CN102786448A - 一种合成belinostat的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成belinostat的方法，特别是式II所示的中间体的方法，该方法以间羧基苯磺酸为原料，经过6步反应得到中间体II，可参考现有技术进一步合成belinostat。本发明的方法所用试剂价廉易得，降低了成本，避开使用发烟硫酸等危险试剂，降低了安全隐患和环境污染，操作简便，中间体的纯化均采用重结晶的方法，避免了使用费时费力的柱色谱纯化，且每步反应的中间体形态为固体，便于操作和检测，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，进一步涉及一种合成抗癌药belinostat的方法。
背景技术
belinostat是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors，HDACI)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去乙酰化，使染色质被重塑为抑制转录的构型，引起相应基因表达下降，导致癌变的产生，因此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。belinostat是小分子氧肟酸盐类的HDACI，最早由topotarget公司开发，目前已进入针对多种癌症的二期临床试验。belinostat化学名为(E)-N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺，其结构式为：
该化合物首次公开于国际专利WO0230879，其中该化合物的合成路线为：
该方法反应路线第一步的磺化反应要用到发烟硫酸，发烟硫酸遇水、有机物和氧化剂易引起爆炸，有强烈腐蚀性，储存、运输、使用均存在很大的危险性及严重的安全隐患，同时大量使用发烟硫酸也存在严重的环境污染。
Synthetic Communications，40：2520-2524，2010公开了belinostat的另一种合成方法，其合成路线为：
该方法的步骤c采用了重氮化反应，步骤e的磺化反应采用的是通SO2气，重氮化和通SO2气体在大规模生产中存在很大的安全隐患，因此该方法不适合工业化。
上述两种方法中的关键中间体为式II所示的化合物，需要寻找更适合的式II化合物的合成方法来进一步合成抗癌药belinostat(式I化合物)。
发明内容
本发明提供了一种合成belinostat的方法，该方法起始原料廉价易得，不使用危险试剂，工艺环保且适合工业化生产。
本发明提供了一种合成的belinostat的方法，其特征在于，中间体式II化合物的合成包含如下步骤：
a)以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应得到化合物III
b)化合物III进行氯化反应得到化合物IV
c)化合物IV与苯胺结合得到化合物V
d)化合物V经还原得到化合物VI
e)化合物VI氧化成化合物VII
f)化合物VII与磷酰基乙酸三甲酯缩合得到式II化合物
其中，步骤a)酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇，将羧基成甲酯加以保护，成甲酯是最经济，最易操作的保护基，本领域技术人员也可选择用其他的保护基替换，如乙基，叔丁基，苄基等；
步骤b)的氯化试剂可选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷，本发明的方法选用了三氯氧磷，三氯氧磷的用量为化合物III的4倍至10倍(体积/重量比)，但以5倍为最佳；
步骤c)的溶剂为乙腈和水的混合溶剂、二氯甲烷或甲苯，优选甲苯作为溶剂，缚酸剂可选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三乙胺、苯胺，本发明直接采用反应物苯胺作为缚酸剂，简化了后处理，苯胺的与化合物IV的摩尔比为1.5～3∶1，优选2倍；
步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物，硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠，优选硼氢化钾；
步骤e)将羟基氧化成醛基，常用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、重铬酸钾、二氧化锰、科林斯试剂等，本发明经试验后选择沙瑞特试剂即吸附于硅胶上PCC的作为氧化剂进行氧化反应，该沙瑞特试剂以硅胶为载体，预先将PCC吸附于硅胶上，然后再作为氧化剂使用，这样能够提高氧化效率和便于后处理，本发明使用的PCC负载量为每克硅胶上负载PCC1.25g；氧化反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷，优选二氯甲烷；
步骤f)缩合反应反应溶剂可选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷，优选四氢呋喃，碱试剂可选择氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA)，优选氢化钠，磷酰基乙酸三甲酯与化合物VII的摩尔比为1.5～1∶1，优选1.1∶1，化合物VII粗品的重结晶可采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂。
本发明提供了一种合成belinostat的方法，特别是式II所示的中间体的方法，该方法以间羧基苯磺酸为原料，经过6步反应得到中间体式II化合物，可参考现有技术进一步合成belinostat(式I化合物)。本发明的方法所用试剂价廉易得，降低了成本，避开使用发烟硫酸等危险试剂，降低了安全隐患和环境污染，操作简便，中间体的纯化均采用重结晶的方法，避免了使用费时费力的柱色谱纯化，且每步反应的中间体形态为固体，便于操作和检测，适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例一式II所示的belinostat中间体的制备
步骤a)：化合物III的制备
将间羧基苯磺酸钠(224g，1mol)、无水甲醇(2300g)、浓盐酸(188.6g)回流反应3-5小时，过滤，滤液加入无水碳酸氢钠粉末(200g)，搅拌1小时，过滤，弃滤渣，滤液浓缩，浓缩物加入甲醇(2000g)，于室温下搅拌30分钟，过滤，滤液浓缩至干，80℃干燥4小时，得白色固体化合物III147g，收率61.8％。
步骤b)：化合物IV的制备
化合物III(50g，0.21mol)、三氯氧磷(250mL)回流2-6小时，反应毕，冷却至0-5℃，缓慢加入冰水中，搅拌2小时后过滤，得褐色固体化合物IV40克，由于化合物IV不稳定，不干燥直接投入下一步反应。
步骤c)：化合物V的制备
将苯胺(5.58g，0.06mol)和甲苯30mL加入反应器中，搅拌溶解，步骤b)所得化合物IV(7.05g，0.03mol)溶于甲苯60毫升中，于室温下滴加入反应器中，加毕，于室温下搅拌1-2小时，反应毕，过滤，固体用水洗涤，再用甲苯重结晶，50℃干燥4小时，得白色晶体化合物V6.0g，收率73％。mp：144.4-145.2℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.92(s，3H)；6.80(br.s，1H)；7.06-7.09(m，2H)；7.11-7.15(m，1H)；7.22-7.26(m，2H)；7.51(t，J＝7.8Hz，1H)；7.90-7.93(dt，J＝1.2，7.8Hz，1H)；8.18-8.21(dt，J＝1.4，7.8Hz，1H)；8.48(t，J＝1.6Hz，1H)。
IR
3243，3198，3081，2953，1705，1438，1345，766，702，681cm-1。
步骤d)：化合物VI的制备
将无水氯化锂2.32g、硼氢化钾2.96g、THF50mL加入反应器中，搅拌均匀，将化合物V(8g，0.027mol)溶解于7mL四氢呋喃中，缓慢滴入反应器，加热回流5小时，反应毕，加入水40mL和乙酸乙酯40mL，搅拌半小时，静置分层，有机层用40mL水洗涤，减压浓缩得粗品，粗品用甲苯重结晶，固体50℃干燥4小时，得白色结晶化合物VI6.82g，收率90.0％。mp：98.2-98.6℃。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：4.53(s，2H)；5.39(s，1H)；6.99-7.03(m，1H)；7.08-7.11(m，2H)；7.19-7.24(m，2H)；7.45-7.52(m，2H)；7.61-7.63(dt，J＝1.8，7.4Hz，1H)；7.79(br.s，1H)；10.26(s，1H)。
IR
3453，3130，2964，1488，1151，1031，757，688cm-1。
步骤e)：化合物VII的制备
化合物VI(7.5g，0.028mol)加入7ml丙酮溶解后，加入二氯甲烷60mL，于室温下加入PCC硅胶负载物20g，于室温下搅拌12-24小时，反应毕，过滤，滤液精制分层，弃水层，有机相用30mL5％碳酸氢钠水溶液洗涤后，减压蒸干得粗品，粗品用甲苯重结晶，50℃干燥8小时，得类白色结晶化合物VII4.7g，收率62.7％。mp：128.1-128.5℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：7.08-7.15(m，4H)；7.23-7.27(m，2H)；7.60-7.64(t，J＝7.7Hz，1H)；8.00(d，J＝7.6Hz，1H)；8.04(d，J＝7.6Hz，1H)；8.30(br.s，1H)；10.00(s，1H)。
IR3213，3059，2964，2829，1687，1480，1348，1159，1082，758，679cm-1。
步骤f)：式II化合物的制备
磷酰基乙酸三甲酯(2.93g，0.0161mol)加入反应器中，加入THF30mL，搅拌溶解，冷至-5-0℃，加入氢化钠(0.8g，含量80％)，加毕，搅拌10-20分钟，滴加入化合物VII(4g，0.0156mol)和THF(20mL)的溶液，于室温下搅拌1-4小时，反应毕，滴加10％氯化铵水溶液50mL，然后加入50mL乙酸乙酯，搅拌30min后静置分层，弃水层，有机相减压浓缩得粗品，粗品用60mL甲醇重结晶，50℃干燥8小时，得白色结晶化合物II3.6g，收率75％。mp：152.0-152.5℃。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.81(s，3H)；6.40(d，J＝16.0Hz，1H)；6.79(br.s，1H)；7.08(d，J＝7.8Hz，2H)；7.14(t，J＝7.3Hz，1H)；7.24(m，2H)；7.46(t，J＝7.8Hz，1H)；7.61(d，J＝16.0Hz，1H)；7.64(d，J＝7.6Hz，1H)；7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7.89(br.s，1H)。
IR3172，3081，2954，2849，1698，1475，1345，1157，773，714，677cm-1。
实施例二：belinostat(式I化合物)的制备
反应式：
操作方法：
式II化合物(4.0g)加入反应器中，加入甲醇30ml，搅拌溶解，加入1M氢氧化钠水液(38mL)，于室温下搅拌过夜，反应毕，加入乙酸乙酯(10mL)、水(20mL)，搅拌5分钟，分相，弃乙酸乙酯相，水相用10％盐酸酸化至pH2，于室温下搅拌30分钟，过滤，水洗，干燥，得水解产物3.1g，收率81.6％。
将水解产物(3.0g)加入反应器中，加入二氯甲烷(53.2g)，搅拌溶解，于室温下加入草酰氯(2.8mL，0.0032mol)，加入1滴DMF，回流1小时，浓缩，残留物溶于THF(30mL)备用，另取一反应瓶加入盐酸羟胺(3.5g，0.05mol)、THF(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，该混合液于室温下搅拌10分钟，然后备用液加入，于室温下搅拌1小时，反应毕，于-室温下加入乙酸乙酯(50mL)、2M盐酸(50mL)，搅拌5分钟，分相，弃水相，有机层用水洗，饱和盐水洗，干燥、过滤、浓缩，得belinostat粗品，用乙酸乙酯重结晶，50℃干燥8小时，得白色结晶2.6g，收率83.8％。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：6.50(1H，d，J＝16.0Hz)；7.07(d，J＝7.8Hz，2H)；7.16(t，J＝7.3Hz，1H)；7.25(m，2H)；7.45(t，J＝7.8Hz，1H)；7.60(d，J＝15.9Hz，1H)；7.62(d，J＝7.7Hz，1H)；7.75(d，J＝7.8Hz，1H)；7.88(br.s，1H)；9.17(br s，1H)；10.35(s，1H)；10.82ppm(br s，1H)。
Claims (13)
1.一种合成的belinostat的方法，其特征在于，中间体式II化合物的合成包含如下步骤：
a)以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应得到化合物III
b)式III化合物进行氯化反应得到化合物IV
c)化合物IV与苯胺结合得到化合物V
d)化合物V经还原得到化合物VI
e)化合物VI氧化成化合物VII
f)化合物VII与磷酰基乙酸三甲酯缩合得到式II化合物
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤a)的酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤b)的氯化试剂为三氯氧磷。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)的反应溶剂选自乙腈和水的混合溶剂、二氯甲烷或甲苯，缚酸剂选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三乙胺和苯胺。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤c)的反应溶剂为甲苯，缚酸剂为苯胺。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物，所述硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤d)所述硼氢化物为硼氢化钾。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e)的氧化剂为用硅胶负载的沙瑞特试剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤e)的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤e)的溶剂为二氯甲烷。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f)溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、二甲氧基乙烷，碱试剂选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，步骤f)溶剂为四氢呋喃，碱试剂为氢化钠。
13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤f)的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787924A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法 |
| CN104478769A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-01 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产的贝利司他合成方法 |
| CN104610100A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 华东理工大学 | 一种氮氯型氯化试剂 |
| CN105367455A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-03-02 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种贝利司他异构体的制备方法 |
| CN105732444A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-07-06 | 大连理工大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
| CN106565552A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-04-19 | 瑞阳制药有限公司 | 贝利司他结晶体及其制备方法 |
| CN107033039A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-08-11 | 东南大学 | 一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法 |
| CN108033902A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-15 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 |
| CN109336788A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-15 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种贝利司他的制备方法 |
| US10538486B2 (en) | 2017-10-11 | 2020-01-21 | Institute Of Nuclear Energy Research, Atomic Energy Council, Executive Yuan. R.O.C | Hydroxamic acid type contrast agent containing radioisotope fluoride, preparation method and application thereof |
| CN115636774A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-01-24 | 南开大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002030879A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Prolifix Limited | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors |
| GB2378179A (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | Pantherix Ltd | Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases |
| WO2008068170A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | William Paul Jackson | Hdac inhibitors |
| EP2093292A2 (en) * | 2000-03-24 | 2009-08-26 | Methylgene, Inc. | Inhibition of specific histone deacetylase isoforms |
| WO2009146871A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | William Paul Jackson | 5-lipoxygenase inhibitors |
| CN101868446A (zh) * | 2007-09-25 | 2010-10-20 | 托波塔吉特英国有限公司 | 某些异羟肟酸化合物的合成方法 |
| CN102531972A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-04 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 抗肿瘤药物Belinostat的中间体的制备方法 |
-
2012
- 2012-08-09 CN CN201210281508.4A patent/CN102786448B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2093292A2 (en) * | 2000-03-24 | 2009-08-26 | Methylgene, Inc. | Inhibition of specific histone deacetylase isoforms |
| WO2002030879A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-18 | Prolifix Limited | Carbamic acid compounds comprising a sulfonamide linkage as hdac inhibitors |
| GB2378179A (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-05 | Pantherix Ltd | Aromatic sulfonamides and their use in treating bacterial diseases |
| WO2008068170A1 (en) * | 2006-12-04 | 2008-06-12 | William Paul Jackson | Hdac inhibitors |
| CN101868446A (zh) * | 2007-09-25 | 2010-10-20 | 托波塔吉特英国有限公司 | 某些异羟肟酸化合物的合成方法 |
| WO2009146871A1 (en) * | 2008-06-02 | 2009-12-10 | William Paul Jackson | 5-lipoxygenase inhibitors |
| CN102531972A (zh) * | 2010-12-31 | 2012-07-04 | 北京万全阳光医药科技有限公司 | 抗肿瘤药物Belinostat的中间体的制备方法 |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103787924A (zh) * | 2014-01-14 | 2014-05-14 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 抗肿瘤药物Belinostat的一种新纯化方法 |
| CN104478769A (zh) * | 2014-12-22 | 2015-04-01 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产的贝利司他合成方法 |
| CN104478769B (zh) * | 2014-12-22 | 2016-01-06 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种适合工业化生产的贝利司他合成方法 |
| CN104610100A (zh) * | 2015-01-09 | 2015-05-13 | 华东理工大学 | 一种氮氯型氯化试剂 |
| CN105367455A (zh) * | 2015-12-18 | 2016-03-02 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种贝利司他异构体的制备方法 |
| CN105732444B (zh) * | 2016-03-28 | 2018-01-30 | 大连理工大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
| CN105732444A (zh) * | 2016-03-28 | 2016-07-06 | 大连理工大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
| CN106565552A (zh) * | 2016-10-31 | 2017-04-19 | 瑞阳制药有限公司 | 贝利司他结晶体及其制备方法 |
| CN107033039A (zh) * | 2017-05-11 | 2017-08-11 | 东南大学 | 一种抗肿瘤药物贝利司他关键中间体的合成方法 |
| US10538486B2 (en) | 2017-10-11 | 2020-01-21 | Institute Of Nuclear Energy Research, Atomic Energy Council, Executive Yuan. R.O.C | Hydroxamic acid type contrast agent containing radioisotope fluoride, preparation method and application thereof |
| CN108033902A (zh) * | 2017-12-26 | 2018-05-15 | 深圳万乐药业有限公司 | 一种高纯度贝利司他顺式异构体的制备方法 |
| CN109336788A (zh) * | 2018-10-31 | 2019-02-15 | 安徽省庆云医药股份有限公司 | 一种贝利司他的制备方法 |
| CN115636774A (zh) * | 2022-12-01 | 2023-01-24 | 南开大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
| CN115636774B (zh) * | 2022-12-01 | 2023-12-22 | 南开大学 | 一种贝利司他的合成方法 |
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