CN106478531B - 2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体 - Google Patents

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体 Download PDF

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Abstract

本发明制备得到了Lesinurad关键中间体化合物(L‑4)和(L‑5)，该制备方法反应的后处理简单，产品纯度较高，稳定性较好，适合工业化生产，为制备2‑(5‑溴‑4‑(4‑环丙基萘‑1‑基)‑4H‑1，2，4‑三唑‑3‑基硫基)乙酸关键中间体化合物(L‑6)及其最终成品原料药提供了一种简单易行的新方法，减少了对环境的污染，使得制备原料药的产品收率和质量得到较大程度的提高，降低了药品的工业化成本。

Description

2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基) 乙酸中间体
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地讲是涉及一种本发明涉及化学医药领域，特别是涉及2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸的关键中间体及其制备方法。
背景技术
Lesinurad,中文名:2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸,英文名称为:Acetic acid,2-[[5-bromo-4-(4-cyclopropyl-1-naphthalenyl)-4H-1,2,4-triazol-3-yl]thio]-；分子量:404.28。
Lesinurad是一种促尿酸排泄口服药，通过抑制肾近曲小管的尿酸转运子URAT1而治疗有高尿酸血症的痛风患者。该药物的结构如下所示：
现有文献中公布了Lesinurad药物的合成路线主要有以下几种：
路线1
路线1的缺点主要在于：1.该合成路线较长，硝基还原采用的是钯碳还原，成品具有重金属残留的风险；2.合成杂环的步骤中采用硫光气，该物质剧毒，不利于工业化生产。
路线2
路线2的不足之处主要在于：1.该合成路线起始原料不稳定，不利于保存；2.该合成路线采用的重氮化反应，可能存在一定的危险。
路线3
路线3的主要缺点在于：
1.该合成路线起始原料不稳定，不利于保存；
2.该合成路线合成收率较低，不利于工业化生产。
路线4
路线4的主要缺点在于：该合成路线容易产生上两个巯基乙酸甲酯的副产物；选择性较差。
发明专利WO2014/008295公布了式(I)的制备方法，采用式(L-6)与溴乙酸甲酯反应然后在溴代琥珀酰亚胺的作用下反应生成式(I)。
现有技术可以看出化合物(L-6)为Lesinurad药物分子制备的关键中间体。
提供Lesinurad药物分子关键中间体的新制备方法对于Lesinurad药物的制备具有重要意义，本领域亟需新的Lesinurad药物制备方案，弥补现有技术存在的不足。
本发明提供了一种全新的Lesinurad药物的制备方法，避免了以上四种现有路线的不足之处。本发明的方法反应周期短，操作简便，生产成本低，产品质量好，适合工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便、副反应少、生产成本低以及产品质量高的合成Lesinurad的新方法。
本发明的目的还在于提供几种合成Lesinurad所需的新的药物中间体化合物及其合成方法。
一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体的合成方法，合成路线如下所示：
2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-6)的合成，包括如下步骤：
(1)将化合物(L-2)与氯甲酸苯酯在碳酸钾的作用下反应生成化合物(L-3)；
(2)将化合物(L-3)与水合肼反应生成化合物(L-4)；
(3)将化合物(L-4)与醋酸甲脒加热反应得到化合物(L-5)；
(4)将化合物(L-5)和劳森试剂在甲苯溶剂中，回流反应生成化合物(L-6)。
优选地，步骤(3)在乙酸的催化下进行反应，得到化合物(L-5)。
化合物(L-2)的制备方法可以采用1-环丙基萘为起始原料在硝酸的作用下生成化合物(L-1)1-硝基-4-环丙基萘,然后将化合物(L-1)、六水合高氯酸铁在乙醇中加热至回流滴加水合肼反应得到，不仅限于此方法。
本发明提供了一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-4)，其结构式如下所示：
本发明还提供了一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-4)的制备方法，如下所示：
将化合物(L-2)与氯甲酸苯酯在碳酸钾的作用下生成化合物(L-3)；
将化合物(L-3)与水合肼在有机溶剂中反应生成化合物(L-4)；
其中，
化合物(L-2)与氯甲酸苯酯及碳酸钾的反应的摩尔比为1:(1～2)：(1～6)；
化合物(L-3)与水合肼反应的摩尔比为1:(3～10)，优选1：(5～10)；反应的溶剂为DMSO或DMF中的一种。
进一步地，
化合物(L-2)与氯甲酸苯酯的反应温度为-20℃～20℃；更进一步地，反应温度为-10℃～5℃；化合物(L-3)与水合肼反应的温度为-5～40℃，优选20～35℃，化合物(L-3)与水合肼反应的溶剂为四氢呋喃。
本发明提供了一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-5)，其结构式如下所示：
一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-5)的制备方法，如下所示：
将化合物(L-4)与醋酸甲脒溶解在有机溶剂中，乙酸的作用下反应生成化合物(L-5)；
进一步地，化合物(L-4)、醋酸甲脒和乙酸的投料摩尔比为：1：(3～7)：(0～7)；
进一步地，反应的溶剂为DMSO或DMF；
进一步地，反应的温度为80～100℃。
一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-6)的制备方法，是将化合物(L-5)和劳森试剂在溶剂甲苯中回流反应所得。
进一步地，化合物(L-5)和劳森试剂的反应摩尔比为1：(0.6～1.5)，优选1：(1.1～1.5)。
本发明制备得到的化合物(L-4)和(L-5)反应的后处理简单，产品纯度较高，稳定性较好，适合工业化生产，为制备2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸关键中间体化合物(L-6)及其最终成品原料药提供了一种简单易行的新方法，减少了对环境的污染，使得制备原料药的产品收率和质量得到较大程度的提高，降低了药品的工业化成本。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正。
实施例1化合物(L-3)的合成
反应式：
投料：
实验过程：
(1)将L-2(39g，0.22mol)和碳酸钾(91g，0.66mol)加入四氢呋喃(400mL)中，N2保护下，降温至-10℃；
(2)将氯甲酸苯酯(36.5mL，0.29mol)溶于100ml四氢呋喃中，缓慢滴入上述体系中。滴毕，保温反应1h。
(3)向体系中加入水(200mL)，分液后，乙酸乙酯(200mL)萃取水层，有机相合并，浓缩，得砖红色固体(65g，收率：98.5％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ10.03(s,1H),8.45(d,J＝2.4MHz,1H),8.42(d,J＝1.2MHz,1H),8.23～8.14(m,2H),7.68～7.58(m,2H),7.54(d,J＝7.6MHz,1H),7.47～7.38(m,2H),7.32～7.20(m,4H).
MS:305.20[M+H+].
实施例2化合物(L-3)的合成
投料量：
实验过程：
(1)将L-2(39g，0.22mol)和碳酸钾(182.4g，1.32mol)加入四氢呋喃(700mL)中，N2保护下，降温至-20℃；
(2)将氯甲酸苯酯(68.9，0.44mol)溶于200ml四氢呋喃中，缓慢滴入上述体系中。滴毕，保温反应5h。
(3)向体系中加入水(400mL)，分液后，乙酸乙酯(400mL)萃取水层，有机相合并，浓缩，得砖红色固体63g。
MS:305.20[M+H+].
实施例3化合物(L-3)的合成
参照实施例1的反应步骤，将化合物(L-2)与氯甲酸苯酯及碳酸钾的反应的摩尔比为1：1：2，将化合物L-2和碳酸钾加入四氢呋喃(500mL)中，N2保护下，降温至5℃；将氯甲酸苯酯溶于200ml四氢呋喃中，缓慢滴入上述体系中。滴毕，保温反应1h，向体系中加入水(300mL)，分液后，乙酸乙酯(300mL)萃取水层，有机相合并，浓缩，得砖红色固体64g。
MS:305.20[M+H+].
实施例4化合物(L-4)的合成
反应式：
投料：
实验过程：
(1)将化合物(L-3)(14.85g，49mmol)加入DMSO(15mL)中，20～30℃条件下，缓慢滴加水合肼(7.37mL，147mmol)，保温反应0.5h。
(2)向体系中加入水(300mL)，过滤，滤饼水洗，干燥，得黄色固体(10g，收率：84.68％)。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.90(s,1H),8.45-8.38(m,1H),7.98(d,J＝7.6MHz,1H),7.83(d,J＝8.0MHz,1H),7.65-7.55(m,3H),7.22(d,J＝8.0MHz,1H),4.52(s,2H),2.46-2.34(m,1H),1.10-1.02(m,2H),0.80-0.65(m,2H).
MS:242.4[M+H].
实施例5化合物(L-4)的合成
投料：
实验过程：
(1)将上表投料量的化合物(L-3)加入DMSO(15mL)中，20～30℃条件下，缓慢滴加水合肼，35～40℃保温反应0.5h。
(2)向体系中加入水(400mL)，过滤，滤饼水洗，干燥，得黄色固体9.5g。
MS:242.4[M+H].
实施例6化合物(L-5)的合成
反应式：
投料：
实验过程：
(1)将化合物(L-4)(35.5g，0.15mol)与醋酸甲脒(75.8g，0.74mol)加入DMF(200mL)中，室温条件下，搅拌1h。加入乙酸(43mL)，80℃保温反应3h。
(2)降温，将反应液缓慢滴入冷的饱和碳酸氢钠溶液(约1L)中，过滤，水洗，干燥，得黄色固体(32.4g，87.50％).
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ12.00(s，1H)，8.53(d,J＝12MHz,1H),8.15(s,1H),7.75-7.32(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.16-1.08(m,2H),0.85-0.75(m,2H).
MS:252.2[M+H+],274.3[M+Na+],503.4[2M+H+],525.4[2M+Na+].
实施例7化合物(L-5)的合成
投料：
实验过程：
(1)将上标投料量的化合物(L-4)与醋酸甲脒加入DMSO(235mL)中，室温条件下，搅拌1h。加入乙酸(43mL)，100℃保温反应2.5h。
(2)降温，将反应液缓慢滴入冷的饱和碳酸氢钠溶液(约1.4L)中，过滤，水洗，干燥，得黄色固体31.5g。.
MS:252.2[M+H+],274.3[M+Na+],503.4[2M+H+],525.4[2M+Na+].
实施例8化合物(L-6)的合成：
反应式：
投料：
实验过程：
(1)将化合物(L-5)(2g，7.96mmol)和LR(2g，4.94mmol)加入甲苯(20mL)中，加热回流，保温反应3h。补加LR(2g，4.94mmol)，继续反应5h。
(2)停止反应，趁热过滤，甲苯洗，干燥，得淡黄色固体1.5g。1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ14.18(s,1H)，8.68(s,1H),8.55(d,J＝8.4MHz,1H),7.75-7.33(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.20-1.10(m,2H)，0.87-0.75(m，2H).MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+].
实施例9化合物(L-6)的合成：
投料：
实验过程：
(1)将化合物(L-5)(2g，7.96mmol)和LR(2.42g，5.97mmol)加入甲苯(20mL)中，加热回流，保温反应3h。补加LR(2.42g，5.97mmol)，继续反应5h。
(2)停止反应，趁热过滤，甲苯洗，干燥，得淡黄色固体1.6g。
1H-NMR(400MHz,DMSO-D6)δ14.18(s,1H)，8.68(s,1H),8.55(d,J＝8.4MHz,1H),7.75-7.33(m,5H),2.56-2.48(m,1H),1.20-1.10(m,2H)，0.87-0.75(m，2H).
MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+].
实施例10化合物(L-6)的合成
投料：
实验过程：
将化合物(L-5)(2g)和LR(1g)加入甲苯(20mL)中，加热回流，保温反应4h。补加LR(0.94g)，继续反应7h。停止反应，趁热过滤，甲苯洗，干燥，得淡黄色固体1.4g。
MS:268.3[M+H+],535.4[2M+H+],557.3[2M+Na+]。

Claims (10)

1.一种2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-6)的合成方法，其特征在于路线如下所示：
包括如下步骤：
(1)将化合物(L-2)与氯甲酸苯酯在碳酸钾的作用下反应生成化合物(L-3)；
(2)将化合物(L-3)与水合肼反应生成化合物(L-4)；
(3)将化合物(L-4)与醋酸甲脒加热反应得到化合物(L-5)；
(4)将化合物(L-5)和劳森试剂在甲苯溶剂中，回流反应生成化合物(L-6)。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤(3)在乙酸的催化下进行反应，得到化合物(L-5)。
3.一种如权利要求1所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-4)的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
将权利要求1所述的化合物(L-2)与氯甲酸苯酯在碳酸钾的作用下生成权利要求1所述的化合物(L-3)；
将权利要求1所述的化合物(L-3)与水合肼在有机溶剂中反应生成权利要求1所述的化合物(L-4)；
其中，化合物(L-2)与氯甲酸苯酯及碳酸钾的反应的摩尔比为1:(1～2)：(1～6)；化合物(L-3)与水合肼反应的摩尔比为1:(3～10)，反应的溶剂为DMSO或DMF中的一种。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于化合物(L-3)与水合肼反应的摩尔比为1：(5～10)。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于化合物(L-2)与氯甲酸苯酯的反应温度为-20℃～20℃；化合物(L-3)与水合肼反应的温度为-5～40℃，化合物(L-3)与水合肼反应的溶剂为四氢呋喃。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于化合物(L-2)与氯甲酸苯酯的反应温度为-10℃～5℃。
7.一种如权利要求1所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体(L-5)的制备方法，其特征在于将如权利要求1所述的化合物(L-4)与醋酸甲脒溶解在有机溶剂中，在乙酸的作用下反应生成如权利要求1所述的化合物(L-5)；其中化合物(L-4)、醋酸甲脒和乙酸的投料摩尔比为1：(3～7)：7。
8.如权利要求7所述的合成方法，其特征在于化合物(L-4)与醋酸甲脒反应的溶剂为DMSO或DMF；反应的温度为80～100℃。
9.一种如权利要求1所述的2-(5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基硫基)乙酸中间体化合物(L-6)的制备方法，其特征在于是将权利要求1所述的化合物(L-5)和劳森试剂在溶剂甲苯中回流反应所得，其中化合物(L-5)和劳森试剂的反应摩尔比为1：(0.6～1.5)。
10.如权利要求9所述的合成方法，其特征在于化合物(L-5)和劳森试剂的反应摩尔比为1：(1.1～1.5)。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108947919B (zh) * 2017-05-17 2023-05-02 上海奥博生物医药股份有限公司 一种抗痛风药Lesinurad的新型制备方法及其关键中间体
CN111320588B (zh) * 2018-12-14 2024-02-09 上海奥博生物医药股份有限公司 一种纯化Lesinurad的方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935250A (en) * 1972-10-12 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation N-lower alkyl, N-lower alkyliminomethyl carbamic acid esters of αnaphthol and substituted phenols
CN101583605A (zh) * 2007-01-18 2009-11-18 默克专利有限公司 作为hsp90抑制剂的三唑衍生物
CN103524440A (zh) * 2013-10-15 2014-01-22 苏州鹏旭医药科技有限公司 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
CN105017168A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 安徽万邦医药科技有限公司 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935250A (en) * 1972-10-12 1976-01-27 Ciba-Geigy Corporation N-lower alkyl, N-lower alkyliminomethyl carbamic acid esters of αnaphthol and substituted phenols
CN101583605A (zh) * 2007-01-18 2009-11-18 默克专利有限公司 作为hsp90抑制剂的三唑衍生物
CN103524440A (zh) * 2013-10-15 2014-01-22 苏州鹏旭医药科技有限公司 痛风治疗药Lesinurad的制备方法及Lesinurad中间体
CN105017168A (zh) * 2015-07-01 2015-11-04 安徽万邦医药科技有限公司 一种[5-溴-4-(4-环丙基萘-1-基)-4h-[1,2,4]三唑-3-基硫烷基]-乙酸甲酯的新制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
4-[1-烷基-5-氧代-1H-1,2,4-三唑-4（5H）-基]-苯甲酸的合成;陈海，等;《药学实践杂志》;20131125;第31卷(第6期);第442-445页

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