CN114805395B - 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 - Google Patents

一种氧头孢烯母核中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，由ACB‑3连续制得ACB‑7，或者由ACB‑5直接制得ACB‑7。本发明的制备方法操作简单，通过连续反应减少中间环节提纯，提高收率，且溶剂可以循环套用，反应过程还避免使用剧毒或强腐蚀型试剂，最终高收率得到目标产物。

Description

一种氧头孢烯母核中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及氧头孢烯母核中间体的制备方法。
背景技术
氧头孢烯母核中间体是制备氟氧头孢和拉氧头孢重要的中间体，该类抗生素具有氧头孢烯类抗生素的结构类似头孢菌素,其抗菌谱和其它第三代头孢菌素相似,如拉氧头孢和氟氧头孢。本类药物对厌氧菌有较强作用,用于呼吸道感染,尿路感染,妇科感染,外科感染及耳鼻喉科感染等,应用前景十分广阔,国内外需求巨大。
目前国内对氧头孢烯母核中间体的研究较少，而且都是分步拿出部分产品，制备成本高不适合工业化生产。
专利JP2005179336公开了如下氧头孢烯母核中间体的合成路线：
Figure GDA0004056565550000021
该氧头孢烯母核中间体与本发明的氧头孢烯母核中间体在分子结构方面有一个对甲基的差别，对反应条件的设计也有了不同的要求；该反应为不连续反应，反应步骤繁琐，周期长，成本高，反应收率只有54％，不利于工业化生产，而且该反应中用到了三氟化硼这种高腐蚀性物质，在当前化学医药领域已经是限制性使用物质。
专利CN103254215B中公开了如下氧头孢烯母核中间体的合成路线：
Figure GDA0004056565550000031
该反应经氯气加成，使烯丙基位的双键与氯气进行加成反应得到二氯产物，再经过消去反应、水解反应、关环反应得到氧头包烯类抗生素关键中间体，但此路线中相关中间体的结构有所不同，回避了丙烯基位双键的裸露。
浙江工业大学于2018年研究公开的论文《氧头孢烯类抗生素中间体合成工艺研究》中涉及如下氧头孢烯母核中间体的合成路线：
Figure GDA0004056565550000032
该氧头孢烯母核中间体与本发明的氧头孢烯母核中间体在分子结构方面有一个邻甲基的差别，且该合成路线特意规避Na I的使用，但是本专利申请人经过研究实验，发现在双键加成时不可避免地发生烯丙位的氯代，反应杂质较多，收率较低，如不用碘代物，烯丙位氯代位置反应活性较差，水解反应很难高效进行。而且该论文公布的收率也只有57.9％，并且使用了高腐蚀性物质三氟化硼络合物，并不适合工业化生产。
郑州大学在专利CN106188097A中公开了如下氧头孢烯母核中间体的合成路线：
Figure GDA0004056565550000041
该合成路线的烯丙位氯化反采用氯代丁二酰亚胺作为氯化试剂，烯丙位氯代为自由基反应，氯代丁二酰亚胺反应活性不如氯气，且价格较氯气昂贵，造成生产成本较高，烯丙位两个甲基更容易发生多取代副反应，反应选择性较差。在最后合环反应中，采用三氟化硼络合物高腐蚀性物质催化反应，在当前化学医药领域已经是限制性使用物质。同时众所周知，三氟化硼反应需要在无水环境中才能进行，而该对比文件显示三氟化硼与水一起催化反应，其反应效果存疑。该对比文件方法虽然宣称七步优化成三步，收率达76％，但总体收率还是偏低，且所用试剂较为昂贵，不适合工业化生产。
发明内容
针对上述问题，有必要对氧头孢烯母核中间体的制备方法进行改进和优化，开发出一种收率较高、成本较低、更适合工业化生产的合成路线。
本发明提供一种ACB-7的制备方法，由ACB-3连续制得ACB-7，反应路线如下：
Figure GDA0004056565550000051
其中ACB-3、ACB-4、ACB-5、ACB-7分别为对应化合物的代号。ACB-3为3-甲基-2-(7-氧代-3-对甲苯基-4-氧杂-2,6-二氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-6-基)-丁-3-烯酸二苯甲基酯
ACB-7为3-亚甲基-7-[(4-甲基苯甲酰)氨基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-羧酸二苯甲酯
本发明实施例给出多种从ACB-3连续制得ACB-7的具体操作步骤。
本发明提供的一种由ACB-3连续制得ACB-7，其能够实施连续制备关键在于各中间步骤产物的收率和纯度达到足够高，因此需要严格控制各反应参数。
具体的，通过各种参数的优化配置，由ACB-3制得ACB-4的产品收率(ACB-4与ACB-3的质量比)可达91.5％，纯度可达98.6％。
氯化物原料优选氯气，ACB-3：氯气摩尔比＝1：(1-2.5)，优选1：(1-2)，1：(1-1.5)或1：(1-1.2)；反应溶剂优选乙酸乙酯或二氯甲烷，更优选乙酸乙酯。ACB-3与溶剂之间的质量比为1：(10-20)。温度控制在30-45℃，反应时间为1-3h。
具体的，通过各种参数的优化配置，由ACB-4制得ACB-5的产品收率(ACB-5与ACB-4的质量比)可达96.5％，纯度可达99.0％。
碘化物优选Na I或KI，搅拌反应液1-2h，优选1.5-2h，温度控制为20-45℃，优选30-35℃。
反应物配比按照ACB-4为基准来核算，ACB-4：碘化物摩尔比＝1：(0.8-1.5)，优选1：(1-1.5)，1：(1-1.2)。
反应物配比按照ACB-3为基准来核算，ACB-3：碘化物摩尔比＝1：(1-1.5)。
反应溶剂优选乙酸乙酯或丙酮，ACB-4与溶剂乙酸乙酯或丙酮之间的质量比为1：(3-10)。
进一步，碘化物可以进行回收再利用，进一步节省工业成本。
具体的，通过各种参数的优化配置，由ACB-5制得ACB-7的产品收率(ACB-7与ACB-5的质量比)可达96.5％，纯度可达98.8％。
对于ACB-5制得ACB-7的步骤，需要进一步说明。现有技术一般由ACB-5通过加入氧化亚铜/二甲基亚砜/酸/水体系，反应制得ACB-6，结晶提纯出ACB-6后再加入三氟化硼催化合环制得ACB-7(如本发明背景技术专利JP2005179336中公开的技术方案)。ACB-6化学结构如下：
Figure GDA0004056565550000071
而本发明在从ACB-5制备ACB-6的研发过程中意外的发现，当反应物只添加氧化亚铜/二甲基亚砜/苯磺酸类酸性催化剂，而不添加水时，反应产物的检测中有部分峰显示为ACB-7(参见附图7)，本发明人推测从ACB-5可以一步制得ACB-7，而避免了现有技术中在水环境中制得羟基物如ACB-6后，还需要将羟基物提取出来，再在无水环境中进行合环处理，并且避免了使用三氟化硼这种强酸进行催化合环。因此，本发明通过控制精细的反应条件，能够使得ACB-5高效高收率的一步转化为ACB-7，成本低，操作简单，还避免了三氟化硼的使用。
上述苯磺酸类酸性催化剂可以为对甲基苯磺酸、苯磺酸、对甲氧基苯磺酸中的任意一种。上述反应的温度采用阶梯温度，初始温度控制在10-15℃时反应2-3h之后，升温至40-60℃时反应0.5-2h,升温温度优选45-55℃。
反应物配比按照ACB-5为基准来核算，ACB-5与对甲基苯磺酸质量比为1：(0.02-0.45)，优选1：(0.02-0.12)。ACB-5与溶剂二甲基亚砜的质量比为1：(6-10)。ACB-3与氧化亚铜的质量比为1：(0.27-0.45)。
反应物配比按照ACB-3为基准来核算，ACB-3与对甲基苯磺酸质量比为1：(0.03-0.5)，优选1：(0.03-0.15)；ACB-3与溶剂二甲基亚砜的质量比为1：(5-15)；ACB-3与氧化亚铜的质量比为1：(0.2-0.5)。
当然，
在ACB-5一步制得ACB-7后，还需优化结晶操作步骤，如优选的结晶溶剂为：甲醇，乙醇，异丙醇，正己烷，乙酸乙酯中的一种，优选甲醇。溶剂配比优选：
按照ACB-5为基准来核算，ACB-5与结晶溶剂的质量比：1：(3-6)，优选1：(1-4)。
按照ACB-3为基准来核算，ACB-3与结晶溶剂的质量比：1：(1-5)：，优选1：(1-4)。
另外，本发明还提供一种由ACB-5制得ACB-7的方法,本发明实施例给出由ACB-5一步制得ACB-7具体操作步骤。
本发明提供的由ACB-3连续制得ACB-7的整个过程优选溶剂为乙酸乙酯，其中，在ACB-5制得后，还可以对乙酸乙酯溶剂进行循环套用。如将ACB-5的乙酸乙酯溶液进行部分蒸发回用。具体蒸发量根据便于工艺使用原则来确定，如一般是蒸至溶液保留一半左右。
本发明的有益效果：
本发明提供的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，由ACB-3连续制得ACB-7，操作简单，通过连续反应减少中间环节提纯，提高收率，且溶剂可以循环套用，反应过程还避免使用剧毒或强腐蚀型试剂，最终高收率得到目标产物。该技术已成功应用于工业化生产，具有非常高的经济和环保价值。
附图说明
图1为实施例1.1的产物ACB-7的HPLC图谱。
图2为实施例1.1的产物ACB-7的核磁共振图谱。
图3为实施例3.1的产物ACB-4的HPLC图谱。
图4为实施例3.1的产物ACB-4的核磁共振图谱。
图5为实施例4.1的产物ACB-5的HPLC图谱。
图6为实施例4.1的产物ACB-5的核磁共振图谱。
图7为本发明从ACB-5制得ACB-7的反应过程图谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下列实施例中的原材料来源：
Figure GDA0004056565550000091
Figure GDA0004056565550000101
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：由ACB-3连续反应制得ACB-7
实施例1.1
向反应器中加入90gACB-3(0.19mo l)和1300g乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入20g氯气(0.285mo l)，温度控制在30℃，搅拌反应料液3h。HPLC检测原料ACB-3残余＜0.5％，加入碳酸氢钠和亚硫酸钠溶液洗涤。反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯相用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥备用。离心分离硫酸镁，离心液氮气保护，加入34.2g碘化钠(0.228mo l)搅拌反应液1.5h，温度控制为35℃，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液蒸出部分乙酸乙酯后为备用的ACB-5的乙酸乙酯相。蒸发出的乙酸乙酯干燥套用。向新反应器中加入1000g二甲基亚砜和43g氧化亚铜以及6.0g对甲苯磺酸，温度控制在12℃，反应液搅拌30mi n后加入ACB-5的乙酸乙酯相。温度控制在12℃，反应3h，开始升温至45℃继续搅拌反应2h，将反应液降温至0℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入350g甲醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状77.6g纯度98.8％，总收率84.8％。ACB-7的HPLC图谱见图1，核磁共振图谱见图2，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.87–7.80(m,2H),7.55–7.44(m,4H),7.42–7.25(m,8H),6.89(s,1H),5.49(d,J＝2.0Hz,2H),5.40(s,1H),5.35(d,J＝0.9Hz,1H),4.79(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),4.42(d,J＝13.3Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例1.2
向反应器中加入90gACB-3(0.19mo l)和900g乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入20g氯气(0.285mo l)，温度控制在30℃，搅拌反应料液3h。HPLC检测原料ACB-3残余＜0.5％，加入碳酸氢钠和亚硫酸钠溶液洗涤。反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯相用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥备用。离心分离硫酸镁，离心液氮气保护，加入48.5g碘化钾(0.292mo l)搅拌反应液1.5h，温度控制为30℃，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液蒸出部分乙酸乙酯后为备用的ACB-5的乙酸乙酯相。蒸发出的乙酸乙酯干燥套用。向新反应器中加入500g二甲基亚砜和40g氧化亚铜以及10.8g对甲苯磺酸，温度控制在15℃，反应液搅拌30mi n后加入ACB-5的乙酸乙酯相。温度控制在15℃，反应3h，开始升温至50℃继续搅拌反应2h，将反应液降温至3℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入300g甲醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状70.4g，纯度98.4％，总收率76.9％。
实施例1.3
向反应器中加入90gACB-3(0.19mo l)和900g乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入20g氯气(0.285mo l)，温度控制在35℃，搅拌反应料液3h。HPLC检测原料ACB-3残余＜0.5％，加入碳酸氢钠和亚硫酸钠溶液洗涤。反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯相用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥备用。离心分离硫酸镁，离心液氮气保护，加入28.5g碘化钠(0.19mo l)搅拌反应液1.5h，温度控制为35℃，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液蒸出部分乙酸乙酯后为备用的ACB-5的乙酸乙酯相。蒸发出的乙酸乙酯干燥套用。向新反应器中加入450g二甲基亚砜和45g氧化亚铜以及9.0g对甲苯磺酸，温度控制在10℃，反应液搅拌30mi n后加入ACB-5的乙酸乙酯相。温度控制在10℃，反应2.5h，开始升温至45℃继续搅拌反应2h，将反应液降温至3℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入300g甲醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状76.9g，纯度98.6％，总收率83.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.87–7.80(m,2H),7.55–7.44(m,4H),7.42–7.25(m,8H),6.89(s,1H),5.49(d,J＝2.0Hz,2H),5.40(s,1H),5.35(d,J＝0.9Hz,1H),4.79(dd,J＝7.8,0.9Hz,1H),4.42(d,J＝13.3Hz,1H),4.20(d,J＝13.2Hz,1H),2.37(s,3H).
实施例1.4
向反应器中加入90gACB-3(0.19mo l)和1300g乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入21g氯气(0.285mo l)，温度控制在45℃，搅拌反应料液3h。HPLC检测原料ACB-3残余＜0.5％，加入碳酸氢钠和亚硫酸钠溶液洗涤。反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯相用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥备用。离心分离硫酸镁，离心液氮气保护，加入34.2g碘化钠(0.228mo l)搅拌反应液1.5h，温度控制为35℃，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液蒸出部分乙酸乙酯后为备用的ACB-5的乙酸乙酯相。蒸发出的乙酸乙酯干燥套用。向新反应器中加入1080g二甲基亚砜和45g氧化亚铜以及16g对甲氧基苯磺酸，温度控制在15℃，反应液搅拌30mi n后加入ACB-5的乙酸乙酯相。温度控制在15℃，反应2h，开始升温至55℃继续搅拌反应2h，将反应液降温至0℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入350g甲醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状65.4g纯度97.6％，总收率71.3％。
实施例1.5
向反应器中加入90gACB-3(0.19mo l)和1300g乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入20g氯气(0.285mo l)，温度控制在35℃，搅拌反应料液3h。HPLC检测原料ACB-3残余＜0.5％，加入碳酸氢钠和亚硫酸钠溶液洗涤。反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯相用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，硫酸镁干燥备用。离心分离硫酸镁，离心液氮气保护，加入34.3g碘化钠(0.228mo l)搅拌反应液1.5h，温度控制为35℃，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相乙酸乙酯层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液蒸出部分乙酸乙酯后为备用的ACB-5的乙酸乙酯相。蒸发出的乙酸乙酯干燥套用。向新反应器中加入1080g二甲基亚砜和45g氧化亚铜以及6.5g对甲氧基苯磺酸，温度控制在15℃，反应液搅拌30mi n后加入ACB-5的乙酸乙酯相。温度控制在15℃，反应2h，开始升温至50℃继续搅拌反应2h，将反应液降温至0℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入400g乙醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状77.1g纯度98.5％总收率84.2％。
实施例2：由ACB-5一步制得ACB-7
在反应器中加入ACB-5和乙酸乙酯，再加入二甲基亚砜/氧化亚铜/苯磺酸系列，控制初始反应温度和反应时间；HPLC检测ACB-5反应完全后，开始升温反应，将反应液降温至3℃，向反应液中加入冰水和活性炭，搅拌30mi n后，离心，乙酸乙酯洗涤，离心液分层，分出有机相乙酸乙酯层，用5％碳酸氢钠溶液洗涤至中性，再用纯化水洗涤，饱和盐水洗涤，浓缩乙酸乙酯，加入甲醇结晶，离心烘干得到目标产物氧头孢烯母核中间体ACB-7白色粉状。
下表为各种工艺参数的调节得到的ACB-7的收率和纯度结果。其中收率为ACB-7与ACB-5的质量比。
Figure GDA0004056565550000161
Figure GDA0004056565550000171
本发明为实现由ACB-3连续制得ACB-7，并能够保证ACB-7的收率和纯度足够高，需进行各中间产物制备工艺的优化，实施例3和实施例4给出部分实验例：
实施例3.由ACB-3制备ACB-4的实施例
向反应器中加入ACB-3和乙酸乙酯，搅拌至ACB-3完全溶解，向反应器中通入氯气，控制反应温度和时间，得到ACB-4溶液，经过结晶干燥得到ACB-4固体。下表为各种工艺参数的调节得到的ACB-4的收率和纯度结果。其中收率为ACB-4与ACB-3的质量比。
实施例3.1的ACB-4的HPLC图谱见图3，核磁共振图谱见图4，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75–7.68(m,2H),7.36–7.20(m,12H),6.85(s,1H),6.16(d,J＝3.2Hz,1H),5.40(d,J＝3.2Hz,1H),5.15–5.05(m,2H),2.36(s,3H),1.76(s,3H).
Figure GDA0004056565550000181
Figure GDA0004056565550000191
实施例4.由ACB-4制备ACB-5的工艺优化实施例
在反应器中加入ACB-4、碘化物、反应溶剂、控制一定的反应温度和反应时间，反应完全后把反应液加入到碳酸氢钠和亚硫酸钠碱液中，反应液静置分层，分出有机相层用用纯化水洗涤，饱和盐水涤，硫酸镁干燥，离心，离心液经过结晶干燥得到ACB-5固体。下表为各种工艺参数的调节得到的ACB-5的收率和纯度结果。其中收率为ACB-5与ACB-4的质量比。
实施例4.1的ACB-5的HPLC图谱见图5，核磁共振图谱见图6，1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76–7.69(m,2H),7.37–7.20(m,13H),6.86(s,1H),6.14(d,J＝3.2Hz,1H),5.71(s,1H),5.40(d,J＝3.3Hz,1H),5.27(d,J＝13.1Hz,2H),4.39(s,2H),2.35(s,3H).
Figure GDA0004056565550000201
Figure GDA0004056565550000211
以上所述实例仅表达本发明的几种实施方案，其描述为具体和详细。上述为本发明创造的较佳实施例而已，并不用以限制本发明创造，凡在本发明创造的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换等，均应包含在本发明创造的保护范围之内。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围，因此本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (18)

1.一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3连续制得ACB-7，反应路线如下：
Figure FDA0004063457820000011
，
由ACB-5制得ACB-7的步骤中，选择氧化亚铜/二甲基亚砜/苯磺酸类酸性催化剂体系；由ACB-5制得ACB-7的步骤中，反应温度采用阶梯温度，初始温度控制在10-15℃时反应2-3h之后，升温至40-55℃时反应0.5-2h。
2.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3制得ACB-4的步骤中，所述氯化物为氯气，ACB-3：氯气摩尔比＝1：(1-2.5)。
3.根据权利要求2所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3制得ACB-4的步骤中，ACB-3：氯气摩尔比＝1：(1-2)。
4.根据权利要求2所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3制得ACB-4的步骤中，ACB-3：氯气摩尔比＝1：(1-1.5)。
5.根据权利要求2所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3制得ACB-4的步骤中，ACB-3：氯气摩尔比＝1：(1-1.2)。
6.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-3制得ACB-4的步骤中，温度控制在30-45℃。
7.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-4制得ACB-5的步骤中，碘化物选择NaI或KI，ACB-3：碘化物摩尔比＝1：(1-1.5)。
8.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-4制得ACB-5的步骤中，温度控制为20-45℃。
9.根据权利要求8所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-4制得ACB-5的步骤中，温度控制为30-35℃。
10.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：所述苯磺酸类酸性催化剂为对甲基苯磺酸，ACB-3与对甲基苯磺酸的质量比为1：(0.03-0.5)。
11.根据权利要求10所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：ACB-3与对甲基苯磺酸的质量比为1：(0.03-0.15)。
12.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：ACB-3与溶剂二甲基亚砜的质量比为1：(5-15)。
13.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：ACB-3与氧化亚铜的质量比为1：(0.2-0.5)。
14.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：在ACB-5制得ACB-7后，结晶溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，正己烷，乙酸乙酯中的一种，ACB-3与结晶溶剂的质量比：1：(1-5)。
15.根据权利要求1所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：整个反应过程选择溶剂为乙酸乙酯，且在ACB-5制得后，还可以对乙酸乙酯溶剂进行循环套用。
16.一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：由ACB-5直接制得ACB-7，选择氧化亚铜/二甲基亚砜/苯磺酸类酸性催化剂体系反应式为：
Figure FDA0004063457820000031
，反应温度采用阶梯温度，初始温度控制在10-15℃时反应2-3h之后，升温至40-55℃时反应0.5-2h。
17.根据权利要求16所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：所述苯磺酸类酸性催化剂为对甲基苯磺酸，反应物配比按照ACB-5为基准来核算，ACB-5与对甲基苯磺酸的质量比为1：(0.02-0.45)，ACB-5与溶剂二甲基亚砜的质量比为1：(6-10)，ACB-5与氧化亚铜的质量比为1：(0.27-0.45)。
18.根据权利要求17所述的一种氧头孢烯母核中间体的制备方法，其特征在于：反应物配比按照ACB-5为基准来核算，ACB-5与对甲基苯磺酸的质量比为1：(0.02-0.12)。
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