CN102786448A - 一种合成belinostat的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成belinostat的方法,特别是式II所示的中间体的方法,该方法以间羧基苯磺酸为原料,经过6步反应得到中间体II,可参考现有技术进一步合成belinostat。本发明的方法所用试剂价廉易得,降低了成本,避开使用发烟硫酸等危险试剂,降低了安全隐患和环境污染,操作简便,中间体的纯化均采用重结晶的方法,避免了使用费时费力的柱色谱纯化,且每步反应的中间体形态为固体,便于操作和检测,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,进一步涉及一种合成抗癌药belinostat的方法。
背景技术
belinostat是一种组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors,HDACI)。组蛋白去乙酰化酶(HDAC)的过度表达或异常调控会使组蛋白过度去乙酰化,使染色质被重塑为抑制转录的构型,引起相应基因表达下降,导致癌变的产生,因此对HDAC的抑制作用被认为是具有发展前景的抗癌药物靶标。belinostat是小分子氧肟酸盐类的HDACI,最早由topotarget公司开发,目前已进入针对多种癌症的二期临床试验。belinostat化学名为(E)-N-羟基-3-(3-苯基氨基磺酰基苯基)丙烯酰胺,其结构式为:
该化合物首次公开于国际专利WO0230879,其中该化合物的合成路线为:
该方法反应路线第一步的磺化反应要用到发烟硫酸,发烟硫酸遇水、有机物和氧化剂易引起爆炸,有强烈腐蚀性,储存、运输、使用均存在很大的危险性及严重的安全隐患,同时大量使用发烟硫酸也存在严重的环境污染。
Synthetic Communications,40:2520-2524,2010公开了belinostat的另一种合成方法,其合成路线为:
该方法的步骤c采用了重氮化反应,步骤e的磺化反应采用的是通SO2气,重氮化和通SO2气体在大规模生产中存在很大的安全隐患,因此该方法不适合工业化。
上述两种方法中的关键中间体为式II所示的化合物,需要寻找更适合的式II化合物的合成方法来进一步合成抗癌药belinostat(式I化合物)。
发明内容
本发明提供了一种合成belinostat的方法,该方法起始原料廉价易得,不使用危险试剂,工艺环保且适合工业化生产。
本发明提供了一种合成的belinostat的方法,其特征在于,中间体式II化合物的合成包含如下步骤:
a)以间羧基苯磺酸钠为起始原料进行酯化反应得到化合物III
b)化合物III进行氯化反应得到化合物IV
c)化合物IV与苯胺结合得到化合物V
d)化合物V经还原得到化合物VI
e)化合物VI氧化成化合物VII
f)化合物VII与磷酰基乙酸三甲酯缩合得到式II化合物
其中,步骤a)酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇,将羧基成甲酯加以保护,成甲酯是最经济,最易操作的保护基,本领域技术人员也可选择用其他的保护基替换,如乙基,叔丁基,苄基等;
步骤b)的氯化试剂可选自三氯氧磷、氯化亚砜、五氯化磷,本发明的方法选用了三氯氧磷,三氯氧磷的用量为化合物III的4倍至10倍(体积/重量比),但以5倍为最佳;
步骤c)的溶剂为乙腈和水的混合溶剂、二氯甲烷或甲苯,优选甲苯作为溶剂,缚酸剂可选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三乙胺、苯胺,本发明直接采用反应物苯胺作为缚酸剂,简化了后处理,苯胺的与化合物IV的摩尔比为1.5~3∶1,优选2倍;
步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物,硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠,优选硼氢化钾;
步骤e)将羟基氧化成醛基,常用的氧化剂包括氯铬酸吡啶(PCC)、氯重铬酸吡啶(PDC)、重铬酸钾、二氧化锰、科林斯试剂等,本发明经试验后选择沙瑞特试剂即吸附于硅胶上PCC的作为氧化剂进行氧化反应,该沙瑞特试剂以硅胶为载体,预先将PCC吸附于硅胶上,然后再作为氧化剂使用,这样能够提高氧化效率和便于后处理,本发明使用的PCC负载量为每克硅胶上负载PCC1.25g;氧化反应溶剂可选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷,优选二氯甲烷;
步骤f)缩合反应反应溶剂可选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷,优选四氢呋喃,碱试剂可选择氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂(LDA),优选氢化钠,磷酰基乙酸三甲酯与化合物VII的摩尔比为1.5~1∶1,优选1.1∶1,化合物VII粗品的重结晶可采用甲醇、乙醇或异丙醇作为溶剂。
本发明提供了一种合成belinostat的方法,特别是式II所示的中间体的方法,该方法以间羧基苯磺酸为原料,经过6步反应得到中间体式II化合物,可参考现有技术进一步合成belinostat(式I化合物)。本发明的方法所用试剂价廉易得,降低了成本,避开使用发烟硫酸等危险试剂,降低了安全隐患和环境污染,操作简便,中间体的纯化均采用重结晶的方法,避免了使用费时费力的柱色谱纯化,且每步反应的中间体形态为固体,便于操作和检测,适合工业化生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例一式II所示的belinostat中间体的制备
步骤a):化合物III的制备
将间羧基苯磺酸钠(224g,1mol)、无水甲醇(2300g)、浓盐酸(188.6g)回流反应3-5小时,过滤,滤液加入无水碳酸氢钠粉末(200g),搅拌1小时,过滤,弃滤渣,滤液浓缩,浓缩物加入甲醇(2000g),于室温下搅拌30分钟,过滤,滤液浓缩至干,80℃干燥4小时,得白色固体化合物III147g,收率61.8%。
步骤b):化合物IV的制备
化合物III(50g,0.21mol)、三氯氧磷(250mL)回流2-6小时,反应毕,冷却至0-5℃,缓慢加入冰水中,搅拌2小时后过滤,得褐色固体化合物IV40克,由于化合物IV不稳定,不干燥直接投入下一步反应。
步骤c):化合物V的制备
将苯胺(5.58g,0.06mol)和甲苯30mL加入反应器中,搅拌溶解,步骤b)所得化合物IV(7.05g,0.03mol)溶于甲苯60毫升中,于室温下滴加入反应器中,加毕,于室温下搅拌1-2小时,反应毕,过滤,固体用水洗涤,再用甲苯重结晶,50℃干燥4小时,得白色晶体化合物V6.0g,收率73%。mp:144.4-145.2℃。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.92(s,3H);6.80(br.s,1H);7.06-7.09(m,2H);7.11-7.15(m,1H);7.22-7.26(m,2H);7.51(t,J=7.8Hz,1H);7.90-7.93(dt,J=1.2,7.8Hz,1H);8.18-8.21(dt,J=1.4,7.8Hz,1H);8.48(t,J=1.6Hz,1H)。
步骤d):化合物VI的制备
将无水氯化锂2.32g、硼氢化钾2.96g、THF50mL加入反应器中,搅拌均匀,将化合物V(8g,0.027mol)溶解于7mL四氢呋喃中,缓慢滴入反应器,加热回流5小时,反应毕,加入水40mL和乙酸乙酯40mL,搅拌半小时,静置分层,有机层用40mL水洗涤,减压浓缩得粗品,粗品用甲苯重结晶,固体50℃干燥4小时,得白色结晶化合物VI6.82g,收率90.0%。mp:98.2-98.6℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:4.53(s,2H);5.39(s,1H);6.99-7.03(m,1H);7.08-7.11(m,2H);7.19-7.24(m,2H);7.45-7.52(m,2H);7.61-7.63(dt,J=1.8,7.4Hz,1H);7.79(br.s,1H);10.26(s,1H)。
步骤e):化合物VII的制备
化合物VI(7.5g,0.028mol)加入7ml丙酮溶解后,加入二氯甲烷60mL,于室温下加入PCC硅胶负载物20g,于室温下搅拌12-24小时,反应毕,过滤,滤液精制分层,弃水层,有机相用30mL5%碳酸氢钠水溶液洗涤后,减压蒸干得粗品,粗品用甲苯重结晶,50℃干燥8小时,得类白色结晶化合物VII4.7g,收率62.7%。mp:128.1-128.5℃。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:7.08-7.15(m,4H);7.23-7.27(m,2H);7.60-7.64(t,J=7.7Hz,1H);8.00(d,J=7.6Hz,1H);8.04(d,J=7.6Hz,1H);8.30(br.s,1H);10.00(s,1H)。
IR3213,3059,2964,2829,1687,1480,1348,1159,1082,758,679cm-1。
步骤f):式II化合物的制备
磷酰基乙酸三甲酯(2.93g,0.0161mol)加入反应器中,加入THF30mL,搅拌溶解,冷至-5-0℃,加入氢化钠(0.8g,含量80%),加毕,搅拌10-20分钟,滴加入化合物VII(4g,0.0156mol)和THF(20mL)的溶液,于室温下搅拌1-4小时,反应毕,滴加10%氯化铵水溶液50mL,然后加入50mL乙酸乙酯,搅拌30min后静置分层,弃水层,有机相减压浓缩得粗品,粗品用60mL甲醇重结晶,50℃干燥8小时,得白色结晶化合物II3.6g,收率75%。mp:152.0-152.5℃。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:3.81(s,3H);6.40(d,J=16.0Hz,1H);6.79(br.s,1H);7.08(d,J=7.8Hz,2H);7.14(t,J=7.3Hz,1H);7.24(m,2H);7.46(t,J=7.8Hz,1H);7.61(d,J=16.0Hz,1H);7.64(d,J=7.6Hz,1H);7.75(d,J=7.8Hz,1H);7.89(br.s,1H)。
IR3172,3081,2954,2849,1698,1475,1345,1157,773,714,677cm-1。
实施例二:belinostat(式I化合物)的制备
反应式:
操作方法:
式II化合物(4.0g)加入反应器中,加入甲醇30ml,搅拌溶解,加入1M氢氧化钠水液(38mL),于室温下搅拌过夜,反应毕,加入乙酸乙酯(10mL)、水(20mL),搅拌5分钟,分相,弃乙酸乙酯相,水相用10%盐酸酸化至pH2,于室温下搅拌30分钟,过滤,水洗,干燥,得水解产物3.1g,收率81.6%。
将水解产物(3.0g)加入反应器中,加入二氯甲烷(53.2g),搅拌溶解,于室温下加入草酰氯(2.8mL,0.0032mol),加入1滴DMF,回流1小时,浓缩,残留物溶于THF(30mL)备用,另取一反应瓶加入盐酸羟胺(3.5g,0.05mol)、THF(50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(40mL),该混合液于室温下搅拌10分钟,然后备用液加入,于室温下搅拌1小时,反应毕,于-室温下加入乙酸乙酯(50mL)、2M盐酸(50mL),搅拌5分钟,分相,弃水相,有机层用水洗,饱和盐水洗,干燥、过滤、浓缩,得belinostat粗品,用乙酸乙酯重结晶,50℃干燥8小时,得白色结晶2.6g,收率83.8%。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:6.50(1H,d,J=16.0Hz);7.07(d,J=7.8Hz,2H);7.16(t,J=7.3Hz,1H);7.25(m,2H);7.45(t,J=7.8Hz,1H);7.60(d,J=15.9Hz,1H);7.62(d,J=7.7Hz,1H);7.75(d,J=7.8Hz,1H);7.88(br.s,1H);9.17(br s,1H);10.35(s,1H);10.82ppm(br s,1H)。
Claims (13)
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤a)的酯化试剂为浓盐酸和无水甲醇。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤b)的氯化试剂为三氯氧磷。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c)的反应溶剂选自乙腈和水的混合溶剂、二氯甲烷或甲苯,缚酸剂选自无水碳酸氢钠、无水碳酸钠、无水碳酸钾、三乙胺和苯胺。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤c)的反应溶剂为甲苯,缚酸剂为苯胺。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤d)的还原试剂为无水氯化锂和硼氢化物,所述硼氢化物选自硼氢化钾或硼氢化钠。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤d)所述硼氢化物为硼氢化钾。
8.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤e)的氧化剂为用硅胶负载的沙瑞特试剂。
9.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤e)的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、三氯甲烷。
10.根据权利要求9所述的方法,其特征在于,步骤e)的溶剂为二氯甲烷。
11.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤f)溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲氧基乙烷,碱试剂选自氢化钠、氢化钾、叔丁醇钾、二异丙基氨基锂。
12.根据权利要求11所述的方法,其特征在于,步骤f)溶剂为四氢呋喃,碱试剂为氢化钠。
13.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤f)的重结晶溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
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