CN107033161B - 一种他唑巴坦酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种他唑巴坦酸的合成方法，包括如下步骤：（a）以6‑APA为起始原料，十六烷基三甲基硫酸氢铵为催化剂，在Oxone的氧化作用下得到化合物A；化合物A发生去氨基反应得到化合物B；化合物B发生酯化反应得到化合物C；（b）化合物C和2‑巯基苯并噻唑经减压回流得到化合物D；化合物D和溴化铜在超声波震荡下得到化合物E；化合物E和1H‑1,2,3‑三氮唑反应得到化合物F；（c）化合物F在双氧水和乙酸酐作用下得到化合物G；化合物G与苯甲醚反应得到他唑巴坦酸。本发明直接将6‑APA中的氨基重氮化，再脱去重氮基，利用减压回流和超声波震荡，并采用双氧水和乙酸酐作为氧化剂，减少了副产物的生成，有效提高了他唑巴坦酸的收率和质量。

Description

一种他唑巴坦酸的合成方法
技术领域
本发明涉及一种β-内酰胺酶抑制剂的合成方法，具体地说是涉及一种他唑巴坦酸的合成方法。
背景技术
他唑巴坦酸的化学名为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，分子式：C10H12N4O5S，分子量：300.29，CAS号：89786-04-9，结构如下：
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂。1992年他唑巴坦钠/哌拉西林钠的复合制剂(1∶8)首次在法国上市，用于治疗多种细菌感染。他唑巴坦具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点，是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，国内外已有多家科研单位和生产厂家对其合成进行了广泛的研究，并取得了一定的成果。
邓勇等人(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了以6-APA为原料，经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再与2-巯基苯并噻唑缩合后，经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸，总收率为16.3％。该法的缺点是合成路线较长，总收率不理想。
丁成荣等人(丁成荣，夏光华，沈方烈，徐丹敏，张国富.他唑巴坦的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2012.)报道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯为原料，经碘代、1,2,3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦，4步总收率为51.3％。该法虽然反应步骤少，总收率高，但起始原料价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产。
Taniguchi,M.等(EP 0331146，1989)等以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。
Sigeru,Torii等(US 4898939[P],1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，总收率达8％以上。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。
Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线。虽然青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜，但在该合成工艺中使用了危险易爆的物质，并且在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率低。
综上所述，目前他唑巴坦的合成步骤长，合成技术复杂，副产物较多，收率低，生产成本高，环境污染严重，目前国内对他唑巴坦的研究尚未取得令人满意的结果，因此，研究出切实可行的适合于工业化大生产的工艺路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一种他唑巴坦酸的合成方法，以解决现有合成工艺步骤长、过程复杂、副产物多、收率低等问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种他唑巴坦酸的合成方法，包括如下步骤：
(a)以6-APA为起始原料，十六烷基三甲基硫酸氢铵为催化剂，在Oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4复合盐)的氧化作用下得到化合物A；化合物A在H3PO2和NaNO2/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物B；在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，化合物B在甲基磺酰氯作用下和二苯甲醇发生酯化反应得到化合物C，反应式为：
(b)化合物C和2-巯基苯并噻唑经过减压回流得到化合物D；化合物D和溴化铜在超声波震荡下得到化合物E；以THF为溶剂，在叔丁醇钾作用下，化合物E和1H-1,2,3-三氮唑反应得到化合物F，反应式如下：
(c)以二氯甲烷/丙酮为混合溶剂，多聚磷酸钠为稳定剂，化合物F在50％双氧水和乙酸酐的作用下得到化合物G；在二氯甲烷、甲醇和三氟乙酸的混合溶剂中，化合物G与苯甲醚反应得到他唑巴坦酸，反应式如下：
步骤(a)化合物A的合成中，反应溶剂为丙酮/水混合溶剂，丙酮与水的体积比为1∶3；十六烷基三甲基硫酸氢铵与6-APA的摩尔比为0.1∶1，Oxone与6-APA的摩尔比为0.5～0.6∶1，反应温度为-10～10℃。
步骤(a)化合物B的合成中，所述HCl的质量分数为36％，其与6-APA的质量比为2.0～3.0∶1；6-APA与H3PO2和NaNO2的摩尔比为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5，反应温度为-20～-10℃。
步骤(a)化合物C的合成中，在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，丙酮占二氯甲烷体积的15％～25％；6-APA与甲基磺酰氯、碳酸钾、二苯甲醇的摩尔比为1∶1.0～1.1∶2.0～2.2∶1.0～1.1，反应温度为20～30℃。
步骤(b)化合物D的合成中，化合物C与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1∶1，反应溶剂为甲苯，减压回流温度为70～80℃。
步骤(b)化合物E的合成中，化合物C与溴化铜的摩尔比为1∶1.0～1.1，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种，优选二氯甲烷，反应温度为10～20℃。
步骤(b)化合物F的合成中，化合物E与叔丁醇钾和1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.1，反应温度为10～20℃。
步骤(c)化合物G的合成中，在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，二氯甲烷与丙酮的体积比为2∶1；化合物F、双氧水和乙酸酐的摩尔比为1∶2.0～3.0∶2.0～3.0；多聚磷酸钠的质量为质量分数为50％双氧水的0.15％，反应温度为0～5℃。
步骤(c)他唑巴坦酸的合成中，二氯甲烷、甲醇和三氟乙酸的体积比为3∶1∶1，化合物F与苯甲醚的摩尔比为1∶1.0～1.1，反应温度为5～10℃。
本发明在步骤(a)中直接将原料6-APA中的氨基重氮化，再利用次磷酸脱去重氮基，且采用丙酮/水作为制备化合物A的溶剂，有效避免了烷氧基取代副产物的生成；在步骤(b)中，利用减压回流和超声波震荡，降低了反应温度，缩短了反应时间，减少了热力学控制的六元环副产物的生成，提高了中间体F的收率和质量；在步骤(c)中，采用质量分数为50％的双氧水和乙酸酐作为氧化剂，取代常规的高锰酸钾，减少了固废，避免了紫红色高锰酸钾对化合物G颜色所产生的不利影响及重金属锰的残留问题，提高了化合物G的质量，从而有效提高他唑巴坦酸的收率和质量。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1化合物C的合成
向1000mL四口瓶中投入300mL水、100mL丙酮、21.63g(0.10mol)6-APA，3.82g(0.01mol)十六烷基三甲基硫酸氢铵，搅拌降温至0～5℃，耗时30min分批投入33.81g(0.055mol)Oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4复合盐)，在0～5℃下反应2h，待HPLC检测6-APA残留小于1％时，结束反应，得到化合物A。
将上述反应体系降温至-20～-10℃，加入50g质量分数为36％的盐酸，滴加26.4g质量分数50％的次磷酸水溶液(次磷酸为0.20mol)，滴毕，再滴加46.0g质量分数为30％的亚硝酸钠水溶液(亚硝酸钠为0.20mol)，滴毕，保温2h，待HPLC检测化合物A残留小于1％时，结束反应，得到化合物B。
将上述反应体系升温至10～20℃，加入50g NaCl，搅拌溶解，用200mL/次二氯甲烷萃取3次，二氯甲烷层加入无水硫酸镁干燥，要求水分小于0.5％，滤去无水硫酸镁，再向滤液中加入100mL丙酮，19.35g(0.105mol)二苯甲醇，29.02g(0.21mol)碳酸钾，控温20～30℃，滴加12.03g(0.105mol)甲基磺酰氯，滴毕保温4h，待HPLC检测化合物B残留小于1％时，结束反应，采用质量分数为17％的硫酸水溶液调pH值到2.0～2.1，加入200mL纯水洗涤，分出有机层，有机层控制内温小于20℃减压蒸馏至干，加入100mL甲醇搅拌1h，降温至0～5℃再搅拌1h，抽滤，用50mL甲醇洗涤滤饼，将所得滤饼在40℃真空下干燥4h，得到22.49g化合物C，HPLC纯度为99.12％，三步总摩尔收率为58.65％。
反应式如下：
实施例2化合物F的合成
在500mL四口瓶上安装分水器，分水器上带有蛇形冷凝管，在蛇形冷凝管上部安装接入真空泵的真空管和用于调节抽气量的阀门，向四口瓶中投入200mL甲苯、38.35g(0.10mol)化合物C、16.73g(0.10mol)2-巯基苯并噻唑，通过调节抽气量，控制内温为70～80℃，减压回流3h，待HPLC检测化合物C残留小于1％时，结束反应。减压浓缩至干，加入200mL四氢呋喃搅拌溶解，滤去不溶物，滤液减压浓缩至干，得到白色泡沫状化合物D。
用200mL二氯甲烷溶解化合物D，在反应瓶中插入超声波振动棒，加入23.46g(0.105mol)溴化铜，于10～20℃反应1h，HPLC检测，待化合物D残留小于1％，六元环副产物生成量小于0.5％时，结束反应，过滤，减压蒸馏滤液，得到化合物E固体。
用250mL四氢呋喃溶解化合物E，向其中投入11.78g(0.105mol)叔丁醇钾和7.25g(0.105mol)1H-1,2,3-三氮唑，10～20℃下反应6h，待HPLC检测化合物E残留小于1％时，结束反应。减压蒸馏出四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷，降温至-5～0℃，加入200mL冰水，搅拌10min，静置分去水层，有机层减压蒸馏出二氯甲烷，加入100mL乙酸乙酯打浆，再加入50mL石油醚搅拌1h，过滤，将所得滤饼在真空40℃下干燥，得到26.05g化合物F，HPLC纯度为98.76％，三步摩尔收率为59.97％。
反应式如下：
对比例1化合物F的合成
在500mL四口瓶上安装分水器，分水器上带有蛇形冷凝管，在蛇形冷凝管上部安装接入真空泵的真空管和用于调节抽气量的阀门，向四口瓶中投入200mL甲苯、38.35g(0.10mol)化合物C、16.73g(0.10mol)2-巯基苯并噻唑，通过调节抽气量，常压回流1.5h，待HPLC检测化合物C残留小于1％时，结束反应。减压浓缩至干，加入200mL四氢呋喃搅拌溶解，滤去不溶物，滤液减压浓缩至干，得到白色泡沫状化合物D。
用200mL二氯甲烷溶解化合物D，在反应瓶中插入超声波振动棒，加入23.46g(0.105mol)溴化铜，于10～20℃反应1h，HPLC检测，待化合物D残留小于1％，六元环副产物生成量小于0.5％时，结束反应，过滤，减压蒸馏滤液，得到化合物E固体。
用250mL四氢呋喃溶解化合物E，向其中投入11.78g(0.105mol)叔丁醇钾和7.25g(0.105mol)1H-1,2,3-三氮唑，10～20℃下反应6h，待HPLC检测化合物E残留小于1％时，结束反应。减压蒸馏出四氢呋喃，加入200mL二氯甲烷，降温至-5～0℃，加入200mL冰水，搅拌10min，静置分去水层，有机层减压蒸馏出二氯甲烷，加入100mL乙酸乙酯打浆，再加入50mL石油醚搅拌1h，过滤，将所得滤饼在真空40℃下干燥，得到24.16g化合物F，HPLC纯度为97.88％，三步摩尔收率为55.62％。
对比例2化合物F的合成
在500mL四口瓶上安装分水器，分水器上带有蛇形冷凝管，在蛇形冷凝管上部安装接入真空泵的真空管和用于调节抽气量的阀门，向四口瓶中投入200mL甲苯、38.35g(0.10mol)化合物C、16.73g(0.10mol)2-巯基苯并噻唑，通过调节抽气量，控制内温为70～80℃，减压回流3h，待HPLC检测化合物C残留小于1％时，结束反应。减压浓缩至干，加入200mL四氢呋喃搅拌溶解，滤去不溶物，滤液减压浓缩至干，得到白色泡沫状化合物D。
用200mL二氯甲烷溶解化合物D，加入23.46g(0.105mol)溴化铜，于10～20℃反应1h，HPLC检测，化合物D残留大于5％，六元环副产物生成量大于0.5％，继续反应1h，HPLC检测，化合物D残留小于1％，六元环副产物生成量大于2％，不利于产品质量，弃去。
实施例3他唑巴坦酸的合成
向500mL四口瓶中投入100mL二氯甲烷、50mL丙酮、43.45g(0.10mol)化合物F、16.33g质量分数为50％的双氧水(双氧水为0.24mol)、0.024g多聚磷酸钠(其为50％双氧水重量的0.15％)，降温至-5～0℃，滴加24.50g(0.24mol)乙酸酐，放热，控温0～5℃，滴毕，保温4h，待HPLC检测化合物F残留小于1％时，结束反应。向反应体系中加入200mL质量分数为5％的亚硫酸钠水溶液，搅拌10min，静置分层，水层用100mL二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层约300mL，得化合物G的二氯甲烷溶液。
将上步化合物G的二氯甲烷溶液转入1000mL四口瓶中，加入100mL甲醇、降温至-15～-10℃，加入100mL三氟乙酸，11.35g(0.105mol)苯甲醚，5～10℃下搅拌反应5h，待HPLC检测化合物G残留小于1％时，结束反应。向反应体系中加入100mL纯水，滴加质量分数为10％的NaOH水溶液调pH值到7.2～7.5，之后继续搅拌10min，静置分层，水层用质量分数为10％的盐酸水溶液调节pH值到1.5～2.0，抽滤，用冷水洗涤滤饼，将所得滤饼在40℃下真空干燥6h，得21.11g他唑巴坦酸，HPLC纯度为99.63％，两步摩尔收率为70.29％。
反应式如下：

Claims (9)

1.一种他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以6-APA为起始原料，十六烷基三甲基硫酸氢铵为催化剂，在Oxone(2KHSO5·KHSO4·K2SO4复合盐)的氧化作用下得到化合物A；化合物A在H3PO2和NaNO2/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物B；在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，以碳酸钾为缚酸剂，化合物B在甲基磺酰氯作用下和二苯甲醇发生酯化反应得到化合物C，反应式为：
(b)化合物C和2-巯基苯并噻唑经过减压回流得到化合物D；化合物D和溴化铜在超声波震荡下得到化合物E；以四氢呋喃为溶剂，在叔丁醇钾作用下，化合物E和1H-1,2,3-三氮唑反应得到化合物F，反应式如下：
(c)以二氯甲烷/丙酮为混合溶剂，多聚磷酸钠为稳定剂，化合物F在50％双氧水和乙酸酐的作用下得到化合物G；在二氯甲烷、甲醇和三氟乙酸的混合溶剂中，化合物G与苯甲醚反应得到他唑巴坦酸，反应式如下：
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)化合物A的合成中，反应溶剂为丙酮/水混合溶剂，丙酮与水的体积比为1∶3；十六烷基三甲基硫酸氢铵与6-APA的摩尔比为0.1∶1，Oxone与6-APA的摩尔比为0.5～0.6∶1，反应温度为-10～10℃。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)化合物B的合成中，所述HCl的质量分数为36％，其与6-APA的质量比为2.0～3.0∶1；6-APA与H3PO2和NaNO2的摩尔比为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5，反应温度为-20～-10℃。
4.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)化合物C的合成中，在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，丙酮占二氯甲烷体积的15％～25％；6-APA与甲基磺酰氯、碳酸钾、二苯甲醇的摩尔比为1∶1.0～1.1∶2.0～2.2∶1.0～1.1，反应温度为20～30℃。
5.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)化合物D的合成中，化合物C与2-巯基苯并噻唑的摩尔比为1∶1，反应溶剂为甲苯，减压回流温度为70～80℃。
6.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)化合物E的合成中，化合物C与溴化铜的摩尔比为1∶1.0～1.1，反应溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳中的一种或几种，反应温度为10～20℃。
7.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)化合物F的合成中，化合物E与叔丁醇钾和1H-1,2,3-三氮唑的摩尔比为1∶1.0～1.1∶1.0～1.1，反应温度为10～20℃。
8.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(c)化合物F的合成中，在二氯甲烷/丙酮的混合溶剂中，二氯甲烷与丙酮的体积比为2∶1；化合物F与双氧水和乙酸酐的摩尔比为1∶2.0～3.0∶2.0～3.0；多聚磷酸钠的质量为质量分数为50％双氧水的0.15％，反应温度为0～5℃。
9.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(c)他唑巴坦酸的合成中，二氯甲烷、甲醇和三氟乙酸的体积比为3∶1∶1，化合物F与苯甲醚的摩尔比为1∶1.0～1.1，反应温度为5～10℃。
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