ES2268429T3 - Cefalosporinas. - Google Patents

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ES2268429T3
ES2268429T3 ES03763841T ES03763841T ES2268429T3 ES 2268429 T3 ES2268429 T3 ES 2268429T3 ES 03763841 T ES03763841 T ES 03763841T ES 03763841 T ES03763841 T ES 03763841T ES 2268429 T3 ES2268429 T3 ES 2268429T3
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ES
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trans
alkyl
hydrogen
nch
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ES03763841T
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English (en)
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Gerd Ascher
Werner Heilmayer
Michael Schranz
Josef Wieser
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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Abstract

Compuesto de fórmula IA o de fórmula IB donde W es CH o N, R1 es hidroxilo, (C1-6)alkoxilo, halo(C1-6)alcoxilo, hidroxicarbonil(C1-6)alcoxilo o (C1-6)alcoxicar- bonil(C1-6)alcoxilo R2 es hidrógeno o un grupo éster, R3 es hidrógeno, (C1-6)alquilo, (C2-6)alquenilo o (C3-8)cicloalquilo, R4 es hidrógeno o (C1-6)alquilo, es ciclohexilo o fenilo, R5 y R6 son, independientemente entre sí, hidrógeno; (C1-6)alquilo; (C2-6)alquenilo; (C6-18)arilcarbonilo; (C1-6)alquilcarbonilo; (C8-18)ariloxi(C1-4)alquilcar- bonilo; (C1-6)alquilcarbonil-(C6-18)arilcarbonilo; heterociclil(C1-8)alquilcarbonilo, donde el sustituyente heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S; (C1-6)alquilsulfonilo o (C6-18)arilsulfonilo, X es NH, O, S o N-R8, donde R8 es un (C1-8)alquilo o (C3-8)cicloalquilo, Y es O ó S, y n y m son, independientemente entre sí, 0 ó 1.

Description

Cefalosporinas.
La presente invención se refiere a cefalosporinas. Las cefalosporinas relacionadas con los compuestos de la presente invención se han descrito en la solicitud de patente WO 96/35692 y GB 1 460 377.
En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA
1
o de fórmula IB
2
donde
W
es CH o N,
R_{1}
es hidroxilo, (C_{1-6})alcoxilo, halo(C_{1-6})alcoxilo, hidroxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo o (C_{1-6})alcoxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo
R_{2}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, (C_{2-6})alquenilo o (C_{3-8})cicloalquilo,
R_{4}
es hidrógeno o (C_{1-6})alquilo,
3 es ciclohexilo o fenilo,
R_{5} y R_{6} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{2-6})alquenilo; (C_{6-18})arilcarbonilo; (C_{1-6})alquilcarbonilo; (C_{8-18})ariloxi(C_{1-4})alquilcarbonilo; (C_{1-6})alquilcarbonil-(C_{6-18})arilcarbonilo; heterociclil(C_{1-8})alquilcarbonilo, donde el sustituyente heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S; (C_{1-6})alquilsulfonilo o (C_{6-18})arilsulfonilo,
X
es NH, O, S o N-R_{8}, donde R_{8} es un (C_{1-8})alquilo o (C_{3-8})cicloalquilo,
Y
es O ó S, y
n y m son, independientemente entre sí, 0 ó 1.
\newpage
Preferentemente, en un compuesto de fórmula IA ó IB
W, R_{1}, R_{3}, R_{4}, n, m y 3 son tal y como se han definido más arriba,
R_{2}
es hidrógeno,
R_{5} y R_{6} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{2-6})alquenilo; (C_{8-18})arilcarbonilo, donde el sustituyente arilo está opcionalmente substituido por (C_{1-4})alquilcarboniloxilo; (C_{6-18})ariloxi(C_{1-4})alquilcarbonilo; heterociclil(C_{1-8})alquilcarbonilo, donde el sustituyente heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S; (C_{1-6})alquilsulfonilo, donde el sustituyente arilo está opcionalmente sustituido por amino o (C_{1-4})alquilcarbonilamino;
X
es NH, O, S ó N-R_{8}, donde R_{8} es (C_{1-6})alquilo o un grupo de fórmula
5
\quad
donde R_{9} y R_{10} significan R_{5} y R_{6} tal y como se ha definido más arriba, y
Y
es S.
Preferentemente, en un compuesto de fórmula IA o IB, n=0 y m=0, ó n=1 y m=1, ó n=1 y m=0.
En un compuesto de fórmula IA o IB, cada uno de los sustituyentes definidos puede ser un sustituyente preferido, es decir, independientemente de cada otro sustituyente definido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA o IB donde
W
es CH ó N,
R_{1}
es hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo o (hidroxicarbonil)(dimetil)metoxilo,
R_{2}
es hidrógeno,
R_{3}
es hidrógeno; (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo o etilo; alilo o ciclopropilo,
R_{4}
es hidrógeno o (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es ciclohexilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición orto, meta o para,
R_{5} y R_{6} son, independientemente entre sí
\quad
- hidrógeno
\quad
- (C_{1-3})alquilo, por ejemplo, metilo, etilo, iso-propilo o n-propilo;
\quad
- alilo;
\quad
- (C_{1-4})alquilcarbonilo, por ejemplo metilcarbonilo;
\quad
- fenilcarbonilo, donde el sustituyente fenilo está opcionalmente sustituido por (C_{1-4})alquilcarboniloxilo, por ejemplo metilcarboniloxilo;
\quad
- fenioximetilcarbonilo;
\quad
- fenilsulfonilo, donde el sustituyente fenilo está substituido por amino o (C_{1-4})alquil-carbonilamino, por ejemplo metilcarbonilamino; o
\quad
- heterociclilo que comprende 5 miembros de anillo y 1 heteroátomo seleccionado entre N, O ó S, por ejemplo donde heterociclilo es un heterociclilo aromático, por ejemplo tideenilo, por ejemplo del tipo tideenil(C_{1-4})alquil-carbonilo, por ejemplo tideenilmetilcarbonilo;
X
es NH, NCH_{3}, NCH(CH_{3})_{2}, O, S o (C_{3-8})cicloalquilo sustituido por amino, por ejemplo tipo ciclohexilo sustituido por amino, por ejemplo en la posición para,
n
es 0,
m
es 0
Y
es S, y
R_{8}
es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA donde
W
es N ó CH3
R_{1}
es hidroxilo o fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es ciclohexilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición meta,
X
es NH
n
es 1 y
m
es 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA donde
W
es N,
R_{1}
es fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es fenilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición meta,
X
es NH
n
es 1 y
m
es 0.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA donde
W
es CH ó N,
R_{1}
es hidroxilo o fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es fenilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición meta o para,
X
es NH
n
es 1 y
m
es 1.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula IA donde
W
es N,
R_{1}
es fluorometoxilo,
R_{2}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
3 es ciclohexilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición para,
X
es NH
n
es 0 y
m
es 0.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula
11
en forma de clorhidrato.
Un grupo éster en el sentido utilizado en el presente documento incluye alquilo; por ejemplo un alquilo no substituido o un alquilo substituido, del tipo arilo, como por ejemplo gliciloxilo, fenilgliciloxilo, por ejemplo gliciloximetilo, fenilglicioximetilo; heterociclilo, por ejemplo 5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-ilo; indanilo, pftalidilo, alcoxicarboniloxilo y grupos éster que forman con el grupo COO- un éster hidrolizable fisiológicamente y fisiológicamente aceptable, por ejemplo del tipo grupos éster en el campo de las cefalosporinas, de los cuales se sabe que son hidrolizables. Por lo tanto, un compuesto de fórmula I puede estar en forma de un éster hidrolizable fisiológicamente y fisiológicamente aceptable. Por ésteres hidrolizables fisiológicamente y fisiológicamente aceptables se entiende, en el sentido utilizado en el presente documento, un éster en el cual el grupo COO- está esterificado y que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas par rendir un ácido que por sí mismo es tolerable fisiológicamente en las dosis a administrar. Por tanto, se entiende que el término define formas de pro-droga corrientes. Un grupo éster puede ser preferentemente un grupo que se hidroliza fácilmente bajo condiciones fisiológicas. Dichos ésteres pueden administrarse preferentemente oralmente. La administración parenteral puede ser indicada si el éster per se es un compuesto activo o si la hidrólisis tiene lugar en la sangre. A no ser que se defina de otra manera en el presente documento, arilo incluye (C_{6-18})arilo, por ejemplo fenilo. Cualquier grupo(s) pueden no estar substituidos o substituidos por uno o más sustituyentes, por ejemplo por grupos convencionales en la química de las cefalosporinas.
Los compuestos proporcionados por la presente invención se designan a partir de ahora como "compuesto(s) de (según la) presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, es decir, en forma libre, en forma de sal, en forma de solvato y en forma de sal y solvato.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en forma de sal.
Dichas sales incluyen preferentemente sales aceptables farmacéuticamente, aunque se incluyen las sales no aceptables farmacéuticamente, por ejemplo para fines de preparación/aislamiento/purificación.
Una sal de un compuesto de la presente invención incluye sales metálicas, sales de adición de ácido, sales de amina, y sales interiores y sales cuaternarias, siempre que sea posible. Las sales metálicas incluyen, por ejemplo, las sales alcalinas o las sales de tierras alcalinas, preferentemente las sales de sodio o potasio; las sales de adición de ácido incluyen las sales de un compuesto de fórmula I con un ácido, por ejemplo hidrogenácido fumárico, ácido fumárico, ácido naftalin-1,5-sulfónico, ácido hidroclórico, ácido deuteroclórico; preferentemente ácido hidroclórico. Las sales de amina incluyen, por ejemplo, trialquilamina, procaína, las sales de dibencilamina y benzilamina, por ejemplo el grupo amino unido al anillo de fórmula
3
en un compuesto de fórmula IA ó IB puede estar cargado positivamente, por ejemplo en forma de grupo NH_{3}^{+}, NH_{2}R_{5}^{+}, NH_{2}R_{6}^{+} o NR_{5}R_{6}R_{7}^{+}, donde R_{5} y R_{6} son tal y como se ha definido más arriba, con la excepción de hidrógeno, preferentemente R_{5} y R_{6} son (C_{1-4})alquilo; y R_{7} es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo, más preferentemente R_{5}, R_{6} y R_{7} son metilo; con un contraión cargado negativamente, por ejemplo seleccionado a partir de contrapones convencionales, tipo hidroxilo, halógeno, por ejemplo cloruro. Un compuesto de la presente invención en forma de una sal incluye un compuesto de la presente invención en forma de
-
una sal con un ácido,
-
una sal con una amina,
-
una sal metálica,
-
una sal con más de un ácido, por ejemplo en forma de un hidrocloruro y adicionalmente en forma de un hidroyoduro,y
-
una sal con un ácido y adicionalmente en forma de una sal de amina, por ejemplo una sal de tri(C_{1-4})alquilamonio, por ejemplo una sal de trimetilamonio y adicionalmente un hidrocloruro, preferentemente una sal con uno o dos ácidos, una sal con una amina o una sal con una amina y adicionalmente con un ácido.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en forma de una sal, que es un compuesto de fórmula I_{SAL}, incluyendo un compuesto de fórmula IA_{SAL}
13
o de fórmula IB_{SAL}
14
donde
3
W, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{8}, X, Y, m y n son tal y como se ha definido más arriba,
R_{7} es (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo, y
AN^{-} es un contraión cargado negativamente, por ejemplo seleccionado a partir de contraiones convencionales, tipo hidroxilo, halogenuro, por ejemplo cloruro.
Preferentemente, un compuesto de fórmula I_{SAL} es un compuesto de fórmula IA_{SAL}. En un compuesto de fórmula I_{SAL}, por ejemplo un compuesto de fórmula IA_{SAL}, preferentemente
- W es N,
- R_{1} es halo(C_{1-4})alcoxilo, por ejemplo -OCH_{2}F,
- R_{2} y R_{4} son hidrógeno,
- R_{3} es hidrógeno o (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es ciclohexilo,
- R_{5}, R_{6} y R_{7} son, independientemente entre sí, (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
- X es NH o N-(C_{1-4})alquilo,
- n y m son 0, y
- AN^{-} es halogenuro, por ejemplo cloruro.
Un compuesto de la presente invención en forma libre puede convertirse en el correspondiente compuesto en forma de una sal; y viceversa.
Un compuesto de la presente invención puede encontrarse en forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diastereoisómeros, conformómeros cis/trans, isómeros geométricos. Un compuesto de la presente invención puede contener, por ejemplo, átomos de carbono asimétricos y por tanto puede encontrarse en forma de enantiómeros o diastereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos. Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R)-, (S)- o (R,S)-, preferentemente en la configuración (R)- o (S)-. Por ejemplo, el grupo R_{1} unido al grupo imino en un compuesto de fórmula I puede estar en configuración syn (Z) o anti. Por ejemplo si 17 es ciclohexil, los grupos -NR_{4} y -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} unidos a él pueden encontrarse en la configuración cis o en trans.
\newpage
Las mezclas isoméricas pueden separarse si es necesario, por ejemplo según o de forma análoga a un procedimiento convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención incluye también los tautómeros de un compuesto de fórmula I, en el caso de poder haber taumtómeros. Por ejemplo, el grupo
18
en un compuesto de fórmula IA, donde R_{3} y/o R_{4} es/son hidrógeno se encuentra en equilibrio químico con uno de los siguientes grupos, dependiendo del significado de R_{3} y R_{4}:
19
La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma tautomérica.
Cualquier compuesto mencionado en el presente documento, por ejemplo un compuesto de la presente invención, puede prepararse de forma apropiada, por ejemplo según o de forma análoga a un procedimiento convencional o según se describe en el presente documento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un procedimiento para la producción de un compuesto de fórmula IA ó IB que comprende reaccionar un compuesto de fórmula III
20
donde R_{1}, R_{2} y W son tal y como se ha definido más arriba, con un compuesto de fórmula IVA
21 
\newpage
o IVB
22 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
23
X, Y, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{8}, n y m son tal y como se ha definido más arriba y aislar un compuesto de fórmula IA ó IB obtenido a partir de la mezcla de reacción.
En un intermedio de fórmula III o fórmula IVA ó IVB (materiales de partida), los grupos funcionales, si están presentes, pueden estar opcionalmente en forma protegida o, si se encuentra presente un grupo que forme sal, en forma de sal. Los grupos protectores opcionalmente presentes pueden quitarse en un estadio adecuado, por ejemplo según o de forma análoga a un procedimiento convencional.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un intermedio en la producción de un compuesto de fórmula IA ó IB, cuyo intermedio es un compuesto de fórmula IVA ó IVB, tal como se ha definido más arriba.
Los compuestos de fórmula IVA ó IVB se designan aquí como "Intermedios de (según la) presente invención". Los intermedios de la presente invención, por ejemplo como se ha especificado y obtenido según los Ejemplos (Ejemplos A a N), son útiles en la producción de compuestos de fórmula IA y IB. Los intermedios de fórmula IVA ó IVB incluyen intermedios en forma de base libre, por ejemplo y en forma de una sal y/o opcionalmente en forma de un disolvente o en forma de una sal y un disolvente, preferentemente en forma de una sal.
Un compuesto de fórmula IA ó IB obtenido de esta manera puede convertirse en otro compuesto de fórmula IA ó IB, respectivamente, por ejemplo, un compuesto de fórmula IA ó IB donde R2 es hidrógeno, puede convertirse en un compuesto de fórmula IA ó IB donde R_{2} es un grupo éster, por ejemplo, o un compuesto de fórmula IA ó IB obtenido en forma libre puede convertirse en una sal de un compuesto de fórmula IA ó IB y viceversa. Un compuesto de fórmula IA ó IB puede aislarse a partir de la mezcla de reacción de manera adecuada, por ejemplo de forma análoga a un procedimiento convencional.
La reacción indicada más arriba es una reacción de condensación de nucleófilos que contienen N a un carbonilo y puede llevarse a cabo de manera adecuada, por ejemplo según o de forma análoga a un procedimiento convencional.
Los intermedios (productos de partida) de fórmula III y de fórmula IVA ó IVB se conocen o pueden prepararse de forma adecuada, por ejemplo de forma análoga a un procedimiento convencional o especificado.
Cualquier compuesto descrito aquí, por ejemplo un compuesto de la presente invención e intermedios de fórmulas III, IVA y IVB pueden prepararse de forma adecuada, por ejemplo según o de forma análoga a un procedimiento convencional o tal como se especifica en el presente documento.
Los compuestos de la presente invención, por ejemplo incluyendo un compuesto de fórmula IA ó IB, muestran actividad farmacológica, aparte de baja toxicidad y por lo tanto son útiles como fármacos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención presentan actividad antimicrobiana o antibacteriana, por ejemplo contra bacterias gram negativas y gram positivas, por ejemplo bacterias gram negativas tipo Escherichia, por ejemplo Escherichia coli; tipo Enterobacteria, por ejemplo Enterobacter cloacae y Enterobacter faecalis; tipo Enterococos, por ejemplo Enterococos faecalis; tipo Klebsiella, por ejemplo Klebsiella pneumoniae y Klebsiella edwardii; tipo Streptococos, por ejemplo Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes; y tipo Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa y por ejemplo bacterias gram positivas tipo Estafilococos, por ejemplo Stafilococcus aureus;
-
in vitro en el Análisis de Dilución en Agar según el Comité Nacional de Estándares de Laboratorio Clínico (NCCLS), 1993, Documento M7-A3 Vol. 13, No. 25: "Procedimientos para Análisis de Susceptibilidad Antimicrobiana a la Dilución para Bacterias que crecen aeróbicamente - tercera edición, Estándar Aprobado"; y documento M11-A3 para bacterias anaeróbicas,
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en una concentración desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 \mum/ml (MIC), por ejemplo utilizó cepas de Staphylococcus aureus (ATCC 29213 y ATCC 9144); Enterococcus faecalis (ATCC 29212); Haemophilus influenza (NTCC 49247 y NCTC 11931); Escherichia coli (ATCC 25922 y ATCC 35218); Klebsiella pneumoniae (ATCC 11228); Klebsiella edwardsii (ATCC 10896); y
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in vivo en el modelo de ratón con septicemia, según el procedimiento de la descripción número 159 A-5, aprobado por las Autoridades de la Salud Austríacas (MA 58, número 2968/95 del 12 de octubre de 1995), por ejemplo administro dosis desde aproximadamente 0,05 hasta 50 mg/kg de peso corporal, por ejemplo valores de ED_{50} desde aproximadamente 0,1 hasta 50 mg/kg de peso corporal. Por ejemplo, en ese modelo se infectan ratones con una ED del 95% de Staphylococcus aureus (ATCC 4995), Streptococcus pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli, y se tratan 1 y 4 horas después de la infección. Los valores de ED_{50} después de la administración subcutánea con un compuesto de la presente invención se calculan mediante el análisis Probit de las dosis administradas de compuestos. La actividad se determina a través del número de animales supervivientes por grupo de 8 ratones, por unidad de dosis, en el día 5 después de la inyección. Se obtienen valores de ED_{50} de los compuestos de la presente invención que van de aproximadamente 0,2 a 50 mg/kg de peso corporal.
Los compuestos de la invención muestran un espectro de actividad general sorprendente. Por ejemplo, se ha determinado que el MIC (\mug/ml) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo Staphylococcus aureus (MSSA) es de aproximadamente 0,05 a 0,2; frente Streptococcus pneumoniae, de aproximadamente 0,0125; frente a Klebsiella, de 0,0125 a 0,8. Sorprendentemente, el compuesto del Ejemplo 1 también presenta actividad contra Pseudomonas aeruginosa.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su utilización como fármaco, preferentemente como un agente antimicrobiano, por ejemplo un antibiótico.
En otro aspecto, la presente invención proporciona la utilización de un compuesto de la presente invención para la preparación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento de una enfermedad microbiana, por ejemplo enfermedades mediadas por bacterias, por ejemplo Escherichia, Enterobacteria, Enterococos, Klebsiella, Streptococos, Estafilococos y Pesudomonas.
Un compuesto de la presente invención para utilización farmacéutica incluye uno o más, preferentemente un, compuesto de la presente invención.
El compuesto del Ejemplo 1 es un compuesto preferido de la presente invención. Por ejemplo, se ha determinado que el MIC (\mug/ml) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo, Klebsiella pneumoniae es de aproximadamente 0,0125. Es muy indicado, por lo tanto, que para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo de enfermedades bacterianas, puedan administrarse los compuestos de la presente invención a mamíferos superiores, por ejemplo humanos, mediante modos de administración similares a dosis similares a las utilizadas convencionalmente con cefotaxim.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una sal metálica; o en forma libre; opcionalmente en forma de solvato. Los compuestos de la presente invención en forma de una sal muestran el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en forma de solvato. Para dicho tratamiento, la dosis apropiada variará, evidentemente, dependiendo de, por ejemplo, la naturaleza química y los datos farmacocinéticas de un compuesto de la presente invención empleado, del huésped individual, del modo de administración y de la naturaleza y severidad de las enfermedades que se están tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo humanos, una dosis diaria indicada se encuentra en el rango de aproximadamente 0,1 g a aproximadamente 2,0 g de un compuesto de la presente invención; administrado convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas de hasta cuatro veces por día. Un compuesto de la presente invención puede administrarse por cualquier ruta convencional, por ejemplo entéricamente, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o tópicamente; por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal, intratraqueal; por ejemplo en forma de pastillas recubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en forma de ampollas, viales, en forma de cremas, geles, pastas, polvo inhalable, espumas, tinturas, barras de labios, gotas, aerosoles, en forma de supositorios. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de una sal aceptable farmacéuticamente, por ejemplo una sal de adición de ácido, una sal de amina o metálica o en forma libre; opcionalmente en forma de un solvato.
Un compuesto de la presente invención puede utilizarse para el tratamiento farmacéutico según la presente invención de forma aislada, o en combinación con otros, uno o más, agentes activos farmacéuticamente. Dichos otros agentes incluyen, por ejemplo, otros antibióticos. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en las cuales dos o más agentes farmacéuticamente activos se encuentran en la misma formulación; kits, en los cuales uno o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se venden en el mismo paquete, por ejemplo con instrucciones para la coadministración; y combinaciones libres en las cuales los agentes farmacéuticamente activos se empaquetan de forma separada, pero donde se dan instrucciones para la administración simultánea o secuencial.
En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención asociado con un excipiente farmacéutico como mínimo, por ejemplo un portador apropiado y/o diluyente, por ejemplo incluyendo agentes de relleno, aglutinantes, agentes desintegrantes, fluidificadores, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservantes, estabilizantes, agentes humidificantes y/o emulsificantes, solubilizantes, sales para regular la presión osmótica y/o tampones, por ejemplo comprendiendo además otro agente farmacéuticamente activo.
Dichas composiciones pueden prepararse según o de forma análoga a un procedimiento convencional, por ejemplo mediante procesos de mezclado, granulado, recubrimiento, disolución o lideilización. Las formas unitarias de dosificación pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 2000 mg, por ejemplo desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 500 mg.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I_{P2}
24
donde
W_{P2}
es CH o N,
R_{1P2}
es hidrógeno, hidroxilo, (C_{1-6})alcoxilo, halo(C_{1-6})alcoxilo, hidroxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo o (C_{1-6})alquiloxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo
R_{2P2}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3P2}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, alilo o ciclo(C_{1-6}) alquilo,
R_{4P2}
es hidrógeno o metilo,
R_{5P2}, R_{6P2} y R_{7P2} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{1-6})alquilcarbonilo; arilcarbonilo, aril(C_{1-8})alquilcarbonilo, heteroaril(C_{1-8})alquilcarbonilo, (C_{1-8})alquilsulfonilo, arilsulfonilo o aril(C_{1-8})alquilsulfonilo o R_{7P2} está ausente, y N^{+}-R_{5P2}R_{6P2}R_{7P2} o NR_{5P2} R_{6P2} pueden estar en posición o, m ó p, y
X_{P2}
es NR_{8P2}, O, S, O-R_{8P2} o SR_{8P2}, donde R_{8P2} es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo o ciclo(C_{1-6})alquilo o aminociclo(C_{1-6})alquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I_{P3}
25
donde
W_{P3}
es CH o N,
R_{1P3}
es hidrógeno, hidroxilo, (C_{1-6})alcoxilo, halo(C_{1-6})alcoxilo, hidroxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo o (C_{1-6})alquiloxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo,
R_{2P3}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3P3}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, alilo o ciclo(C_{1-6}) alquilo,
R_{4P3}
es hidrógeno o metilo,
R_{5P3} y R_{6P3} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{1-6})alquilcarbonilo; arilcarbonilo, aril(C_{1-8})alquilcarbonilo, heteroaril(C_{1-8})alquilcarbonilo, (C_{1-8})alquilsulfonilo, arilsulfonilo o aril(C_{1-8})alquilsulfonilo y
\quad
N^{+}-R_{5P3}R_{6P3}R_{7P3} o NR_{5P3}R_{6P3} pueden estar en posición o, m ó p, y
X_{P3}
es NR_{8P3}, O, S, O-R_{8P3} o SR_{8P3}, donde R_{8P3} es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo o ciclo(C_{3-8})alquilo o aminociclo(C_{3-8})alquilo.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I_{P4}
26
donde
W_{P4}
es CH o N,
R_{1P4}
es hidrógeno o O-R_{1P4'},
R_{1P4'}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, halo(C_{1-6})alquilo o hidroxicarbonil(C_{1-6})alquilo,
R_{2P4}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3P4}
es hidrógeno, (C_{1-2})alquilo, alilo o (C_{3-8})ciclo- alquilo,
R_{4P4}
es hidrógeno o (C_{1-2})alquilo,
R_{SP4} y R_{6P4} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{1-6})alquilcarboniloxilo; arilcarboniloxilo, (C_{1-8})alquilsulfonilo, arilsulfonilo,
X_{P4}
es NH, oxígeno o sulfuro y el grupo CH_{2}NR_{5P4}R_{6P4} puede estar en posición o, m o p.
\newpage
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I_{P5}
27 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
W_{P5}
es CH o N,
R_{1P5}
es hidrógeno o O-R_{1P5'},
R_{1P5'}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, halo(C_{1-6})alquilo o hidroxicarbonil(C_{1-6})alquilo,
R_{2P5}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3P5}
es hidrógeno, (C_{1-2})alquilo, alilo o (C_{3-8})ciclo- alquilo,
R_{4P5}
es hidrógeno o (C_{1-2})alquilo,
R_{5P5} y R_{6P5} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{1-6})alquilcarboniloxilo; arilcarboniloxilo, (C_{1-8})alquilsulfonilo o arilsulfonilo, y
X_{P5}
es NH, O o S.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula I_{P6}
\vskip1.000000\baselineskip
28 
\vskip1.000000\baselineskip
donde
W_{P6}
es CH o N,
R_{1P6}
es hidrógeno o O-R_{1P6'},
R_{1P6'}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, halo(C_{1-6})alquilo o hidroxicarbonil(C_{1-6})alquilo,
R_{2P6}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3P6}
es hidrógeno, (C_{1-2})alquilo, alilo o (C_{3-8})ciclo- alquilo,
R_{4P6}
es hidrógeno o (C_{1-2})alquilo,
R_{5P6} y R_{6P6} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{1-6})alquilcarboniloxilo; arilcarboniloxilo, (C_{1-8})alquilsulfonilo o arilsulfonilo, y
X_{P6}
es NH, O ó S.
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas son en grados Celsius (ºC) y no están corregidas. Los espectros de ^{1}H-RMN se determinan a 200 MHz y en DMSO-d_{6}, a menos que se indique lo contrario.
Se utilizan las siguientes abreviaturas:
AcCN acetonitrilo
BOC Tert-butoxicarbonilo EJ ejemplo
DMA N,N-dimetilacetamida MeOH metanol
EtAc acetato de etilo t.a. temperatura ambiente
EtOH etanol TFA ácido trifluoroacético
Ejemplo 1 Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol- 3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico a) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina
Se calienta a reflujo 35 g del derivado bencilidénico de S-metil-2-metil-isotiosemicarbazida en forma de clorhidrato y 32,79 g de trans-1,4-diaminocliclohexano en 300 ml de MeOH. La mezcla obtenida se agita a t.a., se filtra el precipitado formado y se evapora el disolvente. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 217,5 ml de HCl 2M, se filtra el precipitado, se lava y se seca. El volumen del filtrado obtenido se lleva a aproximadamente 150 ml, se filtra el precipitado, se lava y se seca. Los precipitados combinados secos se recristalizan a partir de H_{2}O y se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina en forma de monoclor-
hidrato.
b) 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina
A partir de una mezcla de 24,74 g del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina en forma de monoclorhidrato en 79,9 ml de HCl 2M, se destila el benzaldehido y el disolvente de la mezcla remanente se evapora. Se obtiene 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina en forma de clorhi-
drato.
c) Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-[1,2,4]-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico
Se añaden 2,78 g de N-(1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H,7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazin-6-il)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(fluorometoximino)acetamida a una mezcla de 2 g de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina en forma de diclorhidrato en 3,4 ml de HCl 2M y 6,1 ml de DMA y la suspensión obtenida se agita a t.a. La mezcla obtenida se vierte en AcCN bajo agitación. Se filtra el precipitado obtenido, se lava y se seca. Se obtiene ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de triclorhidrato.
d) Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tia- diazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico
Se disuelven 10g de crudo en forma de triclorhidrato en 42 ml de H_{2}O y se realiza una cromatografía (LiChroprep RP18, Merck, tamaño de grano 40-63 \mum). Se combinan fracciones que contienen el producto deseado en forma de monoclorhidrato y opcionalmente se lideilizan. Se obtiene ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]-amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de clorhidrato.
^{1}H-RMN: 1,30-1,70, m, 4H, CCH_{2}; 1,80-2,10, m, 4H, CCH_{2}; 2,88-3,10, m, 1H, NCH; 3,32, s, 3H, NHCH_{3}; 3,42-3,70, m, 2H, 1H de SCH_{2} y 1 H de NCH; 4,25, parte del cuadruplete AB, J= 18 Hz, 1H, SCH_{2}; 5,28, d, J= 5Hz, 1H, \beta-lactama; 5,79, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,75, dd, J= 5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8,10, s, 1H, CH=N, 9,84, d, J= 8 Hz, 1H, NH.
\newpage
De forma análoga el procedimiento descrito en el Ejemplo 1c) y 1d) (purificación por cromatografía se lleva a cabo opcionalmente), pero utilizó productos de partida apropiados (intermedios), se obtienen compuestos de fórmula I_{EJ}
29
donde X, W, R_{1}, R_{3}, R_{4}, R_{5}, R_{6} y R_{7} son tal y como se define en la Tabla 1 más abajo. "P" en la Tabla 1 indica la posición del grupo -NR_{5}R_{6} en el anillo de ciclohexilo (o= orto, m= meta, p= para). R_{7} sólo se encuentra presente si el compuesto está en forma de una sal de amonio. En los compuestos de los ejemplos 2, 20, 22, 27, 30 y 32, el grupo -NR_{4}- y el grupo N-R_{5}R_{6} unido al anillo de ciclohexilo se encuentran en configuración cis, en el resto de ejemplos en la configuración trans. Los compuestos de los ejemplos 1 a 43 se obtienen en forma de clorhidrato y de los ejemplos 10, 12 y 17 adicionalmente en forma de cloruro de trimetilamonio, es decir, el grupo NR_{5}R_{6} es un grupo N^{+}R_{5}R_{6}
R_{7}Cl^{-}.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1
31
32
Ejemplo 44 Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-acetilamino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tia- diazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico
Se añaden 0,6395 g de N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida a una suspensión de 0,2579 g de 3-{(E)[[1-trans-(4-amino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)ace-
til]amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de triclorhidrato en 20 ml de AcCN. A la solución obtenida se le añaden 0,026 ml de cloruro de acetilo, la mezcla obtenida se agita y se trata con 0,115 ml de H_{2}O. Se forma un precipitado, se filtra y se seca. Se obtiene ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-acetilamino-ciclohexilamino)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de un diclorhidrato.
^{1}H-RMN: 1,10-1,68, m, 4H, CCH_{2}; 1,72-2,00, m, 7H, 4H de CCH_{2} y 3H de CH_{3}; 3,32, s, 3H, NCH_{3}; 3,40-3,70, m, 3H, 2H de NCH y 1H de SCH_{2}; 4,56, parte del cuadruplete AB, J= 18 Hz, 1H, SCH_{2}; 5,27, d, J= 5Hz, 1H, \beta-lactama; 5,78, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5,94, dd, J= 5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8,09, s, 1H, CH=N, 9,85, d, J= 8 Hz, 1H, NH.
De forma análoga al procedimiento descrito en el Ejemplo 44 pero utilizó los productos de partida apropiados (intermedios), se obtienen compuestos de fórmula
33
donde R_{5} es tal y como se define en la Tabla 2 más abajo. Los datos de caracterización por ^{1}H-RMN de los compuestos de los ejemplos 45 a 49 también se indican en la Tabla 2. Los compuestos de los ejemplos 45 a 49 se obtienen en forma de clorhidrato.
TABLA 2
34
35
36 
\newpage
Ejemplo 50 Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-aminociclohexilimino)-metiltiometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico a) Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-((1,1-dimetiletoxi)-carbonil)aminociclohexilimino)-metiltiometil]-metilhidrazono] metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico
Se añade una disolución de 0,103 g del éster Pert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil)]-carbámico en 2,5 ml de DMA a una disolución de 0,144 g de N-(1,4,5a,6-tetrahidro-3-hidroxi-1,7-dioxo-3H, 7H-aceto(2,1-b)furo(3,4-d)(1,3)-tiazin-6-il)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-2-(fluorometoximino)acetamida en 0,5 ml de DMA, la mezcla obtenida se agita y se añaden 0,165 ml de HCl 2N. La mezcla obtenida se agita a t.a., se vierte sobre éter tert-butil-metílico y se agita a t.a. Se forma un precipitado y se filtra, se lava y se seca. Se obtiene ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-((1,1-dimetiletoxi)-carbonil)-aminociclohexilimino)-metiltiometil]-metilhidrazono]-metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de clorhidrato.
b) Ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-aminociclohexilimino)-metiltiometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tia- diazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico
Se añaden 2 ml de TFA a una suspensión enfriada de 0,235 g de ácido 3-{(E)[[trans-4-((1,l-dimetiletoxi)carbonil)amino-ciclohexilimino)metilitometil]metilhidrazono]metil]-7-{[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximi-
no)-acetil]amino]-3-cefem-4-carboxílico en forma de clorhidrato en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0°C. La solución obtenida se agita y se evapora el disolvente. El residuo de evaporación obtenido se trata con H_{2}O y el precipitado formado se filtra. El filtrado obtenido se lideiliza y el residuo de lideilización obtenido se trata con H_{2}O y HCl 2 N. La solución obtenida se somete a cromatografía (LiChroprep RP^{18}) y las fracciones que contienen el compuesto deseado se combinan y lideilizan. Se obtiene ácido 3-{(E)[[1-trans-(4-aminociclohexilimino)-metiltiometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico en forma de clorhidrato.
^{1}H-RMN: 1.30-1.78, m, 4H, CCH_{2}; 1.88 - 2.12, m, 4H, CCH_{2}; 2.64, s, 3H, SCH_{3}, 5 2.90-3.1 8, m, 1 H, NCH; 3.52-3.72, m, 4H, 3H de NCH_{3} y 1 H de SCH_{2}; 3.88-4.12, m, 1 H, NCH; 4.32, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1H, SCH_{2}; 5.30, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5.98, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.38, s, 1 H, CH=N; 9.88, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Ejemplo 51 Ácido 3-{(E)[[1-(3-{aminometil}ciclohexilmetil)-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-(Z)-(fluorometoximino)acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico (en forma de clorhidrato)
Se obtiene según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizó los productos de partida apropiados. ^{1}H-RMN: 0.40 -1.92, m, 1 OH, 8H de CCH_{2} y 2H de CCH; 2.58 - 2.85, m, 2H, NCH_{2}; 3.05 - 3.28, m, 2H, NCH_{2}; 3.34, s, 3H, NCH_{3}; 3.50 y 4.59, cuadruplete AB, J=l8 Hz, 2H, SCH_{2}; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5.95, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.1 0, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizó los productos de partida (intermedios) apropiados, se obtienen compuestos de fórmula IA donde W es N, R_{2} es hidrógeno, R_{3} es metilo, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno, n= 1, m= 1,
37
es ciclohexilo y R_{1} es tal y como se describe en la Tabla 3 más abajo. "P" en la Tabla 3 indica la posición del grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} en el anillo de ciclohexilo (m= meta y p= para). En el compuesto del ejemplo 52, el grupo -NR_{4}- y el grupo-(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} unido al anillo de ciclohexilo se encuentran en la configuración cis, en el resto de ejemplos en la configuración trans. Los datos de caracterización por ^{1}H-RMN de los compuestos de los ejemplos 52 a 54 también se indican en la Tabla 3. Los compuestos de los ejemplos 52 a 54 se obtienen en forma de clorhidrato.
TABLA 3
38 
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Según el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 55 a 58:
Ejemplo 55 Ácido 3-{(E)[[1-(3-(aminobencillamino)-iminometil]-metil hidrazono]-metil}-7-{[(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)-acetil]-amino}-3-cefem-4-carboxílico (en forma de clorhidrato)
^{1}H-RMN: 3.38, s, 3H, NCH_{3}; 3.52, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1H, SCH_{2}; 4.50 - 4.75, m, 3H, 2H de NCH_{2} y 1 H de SCH_{2}; 5.29, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.76, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5.95, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.25 - 7.60, m, 4H, H aromáticos; 8.17, s, 1 H, CH=N; 9.75, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Ejemplo 56 Ácido 3-{(E)[[1-[3-(aminometil)bencilamino]-iminometil]-metilhidrazono]metil}-7-{[(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-(Z)-(fluorometoximino)-acetil]amino}-3-cefem-4-carboxílico (en forma de clorhidrato)
^{1}H-RMN: 3.41, s, 3H, NCH_{3}; 3.52, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH_{2}; 3.88 - 4.12, m, 2H, NCH_{2}; 4.40 - 4.80, m, 3H, 2H de NCH_{2} y 1 H de SCH_{2}; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.22 - 7.58, m, 4H, H aromáticos; 8.14, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Ejemplo 57
Compuesto de formula IA en forma de clorhidrato donde 40 es fenilo, X es NH, R_{1} es OCH_{2}F, R_{3} es CH_{3}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son H, n = 1, m= 1 y el grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{5}R_{6} en el anillo de fenilo se encuentra en la posición para.
^{1}H-RMN: 3.38, s, 3H, NCH_{3}; 3.52, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH_{2}; 3.90 - 4.12, m, 2H, NCH_{2}; 4.50 - 4.80, m, 3H, 2H de NCH_{2} y 1 H de SCH_{2}; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH_{2}F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.28 - 7.60, m, 4H, H aromáticos; 8.14, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Ejemplo 58
Compuesto de formula IA en forma de clorhidrato donde 41 es fenilo, X es NH, R_{1} es OH, R_{3} Es CH_{3}, R_{2}, R_{4}, R_{5}, R_{6} son H, n = 1, m= 1 y el grupo -(CH_{2})_{m}-NR_{5}R_{6} en el anillo de fenilo se encuentra en la posición para.
^{1}H-RMN: 3.37, s, 3H, NCH_{3}; 3.57, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH_{2}; 3.90 - 4.10, m, 2H, NCH_{2}; 4.45 - 4.75, m, 3H, 2H de NCH_{2} y 1 H de SCH_{2}; 5.15, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.74, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 6.88, s, 1 H, CH tiazol; 7.20 - 7.55, m, 4H, H aromáticos; 8.15, s, 1H, CH=N; 9.78, d, J=8 Hz, 1 H, NH.
Intermedios Ejemplo A 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-guanidina a) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-etoxicarbonil-tioureido)ciclohexil]carbámico
A una disolución de 1,10 g de éster tert-butílico del ácido (4-amino-ciclohexil)-carbámico en 25 ml de EtAc, se añaden 0,58 ml de isotiocianato de etoxicarbonilo y la mezcla obtenida se agita a t.a. El precipitado formado se filtra y se lava con éter dietílico. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-etoxicarbonil-tioureido)ciclohexil]carbámico.
b) Éster tert-butílico del ácido (trans-4-tioureido-ciclohexil)-carbámico
Se añaden 7,4 ml de NaOH 4M a una suspensión de 1,69 g del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-etoxicarbonil-tioureido)ciclohexil]carbámico en 10 ml de H_{2}O y 15 ml de EtOH. La mezcla obtenida se mantiene a 90º durante 30 minutos a t.a. El precipitado formado se filtra y se lava con éter dietílico. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido (trans-4-tioureido-ciclohexil)-carbámico.
c) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(2-metil-isotioureido)-ciclohexil]-carbámico
Una mezcla de 1,19 g de éster tert-butílico del ácido (trans-4-tioureido-ciclohexil)-carbámico y 0,41 ml de yoduro de metilo en 50 ml de MeOH se agita a t.a. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente y se obtiene éster tert-butílico del ácido [trans-4-(2-metil-isotioureido)-ciclohexil]-carbámico en forma de yodhidrato.
d) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(2-metil-isotioureido)-ciclohexil]-carbámico
Se añaden 40 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro (Amberlite IRA 400 (CI)^{R}) a una suspensión de 2,06 g de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(2-metil-isotioureido)-ciclohexil]-carbámico en forma de hidroyoduro en 50 ml de H_{2}O. La mezcla obtenida se agita a t.a., el intercambiador iónico se filtra y el filtrado obtenido se lideiliza. Se obtiene éster tert-butílico del ácido[trans-4-(2-Metil-isotioureido)-ciclohexil]-carbámico en forma de clorhidrato.
e) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-((hidracino)-iminometil)aminociclohexil]-carbámico
Se añaden 0,183 ml de monohidrato de hidracina a una disolución de 1.11 g de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(2-metil-isotioureido)-ciclohexill-carbámico en 50 ml de EtOH, la mezcla obtenida se calienta a reflujo y el disolvente se evapora. Se obtiene éster tert-butílico del ácido [trans-4-(hidracino)iminometil)aminociclohexil]-carbámico en forma de clorhidrato.
f) 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-guanidina
Se agita a t.a. una mezcla de 1,15 g de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(hidracino)iminometil)-aminociclohexil]-carbámico en forma de clorhidrato y 4,2 ml de HCl 5,4 M ( en MeOH) en 50 ml de MeOH. El volumen de la mezcla se reduce y el precipitado formado se filtra, se lava y se seca. Se obtiene 3-Amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-guanidina en forma de diclorhidrato. ^{1}H-RMN: 1.10 - 1.60, m, 4H, CCH_{2}; 1.72 - 2.12, m, 4H, CCH_{2}; 2.75 - 3.08, m, 1H, NCH; 3.30 -3.60, m, 1H, NCH; 8.30, b, 3H, NH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo A, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los ejemplos A2 a A4 de la Tabla 4 más abajo en forma de clorhidrato. Los datos de ^{1}H-RMN se indican también en la Tabla 4.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 4
43
Ejemplo B 3-amino-2-(trans-4-dimetilaminociclhexil)-1-metil-guanidina a) 1-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-3-metiltiourea
Se añade 0,90 g de isotiocianato de metilo a una disolución de 1,74 g de trans-4-dimetil-aminocyclohexanamina en 50 ml de EtAc. La mezcla obtenida se agita a t.a., se evapora el disolvente y se obtiene 1-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-tiourea.
b) 1-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-2,3-dimetil-isotiourea
Se agita a t.a. una mezcla de 0,50 g de 1-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-tiourea en 10 ml de MeOH, 1,16 ml de HCI 2M (en MeOH) y 0,36 g de yoduro de metilo. A partir de la mezcla obtenida, se evapora el disolvente y el residuo de la evaporación obtenido se trata con H_{2}O. Se añaden 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro (Amberlite IRA 400 (CI)^{R}) a la mezcla acuosa obtenida y la mezcla obtenida se agita a t.a. El precipitado obtenido se filtra y el filtrado se lideiliza. Se obtiene 1-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-2,3-dimetil-isotiourea en forma de clorhidrato.
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c) 3-amino-2-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-1-metilguanidina
Se calienta a reflujo una disolución de 0,71 g de 1-(4-dimetilaminociclohexil)-2,3-dimetilaminociclohexil en forma de clorhidrato en 40 ml de EtOH absoluto y 0,126 ml de monohidrato de hidracina. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente y se obtiene 3-amino-2-(trans-4-dimetilaminociclohexil)-1-metilguanidina en forma de diclorhidrato. ^{1}H-RMN: 1.12 -1.55, m, 4H, CCH_{2}; 1.75 -1.98, m, 4H, CCH_{2}; 2.30, b, 6H, NCH_{3}; 2.70, s, 3H, NCH_{3}; 3.20 - 3.80, m, 2H, NCH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo B, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los ejemplos B2 y B3 de la Tabla 5 más abajo en forma de clorhidrato. Los datos de ^{1}H-RMN se indican también en la Tabla 5.
TABLA 5
44
Ejemplo C Cloruro de [trans-4-((hidracino)metiliminometil)aminociclohexil]-trimetilamonio a) Cloruro de [trans-4-(2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]-trimetilamonio
Se agita a t.a. una mezcla de 0,50 g de 1-(4-dimetilaminociclohexil)-3-metil-tiourea en 20 ml de MeOH y 0,36 ml de yoduro de metilo. La mezcla obtenida se calienta a reflujo y se evapora el disolvente. El residuo formado se trata con H_{2}O, la mezcla acuosa obtenida se agita en presencia de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro (Amberlite IRA 400 (CI)^{R}), se filtra y el filtrado obtenido se somete a una lideilización. Se obtiene Cloruro de [trans-4-(2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]-trimetilamonio.
b) Cloruro de [trans-4-((hidrazino)metiliminometil)aminociclohexil]-trimetilamonio
Se calienta a reflujo una disolución de [trans-4-(2,3-dimetil-isotioureido)ciclo-hexil]-trimetilamonio en EtOH absoluto y 0,118 ml de monohidrato de hidracina y a partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente. Se obtiene cloruro de [trans-4-((hidrazino)metilimino-metil)amino-ciclohexil]-trimetilamonio en forma de clorhidrato. ^{1}H-RMN: 1.40-1.70, m, 4H, CCH_{2}; 1.82-2.30, m, 4H, CCH_{2}; 2.80, s, 3H, NCH_{3}; 3.05, b, 9H, NCH_{3}; 3.30-3.50, m, 1 H, NCH; 3.60-3.80, m, 1 H, NCH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo C, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtiene el compuesto de fórmula EJ_{C2} en forma de clorhidrato:
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^{1}H-RMN: 1.18 - 1.70, m, 4H, CCH_{2}; 1.88 - 2.30, m, 4H, CCH_{2}; 3.05, b, 9H, NCH_{3}; 3.20 - 3.68, m, 2H, NCH.
Ejemplo D 3-amino-bis-1,2-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina a) Derivado bencilidénico de 3-amino-bis-1,2-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina
Se hace reaccionar S-metil-2-metil-isotiosemicarbacida con trans-1,4-diaminociclohexano según el procedimiento del Ejemplo 1a. Aparte de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanina en forma de monoclorhidrato, se obtiene un producto secundario que se purifica por cromatografía en columna (Li Chroprep RP-1 8R, Merck). Se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-bis-1,2-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato.
b) 3-amino-bis-1,2-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de triclorhidrato
Se obtiene a partir del derivado bencilidénico de 3-amino-bis-1,2-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato según el procedimiento el Ejemplo 1b). ^{1}H-RMN: (D_{2}O) 1.20 -1.60, m, 8H, CCH_{2}; 1.80 - 2.18, m, 8H, CCH_{2}; 2.95 - 3.20, 5H, 3H de NCH_{3} y 2H de NCH; 3.22 - 3.48, m, 2H, NCH.
De forma análoga a lo descrito en el Ejemplo D, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los ejemplos D1 a D10 tal como se indica en la Tabla 6 más abajo en forma de clorhidrato. Los datos de ^{1}H-RMN se indican también en la Tabla 6.
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(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 6
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Ejemplo E Cloruro de [trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)-aminociclohexil]-trimetilamonio a) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina
El pH de una disolución de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de monoclorhidrato en H_{2}O se ajusta a pH 13,6 mediante la adición de NaOH 8N. La mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica obtenida se seca y se evapora el disolvente. Se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina.
b) Derivado bencilidénico de [trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)-aminociclohexil]-trimetilamonio
Se añaden 1,295 g de yoduro de metilo en 10 ml de AcCN a una disolución de 1 g del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanidina en AcCN. La mezcla obtenida se calienta a reflujo y se agita a t.a. El disolvente se evapora, el residuo de evaporación obtenido se trata con H_{2}O y con 20 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro. La suspensión formada se agita a t.a., se filtra y el filtrado obtenido se somete a lideilización. El lideilizado obtenido se trata con H_{2}O, el pH de la solución obtenida se ajusta con NaOH 8N a pH 13,4, la mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}, la fase acuosa obtenida se ajusta a pH 2 con HCl 8N y la mezcla obtenida se lideiliza. El lideilizado obtenido se disuelve en H_{2}O y se somete a cromatografía (Li-Chroprep, RP-18^{R}, tamaño de grano 40-63 \mum, Merck). Las fracciones que contienen el producto deseado se reunen y se lideilizan. Se obtiene el derivado bencilidénico de [trans-4-((1-metilhidracino)-iminometil)aminociclohexil]-trimetilamonio en forma de clorhidrato.
c) Cloruro de [trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)-aminociclohexil]-trimetilamonio
Se trata una mezcla del derivado bencilidénico de [trans-4-((1-metilhidracino)-iminometil)aminociclohexil]-trimetilamonio en forma de clorhidrato en 1,7 ml de HCl 2N y H_{2}O por destilación de vapor. A partir de la mezcla obtenida, se evapora el disolvente. Se obtiene cloruro de [trans-4-((1-metilhidracino)-iminometil)aminociclohexil]-trimetilamonio en forma de clorhidrato. ^{1}H-RMN: 1.35-1.72, m, 4H, CCH_{2}; 1.82-2.30, m, 4H, CCH_{2}; 3.05, b, 9H, NCH_{3}; 3.20, s, 1H, NCH_{3}; 3.30 - 3.72, m, 2H, NCH; 7.45, d, J=4 Hz, 1H, NH; 7.74, b, 2H, NH.
Ejemplo F 3-amino-1-(trans-4aminocliclohexil)-3-etilguanidina a) Derivado bencilidénico de [trans-4-((hidracino)-iminometil)aminociclohexil]-1-N-formamida
Una mezcla de 5,5 ml de anhídrido acético y 11,2 ml de ácido fórmico se agita a 0o y se añade una disolución de 5,04 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-guanidina en 5,6 ml de ácido fórmico. A partir de la mezcla obtenida, se evapora el disolvente. El residuo de evaporación obtenido de esta manera se trata con H_{2}O y el pH de la solución formada se ajusta a 13,02 con NaOH 2N. El precipitado formado se filtra, se lava y se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico de [trans-4-((hidracino)-iminometil)amino-ciclohexil]-1-N-formamida.
b) Derivado bencilidénico de [trans-4-((1-etilhidracino)-iminometil)aminociclohexil]-1-N-formamida
Una mezcla de 0,28 ml de yoduro de etilo y una disolución de 0,5 g del derivado bencilidénico de [trans-4-((1-hidracino)-iminometil)amino-ciclohexil]-1-N-formamida se calienta a reflujo. La mezcla obtenida se mantiene durante una noche a t.a. y se añade yoduro de etilo. La mezcla obtenida se calienta a reflujo y la mezcla obtenida se mantiene de nuevo a t.a. Se forma un precipitado, que se filtra y se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico de [trans-4-((1-etilhidracino)-iminometil)aminociclohexil]-1-N-formamida en forma de yodhidrato.
c) 3-amino-1-(trans-4aminocliclohexil)-3-etilguanidina
Se agita una suspensión de 0,34 g del derivado bencilidénico de [trans-4-((1-etilhidracino)-iminometil)-aminociclohexil]-1-N-formamida en forma de yodhidrato en 20 ml de H_{2}O y 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro. La mezcla obtenida se filtra y el filtrado obtenido se trata con 2 ml de HCl 2N, se destila el benzaldehido y el ácido fórmico y se evapora el disolvente. Se obtiene 3-amino-1-(trans-4aminociclohexil)-3-etilguanidina en forma de diclorhidrato. ^{1}H-RMN: (D_{2}O) 0.88 -1.75, m, 6H, 4H de CCH_{2} y 3H de CCH_{3}; 1.80 - 2.35, m, 4H, CCH_{2}; 2.90 - 3.70, m, 4H, 2H de NCH_{2} y 2H de NCH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo F, pero utilizó los productos de partida apropiados, se obtiene el compuesto de fórmula EJ_{F2}:
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en forma de clorhidrato. ^{1}H-RMN: (D_{2}O) 1.20 - 1.65, m, 4H, CCH_{2}; 1.80 - 2.22, m, 4H, CCH_{2}; 3.00 - 3.20, m, 1 H, NCH; 3.22 - 3.52, m, 1 H, NCH; 3.88 - 4.20, m, 2H, NCH_{2}; 4.98 -5.40, m, 2H, C=CH_{2}; 5.55 - 5.88, m, 1 H, CH=C.
Ejemplo G 4-amino-N-[trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)aminociclohexil)bencensulfonamida a) Derivado bencilidénico de N-[4-[-trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)]-aminociclohexilsulfamoil)-fenil]acetamida
Se añaden 2,37 ml de N,O-bis-(trimetilsilil)-acetamida a una suspensión de 0,5 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metilguanina en AcCN. La solución obtenida se trata con 0,378 g de cloruro de acetilamino-bencensulfonilo y se agita a t.a. A la mezcla obtenida se añade 3,49 ml de H_{2}O/AcCN, se filtra el precipitado, se lava y se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico de N-[4-[-trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)]-aminociclohexilsulfamoil)-fenil]acetamida.
b) 4-amino-N-[trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)-aminociclohexil)bencensulfonamida
Se trata una mezcla de 0,62 g de derivado bencilidénico de N-[4-[trans-4-((1-metilhidracino)imino-metil)]amino-
ciclo-hexilsulfamoil)fenil]acetamida con 3,4 ml de HCl 1N y H_{2}O. La solución acuosa obtenida se concentra y se seca. Se obtiene 4-amino-N-[trans-4-((1-metilhidracino)-imino-metil)aminociclohexil]-bencensulfonamida en forma de diclorhidrato. ^{l}H-RMN: 1.10 - 1.40, m, 4H, CCH_{2}; 1.50 - 1.80, m, 4H, CCH_{2}; 2.65 - 2.90, m, 1 H, NCH; 3.1 0,s, 3H, NCH_{3}; 3.20 - 3.50, m, 1 H, NCH; 6.85, d, J=4 Hz, 2H, H aromáticos; 7.52, d, J=4 Hz, 2H, H aromáticos.
Ejemplo H 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-2-3-dimetilguanidina a) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metiltioureido)ciclohexil]carbámico
Se añaden 0,49 ml de metilhidracina a una disolución de 2 g de éster tert-butílico del ácido (trans-4-isotiocianato-ciclohexil)carbámico. La mezcla obtenida se agita a t-a- y se añade éter de petróleo. Se filtra el precipitado formado, se lava y se seca. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metiltioureido)ciclohexil]carbámico.
b) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]carbámico
Se trata una suspensión de 1,17 g de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metiltioureido)-ciclohexil]carbámico en 30 ml de MeOH con 0,34 ml de yoduro de metilo, la mezcla obtenida se calienta a reflujo y se evapora el disolvente. El residuo de la evaporación obtenido se suspende en H_{2}O y se trata con un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro. La mezcla obtenida se agita a t.a., el intercambiador iónico se filtra y el filtrado obtenido se lideiliza. Se obtiene el éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]carbámico en forma de clorhidrato.
c) Derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclo-hexil]carbámico
Se añaden 1,3 ml de HCl wN y 0,15 ml de benzaldehido a una disolución de 0,40 g de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]carbámico en forma de clorhidrato en 20 ml de H_{2}O y 30 ml de AcCN. La mezcla obtenida se agita, se evapora el AcCN y la solución obtenida se extrae con éter. El pH de la fase acuosa obtenida se ajusta a pH 7 y se filtra el precipitado formado, se lava y se seca. Se obtiene el derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclo-hexil]carbámico en forma de clorhidrato.
d) Derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(1-metilhidracino)(metiliminometil)amino-ciclohexil]carbámico
Se trata una suspensión de 0,2 g de derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclo-hexil]carbámico en forma de clorhidrato con 0,126 ml de metilamina (33% en EtOH absoluto) y se agita. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente y se obtiene el derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(1-metilhidracino)(metiliminometil)aminociclohexil]carbámico.
e) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-(aminociclohexil)-2,3-dimetilguanidina
Se añaden 10 ml de TFA a una disolución de 0,2 g de derivado bencilidénico del éster tert-butílico del ácido [trans-4-(1-metilhidracino)(metiliminometil)amino-ciclohexil]carbámico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0º. La mezcla obtenida se agita a t.a., se evapora el disolvente y se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-(aminociclohexil)-2,3-dimetilguanidina en forma de trifluoroacetato.
f) 3-amino-1-(trans-4-(aminociclohexil)-2,3-dimetilguanidina
Se añaden 1,6 ml de HCl 1N a una disolución de 0,2 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-(aminoci-
clohexil)-2,3-dimetilguanidina en forma de trifluoroacetato en H_{2}O (se separa el benzaldehido). El volumen de la mezcla obtenida se concentra y se añade un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro. La mezcla obtenida se agita, se filtra y el disolvente obtenido del filtrado se evapora. Se obtiene 3-amino-1-(trans-4-(aminociclohexil)-2,3-dimetilguanidina en forma de diclorhidrato. ^{1}H-RMN: 1.30 - 1.65, m, 4H, CCH_{2}; 1.78 - 2.15, m, 4H, CCH_{2}; 2.70-3.00, m, 4H, 3H de NCH_{3} y 1 H de NCH; 3.14, s,3H, NCH_{3}; 3.22-3.55, m, 1H, NCH; 8.19, b, 3H, NH.
Según el procedimiento descrito en el Ejemplo H, pero utilizó productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos de fórmula EJ_{H2}, EJ_{H3} y EJ_{H4} en forma de clorhidrato:
50
Ejemplo I [3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil]urea a) Éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metilureido)ciclohexilcarbámico
Una disolución de 0,435 g de clorhidrato de éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-2,3-dimetil-isotioureido)ciclohexil]-carbámico se trata con 0,18 ml de NH_{3} (2M en EtOH) y la mezcla obtenida se calienta a reflujo y se agita a t.a. A partir de la mezcla obtenida, se evapora el disolvente y se obtiene éster tert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metilureido)ciclohexil-carbámico. ^{1}H-RMN: 1.00-1.50, m, 13H, 9H de CCH_{3} y 4H de CCH_{2}; 1.60-1.90, m, 4H, CCH_{2}; 3.08, s, 3H, NCH_{3}; 3.25-3.80, m, 2H, NCH.
b) [3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil]urea
Se agita a t.a. una mezcla de 0,34 g de éster Pert-butílico del ácido [trans-4-(3-amino-3-metil-ureido)ciclohexil-carbámico en 15 ml de MeOH y 2 ml de HCl 2N (en MeOH) durante 4 horas. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente, el residuo de la evaporación se trata con H_{2}O y el pH de la mezcla obtenida se ajusta con HCl 2N a pH 2. Se filtra el precipitado obtenido. Se lideiliza el precipitado obtenido. Se obtiene [3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil]urea en forma de diclorhidrato.
Ejemplo J [3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1,2-dimetilguanidina a) Éster bencílico del ácido (4-metilamino-ciclohexil)carbámico
Una mezcla de 3,31 ml de metilamina (33% en EtOH absoluto), se añade gota a gota 4,63 ml de ácido acético y 75 ml de MeOH a una disolución de 10 g de éster tert-butílico del ácido (4-oxo-ciclohexil)carbámico en 27 ml de MeOH. A la mezcla obtenida se le añade una disolución de 5 g de cianoborhidrato de sodio en 25 ml de MeOH y la mezcla obtenida se agita 72 horas a t.a. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente, se añaden 45 ml de NaOH 1 N y la mezcla obtenida se mantiene a 60º durante 40 minutos. La mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca la fase orgánica obtenida y se evapora el disolvente. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 142 ml de 2-metoxi-2-metil-propano y la suspensión obtenida se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla obtenida se filtra. Se obtiene el éster bencílico del ácido (4-metilamino-ciclohexil)carbámico enriquecido en el éster bencílico del ácido (4-trans-metilamino-ciclohexil)carbámico (precipitado) y el éster bencílico del ácido (4-metilamino-ciclohexil)carbámico enriquecido en el éster bencílico del ácido (4-cis-metilamino-ciclohexil)carbámico (filtrado). A partir de la mezcla que comprende en forma enriquecida el éster bencílico del ácido (4-trans-metil-amino-ciclohexil)carbámico se evapora el disolvente. Cada muestra enriquecida obtenida se trata con 50 ml de HCl 2M, la suspensión obtenida se filtra, el pH del filtrado obtenido se ajusta a pH 11.8, y la mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}. A partir de la fase orgánica obtenida, se evapora el disolvente. Se obtienen dos productos, a saber, el éster bencílico del ácido (4-metilamino-ciclohexil)carbámico a) enriquecido en el éster bencílico del ácido (4-trans-metilamino-ciclohexil)carbámico y b) enriquecido en el éster bencílico del ácido (4-cis-metilamino-ciclohexil)carbámico.
b) Éster bencílico del ácido [4-(1,3-dimetil-tioureido)ciclohexil]carbámico
A una disolución de 0,14 g de isotiocianato de metilo en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añade gota a gota una disolución de 0,5 g del mezcla enriquecida en el éster bencílico del ácido (trans-4-metilamino-ciclohexil)carbámico en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, la mezcla obtenida se agita durante 16 horas a t.a. y a partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente. Se obtiene el éster bencílico del ácido [4-(1,3-dimetil-tioureido)ciclohexil]carbámico.
c) Éster bencílico del ácido [4-(1,2,3-trimetil-isotioureido)ciclohexil]carbámico
Se añaden 0,18 ml de yoduro de metilo a una disolución de 0,64 g de éster bencílico del ácido [4-(1,3-dimetil-tioureido)-ciclohexil]carbámico en 30 ml de AcCN. La mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 2,5 horas y el disolvente se evapora. Se obtiene éster bencílico del ácido [4-(1,2,3-trimetil-isotioureido)ciclohexil]carbámico en forma de yodhidrato.
d) Éster bencílico del ácido [4-(3-amino-1,2-dimetilguanidino)ciclohexil]carbámico
Se agitan 0,84 g de éster bencílico del ácido [4-(1,2,3-trimetil-isotioureido)-ciclohexil]carbámico en forma de yodhidrato con 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro. La suspensión obtenida se filtra y el filtrado obtenido se lideiliza. El lideilizado se trata con 15 ml de EtOH y con 0,08 ml de monohidrato de hidracina. La mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 2,5 horas y a partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente. Se obtiene el éster bencílico del ácido [4-(3-amino-1,2-dimetilguanidino)ciclohexil]carbámico en forma de clorhidrato.
e) 3-amino-1-(4-aminocliclohexil)-1,2-dimetilguanidina
Se trata una disolución de 0,50 g del éster bencílico del ácido [4-(3-amino-1,2-dimetil-guanidino)-ciclohexil]carbámico en forma de clorhidrato en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} con 0,77 ml de tribromuro de boro. La mezcla obtenida se agita durante 30 minutos a t.a., el precipitado formado se filtra y se lava con CH_{2}Cl_{2}. El precipitado obtenido se disuelve en H_{2}O, se trata con 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro y se agita durante 2 horas a t.a. A partir de la mezcla obtenida, se filtra el intercambiador iónico y se evapora el disolvente a partir del filtrado obtenido. Se obtiene 3-amino-1-(4-aminociclohexil)-1,2-dimetilguanidina en forma de clorhidrato. La relación trans/cis es aproximadamente de 0,7:0,3 (estimación a través de ^{1}H-RMN).
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Ejemplo K 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2,3-trimetilguanidina a) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2-dimetilguanidina
Se acidifica una disolución de 1,73 g de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2-dimetil-guanidina en forma de diclorhidrato en 40 ml de H_{2}O con HCl 2M y se trata con 0,88 ml de benzaldehido. La mezcla obtenida se agita durante 3 horas a t.a. y el exceso de benzaldehido se extrae con éter dietílico. Se obtiene una disolución acuosa del derivado bencilidénico crudo de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-l,2-dimetil-guanidina en forma de clorhidrato y se somete a cromatografía (LiChroprep RP-1 8R, Merck, tamaño de grano 40-63 \mum). Las fracciones que contienen el producto deseado se combinan. Se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2-dimetil-guanidina en forma de monoclorhidrato. El pH de una disolución acuosa del monoclohidrato del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-l,2-dimetil-guanidina se ajusta con NaOH 2M a pH 13, la mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}, la fase orgánica obtenida se seca y se evapora el disolvente. Se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2-dimetilguanidina.
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b) Derivado bencilidénico de [cis-4-((hidracina)metiliminometil)-metilaminociclohexil]-1-N-formamida
Se agita una mezcla de 1,08 ml de ácido fórmico y 0,53 ml de anhídrido acético durante 30 minutos a 0º (formación de anhídrido mixto), y se añade gota a gota una disolución de 0,54 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2-dimetilguanidina en 1,08 ml de ácido fórmico. La mezcla obtenida se agita durante una noche a t.a. El disolvente se evapora y el residuo de evaporación obtenido se trata con 40 ml de H_{2}O. El pH de la disolución obtenida se ajusta con NaOH 2M a pH 13 y la mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica obtenida se seca y se evapora el disolvente. Se obtiene el derivado bencilidénico de [cis-4-((hidracina)metilimino-metil)-metilaminociclohexil]-1-N-formamida.
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c) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2,3-trimetilguanidina
Se calienta a reflujo una mezcla de 0,59 g de derivado bencilidénico de [cis-4-((hidracina)metilimino-metil)-metilaminociclohexil]-1-N-formamida en 40 ml de AcCN y 0,29 ml de yoduro de metilo durante 4 horas y el disolvente se evapora de la mezcla obtenida. El residuo de evaporación obtenido se trata con 40 ml de H_{2}O y 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 hora a t.a., el intercambiador iónico se filtra y al filtrado obtenido se le añaden 5 ml de HCl 2M. La solución obtenida se somete a una destilación de vapor durante 4 horas (extracción completa del grupo formilo y extracción parcial del grupo protector bencilidénico). Para proteger completamente de nuevo el grupo hidracina, se agita la disolución obtenida con 0,38 ml de benzaldehido durante 2 horas a t.a. y se extrae tres veces con éter dietílico. La disolución acuosa obtenida se somete a cromatografía (LiChroprep RP^{l8}). Se combinan las fracciones que contienen el producto deseado, se evapora el disolvente y se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2,3-trimetilguanidina en forma de clorhidrato.
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d) 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2,3-trimetilguanidina
Se destila en benzaldehido a partir de una mezcla del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(cis-4-aminociclo-hexil)-1,2,3-trimetilguanidina en forma de clorhidrato en 5ml de HCl y H_{2}O. A partir de la mezcla obtenida se evapora el disolvente y se obtiene 3-amino-1-(cis-4-aminociclohexil)-1,2,3-trimetilguanidina en forma de clorhi-
drato.
\newpage
Ejemplo L 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina y 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclohexil)-3-metilguanidina a) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina y derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclohexil)-3-metilguanidina
Una disolución de 0,73 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-3-metil-guanidina y 0,47 ml de N-etildiisopropilamina en 40 ml de AcCN se trata con 0,28 ml de yoduro de etilo. La mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 6 horas y se evapora el disolvente. Se obtiene una mezcla del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato y el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclo-hexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato.
b) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina y derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclohexil)-3-metilguanidina
Una disolución de 0,129 g de una mezcla del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato y el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclo-hexil)-3-metilguanidina en forma de diclorhidrato se trata con 15 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro, la suspensión obtenida se agita durante 1 hora a t.a., el intercambiador iónico se filtra, el filtrado obtenido se acidifica con HCl 2M y se somete a cromatografía (LiChroprep RP^{l8}). Se eluyen los dos productos y se obtiene en forma pura el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-etilaminociclohexil)-3-metilguanidina en forma de clorhidrato y el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclo-hexil)-3-metilguanidina en forma de clorhidrato.
c) 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclohexil)-3-metilguanidina
Se lleva a cabo la separación del grupo protector del derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-dietilaminociclohexil)-3-metil-guanidina en forma de clorhidrato según el procedimiento del Ejemplo Kd. Según el procedimiento descrito en el Ejemplo L, pero utilizando productos de partida apropiados, se obtienen los compuestos L1 a L6 de la Tabla 7 más abajo en forma de clorhidrato:
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TABLA 7
51
52
Ejemplo M 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina a)[(trans-4-bencilidenamino)-ciclohexil]-metilcianamida
Se añaden 2 ml de benzaldehido a 2,53 g de trans-N-metil-ciclohexan-1,4-diamina en 80 ml de tolueno de una sola vez. La mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 4 horas, se enfría a t.a., se añaden 6,9 ml de N-etil-diisopropilamina y una disolución de 2,09 g de bromuro de cianógeno en 10 ml de tolueno gota a gota. La mezcla obtenida se extrae durante una noche a t.a. Se filtra el precipitado formado, se evapora el disolvente del filtrado obtenido, el residuo de la evaporación obtenido se trata con H_{2}O y se extrae con éter dietílico. La fase orgánica obtenida se seca y el disolvente se evapora. Se obtiene [(trans-4-bencilidenamino)-ciclohexil]-metilcianamida.
b) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metiltiourea
Se añaden 20 ml de EtOH saturado con 3 g de H_{2}S a una disolución de 4,23 g de [(trans-4-bencilidenamino)-ciclohexil]-metilcianamida y 4,1 ml de trietilamina en 60 ml de EtOH. La mezcla obtenida se calienta en una autoclave durante 4 horas a 120º. De la mezcla obtenida, se separa el disolvente y el exceso de H_{2}S por destilación. El residuo de la destilación obtenido se trata con 20 ml de HCl y 10 ml de H_{2}O y 50 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 horas, el intercambiador iónico se filtra y el filtrado acídico obtenido se somete a (LiChroprep RP-18^{R}, Merck, tamaño de grano 40-63 \mum). Se obtiene 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metiltiourea en forma de clorhidrato.
c) 1-(trans-4-aminociclohexil)-1,2-metilisotiourea
Una mezcla de 0,6 g de 1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metil-tiourea en forma de clorhidrato en 30 ml de MeOH y 0,22 ml de yoduro de metilo se calienta a reflujo durante 2 horas, se evapora el disolvente y se obtiene 1-(trans-4-aminociclohexil)-1,2-metilisotiourea en forma de un clorhidrato y un yohidrato.
d) 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina
Una disolución de 0,50 g de 1-(trans-4-aminociclohexil)-l,2-dimetil-isotiourea en forma de un clorhidrato y un yohidrato en 40 ml de EtOH se trata con 0,15 ml de monohidrato de hidracina y la mezcla obtenida se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente de la mezcla obtenida se evapora, el residuo de la evaporación obtenido se trata con 20 ml de H_{2}O y a la mezcla obtenida se le añaden 10 ml de un intercambiador iónico básico fuerte en forma de cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 hora, el intercambiador iónico se filtra y se evapora el disolvente del filtrado obtenido y se obtiene 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina en forma de diclorhidrato.
Ejemplo N 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1,3-dimetil-guanidina a) Derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina
Una disolución de 0,70 g de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metil-guanidina en forma de diclorhidrato en 20 ml de H_{2}O se trata con 0,46 ml de benzaldehido y la mezcla obtenida se agita durante una noche. La mezcla obtenida se extrae con éter dietílico y la fase acuosa obtenida se somete a cromatografía. El producto se eluye y se combinan las fracciones deseadas, el pH de la disolución obtenida se ajusta con NaOH 2M a pH 13 y la mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica obtenida se seca y se evapora el disolvente. Se obtiene el derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina.
b) Derivado bencilidénico de [trans-4-((hidracina)iminometil)metilaminociclohexil]acetamida
Se añaden 0,06 ml de de cloruro de acetilo a una suspensión de 0,22 g de derivado bencilidénico de 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1-metilguanidina y 0,08 g de K_{2}C0_{3} en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}, la mezcla obtenida se agita durante 4 horas a t.a. y se evapora el disolvente. El residuo obtenido de la evaporación se trata con 20 ml de H_{2}O y el pH de la disolución obtenida se ajusta con NaOH 2M a pH 13. La mezcla obtenida se extrae con CH_{2}Cl_{2}, se seca y se evapora el disolvente. Se obtiene el derivado bencilidénico de [trans-4-((hidracina)iminometil)metil-aminociclohexil]acetamida.
c) Derivado bencilidénico de [trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)metilaminociclohexil]acetamida
Se calienta a reflujo una mezcla de 0,23 g del derivado bencilidénico de la [trans-4-((hidracina)imino-metil)metil-aminociclohexil]acetamida, 20 ml de AcCN y 0,1 ml de yoduro de metilo durante 4 horas. Se evapora el disolvente a partir de la mezcla obtenida y se obtiene el derivado bencilidénico de [trans-4-((1-metilhidracino)-iminometil)etilaminociclohexil]acetamida en forma de yodhidrato.
d) 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1,3-dimetil-guanidina
Se añade un intercambiador iónico básico fuerte en forma cloruro a 0,30 g de derivado bencilidénico de la [trans-4-((1-metilhidracino)iminometil)etilaminociclohexil]acetamida en forma de yodhidrato en 20 ml de H_{2}O, y se agita durante 1 hora. El intercambiador iónico se filtra y se añaden 5 ml de HCl 2M al filtrado obtenido.
La mezcla obtenida se somete a una destilación de vapor (se extraen ambos grupos protectores, es decir, el grupo bencilidénico y el grupo acetilo), se evapora el disolvente a partir de la mezcla obtenida y se obtiene 3-amino-1-(trans-4-aminociclohexil)-1,3-dimetil-guanidina en forma de diclorhidrato.
Espectros de ^{1}H-RMN
(200 MHz, en DMSO-d_{6}, a menos que se indique lo contrario)
2
1.40-2.12, m, 8H, CCH2; 3.1 0-3.30, m, 1 H, NCH; 3.35, s, 3H, NCH3; 3.55 y 4.54, cuadruplete AB, J=18 Hz, 2H, SCH2; 3.75-3.95, m, 1 H, NCH; 5.15, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.78, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.12, s, 1 H, CH=N; 9.86, d, J=8 Hz, 1 H, NH
3
1.06, t, J=5Hz, 3H, CH3; 1.32-1.70, m, 4H, CCH2; 1.75-2.12, m, 4H, CCH2; 2.88-3.10,m, 1H, NCH; 3.48-3.72, m, 2H, 1 H de SCH2 y 1 H de NCH; 3.98, m, 2H, NCH2; 4.24, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1H, SCH2; 5.14, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.77, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.12, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH
4
(en D_{2}O) 1.28-1.65, m,4H, CCH2; 1.80-2.10, m,4H, CCH2; 2.82-3.08, m, 1H, NCH; 3.32-3.60, m, 2H, 1 H de NCH2 y 1 H de SCH2; 4.14, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.09, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.69, d, 1 H, \beta-lactama; 6.65, s, 1 H, CH tiazol; 8.21, s, 1 H, CH=N
5
1.35-1.68, m, 4H, CCH2; 1.78-2.12, m, 4H, CCH2; 2.82-3.06, m, 1 H, NCH; 3.35, s, 3H, NCH3; 3.50-3.80, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.90, s, 3H, OCH3; 4.58, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.90, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 6.85, s, 1 H, CH tiazol; 8.08, s, 1 H, CH=N; 9.79, d, J=8 HZ, 1 H, NH
6
1.30-1.70,m,4H, CCH2; 1.82-2.08, m,4H, CCH2;2.88-3.10, m, 1H, NCH;3.40-3.68, m,2H, 1H de NCH y 1 H de SCH2; 4.42-4.78, m, 3H, 2H de NCH2 y 1 H de SCH2; 4.92-5.35, m, 3H, 1 H de \beta-lactama y 2H de CH2=C; 5.52-6.04, m, 4H, 1 H de \beta-lactama, 1 H de C-CH=C y 2H de CH2F; 8.08, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1H, NH
7
1.15-1.50, m, 4H, CCH2; 1.60-1.82, m, 2H, CCH2; 1.88-2.20, m, 2H, CCH2; 3.00-3.30, m, 1H, NCH; 3.45-3.75, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.52, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.92, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.32, s, 1 H, CH=N; 9.82, d, J=8 HZ, 1 H, NH
8
1.28-1.62, m, 4H, NCH2; 1.78-2.12, m,4H, NCH2;2.88-3.12, m, 1H, NCH;3.40-3.70, m,2H, 1H de NCH y 1 H de SCH2; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.27, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.90, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1H, \beta-lactama; 8.28, s, 1 H, CH=N; 10.82, d, J=8 Hz, 1 H, NH
9
1.20-1.65, m, 4H, CCH2; 1.90-2.12, m, 4H, CCH2; 2.75, b, 6H, NCH3; 3.00-3.60, m, 3H, 2de NCH y 1 H de SCH2; 4.32, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.80, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.22, s, 1 H, CH=N; 9.78, d, J=8 Hz, 1H, NH
10
1.30-1.70, m, 4H, CCH2; 1.92-2.32, m, 4H, CCH2; 3.05, b, 9H, NCH3; 3.20-3.68, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.30, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH
11
1.15-1.58, m, 4H, CCH2; 1.65-2.30, m, 4H, CCH2; 2.92, s, 3H, NCH3; 3.08-3.75, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.32, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.52, s, 1 H, CH=N; 9.82, d, J=8 Hz, 1H, NH
12
1.40-1.75, m, 4H, CCH2; 1.92-2.32, m, 4H, CCH2; 3.04, b, 9H, NCH3; 3.25-3.80, m, 6H, 3H de NCH3 y 2H de NCH y 1 H de SCH2; 4.58, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.27, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.07, s, 1 H, CH=N; 9.86, d, J=8 Hz, 1 H, NH
13
1.10-1.45, m, 4H, CCH2; 1.55-1.88, m, 4H, CCH2; 2.65-2.95, m, 1 H, NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.32-3.60, m, 2H, 1 H de NH y 1 H de SCH2; 4.50, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.26, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 6.60, d, J=9 Hz, 2H, aromatico-H; 7.42, d, J=9 Hz, 2H, aromatico-H; 8.07, s, 1 H, CH=N; 9.75, d, J=8 Hz, 1 H, NH
14
1.30-1 58, m, 2H, CCH2; 1.62-1.88, m, 4H, CCH2; 2.00-2.22, m, 2H, CCH2; 2.54, s, 3H, NCH3; 2.72-3.10, m, 7H, 6H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.48-3.72, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.10, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.47, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1 H, NH
15
1.30-1.70, m, 4H, CCH2; 1.72-2.10, m, 4H, CCH2; 2.70-3.10, m, 4H, 3H de NCH3 y 1H de NCH; 3.35-3.70, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.50, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, dd, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.55, s, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=8 HZ, 1 H, NH
16
1.32-1.70, m, 4H, CCH2; 1.80-2.20, m, 4H, CCH2; 2.70, b, 6H, NCH3; 2.88, d, 3H, NCH3; 3.00-3.20, m, 1 H, NCH; 3.38-3.70, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.52, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.29, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.28, b, 2H, NH,; 8.63, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J=8 Hz, 1H, NH
17
1.40-1.70, m, 4H, CCH2; 1.88-2.30, m, 4H, CCH2; 2.88, d, 3H, NCH3; 3.08, b, 9H, NCH3; 3.20-3.80, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 4.51, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.29, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.30, b, 2H, NH,; 8.68, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 HZ, 1 H, NH
18
1.10-2.22, m, 8H, CCH2; 2.90, d, 3H, NCH3; 3.08-3.32, m, 1 H, NCH; 3.40-3.80, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.54, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.30, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.52, s, 1 H, CH=N; 9.86, d, J=8 Hz, 1H, NH
19
1.30-1.75, m, 8H, CCH2; 1.80-2.20, m, 8H, CCH2; 2.80-3.20, m, 2H, NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.40-3.75, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 4.20, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.15, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.76, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 8.09, s, 1 H, CH=N; 9.84, d, J=8 HZ, 1 H, NH
20
1.02-2.20, m, 8H, CCH2; 2.90-3.18, m, 1H, NCH; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.42-3.78, m, 2H, l H de NCH y 1 H de SCH2; 3.55, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.12, s, 1 H, CH=N; 9.82, d, J=8 Hz, 1H, NH
21
1.10-2.22, m, 8H, CCH2; 3.00-3.18, m, 1H, NCH;3.35, b,3H, NCH3; 3.45-3.82, m, 1.5H, 1H de SCH2; y 0.5H de NCH; 4.1 0-4.30, m, 0.5H, NCH; 3.54, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 0.5H, SCH2; 3.62, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 0.5H, SCH2; 5.1 2-5.22, m, 1 H, \beta-lactama; 5.70-5.85, m, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=5 HZ, 2H, CH2F; 8.1 0, b, 1 H, CH=N; 9.77, d, J=8 HZ, 1 H, NH
22
1.08-1.62, m, 4H, CCH2; 1.70-2.25, m, 4H, CCH2; 2.90-3.20, m, 1 H, NCH; 3.32, b, 3H, NCH3; 3.42-3.82, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.45-4.70, m, 1 H, SCH2; 5.1 0-5.28, m, 1 H, \beta-lactama; 5.65-5.90, m, 1H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 8.10, b, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=8 Hz, 1 H, NH
23
1.30-2.00, m, 7H, CCH2; 2.10-2.30, m, 1 H, CCH2; 3.25-3.62, m, 5H, 3H de NCH3, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.98-4.1 8, m, 1 H, NCH; 4.53, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.1 8, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.79, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 8.1 1, s, 1 H, CH=N; 9.75, d, J=8 Hz, 1 H, NH
24
1.30-1.70, m, 1 OH, 4H de CCH2 y 6H de CCH2; 1.82-2.12, m, 4H, CCH2; 2.88-3.12, m, 1 H, NCH; 3.29, s, 3H, NCH3; 3.42-3.70, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.32, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.98, dd, J=5 Hz y 8Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.06, s, 1 H, CH tiazol; 8.11, s, 1H, CH=N; 9.68, d, J=8 Hz, 1H, NH
25
1.22-1.70, m, 4H, CCH2; 1.82-2.18, m, 4H, CCH2;2.88-3.18, m, 1H, NCH; 3.45-3.80, m, 4H,3H de NCH3 y 1 H de SCH2; 3.96-4.28, m, 1 H, NCH; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.25, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1H, \beta-lactama; 8.02, s, 1 H, CH=N; 9.86, d, J=8 HZ, 1 H, NH
26
1.30-1.60, m, 4H, CCH2; 1.70-2.05, m, 4H, CCH2; 2.80 3.05, m, 1H, NCH; 3.18, s, 3H, NCH3; 3.38-3.68, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.48, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.76, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.92, dd, J=5 Hz y 8Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.85, s, 1 H, CH=N; 9.82, d, J=8 HZ, 1 H, NH
27
1.10-1.65, m, 4H, CCH2; 1.72-2.25, m, 4H, CCH2; 2.88 3.18, m, 1H, NCH; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.42-3.80, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.54, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.1 7, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 8.1 0, s, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=5 HZ, 1 H, NH
28
1.28-1.68, m, 4H, CCH2; 1.88-2.15, m, 4H, CCH2; 2.72-3.08, m, 4H, 3H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.40-3.72, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 4.25, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.27, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.06, s, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=8 Hz, 1 H, NH
29
(500 MHz, CDCl3/CH3OD) 0.82-0.88, m, 2H, CCH2; 1.32-2.1 4, m, 1 OH, CCH2; 2.68-2.82, m, 2H, NCH; 3.52-3.72, m, 2H, 1 H de SCH2; y 1H de NCH; 4.12, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1H, SCH2; 5.15, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 8.65, s, 1 H, CH=N
30
1.38-2.15, m, 8H, CCH2; 2.78-3.1 0, m, 7H, 6H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.35-3.70, m, 2H, 1 H de SCH2; y 1 H de NCH; 4.1 1, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.28, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.77, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.47, s, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=8 Hz, 1 H, NH
31
1.28-2.10, m, 8H, CCH2; 2.80-3.10, m, 7H, 6H de NCH3 y l H de NCH; 3.40-3.70, m, 2H, l H de SCH2 y 1 H de NCH; 4.12, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.29, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.78, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J=5 Hz y 8Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.47, s, 1 H, CH=N; 9.85, d, J=8 Hz, 1 H, NH
32
(D_{2}O) 1.65-2.15, m, 8H, CCH2; 2.75-3.05, m, 6H, NCH3; 3.22, s, 3H, NCH3; 3.40-3.70, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 3.90, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.76, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.80, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.90, s, 1 H, CH=N
33
(D_{2}O) 1.25-1.60, m, 4H, CCH2; 1.90-2.25, m, 4H, CCH2; 3.00-3.28, m, 4H, 3H de NCH3 y l H de NCH; 3.35-3.68, m, 4H, 2H de NCH2 y 1 H de SCH2 y 1 H de NCH; 3.95, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.30-5.50, m, 2H, CH2=C; 5.74, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.65-5.88, m, 2H, 1 H de CH=C y 1 H de \beta-lactama; 7.89, s, 1 H, CH=N
34
(D_{2}O) 1.30-1.80, m, 4H, CCH2; 1.98-2.20, m, 4H, CCH2; 3.20, s, 3H, NCH3; 3.30-4.05, m, 8H, 4H de NCH2 y 2H de NCH y 2H de SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.40-5.98, m, 9H, 4H de CH2=C y 2H de CH=C y 2H de CH2F y 1 H de \beta-lactama; 7.89, s, 1 H, CH=N
35
(D_{2}O) 1.10-1.65, m, 16H, 4H de CCH2 y 12H de CH3; 1.90-2.20, m, 4H, CCH2; 3.05-3.30, m, 4H, 3H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.35-3.60, m, 3H, 2H de NCH y 1 H de SCH2; 3.65-4.05, m, 2H, 1 H de SCH2 y 1 H de NCH; 5.22, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.75, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.78, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.90, s, 1 H, CH=N
36
(D_{2}O) 1.20, d, J=6 Hz, 6H, CH3; 1.30-1.65, m, 4H, CCH2; 1.90-2.20, m, 4H, CCH2; 3.05-3.30, m, 4H, 3H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.35-3.68, m, 3H, 1 H de SCH2 y 2H de NCH; 3.95, parte del ABquartet, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.74, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.75, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 7.89, s, 1 H, CH=N
37
(D_{2}O) 1.1 6, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1.30-1.60, m, 4H, CCH2; 1.92-2.25, m, 4H, CCH2; 2.90-3.30, m, 6H, 3H de NCH3 y 2H de NCH2 y 1 H de NCH; 3.32-3.65, m, 2H, 1 H de SCH2 y 1 H de NCH; 3.95, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.73, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.89, s, 1 H, CH=N
38
(D_{2}O) 1.21, t, J=7 Hz, 6H, CH3; 1.35-1.75, m, 4H, CCH2; 1.90-2.20, m, 4H, CCH2; 2.92-3.70, m, 1 OH, 3H de NCH3 y 4H de NCH2 y 2H de NCH y 1 H de SCH2; 3.93, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.72, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.74, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 7.89, s, 1 H, CH=N
39
(D_{2}O) 0.86, t, J=7 Hz, 3H, CH3; 1.30-1.70, m, 6H, CCH2; 1.90-2.28, m, 4H, CCH2; 2.80-3.28, m, 6H, 3H de NCH3 y 2H de NCH2 y 1 H de NCH; 3.32-3.62, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.93, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.73, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.89, s, 1 H, CH=N
40
(D_{2}O) 0.86, t, J=7 Hz, 6H, CH3; 1.30-1.78, m, 8H, CCH2; 1.92-2.22, m, 4H, CCH2; 2.82-3.65, m, 1 OH, 3H de NCH3 y 4H de NCH2 y 2H de NCH y 1 H de SCH2; 3.96, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.73, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.92, s, 1 H, CH=N
41
(D_{2}O) 1.28-1.65, m, 4H, CCH2; 1.95-2.25, m, 4H, CCH2; 2.60, s, 3H, NCH3; 2.90-3.15, m, 1 H, NCH; 3.20, s, 3H, NCH3; 3.32-3.65, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.95, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.21, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.73, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 7.89, s, 1 H, CH=N
42
(D_{2}O) 1.32-2.25, m, 8H, CCH2; 2.75-3.28, m, 4H, 3H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.40-3.85, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.95, parte del cuadruplete AB, J=l8 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 5.75, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.76, d, J=5 Hz, 1 H, \beta-lactama; 8.18, s, 1 H, CH=N
43
(D_{2}O) 1.28-2.20, m, 8H, CCH2; 2.81, s, 3H, NCH3; 3.05-3.30, m, 4H, 3H de NCH3 y 1 H de NCH; 3.40-3.70, m, 2H, 1 H de NCH y 1 H de SCH2; 3.95, parte del cuadruplete AB, J=18 Hz, 1 H, SCH2; 5.22, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 5.75, d, J=55 Hz, 2H, CH2F; 5.79, d, J=5 Hz, 1H, \beta-lactama; 7.90, s, 1 H, CH=N

Claims (10)

1. Compuesto de fórmula IA
53
o de fórmula IB
54
donde
W
es CH o N,
R_{1}
es hidroxilo, (C_{1-6})alcoxilo, halo(C_{1-6})alcoxilo, hidroxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo o (C_{1-6})alcoxicarbonil(C_{1-6})alcoxilo
R_{2}
es hidrógeno o un grupo éster,
R_{3}
es hidrógeno, (C_{1-6})alquilo, (C_{2-6})alquenilo o (C_{3-8})cicloalquilo,
R_{4}
es hidrógeno o (C_{1-6})alquilo,
3 es ciclohexilo o fenilo,
R_{5} y R_{6} son, independientemente entre sí, hidrógeno;
\quad
(C_{1-6})alquilo; (C_{2-6})alquenilo; (C_{6-18})arilcarbonilo; (C_{1-6})alquilcarbonilo; (C_{8-18})ariloxi(C_{1-4})alquilcarbonilo; (C_{1-6})alquilcarbonil-(C_{6-18})arilcarbonilo; heterociclil(C_{1-8})alquilcarbonilo, donde el sustituyente heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros de anillo y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O ó S; (C_{1-6})alquilsulfonilo o (C_{6-18})arilsulfonilo,
X
es NH, O, S o N-R_{8}, donde R_{8} es un (C_{1-8})alquilo o (C_{3-8})cicloalquilo,
Y
es O ó S, y
n y m son, independientemente entre sí, 0 ó 1.
2. Compuesto de fórmula IA o IB donde
W
es CH ó N,
R_{1}
es hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo o (hidroxicarbonil)(dimetil)metoxilo,
R_{2}
es hidrógeno,
R_{3}
es hidrógeno; (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo o etilo; alilo o ciclopropilo,
R_{4}
es hidrógeno o (C_{1-4})alquilo, por ejemplo metilo,
3 es ciclohexilo, por ejemplo y el grupo -(CH_{2})m-NR_{5}R_{6} se encuentra en la posición orto, meta o para,
R_{5} y R_{6} son, independientemente entre sí hidrógeno; (C_{1-3})alquilo, alilo; (C_{1-4})alquilcarbonilo; fenilcarbonilo, donde el sustituyente fenilo está opcionalmente sustituido por (C_{1-4})alquil-carboniloxilo, feniloximetilcarbonilo; fenil-sulfonilo, donde el sustituyente fenilo está substituido por amino o (C_{1-4})alquilcarbonilamino, por ejemplo metilcarbonilamino; o un heterociclilo que comprende 5 miembros de anillo y 1 heteroátomo seleccionado entre N, O ó S,
X
es NH, NCH_{3}, NCH(CH_{3})_{2}, O, S o (C_{3-8})cicloalquilo sustituido por amino, por ejemplo tipo ciclohexilo sustituido por amino
N
es 0, m es 0
Y
es S, y
R_{8}
es (C_{1-4})alquilo.
3. Compuesto de fórmula IA donde
W
es N ó CH_{3}
R_{1}
es hidroxilo o fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo
3 es ciclohexilo
X
es NH
n
es 1 y m es 1.
4. Compuesto de fórmula IA donde
W
es N,
R_{1}
es fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo
3 es fenilo
X
es NH
n
es 1 y m es 0.
\newpage
5. Compuesto de fórmula IA donde
W
es CH ó N,
R_{1}
es hidroxilo o fluorometoxilo,
R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6} son hidrógeno,
R_{3}
es (C_{1-4})alquilo,
3 es fenilo,
X
es NH
n
es 1 y m es 1.
6. Compuesto de fórmula
60
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en forma de sal.
8. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 en asociación con un excipiente farmacéutico como mínimo.
9. Uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como fármaco.
10. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 - 7 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades microbianas.
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