CN114315588A

CN114315588A - 一种邻硝基苯甲醛的制备方法

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Publication number: CN114315588A
Application number: CN202111419532.5A
Authority: CN
Inventors: 李艳凤; 王安刚; 刘强; 宋桐集
Original assignee: Jinkai Liaoning Life Technology Co ltd
Current assignee: Jinkai Liaoning Life Technology Co ltd
Priority date: 2021-11-26
Filing date: 2021-11-26
Publication date: 2022-04-12
Anticipated expiration: 2041-11-26
Also published as: CN114315588B

Abstract

本发明公开了一种邻硝基苯甲醛的合成方法，以邻硝基甲苯为原料，加入催化剂与溴素在溶剂中发生溴化反应，得到邻硝基苄溴粗品；将其与有机酸金属盐RCOOM发生取代反应生成邻硝基苄酯粗品；然后采用一锅法水解、氧化邻硝基苄酯粗品合成邻硝基苯甲醛。本发明可以得到高纯度的金属溴化物，可用于回收溴素，大大降低了原料成本，同时提高了邻硝基苯甲醛的生产得率，总收率达到77％～81％，产品纯度在99％以上。

Description

一种邻硝基苯甲醛的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体而言，涉及一种邻硝基苯甲醛的制备方法。

背景技术

邻硝基苯甲醛是一种重要的医药和化工中间体，在医药和农药等的制备上有着广泛的应用。邻硝基苯甲醛可用于合成硝苯地平，其为最常用的钙离子拮抗剂，可用于治疗冠心病、心绞痛和高血压；可以用于合成尼索低平，其为一种有效的冠状血管扩张剂，可以用于治疗高血压、变异型心绞痛及充血性心衰；也可用于合成恩卡胺，其为临床抗心律失常的新药之一，对室性和室上性心律失常皆有明显疗效；还可以用于合成盐酸氨溴索，其可促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留，因而显著促进排痰，改善呼吸状况；也还可以用于合成吖啶类衍生物，其可嵌入到DNA双螺旋中，具有抗肿瘤、抗病毒和抗菌的功效。因此，邻硝基苯甲醛的市场需求量一直很大，优化邻硝基苯甲醛的合成工艺将会带来巨大的经济效益和社会效益。

目前，合成邻硝基苯甲醛的起始原料基本上为邻硝基甲苯、邻硝基苯甲醇、邻硝基苄卤、苯甲醛以及邻硝基苯甲酸等。其中以邻硝基甲苯为原料的合成方法因原料廉价易得而被广泛研究。

邻硝基苯甲醛的传统制备方法如下：第一步邻硝基甲苯经过溴化得到邻硝基苄溴，溶剂多为卤代烷烃或卤代芳烃，第二步邻硝基苄溴在碱性条件下水解为邻硝基苄醇，碱多为碳酸钠、碳酸钾或者氢氧化钠，第三步邻硝基苯甲醇经过氧化得到邻硝基苯甲醛，氧化剂多为硝酸。目前制备方法仍存在工艺路线长、操作难度高、收率低以及对环境污染严重等问题。

发明内容

本发明所解决的技术问题是：在合成邻硝基苯甲醛的工艺中，或多或少存在工艺路线复杂、操作难度高、收率低以及对环境严重污染等问题。

针对这些问题，本发明的目的是尽量改善上述不足，提供一种邻硝基苯甲醛的制备方法，该方法得到的产品纯度较高、收率较高，工艺稳定，原料成本低，合成过程简单易操作，适于工业化生产。

本发明是通过如下技术方案予以实现。

一种邻硝基苯甲醛的制备方法，其包括以下步骤：

(1)将邻硝基甲苯与溴素在催化剂存在下在溶剂中发生溴化反应，得到邻硝基苄溴粗品；

(2)将步骤(1)所得的邻硝基苄溴粗品与有机酸金属盐RCOOM在相转移催化剂存在下在溶剂中发生反应，反应结束后经分离分别得到金属溴化物固体和溶液，将溶液浓缩后得到邻硝基苄酯粗品；

(3)将步骤(2)所得的邻硝基苄酯粗品通过一锅法制备邻硝基苯甲醛，所述一锅法包括：将第(2)步所得的邻硝基苄酯粗品在相转移催化剂和硫酸存在下进行水解，然后加入氧化剂，制备得到邻硝基苯甲醛。

优选的，步骤(1)中，溴素的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.5～0.7倍。

优选的，步骤(1)中，催化剂为偶氮类化合物或过氧类化合物，优选为偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异辛腈或过氧化苯甲酰；

优选的，步骤(1)中，所述催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的1％～5％，进一步优选为1％～2.8％。

优选的，步骤(1)中，所述溶剂为水、有机溶剂或含有水和有机溶剂的混合溶剂，进一步优选为水和有机溶剂的混合溶剂，其中所述有机溶剂为氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯。

进一步优选的，步骤(1)中，所述溶剂的重量是邻硝基甲苯重量的1～5倍，优选4倍。

优选的，步骤(1)中，溴化反应的温度为50～60℃。

优选的，步骤(2)中，有机酸金属盐RCOOM为无水有机酸金属盐或有机酸金属盐水合物。

优选的，所述有机酸金属盐RCOOM中的R为具有1～10个碳原子的烷基基团，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、已基和异己基中的任一种；M为金属离子，选自钠离子或者钾离子。

进一步优选的，所述有机酸金属盐RCOOM为乙酸盐，优选为无水乙酸钠、无水乙酸钾和三水乙酸钠中的任一种或两种以上。

更进一步优选的，乙酸盐的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.9～1.5倍，优选为1.1～1.5倍。

优选的，步骤(2)中，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的任一种或两种以上。

进一步优选的，步骤(2)中，相转移催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的0.5％～3％，进一步优选为0.7％～3％。

优选的，步骤(2)中，所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯任一种或两种以上，进一步优选为甲苯或氯苯。

进一步优选的，步骤(2)中，所述溶剂的重量是邻硝基甲苯重量的0.5～2倍，优选0.5～1倍。

优选的，步骤(2)中反应温度为70～100℃，进一步优选温度为85～100℃。

优选的，步骤(3)中，水解反应所用的硫酸为10％～50％的硫酸；硫酸的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.5～1.0倍。

优选的，步骤(3)中，所述氧化剂应分批加入，优选分5～6批次加入；氧化剂的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.8～1.2倍；所述氧化剂优选为65％的浓硝酸。

优选的，步骤(3)中，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的任一种或两种以上；相转移催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的0.5％～3％，进一步优选为1％～2.5％。

优选的，步骤(3)中，水解反应温度为50～80℃，进一步优选温度为50～70℃。

优选的，步骤(3)中，氧化反应温度为50～80℃，进一步优选温度为50～70℃。

优选的，步骤(3)中的水解反应温度与氧化反应温度相同。

本发明的反应路线如下：

本发明所取得的有益效果是：

1.本发明在制备邻硝基苄酯粗品过程中，可以得到高纯度的金属溴化物固体，可用于回收溴素，大大降低了原料成本；

2.本发明的第三步是通过一锅法将邻硝基苄酯进行水解并氧化合成邻硝基苯甲醛，既简化了工艺条件也提高了反应的总收率；

3.本发明提高了邻硝基苯甲醛的的总收率，总收率达77％～81％，纯度在99％以上。

总之，本发明的制备方法工艺易操作、收率高、成本低、三废量少及适于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制备的邻硝基苄溴的GC-MS图谱；

图2为实施例1制备的邻硝基苯甲醇的GC-MS图谱；

图3为实施例1制备的邻硝基乙酸苄酯的HNMR图谱；

图4为实施例1制备的邻硝基苯甲醛的HNMR图谱

具体实施方式

如上所述，本发明的目的在于提供了一种邻硝基苯甲醛的制备方法，其包括以下步骤：

(1)向溶剂中加入邻硝基甲苯、催化剂，升温至50～60℃，缓慢滴加溴素，搅拌反应后，缓慢滴加双氧水，继续搅拌反应，反应结束后，冷却降温，分出有机层，向有机层滴加碳酸氢钠溶液调节pH为7～8，静置分层，将分离得到的有机层浓缩得到邻硝基苄溴粗品；

(2)使步骤(1)所得的邻硝基苄溴粗品与有机酸金属盐RCOOM在相转移催化剂存在下在有机溶剂中发生反应，反应温度为70～100℃，反应结束过滤得到金属溴化物固体，将滤液浓缩后得到邻硝基苄酯粗品；

(3)由步骤(2)所得的邻硝基苄酯粗品通过一锅法来制备邻硝基苯甲醛，所述一锅法包括：将所得的邻硝基苄酯粗品在相转移催化剂存在下加入10％～50％的硫酸进行酸性水解，水解温度为50～80℃，然后再分批间断加入氧化剂浓硝酸，搅拌反应结束后，冷却降温，静置分层，分出有机层，上层水层用二氯甲烷萃取，合并有机相(有机层和二氯甲烷萃取液)，滴加5％的氢氧化钠调节至pH＝7～8，静置分层，向有机层中滴加20％亚硫酸氢钠溶液，搅拌1h，静置分层，分出水层。然后向水层中滴加20％的氢氧化钠溶液值pH＝10～11，搅拌1h，过滤，将滤饼水洗，干燥得到浅黄色固体邻硝基苯甲醛，其中以邻硝基甲苯摩尔量为基准来计算反应总收率。。

为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施例对本发明所述的技术方案做进一步说明。

实施例1

在室温下，向反应釜内加入邻硝基甲苯(1975.0g，14.40mol)、氯仿(3950.0g)和水(3950.0g)，升温至50℃，加入55.0g偶氮二异戊腈，缓慢滴加溴素(1265.6g，7.92mol)，滴加完成后搅拌反应1h，随后缓慢滴加30％双氧水(898.1g，7.92mol)，添加完成后搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物降至室温，静置分层，分出上层水相和下层有机相。向有机层中滴加碳酸氢钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出下层有机层和上层水层，将有机层减压浓缩溶剂后得到邻硝基苄溴粗品。

将上述邻硝基苄溴粗品、四乙基溴化铵(14.4g)、无水乙酸钾(2119.8g，21.6mol)和甲苯(1000g)加到反应釜内，升温至100℃反应5h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，过滤，滤饼为高纯度溴化钾，滤液浓缩后得到邻硝基乙酸苄酯。

将上述所得邻硝基乙酸苄酯、15％的硫酸(7526.4g，11.52mol)和四丁基溴化铵(20.3g)加到反应釜内，升温到50℃，保温2h，然后在控制温度为50℃的情况下，缓慢滴加65％的硝酸(283.5g，2.92mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再滴加65％的硝酸(209.4g，2.16mol)，滴加完成后搅拌1h，随后继续滴加65％的硝酸(209.4g，2.16mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(185.1g，1.91mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(185.1g，1.91mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(185.1g，1.91mol)，搅拌1h后反应结束。在室温下静置分层，分出下层有机层，上层水层用二氯甲烷萃取，合并有机相(下层有机层和二氯甲烷萃取液)，向有机相中滴加5％氢氧化钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出有机层，随后向有机相中滴加20％亚硫酸氢钠溶液(6815.9g，13.1mol)，滴加完成后搅拌1h，静置分层，分出水层。然后向水层中滴加20％氢氧化钠溶液至pH＝11，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到浅黄色固体邻硝基苯甲醛1675.6g(11.1mol)，纯度大于99.5％，总收率77％，其中以邻硝基甲苯为基准来计算反应总收率。

对每一步得到的产物分别做了检测，图1为邻硝基苄溴的GC-MS图谱，图1上半部分的气相色谱图中保留时间为10.610时是邻硝基苄溴产品，其相对应的质谱图如图1下半部分的质谱图所示；图2为邻硝基苯甲醇的GC-MS图谱，图2上半部分的气相色谱图中保留时间为9.851时为邻硝基苯甲醇产品，该产品是在邻硝基乙酸苄酯经浓硫酸水解后提纯的产品，其相对应的质谱图是图2下半部分的质谱图；

图3为邻硝基乙酸苄酯的HNMR谱图，1HNMR(400MHz,CDCl₃):δ8.12-8.10(m,1H),7.66-7.59(m,1H),7.52-7.48(m,2H),5.52(s,2H),2.17(s,3H)；图4为邻硝基苯甲醛的HNMR谱图，1HNMR(400MHz,CDCl₃):δ10.43(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.97-7.95(m,1H),7.81-7.74(m,2H)；在图3和图4的谱图中均含有1,3,5-三甲氧基苯内标物，其化学位移在3.8ppm和6.0ppm。

实施例2

在室温下，向反应釜内加入邻硝基甲苯(1975.0g，14.40mol)氯苯(1975.0g)和水(5925.0g)，升温至55℃，加入19.8g偶氮二异丁腈，缓慢滴加溴素(1610.9g，10.08mol)，滴加完成后搅拌反应1h，随后缓慢滴加30％双氧水(1026.6g，9.06mol)，滴加完成后搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，静置分层，分出上层水相和下层有机相。向有机层中滴加碳酸氢钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出下层有机层和上层水层，有机层减压浓缩溶剂后得到邻硝基苄溴粗品。

将上述邻硝基苄溴粗品、四丁基溴化铵(30.5g)、无水乙酸钠(1304.3g，15.9mol)和氯苯(1500g)加到反应釜内，升温至85℃反应4h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，过滤，滤饼为高纯度溴化钠，滤液浓缩后得到邻硝基乙酸苄酯。

将上述所得邻硝基乙酸苄酯、25％的硫酸(3500.0g，8.93mol)和四丁基溴化铵(29.3g)加到反应釜内，升温到65℃，保温2h，然后在控制温度为65℃的情况下，缓慢滴加65％的硝酸(347.9g，3.59mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再滴加65％的硝酸(335.4g，3.46mol)，滴加完成后搅拌1h，随后继续滴加65％的硝酸(214.2g，2.21mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(214.2g，2.21mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(214.2g，2.21mol)，搅拌1h后反应结束。在室温下静置分层，分出下层有机层，上层水层用二氯甲烷萃取，合并有机相(下层有机层和二氯甲烷萃取液)，在室温下向有机相中滴加5％氢氧化钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出有机层，随后向有机层中滴加20％亚硫酸氢钠溶液(6364.8g，12.22mol)，滴加完成后搅拌1h，静置分层，分出水层。然后向水层中滴加20％氢氧化钠至pH＝11，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到浅黄色固体邻硝基苯甲醛1762.7g(11.66mol)，纯度大于99.5％，总收率81％，其中以邻硝基甲苯为基准来计算反应总收率。

实施例3

在室温下，向反应釜内加入邻硝基甲苯(1975.0g，14.40mol)、氯苯(3950.0g)和水(3950.0g)，升温至60℃，加入98.7g过氧化苯甲酰，缓慢滴加溴素(1380.6g，8.64mol)，滴加完成后搅拌反应1h，随后缓慢滴加30％双氧水(979.8g，8.64mol)，滴加完成后搅拌反应2h。反应结束后，将反应混合物降至室温，静置分层，分出上层水相和下层有机相。向有机相中滴加碳酸氢钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出下层有机层和上层水层，有机层减压浓缩溶剂后得到邻硝基苄溴粗品。

将上述邻硝基苄溴粗品、四丁基溴化铵(59.2g)、三水乙酸钠(2350.6g，17.27mol)和甲苯(2000g)加到反应釜内，升温至90℃反应4h。反应结束后，将反应混合物降温至室温，过滤，滤饼为高纯度溴化钠，滤液浓缩后得到邻硝基乙酸苄酯。

将上述所得邻硝基乙酸苄酯、50％的硫酸(2822.4g，14.4mol)和四丁基氯化铵(50.2g)加到反应釜内，升温到70℃，保温2h，然后在控制温度为70℃的情况下缓慢滴加65％的硝酸(347.9g，3.59mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再滴加65％的硝酸(347.9g，3.59mol)，滴加完成后搅拌1h，随后继续滴加65％的硝酸(279.1g，2.88mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(279.1g，2.88mol)，滴加完成后搅拌1h，随后再继续滴加65％的硝酸(279.1g，2.88mol)，搅拌1h后反应结束。在室温下静置分层，分出下层有机层，上层水层用二氯甲烷萃取，合并有机相(下层有机层和二氯甲烷萃取液)，向有机相中滴加5％氢氧化钠溶液调节pH＝8，静置分层，分出有机层，随后向有机层中滴加20％亚硫酸氢钠溶液(7304.2g，14.02mol)，滴加完成后搅拌1h，静置分层，分出水层。然后向水层中滴加20％氢氧化钠溶液至pH＝11，搅拌1h，过滤，滤饼用水洗涤，干燥后得到浅黄色固体邻硝基苯甲醛1697.4g(11.23mol)，纯度大于99.5％，总收率78％，其中以邻硝基甲苯为基准来计算反应总收率。

以上所述，仅是本发明实施的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡在本发明的精神和原则之内所做的修改、等同替换和改进等，均需要包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种邻硝基苯甲醛的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溴素的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.5～0.7倍。

3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，催化剂为偶氮类化合物或过氧类化合物；优选为偶氮二异丁腈、偶氮二异戊腈、偶氮二异庚腈、偶氮二异辛腈和过氧化苯甲酰的任一种或两种以上；所述催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的1％～5％，优选1％～2.8％。

4.根据权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述溶剂为水、有机溶剂或含有水和有机溶剂的混合溶剂，优选水和有机溶剂的混合溶剂，其中所述有机溶剂为氯仿、四氯化碳、氯苯或二氯苯；溶剂的重量是邻硝基甲苯重量的1～5倍，优选4倍。

5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，溴化反应的温度为50～60℃。

6.根据权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，有机酸金属盐RCOOM为无水有机酸金属盐或有机酸金属盐水合物；

其中，有机酸金属盐RCOOM中的R为具有1～10个碳原子的烷基基团，选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、已基和异己基中的任一种；M为金属离子，选自钠离子或者钾离子。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，有机酸金属盐RCOOM优选为乙酸盐，优选为无水乙酸钠、无水乙酸钾和三水乙酸钠中的任一种或两种以上；乙酸盐的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.9～1.5倍，优选为1.1～1.5倍。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，相转移催化剂选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的任一种或两种以上；相转移催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的0.5％～3％，优选为0.7％～3％。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯和二氯苯任一种或两种以上，优选为甲苯或氯苯；溶剂的重量是邻硝基甲苯重量的0.5～2倍，优选0.5～1倍。

10.根据权利要求1-9中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中反应温度为70～100℃，优选温度为85～100℃。

11.根据权利要求1-10中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水解反应所用的酸为质量分数为10％～50％的硫酸；硫酸的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.5～1.0倍；

其中，所述氧化剂分批加入，优选分5～6批次加入；氧化剂的摩尔量为邻硝基甲苯摩尔量的0.8～1.2倍；所述氧化剂优选质量分数为65％的浓硝酸。

12.根据权利要求1-11中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵和四丁基硫酸氢铵中的任一种或两种以上；相转移催化剂的重量为邻硝基甲苯重量的0.5％～3％，优选为1％～2.5％。

13.根据权利要求1-12中任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，水解反应温度为50～80℃，优选温度为50～70℃；其中，氧化反应温度为50～80℃，优选温度为50～70℃；优选水解反应温度与氧化反应温度相同。