CN102020663B - 一种他唑巴坦的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明为一种他唑巴坦的合成方法，以6-APA为原料，通过酯化、氧化、还原脱溴等连续反应不经分离制得关键中间体6，6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-三苯基硅-1，2，3-三唑反应引入三唑环后，经高锰酸钾氧化、间甲酚脱保护得最终产物他唑巴坦。本发明的主要特点是，步骤(1)中引入了相转移催化剂，提高了反应收率和产品的纯度；步骤(3)中采用环境友好的过氧化氢-醋酸钴催化氧化体系，具有反应选择性好，收率高，催化剂可回收等特点。步骤(5)中采用2-三甲基硅-1，2，3-三唑合成2α-甲基2β-(1，2，3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯的方法，操作简便，安全可靠，缩短了反应路线，提高了总收率。与传统工艺相比，该方法大大降低了生产成本和环境污染，具有较大的实施价值和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及一种β-内酰胺酶抑制剂他唑巴坦的合成方法。
背景技术
他唑巴坦，化学名(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3,-三唑基甲基]-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物。它由日本大鹏制药公司开发的β-内酰胺酶抑制剂，具有毒性低、稳定性好、抑酶活性强等特点，而且与氨苄西林、阿莫西林、哌拉西林等抗生素联用均取得了极其有效的协同作用，是一种重要的医药中间体。
根据起始原料的不同，他唑巴坦的合成路线主要有三种。
Taniguchi,M.等(EP 0331146,1989)等以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料
经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且要用到汞氧化物对环境污染较严重。
Sigeru,Torii等(US 4898939[P],1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得他唑巴坦，总收率达8%以上。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。
Micetich R.G和Maiti S.N等人1986年报道了以青霉素G钾盐为原料合成他唑巴坦的合成路线。此工艺优点在于青霉素G钾盐相对于6-氨基青霉烷酸价格便宜的多，缺点在于它使用了危险易爆的物质和在亲核取代反应中生成了六元环异构化副产物，总收率低。
发明内容
本申请的发明目的，是提供一种生产操作安全、生产成本低、环境污染小、反应周期短、反应收率高的他唑巴坦的化学合成方法。
本申请是通过如下技术方案实施的：
研制一种他唑巴坦的合成方法，其特征在于工艺过程为：
(1)制备6,6-二溴青霉烷酸
采用6-APA(6-Aminopenicillanic acid,6-氨基青霉烷酸，简称6-APA)为原料，在亚硝酸钠，硫酸，溴素和季铵盐类相转移催化剂存在下，经重氮化-溴化反应生成6,6-二溴青霉烷酸；
其中，摩尔比设置为：6-APA∶亚硝酸钠∶溴素=1∶1～2∶1.5～3；
季铵盐类相转移催化剂的用量为原料6-APA质量的1%～5%；
反应温度设置为0～5℃；
(2)制备6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯
6,6-二溴青霉烷酸与二苯甲醇，在脱水剂DCC存在下以浓硫酸做催化剂，直接催化酯化生成6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯；
其中，催化剂浓硫酸的用量为原料二苯甲醇质量的1%～5%；
(3)制备6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯
以过氧化氢-醋酸钴组成的催化氧化体系氧化6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯制得6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
催化氧化体系中，重量/体积比设置为：助催化剂醋酸钴∶30%的过氧化氢=1∶100；
(4)制备6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯
在氯化铵存在下，以锌粉还原6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯得到6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
其中，摩尔比为：6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯∶锌粉=1∶2～5；
锌粉分批加入，于0～10℃反应30min；
(5)制备2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯
6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-三甲基硅-1,2,3-三唑于溶剂中反应，生成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯；
反应温度为110～120℃；反应时间3～5h；
(6)制备2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物
在磷酸存在下，2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯被混合氧化剂磷酸与高锰酸钾氧化，生成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物；
其中，混合氧化剂中的摩尔比设置为：磷酸∶高锰酸钾=1∶1；
反应物的摩尔比为：
2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯∶高锰酸钾=1∶1.5；
反应液的pH值控制在6.5；
(7)制备他唑巴坦
2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物经间甲苯酚还原脱去杂环3-位的羧基保护基二苯甲基制得他唑巴坦；
反应温度为80℃；反应时间4h；
析晶时体系的pH值控制在1～1.8。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的季铵盐类相转移催化剂为十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三乙基溴化铵中的一种。
上述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(5)中，所述的溶剂从甲苯，乙腈，1,2-二氯甲烷，甲基乙基酮、乙二醇二甲醚或二氧杂环己烷中选择一种。
合成路线如下：
在本发明第(1)步是在有机溶剂和水的混合溶剂中进行的两相反应，加入季铵盐类相转移催化剂，改善了两相反应的微环境，有利于重氮化-溴代反应的进行，同时减少了副反应的发生，提高了6,6-二溴青霉烷酸(Ⅱ)的收率和纯度。
在本发明第(3)步中采用过氧化氢-醋酸钴体系代替传统工艺过程中的过氧乙酸直接催化氧化，避免了易爆氧化剂的使用，使得该反应条件温和，操作简便，易于进行工业化生产。且过氧化氢是一种环境友好型的氧化剂，其还原产物是水，不会给环境带来污染。
在本发明第(5)步中以6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯和2-三甲基硅-1,2,3-三唑为原料合成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。此方法缩短了反应步骤，克服了成本高、环境污染严重的缺点。
本发明第(6)步中以高锰酸钾-磷酸混合氧化剂，将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯氧化成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物。混合氧化剂的氧化效果较单独的高锰酸钾好，有利于提高反应的转化率和产品的收率。
具体的反应步骤为：
(1)以二氯甲烷(CH2Cl2)为溶剂，加入浓硫酸和相转移催化剂(十二烷基三甲基溴化铵、十六烷基三甲基溴化铵、十六烷基三乙基溴化铵等），相转移催化剂的比例为原料6-APA的1%～5%；降温至0℃后，依次加入溴素和亚硝酸钠，搅拌溶解后分批加入6-APA，在0～5℃保温反应1h后，滴加1mol.L-1NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色；静置分层，水层用100mL的二氯甲烷萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)按1∶1的比例于步骤(1)得到的6,6-二溴青霉烷酸CH2Cl2溶液中加入二苯甲醇，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)，搅拌溶解后加入催化剂(浓硫酸，比例为二苯甲醇质量的1%～5%)，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(EA)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将步骤(2)所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液转入反应瓶中，搅拌冷却至0℃，加入醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)＝6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。
静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于四氢呋喃中，于10℃加入10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。
加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯。
(5)按1∶1的比例，将6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯、2-三甲基硅-1,2,3-三唑溶于有机溶剂(乙腈或甲苯)后转入高压反应釜内，通入氮气，然后加热至110～120℃，反应3～5h。冷却后蒸除乙腈，用乙酸乙酯提取，有机相依次用纯化水，饱和氯化钠溶液洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯溶于丙酮，加入水、冰醋酸，降温至0～5℃，搅拌下加入KMnO4与浓磷酸的混合液(H3PO4与KMnO4的摩尔比为1∶l)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物。
(7)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物溶于间甲酚，80℃保温反应4h，冷至室温，加入甲基异丁基酮，用7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用水洗后合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH值至1～1.8，析出白色晶体，抽滤得他唑巴坦。
本发明的优点：
在文献工艺的基础上，第一步引入相转移催化剂催化6-APA的重氮化-溴代反应，提高了反应的收率。在氧化反应中使用清洁的氧化剂过氧化氢，同时添加助催化剂醋酸钴构成催化氧化体系，这不仅避免了易爆氧化剂的使用，提高了操作的安全性，而且大大降低了环境污染。之后第五步中用2-三甲基硅-1,2,3-三唑直接引入三唑环，合成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯，将文献(邓勇,沈怡,等.β-内酰胺酶抑制剂-他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001,11(2),93～95.)工艺的三步反应缩短为一步反应，缩短了反应周期，提高了总收率。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
⑴在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入36.5g(0.228mol)溴素、0.33g十六烷基三甲基溴化胺和10.5g(0.152mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 33g(0.152mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇28g(0.152mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺31.3g(0.152mol)，搅拌溶解后加入0.3g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(EA)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL的三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)
静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉29g(0.45mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯39g，收率67%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]。m.p.145℃～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(39g，0.102mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(14.4g，0.102mol)和乙腈(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应3h。冷却后蒸除乙腈，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)19.05g，收率43%[收率=干品重量/(0.102×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯19.05g0.044mol)溶于30mL丙酮中，加入60mL水及90mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(10.4g KMnO4、7.6g浓磷酸和228ml水)，再用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5后，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得15.61g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率76%[收率=干品重量/(0.044×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物15.61g（0.033mol)与180mL(1.8mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入550mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤得他唑巴坦5.0g，收率50%[收率=干品重量/(0.033×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例2：
⑴在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2 300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入73g(0.456mol)溴素、1.65g十六烷基三乙基溴化胺和10.5g(0.152mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 33g(0.152mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1 NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇28g(0.152mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)31.3g(0.152mol)，搅拌溶解后加入1.5g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(EA)=6:4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉32g(0.49mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯39g，收率67%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145℃～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(39g，0.102mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(14.4g，0.102mol)和甲苯(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应3.5h。冷却后蒸除甲苯，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)20.38g，收率46%[收率=干品重量/(0.102×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯20.38g(0.047mol)溶于30mL丙酮中，加8.2g浓磷酸和303mL水，再用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得17.3g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率79%[收率=干品重量/(0.047×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物17.3g(0.037mol)与180mL(1.8mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入550mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤，80℃干燥得他唑巴坦5.9g,收率53.11%。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。收率=干品重量/(0.037×300.3)
实施例3：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入122g(0.762mol)溴素、2.2g十二烷基三甲基溴化胺和35g(0.508mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 55g(0.254mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇47g(0.254mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)52.3g(0.254mol)，搅拌溶解后加入2g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品不需纯化，直接用于下步反应。
(4)将6，6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL 10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉33g(0.507mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯70g，产率72%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(70g，0.182mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(25.7g，0.182mol)和1,2-二氯乙烷(500ml)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应5h。冷却后蒸除1,2-二氯乙烷，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)41.11g，收率52%[收率=干品重量/(0.182×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯41.11g(0.095mol)溶于35mL丙酮中，加入70mL水及105mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(22.5g KMnO4、16.5g浓磷酸和494ml水)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得37.2g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率84%，[收率=干品重量/(0.095×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物37.2g(0.0797mol)与200mL(2mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入600mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤，80℃干燥，得他唑巴坦13.4g，收率56%[收率=干品重量/(0.0797×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例4：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入61g(0.381mol)溴素、2.2g十六烷基三甲基溴化胺和35g(0.508mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 55g(0.254mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mL CH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇47g(254mmol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)52.3g(254mmol)，搅拌溶解后加入1.5g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品不需纯化，直接用于下步反应。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉53g(0.813mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯70g，产率72%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(70g，0.182mol)，2-三甲基-1,2,3-三唑(25.7g，0.182mol)和甲基乙基酮(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应4h。冷却后蒸除甲基乙基酮，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)43.48g，收率55%[收率=干品重量/(0.182×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯43.48g(0.100mol)溶于35mL丙酮中，加入70mL水及105mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(23.7g KMnO4、16.5g浓磷酸和520ml水)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得40.6g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率87%[收率=干品重量/(0.100×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物40.6g(0.087mol)与200mL(2mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入600mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤，80℃干燥，得他唑巴坦干品15.2g，收率58%[收率=干品重量/(0.087×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例5：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2 300mL和1.5mol.L-1 H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入73g(0.456mol)溴素、0.33g十六烷基三甲基溴化胺和16g(0.228mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 33g(0.152mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1 NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇28g(0.152mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)31.3g(0.152mol)，搅拌溶解后加入1g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉19.5g(0.3mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯39g，产率67%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(39g，0.102mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(14.4g，0.102mol)和乙二醇二甲醚(500ml)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应3.5h。冷却后蒸除乙二醇二甲醚，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，并蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)19.05g，收率43%[收率=干品重量/(0.102×434.4)]，m.p.140～142℃(文献141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯19.05g(0.044mol)溶于30mL丙酮中，加入60mL水及90mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(10.4g KMnO4、7.6g浓磷酸和228ml水)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5后，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得15.61g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率76%[收率=干品重量/(0.044×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物15.61g(0.033mol)与180mL(1.8mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h,冷至室温，加入550mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤，80℃干燥，得他唑巴坦干品5.0g，收率50%[收率=干品重量/(0.087×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例6：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入37g(0.228mol)溴素、0.6g十二烷基三甲基溴化胺和16g(0.228mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 33g(0.152mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1 NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇28g(0.152mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)31.3g(0.152mol)，搅拌溶解后加入1.5g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶:V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL 10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉20g(0.31mol)，每次间隔10min，约50min内加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯39g，产率67%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(39g，0.102mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(14.4g，0.102mol)和二氧杂环己烷(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应5h。冷却后蒸除二氧杂环己烷，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)20.38g，收率46%[收率=干品重量/(0.102×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯20.38g(0.047mol)溶于30mL丙酮中，加入60mL水及90mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(11.2g KMnO4、8.2g浓磷酸和303ml水)，再用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得17.3g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率79%[收率=干品重量/(0.047×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物17.3g(0.037mol)与180mL(1.8mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入550mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤，80℃干燥，得他唑巴坦干品5.9g，收率53%[收率=干品重量/(0.037×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例7：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2 300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入81.3g(0.508mol)溴素、1.65g十二烷基三甲基溴化胺和26.3g(0.381mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 55g(0.254mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1 NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇47g(0.254mol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)52.3g(0.254mol)，搅拌溶解后加入1.2g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h )。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品不需纯化，直接用于下步反应。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL 10%NH4Cl溶液，分四次加入锌粉82g(1.26mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯70g，产率72%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(70g，0.182mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(25.7g，0.182mol)和乙腈(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应4.5h。冷却后蒸除乙腈，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)41.11g，收率52%[收率=干品重量/(0.182×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯441.11g(0.095mol)溶于35mL丙酮中，加入70mL水及105mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(22.52g KMnO4、16.5g浓磷酸和494ml水)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得37.2g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率84%[收率=干品重量/(0.095×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物37.2g(0.0797mol)与200mL(2mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入600mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤,80℃干燥，得他唑巴坦干品13.4g，收率56%[收率=干品重量/(0.0797×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
实施例8：
(1)在1000mL三口瓶中加入CH2Cl2 300mL和1.5mol.L-1H2SO4 100mL，搅拌冷却至0℃后加入81.3g(0.508mol)溴素、11g十六烷基三甲基溴化胺和35g(0.508mol)亚硝酸钠于反应液中，并不断搅拌，溶解后分批加入6-APA 55g(0.254mol)，在0～5℃搅拌1h后，滴加1mol.L-1 NaHSO3至溶液用KI-淀粉试纸测试不变色。再静置分层，水层用100mLCH2Cl2萃取两次后合并有机层，依次用水、7%的NaHCO3水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，得到的含6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液直接用于下步反应。
(2)在1000mL三口瓶中加入6,6-二溴青霉烷酸的CH2Cl2溶液(约400ml)，降温至5℃后加入二苯甲醇47g(254mmol)，DCC(N,N-二环己基碳二亚胺)52.3g(254mmol)，搅拌溶解后加入1.8g浓硫酸，在5～10℃下搅拌反应30min后过滤出DCC脱水形成的产物DCU(N,N-二环己基脲)，母液点样，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]显示原料全部反应完毕后，在旋转蒸发仪上于30～40℃蒸出二氯甲烷，得到的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液直接用于下步反应。
(3)将上步所得的6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯浓缩液加入500mL三口瓶中，搅拌冷却至0℃，加入0.5g醋酸钴Co(AC)2，于0～5℃滴加50mL 30%H2O2，30min内滴完，滴毕于0～5℃保温反应，TLC[展开剂V(环己烷)∶V(乙酸乙酯)=6∶4]跟踪至反应完全(约需4h)。静置分层，取有机层依次用水洗三次，7%NaHCO3洗涤两次后，减压蒸除溶剂得到的6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品不需纯化，直接用于下步反应。
(4)将6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯粗品溶于400mL四氢呋喃中，于10℃加150mL 10% NH4Cl溶液，分四次加入锌粉82.5g(127mol)，每次间隔10min，约50min加完，加毕于0～10℃反应30min。加硅藻土滤去锌粉，静置分层，取有机层旋转浓缩回收四氢呋喃。加乙酸乙酯溶解浓缩液，依次用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后，减压浓缩(45℃以下)至刚析出固体，0～5℃养晶3h，抽滤，滤饼真空干燥得白色晶体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯70g，产率72%[以6-APA计算，收率=干品重量/(6-APA物质量×383)]，m.p.145～147℃(文献值145～148℃)。
(5)在含有6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯(70g，0.182mol)，2-三甲基硅-1,2,3-三唑(25.7g，0.182mol)和甲苯(500mL)的反应釜内通入氮气，然后加热至110～120℃，反应4.5h。冷却后蒸除甲苯，用乙酸乙酯(700mL)提取，水(250mL)洗，饱和氯化钠溶液(250mL)洗，无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂，用乙醇重结晶，得2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯(白色固体)43.48g，收率55%[收率=干品重量/(0.182×434.4)]，m.p.140～142℃(文献值141～143℃)。
(6)将2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯43.48g(0.100mol)溶于35mL丙酮中，加入70mL水及105mL冰醋酸，冷却至0～5℃，搅拌下加入KMnO4混合液(23.7g KMnO4、16.5g浓磷酸和520ml水)，用5mol.L-1的磷酸调节pH至6.5，室温搅拌反应3h。滴加30%过氧化氢至反应液无色，过滤，所得粗品用甲醇重结晶得40.6g白色固体(2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物)，收率87%[收率=干品重量/(0.100×466.7)]。m.p.205～207℃(文献值206～208℃)。
(7)在500ml反应瓶中加2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物40.6g(0.087mol)与200mL(2mol)间甲酚，搅拌至固体全部溶解，80℃保温反应4h，冷至室温，加入600mL甲基异丁基酮，用100mL 7%碳酸氢钠溶液洗，分出水层，有机层用150ml水洗两次，合并水层，冷却至0～5℃，用6mol.L-1盐酸调pH至1～1.8，析出白色晶体，抽滤,80℃干燥，得他唑巴坦干品15.2g，收率58%[收率=干品重量/(0.087×300.3)]。m.p.136～137℃(文献值136～138℃)。
Claims (3)
1.一种他唑巴坦的合成方法，其特征在于工艺过程为：
(1)制备6,6-二溴青霉烷酸
采用6-APA为原料，在亚硝酸钠，硫酸，溴素和季铵盐类相转移催化剂存在下，经重氮化-溴化反应生成6,6-二溴青霉烷酸；
其中，摩尔比设置为：6-APA:亚硝酸钠:溴素=1∶1～2∶1.5～3；
季铵盐类相转移催化剂的用量为原料6-APA质量的1%～5%；
反应温度设置为0～5℃；
(2)制备6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯
6,6-二溴青霉烷酸与二苯甲醇，在脱水剂DCC存在下以浓硫酸做催化剂，直接催化酯化生成6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯；
其中，催化剂浓硫酸的用量为原料二苯甲醇质量的1%～5%；
(3)制备6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯
以过氧化氢-醋酸钴组成的催化氧化体系氧化6,6-二溴青霉烷酸二苯甲酯制得6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
催化氧化体系中，重量/体积比设置为：助催化剂醋酸钴∶30%的过氧化氢=1∶100；
(4)制备6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯
在氯化铵存在下，以锌粉还原6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯得到6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯；
其中，摩尔比为：6,6-二溴青霉烷亚砜酸二苯甲酯∶锌粉=1∶2～5；
锌粉分批加入，于0～10℃反应30min；
(5)制备2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯
6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯与2-三甲基硅-1,2,3-三唑于溶剂中反应，生成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯；
反应温度为110～120℃；反应时间3～5h；
(6)制备2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物
在磷酸存在下，2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯被混合氧化剂磷酸与高锰酸钾氧化，生成2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物；
其中，混合氧化剂中的摩尔比设置为：磷酸∶高锰酸钾=1∶1；
反应物的摩尔比为：
2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯∶高锰酸钾=1∶1.5；
反应液的pH值控制在6.5；
(7)制备他唑巴坦
2α-甲基2β-(1,2,3-三唑-1-基)甲基青霉烷-3α-羧酸二苯甲酯二氧化物经间甲苯酚还原脱去杂环3-位的羧基保护基二苯甲基制得他唑巴坦；
反应温度为80℃；反应时间4h；
析晶时体系的pH值控制在1～1.8。
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(1)中，所述的季铵盐类相转移催化剂为十二烷基三甲基溴化铵，十六烷基三甲基溴化铵或十六烷基三乙基溴化铵中的一种。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦的合成方法，其特征在于步骤(5)中，所述的溶剂从甲苯，乙腈，1,2-二氯乙烷，甲基乙基酮，乙二醇二甲醚或二氧杂环己烷中选择一种。
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