CN102786448A - 一种合成belinostat的方法 - Google Patents

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本发明提供了一种合成belinostat的方法,特别是式II所示的中间体的方法,该方法以间羧基苯磺酸为原料,经过6步反应得到中间体II,可参考现有技术进一步合成belinostat。本发明的方法所用试剂价廉易得,降低了成本,避开使用发烟硫酸等危险试剂,降低了安全隐患和环境污染,操作简便,中间体的纯化均采用重结晶的方法,避免了使用费时费力的柱色谱纯化,且每步反应的中间体形态为固体,便于操作和检测,适合工业化生产。

Description

—种合成be I inostat的方法
技术领域
[0001] 本发明涉及药物化学领域,进一步涉及一种合成抗癌药belinostat的方法。
背景技术
[0002] belinostat是一种组蛋白去乙酸化酶抑制剂(histone deacetylaseinhibitors,HDACI)0组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去乙酰化,使染色质被重塑为抑制转录的构型,引起相应基因表达下降,导致癌变的产生,因此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。belinostat是小分子氧肟酸盐类的HDACI,最早由topotarget公司开发,目前已进入针对多种癌症的二期临床试验。belinostat化学名为(E)-N-轻基_3_(3_苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺,其结构式为:
[0003]
Figure CN102786448AD00041
[0004] 该化合物首次公开于国际专利W00230879,其中该化合物的合成路线为:
[0005]
Figure CN102786448AD00042
[0006] 该方法反应路线第一步的磺化反应要用到发烟硫酸,发烟硫酸遇水、有机物和氧化剂易引起爆炸,有强烈腐蚀性,储存、运输、使用均存在很大的危险性及严重的安全隐患,同时大量使用发烟硫酸也存在严重的环境污染。
[0007] Synthetic Communications, 40 :2520-2524, 2010 公开了 belinostat 的另一种合
成方法,其合成路线为:
[0008]
Figure CN102786448AD00051
[0009] 该方法的步骤c采用了重氮化反应,步骤e的磺化反应采用的是通SO2气,重氮化和通SO2气体在大规模生产中存在很大的安全隐患,因此该方法不适合工业化。
[0010] 上述两种方法中的关键中间体为式II所示的化合物,需要寻找更适合的式II化合物的合成方法来进一步合成抗癌药belinostat (式I化合物)。
发明内容
[0011] 本发明提供了一种合成belinostat的方法,该方法起始原料廉价易得,不使用危险试剂,工艺环保且适合工业化生产。
[0012] 本发明提供了一种合成的belinostat的方法,其特征在于,中间体式II化合物的合成包含如下步骤:
[0013] a)以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应得到化合物III
[0014]
Figure CN102786448AD00052
[0015] b)化合物III进行氯化反应得到化合物IV
[0016]
Figure CN102786448AD00053
[0017] c)化合物IV与苯胺结合得到化合物V
[0018]
Figure CN102786448AD00054
[0019] d)化合物V经还原得到化合物VI
[0020]
Figure CN102786448AD00061
[0021 ] e)化合物VI氧化成化合物VII
[0022]
Figure CN102786448AD00062
[0023] f)化合物VII与磷酰基乙酸三甲酯缩合得到式II化合物
[0024]
Figure CN102786448AD00063
[0025] 其中,步骤a)酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇,将羧基成甲酯加以保护,成甲酯是最经济,最易操作的保护基,本领域技术人员也可选择用其他的保护基替换,如乙基,叔丁
基7节基等;
[0026] 步骤b)的氯化试剂可选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷,本发明的方法选用了三氯氧磷,三氯氧磷的用量为化合物III的4倍至10倍(体积/重量比),但以5倍为最佳;
[0027] 步骤c)的溶剂为乙腈和水的混合溶剂、二氯甲烷或甲苯,优选甲苯作为溶剂,缚酸剂可选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三乙胺、苯胺,本发明直接采用反应物苯胺作为缚酸剂,简化了后处理,苯胺的与化合物IV的摩尔比为I. 5〜3 : 1,优选2倍;
[0028] 步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物,硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠,优选硼氢化钾;
[0029] 步骤e)将羟基氧化成醛基,常用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、重铬酸钾、二氧化锰、科林斯试剂等,本发明经试验后选择沙瑞特试剂即吸附于硅胶上PCC的作为氧化剂进行氧化反应,该沙瑞特试剂以硅胶为载体,预先将PCC吸附于硅胶上,然后再作为氧化剂使用,这样能够提高氧化效率和便于后处理,本发明使用的PCC负载量为每克硅胶上负载PCC1. 25g ;氧化反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷,优选二氯甲烷;
[0030] 步骤f)缩合反应反应溶剂可选自四氢呋喃、1,4_ 二氧六环、二甲氧基乙烷,优选四氢呋喃,碱试剂可选择氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA),优选氢化钠,磷酰基乙酸三甲酯与化合物VII的摩尔比为1.5〜I : 1,优选I. I : 1,化合物VII粗品的重结晶可采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂。
[0031 ] 本发明提供了一种合成be I inostat的方法,特别是式II所示的中间体的方法,该方法以间羧基苯磺酸为原料,经过6步反应得到中间体式II化合物,可参考现有技术进一步合成belinostat (式I化合物)。本发明的方法所用试剂价廉易得,降低了成本,避开使用发烟硫酸等危险试剂,降低了安全隐患和环境污染,操作简便,中间体的纯化均采用重结晶的方法,避免了使用费时费力的柱色谱纯化,且每步反应的中间体形态为固体,便于操作和检测,适合工业化生产。
[0032] 下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
[0033] 实施例一式II所示的belinostat中间体的制备
[0034] 步骤a):化合物III的制备
[0035]
Figure CN102786448AD00071
[0036] 将间羧基苯磺酸钠(224g, Imol)、无水甲醇(2300g)、浓盐酸(188. 6g)回流反应
3-5小时,过滤,滤液加入无水碳酸氢钠粉末(200g),搅拌I小时,过滤,弃滤渣,滤液浓缩,浓缩物加入甲醇(2000g),于室温下搅拌30分钟,过滤,滤液浓缩至干,80°C干燥4小时,得白色固体化合物III147g,收率61.8%。
[0037] 步骤b):化合物IV的制备
[0038]
Figure CN102786448AD00072
[0039] 化合物III(50g,0. 21mol)、三氯氧磷(250mL)回流2_6小时,反应毕,冷却至
0-5°C,缓慢加入冰水中,搅拌2小时后过滤,得褐色固体化合物IV40克,由于化合物IV不稳定,不干燥直接投入下一步反应。
[0040] 步骤c):化合物V的制备
[0041]
Figure CN102786448AD00073
[0042] 将苯胺(5. 58g,0. 06mol)和甲苯30mL加入反应器中,搅拌溶解,步骤b)所得化合物IV (7. 05g, O. 03mol)溶于甲苯60毫升中,于室温下滴加入反应器中,加毕,于室温下搅拌1-2小时,反应毕,过滤,固体用水洗涤,再用甲苯重结晶,50°C干燥4小时,得白色晶体化合物 V6. Og,收率 73%。mp :144. 4-145. 2。。。
[0043] 1H-匪 R (CDCl3, 400MHz) δ :3. 92(s,3H) ;6. 80 (br. s, 1H) ;7. 06-7. 09 (m, 2H);7. 11-7. 15 (m, 1H) ;7. 22-7. 26 (m, 2H) ;7. 51 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ;7. 90-7. 93 (dt, J = 1.2,7. 8Hz, 1H) ;8. 18-8. 21 (dt, J = I. 4, 7. 8Hz, 1H) ;8. 48 (t, J=L 6Hz, 1H)。
[0044] IR v™r: 3243,3198,3081,2953,1705,1438,1345,766,702,681cm—1。
[0045] 步骤d):化合物VI的制备
[0046]
Figure CN102786448AD00081
[0047] 将无水氯化锂2. 32g、硼氢化钾2. 96g、THF50mL加入反应器中,搅拌均匀,将化合物V(8g,0. 027mol)溶解于7mL四氢呋喃中,缓慢滴入反应器,加热回流5小时,反应毕,力口入水40mL和乙酸乙酯40mL,搅拌半小时,静置分层,有机层用40mL水洗涤,减压浓缩得粗品,粗品用甲苯重结晶,固体50 V干燥4小时,得白色结晶化合物VI6. 82g,收率90. O %。mp :98. 2-98. 6。。。
[0048] 1H-NMR (DMS0-d6, 400ΜΗζ) δ :4. 53(s,2H) ;5. 39 (s, 1H) ;6. 99-7. 03 (m, 1H);7. 08-7. ll(m,2H) ;7. 19-7. 24(m,2H) ;7. 45-7. 52 (m, 2H) ;7. 61-7. 63 (dt, J = I. 8,7. 4Hz,1H) ;7. 79 (br. s, 1H) ; 10. 26 (s,1H)。
[0049] IRv=: 3453,3130,2964,1488,1151,1031, 757,688cm_10
[0050] 步骤e):化合物VII的制备
Figure CN102786448AD00082
[0052] 化合物VI(7.5g,0.028mol)加入7ml丙酮溶解后,加入二氯甲烷60mL,于室温下加入PCC硅胶负载物20g,于室温下搅拌12-24小时,反应毕,过滤,滤液精制分层,弃水层,有机相用30mL5%碳酸氢钠水溶液洗涤后,减压蒸干得粗品,粗品用甲苯重结晶,50°C干燥8小时,得类白色结晶化合物VII4. 7g,收率62. 7%。mp :128. 1-128. 5°C。
[0053] 1H-匪R (CDCl3,400MHz) δ :7. 08-7. 15 (m,4Η) ;7· 23-7. 27 (m,2H) ;7· 60-7. 64 (t,J=7. 7Hz, 1Η) ;8. 00 (d, J = 7. 6Hz, 1Η) ;8. 04 (d, J = 7. 6Hz, 1Η) ;8. 30 (br. s’ 1Η) ;10. 00 (S,1Η)。
[0054] IR ν™Γ :3213,3059,2964,2829,1687,1480,1348,1159,1082,758,679cm_10
[0055] 步骤f):式II化合物的制备
[0056]
Figure CN102786448AD00091
[0057] 磷酰基乙酸三甲酯(2. 93g,0. 0161mol)加入反应器中,加入THF30mL,搅拌溶解,冷至-5-0°C,加入氢化钠(O. 8g,含量80% ),加毕,搅拌10-20分钟,滴加入化合物VII (4g,O. 0156mol)和THF(20mL)的溶液,于室温下搅拌1_4小时,反应毕,滴加10%氯化铵水溶液50mL,然后加入50mL乙酸乙酯,搅拌30min后静置分层,弃水层,有机相减压浓缩得粗品,粗品用60mL甲醇重结晶,50°C干燥8小时,得白色结晶化合物113. 6g,收率75%。mp :152. 0-152. 5°C。
[0058] 1H-Nmr(Cdci3JOOmHz) δ :3. 81(s,3H) ;6. 40(d, J= 16. 0Hz, 1H) ;6. 79 (br. s, 1H);7. 08 (d, J = 7. 8Hz,2H) ;7. 14 (t,J = 7. 3Hz, 1H) ;7. 24(m,2H) ;7. 46 (t, J = 7. 8Hz, 1H);7. 61 (d, J= 16. ΟΗζ,ΙΗ) ;7. 64(d, J = 7. 6Hz, 1H) ;7. 75 (d,J = 7. 8Hz,1H) ;7. 89 (br. s,1H)。
[0059] IR v^:: 3172,3081,2954,2849,1698,1475,1345,1157,773,714,677cm—1。
[0060] 实施例二 :belinostat (式I化合物)的制备
[0061] 反应式:
[0062]
Figure CN102786448AD00092
[0063] 操作方法:
[0064] 式II化合物(4. Og)加入反应器中,加入甲醇30ml,搅拌溶解,加入IM氢氧化钠水液(38mL),于室温下搅拌过夜,反应毕,加入乙酸乙酯(IOmL)^K (20mL),搅拌5分钟,分相,弃乙酸乙酯相,水相用10%盐酸酸化至pH2,于室温下搅拌30分钟,过滤,水洗,干燥,得水解产物3. lg,收率81.6%。
[0065] 将水解产物(3. Og)加入反应器中,加入二氯甲烷(53. 2g),搅拌溶解,于室温下加入草酰氯(2.8mL,0.0032mol),加入I滴DMF,回流I小时,浓缩,残留物溶于THF(30mL)备用,另取一反应瓶加入盐酸羟胺(3. 5g,0.05mol)、THF(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL),该混合液于室温下搅拌10分钟,然后备用液加入,于室温下搅拌I小时,反应毕,于-室温下加入乙酸乙酯(50mL)、2M盐酸(50mL),搅拌5分钟,分相,弃水相,有机层用水洗,饱和盐水洗,干燥、过滤、浓缩,得belinostat粗品,用乙酸乙酯重结晶,50°C干燥8小时,得白色结晶2. 6g,收率83. 8%。[0066] 1H-NMR (DMS0-d6, 400MHz) δ :6. 50 (1H, d, J = 16. OHz) ;7. 07 (d, J = 7. 8Hz,2H) ;7. 16 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ;7. 25 (m, 2H) ;7. 45 (t, J = 7. 8Hz, 1H) ;7. 60 (d, J = 15. 9Hz,1H) ;7. 62 (d, J = 7. 7Hz, 1H) ;7. 75 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ;7. 88 (br. s’ 1H) ;9. 17 (br s’ 1H);10. 35 (s, 1H) ;10. 82ppm(br s,1H)。·

Claims (13)

1. ー种合成的belinostat的方法,其特征在于,中间体式II化合物的合成包含如下步骤: a)以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应得到化合物III
Figure CN102786448AC00021
b)式III化合物进行氯化反应得到化合物IV
Figure CN102786448AC00022
c)化合物IV与苯胺结合得到化合物V
Figure CN102786448AC00023
d)化合物V经还原得到化合物VI
Figure CN102786448AC00024
e)化合物VI氧化成化合物VII
Figure CN102786448AC00025
f)化合物VII与磷酰基こ酸三甲酯缩合得到式II化合物
Figure CN102786448AC00026
2.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤a)的酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇。
3.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤b)的氯化试剂为三氯氧磷。
4.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤c)的反应溶剂选自こ腈和水的混合溶剂、ニ氯甲烷或甲苯,缚酸剂选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三こ胺和苯胺。
5.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤c)的反应溶剂为甲苯,缚酸剂为苯胺。
6.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物,所述硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠。
7.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤d)所述硼氢化物为硼氢化钾。
8.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤e)的氧化剂为用硅胶负载的沙瑞特试剂。
9.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤e)的溶剂选自ニ氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤e)的溶剂为ニ氯甲烷。
11.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤f)溶剂选自四氢呋喃、1,4_ ニ氧六环、ニ甲氧基こ烷,碱试剂选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、ニ异丙基氨基锂。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤f)溶剂为四氢呋喃,碱试剂为氢化钠。
13.根据权利要求I所述的方法,其特征在于,步骤f)的重结晶溶剂选自甲醇、こ醇或异丙醇。
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