CN114989075A - 一种依托考昔中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开本发明涉及药物化学制备领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种依托考昔中间体的制备方法。采用本发明所公布的化合物I合成方法制备依托考昔具有成本低廉、反应温和、杂质可控、收率高和产品纯度高等优点。

Description

一种依托考昔中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学制备领域，涉及一种重要中间体的制备方法，具体涉及一种依托考昔中间体的制备方法。
背景技术
依托考昔是一种选择性COX-2抑制剂，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状、体征和急性痛风性关节炎。传统的非甾体抗炎药是阻断COX-2和COX-1酶，且COX-1酶是负责维持正常胃肠道的功能，所以我国部分骨科疼痛处理专家推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2抑制剂，可使用依托考昔，该药口服吸收良好，能选择性抑制环氧化酶-2(Cyclooxygenase-2，COX-2)，减轻前列腺素引起的疼痛、炎症和发热等症状和体征，降低胃肠道副作用且不影响血小板的功能。
现有技术中依托考昔合成路线之一：
Figure BDA0003432043500000011
化合物I是合成依托考昔步骤中的一种中间体，因此化合物I合成技术的开发是依托考昔持续研究的热点。US6040319(原研专利)首先报道了以化合物III为起始物料经过Weinreb酰胺法、Grignard取代反应和氧化反应三步合成化合物I，总收率仅59％。
基于原研收率不高与涉及了高危的氧化反应等因素，专利EP2551265报道了以化合物V(化合物V制备成钠盐或锂盐)与化合物III为起始物料在叔丁基氯化镁的作用下的合成化合物I的合成路线，虽成功避免了氧化反应，但总收率只有70％左右，纯度最高仅96.85％，技术改进几乎无优势，且会产生一种性质与其非常相似的物质，即1-(6-甲基-3-吡啶基)-2-[[4-[6-甲基3-吡啶基]-2-氧代乙基]苯基]磺酰基乙酮(化合物I-2)，很难通过重结晶等常规方法将其除去，通常会留在中间产物中进入下一步反应体系。
扬子江药业彭春睿等人(中国医药工业杂志2020，51(3))报道了化合物V与化合物III为起始物料，通过叔丁基氯化镁与化合物III分批交替8次加料的方式将化合物I的收率提高到81％，且存在杂质I-1和偶联杂质I-2。
Figure BDA0003432043500000021
上述EP2551265与扬子江药业报道的合成路线均用到了叔丁基氯化镁，叔丁基氯化镁与化合物I发生连串副反应，形成杂质I-1和杂质I-2，因此叔丁基氯化镁的引入造成该路线缺乏杂质控制策略。此外，扬子江药业报道的化合物I的合成方案，其中t-BuMgCl与化合物III分别按4:2:1:1和3.6:2:1:1的比例交替加料，共计8次，复杂的投料操作不利于工艺稳定性。
发明内容
为克服现有技术中的缺陷，本发明提供了一种制备依托考昔化合物I的工艺路线，该合成路线具有成本低廉、反应温和、杂质可控、收率高和产品纯度高等优点。
为实现本发明的技术目的，本申请公开了一种依托考昔中间体的合成方法，其合成路线为：
Figure BDA0003432043500000022
包括以下步骤：
第一步，化合物IV的制备
化合物V与醇类溶剂在试剂A作用下酯化，酯化反应完成后经过一系列后处理得到类白色的化合物IV。
第二步，化合物II的制备
化合物III与化合物IV溶解在反应溶剂中，在碱和MXn的作用下，在一定反应温度下反应得到化合物II的反应液，不进行后处理直接用于第三步。
步骤三，化合物I的制备
往第二步化合物II的反应液中加入试剂B，进行加热水解脱缩反应，反应液经试剂C的处理，得到化合物I。
作为一种优选方案，所述第一步的醇类溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇，优选为异丙醇；
更为优选地，第一步中醇类溶剂与化合物V的重量比为3～15：1，优选为5：1.
作为一种优选方案，所述第一步中试剂A包括但不限于浓硫酸、氯化亚砜、三氯化磷或者三氯氧磷，优选为氯化亚砜；
更为优选地，所述试剂A与化合物V的摩尔比为1.0～2.0，优选为1.2。
作为一种优选方案，所述步第二步中碱包括但不限于三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，优选为三乙胺；
更为优选地，所述碱的摩尔比为2.0～6.0，优选为3.0。
作为一种优选方案，所述第二步中MXn包括但不限于TiCl4、SnCl4、ZrCl4、NbCl5、FeCl3、FeBr3、SbCl3、AlCl3、AlBr3、BiCl3、BF3·Et2O、BCl3·DCM、BBr3、In(OTf)3、InCl3、Mg(OTf)2、NiBr2、ZnBr2、ZnI2、CuI或CuBr，优选为AlCl3。
更为优选地，所述MXn的摩尔比为0.1～1.0，优选为0.5。
作为一种优选方案，所述第二步中化合物III的摩尔比为1.0～3.0，优选为1.2；
作为一种优选方案，所述第二步中，反应溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或1，2-二氯乙烷，优选为二氯甲烷。
作为一种优选方案，所述第二步中，反应温度范围为-70～30℃，优选为-10～10℃。
作为一种优选方案，所述第二步中化合物IV、化合物III、MXn与碱的投料摩尔比为1:1～3:0.1～1:2～6，优选为1.0：1.2：0.5：3.0。
更为优选地，所述第二步的反应时间范围为0～2小时，优选为0.5小时。
作为一种优选方案，所述第三步中，试剂B包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、氯化钠-二甲亚砜，优选为盐酸；
更为优选地，所述第三步试剂B的浓度为3mol/L～12mol/L，其中优选6mol/L。
更为优选地，所述第三步反应温度选择为40～100℃，优选为85～95℃。
作为一种优选方案，所述第三步中，试剂C包括但不限于碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
本发明带来的有益效果有：
利用廉价易得的大化工试剂，避免原研专利US6040319与WO2006/080256A用强碱(叔丁基氯化镁、氢化钠、氨基钠、丁基锂等)引发的EHS风险与质量风险，且在起始物料不变的条件下，有效避免结构近似杂质的引入，如EP2551265中的I-1和I-2等杂质，工艺操作简单，反应高效可控；且本发明将化合物I的收率提高到90％以上，即酯化、酯缩合与水解脱缩总收率，纯度99％以上。
附图说明
图1为化合物I核磁氢谱。
图2为化合物I核磁碳谱。
图3为化合物I高分辨质谱。
图4为化合物I的HPLC检测图谱。
图5为化合物VIII的HPLC检测图谱。
图6为化合物VIII的核磁氢谱。
图7为化合物VIII的核磁碳谱。
具体实施方式
为使本发明更加容易理解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而用于限制本发明的范围，下例实施例中未提及的具体实验方法，通常按常规实验方法进行。
化合物V与化合物III为购买的工业品；无水三氯化铝要求为粉末状固体，其余试剂如：二氯甲烷、三乙胺、氯化亚砜、盐酸、氢氧化钠、正庚烷等试剂为AR级试剂。
制备化合物I的搅拌方式应选用机械搅拌；小心升温至85～95℃的具体操作为：油浴温度设为40～45℃先除掉体系大部分二氯甲烷(此时需添加分水器)，当反应液温度达到40℃以上后升温至85～95℃(达到85℃后撤掉分水器)，计时反应。
实施例1
(1)化合物IV-c的制备
在500mL三口瓶中加入50.0g化合物V(4-甲磺酰基苯乙酸)，然后加入250g异丙醇，搅拌下控温0～10℃滴加入33.5g氯化亚砜(1.2eq)，滴完后升温至50～60℃搅拌1小时；将反应液于50～60℃旋蒸至干，得到类白色固体，然后加入；向类白色固体中加入290mL正庚烷，20～30℃搅拌1小时，减压过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6小时，得到59.3g类白色固体，收率99.2％，纯度99.5％。
(2)化合物II-c的制备
在500mL三口瓶中依次加入25.4g化合物IV-c、85mL二氯甲烷与18.3g化合物III(1.2eq)，加入30.4g三乙胺(3.0eq)，控温-10～10℃通过恒压滴液漏斗滴加入25mL二氯甲烷与6.7g无水三氯化铝(0.5eq)的混悬液，滴完后保温-10～10℃反应0.5小时，不后处理直接下一步反应。
(3)化合物I的制备
控温30℃以下，往化合物II-c的反应液中加入110mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入220mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为13～14，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到26.1g淡黄色固体，收率90.2％(收率以化合物V计)，纯度99.8％。化合物I的结构确认图谱如图1、图2和图3所示。结构确认结果分析如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(d,J＝1.4Hz,1H),8.16(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.2Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),4.38(s,2H),3.04(s,3H),2.63(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ195.00,164.10,149.58,140.22,139.48,136.28,130.80,129.19,127.88,123.71,45.30,44.65,24.93.
MS:m/z[M+H]+＝290.0850。
实施例2
(1)化合物IV-d的制备
在1000mL三口瓶中，依次加入50.0g化合物V(1.0eq)、86.0g叔丁醇(5.0eq)、82.0g吡啶(4.5eq)与290mL二氯甲烷，降温至-20～-10℃。控温-5～-15℃通过恒压滴液漏斗滴加入28.3mL三氯氧磷(46.5g，1.3eq)，滴加完后在相同的温度下反应1.5小时。加入200mL水、50mL 2mol/L盐酸与290mL二氯甲烷分液，有机相用水洗涤两次，每次200mL。收集有机相，于40～50℃浓缩干溶剂得到类白色固体，室温下加入200mL正庚烷搅拌分散1小时，过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6小时，得到59.94g类白色固体状的IV-d，收率95.1％，纯度99.0％。
(2)化合物II-d的制备
在1000mL反应瓶中依次加入上述化合物IV-d(59.94g)、40.5g化合物III(1.2eq)、86.0g N,N-二异丙基乙胺(3.0eq)与420mL二氯甲烷，降温至-10～10℃。控温-10～10℃通过恒压滴液漏斗滴加入14.8g AlCl3(0.5eq)与60ml二氯甲烷的混悬液，滴完后保温-10～10℃反应0.5小时，不后处理直接下一步反应。
(3)化合物I的制备
控温30℃以下，往化合物II-d的反应液中加入260mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入520mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为13～14，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到56.3g类白色固体，收率83.4％(收率以化合物V投料计算)，纯度97.4％。
实施例3
(1)化合物IV-a的制备
在1000mL三口瓶中加入50.0g化合物V与360.0g无水甲醇，缓慢滴入4mL浓硫酸，升温至65℃回流反应8小时，40～50℃减压旋蒸至无溶剂，得到淡黄色油状物，加入200.0g水，高速搅拌下得到类白色悬浊液，过滤，滤饼用50.0g水淋洗，40℃减压干燥18小时，得到52.3g白色固体状化合物IV-a，收率98.2％，纯度98.6％。
(2)化合物II-a的制备
在1000mL三口瓶中加入52.3g化合物IV-a(1.0eq)、41.8g化合物III(1.2eq)、69.6g三乙胺(3.0eq)与355mL二氯甲烷，降温至-10～10℃。控温-10～10℃通过恒压滴液漏斗滴加入15.3g AlCl3(0.5eq)与60ml二氯甲烷的混悬液，滴完后保温-10～10℃反应0.5小时，不后处理直接下一步反应。
(3)化合物I的制备
控温30℃以下，往化合物II-d的反应液中加入260mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入520mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为13～14，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到50.1g淡黄色固体，收率74.2％(收率以化合物V投料计算)，纯度96.9％。
实施例4
(1)化合物II-c的制备
取10.0g实施例1制备的化合物IV-c加入到250ml三口瓶中，继续加入90g二氯甲烷、7.1g化合物III(1.2eq)与11.8g三乙胺(3.0eq)，降温至-10～10℃。控温-10～10℃通过恒压滴液漏斗滴加入3.7g四氯化钛(0.5eq)，滴完后升温至20～30℃反应1小时，得到II-c的反应液。
将II-c的反应液加入缓慢加入到50g二氯甲烷、6.0g水与13.1g碳酸氢钠(8eq)混合液中淬灭，淬灭完体系无明显气泡后小心升温至40～45℃回流1小时，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤两次，每次25g，合并滤液，减压浓缩掉二氯甲烷，室温下加入60mL正庚烷搅拌1小时，过滤，滤饼于40～50℃减压干燥6小时，得到13.5g棕色固体，收率91.8％，纯度96.4％.
(2)化合物I的制备
在250mL三口反应瓶中加入上述13.5g化合物II-c，加入50ml 6mol/L盐酸升温至90℃反应3小时，降温至20～30℃，加入50％氢氧化钠调pH为7～8，析出大量类白色固体，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到9.7g淡黄色固体，收率92.8％(以化合物V计的收率为84.5％)，纯度99.1％.
实施例5
(1)化合物II-c的制备
取10.0g实施例1制备的化合物IV-c加入到250ml三口瓶中，继续加入90g二氯甲烷、7.1g化合物III(1.2eq)与11.8g三乙胺(3.0eq)，降温至-10～10℃。控温-10～10℃通过恒压滴液漏斗滴加入5.7g质量浓度为46.5％的三氟化硼·乙醚溶液(1.0eq)，滴完后升温至20～30℃反应3小时，得到II-c的反应液，备用。
(2)化合物I的制备
控温30℃以下往化合物II-c的反应液中滴加入45mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入105mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为13～14，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到8.1g淡黄色固体，收率71.1％(收率以化合物V投料计算)，纯度97.6％。
实施例6
(1)化合物II-c的制备
取10.0g实施例1制备的化合物IV-c加入到250ml三口瓶中，继续加入120g二氯甲烷和7.1g化合物III(1.2eq)，溶解后加入17.6g溴化锌(2.0eq)，降温至-10～10℃滴加入11.8g三乙胺(3.0eq)。滴完后升温至40℃回流反应16小时，得到II-c的反应液，备用。
(2)化合物I的制备
控温30℃以下往化合物II-c的反应液中滴加入45mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入165mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为3.5～4.5，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到6.6g类白色固体，收率57.8％(收率以化合物V投料计算)，纯度95.7％。
实施例7
(1)化合物II-c的制备
取3.5g实施例1制备的化合物IV-c加入到100ml三口瓶中，继续加入40g二氯甲烷和2.5g化合物III(1.2eq)，溶解后加入0.38g三氟甲磺酸铟(0.05eq)，降温至-10～10℃滴加入11.8g三乙胺(3.0eq)。滴完后升温至40℃回流反应28小时，得到II-c的反应液，备用。
(2)化合物I的制备
控温30℃以下往化合物II-c的反应液中滴加入15mL 6mol/L盐酸；小心升温至85～95℃反应3小时，加入40mL水，用50％氢氧化钠水溶液调pH为7～8，升温至75～85℃打浆2小时，降温至20～30℃过滤，滤饼于60℃鼓风干燥12小时，得到2.5g类白色固体，收率61.7％(收率以化合物V投料计算)，纯度97.2％。
实施例8
(1)化合物VII的制备
在500ml三口瓶中加入20.0g化合物I(1.0eq)、160mL四氢呋喃，搅拌下控温30℃以下加入9.4g叔丁醇钾，加完叔丁醇钾后在20～30℃搅拌1小时；控温20～30℃加入化合物VI(1.2eq，均分为5份加入)，然后在相同的温度下继续反应2小时。
在另一个500ml三口瓶中加入80ml四氢呋喃与33.0g冰乙酸，降温至-10～10℃，控温0～10℃滴加入上述反应液，加完后升温至20～30℃反应1小时，不后处理直接下一步反应。
(2)化合物VIII的制备
往上述VII的反应液中加入100ml浓氨水，升温至65℃反应4小时；将反应液加入到2L装有720ml水的三口瓶中，析出大量淡黄色固体，升温至60℃搅拌2小时；降温到20～30℃，抽滤，滤饼为淡黄色固体。将滤饼转移至250ml三口瓶中，加入150ml异丙醇升温至40℃溶解，再加入2.0g活性炭搅拌1小时，趁热过滤，滤饼用10ml异丙醇冲洗，收集无色滤液，于50℃减压浓缩掉溶剂，室温下加入100ml正庚烷搅拌1小时，过滤，滤饼于60℃减压干燥6小时，得到18.73g白色固体状的化合物VIII，收率75.48％，纯度99.87％，最大杂质0.053％。化合物VIII的结构确认图谱如图6和图7所示。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.70(d,J＝2.0Hz,1H),8.37(s,1H),7.89(d,J＝8.1Hz,2H),7.72(d,J＝2.1Hz,1H),7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝8.2Hz,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),3.08(s,3H),2.53(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ158.61,152.42,149.87,148.53,143.88,140.31,138.08,137.48,135.38,131.32,131.24,130.47,128.05,122.95,44.61,24.34.
以上所述的实施例仅仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：化合物V在试剂A和醇的作用下制得化合物IV
Figure FDA0003432043490000011
第二步：化合物IV与III在MXn和碱的作用下制得化合物II
Figure FDA0003432043490000012
第三步：化合物II在试剂B与试剂C的作用下制得化合物I
Figure FDA0003432043490000013
其中，R取代基为Me、Et、i-Pr或t-Bu。
2.根据权利要求1所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中试剂A为氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷或硫酸，优选为氯化亚砜；醇为甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，优选为异丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第一步反应中氯化亚砜的摩尔比为1.0～2.0，优选为1.2；所述第一步反应中异丙醇与化合物V的重量比为3～15：1，优选为5：1。
4.根据权利要求1所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第二步反应中的MXn为TiCl4、SnCl4、ZrCl4、NbCl5、FeCl3、FeBr3、SbCl3、AlCl3、AlBr3、BiCl3、BF3·Et2O、BCl3·DCM、BBr3、In(OTf)3、InCl3、Mg(OTf)2、NiBr2、ZnBr2、ZnI2、CuI或CuBr，优选为AlCl3；碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶或N-甲基吗啉，其中优选三乙胺；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯或1，2-二氯乙烷，优选二氯甲烷。
5.根据权利要求1或4所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，IV:III:MXn：碱的摩尔比为1：1～3：0.1～1：2～6，优选比例为1：1.2：0.5：3。
6.根据权利要求1或4所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第二步反应的反应温度选择为-70～30℃，优选-10～10℃。
7.根据权利要求1或4所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第二步反应的反应时间选择为0～2小时，优选0.5小时。
8.根据权利要求1所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于，所述第三步反应中试剂B为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸或氯化钠—二甲亚砜，优选为盐酸；试剂C选择为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化钠。
9.根据权利要求1或8所述的依托考昔中间体的制备方法，盐酸浓度的为3mol/L～12mol/L，优选6mol/L；反应温度选择为40～100℃，优选85～95℃。
10.根据权利要求1所述的依托考昔中间体的制备方法，其特征在于：1)化合物V与异丙醇在氯化亚砜作用下，经浓缩打浆干燥得到化合物IV；2)化合物IV、化合物III与三乙胺溶解在二氯甲烷中并混合均匀，控温-10～10℃滴加AlCl3与二氯甲烷混悬液，加完并保温-10～10℃反应0.5小时，得到化合物II的反应溶液，不后处理直接进行第三步反应；3)往化合物II反应溶液中加入6mol/L盐酸，小心升温至85～95℃反应3小时，经调pH、打浆、过滤、干燥得到化合物I。
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