CN114401970A - 铁载体头孢菌素缀合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

根据式(I)化合物的化合物及其用途，其中X选自由CH、CCl和N组成的组，Z选自由CH2COOH、CH(CH3)COOH、C(CH3)2COOH和CH2F组成的组，D是连接A和Ar的单键或选自由CO、NHCO和N(C0‑6)烷基‑CO组成的组，A选自由(C1‑6)烷二基和(C3‑6)环烷二基组成的组，或者，如果D是N(C0)烷基‑CO，则A与D中N(C0)烷基‑CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环，并且Ar是6元芳环，其具有在D的对位的第一羟基基团，在D的间位的第二羟基基团，并且具有至少一个吸电子元素。

Description

铁载体头孢菌素缀合物及其用途
本发明涉及有机化合物，即铁载体头孢菌素缀合物及其用途。
头孢菌素是一类具有共同核心结构，即头孢烯环体系8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的β-内酰胺抗生素。细菌谱(即头孢菌素对不同细菌的杀菌活性)根据取代模式而异。在头孢烯环的第3位侧链中包含CH＝N部分的头孢菌素化合物例如描述于WO96/35692中，其中肟型CH＝N-O化合物在实施例3、4和6中举例说明。
铁载体是铁螯合化合物，并且铁载体药物缀合物利用细菌中的铁摄取机制。铁载体药物缀合物的一些例子例如在Ji,C.等人,Future Med.Chem.(2012)4(3),297–313中进行了总结。
铁载体缀合物头孢菌素例如描述于WO2010/050468、WO2011/136268、WO2012/134184和WO2012/147773中，其涵盖了在头孢烯环的第3位侧链中具有烷基或烯基以及季铵基团的衍生物。在例如WO2010/050468中，举例说明了头孢地尔(cefiderocol)，它是一种邻苯二酚型铁载体头孢菌素缀合物，代表最先进的铁载体药物缀合物，目前处于用于多药耐药(MDR)革兰氏阴性菌感染的潜在静脉内治疗的预注册阶段。
Figure BDA0003532361090000011
强铁螯合特性对于铁载体药物缀合物能够与微生物分泌的天然铁载体竞争是重要的。
发明内容
本发明提供了根据式(I)的化合物：
Figure BDA0003532361090000012
其中
X选自由CH、CCl和N组成的组，
Z选自由CH2COOH、CH(CH3)COOH、C(CH3)2COOH和CH2F组成的组，
D是连接A和Ar的单键或选自由CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO组成的组，
A选自由以下组成的组
-(C1-6)烷二基，和
-(C3-6)环烷二基，或者，
如果D是N(C0)烷基-CO，则A与D中N(C0)烷基-CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环，并且
Ar是6元芳环，其具有在D的对位的第一羟基基团，在D的间位的第二羟基基团，并且具有至少一个吸电子元素。
在根据本发明的化合物中，铁载体基团(Ar)通过在头孢烯环的第3位上包括肟醚的键与头孢菌素核相连。所得的肟型铁载体缀合物头孢菌素在之前没有描述过。发明人惊奇地发现肟型铁载体缀合物头孢菌素，即根据式(I)的化合物，具有令人感兴趣的抗菌活性以及出乎意料的强铁螯合特性。铁载体基团(Ar)的肟键与令人惊讶的强铁螯合特性有关。实施例4与化合物头孢地尔的区别主要在于接头，其显示的铁螯合活性比针对头孢地尔测得的高一个数量级(见下表1)。
在根据式(I)的化合物中，Ar被认为主要负责化合物的铁螯合特性。Ar是具有两个羟基基团的6元芳环。两个羟基相互邻位取代(邻苯二酚型)，已知这允许铁原子络合(即铁螯合)。第一羟基基团占据与连接到化合物其余部分的位置相对的位置(即对位)。第二羟基基团占据与第一羟基基团所结合的碳原子相邻的碳原子上的位置(即，与化合物的其余部分相连的位置的间位)。
在根据本发明的化合物中，铁载体基团Ar还具有至少一个吸电子元素。
吸电子是有机化学中已知的概念，并且描述了相对于反应中心或在当前情况下相对于芳环中的电子系统的极化或静电力。吸电子元素可以是例如芳环上的吸电子取代基。如果D选自CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO，则芳环Ar取代有已知具有吸电子作用的羰基基团。然而，根据本发明，Ar具有至少一个另外的吸电子元素。
其它吸电子元素可以是位于芳环的任何游离位置的取代基。吸电子取代基包括例如卤素、腈、羰基(特别是C1-C6羰基，例如甲酰基、乙酰基)或卤代烷氧基。
在一个优选的实施方案中，吸电子取代基是选自由F、Cl和OCF3组成的组的取代基。特别地，吸电子取代基是在芳环的游离位置，优选在D的邻位的取代基。
可替换地或另外，吸电子元素可以是芳环Ar中的杂原子。
在一个优选的实施方案中，吸电子元素是芳环Ar中的氮原子或取代的氮原子。因此，所得芳环Ar是基于吡啶的芳环。例如，芳环可以选自由吡啶、N-(C1-6)烷基-吡啶鎓和吡啶-N-氧化物组成的组。优选地，基于吡啶的芳环在相对于氮原子的第3位和第4位(或第4位和第5位)取代有两个羟基基团并且在相对于氮原子的第2位(或第6位)与D(或分子的其余部分)相连。示例性地，Ar选自由以下组成的组：3,4-二羟基-2-吡啶基、4,5-二羟基-2-吡啶基、3,4-二羟基-1-(C1-C6)烷基-2-吡啶鎓基、4,5-二羟基-1-(C1-C6)烷基-2-吡啶鎓基、1,3-二羟基-4-氧代-2-吡啶基和1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基，优选4,5-二羟基-2-吡啶基、4,5-二羟基-1-(C1-C6)烷基-2-吡啶鎓基、1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基。
在另一个优选的实施方案中，根据本发明的化合物是根据式(II)的化合物
Figure BDA0003532361090000031
其中X、Z、D和A如上所定义，并且
其中
E选自由CH、N、N+–CH3和N+–O-组成的组，
G是H或吸电子取代基，
前提是如果E是CH，则D选自由CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO组成的组并且G是吸电子取代基。
在这些实施方案中，确保如果E是CH，即如果芳环Ar是基于苯基的环，则选择取代基G以及D以包含吸电子。这意味着如果E是CH，则G是吸电子取代基并且D包括羰基官能团。
在这种情况下，优选地，G选自由F、Cl和OCF3组成的组。
在一个实施方案中，接头元素D选自由CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO组成的组，更优选地选自由NHCO和N(C0-6)烷基-CO，并且特别是NHCO和N(C0)烷基-CO组成的组。如果D是N(C0)烷基-CO，则A与D中N(C0)烷基-CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环。在这种情况下，A形成氮的两个取代基并且不存在进一步的烷基取代基，即定义为(C0)烷基。
接头元素A(与D一起)影响Ar相对于头孢烯环的几何排列(例如距离、方向)。通常，A独立于D选择。然而，在一些实施方案中，A的定义与D有关。基于初步数据，相信肟基团的O与Ar的最接近的原子被至少一个原子(例如在实施例1中)，但优选不超过六个原子(例如五个原子)分开是有益的，特别是对于铁螯合活性来说。距离可以通过分子内(或分子的一部分内)最短连接路径中共价键的数目来描述。这是一个非常简化的表示，其忽略了构象/三维方面，但允许为根据本发明的接头定义一些优选项。本领域普通技术人员将理解包括杂原子的共价键、涉及具有sp2杂化的C原子的共价(C-C)键以及环状(C-C)键(由于环体系内的几何约束)比无环共价(C-C)单键短。
在本文中，A中的最短连接路径由在肟基团的O与D之间延伸的键的数目定义，不包括与肟基团的O的键(即，不包括式(I)或(II)中的键O-A)并且不包括与D的键或D的单键(即不包括式(I)或(II)中的键A-D)。从术语“最短”开始，在分叉或环状接头的情况下，应考虑键数最少的路径。
在一个实施方案中，选择A使得A中的最短连接路径短于或等于3个共价(C-C)单键，特别是短于3个无环共价(C-C)单键，并且优选短于或等于2个共价(C-C)单键，特别是短于2个无环共价(C-C)单键。
在一个优选的实施方案中，A中的最短连接路径以零个单(C-C)键、一个环状或无环(C-C)单键、或者两个环状共价(C-C)键延伸。
因此，在一个优选的实施方案中，A选自由甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基和哌啶-1,3-二基组成的组，其中在氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基和哌啶-1,3-二基中，D是N(C0)烷基-CO并且D中N(C0)烷基-CO的氮原子是杂环中的氮，
优选地选自由甲烷二基、乙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基和吡咯烷-1,3-二基组成的组，其中D是N(C0)烷基-CO并且D中N(C0)烷基-CO的氮原子是吡咯烷环中的氮。
在另一个实施方案中，根据本发明的化合物是根据式(II)的化合物，
其中X和Z如上文所示定义，并且
D是NHCO或N(C0-6)烷基-CO，
A是
-(C1-6)烷二基，优选(C1-4)烷二基，例如特别是(C2)烷二基乙烷-1,2-二基，
-(C3-6)环烷二基，优选(C4-5)环烷二基，例如特别是(C4)环烷二基环丁烷-1,3-二基，或
A与D中的N(C0)烷基-CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环，优选5元脂肪族杂环，例如特别是5元杂环吡咯烷-1,3-二基，其中D中的N(C0)烷基-CO的氮原子是吡咯烷中的氮，E是CH，
G是Cl。
可替换地，如果E是N、N+–CH3和N+–O，即如果芳环Ar是基于吡啶基的环，则不包含对G和D的此类要求。杂原子N是Ar中的吸电子元素。因此，G也可以是氢和/或D可以是单键(即D不作为单独的部分存在)。
优选地，在这种情况下，根据本发明的化合物是根据式(II)的化合物，
其中X和Z如上文所示定义，并且
其中D是单键，
A是
-(C1-6)烷二基，优选(C1-4)烷二基，例如甲烷二基，
-(C3-6)环烷二基，或
E是N+–O-，
G是H。
在另一个实施方案中，优选地式(I)中的–A–D–Ar选自由以下组成的组：
Figure BDA0003532361090000051
优选地选自由以下组成的组
Figure BDA0003532361090000052
更优选地选自由以下组成的组：
Figure BDA0003532361090000061
本发明的化合物包括噻唑环(X是CH或X是CCl)或1,3,4-噻二唑(X是N)。
在一个优选的实施方案中，X是CH或N。
第7位取代中的肟是O-取代的，具有被取代的烷基Z，其选自由CH2COOH、CH(CH3)COOH、C(CH3)2COOH和CH2F组成的组。
在一个优选的实施方案中，Z是C(CH3)2COOH或CH2F。
在另一个方面，本发明提供了一种组合物，包含根据本发明的化合物和至少一种药用辅料。
在一个实施方案中，该组合物任选地进一步包含至少一种药物活性剂。
另一方面，本发明提供了根据本发明的化合物或组合物，用于作为药物使用。
根据本发明的化合物或组合物可用于治疗或预防疾病的方法中，其中将根据本发明的化合物或包含该化合物的组合物施用于有此需要的受试者。
发现根据本发明的化合物具有杀菌活性。因此，它们适用于感染性疾病的治疗和预防。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了根据本发明的化合物或组合物，用于在治疗和预防由微生物或细菌，优选革兰氏阴性菌介导的感染性疾病中使用。
在一个优选的实施方案中，感染性疾病选自由以下组成的组：
-上和/或下呼吸道的呼吸道感染，其中呼吸道感染包括囊性纤维化和支气管扩张，
-尿路感染，
-腹腔内感染，
-全身感染，
-假体关节感染，
-胃肠道感染，和
-皮肤和/或软组织感染。
在另一个实施方案中，感染性疾病由细菌介导，所述细菌选自由大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteusvulgaris)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、洛菲不动杆菌(Acinetobacterlwoffi)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、新洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkolderia cenocepatia)、越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamensis)、链球菌属(Streptococcus spp.)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)组成的组，优选地选自由大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌组成的组。
在另一方面，本发明提供了一种在有此需要的受试者中治疗感染性疾病的方法，包括向受试者施用有效量的根据式(I)的化合物，其中在根据式(I)的化合物中，X、Z、A、D和Ar如上文所示定义。
在一个实施方案中，化合物以药物组合物的形式施用。治疗包括治疗和预防。对于抗微生物和囊性纤维化治疗，合适的剂量(有效量)当然会根据例如所用的本发明化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主、施用方式以及所治疗疾病的性质和严重程度而变化。然而，一般而言，为了在大型哺乳动物例如人中获得令人满意的结果，指示的日剂量在约0.5mg至3g的本发明化合物的范围内，其方便地施用，例如以每天最多四次的分剂量施用。
具体实施方式
根据式(I)或(II)的化合物中(CX-Y)基团的定义包括具有X至Y个碳原子的任何基团。例如，(C1-5)烷基包括例如甲基、乙基、丙基、丙-2-基、丁基、丁-2-基、三甲基甲基、2-甲基丙-1-基、戊基、戊-2-基、戊-3-基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3-甲基丁-2-基。类似地，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷二基也包括直链和支链烷烃基团。
定义为根据本发明的化合物的一部分的任何基团可以是未取代的或取代的，例如一重或多重。
(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷二基、环烷基、(C3-6)环烷二基、4至7元脂肪族杂环和6元芳环分别包括未取代或取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷二基、环烷基、(C3-6)环烷二基、4至7元脂肪族杂环和6元芳环。这些基团可以被例如有机化学中常规的基团取代。取代基包括例如(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、羟基、氧代、羧基、(C1-C6)烷基羰基、酰氨基、脲基、胍基、硫脲基、氨基、卤素。
基团A和D(如果D不是单键)都是具有两个游离价的连接基团，用于与化合物的其它部分形成键。如果没有另外说明，连接基团A或D在式(I)或(II)中从左到右排列。例如，如果式(I)中的D是NHCO，则酰胺的氮原子与A相连，并且碳原子与Ar相连。
根据本发明的化合物具有两个肟醚官能团，也称为氧-亚胺官能团。对于这些官能团，基于与氮原子的双键(C＝N键)处的E/Z构型，不同的立体化学取向是可能的。应当理解，在式中方向的图不应排除替代构型。因此，在根据式(I)或(II)的化合物中，如果没有明确指出立体化学(即，在头孢烯环上的手性碳原子的情况下)，所有构型异构体都应理解为包括在内。特别地，对于彼此独立的两个肟官能团，两种构型都包括在式(I)或(II)中，因此也涵盖了各自的四种非对映异构体形式。然而，优选地，每个肟官能团彼此独立地处于通过式(I)或(II)的图可视化的构型，更优选两者都处于通过式(I)或(II)的图可视化的构型。
吡啶-N-氧化物、吡啶酮或吡啶鎓可能以互变异构形式存在：
Figure BDA0003532361090000081
本发明包括所有互变异构体形式，而与选择用于相应分子式的图或命名法的互变异构体无关。
本发明的化合物包括任何形式的化合物，例如以游离形式/内盐/两性离子形式，以盐的形式，以溶剂合物的形式，或盐和溶剂合物的形式。盐优选包括药学上可接受的盐，尽管包括任何盐，例如用于制备/分离/纯化目的。
用于制备本发明化合物的方法是已知的或可以根据(例如类似于)常规方法或以下合成方案1中指定的方法制备：
方案1
Figure BDA0003532361090000091
在式(I)、式(A)和式(D)的化合物中，X、Z、A、D和Ar如上所定义。
在本发明化合物的制备中，中间体或起始材料(A)、(B)和(D)，任选地为保护的形式或盐的形式或两者，是已知的或可以根据(例如类似于)常规方法制备。
式(B)和(C)的中间体或起始材料含有醛，其与近端羧酸一起可以作为半缩醛(hemi-acylal)存在：
Figure BDA0003532361090000092
本发明的化合物可用于(或应用于方法中)治疗或预防(即防止)，其中将本发明的化合物应用于受试者，即施用。
本发明的化合物可以通过任何常规途径施用，例如肠内，例如包括鼻、颊、口服施用；肠胃外，例如包括静脉内、肌肉内、皮下施用；或局部，例如包括吸入、表皮、鼻内、气管内、耳内、眼部施用，例如以包衣或未包衣的片剂、胶囊剂、可注射溶液剂或混悬剂的形式，例如以安瓿、小瓶的形式，以乳膏剂、凝胶剂、糊剂、吸入液体、吸入粉剂、喷雾剂、泡沫剂、酊剂或滴剂的形式。
优选地，根据本发明的化合物不以纯形式施用，而是配制成组合物。
因此，在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，包含本发明化合物，和至少一种药用辅料，例如载体或稀释剂。其中，根据本发明的化合物可以是游离形式或药学上可接受的盐形式和/或溶剂合物形式。
根据施用途径，根据药物盖仑制剂(pharmaceutical galenics)的现有技术配制组合物。本领域技术人员可以从已知的辅料中选择至少一种药用辅料，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流动调节剂、润滑剂、糖和甜味剂、香料、防腐剂、稳定剂、润湿剂和/或乳化剂、增溶剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
本发明的化合物可以单独或与一种或多种其它药物活性剂组合用于(或应用于方法中)治疗或预防。这样的其它药物活性剂包括例如β-内酰胺酶抑制剂、增效剂和其它抗生素，并且如果本发明的化合物用于治疗囊性纤维化，则其它药物活性剂还包括通常用于治疗囊性纤维化的药剂。
其它药物活性剂可以提供在包含根据本发明的化合物的组合物中，或者其它药物活性剂可以单独施用。
本发明的用途和方法主要涉及治疗和预防人类受试者，但也可用于治疗和预防其它哺乳动物受试者，即动物和宠物如家禽、猪、牛、狗、猫、即用于兽医目的以及用于稀释用于人工授精和浸蛋技术的液体。
本发明的化合物可用于(或应用于方法中)治疗或预防感染性疾病。感染性疾病可由本领域技术人员诊断，其将受试者的症状与微生物或细菌感染相关联，或者感染性疾病可通过检测受试者或取自受试者的样品中的微生物或细菌来诊断。
根据本发明的化合物表现出药理活性，并且因此可用作药物。例如，本发明的化合物表现出针对以下的抗菌活性：革兰氏阴性菌，例如大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌、鲍曼不动杆菌、洛菲不动杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、越南伯克霍尔德氏菌，以及革兰氏阳性菌，例如链球菌属和肺炎链球菌。
由革兰氏阴性菌介导的感染性疾病可以例如由选自由以下组成的组的细菌介导：大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌、鲍曼不动杆菌、洛菲不动杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌和越南伯克霍尔德氏菌。
因此，根据本发明的化合物适用于治疗和预防由微生物(例如细菌)介导的疾病。基于对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的抗菌活性，根据本发明的化合物适用于治疗和预防感染性疾病。可以用根据本发明的化合物治疗的疾病包括例如上和下呼吸道感染，包括囊性纤维化和支气管扩张，以及尿路感染、腹腔内感染、全身感染、假体关节感染、胃肠道感染和软组织感染。
根据临床和实验室标准协会CLSI文件(抗微生物剂敏感性测试性能标准)M100Ed29E(2019)和(对于有氧生长细菌的抗微生物剂敏感性测试的稀释方法)M07Ed11(2018)，通过标准肉汤微量稀释测定针对细菌的体外活性。使用阳离子调节的MuellerHinton肉汤培养基(CAMHB)和另外的铁耗竭的CAMHB培养基(ID-CAMHB)获得具有铁螯合活性的化合物的数据。实施例1至8和对比化合物的结果总结在表1中。
通过根据Schwyn B.等人,Universal Chemical Assay for the Detection andDetermination of Siderophores,1987.Analytical Biochemistry 160:47-56的铬天青测定(chromeazurol assay)来确定铁螯合特性。该测定使用铬天青S/铁(III)/十六烷基三甲基溴化铵对铁(III)的亲和力。当强螯合剂从该染料中去除铁时，其颜色从蓝色变为橙色，并且在630nm处测量的吸光度表明铁载体的螯合特性。实施例1至8和对比化合物的结果总结在表1中。
因此，在一个实施方案中，根据本发明的化合物的通过IC50定义的铁螯合活性≤40μM，优选<20μM，其中铁螯合活性通过铬天青测定确定。
表1
Figure BDA0003532361090000111
Figure BDA0003532361090000121
表1中的缩写：
CI95 LL-UL 95％概率的置信区间，从下限到上限
EC 大肠杆菌
KP 肺炎克雷伯氏菌
AB 鲍曼不动杆菌
PA 铜绿假单胞菌
BC 洋葱伯克霍尔德氏菌
CF 囊性纤维化
n.d. 未测定
实施例
在本文中，包括实施例和反应方案中，使用了以下缩写：
1H-NMR 质子核磁共振波谱
℃ 摄氏度
BOC 叔丁氧基羰基
BSA N,O-双(三甲基甲硅烷基)-乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
eq 当量
h 小时
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
MS 质谱
N 正态性(normality)
NMR 核磁共振波谱
m/e 质荷比
THF 四氢呋喃
实施例1：(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[(1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
方案2
Figure BDA0003532361090000131
步骤1：酰胺形成
向冰冷却的化合物B(WO95/29182)(1.47g,6.44mmol)和BSA(3.15mL,2eq)的乙腈(10mL)溶液中加入化合物A1(US4500526)(3.8g,1eq)的乙腈(20mL)悬浮液。将所得反应混合物在冰冷却下搅拌1小时，室温搅拌1小时，然后缓慢加入冰水中。过滤所得沉淀并且减压干燥，得到作为黄色固体的化合物C1，其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):9.46(d,1H,CONH,J＝8.2Hz),7.43-7.18(m,15H,三苯甲基-H),6.71(s,1H,噻唑-H),6.30,6.22(2xs,1H,O-CH-O),5.90(dd,1H,H-6,J＝5.2Hz,8.2Hz),5.16(d,1H,H-7,J＝5.2Hz),3.76(d,1H,H-2a,J＝18.6Hz),3.58(d,1H,H-2b,J＝18.6Hz),1.41(s,6H,2xCH3),1.37(s,9H,COOtBu)。
MS m/e:782[M+H]
步骤2：肟形成
在冰冷却下向化合物C1(实施例1步骤1)和化合物D1(EP0430286)(1.11g,1eq)的乙腈(15mL)悬浮液中加入1N盐酸(19.3mL,3eq)。使所得混合物升温至室温，搅拌3小时，然后缓慢加入冰水中。过滤出所得沉淀并且减压干燥，得到作为固体的保护形式的化合物I1，其直接用于下一步骤。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm):9.41(d,1H,CONH,J＝8.1Hz),),8.36(s,1H,偶氮甲碱),7.80(s,1H,二氢吡啶H-6),7.38-7.17(m,15H,三苯甲基-H),6.74(s,1H,二氢吡啶H-3),6.68(s,1H,噻唑-H),5.79(dd,1H,H-6,J＝5.0Hz,8.1Hz),5.23(d,1H,H-7,J＝5.0Hz),5.15(s,2H,O-CH2),3.85(d,1H,H-2a,J＝18.0Hz),3.58(d,1H,H-2b,J＝18.0Hz),1.38(bs,6H.2xCH3),1.35(s,9H,COOtBu)。
MS m/e:936[M+H]+
步骤3：去保护
在冰冷却下将保护形式的化合物I1(实施例1步骤2)溶解在三氟乙酸(20mL)中。将所得混合物在冰冷却下搅拌4小时，然后缓慢加入冷乙醚中。过滤出所得沉淀并且减压干燥，得到三氟乙酸盐形式的作为固体的化合物I1。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4,δ,ppm):8.46(s,1H,偶氮甲碱),7.84(s,1H,二氢吡啶H-6),6.94(s,1H,噻唑-H),6.84(s,1H,二氢吡啶H-3),5.87(d,1H,H-6,J＝5.1Hz),5.20(s,2H,O-CH2),5.16(d,1H,H-7,J＝5.1Hz),3.89(d,1H,H-2a,J＝18.2Hz),3.50(d,1H,H-2b,J＝18.2Hz),1.52(s,3H,CH3),1.51(s,3H,CH3)。
MS m/e:638[M+H]+
步骤4a(任选)：盐交换和色谱
将三氟乙酸盐形式的化合物I1(1.6g，1.85mmol)(实施例1步骤3)混悬于水中并缓慢加入1N NaOH直至达到pH 6至6.5。向所得溶液中加入1N HCl直至达到pH 2，过滤出所得沉淀并进行反相色谱，冷冻干燥后得到盐酸盐形式的作为灰白色固体的化合物I1(530mg)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4,δ,ppm):8.45(s,1H,偶氮甲碱),7.77(s,1H,二氢吡啶H-6),6.81(s,1H,噻唑-H),6.77(s,1H,二氢吡啶H-3),5.87(d,1H,H-6,J＝5.0),5.18(s,2H,O-CH2),5.14(d,1H,H-7,J＝5.0Hz),3.86(d,1H,H-2a,J＝18.0Hz),3.48(d,1H,H-2b,J＝18.0Hz),1.52(s,3H,CH3),1.50(s,3H,CH3)。
MS m/e:638[M+H]+
根据(例如类似于)常规方法或如以上实施例1步骤2至3和任选的步骤4所述的方法，但使用合适的起始材料，制备式(III)的化合物，其中R、X和Z如表2(实施例2至8)中所定义。
Figure BDA0003532361090000152
表2
Figure BDA0003532361090000151
Figure BDA0003532361090000161
Figure BDA0003532361090000171
Figure BDA0003532361090000181
合适的起始材料C2和C3(WO98/43981)根据(例如类似于)常规方法或根据(例如类似于)实施例1步骤1中所述的方法制备
Figure BDA0003532361090000182
合适的起始材料D2、D3和D4根据(例如类似于)常规方法或如下所述的方法制备：
中间体D2
方案3
Figure BDA0003532361090000191
向2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410)(1g,2.33mmol)的二氯甲烷溶液中加入HOBT(316mg,1eq)、EDC(446mg,1eq)和O-(2-氨基乙基)羟胺盐酸盐(348mg,1eq)并在室温搅拌1小时。然后加入三乙胺(976μL,3eq.)并将所得反应混合物在室温再搅拌2小时。将得到的反应混合物浓缩至干并将残余物通过色谱法(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化，得到作为白色固体的化合物D2(1.92g)。
1H-NMR(400MHz,MeOH-d4,δ,ppm):7.41(m,2H,arom.),7.30(m,2H,arom.),7.22(d,1H,arom.,J＝8.5Hz),7.12(d,1H,arom.,J＝8.5Hz),6.96(m,2H,arom.),6.82(m,2H,arom.),5.11(s,2H,OCH2),4.94(s,2H,OCH2),3.83(s,3H,OCH3),3.80(t,NOCH2,J＝5.3Hz),3.79(s,3H,OCH3),3.58(t,2H,NCH2,J＝5.3Hz)。
MS m/e:487[M+H]+,531[M+HCOO-]
中间体D3
方案4
Figure BDA0003532361090000192
步骤a
向N-羟基-苯邻二甲酰亚胺(730mg,4.48mmol)的DMSO溶液中加入碳酸钾(1.55g,2.5eq)和顺式-N-(3-碘代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g,1.5eq)。将所得反应混合物在80℃搅拌3小时，然后缓慢加入冰水中。过滤所得沉淀，减压干燥并通过色谱法(二氯甲烷/甲醇＝100/1)纯化，得到作为白色固体的反式-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(290mg)。
MS m/e:350[M+NH4 +]
步骤b
向反式-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基环丁基]氨基甲酸叔丁酯(2.26g,6.80mmol)的二氯甲烷溶液中加入氯化氢(2M在乙醚中,12mL)并且在室温搅拌过夜。将所得反应混合物浓缩至干，得到作为浅棕色固体的反式-2-(3-氨基环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.84g湿)。
MS m/e:233[M+H]+
步骤c
向2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410)(3.40g,7.92mmol)的二氯甲烷溶液中加入HOBT(1.07g,1eq)、EDC(1.52g,1eq)和作为浅棕色固体的反式-2-(3-氨基环丁氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.84g湿,6.80mmol)并在室温搅拌1小时。然后加入三乙胺(3.29mL,3eq.)并将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将所得反应混合物浓缩至干，并将残余物通过色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨＝100/5/0.5)纯化，得到作为淡黄色固体的反式-2-氯-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基环丁基]-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰胺(2.49g)。
步骤d
向反式-2-氯-N-[3-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基环丁基]-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰胺(1.99g,3.09mmol)的乙腈溶液中加入水合肼(64-65％肼,0.30mL,2eq)并在室温搅拌4小时。过滤所得反应混合物。滤液用铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到作为白色固体的化合物D3(0.98g)。
MS m/e:513[M+H]+
中间体D4
方案5
Figure BDA0003532361090000211
步骤a
向(3R)-羟基吡咯烷(919mg,10.56mmol)的二氯甲烷溶液中加入2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酸(EP 0 416 410)(4.53g,1eq)、EDC(2.02g,1eq)和HOBT(1.43g,1eq)并在室温搅拌过夜。所得反应混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤。将所得有机相浓缩至干并通过色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨＝100/5/0.5)纯化，得到[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮(3.93g)。
MS m/e:498[M+H]+
步骤b
在冰冷却下向[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲酮(3.77g,7.57mmol)的THF溶液中加入三乙胺(1.59mL,1.5eq)和甲磺酰氯(0.71mL,1.2eq)并在室温搅拌2天。将所得反应混合物浓缩，在乙酸乙酯和水之间分配，并且所得有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。再次分离有机相，用Na2SO4干燥，并且蒸发至干，得到粗品[(3R)-1-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]甲磺酸盐(4.36g湿)。
MS m/e:573[M+H]+
步骤c
向粗品[(3R)-1-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]甲磺酸盐(3.83g,6.65mmol)的DMSO溶液中加入碳酸钾(2.30g,2.5eq)和N-羟基-苯邻二甲酰亚胺(2.00g,1eq)并在80℃搅拌3小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将所得有机相用饱和NaCl水溶液洗涤。再次分离有机相，用Na2SO4干燥并且浓缩至干，得到粗品2-[(3S)-1-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基异吲哚啉-1,3-二酮(2.73g湿)。
MS m/e:643[M+H]+
步骤d
向粗品2-[(3S)-1-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯甲酰基]吡咯烷-3-基]氧基异吲哚啉-1,3-二酮(2.96g,4.60mmol)的乙腈(20mL)溶液中加入水合肼(64-65％肼,0.45mL,2eq)并在室温搅拌1小时。将所得反应混合物用铵水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相，用Na2SO4干燥并且浓缩，得到粗品[(3S)-3-氨基氧基吡咯烷-1-基]-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]甲酮(1.83g湿)。
MS m/e:513[M+H]+
步骤e
向粗品[(3S)-3-氨基氧基吡咯烷-1-基]-[2-氯-3,4-双[(4-甲氧基苯基)甲氧基]苯基]甲酮(1.01g,1.97mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(5mL)并在室温搅拌1小时。将所得反应混合物浓缩并加入氯化氢(2M在乙醚中,1eq)并再次蒸发至干，得到粗品(3S)-3-氨基氧基吡咯烷-1-基]-(2-氯-3,4-二羟基-苯基)甲酮盐酸盐(1.36g)。
MS m/e:273[MH]+。

Claims (23)

1.根据式(I)的化合物：
Figure FDA0003532361080000011
其中
X选自由CH、CCl和N组成的组，
Z选自由CH2COOH、CH(CH3)COOH、C(CH3)2COOH和CH2F组成的组，
D是连接A和Ar的单键或选自由CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO组成的组，
A选自由以下组成的组
-(C1-6)烷二基，和
-(C3-6)环烷二基，或者，
如果D是N(C0)烷基-CO，则A与D中N(C0)烷基-CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环，并且
Ar是6元芳环，其具有在D的对位的第一羟基基团，在D的间位的第二羟基基团，并且具有至少一个吸电子元素。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述吸电子元素可以是所述芳环中的杂原子或所述芳环上的吸电子取代基。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的化合物，其中所述化合物是根据式(II)的化合物
Figure FDA0003532361080000012
其中X、Z、D和A如权利要求1所定义，并且
其中
E选自由CH、N、N+–CH3和N+–O-组成的组，并且
G是H或吸电子取代基，
前提是如果E是CH，则D选自由CO、NHCO和N(C0-6)烷基-CO组成的组并且G是吸电子取代基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中G是选自由F、Cl和OCF3组成的组的吸电子取代基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中A中的最短连接路径由在肟基团的O与D之间延伸的键的数目定义，不包括与肟基团的O的键并且不包括与D的键或D的单键，并且
选择A使得A中的所述最短连接路径短于或等于3个共价(C-C)单键，特别是短于3个无环共价(C-C)单键，并且
优选短于或等于2个共价(C-C)单键，特别是短于2个无环共价(C-C)单键。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中A中的所述最短连接路径以零个单(C-C)键、一个环状或无环(C-C)单键、或者两个环状共价(C-C)键延伸。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中A选自由甲烷二基、乙烷-1,2-二基、丙烷-1,3-二基、丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基和哌啶-1,3-二基组成的组，其中在氮杂环丁烷-1,3-二基、吡咯烷-1,3-二基和哌啶-1,3-二基中，D是N(C0)烷基-CO并且D中N(C0)烷基-CO的氮原子是杂环中的氮，
优选地选自由甲烷二基、乙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基和吡咯烷-1,3-二基组成的组，其中D是N(C0)烷基-CO并且D中N(C0)烷基-CO的氮原子是吡咯烷环中的氮。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中
D是NHCO或N(C0-6)烷基-CO，
A是
-(C1-6)烷二基，优选(C1-4)烷二基，例如特别是(C2)烷二基乙烷-1,2-二基，
-(C3-6)环烷二基，优选(C4-5)环烷二基，例如特别是(C4)环烷二基环丁烷-1,3-二基，或
A与D中的N(C0)烷基-CO的氮原子形成4至7元脂肪族杂环，优选5元脂肪族杂环，例如特别是5元杂环吡咯烷-1,3-二基，其中D中的N(C0)烷基-CO的氮原子是吡咯烷中的氮，
E是CH，并且
G是Cl。
9.根据权利要求3至7中任一项所述的化合物，其中
D是单键，
A是
-(C1-6)烷二基，优选(C1-4)烷二基，例如甲烷二基，或
-(C3-6)环烷二基，
E是N+–O-，并且
G是H。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
–A–D–Ar
选自由以下组成的组
Figure FDA0003532361080000031
优选地选自由以下组成的组
Figure FDA0003532361080000032
更优选地选自由以下组成的组：
Figure FDA0003532361080000033
Figure FDA0003532361080000041
11.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物，其中X是CH或N。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中Z是C(CH3)2COOH或CH2F。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，选自由以下组成的组：
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[(1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[(1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
(6R,7R)-7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)乙酰基]氨基]-3-[(1,5-二羟基-4-氧代-2-吡啶基)甲氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
7-[[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羟基-苯甲酰基)氨基]乙氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羟基-苯甲酰基)氨基]乙氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
7-[[(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(氟甲氧基亚氨基)-乙酰基]氨基]-3-[2-[(2-氯-3,4-二羟基-苯甲酰基)氨基]乙氧基亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
7-[[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-[[3-[(2-氯-3,4-二羟基-苯甲酰基)氨基]-反式环丁氧基]亚氨基甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，
和
7-[[(2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)亚氨基-乙酰基]氨基]-3-{[(3S)-1-(2-氯-3,4-二羟基-苯甲酰基)吡咯烷-3-基]氧基亚氨基甲基}-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。
14.一种组合物，包含权利要求1至13中任一项所述的化合物和至少一种药用辅料，任选地还包含至少一种药物活性剂。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的组合物，用于作为药物使用。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或根据权利要求14所述的组合物，用于在治疗和预防由微生物或细菌，优选革兰氏阴性菌介导的感染性疾病中使用。
17.根据权利要求16使用的所述化合物或根据权利要求16使用的所述组合物，其中所述感染性疾病选自由以下组成的组：下和/或上呼吸道的呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、全身感染、假体关节感染、胃肠道感染和皮肤和/或软组织感染，其中上和下呼吸道感染包括囊性纤维化和支气管扩张。
18.根据权利要求16或17使用的所述化合物或根据权利要求16或17使用的所述组合物，其中所述感染性疾病由细菌介导，所述细菌选自由大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、粘质沙雷氏菌(Serratia marcescens)、鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、洛菲不动杆菌(Acinetobacter lwoffi)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、洋葱伯克霍尔德氏菌(Burkholderia cepacia)、新洋葱伯克霍尔德氏菌(Burhkolderia cenocepatia)、越南伯克霍尔德氏菌(Burkholderia vietnamensis)、链球菌属(Streptococcus spp.)和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)组成的组，优选地选自由大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌组成的组。
19.一种在有此需要的受试者中治疗感染性疾病的方法，包括向所述受试者施用有效量的根据式(I)的化合物
Figure FDA0003532361080000051
其中在根据式(I)的化合物中，X、Z、A、D和Ar如权利要求1至13中任一项所定义。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述感染性疾病由微生物或细菌，优选革兰氏阴性菌介导。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述感染性疾病选自由以下组成的组：下和/或上呼吸道的呼吸道感染、尿路感染、腹腔内感染、全身感染、假体关节感染、胃肠道感染和皮肤和/或软组织感染，其中上和下呼吸道感染包括囊性纤维化和支气管扩张。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述感染性疾病由细菌介导，所述细菌选自由大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、弗氏柠檬酸杆菌、肺炎克雷伯氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、卡他莫拉菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、斯氏普罗威登斯菌、粘质沙雷氏菌、鲍曼不动杆菌、洛菲不动杆菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌、洋葱伯克霍尔德氏菌、新洋葱伯克霍尔德氏菌、越南伯克霍尔德氏菌、链球菌属和肺炎链球菌组成的组，优选地选自由大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和洋葱伯克霍尔德氏菌组成的组。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的方法，其中所述有效量的根据式(I)的化合物以药物组合物的形式施用。
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