KR20050037553A - 세팔로스포린 - Google Patents

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KR20050037553A
KR20050037553A KR1020057000767A KR20057000767A KR20050037553A KR 20050037553 A KR20050037553 A KR 20050037553A KR 1020057000767 A KR1020057000767 A KR 1020057000767A KR 20057000767 A KR20057000767 A KR 20057000767A KR 20050037553 A KR20050037553 A KR 20050037553A
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trans
amino
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methyl
alkyl
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KR1020057000767A
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게르트 아슈어
베르너 하일마이어
미하엘 슈란츠
조제프 비저
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산도즈 아게
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Abstract

본 발명은 제약으로서 유용한 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물에 관한 것이다.
[화학식 IA]
[화학식 IB]
식 중에서,
치환체는 다양한 의미를 갖는다.

Description

세팔로스포린 {CEPHALOSPORINS}
본 발명은 세팔로스포린에 관한 것이다.
한 측면에서 본 발명은 화학식 IA의 화합물 또는 화학식 IB의 화합물을 제공한다.
식 중에서,
W는 CH 또는 N이고,
R1은 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시카르보닐(C 1-6)알콕시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알콕시이고,
R2는 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3는 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C3-8)시클로알킬이고,
R4는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
은 시클로헥실 또는 페닐이고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C6-18)아릴카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C6-18)아릴옥시(C1-4)알킬카르보닐; (C1-6 )알킬카르보닐(C6-18)아릴카르보닐; 헤테로시클릴(C1-6)알킬카르보닐 (여기서, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리원 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함함); (C1-6)알킬술포닐 또는 (C6-18)아릴술포닐이고,
X는 NH, O, S 또는 N-R8 (여기서, R8은 (C1-6)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬임)이고,
Y는 O 또는 S이고,
n 및 m은 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물에서 바람직하게는
W, R1, R3, R4, n, m 및 는 상기 정의된 바와 같고,
R2는 수소이고,
R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C6-18)아릴카르보닐 (여기서, 아릴은 (C1-4)알킬카르보닐옥시에 의해 임의로 치환됨); (C6-18)아릴옥시(C1-4)알킬카르보닐; 헤테로시클릴(C1-6)알킬카르보닐 (여기서, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리원 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함함); (C6-18)아릴술포닐 (여기서, 아릴은 아미노 또는 (C1-4)알킬카르보닐아미노에 의해 임의로 치환됨)이고;
X는 NH, O, S 또는 N-R8 (여기서, R8은 (C1-6)알킬 또는 화학식 II의 기임)이고,
[화학식 II]
(식 중에서, R9 및 R10은 상기 정의된 바와 같은 R5 및 R6의 의미를 가짐)
Y는 S이다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물에서 바람직하게는 n = 0 및 m = 0, 또는 n = 1 및 m = 1, 또는 n = 1 및 m = 0이다.
화학식 IA 또는 IB의 화합물에서 각각의 개별 정의된 치환체는 바람직한 치환체, 예를 들어 서로 독립적으로 정의된 다른 치환체일 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
W가 CH 또는 N이고,
R1이 히드록시, 메톡시, 플루오로메톡시 또는 (히드록시카르보닐)(디메틸)메톡시이고,
R2가 수소이고,
R3가 수소; (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 알릴 또는 시클로프로필이고,
R4가 수소 또는 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
이 시클로헥실이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 오르토, 메타 또는 파라 위치에 있으며,
R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소; (C1-3)알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소-프로필 또는 n-프로필; 알릴; (C1-4)알킬카르보닐, 예를 들어 메틸카르보닐; 페닐카르보닐 (여기서, 페닐은 메틸카르보닐옥시와 같은 (C1-4)알킬카르보닐옥시에 의해 임의로 치환됨); 페닐옥시메틸카르보닐; 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 아미노, 또는 메틸카르보닐아미노와 같은 (C1-4)알킬카르보닐아미노에 의해 치환됨); 또는 5개의 고리원 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴 (여기서, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴, 예를 들어 티오페닐, 예를 들어 티오페닐(C1-4)알킬카르보닐, 예를 들어 티오페닐메틸카르보닐이고;
X가 NH, NCH3, NCH(CH3)2, O, S, 또는 아미노에 의해 치환된 (C3-8 )시클로알킬, 예를 들어 파라 위치에서 아미노에 의해 치환된 시클로헥실이고,
n이 0이고,
m이 0이고,
Y가 S이고,
R8이 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸인 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
W가 N 또는 CH이고,
R1이 히드록시 또는 플루오로메톡시이고,
R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
R3가 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고
가 시클로헥실이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 메타 또는 파라 위치에 있으며,
X가 NH이고,
n이 1이고,
m이 1인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
W가 N이고,
R1이 플루오로메톡시이고,
R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
R3가 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
가 페닐이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 메타 위치에 있으며,
X가 NH이고,
n이 1이고,
m이 0인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
W가 CH 또는 N이고,
R1이 히드록시 또는 플루오로메톡시이고,
R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
R3가 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
가 페닐이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 메타 또는 파라 위치에 있으며,
X가 NH이고,
n이 1이고,
m이 1인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
W가 N이고,
R1이 플루오로메톡시이고,
R2가 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3가 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
R4, R5 및 R6가 수소이고,
가 시클로헥실이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 파라 위치에 있으며,
X가 NH이고,
n이 0이고,
m이 0인 화학식 IA의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 예를 들어 히드로클로라이드 형태의 하기 화학식의 화합물을 제공한다.
본원에서 사용된 에스테를 잔기는 알킬; 예를 들어 비치환된 알킬, 또는 예를 들어, 아릴, 예를 들어 벤질, 알콕시벤질, 예를 들어 4-메톡시벤질, 알콕시, 예를 들어 메톡시메틸에 의해 치환된 알킬; 알킬옥시카르보닐옥시; 알킬; 알콕시; 예를 들어 글리실옥시, 페닐글리실옥시, 예를 들어 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸; 헤테로시클릴, 예를 들어 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일; 인다닐, 프탈리딜, 알콕시카르보닐옥시 및 COO-- 기와 함께 생리학상 가수분해가능하며 허용가능한 에스테르, 예를 들어 세팔로스포린 분야에서 가수분해가능한 에스테르 기인 것으로 공지되어 있는 에스테르를 형성하는 에스테르 잔기를 포함한다. 이와 같이, 화학식 I의 화합물은 생리학상-가수분해가능한 및 -허용가능한 에스테르의 형태로 존재할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은 생리학상-가분분해가능한 및 -허용가능한 에스테르는 COO-- 기를 에스테르화시키고, 생리학적 조건하에서 가수분해가능하여 투여량에서 자체로 생리학적으로 관용성인 산을 생성시키는 에스테르를 의미한다. 이와 같이, 상기 용어는 통상의 프로-드럭 형태를 정의하는 것으로 이해되어야 한다. 에스테르 잔기는 바람직하게는 생리학적 조건하에서 용이하게 가수분해가능한 기일 수 있다. 이러한 에스테르는 바람직하게는 경구 투여할 수 있다. 에스테르 그 자체가 활성 화합물이거나, 가수분해가 혈액에서 일어나는 경우, 비경구 투여가 필요할 수 있다.
본원에서 달리 정의되지 않는다면, 아릴은 (C6-18)아릴, 예를 들어 페닐을 포함한다. 임의의 기(들)는 비치환되거나 또는 예를 들어 세팔로스포린 화학에서 통상적인 기들에 의해 1회 또는 다수회 치환될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 화합물은 이후로는 "본 발명의(에 따른) 화합물"로 나타낸다. 본 발명의 화합물은 임의의 형태, 예를 들어 유리 형태, 염 형태, 용매화물 형태, 및 염 및 용매화물 형태의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
제약상 허용되지 않는 염이 예를 들어 제조 / 단리 / 정제 목적으로 포함되나, 바람직하게는 상기 염은 제약상 허용되는 염을 포함한다.
본 발명의 화합물의 염은 금속 염, 산 부가 염, 아민 염, 및 경우에 따라 내부 염 및 4급 염을 포함한다. 금속 염은 예를 들어 알칼리 또는 토 알칼리 염, 바람직하게는 나트륨 염 또는 칼륨 염을 포함하고; 산 부가 염은 화학식 I의 화합물의 산, 예를 들어 수소 푸마르산, 푸마르산, 나프탈린-1,5-술폰산, 염산, 듀테로클로르산; 바람직하게는 염산과의 염을 포함한다. 아민 염은 예를 들어 트리알킬아민, 프로카인, 디벤질아민 및 벤질아민 염을 포함하며, 예를 들어 화학식 IA 또는 IB의 화합물 중 화학식 의 고리에 부착되어 있는 아민 기는 양전하를 띌 수 있고, 예를 들어 NH3 +, NH2R5 +, NH2R 6 + 또는 NR5R6R7 + 기, (여기서, R5 및 R6는 수소를 제외하고는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 R5 및 R6는 (C1-4)알킬이고; R7은 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고, 보다 바람직하게는 R5, R6 및 R7 은 메틸임)의 형태로 음으로 하전된 반대이온, 예를 들어 통상적인 히드록시, 할로겐, 예를 들어 클로라이드로부터 선택된 반대이온과 함께 존재할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물은
- 산과의 염
- 아민과의 염
- 금속 염
- 예를 들어 히드로클로라이드 형태 및 추가로 히드로요오다이드 형태의 1개 이상의 산과의 염, 및
- 산과 또한 아민 염 형태, 예를 들어 트리(C1-4)알킬암모늄 염, 예를 들어 트리메틸암모늄 염 및 추가로 히드로클로라이드 형태의 염,
바람직하게는 2개 이상의 산과의 염, 아민과의 염, 또는 아민 및 또한 산과의 염
형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IA염 또는 화학식 IB염의 화합물을 비롯한 화학식 I염의 화합물인 염 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다.
식 중에서,
, W, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8 , X, Y, m 및 n은 상기 정의된 바와 같고,
R7은 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
AN-은 예를 들어 히드록시, 할로게나이드, 예를 들어 클로라이드와 같은 통상적인 반대이온으로부터 선택된 음으로 하전된 반대이온이다.
바람직하게는 화학식 I염의 화합물은 화학식 IA염의 화합물이다.
화학식 I염의 화합물, 예를 들어 화학식 IA염의 화합물에서, 바람직하게는
- W는 N이고,
- R1은 할로(C1-6)알콕시, 예를 들어 -OCH2F이고,
- R2 및 R4는 수소이고,
- R3는 수소 또는 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
- 는 시클로헥실이고,
- R5, R6 및 R7은 서로 독립적으로 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
- X는 NH 또는 N-(C1-4)알킬이고,
- n 및 m은 0이고,
- AN-는 할로게나이드, 예를 들어 클로라이드이다.
유리 형태의 본 발명의 화합물은 상응하는 염 형태의 화합물로 전환시킬 수 있고; 그 역으로도 가능하다.
본 발명의 화합물은 이성질체 및 그의 혼합물; 예를 들어 광학 이성질체, 부분입체이성질체, 시스/트랜스 형태이성질체, 기하 이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 및 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체의 형태로 존재할 수 있다. 임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R, S)-배위, 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 화합물 중 이미노 기에 부착되어 있는 기 R1은 신 (Z) 또는 안티 (E) 배위로 존재할 수 있고, 바람직하게는 신 배위로 존재한다.
예를 들어,
이 시클로헥실인 경우에 이에 부착되어 있는 기 -NR4- 및 -(CH2)m-NR5R6-는 시스 또는 트랜스 배위로 존재할 수 있다.
이성질체 혼합물은 경우에 따라, 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 분리하여 순수 이성질체를 수득할 수 있다. 본 발명은 임의의 이성질체 형태 및 임의의 이성질체 혼합물 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
또한, 본 발명은 호변이성질체가 존재할 수 있는 경우에 화학식 I의 화합물의 호변이성질체를 포함한다. 예를 들어, 화학식 IA의 화합물 중 기 (여기서, R3 및(또는) R4는 수소임)는 R3 및 R4의 의미에 따라 하기 기 중 하나를 갖는 화학적 평형 상태로 존재한다:
본 발명은 임의의 호변이성질체 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본원에서 언급한 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물은 경우에 따라, 예를 들어 통상적이거나 또는 본원에서 개시된 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 제조할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 화학식 IVA 또는 화학식 IVB의 화합물과 반응시키고, 반응 혼합물로부터 수득한 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 단리하는 것을 포함하는, 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
식 중에서,
, W, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, n 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 III 또는 화학식 IVA 또는 IVB의 중간체 (출발 물질)에서, 존재할 경우에 관능기는 임의로 보호된 형태 또는 염-형성기가 존재하는 경우에 염 형태로 존재할 수 있다. 임의로 존재하는 보호기는 적합한 단계에서, 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 제거할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 제조에 있어서의 중간체를 제공하며, 여기서 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 IVA 또는 IVB의 화합물이다.
화학식 IAB 또는 IVB의 화합물은 본원에서 "본 발명의(에 따른) 중간체"로 지칭한다. 예를 들어 실시예 (실시예 A 내지 N)에 따라 명시되고 수득된 본 발명의 중간체는 화학식 IA 및 IB의 화합물의 제조에 유용하다. 화학식 IVA 또는 IVB의 중간체는 유리 염기 형태, 예를 들어 염 형태 및(또는) 임의로 용매화물 형태 또는 염 및 용매화물 형태, 바람직하게는 염 형태의 중간체를 포함한다.
이와 같이, 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 각각 화학식 IA 또는 IB의 또 다른 화합물로 전환시킬 수 있고, 예를 들어 R2가 수소인 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 R2가 에스테르 잔기인 화학식 IA 또는 IB의 화합물로 전환시킬 수 있거나, 또는 예를 들어 유리 형태로 수득된 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 화학식 IA 또는 IB의 화합물의 염 형태로 전환시킬 수 있고, 그 역으로도 가능하다. 화학식 IA 또는 IB의 화합물은 경우에 따라, 예를 들어 통상적인 방법과 유사하게 반응 혼합물로부터 단리할 수 있다.
상기 반응은 카르보닐에 대한 N-함유 친핵체의 축합 반응이고, 경우에 따라 예를 들어 통상적인 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 수행할 수 있다.
화학식 III 및 화학식 IVA 또는 IVB의 중간체 (출발 물질)은 공지되어 있거나 경우에 따라, 예를 들어 통상적이거나 명시된 바와 같은 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 제조할 수 있다.
본원에 기재된 임의의 화합물, 예를 들어 본 발명의 화합물 및 화학식 III, IVA 및 IVB의 중간체는 경우에 따라, 예를 들어 통상적이거나 본원에 명시된 바와 같은 방법에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 제조할 수 있다.
예를 들어, 화학식 IA 또는 IB의 화합물을 비롯한 본 발명의 화합물은 예를 들어 낮은 독성 외에도 약리학적 활성을 나타내고, 따라서 제약으로서 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 약 0.05 내지 50 mg/체중 1 kg의 투여량으로 투여하는 경우에,
- 예를 들어 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus) (ATCC 29213 및 ATCC 9144); 엔테로코쿠스 파에칼리스 (Enterococcus faecalis) (ATCC 29212); 헤모필루스 인플루엔자 (Haemophilus influenza) (NTCC 49247 및 NCTC 11931); 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli) (ATCC 25922 및 ATCC 35218); 클레브시엘라 뉴모니애 (Klebsiella pneumoniae) (ATCC 11228); 클레브시엘라 에드와르드시 (Klebsiella edwardsii) (ATCC 10896)를 비롯한 균주를 사용하여 약 0.001 내지 약 50 ㎛/ml의 농도 (MIC)로 문헌 [National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) 1993, Document M7-A3 Vol. 13, No. 25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bactera that Grow Aerobically-Third Edition, Approved Standard"; and Document M11-A3 for anaerobic bacteria]에 따른 시험관내 한천 희석 시험에서; 및
- 오스트리아 보건 당국 (Austrian Health Authorities) (1995년 10월 12일자의 MA 58, no. 2968/95)에 의해 인증된 방법 기재 Nr. 159 A-5에 따른 패혈증 마우스 모델 생체내에서
예를 들어 그램 음성 및 그램 양성 세균, 예를 들어 그램 음성 세균, 예를 들어 에스케리키아, 예를 들어 에스케리키아 콜리; 엔테로박터 (Enterobacter), 예를 들어 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae) 및 엔테로박터 파에칼리스 (Enterobacter faecalis); 엔테로코쿠스, 예를 들어 엔테로코쿠스 파에칼리스; 클레브시엘라, 예를 들어 클레브시엘라 뉴모니애 및 클레브시엘라 에드와르드시; 스트렙토코쿠스, 예를 들어 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae) 및 스트렙토코쿠스 피오게네스; 및 슈도모나스 (Pseudomonas), 예를 들어 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 및 그램 양성 세균, 예를 들어 스타필로코쿠스, 예를 들어 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 항미생물, 예를 들어 항균 활성, 예를 들어 약 0.1 내지 50 mg/체중 1 kg의 ED50 값을 나타낸다. 예를 들어, 상기 마우스 모델은 스타필로코쿠스 아우레우스 (ATCC 4995), 스트렙토코쿠스 피오게네스 (Streptococcus pyogenes) (ATCC 29218), 에스케리키아 콜리의 ED 95％로 감염되고, 감염 1 및 4 시간 후에 처리된다. 본 발명의 화합물의 피하 투여 후에 ED50 값은 화합물의 투여된 용량의 프로빗 (Probit) 분석에 의해 계산된다. 활성은 감염 5 일 후에 투여량 단위 당 8 마리의 마우스 군 당 생존 동물의 수에 의해 측정된다. 약 0.2 내지 50 mg/체중 1 kg 범위의 본 발명의 화합물의 ED50 값을 얻는다.
본 발명의 화합물은 놀라운 전면적 활성 스펙트럼을 나타낸다. 예를 들어, 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 실시예 1의 화합물의 MIC (㎍/ml) (MSSA)가 약 0.05 내지 0.2이고; 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해서는 약 0.0125이고; 클레브시엘라에 대해서는 0.0125 내지 0.8이었다. 놀랍게도, 실시예 1의 화합물은 슈도모나스 아에루기노사에 대해서도 활성을 보인다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약, 바람직하게는 항균제, 예를 들어 항생 물질로서 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 미생물성 질환, 예를 들어 세균, 예를 들어 에스케리키아, 엔테로박터, 엔테로코쿠스, 클레브시엘라, 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스 및 슈도모나스에 의해 매개되는 질환 치료용 의약, 예를 들어 제약 조성물을 제조하기 위한, 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
제약적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 1종 이상, 바람직하게는 1종의 본 발명의 화합물, 예를 들어 2종 이상의 본 발명의 화합물의 조합물을 포함한다.
실시예 1의 화합물은 본 발명의 바람직한 화합물이다. 예를 들어, 클레브시엘라 뉴모니애에 대한 실시예 1의 화합물의 MIC (㎍/ml)가 약 0.0125인 것으로 측정되었다. 따라서, 이는 미생물성 질환, 예를 들어 세균성 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물이 통상적으로 세포탁심을 사용하는 것보다 유사한 투여량에서 유사한 투여 방식에 의해 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간에 투여될 수 있다는 것을 제시한다.
추가 측면에서, 본 발명은 미생물성 질환, 예를 들어 세균에 의해 매개되는 질환, 예를 들어 에스케리키아, 엔테로박터, 엔테로코쿠스, 클레브시엘라, 스트렙토코쿠스, 스타필로코쿠스 및 슈도모나스와 같은 세균에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 치료는 상기 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 본 발명의 화합물을 예를 들어 제약 조성물의 형태로 투여하는 것을 포함한다.
치료는 치료 및 예방을 포함한다.
본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가 염 또는 금속 염 형태; 또는 유리 형태; 임의로 용매화물 형태로 투여할 수 있다. 염 형태의 본 발명의 화합물은 유리 형태; 임의로 용매화물 형태의 본 발명의 화합물과 동일한 정도의 활성을 나타낸다.
상기 치료를 위해, 적합한 투여량은 물론, 예를 들어 사용된 본 발명의 화합물의 화학 특성 및 약동학적 데이타, 개체 숙주, 투여 방식, 및 치료할 상태의 특성 및 중증도에 따라 변할 것이다. 그러나, 일반적으로 인간과 같은 보다 큰 포유동물에서의 만족할 만한 결과를 위한 지시된 1일 투여량은 본 발명의 화합물 약 0.1 g 내지 약 2.0 g의 범위에 존재하고; 통상적으로, 예를 들어 분할 투여량으로 1일 4회 이하로 투여된다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 경로, 예를 들어 비강, 협측, 직장, 경구를 포함하는 소화관내 투여; 정맥내, 근육내, 피하 투여를 비롯한 비경구 투여; 또는 경피, 비내, 기관내 투여를 포함하는 국소 투여에 의해; 예를 들어 코팅 또는 비코팅된 정제, 캡슐제, 주사가능 액제 또는 현탁액제, 예를 들어 앰플, 바이알 형태로, 크림, 겔, 페이스트, 흡입 산제, 폼, 팅크, 립 스틱, 점적제, 스프레이 또는 좌제의 형태로 투여할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 염, 예를 들어 산 부가 염, 아민 또는 금속 염; 또는 유리 형태; 임의로 용매화물 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 다른 제약상 활성 제제와의 조합으로 본 발명에 따라 제약 치료에 사용할 수 있다. 상기 다른 제제는 예를 들어 다른 항생제를 포함한다. 조합은 2종 이상의 제약상 활성 제제가 동일한 제제내에 있는 고정 조합; 개별 제제 내의 2종 이상의 제약상 활성 제제가 예를 들어 동시-투여에 대한 지시서와 함께 동일 패키지로 판매되는 키트; 및 제약상 활성 제제가 분리 패키징되어 있으나 동시 또는 후속 투여에 대한 지시서가 제공되는 자유 조합을 포함한다.
또 다른 측면에서 본 발명은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 제약 부형제, 예를 들어 적합한 담체 및(또는) 희석제, 예를 들어 충전제, 결합제, 붕해제, 유동 조절제, 윤활제, 당 및 감미제, 향미제, 보존제, 안정화제, 습윤제 및(또는) 유화제, 가용화제, 삼투압 조절용 염 및(또는) 완충제를 함께 포함하고, 예를 들어 또 다른 제약상 활성 제제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
상기 조성물은 통상적인 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 따라, 예를 들어 이와 유사하게 제조할 수 있다. 단위 투여량 형태는 예를 들어 약 0.5 mg 내지 약 2000 mg, 예를 들어 1 mg 내지 약 500 mg을 함유할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IP2의 화합물을 제공한다.
식 중,
WP2는 CH 또는 N이고,
R1P2는 수소, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시카르보닐(C 1-6)알콕시 또는 (C1-6)알킬옥시카르보닐(C1-6)알킬옥시이고,
R2P2는 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3P2는 수소, (C1-6)알킬, 알릴 또는 시클로(C1-6)알킬이고,
R4P2는 수소 또는 메틸이고,
R5P2, R6P2 및 R7P2는 서로 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C 1-6)알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴(C1-6)알킬카르보닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬카르보닐, (C1-6 )알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴(C1-6)알킬술포닐이거나, 또는 R7P2는 존재하지 않고, N +-R5P2R6P2R7P2 또는 N-R5P2R6P2는 o, m 또는 p 위치에 있을 수 있고,
XP2는 N-R8P2, O, S, O-R8P2 또는 S-R8P2이며, 여기서 R8P2 는 수소, (C1-6)알킬, 시클로(C1-6)알킬 또는 아미노시클로(C1-6)알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IP3의 화합물을 제공한다.
식 중,
WP3은 CH 또는 N이고,
R1P3은 수소, 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시카르보닐(C 1-6)알콕시 또는 (C1-6)알킬옥시카르보닐(C1-6)알콕시이고,
R2P3은 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3P3은 수소, (C1-6)알킬, 알릴 또는 시클로(C3-8)알킬이고,
R4P3은 수소 또는 메틸이고,
R5P3 및 R6P3은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴(C1-6)알킬카르보닐, 헤테로아릴(C1-6)알킬카르보닐, (C1-6)알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 아릴(C1-6)알킬술포닐이고,
XP3은 N-R8P3, O, S, O-R8P3 또는 S-R8P3이며, 여기서 R8P3 은 수소, (C1-6)알킬, 시클로(C3-8)알킬 또는 아미노시클로(C3-8)알킬이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IP4의 화합물을 제공한다.
식 중,
WP4는 CH 또는 N이고,
R1P4는 수소 또는 0-R1P4'이고,
R1P4'는 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬 또는 히드록시카르보닐(C1-6 )알킬이고,
R2P4는 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3P4는 수소, (C1-2)알킬, 알릴 또는 (C3-8)시클로알킬이고,
R4P4는 수소 또는(C1-2)알킬이고,
R5P4 및 R6P4는 서로 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬-카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, (C1-6)알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고,
XP4는 NH, 산소 또는 황이고,
CH2NR5P4R6P4기는 o, m 또는 p 위치에 있을 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IP5의 화합물을 제공한다.
식 중,
WP5는 CH 또는 N이고,
R1P5는 수소 또는 0-R1P5'이고,
R1P5'는 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬 또는 히드록시카르보닐(C1-6 )알킬이고,
R2P5는 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3P5는 수소, (C1-2)알킬, 알릴 또는 (C3-8)시클로알킬이고,
R4P5는 수소 또는(C1-2)알킬이고,
R5P5 및 R6P5는 서로 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬-카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, (C1-6)알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고,
XP5는 NH, O 또는 S이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IP6의 화합물을 제공한다.
식 중,
WP6은 CH 또는 N이고,
R1P6은 수소 또는 0-R1P6'이고,
R1P6'은 수소, (C1-6)알킬, 할로(C1-6)알킬 또는 히드록시카르보닐(C1-6 )알킬이고,
R2P6은 수소 또는 에스테르 잔기이고,
R3P6은 수소, (C1-2)알킬, 알릴 또는(C3-8)시클로알킬이고,
R4P6은 수소 또는(C1-2)알킬이고,
R5P6 및 R6P6은 서로 독립적으로 수소, (C1-6)알킬, (C1-6)알킬-카르보닐옥시, 아릴카르보닐옥시, (C1-6)알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고,
XP6은 NH, O 또는 S이다.
하기 실시예에서, 모든 온도는 섭씨 (℃)이고, 보정되지 않은 것이다.
달리 제시되지 않는다면, 1H-NMR을 200 MHz에서 및 DMSO-d6로 측정한다.
하기 약어를 사용한다.
AcCN 아세토니트릴
BOC tert.부톡시카르보닐 EX 실시예
DMA N,N-디메틸아세트아미드 MeOH 메탄올
EtAc 에틸 아세테이트 RT 실온
EtOH 에탄올 TFA 트리플루오르아세트산
실시예 1
3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
a) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
MeOH 300 ml 중의 히드로클로라이드 형태의 S-메틸-2-메틸-이소티오세미카르바지드의 벤질리덴 유도체 35 g 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산 32.79 g을 환류시켰다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 2 M HCl 217.5 ml로 처리하고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 수득한 여액의 부피를 약 150 ml가 되게 하고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 건조시켜 합한 침전물을 H2O로부터 재결정화하고, 모노히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘
2 M HCl 79.9 ml 중의 모노히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 24.74 g의 혼합물로부터, 벤즈알데히드를 증류시키고, 잔류 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘을 수득하였다.
c) 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토(2,1-b)푸로(3,4-d)(1,3)-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 2.78 g을 2 M HCl 3.4 ml 및 DMA 6.1 ml 중 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘 2 g 의 혼합물에 첨가하고, 수득한 현탁액을 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 교반하에 AcCN 중으로 부었다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 트리히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-세펨-4-카르복실산을 수득하였다.
d) 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
트리히드로클로라이드 형태의 조 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸)-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산 10 g을 H2O 42 ml 중에 용해시키고, 크로마토그래피 (머크 (Merck)사의 리크로프렙 (LiChroprep) RP18, 입도 40-63 μm)에 적용시켰다. 모노히드로클로라이드 형태의 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 임의로 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산을 수득하였다.
적합한 출발 물질 (중간체)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1c) 및 1d)에 기재된 바와 같은 방법 (크로마토그래피에 의한 정제를 임의로 수행함)과 유사하게, 화학식 IEX를 수득하였다.
식 중에서,
X, W, R1, R3, R4, R5, R6 및 R7은 하기의 표 1에 정의된 바와 같다.
표 1에서 "P"는 시클로헥실 고리에서 -NR5R6 기의 위치 (o = 오르토, m = 메타 및 p = 파라)를 나타낸다. R7은 화합물이 암모늄 염 형태인 경우에만 존재하였다. 실시예 2, 20, 22, 27, 30 및 32의 화합물에서, 시클로헥실에 부착되어 있는 기 -NR4- 및 기 N-R5R8은 시스 배위로, 다른 모든 실시예의 경우는 트랜스 배위로 존재하였다. 실시예 1 내지 43의 화합물은 히드로클로라이드 형태로 수득되었고, 실시예 10, 12 및 17의 화합물은 추가로 트리메틸암모늄 클로라이드 형태, 즉 기 NR5R6가 기 N+R5R6R7 Cl-인 형태로 수득되었다.
실시예 44
3-{(E)[[1-트랜스-(4-아세틸아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드 0.6395 g을 AcCN 20 ml 중 트리히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산 0.2579 g의 현탁액에 첨가하였다. 아세틸클로라이드 0.026 ml를 수득한 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 교반하고, H2O 0.115 ml로 처리하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[1-트랜스-(4-아세틸아미노시클로헥실아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{2-(5-아미노-[1,2,4]티아디아졸-3-일)-2-[(Z)-플루오로메톡시이미노]-아세틸아미노}-세펨-4-카르복실산을 수득하였다.
적합한 출발 물질 (중간체)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 44에 기재된 바와 같은 방법과 유사하게 하기 화학식의 화합물을 수득하였다. 실시예 45 내지 49의 화합물의 1H-NMR 특징규명 데이타 또한 표 2에 나타냈다. 실시예 45 내지 49의 화합물은 히드로클로라이드 형태로 수득되었다.
식 중에서,
R5는 표 2에 정의된 바와 같다.
실시예 50
3-{(E)[[트랜스-4-아미노시클로헥실이미노)메틸티오메틸]메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
a) 3-{(E)[[트랜스-4-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)아미노시클로헥실이미노)메틸티오-메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
DMA 2.5 ml 중 [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.103 g의 용액을 DMA 0.5 ml 중 N-(1,4,5a,6-테트라히드로-3-히드록시-1,7-디옥소-3H,7H-아제토(2,1-b)푸로(3,4-d)(1,3)-티아진-6-일)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-(플루오로메톡시이미노)아세트산 아미드 0.144 g의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 교반하고, 2N HCl 0.165 ml를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, tert-부틸-메틸-에테르 상에 붓고, RT에서 교반하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[트랜스-4-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)아미노시클로헥실이미노)메틸티오메틸]메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산을 수득하였다.
b) 3-{(E)[[(트랜스-4-아미노시클로헥실이미노)메틸티오메틸]메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산
TFA 2 ml를 0 ℃에서 CH2Cl2 2 ml 중 히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[트랜스-4-((1,1-디메틸에톡시)카르보닐)아미노시클로헥실이미노)메틸티오메틸]메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}3-세펨-4-카르복실산 0.235 g의 냉각된 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 H2O로 처리하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 수득한 여액을 동결건조시키고, 수득한 동결건조 잔사를 H2O 및 2N HCl로 처리하였다. 수득한 용액을 크로마토그래피 (리크로프렙 RP18)에 적용시키고, 목적하는 화합물을 함유하는 분획물을 합하고, 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 3-{(E)[[(트랜스-4-아미노시클로헥실이미노)메틸-티오메틸]메틸히드라조노]-메틸}-7-{((5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산을 수득하였다.
실시예 51
3-{(E)[[1-(3-{아미노메틸}시클로헥실메틸)-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산 (히드로클로라이드 형태로)
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
적합한 출발 물질 (중간체)을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법에 따라, W가 N이고, R2가 수소이고, R3가 메틸이고, R4 , R5 및 R6가 수소이고, n이 1이고, m이 1이고, 가 시클로헥실이고, R1이 표 3에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물을 수득하였다. 표 3에서 "P"는 시클로헥실 고리에서 -(CH2)m-NR5R6 기의 위치 (m = 메타 및 p = 파라)를 나타낸다. 실시예 52의 화합물에서, 시클로헥실 고리에 부착되어 있는 기 -NR4- 및 기 -(CH2)m-NR 5R6는 시스 배위로, 다른 모든 기는 트랜스 배위로 존재하였다. 실시예 52 내지 54의 화합물의 1H-NMR 특징규명 데이타 또한 표 3에 나타냈다. 실시예 52 내지 54의 화합물은 히드로클로라이드 형태로 수득되었다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 1에 기재된 바와 같은 방법에 따라 실시예 55 내지 58의 화합물을 수득하였다:
실시예 55
3-{(E)[[1-(3-(아미노벤질아미노)-이미노메틸]-메틸히드라조노]-메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]-아미노}-3-세펨-4-카르복실산 (히드로클로라이드 형태로)
실시예 56
3-{(E)[[1-[3-(아미노메틸)벤질아미노]-이미노메틸]-메틸히드라조노]메틸}-7-{[(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-(플루오로메톡시이미노)-아세틸]아미노}-3-세펨-4-카르복실산 (히드로클로라이드 형태로)
실시예 57
이 페닐이고, X가 NH이고, R1이 OCH2F이고, R3가 CH3이고, R 2, R4, R5, R6가 H이고, n이 1이고, m이 1이고, 페닐 고리 중의 -(CH2)m-NR5 R6 기가 파라 위치에 있는 히드로클로라이드 형태의 화학식 IA의 화합물.
실시예 58
이 페닐이고, X가 NH이고, R1이 OH이고, R3가 CH3이고, R2, R4, R5, R6가 H이고, n이 1이고, m이 1이고, 페닐 고리 중의 -(CH2)m-NR5R 6가 파라 위치에 있는 히드로클로라이드 형태의 화학식 IA의 화합물.
중간체
실시예 A
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-구아니딘
a) [트랜스-4-(3-에톡시카르보닐-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtAc 25 ml 중 (4-아미노시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.10 g의 용액에 에톡시카르보닐-이소티오시아네이트 0.58 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. [트랜스-4-(3-에톡시카르보닐-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
b) (트랜스-4-티오우레이도-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4 M NaOH 7.4 ml를 H2O 10 ml 및 EtOH 15 ml 중 [트랜스-4-(3-에톡시카르보닐-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.69 g의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90°에서 30분 동안 RT에서 유지하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 디에틸에테르로 세척하였다. (트랜스-4-티오우레이도-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
c) [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH 50 ml 중 (트랜스-4-티오우레이도-시클로헥실)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.19 g 및 메틸요오다이드 0.41 ml의 혼합물을 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
d) [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 (앰버라이트 (Amberlite) IRA 400 (CI)R) 40 ml를 H2O 50 ml 중 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 2.06 g의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
e) [트랜스-4-((히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
히드라진 모노히드레이트 0.183 ml를 EtOH 50 ml 중 [트랜스-4-(2-메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.11 g의 용액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
f) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-구아니딘
MeOH 50 ml 중 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(히드라지노)이미노메틸)-아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.15 g 및 5.4 M HCl (MeOH 중) 4.2 ml의 혼합물을 RT에서 교반하였다. 혼합물의 부피를 감소시키고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-구아니딘을 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 A에 기재된 바와 같은 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 하기 표 4의 실시예 A2 내지 A4의 화합물을 수득하였다. 1H-NMR 데이타도 또한 표 4에 나타내었다.
실시예 B
3-아미노-2-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘
a) 1-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메틸-티오우레아
메틸-이소티오시아네이트 0.90 g을 EtAc 50 ml 중 트랜스-4-디메틸아미노-시클로헥산아민 1.74 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메틸-티오우레아를 수득하였다.
b) 1-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-이소티오우레아
MeOH 10 ml 중 1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메틸-티오우레아 0.50 g, 2 M HCl (MeOH 중) 1.16 ml 및 메틸요오다이드 0.36 g의 혼합물을 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔사를 H2O로 처리하였다. 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 (앰버라이트 IRA 400 (CI)R) 10 ml를 수득한 수성 혼합물에 첨가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 교반하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 1-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-이소티오우레아를 수득하였다.
c) 3-아미노-2-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘
무수 EtOH 40 ml 및 히드라진 모노히드레이트 0.126 ml 중 히드로클로라이드 형태의 1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-이소티오우레아 0.71 g의 용액을 환류시켰다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-2-(트랜스-4-디메틸아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘을 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 B에 기재된 바와 같은 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 하기 표 5의 실시예 B2 및 B3의 화합물을 수득하였다. 수득한 화합물의 1H-NMR-데이타 또한 표 5에 나타내었다.
실시예 C
[트랜스-4-((히드라지노)메틸이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드
a) [트랜스-4-(2,3-디메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드
MeOH 20 ml 및 메틸요오다이드 0.36 ml 중 1-(4-디메틸아미노시클로헥실)-3-메틸-티오우레아 0.50 g의 혼합물을 RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물을 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 형성된 잔사를 H2O로 처리하고, 수득한 수성 혼합물을 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 (앰버라이트 IRA 400 (CI)R)의 존재하에서 교반하고, 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. [트랜스-4-(2,3-디메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드를 수득하였다.
b) [트랜스-4-((히드라지노)메틸이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드
EtOH 및 히드라진 모노히드레이트 0.118 ml 중 [트랜스-4-(2,3-디메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드의 용액을 환류시키고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. [트랜스-4-((히드라지노)메틸이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드를 히드로클로라이드 형태로 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 C에 나타난 바와 같은 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 화학식 EXC2의 화합물을 수득하였다.
실시예 D
3-아미노-비스-1,2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘
a) 3-아미노-비스-1,2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
실시예 1a)의 방법에 따라 S-메틸-2-메틸-이소티오세미카르바지드를 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산과 반응시켰다. 모노히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘 이외에 부산물이 수득되었으며, 이를 컬럼 크로마토그래피 (리크로프렙 RP-18R, 머크)로 정제하였다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-비스-1,2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) 트리히드로클로라이드 형태의 3-아미노-비스-1,2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘
실시예 1b)의 방법에 따라 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-비스-1,2-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체로부터 표제 화합물을 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 D에 기재된 바와 유사하게 하기 표 6에 기재된 바와 같은 히드로클로라이드 형태의 실시예 D1 내지 D10의 화합물을 수득하였다. 1H-NMR 데이타 또한 표 6에 나타내었다.
실시예 E
[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸-암모늄클로라이드
a) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
H2O 중 모노히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 5 g의 용액의 pH를 8N NaOH의 첨가에 의해 pH 13.6으로 조정하였다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수득한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 3-아미노-1-(트랜스- 4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸))-아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드의 벤질리덴 유도체
AcCN 10 ml 중 메틸요오다이드 1.295 g을 AcCN 중 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 1 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류시키고, RT에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔사를 H2O 및 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 20 ml로 처리하였다. 형성된 현탁액을 RT에서 교반하고, 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. 수득한 동결건조물을 H2O로 처리하고, 수득한 용액의 pH를 8N NaOH로 pH 13.4로 조정하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 수득한 수성 상을 8N HCl로 pH 2로 조정하고, 수득한 혼합물을 동결건조시켰다. 수득한 동결건조물을 H2O 중에 용해시키고, 크로마토그래피 (리크로프렙 RP-18R, 입도 40-63 μm, 머크)에 적용시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 수집하고, 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)-(이미노메틸))아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
c) [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸-암모늄클로라이드 히드로클로라이드
2N HCl 및 H2O 1.7 ml 중 [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)(이미노메틸))-아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드의 벤질리덴 유도체의 혼합물을 스팀 증류로 처리하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-트리메틸암모늄클로라이드를 수득하였다.
실시예 F
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-구아니딘
a) [트랜스-4-((히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체
아세트산 무수물 5.5 ml 및 포름산 11.2 ml의 혼합물을 0 ℃에서 교반하고, 포름산 5.6 ml 중 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-구아니딘의 벤질리덴 유도체 5.04 g의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 H2O로 처리하고, 형성된 용액의 pH를 2N NaOH로 13.02로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. [트랜스-4-((히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) [트랜스-4-((1-에틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체
에틸요오다이드 0.28 ml 및 [트랜스-4-((1-히드라지노)(이미노메틸)아미노시클로헥실]-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체 0.5 g의 용액의 혼합물을 환류시켰다. 수득한 혼합물을 RT에서 밤새 유지하고, 추가로 에틸요오다이드를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 환류시키고, 수득한 혼합물을 다시 RT에서 밤새 유지하였다. 침전물이 형성되었으며, 이를 여과하고, 건조시켰다. 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-((1-에틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
c) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-구아니딘
H2O 10 ml 및 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 10 ml 중 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-((1-에틸히드라지노)-이미노메틸)아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체 0.34 g의 현탁액을 교반하였다. 수득한 혼합물을 여과하고, 수득한 여액을 2N HCl, 벤즈알데히드 및 포름산 2 ml로 처리하고, 용매를 증발시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-에틸-구아니딘을 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 F에 기재된 바와 같은 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 화학식 EXF2의 화합물을 수득하였다.
실시예 G
4-아미노-N-[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-벤젠-술폰아미드
a) N-[4-[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)]-아미노시클로헥실술파모일)-페닐]아세트아미드의 벤질리덴 유도체
N,O-비스-(트리메틸실릴)-아세트아미드 2.37 ml를 AcCN 중 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.5 g의 현탁액에 첨가하였다. 수득한 용액을 4-아세틸아미노-벤젠술포닐 클로라이드 0.378 g으로 처리하고, RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물에 H2O/AcCN 3.49 ml를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. N-[4-[-트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)]아미노시클로헥실술파모일)-페닐]아세트아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) 4-아미노-N-[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]벤젠-술폰아미드
N-[4-[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노-메틸)]아미노시클로헥실술파모일)페닐]아세트아미드의 벤질리덴 유도체 0.62 g의 혼합물을 1N HCl 및 H2O 3.4 ml로 처리하였다. 수득한 수용액을 농축하고, 건조시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 4-아미노-N-[트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)아미노시클로헥실]-벤젠-술폰아미드를 수득하였다.
실시예 H
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘
a) [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
메틸히드라진 0.49 ml를 (트랜스-4-이소티오시아네이트-시클로헥실)카르밤산 tert-부틸 에스테르 2 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 페트롤에테르를 첨가하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
b) [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르
MeOH 30 ml 중 [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 1.17 g의 현탁액을 메틸요오다이드 0.34 ml로 처리하고, 수득한 혼합물을 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 H2O 중에 현탁시키고, 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제로 처리하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
c) [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 벤질리덴 유도체
2N HCl 1.3 ml 및 벤즈알데히드 0.15 ml를 H2O 20 ml 및 AcCN 30 ml 중 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.40 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, AcCN을 증발시키고, 수득한 용액을 에테르로 추출하였다. 수득한 수성 상의 pH를 pH 7로 조정하고, 형성된 침전물을 여과하고, 세척하고, 건조시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
d) [트랜스-4-(1-메틸히드라지노)(메틸이미노메틸)아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 벤질리덴 유도체
히드로클로라이드 형태의 [트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.2 g의 현탁액을 메틸아민 (무수 EtOH 중 33％) 0.126 ml로 처리하고, 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, [트랜스-4-(1-메틸히드라진)(메틸이미노메틸)아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
e) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
TFA 10 ml를 0 ℃에서 CH2Cl2 10 ml 중 [트랜스-4-(1-메틸히드라지노)(메틸-이미노메틸)아미노시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르의 벤질리덴 유도체 0.2 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 교반하고, 용매를 증발시키고, 트리플루오로아세테이트 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
f) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘
1N HCl 1.6 ml를 H2O 중 트리플루오로아세테이트 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.2 g의 용액에 첨가하였다 (벤즈알데히드는 스플릿팅함). 수득한 혼합물의 부피를 농축하고, 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 20 ml를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 교반하고, 여과하고, 수득한 여액으로부터 용매를 증발시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-2,3-디메틸-구아니딘을 수득하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 H에 기재된 바와 같은 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 화학식 EXH2, EXH3 및 EXH4의 화합물을 수득하였다:
(BOC-보호기는 MeOH 중 HCl로 제거됨).
실시예 I
[3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸]-우레아
a) [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-우레이도)시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[트랜스-4-(3-아미노-2,3-디메틸-이소티오우레이도)시클로헥실]카르밤산 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 0.435 g의 용액을 NH3 (EtOH 중 2 M) 0.18 ml로 처리하고, 수득한 혼합물을 환류시키고, RT에서 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-우레이도)시클로헥실-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 수득하였다.
b) [3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸]-우레아
MeOH 15 ml 및 2N HCl (MeOH 중) 2 ml 중 [트랜스-4-(3-아미노-3-메틸-우레이도)시클로헥실]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 0.34 g의 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 증발 잔사를 H2O로 처리하고, 수득한 혼합물의 pH를 2N HCl로 pH 2로 조정하였다. 형성된 침전물을 여과하였다. 수득한 여액을 동결건조시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 [3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸]-우레아를 수득하였다.
실시예 J
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘
a) (4-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르
메틸아민 (무수 EtOH 중 33％) 3.31 ml, 아세트산 4.63 ml 및 MeOH 75 ml의 혼합물을 MeOH 27 ml 중 (4-옥소-시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르 10 g의 용액에 적가하였다. 수득한 혼합물에 MeOH 25 ml 중 나트륨 시아노보로히드라이드 5 g의 용액을 첨가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 72시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 1N NaOH 45 ml를 첨가하고, 수득한 혼합물을 60 ℃에서 40분 동안 유지하였다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 2-메톡시-2-메틸-프로판 142 ml로 처리하고, 수득한 현탁액을 30분 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물을 여과하였다. (4-트랜스-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르가 풍부한 (4-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르 (침전물) 및 (4-시스-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르가 풍부한 (4-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르 (여액)를 수득하였다. 풍부화 (4-시스-메틸아미노시클로헥실)카르밤산 벤질에스테르를 포함하는 샘플로부터 용매를 증발시켰다. 수득한 풍부화 샘플 각각을 2 M HCl 50 ml로 처리하고, 수득한 현탁액을 여과하고, 수득한 여액의 pH를 pH 11.8로 조정하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수득한 유기 상으로부터 용매를 증발시켰다. 2가지 생성물, 즉 a. (트랜스-4-메틸아미노시클로헥실)-카르밤산 벤질에스테르 및 b. (시스-4-메틸아미노시클로헥실)-카르밤산 벤질에스테르가 풍부한 (4-메틸아미노시클로헥실)-카르밤산 벤질에스테르를 수득하였다.
b) [4-(1,3-디메틸-티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르
CH2Cl2 7 ml 중 메틸이소티오시아네이트 0.14 g의 용액을 CH2Cl2 10 ml 중 풍부화 (트랜스-4-메틸아미노시클로헥실)-카르밤산 벤질에스테르 0.5 g의 용액에 적가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 16시간 동안 교반하고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. [4-(1,3-디메틸-티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르를 수득하였다.
c) [4-(1,2,3-트리메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르
메틸요오다이드 0.18 ml를 AcCN 30 ml 중 [4-(1,3-디메틸-티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르 0.64 g의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 히드로요오다이드 형태의 [4-(1,2,3-트리메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르를 수득하였다.
d) [4-3-아미노-1,2-디메틸-구아니디노)시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르
히드로요오다이드 형태의 [4-(1,2,3-트리메틸-이소티오우레이도)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르 0.84 g을 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 10 ml와 함께 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고, 수득한 여액을 동결건조시켰다. 동결건조물을 EtOH 15 ml 및 히드라진 모노히드레이트 0.08 ml로 처리하였다. 수득한 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 히드로클로라이드 형태의 [4-(3-아미노-1,2-디메틸-구아니디노)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르를 수득하였다.
e) 3-아미노-1-(4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘
CH2Cl2 25 ml 중 히드로클로라이드 형태의 [4-(3-아미노-1,2-디메틸-구아니디노)-시클로헥실]카르밤산 벤질에스테르 0.50 g의 용액을 삼브롬화붕소 0.77 ml로 처리하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 30분 동안 교반하고, 형성된 침전물을 여과하고, CH2Cl2로 세척하였다. 수득한 침전물을 H2O 중에 용해시키고, 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 10 ml로 처리하고, RT에서 2시간 동안 교반하였다. 수득한 혼합물로부터 이온 교환제를 여과하고, 용매를 수득한 여액으로부터 증발시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘을 수득하였다. 트랜스/시스 비율은 약 0.7:0.3 (1H-NMR 데이타-평가치)이다.
실시예 K
3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘
a) 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
H2O 40 ml 중 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘 1.73 g의 용액을 2 M HCl로 산성화시키고, 벤즈알데히드 0.88 ml로 처리하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 3시간 동안 교반하고, 과량의 벤즈알데히드를 디에틸에테르로 추출하였다. 조 히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 수용액을 수득하고, 크로마토그래피 (리크로프렙 RP-18R, 머크, 입도 40-63 μm)에 적용시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 합하였다. 모노히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다. 3-아미노-1-(시스4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘 모노히드로클로라이드의 벤질리덴 유도체 수용액의 pH를 2 M NaOH로 pH 13으로 조정하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 수득한 유기 상을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) [시스-4-((히드라지노)메틸이미노메틸)-메틸아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체
포름산 1.08 ml 및 아세트산 무수물 0.53 ml의 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 교반하고 (혼합된 무수물 형성), 포름산 1.08 ml 중 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.54 g의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔사를 H2O 40 ml로 처리하였다. 수득한 용액의 pH를 2 M NaOH로 pH 13으로 조정하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. [시스-4-((히드라지노)메틸이미노메틸)-메틸아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
c) 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
AcCN 40 ml 중 [시스-4-((히드라지노)메틸-이미노메틸)-메틸아미노시클로헥실]-1-N-포름아미드 벤질리덴 유도체 0.59 g 및 메틸요오다이드 0.29 ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 H2O 40 ml 및 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 10 ml로 처리하였다. 수득한 현탁액을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액에 2 M HCl 5 ml를 첨가하였다. 수득한 용액을 스팀 증류에 4시간 동안 적용시켰다 (포르밀기의 완전 제거 및 벤질리덴 보호기의 부분 제거). 히드라지노기를 다시 완전히 보호하기 위해, 수득한 용액을 벤즈알데히드 0.38 ml와 함께 RT에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸에테르로 3회 추출하였다. 수득한 수용액을 크로마토그래피 (리크로프렙 RP18)에 적용시켰다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획물을 합하고, 용매를 증발시키고, 히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
d) 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘
HCl 및 H2O 5 ml 중 히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.32 g의 혼합물로부터 벤즈알데히드를 증류시켰다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(시스-4-아미노시클로헥실)-1,2,3-트리메틸-구아니딘을 수득하였다.
실시예 L
3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘 및 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘
a) 3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 및 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
AcCN 40 ml 중 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.73 g 및 N-에틸디이소프로필아민 0.47 ml의 용액을 에틸요오다이드 0.28 ml로 처리하였다. 수득한 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시켰다. 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘 및 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 혼합물을 수득하였다.
b) 3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 및 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸-아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘 및 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 혼합물 1.29 g의 용액을 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 15 ml로 처리하고, 수득한 현탁액을 RT에서 1시간 동안 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액을 2 M HCl로 산성화시키고, 크로마토그래피 (리크로프렙 RP18)에 적용시켰다. 2가지의 생성물을 용출하고, 히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 및 히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 순수한 형태로 수득하였다.
c) 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘
히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-디에틸아미노시클로헥실)-3-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체로부터 벤질리덴 보호기의 제거를 실시예 K d)의 방법에 따라 수행하였다.
적합한 출발 물질을 사용하였다는 점을 제외하고는 실시예 L에 기재된 방법에 따라 히드로클로라이드 형태의 하기 표 7의 화합물 L1 내지 L6를 수득하였다:
실시예 M
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘
a) [(트랜스-4-벤질리덴-아미노)-시클로헥실-메틸-시안아미드
벤즈알데히드 2 ml를 톨루엔 80 ml 중 트랜스-N-메틸-시클로헥산-1,4-디아민 2.53 g에 한번에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, RT로 냉각시키고, N-에틸-디이소프로필아민 6.9 ml를 첨가하고, 톨루엔 10 ml 중 브롬화시안 2.09 g의 용액을 적가하였다. 수득한 혼합물을 RT에서 밤새 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 수득한 여액으로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔사를 H2O로 처리하고, 디에틸에테르로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. [(트랜스-4-벤질리덴-아미노)-시클로헥실]-메틸-시안아미드를 수득하였다.
b) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-티오우레아
H2S 3 g으로 포화된 EtOH 20 ml를 EtOH 60 ml 중 [(트랜스-4-벤질리덴-아미노)-시클로헥실]-메틸-시안아미드 4.23 g 및 트리에틸아민 4.1 ml의 용액에 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃에서 4시간 동안 오토클레이브에서 가열하였다. 수득한 혼합물로부터 용매 및 초과량의 H2S를 증류에 의해 제거하였다. 수득한 증류 잔사를 2 M HCl 20 ml 및 H2O 10 ml로 처리하고, 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 50 ml를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 산성 여액을 크로마토그래피 (리크로프렙 RP-18R, 머크, 입도 40-63 μm)에 적용시켰다. 히드로클로라이드 형태의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-티오우레아를 수득하였다.
c) 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-이소티오우레아
MeOH 30 ml 및 메틸요오다이드 0.22 ml 중 히드로클로라이드 형태의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-티오우레아 0.6 g의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용매를 증발시키고, 히드로클로라이드 및 히드로요오다이드 형태의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-이소티오우레아를 수득하였다.
d) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘
EtOH 40 ml 중 히드로클로라이드 및 히드로요오다이드 형태의 1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,2-디메틸-이소티오우레아 0.50 g의 용액을 히드라진 모노히드레이트 0.15 ml로 처리하고, 수득한 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 수득한 증발 잔사를 H2O 20 ml로 처리하고, 수득한 혼합물에 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제 10 ml를 첨가하였다. 수득한 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액으로부터 용매를 증발시키고, 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘을 수득하였다.
실시예 N
3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,3-디메틸-구아니딘
a) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체
H2O 20 ml 중 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘 0.79 g의 용액을 벤즈알데히드 0.46 ml로 처리하고, 수득한 혼합물을 밤새 교반하였다. 수득한 혼합물을 디에틸에테르로 추출하고, 수득한 수성 층을 크로마토그래피에 적용시켰다. 생성물을 용출하고, 목적하는 분획물을 합하고, 수득한 용액의 pH를 2 M NaOH로 pH 13로 조정하고, 수득한 혼합물을 CH2Cl2 로 추출하였다. 수득한 유기 층을 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
b) [트랜스-4-((히드라지노)이미노메틸)메틸아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체
아세틸클로라이드 0.06 ml를 CH2Cl2 15 ml 중 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1-메틸-구아니딘의 벤질리덴 유도체 0.22 g 및 K2CO3 0.08 g의 현탁액에 첨가하고, 수득한 혼합물을 RT에서 4시간 동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 수득한 증발 잔사를 H2O 20 ml로 처리하고, 수득한 용액의 pH를 2 M NaOH로 pH 13로 조정하였다. 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 건조시키고, 용매를 증발시켰다. [트랜스-4-((히드라지노)-이미노메틸)메틸아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
c) [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)메틸아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체
[트랜스-4-((히드라지노)이미노메틸)메틸아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체 0.23 g, AcCN 20 ml 및 메틸요오다이드 0.1 ml의 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)메틸아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체를 수득하였다.
d) 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,3-디메틸-구아니딘
H2O 20 ml 중 히드로요오다이드 형태의 [트랜스-4-((1-메틸히드라지노)이미노메틸)메틸-아미노시클로헥실]-아세트아미드의 벤질리덴 유도체 0.30 g에 클로라이드 형태의 강 염기성 이온 교환제를 첨가하고, 수득한 현탁액을 1시간 동안 교반하였다. 이온 교환제를 여과하고, 수득한 여액에 2 M HCl 5 ml를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 스팀 증류에 적용시키고 (보호기 둘다, 즉 벤질리덴 및 아세틸 기가 제거됨), 수득한 혼합물로부터 용매를 증발시키고, 디히드로클로라이드 형태의 3-아미노-1-(트랜스-4-아미노시클로헥실)-1,3-디메틸-구아니딘을 수득하였다.

Claims (10)

  1. 화학식 IA 또는 화학식 IB의 화합물.
    [화학식 IA]
    [화학식 IB]
    식 중에서,
    W는 CH 또는 N이고,
    R1은 히드록시, (C1-6)알콕시, 할로(C1-6)알콕시, 히드록시카르보닐(C 1-6)알콕시 또는 (C1-6)알콕시카르보닐(C1-6)알콕시이고,
    R2는 수소 또는 에스테르 잔기이고,
    R3는 수소, (C1-6)알킬, (C2-6)알케닐 또는 (C3-8)시클로알킬이고,
    R4는 수소 또는 (C1-6)알킬이고,
    는 시클로헥실 또는 페닐이고,
    R5 및 R6는 서로 독립적으로 수소; (C1-6)알킬; (C2-6)알케닐; (C6-18)아릴카르보닐; (C1-6)알킬카르보닐; (C6-18)아릴옥시(C1-4)알킬카르보닐; (C1-6 )알킬카르보닐(C6-18)아릴카르보닐; 헤테로시클릴(C1-6)알킬카르보닐 (여기서, 헤테로시클릴은 5개 또는 6개의 고리원 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1개 내지 4개의 헤테로원자를 포함함); (C1-6)알킬술포닐 또는 (C6-18)아릴술포닐이고,
    X는 NH, O, S 또는 N-R8 (여기서, R8은 (C1-6)알킬 또는 (C3-8)시클로알킬임)이고,
    Y는 O 또는 S이고,
    n 및 m은 서로 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. W가 CH 또는 N이고,
    R1이 히드록시, 메톡시, 플루오로메톡시 또는 (히드록시카르보닐)(디메틸)메톡시이고,
    R2가 수소이고,
    R3가 수소; (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸 또는 에틸; 알릴 또는 시클로프로필이고,
    R4가 수소 또는 (C1-4)알킬, 예를 들어 메틸이고,
    가 시클로헥실이고, 예를 들어 -(CH2)m-NR5R6 기가 메타 또는 파라 위치에 있으며,
    R5 및 R6가 서로 독립적으로 수소; (C1-3)알킬; 알릴; (C1-4)알킬카르보닐; 페닐카르보닐 (여기서, 페닐은 (C1-4)알킬카르보닐옥시에 의해 임의로 치환됨); 페닐옥시메틸카르보닐; 페닐술포닐 (여기서, 페닐은 아미노 또는 (C1-4)알킬카르보닐아미노에 의해 치환됨); 또는 5개의 고리원 및 N, O 또는 S로부터 선택된 1개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴이고;
    X가 NH, NCH3, NCH(CH3)2, O, S, 또는 아미노에 의해 치환된 (C3-8 )시클로알킬이고,
    n이 0이고,
    m이 0이고,
    Y가 S이고,
    R8이 (C1-4)알킬인 화학식 IA의 화합물.
  3. W가 N 또는 CH이고,
    R1이 히드록시 또는 플루오로메톡시이고,
    R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
    R3가 (C1-4)알킬이고
    가 시클로헥실이고,
    X가 NH이고,
    n이 1이고,
    m이 1인 화학식 IA의 화합물.
  4. W가 N이고,
    R1이 플루오로메톡시이고,
    R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
    R3가 (C1-4)알킬이고,
    가 페닐이고,
    X가 NH이고,
    n이 1이고,
    m이 0인 화학식 IA의 화합물.
  5. W가 CH 또는 N이고,
    R1이 히드록시 또는 플루오로메톡시이고,
    R2, R4, R5 및 R6가 수소이고,
    R3가 (C1-4)알킬이고,
    가 페닐이고,
    X가 NH이고,
    n이 1이고,
    m이 1인 화학식 IA의 화합물.
  6. 하기 화학식의 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 염 형태인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 하나 이상의 제약 부형제와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. 제약으로서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 미생물성 질환의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 미생물성 질환의 치료 방법.
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