ES2203955T3 - 7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil-cefalosporinas sustituidas antibacterianas y productos intermedios. - Google Patents
7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil-cefalosporinas sustituidas antibacterianas y productos intermedios.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I), en la que W, V, R{sub,1}, R{sub,5}, R{sub,2}, R{sub,3} y R{sub,4} tienen varios significados, un procedimiento de producción y su utilización como producto farmacéutico.
Description
7-acilamino-3-(metilhidrazono)metil-cefalosporinas
sustituidas antibacterianas y productos intermedios.
La presente invención se refiere a cefalosporinas
antimicrobianas.
WO 96/35692 describe compuestos de cefalosporina
eficaces antibacterianos en los que la posición 7 está sustituida
por un grupo
2-(2-aminotiazol-4-il)-alcoxiiminoacetamido
o
2-(2-aminotiadiazol-4-il)alcoxiiminoacetamido
y la posición 3 está sustituida, por ejemplo, por un grupo
[((heterociclo)iminometil)hidrazono]metilo.
Entre otros, se describe un compuesto de fórmula
La presente invención proporciona en un aspecto
un compuesto de fórmula
en la
que
R_{5} indica hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, bencilo, alcoxi(de a 8 átomos de
carbono)-bencilo, indanilo, ftalidilo,
alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono)-metilo,
alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 6 átomos de carbono), gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo o
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo;
R_{2s} indica alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, ar-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8
átomos de carbono, y
R_{3s} indica hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, ar-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono,
en forma libre o en forma de una sal o en forma
de un solvato.
Arilo incluye arilo que contiene hasta 18, por
ejemplo 12 átomos de carbono, incluyendo, por ejemplo, fenilo,
naftilo. cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono incluye
cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono.
El resto de éster R_{5} se selecciona de
alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo alquilo de 1 a 4
átomos de carbono; bencilo; alcoxi(de 1 a 8 átomos de
carbono)-bencilo, tal como
4-metoxibencilo; indanilo; ftalidilo;
alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono)-metilo,
por ejemplo metoximetilo; alcanoiloxi(de 1 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono);
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 6 átomos de carbono); gliciloximetilo; fenilgliciloximetilo o
(5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo.
El resto éster también incluye restos éster que forman con el grupo
COO- un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable, por
ejemplo, los que se sabe que son grupos éster hidrolizables en el
campo de las cefalosporinas. Un compuesto de fórmula I puede así
estar en la forma de un éster fisiológicamente hidrolizable y
aceptable. Por ésteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables,
según se usa aquí, se entiende un éster en el que el grupo COO- está
esterificado y que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas
para dar un ácido que es él mismo fisiológicamente tolerable a las
dosificaciones que han de administrarse. Debe entenderse así que el
término define formas de profármaco regulares. Un resto éster puede
ser preferiblemente un grupo que es fácilmente hidrolizable bajo
condiciones fisiológicas. Tales ésteres pueden administrarse
preferiblemente de forma oral. La administración parenteral puede
estar indicada si el éster de por sí es un compuesto activo o si se
produce hidrólisis en la sangre. Un grupo sililo es un grupo
protector sililo, por ejemplo un grupo protector sililo
convencional, tal como un grupo trialquilsililo, por ejemplo un
grupo trimetilsililo. Un grupo de salida incluye, por ejemplo, un
grupo de salida que es convencional en un tipo de reacción descrito;
en una reacción de acilación de un grupo amina, por ejemplo un
derivado de ácido carboxílico, tal como un halogenuro de ácido
carboxílico, un éster (activo) (anhídrido (mixto)) puede ser un
agente de acilación apropiado. Un catión incluye un catión que
puede formar una sal farmacéuticamente aceptable con un compuesto de
fórmula I, por ejemplo una sal metálica tal como sódica, potásica;
o una sal de amina (amonio), tal como una sal de trialquilamina,
procaína, dibencilamina, bencilamina, amonio.
Un compuesto de fórmula Is incluye un compuesto
en el que
R_{5} es como se define previamente;
R_{2s} y R_{3s}, independientemente uno de
otro, indican alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, tal como alquilo
de 1 a 4 átomos de carbono; ar-alquilo(de 1 a
6 átomos de carbono), tal como ar-alquilo(de
1 a 4 átomos de carbono); alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, tal
como alquenilo de 2 a 4 átomos de carbono; o alquinilo de 2 a 8
átomos de carbono; y R_{3s} indica opcionalmente hidrógeno o
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono; por ejemplo R_{2s} indica
alquilo, alquenilo o aralquilo; por ejemplo R_{3s} indica
hidrógeno o alquilo; por ejemplo un compuesto de fórmula
en la que R_{5} se define
previamente.
Un compuesto de fórmula Is puede estar, por
ejemplo, en forma libre y en la forma de una sal y/o en la forma de
un solvato.
Una sal incluye cualquier sal posible, por
ejemplo una sal de adición de ácido; tal como un hidrocloruro, una
sal interna, una sal metálica, una sal cuaternaria y una sal de
amina de un compuesto de fórmula Is. Sales metálicas incluyen, por
ejemplo, sales de sodio, potasio, calcio, bario, zinc, aluminio,
preferiblemente sales de sodio o potasio. Sales de amina incluyen,
por ejemplo, sales de trialquilamina, procaína, dibencilamina y
bencilamina. Una sal puede ser preferiblemente una sal
farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula Is.
Un solvato incluye un solvato con un disolvente
orgánico y un solvato con agua, tal como un hidrato.
Un compuesto de fórmula Is puede estar, por
ejemplo, en la forma de un hidrocloruro, tal como un
monohidrocloruro, dihidrocloruro, trihidrocloruro, por ejemplo en
forma cristalina y/o en la forma un de solvato, por ejemplo un
hidrato.
Una forma libre de un compuesto de fórmula Is
puede convertirse en una forma salina y viceversa. Una forma de
solvato de un compuesto de fórmula Is, por ejemplo en forma libre o
en la forma de una sal, puede convertirse en una forma distinta a un
solvato y viceversa.
Un compuesto de fórmula Is incluye un compuesto
de fórmula Is en cualquier configuración, por ejemplo en cualquier
posible forma estereoisómera. Las mezclas de formas estereoisómeras
pueden separarse, por ejemplo, como es convencional, por ejemplo
mediante cromatografía, cristalización fraccionada. Por ejemplo, la
configuración de R_{1} en el grupo -C=NOCH_{2}F puede ser sin
[(Z)] y anti [(E)] y, preferiblemente, por ejemplo
predominantemente, es sin [(Z)]; por ejemplo conteniendo la forma
[(E)] en una cantidad de 0 a 5%, por ejemplo de 0 a 2%.
Un compuesto de fórmula Is puede estar en la
forma de una mezcla de la forma 3(E) y la forma 3-(Z), o
puede estar, por ejemplo, predominantemente, en la forma
3(Z), por ejemplo de acuerdo con la fórmula
o puede estar, por ejemplo, predominantemente, en
la forma de un 3(E), por ejemplo de acuerdo con la
fórmula
y en donde la configuración del
grupo
unido al nitrógeno del grupo -C=N en la posición
4 del sistema de anillo es, por ejemplo, 3(E) y/o
3(Z). Un compuesto de fórmula I puede estar, por ejemplo,
predominantemente en la forma 3(E), por ejemplo, conteniendo
la forma 3(Z) en una cantidad de 0 a 5%, por ejemplo de 0 a
2%, o predominantemente en la forma 3(Z), por ejemplo,
conteniendo la forma 3(Z) en una cantidad de 0 a 5%, por
ejemplo de 0 a 2%. Un compuesto de las fórmulas Is y I_{p1} puede
estar, por ejemplo predominantemente, en la forma 3(E), por
ejemplo conteniendo la forma 3(Z) en una cantidad de 0 a 5%,
por ejemplo de 0 a
2%.
Un compuesto de fórmula Is puede obtenerse como
sigue:
Haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
en la que W, V y R_{1} son como se definen
previamente y en la
que
- \alpha)
- R_{b} indica hidroxi y R_{c} y R_{d} juntos indican un enlace, o
- \beta)
- R_{d} indica hidrógeno, un catión, un resto éster R_{5} o un grupo protector sililo, y R_{b} y R_{c} indican el grupo oxo
por ejemplo, en forma libre o en la forma de una
sal de adición de ácido, con un compuesto de fórmula
en la que R_{2S} y R_{3S} son como se definen
previamente, por ejemplo en forma libre o en la forma de una sal de
adición de ácido, por ejemplo, según sea apropiado, por ejemplo,
según sea
convencional.
Los grupos reactivos en un compuesto de fórmula
Is pueden protegerse mediante grupos protectores, por ejemplo
grupos protectores que son convencionales, por ejemplo en la química
de las cefalosporinas. La tecnología de los grupos protectores
sililo en presencia de un disolvente que puede ser inerte para
agentes de sililación, por ejemplo un hidrocarburo clorado, tal como
diclorometano; un nitrilo tal como acetonitrilo; un éter tal como
tetrahidrofurano, un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo
N,N-dimetilformamida; o un sistema de disolventes,
por ejemplo mezclas de disolventes individuales, por ejemplo como
los descritos previamente; puede ser apropiada para la protección de
grupos reactivos. Los grupos protectores pueden separarse, por
ejemplo como es convencional, durante una reacción correspondiente
o después de la terminación de una reacción correspondiente. Un
compuesto de fórmula Is en la que R_{5} indica hidrógeno puede
convertirse en un compuesto de fórmula Is en la que R_{5} indica
un resto éster, o viceversa. Un compuesto de fórmula Is puede
aislarse de la mezcla de reacción, por ejemplo como es
convencional. Un compuesto de fórmula Is puede obtenerse en forma
libre o en la forma de una sal y/o un hidrato. Un compuesto de
fórmula Is en forma libre puede convertirse en un compuesto de
fórmula Is en la forma de una sal y/o un hidrato, y viceversa.
El procedimiento puede llevarse a cabo como
sigue:
Un compuesto de fórmula II puede hacerse
reaccionar con un compuesto de fórmula III, por ejemplo en un
disolvente, por ejemplo en un disolvente que es inerte bajo las
condiciones de reacción, tal como agua; una mezcla de agua con un
alcohol, por ejemplo, inferior, por ejemplo de 1 a 4 átomos de
carbono, o dioxano; o un disolvente aprótico dipolar, por ejemplo
dimetilformamida, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, si se desea
mezclado con un alcohol y/o agua; a temperaturas de -20 a 50ºC. El
pH puede estar en un óptimo, por ejemplo, mediante la adición de un
ácido o una base orgánicos o inorgánicos. Un compuesto de fórmula
Is obtenido puede aislarse y/o purificarse, por ejemplo como es
convencional, por ejemplo mediante la adición de un antidisolvente
o mediante cromatografía.
Los compuestos de partida son conocidos o pueden
producirse de acuerdo con métodos conocidos, por ejemplo análogos,
o por ejemplo de acuerdo con los presentes ejemplos. Una parte de
los compuestos de partida de acuerdo con la presente invención es
nueva.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto seleccionado de
1-[(1-etilhidrazino)iminometil]piperazina
1-[(1-alilhidrazino)iminometil]piperazina
1-[(1-(4-metoxibencil)hidrazino)iminometil]piperazina
1-[(1-(3,4,5-trimetoxibencil)hidrazino)iminometil]piperazina
1-[(1-metilhidrazino)(metilimino)metil]piperazina
por ejemplo en la forma de una sal, tal como un
hidrocloruro, y/o en la forma de un solvato; y, en otro aspecto, un
compuesto de fórmula
en la que R_{5} es como se define en la
reivindicación 1, y R_{int} indica un
grupo
--CH=N--
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--
en el que el grupo =N- corresponde al grupo amino
terminal del grupo hidrazino de un compuesto seleccionado de la
lista previa y en el que el grupo -N- está sustituido de acuerdo
con un compuesto seleccionado de la lista previa, es decir un
hidrazino-compuesto listado previamente está unido
al sistema de anillos a través del grupo amino terminal del grupo
hidrazino al grupo metilo en la posición 3 del sistema de anillos
para formar un
grupo
--CH=N--
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--
en el que el grupo -N- está sustituido de acuerdo
con un hidrazino-compuesto listado
previamente.
Los compuestos de fórmula Is, denominados aquí en
lo sucesivo "compuesto o compuestos activos de la invención",
exhiben actividad farmacológica y toxicidad baja sorprendente y por
lo tanto son útiles como productos farmacéuticos. En particular, los
compuestos activos de la invención muestran actividad
antimicrobiana, por ejemplo antibacteriana, contra bacterias de
desarrollo aeróbico y anaeróbico, por ejemplo bacterias Gram
negativas y Gram positivas tales como Enterobacter, por
ejemplo Enterobacter cloacae; Enterococcus, por ejemplo
Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium; Moraxella, por
ejemplo Moraxella catarrhalis; Haemophilus, por ejemplo
Haemophilus influenza; Klebsiella, por ejemplo Klebsiella
edwardsii, Klebsiella pneumoniae; Streptococcus, por ejemplo
Streptococcus pyogenes; Staphylococcus, por ejemplo
Staphylococcus aureus MSSA (cepas sensibles a la meticilina)
Staphylococcus aureus MRSA (cepas resistentes a la
meticilina); Escherichia, por ejemplo Escherichia
coli; Proteus, por ejemplo Proteus mirabilis,
Salmonella, por ejemplo Salmonella typhimurium, Serratia,
por ejemplo Serratia marcescens, Pseudomonas, por ejemplo
Pseudomonas aeruginosa; Pneumococci, por ejemplo
Pneumococcus pneumoniae (cepas sensibles a la penicilina y
resistentes a múltiples fármacos); in vitro en la Prueba de
Dilución con Agar para bacterias de acuerdo con el National
Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993,
- Documento-M7-A3
Vol.13, Nº 25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility
Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Tercera Edición, Approved
Standard"; y
- Documento M11-A3 para bacterias
anaerobias
en una concentración de aproximadamente 0,001 a
alrededor de 50 \mug/ml (MIC), por ejemplo usando cepas que
incluyen Staphylococcus aureus (ATCC 29213 y ATCC 9144);
Enterococcus faecalis (ATCC 29212); Haemophilus
influenza (NTCC 49247 y NCTC 11931); Escherichia coli
(ATCC 25922 y ATCC 35218); Klebsiella pneumoniae (NCTC
11228); Klebsiella edwardsii (NCTC 10896); Pseudomonas
aeruginosa (ATCC 27853 y ATCC 25668);
e in vivo en el modelo de ratones con
septicemia, de acuerdo con la descripción del método Nº 159
A-5, aprobado por las Autoridades Sanitarias
Australianas (MA 58, Nº 2968/95 de
12-Oct-1995), por ejemplo cuando se
administran en dosificaciones de aproximadamente 0,05 a 50 mg/kg de
peso corporal, tal como de 0,1 a 50 mg/kg de peso corporal (valores
ED_{50}). Por ejemplo, los ratones se infectan con una ED 95% de
Staphylococcus aureus (ATCC 4995), Streptococcus
pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli (colección de
cultivos \Delta 12 NFI) y se tratan 1, 5 y 25 horas después de la
infección. Los valores ED 50% que darían desde alrededor de 0,2
hasta 50 mg/kg de peso corporal se calculan mediante análisis por
probitas de las dosificaciones administradas de compuestos. La
actividad se determina mediante números de animales supervivientes
por grupo de 8 ratones por dosificación hasta el día 5 después de
la infección.
Los compuestos activos de la invención muestran
un espectro de actividad global sorprendente.
Por ejemplo, se ha determinado que la MHK
(\mug/ml) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo,
Enterococcus faecalis es de alrededor de 0,1 a 0,4; contra
Staphylococcus aureus (MSSA) es de alrededor de < 0,125 a
0,8; contra Staphyloccocus aureus resistente a la ampicilina
es de alrededor 0,8 a 6,4; contra Pneumococcus resistente a
múltiples fármacos es de alrededor de 0,4.
Los compuestos activos de la invención son por lo
tanto útiles para el tratamiento de enfermedades microbianas, por
ejemplo bacterianas.
Para esta indicación, la dosificación apropiada
variará, por supuesto, dependiendo de, por ejemplo, el compuesto de
fórmula Is empleado, el huésped, el modo de administración y la
naturaleza y la gravedad de los estados que se tratan. Sin embargo,
en general, para resultados satisfactorios en mamíferos superiores,
por ejemplo seres humanos, una dosificación diaria indicada está en
el intervalo de aproximadamente 0,05 a 5 g, por ejemplo de 0,1 a
aproximadamente 2,5 g, de un compuesto activo de la invención
administrado convenientemente, por ejemplo en dosis divididas hasta
4 veces al día.
Un compuesto activo de la invención puede
administrarse mediante cualquier ruta convencional, por ejemplo
oralmente, por ejemplo en la forma de tabletas o cápsulas, o
parenteralmente en la forma de soluciones o suspensiones
inyectables, por ejemplo de una manera análoga a la cefotaxima.
El compuesto ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)
-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3-((imino-1-piperazinilmetil)
metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
(compuesto del Ejemplo 1) es el compuesto preferido de la invención
para usar como un agente antimicrobiano. Por ejemplo, se ha
determinado que la MHK (\mug/ml) del compuesto del Ejemplo 1
(probado en la forma del hidrocloruro) contra, por ejemplo
Haemophilus influenza es alrededor de < 0,125 a 0,4 y,
por ejemplo, la cefotaxima muestra una MHK (\mug/ml) de alrededor
de < 01,25 a 0,4. Por lo tanto, se indica que para el
tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo enfermedades
bacterianas, los compuestos de la invención pueden administrarse a
mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de
administración similares a dosificaciones similares a las empleadas
convencionalmente con cefotaxima.
Un compuesto de fórmula Is puede administrarse en
la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una
sal de adición o ácido o una sal de adición de base, o en la forma
libre correspondiente, si se desea en la forma de un solvato. Tal
sal/solvato puede exhibir el mismo orden de actividad de la forma
libre.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula Is
de acuerdo con la reivindicación 1 en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable o en forma libre en asociación con al
menos un portador o diluyente farmacéutico.
Tales composiciones pueden fabricarse de manera
convencional.
Una forma de dosificación unitaria puede
contener, por ejemplo, de 10 mg a aproximadamente 1 g, por ejemplo
de 10 mg a aproximadamente 700 mg, tal como aproximadamente 500
mg.
Como medicamentos, los ingredientes activos de
acuerdo con la invención pueden administrarse solos o en formas
medicinales adecuadas junto con excipientes inorgánicos u orgánicos
farmacológicamente inertes. Por ejemplo, se usan como un
constituyente de cápsulas, o preparaciones para inyección o
instilación, que contienen una cantidad de compuestos activos que es
suficiente para alcanzar un nivel óptimo en sangre, esto es,
alrededor de 10 a 500 mg por cápsula. Para esta aplicación, la
dosificación que ha de administrarse depende del compuesto usado y
el tipo de administración, así como el tipo de tratamiento. Con
mamíferos superiores, pueden obtenerse resultados satisfactorios
cuando se administra una dosis diaria de alrededor de 0,5 a 6 g. Si
se requiere, esta cantidad puede darse en dosis
correspondientemente más pequeñas de 2 a 4 veces al día, o en forma
de liberación sostenida.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula Is o una composición que
comprende un compuesto de fórmula Is en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable o en forma libre en asociación con al
menos un portador o diluyente farmacéutico para usar como un
producto farmacéutico, por ejemplo como un antibiótico; y
el uso de un compuesto de fórmula Is, o el uso de
una composición que comprende un compuesto de fórmula Is, en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en forma libre en
asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico como un
producto farmacéutico.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona un método de tratamiento de enfermedades microbianas,
por ejemplo provocadas por bacterias seleccionadas de
Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus,
Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus,
Salmonella, Serratia o Pneumococci, que comprende
administrar a un sujeto que necesite tal tratamiento una cantidad
eficaz de un compuesto de fórmula Is; por ejemplo en la forma de una
composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención;
y
un compuesto de fórmula Is para usar en la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
microbianas, por ejemplo de enfermedades provocadas por bacterias
seleccionadas de Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus,
Moraxella, Haemophilus, Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus,
Escherichia, Proteus, Salmonella, Serratia o
Pneumococci.
En los siguientes ejemplos, que ilustran la
invención más a fondo pero de ningún modo deben limitar su alcance,
todas las temperaturas se dan en grados Celsius.
^{1}H-NMR: 200 MHz,
DMSO-d_{6}.
Una suspensión de 10 g de ácido
7-amino-3-formil-3-cefem-4-carboxílico
en una mezcla de 200 ml de cloruro de metileno y 80 ml de
acetonitrilo se agita a 0ºC con 43 ml de N,
O-bis(trimetilsilil)-acetamida.
Se añaden 15,7 g de cloruro de ácido
(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2
-fluorometoxiiminoacético a la solución transparente obtenida y la
mezcla de reacción se agita durante alrededor de una hora a
alrededor de 0ºC. La mezcla se diluye con 1250 ml de acetonitrilo
que contiene 70 ml de agua. Se añade amoníaco acuoso al 12% a la
mezcla obtenida para ajustar un valor de pH de 3,5. La mezcla se
diluye con 2,5 litros de agua y se extrae con acetato de etilo. La
fase de acetato de etilo se seca y se concentra. El concentrado se
agita durante una hora a 20ºC con 100 ml de acetonitrilo. Se separa
por filtración y se seca amida de ácido
N-(1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)
-tiazin-6-il)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(fluorometoxiimino)acético.
Se añaden 3,77 g de ácido
N-(1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo
-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazin-6-il)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3
-il)-(Z)-2-(fluorometoxiimino)acético en una
mezcla de 75 ml de acetonitrilo y 11 ml de agua y se tratan con una
solución de 2 g de
1-(1-metilhidrazino)iminometil)piperazina
en la forma de un dihidrocloruro en 4,5 ml de HCl 2N. La mezcla de
reacción se agita durante alrededor de 1 día a temperatura ambiente
y se vierte en 600 ml de acetonitrilo bajo agitación. Precipita
ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)
-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3(E)-(imino-1
-piperazinilmetil)metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
en la forma de un trihidrocloruro, se separa por filtración, se
lava con acetonitrilo y se seca.
Se disuelven 0,65 g de ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)
-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3(E)-(imino-1
-piperazinilmetil)metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
en bruto en la forma de un trihidrocloruro obtenido en la etapa b)
en 2 ml de agua y se cargan a una columna que se rellena con 50 g
de RP-18^{R} (LiChroprep
RP-18^{R}, tamaño de grano 40-63
\mum, Merck) y se eluyen con agua (caudal 20 ml/minuto). Las
fracciones se examinan por medio de HPLC analítica y las fracciones
que contienen ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)
-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3(E)-(imino-1
-piperazinilmetil)metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
en la forma de un monohidrocloruro se determinan (HPLC), se
combinan y se liofilizan.
De la manera descrita en el Ejemplo 1 pero usando
compuestos correspondientes de fórmulas II y III, en las que
R_{2s}, R_{3s} y R_{5} tienen los significados dados en la
TABLA 1 a continuación, se obtienen compuestos de fórmula Is, en la
que R_{5} = H y R_{2s} y R_{3s} tienen el significado listado
en la TABLA 1 a continuación, por ejemplo en la forma de sal
descrita:
Compuestos útiles como material de partida de
acuerdo con la presente invención pueden producirse como sigue:
Una solución de 239,8 g de
S-metil-2-metilisotiosemicarbazida
en la forma de un hidroyoduro de 100 ml de agua se pone en una
columna rellena con 1500 ml de un intercambiador iónico básico
fuerte en forma de cloruro (Amberlite IRA 420^{R}) y se eluye con
agua. Las fracciones que contienen
S-metil-2-metilisotiosemicarbazida
y en la forma de un hidrocloruro (HPLC) se liofilizan. El
liofilizado se trata con éter, se aísla mediante filtración y se
seca.
Se obtiene
S-metil-2-metilisotiosemicarbazida
en la forma un hidrocloruro en la forma de un sólido blanco.
P.f.: 116ºC (isopropanol):.
Una solución de 40,9 g de
S-metil-2-metilisotiosemicarbazida
en la forma de un hidrocloruro en 350 ml de etanol se mezcla con 30
g de formilpiperazina recientemente destilada y se calienta bajo
reflujo durante alrededor de 39 horas. La mezcla de reacción se
enfría hasta temperatura ambiente, se mezcla con 26,4 ml de
benzaldehído y se agita durante alrededor de 24 horas. El
precipitado obtenido se separa por filtración, se lava con etanol y
se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico de
4-formil
-1-((1-metilhidrazino)iminometil)piperazina
en la forma de un hidrocloruro.
A partir de 10 g del derivado bencilidénico de
4-formil-1-((1-metilhidrazino)iminometil)piperazina
en la forma de un hidrocloruro, el benzaldehído se separa mediante
destilación a vapor bajo la adición de 48 ml de HCl 2N. La
suspensión acuosa obtenida se concentra y se obtiene un residuo
aceitoso que se trata con etanol a ebullición. La fase etanólica se
concentra a vacío. Se obtiene 1-((1-
metilhidrazino)iminometil)piperazina en la forma de un
dihidrocloruro, en la forma de un sólido blanco.
El pH de una solución de 10,7 g del derivado
bencilidénico de 1-(hidrazinoiminometil)piperazina en la
forma de un dihidrocloruro en 100 ml de agua se ajusta hasta 10
mediante la adición de NaOH 8N. La mezcla obtenida se extrae con
acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se seca y el
disolvente se separa por evaporación. El derivado bencilidénico de
1-(hidrazinoiminometil)piperazina se obtiene en la forma de
un polvo amorfo.
Se añaden gota a gota 12,7 ml de anhídrido de
ácido acético a 42 ml de ácido fórmico enfriado con hielo. La
mezcla se agita durante alrededor de una hora y se añaden gota a
gota 16 g del derivado bencilidénico de
1-(hidrazinoiminometil)piperazina en 42 ml de ácido fórmico.
La mezcla se deja durante alrededor de 2 horas a 0ºC y el
disolvente se separa por evaporación. El residuo se trata con agua
y el pH de la mezcla obtenida se ajusta hasta pH 11 mediante la
adición de KOH 10N. La mezcla se extrae con diclorometano, la fase
de diclorometano se seca y el disolvente se separa por evaporación.
El derivado bencilidénico de
1-formil-4-(hidrazinoiminometil)piperazina
se obtiene en la forma de un polvo blanco.
Una solución enfriada con hielo de 2 g del
derivado bencilidénico de
1-formil-4-(hidrazinoiminometil)piperazina
en 40 ml de tetrahidrofurano seco se trata con 9,3 ml de amida de
bis(trimetilsilil)litio (solución 1M en
tetrahidrofurano) y se agita durante alrededor de 1 hora a 0ºC. Se
añaden a la mezcla de reacción 2,4 g de yoduro de etilo y la mezcla
se agita durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se
separa por evaporación y el residuo se purifica a través de
"cromatografía de desarrollo rápido en columna seca": eluyente:
1. metanol; 2. metanol al 90%/ácido acético al 10%. Las fracciones
que contienen el derivado bencilidénico de
1-[(1-etilhidrazino)iminometil]-4-formilpiperazina
(determinación por HPLC analítica) se combinan, el disolvente se
separa por evaporación y se obtiene el derivado bencilidénico de
1-[(1-etilhidrazino)iminometil]-4-formilpiperazina
en la forma de un polvo blanco.
Se trata mediante destilación al vapor 2,7 g del
derivado bencilidénico de
1-[(1-etilhidrazino)iminometil]-4-formilpiperazina
disuelto en 11,6 ml de HCl 2N. Después de la evaporación del agua
de la mezcla obtenida y el secado del residuo, se obtiene
1-[(1-etilhidrazino)iminometil]piperazina
en la forma de un dihidrocloruro, en la forma de un sólido
blanco.
De la manera descrita en el Ejemplo B, pero
usando los reaccionantes correspondientes, pueden obtenerse los
siguientes compuestos:
1-[(1-Alilhidrazino)iminometil]piperazina
(en la forma de un dihidrocloruro)
2-[[1-(4-Metoxibencil)hidrazino]iminometil]piperazina
(en la forma de un dihidrocloruro)
1-[[1-(3,4,5-Trimetoxibencil)hidrazino]iminometil]piperazina
(en la forma de un dihidrocloruro)
Se tratan con 30 g de benzaldehído 37 g de
1-formil-4-[hidrazino(metilimino)metil]piperazina
en la forma de un hidrocloruro disuelto en una mezcla de 80 ml de
acetonitrilo y 185 ml de agua. La mezcla se agita durante alrededor
de 3 horas a temperatura ambiente y se extrae con éter. El agua de
la fase acuosa se evapora. El residuo se trata con agua y un pH de
11 de la mezcla se ajusta con NaOH 2N. La mezcla se extrae con
diclorometano, la fase orgánica se seca, el disolvente se evapora y
el residuo se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico de
1-formil-4-[hidrazino(metilimino)metil]piperazina
en la forma de un polvo blanco.
Una solución de 1,62 g del derivado bencilidénico
de
1-formil-4-[hidrazino(metilimino)metil]piperazina
en 30 ml de acetonitrilo se trata con 4,56 g de yoduro de metilo y
la mezcla se somete a reflujo durante la noche. El disolvente se
separa por evaporación y el residuo se agita con 20 ml de agua y 10
ml de Amberlite IRA-400 (Cl)^{R} (resina de
intercambio iónico) durante alrededor de 1 hora a temperatura
ambiente. La mezcla se filtra, la solución acuosa se ajusta hasta
un pH de 11 con NaOH 2N y se extrae con diclorometano. La fase
orgánica se seca y se concentra mediante evaporación del
disolvente. Para la purificación, el concentrado se trata de la
manera que se describe en el Ejemplo B, c). Se obtiene el derivado
bencilidénico de
1-formil-4-[(1-metilhidrazino)(metilimino)metil]piperazina
en la forma de un polvo blanco.
Se tratan de la manera que se describe en el
Ejemplo Bd) 1,14 g del derivado bencilidénico de
1-formil-4-[(1-metilhidrazino)(metilimino)metil]piperazina
disuelta en 6 ml de HCl 2N. Se obtiene
1-[(1-metilhidrazino)(metilimino)metil]piperazina
en la forma de un dihidrocloruro, en la forma de un sólido
blanco.
De la misma manera que se describe en el Ejemplo
F, pero usando los reaccionantes correspondientes se obtiene
1-[(1-metilhidrazino)(etilimino)metil]piperazina
(en la forma de un dihidrocloruro).
Se añaden gota a gota 0,4 ml de base de Hünig a 1
g de amida de ácido
N-(1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H,7H-aceto[2,1-b]furo[3,
4-d][1,3]tiazin-6-il)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2
-(fluorometoxiimino)acético en 76 ml de acetonitrilo. La
solución obtenida se trata con 0,38 g de yoduro sódico disuelto en
5 ml de acetonitrilo. Precipita ácido
[6(R)-6\alpha
-7\beta(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,
4-tiadiazol-3-il)(fluorometoxiimino)acetil]amino]-3-formil-3-cefem-4-carboxílico
en la forma de una sal sódica, se separa por filtración y se
seca.
Se trata a 0ºC bajo agitación 1 g de ácido
[6(R)-6\alpha-7\beta(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)(fluorometoxiimino)acetil]amino]-3-formil-3
-cefem-4-carboxílico en la forma de
una sal sódica en 10 ml de dimetilacetamida con una solución de 0,65
g de carbonato de 1-yodoetilisopropilo en 4 ml de
tolueno y la mezcla obtenida se agita durante alrededor de 90
minutos a 0ºC. La mezcla obtenida se diluye con 100 ml de acetato
de etilo y se extrae con una solución acuosa de hidrogenocarbonato
potásico. La fase orgánica se extrae con agua, se seca sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentra hasta un volumen de 10 ml. El
concentrado obtenido se introduce en 120 ml de
n-hexano. Precipita una mezcla de dos
diastereoisómeros en una relación de alrededor 1:1 de éster
1-(isopropoxicarboniloxi)etílico de ácido
[6(R)-6\alpha-7\beta(Z)]-7-[[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3
-il)(fluorometoxiimino)acetil]amino]-3-formil-3-cefem-4-carboxílico,
se separa por filtración, se seca y se obtiene en la forma de un
sólido.
Ej.
- 1:
- 3,25 (ancho, 4H, -CH_{2}-N-CH_{2}-); 3,3 (s, 3H, N-CH_{3}); 3,60 y 4,28 (Cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, SCH_{2}); 3,74 (ancho, 4H, -CH_{2}-NH^{+}-CH_{2}-); 5,28 (d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 5,78 (d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F); 5,91 (dd, J=5 y 8,3 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 8,1 (s, 1H, CH=N); 9,04 (singlete ancho, 1H, NH); 9,35 (singlete ancho, 1H, NH); (9,81 (d, J=8,3 Hz, 1H, NH), 9,9 (singlete ancho, 2H, NH_{2}).
- 2:
- 1,17, t, J=5 Hz, 3H, CH_{3}; 3,28, b, 4H, N-CH_{2}; 3,60 y 4,21, Cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, SCH_{2}; 3,67, b, 4H, N-CH_{2}, 3,91, m, 2H, CH_{2}; 5,22, d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama, 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,85, dd, J=5Hz y 8 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 8,35, b, 3H, 1H CH=N y 2H, NH; 9,78, d, J=8 Hz, 1H, NH.
- 3:
- 1,18, t, J=5 Hz, 3H, CH_{3}; 3,30, b, 9H, 4H de NCH_{2} y 2H de CH_{2} y 3H de CH_{3}; 3,70, m, 5H, 4H de NCH_{2} y 1H de S-CH_{2}; 4,10, parte de cuadruplete AB, J=18 Hz, 1H, SCH_{2}; 5,32, d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 5,82, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,95, dd, J=5 Hz y 8Hz, 1H, H de \beta-lactama; 8,08, s, 1H, CH=N; 8,32, b, 1H, NH; 9,82, d, J=8 Hz, 1H, NH.
- 4:
- 3,30, b, 4H, N-CH_{2}; 3,58 y 4,25, Cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, S-CH_{2}; 3,73, b, 4H, N-CH_{2}; 4,30, m, 2H, N-CH_{2}; 5,26, m, 3H, 1H H de \beta-lactama y 2H de CH_{2}=C; 5,64, parte de doblete, 1H, CH_{2}F; 5,90, m, 4H, 1H de CH_{2}-F y 1H de CH=C y 1H, H de \beta-lactama; 8,11, s, 1H, CH=N; 9,81, d, J=8 Hz, 1H, NH.
- 5:
- 90 y 3,2s (2:1), 3H, N-3-CH_{3}; 3,33, b, 7H, 4H de CH_{2} y H_{3}, 3,64, b, 5H, 4H de NH_{2} y 1H de S-CH_{2}; 4,15, parte de cuadruplete AB; J=18 Hz, 1H, S-CH_{2}; 5,21, d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,83, dd, J=5 Hz y J=8 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 8,32, 3H, 1H de CH=N y 2H de NH; 9,79, d, J=8 Hz, 1H, NH.
- 6:
- 3,31, b, 4H, N-CH_{2}; 3,52 y 4,18, Cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, S-CH_{2}, 3,72, b, 7H, 4H de N-CH_{2} y 3H de OCH_{3}; 4,95, Cuadruplete AB, J=17 Hz, 2H, CH_{2}; 5,14, d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,77, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 6,86 - 6,91, m, 2H, CH-aromático,; 7,15 - 7,19, m, 2H, CH-aromático,; 8,26, b, 2H, CH=N y NH; 8,40, b, 1H, NH; 9,74, d, J=8 Hz; 1H, NH.
- 7:
- 3,34, b, 4H, N-CH_{2}; 3,57 y 4,23, Cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, S-CH_{2}; 3,64, s, 3H, OCH_{3}; 3,79, b, 10H, 4H de N-CH_{2} y 6H de OCH_{3}; 5,03, Cuadruplete AB, J=17 Hz, 2H, CH_{2}; 5,27, d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 5,81, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,92, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 6,53, s, 2H, CH-aromático; 8,14, s, 1H, CH=N; 8,30, b, 2H, NH; 9,83, d, J=8 Hz, 1H, NH.
- Aa:
- 2,55 (s, 3H, S-CH_{3}); 3,45 (s, 3H, N-CH_{3}).
- Ab:
- 3,4 (s, 3H, N-CH_{3}); 3,51 (m, 2H) y 3,58 (m, 6H, -CH_{2}-N-CH_{2}-); 7,45 - 7,48 (m, 3H, CH aromático); 7,81 - 7,85 (m, 2H, CH aromático); 8,10 (s, 1H, N-CH=O); 8,14 (s, 1H, CH=N); 9,0 (singlete ancho, 2H, N^{+}H_{2}).
- Ac:
- 3,16 (m, 7H, N-CH_{3} y -CH_{2}-N-CH_{2}-); 3,61 (m, 4H, -CH_{2}-N^{+}-CH_{2}-); 6,0 (singlete ancho, 3H, N^{+}H_{3}); 8,3 (singlete ancho, 1H, NH); 10,0 (singlete ancho, 2H, N^{+}H_{2}).
- B:
- 1,22, t, J=5 Hz, 3H, CH_{3}; 3,16, b, 4H, N-CH_{2}; 3,45, q, J=5 Hz, 2H, CH_{2}; 3,65, b, 4H, N-CH_{2}; 10,14, b, 2H, NH.
- C:
- 3,14, b, 4H, N-CH_{2}; 3,68, b, 4H, N-CH_{2}; 3,98 - 4,18, m, 2H, CH_{2}-C; 5,16 - 5,48, m, 2H, CH_{2}=C; 5,80 - 6,10, m, 1H, CH=C; 10,30, b, 2H, NH.
- D:
- 3,19, b, 4H, N-CH_{2}; 3,67, b, 4H, N-CH_{2}; 3,77, s, 3H, O-CH_{3}; 4,59, s, 2H, N-CH_{2}; 6,90 - 7,02 y 7,25 - 7,38, m, cada 2H, CH-aromático; 10,02, b, 2H, NH.
- E:
- 3,20, b, 4H, N-CH_{2}; 3,67, b, 7H, 4H de N-CH_{2} y 3H de O-CH_{3}; 3,81, s, 6H, O-CH_{3}; 4,59, s, 2H, N-CH_{2}; 6,69, s, 2H, CH-aromático; 9,96, b, 2H, NH.
- F:
- 2,84, s, 3H, CH_{3}; 3,18, b, 7H, 4H de N-CH_{2} y 3H de CH_{3}; 3,63, b, 4H, N-CH_{2}; 10,13, b, 2H, NH.
- G:
- 1,20, t, J-5 Hz, 3H, CH_{3}; 3,19, b, 9H, 4H de N-CH_{2} y 3H de CH_{3} y 2H de CH_{2}; 3,64, b, 4H, N-CH_{2}; 10,12, b, 2H, NH.
- La:
- 3,32 y 3,70 (Cuadruplete AB, J=17 Hz, 2H, SCH_{2}); 5,22 (d, J=5 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 5,82 (d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F); 5,86 (dd, J=5 y 8,4 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 8,35 (singlete ancho, 2H, NH_{2}); 9,5 (s, 1H, CH=O); 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH)-.
- Lb:
- Diastereoisómero A: 1,21 (d, J=6 Hz, 6H); 1,53 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CH_{3})CH-O-); 3,67 (Cuadruplete AB, J=18,2 Hz, S-CH_{2}); 4,6-4,9 (m, 2 H, -O-CH(CH_{3})_{2}; 5,32 (d, J=5,3 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F); 6,04 (dd, J=5,3 y 8,4 Hz, 1H, H de \beta-lactama; 6,84 (q, 1H, O(CH_{3})CH-O-); 8,2 (singlete ancho, 2H, NH_{2}); 9,6 (s, 1H, CH=O); (singlete ancho, 2H, NH_{2}); 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH).
- Diastereoisómero B: 1,23 (d, J=6 Hz, 6H); 1,53 (d, J=5,4 Hz, 3H, -O(CH_{3})CH-O-); 3,68 (Cuadruplete AB, J=18,2 Hz, S-CH_{2}); 4,6-4,9 (m, 1H, -O-CH(CH_{3})_{2}; 5,33 (d, J=5,3 Hz, 1H, H de \beta-lactama); 5,8 (d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F); 6,08 (dd, J=5,3 y 8,4 Hz, H de \beta-lactama); 6,93 (q, 1H, O(CH_{3})CH-O-); 9,6 (s, 1H, CH=O): 9,88 (d, J=8,4 Hz, 1H, NH).
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula
en la
que
R_{5} indica hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, bencilo, alcoxi(de a 8 átomos de
carbono)-bencilo, indanilo, ftalidilo,
alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono)-metilo,
alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 6 átomos de carbono), gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo o
(5-metil-2-oxo-1,
3-dioxolen-4-il)metilo;
R_{2s} indica alquilo de 1 a 6 átomos de
carbono, ar-alquilo(de 1 a 6 átomos de
carbono), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono o alquinilo de 2 a 8
átomos de carbono, y
R_{3s} indica hidrógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, ar-alquilo(de 1 a 6
átomos de carbono), alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo
de 2 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de
carbono,
en forma libre o en forma de una sal o en forma
de un solvato.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R_{2s} es metilo y R_{3s} es hidrógeno.
3. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, que es ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3-(E)
-((imino-1-piperazinilmetil)-metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
en la forma de un hidrocloruro.
4. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, que es ácido
7-(((5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoxiimino)acetil)amino)-3-(E)
-((imino-1-piperazinilmetil)-metilhidrazono)metil-3-cefem-4-carboxílico
en la forma de un trihidrocloruro.
5. Un compuesto seleccionado del grupo que
consiste en
1-[(1-Etilhidrazino)iminometil]piperazina,
1-[(1-Alilhidrazino)iminometil]piperazina,
1-[(1-(4-Metoxibencil)hidrazino)iminometil]piperazina,
1-[(1-(3,4,5-Trimetoxibencil)hidrazino)iminometil]piperazina,
1-[(1-Metilhidrazino)(metilimino)metil]piperazina,
y
1-[(1-Metilhidrazino)(etilimino)metil]piperazina.
6. Uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5, en la producción de un compuesto de fórmula Is de
acuerdo con la reivindicación 1.
7. Un compuesto de fórmula
en la que R_{5} indica hidrógeno, alquilo de 1
a 6 átomos de carbono, bencilo, alcoxi(de 1 a 8 átomos de
carbono)-bencilo, indanilo, ftalidilo,
alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono) -metilo,
alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono),
alcoxi(de 1 a 6 átomos de
carbono)-carboniloxi-alquilo(de
1 a 6 átomos de carbono), gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo o
(5-metil-2
-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo,
y R_{int} indica un
grupo
--CH=N--
\uelm{N}{\uelm{\para}{}}--en el que el grupo =N- corresponde al grupo amino
terminal del grupo hidrazino de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 5 y en el que el grupo -N< está sustituido de
acuerdo con un compuesto de la reivindicación
5.
8. Uso de un compuesto de fórmula I_{int} de
acuerdo con la reivindicación 7, en la producción de un compuesto
de fórmula Is de acuerdo con la reivindicación 1.
9. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula Is, de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
en la
que
- \alpha)
- R_{b} indica hidroxi y R_{c} y R_{d} juntos indican un enlace, o
- \beta)
- R_{d} indica hidrógeno, un catión, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, bencilo, alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono)-bencilo, indanilo, ftalidilo, alcoxi(de 1 a 8 átomos de carbono) -metilo, alcanoiloxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), alcoxi(de 1 a 6 átomos de carbono)-carboniloxi-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono), gliciloximetilo, fenilgliciloximetilo o (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)metilo o un grupo protector sililo y R_{b} y R_{c} juntos indican el grupo oxo
con un compuesto de fórmula
en la que R_{2S} y R_{3S} se definen de
acuerdo con la reivindicación 1, y aislar un compuesto de fórmula
Is.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula Is de acuerdo con la reivindicación 1, en la
forma de una sal farmacéuticamente aceptable o en forma libre, en
asociación con al menos un portador o diluyente farmacéutico.
11. Uso de un compuesto de fórmula Is de acuerdo
con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la preparación
de un medicamento para tratar enfermedades bacterianas provocadas
por un género de bacteria seleccionado del grupo que consiste en
Pseudomonas, Enterobacter, Enterococcus, Moraxella, Haemophilus,
Klebsiella, Streptococcus, Staphylococcus, Escherichia, Proteus,
Salmonella, Serratia y Pneumococcus.
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