DE60315178T3 - Cephemverbindungen - Google Patents

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DE60315178T3
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Hidenori Ohki
Shinya Okuda
Toshio Yamanaka
Masaru Ohgaki
Ayako Toda
Kohji Kawabata
Satoshi Inoue
Keiji Misumi
Kenji Itoh
Kenji Satoh
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon. Genauer bezieht sich die vorliegende Erfindung auf neue Cephemverbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die antimikrobielle Wirksamkeit aufweisen, auf Verfahren zur Herstellung davon, auf eine pharmazeutische Zusammensetzung, die diese umfassen, und auf eine Methode zur Behandlung infektiöser Krankheiten bei Mensch und Tier.
  • BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK
  • Cephemverbindungen werden in EP-A-0 047 977 , EP-A-1 134 222 , EP-A-1 392 704 und JP-A-04 288 086 beschrieben.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neuartige Cephemverbindungen und pharmazeutisch akzeptable Salze davon, die gegen eine Reihe von pathogenen Mikroorganismen hochwirksam sind, bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Verfahren für die Herstellung der Cephemverbindungen und Salzen davon bereitzustellen.
  • Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die als Wirkstoff die Cephemverbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze umfasst.
  • Es ist noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Methode zur Behandlung von durch pathogene Mikroorganismen verursachten infektiösen Krankheiten bereitzustellen, die die Verabreichung der Cephemverbindungen bei Mensch oder Tier umfasst.
  • Die aufgabengemäßen Cephemverbindungen der vorliegenden Erfindung sind neuartig und können durch die folgende allgemeine Formel [I] dargestellt werden:
    Figure DE000060315178T3_0001
    wobei
    R1 ein Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl oder Halo(nieder)alkyl ist, und
    R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, oder
    R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen oder Niederalkenylen bilden;
    R3 Wasserstoff oder Niederalkyl ist;
    R4
    Figure DE000060315178T3_0002
    ist, wobei
    A
    Figure DE000060315178T3_0003
    ist, wobei X O oder NH ist,
    R7 Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Aminoschutzgruppe ist,
    R8 Wasserstoff oder Hydroxyl ist,
    R9 Amino, Mono- oder Di(nieder)alkylamino, geschütztes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch Amino oder geschütztes Amino,
    k, m, n und q unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, und
    p 0, 1, 2, oder 3 ist;
    R5 Carboxyl oder geschütztes Carboxyl ist; und
    R6 Amino oder geschütztes Amino ist.
  • In Bezug auf die Zielverbindung [I] sind die die folgenden Punkte zu beachten.
  • Die Zielverbindung [I] umfasst nämlich syn-Isomer (Z-Form), anti-Isomer (E-Form) und eine Mischung daraus. Syn-Isomer (Z-Form) bezeichnet ein geometrisches Isomer, das die Teilstruktur aufweist, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure DE000060315178T3_0004
    wobei R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind,
    und anti-Isomer (E-Form) das andere geometrische Isomer bezeichnet, das die Teilstruktur aufweist, die durch die folgende Formel dargestellt wird:
    Figure DE000060315178T3_0005
    wobei R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind,
    und alle solche geometrischen Isomere und Mischungen daraus sind im Umfang dieser Erfindung enthalten.
  • In der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen werden die teilweisen Strukturen dieser geometrischen Isomere und Mischungen daraus der Einfachheit halber durch die folgenden Formel dargestellt:
    Figure DE000060315178T3_0006
    wobei R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind.
  • Ein weiterer zu beachtender Punkt ist, dass der Pyrazolioanteil der Verbindung [I] auch in der tautometrischen Form existieren kann, und ein solches tautometrisches Gleichgewicht kann durch die folgende Formel dargestellt werden.
    Figure DE000060315178T3_0007
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils wie oben definiert sind.
  • Beide obigen tautomerischen Isomere sind im Umfang der vorliegenden Erfindung enthalten, und in der vorliegenden Beschreibung und den Ansprüchen, der Einfachheit halber wird jedoch die Zielverbindung [I] durch einen Ausdruck der Pyrazoliogruppe der Formel (A) dargestellt.
  • Die Cephemverbindung [I] der vorliegenden Erfindung kann durch die folgenden Verfahren, wie sie im Folgenden verdeutlicht werden, hergestellt werden. Verfahren 1
    Figure DE000060315178T3_0008
    Verfahren 2
    Figure DE000060315178T3_0009
    Verfahren 3
    Figure DE000060315178T3_0010
    Verfahren 4
    Figure DE000060315178T3_0011
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, k, m, n, p und q jeweils wie oben definiert sind,
    R10 geschütztes Carboxyl ist,
    Y eine Abgangsgruppe ist,
    Z– ein Anion ist,
    R1a geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl ist,
    R1b Hydroxy(nieder)alkyl ist,
    R9a geschütztes Amino, geschütztes Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, die durch geschütztes Amino substituiert sind, und
    R9b Amino, Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, die durch Amino substituiert sind.
  • Die Ausgangsverbindungen [II] und [VI] können durch die folgenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren A
    Figure DE000060315178T3_0012
    Verfahren B
    Figure DE000060315178T3_0013
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, R10, Y und Z– jeweils wie oben definiert sind,
    R11 geschütztes Amino ist,
    R12 geschütztes Carboxyl ist, und
    R13 eine Aminoschutzgruppe oder Niederalkyl ist.
  • Die Ausgangsverbindungen [VII] und [XI] oder Salze davon können durch die Methoden hergestellt werden, die bei den später beschriebenen Präparaten 3-6, 8-47 und 49-102 offenbart sind, oder in dazu ähnlicher Weise.
  • In den obigen und in nachfolgenden Darstellungen dieser Beschreibung werden geeignete Beispiele der verschiedenen Definitionen detailliert wie folgt erklärt.
  • Die Bezeichnung ”Nieder-” wird verwendet, um eine Gruppe mit 1 bis 6, bervorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen zu bezeichnen, wenn nicht anders angegeben.
  • Geeignetes ”Niederalkyl” und ”Niederalkyl”-Anteile in ”Hydroxy(nieder)alkyl”, ”geschütztes Hydroxy(nieder)alkyl”, ”Arylnierderalkyl”, ”Halo(nieder)alkyl” und ”Mono- oder Di(nieder)alkylamino” umfassen gerade oder verzweigte Alkyle mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, tert-Pentyl und Hexyl, wobei das bevorzugteste C1-C4 Alkyl ist.
  • Geeignetes ”Hydroxy(nieder)alkyl” umfasst Hydroxy(C1-C6)alkyl, wie etwa Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl, 1-Hydroxypropyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl, 4-Hydroxybutyl, 5-Hydroxypentyl and 6-Hydroxyhexyl, wobei das bevorzugteste Hydroxy(C1-C4)alkyl ist.
  • Geeignetes ”Halo(nieder)alkyl” beinhaltet gerades oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die durch 1 bis 5 Halogenatome substituiert sind, wie etwa Chlor, Brom, Iod und Fluor. Bevorzugte Beispiel von ”Halo(nieder)alkyl” umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlorethyl, 2,2-Dichlorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl, 3-Fluorpropyl und 2,2,3,3,3-Pentafluorpropyl, wobei das bevorzugteste Halo(C1-C4)alkyl ist.
  • Geeignetes ”Mono- oder Di(nieder)alkylamino” umfasst Mono oder Di(C1-C6)alkylamino, wie etwa Methylamino, Dimethylamino, Ethylamino, Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, Propylamino, Butylamino und N-Ethyl-N-propylamino, wobei das bevorzugteste Mono- oder Di(C1-C4)alkylamino ist.
  • Geeignetes ”Niederalkylen”, das durch R1 and R2 gebildet wird, umfasst gerades Alkylen mit 1 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Methylen, Ethylen, Trimethylen und Tetramethylen, wobei das bevorzugteste gerades Alkylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
  • Geeignetes ”Niederalkenylen”, das durch R1 and R2 gebildet wird, umfasst gerades Alkenylen mit 2 bis 6, bevorzugt 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie etwa Vinylen und Propenylen, wobei das bevorzugteste gerades Alkenylen mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen ist.
  • Eine geeignete ”gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält”, umfasst Azetidinyl (z. B. 1-Azetidinyl und 3-Azetidinyl), Pyrrolidinyl (z. B. 1-Pyrrolidinyl und 3-Pyrrolidinyl), Imidazolidinyl (z. B. 1-Imidazolidinyl und 4-Imidazolidinyl), Piperidinyl (z. B. 1-Piperidinyl und 4-Piperidinyl) und Piperazinyl (z. B. 1-Piperazinyl), wobei das bevorzugteste eine gesättigte 4- bis 6-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält.
  • Die gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, wird gegebenenfalls durch Amino oder geschütztes Amino substituiert. Geeignete Beispiele für eine ”gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, die gegebenenfalls durch Amino oder geschütztes Amino substituiert sind”, umfassen 1-Azetidinyl, 3-Amino-1-azetidinyl, 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-azetidinyl, 3-Azetidinyl, 1-Pyrrolidinyl, 3-Amino-1-pyrrolidinyl, 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-pyrrolidinyl, 3-Pyrrolidinyl, 1-Piperidinyl, 4-Piperidinyl und 1-Piperazinyl.
  • Ein geeigneter ”Aryl”-Anteil im ”Aryl(nieder)alkyl” umfasst C6-C12 Aryl wie etwa Phenyl und Naphthyl, wobei das bevorzugtere Phenyl ist.
  • Geeignetes ”Aryl(nieder)alkyl” umfasst Mono-, Di- oder Triphenyl(nieder)alkyl, wie etwa Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl.
  • Geeignetes ”Niederalkanoyl” und ”Niederalkanoyl”-Anteil in ”niederalkanoylamino” umfassen gerades und verzweigtes Alkanoyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie etwa Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl und Hexanoyl, wobei das Bevorzugtere C1-C4 Alkanoyl ist.
  • Ein geeigneter ”Niederalkoxy”-Anteil in ”Niederalkoxycarbonyl” und ”Niederalkoxycarbonylamino” umfasst gerades oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatmone, wie etwa Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, tert-Pentyloxy und Hexyloxy, wobei das bevorzugtere C1-C4 Alkoxy ist.
  • Eine geeignete ”Aminoschutzgruppe” in ”geschützem Amino” umfasst eine Acylgruppe wie unten erwähnt, substituiertes oder unsubstituiertes Aryl(nieder)alkyliden [z. B. Benzyliden, Hydroxybenzyliden, usw.], Aryl(nieder)alkyl, wie etwa Mono-, Di- oder Triphenyl(nieder)alkyl [z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl, usw.], und dergleichen.
  • Geeignetes ”Acyl” umfasst Niederalkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Pivaloyl, usw.], Mono-(oder Di- oder Tri-)Halo(nieder)alkanoyl [z. B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, usw.], Niederalkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw.], Carbamoyl, Aroyl [z. B. Benzoyl, Toluoyl, Naphthoyl, usw.], Aryl(nieder)alkanoyl [z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, usw.], Aryloxycarbonyl [z. B. Phenoxycarbonyl, Naphthyloxycarbonyl, usw.], Aryloxy(nieder)alkanoyl [z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl, usw.], Arylglyoxyloyl [z. B. Phenylglyoxyloyl, Naphthylglyoxyloyl, usw.], Aryl(nieder)alkoxycarbonyl, das gegebenenfalls mit geeigneten Substituenten substituiert wird [z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, usw.], und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele einer ”Aminoschutzgruppe” umfassen Aryl(nieder)alkyl und -acyl, wobei die bevorzugteren Aryl(nieder)alkyl, Niederalkanoyl und Niederalkoxycarbonyl sind, und besonders bevorzugte Mono-, Di- oder Triphenyl(C1-C6)alkyl, C1-C6 Alkanoyl und (C1-C6)Alkoxycarbonyl sind.
  • Bevorzugte Beispiele von ”geschützem Amino” umfassen Aryl(nieder)alkylamino und -acylamino, wobei die bevorzugteren Aryl(nieder)alkylamino, Niederalkanoylamino und Niederalkoxycarbonylamino sind, und besonders bevorzugte Mono-, Di- oder Triphenyl(C1-C6)alkylamino, C1-C6 Alkanoylamino und (C1-C6)Alkoxycarbonylamino sind.
  • Bevorzugte Beispiele von ”geschütztem Guanidino” umfassen Acylguanidino (Monoacylguanidino und Diacylguanidino), wie etwa 2,3-bis[Niederalkoxycarbonyl]guanidino [z. B. 2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino], wobei das bevorzugtere 2,3-bis[(C1-C6)Alkoxycarbonyl]guanidino ist.
  • Geeignetes ”geschütztes Hydroxy” in dem ”geschützten Hydroxy(nieder)alkyl” umfasst eine Acyloxygruppe, eine Aryl(nieder)alkyloxygruppe und dergleichen. Ein geeigneter ”Acyl”-Anteil in dem ”Acyloxy” umfasst Niederalkanoyl [z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Hexanoyl, Pivaloyl, usw.], Mono-(oder Dioder Tri-)halo(nieder)alkanoyl, [z. B. Chloracetyl, Trifluoracetyl, usw.], Niederalkoxucarbonyl, [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, tert-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, usw.], Carbamoyl, und dergleichen. Ein geeigneter ”Aryl(nieder)alkyl”-Anteil in dem ”Aryl(nieder)alkyloxy” umfasst Mono-, Di- oder Triphenyl(nieder)alkyl [z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl, Trityl, usw.], und dergleichen.
  • Geeignetes ”geschütztes Carboxyl” umfasst verestertes Carboxyl und der gleichen, und konkrete Beispiele veresterten Carboxyls umfassen Niederalkoxycarbonyl [z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, usw.], die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben können, zum Beispiel Niederalkanoyloxy(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. Acetoxymethoxycarbonyl, Propionyloxymethoxycarbonyl, Butyryloxymethoxycarbonyl, Valeryloxymethoxycarbonyl, Pivaloyloxymethoxycarbonyl, 1-Acetoxyethoxycarbonyl, 1-Propionyloxyethoxycarbonyl, 2-Propionyloxyethoxycarbonyl, Hexanoyloxymethoxycarbonyl, usw.], Niederalkanesulfonyl(nieder)alkoxycarbonyl, [z. B. 2-Mesylethoxycarbonyl, usw.] oder Mono(or Di-or Tri-)halo(nieder)alkoxycarbonyl [z. B. 2-Iodethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, usw.]; Niederalkenyloxycarbonyl [z. B. Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, usw.]; Niederalkynyloxycarbonyl [z. B. Ethynyloxycarbonyl, Propynyloxycarbonyl, usw.]; Aryl(nieder)alkoxycarbonyl die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben können, [z. B. Benzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 4-Nitrobezyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl, Trityloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, bis(Methoxyphenyl)methoxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Hydroxy-3,5-di-tert-butylbenzyloxycarbonyl, usw.]; Aryloxycarbonyl die einen oder mehrere geeignete Substituenten haben können, [z. B. Phenoxycarbonyl, 4-chlorphenoxycarbonyl, Tolyloxycarbonyl, 4-tert-Butylphenoxycarbonyl, Xylyloxycarbonyl, Mesityloxycarbonyl, Cumenyloxycarbonyl, usw.]; und dergleichen.
  • Bevorzugte Beispiele von ”geschützem Carboxyl” umfassen Niederalkoxycarbonyl und aryl(nieder)alkoxycarbonyl, die einen oder mehrere geeignete Subtituenten haben können, unter denen der bevorzugtere (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist.
  • Eine geeignete ”Abgangsgruppe” umfasst Halogen [z. B. Chlor, Brom, Iod, usw.] oder Acyloxy, wie etwa Arylsulfonyloxy [z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosyloxy, usw.], Niederalkylsulfonyloxy [z. B. Mesyloxy, usw.], Niederalkanoyloxy [z. B. Acetyloxy, Propionyloxy, usw.], und dergleichen.
  • Ein geeignetes ”Anion” umfasst Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, und dergleichen.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der Zielverbindung [I] sind herkömmliche nichttoxische Salze, und umfassen zum Beispiel ein Additionssalz von einer Base oder einer Säure, wie etwa ein Salz von einer anorganischen Base, zum Beispiel ein Alkalimetallsalz [z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.], ein Erdalkalimetallsalz [z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.], ein Ammoniumsalz; ein Salz von einer organischen Base, zum Beispiel ein organisches Aminsalz [z. B. Trimethylaminsalz, Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz, usw.]; ein Additionssalz von einer anorganischen Säure [z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Hydrogensulfat, Phosphat, usw.]; ein organisches Additionssalz von Carbon- oder Sulfonsäure [z. B. Formiat, Acetat, Trifluoracetat, Maleat, Tartrat, Citrat, Fumarat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, usw.]; und ein Salz von einer basischen oder sauren Aminosäure [z. B. Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure, usw.].
  • Die bevorzugten Ausführungsformen der Cephemverbindung der vorliegenden Erfindung werden durch die allgemeine Formel [I] wie folgt dargestellt.
    • (1) Die Verbindung der Formel [I], wobei R1 Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl ist, und R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen bilden; R3 Wasserstoff ist; A
      Figure DE000060315178T3_0014
      ist, wobei X O oder NH ist; R7 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist; R9 Amino oder geschütztes Amino ist; und p 0, 1 oder 2 ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (2) Die Verbindung aus obenstehendem (1), wobei R8 Wasserstoff oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (3) Die Verbindung der Formel [I], wobei R1 Niederalkyl, Hydroxy(nieder)alkyl oder Halo(nieder)alkyl ist, und R2 Wasserstoff, Aryl(nieder)alkyl oder Acyl ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen oder Niederalkenylen bilden; R5 Carboxyl oder verestertes Carboxyl ist; R6 Amino oder Acylamino ist; R7 Wasserstoff, Niederalkyl oder Acyl ist; und R9 Amino, Mono- oder Di(nieder)alkylamino, Acylamino, Guanidino, Acylguanidino oder gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch Amino oder Acylamino, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (4) Die Verbindung aus obenstehendem (3), wobei R1 Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl ist, und R2 Wasserstoff, Aryl(nieder)alkyl oder Acyl ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen bilden; R5 Carboxyl oder verestertes Carboxyl ist; R6 Amino oder Acylamino ist; R7 Wasserstoff oder Acyl ist; und R9 Amino oder Acylamino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (5) Die Verbindung aus obenstehendem (4), wobei R1 Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl ist, und R2 Wasserstoff, Aryl(nieder)alkyl, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen bilden; R5 Carboxyl oder Niederalkoxycarbonyl; R6 Amino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist; R7 Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; und R9 Amino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (6) Die Verbindung aus obenstehendem (5), wobei R1 C1-C6 Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff, Mono-, Di- oder Triphenyl(C1-C6)alkyl, C1-C6 Alkanoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und C1-C6 Alkylen bilden; R5 carboxyl oder (C1-C6)alkoxycarbonyl ist; R6 Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder (C1-C6)alkoxycarbonylamino ist; R7 Wasserstoff, C1-C6 Alkanoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist, und R9 Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder (C1-C6)Alkoxycarbonylamino, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (7) Die Verbindung aus obenstehendem (5), wobei R1 Niederalkyl oder Hydroxy(nieder)alkyl ist, und R2 Wasserstoff ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und Niederalkylen bilden; R5 Carboxyl ist; R6 Amino ist; R7 Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist; und R9 Amino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (8) Die Verbindung aus obenstehendem (7), wobei R1 C1-C6 Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und C1-C6 Alkylen bilden; R5 Carboxyl ist; R6 Amino ist; R7 Wasserstoff oder C1-C6 Alkanoyl ist; und R9 Amino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (9) Die Verbindung der Formel [I], wobei R4 aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus
      Figure DE000060315178T3_0015
      Figure DE000060315178T3_0016
      wobei R7, A, m, p und q jeweils so sind, wie oben in der Formel [I] definiert, R14 Amino, Mono- oder Di(nieder)alkylamino oder geschütztes Amino ist, R15 Guanidino oder geschütztes Guanidino ist, und R16 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, die gegebenenfalls durch Amino oder geschütztes Amino substituiert werden, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (10) Die Verbindung der Formel [I], wobei R4 aus der Gruppe ausgewählt wird, die besteht aus
      Figure DE000060315178T3_0017
      Figure DE000060315178T3_0018
      wobei p 0, 1 oder 2 ist, q 0 oder 1 ist, R7 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, und R9 Amino oder geschütztes Amino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (11) Die Verbindung aus obenstehendem (10), wobei R7 Wasserstoff, Niederalkanoyl oder Niederalkoxycarbonyl ist; und R9 Amino, Niederalkanoylamino oder Niederalkoxycarbonylamino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (12) Die Verbindung aus obenstehendem (11), wobei R7 Wasserstoff, C1-C6 Alkanoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist; und R9 Amino, C1-C6 Alkanoylamino oder (C1-C6)Alkoxycarbonylamino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (13) Die Verbindung aus obenstehendem (11), wobei R7 Wasserstoff oder Niederalkanoyl ist; und R9 Amino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
    • (14) Die Verbindung aus obenstehendem (13), wobei R7 Wasserstoff oder C1-C6 Alkanoyl ist; und R9 Amino ist, oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon ist.
  • Die Verfahren zur Herstellung der Zielverbindung der vorliegenden Erfindung werden detailliert im Folgenden beschrieben.
  • Verfahren 1
  • Die Verbindung [I] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung [II] oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe, oder ein Salz davon mit der Verbindung [III] oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe, oder einem Salz davon, umgesetzt werden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Aminogruppe der Verbindung [II] umfasst ein Imino vom Typ Schiffsche Base oder sein Isomer vom Typ tautomeres Enamin, das durch die Reaktion der Verbindung [II] mit einer Carbonylverbindung, wie etwa ein Aldehyd, Keton und dergleichen gebildet wird; ein Silylderivat, das durch die Reaktion der Verbindung [II] mit einer Silylverbindung wie etwa bis(Trimethylsilyl)acetamide, Mono(trimethylsilyl)acetamide [z. B. N-(Trimethylsilyl)acetamide], bis(Trimethylsilyl)harnstoff und dergleichen; ein Derivat, das durch die Reaktion der verbindung [II] mit Phosphortrichlorid oder Phosgen gebildet wird.
  • Geeignete Salze der Verbindung [II] und ihres reaktiven Derivats können denen entnommen werden, die für die Verbindung [I] beispielhaft dargestellt wurden.
  • Ein geeignetes reaktives Derivat an der Carboxylgruppe der Verbindung [III] umfasst ein Säurehalogenid, ein Säureanhydrid, ein aktiviertes Amid und einen aktivierten Ester. Ein geeignetes Beispiel der reaktiven Derivate können ein Säurechlorid; ein Säureazid; ein gemischtes Säureanhydrid mit einer Säure, wie etwa substituierter Phosphorsäure [z. B. Dialkylphosphorsäure, Phenylphosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphosphorsäure, halogenierter Phosphorsäure, usw.], Dialkylphosphorsäure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkanschwefelsäure [z. B. Methanschwefelsäure, usw.], aliphatische Carbonsäure [z. B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure, Trichloressigsäure, usw.] und aromatische Carbonsäure [z. B. Benzoesäure, usw.]; ein symmetrisches Säureanhydrid; ein aktiviertes Amid mit Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; ein aktivierter Ester [z. B. Cyanomethylester, Methoxymethylester, Dimethyliminomethyl[(CH3)2N+=CH-]ester, Vinylester, Propargylester, p-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Mesylphenylester, Phenylazophenylester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Cresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester, usw.]; oder ein Ester mit einer N-Hydroxylverbindung [z. B. N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, N-Hydroxy-1H-benzotriazol, usw.]. Diese reaktiven Derivate können optional daraus ausgewählt werden, abhängig von der Art der Verbindung [III], die verwendet werden soll.
  • Geeignete Salze der Verbindung [III] und ihres reaktiven Derivats können denen entnommen werden, die für die Verbindung [I] beispielhaft dargestellt wurden.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel, wie etwa Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, usw.], Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Tetrahydrofuran, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin oder einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, durchgeführt. Diese herkömmlichen Lösungsmittel können ebenso in einer Mischung mit Wasser verwendet werden.
  • Bei dieser Reaktion wird, wenn die Verbindung [III] in Form der freien Säure oder deren Salzform verwendet wird, die Reaktion bevorzugt in Anwesenheit eines herkömmlichen Kondensationsmittels durchgeführt, wie etwa N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-morpholinoethyl-carbodiimid; N-Cyclohexyl-N'-(4-diethylaminocyclohexyl)-carbodiimid; N,N'-Diethylcarbodiimid; N,N'-Diisopropylcarbodiimid; N-Ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid; N,N'-Carbonyl-bis-(2-methylimidazol); Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin; Diphenylketen-N-cyclöhexylimin; Ethoxyacetylen; 1-Alkoxy-1-chlorethylen; Trialkylphosphit; Ethylpolyphosphat; Isopropylpolyphosphat; Phosphoroxidchlorid (Phosphorylchlorid); Phosphortrichlorid; Thionylchlorid; Oxalylchlorid; Niederalkylhaloformiat [z. B. Ethylchlorformiat, Isopropylchlorformiat, usw.], Triphenylphosphin; 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz; das intramolekulare Salz von 2-Ethyl-5-(m-sulfophenyl)isoxazoliumhydroxid; 1-(p-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol; sogenanntes Vilsmeierreagens, das durch die Reaktion von N,N-Dimethylformamid mit Thionylchlorid, Phosgen, Trichlormethylchlorformiat, Phosphoroxidchlorid, usw. hergestellt wurde; und dergleichen.
  • Die Reaktion kann auch in Anwesenheit einer anorganischen oder organischen Säure durchgeführt werden, wie etwa eines Alkalimetallbicarbonats, Tri(nieder)alkylamin, Pyridin, N-Niederalkylmorpholin, N,N-Di(nieder)alkylbenzylamin, und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Verfahren 2
  • Die Verbindung [Ib] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung [Ia] oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe aussetzt.
  • Die Eliminierungsreaktion wird gemäß einer herkömmlichen Methode, wie etwa Hydrolyse und dergleichen, durchgeführt.
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewissäure durchgeführt.
  • Eine geeignete Base umfasst eine anorganische Base und eine organische Base, wie etwa ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, usw., ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, usw.], das Hydroxid oder Carbonat oder Hydrogencarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, usw.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und dergleichen.
  • Geeignete Säuren umfassen eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.], und eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, usw.].
  • Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure, wie etwa Trihaloessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.], und dergleichen, wird bevorzugt in Anwesenheit von Kationabfangmitteln [z. B. Anisol, Phenol, usw.] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, usw.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgend einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Verfahren 3-(i)
  • Die Verbindung [VIII] oder ein Salz davon kann durch Umsetzung der Verbindung [VI] oder dessen Salz mit der Verbindung [VII] oder einem Salz davon hergestellt werden.
  • Geeignete Salze der Verbindungen [VI], [VII] und [VIII] können denen entnommen werden, die für die Verbindung [I] beispielhaft dargestellt wurden.
  • Die vorliegende Reaktion kann in einem Lösungsmittel, wie etwa Wasser, Phosphatpuffer, Aceton, Chloroform, Acetonitrilnitrobenzol, Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Formamid, N,N-Dimethylformamid, Methanol, Ethanol, Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid oder irgend einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, bevorzugt solchen, die starke Polaritäten aufweisen, durchgeführt werden.
  • Unter den Lösungsmitteln können hydrophile Lösungsmittel in einer Mischung mit Wasser verwendet werden. Wenn die Verbindung [VII] flüssig ist, kann sie ebenso als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base durchgeführt, zum Beispiel einer anorganischen Base, wie etwa einem Alkalimetallhydroxid, Alkalimetallcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonat, einer organischen Base, wie etwa Trialkylamin und dergleichen.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise bei Umgebungstemperatur durchgeführt, unter Erwärmung oder Erhitzung. Die vorliegende Reaktion wird bevorzugt in Anwesenheit von Alkalimetallhalogenid [z. B. Natriumiodid, Kaliumiodid, usw.], Alkalimetallthiocyanat [z. B. Natriumthiocyanat, Kaliumthiocyanat, usw.], und dergleichen, durchgeführt.
  • Das Anion Z– kann eines sein, das von einer Abgangsgruppe Y stammt, und es kann durch eine herkömmliche Methode in ein anderes Anion umgewandelt werden.
  • Verfahren 3-(ii)
  • Die Verbindung [I] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung [VIII] oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Carboxylschutzgruppe aussetzt.
  • Die Eliminierungsreaktion wird in einer ähnlichen Weise durchgeführt, wie die Reaktion im vorgenannten Verfahren 2, und daher können die zu verwendenden Reagentien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) denen aus Verfahren 2 entnommen werden.
  • Verfahren 4
  • Die Verbindung [Id] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung [Ic] oder ein Salz davon einer Eliminierungsreaktion der Hydroxylschutzgruppe aussetzt.
  • Eine geeignete Methode der Eliminierungsreaktion umfasst eine herkömmliche, wie etwa Hydrolyse, Reduktion und dergleichen.
  • (i) Zur Hydrolyse:
  • Die Hydrolyse wird bevorzugt in Anwesenheit einer Base oder einer Säure einschließlich einer Lewissäure durchgeführt.
  • Geeignete Basen umfassen eine anorganische Base und eine organische Base, wie etwa ein Alkalimetall [z. B. Natrium, Kalium, usw., ein Erdalkalimetall [z. B. Magnesium, Calcium, usw.], das Hydroxid oder Carbonat oder Hydrogencarbonat davon, Trialkylamin [z. B. Trimethylamin, Triethylamin, usw.], Picolin, 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, und dergleichen.
  • Geeignete Säuren umfassen eine organische Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.], und eine anorganische Säure [z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Hydrogenchlorid, Hydrogenbromid, usw.].
  • Die Eliminierung unter Verwendung einer Lewissäure, wie etwa Trihaloessigsäure [z. B. Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, usw.], und dergleichen, wird bevorzugt in Anwesenheit von Kationabfangmitteln [z. B. Anisol, Phenol, usw.] durchgeführt.
  • Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel, wie etwa Wasser, Alkohol [z. B. Methanol, Ethanol, usw.], Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, einer Mischung davon oder irgend einem anderen organischen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt, durchgeführt. Eine flüssige Base oder Säure kann auch als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • (ii) Zur Reduktion:
  • Die Reduktion wird auf herkömmliche Weise durchgeführt, einschließlich der chemischen Reduktion und der katalytischen Reduktion.
  • Geeignete Reduktionsreagentien, die bei der chemischen Reduktion verwendet werden sollen, sind eine Kombination eines Metalls [z. B. Zinn, Zink, Eisen, usw.] oder einer Metallverbindung [z. B. Chromchlorid, Chromacetat, usw.] und einer organischen Säure oder anorganischen Säure [z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsufonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, usw.].
  • Geeignete Katalysatoren, die bei der katalytischen Reaktion zu verwenden sind, sind herkömmliche, wie etwa Platinkatalysatoren [z. B. Platinplatte, Platinschwamm, Platinschwarz, kolloidales Platin, Platinoxid, Platindraht, usw.], Palladiumkatalysatoren [z. B. Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium auf Kohlenstoff, kolloidales Palladium, Palladium auf bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, usw.], Nickelkatalysatoren [z. B. reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel, usw.], Kobaltkatalysatoren [z. B. reduziertes Kobalt, Raney-Kobalt, usw.], Eisenkatalysatoren [z. B. reduziertes Eisen, Raney-Eisen, usw.], Kupferkatalysatoren [z. B. reduziertes Kupfer, Raney-Kupfer, Ullman-Kupfer, usw.], und dergleichen.
  • Die Reduktion wird üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel, das die Reaktion nicht beeinträchtigt durchgeführt, wie etwa Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, N,N-Dimethylformamid, oder einer Mischung davon.
  • Im Fall, dass die oben erwähnten, bei der chemischen Reaktion zu verwendenden Säuren flüssig sind, können sie ferner ebenso als Lösungsmittel verwendet werden.
  • Ferner kann ein geeignetes Lösungsmittel zur Verwendung bei der katalytischen Reduktion das oben genannte Lösungsmittel sein, und ein anderes herkömmliches Lösungsmittel, wie etwa Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, usw., oder eine Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur dieser Reduktion ist nicht kritisch, und die Reaktion wird üblicherweise unter Kühlung bis Erwärmung durchgeführt.
  • Wenn R6 geschütztes Amino ist, kann die Aminoschutzgruppe in R6 durch eine herkömmliche Methode, wie etwa Hydrolyse, eliminiert werden.
  • Die Verfahren A und B zur Herstellung der Ausgangsverbindungen werden detailliert im Folgenden beschrieben.
  • Verfahren A-(i)
  • Die Verbindung [XII] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung [X] oder ein Salz davon mit der Verbindung [XI] oder einem Salz davon umsetzt.
  • Diese Reaktion wird in einer ähnlichen Weise durchgeführt, wie die Reaktion im vorgenannten Verfahren 3-(i), und daher können die zu verwendenden Reagentien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) denen aus Verfahren 3-(i) entnommen werden.
  • Verfahren A-(ii)
  • Die Verbindung [II] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem man die Verbindung [XII] oder ein Salz davon der Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppen in R11 und R13 und der Carboxylschutzgruppe in R12 aussetzt.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion im vorgenannten Verfahren 2, und daher können die zu verwendenden Reagentien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur), denen aus Verfahren 2 entnommen werden.
  • Verfahren B.
  • Die Verbindung [VI] oder ein Salz davon kann hergestellt werden, indem die Verbindung [XIII] oder ihr reaktives Derivat an der Aminogruppe, oder ein Salz davon mit der Verbindung [XIV], oder ihr reaktives Derivat an der Carboxylgruppe, oder ein Salz davon, umgesetzt werden.
  • Diese Reaktion kann in einer ähnlichen Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion im vorgenannten Verfahren 1, und daher können die zu verwendenden Reagentien und Reaktionsbedingungen (z. B. Lösungsmittel, Reaktionstemperatur) denen aus Verfahren 1 entnommen werden.
  • Die durch die obigen Verfahren gewonnenen Verbindungen können durch eine herkömmliche Methode, wie etwa Pulverisierung, Rekristallisation, Säulenchromatografie, Umfällung und dergleichen, isoliert und gereinigt werden.
  • Es ist zu beachten, das die Verbindung [I] und andere Verbindungen aufgrund von asymmetrischen Kohlenstoffatomen und Doppelbindungen eines oder mehr Stereoisomere, wie etwa optische Isomere und geometrische Isomere, umfassen können, und alle solchen Isomere und Mischungen davon sind im Umfang dieser Erfindung enthalten.
  • Die Zielverbindungen [I] und pharmazeutisch akzeptable Salze davon umfassen Solvate [z. B. Einschlussverbindungen (z. B. Hydrat, usw.)].
  • Die Zielverbindung [I] und pharmazeutisch akzeptable Salze davon sind neuartig und zeigen eine hohe antimikrobielle Wirkung, wobei sie das Wachstum einer großen Vielfalt von pathogenen Mikroorganismen, einschließlich Grampositiven und Gram-negativen Mikroorganismen, hemmen, und als antimikrobielle Mittel nutzbringend sind.
  • Um nun die Nützlichkeit der Zielverbindung [I] zu zeigen, werden im Folgenden die Testdaten MIC (minimale Hemmkonzentration) einer repräsentativen Verbindung dieser Erfindung gezeigt.
  • Testverfahren
  • Die antimikrobielle Wirksamkeit in vitro wurde durch die zweifache Agarplattendilutionsmethode wie unten beschrieben bestimmt.
  • Eine Schleife einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Trypticase-Soja-Kulturlösung (106 Lebendzellen pro ml) wurde auf Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen repräsentativer Testverbindung enthielt, und die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde nach einer Inkubation bei 37°C für 20 Stunden in μg/ml ausgedrückt.
  • Testverbindung
    • Verbindung (a): 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[7-(3-aminopropionamido)-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 3)
    • Verbindung (b): 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropionamido)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (Beispiel 4)
    • Verbindung (c): 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetyl)amino-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensuifat (Beispiel 6)
    • Verbindung (d): 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensuifat (Beispiel 7)
    • Verbindung (e): 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensuifat (Beispiel 11) Ceftazidim
  • Testergebnisse Tabelle 1
    Teststamm Testverbindung MIC (μg/ml)
    Pseudomonas aeruginosa FP 1380 (a) 2
    (b) 1
    (c) 2
    (d) 2
    (e) 1
    Ceftazidim 128
  • Für die therapeutische Verabreichung werden die Zielverbindung [I] und pharmazeutisch akzeptable Salze davon in der Form eines herkömmlichen pharmazeutischen Präparats verwendet, das die Verbindung als einen Wirkstoff enthält, in Beimischung mit pharmazeutisch akzeptablen Trägerstoffen, wie etwa einem organischen oder anorganischen festen oder flüssigen Bindemittel, das für die orale, parenterale oder externe Verabreichung geeignet ist. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, wie etwa einer Tablette, Granulat, Pulver, Kapsel, oder in einer flüssigen Form, wie etwa einer Lösung, Suspension, Sirup, Emulsion, Limonade und dergleichen vorliegen.
  • Falls nötig, können in den obigen Präparaten Hilfsstoffe, Stabilisierungsmittel, Benetzungsmittel und andere üblicherweise verwendete Additive, wie etwa Lactose, Zitronensäure, Weinsäure, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Terra alba, Sucrose, Maisstärke, Talk, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnussöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol und dergleichen enthalten sein.
  • Während die Dosierung der Verbindung [I] variieren kann und auch vom Alter, Zustand des Patienten, der Art der Krankheiten, der Art der anzuwendenden Verbindung [I] usw. abhängig sein kann, können einem Patienten allgemein Mengen von zwischen 1 mg und 4.000 mg oder sogar mehr pro Tag verabreicht werden. Eine durchschnittliche Einzeldosis von ungefähr 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg oder 2000 mg der Zielverbindungen [I] der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um Krankheiten zu behandeln, die durch pathogene Mikroorganismen infiziert wurden.
  • Die folgenden Präparate und Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung detaillierter zu verdeutlichen.
  • Präparat 1
  • Einer Lösung von (Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)imino]ethansäure (5 g) in einer Mischung aus Tetrahydrofuran (80 ml) und N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde eine Lösung von Natrium-bis(trimethylsilyl)amid (8.33 g) in Tetrahydrofuran (12 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von Di-tert-butyldicarbonat (3.3 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) unter Eiskühlung hinzugegeben, und die Mischung wurde unter Eiskühlung 3 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben, und die Mischung wurde mit 10% wässriger Kaliumhydrogensulfatlösung gewaschen, und dann mit einem Phosphatpuffer (pH 6,86) gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um (Z)-2-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl}[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)imino]ethansäure (3,10 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 3191,6, 2981,4, 1714,4, 1550,5, 1153,2, 1000,9 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 (9H, s), 1,45 (6H, s), 1,50 (9H, s), 12,7 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 429(M-H)
  • Präparat 2
  • Eine Mischung aus N,N-Dimethylformamid (0,648 ml) und Phosphorylchlorid (0,781 ml) wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Der Mischung wurde Tetrahydrofuran (4 ml) und (Z)-2-{5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-1,2,4-thiadiazol-3-yl}[(2-tert-butoxy-1,1-dimethyl-2-oxoethoxy)imino]ethansäure (3 g) bei 4°C zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. In der Zwischenzeit wurde eine Mischung aus Benzhydryl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (3 g) and N-(Trimethylsilyl)acetamid (8,72 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) erwärmt, um eine klare Lösung zu ergeben. Die Lösung wurde dann. auf –20°C abgekühlt und der oben erhaltenen Lösung der aktivierten Säure zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei einer Temperatur von zwischen –10°C bis 0°C eine Stunde lang gerührt und in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert und durch Säulenchromatografie auf einem Kieselsäuregel-Eluenten mit Hexan/Ethylacetat (3:2) gereinigt, um Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (4,79 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 2981,4, 1793,5, 1720,2, 1524,8, 1371,1, 1247,7, 1151,3 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (6H, s), 1,48 (3H, s), 1,50 (6H, s), 3,58 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,76 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,44 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 8,6, 5,0 Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 9,65 (1H, d, J = 5,0 Hz), 12,7 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 849 (M+Na)
  • Präparat 3
  • Einer Lösung von 5-Amino-1-methylpyrazol (5 g) in Ethanol (50 ml) wurde Isoamylnitrit (6,92 ml) zugefügt, und dann wurde 20% Salzsäure (5 Tropfen) bei 4°C hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt und auf Zimmertemperatur gekühlt. Der Reaktionsmischung wurde Diisopropylether (50 ml) zugefügt und die Mischung für 0,5 Stunden gerührt. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5-Amino-1-methyl-4-nitrosopyrazol (3,53 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,51 (3H, s), 8,07 (2H, brs), 8,51 (1H, s)
    APCI-MS: m/z = 127 (M+H)
  • Präparat 4
  • Einer Lösung von 5-Amino-1-methyl-4-nitrosopyrazol (1 g) in Wasser (40 ml) wurden konzentrierte Schwefelsäure (0,423 ml) und Palladium auf Kohlenstoff (0,3 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck abgedampft. Dem Rückstand wurde Isopropylalkohol zugefügt, und der resultierende. Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, um 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (1,71 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,54 (3H, s), 7,19 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 113 (M+H)
  • Präparat 5
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (9,73 g) in dehydriertem Chloroform (72 ml) wurde tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (9,61 g) unter Eiskühlung zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Mischung wurden N-ethyldiisopropylamin (14,22 g) and 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (10,51 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 50°C für 15 Stunden gerührt. Die unlöslichen Stoffe wurden durch Filtrieren entfernt. Dem Filtrat wurden Chloroform (200 ml) und 5% wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) hinzugefügt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Chloroform und Methanol (4:1) extrahiert. Die organischen Schichten wurde kombiniert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5-Amino-4-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-1-methylpyrazol (14,0 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,96-2,98 (2H, m), 3,03-3,07 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,81 (2H, br), 5,92 (1H, br), 6,80 (1H, br), 6,96 (1H, s), 7,18 (1H, br)
  • Beispiel 1
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7[3-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (500 mg) in N,N-Dimethylformamid (1.0 ml) wurde Natriumiodid (100 mg) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 5-Amino-4-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-1-methylpyrazol (216 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,0 ml) zugefügt. Die gesamte Mischung wurde bei 32°C 4 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reationsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (75 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (1,8 ml) wurden Anisol (0,6 ml) und Trifluoressigsäure (1,2 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (80 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (380 mg) zu ergeben, das durch präparative Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC, high-performance liquid chromatography) unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das ein gewünschtes Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurd auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (21 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s)
  • Präparat 6
  • Einer Lösung von 5-Amino-4-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-1-methylpyrazol (597 mg) und Triethylamin (243 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Triphenylmethylchlorid (669 mg) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 19 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben, um 4-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol (640 mg) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,70 (3H, s), 2,94-2,96 (2H, m), 2,99-3,01 (2H, m), 5,68 (1H, brs), 5,96 (1H, br), 6,78 (1H, br), 6,85 (1H, br), 7,00 (1H, s), 7,13-7,15 (6H, m), 7,24-7,28 (9H, m)
  • Präparat 7
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7ß-β(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (60 g) in Toluol (600 ml) wurden eine Lösung von Natriumiodid (61.8 g) in 0.05 mol Phosphatpuffer (pH 7, 500 ml) und Tricaprylylmethylammoniumchlorid (6.67 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 15 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf 255 g unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (2 L) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (59,4 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,46 (6H, s), 3,57 und 3,87 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,76 (3H, s), 4,30 (2H, bs), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,94 (1H, dd, J = 4,9, 8,7 Hz), 6,95 (1H, bs), 7,15-7,60 (10H, m), 8,17 (2H, bs), 9,53 (1H, d, J = 8,7 Hz)
  • Beispiel 2
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (810 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von 4-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol (640 mg) in Methylenchlorid (10 ml) hinzugefügt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 26 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,38 ml) wurden Anisol (0,79 ml) und Trifluoressigsäure (1,58 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (80 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (635 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das ein gewünschtes Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (54 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,12 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,46 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,71 (3H, s), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,89 (1H, s)
  • Präparat 8
  • Einer Lösung von 2,3-Dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazole (120 g) in Schwefelsäure (500 ml) wurde Kaliumnitrat (111 g) unter Eiskühlung zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde Eis zugegeben (2,0 kg). Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 7-Nitro-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (132 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d5) δ 4,05-4,09 (2H, m), 4,17-4,20 (2H, m), 7,82 (1H, s), 7,97 (1H, br)
  • Präparat 9
  • Eine Suspension von 7-Nitro-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (97 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Schwefelsäure (34 ml) und Wasser (2000 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 4 Tage lang behandelt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um 7-Amido-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazolschwefelsäuresalz (90,2 g) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,87-3,90 (2H, m), 4,07-4,10 (2H, m), 7,28 (1H, s)
  • Präparat 10
  • Einer Lösung von 7-Amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazolschwefelsäuresalz (2,22 g) und N-Ethyldiiisopropylamin (2,84 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)-propionyloxy]succinimid (3,15 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt, um 7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyl]amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (2,2 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,36-3,47 (2H, m), 3,96 (2H, t, J = 8,2 Hz), 4,18 (2H, t, J = 8,2 Hz), 5,16 (1H, br), 7,16 (1H, s), 7,90 (1H, br)
  • Beispiel 3
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[7-(3-aminopropionamido)-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 7-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyl]amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,83 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,26 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,53 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,31 (2H, t, J = 6,4 Hz), 4,15 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,33 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,42 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,95 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,03 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,06 (1H, s)
  • Präparat 11
  • tert-Butyl [2-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)ethyl]carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4,5-diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz und N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyloxy]succinimid auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 10.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (2H, q, J = 7,1 Hz), 3,50 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,83 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,14 (1H, s), 9,06 (1H, s)
    AP-MS: m/z = 283
  • Präparat 12
  • tert-Butyl {2-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl]ethyl}-carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl [2-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl)ethyl]-carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie Präparat 6.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 2,08 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,71 (3H, s), 3,04 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,57 (1H, s), 6,72 (1H, t, J = 7,1 Hz), 7,1-7,4 (16H, m), 8,25 (1H, s)
  • Beispiel 4
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropionamido)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und tert-Butyl {2-([1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-ylcarbamoyl]ethyl}carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,20 und 3,47 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,75 (3H, s), 4,99 und 5,21 (2H, ABq, J = 16 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 674 (M+Na)
  • Präparat 13
  • Einer Lösung von 1,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)guanidin (22,3 g) in Dichlormethan (100 ml) wurden 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (10 g) und Triethylamin (33,2 ml) bei 4°C zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Acetonitril gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5-Amino-4-[2',3'-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino]-1-methylpyrazol (11,62 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,52 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,11 (1H, s), 9,14 (1H, s), 11,5 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 353(M-H)
  • Präparat 14
  • 4-[2',3'-Bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino]-1-methyl-5-(tritylamino)pyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Amino-4-[2',3'-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino]-1-methylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Präparat 6.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 2,85 (3H, s), 5,88 (1H, s), 7,17 (1H, s), 7,21 (15H, m), 8,85 (1H, s), 11,2 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 597 (M+H)
  • Beispiel 5
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und 4-[2',3'-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-methyl-5-(tritylamino)pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,53 (6H, s), 3,25 and 3,57 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,75 (3H, s), 5,00 und 5,18 (2H, ABq, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,05 (1H, s)
  • Präparat 15
  • Einer Suspension von 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (305 g) in Tetrahydrofuran (3,05 l) wurde tert-Butyl 2-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)oxy]-2-oxoethylcarbamat (415 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Der Mischung wurde Diisopropylethylamin (556 ml) tröpfchenweise bei einer Temperatur unter 10°C zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Kochsalzlösung und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat (3,0 l) extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat = 1/1 (3,0 l) zweimal extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl 2-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat (307 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 3440, 3349, 1670, 1631, 1525, 1276, 1163, 1074, 1014, 860, 791 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 3,44 (3H, s), 3,64 (2H, d, J = 5,9 Hz), 4,91 (2H, brs), 6,97 (1H, t, J = 5,9 Hz), 7,15 (1H, s), 9,09 (1H, brs)
  • Präparat 16
  • Einer Lösung von tert-Butyl 2-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat (307 g) in N,N-Dimethylformamid (1,5 l) wurde Triphenylmethylchlorid (334 g) zugesetzt. Der Mischung wurde Triethylamin (318 ml) tröpfchenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat gelöst. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril (1,5 l) zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl 2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethylcarbamat (468 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 3336, 3280, 1724, 1683, 1599, 1234, 939, 704 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,73 (3H, s), 3,38 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,58 (1H, s), 6,94 (1H, t, J = 5,8 Hz), 7,11-7,35 (15H, m), 7,21 (1H, s), 8,31 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 512.3 (M+H+)
  • Beispiel 6
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (489 g) in N,N-Dimethylformamid (1.4 l) wurde Natriumiodid (102 g) zugesetzt. Nach 1 Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde der Mischung tert-Butyl 2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethylcarbamat (383 g) zugesetzt. Das Rühren wurde bei 37°C 24 Stunden lang fortgesetzt. Die resultierende Mischung wurde in Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung, Kochsalzlösung und 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (3,5 l) gelöst und der Lösung tröpfchenweise Diisopropylether (36 l) zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der Filterkuchen wurde mit Diisopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Der gewonnene Feststoff (700 g) wurde in Dichlormethan (1,4 l) gelöst, und der Lösung wurden Anisol (700 ml) und Trifluoressigsäure (2,1 l) nacheinander zugesetzt. Nach 4 Stunden langem Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reaktionsmischung in Diisopropylether (30 l) gegossen. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt. Der gewonnene Feststoff wurde mit Diisopropylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Wasser (3,5 l) gelöst, und der pH der Lösung wurde mit 28% wässriger Ammoniaklösung auf 7,0 eingestellt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und der pH des Filtrats wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das unlösliche Material wurde wierum abfiltriert. Das Filtrat wurde auf Diaion® HP-20 unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 3,0 l konzentriert, und 2,0 M Schwefelsäure (102 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt. Die Mischung wurde lyophilisiert, um das Rohprodukt zu ergeben.
  • Das Rohprodukt wurde durch präparative HPLC (pH 7,0 Phosphatpuffer und Acetonitril) gereinigt, und das Eluat, das das gewünschte Produkt enthielt, wurde auf ungefähr 6 l unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf ungefähr pH 1 eingestellt und auf Diaion® HP-20 unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 550 ml konzentriert, und 2,0 M Schwefelsäure (54,5 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt. Der Mischung wurde tröpfchenweise Acetonitril (880 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Der Mischung wurde Acetonitril (200 ml) zugefügt und die Mischung für 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die resultierenden weißen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, mit 25% wässrigem Acetonitril gewaschen und unter reduziertem Druck getrocknet, um 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetyl)amino-2-methyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (72,5 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 1778, 1700, 1653, 1525, 1149, 1111, 617 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 3,22 and 3,45 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,03 (2H, s), 5,05 and 5,27 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,09 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 638.2 (M+H+)
  • Beispiel 7
  • Einer Lösung von 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (36 g) in Wasser wurde durch präparative HPLC unter Benutzung einer ODS-Säule gereinigt. Das ein gewünschtes Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 1,5 l unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (6 l) und unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 800 ml konzentriert, und 2 M Schwefelsäure (17 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde lyophilisiert, um ein Schwefelsäuresalz als amorphes Pulver zu ergeben (23,6 g).
  • Das Pulver wurde in Wasser (71 ml) und Ethanol (57 ml) gelöst. Nach Zugabe von Keimkristallen (310 mg), die in der Ausfällung von weißem Feststoff resultierte, wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Eine Mischung aus Ethanol (47 ml) und Wasser (37 ml) wurde über 30 Minuten zugesetzt, und Ethanol (33 ml) wurde über 20 Minuten zugesetzt. Dann wurde der Schlamm für weitere 1,5 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Ethanol/Wasser (60 ml/20 ml) und Ethanol (60 ml) gewaschen und getrocknet, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat als Kristalle (17,3 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 3353, 3183, 1778, 1652, 1558, 1403, 1321, 1143, 1118, 997, 619 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 3,10-3,55 (6H, m), 3,71 (3H, s), 5,02 and 5,23 (2H, ABq, J = 16,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,91 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 667 (M+H+) Röntgenpulverdiffraktionsanalyse (durch Rigaku Röntgendiffraktionssystem MultiFlex)
    2θ Intensität
    8,0 1286
    12,7 586
    13,8 423
    16,1 618
    18,9 520
    20,4 748
    21,5 667
    22,4 1058
    23,3 944
    24,0 618
    25,5 813
    26,7 472
    27,9 537
    28,5 455
    31,3 390
    Röntgen: Cu/40 kV/30 mA
  • Präparat 17
  • 5-Amino-1-ethyl-4-nitrosopyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Amino-1-ethylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 3.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 3,93 (2H, q, J = 7,1 Hz), 7,04 und 8,53 (1H, s), 8,10 und 8,15 (1H, brs)
    APCI-MS: m/z = 141 (M+H)+
  • Präparat 18
  • 4,5-Diamino-1-ethylpyrazolschwefelsäuresalz
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Amino-1-ethyl-4-nitrosopyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 4.
    1H-NMR(D2O) δ 1,36 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz), 7,77 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 127 (M+H)+
  • Präparat 19
  • 5-Amino-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-propionylamino]-1-ethylpyrazol Die Titelverbindung wurde aus 4,5-diamino-1-ethylpyrazolschwefelsäuresalz auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 15.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,24 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,37 (9H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,18 (2H, dt, J = 7,1, 7,1 Hz), 3,85 (q, J = 7,2 Hz), 4,88 (2H, brs), 6,75-6,90 (1H, m), 7,17 (1H, s), 9,05 (1H, brs)
    APCI-MS: m/z = 298 (M+H)+
  • Präparat 20
  • 4-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionylamino]-1-ethyl-5-triphenylmethylaminopyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Amino-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propionylamino]-1-ethylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 16.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (9H, s), 2,02 (2H, t, J = 7,1 Hz), 2,95-3,20 (4H, m), 5,59 (1H, brs), 6,60-6,75 (1H, m), 7,10-7,35 (16H, m), 8,04 (1H, brs)
    ESI-MS: m/z = 540 (M+H)+, 562 (M+Na)+
  • Beispiel 8
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropionylamino)-2-ethyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und 4-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionylamino]-1-ethyl-5-triphenylmethylaminopyrazol dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    IR(KBr) 3415, 1763, 1658, 1598, 1529, 1402, 1361 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 und 3,49 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,34 (2H, t, J = 6,5 Hz), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,05 und 5,16 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s)
  • Präparat 21
  • tert-Butyl 2-[(5-amino-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 4,5-Diamino-1-ethylpyrazolschwefelsäuresalz auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 15.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,39 (9H, s), 3,64 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,86 (2H, d, J = 7,2 Hz), 4,88 (2H, brs), 6,90-7,00 (1H, m), 7,17 (1H, s), 9,06 (1H, brs)
    ESI-MS: m/z = 284 (M+H)+, 306 (M+Na)+
  • Präparat 22
  • tert-Butyl 2-{[1-ethyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl 2-[(5-amino-1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethylcarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 16.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,38 (9H, s), 3,16 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,31 (2H, d), 5,59 (1H, brs), 6,80-6,95 (1H, m), 7,10-7,40 (16H, m), 8,03 (1H, brs) ESI-MS: m/z = 526 (M+H)+, 548 (M+Na)+
  • Beispiel 9
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(aminoacetyl)amino-2-ethyl-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und tert-Butyl 2-{[1-ethyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethylcarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    IR(KBr) 3444, 1761, 1635, 1626, 1446, 1406 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 (6H, s), 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,17 und 3,49 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 4,00 (2H, s), 4,28 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,06 und 5,17 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s)
  • Präparat 23
  • 5-Amino-4-[2',3'-bis(tert-butoxycarbonyl)-guanidino]-1-ethylpyrazol Die Titelverbindung wurde aus 1,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)-2-(trifluormethylsulfonyl)guanidin und 4,5-Diamino-1-ethylpyrazolschwefelsäuresalz auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 13.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,22 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,37 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,88 (2H, d, J = 7,1 Hz), 5,12 (2H, brs), 7,14 (1H, s), 9,16 (1H, brs), 11,51 (1H, brs)
    ESI-MS: m/z = 369 (M+H)+
  • Präparat 24
  • 4-[2',3'-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-ethyl-5-triphenylmethylaminopyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-Amino-4-[2',3'-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino]-1-ethylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Präparat 16.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 0,86 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (9H, s), 1,49 (9H, s), 5,85 (1H, brs), 7,10-7,30 (16H, m), 8,80 (1H, brs), 11,14 (1H, brs)
    ESI-MS: m/z = 611 (M+H)+, 633 (M+Na)+
  • Beispiel 10
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-2-ethyl-4-guanidino-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und 4-[2',3'-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-ethyl-5-triphenylmethylaminopyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    IR(KBr) 3437, 1760, 1658, 1625, 1406, 1065 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,35 (3H, t, J = 7,3 Hz), 1.53 (6H, s), 3,26 und 3,61 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 4,29 (2H, q, J = 7,3 Hz), 5,06 und 5,17 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,06 (1H, s)
  • Beispiel 11
  • Einer Lösung von 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (500 g) in N,N-Dimethylformamid (2.5 l) wurde 4-[2',3'-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol (419 g) zugesetzt und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser, Kochsalzlösung und 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Magnesiumsulfat wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde auf 3,3 kg unter vermindertem Druck eingedampft. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (33 l) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (1.500 ml) wurden Anisol (500 ml) und Trifluoressigsäure (1.500 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Das Rohprodukt wurde in Wasser (3,5 l) gelöst, und der pH der Lösung wurde mit 28% wässriger Ammoniaklösung auf 7,0 eingestellt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert, und der pH des Filtrats wurde mit konzentrierter Salzsäure auf 1 eingestellt. Das unlösliche Material wurde wiederum abfiltriert. Das Filtrat wurde auf Diaion® HP-20 unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 3,0 l unter vermindertem Druck konzentriert. 2,0 M Schwefelsäure (150 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt, und die Mischung wurde lyophilisiert, um das Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde mit präparativer HPLC unter Verwendung einer ODS Säule (pH 7,0 Phosphatpuffer und Acetonitril) gereinigt. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 6 l unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde mit konzentrierter Salzsäure auf ungefähr pH 1 eingestellt und auf Diaion® HP-20 unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 1,5 l unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Konzentrat wurde 2,0 M Schwefelsäure (60 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-(3-amino-4-guanidino-2-methyl-1-pyrazolio)methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (48,5 g) zu ergeben.
    IR(KBr) 1776, 1714, 1677, 1651, 1402, 1112 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 3,28 und 3,58 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,74 (3H, s), 5,15 und 5,23 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,07 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 623.2 (M+H+)
  • Präparat 25
  • Einer Lösung von 4,5-Diamino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazolschwefelsäuresalz (2,4 g) in Methylenchlorid (40 ml) wurden N-Ethyldiisopropylamin (2,1 ml) und N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyloxy]succinimid (2,3 g) unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Kochsalzlösung (40 ml) und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde mit einer Mischung aus Ethylacetat und 2-Propanol (3:1, 60 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, um 5-Amino-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propionyl]-amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (1,65 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,35 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,16-3,20 (2H, m), 3,62-3,65 (2H, m), 3,90 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,85 (2H, brs), 4,92 (1H, t, J = 5,0 Hz), 6,84 (1H, t, J = 5,5 Hz), 7,20 (1H, s), 9,09 (1H, brs)
  • Beispiel 12
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropionamido)-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 5-Amino-4-[3-(tert-butoxycarbonylamino)propionyl]amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (6H, s), 2,88 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,48 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,32 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,88 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,39 (1H, dt, J = 16,5 Hz, 4,8 Hz), 4,42 (1H, dt, J = 16,5, 4,8 Hz), 5,06 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,11 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,05 (1H, s)
  • Präparat 26
  • Einer Lösung aus 4-Formyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (1,51 g) in Schwefelsäure (7,5 ml) wurde Kaliumnitrat (111 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Eis zugegeben (100 g). Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 3-Nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (0,63 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,00-2,05 (2H, m), 3,30-3,36 (2H, m), 3,99 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,85 (1H, s), 7,89 (1H, s)
  • Präparat 27
  • Eine Lösung aus 3-Nitro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (1,68 g) in einer Mischung aus Schwefelsäure (0,6 ml), Essigsäure (100 ml) und Wasser (10 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (0,5 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 6 Tage lang behandelt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethanol zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidinschwefelsäuresalz (2,3 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,97-2,01 (2H, m), 3,22 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,98 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,22 (1H, s)
  • Präparat 28
  • Einer Lösung von 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidinschwefelsäuresalz (2,96 g) und N-Ethyldiisopropylamin (3,88 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde 1,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)-2-(trifluormethansulfonyl)-guanidin (3,91 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 150 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 2% Methanol/Chloroform gereinigt, um 3-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (3,4 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,52 (9H, s), 2,12-2,14 (2H, m), 3,33-3,37 (2H, m), 4,08 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,17 (1H, brs), 7,16 (1H, s), 9,87 (1H, brs), 11,39 (1H, brs)
  • Beispiel 13
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,0 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) wurde Natriumiodid (181 mg) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurden 3-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (571 mg) und Methylenchlorid (2,0 ml) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 7 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (150 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (150 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (570 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-guanidino-4,5,6,7-tetrahydro-1-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat (51 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 3,26 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,56 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 4,15 (2H, t, J = 6,0 Hz), 4,93 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,99 (1H, s)
  • Präparat 29
  • Einer Lösung von 7-Amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazolschwefelsäuresalz (4,4 g), 4-(Dimethylamino)pyridin (244 mg) und Triethylamin (8,10 g) in Chloroform (45 ml) wurde 1,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)-2-(trifluormethansulfonyl)guanidin (10,18 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether zerrieben, um 7-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (4,6 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,49 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,97-4,01 (2H, m), 4,21 (2H, t, J = 7,8 Hz), 5,30 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 9,86 (1H, brs), 11,32 (1H, brs)
  • Beispiel 14
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[7-guanidino-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 7-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 13, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,35 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,37 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,47 (1H, q, J = 8,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, s)
  • Präparat 30
  • Einer Lösung von 5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (6,35 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Ethanol (25 ml) und konzentrierter Salzsäure (0,035 ml) wurde tröpfchenweise Isoamylnitrit (7,03 g) zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 17 Stunden lang gerührt. Der kristalline Rückstand wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-4-nitrosopyrazol (4,0 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,68 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,94 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,89 (1H, br), 8,06 (2H, br), 8,53 (1H, s)
  • Präparat 31
  • Eine Lösung von 5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-4-nitrosopyrazol (97 g) in einem gemischten Lösungsmittel aus Schwefelsäure (34 ml) und Wasser (2000 ml) wurde mit 10% Palladium auf Kohlenstoff (10 g) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur 4 Tage lang behandelt. Nachdem der Katalysator abfiltriert worden war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Methanol zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um 4,5-diamino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazolschwefelsäuresalz (90,2 g) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,66 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 7,25 (1H, s)
  • Präparat 32
  • Einer Suspension von 4,5-Diamino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazolschwefelsäuresalz (50,0 g) in Chloroform (500 ml) wurde 4-(Dimethylamino)pyridin (2,54 g), Triethylamin (116 ml) und 1,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)-2-(trifluormethansulfonyl)guanidin (106 g) zugesetzt. Die gesamte Mischung unter Rückfluss 2 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen auf einem Eisbad wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit Wasser, 4% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat (50 ml) und Diethylether (200 ml) zerrieben, um 5-Amino-4-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (50 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,53 (9H, s), 3,28 (1H, br), 4,02-4,05 (4H, m), 4,65 (2H, br), 7,22 (1H, s), 9,85 (1H, br), 11,55 (1H, br)
  • Beispiel 15
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-guanidino-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 5-Amino-4-[2,3-bis(tert-butoxycarbonyl)guanidino]-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 13, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,59 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,90 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,35-4,50 (2H, m), 5,07 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,11 (1H, d, J = 14,9 Hz), 5,28 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,09 (1H, s)
  • Präparat 33
  • Einer Lösung von 7-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (1,83 g) in Pyridin (10 ml) wurde Triphenylmethylchlorid (1,67 g) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei 50°C 5 Stunden lang gerührt. Nach dem Kühlen wurde der Raktionsmischung Chloroform (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 2% Methanol/Chloroform gereinigt, um 7-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-triphenylmethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (1,57 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,50 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,92 (2H, t, J = 7,8 Hz), 7,07-7,26 (10H, m), 7,53-7,54 (6H, m), 8,34 (1H, brs), 11,12 (1H, brs)
  • Beispiel 16
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (819 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 7-[2,3-bis(tert-Butoxycarbonyl)guanidino]-1-triphenylmethyl-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (730 mg) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet.
  • Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,0 ml) wurden Anisol (0,67 ml) und Trifluoressigsäure (1,34 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (430 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[7-guanidino-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl-3-cephem-4-carboxylat (21 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,35 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,61 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,19 (2H, t, J = 8,7 Hz), 4,37 (1H, q, J = 8,7 Hz), 4,47 (1H, q, J = 8,7 Hz), 5,00 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,13 (1H, s)
  • Präparat 34
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,94 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tert-Butyl-N-(3-aminopropyl)carbamat (2,30 g) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Mischung wurden N-Ethyldiisopropylamin (2,56 g) and 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (2,10 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei 30°C für 3 Tage gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 6% Methanol/Chloroform gereinigt, um 5-Amino-4-(3-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}ureido)-1-methylpyrazol (1,75 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 (9H, s), 1,43-1,49 (2H, m), 2,89-2,93 (2H, m), 2,98-3,01 (2H, m), 3,50 (3H, s), 4,79 (2H, br), 5,85 (1H, br), 6,77 (1H, br), 6,96 (1H, s), 7,12 (1H, br)
  • Beispiel 17
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,0 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) wurde Natriumiodid (199 mg) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 5-Amino-4-(3-{3-[(tert-butoxycarbonyl)amino]propyl}ureido)-1-methylpyrazol (415 mg) zugesetzt und die gesamte Mischung wurde bei 32°C 24 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (100 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,6 ml) wurden Anisol (1,2 ml) und Trifluoressigsäure (2,4 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (100 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (939 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(3-aminopropyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (53 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,85-1,88 (2H, m), 3,03 (2H, t, J = 8 Hz), 3,22 (2H, t, J = 18 Hz), 3,26 (2H, t, J = 7 Hz), 3,49 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 4,96 (1H, d, J = 15 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,88 (1H, s)
  • Präparat 35
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (973 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (1,11 g) unter Eiskühlung zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurden N-Ethyldiisopropylamin (1,28 g) und 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidinschwefelsäuresalz (1,18 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei 50°C für 6 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt, um 3-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (150 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 2,11-2,16 (2H, m), 3,22-3,35 (6H, m), 4,09 (2H, t, J = 7 Hz), 4,69 (1H, br), 5,14 (2H, br), 5,69 (1H, br), 7,17 (1H, s)
  • Beispiel 18
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-[3-(2-aminoethyl)ureido]-4,5,6,7-tetrahydro-1-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 3-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 17, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,09-2,21 (2H, m), 3,13 (2H, t, J = 6 Hz), 3,24 (1H, d, J = 18 Hz), 3,35-3,52 (5H, m), 4,12-4,15 (2H, m), 4,88 (1H, d, J = 16 Hz), 5,13 (1H, d, J = 16 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,83 (1H, s)
  • Präparat 36
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (973 mg) in Methylenchlorid (10 ml) wurde O-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl]hydroxylamin (1,11 g) unter Eiskühlung zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunde gerührt. Der Reaktionsmischung wurden N-Ethyldiisopropylamin (1,28 g) and 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (1,05 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10% Methanol/Chloroform gereinigt, um 5-Amino-4-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}-ureido)-1-methylpyrazol (255 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 3,19-3,20 (2H, m), 3,51 (3H, s), 3,72 (2H, t, J = 6 Hz), 4,86 (2H, br), 6,95 (1H, br), 7,06 (1H, s), 8,02 (1H, brs), 9,15 (1H, brs)
  • Beispiel 19
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethoxy)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 5-Amino-4-(3-{2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]ethoxy}-ureido)-1-methylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 17, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,21 (1H, d, J = 18 Hz), 3,33 (2H, t, J = 5 Hz), 3,47 (1H, d, J = 18 Hz), 3,74 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 5 Hz), 4,99 (1H, d, J = 15 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5 Hz), 7,93 (1H, s)
  • Präparat 37
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (1,95 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurde tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (1,92 g) unter Eiskühlung zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 2 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurden N-Ethyldiisopropylamin (2,59 g) und 7-Amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazolschwefelsäuresalz (2,22 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 16 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Tritylchlorid (9,0 g) und Triethylamin (3,0 g) beigefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 3% Methanol/Chloroform gereinigt, um 7-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-2,3-dihydro-1-tritylimidazo[1,2-b]pyrazol (800 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 3,19 (4H, br), 3,69 (1H, brs), 3,78-3,85 (4H, m), 4,51 (1H, br), 5,07 (1H, br), 7,20 (1H, s), 7,26-7,34 (9H, m), 7,46-7,47 (6H, m)
  • Beispiel 20
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (820 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 7-(3-{2-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}ureido)-2,3-dihydro-1-tritylimidazo[1,2-b]pyrazol (700 mg) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 6 Stunden gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (120 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (830 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30, ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{7-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)}methyl-3-cephem-4-carboxylat (28,5 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,14 (2H, t, J = 6 Hz), 3,29 (1H, d, J = 18 Hz), 3,49 (2H, t, J = 6 Hz), 3,57 (1H, d, J = 18 Hz), 4,16 (2H, t, J = 9 Hz), 4,31-4,45 (2H, m), 4,94 (1H, d, J = 15 Hz), 5,02 (1H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s)
  • Präparat 38
  • Einer Suspension von 1,1'-Carbonyldiimidazol (2,0 g) in wasserfreiem Chloroform (30 ml) wurde eine Lösung von tert-Butyl-N-(2-hydroxyethyl)carbamat (1,92 g) in wasserfreiem Chloroform (10 ml) unter Eiskühlung zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Mischung wurden N-Ethyldiisopropylamin (2,2 ml) and 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (2,58 g) zugefügt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 17,5 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Tritylchlorid (3,42 g) und Triethylamin (1,25 g) beigefügt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt, um 4-{[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxycarbonyl]amino}-5-(tritylamino)-1-methylpyrazol (1,91 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 2,89 (3H, s), 3,30-3,36 (2H, m), 4,03-4,07 (2H, m), 4,37 (1H, brs), 4,75 (1H, br), 5,42 (1H, br), 7,17-7,30 (16H, m)
  • Beispiel 21
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(2-aminoethoxycarbonyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und 4-{[2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethoxycarbonyl]amino}-5-(tritylamino)-1-methylpyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 20, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,18 (1H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,38 (2H, m), 3,43 (1H, d, J = 18 Hz), 3,71 (3H, s), 4,37-4,40 (2H, m), 4,97 (1H, d, J = 15 Hz), 5,18 (1H, d, J = 15 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,83 (1H, d, J = 5 Hz), 7,95 (1H, s)
  • Präparat 39
  • Einer Lösung von 7-Amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazolschwefelsäuresalz (1,42 g) und N-Ethyldiisopropylamin (2,73 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetoxy]succinimid (1,90 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 22 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, und die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt, um 7-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetyl]amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (1,07 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 3,89 (2H, d, J = 5,5 Hz), 3,97 (2H, dt, J = 2,7, 7,3 Hz), 4,18 (2H, t, J = 7,3 Hz), 4,55 (1H, br), 5,22 (1H, br), 7,16 (1H, s), 7,95 (1H, br)
  • Beispiel 22
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,0 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) wurde Natriumiodid (181 mg) zugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde 7-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetyl]amino-2,3-dihydro-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol (421 mg) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei 30°C 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (150 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (150 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (830 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[7-(2-aminoacetamido)-2,3-dihydro-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl-3-cephem-4-carboxylat (20,8 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 3,26 (2H, d, J = 18 Hz), 3,54 (2H, d, J = 18 Hz), 3,97 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 9 Hz), 4,35 (1H, q, J = 9 Hz), 4,44 (1H, q, J = 9 Hz), 4,97 (2H, d, J = 15 Hz), 5,04 (2H, d, J = 15 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4 Hz), 8,10 (1H, s)
  • Präparat 40
  • Einer Lösung von 4,5-Diamino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazolschwefelsäuresalz (1,20 g) und N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetoxy]succinimid (1,35 g) in Methylenchlorid (20 ml) wurden N-Ethyldiisopropylamin (2,1 ml) unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung wurde 17 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (40 ml), gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (40 ml) und Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der ölige Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10% Methanol/Chloroform gereinigt, um 5-Amino-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)acetyl]amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol (1,20 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 3,89-3,90 (4H, m), 4,00-4,04 (2H, m), 4,26 (2H, br), 5,51 (1H, br), 7,17 (1H, s), 8,06 (1H, br)
  • Beispiel 23
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(2-aminoacetamido)-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 5-Amino-4-[2-(tert-butoxycarbonylamino)acetyl]amino-1-(2-hydroxyethyl)pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 22, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (6H, s), 3,15 (2H, d, J = 18 Hz), 3,48 (2H, d, J = 18 Hz), 3,88 (1H, dt, J = 16 Hz), 4,02 (2H, s), 4,42 (1H, dt, J = 16,5 Hz), 5,07 (2H, d, J = 15 Hz), 5,13 (2H, d, J = 15 Hz), 5,27 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 8,09 (1H, s)
  • Präparat 41
  • Einer Lösung von 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidinschwefelsäuresalz (2,96 g) und N-Ethyldiisopropylamin (2,59 g) in Methylenchlorid (70 ml) wurde N-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetoxy]succinimid (2,72 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 14 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 6% Methanol/Chloroform gereinigt, um 3-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetyl]amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (2,4 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 2,08-2,12 (2H, m), 3,29-3,32 (2H, m), 3,90 (2H, br), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,00 (1H, br), 5,38 (1H, br), 7,12 (1H, s), 8,11 (1H, br)
  • Beispiel 24
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-(2-aminoacetamido)-4,5,6,7-tetrahydro-1-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-chloromethyl-3-cephem-4-carboxylat und 3-[2-(tert-Butoxycarbonylamino)acetyl]amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 3,21 (2H, d, J = 18 Hz), 3,45 (2H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 4,00 (2H, s), 4,10-4,25 (2H, m), 4,92 (2H, d, J = 15 Hz), 5,17 (2H, d, J = 15 Hz), 5,24 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,97 (1H, s)
  • Präparat 42
  • Einer Lösung von 3-Amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidinschwefelsäuresalz (4,44 g) und N-Ethyldiisopropylamin (3,88 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde N-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyloxy]succinimid (4,29 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 6 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 5% Methanol/Chloroform gereinigt, um 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyl]amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin (3,67 g) als Öl ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 2,08-2,13 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,32 (2H, t, J = 5,0 Hz), 3,43-3,46 (2H, m), 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), 5,12 (1H, br), 5,23 (1H, br), 7,13 (1H, s), 7,97 (1H, br)
  • Beispiel 25
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-[3-(3-aminopropionamido)-4,5,6,7-tetrahydro-1-pyrazolo[1,5-a]pyrimidinio]methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-tert-butoxycarbonylamino-1,2,4-thiad iazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und 3-[3-(tert-Butoxycarbonylamino)propionyl]amino-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrimidin auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 22, als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,85 (2H, t, J = 7 Hz), 3,20 (2H, d, J = 18 Hz), 3,44 (2H, d, J = 18 Hz), 3,30-3,45 (2H, m), 3,31 (2H, t, J = 7 Hz), 4,05-4,20 (2H, m), 4,91 (2H, d, J = 16 Hz), 5,16 (2H, d, J = 16 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5 Hz), 7,92 (1H, s)
  • Präparat 43
  • Einer Lösung von 5-Amino-1-methylpyrazol (100 g) in Wasser (700 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (86 ml) und Natriumnitrit (63,9 g) in Wasser (200 ml) bei einer Temperatur unterhalb von 10°C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 5°C 30 Minuten lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 5-Amino-1-methyl-4-nitrosopyrazol (117 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) 6 δ,52 und 3,59 (3H, s), 7,22 und 8,51 (1H, s), 8,17 und 8,51 (1H, brs)
  • Präparat 44
  • Einer Suspension von 5-Amino-1-methyl-4-nitrosopyrazol (117 g) wurde Schwefelsäure( 91 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (58 g) zugesetzt. Die Mischung wurde unter Ballondruck 10 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Konzentrat wurde Isopropylalkohol (2,3 l) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (158 g) zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 3,74 (3H, s), 7,80 (1H, s)
  • Präparat 45
  • Eine Lösung von 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (158 g) in Wasser (1,1 l) wurde auf pH 6,9 mit einer 4 N wässrigen Natriumhydroxidlösung neutralisiert, und Dioxan (474 ml) wurde dieser Lösung zugesetzt. Der resultierenden Mischung wurde tröpfchenweise Phenylchlorformiat (124 g) hinzugefügt, wobei der pH der Mischung bei 6,9 mit 4 N wässriger Natriumhydroxidlösung bei einer Temperatur unterhalb von 10°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 5-Amino-1-methyl-4-phenoxycarbonylaminopyrazol (155 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,52 (3H, s), 5,00 (2H, brs), 7,10-7,50 (6H, m), 8,93 (1H, brs)
  • Präparat 46
  • Einer Suspension von 5-Amino-1-methyl-4-phenoxycarbonylaminopyrazol (153,8 g) in Tetrahydrofuran (1 l) wurden Triethylamin (67 g) und Triphenylmethylchlorid (185 g) bei Zimmertemperature zugesetzt. Die Mischung wurde 6,5 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Heptan (2,6 l) zugefügt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Heptan-Diisopropylether (1:1) gewaschen. Der rohe Feststoff wurde in Wasser (3 l) suspendiert, und die Suspension wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 1-Methyl-4-phenoxycarbonylamino-5-triphenylmethylaminopyrazol (253,6 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,74 (3H, s), 5,57 (1H, brs), 7,00-7,50 (21H, m), 8,12 (1H, brs)
  • Präparat 47
  • Einer Suspension von 1-Methyl-4-phenoxycarbonylamino-5-triphenylmethylaminopyrazol (253,6 g) in N,N-Dimethylformamid (1,5 l) wurden Triethylamin (59,5 g) und tert-Butyl-N-(2-aminoethyl)carbamat (94,2 g) in N,N-Dimethylformamid (254 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde 5 Stunden lang gerührt und in Wasser (10,6 l) gegossen. Der Schlamm wurde für 1 Stunde gerührt. Der ausgefällt Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um ein Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in N,N-Dimethylformamid suspendiert und die Suspension unter Rückfluss für 20 minuten erwärmt. Die Suspension wurde über 4 Stunden auf Umgebungstemperatur gekühlt. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Acetonitril gewaschen und getrocknet, um 4-[N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)carbamoylamino]-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol (261,2 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,69 (3H, s), 2,90-3,05 (4H, m), 5,69 (1H, brs), 5,91-6,01 (1H, m), 6,74-6,81 (1H, m), 6,87 (1H, brs), 7,00 (1H, s), 7,10-7,30 (15H, m)
  • Präparat 48
  • Einer Lösung von (Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)essigsäure (319 g) in N,N-Dimethylacetamid (1.5 L) wurden Kaliumcarbonat (113 g) und Methansulfonylchlorid (126 ml) unter Eiskühlung zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei 10°C 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde einer Mischung aus Ethylacetat und Wasser hinzugegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, um die Lösung einer aktivierten Säure zu ergeben. Andererseits wurde eine Suspension von 4-Methoxybenzyl-7β-amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylathydrochlorid (300 g) in einer Mischung von Wasser (1 l) und Ethylacetat (1 l) auf pH 6 mit Triethylamin unter Eiskühlung eingestellt. Der resultierenden Mischung wurde tröpfchenweise die oben erhaltene Lösung der aktivierten Säure bei 10°C unter Rühren zugefügt. Das Rühren wurde bei 5–10°C für 1,5 Stunden fortgeführt, wobei der pH der Reaktionsmischung mit Triethylamin bei 6 gehalten wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck abgedampft. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (15 l) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 4-Methoxybenzyl 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-lmethylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (495,7 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,44 (6H, s), 3,45-3,70 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,46 und 4,54 (1H, ABq, J = 16 Hz), 5,10-5,28 (2H + 1H, m), 5,90 (1H, dd, J = 4,9, 8,5 Hz), 6,94 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,36 (2H, d, J = 8,7 Hz), 8,18 (2H, brs), 9,52 (1H, d, J = 8,5 Hz)
  • Beispiel 26
  • Einer Lösung von 4-Methoxybenzyl 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (150 g) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) wurde 1,3-bis(Trimethylsilyl)harnstoff (225 g) zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Kaliumiodid (51,2 g) wurde dieser Lösung zugesetzt, und die Mischung 30, Minuten lang gerührt.
  • 4-[N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)-carbamoylamino]-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol (147 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (650 ml) bei 78°C gelöst, und die Lösung wurde auf 45°C gekühlt. Die Lösung wurde der oben gewonnenen Lösung von 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 35°C 18,5 Stunden lang gerührt und in eine Mischung aus Ethylacetat (2 l), Wasser (1,8 l) und 20% wässriger Natriumchloridlösung (150 ml) gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Mischung aus 10% Natriumthiosulfatlösung (375 ml) und 20% Natriumchloridlösung (375 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit dreimal 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung (750 ml × 3) und 20% wässriger Natriumchloridlösung (750 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und das ausgefällte 4-[N-(2-tert-Butoxycarbonylaminoethyl)-carbamoylamino]-1-methyl-5-triphenylmethylaminopyrazol wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 600 ml konzentriert. Diese Lösung wurde Diisopropylether zugesetzt, und die Suspension 1 Stunde lang gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (669 ml) gelöst. Der Lösung wurden Anisol (223 ml) und Trifluoressigsäure (669 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether gegossen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Dieser Feststoff wurde in Wasser suspendiert, und der pH der Suspension wurde mit wässriger Ammoniaklösung bei einer Temperatur unterhalb von 10°C eingestellt. Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit konzentrierter Salzsäure bei einer Temperatur unterhalb von 10°C auf pH 1 angesäuert, und der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf Diaion® HP-20 (11 l) unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 3,5 l konzentriert, und 2 M Schwefelsäure (51 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde lyophilisiert, um ein Rohprodukt (72,2 g) zu ergeben.
  • Das Rohprodukt (3 g) wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (400 ml) und unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 73 ml konzentriert, und 2 M Schwefelsäure (1,5 ml) wurde dem Konzentrat zugesetzt. Die Mischung wurde weiter auf ein Volumen von ungefähr 12,5 ml eingedamft, und Wasser (6 ml) wurde zugesetzt. Nach Zugabe von Keimkristallen (10 mg), die in der Ausfällung von weißem Feststoff resultierte, wurde die Mischung 1 Stunde lang bei Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde bei 5°C 13 Stunden lang gerührt. 2-Propanol (20 ml) wurde bei 5°C über 20 Minuten zugesetzt, und der Schlamm wurde bei Zimmertemperatur für 4 Stunden gerührt. 2-Propanol (20 ml) wurde über 30 Minuten zugesetzt, und der Schlamm wurde bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt und getrocknet, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoethyl)carbamoylamino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (1,51 g) als Kristalle zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 3,10-3,55 (6H, m), 3,71 (3H, s), 5,02 and 5,23 (2H, ABq, J = 16,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,91 (1H, s)
  • Präparat 49
  • Eine Suspension von 4,5-Diamino-1-methylpyrazolschwefelsäuresalz (20 g) in Triethylamin (29,2 ml) wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt. Eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (9,87 ml) und Ameisensäure (7,96 ml) wurde bei 40°C für 30 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt, und der obigen Lösung tröpfchenweise bei 0°C zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt. Der Mischung wurde Kochsalzlösung zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde mit tetrahydrofuran extrahiert. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingedampft, um rohes N-(5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)formamid zu ergeben, das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
  • Präparat 50
  • Das rohe Produkt von N-(5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)formamid (13,33 g) wurde in N,N-Dimethylformamid (130 ml) gelöst. Der Lösung wurden Tritylchlorid (29,2 g), Triethylamin (66,3 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (465 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde bei 60°C 5 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck eingedampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben. Der Feststoff wurde mit Ethylacetat/Diisopropylether (1:1) zerrieben, um N-[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]formamid (19,18 g) zu ergeben. Das NMR-Spektrum dieser verbindung zeigt die Existenz seines Rotamers an.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,76 und 2,92 (3H, s), 5,56 und 5,84 (1H, s), 7,0-7,4 (16H, m), 7,66 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,3-8,4 (1H, m)
    ESI-MS: m/z = 405.2 (M+Na)+
  • Präparat 51
  • Einer Lösung von N-[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]formamid (3,825 g) in N,N-Dimethylformamid (66 ml) wurde Natriumhydrid (264 mg, 60% Ölsuspension) unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C unter Rühren zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 0°C 15 Minuten lang gerührt. Der Mischung wurden tert-Butyl-N-(3-bromopropyl)carbamat (2,62 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und Natriumiodid (1,65 g) zugesetzt. Die Mischung wurde auf Zimmertemperatur erwärmt und 2 Stunden lang gerührt. 10% wässrige Kaliumhydrogensulfatlösung (5 ml) wurde zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit Methylenchlorid/Ethylenacetat (4:1) chromatografiert, um tert-Butyl-3-{N-formyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}propylcarbamat (2,714 g) zu ergeben. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 and 1,39 (9H, s), 2,6-2,9 (6H, m), 2,89 (3H, s), 5,34 und 6,01 (1H, s), 6,6-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (15H, m), 7,5-7,6 (1H, m), 7,95 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 562.3 (M+Na)+
  • Beispiel 27
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(3-aminopropyl)-N-formylamino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-l-methylethoxyimino)-acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat und tert-Butyl-3-{N-formyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}propylcarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an.
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 1,7-2,1 (2H, m), 2,9-3,9 (9H, m), 4,97 und 5,20 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,0-8,3 (2H, m)
  • Beispiel 28
  • Einer Lösung von 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(3-aminopropyl)-N-formylamino]-2-methyl-l-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (140 mg) in Methanol (2,6 ml) wurde konzentrierte Schwefelsäure (0,176 ml) bei Zimmertemperatur zugesetzt, und die Mischung wurde 6,5 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde natriumhydrogencarbonat (177 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde durch präparative HPLC gereinigt (ODS-Säule, Acetonitril/Phosphatpuffer (pH 7) = 5,95). Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde abgedampft, um Acetonitril zu entfernen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und auf Diaion☐ HP-20 unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(3-aminopropyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat (39 mg) zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52-1,54 (6H, m), 1,95 (2H, tt, J = 7,3 Hz, 7,3 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,16 und 3,38 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,68 (3H, s), 4,89 und 5,11 (2H, ABq, J = 15,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,59 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 636.3 (M-H)–
  • Präparat 52
  • tert-Butyl 2-{N-formyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}ethylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus N-[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]formamid und tert-Butyl N-(2-bromoethyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 51.
    IR(KBr) 1709, 1670, 1170, 704 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,35 und 1,36 (9H, s), 2,65 und 2,75 (3H, s), 2,73-2,90 (4H, m), 5,45 und 6,02 (1H, s), 6,78 und 6,88 (1H, t-artig (?)), 7,05-7,30 (15H, m), 7,31 and 7,57 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 426.3 (M+H+), 548.3 (M+Na+)
  • Beispiel 29
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoethyl)-N-formylamino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat und tert-Butyl-2-{N-formyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}ethylcarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 1.
    IR(KBr) 1770, 1675, 1653, 1597 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,53 (6H, s), 3,12-3,78 (4H, m), 3,77 und 3,78 (3H, s), 3,86-3,96 (2H, m), 5,00 und 5,19 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,15 und 8,18 (1H, s), 8,19 und 8,33 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 652.2 (M+H+)
  • Beispiel 30
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[(2-aminoethyl)aminoJ-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[N-(2-aminoethyl)-N-formylamino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 28.
    IR(KBr) 1770, 1651, 1593 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,53 (3H, s), 1,59 (3H, s), 3,13-3,26 (4H, m), 3,26 und 3,39 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,68 (3H, s), 4,87 und 5,11 (2H, ABq, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,63 (1H, s)
    ESI-MS: m/z = 622.2 (M-H–)
  • Präparat 53
  • Einer Suspension von 1-Methyl-1H-pyrazol-4,5-diaminsulfat (86 g) in Tetrahydrofuran (1.3 l) wurde Triethylamin (117 ml) zugesetzt, und dann wurde (2S)-4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxybuttersäure (82,5 g) der Mischung zugesetzt. Der Mischung wurden 1-Hydroxybenzotriazol (58,3 g) und N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (82,7 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (1,3 l), gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Ethylacetat (1,0 l) sechs mal extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Kieselsäuregel-Säulenchromatografie unter Eluieren mit Ethylacetat/Tetrahydrofuran (1/1) gereinigt, um tert-Butyl-{(3S)-4-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)-3-hydroxy-4-oxobutyl}carbamat (69,5 g) zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,6-1,9 (1H, m), 1,9-2,2 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,65 (3H, s), 4,20 (1H, dd, J = 3,6, 6,6 Hz), 4,7-5,3 (4H, m), 7,24 (1H, s), 8,58 (1H, s)[a]20D (c = 1,05, CHCl3) = –27,06°
  • Präparat 54
  • Einer Lösung von tert-Butyl-{(3S)-4-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-3-hydroxy-4-oxobutyl}carbamat (68,51 g) in N,N-Dimethylformamid (350 ml) wurde Chlortriphenylmethan (67 g) zugesetzt. Die Mischung wurde tröpfchenweise Triethylamin (67 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Dichlormethan (2 l) gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Acetonitril zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl-((3S)-3-hydroxy-4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-4-oxobutyl)carbamat (64 g) zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 1,3-1,6 (1H, m), 1,8-2,1 (1H, m), 2,95 (3H, s), 2,9-3,2 (1H, m), 3,3-3,6 (1H, m), 3,95 (1H, m), 4,53 (1H, d, J = 4,5 Hz), 4,74 (1H, s), 4,92 (1H, brs), 7,1-7,3 (15H, m), 7,39 (1H, s), 7,73 (1H, s) ESI-MS:
    m/z = 638,2 (M+H+Na+) [a]☐0D( c = 1,025, CHCl3)= –36,5°
  • Beispiel 31
  • Einer Lösung von 4-Methoxybenzyl 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (130 g) in N,N-Dimethylformamid (400 ml) wurde 1,3-bis(Trimethylsilyl)harnstoff (195 g) zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Kaliumiodid (44,4 g) wurde der Lösung zugesetzt, und die Mischung bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tert-Butyl-((3S)-3-hydroxy-4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-4-oxobutyl)carbamat (106 g) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 35°C 22 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (1,7 l) zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser (1,6 l), 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung (650 ml × 3) und Kochsalzlösung (650 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 1 l unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (3 l) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid (660 ml) wurden Anisol (220 ml) und Trifluoressigsäure (660 ml) hinzugefügt.
  • Die resultierende Lösung wurde. bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (7 l) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (156,2 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in Wasser (3,5 l) gelöst. Die Lösung wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 1,5 l konzentriert, und 2 M wässrige Schwefelsäurelösung (33,18 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde lyophilisiert. Das lyophilisierte Produkt (40 g) wurde in Phosphatpuffer gelöst (pH 7) und durch präparative HPLC unter verwendung einer ODS-Säule gereinigt. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr, 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 10% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 1 l konzentriert, und 2 M wässriger Schwefelsäurelösung (13,59 ml) wurden zugesetzt. Die resultierende Lösung wurde lyophilisiert, um 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[((2S)-4-amino-2-hydroxybutanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (20,82 g) zu ergeben als amorpher Feststoff.
    1H-NMR(D2O) δ 1.61 (6H, s), 1.9-2.4 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 17.6 Hz), 3.74 (3H, s), 4.47 (1H, dd, J = 4, 6.3 Hz), 5.06 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.28 (1H, d, J = 15.7 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.07 (1H, s)
  • Präparat 55
  • Einer Suspension von 1-Methyl-N5-trityl-1H-pyrazol-4,5-diamin (1,60 g) in Ethanol (50 ml) wurden Triethylamin (0,627 ml) und Diethylsquaratat (0,858 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 22 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (200 ml) und Hexan (100 ml) zugesetzt, und die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 5% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde mit Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um 3-Ethoxy-4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-cyclobuten-1,2-dion (1,45 g) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1.42 (3H, br), 2.99 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 4.69 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.40 (1H, br), 7.13-7.35 (16H, m)
  • Präparat 56
  • Einer Suspension von tert-Butyl-2-aminoethylcarbamat (288 mg) und 3-Ethoxy-4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-cyclobuten-1,2-dion (718 mg) in Ethanol (20 ml) wurde Triethylamin (0,209 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 4 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Diethylether und Hexan hinzugegeben. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl 2-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]ethylcarbamat (830 mg) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,40 (9H, s), 3,07-3,28 (5H, m), 3,38-3,67 (2H, m), 4,53-4,84 (1H, br), 4,84 (1H, br), 7,15-7,22 (6H, m), 7,23 (1H, s), 7,22-7,34 (9H, m)
  • Beispiel 32
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (901 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,8 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (720 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl 2-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3,4-dioxocyclobut-1-en-1-yl)amino]ethylcarbamat (682 mg) in N,N-Dimethylformamid (6,3 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 35–40°C 7 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,6 ml) wurden Anisol (0,88 ml) und Trifluoressigsäure (2,6 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (80 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (580 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({2-[(2-aminoethyl)amino]-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (22 mg) als amaorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) 51,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,26-3,36 (1H, m), 3,27 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,58-3,69 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,86-4,03 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,29 (1H, d, J = 4,3 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,3 Hz), 7,99 (1H, s)
  • Präparat 57
  • Einer Suspension von tert-Butyl-3-aminopropylcarbamat (366 mg) und 3-Ethoxy-4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-cyclobuten-1,2-dion (670 mg) in Ethanol (30 ml) wurde Triethylamin (0,195 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 3 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Diethylether (40 ml) und Hexan (10 ml) beigefügt. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl-{3-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propyl}carbamat (788 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,67 (2H, quintet, J = 5,5 Hz), 3,15 (2H, q, J = 5,5 Hz), 3,17 (3H, s), 3,60 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,82 (1H, brs), 4,86 (1H, t, J = 5,5 Hz), 5,44 (1H, br), 5,86 (1H, br), 7,13-7,33 (15H, m), 7,17 (1H, s)
  • Beispiel 33
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (819 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,6 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 40 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl {3-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl)amino]propyl}carbamat (637 mg) in N,N-Dimethylformamid (3,2 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 35–40°C 3,5 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (60 ml) zugesetzt, und der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde nacheinander mit Wasser (50 ml × 2) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 8 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,4 ml) wurden Anisol (80 ml) und Trifluoressigsäure (1,6 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (80 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (565 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule unter Eluieren mit einer Mischung aus Acetonitril und Phosphatpuffer (pH 5,5) gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 20 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule entsalzt, und die mit 8% Acetonitril/0,01 M Salzsäure eluierte Fraktion wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({2-[(3-aminopropyl)amino]-3,4-dioxo-1-cyclobuten-1-yl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat trihydrochlorid (34 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,62 (6H, s), 2,02 (2H, Quintett, J = 7,3 Hz), 3,09 (2H, t, J = 7,3 Hz), 3,32 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,54-3,65 (1H, m), 3,67-3,78 (2H, m), 3,75 (3H, s), 4,93-5,23 (2H, m), 5,30 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,5 Hz), 7,99 (1H, s)
  • Präparat 58
  • Einer Lösung von 1,1'-(1,2-Dioxo-1,2-ethandiyl)bis-1H-imidazole (761 mg) in N,N-Dimethylformamid (8 ml) wurde 1-Methyl-N5-trityl-1H-pyrazol-4,5-diamin (709 mg) unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl-2-aminoethylcarbamat (1,28 g) in N,N-Dimethylformamid (2 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 27 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben (50 ml). Nachdem der Niederschlag abfiltriert wurde, wurde das Filtrat nacheinander mit Wasser, 5% wässriger Zitronensäurelösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der kristalline Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Diethylether und Ethylacetat gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um tert-Butyl-{2-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoacetyl)amino]ethyl}carbamat (823 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,31 (2H, q, J = 5.5 Hz), 3,43 (2H, q, J = 5,5 Hz), 4,53 (1H, s), 4,84 (1H, brs), 7,10-7,30 (15H, m), 7,47 (1H, s), 7,67 (1H, brs), 8,20 (1H, brs)
  • Beispiel 34
  • Einer Lösung von 4-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (618 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,5 ml) wurde N-(Trimethylsilyl)acetamid (656 mg) zugesetzt und die Mischung bei Zimmertemperatur 40 Minuten lang gerührt. Kaliumiodid (232 mg) wurde der Lösung zugesetzt, und die Mischung bei Zimmertemperatur 35 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl-{2-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoacetyl)amino]ethyl}carbamat (626 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 35–40°C für 24 Stunden gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (50 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser (50 ml × 2), 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung (50 ml × 2) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (60 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid (2,9 ml) wurden Anisol (0,95 ml) und Trifluoressigsäure (2,9 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (60 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (770 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({2-[(2-aminoethyl)amino]-2-oxoacetyl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (31 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,24 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,66 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,75 (3H, s), 5,02 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,21 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 8,14 (1H, s)
  • Präparat 59
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (711 mg) und tert-Butyl-3-azetidinylcarbamatessigsäuresalz (418 mg) in Methylenchlorid (8 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamine (0,62 ml) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 16 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Methylenchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, 10% wässriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Diethylether und Hexan zerrieben, um tert-Butyl-[1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-azetidinyl]carbamat (735 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,47 (9H, s), 2,92 (3H, s), 3,56 (2H, dd, J = 7,5, 5.0 Hz), 4,02 (2H, dd, J = 7,5, 7,5 Hz), 4,42 (1H, brs), 4,71 (1H, s), 4,74 (1H, s), 4,94 (1H, brs), 7,18-7,21 (7H, m), 7,25-7,32 (9H, m)
  • Beispiel 35
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (819 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (655 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl [1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-azetidinyl]carbamat (553 mg) in N,N-Dimethylformamid (3 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 3 Stunden gerührt, und dann bei 50°C für 1 Stunde gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,1 ml) wurden Anisol (0,7 ml) und Trifluoressigsäure (2,1 ml) zugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4,5 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (80 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (521 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule unter Eluieren mit einer Mischung aus Acetonitril und Phosphatpuffer (pH 5,5) gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 20 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule entsalzt, und die mit 7% Acetonitril/0,01 M Salzsäure eluierte Fraktion wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-[(3-Amino-4-{[(3-amino-1-azetidinyl)carbonyl]amino}-2-methyl-1-pyrazolio)methyl]-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat trihydrochlorid (22 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,62 (3H, s), 1,63 (3H, s), 3,25 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,72 (3H, s), 4,14 (2H, dd, J = 9,6, 4,4 Hz), 4,25 (1H, tt (?), J = 7,8, 4,6 Hz), 4,46 (2H, dd, J = 9,6, 7,8 Hz), 5,08 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,91 (1H, s)
  • Präparat 60
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (2,18 g) und tert-Butyl-3-amino-1-azetidincarboxylat (793 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (1,07 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 40 Stunden lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Methylenchlorid zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, 10% wässriger Natriumhydroxidlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, um tert-Butyl-3-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-azetidincarboxylat (1,52 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) d 1,44 (9H, s), 3,03 (3H, s), 3,59 (2H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 4,17 (2H, dd, J = 9,2, 7,8 Hz), 4,39-4,43 (3H, m), 4,64 (1H, brs), 7,18-7,21 (6H, m), 7,27 (1H, s), 7,29-7,32 (9H, m)
  • Beispiel 36
  • Einer Lösung von 4-Methoxybenzyl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (1,48 g) in N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) wurde N-(Trimethylsilyl)acetamid (1,42 g) zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang bei Zimmertemperatur gerührt. Kaliumiodid (504 mg) wurde der Lösung zugesetzt, und die Mischung bei Zimmertemperatur 30 Minuten lang gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl 3-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-azetidincarboxylat (1,20 g) in N,N-Dimethylformamid (2,2 ml) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 50°C für 16 Stunden gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (200 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser (50 ml), 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung (50 ml × 2) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (160 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid (8,64 ml) wurden Anisol (2,88 ml) und Trifluoressigsäure (8,64 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether (160 ml) gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (2,22 g) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule unter Eluieren mit einer Mischung aus Acetonitril und Phosphatpuffer (pH 5,5) gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 20 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule entsalzt, und die mit 8% Acetonitril eluierte Fraktion wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-[(3-Amino-4-{[(3-azetidinylamino)carbonyl]amino}-2-methyl-1-pyrazolio)methyl]-7β–[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (220 mg) als ein amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,50 (3H, s), 1,51 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,70 (3H, s), 4,18 (2H, dd, J = 11,2, 7,6 Hz), 4,31 (2H, dd, J = 11,2, 8,3 Hz), 4,68 (1H, tt, J = 8,3, 7,6 Hz), 4,94 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, s)
  • Präparat 61
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (786 mg) und tert-Butyl-3-pyrrolidinylcarbamat (373 mg) in Methylenchlorid (6 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamine (0,43 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 10 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um tert-Butyl-[1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (730 mg) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, br), 4,69 (1H, br), 4,88 (1H, brs), 4,96 (1H, brs), 7,18-7,27 (16H, m)
  • Beispiel 37
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (819 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (655 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl-[1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (567 mg) in N,N-Dimethylformamid (3,0 ml) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 2,5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (2,55 ml) wurden Anisol (0,85 ml) und Trifluoressigsäure (2,55 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (608 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule unter Eluieren mit einer Mischung aus Acetonitril und Phosphatpuffer (pH 5,5) gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 20 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule entsalzt, und die mit 7% Acetonitril/0,01 M Salzsäure eluierte Fraktion wurde auf ungefähr 10 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-[(3-amino-4-{[(3-amino-1-pyrrolid inyl)carbonyl]amino}-2-methyl-1-pyrazolio)methyl]-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat trihydrochlorid (31 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (3H, s), 1,61 (3H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,39-2,54 (1H, m), 3,29 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,51 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,55-3,68 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,80 (1H, dd, J = 11,5, 6,0 Hz), 4,01-4,11 (1H, m), 5,20 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,24 (1H, d, J = 16,0 Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,91 (1H, s)
  • Präparat 62
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (711 g) und tert-Butyl-3-amino-1-pyrrolidincarboxylat (372 mg) in Methylenchlorid (15 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (0,51 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 17 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 10% Methanol/Methylenchlorid gereinigt, um tert-Butyl-3-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-pyrrolidincarboxylat (511 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 1,66-1,74 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,05-3,11 (1H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,45 (1H, brs), 4,74 (1H, br), 7,18-7,20 (6H, m), 7,28-7,30 (10H, m)
  • Beispiel 38
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (707 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,1 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (566 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde eine Lösung von tert-Butyl-3-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-pyrrolidincarboxylat (490 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 3 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (1,83 ml) wurden Anisol (0,61 ml) und Trifluoressigsäure (1,83 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (80 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (440 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das die gewünschten Produkte enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-[(3-Amino-2-methyl-4-{[(3-pyrrolidinylamino)carbonyl]amino}-1-pyrazolio)methyl]-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (18 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,00-2,10 (1H, m), 2,30-2,40 (1H, m), 3,23 (0,5H, d, J = 17,9 Hz), 3,24 (0,5H, d, J = 17,9 Hz), 3,27-3,34 (1H, m), 3,34-3,43 (1H, m), 3,45-3,57 (3H, m), 3,72 (3H, s), 4,36-4,46 (1H, m), 4,95 (0,5H, d, J = 15,1 Hz), 4,96 (0,5H, d, J = 15,6 Hz), 5,17 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 7,88 (1H, s)
  • Präparat 63
  • Einer Suspension von tert-Butyl-{2-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-ethyl}carbamat (10,8 g) in Methanol (50 ml) wurde 4 M Chlorwasserstoff in Dioxan (50 ml) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben und unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(2-Aminoethyl)-N'-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)harnstofftrihydrochlorid (5.6 g) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,84-2,87 (2H, m), 3,30 (2H, brs), 3,71 (3H, s), 6,57 (1H, br), 7,91 (1H, s), 8,05 (4H, br), 8,55 (1H, br)
  • Präparat 64
  • Einer Lösung von N-(2-Aminoethyl)-N'-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)harnstofftrihydrochlorid (3,1 g) und Triethylamin (4,6 g) in Chloroform (100 ml) wurde Di-tert-butyl-({[(trifluormethyl)sulfonyl]imino}-methylen)biscarbamat (5,9 g) zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 90 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben, um Di-tert-butyl-((Z)-{[2-({[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}amino)-ethyl]amino}methyliden)biscarbamat (4,3 g) als ein Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,48 (9H, s), 3,18 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,35 (2H, br), 3,49 (3H, s), 4,77 (1H, brs), 6,05 (1H, br), 6,97 (1H, s), 7,19 (1H, brs), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 11,49 (1H, brs)
  • Präparat 65
  • Einer Lösung von Di-tert-butyl-((Z)-{[2-({[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}amino)-ethyl]amino}methyliden)biscarbamat (2,2 g) und Triethylamin (0,6 g) in Chloroform (30 ml) wurde Tritylchlorid (1,7 g) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur für 14 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat zerrieben, um Di-tert-butyl-[(Z)-({2-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]ethyl}amino)-methyliden]-biscarbamat (1,9 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 1,47 (9H, s), 2,72 (3H, s), 3,09-3,10 (2H, m), 3,31-3,34 (2H, m), 5,69 (1H, s), 6,10 (1H, br), 6,77 (1H, brs), 7,02 (1H, s), 7,14-7,16 (6H, m), 7,22-7,27 (9H, m), 8,36 (1H, t, J = 5,5 Hz), 11,51 (1H, brs)
  • Beispiel 39
  • Einer Lösung von Benzhydryl 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (820 mg) in N,N-Dimethylformamid (1,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurden Di-tert-butyl-[(Z)-({2-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]ethyl}amino)methyliden]-biscarbamat (820 mg) und N,N-Dimethylformamid (2,0 ml) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (740 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({[(2-guanidinoethyl)amino]carbonyl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (70 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,55 (3H, s), 1,56 (3H, s), 3,24 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,28-3,40 (4H, m), 3,52 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,73 (3H, s), 4,97 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,27 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,87 (1H, s)
  • Präparat 66
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (950 g) und tert-Butyl-(3S)-3-pyrrolidinylcarbamat (560 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (390 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Rückfluss 23 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat. getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 4% Methanol/Chloroform gereinigt, um tert-Butyl [(3S)-1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (680 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, br), 4,69 (1H, br), 4,88 (1H, brs), 4,96 (1H, brs), 7,18-7,27 (16H, m)
  • Beispiel 40
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (820 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tert-Butyl [(3S)-1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (680 mg) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (80 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (690 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({[(3S)-3-amino-1-pyrrolidinyl]carbonyl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (60 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (6H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,38-2,53 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,46 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,54-3,67 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 11,5, 6,0 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,97 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,85 (1H, s)
  • Präparat 67
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (950 mg) und tert-Butyl-(3R)-3-pyrrolidinylcarbamat (560 mg) in Methylenchlorid (20 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (390 mg) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 23 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 4% Methanol/Chloroform gereinigt, um tert-Butyl-[(3R)-1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (700 mg) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,48 (9H, s), 1,82-1,88 (1H, m), 2,12-2,18 (1H, m), 2,89 (3H, s), 2,89-3,03 (1H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 3,38-3,43 (1H, m), 4,22 (1H, br), 4,69 (1H, br), 4,88 (1H, brs), 4,96 (1H, brs), 7,18-7,27 (16H, m)
  • Beispiel 41
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (820 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tert-Butyl [(3R)-1-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-3-pyrrolidinyl]carbamat (680 mg) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (80 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde. auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (760 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-4-({[(3R)-3-amino-1-pyrrolidinyl]carbonyl)amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (68 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (6H, s), 2,13-2,27 (1H, m), 2,38-2,53 (1H, m), 3,20 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,47 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,56-3,66 (3H, m), 3,73 (3H, s), 3,79 (1H, dd, J = 11,0, 6,0 Hz), 4,00-4,10 (1H, m), 4,96 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,84 (1H, s)
  • Präparat 68
  • Einer Suspension von Phenyl-(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)carbamat (1,86 g) und (3S)-1-Benzyl-3-pyrrolidinamin (2,0 g) in Chloroform (50 ml) wurde N-Ethyldiisopropylamin (3,1 g) zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss 19 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck gerührt, um rohes (S)-5-Amino-4-[3-(1-benzyl-3-pyrrolidinyl)ureido]-1-methyl-1H-pyrazol als ein Feststoff zu ergeben. Eine Lösung des Rohproduktes in Essigsäure wurde mit Palladiumschwarz (3 ml) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Zimmertemperatur für 24 Stunden behandelt. Nachdem der Katalysator abfiltriert war, wurde das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde in gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gelöst. Der Lösung wurde eine Lösung von Di-tert-butyl-dicarbonat (5,0 g) in Tetrahydrofuran (40 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diethylether zerrieben, um tert-Butyl-(3S)-3-({[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}amino)-1-pyrrolidincarboxylat (1,9 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,40 (9H, s), 1,70-1,76 (1H, m), 1,95-2,02 (1H, m), 3,01-3,05 (1H, m), 3,24-3,34 (2H, m), 3,38-3,45 (1H, m) 3,50 (3H, s), 4,06-4,11 (1H, m), 4,78 (2H, brs), 6,19 (1H, brs), 6,97 (1H, s), 7,09 (1H, brs
  • Präparat 69
  • Einer Lösung von tert-Butyl-(3S)-3-({[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}amino)-1-pyrrolidincarboxylat (1,8 g) und N-Ethyldiisopropylamin (720 mg) in Chloroform (50 ml) wurde Tritylchlorid (1,6 g), und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 28 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit 10% wässriger Zitronensäurelösung, Kochsalzlösung und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 3% Methanol/Chloroform gereinigt, um tert-Butyl-(3S)-3-[({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-pyrrolidincarboxylat (1,7 g) als Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 1,66-1,74 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,97 (3H, s), 3,05-3,11 (1H, m), 3,30-3,43 (2H, m), 3,53-3,58 (1H, m), 4,16-4,23 (2H, m), 4,45 (1H, brs), 4,74 (1H, br), 7,18-7,20 (6H, m), 7,28-7,30 (10H, m)
  • Beispiel 42
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (820 mg) in N,N-Dimethylformamid (2,4 ml) wurde N-(trimethylsilyl)acetamid (656 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tert-Butyl (3S)-3-[({(1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)amino]-1-pyrrolidincarboxylat (680 mg) zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurden Ethylacetat (80 ml) und Wasser (50 ml) beigefügt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde nacheinander mit 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung, 10% wässriger Natriumthiosulfatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 5 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (120 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des resultierenden Feststoffs in Methylenchlorid (3,0 ml) wurden Anisol (1,0 ml) und Trifluoressigsäure (2,0 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Diisopropylether (100 ml) gegossen und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (870 mg) zu ergeben, das durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt wurde. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 30% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde auf ungefähr 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-{[3-Amino-2-methyl-4-({[(3S)-3-pyrrolidinylamino]carbonyl}-amino)-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (68 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 2,00-2,09 (1H, m), 2,28-2,38 (1H, m), 3,22 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J = 12,4, 4,6 Hz), 3,34-3,42 (1H, m), 3,44-3,54 (3H, m), 3,71 (3H, s), 4,36-4,43 (1H, m), 4,95 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,15 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,6 Hz), 7,87 (1H, s)
  • Präparat 70
  • Einer Suspension von 4-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]buttersäure (2,13 g) in Dichlormethan (40 ml) wurde 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT) (1,41 g) and N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethylcarbodiimidhydrochlorid (WSCD HCl) (3,65 g) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Lösung wurden 1-Methyl-1H-pyrazol-4,5-diaminsulfat (2 g) und N,N-Diisopropylethylamin (3,32 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 18 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Lösung wurden Kochsalzlösung und gesättigte wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat = 1/1 zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Dem Rückstand wurde Pyridin (40 ml) zugesetzt, und dann Chlortriphenylmethan (5,3) zugesetzt. Die Mischung wurde bei 65°C 6 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde in Ethylacetat gelöst. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde Ober wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit 60% Ethylacetat/Dichlormethan gereinigt, um tert-Butyl-(4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino)-4-oxobutyl)carbamat (2,01 g) zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,44 (9H, s), 1,67 (2H, tt (?), J = 6,7, 6,7 Hz), 1,92 (2H, t, J = 6,7 Hz), 2,90 (3H, s), 3,09 (2H, dt, J = 6,7, 6,7 Hz), 4,50 (1H, s), 4,71 (1H, t, J = 6,7 Hz), 6,53 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,56 (1H, s)
  • Beispiel 43
  • Einer Lösung von Benzhydryl-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carboxylat (2 g) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde N-(Trimethylsilyl)acetamid (1,77 mg) hinzugefügt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Der Reaktionsmischung wurde tert-Butyl-(4-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-4-oxobutyl)carbamat (1,98 g) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 35°C 30 Stunden lang gerührt. Der resultierenden Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugesetzt, und die Mischung wurde nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Natriumtrifluoracetatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und filtriert. Das Filtrat wurde auf ungefähr 25 ml unter vermindertem Druck konzentriert.
  • Das Konzentrat wurde in Diisopropylether (150 ml) gegossen, und der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet. Einer Lösung des Feststoffs in Methylenchlorid (5 ml) wurden Anisol (1,5 ml) und Trifluoressigsäure (5 ml) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether gegossen. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um ein Rohprodukt (1,2 g) zu ergeben. Das Rohprodukt wurde in einer Mischung aus Phosphatpuffer (pH 6,86, 10 ml) und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS-Säule gereinigt. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde auf ungefähr 20 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 3 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr 30 ml konzentriert, und 2 M wässrige Schwefelsäurelösung (72 ml) wurde zugesetzt. Die Mischung wurde lyophilisiert, um 3-({3-Amino-4-[(4-aminobutanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (113 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 2,01 (2H, tt (?), J = 7,6, 7,6 Hz), 2,58 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,07 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,03 (1H, s)
  • Präparat 71
  • tert-Butyl-(5-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-5-oxopentyl)carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 5-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]pentansäure auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 70.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,43 (9H, s), 1,2-1,6 (4H, m), 1,90 (2H, t, J = 7,0 Hz), 2,90 (3H, s), 3,09 (2H, dt, J = 7,0, 7,0 Hz), 4,52 (1H, s), 4,61 (1H, t, J = 7,0 Hz), 6,28 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,59 (1H, s)
  • Beispiel 44
  • 3-({3-Amino-4-[(5-aminopentanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido)-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-(5-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-5-oxopentyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 43.
    1H-NMR(D2O) δ 1,61 (6H, s), 1,65-1,8 (4H, m), 2,50 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,23 (1H, d, J = 18 Hz), 3,45 (1H, d, J = 18 Hz), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
  • Präparat 72
  • Einer Lösung von 1-Methyl-N5-trityl-1H-pyrazol-4,5-diamin (4 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde tert-Butyl-4-{[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)oxy]carbonyl}-1-piperidincarboxylat (4,05 g) zugesetzt, und die Mischung wurde 72 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde nacheinander mit Wasser, 10% wässriger Zitronensäurelösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um tert-Butyl-4-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-piperidincarboxylat (1,806 g) zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,3-1,9 (14H, m), 1,5-1,8 (2H, m), 2,95 (3H, s), 4,10 (2H, m), 4,36 (1H, s), 6,53 (1H, s), 7,0-7,35 (16H, m), 7,68 (1H, s)
  • Beispiel 45
  • 3-({3-Amino-2-methyl-4-[(4-piperidinylcarbonyl)amino]-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)-acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-4-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-piperidincarboxylat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 36.
    1H-NMR(D2O) δ 1,57 (6H, s), 1,8-2,3 (4H, m), 2,7-3,6 (7H, m), 3,72 (3H, s), 5,06 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,28 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,01 (1H, s)
  • Präparat 73
  • Einer Suspension von 3-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-methylamino]propansäure (3,33 g) in Dichlormethan (33 ml) und Tetrahydrofuran (33 ml) wurden HOBT (3,33 g) und WSC HCl (6,29 g) zugesetzt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt. Der Lösung wurden 1-Methyl-1H-pyrazol-4,5-diamensulfat (3,45 g) und N,N-Diisopropylethylamin (11,4 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der resultierenden Lösung wurde Kochsalzlösung zugesetzt und sie wurde mit Tetrahydrofuran/Ethylacetat = 1/1 zweimal extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und unter vermindertem Druck konzentriert, um tert-Butyl N-{3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-3-oxopropyl}-N-methylcarbamat als Öl (2,4 g) zu ergeben. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 74
  • Einer Lösung von tert-Butyl-N-{3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-3-oxopropyl}-N-methylcarbamat (4,88 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurden Tritylchlorid (6,86 g), Triethylamin (6,86 ml) und 4-Dimethylaminopyridin (80 mg) nacheinander zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der resultierenden Mischung wurde Ethylacetat zugesetzt und sie wurde mit Wasser (drei mal) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel gereinigt, um tert-Butyl N-methyl-N-(3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat (4,20 g) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    IR(KBr) 1659, 1587, 1491, 1446, 1173, 1151, 762, 739, 708 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,40 (9H, s), 2,12 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,74 (3H, s), 2,74 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,58 (1H, s), 7,13-7,40 (16H, m), 8,30 (1H, s)
  • Beispiel 46
  • 3-[(3-Amino-2-methyl-4-{[3-(methylamino)propanoyl]amino}-1-pyrazolio)methyl]-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamidoj-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-N-methyl-N-(3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32, als amorpher Feststoff.
    IR(KBr) 1770, 1664, 1599, 1531, 1400, 1360 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 2,77 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,19 and 3,45 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,74 (3H, s), 5,00 und 5,21 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
    ESI-MS 666.3 (M+H+)
  • Präparat 75
  • tert-Butyl-3-{[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}-1-azetidinecarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-(tert-butoxycarbonyl)-3-azetidincarbonsäure auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 73 als Öl. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 76
  • tert-Butyl 3-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-azetidincarboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-3-{[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]carbonyl}-1-azetidincarboxylat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Präparat 74, als amorpher Feststoff.
    IR(KBr) 3367, 3321, 1701, 1662, 1489, 1414, 1144, 766, 704 cm–1
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 2,75 (3H, s), 2,97-3,05 (1H, m), 3,63-3,70 (2H, m), 3,82-3,90 (2H, m), 5,57 (1H, s), 7,10-7,33 (16H, m), 8,41 (1H, s)
    ESI-MS 560,3 (M+Na+)
  • Beispiel 47
  • 3-({3-Amino-4-[(3-azetidinylcarbonyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-3-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-azetidincarboxylat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32, als amorpher Feststoff.
    IR(KBr) 1768, 1663, 1624, 1605, 1406, 1362 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,19 und 3,50 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,82-3,98 (1H, m), 4,31-4,35 (4H, m), 4,49 und 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,04 (1H, s)
    ESI-MS 664.2 (M+H+)
  • Präparat 77
  • tert-Butyl-N-{2-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethyl}-N-methylcarbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus [N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]essigsäure auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 73, als Öl. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 78
  • tert-Butyl N-methyl-N-(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethyl)carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-N-{2-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-oxoethyl}-N-methylcarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 74, als weißer Feststoff. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,32 und 1,39 (9H, s), 2,72 und 2,77 (3H, s), 3,52 und 3,61 (2H, brs), 5,61 (1H, s), 7,13-7,33 (16H, m), 8,20 und 8,30 (1H, brs)
    ESI-MS 548,3 (M+Na+)
  • Beispiel 48
  • 3-[(3-Amino-2-methyl-4-{[(methylamino)acetyl]amino}-1-pyrazolio)methyl]-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-N-methyl-N-(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32, als amorpher Feststoff.
    IR(KBr) 1770, 1657, 1601, 1400, 1362 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 2,82 (3H, s), 3,18 und 3,45 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,74 (3H, s), 4,08 (2H, s), 5,00 und 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, s).
    ESI-MS 652,2 (M+H+)
  • Präparat 79
  • N-(5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acetamid
  • Die Titelverbindung wurde aus (1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)essigsäure auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 73, als ein Feststoff.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,55 (3H, s), 4,36 (2H, s), 4,91 (2H, brs), 7,14 (1H, s), 7,85-8,02 (4H, m), 9,48 (1H, s)
    ESI-MS 322,2 (M+Na+)
  • Präparat 80
  • 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]acetamid
  • Die Titelverbindung wurde aus N-(5-Amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-2-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 74 als Feststoff.
    1H-NMR(DMSO-d5) δ 2,70 (3H, s), 4,12 (2H, s), 5,41 (1H, s), 7,12-7,33 (16H, m), 7,85-7,95 (4H, m), 8,93 (1H, s) ESI-MS 564,3 (M+Na+)
  • Präparat 81
  • Hydrazinmonohydrat (1,46 ml) wurde einer Lösung von 2-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]acetamid (5,42 g) in Ethanol (108 ml) und Tetrahydrofuran (54 ml) bei Zimmertemperatur zugegeben, und die Mischung wurde bei 70°C für 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf 0°C gekühlt, und die unlöslichen Materialien wurden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde mit Diisopropylether zerrieben, durch Filtrieren gesammelt und unter vermindertem Druck getrocknet, um 2-Amino-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]acetamid (3,37 g) als Feststoff zu ergeben. Dieses Produkt wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 82
  • Einer Lösung von 2-Amino-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]acetamid (2,47 g) in Tetrahydrofuran (50 ml) wurden Di-tert-butyl ({[(trifluoromethyl)sulfonyl]imino}methylen)-biscarbamat (2,35 g) und Triethylamin (2,5 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in eine Mischung aus Ethylacetat und Wasser gegossen. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt, und die organische Schicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Kieselsäuregel-Säulenchromatografie gereinigt, um di-tert-Butyl-{(E)-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethyl)amino]methyliden}-biscarbamat (3,25 g) als amorpher Feststoff zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 1,49 (9H, s), 2,75 (3H, s), 3,79 (2H, d, J = 4,7 Hz), 5,47 (1H, s), 7,12-7,33 (16H, m), 8,55 (1H, t, J = 4,7 Hz), 8,61 (1H, s), 11,43 (1H, s)
    ESI-MS 676,3 (M+Na+)
  • Beispiel 49
  • 3-({3-Amino-4-[(guanidinoacetyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus di-tert-Butyl-{(E)-[(2-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-2-oxoethyl)amino]methyliden}biscarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32, als amorpher Feststoff.
    IR(KBr) 1770, 1668, 1655, 1620, 1601, 1402, 1363 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 3,20 und 3,48 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,75 (3H, s), 4,21 (2H, s), 5,00 und 5,20 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,02 (1H, s)
    ESI-MS 678,2 (M-H+) (negativ)
  • Beispiel 50
  • Einer Lösung von 3-({3-Amino-4-[(3-aminopropanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (652 mg) in Wasser (30 ml) und Acetonitril (3 ml) wurden Ethylformimidathydrochlorid (658 mg) und Kaliumcarbonat (1,106 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Nach Rühren für 3 Stunden bei 5°C wurde 1 N HCl zugesetzt, um die Reaktionsmischung zu neutralisieren. Die resultierende Lösung wurde durch präparative HPLC unter Eluieren mit einer Mischung aus Phosphatpuffer (pH 5,5) und Acetonitril gereinigt, und das Eluat wurde einer Säulenchromatografie auf Diaion® HP20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unterzogen und lyophilisiert, um 3-({3-Amino-4-[(3-guanidinopropanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (23 mg) als amorpher Feststoff zu ergeben. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an. Nur ein großes Isomer wurde beschrieben.
    IR(KBr) 1770, 1714, 1668, 1653, 1456, 1400, 1360 cm–1
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 2,85 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,19 und 3,46 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,65 (2H, t, J = 6,4 Hz), 5,00 und 5,21 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,80 (1H, s), 8,01 (1H, s)
    ESI-MS 677,2 (M-H+) (negativ)
  • Präparat 83
  • Einer gerührten Lösung von 1-Methyl-1H-pyrazole-4,5-deaminsulfat (2,1 g) und 3-Ethoxy-3-oxopropansäure (1,32 g) in Dichlormethan (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurden WSCD HCl (3,83 g) und N,N-Diisopropylethylamin (6,96 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, und der rohe Rückstand, der Ethyl 3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-3-oxopropanoat beinhaltet, wurde für die nächste Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparat 84
  • Der rohe Rückstand, der Ethyl 3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-3-oxopropanoat, enthält, wurde in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, und Tritylchlorid (5,52 g) und Triethylamin (4,14 ml) wurden unter Rühren zugesetzt. Die Mischung wurde über Nacht gerührt und Wasser (10 ml) hinzugefügt. Die gesamte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter reduziertem Druck konzentriert, um ein zurückbleibendes Öl zu ergeben, das auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit Dichlormethan-Ethylacetat (2:3) chromatografiert wurde, um Ethyl 3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropanoat (1,23 g) zu ergeben.
    ESI-MS 491,2 [M+Na]+ (positiv), 467,3 [M-H]– (negativ,)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,18 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,75 (3H, s), 3,04 (2H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,55 (1H, s), 7,1-7,4 (16H, m), 8,54 (1H, s)
  • Präparat 85
  • Einer gerührten Lösung von Ethyl-3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropanoat (1,3 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung (3,1 ml) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt. Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wurde mit verdünnter Zitronensäure sauer gemacht. Der resultierende Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt und unter reduziertem Druck getrocknet, um 3-{[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropansäure (1,22 g) zu ergeben.
    ESI-MS 463,2 [M+Na]+ (positiv,)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 2,74 (3H, s), 2,95 (2H, s), 5,56 (1H, s), 7,0-7,4 (16H, m), 8,54 (1H, s), 12,0-13,0 (1H, brs)
  • Präparat 86
  • Einer Suspension von 3-{[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropansäure(600 mg) und tert-Butyl-(2-aminoethyl)carbamat (240 mg) in Tetrahydrofuran (12 ml) und Dichlormethan (6 ml) wurde WSCD HCl (522 mg) zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Der Reaktionsmischung wurde Wasser (3 ml) zugefügt, und die gesamte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Abdampfen der Lösungsmittels ergab einen rohen Rückstand, der mit Diisopropylether-Ethylacetat (2:1) zerrieben wurde, um tert-Butyl-{2-[(3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropanoyl)amino]ethyl}carbamat (537 mg) zu ergeben.
    ESI-MS 604.9 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,74 (3H, s), 2,85 (2H, s), 2,9-3,2 (4H, m), 5,61 (1H, s), 6,7-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (16H, m), 8,0-8,1 (1H, m), 8,63 (1H, s)
  • Beispiel 51
  • 3-{[3-Amino-4-({3-[(2-aminoethyl)amino]-3-oxopropanoyl}amino)-2-methyl-1-pyrazolio]methyl}-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-{2-[(3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1Hpyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropanoyl)amino]ethyl}carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 34.
    ESI-MS 731.2 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 3,1-3,3 (2H, m), 3,19 und 3,44 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,54 (2H, s), 3,5-3,7 (2H, m), 3,74 (3H, s), 5,00 und 5,22 (2H, ABq, J = 15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, s)
  • Präparat 87
  • Einer gerührten Lösung von 3-Amino-2-hydroxypropansäure (2,1 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) und Wasser (30 ml) wurde 1 N wässrige Natriumhydroxidlösung zugesetzt, um die Lösung basisch zu machen (pH = 9). Der Mischung wurde di-tert-Butyldicarbonat (4,36 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang gerührt, wobei der pH der Mischung zwischen 8,5 und 9,0 gehalten wurde. Die gesamte Mischung wurde mit Diethylether gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10% wässrigem Kaliumhydrogensulfat sauer gemacht (pH = 2), mit Natriumchlorid gesättigt, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck abgedampft, um 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropansäure (3.96 g) zu ergeben.
    ESI-MS 228,2 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 (9H, s), 3,0-3,8 (3H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 6,5-6,8 (1H, m)
  • Präparat 88
  • Einer Lösung von 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]-2-hydroxypropansäure (1,61 g) in Dichlormethan (8 ml) und Tetrahydrofuran (8 ml) wurden HOBT (1,59 g) und WSCD HCl (3,01 g) zugesetzt, und die Mischung wurde bei Zimmertemperatur für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde auf 0°C abgekühlt, und 1-Methyl-1H-pyrazol-4,5-diaminsulfat und N,N-Diisopropylethylamin (4,1 ml) wurden zugesetzt. Die Mischung wurde bei Zimmertemperatur 8 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt, um rohes tert-Butyl-{3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-hydroxy-3-oxopropyl}carbamat zu ergeben, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Präparat 89
  • tert-Butyl (2-hydroxy-3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-{3-[(5-amino-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino]-2-hydroxy-3-oxopropyl}carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 84.
    ESI-MS 564,3 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 2,7-2,9 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,1-3,4 (1H, m), 3,7-3,9 (1H, m), 5,79 (1H, d, J = 5,3 Hz), 5,98 (1H, s), 6,5-6,7 (1H, m), 7,1-7,4 (16H, m), 8,36 (1H, s)
  • Beispiel 52
  • 3-({3-Am ino-4-[(3-amino-2-hydroxypropanoyl)amino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-(2-hydroxy-3-{[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32.
    1H-NMR(D2O) δ 1,49 (6H, s), 3,1-3,6 (4H, m), 3,76 (3H, s), 4,6-4,7 (1H, m), 5,02 und 5,21 (2H, ABq, J = 15,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,05 (1H, s)
  • Präparat 90
  • Einer Suspension von 2-(4,5-Diamino-1H-pyrazol-1-yl)ethanolsulfat (5 g) in Dichlormethan (50 ml) wurde Triethylamin (6,38 ml) bei 0°C, und die Mischung wurde bei 0°C für 10 Minuten gerührt. Eine Mischung aus Essigsäureanhydrid (2,16 ml) und Ameisensäure (1,74 ml) wurde bei 40°C für 30 Minuten gerührt, auf 0°C gekühlt, und der obigen Lösung tröpfchenweise bei 0°C zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei 0°C 2 Stunden lang gerührt. Der Mischung wurde Kochsalzlösung zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde mit Tetrahydrofuran extrahiert. Der Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck verdampft, um rohes [5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]formamid zu ergeben, das in der nächsten Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Präparat 91
  • [1-(2-Hydroxyethyl)-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]formamid
  • Die Titelverbindung wurde aus [5-Amino-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl]formamid auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 84. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,10 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,3-3,5 und 3,4-3,6 (2H, m), 4,89 und 5,06 (1H, t, J = 5,1 Hz), 5,77 und 6,07 (1H, s), 7,1-7,4 (16H, m), 7,58 und 8,07 (1H, s), 7,58 (1H, s)
  • Präparat 92
  • Einer gerührten Lösung von [1-(2-Hydroxyethyl)-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]formamid (2 g) in N,N-Dimethylformamid (30 ml) wurde Natriumhydrid (213 mg, 60% Ölsuspension) unter einem Stickstoffstrom bei 0°C zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei 0°C 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von tert-Butyl-(3-brompropyl)carbamat (1,27 g) in N,N-Dimethylformamid (10 ml) und Natriumiodid (799 mg) wurde der obigen Lösung zugesetzt, und die Mischung wurde über Nacht gerührt. 10% wässrige Kaliumhydrogensulfatlösung (5 ml) wurde zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab ein Öl, das auf Kieselsäuregel unter Eluieren mit Dichlormethan-Ethylacetat (2:1) chromatografiert wurde, um tert-Butyl-(3-{N-formyl-N-[1-(2-hydroxyethyl)-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}propyl)carbamat (1 g) zu ergeben. Das NMR-Spektrum dieser Verbindung zeigt die Existenz ihres Rotamers an.
    ESI-MS 592,3 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,37 und 1,38 (9H, s), 2,7-3,5 (10H, m), 4,80 und 4,88 (1H, t, J = 5,0 Hz), 5,52 & 6,06 (1H, s), 6,5-6,9 (1H, m), 7,0-7,4 (16H, m), 7,52 (1H, s)
  • Beispiel 53
  • 3-({3-Amino-4-[N-(3-aminopropyl)-N-formylamino]-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl (3-{N-formyl-N-[1-(2-hydroxyethyl)-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}propyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32.
    ESI-MS 694,2[M-H]– (negativ)
    1H-NMR(D2O) δ 1,53 (6H, s), 1,7-2,1 (2H, m), 2,9-3,1 (2H, m), 3,1-3,8 (4H, m), 3,8-4,0 (2H, m), 4,3-4,6 (2H, m), 4,8-5,2 (2H, m), 5,29 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,0-8,3 (2H, m)
  • Beispiel 54
  • Einer gerührten Suspension von 3-({3-Amino-4-[N-(3-aminopropyl)-N-formylamino]-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (100 mg) in Methanol (1,4 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (0,125 ml) bei Zimmertemperatur zugesetzt, und die Mischung wurde 6,5 Stunden lang gerührt. Der obigen Mischung wurde Natriumhydrogencarbonat (109 mg) zugesetzt, und die Mischung wurde durch präparative HPLC gereinigt (ODS-Säule, Acetonitril:Phosphatpuffer (pH 7) = 5:95). Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde abgedampft, um Acetonitril zu entfernen, mit verdünnter Salzsäure angesäuert, und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter reduziertem Druck konzentriert und lyophilisiert, um 3-({3-Amino-4-[(3-aminopropyl)amino]-2-(2-hydroxyethyl)-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat (18 mg) zu ergeben.
    ESI-MS 666,2[M-H]– (negativ)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,53 (6H, s), 1,96 (2H, tt, J = 7,5 Hz), 3,0-3,2 (4H, m), 3,13 und 3,43 (2H, ABq, J = 17,6 Hz), 3,87 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,2-4,4 (2H, m), 4,87 und 5,03 (2H, ABq, J = 15,2 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,64 (1H, s)
  • Präparat 93
  • Einer gerührten Lösung von N-[1-Methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(tritylamino)acetamid (2 g) in N,N-Dimethylformamid (20 ml) wurde Natriumhydrid (245 mg, 60% Ölsuspension) bei 0°C zugesetzt, und die Mischung wurde 30 minuten lang bei Erwärmung auf Zimmertemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt, und Methyliodid (1,3 g) wurde zugesetzt. Die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt. Wasser (5 ml) wurde zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Abdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab N-Methyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(tritylamino)acetamid (2,05 g).
    ESI-MS 690,3 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,99 (3H, s), 2,3-2,8 (3H, m), 2,52 (3H, s), 5,44 (1H, s), 6,85 (1H, s), 6,9-7,5 (30H, m)
  • Präparat 94
  • Lithiumaluminiumhydrid (455 mg) wurde langsam Tetrahydrofuran (40 ml) bei 0°C zugesetzt, und die Mischung wurde 20 minuten lang gerührt. N-Methyl-N-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]-2-(tritylamino)acetamid (2 g) wurde der Mischung bei 0°C zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde 2 Stunden unter Erwärmung auf Zimmertemperatur gerührt und 2 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Natriumfluorid (2,51 g) und Wasser (862 mg) wurden der Mischung zugesetzt, und die gesamte Mischung wurde bei Zimmertemperatur 30 minuten lang gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert, um einen rohen Rückstand zu ergeben, der chromatografiert wurde (Kieselsäuregel; Ethylacetat: Dichlormethan = 1:10), um N4,1-Dimethyl-N5-trityl-N4-[2-(tritylwmino)ethyl]-1H-pyrazol-4,5-diamin (740 mg) zu ergeben.
    ESI-MS 676,2 [M+Na]+ (positiv)
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,7-2,0 (2H, m), 1,98 (3H, s), 2,2-2,4 (1H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 2,81 (3H, s), 5,24 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,0-7,5 (30H, m)
  • Beispiel 55
  • 3-({3-Amino-4-[N-(2-aminoethyl)-N-methylamino]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus N4,1-Dimethyl-N5-trityl-N4-[2-(tritylamino)ethyl]-1H-pyrazol-4,5-diamin auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 32.
    ESI-MS 636,2[M-H]– (negativ)
    1H-NMR(D2O) δ 1,60 (6H, s), 2,60 (3H, s), 3,0-3,2 (4H, m), 3,19 und 3,39 (2H, ABq, J = 17,7 Hz), 3,67 (3H, s), 4,87 und 5,20 (2H, ABq, J = 15,8 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,7 Hz), 7,90 (1H, s)
  • Präparat 95
  • Einer Lösung von [1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-5-yl]formamid (15,7 g) in Methanol (78 ml) wurde konzentrierte Salzsäure (21 ml) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 3,5 Stunden gerührt und unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, um 1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-5-amin (12 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 4,15 (2H, dt, J = 25,2, 5,1 Hz), 4,66 (2H, dt, J = 47,2, 5,1 Hz), 5,1 (2H, brs), 5,27 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,06 (1H, d, J = 1,7 Hz)
  • Präparat 96
  • Einer Lösung von 1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-5-amin (12 g) in Ethanol (30 ml) wurden konzentrierte Salzsäure (70 mg) und Isoamylnitrit (10,9 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25–38°C 2 Stunden lang gerührt. Diisopropylether und Hexan wurden der Reaktionsmischung zugesetzt, und das resultierende Öl wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel (Ethylacetat:Hexan=1:2 → 1:1 → 2:1 → 1:0) gereinigt, um 1-(2-Fluorethyl)-4-nitroso-1H-pyrazol-5-amin (4,8 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 4,10-4,90 (4H, m), 7,09 und 8,59 (1H, s), 8,20 und 8,26 (1H, brs)
  • Präparat 97
  • Einer Lösung von 1-(2-Fluorethyl)-4-nitroso-1H-pyrazol-5-amin (4,8 g) in Wasser (30 ml) und Methanol (30 ml) wurden Schwefelsäure (2,98 g) und 10% Palladium auf Kohlenstoff (2,5 g) zugesetzt, und die Mischung wurde unter Ballondruck 7,5 Stunden lang hydriert. Die Reaktionsmischung wurde in einem Bett aus Celite filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. 2-Propanol wurde dem Rückstand zugesetzt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, um 1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-4,5-diaminsulfat (7 g) zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 4,25-4,95 (4H, m), 7,66 (1H, s)
  • Präparat 98
  • Einer Suspension von 1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-4,5-diaminsulfat (3 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) wurden tert-Butyl-{3-[(2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl)oxy]-3-oxopropyl}carbamat (3,9 g) und N,N-Diisopropylethylamin (3,5 g) unter Eiskühlung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei Zimmertemperatur 2 Stunden lang gerührt. Eine wässrige Natriumhydrogencarbonatlösung und Natriumchlorid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde mit Ethylacetat-Tetrahydrofuran extrahiert (drei Mal). Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel gereinigt (Ethylacetat → Ethylacetat:Ethanol = 8:1), um tert-Butyl-(3-{[5-amino-1-(2-fuorethyl)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat (2,3 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,38 (9H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,10-3,27 (2H, m), 416 (2H, dt, J = 25,5, 5,0 Hz), 4,67 (2H, dt, J = 47,2, 5,0 Hz), 5,27 (2H, brs), 6,75-6,90 (1H, m), 7,23 (1H, s), 9,08 (1H, brs)
  • Präparat 99
  • Einer Lösung von tert-Butyl-(3-{[5-amino-1-(2-Fluorethyl)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat (2,3 g) in N,N-Dimethylformamid (12 ml) wurden Triethylamin (1,48 g), 4-Dimethylaminopyridin (35,6 mg) und Tritylchlorid (2,2 g) bei Zimmertemperatur zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang gerührt, und Wasser wurde zugesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde mit Wasser und wasserfreier Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Acetonitril wurde zugesetzt, und der Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, um tert-Butyl-(3-{[1-(2-fluorethyl)-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat (2 g) zu ergeben.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,39 (9H, s), 2,05 (2H, t, J = 7,2 Hz), 3,00-3,08 (2H, m), 3,23 (2H, dt, J = 25,3, 5,1Hz), 4,41 (2H, dt, J = 47,1, 5,1 Hz)
  • Beispiel 56
  • 3-({3-Amino-4-[(3-aminopropionyl)amino]-2-(2-fluorethyl)-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-(3-{[1-(2-fluorethyl)-5-(tritylamino)-1Hpyrazol-4-yl]amino}-3-oxopropyl)carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 38.
    1H-NMR(D2O) δ 2,89 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,22 (1H, d, J = 9,2 Hz), 3,34 (1H, t, J = 6,5 Hz), 3,50 (1H, d, J = 9,2 Hz), 4,55-4,95 (4H, m), 5,08 (2H, brs), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,09 (1H, s)
  • Präparat 100
  • 1-Methyl-7-nitroso-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 96.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,93 (1H, s), 7,48 (1H, m), 7,92 (1H, m), 9,03 (1H, s)
  • Präparat 101
  • 1-Methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-aminsulfat
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-7-nitroso-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 97.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 3,73 (3H, s), 7,24 (1H, m), 7,62 (2H, m)
  • Präparat 102
  • Di-tert-Butyl-{(Z)-[(1-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)amino]methyliden}biscarbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-aminsulfat auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 64.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,34 (9H, s), 1,52 (9H, s), 3,61 (3H, s), 7,14 (1H, m), 7,42 (1H, m), 7,52 (1H, m)
  • Beispiel 57
  • 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{[7-guanidino-1-methyl-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)]methyl}-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus di-tert-Butyl-{(Z)-[(1-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)amino]methyliden}biscarbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 43.
    1H-NMR(D2O) δ 1,51 (6H, s), 3,40 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,15-5,30 (3H, m), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,49 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,02 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,27 (1H, d, J = 1,0 Hz)
    IR(KBr) 3400, 3392, 1770, 1672, 1606, 1531 cm–1
  • Präparat 103
  • tert-Butyl-{3-[(1-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)amino]-3-oxopropyl}carbamat
  • Die Titelverbindung wurde aus 1-Methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-aminsulfat und 3-[(tert-Butoxycarbonyl)amino]propansäure auf dieselbe Weise gewonnen, wie bei Präparat 70.
    1H-NMR(DMSO-d6) δ 1,43 (9H, s), 2,61 (2H, m), 3,49 (2H, m), 3,65 (3H, s), 7,22 (1H, m), 7,26 (1H, m), 7,44 (1H, m)
  • Beispiel 58
  • 3-({7-[(3-Aminopropanoyl)amino]-1-methyl-5-(1H-imidazo[1,2-b]pyrazolio)}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde aus tert-Butyl-{3-[(1-methyl-1H-imidazo[1,2-b]pyrazol-7-yl)amino]-3-oxopropyl}carbamat auf dieselbe Weise gewonnen, wie in Beispiel 43.
    1H-NMR(D2O) δ 1,50 (6H, s), 2,97 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,36 (2H, d, J = 6,5 Hz), 3,4 (2H, m), 3,81 (3H, s), 5,15-5,30 (3H, m), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,44 (1H, d, J = 2,2 Hz), 7,98 (1H, d, J = 2,2 Hz), 8,11 (1H, d, J = 1,0 Hz)
    IR(KBr) 3401, 1770, 1666, 1606, 1525 cm–1
  • Präparat 104
  • Einer Suspension von Phenyl-[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]carbamat (4,6 g) in N,N-Dimethylformamid (32 ml) wurden Triethylamin (1,08 g) und tert-Butyl-1-piperazincarboxylat (1,99 g) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt und in Wasser gegossen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie auf Kieselsäuregel gereinigt (Ethylacetat → Ethylacetat:Ethanol = 20:1) um tert-Butyl-4-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-piperazincarboxylat (4,7 g) zu ergeben.
    1H-NMR(CDCl3) δ 1,46 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,05-3,25 (4H, m), 3,30-3,45 (4H, m), 4,76 (1H, brs), 5,34 (1H, brs), 7,10-7,30 (16H, m)
  • Beispiel 59
  • Einer Lösung von 4-Methoxybenzyl 7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-tert-butoxycarbonyl-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carboxylat (2 g) in N,N-Dimethylformamid (6 ml) wurde 1,3-bis(Trimethylsilyl)harnstoff (3 g) zugesetzt und die Reaktionsmischung 30 Minuten lang gerührt. Kaliumiodid (680 mg) wurde dieser Lösung zugesetzt, und die Mischung 30 Minuten lang gerührt. tert-Butyl 4-({[1-methyl-5-(tritylamino)-1H-pyrazol-4-yl]amino}carbonyl)-1-piperazincarboxylat (2 g) wurde dieser Lösung zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde bei 25°C 23 Stunden lang gerührt und in eine Mischung aus Ethylacetat-Wasser-20% wässriger Natriumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wurde mit einer Mischung aus 10% Natriumthiosulfatlösung und 20% Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit einer Mischung aus 10% Natriumtrifluoracetatlösung zweimal und 20% Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ungefähr 10 ml konzentriert. Das Konzentrat wurde Diisopropylether zugesetzt, und die Suspension 1 Stunde lang gerührt. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet.
  • Der Feststoff wurde in Dichlormethan (6 ml) gelöst. Dieser Lösung wurden Anisol (2 ml) und Trifluoressigsäure (6 ml) zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde 4 Stunden lang gerührt und in Diisopropylether gegossen. Der resultierende Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Dieser Feststoff wurde durch präparative HPLC unter Verwendung einer ODS Säule gereinigt. Das das gewünschte Produkt enthaltende Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde auf ungefähr pH 1 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und auf Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) und unter Eluieren mit 20% wässrigem 2-Propanol chromatografiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und 2 M Schwefelsäure wurde zugesetzt. Die Mischung wurde lyophilisiert, um 3-({3-Amino-2-methyl-4-[(1-piperazinylcarbonyl)amino]-1-pyrazolio}methyl)-7β-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäurehydrogensulfat (679 mg) zu ergeben.
    1H-NMR(D2O) δ 1,60 (6H, s), 3,20 (2H, d, J = 17,7 Hz), 3,25-3,45 (4H, m), 3,45 (1H, d, J = 17,7 Hz) 3,72 (3H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 5,00 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,24 (1H, d, J = 15,7 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,89 (1H, s)
  • Diese Anmeldung basiert auf der in Australien am 30.10.2002 eingereichten Anmeldung Nr. 2002952355 , und auf der in Australien am 4.9.2003 eingereichten Anmeldung Nr. 2003904813 , deren Inhalt hiermit durch Bezugnahme umfasst wird.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel [I]
    Figure DE000060315178T3_0019
    wobei R1 (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder Halo(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen bilden; R3 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R4
    Figure DE000060315178T3_0020
    ist, wobei A
    Figure DE000060315178T3_0021
    ist, wobei X O oder NH ist, R7 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe ist; R8 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R9 Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, geschütztes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch Amino oder geschütztes Amino, k, m, n und q unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, und p 0, 1, 2 oder 3 ist; R5 Carboxy oder geschütztes Carbxy ist; und R6 Amino oder geschütztes Amino ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen bilden; R3 Wasserstoff ist; A
    Figure DE000060315178T3_0022
    ist, wobei X O oder NH ist; R7 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist; R9 Amino oder geschütztes Amino ist; und p 0, 1 oder 2 ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, wobei R8 Wasserstoff ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R1 (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder Halo(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff, Aryl(C1-C6)alkyl oder Acyl ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen bilden; R5 Carboxy oder verestertes Carboxy ist; R6 Amino oder Acylamino ist; R7 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder Acyl ist; und R9 Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, Acylamino, Guanidino, Acylguanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch Amino oder Acylamino, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  5. Verbindung nach Anspruch 4, wobei R1 (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist und R2 Wasserstoff, Aryl(C1-C6)alkyl oder Acyl ist, oder R1 und R2 aneinander, gebunden sind und (C1-C6)Alkylen bilden; R5 Carboxy oder verestertes Carboxy ist; R6 Amino oder Acylamino ist; R7 Wasserstoff oder Acyl ist; und R9 Amino oder Acylamino ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon,
  6. Verbindung nach Anspruch 5, wobei R1 (C1-C6)Alkyl oder Hydroxy(C1-C6)alkyl ist; und R2 Wasserstoff, Aryl(C1-C6)alkyl, (C1-C6)Alkanoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen bilden; R5 Carboxy oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist; R6 Amino, (C1-C6)Alkanoylamino oder (C1-C6)Alkoxycarbonylamino ist; R7 Wasserstoff, (C1-C6)Alkanoyl oder (C1-C6)Alkoxycarbonyl ist; und R9 Amino, (C1-C6)Alkanoylamino oder (C1-C6)Alkoxybarbonylamino ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 6, wobei R1 (C1-C6)Alkyl oder Hydoxy(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen bilden; R5 Carboxy ist; R6 Amino ist; R7 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkanoyl ist; und R9 Amino ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  8. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure DE000060315178T3_0023
    wobei R7, A, m, p und q jeweils wie in Anspruch 1 definiert sind, R14 Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino oder geschütztes Amino ist, R15 Guanidino oder geschütztes Guanidino ist, und R16 eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls durch Amino oder geschütztes Amino substituiert, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  9. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R4 ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure DE000060315178T3_0024
    wobei p 0, 1 oder 2 ist, q 0 oder 1 ist, R7 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, und R9 Amino oder geschütztes Amino ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, die 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon ist.
  11. Verbindung nach Anspruch 10, die ein Schwefelsäuresalz von 7β-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)acetamido]-3-{3-amino-4-[3-(2-aminoethyl)ureido]-2-methyl-1-pyrazolio}methyl-3-cephem-4-carboxylat ist.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I]
    Figure DE000060315178T3_0025
    wobei R1 (C1-C6)Alkyl, Hydroxy(C1-C6)alkyl oder Halo(C1-C6)alkyl ist, und R2 Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe ist, oder R1 und R2 aneinander gebunden sind und (C1-C6)Alkylen oder (C2-C6)Alkenylen bilden; R3 Wasserstoff oder (C1-C6)Alkyl ist; R4
    Figure DE000060315178T3_0026
    ist, wobei A
    Figure DE000060315178T3_0027
    ist, wobei X O oder NH ist, R7 Wasserstoff, (C1-C6)Alkyl oder eine Aminoschutzgruppe ist; R8 Wasserstoff oder Hydroxy ist, R9 Amino, Mono- oder Di(C1-C6)alkylamino, geschütztes Amino, Guanidino, geschütztes Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, welche 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert durch Amino oder geschütztes Amino, k, m, n und q unabhängig voneinander 0 oder 1 sind, und p 0, 1, 2 oder 3 ist; R5 Carboxy oder geschütztes Carbxy ist; und R6 Amino oder geschütztes Amino ist, oder ein Salz davon, welches umfasst (1) Umsetzung einer Verbindung der Formel [II]:
    Figure DE000060315178T3_0028
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Aminogruppe, oder eines Salzes davon mit einer Verbindung der Formel [III]:
    Figure DE000060315178T3_0029
    wobei R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind, oder ihres reaktiven Derivats an der Carboxygruppe, oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I]:
    Figure DE000060315178T3_0030
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon, oder (2) Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Aminoschutzgruppe, mit einer Verbindung der Formel [Ia]:
    Figure DE000060315178T3_0031
    wobei R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, A, k, m, n, p und q jeweils wie oben definiert sind, und R9a geschütztes Amino, geschütztes Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heterocyclische Gruppe ist, die 1 bis 4 Stickstoffatome enthält, gegebenenfalls substituiert wird durch geschütztes Amino, oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel [Ib]:
    Figure DE000060315178T3_0032
    wobei R1, R2, R3, R5, R6, R7, R8, A, k, m, n, p und q jeweils wie oben definiert sind, und R9b Amino, Guanidino oder eine gesättigte 3- bis 8-gliedrige heteroxcyclische Gruppe ist, enthaltend 1 bis 4 Stickstoffatome, substituiert durch Amino, oder eines Salzes davon, oder (3) Umsetzung einer Verbindung der Formel [VI]:
    Figure DE000060315178T3_0033
    wobei R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind, R10 geschütztes Carboxy ist, und Y eine Abgangsgruppe ist, oder eine Salzes davon, mit einer Verbindung der Formal [VII]:
    Figure DE000060315178T3_0034
    wobei R1, R2, R3 und R4 jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon zur Herstellung einer Verbindung der Formal [VIII]:
    Figure DE000060315178T3_0035
    wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6 und R10 jeweils wie oben definiert sind, und Z⊝ ein Anion ist, oder eines Salzes davon, und Durchführung einer Eliminierungsreaktion der Carboxyschutzgruppe mit der Verbindung der Formel [VIII] oder einem Salz davon zur Herstellung einer Verbindung der Formel [I];
    Figure DE000060315178T3_0036
    wobei R1, R2, R3, R4, R5 und R6 jeweils wie oben definiert sind, oder eines Salzes davon.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon im Gemisch mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.
  14. Verbindung nach Anspruch 1 oder pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als Medikament.
  15. Verbindung nach Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Verwendung als antimikrobielles Mittel.
  16. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung infektiöser Erkrankungen.
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