ES2290498T3 - Compuestos de cefem. - Google Patents

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ES2290498T3 ES03758919T ES03758919T ES2290498T3 ES 2290498 T3 ES2290498 T3 ES 2290498T3 ES 03758919 T ES03758919 T ES 03758919T ES 03758919 T ES03758919 T ES 03758919T ES 2290498 T3 ES2290498 T3 ES 2290498T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula [I]: (Ver fórmula) en lUn compuesto de la fórmula [I]: (Ver fórmula) en la que R 1 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6)a que R 1 es alquilo C1-C6, hidroxialquilo (C1-C6) o haloalquilo (C1-C6), y R 2 es hidrógeno o un gr o haloalquilo (C1-C6), y R 2 es hidrógeno o un grupo protector amino, o R 1 y R 2 se unen juntos y upo protector amino, o R 1 y R 2 se unen juntos y forman un alquileno C1-C6 o alquenileno C1-C6; R 3forman un alquileno C1-C6 o alquenileno C1-C6; R 3 es hidrógeno o alquilo C1-C6; R 4 es: (Ver fórmul es hidrógeno o alquilo C1-C6; R 4 es: (Ver fórmula) en donde: A es: (Ver fórmula) en donde X es O oa) en donde: A es: (Ver fórmula) en donde X es O o NH, R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo pr NH, R 7 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o un grupo protector amino, R 8 es hidrógeno o hidroxi, R 9 es otector amino, R 8 es hidrógeno o hidroxi, R 9 es amino, mono- o di-alquil(C1-C6)amino, amino protegamino, mono- o di-alquil(C1-C6)amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo hetido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contieneerocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustit de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido, k, m, n y q son,uido por amino o amino protegido, k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y p es 0, 1, 2 ó 3; R 5 es c por separado, 0 ó 1, y p es 0, 1, 2 ó 3; R 5 es carboxi o carboxi protegido; y R 6 es amino o aminoarboxi o carboxi protegido; y R 6 es amino o amino protegido, o una de sus sales farmacéuticamente a protegido, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable. ceptable.

Description

Compuestos de cefem.
Campo técnico
La presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y a sus sales farmacéuticamente aceptables. Más particularmente, la presente invención se refiere a nuevos compuestos de cefem y a sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividades antimicrobianas, a procesos para su preparación, a la composición farmacéutica que comprende los mismos, y a un método para tratar enfermedades infecciosas en seres humanos y animales.
Descripción de la técnica anterior
Compuestos de cefem son descritos en los documentos EP-A-0 047 977, EP-A-1 134 222, EP-A-1 392 704 y JP-A-04 288 086.
Descripción de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos de cefem y sus sales farmacéuticamente aceptables, que son altamente activos contra un número de microorganismos patógenos.
Otro objeto de la presente invención es proporcionar procedimientos para la preparación de dichos compuestos de cefem y sus sales.
Un objeto más de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, dichos compuestos de cefem o sus sales farmacéuticamente aceptables.
Todavía otro objeto más de la presente invención es proporcionar un método para tratar enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patógenos, que comprende administrar dichos compuestos de cefem a seres humanos infectados o animales.
Los compuestos de cefem objeto de la presente invención son nuevos y pueden ser representados por la siguiente fórmula general [I]:
1
en la que:
R^{1}
es alquilo inferior, hidroxi-alquilo(inferior) o halo-alquilo(inferior), y
R^{2}
es hidrógeno o un grupo protector amino, o
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno inferior o alquenileno inferior;
R^{3}
es hidrógeno o alquilo inferior;
R^{4}
es:
2
\quad
en donde:
\quad
A es:
3
\quad
en donde
X
es O o NH,
R^{7}
es hidrógeno, alquilo inferior o un grupo protector amino,
R^{8}
es hidrógeno o hidroxi,
R^{9}
es amino, mono- o di-alquil(inferior)amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido,
\quad
k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y
p
es 0, 1, 2 ó 3;
R^{5}
es carboxi o carboxi protegido; y
R^{6}
es amino o amino protegido.
En cuanto al compuesto objeto [I], se resaltan los puntos siguientes.
Se dice que el compuesto objeto [I] incluye el isómero syn (forma Z), el isómero anti (forma E) y sus mezclas. El isómero syn (forma Z) significa un isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula:
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente,
y el isómero anti (forma de E) significa otro isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente,
y todos tales isómeros geométricos y sus mezclas están incluidos en la amplitud de esta invención.
En la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, la estructura parcial de estos isómeros geométricos y sus mezclas es representada por conveniencia por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro punto que debe ser indicado es que el resto pirazolio del compuesto [I] también puede existir en una forma tautómera, y que tal equilibrio tautomérico puede ser representado por la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
7 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno como se definen anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ambos de los isómeros tautoméricos anteriores están incluidos en la amplitud de la presente invención, y en la presente memoria descriptiva y las reivindicaciones, sin embargo, el compuesto objeto [I] se representa por conveniencia por una expresión del grupo pirazolio de la fórmula (A).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
El compuesto de cefem [I] de la presente invención puede prepararse por los procedimientos siguientes como se ilustra a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
8 
\newpage
Procedimiento 2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
9 
\newpage
Procedimiento 3
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10 
\newpage
Procedimiento 4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A, k, m, n, p y q son cada uno como se define anteriormente,
R^{10}
es carboxi protegido,
Y
es un grupo saliente,
Z^{\Theta}
es un anión,
R^{1a}
es hidroxi-alquilo(inferior) protegido,
R^{1b}
es hidroxi-alquilo(inferior),
R^{9a}
es amino protegido, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituido por amino protegido, y
R^{9b}
es amino, guanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituidos por amino.
\newpage
Los compuestos de partida [II] y [VI] pueden prepararse por los procedimientos siguientes:
Procedimiento A
\vskip1.000000\baselineskip
12 
\newpage
Procedimiento B
\vskip1.000000\baselineskip
13
en donde
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{10} y Z^{\Theta} son cada uno como se define anteriormente,
R^{11}
es amino protegido,
R^{12}
es carboxi protegido,
R^{13}
es un grupo protector amino o alquilo inferior.
Los compuestos de partida [VII] y [XI] o sus sales pueden prepararse por los métodos descritos en las Preparaciones 3-6, 8-47 y 49-102 descritas más abajo o odos similares a éstos.
En las descripciones anteriores y subsecuentes de esta memoria descriptiva, los ejemplos adecuados de las diversas definiciones son explicados detalladamente como sigue.
La expresión "inferior" se usa para denominar a un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, átomos de carbono, a no ser que que se indique de otra manera.
Los restos "alquilo inferior" y "alquilo inferior" en "hidroxi-alquilo(inferior)", "hidroxi-alquilo(inferior) protegido", "aril-alquilo(inferior)", "halo-alquilo(inferior)" y "mono- o di-alquil(inferior)amino" adecuados incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, terc-pentilo y hexilo, en los que el más preferido es alquilo C_{1}-C_{4}.
El "hidroxi-alquilo(inferior)" adecuado incluye hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}) tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo, 5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo, en los que el más preferido es hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{4}).
El "halo-alquilo(inferior)" adecuado incluye alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono sustituidos por 1 a 5 átomos de halógeno tales como cloro, bromo, yodo y flúor. Los ejemplos preferidos de "halo-alquilo(inferior)" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, chlorometilo, bromometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-cloroetilo, 2,2-dicloroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 3-fluoropropilo y 2,2,3,3,3-pentafluoropropilo, en los que el más preferido es el halo-alquilo (C_{1}-C_{4}).
El "mono- o di-alquil(inferior)amino" adecuado incluye mono- o di-alquil-(C_{1}-C_{4})amino tal como metilamino, dimetilamino, etilamino, dietilamino, N-etil-N-metilamino, propilamino, butilamino y N-etil-N-propilamino, en los que el más preferido es mono- o di-alquil-(C_{1}-C_{4})amino.
El "alquileno inferior" adecuado formado por R^{1} y R^{2} incluye alquileno lineal que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno y tetrametileno, en los que el más preferido es el alquileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono.
El "alquenileno inferior" adecuado formado por R^{1} y R^{2} incluye alquenileno lineal que tiene de 2 a 6, preferiblemente de 2 a 4 átomos de carbono, tal como vinileno y propenileno, en los que el más preferido es alquenileno lineal que tiene de 2 ó 3 átomos de carbono.
El "grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno" adecuado incluye azetidinilo (por ejemplo, 1-azetidinilo y 3-azetidinilo), pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo y 3-pirrolidinilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 1-imidazolidinilo y 4-imidazolidinilo), piperidinilo (por ejemplo, 1-piperidinilo y 4-piperidinilo) y piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo), en los que el más preferido es un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno.
El grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente es sustituido por amino o amino protegido. Los ejemplos adecuados de "grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido" incluyen 1-azetidinilo, 3-amino-1-azetidinilo, 3-terc-butoxicarbonilamino-1-azetidinilo, 3-azetidinilo, 1-pirrolidinilo, 3-amino-1-pirrolidinilo, 3-terc-butoxicarbonilamino-1-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 1-piperidinilo, 4-piperidinilo y 1-piperazinilo.
El resto "arilo" adecuado en "aril-alquilo (inferior)" incluye arilo C_{6}-C_{12} tal como fenilo y naftilo, en el que el más preferido es fenilo.
El "aril-alquilo (inferior)" adecuado incluye mono-, di- o tri-fenil-alquilo (inferior) tal como bencilo, fenetilo, benzhidrilo y tritilo.
Los restos "alcanoílo inferior" y "alcanoílo inferior" adecuados en "alcanoilamino inferior" incluyen alcanoílo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como formilo, acetilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloilo y hexanoilo, en los que el más preferido es alcanoílo C_{1}-C_{4}.
El resto "alcoxi inferior" adecuado en "alcoxicarbonilo inferior" y "alcoxicarbonilamino inferior" incluye alcoxi lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, pentiloxi, terc-pentiloxi y hexiloxi, en los que el más preferido es alcoxi C_{1}-C_{4}.
El "grupo protector amino" adecuado en "amino protegido" incluye un grupo acilo como se menciona más abajo, aril-alquilideno (inferior) sustituido o insustituido [por ejemplo, bencilideno, hidroxibencilideno, etc.], aril-alquilo (inferior) tales como mono-, di- o tri-fenil-alquilo (inferior) [por ejemplo, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y otros similares.
El "acilo" adecuado incluye alcanoílo inferior [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo, pivaloilo, etc.], mono- (o di- o tri-)halo-alcanoílo (inferior) [por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.], carbamoílo, aroilo [por ejemplo, benzoilo, toluoilo, naftoilo, etc.], aril-alcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.], ariloxicarbonilo [por ejemplo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.], ariloxi-alcanoílo (inferior) [por ejemplo, fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.], arilglioxiloilo [por ejemplo, fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo, etc.], arilo alcoxicarbonilo (inferior) que está opcionalmente sustituido por (el)los sustituyente(s) adecuado(s) [por ejemplo, benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.], y otros similares.
Los ejemplos preferibles de un "grupo protector amino" incluyen aril-alquilo (inferior) y acilo, en los que los más preferidos son aril-alquilo (inferior), alcanoílo inferior y alcoxicarbonilo inferior, y particularmente preferidos son mono-, di- o tri-fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo C_{1}-C_{6} y alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}).
\newpage
Los ejemplos preferibles de "amino protegido" incluyen aril-alquilamino (inferior) y acilamino, en los que los más preferidos son aril-alquilamino (inferior), alcanoilamino inferior y alcoxicarbonilamino inferior, y particularmente los preferidos son mono-, di- o tri-fenil-alquil-(C_{1}-C_{6})amino, alcanoil-(C_{1}-C_{6})amino y alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilamino.
Los ejemplos preferibles de "guanidino protegido" incluyen acilguanidino (monoacilguanidino y diacilguanidino) tales como 2,3-bis[alcoxicarbonilo (inferior)] guanidino [por ejemplo, 2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino], en el que el más preferido es 2,3-bis[alcoxicarbonil(C_{1}-C_{6})]guanidino.
El "hidroxi protegido" adecuado en el "hidroxi-alquilo (inferior) protegido" incluye el grupo aciloxi, el grupo aril-alquiloxi (inferior), y otros similares. El resto "acilo" adecuado en el "aciloxi" incluye alcanoílo inferior [por ejemplo, formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo, pivaloilo, etc.], mono (o di o tri)-halo alcanoílo (inferior), [por ejemplo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo inferior, [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.], carbamoílo, y otros similares. El resto "aril-alquilo (inferior)" adecuado en el "aril-alquiloxi (inferior)" incluye mono-, di- o trifenil-alquilo (inferior) [por ejemplo, bencilo, fenetilo, benzhidrilo, tritilo, etc.], y otros similares.
El "carboxi protegido" adecuado incluye carboxi esterificado y los similares, y los ejemplos concretos de carboxi esterificado incluyen alcoxicarbonilo inferior [por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, 1-ciclopropiletoxicarbonilo, etc.] que puede tener sustituyente(s) adecuado(s), por ejemplo, alcanoil(inferior)oxi-alcoxi(inferior)-carbonilo [por ejemplo, acetoximetoxicarbonilo, propioniloximetoxicarbonilo, butiriloximetoxicarbonilo, valeriloximetoxicarbonilo, pivaloiloximetoxicarbonilo, 1-acetoxietoxicarbonilo, 1-propioniloxietoxicarbonilo, 2-propioniloxietoxicarbonilo, hexanoiloximetoxicarbonilo, etc.], alcano(inferior)sulfonil-alcoxi(inferior)-carbonilo, [por ejemplo, 2-mesiletoxicarbonilo, etc.] o mono (o di o tri) halo-alcoxi(inferior)carbonilo [por ejemplo, 2-yodoetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.]; alquenil(inferior)oxicarbonilo [por ejemplo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, etc.]; alquinil(inferior)oxicarbonilo [por ejemplo, etiniloxicarbonilo, propiniloxicarbonilo, etc.]; aril-alcoxi(inferior)carbonilo que puede tener sustituyente(s) adecuado(s) [por ejemplo, benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, tritiloxicarbonilo, benzhidriloxicarbonilo, bis(metoxifenil)metoxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, 4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbenciloxicarbonilo, etc.]; ariloxicarbonilo que puede tener sustituyente(s) adecuado(s) [por ejemplo, fenoxicarbonilo, 4-clorofenoxicarbonilo, toliloxicarbonilo, 4-terc-butilfenoxicarbonilo, xililoxicarbonilo, mesitiloxicarbonilo, cumeniloxicarbonilo, etc.]; y otros similares.
Los ejemplos preferibles de "carboxi protegido" incluyen alcoxi(inferior)carbonilo y aril-alcoxi(inferior)carbonilo que puede tener sustituyente(s) adecuado(s), en el que el más preferido es el alcoxi(C_{1}-C_{6})carbonilo.
El "grupo saliente" adecuado incluye halógeno [por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.] o aciloxi tales como arilsulfoniloxi [por ejemplo, bencenosulfoniloxi, tosiloxi, etc.], alquilsulfoniloxi inferior [por ejemplo, mesiloxi, etc.], alcanoiloxi inferior [por ejemplo, acetiloxi, propioniloxi, etc.], y otros similares.
El "anión" adecuado incluye formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, y otros similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto objeto [I] son sales convencionales no tóxicas e incluyen, por ejemplo, una sal con una base o una sal de adición ácida tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una sal de metal alcalino [por ejemplo, sal de sodio, sal de potasio, etc.], una sal de metal alcalino-térreo [por ejemplo, sal de calcio, sal de magnesio, etc.], una sal de amonio; una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina orgánica [por ejemplo, sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.]; una sal de adición de ácido inorgánico [por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, etc.]; una sal de adición de un ácido sulfónico o carboxílico orgánico [por ejemplo, formiato, acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato, metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.]; y una sal con un aminoácido básico o ácido [por ejemplo, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, etc.].
Las realizaciones preferidas del compuesto de cefem de la presente invención representada por la fórmula general [I] son como sigue.
(1)
El compuesto de la fórmula [I] en el que:
\quad
R^{1} es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y
\quad
R^{2} es hidrógeno o un grupo protector amino, o
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno inferior;
\quad
R^{3} es hidrógeno;
\quad
A es:
100
\quad
en donde
\quad
X es O o NH;
\quad
R^{7} es hidrógeno o un grupo protector amino;
\quad
R^{9} es amino o amino protegido; y
\quad
p es 0, 1 ó 2,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
El compuesto de (1) anterior en el que R^{8} es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
El compuesto de la fórmula [I] en el que:
\quad
R^{1} es alquilo inferior, hidroxi-alquilo(inferior) o halo-alquilo(inferior), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (inferior) o acilo,
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno inferior o alquenileno inferior;
\quad
R^{5} es carboxi o carboxi esterificado;
\quad
R^{6} es amino o acilamino;
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo inferior o acilo; y
\quad
R^{9} es amino, mono- o di-alquil(inferior)amino, acilamino, guanidino, acilguanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos por amino o acilamino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
El compuesto de (3) anterior en el que:
\quad
R^{1} es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (inferior) o acilo, o
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno inferior;
\quad
R^{5} es carboxi o carboxi esterificado;
\quad
R^{6} es amino o acilamino;
\quad
R^{7} es hidrógeno o acilo; y
\quad
R^{9} es amino o acilamino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
El compuesto de (4) anterior en el que:
\quad
R^{1} es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (inferior), alcanoílo inferior o alcoxicarbonilo inferior, o R^{1} y R^{2} son unidos juntos y forman un alquileno inferior;
\quad
R^{5} es carboxi o alcoxicarbonilo inferior;
\quad
R^{6} es amino, alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior;
\quad
R^{7} es hidrógeno, alcanoílo inferior o alcoxicarbonilo inferior; y
\quad
R^{9} es amino, alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(6)
El compuesto de (5) anterior en el que:
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, mono-, di- o tri-fenil-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}), o
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R^{5} es carboxi o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{6} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{7} es hidrógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6});
\quad
R^{9} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{6}),
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(7)
El compuesto de (5) anterior en el que:
\quad
R^{1} es alquilo inferior o hidroxi-alquilo(inferior), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, o
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno inferior;
\quad
R^{5} es carboxi;
\quad
R^{6} es amino;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alcanoílo inferior; y
\quad
R^{9} es amino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(8)
El compuesto de (7) anterior en el que:
\quad
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxi-alquilo (C_{1}-C_{6}), y
\quad
R^{2} es hidrógeno, o
\quad
R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
\quad
R^{5} es carboxi;
\quad
R^{6} es amino;
\quad
R^{7} es hidrógeno o alcanoílo C_{1}-C_{6}; y
\quad
R^{9} es amino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\newpage
(9)
El compuesto de la fórmula [I] en el que
\quad
R^{4} es seleccionada del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
101 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
105
\quad
y
106 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde R^{7}, A, m, p y q son cada uno como se define anteriormente en la fórmula [I],
\quad
R^{14} es amino, mono- o di-alquil(inferior)amino o amino protegido,
\quad
R^{15} es guanidino o guanidino protegido, y
\quad
R^{16} es un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos por amino o amino protegido,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(10)
El compuesto de la fórmula [I] en el que R^{4} se selecciona a partir del grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
107
108 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
109 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
110 
\vskip1.000000\baselineskip
111 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
y
\vskip1.000000\baselineskip
113
\quad
en donde:
\quad
p es 0, 1 ó 2,
\quad
q es 0 ó 1,
\quad
R^{7} es hidrógeno o un grupo protector amino, y
\quad
R^{9} es amino o amino protegido,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(11)
El compuesto de (10) anterior en el que:
\quad
R^{7} es hidrógeno, alcanoílo inferior o alcoxicarbonilo inferior; y
\quad
R^{9} es amino, alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\global\parskip0.900000\baselineskip
(12)
El compuesto de (11) anterior en el que:
\quad
R^{7} es hidrógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo (C_{1}-C_{6}); y
\quad
R^{9} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino (C_{1}-C_{6}),
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(13)
El compuesto de (11) anterior en el que:
\quad
R^{7} es hidrógeno o alcanoílo inferior; y
\quad
R^{9} es amino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
(14)
El compuesto de (13) anterior en el que:
\quad
R^{7} es hidrógeno o alcanoílo C_{1}-C_{6}; y
\quad
R^{9} es amino,
\quad
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para preparar el compuesto objeto de la presente invención son explicados detalladamente a continuación.
Procedimiento 1
El compuesto [I] o una de sus sales puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [II] o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales con el compuesto [III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales.
El derivado reactivo adecuado en el grupo amino del compuesto [II] incluye la base de Schiff tipo imino o su isómero tipo enamina tautómero formado por la reacción del compuesto [II] con un compuesto carbonilo tal como aldehído, cetona y los similares; un derivado de sililo formado por la reacción del compuesto [II] con un compuesto de sililo tal como bis(trimetilsilil)-acetamida, mono(trimetilsilil)-acetamida [por ejemplo, N-(trimetilsilil)acetamida], bis(trimetil-
silil)urea y los similares; un derivado formado por la reacción del compuesto [II] con tricloruro de fósforo o fosgeno.
Las sales adecuadas del compuesto [II] y su derivado reactivo pueden referirse a éste como se ejemplifica para el compuesto [I].
El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi del compuesto [III] incluye un haluro ácido, un anhídrido ácido, una amida activada y un éster activado. Un ejemplo adecuado de los derivados reactivos puede ser un cloruro de ácido; una azida de ácido; una mezcla de un anhídrido de ácido con un ácido tal como un ácido fosfórico sustituido [por ejemplo, ácido dialquilfosfórico, ácido fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico, ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido alcanosulfónico [por ejemplo, ácido metanosulfónico, etc.], ácido carboxílico alifático [por ejemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico, ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido tricloroacético, etc.] y ácido carboxílico aromático [por ejemplo, ácido benzoico, etc.]; un anhídrido de ácido simétrico; una amida activada con imidazol, imidazol 4-sustituido, dimetilpirazol, triazol o tetrazol; un éster activado [por ejemplo, éster de cianometilo, éster de metoximetilo, éster de dimetiliminometilo [(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster de vinilo, éster de propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de 2,4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo, tioester de fenilo, tioester de p-nitrofenilo, tioester de p-cresilo, tioester de carboximetilo, éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioester de 8-quinolilo, etc.]; o un éster con un compuesto N-hidroxi [por ejemplo, N,N-dimetilhidroxilamina, 1-hidroxi-2-(1H)-piridona, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalimida, N-hidroxi-1H-benzotriazol, etc.]. Estos derivados reactivos pueden ser seleccionados opcionalmente a partir de ellos de acuerdo con la clase del compuesto [III] que se use. Las sales adecuadas del compuesto [III] y su derivado reactivo pueden referirse a éste como se ejemplifica para el compuesto [I].
La reacción por lo general se lleva a cabo en un disolvente convencional tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte desfavorablemente a la reacción. Estos disolventes convencionales también pueden ser usados en una mezcla con agua.
En esta reacción, cuando se usa el compuesto [III] en una forma de ácido libre o su forma salina, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un agente de condensación convencional tal como la N,N'-diciclohexilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida; N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)-carbodiimida; N,N'-dietilcarbodiimida; N,N'-diisopropilcarbodiimida; N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; N,N'-carbonil-bis-(2-metilimidazol); pentametilen-cetona-N-ciclohexilimina; difenilcetona-N-ciclohexilimina; etoxiacetileno; 1-alcoxi-1-cloroetileno; fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato isopropílico; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo); tricloruro de fósforo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo; haloformiato de alquilo inferior [por ejemplo, cloroformiato de etilo, cloroformiato isopropílico, etc.], trifenilfosfina; sal de 2-etil-7-hidroxibencisoxazolio; sal intramolecular de hidróxido de 2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio; 1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol; el reactivo denominado Vilsmeier preparado por la reacción de N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo, fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo, etc.; y otros similares.
La reacción también puede ser llevada a cabo en presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un bicarbonato de metal alcalino, tri-alquilamina (inferior), piridina, N-alquil-(inferior)morfolina, N,N-dialquil-(inferior)bencilamina, y otros similares.
La temperatura de la reacción no es crítica, y la reacción por lo general se lleva a cabo desde el enfriamiento al calentamiento.
Procedimiento 2
El compuesto [Ib] o una de sus sales puede prepararse sometiendo el compuesto [Ia] o una de sus sales a la reacción de eliminación de un grupo protector amino.
La reacción de eliminación se lleva a cabo conforme a un método convencional tal como la hidrólisis y otros similares.
La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido incluyendo un ácido de Lewis.
La base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino [por ejemplo, sodio, potasio, etc.], un metal alcalino-térreo [por ejemplo, magnesio, calcio, etc.], su hidróxido o carbonato o hidrogenocarbonato, trialquilamina [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y otros similares.
El ácido adecuado incluye un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como el ácido trihaloacético [por ejemplo, el ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y los similares preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agentes atrapadores de cationes [por ejemplo, anisol, fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano, sus mezclas o cualquier otro disolvente que no influya desfavorablemente en la reacción. Una base líquida o ácido también pueden ser usados como disolvente.
La temperatura de la reacción no es crítica y la reacción se lleva a cabo por lo general del enfriamiento al calentamiento.
Procedimiento 3-(i)
El compuesto [VIII] o una de sus sales puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [VI] o una de sus sales con el compuesto [VII] o una de sus sales.
La sal adecuada de los compuestos [VI], [VII] y [VIII] puede referirse a estos como se ejemplifica para el compuesto [I].
La presente reacción puede ser llevada a cabo en un disolvente tal como agua, tampón fosfato, acetona, cloroformo, acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno, formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol, dietil-éter, tetrahidrofurano, dimetil-sulfóxido, o cualquier otro disolvente orgánico que no afecte desfavorablemente la reacción, preferiblemente en los que tienen polaridades fuertes. Entre los disolventes, pueden ser usados disolventes hidrófilos en una mezcla con agua. Cuando el compuesto [VII] es líquido, también puede usarse como un disolvente.
La reacción preferiblemente es conducida en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino, hidrogenocarbonato de metal alcalino, una base orgánica tal como trialquilamina, y otros similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la reacción se lleva a cabo por lo general a temperatura ambiental, bajo calentamiento o calefacción. La presente reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de un haluro de metal alcalino [por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.], tiocianato de metal alcalino [por ejemplo, tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.], y otros similares.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\newpage
El anión Z^{\Theta} puede ser uno derivado a partir de un grupo saliente Y, y puede ser convertido en otro anión por un método convencional.
Procedimiento 3-(ii)
El compuesto [I] o una de sus sales puede prepararse sometiendo el compuesto [VIII] o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo protector carboxi.
La reacción de eliminación se lleva a cabo de una manera similar a la reacción en el Procedimiento 2 anteriormente mencionado y, por lo tanto, los reactivos que se usen y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden referirse a los del Procedimiento 2.
Procedimiento 4
El compuesto [Id] o una de sus sales puede prepararse sometiendo el compuesto [Ic] o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo protector hidroxi.
El método adecuado de esta reacción de eliminación incluye los convencionales tales como hidrólisis, reducción y otros similares.
(i) Para la hidrólisis
La hidrólisis preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base o un ácido incluyendo el ácido de Lewis.
La base adecuada incluye una base inorgánica y una base orgánica tal como un metal alcalino [por ejemplo, sodio, potasio, etc.], un metal alcalino-térreo [por ejemplo, magnesio, calcio, etc.], su hidróxido o carbonato o hidrogenocarbonato, trialquilamina [por ejemplo, trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina, 1,5-diazabiciclo [4.3.0]non-5-eno, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, y otros similares.
El ácido adecuado incluye un ácido orgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido inorgánico [por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como el ácido trihaloacético [por ejemplo, ácido tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.] y los similares preferiblemente se lleva a cabo en presencia de agentes atrapadores de cationes [por ejemplo, anisol, fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo por lo general en un disolvente tal como agua, alcohol [por ejemplo, metanol, etanol, etc.], cloruro de metileno, tetrahidrofurano, sus mezclas o cualquier otro disolvente que no influya desfavorablemente en la reacción. Una base líquida o ácido también pueden ser usados como disolventes.
La temperatura de reacción no es crítica y la reacción por lo general se lleva a cabo del enfriamiento al calentamiento.
(ii) Para la reducción
La reducción se lleva a cabo de una manera convencional, incluyendo la reducción química y la reducción catalítica.
Los reactivos reductores adecuados que se usan en la reducción química son una combinación de un metal [por ejemplo, estaño, cinc, hierro, etc.] o compuesto metálico [por ejemplo, cloruro de cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o ácido inorgánico [por ejemplo, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.].
Los catalizadores adecuados que se usan en la reducción catalítica son los convencionales, tales como catalizadores de platino [por ejemplo, placa de platino, platino esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino, cable de platino, etc.], catalizadores de paladio [por ejemplo, paladio esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre carbón, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel [por ejemplo, níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.], catalizadores de cobalto [por ejemplo, cobalto reducido, cobalto Raney, etc.], catalizadores de hierro [por ejemplo, hierro reducido, hierro Raney, etc.], catalizadores de cobre [por ejemplo, cobre reducido, cobre Raney, cobre Ullman, etc.] y otros similares.
La reducción se lleva a cabo por lo general en un disolvente convencional que no influya desfavorablemente en la reacción tal como agua, metanol, etanol, propanol, N,N-dimetilformamida o sus mezclas.
Además, en el caso de que los ácidos anteriormente mencionados que se usan en la reducción química sean líquidos, también pueden ser usados como disolventes. Además, un disolvente adecuado que se use en la reducción catalítica puede ser el disolvente anteriormente mencionado, y otro disolvente convencional tal como dietil-éter, dioxano, tetrahidrofurano, etc., o sus mezclas.
La temperatura de reacción de esta reducción no es crítica y la reacción se lleva a cabo por lo general del enfriamiento al calentamiento.
Cuando R^{6} es un amino protegido, el grupo protector amino en R^{6} puede ser eliminado por un método convencional tal como la hidrólisis.
Los Procedimientos A y B para la preparación de los compuestos de partida se explican detalladamente a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A-(i)
El compuesto [XII] o una de sus sales puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [X] o una de sus sales con el compuesto [XI] o una de sus sales.
Esta reacción puede ser llevada a cabo de una manera similar a la reacción en el Procedimiento 3-(i) anteriormente mencionado, y por lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede referirse a los del Procedimiento 3-(i).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A-(ii)
El compuesto [II] o una de sus sales puede prepararse sometiendo el compuesto [XII] o una de sus sales a la reacción de eliminación de los grupos protectores amino en R^{11} y R^{13} y el grupo protector carboxi en R^{12}.
Esta reacción puede ser llevada a cabo de una manera similar a la reacción en el Procedimiento 2 anteriormente mencionado, y por lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) puede referirse a los del Procedimiento 2.
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Procedimiento B
El compuesto [VI] o una de sus sales puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto [XIII] o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales con el compuesto [XIV] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales.
Esta reacción puede ser llevada a cabo de una manera similar a la reacción en el Procedimiento 1 anteriormente mencionado, y por lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción (por ejemplo, disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden referirse a los del Procedimiento 1.
Los compuestos obtenidos por los procedimientos anteriores pueden ser aislados y purificados por un método convencional tales como pulverización, recristalización, cromatografía de columna, reprecipitación, y otros similares.
Debe ser apreciado que el compuesto [I] y otros compuestos pueden incluir uno o varios estereoisómero(s) tales como isómero(s) óptico(s) e isómero(s) geométrico(s) debido al(a los) átomo(s) de carbono asimétrico(s) y enlace(s) doble(s), y todos tales isómeros y sus mezclas están incluidas en la amplitud de esta invención.
Los compuestos objeto [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen los solvatos [por ejemplo, compuestos de complejación (por ejemplo, hidrato, etc.)].
El compuesto objeto [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables son nuevas y exhiben una alta actividad antimicrobiana, inhibiendo el crecimiento de una amplia variedad de microorganismos patógenos incluyendo microorganismos gram positivo y gram negativo y son útiles como agentes antimicrobianos.
Ahora para mostrar la utilidad del compuesto objeto [I], se muestran los datos de los ensayos en MIC (concentración mínima inhibitoria) de un compuesto representativo de esta invención a continuación.
Método de ensayo
La actividad antibacteriana in vitro fue determinada por el método de dilución en placa de agar doble como se describe más abajo.
Una muestra de un cultivo de una noche de cada cepa de ensayo en caldo de Tripticaso-soja (10^{6} células viables por ml) fue sembrada en agar de una infusión de corazón (HI-agar) que contenía concentraciones graduadas del compuesto representativo de ensayo, y la concentración mínima inhibitoria (MIC) fue expresada en \mug/ml después de la incubación a 37ºC durante 20 horas.
Compuesto de ensayo
Compuesto (a):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[7-(3- aminopropionamido)-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (Ejemplo 3)
Compuesto (b):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-ami- no-4-(3-aminopropionamido)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (Ejemplo 4)
Compuesto (c):
hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetil)amino-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (Ejemplo 6)
Compuesto (d):
hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido)-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetil)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4- carboxílico (Ejemplo 7)
Compuesto (e):
hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico (Ejemplo 11) Ceftazidima
Resultados de ensayo TABLA 1
114
Para la administración terapéutica, el compuesto de objeto [I] y sus sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se usan en forma de una preparación farmacéutica convencional que contiene dicho compuesto como un ingrediente activo, junto con vehículos farmacéuticamente aceptables tales como un excipiente orgánico o inorgánico sólido o líquido que sea adecuado para la administración oral, parenteral o externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en una forma sólida tales como comprimidos, gránulos, polvos, cápsulas, o en una forma líquida tal como una solución, suspensión, jarabe, emulsión, limonada y otros similares.
De ser necesario, puede ser incluido en las preparaciones anteriores sustancias auxiliares, agentes estabilizantes, agentes humectantes y otros aditivos comúnmente usados tales como lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato de magnesio, terra alba, sacarosa, almidón de grano, talco, gelatina, agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de cacao, etilenglicol, y otros similares.
Aunque la dosificación del compuesto [I] puede variar y también depende de la edad, las condiciones del paciente, la especie de enfermedades, la especie del compuesto [I] que sea aplicado, etc. En general, pueden ser administradas a un paciente cantidades entre 1 mg y 4.000 mg o hasta más por día. Un dosis simple promedio de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o 2000 mg de los compuestos objetos [I] de la presente invención pueden usarse en el tratamiento de enfermedades por infección de microorganismos patógenos.
Se dan las Preparaciones y Ejemplos siguientes con el objetivo de ilustrar la presente invención más detalladamente.
Preparación 1
A una solución de ácido (Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico (5 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 ml) y N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadida una solución de bis(trimetilsilil)amida de sodio (8,33 g) en tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla fue agitada durante 15 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (3,3 g) en tetrahidrofurano (20 ml) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada bajo refrigeración con hielo durante 3 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo, y la mezcla fue lavada con una solución de hidrógenosulfato de potasio acuosa del 10%, y luego fue lavada con tampón fosfato (pH 6,86). La capa orgánica fue separada, secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con éter de diisopropilo y fue secado in vacuo para dar el ácido (Z)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico (3,10 g).
IR (KBr) 3191,6, 2981,4, 1714,4, 1550,5, 1153,2, 1000,9 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 1,45 (6H, s), 1,50 (9H, s), 12,7 (1H, s)
ESI-MS.: m/z = 429 (M-H)
Preparación 2
Una mezcla de N,N-dimetilformamida (0,648 ml) y cloruro de fosforilo (0,781 ml) fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla fue añadido tetrahidrofurano (4 ml) y ácido (Z)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico (3 g) a 4ºC, y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Mientras tanto, una mezcla de hidrocloruro de 7\beta-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (3 g) y N-(trimetilsilil)acetamida (8,72 g) en tetrahidrofurano (15 ml) fue calentada para hacer una solución clara. La solución entonces fue enfriada a -20ºC y fue añadida a la solución de ácido activado obtenida anteriormente. La mezcla de reacción fue agitada a una temperatura de -10ºC a 0ºC durante 1 hora y fue vertida en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo y purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con hexano/acetato de etilo (3:2) para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (4,79 g).
IR (KBr) 2981,4, 1793,5, 1720,2, 1524,8, 1371,1, 1247,7, 1151,3 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (6H, s), 1,48 (3H, s), 1,50 (6H, s), 3,58 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,76 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,44 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 8,6, 5,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,6 (1H, m), 9,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 12,7 (1H, s)
ESI-MS.: m/z = 849 (M+Na)
Preparación 3
A una solución de 5-amino-1-metilpirazol (5 g) en etanol (50 ml) fue añadido nitrito de isoamilo (6,92 ml), y luego fue añadido ácido clorhídrico del 20% (5 gotas) a 4ºC. La mezcla de reacción fue sometida a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción fue añadido éter de diisopropilo (50 ml), y la mezcla fue agitada durante 0,5 horas. El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar 5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol (3,53 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,51 (3H, s), 8,07 (2H, s ancho), 8,51 (1H, s)
APCI-MS: M/z=127 (M+H)
Preparación 4
A una solución de 5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol (1 g) en agua (40 ml) fueron añadidos ácido sulfúrico concentrado (0,423 ml) y paladio sobre carbono (0,3 g) bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla fue agitada de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado fue evaporado in vacuo. Al resto fue añadido alcohol isopropílico, y el precipitado resultante fue recogido por filtración para dar la sal del ácido 4,5-diamino-1-metilpirazol-sulfúrico (1,71 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,54 (3H, s), 7,19 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 113 (M+H)
Preparación 5
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (9,73 g) en cloroformo deshidratado (72 ml) fue añadido N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (9,61 g) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (14,22 g) y la sal del ácido 4,5-diamino-1-metilpirazol-sulfúrico (10,51 g), y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 15 horas. Los materiales insolubles fueron retirados por filtración. Al filtrado fue añadido cloroformo (200 ml) y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa del 5% (10,0 ml). La capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con un disolvente mixto de cloroformo y metanol (4:1). Las capas orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato de magnesio anhidro, filtrados y concentrados in vacuo. El resto fue triturado con acetato de etilo y fue secado in vacuo para dar 5-amino-4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-1-metilpirazol (14,0 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,96-2,98 (2H, m), 3,03-3,07 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,81 (2H, ancho), 5,92 (1H, ancho), 6,80 (1H, ancho), 6,96 (1H, s), 7,18 (1H, ancho)
Ejemplo 1
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (500 mg) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml) fue añadido yoduro de sodio (100 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 5-amino-4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-1-metilpirazol (216 mg) en N,N-dimetilformamida (1,0 ml). La mezcla entera fue agitada a 32ºC durante 4 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (75 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (1,8 ml) fueron añadidos anisol (0,6 ml) y ácido trifluoroacético (1,2 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo (80 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (380 mg), que fue purificado con cromatografía líquida de alta resolución preparatoria (HPLC) utilizando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetil)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (21 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9 Hz) 3,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz) 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s)
Preparación 6
A una solución de 5-amino-4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-1-metilpirazol (597 mg) y trietilamina (243 mg) en cloruro de metileno (10 ml) fue añadido cloruro de trifenilmetilo (669 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con acetato de etilo para dar 4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol (640 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,94-2,96 (2H, m), 2,99-3,01 (2H, m), 5,68 (1H, s ancho), 5,96 (1H, ancho), 6,78 (1H, ancho), 6,85 (1H, ancho), 7,00 (1H, s), 7,13-7,15 (6H, m), 7,24-7,28 (9H, m)
Preparación 7
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (60 g) en tolueno (600 ml) fueron añadidos una solución de yoduro de sodio (61,8 g) en 0,05 moles de tampón fosfato (pH 7, 500 ml) y cloruro de tricaprililmetilamonio (6,67 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 15 horas. La mezcla de reacción fue añadida a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y luego fue secada con sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio fue filtrado, y el filtrado fue evaporado a 255 g bajo presión reducida. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (2 L). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (59,4 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 1,46 (6H, s), 3,57 y 3,87 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,30 (2H, s ancho), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 4,9, 8,7 Hz), 6,95 (1H, s ancho), 7,15-7,60 (1H, m), 8,17 (2H, s ancho), 9,53 (1H, d, J = 8,7 Hz)
Ejemplo 2
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (810 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol (640 mg) en cloruro de metileno (10 ml). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 26 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,38 ml) fueron añadidos anisol (0,79 ml) y ácido trifluoroacético (1,58 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo (80 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (635 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetil)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (54 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9 Hz) 3,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s)
Preparación 8
A una solución de 2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (120 g) en ácido sulfúrico (500 ml) fue añadido nitrato de potasio (111 g) bajo refrigeración con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción fue añadida a hielo (2,0 kg). El resto cristalino fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar 7-nitro-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (132 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,05-4,09 (2H, m), 4,17-4,20 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, ancho)
Preparación 9
Una suspensión de 7-nitro-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (97 g) en un disolvente mixto de ácido sulfúrico (34 ml) y agua (2000 ml) fue tratada con paladio sobre carbono del 10% (10 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. Después de que el catalizador fuera filtrado, el filtrado fue concentrado in vacuo. El resto fue triturado con metanol y fue secado in vacuo para dar la sal de ácido sulfúrico del 7-amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (90,2 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,87-3,90 (2H, m), 4,07-4,10 (2H, m), 7,28 (1H, s)
Preparación 10
A una solución de sal de ácido sulfúrico de 7-amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (2,22 g) y N-etildiisopropilamina (2,84 g) en cloruro de metileno (70 ml) fue añadida N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-propioniloxi]succinimida (3,15 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa, y la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto aceitoso fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 5% para dar 7-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (2,2 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (9H, s), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,36-3,47 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 8,2 Hz), 5,16 (1H, ancho), 7,16 (1H, s), 7,90 (1H, ancho)
Ejemplo 3 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[7-(3-aminopropionamido)- 2,3-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 7-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 1 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,33 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,42 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, s)
Preparación 11 [2-(5-Amino-1-metil-1H-pyrazol-4-ilcarbamoil)etil]carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir de la sal del ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol y N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propioniloxi]succinimida de la misma manera que en la Preparación 10.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz) 3,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,83 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, s), 9,06 (1H, s)
AP-MS: M/z=283
Preparación 12 (2-[1-Metil-5-(tritilamino)-1H-pyrazol-4-ilcarbamoil]etil}carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del [2-(5-amino-1-metil-1H-pyrazol-4-ilcarbamoilo)etil]-carbamato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 2,08 (2H, t, J = 7,1 Hz) 2,71 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,57 (1H, s), 6,72 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,1-7,4 (16H, m), 8,25 (1H, s)
Ejemplo 4 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropio- namido)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y {2-([1-metil-5-(tritilamino)-1H-pyrazol-4-ilcarbamoil]etil}carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,20 y 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,99 y 5,21 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 674 (M+Na)
Preparación 13
A una solución de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometilsulfonil)guanidina (22,3 g) en diclorometano (100 ml) fue añadida la sal del ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (10 g) y trietilamina (33, 2 ml) a 4ºC, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El concentrado fue vertido en acetonitrilo, y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar 5-amino-4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-metilpirazol (11,62 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,52 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,11 (1H, s), 9,14 (1H, s), 11,5
(1H, s)
ESI-MS: m/z = 353 (M-H)
Preparación 14 4-[2',3'-Bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-metil-5-(tritilamino)pirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 5-amino-4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-metilpirazol de la misma manera que en la Preparación 6.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,85 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,21 (15H, m), 8,85 (1H, s), 11,2 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 597 (M+H)
Ejemplo 5 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2- metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-metil-5-(tritilamino)pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53 (6H, s), 3,25 y 3,57 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,75 (3H, s), 5,00 y 5,18 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,05 (1H, s)
Preparación 15
A una suspensión de sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (305 g) en tetrahidrofurano (3,05 L) fue añadido 2-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (415 g) bajo refrigeración con hielo. A la mezcla fue añadida diisopropiletilamina (556 ml) gota a gota a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la solución resultante fue añadida salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo (3,0 L). La capa acuosa fue extraída con tetrahidrofurano/acetato de etilo=1/1 (3,0 L) dos veces. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con éter de diisopropilo (1,0 L) y secado in vacuo para dar 2-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (307 g).
IR (KBr) 3440, 3349, 1670, 1631, 1525, 1276, 1163, 1074, 1014, 860, 791 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 3,44 (3H, s), 3,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, s ancho), 6,97 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,15 (1H, s), 9,09 (1H, s ancho)
Preparación 16
A una solución de 2-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (307 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 L) fue añadida cloruro de trifenilmetilo (334 g). A la mezcla fue añadida trietilamina (318 ml) gota a gota. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue disuelta en acetato de etilo. La solución fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, agua y salmuera. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo. El resto fue triturado con acetonitrilo (1,5 L) y fue secado in vacuo para dar 2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (468 g).
IR (KBr) 3336, 3280, 1724, 1683, 1599, 1234, 939, 704 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,73 (3H, s), 3,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (1H, s), 6,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,11-7,35 (15H, m), 7,21 (1H, s), 8,31 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 512,3 (M+H^{+})
Ejemplo 6
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (489 g) en N,N-dimetilformamida (1,4 L) fue añadido yoduro de sodio (102 g). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 hora, fue añadido a la mezcla 2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (383 g). La agitación fue continuada a 37ºC durante 24 horas. La mezcla resultante fue vertida en agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con agua, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10%, salmuera y una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, fue secada con sulfato de magnesio, filtrada y evaporada in vacuo. El resto fue disuelto en acetato de etilo (3,5 L), y la solución fue añadida gota a gota al éter de diisopropilo (36 L). El precipitado fue recogido por filtración. La torta de filtro fue lavada con éter de diisopropilo y secada in vacuo.
El sólido obtenido (700 g) fue disuelto en diclorometano (1,4 L), y a la solución fueron añadidos anisol (700 ml) y ácido trifluoroacético (2,1 L) sucesivamente. Después de la agitación a temperatura ambiente durante 4 horas, la mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (30 L). El precipitado fue recogido por filtración. El sólido obtenido fue lavado con éter de diisopropilo y secado in vacuo. El producto a granel fue disuelto en agua (3,5 L), y el pH de la solución fue ajustado a 7,0 con una solución de amoníaco acuosa del 28%. El material insoluble fue filtrado, y el pH del filtrado fue ajustado a 1 con ácido clorhídrico concentrado. El material insoluble fue filtrado de nuevo. El filtrado fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 3,0 L in vacuo, y fue añadido ácido sulfúrico 2,0 M (102 ml) al concentrado. La mezcla fue liofilizada para dar un producto a granel.
El producto a granel fue purificado por HPLC preparatorio (pH 7,0 tampón fosfato y acetonitrilo), y el eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 6 L in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 550 ml in vacuo, y fue añadido al concentrado ácido sulfúrico 2,0 M (54,5 ml). A la mezcla fue añadido gota a gota acetonitrilo (880 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la mezcla fue añadido acetonitrilo (200 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales blancos resultantes fueron recogidos por filtración, lavados con acetonitrilo acuoso del 25% y secados bajo presión reducida para dar el hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetil)amino-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxílico (72,5 g).
IR (KBr) 1778, 1700, 1653, 1525, 1149, 1111, 617 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 3,22 y 3,45 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,05 y 5,27 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,09 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 638,2 (M+H^{+})
Ejemplo 7
Una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-ureido(2-aminoetil)]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (36 g) en agua fue purificada por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 1,5 L in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (6 L) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 800 ml in vacuo, y fue añadido ácido sulfúrico 2 M (17 ml). La solución resultante fue liofilizada para dar una sal de ácido sulfúrico como un polvo amorfo (23,6 g).
El polvo fue disuelto en agua (71 ml) y etanol (57 ml). Después de la adición de cristales de semilla (310 mg), lo que causó la precipitación de un sólido blanco, la mezcla fue agitada durante 1 hora. Una mezcla de etanol (47 ml) y agua (37 ml) fue añadida durante aprox. 30 minutos, y fue añadido etanol (33 ml) durante aprox. 20 minutos. Entonces la mezcla fue agitada durante una 1,5 horas adicionales. El precipitado fue recogido por filtración, lavado con etanol/agua (60 ml/20 ml) y etanol (60 ml) y fue secado para dar el hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetil)ureido]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico como cristales (17,3 g).
IR (KBr) 3353, 3183, 1778, 1652, 1558, 1403, 1321, 1143, 1118, 997, 619 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 3,10-3,55 (6H, m), 3,71 (3H, s), 5,02 y 5,23 (2H, ABq, J = 16,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,91 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 667 (M+H^{+})
Análisis de difracción de rayos X en polvo (por el sistema de difracción de rayos X de Rigaku MultiFlex)
115
Preparación 17 5-Amino-1-etil-4-nitrosopirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 5-amino-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 3.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 y 8,53 (1H, s), 8,10 y 8,15 (1H, s ancho)
APCI-MS: M/z=141 (M+H)^{+}
Preparación 18 Sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-etilpirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 5-amino-1-etil-4-nitrosopirazol de la misma manera que en la Preparación 4.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,77 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 127 (M+H)^{+}
Preparación 19 5-Amino-4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-propionilamino]-1-etilpirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de la sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 15.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s) 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (2H, dt, J = 7,1, 7,1 Hz), 3,85 (q, J = 7,2 Hz), 4,88 (2H, s ancho), 6,75-6,90 (1H, m), 7,17 (1H, s), 9,05 (1H, s ancho)
APCI-MS: M/z=298 (M+H)^{+}
Preparación 20 4-[3-(Terc-butoxicarbonilamino)propionilamino]-1-etil-5-trifenilmetilaminopirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 5-amino-4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionilamino]-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 16.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (9H, s) 2,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95-3,20 (4H, m), 5,59 (1H, s ancho), 6,60-6,75 (1H, m), 7,10-7,35 (16H, m), 8,04 (1H, s ancho)
ESI-MS: m/z = 540 (M+H)^{+}, 562 (M+Na)^{+}
Ejemplo 8 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropio- nilamino)-2-etil-1-pirazoliolmetil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionilamino]-1-etil-5-trifenilmetilaminopirazol de la misma manera que en el Ejemplo 1.
IR (KBr) 3415, 1763, 1658, 1598, 1529, 1402, 1361 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 y 3,49 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,05 y 5,16 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s)
Preparación 21 2-[(5-Amino-1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir de la sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 15.
\global\parskip0.930000\baselineskip
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (9H, s), 3,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,88 (2H, s ancho), 6,90-7,00 (1H, m), 7,17 (1H, s), 9,06 (1H, s ancho)
ESI-MS: m/z = 284 (M+H)^{+}, 306 (M+Na)^{+}
Preparación 22 2-{[1-Etil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il] amino}-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del 2-[(5-amino-1-etil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 16.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s) 3,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,31 (2H, d), 5,59 (1H, s ancho), 6,80-6,95 (1H, m), 7,10-7,40 (16H, m), 8,03 (1H, s ancho)
ESI-MS: m/z = 526 (M+H)^{+}, 548 (M+Na)^{+}
Ejemplo 9 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetil)amino-2-etil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 2-{[1-etil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
IR (KBr) 3444, 1761, 1635, 1626, 1446, 1406 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 y 3,49 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,06 y 5,17 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s)
Preparación 23 5-Amino-4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)-guanidino]-1-etilpirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometilsulfonil)guanidina y la sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 13.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, s ancho), 7,14 (1H, s), 9,16 (1H, s ancho), 11,51 (1H, s ancho)
ESI-MS: m/z = 369 (M+H)^{+}
Preparación 24 4-[2',3'-Bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-etil-5-trifenilmetilaminopirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 5-amino-4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-etilpirazol de la misma manera que en la Preparación 16.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s) 1,49 (9H, s), 5,85 (1H, s ancho), 7,10-7,30 (16H, m), 8,80 (1H, s ancho), 11,14 (1H, s ancho)
ESI-MS: m/z = 611 (M+H)^{+}, 633 (M+Na)^{+}
Ejemplo 10 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-2-etil-4-guanidino-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-etil-5-trifenilmetilaminopirazol de la misma manera que en el Ejemplo 1.
IR (KBr) 3437, 1760, 1658, 1625, 1406, 1065 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1,53 (6H, s), 3,26 y 3,61 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,06 y 5,17 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, s)
Ejemplo 11
A una suspensión de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (500 g) en N,N-dimetilformamida (2,5 L) fue añadida 4-[2',3'-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol (419 g) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción fue añadida a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua, salmuera y una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y luego fue secada con sulfato de magnesio. El sulfato de magnesio fue filtrado, y el filtrado fue evaporado a 3,3 kg bajo presión reducida. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (33 L), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo.
A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (1500 ml) fueron añadidos anisol (500 ml) y ácido trifluoroacético (1500 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo. El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. El producto a granel fue disuelto en agua (3,5 L), y el pH de la solución fue ajustado a 7,0 con una solución de amoníaco acuosa del 28%. El material insoluble fue filtrado, y el pH del filtrado fue ajustado a 1 con ácido clorhídrico concentrado. El material insoluble fue filtrado de nuevo. El filtrado fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 3,0 L in vacuo. Al concentrado fue añadido ácido sulfúrico 2,0 M (150 ml), y la mezcla fue liofilizada para dar un producto a granel. El producto a granel fue purificado con HPLC preparatorio usando una columna ODS (pH 7,0, tampón fosfato y acetonitrilo). El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 6 L in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 1,5 L in vacuo. Al concentrado fue añadido ácido sulfúrico 2,0 M (60 ml), y la mezcla fue liofilizada para dar hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico (48,5 g).
IR (KBr) 1776, 1714, 1677, 1651, 1402, 1112 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 3,28 y 3,58 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,74 (3H, s), 5,15 y 5,23 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 623,2 (M+H^{+})
Preparación 25
A una suspensión de sal de ácido sulfúrico del 4,5-diamino-1-(2-hidroxietil)pirazol (2,4 g) en cloruro de metileno (40 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (2,1 ml) y N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propioniloxi]succinimida (2,3 g) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción fue añadida salmuera (40 ml) y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada (20 ml), y la mezcla fue extraída con una mezcla de acetato de etilo y 2-propanol (3:1, 60 ml). La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con dietil éter para dar 5-amino-4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol (1,65 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,3 Hz) 3,16-3,20 (2H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,85 (2H, s ancho), 4,92 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,20 (1H, s), 9,09 (1H, s ancho)
Ejemplo 12 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropio- namido)-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 5-amino-4-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino-1-(2-hidroxietil)-pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 1 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (6H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 16,5 Hz, 4,8 Hz), 4,42 (1H, dt, J = 16,5, 4,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, s)
Preparación 26
A una solución de 4-formil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (1,51 g) en ácido sulfúrico (7,5 ml) fue añadido nitrato de potasio (111 g) bajo refrigeración con hielo. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción fue añadida a hielo (100 g). El resto cristalino fue recogido por filtración y fue secado in vacuo para dar 3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (0,63 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,05 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m) 3,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,85 (1H, s), 7,89 (1H, s)
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preparación 27
Una solución de 3-nitro-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (1,68 g) en una mezcla de ácido sulfúrico (0,6 ml), ácido acético (100 ml) y agua (10 ml) fue tratada con paladio sobre carbono del 10% (0,5 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 días. Después de que el catalizador fue filtrado, el filtrado fue concentrado in vacuo. El resto fue triturado con etanol y fue secado in vacuo para dar la sal de ácido sulfúrico de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,3 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,01 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,22 (1H, s)
Preparación 28
A una solución de la sal de ácido sulfúrico de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,96 g) y N-etildiisopropilamina (3,88 g) en cloruro de metileno (70 ml) fue añadida 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometano-
sulfonil)guanidina (3,91 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 150 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 2% para dar 3-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (3,4 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,12-2,14 (2H, m), 3,33-3,37 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,17 (1H, s ancho), 7,16 (1H, s), 9,87 (1H, s ancho), 11,39 (1H, s ancho)
Ejemplo 13
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) fue añadido yoduro de sodio (181 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fueron añadidos 3-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (571 mg) y cloruro de metileno (2,0 ml). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 7 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo.
A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (570 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-guanidino-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato (51 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,56 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,99 (1H, s)
Preparación 29
A una solución de la sal del ácido sulfúrico de 7-amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (4,4 g), 4-piridina (dimetilamino) (244 mg) y trietilamina (8,10 g) en cloroformo (45 ml) fue añadida 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorometanosulfonil)guanidina (10,18 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con éter de diisopropilo para dar 7-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (4,6 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,49 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,30 (1H, s ancho), 7,19 (1H, s), 9,86 (1H, s ancho), 11,32 (1H, s ancho)
Ejemplo 14 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3.-[7-guanidino-2,3-dihidro-5- (1H-imidazo [1,2-blpirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 7-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 13 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta\beta1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,35 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,37 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,47 (1H, q, J = 8,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, s)
Preparación 30
A una solución de 5-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol (6,35 g) en un disolvente mixto de etanol (25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (0,035 ml) fue añadido gota a gota nitrito de isoamilo (7,03 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. El resto cristalino fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar 5-amino-1-(2-hidroxietil)-4-nitrosopirazol (4,0 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,68 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,89 (1H, ancho), 8,06 (2H, ancho), 8,53 (1H, s)
Preparación 31
Una solución de 5-amino-1-(2-hidroxietil)-4-nitrosopirazol (97 g) en un disolvente mixto de ácido sulfúrico (34 ml) y agua (2000 ml) fue tratada con paladio sobre carbono del 10% (10 g) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. Después de que el catalizador fuera filtrado, el filtrado fue concentrado in vacuo. El resto fue triturado con metanol y fue secado in vacuo para dar la sal de ácido sulfúrico del 4,5-diamino-1-(2-hidroxietil)pirazol (90,2 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,25 (1H, s)
Preparación 32
A una suspensión de la sal de ácido sulfúrico del 4,5-diamino-1-(2-hidroxietil)pirazol (50,0 g) en cloroformo (500 ml) fue añadida 4-(dimetilamino)piridina (2,54 g), trietilamina (116 ml) y 1,3-bis(terc-butoxicarbonil)-2-(trifluorome-
tanosulfonil)-guanidina (106 g). La mezcla fue agitada bajo reflujo durante 2 horas. Después de la refrigeración en un baño de hielo, la mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 4%, una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa y agua. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con un disolvente mixto de acetato de etilo (50 ml) y dietil éter (200 ml) para dar 5-amino-4-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil) guanidino]-1-(2-hidroxietil)pirazol (50 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,28 (1H, ancho) 4,02-4,05 (4H, m), 4,65 (2H, ancho), 7,22 (1H, s), 9,85 (1H, ancho), 11,55 (1H, ancho)
Ejemplo 15 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-guanidino-2-(2- hidroxietil)-1-pirazolio] metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 5-amino-4-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-(2-hidroxietil)pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 13 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,90 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,35-4,50 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, s)
Preparación 33
A una solución de 7-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol(1,83 g) en piridina (10 ml) fue añadido cloruro de trifenilmetilo (1,67 g). La mezcla fue agitada a 50ºC durante 5 horas. Después de la refrigeración, fue añadido cloroformo (50 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 2% para dar 7-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-trifenilmetil-2,3-dihidro-1-H-imidazo[1,2-b]pirazol(1,57 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,07-7,26 (1H, m) 7,53-7,54 (6H, m), 8,34 (1H, s ancho), 11,12 (1H, s ancho)
Ejemplo 16
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (819 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido 7-[2,3-bis(terc-butoxicarbonil)guanidino]-1-trifenilmetil-2,3-dihidro-1-H-imidazo[1,2-b]pirazol (730 mg). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo.
A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,0 ml) fueron añadidos anisol (0,67 ml) y ácido trifluoroacético (1,34 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (120 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (430 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[7-guanidino-2,3-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)] metil-3-cefem-4-carboxilato (20,4 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,35 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,37 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,47 (1H, q, J = 8,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, s)
Preparación 34
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (1,94 g) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadido N-carbamato de terc-butilo (3-aminopropil) (2,30 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (2,56 g) y sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (2,10 g), y la mezcla fue agitada a 30ºC durante 3 días. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 6% para dar 5-amino-4-(3-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino] propil}ureido)-1-metilpirazol (1,75 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 2,89-2,93 (2H, m), 2,98-3,01 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,79 (2H, ancho), 5,85 (1H, ancho), 6,77 (1H, ancho), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, ancho)
Ejemplo 17
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) fue añadido yoduro de sodio (199 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido 5-amino-4-(3-{3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propil} ureido)-1-metilpirazol (415 mg) y toda la mezcla fue agitada a 32ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (100 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,6 ml) fueron añadidos anisol (1,2 ml) y ácido trifluoroacético (2,4 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo (100 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y fue secado in vacuo para dar un producto a granel (939 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(3-aminopropil)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato (53 mg) como un sólido amorfo.
\newpage
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,85-1,88 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,22 (2H, t, J = 18 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 4,96 (1H, d, J = 15 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s)
Preparación 35
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (973 mg) en cloruro de metileno (10 ml) fue añadido N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1,11 g) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (1,28 g) y la sal de ácido sulfúrico de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazol[1,5-a]pirimidina (1,18 g), y la mezcla fue agitada a 50ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 5% para dar 3-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (150 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 2,-11-2,16 (2H, m), 3,22-3,35 (6H, m), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, ancho), 5,14 (2H, ancho), 5,69 (1H, ancho), 7,17 (1H, s)
Ejemplo 18 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-[3-(2-aminoetil)ureido]- 4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio}metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 3-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina de la misma manera que en el Ejemplo 17 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,09-2,21 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,35-3,52 (5H, m), 4,12-4,15 (2H, m), 4,88 (1H, d, J = 16 Hz), 5,13 (1H, d, J = 16 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,83 (1H, s)
Preparación 36
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (973 mg) en cloruro de metileno (10 ml) fue añadido O-[2-(terc-butoxicarbonilamino)etil]hidroxilamina (1,11 g) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (1,28 g) y la sal del ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (1,05 g), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción fue lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 10% para dar 5-amino-4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino] etoxi}ureido)-1-metilpirazol (255 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 3,19-3,20 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 6 Hz), 4,86 (2H, ancho), 6,95 (1H, ancho), 7,06 (1H, s), 8,02 (1H, s ancho), 9,15 (1H, s ancho)
Ejemplo 19 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoetoxi)ureido]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 5-amino-4-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etoxi}-ureido)-1-metilpirazol de la misma manera que en el Ejemplo 17 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5 Hz), 3,47 (1H, d, J = 18 Hz), 3,74 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 15 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,93 (1H, s)
Preparación 37
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (1,95 g) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadido N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (1,92 g) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (2,59 g) y la sal de ácido sulfúrico del 7-amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (2,22 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción fueron añadidos cloruro de tritilo (9,0 g) y trietilamina (3,0 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 3% para dar 7-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-2,3-dihidro-1-tritilimidazo[1,2-b]pirazol(800 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 3,19 (4H, br), 3,69 (1H, s ancho), 3,78-3,85 (4H, m), 4,51 (1H, ancho), 5,07 (1H, ancho), 7,20 (1H, s), 7,26-7,34 (9H, m), 7,46-7,47 (6H, m)
Ejemplo 20
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (820 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido 7-(3-{2-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}ureido)-2,3-dihidro-1-tritilimidazo[1,2-b]pirazol (700 mg), y toda la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo (120 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (830 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{7-[3-(2-aminoetil)ureido]-2,3-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio))metil-3-cefem-4-carboxilato (28,5 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6 Hz), 3,29 (1H, d, J = 18 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,16 (2H, t, J = 9 Hz), 4,31-4,45 (2H, m), 4,94 (1H, d, J = 15 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s)
Preparación 38
A una suspensión de 1,1'-carbonildiimidazol (2,0 g) en cloroformo deshidratado (30 ml) fue añadido una solución de N-(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (1,92 g) en cloroformo deshidratado (10 ml) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue añadida N-etildiisopropilamina (2,2 ml) y sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (2,58 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 17,5 horas. A la mezcla de reacción fueron añadidos cloruro de tritilo (3,42 g) y trietilamina (1,25 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 5% para dar 4-{[2-(terc-butoxicarbonilamino)etoxicarbonil]amino}-5-(tritilamino)-1-metilpirazol (1,91 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,30-3,36 (2H, m), 4,03-4,07 (2H, m), 4,37 (1H, s ancho), 4,75 (1H, ancho), 5,42 (1H, ancho), 7,17-7,30 (16H, m)
Ejemplo 21 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(2-aminoetoxi- carbonilo)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 4-{[2-(terc-butoxicarbonilamino)-etoxicarbonilo]amino}-5-(tritilamino)-1-metilpirazol de la misma manera que en el Ejemplo 20 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,38 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 18 Hz), 3,71 (3H, s), 4,37-4,40 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s)
Preparación 39
A una solución de la sal de ácido sulfúrico del 7-amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (1,42 g) y N-etildiisopropilamina (2,73 g) en cloruro de metileno (50 ml) fue añadida N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-acetoxi]succinimida (1,90 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa, y la capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto aceitoso fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 5% para dar 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-acetil]amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (1,07 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 3,89 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,97 (2H, dt, J = 2,7, 7,3 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (1H, ancho), 5,22 (1H, ancho), 7,16 (1H, s), 7,95 (1H, ancho)
Ejemplo 22
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido)-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml) fue añadido yoduro de sodio (181 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido 7-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol (421 mg). La mezcla entera fue agitada a 30ºC durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y fue vertida en éter de diisopropilo (150 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (830 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[7-(2-aminoacetamido)-2,3-dihidro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato (20,8 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 18 Hz), 3,54 (2H, d, J = 18 Hz), 3,97 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 9 Hz), 4,35 (1H, q, J = 9 Hz), 4,44 (1H, q, J = 9 Hz), 4,97 (2H, d, J = 15 Hz), 5,04 (2H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10 (1H, s)
Preparación 40
A una suspensión de la sal de ácido sulfúrico del 4,5-diamino-1-(2-hidroxietil)pirazol (1,20 g) y N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetoxi]succinimida (1,35 g) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (2,1 ml) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción fue lavada con agua (40 ml), solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada (40 ml) y salmuera (40 ml). La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto aceitoso fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 10% para dar 5-amino-4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)-acetil]amino-1-(2-hidroxietil)pirazol (1,20 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 3,89-3,90 (4H, m), 4,00-4,04 (2H, m), 4,26 (2H, ancho), 5,51 (1H, ancho), 7,17 1 (H, s), 8,06 (1H, ancho)
Ejemplo 23 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(2-aminoacetamido)-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 5-amino-4-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino-1-(2-hidroxietil)pirazol de la misma manera que en el Ejemplo 22 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (6H, s), 3,15 (2H, d, J = 18 Hz), 3,48 (2H, d, J = 18 Hz), 3,88 (1H, dt, J = 16 Hz), 4,02 (2H, s), 4,42 (1H, dt, J = 16,5 Hz), 5,07 (2H, d, J = 15 Hz), 5,13 (2H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s)
Preparación 41
A una solución de la sal de ácido sulfúrico de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,96 g) y N-etildiisopropilamina (2,59 g) en cloruro de metileno (70 ml) fue añadida N-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetoxi]succinimida (2,72 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 6% para dar 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (2,4 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,08-2,12 (2H, m), 3,29-3,32 (2H, m), 3,90 (2H, ancho), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,00 (1H, ancho), 5,38 (1H, ancho), 7,12 (1H, s), 8,11 (1H, ancho)
Ejemplo 24 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido)-3-[3-(2-aminoacetamido)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 3-[2-(terc-butoxicarbonilamino)acetil]amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina de la misma manera que en el Ejemplo 22 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 3,21 (2H, d, J = 18 Hz), 3,45 (2H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,10-4,25 (2H, m), 4,92 (2H, d, J = 15 Hz), 5,17 (2H, d, J = 15 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,97 (1H, s)
Preparación 42
A una solución de la sal del ácido sulfúrico de 3-amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (4,44 g) y N-etildiisopropilamina (3,88 g) en cloruro de metileno (100 ml) fue añadida N-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propioniloxi]-succinimida (4,29 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción fue lavada con una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 5% para dar 3-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina (3,67 g) como un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 2,08-2,13 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,43-3,46 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,12 (1H, ancho), 5,23 (1H, ancho), 7,13 (1H, s), 7,97 (1H, ancho)
Ejemplo 25 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-(3-aminopropionamido)- 4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo-[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 3-[3-(terc-butoxicarbonilamino)propionil]amino-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina de la misma manera que en el Ejemplo 22 como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,20 (2H, d, J = 18 Hz), 3,44 (2H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05-4,20 (2H, m), 4,91 (2H, d, J = 16 Hz), 5,16 (2H, d, J = 16 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, s)
Preparación 43
A una solución de 5-amino-1-metilpirazol (100 g) en agua (700 ml) fueron añadidos ácido clorhídrico concentrado (86 ml) y nitrito de sodio (63,9 g) en agua (200 ml) a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción fue agitada a 5ºC durante 30 minutos. El precipitado sólido fue recogido por filtración y secado para dar 5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol (117 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52 y 3,59 (3H, s), 7,22 y 8,51 (1H, s), 8,17 y 8,51 (1H, s ancho)
Preparación 44
A una suspensión de 5-amino-1-metil-4-nitrosopirazol (117 g) fueron añadidos ácido sulfúrico (91 g) y paladio sobre carbono del 10% (58 g). La mezcla fue hidrogenada bajo presión de globo durante 10 horas. La mezcla de reacción fue filtrada, y el filtrado fue concentrado in vacuo. Al concentrado fue añadido alcohol isopropílico (2,3 L), y la mezcla fue agitada durante 1 hora. El precipitado sólido fue recogido por filtración y secado para dar la sal del ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (158 g).
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 3,74 (3H, s), 7,80 (1H, s)
Preparación 45
Una solución de sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (158 g) en agua (1,1 L) fue neutralizada a pH 6,9 con una solución de hidróxido de sodio acuosa 4 N, y fue añadido dioxano (474 ml) a esta solución. A la mezcla resultante fue añadido gota a gota cloroformiato de fenilo (124 g) manteniendo el pH de la mezcla en 6,9 con una solución de hidróxido de sodio 4 N acuosa a una temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción fue agitada durante 1 hora. El precipitado sólido fue recogido por filtración y secado para dar 5-amino-1-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol (155 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,52 (3H, s), 5,00 (2H, s ancho), 7,10-7,50 (6H, m), 8,93 (1H, s ancho)
Preparación 46
A una suspensión de 5-amino-1-metil-4-fenoxicarbonilaminopirazol (153,8 g) en tetrahidrofurano (1 L) fue añadida trietilamina (67 g) y cloruro de trifenilmetilo (185 g) a temperatura ambiente. La mezcla fue agitada durante 6,5 horas. A la mezcla de reacción fue añadido heptano (2,6 L), y la mezcla fue agitada durante 1 hora. El precipitado sólido fue recogido por filtración y fue lavado con heptano-diisopropil-éter (1:1). El sólido a granel fue suspendido en agua (3 L), y la suspensión fue agitada durante 1 hora. El sólido fue recogido por filtración y secado para dar 1-metil-4-fenoxicarbonilamino-5-trifenilmetilaminopirazol (253,6 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (3H, s), 5,57 (1H, s ancho), 7,00-7,50 (21, m), 8,12 (1H, s ancho)
Preparación 47
A una suspensión de 1-metil-4-fenoxicarbonilamino-5-trifenilmetilaminopirazol (253,6 g) en N,N-dimetilformamida (1,5 L) fue añadida trietilamina (59,5 g) y N-(2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (94,2 g) en N,N-dimetilformamida (254 ml). La mezcla fue agitada durante 5 horas y fue vertida en agua (10,6 L). La mezcla fue agitada durante 1 hora. El sólido precipitado fue recogido por filtración y secado para dar un producto a granel. El producto a granel fue suspendido en N,N-dimetilformamida, y la suspensión fue calentada bajo reflujo durante 20 minutos. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente aprox. 4 horas. El sólido fue recogido por filtración, fue lavado con acetonitrilo y secado para dar 4-[N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil) carbamoilamino]-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol (261,2 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,69 (3H, s), 2,90-3,05 (4H, m), 5,69 (1H, s ancho), 5,91-6,01 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 6,87 (1H, s ancho), 7,00 (1H, s), 7,10-7,30 (15H, m)
Preparación 48
A una solución del ácido (Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acético (319 g) en N,N-dimetilacetamida (1,5 L) fue añadido carbonato de potasio (113 g) y cloruro de metanosulfonilo (126 ml) bajo refrigeración con hielo. La mezcla fue agitada a 10ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue añadida a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera para dar una solución de ácido activada. Por otra parte, una suspensión de hidrocloruro de 7\beta-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo 300 g) en una mezcla de agua (1 L) y acetato de etilo (1 L) fue ajustada a pH 6 con trietilamina bajo refrigeración con hielo. A la mezcla resultante fue añadida gota a gota la solución anterior del ácido activado obtenida a 10ºC en agitación. La agitación fue seguida a 5-10ºC durante 1,5 horas manteniendo el pH de la mezcla de reacción en 6 con trietilamina. La capa orgánica fue separada, lavada con agua y salmuera, y evaporada in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (15 L), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (495,7 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 1,44 (6H, s), 3,45-3,70 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,46 y 4,54 (1H, ABq, J = 16 Hz) 5,10-5,28 (2H+1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 4,9, 8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (2H, s ancho), 9,52 (1H, d, J = 8,5 Hz)
Ejemplo 26
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (150 g) en N,N-dimetilformamida (400 ml) fue añadida 1,3-bis(trimetilsilil)urea (225 g) y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. Fue añadido yoduro de potasio (51,2 g) a esta solución, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos.
4-[N-(2-terc-Butoxicarbonilaminoetil)-carbamoilamino]-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol (147 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (650 ml) a 78ºC y la solución fue enfriada a 45ºC. La solución fue añadida a la solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato obtenido anteriormente. La mezcla de reacción fue agitada a 35ºC durante 18,5 horas y fue vertida en una mezcla de acetato de etilo (2 L), agua (1,8 L) y una solución de cloruro de sodio acuosa del 20% (150 ml). La capa orgánica fue lavada con una mezcla de solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% (375 ml) y una solución de cloruro de sodio acuosa del 20% (375 ml). La capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% tres veces (750 mlx3) y una solución de cloruro de sodio acuosa del 20% (750 ml). La capa orgánica fue concentrada in vacuo, y el 4-[N-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)carbamoilamino]-1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol precipitado fue filtrado. El filtrado además fue concentrado in vacuo a un volumen de aproximadamente 600 ml. Esta solución fue añadida al éter de diisopropilo y la suspensión fue agitada durante 1 hora. El sólido resultante fue recogido por filtración y secado. El sólido fue disuelto en diclorometano (669 ml). A la solución fueron añadidos anisol (223 ml) y ácido trifluoroacético (669 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas y fue vertida en éter de diisopropilo. El sólido resultante fue recogido por filtración y secado. Este sólido fue suspendido en agua, y el pH de la suspensión fue ajustado a 7 con una solución de amoníaco acuosa a una temperatura por debajo de 10ºC. El precipitado resultante fue filtrado. El filtrado fue acidificado a pH 1 con ácido clorhídrico concentrado a una temperatura por debajo de 10ºC, y el precipitado resultante fue filtrado. El filtrado fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (11 L) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 3,5 L in vacuo, y fue añadido ácido sulfúrico 2 M (51 ml). La mezcla fue liofilizada para dar un producto a granel (72,2 g).
El producto a granel (3 g) fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (400 ml) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 73 ml in vacuo, y fue añadido ácido sulfúrico 2 M (1,5 ml). La mezcla además fue evaporada a un volumen de aproximadamente 12,5 ml, y fue añadida agua (6 ml). Después de la adición de cristales de semilla (10 mg), lo que causó la precipitación de un sólido blanco, la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla además fue agitada a 5ºC durante 13 horas. Fue añadido 2-propanol (20 ml) a 5ºC durante más de 20 minutos, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. Fue añadido 2-propanol (20 ml) durante más de 30 minutos, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y secados para dar hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoetil)carbamoilamino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico (1,51 g) como cristales.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 3,10-3,55 (6H, m), 3,71 (3H, s), 5,02 y 5,23 (2H, ABq, J = 16,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,91 (1H, s)
Preparación 49
Una suspensión de sal de ácido sulfúrico de 4,5-diamino-1-metilpirazol (20 g) en trietilamina (29,2 ml) fue agitada a 0ºC durante 10 minutos. Una mezcla de anhídrido acético (9,87 ml) y ácido fórmico (7,96 ml) fue agitada a 40ºC durante 30 minutos, fue enfriada a 0ºC, y fue añadida gota a gota a la solución anterior a 0ºC. La mezcla entera fue agitada a 0ºC durante 2 horas. A la mezcla fue añadida salmuera, y toda la mezcla fue extraída con tetrahidrofurano. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio y evaporada bajo presión reducida para dar el N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)formamida a granel, que fue usada en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 50
El producto a granel de la N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)formamida (13,33 g) fue disuelto en N,N-dimetilformamida (130 ml). A la solución fueron añadidos cloruro de tritilo (29,2 g), trietilamina (66,3 ml) y 4-dimetilaminopiridina (465 mg), y la mezcla fue agitada a 60ºC durante 5 horas. A la mezcla de reacción fue añadido agua, y toda la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y fue secada con sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un sólido blanco. El sólido fue triturado con acetato de etilo/éter de diisopropilo (1:1) para dar N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]formamida (19,18 g). El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,76 y 2,92 (3H, s), 5,56 y 5,84 (1H, s), 7,0-7,4 (16H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,3-8,4 (1H, m)
ESI-MS: m/z = 405,2 (M+Na)^{+}
Preparación 51
A una solución de N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]formamida (3,825 g) en N,N-dimetilformamida (66 ml) fue añadido hidruro de sodio (264 mg, suspensión en aceite del 60%) bajo una atmósfera de nitrógeno a 0ºC en agitación. La mezcla fue agitada a 0ºC durante 15 minutos. A la mezcla fueron añadidos N-(3-bromopropil)carbamato de terc-butilo (2,62 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y yoduro de sodio (1,65 g). La mezcla fue calentada a temperatura ambiente y fue agitada durante 2 horas. La solución de hidrógenosulfato de potasio acuosa del 10% (5 ml) fue añadida, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, y fue secada con sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida, y el resto fue sometido a cromatografía bajo elución de gel de sílice con cloruro de metileno/acetato de etilo (4:1) para dar 3-{N-formil-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)propilcarbamato de terc-butilo (2,714 g). El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 y 1,39 (9H, s), 2,6-2,9 (6H, m), 2,89 (3H, s), 5,34 y 6,01 (1H, s), 6,6-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (15H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,95 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 562,3 (M+Na)^{+}
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 27 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(3-aminopro- pil)-N-formilamino]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 3-{N-formil-N-[1-metil-5-(tri-
tilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)propilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 1. El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 1,7-2,1 (2H, m), 2,9-3,9 (9H, m), 4,97 y 5,20 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,0-8,3 (2H, m)
Ejemplo 28
A una suspensión de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(3-aminopropil)-N-formilamino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato (140 mg) en metanol (2,6 ml) fue añadido ácido clorhídrico concentrado (0,176 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 6,5 horas. A la mezcla de reacción fue añadido hidrógeno-carbonato de sodio (177 mg), y la mezcla fue purificada por HPLC preparatorio (columna ODS, tampón acetonitrilo/fosfato (pH 7) =5:95). El eluato que contenía el producto deseado fue evaporado para eliminar el acetonitrilo, fue acidificado con ácido clorhídrico diluido y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado bajo presión reducida y fue liofilizado para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metil-etoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-aminopropil)amino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato (439 mg).
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52-1,54 (6H, m), 1,95 (2H, tt, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,16 y 3,38 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,68 (3H, s), 4,89 y 5,11 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 636,3 (M-H)^{-}
Preparación 52 1-{N-formil-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)etilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir de N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]formamida y N-(2-bromoetil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 51.
IR (KBr) 1709, 1670, 1170, 704 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,35 y 1,36 (9H, s), 2,65 y 2,75 (3H, s), 2,73-2,90 (4H, m), 5,45 y 6,02 (1H, s), 6,78 y 6,88 (1H, tipo t), 7,05-7,30 (15H, m), 7,31 y 7,57 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 426,3 (M+H^{+}), 548,3 (M+Na^{+})
Ejemplo 29 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoetil)-N-formilamino]-2-metil-1-pirazolio}metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo y 2-{N-formil-N-[1-metil-5-(tri-
tilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)etilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 1.
IR (KBr) 1770, 1675, 1653, 1597 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53 (6H, s), 3,12-3,78 (4H, m), 3,77 y 3,78 (3H, s), 3,86-3,96 (2H, m), 5,00 y 5,19 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,15 y 8,18 (1H, s), 8,19 y 8,33 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 652,2 (M+H^{+})
Ejemplo 30 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(2-aminoetil) amino]-2-metil-1-pirazolio) metil-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoetil)-N-formilamino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato de la misma manera que en el Ejemplo 28.
\global\parskip1.000000\baselineskip
IR (KBr) 1770, 1651, 1593 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,13-3,26 (4H, m), 3,26 y 3,39 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,68 (3H, s), 4,87 y 5,11 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,63 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 622,2 (M-H^{-})
Preparación 53
A una suspensión de sulfato de 1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina (86 g) en tetrahidrofurano (1,3 L) fue añadida trietilamina (117 ml), y luego fue añadido a la mezcla el ácido (2S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxibutanoico (82,5 g). A la mezcla fueron añadidos 1-hidroxibenzotriazol (58,3 g) e hidrocloruro de N,N'-(3-dimetilaminopropil)-etilcarbodiimida (82,7 g) bajo refrigeración con hielo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (1,3 L), una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada y cloruro de sodio, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos. La capa orgánica fue separada, y la capa acuosa fue extraída con acetato de etilo (1,0 L) seis veces. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo. El resto fue purificado por elución de cromatografía de columna de gel de sílice con acetato de etilo/tetrahidrofurano (1/1) para dar {(3S)-4-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-hidroxi-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (69,5 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,6-1,9 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,20 (1H, dd, J = 3,6, 6,6 Hz), 4,7-5,3 (4H, m), 7,24 (1H, s), 8,58 (1H, s)
[\alpha]^{20}D (c=1,05, CHCl_{3}) =-27,06º
Preparación 54
A una solución de {(3S)-4-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-hidroxi-4-oxobutil}carbamato de terc-butilo (68,51 g) en N,N-dimetilformamida (350 ml) fue añadida clorotrifenilmetano (67 g). A la mezcla fue añadida trietilamina gota a gota (67 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción fue disuelta en diclorometano (2 L). La solución fue lavada sucesivamente con agua y salmuera. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo. El resto fue triturado con acetonitrilo y fue secado in vacuo para dar ((3S)-3-hidroxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil) carbamato de terc-butilo (64 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,9-3,2 (1H, m), 3,3-3,6 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,74 (1H, s), 4,92 (1H, s ancho), 7,1-7,3 (15H, m), 7,39 (1H, s), 7,73 (1H, s)
ESI-MS: m/z = 638,2 (M+H+Na^{+})
[\alpha]^{20}D (C=1,025, CHCl_{3}) =-36,5º
Ejemplo 31
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (130 g) en N,N-dimetilformamida (400 ml) fue añadida 1,3-bis(trimetilsilil)urea (195 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución fue añadido yoduro de potasio (44,4 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido ((3S)-3-hidroxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (106 g), y toda la mezcla fue agitada a 35ºC durante 22 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (1,7 L), y la mezcla fue lavada sucesivamente con agua (1,6 L), una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% (650 mlx3) y salmuera (650 ml), fue secada con sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 1 L in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (3 L), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido en cloruro de metileno (660 ml) fueron añadidos anisol (220 ml) y ácido trifluoroacético (660 ml).
La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y fue vertida en éter de diisopropilo (7 L). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (156,2 g). El producto a granel fue disuelto en agua (3,5 L). La solución fue ajustada a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 1,5 L in vacuo, y fue añadida una solución acuosa de ácido sulfúrico 2 M (33,18 ml). La mezcla fue liofilizada. El producto liofilizado (40 g) fue disuelto en tampón fosfato (pH 7) y fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 10% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 1 L in vacuo, y fue añadida una solución acuosa de ácido sulfúrico 2 M (13,59 ml). La solución resultante fue liofilizada para dar hidrógenosulfato del ácido 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-[((2S)-4-amino-2-hidroxibutanoilo)amino]-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxílico (20,82 g) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 1,9-2,4 (2H, m), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,0-3,3 (2H, m), 3,45 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,74 (3H, s), 4,47 (1H, dd, J = 4, 6,3 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s)
Preparación 55
A una suspensión de 1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina (1,60 g) en etanol (50 ml) fueron añadidos trietilamina (0,627 ml) y escuarato de dietilo (0,858 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 22 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (200 ml) y hexano (100 ml), y la solución fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 5% y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto cristalino fue lavado con dietil éter y secado in vacuo para dar 3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-ciclobuteno-1,2-diona (1,45 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,42 (3H, ancho), 2,99 (3H, s), 4,41 (1H, s ancho), 4,69 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,40 (1H, ancho), 7,13-7,35 (16H, m)
Preparación 56
A una suspensión de 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (288 mg) y 3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-ciclobuten-1,2-diona (718 mg) en etanol (20 ml) fue añadida trietilamina (0,209 ml), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 4 horas. A la mezcla de reacción fue añadido dietil éter y hexano. El precipitado cristalino fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar 2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il) amino]etilcarbamato de terc-butilo (830 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,40 (9H, s), 3,07-3,28 (5H, m), 3,38-3,67 (2H, m), 4,53-4,84 (1H, ancho), 4,84 (1H, ancho), 7,15-7,22 (6H, m), 7,23 (1H, s), 7,22-7,34 (9H, m)
Ejemplo 32
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (901 mg) en N,N-dimetilformamida (1,8 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (720 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxociclobut-1-en-1-il)amino]etilcarbamato de terc-butilo (682 mg) en N,N-dimetilformamida (6,3 ml), y toda la mezcla fue agitada a 35-40ºC durante 7 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo, y el precipitado fue filtrado. El filtrado fue lavado sucesivamente con agua y salmuera, fue secado con sulfato de sodio anhidro y filtrado. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,6 ml) fueron añadidos anisol (0,88 ml) y ácido trifluoroacético (2,6 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y vertida en éter de diisopropilo (80 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (580 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 10 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 3-{[3-amino-4-({2-(2-aminoetil)-amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il}(amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (22 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,26-3,36 (1H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,58-3,69 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-4,03 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,99 (1H, s)
Preparación 57
A una suspensión de 3-aminopropilcarbamato de terc-butilo (366 mg) y 3-etoxi-4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il)amino}-3-ciclobuten-1,2-diona (670 mg) en etanol (30 ml) fue añadida trietilamina (0,195 ml), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 3 horas. A la mezcla de reacción fue añadido dietil éter (40 ml) y hexano (10 ml). El precipitado cristalino fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar {3-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino] propil)carbamato de terc-butilo (788 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,67 (2H, quinteto, J = 5,5 Hz) 3,15 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, s ancho), 4,86 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,44 (1H, ancho), 5,86 (1H, ancho), 7,13-7,33 (15H, m), 7,17 (1H, s)
Ejemplo 33
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (819 mg) en N,N-dimetilformamida (1,6 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de (3-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il)amino]propil}carbamato de terc-butilo (637 mg) en N,N-dimetilformamida (3,2 ml), y toda la mezcla fue agitada a 35-40ºC durante 3,5 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (60 ml) y el precipitado fue filtrado. El filtrado fue lavado sucesivamente con agua (50 mlx2) y salmuera (50 ml), fue secado con sulfato de sodio anhidro y filtrado. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 8 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y fue secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,4, ml) fueron añadidos anisol (0,80 ml) y ácido trifluoroacético (1,6 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y fue vertida en éter de diisopropilo (80 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (565 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio utilizando elución con columna ODS con una mezcla de acetonitrilo y tampón fosfato (pH 5,5). El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 20 ml in vacuo. El concentrado fue desalado por HPLC preparatorio usando una columna ODS, y la fracción eluida con acetonitrilo del 8%/ácido clorhídrico 0,01 M fue concentrado a aproximadamente 10 ml in vacuo y fue liofilizado para dar trihidrocloruro de 3-{[3-amino-4-({2-[(3-aminopropil)amino]-3,4-dioxo-1-ciclobuten-1-il}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (34 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,62 (6H, s), 2,02 (2H, quinteto, J = 7,3 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,54-3,65 (1H, m), 3,67-3,78 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,93-5,23 (2H, m), 5,30 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,99 (1H, s)
Preparación 58
A una solución de 1,1'-(1,2-dioxo-1,2-etanodiil)bis-1H-imidazole (761 mg) en N,N-dimetilformamida (8 ml) fue añadida 1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina (709 mg) bajo refrigeración con hielo, y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 2-aminoetilcarbamato de terc-butilo (1,28 g) en N,N-dimetilformamida (2 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 27 horas. A la mezcla de reacción fue añadido acetato de etilo (50 ml). Después el precipitado fue filtrado, el filtrado fue lavado sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 5% y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de sodio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto cristalino fue lavado con un disolvente mixto de dietil éter y acetato de etilo y fue secado in vacuo para dar {2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoacetil)amino]etil}carbamato de terc-butilo (823 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,43 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,53 (1H, s), 4,84 (1H, s ancho), 7,10-7,30 (15H, m), 7,47 (1H, s), 7,67 (1H, s ancho), 8,20 (1H, s ancho)
Ejemplo 34
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (618 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 40 minutos. A la solución fue añadido yoduro de potasio (232 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 35 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de {2-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoacetil)amino]etil}carbamato de terc-butilo (626 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y toda la mezcla fue agitada a 35-40ºC durante 24 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml), y la solución fue lavada sucesivamente con agua (50 mlx2), una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% (50 mlx2) y salmuera (50 ml), fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 10 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (60 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido en cloruro de metileno (2,9 ml) fueron añadidos anisol (0,95 ml) y ácido trifluoroacético (2,9 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo (60 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (770 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 10 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 3-{[3-amino-4-({2-[(2-aminoetil)amino]-2-oxoacetil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (31 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52, (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,14 (1H, s)
Preparación 59
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (711 mg) y la sal de ácido acético de 3-azetidinilcarbamato de terc-butilo (418 mg) en cloruro de metileno (8 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (0,62 ml), y la mezcla fue agitada bajo el reflujo durante 16 horas. A la mezcla de reacción fue añadido cloruro de metileno, y la solución fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, una solución de hidróxido de sodio acuosa del 10% y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con un disolvente mixto de acetato de etilo y hexano para dar [1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3azetidinil]carbamato de terc-butilo (735 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,56 (2H, dd, J = 7,5, 5,0 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,42 (1H, s ancho), 4,71 (1H, s), 4,74 (1H, s), 4,94 (1H, s ancho), 7,18-7,21 (7H, m), 7,25-7,32 (9H, m)
Ejemplo 35
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (819 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (655 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de [1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-azetidinil]carbamato de terc-butilo (553 mg) en N,N-dimetilformamida (3 ml), y toda la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego fue agitada a 50ºC durante 1 hora. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con agua y salmuera, secada con sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,1 ml) fueron añadidos anisol (0,7 ml) y ácido trifluoroacético (2,1 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4,5 horas y vertida en éter de diisopropilo (80 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (521 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio utilizando elución en columna ODS con una mezcla de acetonitrilo y tampón fosfato (pH 5,5). El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 20 ml in vacuo. El concentrado fue desalado por HPLC preparatorio usando una columna ODS, y la fracción eluida con acetonitrilo del 7%/ácido clorhídrico 0,01 M fue concentrada a aproximadamente 10 ml in vacuo y liofilizada para dar trihidrocloruro de 3-[(3-amino-4-{[(3-amino-1-azetidinil)carbonil]amino}-2-metil-1-pirazolio)metil]-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (22 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,14 (2H, dd, J = 9,6, 4,4 Hz), 4,25 (1H, tt, J = 7,8, 4,6 Hz), 4,46 (2H, dd, J = 9,6, 7,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,91 (1H, s)
Preparación 60
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (2,18 g) y 3-amino-1-azetidincarboxilato de terc-butilo (793 mg) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (1,07 ml), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 40 horas. A la mezcla de reacción fue añadido cloruro de metileno, y la solución fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, una solución de hidróxido de sodio acuosa del 10% y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloruro de metileno del 10% para dar 3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo (1,52 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (9H, s), 3,03 (3H, s), 3,59 (2H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 9,2, 7,8 Hz), 4,39-4,43 (3H, m), 4,64 (1H, s ancho), 7,18-7,21 (6H, m), 7,27 (1H, s) 7,29-7,32 (9H, m)
Ejemplo 36
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (1,48 g) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (1,42 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución fue añadido yoduro de potasio (504 mg) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino} carbonil)amino]-1-azetidincarboxilato de terc-butilo (1,20 g) en N,N-dimetilformamida (2,2 ml), y toda la mezcla fue agitada a 50ºC durante 16 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (200 ml), y la solución fue lavada sucesivamente con agua (50 ml), una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% (50 mlx2) y salmuera (50 ml), fue secada con sulfato de sodio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 10 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (160 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido en cloruro de metileno (8,64 ml) fueron añadidos anisol (2,88 ml) y ácido trifluoroacético (8,64 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas y vertida en éter de diisopropilo (160 ml). El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (2,22 g), que fue purificado por HPLC preparatorio utilizando elución en columna ODS con una mezcla de acetonitrilo y tampón fosfato (pH 5,5). El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 20 ml in vacuo. El concentrado fue desalado por HPLC preparatorio usando una columna ODS, y la fracción eluida con acetonitrilo acuoso del 8% fue concentrada a aproximadamente 10 ml in vacuo y liofilizada para dar 3-[(3-amino-4-{[(3-azetidinilamino)carbonil]amino}-2-metil-1-pirazolio)metil]-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (220 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,70 (3H, s), 4,18 (2H, dd, J = 11,2, 7,6 Hz), 4,31 (2H, dd, J = 11,2, 8,3 Hz), 4,68 (1H, tt, J = 8,3, 7,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, s)
Preparación 61
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (786 mg) y 3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (373 mg) en cloruro de metileno (6 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (0,43 ml), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 10 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo para dar [1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (730 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, ancho), 4,69 (1H, ancho) 4,88 (1H, s ancho), 4,96 (1H, s ancho), 7,18-7,27 (16H, m)
Ejemplo 37
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (819 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (655 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de [1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (567 mg) en N,N-dimetilformamida (3,0 ml). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 2,5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (2,55 ml) fueron añadidos anisol (0,85 ml) y ácido trifluoroacético (2,55 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (608 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando elución en columna ODS con una mezcla de acetonitrilo y tampón fosfato (pH 5,5). El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 20 ml in vacuo. El concentrado fue desalado por HPLC preparatorio usando una columna ODS, y la fracción eluida con acetonitrilo del 7%/ácido clorhídrico 0,01 M fue concentrada a aproximadamente 10 ml in vacuo y fue liofilizada para dar trihidrocloruro de 3-[(3-amino-4-{[(3-amino-1-pirrolidinil)carbonil]-amino)-2-metil-1-pirazolio)metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (31 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,39-2,54 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,55-3,68 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 11,5, 6,0 Hz), 4,01-4,11 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, s)
Preparación 62
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (711 mg) y 3-amino-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (372 mg) en cloruro de metileno (15 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (0,51 ml), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 17 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloruro de metileno del 10% para dar 3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (511 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,66-1,74 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,9-7 (3H, s), 3,05-3,11 (1H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,45 (1H, s ancho), 4,74 (1H, ancho), 7,18-7,20 (6H, m), 7,28-7,30 (10H, m)
Ejemplo 38
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (707 mg) en N,N-dimetilformamida (2,1 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (566 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadida una solución de 3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)amino]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (490 mg) en N,N-dimetilformamida (2,0 ml). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 3 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (1,83 ml) fueron añadidos anisol (0,61 ml) y ácido trifluoroacético (1,83 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (440 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contiene los productos deseados fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 3-[(3-amino-2-metil-4-{[(3-pirrolidinilamino)carbonil]amino)-1-pirazolio)metil]-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (18 mg) como un sólido
amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,23 (0,5H, d, J = 17,9 Hz), 3,24 (0,5H, d, J = 17,9 Hz), 3,27-3,34 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,45-3,57 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,36-4,46 (1H, m), 4,95 (0,5H, d, J = 15,1 Hz), 4,96 (0,5H, d, J = 15,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,88 (1H, s)
Preparación 63
A una suspensión de {2-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-etil}carbamato de terc-butilo (10,8 g) en metanol (50 ml) fue añadida una solución de cloruro de hidrógeno 4 M en dioxano (50 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente fue concentrado in vacuo, y el resto fue triturado con acetato de etilo y fue secado in vacuo para dar trihidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N'-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)urea (5,6 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,84-2,87 (2H, m), 3,30 (2H, s ancho), 3,71 (3H, s), 6,57 (1H, ancho), 7,91 (1H, s), 8,05 (4H, ancho), 8,55 (1H, ancho)
Preparación 64
A una solución de trihidrocloruro de N-(2-aminoetil)-N'-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)urea (3,1 g) y trietilamina (4,6 g) en cloroformo (100 ml) fue añadido ({[(trifluorometil)sulfonil]imino)-metileno)biscarbamato de di-terc-butilo (5,9 g). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con acetato de etilo para dar ((Z)-{[2-({[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]carbonil}amino)etil]amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (4,3 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,35 (2H, ancho), 3,49 (3H, s), 4,77 (1H, s ancho), 6,05 (1H, ancho), 6,97 (1H, s), 7,19 (1H, s ancho), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 11,49 (1H, s ancho)
Preparación 65
A una solución de ((Z)-{[2-({[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino)carbonil}amino)-etil]amino}metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo (2,2 g) y trietilamina (0,6 g) en cloroformo (30 ml) fue añadido cloruro de tritilo (1,7 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con acetato de etilo para dar [(Z)-({2-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-etil}amino)metiliden]biscarbamato de di-terc-butilo (1,9 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,72 (3H, s), 3,09-3,10 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 5,69 (1H, s), 6,10 (1H, ancho), 6,77 (1H, s ancho), 7,02 (1H, s), 7,14-7,16 (6H, m), 7,22-7,27 (9H, m), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 11,51 (1H, s ancho)
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Ejemplo 39
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (820 mg) en N,N-dimetilformamida (1,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido [(Z)-({2-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]etil}amino)metiliden]-biscarbamato de di-terc-butilo (820 mg) y N,N-dimetilformamida (2,0 ml). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (100 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (740 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 3-([3-amino-4-({[(2-guanidinoetil)amino]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (70 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,28-3,40 (4H, m), 3,52 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,97 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, s)
Preparación 66
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (950 mg) y (3S)-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (560 mg) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadido N-etildiisopropilamina (390 mg), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 4% para dar [(3S)-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-pirrolidinil]-carbamato de terc-butilo (680 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, ancho), 4,69 (1H, ancho), 4,88 (1H, s ancho), 4,96 (1H, s ancho), 7,18-7,27 (16H, m)
Ejemplo 40
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (820 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido [(3S)-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (680 mg). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuoso del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (100 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (690 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y fue liofilizado para dar 3-{[3-amino-4-({[(3S)-3-amino-1-pirrolidinil] carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (60 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (6H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,38-2,53 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,46 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,54-3,67 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 11,5, 6,0 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, s)
Preparación 67
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (950 mg) y (3R)-3-pirrolidinilcarbamato de terc-butilo (560 mg) en cloruro de metileno (20 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (390 mg), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 23 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 4% para dar [(3R)-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (700 mg) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, ancho), 4,69 (1H, ancho), 4,88 (1H, s ancho), 4,96 (1H, s ancho), 7,18-7,27, (16H, m)
Ejemplo 41
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (820 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido [(3R)-1-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-3-pirrolidinil]carbamato de terc-butilo (680 mg). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (100 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (760 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 30% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y liofilizado para dar 3-{[3-amino-4-({[(3R)-3-amino-1-pirrolidinil]carbonil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (68 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (6H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,38-2,53 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,56-3,66 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 11,0, 6,0 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, s)
Preparación 68
A una suspensión de (5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)carbamato de fenilo (1,86 g) y (3S)-1-bencil-3-pirrolidinamina (2,0 g) en cloroformo (50 ml) fue añadida N-etildiisopropilamina (3,1 g), y la mezcla fue agitada bajo reflujo durante 19 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar (S)-5-amino-4-[3-(1-bencil-3-pirrolidinil)ureido]-1-metil-1H-pirazol a granel como un sólido. Una solución del producto a granel en ácido acético fue tratada con negro de paladio (3 ml) bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 24 horas. Después de que el catalizador fuera filtrado, el filtrado fue concentrado in vacuo, y el resto fue disuelto en una solución de hidrógeno-carbonato de sodio saturada acuosa (100 ml). A la solución fue añadida una solución de dicarbonato de di-terc-butilo (5,0 g) en tetrahidrofurano (40 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante horas. La mezcla de reacción fue extraída con cloroformo. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue triturado con dietil éter para dar (3S)-3-({[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]carbonil}amino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (1,9 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (9H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 3,01-3,05 (1H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m) 3,50 (3H, s), 4,06-4,11 (1H, m), 4,78 (2H, s ancho), 6,19 (1H, s ancho), 6,97 (1H, s), 7,09 (1H, s ancho)
Preparación 69
A una solución de (3S)-3-({[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino] carbonil}amino)-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (1,8 g) y N-etildiisopropilamina (720 mg) en cloroformo (50 ml) fue añadido cloruro de tritilo (1,6 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 28 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con metanol/cloroformo del 3% para dar (3S)-3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (1,7 g) como un sólido.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 1,66-1,74 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,05-3,11 (1H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,45 (1H, s ancho), 4,74 (1H, ancho), 7,18-7,20 (6H, m), 7,28-7,30 (1H, m)
Ejemplo 42
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (820 mg) en N,N-dimetilformamida (2,4 ml) fue añadida N-(trimetilsilil)acetamida (656 mg), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido (3S)-3-[({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)amino]-1-pirrolidincarboxilato de terc-butilo (680 mg). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo (80 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10%, una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de sodio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 5 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (120 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) fueron añadidos anisol (1,0 ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de reacción fue vertida en éter de diisopropilo (100 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (870 mg), que fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol acuoso del 30%. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo y liofilizado para dar 3-{[3-amino-2-metil-4-({[(3S)-3-pirrolidinilamino]carbonil)-amino)-1-pirazolio]metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (68 mg) como un sólido
amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,00-2,09 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 12,4, 4,6 Hz), 3,34-3,42 (1H, m), 3,44-3,54 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,87 (1H, s)
Preparación 70
A una suspensión del ácido 4-[(terc-butoxicarbonil)amino]butanoico (2,13 g) en diclorometano (40 ml) fue añadido 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) (1,41 g) e hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (WSCD HCl) (3,65 g), y la mezcla fue agitada durante 1 hora. A la solución fueron añadidos sulfato de 1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina (2 g) y N,N-diisopropiletilamina (3,32 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 18 horas. A la solución resultante fue añadida salmuera y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada, y la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa acuosa fue extraída con tetrahidrofurano/acetato de etilo=1/1 dos veces. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo. Al resto fue añadido piridina (40 ml), y luego fue añadido clorotrifenilmetano (5,3 g). La mezcla fue agitada a 65ºC durante 6 horas. La mezcla fue disuelta en acetato de etilo. La solución fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, agua y salmuera. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna eluyendo con gel de sílice con acetato de etilo/diclorometano del 60% para dar (4-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (2,01 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,44 (9H, s), 1,67 (2H, tt, J = 6,7, 6,7 Hz), 1,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,90 (3H, s), 3,09 (2H, dt, J = 6,7, 6,7 Hz), 4,50 (1H, s), 4,71 (1H, t, J = 6,7 Hz), 6,53 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,56 (1H, s)
Ejemplo 43
A una solución de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-yodometil-3-cefem-4-carboxilato de benzhidrilo (2 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) fue añadida N-(trime-
tilsilil)acetamida (1,77 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción fue añadido (4-([1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)-4-oxobutil)carbamato de terc-butilo (1,98 g), y toda la mezcla fue agitada a 35ºC durante 30 horas. A la mezcla de reacción resultante fue añadido acetato de etilo, y la solución fue lavada sucesivamente con agua, una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% y salmuera, fue secada con sulfato de magnesio y filtrada. El filtrado fue concentrado a aproximadamente 25 ml in vacuo. El concentrado fue vertido en éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo. A una solución del sólido en cloruro de metileno (5 ml) fueron añadidos anisol (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (5 ml). La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas y vertida en éter de diisopropilo. El precipitado resultante fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar un producto a granel (1,2 g). El producto a granel fue disuelto en una mezcla de tampón fosfato (pH 6,86, 10 ml) y una solución de hidrógeno-carbonato de sodio acuosa saturada y fue purificada por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado a aproximadamente 20 ml in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado a aproximadamente 30 ml in vacuo, y fue añadida una solución acuosa de ácido sulfúrico 2 M (72 ml). La mezcla fue liofilizada para dar hidrógenosulfato del ácido 3-({3-amino-4-[(4-aminobutanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxílico (113 mg) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 2,01 (2H, tt, J = 7,6, 7,6 Hz) 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s)
Preparación 71 (5-{[1-Metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del ácido 5-[(terc-butoxicarbonil)amino]pentanoico de la misma manera que en la Preparación 70.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,43 (9H, s), 1,2-1,6 (4H, m), 1,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 3,09 (2H, dt, J = 7,0, 7,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,28 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,59 (1H, s)
Ejemplo 44 Hidrógenosulfato del ácido 3-({3-amino-4-[(5-aminopentanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio)metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxílico
El compuesto del título fue obtenido a partir del (5-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-5-oxopentil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 43.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,61 (6H, s), 1,65-1,8 (4H, m), 2,50 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz) 3,45 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
Preparación 72
A una solución de 1-metil-N^{5}-tritil-1H-pirazol-4,5-diamina (4 g) en diclorometano (100 ml) fue añadido 4-{[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]carbonil}-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (4,05 g), y la mezcla fue sometida a reflujo durante 72 horas. La mezcla de reacción fue lavada sucesivamente con agua, una solución acuosa de ácido cítrico del 10%, agua y salmuera. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, filtrado y concentrado in vacuo para dar 4-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo (1,806 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,3-1,9 (14H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 4,10 (2H, m), 4,36 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,68 (1H, s)
Ejemplo 45 3-({3-Amino-2-metil-4-[(4-piperidinilcarbonil)amino]-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del 4-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1-piperidincarboxilato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 36.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,57 (6H, s), 1,8-2,3 (4H, m), 2,7-3,6 (7H, m), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,01 (AH, s)
Preparación 73
A una suspensión del ácido 3-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-metilamino]propanoico (3,33 g) en diclorometano (33 ml) y tetrahidrofurano (33 ml) fue añadido HOBT (3,33 g) y WSC HCl (6,29 g), y la mezcla fue agitada durante 1 hora. A la solución fueron añadidos sulfato de 1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina (3,45 g) y N,N-diisopropiletilamina (11,4 ml). La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la solución resultante fue añadida salmuera y fue extraída con tetrahidrofurano/acetato de etilo=1/1. El extracto fue secado con sulfato de magnesio anhidro, fue filtrado y concentrado in vacuo para dar N-{3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxopropil}-N-metilcarbamato de terc-butilo como un aceite (2,4 g). Este producto fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 74
A una solución de N-{3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxopropil}-N-metilcarbamato de terc-butilo (4,88 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) fueron añadidos cloruro de tritilo (6,86 g), trietilamina (6,86 ml) y 4-dimetilaminopiridina (80 mg) sucesivamente. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la mezcla resultante fue añadido acetato de etilo y se lavó con agua (tres veces) y salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio anhidro, filtrada y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna sobre gel de sílice para dar N-metil-N-(3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (4,20 g) como un sólido amorfo.
IR (KBr) 1659, 1587, 1491, 1446, 1173, 1151, 762, 739, 708 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (9H, s), 2,12 (2H, t, J = 7,4 Hz) 2,74 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,58 (1H, s), 7,13-7,40 (16H, m), 8,30 (1H, s)
Ejemplo 46 3-[(3-Amino-2-metil-4-{[3-(metilamino)propanoil]amino}-1-pirazolio)metil]-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del N-metil-N-(3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32 como un sólido amorfo.
IR (KBr) 1770, 1664, 1599, 1531, 1400, 1360 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 2,77 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,19 y 3,45 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,74 (3H, s), 5,00 y 5,21. (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
ESI-MS 666,3 (M+H^{+})
Preparación 75 3-{[(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]carbonil}-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del ácido 1-(terc-butoxicarbonil)-3-azetidincarboxílico de la misma manera que en la Preparación 73 como un aceite. Este producto fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 76 3-({[1-Metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del 3-{[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]carbonil}-1-azetidincarboxilato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 74 como un sólido amorfo.
IR (KBr) 3367, 3321, 1701, 1662, 1489, 1414, 1144, 766, 704 cm^{-1}
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 2,75 (3H, s), 2,97-3,05 (1H, m), 3,63-3,70 (2H, m) 0, 3,82-3,90 (2H, m), 5,57 (1H, s), 7,10-7,33 (16H, m), 8,41 (1H, s)
ESI-MS 560,3 (M+Na^{+})
Ejemplo 47 3-({3-Amino-4-[(3-azetidinilcarbonil)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- (1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del 3-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1-azetidincarboxilato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32 como un sólido amorfo.
IR (KBr) 1768, 1663, 1624, 1605, 1406, 1362 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,19 y 3,50 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,82-3,98 (1H, m), 4,31-4,35 (4H, m), 4,49 y 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,04 (1H, s)
ESI-MS 664,2 (M+H^{+})
Preparación 77 N-{2-[(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetil}-N-metilcarbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del ácido [N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]acético de la misma manera que en la Preparación 73 como un aceite. Este producto fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 78 N-metil-N-(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del N-{2-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-oxoetil}-N-metilcarbamato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 74 como un sólido blanco. El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,32 y 1,39 (9H, s), 2,72 y 2,77 (3H, s), 3,52 y 3,61 (2H, s ancho), 5,61 (1H, s), 7,13-7,33 (16H, m), 8,20 y 8,30 (1H, s ancho)
ESI-MS 548,3 (M+Na^{+})
Ejemplo 48 3-[(3-Amino-2-metil-4-{[(metilamino)acetil]amino}-1-pirazolio)metil]-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del N-metil-N-(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32 como un sólido amorfo.
IR (KBr) 1770, 1657, 1601, 1400, 1362 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 2,82 (3H, s), 3,18 y 3,45 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,00 y 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, s)
ESI-MS 652,2 (M+H^{+})
Preparación 79 N-(5-Amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-Z-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetamida
El compuesto del título fue obtenido a partir del ácido (1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acético de la misma manera que en la Preparación 73 como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,55, (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,91 (2H, s ancho), 7,14 (1H, s), 7,85-8,02 (4H, m), 9,48
(1H, s)
ESI-MS 322,2 (M+Na^{+})
Preparación 80 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]acetamida
El compuesto del título fue obtenido a partir de N-(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)acetamida de la misma manera que en la Preparación 74 como un sólido.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,70 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,41 (1H, s), 7,12-7,33 (16H, m), 7,85-7,95 (4H, m), 8,93
(1H, s)
ESI-MS 564,3 (M+Na^{+})
Preparación 81
Fue añadido monohidrato de hidrazina (1,46 ml) a una solución de 2-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-2H-isoindol-2-il)-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]acetamida (5,42 g) en etanol (108 ml) y tetrahidrofurano (54 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada a 70ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción fue enfriada a 0ºC, y los materiales insolubles fueron eliminados por filtración. El filtrado fue concentrado in vacuo. El resto fue triturado con éter de diisopropilo, fue recogido por filtración y fue secado in vacuo para dar 2-amino-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]acetamida (3,37 g) como un sólido. Este producto fue usado en la siguiente etapa sin más purificación.
Preparación 82
A una solución de 2-amino-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]acetamida (2,47 g) en tetrahidrofurano (50 ml) fue añadido ({[(trifluorometil)sulfonil]imino}metilen)-biscarbamato de di-terc-butilo (2,35 g) y trietilamina (2,5 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción fue vertida en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue separada, y la capa orgánica fue lavada con salmuera, secada con sulfato de magnesio anhidro y filtrada. El filtrado fue concentrado in vacuo. El concentrado fue purificado con cromatografía de columna de gel de sílice para dar {(E)-[(2-([1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetil)amino]metiliden}-biscarbamato de di-terc-butilo (3,25 g) como un sólido amorfo.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 1,49 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 4,7 Hz), 5,47 (1H, s), 7,12-7,33 (16H, m), 8,55 (1H, t, J = 4,7 Hz), 8,61 (1H, s), 11,43 (1H, s)
ESI-MS 676,3 (M+Na^{+})
Ejemplo 49 3-({3-Amino-4-[(guanidinoacetil)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1- carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de {(E)-[(2-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-2-oxoetil)amino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32 como un sólido amorfo.
IR (KBr) 1770, 1668, 1655, 1620, 1601, 1402, 1363 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 3,20 y 3,48 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,75 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,00 y 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
ESI-MS 678,2 (M-H^{+}) (negativo)
Ejemplo 50
A una solución de 3-({3-amino-4-[(3-aminopropanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio) metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-
1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (652 mg) en agua (30 ml) y acetonitrilo (3 ml) fue añadido hidrocloruro de formimidato de etilo (658 mg) y carbonato de potasio (1,106 g) en refrigeración de hielo. Después de su agitación a 5ºC durante 3 horas, fue añadido HCl 1 N para neutralizar la mezcla de reacción. La solución resultante fue purificada por HPLC preparatorio eluyendo con una mezcla de tampón fosfato (pH 5,5) y acetonitrilo, y el eluato fue sometido a cromatografía de columna en Diaion® HP20 (Corporación Química Mitsubishi) y fue liofilizado para dar 3-({3-amino-4-[(3-guanidinopropanoil)amino]-2-metil-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (23 mg) como un sólido amorfo. El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero. Sólo el isómero principal fue descrito.
IR (KBr) 1770, 1714, 1668, 1653, 1456, 1400, 1360 cm^{-1}
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,19 y 3,46 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00 y 5,21 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,01 (1H, s)
ESI-MS 677,2 (M-H^{+}) (negativo)
Preparación 83
A una solución agitada de sulfato de 1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina (2,1 g) y ácido 3-etoxi-3-oxopropanoico (1,32 g) en diclorometano (10 ml) y tetrahidrofurano (10 ml) fue añadido WSCD HCl (3,83 g) y N,N-diisopropiletilamina (6,96 ml), y la mezcla fue agitada de la noche a la mañana. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida, y el resto a granel que incluía 3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxopropanoato de etilo fue usado para la siguiente reacción sin más purificación.
Preparación 84
El resto a granel que contenía 3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-3-oxopropanoato de etilo fue disuelto en N,N-dimetilformamida (20 ml), y cloruro de tritilo (5,52 g) y fue añadida trietilamina (4,14 ml) con agitación. La mezcla fue agitada de la noche a la mañana y fue inactivada con agua (10 ml). La mezcla entera fue extraída con acetato de etilo, y el extracto fue lavado con agua y salmuera, fue secado con sulfato de magnesio y concentrado bajo presión reducida para dar un aceite residual, que fue sometido a cromatografía bajo elución de gel de sílice con acetato de etilo y diclorometano (2:3) para dar 3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoato de etilo (1,23 g).
ESI-MS 491,2 [M+Na]^{+} (positivo), 467,3 [M-H]^{-} (negativo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (3H, s) 3,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,55 (1H, s), 7,1-7,4 (16H, m), 8,54 (1H, s)
Preparación 85
A una solución agitada de 3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)-3-oxopropanoato de etilo (1,3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) fue añadida una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (3,1 ml), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. El tetrahidrofurano fue eliminado in vacuo y el resto fue acidificado con ácido cítrico diluido. El precipitado resultante fue recogido por filtración y fue secado bajo presión reducida para dar el ácido 3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoico (1,22 g).
ESI-MS 463,2 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 2,74 (3H, s), 2,95 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,0-7,4 (16H, m), 8,54 (1H, s), 12,0-13,0 (1H, s ancho)
Preparación 86
A una suspensión del ácido 3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoico (600 mg) y (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (240 mg) en tetrahidrofurano (12 ml) y diclorometano (6 ml) fue añadido WSCD HCl (522 mg), y toda la mezcla fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. A la mezcla de reacción fue añadido agua (3 ml), y toda la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y salmuera y fue secado con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente dio un resto a granel, que fue triturado con acetato de etilo y diisopropil-éter (2:1) para dar {2-[(3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoilo)amino]etil}carbamato de terc-butilo (537 mg).
ESI-MS 604,9 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,85 (2H, s), 2,9-3,2 (4H, m), 5,61 (1H, s), 6,7-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (16H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,63 (1H, s)
Ejemplo 51 3-{[3-Amino-4-({3-[(2-aminoetil)amino]-3-oxopropanoil}amino)-2-metil-1-pirazolio]metil}-7\beta-[(Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del (2-[(3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropanoil)amino]etil}carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 34.
ESI-MS 731,2 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 3,1-3,3 (2H, m), 3,19 y 3,44 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,00 y 5,22 (2H, ABq, J = 15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, s)
Preparación 87
A una solución agitada de ácido 3-amino-2-hidroxipropanoico (2,1 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y agua (30 ml) fue añadida una solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N para hacer la solución básica (pH=9). A la mezcla fue añadido dicarbonato de di-terc-butilo (4,36 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 4 horas manteniendo el pH de la mezcla entre 8,5 y 9,0. La mezcla entera fue lavada con dietil éter. La capa acuosa fue hecha ácida (pH=2) con hidrógenosulfato de potasio acuoso del 10%, fue saturada con cloruro de sodio y extraída con acetato de etilo. El extracto fue secado con sulfato de magnesio. El disolvente fue evaporado bajo presión reducida para dar el ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropanoico (3,96 g).
ESI-MS 228,2 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 3,0-3,8 (3H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,5-6,8 (1H, m)
Preparación 88
A una solución del ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropanoico (1,61 g) en diclorometano (8 ml) y tetrahidrofurano (8 ml) fue añadido HOBT (1,59 g) y WSCD HCl (3,01 g), y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución fue enfriada a 0ºC, y fue añadido sulfato de 1-metil-1H-pirazol-4,5-diamina y N,N-diisopropiletilamina (4,1 ml). La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 8 horas. El disolvente fue eliminado bajo presión reducida para dar {3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-hidroxi-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo a granel, que fue usado en la siguiente reacción sin más purificación.
Preparación 89 (2-Hidroxi-3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir de {3-[(5-amino-1-metil-1H-pirazol-4-il)amino]-2-hidroxi-3-oxopropil]carbamato de terc-butilo de la misma manera que en la Preparación 84.
ESI-MS 564,3 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,1-3,4 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,98 (1H, s), 6,5-6,7 (1H, m), 7,1-7,4 (16H, m), 8,36 (1H, s)
Ejemplo 52 3-({3-Amino-4-[(3-amino-2-hidroxipropanoil)amino]-2-metil-1-pirazoliometil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del (2-hidroxi-3-{[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,49 (6H, s), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (3H, s) 4,6-4,7 (1H, m), 5,02 - y 5,21 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H.sub., s)
Preparación 90
A una suspensión de sulfato de 2-(4,5-diamino-1H-pirazol-1-il)etanol (5 g) en diclorometano (50 ml) fue añadida trietilamina (6,38 ml) a 0ºC, y la mezcla fue agitada a 0ºC durante 10 minutos. Una mezcla de anhídrido acético (2,16 ml) y ácido fórmico (1,74 ml) fue agitada a 40ºC durante 30 minutos, fue enfriada a 0ºC y fue añadida gota a gota a la solución anterior a 0ºC. La mezcla entera fue agitada a 0ºC durante 2 horas. A la mezcla fue añadida salmuera, y toda la mezcla fue extraída con tetrahidrofurano. El extracto fue secado con sulfato de magnesio y evaporado bajo presión reducida para dar [5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]formamida, que fue usada en la siguiente reacción sin más purificación.
Preparación 91 [1-(2-Hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]formamida
El compuesto del título fue obtenido a partir de [5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]formamida de la misma manera que en la Preparación 84. El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,3-3,5 y 3,4-3,6 (2H, m), 4,89 y 5,06 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,77 y 6,07 (1H, s), 7,1-7,4 (16H, m), 7,58 y 8,07 (1H, s), 7,58 (1H, s)
Preparación 92
A una solución agitada de [1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]formamida (2 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) fue añadido hidruro de sodio (213 mg, suspensión en aceite del 60%) bajo una corriente de nitrógeno a 0ºC, y toda la mezcla fue agitada a 0ºC durante 20 minutos. Una solución de (3-bromopropil)-carbamato de terc-butilo (1,27 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) y yoduro de sodio (799 mg) fue añadida a la solución anterior, y la mezcla fue agitada de la noche a la mañana. Una solución de hidrógenosulfato de potasio acuosa del 10% (5 ml) fue añadida, y toda la mezcla fue extraída con acetato de etilo. El extracto fue lavado con agua y salmuera y secado con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio un aceite, que fue sometido a cromatografía bajo elución de gel de sílice con acetato de etilo y diclorometano (2:1) para dar (3-{N-formil-N-[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}propil)carbamato de terc-butilo (1 g). El espectro de RMN de este compuesto indica la existencia de su rotámero.
ESI-MS 592,3 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,37 y 1,38 (9H, s), 2,7-3,5 (10H, m) 4,80 y 4,88 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,52 y 6,06 (1H, s), 6,5-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (16H, m), 7,52 (1H, s)
Ejemplo 53 3-({3-Amino-4-[N-(3-aminopropil)-N-formilamino]-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de (3-{N-formil-N-[1-(2-hidroxietil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}propil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 32.
ESI-MS 694,2 (M-H)^{-} (negativo)
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,53 (6H, s), 1,7-2,1 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,8 (4H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 4,8-5,2 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m)
Ejemplo 54
A una suspensión agitada de 3-({3-amino-4-[N-(3-aminopropil)-N-formilamino]-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio}
metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
(100 mg) en metanol (1,4 ml) fue añadido ácido clorhídrico concentrado (0,125 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla fue agitada durante 6,5 horas. A la solución anterior fue añadido hidrógenocarbonato de sodio (109 mg), y la mezcla fue purificada por HPLC preparatorio (columna ODS; acetonitrilo:tampón fosfato (pH 7) =5:95). El eluato que contenía el producto deseado fue evaporado para eliminar el acetonitrilo, se hizo ácido con ácido clorhídrico diluido y fue sometido a cromatografía en Diaion® HP20 (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado bajo presión reducida y fue liofilizado para dar 3-({3-amino-4-[(3-aminopropil)amino]-2-(2-hidroxietil) -1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato (18 mg).
ESI-MS 666,2 (M-H)^{-} (negativo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,53 (6H, s), 1,96 (2H, tt, J = 7,5 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,13 y 3,43 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,2-4,4 (2H, m), 4,87 y 5,03 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,64 (1H, s)
Preparación 93
A una solución agitada de N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-(tritilamino)acetamida (2 g) en N,N-dimetilformamida (20 ml) fue añadido hidruro de sodio (245 mg, suspensión en aceite del 60%) a 0ºC, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos con calentamiento hasta la temperatura ambiente. La mezcla fue enfriada a 0ºC, y fue añadido yoduro de metilo (1,3 g). La mezcla entera fue agitada a temperatura ambiente de la noche a la mañana. Fue añadida agua (5 ml), y toda la mezcla fue extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua y salmuera y secada con sulfato de magnesio. La evaporación del disolvente bajo presión reducida dio N-metil-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-(tritilamino)-acetamida (2,05 g).
ESI-MS 690,3 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,99 (3H, s), 2,3-2,8 (3H, m), 2,52 (3H, s), 5,44 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,9-7,5 (30, m)
Preparación 94
Fue añadido hidruro de litio y aluminio (455 mg) despacio a tetrahidrofurano (40 ml) a 0ºC y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. Fue añadida N-metil-N-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-(tritilamino)acetamida (2 g) a la mezcla a 0ºC, y toda la mezcla fue agitada durante 2 horas con calentamiento a temperatura ambiente y fue sometida a reflujo durante 2 horas. Fueron añadidos a la mezcla fluoruro de sodio (2,51 g) y agua (862 mg), y toda la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado fue filtrado, y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida para dar un resto a granel, que fue sometido a cromatografía (gel de sílice; acetato de etilo:diclorometano=1:10) para dar N^{4},1-dimetil-N^{5}-tritil-N^{4}-[2-(tritilamino)etil]-1H-pirazol-4,5-diamina (740 mg).
ESI-MS 676,2 [M+Na]^{+} (positivo)
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,7-2,0 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,81 (3H, s), 5,24 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,0-7,5 (30, m)
Ejemplo 55 3-({3-Amino-4-[N-(2-aminoetil)-N-metilamino]-2-metil-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)- 2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir de la N^{4},1-dimetil-N^{5}-tritil-N^{4}-[2-(tritilamino)etil]-1H-pirazol-4,5-diamina de la misma manera que en el Ejemplo 32.
ESI-MS 636,2 (M-H)^{-} (negativo)
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,60 (6H, s), 2,60 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m) 3,19 y 3,39 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,67 (3H, s), 4,87 y 5,20 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,90 (1H, s)
Preparación 95
A una solución de [1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-il]formamida (15,7 g) en metanol (78 ml) fue añadido ácido clorhídrico concentrado (21 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 3,5 horas y evaporada in vacuo. El resto fue disuelto en acetato de etilo y lavado con una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio y concentrada in vacuo para dar 1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-amina (12 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,15 (2H, dt, J = 25,2, 5,1 Hz), 4,66 (2H, dt, J = 47,2, 5,1 Hz), 5,1 (2H, s ancho),-5,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,7 Hz)
Preparación 96
A una solución de 1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-5-amina (12 g) en etanol (30 ml) fueron añadidos ácido clorhídrico concentrado (70 mg) y nitrito de isoamilo (10,9 g). La mezcla de reacción fue agitada a 25-38ºC durante 2 horas. Fueron añadidos a la mezcla de reacción diisopropil-éter y hexano, y el aceite resultante fue purificado con cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexano = 1:2\rightarrow1:1\rightarrow2:1\rightarrow1:0) para dar 1-(2-fluoroetil)-4-nitroso-1H-pirazol-5-amina (4,8 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 4,10-4,90 (4H, m), 7,09 y 8,59 (1H, s), 8,20 y 8,26 (1H, s ancho)
Preparación 97
A una solución de 1-(2-fluoroetil)-4-nitroso-1H-pirazol-5-amina (4,8 g) en agua (30 ml) y metanol (30 ml) fueron añadidos ácido sulfúrico (2,98 g) y paladio sobre carbono del 10% (2,5 g), y la mezcla fue hidrogenada bajo presión de globo durante 7,5 horas. La mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de Celite, y el filtrado fue concentrado in vacuo. Fue añadido 2-propanol al resto, y el precipitado fue recogido por filtración para dar sulfato de 1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4,5-diamina (7 g).
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 4,25-4,95 (4H, m), 7,66 (1H, s)
Preparación 98
A una suspensión de sulfato de 1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4,5-diamina (3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) fueron añadidos {3-[(2,5-dioxo-1-pirrolidinil)oxi]-3-oxopropil}-carbamato de terc-butilo (3,9 g) y N,N-diisoporpiletilamina (3,5 g) bajo refrigeración con hielo. La mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución de hidrógenocarbonato de sodio acuosa y cloruro de sodio fue añadida, y la mezcla fue extraída con tetrahidrofurano y acetato de etilo (tres veces). La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio y concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo\rightarrowacetato de etilo:etanol = 8:1) para dar (3-{[5-amino-1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (2,3 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,38 (9H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,1 Hz) 3,10-3,27 (2H, m), 4,16 (2H, dt, J = 25,5, 5,0 Hz), 4,67 (2H, dt, J = 47,2, 5,0 Hz), 5,27 (2H, s ancho), 6,75-6,90 (1H, m), 7,23 (1H, s), 9,08 (1H, s ancho)
Preparación 99
A una solución de (3-{[5-amino-1-(2-fluoroetil)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (2,3 g) en N,N-dimetilformamida (12 ml) fue añadida trietilamina (1,48 g), 4-dimetilaminopiridina (35,6 mg) y cloruro de tritilo (2,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas, y fue añadida agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue lavada con una solución de cloruro de sodio de agua y acuosa. La capa orgánica fue secada con sulfato de magnesio y concentrada in vacuo. Fue añadido acetonitrilo, y el precipitado fue recogido por filtración para dar (3-{[1-(2-fluoroeti1)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo (2 g).
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (9H, s), 2,05 (2H, t, J = 7,2 Hz) 3,00-3,08 (2H, m), 3,23 (2H, dt, J = 25,3, 5,1 Hz), 4,41 (2H, dt, J = 47,1, 5,1 Hz)
Ejemplo 56 3-({3-Amino-4-[(3-aminopropionil)amino]-2-(2-fluoroetil)-1-pirazolio}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del (3-{[1-(2-fluoroetil)-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 38.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,22 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,34 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,55-4,95 (4H, m), 5,08 (2H, s ancho), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,-09 (1H, s)
Preparación 100 1-Metil-7-nitroso-1H-imidazo[1,2-b]pirazol
El compuesto del título fue obtenido a partir de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la misma manera que en la Preparación 96.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,93 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,92 (1H, m), 9,03 (1H, s)
Preparación 101 Sulfato de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-amina
El compuesto del título fue obtenido a partir de 1-metil-7-nitroso-1H-imidazo[1,2-b]pirazol de la misma manera que en la Preparación 97.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 3,73 (3H, s), 7,24 (1H, m), 7,62 (2H, m)
Preparación 102 {(Z)-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)amino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del sulfato de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-amina de la misma manera que en la Preparación 64.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,34 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,61 (3H, s), 7,14 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,52 (1H, m)
Ejemplo 57 7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-{[7-guanidino-1-metil-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil}-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del {(Z)-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)amino]metiliden)biscarbamato de di-terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 43.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,51 (6H, s), 3,40 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,15-5,30 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz) 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,0 Hz)
IR (KBr) 3400, 3392, 1770, 1672, 1606, 1531 cm^{-1}
Preparación 103 {3-[(1-Metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)amino]-3-oxopropil}carbamato de terc-butilo
El compuesto del título fue obtenido a partir del sulfato de 1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-amina y del ácido 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoico de la misma manera que en la Preparación 70.
^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,43 (9H, s), 2,61 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,65 (3H, s), 7,22 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,44 (1H, m)
Ejemplo 58 3-({7-[(3-Aminopropanoilo)amino]-1-metil-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)}metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadia- zol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxilato
El compuesto del título fue obtenido a partir del {3-[(1-metil-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)amino]-3-oxopropil)carbamato de terc-butilo de la misma manera que en el Ejemplo 43.
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,50 (6H, s), 2,97 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,36 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,4 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,15-5,30 (3H, m), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,0 Hz)
IR (KBr) 3401, 1770, 1666, 1606, 1525 cm^{-1}
Preparación 104
A una suspensión de [1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]carbamato de fenilo (4,6 g) en N,N-dimetilformamida (32 ml) fue añadida trietilamina (1,08 g) y 1-piperazincarboxilato de terc-butilo (1,99 g). La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas y fue vertida en agua. La mezcla fue extraída con acetato de etilo, y la capa orgánica fue concentrada in vacuo. El resto fue purificado con cromatografía de columna sobre gel de sílice (acetato de etilo\rightarrowacetato de etilo:etanol=20:1) para dar 4-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino}carbonil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo (4,7 g).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,46 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,05-3,25 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 4,76 (1H, s ancho), 5,34 (1H, s ancho), 7,10-7,30 (16H, m)
Ejemplo 59
A una solución de 7-\beta[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato de 4-metoxibencilo (2 g) en N,N-dimetilformamida (6 ml) fue añadida 1,3-bis(trimetilsilil)urea (3 g), y la mezcla de reacción fue agitada durante 30 minutos. Fue añadido yoduro de potasio (680 mg) a esta solución, y la mezcla fue agitada durante 30 minutos y fue añadido a esta solución 4-({[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]amino)carbonil)-1-piperazincarboxilato de terc-butilo (2 g). La mezcla de reacción fue agitada a 25ºC durante 23 horas y fue vertida en una mezcla de acetato de etilo-agua-solución de cloruro de sodio acuosa del 20%. La capa orgánica fue lavada con una mezcla de una solución de tiosulfato de sodio acuosa del 10% y una solución de cloruro de sodio acuosa del 20%. La capa orgánica fue lavada sucesivamente con una solución de trifluoroacetato de sodio acuosa del 10% dos veces y una solución de cloruro de sodio acuosa del 20%. La capa orgánica fue concentrada in vacuo hasta un volumen de aproximadamente 10 ml. El concentrado fue añadido al diisopropil-éter, y la suspensión fue agitada durante 1 hora. El sólido resultante fue recogido por filtración y secado.
El sólido fue disuelto en diclorometano (6 ml). A esta solución fue añadido anisol (2 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml). La mezcla de reacción fue agitada durante 4 horas y fue vertida en diisopropil-éter. El sólido resultante fue recogido por filtración y secado. Este sólido fue purificado por HPLC preparatorio usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado fue concentrado in vacuo. El concentrado fue ajustado a un pH de aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y fue sometido a cromatografía con HP-20 de Diaion® (Corporación Química Mitsubishi) eluyendo con 2-propanol del 20% acuoso. El eluato fue concentrado in vacuo, y fue añadido ácido sulfúrico 2 M. La mezcla fue liofilizada para dar hidrógenosulfato del ácido 3-({3-amino-2-metil-4-[(1-piperazinilcarbonil)amino]-1-pirazolio)metil)-7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-cefem-4-carboxílico (679 mg).
^{1}H-RMN (D_{2}O) \delta 1,60 (6H, s), 3,20 (2H, d, J = 17,7 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45 (1H, d, J = 17,7 Hz) 3,72 (3H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 5,00 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,89 (1H, s)
Esta solicitud está basada en la solicitud Nº. 2002952355 presentada en Australia el 30 de octubre de 2002, y la solicitud Nº. 2003904813 presentada en Australia el 4 de septiembre de 2003, cuyos contenidos se incorporan en este documento como referencia.

Claims (16)

  1. \global\parskip0.970000\baselineskip
    1. Un compuesto de la fórmula [I]:
    14
    en la que
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o haloalquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno o un grupo protector amino, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{1}-C_{6};
    R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
    R^{4} es:
    15
    en donde:
    \quad
    A es:
    16
    \quad
    en donde
    \quad
    X es O o NH,
    \quad
    R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector amino,
    \quad
    R^{8} es hidrógeno o hidroxi,
    \quad
    R^{9} es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido,
    \quad
    k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y
    \quad
    p es 0, 1, 2 ó 3;
    R^{5} es carboxi o carboxi protegido; y
    R^{6} es amino o amino protegido,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
    \global\parskip1.000000\baselineskip
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno o un grupo protector amino, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
    R^{3} es hidrógeno;
    A es:
    17
    en donde
    X es O o NH;
    R^{7} es hidrógeno o un grupo protector amino;
    R^{9} es amino o amino protegido; y
    p es 0, 1 ó 2,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R^{8} es hidrógeno, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{1}-C_{6};
    R^{5} es carboxi o carboxi esterificado;
    R^{6} es amino o acilamino;
    R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o acilo; y
    R^{9} es amino, mono- o di-alquil(C_{1}-C_{6})amino, acilamino, guanidino, acilguanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o acilamino,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 4 en el que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) o acilo, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
    R^{5} es carboxi o carboxi esterificado;
    R^{6} es amino o acilamino;
    R^{7} es hidrógeno o acilo; y
    R^{9} es amino o acilamino,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 en el que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno, aril-alquilo (C_{1}-C_{6}), alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
    R^{5} es carboxi o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6};
    R^{6} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6};
    R^{7} es hidrógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; y
    R^{9} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6},
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 6 en el que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} o hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6};
    R^{5} es carboxi;
    R^{6} es amino;
    R^{7} es hidrógeno o alcanoílo C_{1}-C_{6}; o
    R^{9} es amino,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en el que:
    R^{4} se selecciona a partir del grupo que consiste en:
    \vskip1.000000\baselineskip
    18 
    \vskip1.000000\baselineskip
    116 
    \vskip1.000000\baselineskip
    117 
    \vskip1.000000\baselineskip
    118 
    \vskip1.000000\baselineskip
    119
    y
    120
    en donde
    R^{7}, A, m, p y q son cada uno como se define en la reivindicación 1,
    R^{14} es amino, mono- o di-alquilamino (C_{1}-C_{6}) o amino protegido,
    R^{15} es guanidino o guanidino protegido, y
    R^{16} es un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 1 en el que:
    R^{4} se selecciona a partir del grupo que consiste en:
    \vskip1.000000\baselineskip
    19 
    \vskip1.000000\baselineskip
    121 
    \vskip1.000000\baselineskip
    122 
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    123 
    \vskip1.000000\baselineskip
    124 
    \vskip1.000000\baselineskip
    125
    y
    126
    en donde:
    p es 0, 1 ó 2,
    q es 0 ó 1,
    R^{7} es hidrógeno o un grupo protector amino, y
    R^{9} es amino o amino protegido,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 9 en el que:
    R^{7} es hidrógeno, alcanoílo C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{6}; y
    R^{9} es amino, alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilamino C_{1}-C_{6},
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 10 en el que:
    R^{7} es hidrógeno o alcanoílo C_{1}-C_{6}; y
    R^{9} es amino,
    o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
  12. 12. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula [I]:
    20
    en la que:
    R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo (C_{1}-C_{6}) o halo-alquilo (C_{1}-C_{6}), y
    R^{2} es hidrógeno o un grupo protector amino, o
    R^{1} y R^{2} se unen juntos y forman un alquileno C_{1}-C_{6} o alquenileno C_{1}-C_{6};
    R^{3} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6};
    R^{4} es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    21 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en donde
    \quad
    A es:
    \vskip1.000000\baselineskip
    22 
    \vskip1.000000\baselineskip
    \quad
    en donde
    \quad
    X es O o NH,
    \quad
    R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6} o un grupo protector amino,
    \quad
    R^{8} es hidrógeno o hidroxi,
    \quad
    R^{9} es amino, mono- o di-alquilamino (C_{1}-C_{6}), amino protegido, guanidino, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por amino o amino protegido,
    \quad
    k, m, n y q son, por separado, 0 ó 1, y
    \quad
    p es 0, 1, 2 ó 3;
    R^{5} es carboxi o carboxi protegido; y
    R^{6} es amino o amino protegido,
    o una de sus sales, que comprende
    (1) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [II]:
    \vskip1.000000\baselineskip
    23 
    \vskip1.000000\baselineskip
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno como se definen anteriormente, o su derivado reactivo en el grupo amino, o una de sus sales con un compuesto de la fórmula [III]:
    24
    en la que R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente, o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula [I]:
    25
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente, o una de sus sales, o
    (2) someter a un compuesto de la fórmula [Ia]:
    26
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A, k, m, n, p y q son cada uno como se define anteriormente, y R^{9a} es amino protegido, guanidino protegido o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituido por amino protegido, o una de sus sales a la reacción de eliminación de un grupo protector amino para dar un compuesto de la fórmula [Ib]:
    27
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, A, k, m, n, p y q son cada uno como se define anteriormente, y R^{9b} es amino, guanidino o un grupo heterocíclico de 3 a 8 miembros saturado que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno sustituido por amino, o una de sus sales, o
    (3) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula [VI]:
    28
    en la que R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente, R^{10} es carboxi protegido, e Y es un grupo saliente, o una de sus sales con un compuesto de la fórmula [VII]:
    29
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son cada uno como se definen anteriormente, o una de sus sales para dar un compuesto de la fórmula [VIII]:
    30
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{10} son cada uno como se definen anteriormente, y Z^{\Theta} es un anión, o una de sus sales, y someter el compuesto de la fórmula [VIII] o una de sus sales a la reacción de eliminación del grupo protector carboxi, para dar un compuesto de la fórmula [I]:
    31
    en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno como se definen anteriormente, o una de sus sales.
    \newpage
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso como un medicamento.
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso como un agente antimicrobiano.
  16. 16. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para la fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ529887A (en) * 2001-05-01 2005-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JP4448821B2 (ja) * 2002-10-30 2010-04-14 アステラス製薬株式会社 セフェム化合物
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE602004026451D1 (de) * 2003-09-18 2010-05-20 Astellas Pharma Inc Cephem-verbindungen
US7511159B2 (en) 2003-12-25 2009-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidine ring compounds and drugs comprising the same
WO2007119511A1 (en) * 2006-03-16 2007-10-25 Astellas Pharma Inc. Cephem compounds and use as antimicrobial agents
ITFE20060029A1 (it) * 2006-10-17 2008-04-18 Gruppo Kemon Spa Intermedi eterociclici primari per la colorazione ossidativa dei capelli a struttura pirazolica
US8883772B2 (en) 2007-10-09 2014-11-11 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
RU2606131C2 (ru) * 2011-05-13 2017-01-10 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ПИРРОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ И ПИРРОЛИДИНИЛТИОМОЧЕВИНЫ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ TrkA
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
EP2628730B1 (en) * 2012-02-16 2017-12-06 Noxell Corporation Telescoping synthesis of 5-amino-4-nitroso-1-alkyl-1h-pyrazole salts
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
JP6186001B2 (ja) 2012-09-27 2017-08-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． タゾバクタムアルギニン抗菌性組成物
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
US20140274999A1 (en) * 2013-03-14 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Cephalosporin compositions and methods of manufacture
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
EP3100732A1 (en) * 2013-03-15 2016-12-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274993A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane-tazobactam pharmaceutical compositions
US10376496B2 (en) 2013-09-09 2019-08-13 Merck, Sharp & Dohme Corp. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
US20160228448A1 (en) * 2013-09-27 2016-08-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Solid Forms of Ceftolozane
US8906898B1 (en) * 2013-09-27 2014-12-09 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
US9120796B2 (en) 2013-10-02 2015-09-01 Cubist Pharmaceuticals, Inc. B-lactamase inhibitor picoline salt
HUE045340T2 (hu) 2014-05-15 2019-12-30 Array Biopharma Inc 1-((3S,4R)-4-(3-fluorfenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2- metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)karbamid mint TrkA kináz inhibitor
CN106795175A (zh) 2014-08-15 2017-05-31 默沙东公司 头孢菌素化合物的合成
US10221196B2 (en) 2014-08-15 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Intermediates in the synthesis of cephalosporin compounds
WO2016028670A1 (en) * 2014-08-18 2016-02-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Salt forms of ceftolozane
WO2016095860A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl carboxylic acid and pyrazolyl urea derivative compounds
WO2016100897A1 (en) * 2014-12-18 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiadiazolyl-oximinoacetic acid derivative compounds
US20160176897A1 (en) 2014-12-23 2016-06-23 Merck Sharp & Dohme Corp. 7-aminocephem derivative compounds
US10214543B2 (en) 2014-12-30 2019-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Synthesis of cephalosporin compounds
ES2729026T3 (es) 2015-06-29 2019-10-29 Sandoz Ag Procedimiento para la preparación de derivados de carbamoilamino pirazol
WO2017042188A1 (en) 2015-09-08 2017-03-16 Sandoz Ag Process for preparing ceftolozane from 7-aminocephalosporanic acid (7-aca)
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
CN109195967A (zh) 2016-06-06 2019-01-11 默沙东公司 头孢洛扎的固体形式和制备方法
CN107586305A (zh) * 2017-06-23 2018-01-16 浙江惠迪森药业有限公司 一种β‑内酰胺类化合物羧基及羟基保护基脱除方法
WO2019145784A2 (en) * 2018-01-26 2019-08-01 Legochem Biosciences, Inc. Combination therapies for multi-drug resistant pathogens
CN109369535A (zh) * 2018-11-07 2019-02-22 浙江东邦药业有限公司 一种氨基甲酰氨基吡唑衍生化合物的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR78245B (es) * 1980-09-12 1984-09-26 Ciba Geigy Ag
US5194432A (en) * 1985-11-22 1993-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CA1293719C (en) * 1986-09-22 1991-12-31 Takao Takaya Cephem compounds and processes for preparation thereof
US5210080A (en) * 1987-09-07 1993-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
US5663163A (en) * 1987-09-07 1997-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
IE63094B1 (en) * 1987-09-14 1995-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compound and a process for preparation thereof
US5173485A (en) * 1988-03-09 1992-12-22 Fujisawa Pharmaceutical Company, Ltd. Cephem compounds
GB8905301D0 (en) * 1989-03-08 1989-04-19 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compound and a process for preparation thereof
US5215982A (en) * 1989-11-10 1993-06-01 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
KR910015587A (ko) * 1990-02-27 1991-09-30 후지사와 토모키치로 세펨 화합물
GB9023479D0 (en) * 1990-10-29 1990-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
JPH09110877A (ja) 1995-10-17 1997-04-28 Katayama Seiyakushiyo:Kk セフェム化合物、その製造法及びそれを含有する抗菌剤
AUPN955596A0 (en) 1996-04-30 1996-05-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New compound
TW526202B (en) * 1998-11-27 2003-04-01 Shionogi & Amp Co Broad spectrum cephem having benzo[4,5-b]pyridium methyl group of antibiotic activity
NZ529887A (en) * 2001-05-01 2005-05-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Cephem compounds
JP4448821B2 (ja) * 2002-10-30 2010-04-14 アステラス製薬株式会社 セフェム化合物
AU2003902380A0 (en) * 2003-05-16 2003-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
DE602004026451D1 (de) * 2003-09-18 2010-05-20 Astellas Pharma Inc Cephem-verbindungen

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