BR112015006868B1 - Composição farmacêutica de tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico, seu uso, método para fazer uma composição farmacêutica e uso de tazobactam-arginina cristalina e de composto beta-lactâmico - Google Patents
Composição farmacêutica de tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico, seu uso, método para fazer uma composição farmacêutica e uso de tazobactam-arginina cristalina e de composto beta-lactâmico Download PDFInfo
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Abstract
composições farmacêuticas antibióticas de tazobactam arginina, método para fazer e uso das mesmas. esta divulgação refere-se a composições compreendendo um composto beta-lactâmico e tazobactam arginina cristalina e métodos relacionados e usos destas composições.
Description
[001] O presente pedido reivindica prioridade do Pedido Provisório US 61/706.399, depositado em 27 de Setembro de 2012, que é incorporado aqui como referência em sua totalidade.
[002] Esta divulgação se relaciona com composições farmacêuticas com-preendendo tazobactam-arginina e métodos relacionados das mesmas.
[003] A cefalosporina (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil) carbamoil] amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol- 3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabici- clo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato (também referido como ceftolozane, ou ácido (6R,7R)-3-[5-Amino-4-[3-(2-aminoetil)ureído]-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-ilmetil]- 7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(Z)-1-carbóxi-1-metiletoxiimino]aceta- mido]-3-cefem-4-carboxílico) é um agente antibacteriano. A atividade antibac- teriana de ceftolozane é acreditada como resultado de sua interação com proteínas de ligação de penicilina (PBPs) para inibir a biossíntese da parede celular bacteriana que atua para parar a replicação bacteriana. Ceftolozane pode ser combinado (por exemplo, misturado) com um inibidor de β-lactamase ("BLI"), como tazobactam. Tazobactam é um BLI contra β-lactamases de Classe A e Classe C, com eficácia in vitro e in vivo bem estabelecida em combinação com antibióticos de β-lactama ativos.
[004] Composições farmacêuticas antibióticas podem incluir um composto beta-lactâmico com propriedades antibióticas (ou seja, um composto antibiótico possuindo uma ou mais frações beta-lactama) e BLI, como tazobactam. Compos-tosbeta-lactâmicos podem ser formulados com e/ou administrados em combi-nação com compostos inibidores de beta-lactamase (por exemplo, tazobactam e sais dos mesmos), a fim de atenuar os efeitos de beta-lactamases bacterianas. Por exemplo, a combinação de ceftolozane e tazobactam em razão de 2:1 em peso é uma composição farmacêutica antibiótica ("CXA-201") formulada para a administração parenteral. CXA-201 apresenta potente atividade antibacteriana in vitro contra organismos Gram-positivos comuns de e Gram-negativos selecio-nados. CXA-201 é um antibacteriano de amplo espectro com atividade in vitro contra Enterobacteriaceae, incluindo cepas expressando β-lactamases resistentes de espectro estendido (MIC90 = 1 μg/mL), bem como Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), incluindo cepas resistentes a múltiplos fármacos (MIC90 = 2 μg/mL). CXA-201 é uma combinação antibacteriana com atividade contra muitospatógenos Gram-negativos conhecidos por causar infecções intrapulmona- res, incluindo pneumonia nosocomial causada por P. aeruginosa.
[005] São fornecidas aqui composições compreendendo compostos beta- lactâmicos (por exemplo, ceftolozane, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) e tazobactam-arginina, incluindo composições farmacêuticas com-preendendo compostos beta-lactâmicos e tazobactam-arginina cristalina e com-posições farmacêuticas preparadas usando compostos beta-lactâmicos e tazobactam-arginina cristalina. Métodos para preparar e usos relacionados destas combinações também são fornecidos.
[006] Particularmente, composições farmacêuticas podem compreender um composto beta-lactâmico e tazobactam-arginina cristalina. Compostos cristalinos de tazobactam-arginina também podem possuir propriedades que são benéficas para a preparação de várias formulações de fármacos e composições farmacêuticas. Composições farmacêuticas compreendendo formas cristalinas de tazobactam-arginina ou composições farmacêuticas preparadas usando formas cristalinas de tazobactam-arginina, podem apresentar propriedades benéficas incluindo os níveis desejados de estabilidade química ao longo do tempo e/ou na presença de calor e umidade, e redução dos níveis de impurezas. Em comparação com formas cristalinas anteriores de tazobactam, certas formas sólidas de tazobactam-arginina cristalina são fornecidas aqui que têm a característica vantajosa de serem menos higroscópicas. Estas formas sólidas de tazobac- tam-arginina cristalina podem ter boa estabilidade térmica e estabilidade à luz no processo de preparação, embalagem, transporte e armazenamento.
[007] Preferencialmente, o composto beta-lactâmico usado em combinação com tazobactam-arginina cristalina é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-amino- etil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-8-oxo-5-tia- 1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos.
[008] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para preparar uma composição farmacêutica compreendendo combinar tazobactam-arginina cris-talina e um composto beta-lactâmico. Em uma modalidade, o método compreende as etapas de: (1) preparar uma mistura compreendendo tazobactam-argi- nina cristalina e um composto beta-lactâmico; (2) preparar uma solução aquosa da mistura; e (3) liofilizar a solução para obter dita composição farmacêutica.
[009] Também são fornecidas composições farmacêuticas preparadas de acordo com o método acima.
[0010] As composições farmacêuticas acima podem ser usadas em métodos para o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero, os métodos compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeu- ticamente eficaz das composições farmacêuticas.
[0011] A Figura 1 mostra o padrão de difração de pó de raios X do polimorfo Ia.
[0012] A Figura 2 mostra o termograma de calorimetria de varredura dife-rencial (DSC) do polimorfo Ia.
[0013] A Figura 3 mostra a curva de análise termogravimétrica (TGA) do polimorfo Ia.
[0014] A Figura 4 mostra o padrão de difração de pó de raios X do polimorfo Ib.
[0015] A Figura 5 mostra as impurezas observadas no Exemplo 3.
[0016] Composições farmacêuticas compreendendo uma ou mais substâncias de fármaco ou excipientes podem ser preparadas em uma variedade de maneiras, incluindo, por exemplo, mistura e liofilização (também conhecido como "coliofilização"). Como é conhecida pelos especialistas na técnica, a liofilização é um processo de criodessecagem em a água é sublimada de uma solução congelada de um ou mais solutos. Métodos específicos de liofilização são descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Chapter 84, página 1565, Eighteenth Edi-tion, A. R. Gennaro, (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1990).
[0017] A formulação de composições farmacêuticas pode ser selecionada para minimizar a decomposição das substâncias de fármacos constituintes e para produzir uma composição que é estável sob uma variedade de condições de ar-mazenamento. Surpreendentemente, composições farmacêuticas compreendendo formas cristalinas de tazobactam-arginina (por exemplo, composições farmacêuticas preparadas usando formas cristalinas de tazobactam-arginina) apresentaram propriedades benéficas incluindo os níveis desejados de estabili-dadequímica ao longo do tempo e/ou na presença de calor e umidade, e redução dos níveis de impurezas. Em uma modalidade particular aqui descrita (ver Exemplo 4), uma composição farmacêutica preparada a partir de tazobactam- arginina cristalina e ceftolozane foi observada por se submeter a menor decomposição de tazobactam e ceftolozane ao longo do tempo.
[0018] As propriedades benéficas das composições farmacêuticas acima podem ser atribuíveis às propriedades físicas únicas de tazobactam-arginina cris-talina. Tazobactam-arginina pode ocorrer em uma forma sólida amorfa, ou em forma sólida cristalina. Formas sólidas cristalinas de tazobactam-arginina podem existir em uma ou mais formas de polimorfo únicas, que podem adicionalmente compreender um ou mais equivalentes de água ou solvente (ou seja, hidratos ou solvatos, respectivamente).
[0019] Tazobactam-arginina é o sal da base conjugada de tazobactam e o ácido conjugado de ácido (S)-2-amino-5-guanidinopentanoico (L-arginina) em uma razão de 1:1, como representado pela estrutura abaixo.
[0020] Nesse sentido, aqui fornecidas são composições compreendendo um composto beta-lactâmico e tazobactam-arginina cristalina, ou hidratos e sol- vatos dos mesmos, particularmente polimorfo Ia de tazobactam-arginina crista-lina,(também referido aqui como "polimorfo Ia" ou "polimorfo Ia de tazobac- tam-arginina") e polimorfo Ib de tazobactam-arginina cristalina (também referido aqui como "polimorfo Ib" ou "polimorfo Ib de tazobactam-arginina").
[0021] A capacidade de uma substância em existir em mais de uma forma de cristal é definida como polimorfismo; as formas diferentes de cristal de uma substância particular são referidas como "polimorfos". Em geral, o polimorfismo é afetado pela capacidade de uma molécula de uma substância em mudar sua conformação ou de formar diferentes interações intermoleculares ou intramo- leculares, particularmente ligações de hidrogênio, que se reflete em arranjos de átomo diferentes na estrutura cristalina de diferentes polimorfos. Em contraste, a forma geral externa de uma substância é conhecida como "morfologia", que se refere à forma externa do cristal e os planos presentes, sem referência à estrutura interna. Cristais podem exibir diferente morfologia com base em diferentes condições, como, por exemplo, taxa de crescimento, agitação e a presença de impurezas.
[0022] Os diferentes polimorfos de uma substância podem possuir energias diferentes da estrutura cristalina e, assim, no estado sólido podem mostrar diferentes propriedades físicas como forma, densidade, ponto de fusão, cor, es-tabilidade, solubilidade, taxa de dissolução, etc., que pode, por sua vez, afetar a estabilidade, taxa de dissolução e/ou biodisponibilidade de um determinado po-limorfo e sua adequação para uso como um produto farmacêutico e em compo-sições farmacêuticas.
[0023] Acesso a diferentes polimorfos de tazobactam-arginina é desejável por outras razões também. Uma dessas razões é que os diferentes polimorfos de um composto (por exemplo, tazobactam-arginina) podem incorporar diferentes impurezas, ou resíduos químicos, após a cristalização. Certos polimorfos incor-poram muito pouco, ou não incorporam, resíduos químicos. Nesse sentido, a formação de certas formas de polimorfos de um composto pode resultar na pu-rificação do composto.
[0024] O polimorfo Ia de tazobactam-arginina apresenta baixa higroscopi- cidade em relação à tazobactam-arginina amorfa e tazobactam sódio amorfo. Baixa higroscopicidade de um composto sólido é desejável por várias razões. Por exemplo, compostos que são altamente higroscópicos podem ser quimicamente instáveis, ou impróprios para a formulação como um produto de fármaco devido às alterações de características físicas da forma da fármaco (por exemplo, den-sidade a granel, taxa de dissolução, etc.) que podem ocorrer se for armazenada em ambientes com variação de umidade relativa. Além disso, a higroscopicidade pode afetar a fabricação em grande escala e manipulação de um composto. Por exemplo, pode ser difícil determinar o peso verdadeiro de um agente ativo hi- groscópico ao preparar uma composição farmacêutica compreendendo esse agente.
[0025] Em certas modalidades, os compostos usados nas terapias de com-binação aqui descritos são identificáveis com base nos picos característicos em uma análise de difração de pó de raios X. Difração de pó de raios X, também conhecida como XRPD, é uma técnica científica usando difração de raios X, nêutrons, ou elétrons em pó, microcristalinos ou outros materiais sólidos para caracterização estrutural dos materiais.
[0026] Como usado aqui, a frase "graus 2-Teta ± 0,3°" indica que cada ângulo posteriormente listado tem um erro de ± 0,3°; a frase "graus 2-Teta ± 0,2°" indica que cada ângulo posteriormente listado tem um erro de ± 0,2°; e a frase "graus 2-Teta ± 0,1°" indica que cada ângulo posteriormente listado tem um erro de ± 0,1°. Por exemplo, a frase "graus 2-Teta ± 0,2° em ângulos de 1, 2 e 3"equivale à frase "graus 2-Teta em ângulos de 1 ± 0,2°, 2 ± 0,2° e 3 ± 0,2°".
[0027] Uma modalidade de tazobactam-arginina cristalina usada nas terapias de combinação aqui descritas é denominada polimorfo Ia (também referido aqui como "polimorfo Ia de tazobactam-arginina") e é caracterizada por um pa-drão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. Em outra modalidade, o polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 4,8 ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3° e cerca de 14,9° ± 0,3°. Ainda em outra modalidade, o polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 19,4 ± 0,3°, cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°.
[0028] Em outra modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo de 3-6 picos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3°, cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°.
[0029] Em outra modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo de 3-6 picos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,2°, cerca de 21,2° ± 0,2°, cerca de 4,8° ± 0,2°, cerca de 11,3° ± 0,2°, cerca de 14,9° ± 0,2°, cerca de 19,4° ± 0,2°, cerca de 22,8° ± 0,2° e cerca de 24,3° ± 0,2°. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2° e cerca de 21,2° ± 0,2°.
[0030] Ainda em outra modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo de 6-9 picos expressos em graus 2- Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3°, cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°.
[0031] Ainda em outra modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo de 6-9 picos expressos em graus 2- Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2°, cerca de 21,2° ± 0,2°, cerca de 4,8° ± 0,2°, cerca de 11,3° ± 0,2°, cerca de 14,9° ± 0,2°, cerca de 19,4° ± 0,2°, cerca de 22,8° ± 0,2° e cerca de 24,3° ± 0,2°. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,2°, cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 11,3° ± 0,2°, cerca de 14,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2°, cerca de 19,4° ± 0,2°, cerca de 21,2° ± 0,2° cerca de 22,8° ± 0,2° e cerca de 24,3° ± 0,2°.
[0032] Ainda em outra modalidade, é fornecida uma composição compre-endendo tazobactam-arginina cristalina caracterizada por um padrão de difra- ção de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta ± 0,3° em ângulos de 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2°, e 22,8°.
[0033] Ainda em outra modalidade, é fornecida uma composição compre-endendo tazobactam-arginina cristalina caracterizada por um padrão de difra- ção de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta ± 0,2° em ângulos de 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2°, e 22,8°.
[0034] Ainda em outra modalidade, é fornecida uma composição compre-endendo tazobactam-arginina cristalina caracterizada por um padrão de difra- ção de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta ± 0,1° em ângulos de 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2°, e 22,8°.
[0035] Ainda em outra modalidade, é fornecida uma composição compre-endendo tazobactam-arginina cristalina caracterizada por um padrão de difra- ção de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8°, 8,9°, 11,3°, 14,9°, 18,0°, 19,4°, 21,2°, e 22,8°.
[0036] Em uma modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos substancialmente em conformidade com a Figura 1. Em outra modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos substancialmente em conformidade com a Tabela 1.
[0037] Os compostos usados nas terapias de combinação aqui descritos também podem ser definidos por seus termogramas de calorimetria de varredura diferencial (DSC). Em uma modalidade, o polimorfo Ia se caracteriza por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C a uma temperatura de 209,2 ± 3. Em uma modalidade, o polimorfo Ia se caracteriza por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia se caracteriza por termograma de calorimetria de varredura diferencial substancialmente em conformidade com a Figura 2.
[0038] Os compostos usados nas terapias de combinação aqui descritas po-demtambém ser definidos por seus sinais de termogravimetria (TG). Em uma modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C ± 3°C. Em uma modalidade, polimorfo Ia é caracterizado por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C. Em uma modalidade particular, polimorfo Ia se caracteriza por uma curva de termogravimetria substancialmente em conformidade com a Figura 3.
[0039] Em certas modalidades, polimorfo Ia pode conter impurezas. Exem-plosnão limitantes de impurezas incluem formas de polimorfo indesejadas, ou moléculas residuais orgânicas e inorgânicas, como solventes, água e sais.
[0040] Em outra modalidade, polimorfo Ia é substancialmente livre de im-purezas. Em outra modalidade, polimorfo Ia contém menos de 10% por peso de impurezas totais. Em outra modalidade, polimorfo Ia contém menos de 5% por peso de impurezas totais. Em outra modalidade, polimorfo Ia contém menos de 1% por peso de impurezas totais. Em outra modalidade, polimorfo Ia contém menos de 0,1% por peso de impurezas totais.
[0041] Em outro aspecto, é fornecido aqui o polimorfo Ib de tazobactam- arginina cristalina. Em uma modalidade, polimorfo Ib é tazobactam-arginina tri- hidratada. Em outra modalidade, polimorfo Ib de tazobactam cristalino é carac-terizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,4° ± 0,3°, cerca de 9,7° ± 0,3°, cerca de 17,3° ± 0,3°, cerca de 20,2° ± 0,3°, e cerca de 22,0° ± 0,3°. Em uma modalidade, polimorfo Ib é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos substancialmente em conformidade com a Figura 4.
[0042] Em outro aspecto, é fornecida aqui uma combinação compreendendo um composto beta-lactâmico e uma composição compreendendo um ou mais compostos selecionados a partir de tazobactam-arginina amorfa, polimorfo Ia e polimorfo Ib. Em uma modalidade, a composição compreende um ou mais compostos selecionados a partir de tazobactam-arginina e polimorfo Ia.
[0043] Em certas modalidades, polimorfo Ia é um sólido cristalino substan-cialmente livre de tazobactam-arginina amorfa. Como usado aqui, o termo "substancialmente livre de tazobactam-arginina amorfa" significa que o com-postonão contém nenhuma quantidade significativa de tazobactam-arginina amorfa. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 95% por peso de polimorfo Ia cristalino está presente. Ainda em outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% por peso de polimorfo Ia cristalino está presente.
[0044] Em outra modalidade, polimorfo Ia é substancialmente livre de po-limorfo Ib. Como usado aqui, o termo "substancialmente livre de polimorfo Ib" significa que o composto não contém nenhuma quantidade significativa de poli-morfo Ib. Em certas modalidades, pelo menos cerca de 95% por peso de polimorfo Ia cristalino está presente. Ainda em outras modalidades da invenção, pelo menos cerca de 99% por peso de polimorfo Ia cristalino está presente.
[0045] Um "composto beta-lactâmico" é um composto possuindo uma ou oxmais frações de beta-lactama, ou seja,
I, substituído uma ou mais vezes como a valência permite. Em uma modalidade, os compostos beta-lactâmicos aqui descritos são compostos antibacterianos. Em certas modalidades não limi- tantes, os compostos beta-lactâmicos aqui descritos podem ser selecionados do grupo que consiste em penicilinas, cefalosporinas, carbapenéns e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, os compostos beta-lactâmicos são selecionados a partir dos compostos listados na Tabela 2, e isômeros, sais, ésteres, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. Os seguintes compostos são listados na Tabela 2: • Ácido (2S,5R,6R)-6-[(R)-2-(4-etil-2,3-dioxo-1-piperazinecarboxamido)-2-fenila- cetamido]-3,3-dimetil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo [3,2,0] heptano-2-carboxílico; • Ácido (2S,5R,6R)-3,3-dimetil-7-oxo-6-(2-fenilacetamido)-4-tia-1-zabici- clo[3,2,0]heptano-2-carboxílico; • Ácido (5R,6S)-6-[(1R)-1-hidroxietil]-3-({2-[(iminometil) amino] etil}tio)-7-oxo-1- azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico; • Ácido (5R,6S)-6-((R)-1-hidroxietil)-7-oxo-3-((R)-tetra-hidrofuran-2-il)-4-tia-1- azabiciclo[3,2,0]hept-2-eno-2-carboxílico; • Ácido (2S,5R,6R)-6-{[3-(2-clorofenil)-5-metil-oxazol-4-carbonil]amino}-3,3-di- metil-7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxílico; • Ácido (6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxipropan-2-iloxiimino)ace- tamido)-8-oxo-3-(piridínio-1-ilmetil)-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0] oct-2-eno-2-car- boxilato; (6R,7R,Z)-3-(acetoximetil)-7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxii- mino)acetamido)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxílico; • (6R,7R)-7-[(2Z)-2-etoxiimino-2-[5-(fosfonoamino)-1,2,4-tiadiazol-3-il]ace- til]amino]-3-[4-(1-metilpiridin-1-ium-4-il)-1,3-tiazol-2-il] sulfanil]-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato; • (6R,7R,Z)-7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(metoxiimino) acetamido)-3-((1-metilpir- rolidinium-1-il)metil)-8-oxo-5-tia-1-aza-biciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato; • Ácido (6R,7R)-3-{[(aminocarbonil)oxy]metil}-7-{[(2Z)-2-(2-furyl)-2-(metoxii- mino) acetil]amino}-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico; • Ácido (6R,7R)-7-{[(2Z)-2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il)-2-(metoxiimino)ace- til]amino}-3-{[(2-metil-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetra-hidro-1,2,4-triazin-3-il)tio]metil}- 8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxílico; • Ácido (2S,5R,6R)- 6-{[(2R)-2-amino-2-(4-hidroxifenil)-acetil]amino}-3,3-dimetil- 7-oxo-4-tia-1-azabiciclo[3,2,0]heptano-2-carboxílico; • Ácido 3-[5-(dimetilcarbamoil) pirrolidin-2-il] sulfanil-6- (1-hidroxietil)-4-metil- 7-oxo-1-azabiciclo[3,2,0] hept-2-eno-2-carboxílico; • (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato; e • 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossul- fato.
[0046] O especialista irá reconhecer que os compostos beta-lactâmicos aqui descritos têm uma ou mais frações ácidas (por exemplo, frações ácido car- boxílico) e/ou uma ou mais frações básicas (por exemplo, frações amina). Ditas frações podem ser protonadas ou desprotonadas como uma função do pKa ou pKb da fração e o pH do ambiente do composto. Todas as formas de sal resultantes da protonação ou desprotonação de um composto beta-lactâmico são contempladas pela presente divulgação.
[0047] Qualquer composto beta-lactâmico, exemplificado pelos listados acima, pode ser usado nas composições farmacêuticas aqui descritas.
[0048] O composto 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3- il]metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato (também conhecido como sulfato de ceftolozane) é um composto de cefalosporina (mostrada abaixo), cuja síntese é descrita em Patente US 7.129.232. Como fornecido aqui, ceftolozane pode ser na forma de base livre, ou sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, sulfato de ceftolozane:
[0049] O termo "composição farmacêutica" inclui preparações apropriadas para a administração para mamíferos, por exemplo, humanos. Quando os com-postos da presente invenção são administrados como fármacos aos mamíferos, por exemplo, humanos, podem ser administrados per se ou como uma composição farmacêutica contendo, por exemplo, 0,1% a 99,9% (mais preferencialmente, 0,5% a 90%) de ingrediente ativo em combinação com um carreador far- maceuticamente aceitável.
[0050] As composições farmacêuticas aqui descritas podem ser formuladas para ter qualquer concentração desejada (ou seja, qualquer concentração de tazobactam-arginina cristalina, ou um hidrato ou solvato da mesma, e qualquer concentração de um composto beta-lactâmico). Em algumas modalidades, a composição é formulada de forma que compreende pelo menos uma quantidade terapeuticamente eficaz de ambos os compostos (ou seja, uma quantidade terapeuticamente eficaz da combinação de tazobactam-arginina cristalina, ou um hidrato ou solvato da mesma, e o composto beta-lactâmico). Em algumas modalidades, a composição é formulada de forma que não causaria um ou mais efeitos colaterais indesejados.
[0051] Composições farmacêuticas incluem aquelas apropriados para ad-ministração oral, sublingual, nasal, retal, vaginal, tópica, bucal e parenteral (in-cluindo subcutânea, intramuscular e intravenosa), embora ao via mais apropriada dependa da natureza e gravidade da condição a ser tratada. As composições podem ser convenientemente apresentadas em forma farmacêutica unitária, e preparada por qualquer um dos métodos conhecidos na técnica farmacêutica. Em certas modalidades, a composição farmacêutica é formulada para administração oral na forma de uma pílula, cápsula, pastilha ou comprimido. Em outras modalidades, a composição farmacêutica está sob a forma de uma suspensão.
[0052] Composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente excipientes, estabilizadores, aditivos de ajuste de pH (por exemplo, tampões) e afins. Exemplos não limitantes destes aditivos incluem cloreto de sódio, ácido cítrico e L-arginina. Por exemplo, nas formulações do Exemplo 2 e Exemplo 3, o uso de cloreto de sódio resulta em maior estabilidade; L-arginina é usada para ajustar o pH e aumentar a solubilidade de ceftolozane; e o ácido cítrico é usado para evitar a descoloração do produto, devido à sua capacidade de quelar de íons metálicos.
[0053] As composições farmacêuticas divulgadas aqui podem ser preparadas através de liofilização (incluindo, por exemplo, coliofilização de mais de uma substância de fármaco).
[0054] Em uma modalidade particular, as composições farmacêuticas aqui descritas são formuladas para administração parenteral. Em outra modalidade particular, as composições farmacêuticas aqui descritas são formuladas para a administração por injeção ou infusão intravenosa.
[0055] Em um aspecto, é fornecida aqui uma composição farmacêutica compreendendo tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico. Em uma modalidade, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2- aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos.
[0056] Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina usada em te-rapias de combinação aqui descritas é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2- Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. Ainda em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°.
[0057] Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina usada em te-rapias de combinação aqui descritas é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2- Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2° e cerca de 21,2° ± 0,2°. Ainda em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,2°, cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 11,3° ± 0,2°, cerca de 14,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2°, cerca de 19,4° ± 0,2°, cerca de 21,2° ± 0,2° cerca de 22,8° ± 0,2° e cerca de 24,3° ± 0,2°.
[0058] Ainda em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é ca-racterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de°C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. Ainda em outra modalidade, a tazobactam-ar- ginina cristalina é caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[0059] Em uma modalidade particular, a composição farmacêutica com-preende polimorfo Ia e (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil) carbamoil]amino}- 1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2- [(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct- 2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceutica- mente aceitável, ou combinações dos mesmos, e um carreador ou diluente far- maceuticamente aceitável. Em uma modalidade preferencial, a composição far-macêutica compreende polimorfo Ia e 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carba- moil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1- metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2- en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0060] Em outro aspecto, são fornecidas aqui composições farmacêuticas preparadas de acordo com os seguintes métodos.
[0061] É fornecido aqui um método para preparar uma composição farma-cêutica compreendendo combinar tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico. Em uma modalidade, o método compreende as etapas de: (1) preparar uma mistura compreendendo tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico; (2) preparar uma solução aquosa da mistura; e (3) li- ofilizar a solução para obter dita composição farmacêutica. Em uma modalidade, o método ainda compreende reconstituir a mistura liofilizada em um solvente aquoso, de forma que a solução resultante seja apropriada para administração parenteral.
[0062] Uma tazobactam-arginina cristalina é caracterizada como descrito acima. Por exemplo, em uma modalidade do método, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados a partir de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizado por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos ex-pressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Ainda em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por ter- mograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de°C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. Ainda em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[0063] Em outra modalidade do método acima, e modalidades acima, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carba- moil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tia- diazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil} amino)-8-oxo-5-tia-1-azabi- ciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particular, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carba- moil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1- metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2- en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0064] Em uma modalidade do método, e modalidades acima, a razão molar de tazobactam-arginina cristalina para composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 1:3 a 3:1. Em outra modalidade a razão molar de tazobactam- arginina cristalina para composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 1:2 a 2:1. Em outra modalidade a razão molar de tazobactam-arginina cristalina para composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 1:0,9 a 0,9:1. Em uma modalidade particular, a razão de tazobactam-arginina cristalina para composto beta-lactâmico na mistura é cerca de 0,9:1. Em outra modalidade particular, a razão de tazobactam-arginina cristalina para composto beta-lactâmico na misturaé cerca de 1:2.
[0065] Em algumas modalidades, a mistura de tazobactam-arginina cristalina e ceftolozane ainda compreende um ou mais aditivos selecionados do grupo que consiste em L-arginina, ácido cítrico e cloreto de sódio. Em uma modalidade, a razão molar de L-arginina para composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 4:1 a 1:4. Em outra modalidade, a razão molar de L-arginina para com-postobeta-lactâmico na mistura está na faixa de 3:1 a 1:3. Em outra modalidade, a razão molar de L-arginina para composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 2:1 a 1:2. Em outra modalidade, a razão molar de L-arginina para com-postobeta-lactâmico na mistura está na faixa de cerca de 4:1 a cerca de 2:1. Em uma modalidade particular, a razão molar de L-arginina para composto beta-lac- tâmico na mistura é cerca de 1,9:1.
[0066] Em outra modalidade do método, a concentração de composto beta-lactâmico na solução aquosa é na faixa de 0,01M - 10M. Em outra modalidade, a concentração do composto beta-lactâmico na solução aquosa é na faixa de 0,01M - 1M. Em uma modalidade particular, a concentração do composto beta-lactâmico na solução aquosa é na faixa de 0,05M.
[0067] Ainda em outra modalidade do método, a solução aquosa tem um pH na faixa de 5-7. Em outra modalidade, a solução aquosa tem um pH na faixa de 5,5-6,5. Em uma modalidade particular, a solução aquosa tem um pH de cerca de 6,3.
[0068] Em outra modalidade, ceftolozane (em forma de base livre ou de sal, preferencialmente forma de sulfato de hidrogênio) e tazobactam-arginina são na razão de peso de 2:1 (ceftolozane:tazobactam-arginina), em que a razão de peso é calculada com base no peso de ceftolozane em sua forma de base livre, não sal. Por exemplo, uma dose da composição antibiótica compreendendo 300 mg sulfato de hidrogênio de ceftolozane e 150 mg tazobactam-arginina compre-ende uma quantidade de sulfato de hidrogênio de ceftolozane que corresponde a 300 mg de ceftolozane na sua forma de base livre.
[0069] Ainda em outra modalidade, ceftolozane (em forma de base livre ou de sal, preferencialmente forma de sulfato de hidrogênio) e tazobactam-arginina são na razão de peso de 2:1 (ceftolozane:tazobactam), em que a razão de peso é calculada com base nos pesos de ceftolozane e tazobactam em suas formas de base livre, não sal. Nesse sentido, em uma modalidade particular, a composição farmacêutica compreende tazobactam-arginina cristalina e sulfato de ceftolo- zane na razão correspondente a um peso equivalente de base livre de tazobac- tam e dois equivalentes de peso de base livre de ceftolozane.
[0070] Tazobactam-arginina inibe ou diminui a atividade de beta-lactamases (por exemplo, beta-lactamases bacterianas) e pode ser combinada com compostos beta-lactâmicos (por exemplo, antibióticos), assim, ampliando o espectro do composto beta-lactâmico e aumentando a eficácia do composto beta-lactâ- mico contra organismos que produzem beta-lactamase. Um composto ou uma composição possui eficácia contra um organismo se matar ou enfraquece o or-ganismo, ou inibir ou impedir a reprodução do organismo.
[0071] Em um aspecto, é fornecido aqui um método para tratar infecções bacterianas em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica preparada de acordo com os métodos descritos aqui. Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para tratar infecções bacterianas em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de tazobactam-arginina cristalina e um ou mais compostos beta-lactâmicos. Em certas modalidades dos métodos acima, a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro. Em certas modalidades, a infecção bacteriana é causada por um organismo resistentes aos antibióticos.
[0072] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para tratar infecções bacterianas em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo tazobactam-arginina cristalina e um ou mais compostos beta- lactâmicos. Em uma modalidade, o mamífero é humano. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia. Ainda em outra modalidade, dito um ou mais compostos beta-lactâmicos são selecionados a partir do grupo que consiste em penicilinas, cefalosporinas, carbapenéns e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, os compostos beta-lactâmicos são selecionados a partir dos compostos listados na Tabela 2, e isômeros, sais, ésteres, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particular, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2- aminoetil) carbamoil] amino}-1-metil-1H-pirazol-2-ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5- amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos.
[0073] Em outra modalidade particular do método, a composição farma-cêutica compreende polimorfo Ia e 5-amino-4-{[(2-aminoetil) carbamoil]amino}- 2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3- il]metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0074] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para tratar infec- ções bacterianas em um mamífero, compreendendo administrar ao dito mamífero uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um antibiótico e um composto de tazobactam-arginina cristalina (por exemplo, da forma sólida do polimorfo Ia). A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina também pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,2°, cerca de 8,9° ± 0,2°, cerca de 11,3° ± 0,2°, cerca de 14,9° ± 0,2°, cerca de 18,0° ± 0,2°, cerca de 19,4° ± 0,2°, cerca de 21,2° ± 0,2° cerca de 22,8° ± 0,2° e cerca de 24,3° ± 0,2°.
[0075] Exemplos não limitantes de infecções bacterianas que podem ser tratadas pelos métodos da invenção incluem as infecções causadas por: micro-organismos gram-positivos aeróbios e facultativos (por exemplo, Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus aga- lactiae, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Viridans grupo streptococci), micro-organismos gram-negativos aeróbios e facultativos (por exemplo, Acinetobacter baumanii, Escherichia coli, Haemophilus influenza, Kleb-siella pneumonia, Pseudomonas aeruginosa, Citrobacter koseri, Moraxella catar- rhalis, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens, Providencia stuartii, Providencia rettgeri, Salmo-nella enterica), anaeróbios gram-positivos (Clostridium perfringens) e anaeróbios gram-negativos (por exemplo, Bacteroides fragilis grupo (por exemplo, B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, e B. vulgates), Bacteroides distasonis, Prevotella melaninogenica).
[0076] Em certas modalidades dos métodos descritos aqui, a infecção bac- teriana resultantes de organismos produtores de beta-lactamase- são tratadas ou controladas. Exemplos não limitantes de organismos produtores de beta-lactamase incluem:(1) Organismos produtores de ESBL (beta-lactamases de amplo espectro) se-lecionados do grupo que consiste em Enterobacteriaceae spp.: Escherichia coli, Klebsiella spp. (incluindo K. pneumoniae e K. oxytoca), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp.) eBacteroides spp.;(2) Organismos produtores de CSBL (beta-lactamases de espectro convenci-onal) conhecidos pelos especialistas na técnica; e(3) Beta-lactamases do tipo induzível por AmpC, como Citrobacter spp., Ser- ratia spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris e Enterobacter cloacae.
[0077] Em certas modalidades dos métodos descritos aqui, a infecção bac- teriana está associada com uma ou mais das seguintes condições:
[0078] Apendicite (complicada por ruptura ou abscesso) e peritonite causada por cepas produtoras de beta-lactamase resistente à piperacilina de Escherichia coli ou membros do grupo de Bacteroides fragilis: B. fragilis, B. ovatus, B. thetaiotaomicron, ou B. vulgates;
[0079] Infecções de pele e estruturas da pele complicadas e não complicadas, incluindo celulite, abscessos cutâneos e infecções isquêmicas/pé diabético causadas por cepas produtoras de beta-lactamase resistente à piperacilina de Staphylococcus aureus;
[0080] Endometrite pós-parto ou doença inflamatória pélvica causada por cepas produtoras de beta-lactamase resistente à piperacilina de Escherichia coli;
[0081] Pneumonia adquirida na comunidade (somente gravidade moderada) causada por cepas produtoras de beta-lactamase resistente à piperacilina de Haemophilus influenza;
[0082] Pneumonia nosocomial (moderada a grave) causada por cepas pro-dutoras de beta-lactamase resistente à piperacilina de Staphylococcus aureus e por Acinetobacter baumanii, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa.
[0083] Infecções intra-abdominais complicadas; Infecções do trato urinário complicadas (cUTIs); Pielonefrite Aguda; Síndrome da Resposta Inflamatória Sis-têmica (SIRS).
[0084] Também é fornecido aqui o uso de tazobactam-arginina cristalina, e hidratos e solvatos dos mesmos, em combinação com um ou mais compostos beta-lactâmicos, para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecção bacteriana. A infecção bacteriana pode resultar de organismos gram- negativos ou gram-positivos. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalinaé polimorfo Ia. Polimorfo Ia é caracterizado como descrito acima. Dito um ou mais compostos beta-lactâmicos são selecionados a partir do grupo que consiste em penicilinas, cefalosporinas, carbapenéns e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, ditos um ou mais compostos beta-lactâmicos são selecionados a partir dos compostos listados na Tabela 2, e isômeros, sais, ésteres, hidratos, solvatos farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.
[0085] Em um aspecto, a invenção fornece tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados por via parenteral. Nor-malmente, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são ad-ministrados por via intravenosa. Em algumas modalidades, a tazobactam-argi- nina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados como uma infusão.
[0086] Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo resistente a antibiótico. Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lac- tâmico são para uso em um método para tratar uma infecção urinária complicada. Em outra modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina e com-postobeta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção in- tra-abdominal complicada. Em outra modalidade preferencial, a tazobactam-ar- ginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar pneumonia nosocomial. A tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico podem ser para uso em um método para tratar pneumonia adquirida por ventilação ou pneumonia adquirida no hospital.
[0087] Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxi- lato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino] acetil} amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0088] Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de°C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[0089] Nas modalidades mais preferenciais, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio e atazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[0090] Em um aspecto, a invenção fornece tazobactam-arginina cristalina para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, compreendendo a administração de tazobactam-arginina cristalina em combi-nação com um composto beta-lactâmico. Em uma modalidade, a tazobactam- arginina cristalina e/ou composto beta-lactâmico é administrado por via paren-teral. Normalmente, a tazobactam-arginina cristalina e/ou composto beta-lactâ- mico é administrado por via intravenosa. Em algumas modalidades, a tazobac- tam-arginina cristalina e/ou composto beta-lactâmico é administrado como uma infusão. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e o composto beta-lactâmico são administrados por via parenteral. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e o composto beta-lactâmico são administrados por via parenteral. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e o composto beta-lactâmico são administrados como uma infusão.
[0091] Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina é para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo resistente a antibiótico. Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é para uso em um método para tratar uma infecção urinária complicada. Em outra modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é para uso em um método para tratar uma infecção intra-abdominal complicada. Em outra modalidade prefe-rencial, a tazobactam-arginina cristalina é para uso em um método para tratar pneumonia nosocomial. A tazobactam-arginina cristalina pode ser para uso em um método para tratar pneumonia adquirida por ventilação ou pneumonia adquirida no hospital.
[0092] Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxi- lato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0093] Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[0094] Nas modalidades mais preferenciais, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio e atazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[0095] Em um aspecto, a invenção fornece um composto beta-lactâmico para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, compreendendo administrar um composto beta-lactâmico em combinação com tazobactam-arginina cristalina. Em uma modalidade, o composto beta-lactâmico e/ou tazobactam-arginina cristalina é administrado por via parenteral. Normal- mente, o composto beta-lactâmico e/ou tazobactam-arginina cristalina é admi-nistrada por via intravenosa. Em algumas modalidades, o composto beta-lactâ- mico e/ou tazobactam-arginina cristalina é administrado como uma infusão. Em uma modalidade, o composto beta-lactâmico e tazobactam-arginina cristalina são administrados por via parenteral. Em uma modalidade, o composto beta- lactâmico e tazobactam-arginina cristalina são administrados por via intravenosa. Em outra modalidade, o composto beta-lactâmico e tazobactam-arginina cristalina são administrados por via intravenosa como uma infusão.
[0096] Em uma modalidade, o composto beta-lactâmico é para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro. Em outra modalidade, o composto beta-lactâmico é para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo resistente a antibiótico. Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é para uso em um método para tratar uma infecção urinária complicada. Em outra modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é para uso em um método para tratar uma infecção intra-abdominal complicada. Em outra modalidade preferencial, o compostobeta-lactâmico é para uso em um método para tratar pneumonia nosocomial. O composto beta-lactâmico pode ser para uso em um método para tratar pneumonia adquirida por ventilação ou pneumonia adquirida no hospital.
[0097] Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0] oct-2-eno-2-carboxi- lato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[0098] Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[0099] Nas modalidades mais preferenciais, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossul- fato e a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[00100] Em um aspecto, a invenção fornece tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico como uma preparação combinada para uso si- multâneo, separado ou sequencial em um método para tratar uma infecção bac- teriana em um mamífero. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados por via parenteral. Normalmente, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados por via intravenosa. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados como uma infusão.
[00101] Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro. Em outra modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção bacteriana em um mamífero, em que a infecção bacteriana é causada por um organismo resistente a antibiótico. Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lac- tâmico são para uso em um método para tratar uma infecção urinária complicada. Em outra modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina e com-postobeta-lactâmico são para uso em um método para tratar uma infecção in- tra-abdominal complicada. Em outra modalidade preferencial, a tazobactam-ar- ginina cristalina e composto beta-lactâmico são para uso em um método para tratar pneumonia nosocomial. A tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico podem ser para uso em um método para tratar pneumonia adquirida por ventilação ou pneumonia adquirida no hospital.
[00102] Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[00103] Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de°C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[00104] Nas modalidades mais preferenciais, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio e a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[00105] Em um aspecto, a invenção fornece tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico para uso em terapia. Em uma modalidade, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados por via parenteral. Normalmente, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados por via intravenosa. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina e composto beta-lactâmico são administrados como uma infusão.
[00106] Em uma modalidade preferencial, o composto beta-lactâmico é (6R,7R)-3-[(5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-1-metil-1H-pirazol-2- ium-2-il)metil]-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino]acetil}amino)-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo [4,2,0]oct-2-eno-2-carboxilato, ou um isômero, sal, éster, hidrato, solvato farmaceuticamente aceitável, ou combinações dos mesmos. Em uma modalidade particularmente preferencial, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metile- tóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio-monossulfato.
[00107] Em uma modalidade preferencial, a tazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3° e cerca de 21,2° ± 0,3°. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por um padrão de difração de pó de raios X tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de cerca de 4,8° ± 0,3°, cerca de 8,9° ± 0,3°, cerca de 11,3° ± 0,3°, cerca de 14,9° ± 0,3°, cerca de 18,0° ± 0,3°, cerca de 19,4° ± 0,3°, cerca de 21,2° ± 0,3° cerca de 22,8° ± 0,3° e cerca de 24,3° ± 0,3°. Em algumas modalidades, a tazobactam-arginina cristalina é caracterizada por termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C em uma temperatura na faixa de cerca de 209,2 a cerca de 211,9. A tazobactam-arginina cristalina pode ser caracterizada por uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de cerca de 201,9°C.
[00108] Nas modalidades mais preferenciais, o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino- 1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino] acetil}amino)-2-carbóxi-8- oxo-5-tia-1-azabiciclo[4,2,0]oct-2-en-3-il] metil}-1-metil-1H-pirazólio e atazobactam-arginina cristalina é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[00109] Como usado aqui, "tratando", "tratar" ou "tratamento" descreve a gestão e os cuidados de um paciente com a finalidade de combater uma doença, condição ou distúrbio e inclui a administração de uma composição farmacêutica da presente invenção para aliviar os sintomas ou complicações de uma doença, condição ou distúrbio, ou para eliminar a doença, condição ou distúrbio. O termo "tratar"também pode incluir o tratamento de uma célula in vitro ou um modelo animal.
[00110] Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de um composto da invenção significa uma quantidade suficiente do composto para tratar o distúrbio (por exemplo, infecção bacteriana). A quantidade terapeuticamente eficaz específica que é necessária para o tratamento de qualquer paciente ou organismo particular (por exemplo, um mamífero) dependerá de uma variedade de fatores incluindo o transtorno sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico ou composição empregada; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, gênero e dieta do paciente; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usadas em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado; e fatores afins conhecidos nas técnicas médicas (ver, por exemplo, Goodman and Gilman’s, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que está incorporada aqui como referência em sua totalidade). A quantidade terapeuticamente eficaz para uma determinada situação pode ser facilmente determinada pela experimentação de rotina e encontra-se na habilidade e julgamento do clínico comum.
[00111] É fornecido aqui um método para detectar ou identificação um agente que inibirá um ou mais organismos produtores de beta-lactamase, dito método compreendendo combinar:(a) um agente de teste;(b) uma composição compreendendo um ou mais organismos produtores de beta-lactamase; e(c) um inibidor de beta-lactamase; e detectar ou medir uma mudança na atividade do organismo produtor de beta-lactamase, em que uma diminuição na atividade dos organismos produtores de beta-lactamase indica que o agente de teste inibe os organismos produtores de beta-lactamase.
[00112] Como usado no método acima, "atividade" refere-se à capacidade de o organismo produtor de beta-lactamase reproduzir e/ou infectar outro or-ganismo, ou "atividade" refere-se à presença de um indicador da capacidade de o organismo produtor de beta-lactamase reproduzir e/ou infectar outro organismo. Métodos para detectar e/ou medir as mudanças na atividade do organismo produtor de beta-lactamase são conhecidos pelos especialistas na técnica.
[00113] Em outro aspecto, é fornecido aqui um método para determinar a susceptibilidade de um organismo produtor de beta-lactamase para uma com-posição compreendendo um composto beta-lactâmico e um inibidor de beta-lactamase. A atividade in vitro de composições da invenção pode ser avaliada pelos procedimentos de teste padrão. Exemplos não limitantes desse procedimento incluem o método de Kirby-Bauer, o teste de Stokes, o teste E, diluição do caldo e diluição de ágar para determinação da concentração inibitória mínima (MIC), conforme descrito no "Approved Standard. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically," 3.sup.rd ed., publicado em 1993 por National Committee for Clinical Laboratory standards, Villanova, Pa., USA. Em certas modalidades, os métodos descritos aqui são executados usando a automação (por exemplo, Siemens’ MicroScan Systems).
[00114] Em uma modalidade dos métodos acima, o inibidor de beta-lacta-mase é tazobactam-arginina. Em uma modalidade preferencial, o inibidor de beta-lactamase é polimorfo Ia de tazobactam-arginina.
[00115] O agente de teste pode ser selecionado a partir do grupo que con-siste em penicilinas, cefalosporinas, carbapenéns e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de teste é selecionado a partir dos compostos listados na Tabela 2, e isômeros, sais, ésteres, hidratos, solvatos farmaceuti- camente aceitáveis ou combinações dos mesmos.
[00116] Em certas modalidades dos métodos descritos aqui, organismos produtores de beta-lactamase são selecionados a partir do grupo compreendendo:(1) Organismos produtores de ESBL (beta-lactamases de amplo espectro) selecionados do grupo que consiste em Enterobacteriaceae spp.: Escherichia coli, Klebsiella spp. (incluindo K. pneumoniae e K. oxytoca), Proteus mi- rabilis, Proteus vulgaris, Enterobacter spp., Serratia spp., Citrobacter spp.) e Bacteroides spp.;(2) Organismos produtores de CSBL (beta-lactamases de espectro conven-cional) conhecidos pelos especialistas na técnica; e (3) Beta-lactamases do tipo induzível por AmpC, como Citrobacter spp., Ser- ratia spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris e Enterobacter cloacae.
[00117] I. Experimentos de Difração de Pó de Raios X (XRPD) foram realiza-dos usando um Difratômetro de pó de raios X Bruker D8 Advance utilizando uma placa de silício de zero retorno, um tamanho de etapa de 0,01°, um tempo de etapa de 0,3 s/etapa, radiação Cu/Kα, tubo de alimentação de 40kV/40mA, um filtro de níquel e um detector de alta velocidade LynxEye. Uma quantidade apro-priada da amostra foi colocada diretamente no porta-amostra, pressionada plana para suavizar e analisada de 3°-40° 2θ usando óptica de Bragg-Brentano. A análise foi iniciada imediatamente após a preparação da amostra.
[00118] II. Experimentos de calorimetria de varredura diferencial (DSC) fo-ram realizado em um instrumento TA Instruments Q100. Uma faixa de tempera-tura de 40°C a 300°C com uma taxa de rampa de 10°C/minuto foi utilizada. Apro-ximadamente 1,0 mg da amostra foi pesada em uma bandeja de amostra de alu-mínio tarada e selada hermeticamente. Um pequeno buraco foi empurrado para a tampa da bandeja da amostra para permitir a liberação da pressão.
[00119] III.Experimentos de análise termogravimétrica (TGA) foram reali-zados em um instrumento TA Instruments 5000 de 20 a 300°C, com uma taxa de aquecimento de 10°C/minuto para todas as amostras.
[00120] Tazobactam-arginina amorfa (1,00 g) foi dissolvida em 10,0 mL de água deionizada. 30 mL de acetona foram adicionados à solução aquosa por adição gota a gota. A mistura repousou durante a noite em temperatura ambiente, resultando em agulhas finas brancas. Após filtração e secagem a vácuo por 4 horas, polimorfo Ia de tazobactam-arginina (516 mg) foi obtido. O espectro XRPD de um polimorfo Ia de tazobactam-arginina é mostrado na Figura 1.
[00121] Uma mistura é preparada compreendendo: polimorfo Ia de tazobactam-arginina e ceftolozane em uma razão molar na faixa de 1:2 a 2:1; L- arginina, de forma que a razão molar de L-arginina para ceftolozane é na faixa de 4:1 a 1:4; ácido cítrico, de forma que o pH de uma solução aquosa da mistura está na faixa de 5-7; e cloreto de sódio, de forma que a concentração de cloreto de sódio em solução aquosa da mistura está na faixa de 0,1M - 1 M. A mistura é dissolvida em água deionizada, de forma que a razão molar de ceftolozane na solução aquosa é na faixa de 0,01M - 10M. A solução aquosa resultante é então liofilizada para gerar a composição farmacêutica do título.
[00122] As formulações A-D da Tabela 3 foram preparadas como segue:
[00123] Formulação A: 1,237 g (1,5 mmol) de 90% sulfato de ceftolozane, 0,62 g (3,56 mmol) de L-arginina, 0,022 g (0,115 mmol) de ácido cítrico, 0,49 g (8,39 mmol) de NaCl foram dissolvidos em 30 mL de água (pH final 5,81), em seguida, filtrados através de uma membrana de 0,2 μm e liofilizados 24 h para obter um pó esbranquiçado, 2,2 g. Uma porção de 480 mg foi usada para teste de estabilidade em 25 °C (60% RH).
[00124] Formulação B: 1,237 g (1,5 mmol) de 90% sulfato de ceftolozane, 0,93 g (5,34 mmol) de L-arginina, 0,022 g (0,115 mmol) de ácido cítrico, 0,50 g (1,67 mmol) de ácido tazobactam e 0,49 g (8,39 mmol) de NaCl foram dissolvidos em 30 mL de água (pH final 6,72), em seguida, filtrados através de uma membrana de 0,2 μm e liofilizados 24 h para obter um pó esbranquiçado, 3,22 g. Uma porção de 490 mg foi usada para teste de estabilidade em 25 °C (60% RH).
[00125] Formulação C: 1,237 g (1,5 mmol) de 90% sulfato de ceftolozane, 0,62 g (3,56 mmol) de L-arginina, 0,022 g (0,115 mmol) de ácido cítrico, 0,49 g (8,39 mmol) de NaCl foram dissolvidos em 30 mL de água (pH resultante 6,34), em seguida, adicionados 0,79 g (1,67 mmol) de polimorfo Ia de tazobactam-ar- ginina e agitados para dissolver (pH final 6,30), filtrados através de uma membrana de 0,2 μm e liofilizados 24 h para obter um pó esbranquiçado, 3,10 g. Uma porção de 510 mg foi usada para teste de estabilidade em 25 °C (60% RH).
[00126] Formulação D: 1,0 g da Formulação A (0,7 mmol sulfato de cefto- lozane; 1,67 mmol L-arginina) e 0,21 g (0,65 mmol) tazobactam sódio foram dis-solvidos em 20 mL de água (pH final 5,89), em seguida, filtrados através de uma membrana de 0,2 μm, e liofilizados 24 h para obter um pó esbranquiçado, 1,074 g. Uma porção de 195 mg foi testada para estabilidade em 25° C (60% RH).
[00127] As formulações acima foram analisadas por HPLC nos seguintes pontos de tempo: T0: (Imediatamente após a liofilização); T1 (Depois de um mês a 25 °C e umidade relativa de 60%); e T2 (Depois de três meses a 25 °C e umidade relativa de 60%).
[00128] Das três formulações contendo tazobactam (B, C e D), formulação D (contendo tazobactam sódio) apresentou o mais elevado grau de decomposição de ceftolozane em T2. A formulação B (contendo ácido tazobactam e L-argi- nina) apresentou menos decomposição de ceftolozane do que a formulação D, e formulação C (contendo polimorfo Ia de tazobactam-arginina) apresentou sig-nificativamente menor decomposição de ceftolozane do que a formulação B. A formulação C também apresentou significativamente menores quantidades de subprodutos com tempos de retenção de 0,150, 0,429 e 1,22 minutos, mostrados na Figura 5. Esses resultados estão resumidos na Tabela 4.Tabelas Tabela 1: Dados de Varredura XRPD do Polimorfo Ia de Tazobactam-Argi- nina (Figura 1)
Tabela 2: Compostos beta-lactâmicos
Tabela 3: Formulações de sulfato de ceftolozane
Tabela 4: Dados de estabilidade para formulações da Tabela 1 a 25 °C(60% RH), T1 (1 mês), T2 (3 mês)
Continuação
Claims (23)
1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico, em que o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2- aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio monossulfato; e em que a tazobactam-arginina cristalina: (i) tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3° e 21,2° ± 0,3°; (ii) tem por característica um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C a uma temperatura na faixa de 209,2 a 211,9; ou (iii) tem por característica uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C ± 3°C.
2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a tazobactam-arginina cristalina tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3° e 21,2° ± 0,3°.
3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que a tazobactam-arginina cristalina tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo picos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 4,8° ± 0,3°, 8,9° ± 0,3°, 11,3° ± 0,3°, 14,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3°, 19,4° ± 0,3°, 21,2° ± 0,3°, 22,8° ± 0,3° e 24,3° ± 0,3°.
4. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a tazobactam-arginina cristalina tem por característica um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C a uma temperatura na faixa de 209,2 a 211,9.
5. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a tazobactam-arginina cristalina tem por característica uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C ± 3°C.
6. Método para fazer uma composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende combinar tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico, em que o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2- aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio monossulfato; e em que a tazobactam-arginina cristalina: (1) tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3° e 21,2° ± 0,3°; (11) tem por característica um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C a uma temperatura na faixa de 209,2 a 211,9; ou (111) tem por característica uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C ± 3°C, o método sendo realizado através das seguintes etapas: (112) preparar uma mistura compreendendo tazobactam-arginina cristalina e o composto beta-lactâmico 5-amino-4-{[(2-aminoetil)carbamoil]amino}-2- {[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-[(1-carbóxi-1- metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2- en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio monossulfato; (113) preparar uma solução aquosa a partir da mistura; e (114) liofilizar a solução para obter a referida composição farmacêutica.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a tazobactam-arginina cristalina tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos selecionados de 8,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3° e 21,2° ± 0,3°.
8. Método de acordo a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar de tazobactam-arginina cristalina para o composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 1:2 a 2:1.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a razão de tazobactam-arginina cristalina para o composto beta-lactâmico na mistura é de 0,9:1.
10. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende ainda um ou mais aditivos selecionados a partir da lista consistindo em: L-arginina, ácido cítrico e cloreto de sódio.
11. Método de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que a razão molar de L-arginina para o composto beta-lactâmico na mistura está na faixa de 4:1 a 2:1.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que a razão molar de L-arginina para o composto beta-lactâmico na mistura é de 1,9:1.
13. Método de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a solução aquosa tem um pH na faixa de 5,5 a 6,5.
14. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de ser preparada de acordo com o método definido na reivindicação 6 ou 7.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de ser formulada para administração por injeção ou infusão intravenosa.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ser para tratamento de infecções bacterianas em um mamífero.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por um organismo produtor de beta-lactamase de amplo espectro.
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é causada por um organismo resistente a antibiótico.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção do trato urinário complicada.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é uma infecção intra-abdominal complicada.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que a infecção bacteriana é uma pneumonia nosocomial.
22. Uso de tazobactam-arginina cristalina e um composto beta-lactâmico, em que o composto beta-lactâmico é 5-amino-4-{[(2- aminoetil)carbamoil]amino}-2-{[(6R,7R)-7-({(2Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3- il)-2-[(1-carbóxi-1-metiletóxi)imino]acetil}amino)-2-carbóxi-8-oxo-5-tia-1- azabiciclo[4.2.0]oct-2-en-3-il]metil}-1-metil-1H-pirazólio monossulfato; e em que a tazobactam-arginina cristalina: (i) tem por característica um padrão de difração de raios X em pó tendo um ou mais picos característicos expressos em graus 2-Teta em ângulos de 8,9° ± 0,3°, 18,0° ± 0,3° e 21,2° ± 0,3°; (ii) tem por característica um termograma de calorimetria de varredura diferencial tendo um pico característico expresso em unidades de °C a uma temperatura na faixa de 209,2 a 211,9; ou (iii) tem por característica uma curva de termogravimetria com uma temperatura de início de 201,8°C ± 3°C; o uso sendo caracterizado pelo fato de ser para a preparação de formas de dosagem unitárias únicas ou diferentes para o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero.
23. Uso da composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de um medicamento para o tratamento de infecções bacterianas em um mamífero.
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