれらの薬理学上許容されうる塩が、グラム陽
性およびグラム陰性の好気性菌や嫌気性菌に対する優れ
た抗菌作用を有することを見出した（特開昭６３−１６
２６９４号）。
酸素原子１個もしくは２個を環内に有する５又は６員環
のヘテロ脂肪族基を示す）で表される一群のペネム化合
物またはそれらの薬理学上許容されうる塩が、グラム陽
性およびグラム陰性の好気性菌や嫌気性菌に対する優れ
た抗菌作用を有することを見出した（特開昭６３−１６
２６９４号）。
【０００３】そしてこれらの化合物のうち、式（V）
【化５】 で表される化合物は、抗菌活性が高く、実験動物を用い
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてい
るので、医薬品としての開発が期待されている。
た安全性試験において、その高い安全性が確認されてい
るので、医薬品としての開発が期待されている。
【０００４】しかし、上記化合物（V）は、その生体利
用性が十分でなく、これを経口剤として使用するには、
その経口吸収性の改善が必要であった。
用性が十分でなく、これを経口剤として使用するには、
その経口吸収性の改善が必要であった。
【０００５】
【問題を解決するための手段】本発明者らは、上記化合
物（V）について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を特定のエステル形成基で保護すれば、生体利用性
が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至
った。
物（V）について、その生体利用性を改善すべく鋭意研
究を行った。そしてその結果、当該化合物のカルボキシ
ル基を特定のエステル形成基で保護すれば、生体利用性
が著しく向上することを見出し、本発明を完成するに至
った。
【０００６】本発明は次の一般式（Ｉ）
【化６】 ［式中、Ｒは、次の基（II）または（III）を示す：
【化７】 （ここで、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基またはＲ２といっしょになってｏ−
フェニレン基を形成し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラル
キル基を示し、このＲ２は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、 Ｃ７〜Ｃ１１のアラ
ルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる１または２以上の基によって置
換されていても良く、ｎは１または２の数を意味す
る）、
分岐鎖のアルキル基またはＲ２といっしょになってｏ−
フェニレン基を形成し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラル
キル基を示し、このＲ２は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、 Ｃ７〜Ｃ１１のアラ
ルキル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハ
ロゲン原子から選ばれる１または２以上の基によって置
換されていても良く、ｎは１または２の数を意味す
る）、
【化８】 （ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ
１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示
し、このＲ３は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜
Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水
酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる１または２以上の基によって置換されていて
も良い）］で表されるペネム化合物を提供するものであ
る。
１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示
し、このＲ３は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜
Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水
酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる１または２以上の基によって置換されていて
も良い）］で表されるペネム化合物を提供するものであ
る。
【０００７】
【発明の実施の形態】本発明のペネム化合物（Ｉ）は、
例えば次の式に従い、ペネム化合物（V'）に、ハロゲン
化アルキル化合物（VI）を反応させることにより合成す
ることができる。
例えば次の式に従い、ペネム化合物（V'）に、ハロゲン
化アルキル化合物（VI）を反応させることにより合成す
ることができる。
【化９】 （式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ５は水素原子、アルカリ
金属またはアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有す
る）
金属またはアミノ残基を示し、Ｒは前記した意味を有す
る）
【０００８】本発明において、化合物（V'）の基Ｒ５が
アルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物は
化合物（V'）とハロゲン化アルキル化合物（VI）を有機
溶剤中、攪拌することにより得られる。
アルカリ金属もしくはアミノ残基の場合、目的化合物は
化合物（V'）とハロゲン化アルキル化合物（VI）を有機
溶剤中、攪拌することにより得られる。
【０００９】一方、化合物（V'）の基Ｒ５が水素原子の
場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を形
成させ、次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合物
（VI）を反応させることによって合成出来る。
場合は、これを有機溶剤中、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属塩もしくはアミン化合物と反応させて塩を形
成させ、次いでこの混合物にハロゲン化アルキル化合物
（VI）を反応させることによって合成出来る。
【００１０】一般式（VI）で表されるハロゲン化アルキ
ル化合物は、化合物（V'）のカルボキシル基を効率よく
基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目的
化合物を生成する物質であって、例えば、ペニシリン
系、セファロスポリン系のプロドラッグ調製に当って使
用されている化合物が例示され、さらに詳しくは基Ｒが
アセチルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）基、３−フタリジル基、（５−メ
チル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基等であり、そのＸで表されるハロゲンが、塩
素、臭素、沃素である式（VI）の化合物が例示される。
ル化合物は、化合物（V'）のカルボキシル基を効率よく
基Ｒによりエステル化し、一般式（Ｉ）で表される目的
化合物を生成する物質であって、例えば、ペニシリン
系、セファロスポリン系のプロドラッグ調製に当って使
用されている化合物が例示され、さらに詳しくは基Ｒが
アセチルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（エトキシカル
ボニルオキシ）エチル基、１−（イソプロピルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキ
シカルボニルオキシ）基、３−フタリジル基、（５−メ
チル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基等であり、そのＸで表されるハロゲンが、塩
素、臭素、沃素である式（VI）の化合物が例示される。
【００１１】アルカリ金属としては、化合物（V'）と塩
を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、ナ
トリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩の
例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウムが挙げられる。またアミン化合物として
は、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等が挙げられる。反応溶剤には特に限定はな
く、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン
等のハロゲン化アリール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル
等のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロ
パノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ
る。 これらは単独で使用するか、もしくは２種以上混
合して用いる。
を形成するものであれば特に限定されず、リチウム、ナ
トリウム、カリウム等が挙げられ、その水酸化物や塩の
例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸カリウムが挙げられる。またアミン化合物として
は、アンモニア、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン等が挙げられる。反応溶剤には特に限定はな
く、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ペンタ
ン、ヘキサン等の脂肪族炭化水素類、塩化メチレン、ク
ロロホルム等のハロゲン化アルキル類、クロルベンゼン
等のハロゲン化アリール類、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリル
等のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、
ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、イソプロ
パノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類が挙げられ
る。 これらは単独で使用するか、もしくは２種以上混
合して用いる。
【００１２】反応温度は室温でもよく、また、場合によ
り８０℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物（VI）の種類によって
も異なるが、通常１時間〜４８時間で終了する。
り８０℃以下で加熱してもよい。また、反応時間は、利
用するハロゲン化アルキル化合物（VI）の種類によって
も異なるが、通常１時間〜４８時間で終了する。
【００１３】叙上のごとくして得られるペネム化合物
（Ｉ）は、そのままで利用しても良いが、一般には必要
に応じ、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の手段に
より精製し、医薬として利用される。
（Ｉ）は、そのままで利用しても良いが、一般には必要
に応じ、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の手段に
より精製し、医薬として利用される。
【００１４】本発明の化合物は、常法に従って、経口、
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
非経口および外用投与用の抗生物質として処方すること
が可能である。
【００１５】本発明におけるペネム誘導体の投与量は、
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で
１００ｍｇ〜２ｇである。
多くの因子により異なるが、典型的な一日の投与量は成
人で５０ｍｇ〜３ｇの量であり、好ましくは分割投与で
１００ｍｇ〜２ｇである。
【００１６】一般的には、上述の薬剤の投与は、適当な
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
量の有効成分と適当な生理学的に許容しうる担体または
希釈剤とを含む投与単位で行われる。
【００１７】経口投与のためには、錠剤またはカプセル
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
剤とすることができる。これらの錠剤やカプセル剤は、
有効成分とともに希釈剤として例えば乳糖、ブドウ糖、
蔗糖、マンニトール、ソルビトールもしくはセルロース
を、滑剤として例えばタルク、ステアリン酸もしくはス
テアリン酸塩を含むことができる。錠剤とする場合に
は、さらに結合剤として例えばヒドロキシプロピルセル
ロースもしくはデンプン等を含むことができる。本発明
化合物は、人間だけでなく、動物にも使用できる。
【００１８】以下実施例により、本発明を更に具体的に
説明する。尚、本発明はこれら実施例により何等限定さ
れるものではない。
説明する。尚、本発明はこれら実施例により何等限定さ
れるものではない。
【００１９】実 施 例 １ １−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（３−テトラヒドロフリル ）メチルペネム
−３−カルボキシレート（化合物７）:ナトリウム （５
Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−３−カ
ルボキシレート ２.５水和物（化合物１，１ｇ）、１−
クロロエチルシクロヘキシルカルボネート（０.６ｍ
ｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の
混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水洗し、有機層は乾燥後、濃縮した。
残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を
０.３２ｇ得た。
（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（３−テトラヒドロフリル ）メチルペネム
−３−カルボキシレート（化合物７）:ナトリウム （５
Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−
２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−３−カ
ルボキシレート ２.５水和物（化合物１，１ｇ）、１−
クロロエチルシクロヘキシルカルボネート（０.６ｍ
ｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）の
混合物を、７０℃で１時間加熱した。反応混合物を酢酸
エチルで希釈し、水洗し、有機層は乾燥後、濃縮した。
残留物はシリカゲルカラムにて精製し、標記目的物を
０.３２ｇ得た。
【００２０】実 施 例 ２ アセチルオキシメチル （５Ｒ,６Ｓ）− ６−［（Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフ
リル）メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物
２）:ナトリウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）
メチルペネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化
合物１，２.９３ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷攪拌下、アセチルオ
キシメチルブロミド（１.４７ｇ）を滴下した。次いで
室温で１.５時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチル（３
００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）にて２回洗浄し
た。有機層は乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
にて精製し、標記目的物 １.３ｇを得た。
−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフ
リル）メチルペネム−３−カルボキシレート（化合物
２）:ナトリウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）
メチルペネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化
合物１，２.９３ｇ）をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
（４０ｍｌ）に溶解し、これに氷冷攪拌下、アセチルオ
キシメチルブロミド（１.４７ｇ）を滴下した。次いで
室温で１.５時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチル（３
００ｍｌ）で希釈し、水（２００ｍｌ）にて２回洗浄し
た。有機層は乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラム
にて精製し、標記目的物 １.３ｇを得た。
【００２１】実 施 例 ３ フタリジル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチル
ペネム−３−カルボキシレート（化合物８）:ナトリウ
ム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−
３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物１，２.９
３ｇ）、ブロモフタリド（２.８ｇ）およびジメチルス
ルホキシド（３０ｍｌ）の混合物を、室温で１０分間攪
拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水浄した。有
機層は乾燥後濃縮し、残留物はシリカゲルカラムにて精
製し、標記目的物 ２.３ｇを得た。
キシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチル
ペネム−３−カルボキシレート（化合物８）:ナトリウ
ム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−
３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物１，２.９
３ｇ）、ブロモフタリド（２.８ｇ）およびジメチルス
ルホキシド（３０ｍｌ）の混合物を、室温で１０分間攪
拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水浄した。有
機層は乾燥後濃縮し、残留物はシリカゲルカラムにて精
製し、標記目的物 ２.３ｇを得た。
【００２２】実 施 例 ４ （５−メチル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４
−イル）メチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メ
チルペネム−３−カルボキシレート（化合物９）:ナト
リウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネ
ム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物１，４
ｇ）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキソ−
１,３−ジオキソレン（７.６ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を、室温で２.５
時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し
た。 有機層は乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムにて精製し、得られた油状物をヘキサンより再結晶
し、標記目的物１.４７ｇを得た。
−イル）メチル（５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メ
チルペネム−３−カルボキシレート（化合物９）:ナト
リウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネ
ム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物１，４
ｇ）、４−ヨードメチル−５−メチル−２−オキソ−
１,３−ジオキソレン（７.６ｇ）およびＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（４０ｍｌ）の混合物を、室温で２.５
時間攪拌し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗し
た。 有機層は乾燥後濃縮し、残留物をシリカゲルカラ
ムにて精製し、得られた油状物をヘキサンより再結晶
し、標記目的物１.４７ｇを得た。
【００２３】実 施 例 ５〜８ ナトリウム （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチル
ペネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物
１）に、実施例１と同様にして下記第１表に示すハロゲ
ン化アルキル化合物（アシルオキシメチルヨーダイド）
とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させ、その基Ｒ
が第１表に示すものである本発明化合物（Ｉ）を得た。
なお、この反応における反応時間および収率も第１表
に示す。また、以上の実施例５〜８で得た化合物の物理
化学的データを、前記実施例１〜４で得たデータと合わ
せ、第２表に示す。
キシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチル
ペネム−３−カルボキシレート ２.５水和物（化合物
１）に、実施例１と同様にして下記第１表に示すハロゲ
ン化アルキル化合物（アシルオキシメチルヨーダイド）
とＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを反応させ、その基Ｒ
が第１表に示すものである本発明化合物（Ｉ）を得た。
なお、この反応における反応時間および収率も第１表
に示す。また、以上の実施例５〜８で得た化合物の物理
化学的データを、前記実施例１〜４で得たデータと合わ
せ、第２表に示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
【００２７】実 施 例 ９ 次に、本発明化合物（Ｉ）について、尿中回収率によ
り、その生体利用性を試験した。ＳＤ系ラット（雄１群
３匹）に各試験薬剤を経口投与し（３０μｍｏｌｅ／Ｋ
ｇ）、投与後０〜６時間の尿を採集し、この尿中に存在
する母化合物回収率をバイオアッセイにより求めた。そ
の結果は以下に示す通りであった。
り、その生体利用性を試験した。ＳＤ系ラット（雄１群
３匹）に各試験薬剤を経口投与し（３０μｍｏｌｅ／Ｋ
ｇ）、投与後０〜６時間の尿を採集し、この尿中に存在
する母化合物回収率をバイオアッセイにより求めた。そ
の結果は以下に示す通りであった。
【００２８】
【表４】 この結果から明らかなように、本発明化合物（Ｉ）は、
ペネム化合物（V）に比較し、高い尿中回収率、すなわ
ち高い生体利用性を示した。
ペネム化合物（V）に比較し、高い尿中回収率、すなわ
ち高い生体利用性を示した。
【００２９】製 剤 例 以下のそれぞれの製剤例において、有効成分として例え
ば化合物８または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
ば化合物８または等量の本発明の他の化合物を用いるこ
とができる。
【００３０】 製 剤 例 １ カプセル剤 成分番号 成 分 ｍｇ／１カプセル １ 本発明化合物 １５０ ２ 乳糖 ２０ ３ ステアリン酸マグネシウム ４ ──────────────────────────────── 合 計 １７４ｍｇ （製 法）成分１および２を適当なミキサーで混合
し、そこへ成分３を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
し、そこへ成分３を加え、さらに混合する。得られた混
合物をカプセル充填機にてカプセルに充填した。
【００３１】 製 剤 例 ２ 錠 剤 成分番号 成 分 ｍｇ／１錠 １ 本発明化合物 １５０ ２ 結晶セルロース ５０ ３ カルボキシメチル １０ セルロースカルシウム ４ ステアリン酸マグネシウム ４ ──────────────────────────────── 合 計 ２１４ｍｇ （製 法）成分１〜３を適当なミキサーで混合し、そ
こへ成分４を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
こへ成分４を加え、さらに数分間混合する。得られた混
合物を打錠機にて所定の大きさおよび重量の錠剤に圧縮
した。
【００３２】
【発明の効果】以上のように、本発明化合物（Ｉ）は優
れた生体内利用性を示すので、経口用抗生物質として有
利に使用できるものである。
れた生体内利用性を示すので、経口用抗生物質として有
利に使用できるものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭63−316784（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−21692（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−134795（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−162694（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ. （1990），38（６），ｐａｇｅｓ1587− 1590 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 499/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】 一般式（I） 【化１】 ［式中、Ｒは、基（II）または（III）を示す： 【化２】 （ここで、Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ６の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基またはＲ２といっしょになってｏ−
フェニレン基を形成し、Ｒ２は、Ｃ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラル
キル基を示し、このＲ２は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル
基、Ｃ６〜Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラル
キル基、水酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハロ
ゲン原子から選ばれる１または２以上の基によって置換
されていても良く、ｎは１または２の数を意味する）、 【化３】 （ここで、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜Ｃ
１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基を示
し、このＲ３は、更にＣ１〜Ｃ６のアルキル基、Ｃ６〜
Ｃ１０のアリール基、Ｃ７〜Ｃ１１のアラルキル基、水
酸基、Ｃ１〜Ｃ６のアルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる１または２以上の基によって置換されていて
も良い）］ で表されるペネム化合物。 - 【請求項２】 一般式（I）のＲにおいて、基（II）中
のＲ １ が水素原子、メチル基を示すか、またはＲ ２ とい
っしょになってｏ−フェニレン基を形成する請求項１記
載の化合物。 - 【請求項３】 一般式（I）のＲにおいて、基（II）中
のＲ ２ が、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基である請求項１記載
の化合物。 - 【請求項４】 一般式（I）中、基Ｒが、アセチルオキ
シメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 一般式（I）中、基Ｒが、１−（アセ
チルオキシ）エチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 一般式（I）中、基Ｒが、ピバロイル
オキシメチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 一般式（I）中、基Ｒが、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル基である請求項１記載の
化合物。 - 【請求項８】 一般式（I）中、基Ｒが、１−（イソ
プロピルオキシカルボニルオキシ）エチル基である請求
項１記載の化合物。 - 【請求項９】 一般式（I）中、基Ｒが、１−（シク
ロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基である請
求項１記載の化合物。 - 【請求項１０】 一般式（I）中、基Ｒが、３−フタ
リジル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１１】 一般式（I）中、基Ｒが、（５−メ
チル−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）
メチル基である請求項１記載の化合物。 - 【請求項１２】アセチルオキシメチル （５Ｒ，６Ｓ）
−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−
テトラヒドロフリル）メチルペネム−３−カルボキシレ
ート、１−（アセチルオキシ）エチル （５Ｒ,６Ｓ）−
６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−テ
トラヒドロフリル）メチルペネム−３−カルボキシレー
ト、ピバロイルオキシメチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−テトラ
ヒドロフリル）メチルペネム−３−カルボキシレート、
１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル （５Ｒ,６
Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−
（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−３−カルボ
キシレート、１−（イソプロピルオキシカルボニルオキ
シ）−エチル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチ
ルペネム−３−カルボキシレート、１−（シクロヘキシ
ルオキシカルボニルオキシ）エチル （５Ｒ,６Ｓ）−６
−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−２−（３−テト
ラヒドロフリル）メチルペネム−３−カルボキシレー
ト、フタリジル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒ
ドロキシエチル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メ
チルペネム−３−カルボキシレートおよび（５−メチル
−２−オキソ−１,３−ジオキソレン−４−イル）メチ
ル （５Ｒ,６Ｓ）−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−２−（３−テトラヒドロフリル）メチルペネム−
３−カルボキシレートから選ばれるいずれかである請求
項１記載の化合物。 - 【請求項１３】 一般式（V’） 【化４】 （式中、Ｒ ５ は水素原子、アルカリ金属またはアミノ残
基を示す） で表わされる化合物に一般式（VI） 【化５】 ［式中、Ｒは、基（II）または（III）： 【化６】 （ここで、Ｒ １ は水素原子、Ｃ １ 〜Ｃ ６ の直鎖もしくは
分岐鎖のアルキル基またはＲ ２ といっしょになってｏ−
フェニレン基を形成し、Ｒ ２ は、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアルキル
基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラル
キル基を示し、このＲ ２ は、更にＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル
基、Ｃ ６ 〜Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラル
キル基、水酸基、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアルコキシ基およびハロ
ゲン原子から選ばれる１または２以上の基によって置換
されていても良く、ｎは１または２の数を意味する）、 【化７】 （ここで、Ｒ ３ はＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基、Ｃ ６ 〜Ｃ
１０ のアリール基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラルキル基を示
し、このＲ ３ は、更にＣ １ 〜Ｃ ６ のアルキル基、Ｃ ６ 〜
Ｃ １０ のアリール基、Ｃ ７ 〜Ｃ １１ のアラルキル基、水
酸基、Ｃ １ 〜Ｃ ６ のアルコキシ基およびハロゲン原子か
ら選ばれる１または２以上の基によって置換 されていて
も良い）を示し、Ｘはハロゲン原子を示す] で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、一
般式（I） 【化８】 （式中、Ｒは前記の意味を有する） で表わされるペネム化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000108224A JP3274856B2 (ja) | 1990-08-20 | 2000-04-10 | ペネム化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21854390 | 1990-08-20 | ||
| JP2-218543 | 1990-08-20 | ||
| JP2000108224A JP3274856B2 (ja) | 1990-08-20 | 2000-04-10 | ペネム化合物 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51349791A Division JP3148236B2 (ja) | 1990-08-20 | 1991-08-16 | ペネム化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000319281A JP2000319281A (ja) | 2000-11-21 |
| JP3274856B2 true JP3274856B2 (ja) | 2002-04-15 |
Family
ID=26522619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000108224A Expired - Fee Related JP3274856B2 (ja) | 1990-08-20 | 2000-04-10 | ペネム化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3274856B2 (ja) |
-
2000
- 2000-04-10 JP JP2000108224A patent/JP3274856B2/ja not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．（１９９０），３８（６），ｐａｇｅｓ１５８７−１５９０ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2000319281A (ja) | 2000-11-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4831025A (en) | Crystalline penicillin derivative tosylate hydrates | |
| US4342772A (en) | β-Lactam compounds, antibacterial compositions thereof and method of use | |
| Baltzer et al. | Mutual pro-drugs of β-lactam antibiotics and β-lactamase inhibitors | |
| JP3274854B2 (ja) | 抗菌性ペネムエステル誘導体 | |
| JP3148236B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| US4189479A (en) | Cephalosporin esters | |
| WO2003000681A1 (fr) | Compose antibacterien comprenant un squelette quinolinecarboxamide | |
| JP3274856B2 (ja) | ペネム化合物 | |
| RU2289582C2 (ru) | Соединение карбапенема | |
| JP3148235B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| IE51516B1 (en) | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate | |
| JP3274855B2 (ja) | 抗菌性ペネム化合物 | |
| US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
| US4416891A (en) | Ester of 6-[(hexahydro-1H-azepin-1-yl)methyleneamino]penicillanic acid, and its use as antibacterial agent | |
| JPS58128387A (ja) | 新規β−ラクタム化合物およびその製法と用途 | |
| US4407751A (en) | Processes for preparing β-lactams | |
| GB2084572A (en) | 1,1-Dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(D- alpha -amino- alpha -phenylacetamido)penicillanate napsylate | |
| KR830001902B1 (ko) | 폐니실란산유도체의 제조방법 | |
| JPH03206093A (ja) | ペナムカルボン酸エステル |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |