JP2648750B2 - β−ラクタム誘導体の製造方法 - Google Patents
β−ラクタム誘導体の製造方法Info
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- JP2648750B2 JP2648750B2 JP63050230A JP5023088A JP2648750B2 JP 2648750 B2 JP2648750 B2 JP 2648750B2 JP 63050230 A JP63050230 A JP 63050230A JP 5023088 A JP5023088 A JP 5023088A JP 2648750 B2 JP2648750 B2 JP 2648750B2
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- lactam derivative
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、β−ラクタム誘導体の製造方法に関する。
従来の技術 従来、一般式 〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として電子供与性を有
するベンジル基、フエニル環上に電子供与性基を有する
ことのあるジフエニルメチル基又はtert−ブチル基を示
す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体の保護基を脱離し、式 で表わされるβ−ラクタム誘導体を製造する方法は、該
化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤として最近新規に見い
出された化合物であるために、殆ど知られていない。
するベンジル基、フエニル環上に電子供与性基を有する
ことのあるジフエニルメチル基又はtert−ブチル基を示
す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体の保護基を脱離し、式 で表わされるβ−ラクタム誘導体を製造する方法は、該
化合物がβ−ラクタマーゼ阻害剤として最近新規に見い
出された化合物であるために、殆ど知られていない。
カルボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体の一
般的な脱保護法としては、例えば貴金属触媒を用いて接
触還元する方法、酸で処理する方法等が知られている。
更に後者の方法には、トリフルオロ酢酸を使用する方法
〔ジヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイア
テイー，91,5674（1969）〕、蟻酸を使用する方法〔ケ
ミカル フアーマシユーテイカル ブリテイン，30,454
5（1982）〕、アニソールの存在下に塩化アルミニウム
と反応させる方法〔テトラヘドロン レターズ,2793（1
979）〕等がある。然るにこれら従来の方法には以下に
示す欠点がある。
般的な脱保護法としては、例えば貴金属触媒を用いて接
触還元する方法、酸で処理する方法等が知られている。
更に後者の方法には、トリフルオロ酢酸を使用する方法
〔ジヤーナル オブ アメリカン ケミカル ソサイア
テイー，91,5674（1969）〕、蟻酸を使用する方法〔ケ
ミカル フアーマシユーテイカル ブリテイン，30,454
5（1982）〕、アニソールの存在下に塩化アルミニウム
と反応させる方法〔テトラヘドロン レターズ,2793（1
979）〕等がある。然るにこれら従来の方法には以下に
示す欠点がある。
貴金属触媒を用いて接触還元する方法では、高価な貴
金属触媒を多量に使用する必要があり、またこの方法で
は保護基がtert−ブチル基である場合には該基を脱離す
ることができない。更にこの保護基がフエニル環上に置
換基として電子供与性基を有するベンジル基又はフエニ
ル環上に置換基として電子供与性基を有するジフエニル
メチル基である場合にも、これらの基を脱離できない場
合が多い。
金属触媒を多量に使用する必要があり、またこの方法で
は保護基がtert−ブチル基である場合には該基を脱離す
ることができない。更にこの保護基がフエニル環上に置
換基として電子供与性基を有するベンジル基又はフエニ
ル環上に置換基として電子供与性基を有するジフエニル
メチル基である場合にも、これらの基を脱離できない場
合が多い。
酸を使用する方法では、式（II）で表わされるβ−ラ
クタム誘導体が強酸に対して不安定であるにも拘らず、
強酸を少なくとも化学量論的な量使用することが必要で
あり、そのため該方法で生成した式（II）で表わされる
β−ラクタム誘導体が分解されて、該誘導体の収率が低
下するという欠点がある。
クタム誘導体が強酸に対して不安定であるにも拘らず、
強酸を少なくとも化学量論的な量使用することが必要で
あり、そのため該方法で生成した式（II）で表わされる
β−ラクタム誘導体が分解されて、該誘導体の収率が低
下するという欠点がある。
例えばトリフルオロ酢酸を使用する場合、多量のトリ
フルオロ酢酸を使用して一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘
導体の脱保護を行ない、反応終了後トリフルオロ酢酸を
回収し、再使用しようとしても多量のロスを見込まねば
ならず、また回収を行なっている間にトリフルオロ酢酸
に不安定な式（II）の化合物が分解されるために、該化
合物の収率がより一層低下する（後記比較例１参照）。
フルオロ酢酸を使用して一般式（Ｉ）のβ−ラクタム誘
導体の脱保護を行ない、反応終了後トリフルオロ酢酸を
回収し、再使用しようとしても多量のロスを見込まねば
ならず、また回収を行なっている間にトリフルオロ酢酸
に不安定な式（II）の化合物が分解されるために、該化
合物の収率がより一層低下する（後記比較例１参照）。
また蟻酸を使用する方法でも、上記と同様であり、高
価な98〜100％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用する
必要がある。そして、これを回収、再使用するために例
えば減圧留去を行なうと、酸に不安定な式（II）の化合
物が分解し、該化合物の収率が低下する（後記比較例２
参照）。
価な98〜100％蟻酸を反応溶媒として大過剰に使用する
必要がある。そして、これを回収、再使用するために例
えば減圧留去を行なうと、酸に不安定な式（II）の化合
物が分解し、該化合物の収率が低下する（後記比較例２
参照）。
またアニソールの存在下塩化アルミニウムと反応させ
る方法では、空気中の水分と発熱反応し塩酸が発生する
という取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須
である上、反応又は後処理中に反応混合物が強酸性とな
るために、強酸に不安定な式（II）の化合物が分解し、
該化合物の収率が低下する。更に反応後の処理において
大量の水酸化アルミニウムを処理する必要が生じてくる
（後記比較例３参照）。
る方法では、空気中の水分と発熱反応し塩酸が発生する
という取扱上問題のある塩化アルミニウムの使用が必須
である上、反応又は後処理中に反応混合物が強酸性とな
るために、強酸に不安定な式（II）の化合物が分解し、
該化合物の収率が低下する。更に反応後の処理において
大量の水酸化アルミニウムを処理する必要が生じてくる
（後記比較例３参照）。
発明が解決しようとする問題点 本発明の目的は、上記従来法の如き難点がなく、安全
かつ簡便な操作で、工業的に有利な方法で、式（II）で
表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る方
法を提供することにある。
かつ簡便な操作で、工業的に有利な方法で、式（II）で
表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る方
法を提供することにある。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、先に記した従来法の如き難点がない、
式（II）で表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で得
る製造法を鋭意検討した結果、クレゾールと一般式
（Ｉ）の化合物とを、新たに酸を加えることなく、反応
温度50〜55℃で反応させると、フエノール類の中でも特
にクレゾールを使用することにより、極めて高収率で目
的物が得られることを見い出し、ここに本発明を完成す
るに至った。
式（II）で表わされるβ−ラクタム誘導体を高収率で得
る製造法を鋭意検討した結果、クレゾールと一般式
（Ｉ）の化合物とを、新たに酸を加えることなく、反応
温度50〜55℃で反応させると、フエノール類の中でも特
にクレゾールを使用することにより、極めて高収率で目
的物が得られることを見い出し、ここに本発明を完成す
るに至った。
即ち、本発明は、上記一般式（Ｉ）で表わされるカル
ボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体をクレゾー
ルと反応させることを特徴とする式（II）で表わされる
β−ラクタム誘導体の製造方法に係る。
ボキシル基が保護されたβ−ラクタム誘導体をクレゾー
ルと反応させることを特徴とする式（II）で表わされる
β−ラクタム誘導体の製造方法に係る。
本明細書において、Ｒで示される保護基の具体例とし
ては、ｐ−メトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジル、3,5−ジメトキシ−
４−ヒドロキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジ
ル、ジフエニルメチル、ジトリルメチル、ジアニシルメ
チル、tert−ブチル基等を例示できる。
ては、ｐ−メトキシベンジル、3,4,5−トリメトキシベ
ンジル、2,4−ジメトキシベンジル、3,5−ジメトキシ−
４−ヒドロキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジ
ル、ジフエニルメチル、ジトリルメチル、ジアニシルメ
チル、tert−ブチル基等を例示できる。
本発明で使用されるクレゾールは、ｏ−クレゾール、
ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール等である。特に好まし
くはｍ−クレゾールが使用される。
ｍ−クレゾール、ｐ−クレゾール等である。特に好まし
くはｍ−クレゾールが使用される。
本発明を実施するには、上記一般式（Ｉ）で表わされ
るβ−ラクタム誘導体をクレゾールと反応させる。反応
温度は50〜55℃が最もよい。クレゾールの使用量は、化
合物（Ｉ）に対して５〜15倍量がよい。酸触媒は加える
必要がなく、加えると目的物の収率が低下する。
るβ−ラクタム誘導体をクレゾールと反応させる。反応
温度は50〜55℃が最もよい。クレゾールの使用量は、化
合物（Ｉ）に対して５〜15倍量がよい。酸触媒は加える
必要がなく、加えると目的物の収率が低下する。
上記反応の終了後、生成する式（II）のβ−ラクタム
誘導体を単離するには通常の後処理を行なえばよいが、
例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムと疎水性
有機溶媒とを加え、式（II）のβ−ラクタム誘導体を水
層に抽出し、その水層を酸性とすることにより、目的の
化合物（II）を晶析させる。また有機層を蒸留すること
により、抽出溶媒及び使用したクレゾールを回収し、再
使用することができる。
誘導体を単離するには通常の後処理を行なえばよいが、
例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムと疎水性
有機溶媒とを加え、式（II）のβ−ラクタム誘導体を水
層に抽出し、その水層を酸性とすることにより、目的の
化合物（II）を晶析させる。また有機層を蒸留すること
により、抽出溶媒及び使用したクレゾールを回収し、再
使用することができる。
尚、上記式（II）の化合物の医薬上許容される塩は、
該化合物（II）から常法に従い容易に製造され得る。
該化合物（II）から常法に従い容易に製造され得る。
発明の効果 本発明の方法によれば、カルボキシル基の保護された
β−ラクタム誘導体（Ｉ）から、該保護基を簡便な方法
で脱離することができる。また本発明では、従来法の如
く多量の酸を使用する必要はないので、上記反応で生成
するβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る。しかも
本発明では、使用したクレゾール、抽出溶媒等を効率よ
く回収し得るので、経済面でも優れている。
β−ラクタム誘導体（Ｉ）から、該保護基を簡便な方法
で脱離することができる。また本発明では、従来法の如
く多量の酸を使用する必要はないので、上記反応で生成
するβ−ラクタム誘導体を高収率で製造し得る。しかも
本発明では、使用したクレゾール、抽出溶媒等を効率よ
く回収し得るので、経済面でも優れている。
実施例 以下に実施例及び比較例を掲げて本発明をより一層明
らかにする。
らかにする。
実施例１ ｍ−クレゾール80mlを50〜55℃に加温しているところ
へ、Ｒがジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）10gを
加え、温度を維持しながら２時間反応を行なった。反応
終了後、メチルイソブチルケトン240mlを加え、０〜５
℃に冷却した。水23ml、次いで炭酸水素ナトリウム2.3g
を加え、抽出を行なった。有機層を分離し、それに水12
ml、炭酸水素ナトリウム0.7gを加え、再度抽出を行なっ
た。分離した水層を合せて、メチルイソブチルケトン18
mlで洗浄し、０〜５℃に冷却、6N−塩酸を加えてpH＝１
に調整した。析出した化合物（II）を別し、少量の冷
水で洗浄し乾燥すると、化合物（II）の白色結晶が得ら
れた。収率95％ このもののNMRスペクトルは、別途合成された化合物
（II）のNMRスペクトルと一致した。
へ、Ｒがジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）10gを
加え、温度を維持しながら２時間反応を行なった。反応
終了後、メチルイソブチルケトン240mlを加え、０〜５
℃に冷却した。水23ml、次いで炭酸水素ナトリウム2.3g
を加え、抽出を行なった。有機層を分離し、それに水12
ml、炭酸水素ナトリウム0.7gを加え、再度抽出を行なっ
た。分離した水層を合せて、メチルイソブチルケトン18
mlで洗浄し、０〜５℃に冷却、6N−塩酸を加えてpH＝１
に調整した。析出した化合物（II）を別し、少量の冷
水で洗浄し乾燥すると、化合物（II）の白色結晶が得ら
れた。収率95％ このもののNMRスペクトルは、別途合成された化合物
（II）のNMRスペクトルと一致した。
実施例２ Ｒがｐ−メトキシベンジル基である化合物（Ｉ）を実
施例１と同様に反応させると、化合物（II）が収率96％
で得られた。
施例１と同様に反応させると、化合物（II）が収率96％
で得られた。
実施例３ Ｒがtert−ブチル基である化合物（Ｉ）を実施例１と
同様に反応させると、化合物（II）が収率91％で得られ
た。
同様に反応させると、化合物（II）が収率91％で得られ
た。
比較例１ Ｒがジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）0.5gに1,
2−ジクロロエタン5mlを加えて懸濁液とし、アニソール
0.11mlを添加した。次いでトリフルオロ酢酸0.54mlを滴
下することにより、全体が溶液となり、温度を維持しな
がら化合物（II）の収率が最高になる時間まで反応を続
けた。HPLC分析の結果を第１表に示す。
2−ジクロロエタン5mlを加えて懸濁液とし、アニソール
0.11mlを添加した。次いでトリフルオロ酢酸0.54mlを滴
下することにより、全体が溶液となり、温度を維持しな
がら化合物（II）の収率が最高になる時間まで反応を続
けた。HPLC分析の結果を第１表に示す。
第１表から明らかなように、原料が消失するまでに生
成物の分解が見られる。
成物の分解が見られる。
比較例２ 99％蟻酸2.5mlを40℃に加温しているところへ、Ｒが
ジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）0.5gを添加し、
温度を維持しながら30分反応を行なった。HPLC分析の結
果を下記に記す。
ジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）0.5gを添加し、
温度を維持しながら30分反応を行なった。HPLC分析の結
果を下記に記す。
原料は30分にて約３％まで消費された。
副生成物が多く生成した。
目的物（II）の収率は20％であった。
99％蟻酸1mlを30℃に加温しているところへ、Ｒがジ
フエニルメチル基である化合物（Ｉ）0.5gを添加し、次
いでアニソール0.22mlを滴下した。温度を維持しながら
３時間撹拌した。HPLC分析の結果を下記に示す。
フエニルメチル基である化合物（Ｉ）0.5gを添加し、次
いでアニソール0.22mlを滴下した。温度を維持しながら
３時間撹拌した。HPLC分析の結果を下記に示す。
原料が10.5％残った。
目的物（II）の収率は46.7％であった。
時間を延長すると、目的物（II）の収率が分解のため
に低下した。
に低下した。
比較例３ 塩化アルミニウム408mgをニトロメタン10mlに溶解し
た。一方、Ｒがジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）
0.5g及びアニソール0.66mlをジクロロメタン10mlに溶解
した液へ、氷浴中にて冷却下、先の塩化アルミ溶液を添
加した。冷却下に２時間反応を行なった。HPLC分析の結
果は、下記第２表の通りである。
た。一方、Ｒがジフエニルメチル基である化合物（Ｉ）
0.5g及びアニソール0.66mlをジクロロメタン10mlに溶解
した液へ、氷浴中にて冷却下、先の塩化アルミ溶液を添
加した。冷却下に２時間反応を行なった。HPLC分析の結
果は、下記第２表の通りである。
下記第３表に示す条件とする以外は上記と同様に処理
した。結果を第３表に併せて示す。
した。結果を第３表に併せて示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 松村 清利 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 河原 一郎 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 賀勢 健治 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 鈴木 大助 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島工場内 (72)発明者 島林 昭裕 徳島県徳島市川内町加賀須野463番地 大塚化学株式会社徳島工場内 (56)参考文献 特開 昭60−84291（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−185589（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−118790（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- 【請求項１】一般式 〔式中Ｒはフエニル環上に置換基として電子供与性基を
有するベンジル基、フエニル環上に電子供与性基を有す
ることのあるジフエニルメチル基又はtert−ブチル基を
示す。〕 で表わされるカルボキシル基が保護されたβ−ラクタム
誘導体をクレゾールと反応させることを特徴とする式 で表わされるβ−ラクタム誘導体の製造方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63050230A JP2648750B2 (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
| ES89103587T ES2048222T3 (es) | 1988-03-02 | 1989-03-01 | Procedimiento para preparar derivados de beta-lactama. |
| EP89103587A EP0331146B1 (en) | 1988-03-02 | 1989-03-01 | Process for preparation of beta-lactam derivatives |
| US07/317,322 US4925934A (en) | 1988-03-02 | 1989-03-01 | Process for preparation of beta-lactam derivatives |
| DE89103587T DE68912160T2 (de) | 1988-03-02 | 1989-03-01 | Verfahren zur Herstellung von beta-Lactamderivaten. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63050230A JP2648750B2 (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01224379A JPH01224379A (ja) | 1989-09-07 |
| JP2648750B2 true JP2648750B2 (ja) | 1997-09-03 |
Family
ID=12853222
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63050230A Expired - Lifetime JP2648750B2 (ja) | 1988-03-02 | 1988-03-02 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4925934A (ja) |
| EP (1) | EP0331146B1 (ja) |
| JP (1) | JP2648750B2 (ja) |
| DE (1) | DE68912160T2 (ja) |
| ES (1) | ES2048222T3 (ja) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5070194A (en) * | 1985-05-17 | 1991-12-03 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Method for production of β-lactam derivatives |
| JP3743822B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3743823B2 (ja) * | 2000-08-11 | 2006-02-08 | 大塚化学ホールディングス株式会社 | ペニシリン結晶及びその製造法 |
| JP3306473B1 (ja) * | 2001-05-01 | 2002-07-24 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム化合物の無水結晶及びその製造法 |
| KR100431052B1 (ko) * | 2001-10-08 | 2004-05-12 | 주식회사 네오텍리서치 | 표면 굴곡에 의하여 형성된 다중 영역 효과를 가지는 액정표시 장치 |
| TW200519119A (en) | 2003-10-10 | 2005-06-16 | Otsuka Chemical Co Ltd | PENAM crystal and process for producing the same |
| US20060173177A1 (en) | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Gego Csaba L | Process for preparation of penam derivatives |
| UA115966C2 (uk) * | 2010-11-25 | 2018-01-25 | Аллекра Серап'Ютікс Гмбх | ЗАСТОСУВАННЯ β-ЛАКТАМНИХ СПОЛУК ДЛЯ ЛІКУВАННЯ БАКТЕРІАЛЬНИХ ІНФЕКЦІЙ АБО ЗАПОБІГАННЯ ЦИМ ІНФЕКЦІЯМ |
| US8476425B1 (en) | 2012-09-27 | 2013-07-02 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Tazobactam arginine compositions |
| RU2671485C2 (ru) * | 2012-09-27 | 2018-11-01 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Антибиотические композиции тазобактама аргинина |
| US9872906B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-01-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| CA2906151A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ceftolozane antibiotic compositions |
| US20140274997A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Cephalosporin pharmaceutical compositions |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| US8906898B1 (en) | 2013-09-27 | 2014-12-09 | Calixa Therapeutics, Inc. | Solid forms of ceftolozane |
| CN107033161B (zh) * | 2017-05-04 | 2019-01-01 | 石家庄万业化工科技有限公司 | 一种他唑巴坦酸的合成方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH064638B2 (ja) * | 1985-05-17 | 1994-01-19 | 大塚化学株式会社 | β−ラクタム誘導体の製造方法 |
| US4891369A (en) * | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
-
1988
- 1988-03-02 JP JP63050230A patent/JP2648750B2/ja not_active Expired - Lifetime
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1989
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