BR112017010402B1 - Carboxamida substituída à base de tiazol e oxazol e derivados de ureia como ligantes de receptor vanilóide ii - Google Patents

Carboxamida substituída à base de tiazol e oxazol e derivados de ureia como ligantes de receptor vanilóide ii Download PDF

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Abstract

CARBOXAMIDA SUBSTITUÍDA À BASE DE TIAZOL E OXAZOL E DERIVADOS DE UREIA COMO LIGANTES DE RECEPTOR VANILÓIDE II. A invenção refere-se à carboxamida à base de oxazol e tiazol e derivados de ureia como ligantes de receptor vanilóide, às composições farmacológicas contendo esses compostos, e também, a esses compostos para uso no tratamento e/ou profilaxia de dores e de outras doenças e/ou distúrbios.

Description

[0001] A invenção refere-se à carboxamida substituída à base de tiazol e oxazol e derivados de ureia como ligantes de receptor vanilóide, às composições farmacológicas contendo esses compostos, e também, à esses compostos para uso no tratamento e/ou profilaxia de dores e de outras doenças e/ou distúrbios.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] O tratamento de dores, em particular, dores neuropáticas é muito importante na medicina. Há uma demanda mundial de terapias eficazes contra dores. A necessidade urgente de uma ação para um tratamento com alvo direcionado e focado no estado do paciente com dor crônica ou não, sendo compreendido como o tratamento bem-sucedido e satisfatório da dor do paciente, também está documentado no grande número de estudos científicos que surgiram recentemente no campo de analgésicos aplicados ou de pesquisa básica sobre algesia.
[0003] O receptor vanilóide subtipo 1 (VR1/TRPV1), que também se refere frequentemente como o receptor de capsaicina é um ponto inicial adequado para o tratamento de dores, em particular, dores selecionadas a partir do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral. Esse receptor é estimulado, entre outros, por vanilóides, tais como, capsaicina, aquecimento e prótons e exerce um papel central na formação de dores. Além disso, é importante para um grande número de outros processos fisiológicos e fisiopatológicos, sendo um alvo adequado para o tratamento de um grande número de doenças, tais como, por exemplo, enxaqueca, depressão, doenças neurodegenerativas, distúrbios cognitivos, estado de ansiedade, epilepsia, tosse, diarreia, pruridos, inflamações, distúrbios do sistema cardiovascular, distúrbios alimentares, dependência de medicamentos, uso indevido de medicação e incontinência urinária.
[0004] Há uma demanda de mais compostos tendo propriedades comparáveis ou melhores, não somente considerando a afinidade aos receptores vanilóides 1 (receptores VR1/TRPV1) por si mesmos (potência, eficácia).
[0005] Assim, pode ser vantajoso aperfeiçoar a estabilidade metabólica, a solubilidade em meio aquoso ou a permeabilidade de compostos. Esses fatores podem ter um efeito benéfico na biodisponibilidade via oral ou podem alterar o perfil PK/PD (farmacocinético/farmacodinâmico); o que pode levar à um período de maior benefício em termos de eficácia, por exemplo. Uma interação fraca ou não existente com moléculas transportadoras que estão envolvidas na ingestão e na excreção de composições farmacológicas também deve ser considerada como uma indicação de biodisponibilidade aperfeiçoada e principalmente em pequenas interações das composições farmacológicas. Além disso, as interações com as enzimas envolvidas na decomposição e na excreção das composições farmacológicas também devem ser as menores possíveis, uma vez que os resultados de testes também sugerem que é esperada a menor das interações ou nenhuma interação das composições farmacológicas.
[0006] Portanto, é um objetivo da invenção prover compostos novos, preferencialmente tendo as vantagens dos compostos do estado da técnica acima. Os compostos devem ser adequados em particular como ingredientes farmacologicamente ativos em composições farmacológicas preferencialmente em composições farmacológicas de tratamento e/ou profilaxia de doenças ou distúrbios que são pelo menos parcialmente mediados por receptores vanilóides 1 ( receptores VR1/TRPV1).
[0007] Esse objetivo será alcançado através da matéria aqui descrita.
[0008] Surpreendentemente descobriu-se que os compostos substituídos de fórmula geral (I), conforme dada abaixo, exibem afinidade facilmente notada ao receptor vanilóide de subtipo 1 (receptor VR1/TRPV).
[0009] Os compostos substituídos de fórmula geral (1) são particularmente adequados, conforme dado abaixo, pois, além de suas atividades considerando o receptor VR1, mostram uma ou mais propriedades vantajosas adicionais, por exemplo, potência adequada, eficácia adequada, nenhum aumento de temperatura corpórea e/ou do padrão de dor devido ao aquecimento; solubilidade adequada em meio biologicamente relevante, tais como, meio aquoso, em particular em meio aquoso com um valor de Ph fisiologicamente aceitável, tais como, em sistemas tampão, por exemplo, em sistemas tampão fosfato; estabilidade metabólica adequada e enzimas diversas (por exemplo, estabilidade suficiente em relação às capacidades oxidativas de enzimas hepáticas, tais como, citocromo P450 (CYP) e suficientemente diversas em relação à eliminação metabólica via essas enzimas); e assim por diante.
[0010] Em um primeiro aspecto da presente invenção, a presente invenção refere- se à um composto substituído de fórmula geral (I), onde X representa O ou S; Y representa O, S ou N-CN; Z representa N(R3b) ou C(R4aR4b); R1 representa arila ou heteroarila, onde a referida arila ou heteroarila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1- 4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4- alcóxi, C1-4-alquilaS(O), hidróxi-C1-4-alquilaS(O), halo-C1-4-alquilaS(O), ciano-C1-4- alquilaS(O), alquilaS(O)2, alquilaS(O)2, alquila)(H)N, cicloalquila)(H)N, (C3-7-heterocicloalquila)(H)N, alquila)(C1-4-alquila)N, (halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (ciano-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)N, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (C3-6-cicloalquila)(C1-4-alquila)N, (C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)N, (hidróxi-C1-4-alquila)2N, (C3-6-ciclo- alquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N e (C3-7-heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N; R2 representa C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila ou (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alquila; R3a e R3b cada um representa independentemente H, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4 alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila; R4a e R4b cada um representa independentemente H, F, Cl, CN, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila; ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono conectando os mesmos formam uma C3-6-cicloalquila ou uma C3-7-heterocicloalquila; Ar representa arila ou heteroarila, onde a referida arila ou heteroarila pode ser condensada com um anel aromático ou alifático para formar um biciclo, e onde a referida arila ou heteroarila e o referido anel alifático ou aromático condensado cada um pode não ser substituído independentemente, ou mono ou polissubstituído independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, hidróxi-C1-4-alcóxi- C1-4-alquila, C1-4-alquilaS(O), hidróxi-C1-4-alquilaS(O), halo-C1-4-alquilaS(O), ciano- C1-4-alquilaS(O), C1-4-alcóxi-C1-4-alquilaS(O), C1-4-alquilaS(O)2, hidróxi-C1-4- alquilaS(O)2, halo-C1-4-alquilaS(O)2, ciano-C1-4-alquilaS(O)2, C1-4-alcóxi-C1-4- alquilaS(O)2, C1-4-alquilaS(O)C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquilaS(O)C1-4-alquila, C1-4- alquilaS(O)2C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquilaS(O)2C1-4-alquila, H2N, (C1-4- alquila)(H)N, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)N, (halo-C1-4-alquila)(H)N, (ciano-C1-4- alquila)(H)N, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)N, (C3-6-cicloalquila)(H)N, (C3-7-heterociclo- alquila)(H)N, (C1-4-alquila)2N, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (halo-C1-4- alquila)(C1-4-alquila)N, (ciano-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (C1-4-alcóxi-C1-4- alquila)(C1-4-alquila)N, (C3-6-cicloalquila)(C1-4-alquila)N, (C3-7-heterocicloalquila)(C1- 4-alquila)N, (hidróxi-C1-4-alquila)2N, (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N, (C3-7- heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N, (H)2NC1-4-alquila, [(C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(halo-C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(ciano-C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(C3-6-cicloalquila)(H)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(H)N](C1-4- alquila), [(C1-4-alquila)2N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4- alquila), [(halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(ciano-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)N](C1-4-alquila), [(C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-6- cicloalquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)N](C1- 4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)2N](C1-4-alquila), [(C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4- alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N](C1-4- alquila),H2NC(O), (C1-4-alquila)(H)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (halo-C1-4- alquila)(H)NC(O), (ciano-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C3-6-cicloalquila)(H)NC(O), (C3-7-heterocicloalquila)(H)NC(O), (C1-4-alquila)2NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (ciano-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C3-6-cicloalquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)2NC(O), (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NC(O), (C3-7- heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NC(O), H2NS(O)2, (C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (halo-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (ciano-C1-4- alquila)(H)NS(O)2, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(H)NS(O)2, (C3-7-heterocicloalquila)(H)NS(O)2, (C1-4-alquila)2NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (ciano-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (hidróxi-C1-4- alquila)2NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NS(O)2, (C3-7-heterociclo- alquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NS(O)2, H2NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4- alquila)(H)NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4-alquila)2NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4-alquila)S(O)2N(H)C1-4-alquila, (hidróxi- C1-4-alquila)S(O)2N(H)C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila, (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alquila, (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alcóxi, C3-7-heterocicloalquila, (C3-7-heterocicloalquila)-C1-4- alquila, (C3-7-heterocicloalquila)-C1-4-alcóxi, onde a referida C3-6-cicloalquila ou C3-7-heterocicloalquila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano- C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4- alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi; arila, heteroarila, (arila)C1-4-alquila ou (heteroarila)C1-4-alquila, onde a referida arila ou heteroarila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1- 4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4- alcóxi; opcionalmente na forma de um estereoisômero individual ou de uma mistura de estereoisômeros na forma de composto livre e/ou de um sal fisiologicamente aceitável ou de um solvato do mesmo.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0011] O termo “estereoisômero individual” na presente invenção significa preferencialmente um enantiômero ou diastereoisômero. O termo “mistura de estereoisômeros” nessa invenção significa o racemato e misturas de enantiômeros e/ou diastereoisômeros em qualquer proporção da mistura.
[0012] O termo “sal fisiologicamente aceitável” na presente invenção compreende preferencialmente um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e pelo menos um ácido ou base fisiologicamente aceitável. Um sal fisiologicamente aceitável de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e pelo menos um ácido fisiologicamente aceitável na presente invenção refere-se preferencialmente à um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção com pelo menos um ácido orgânico ou inorgânico que seja fisiologicamente aceitável, em particular, quando usado em seres humanos e/ou outros mamíferos. Um sal fisiologicamente aceitável de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção e pelo menos uma base fisiologicamente aceitável na presente invenção refere-se preferencialmente a um sal de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção como um ânion com pelo menos um cátion inorgânico preferencialmente, que seja fisiologicamente aceitável, em particular, quando usado em seres humanos e/ou outros mamíferos.
[0013] O termo “solvato fisiologicamente aceitável” da presente invenção compreende preferencialmente um aduto de um composto de acordo com a presente invenção e/ou um sal fisiologicamente aceitável de pelo menos um composto de acordo com a presente invenção com equivalentes moleculares distintos de um solvente ou mais solventes.
[0014] Salvo especificação contrária, o termo "C1-C4-alquila" ("(C1-C4)-alquila") é compreendido como grupos de alquila ramificado ou não ramificado consistindo de 1 a 4 átomos de carbono que são opcionalmente mono ou polissubstituídos. Exemplos de C1-C4-alquila são metila, etila, n-propila, 1-metiletila (2-propila; isopropila), n-butila, 1-metilpropila (2-butila), 2-metilpropila, 1,1-dimetiletila (2-(2- metil)propila; terc-butila). C1-C3-alquila é particularmente preferido, em particular, metila, etila n-propila ou isopropila. Salvo indicação contrária, as definições de propila e butila englobam todas as formas isoméricas possíveis de radicais individuais.
[0015] Salvo especificação contrária, o termo "C1-C4-alcóxi" é compreendido como grupos de alquila ramificado ou não ramificado consistindo de 1 a 4 átomos de carbono que estão ligados ao resíduo de estrutura subordinada via um átomo de oxigênio e que é opcionalmente mono ou polissubstituído. Exemplos de C1-C4- alcóxi são OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, O(CH2)3CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)(CH2CH3), OC(CH3)3. C1-C3-alcóxi são particularmente preferidos, em particular, OCH3, OCH2CH3 ou OCH(CH3)2.
[0016] Salvo especificação contrária, um “halo-C1-4-alquila” é compreendido como uma C1-4-alquila em que pelo menos um hidrogênio é trocado por um átomo de halogênio, preferencialmente F, Cl ou Br, particularmente preferido o F. A halo-C1- 4-alquila pode ser ramificada ou não ramificada e opcionalmente mono ou polissubstituída. Halo-C1-4-alquila preferidas são CHF2, CH2F, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3. Halo-C1-C3-alquila são mais preferidas, em particular CHF2, CH2F, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 e CH2CF3.
[0017] Salvo especificação contrária, um “halo-C1-4-alcóxi” é compreendido como um C1-4-alcóxi em que pelo menos um hidrogênio é trocado por um átomo de halogênio, preferencialmente F, Cl ou Br, particularmente preferido F. O halo-C1-4- alcóxi pode ser ramificado ou não ramificado e opcionalmente mono ou polissubstituído. Halo-C1-4-alcóxi preferidos são OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2CFH2, OCH2CF2H, OCH2CF3. Halo-C1-3-alcóxi são preferidos, em particular OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2CFH2, OCH2CF2H, OCH2CF3.
[0018] Salvo especificação contrária, um radical “hidróxi-C1-4-alquila” é para ser uma C1-4-alquila em que pelo menos um hidrogênio é trocado por um grupo hidroxila. O hidróxi-C1-4-alquila pode ser ramificado ou não ramificado e opcionalmente mono ou polissubstituído. Hidróxi-C1-3-alquila são preferidos, em particular, CH2OH, CH2CH2OH e CH2CH2CH2OH.
[0019] Salvo especificação contrária, um “ciano-C1-4-alquila” é compreendido como uma C1-4-alquila em que pelo menos um hidrogênio é trocado por um grupo ciano. O ciano-C1-4-alquila pode ser ramificado ou não ramificado e opcionalmente mono ou polissubstituído. Ciano-C1-3-alquila são preferidos, em particular CH2CN, CH2CH2CN e CH2CH2CH2CN.
[0020] Salvo especificação contrária, um “C1-4-alcóxi-C1-4-alquila” é compreendido como uma C1-4-alquila em que pelo menos um hidrogênio é trocado por C1-4-alcóxi. O C1-4-alcóxi-C1-4-alquila pode ser ramificado ou não ramificado e opcionalmente mono ou polissubstituído. C1-4-alcóxi-C1-3-alquila são preferidos, em particular, CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3 e CH2OCH(CH3)2.
[0021] Salvo especificação contrária, um “hidróxi-C1-4-alcóxi”, um “ciano-C1-4- alcóxi” e um “C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi” cada um é compreendido como um C1-4-alcóxi em que pelo menos um hidrogênio é trocado por uma hidroxila, um ciano ou C1-4- alcóxi. O hidróxi-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi pode ser ramificado ou não ramificado e opcionalmente mono ou polissubstituído. hidróxi- C1-4-alcóxi preferidos são OCH2CH2OH e OCH2CH2CH2OH. Ciano-C1-4-alcóxi preferidos são OCH2CN, OCH2CH2CN e OCH2CH2CH2CN. C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi preferidos são OCH2CH2OCH3, OCH2CH2CH2OCH3, OCH(CH3)OCH3, OCH2CH2OCH2CH3 e OCH2CH2OCH(CH3)2.
[0022] O termo “C3-6-cicloalquila” significa para os fins dessa invenção hidrocarbonetos alifáticos cíclicos contendo 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono onde os hidrocarbonetos em cada caso podem não ser substituídos, ou mono ou polissubstituídos. O C3-6-cicloalquila pode estar ligado à respectiva estrutura geral superordenada via qualquer membro anel possível e desejado de C3-6-cicloalquila. O C3-6-cicloalquila também pode ser ainda condensado com sistemas de anel heteroaromáticos ou aromáticos (hetero) cíclicos, não saturados (parcialmente), saturados, i.e., com cicloalquila, heterocicloalquila, resíduos de arila ou heteroarila. C3-6-cicloalquilas preferidos são selecionados a partir do grupo consistindo de ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, em particular ciclopropila.
[0023] Os termos “C3-7-heterocicloalquila” significam para os fins dessa invenção, resíduos não saturados ou saturados heteroalifáticos (mas não aromáticos) tendo 3 a 7, i.e. 3, 4, 5, 6 ou 7 membros anel, em que em cada caso pelo menos um, se adequado, dois também, três ou quatro átomos de carbono serão substituídos por um heteroátomo ou um grupo heteroátomo cada um selecionado independentemente por um ou outro grupo consistindo de O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH e N(C1-6-alquila), tal como, N(CH3), onde os membros anel podem não ser substituídos, ou mono ou polissubstituídos. O C3-7-heterocicloalquila também pode ser condensado com mais sistemas de anel heteroaromático ou aromático, (hetero) cíclico, não saturado (parcialmente), saturado, i.e. com cicloalquila, heterocicloalquila, resíduos de arila ou heteroarila. O C3-7-heterocicloalquila pode estar ligado à estrutura geral superordenada via qualquer membro anel possível de heterocicloalquila, salvo indicação contrária.
[0024] O termo “arila“ para os fins dessa invenção representa fenila, 1-naftila ou 2- naftila, onde a arila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída.
[0025] O termo “heteroarila” para os fins dessa invenção representa um resíduo aromático cíclico contendo pelo menos 1, se adequado 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos onde os heteroátomos são cada um independentemente selecionado do outro a partir do grupo S, N e O e o resíduo de heteroarila pode não ser substituído, ou mono ou polissubstituído; no caso de substituição de heteroarila, os substituintes podem ser o mesmo ou diferentes e estar em qualquer posição possível desejada da heteroarila. A ligação à estrutura geral superordenada pode ser realizada via qualquer membro anel possível e desejado do resíduo de heteroarila, salvo indicação contrária. Se for preferido para o resíduo de heteroarila ser selecionado a partir do grupo consistindo de benzofuranila, benzoimidazolila, benzotienila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzoxadiazolila, quinazolinila, quinoxalinila, carbazolila, quinolinila, dibenzofuranila, dibenzotienila, furila (furanila), imidazolila, imidazotiazolila, indazolila, indolizinila, indolila, iso- quinolinila, isoxazoila, isotiazolila, indolila, naftiridinila, oxazolila, oxadiazolila, fenazinila, fenotiazinila, ftalazinila, pirazolila, piridila (2-piridila, 3-piridila, 4-piridila), pirrolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, purinila, fenazinila, tienila (tiofenila), triazolila, tetrazolila, tiazolila, tiadiazolila e triazinila.
[0026] Para os fins dessa invenção, o termo “a referida arila ou heteroarila pode ser condensada com um anel alifático ou aromático para formar um biciclo” é compreendido como um sistema de anel bicíclico onde pelo menos um anel é aromático e onde a ligação à estrutura geral superordenada é via um átomo de arila ou heteroarila. O sistema de anel bicíclico pode ser inteiramente aromático (condensação de arila ou heteroarila com um anel aromático, tanto uma metade arila ou heteroarila) ou parcialmente aromático (condensação de arila ou heteroarila com um anel não aromático, tanto uma metade cicloalquila ou heterocicloalquila).
[0027] Em relação às metades não aromáticas tais como, “alquila”, “alcóxi”, “cicloalquila” e “heterocicloalquila”, no contexto dessa invenção, o termo “substituído” é compreendido como substituição de um radical de hidrogênio por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de =O, OH, CN, F, Cl, Br, I, SH, (C1-C4)-alquila, (C2-C4)-alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C1-C4)-hidróxialquila, (C1-C4)-cianoalquila, (C1-C4)-alcóxi, (C1-C4)-tioalquila, (C1-C4)-haloalquila, (C1-C4)- tiohaloalquila, (C1-C4)-haloalcóxi, (C1-C4)-alquila-S-(C1-C4)-alquila, (C3-C6)- cicloalquila, (C3-C6)-cicloalquila-(C1-C3)-alquila, (C3-C7)-heterocicloalquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N((C1-C4)-alquila)2, NHCO(C1-C4)-alquila, NHCOO(C1-C4)- alquila, NH-C(O)NH2, NHCONH(C1-C4)-alquila, NHCON((C1-C4)-alquila)2, NH((C1- C4)-alquila)COO(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)-CONH2, NH((C1-C4)- alquila)CONH(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)CON((C1-C4)-alquila)2, NHS(O)2OH, NHS(O)2(C1-C4)-alquila, NHS(O)2O(C1-C4)-alquila, NHS(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1-C4)-alquila, NHS(O)2N((C1-C4)-alquila)2, NH((C1-C4)-alquila)- S(O)2OH, NH((C1-C4)-alquila)S(O)2(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)S(O)2O(C1- C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)S(O)2NH2, NH((C1-C4)-alquila)S(O)2NH(C1-C4)- alquila, CO2H, CO(C1-C4)-alquila, COO(C1-C4)-alquila, OCO(C1-C4)-alquila, OCOO(C1-C4)-alquila, CONH2, CONH(C1-C4)-alquila, CON((C1-C4)-alquila)2, OCONH(C1-C4)-alquila, OCON((C1-C4)-alquila)2, OS(O)2(C1-C4)-alquila, OS(O)2OH, OS(O)2(C1-C4)-alquila, OS(O)2NH2, OS(O)2NH(C1-C4)-alquila, OS(O)2N((C1-C4)-alquila)2, S(O)(C1-C4)-alquila, S(O)2(C1-C4)-alquila, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C4)-alquila, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C4)-alquila, e S(O)2N((C1-C4)- alquila)2. Se a metade for substituída por mais de 1 substituinte, por exemplo, por 2, 3, 4, ou 5 substituintes, esses substituintes podem ser apresentados tanto em diferentes ou nos mesmos átomos, por exemplo, como no caso de CF3 ou CH2CF3, ou em lugares diferentes, como no caso de CH(Cl)CHCl2. A substituição por mais de 1 substituinte pode incluir substituintes diferentes ou idênticos, tais como, por exemplo, no caso de CH(OH)CHCl2. Preferencialmente, os substituintes podem ser selecionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OH, CN, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-hidróxialquila, (C1-C4)-alcóxi, (C3- C6)-cicloalquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N((C1-C4)-alquila)2, NHCO(C1-C4)-alquila, NHCONH(C1-C4)-alquila, NHCON((C1-C4)-alquila)2, NHS(O)2(C1-C4)-alquila, CONH2, CONH(C1-C4)-alquila, CON((C1-C4)-alquila)2, S(O)(C1-C4)-alquila e S(O)2(C1-C4)-alquila.
[0028] Em relação às metades aromáticas tais como, “arila” e “heteroarila”, no contexto dessa invenção o termo “substituído” é compreendido como a substituição de um radical de hidrogênio por um substituinte selecionado a partir do grupo consistindo de OH, halogênio, CN, SH, nitro, (C1-C4)-alquila, (C2-C4)- alquenila, (C2-C4)-alquinila, (C1-C4)-hidróxialquila, (C1-C4)-cianoalquila, (C1-C4)- alcóxi, (C1-C4)-tioalquila, (C1-C4)-haloalquila, (C1-C4)-tiohaloalquila, (C1-C4)- haloalcóxi, (C1-C4)-alquila-S-(C1-C4)-alquila, (C3-C6)-cicloalquila, (C3-C6)- cicloalquila-(C1-C3)-alquila, (C3-C7)-heterocicloalquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N((C1-C4)-alquila)2, NHCO(C1-C4)-alquila, NHCOO(C1-C4)-alquila, NHC(O)NH2, NHCONH(C1-C4)-alquila, NHCON((C1-C4)-alquila)2, NH((C1-C4)-alquila)COO(C1- C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)CONH2, NH((C1-C4)-alquila)CONH(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)CON((C1-C4)-alquila)2, NHS(O)2OH, NHS(O)2(C1-C4)-alquila, NHS(O)2O(C1-C4)-alquila, NH-S(O)2NH2, NHS(O)2NH(C1-C4)-alquila, NH- S(O)2N((C1-C4)-alquila)2, NH((C1-C4)-alquila)-S(O)2OH, NH((C1-C4)-alquila)- S(O)2(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)-alquila)-S(O)2O(C1-C4)-alquila, NH((C1-C4)- alquila)S(O)2NH2, NH((C1-C4)-alquila)S(O)2NH(C1-C4)-alquila, CO2H, CO(C1-C4)- alquila, COO(C1-C4)-alquila, OCO(C1-C4)-alquila, OCOO(C1-C4)-alquila, CONH2, CONH(C1-C4)-alquila, CON((C1-C4)-alquila)2, OCONH(C1-C4)-alquila, OCON((C1- C4)-alquila)2, OS(O)2(C1-C4)-alquila, OS(O)2OH, OS(O)2(C1-C4)-alcóxi, OS(O)2NH2, OS(O)2NH(C1-C4)-alquila, OS(O)2-N((C1-C4)-alquila)2, S(O)(C1-C4)-alquila, S(O)2(C1-C4)-alquila, S(O)2OH, S(O)2O(C1-C4)-alquila, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-C4)- alquila, e S(O)2N((C1-C4)-alquila)2. Se uma metade for substituída por mais de 1 substituinte, por exemplo, por 2, 3, 4 ou 5 substituintes, esses substituintes podem ser idênticos ou diferentes. Preferencialmente, os substituintes podem ser selecionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OH, CN, (C1-C4)-alquila, (C1-C4)-hidróxialquila, (C1-C4)-alcóxi, (C3-C6)-cicloalquila, NH2, NH(C1-C4)-alquila, N((C1-C4)-alquila)2, NHCO(C1-C4)-alquila, NHCONH(C1- C4)-alquila, NHCON((C1-C4)-alquila)2, NHS(O)2(C1-C4)-alquila, CONH2, CONH(C1- C4)-alquila, CON((C1-C4)-alquila)2, S(O)(C1-C4)-alquila e S(O)2(C1-C4)-alquila.
[0029] Dentro do escopo da presente invenção, o símbolo usado na fórmula denota uma ligação de um resíduo correspondente à respectiva estrutura geral superordenada.
[0030] Em uma configuração do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por Y representar O.
[0031] Em outra configuração do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por R3a representar H.
[0032] Em outra configuração do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por Z representar N(R3b), onde R3b representa H; ou Z representa C(R4aR4b), onde R4a representa CH3 e R4b representa H, ou onde R4a e R4b cada um representa H.
[0033] Em uma configuração preferida da invenção, Z representa C(R4aR4b), onde R4a representa CH3 e R4b representa H, estando, portanto, em uma forma enantiomérica.
[0034] Preferencialmente, Z representa C(R4aR4b), onde R4a representa CH3 e R4b representa H, e o átomo de carbono contendo os resíduos R4a e R4b tem a configuração (R) ou tem a configuração (S):
[0035] Mais preferencialmente, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por Z representar N(R3b), onde R3b representa H.
[0036] Ainda em outra configuração do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por R2representar CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3.
[0037] Em uma configuração preferida da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por R2 representar CF3 ou C(CH3)3.
[0038] Em outra configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por R1 representar onde n é 0, 1, 2 ou 3; R5 representa F, Cl, Br, CN, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi e C1- 4-alcóxi-C1-4-alcóxi e cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, C1-4-alquilaS(O), hidróxi-C1-4-alquilaS(O), C1-4-alquilaS(O)2, hidróxi-C1-4-alquilaS(O)2, H2N, (C1-4-alquila)(H)N, (hidróxi-C1-4- alquila)(H)N, (C1-4-alquila)2N, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (hidróxi-C1-4- alquila)2N, [(C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(C1-4-alquila)2N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), H2NC(O), (C1-4-alquila)(H)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C1-4-alquila)2N- C(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)2NC(O), H2NS(O)2 (C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)N-S(O)2, (C1-4- alquila)2NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (hidróxi-C1-4- alquila)2NS(O)2, C3-6-cicloalquila, (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alquila, (C3-6-cicloalquila)- C1-4-alcóxi, C3-7-heterocicloalquila, (C3-7-heterocicloalquila)-C1-4-alquila, (C3-7- heterocicloalquila)-C1-4-alcóxi, onde o referido C3-6-cicloalquila ou C3-7- heterocicloalquila pode não ser substituído, ou mono ou polissubstituído independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4- alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4- alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi; arila, heteroarila, (arila)C1-4-alquila ou (heteroarila)C1-4-alquila, onde a referida arila ou heteroarila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4- alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4- alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi.
[0039] Preferencialmente, R1 é selecionado a partir do grupo consistindo de Particularmente, preferencialmente R1 representa Ainda mais preferencialmente, R1 representa
[0040] Em outra configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por o composto geral da fórmula (I) ter a fórmula geral (Ia). onde X representa O ou S; Z representa N(R3b) ou C(R4aR4b); n é 0, 1 ou 2; R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3; R3b representa H, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4 alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila; R4a e R4b cada um representa independentemente H, F, Cl ou C1-4-alquila; R5 representa F, Cl, Br, CN, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, e C1- 4-alcóxi-C1-4-alcóxi; cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, CF3, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4- alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4- alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, C1-4-alquilaS(O), C1-4-alquilaS(O)2, H2N, (C1-4-alquila)(H)N, (C1-4-alquila)2N, H2NC(O), (C1-4-alquila)(H)NC(O) e (C1-4- alquila)2 NC(O); e Ar representa arila ou heteroarila, onde a referida arila ou heteroarila pode ser condensada com um anel alifático ou aromático para formar um biciclo, e onde a referida arila ou heteroarila e o referido anel aromático ou alifático cada um pode não ser independentemente substituído, ou mono ou polissubstituído independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, hidróxi-C1-4-alcóxi- C1-4-alquila, C1-4-alquilaS(O), hidróxi-C1-4-alquilaS(O), halo-C1-4-alquilaS(O), ciano- C1-4-alquilaS(O), C1-4-alcóxi-C1-4-alquilaS(O), C1-4-alquilaS(O)2, hidróxi-C1-4- alquilaS(O)2, halo-C1-4-alquilaS(O)2, ciano-C1-4-alquilaS(O)2, C1-4-alcóxi-C1-4- alquilaS(O)2, C1-4-alquilaS(O)C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquilaS(O)C1-4-alquila, C1-4- alquilaS(O)2C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquilaS(O)2C1-4-alquila, H2N, (C1-4- alquila)(H)N, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)N, (halo-C1-4-alquila)(H)N, (ciano-C1-4- alquila)(H)N, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)N, (C3-6-cicloalquila)(H)N, (C3-7-hetero- cicloalquila)(H)N, (C1-4-alquila)2N, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (halo-C1-4- alquila)(C1-4-alquila)N, (ciano-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N, (C1-4-alcóxi-C1-4- alquila)(C1-4-alquila)N, (C3-6-cicloalquila)(C1-4-alquila)N, (C3-7-heterocicloalquila)(C1- 4-alquila)N, (hidróxi-C1-4-alquila)2N, (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N, (C3-7- heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N, (H)2NC1-4-alquila, [(C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(halo-C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(ciano-C1-4-alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)N](C1-4- alquila), [(C3-6-cicloalquila)(H)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(H)N](C1-4- alquila), [(C1-4-alquila)2N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4- alquila), [(halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(ciano-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)N](C1-4-alquila), [(C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-6- cicloalquila)(C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)N](C1- 4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila)2N](C1-4-alquila), [(C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4- alquila)N](C1-4-alquila), [(C3-7-heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)N](C1-4-alquila), H2NC(O), (C1-4-alquila)(H)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (halo-C1-4-alquila)- (H)NC(O), (ciano-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C3-6- cicloalquila)(H)NC(O), (C3-7-heterocicloalquila)(H)NC(O), (C1-4-alquila)2NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (ciano-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C3-6-cicloalquila)(C1-4-alquila)NC(O), (C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)2NC(O), (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NC(O), (C3-7- heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NC(O), H2NS(O)2, (C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (halo-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (ciano-C1-4- alquila)(H)NS(O)2, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(H)N S(O)2, (C3-7-heterocicloalquila)(H)NS(O)2, (C1-4-alquila)2NS(O)2, (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (halo-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (ciano-C1-4-alquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (C1-4-alcóxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(C1-4- alquila)NS(O)2, (C3-7-heterocicloalquila)(C1-4-alquila)NS(O)2, (hidróxi-C1-4- alquila)2NS(O)2, (C3-6-cicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NS(O)2, (C3-7- heterocicloalquila)(hidróxi-C1-4-alquila)NS(O)2, H2NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4- alquila)(H)NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4-alquila)2NS(O)2N(H)C1-4-alquila, (C1-4-alquila)S(O)2N(H)C1-4-alquila, (hidróxi- C1-4-alquila)S(O)2N(H)C1-4-alquila, C3-6-cicloalquila, (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alquila, (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alcóxi, C3-7-heterocicloalquila, (C3-7-heterocicloalquila)-C1-4- alquila, (C3-7-heterocicloalquila)-C1-4-alcóxi, onde a referida C3-6-cicloalquila ou C3-7-heterocicloalquila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4- alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4- alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi; arila, heteroarila, (arila)C1-4-alquila ou (heteroarila)C1-4-alquila, onde a referida arila ou heteroarila pode não ser substituída, ou mono ou polissubstituída independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de H, F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1- 4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi e C1-4-alcóxi-C1-4- alcóxi; opcionalmente na forma de um estereoisômero individual ou de uma mistura de estereoisômeros na forma de composto livre e/ou de um sal fisiologicamente aceitável ou de um solvato do mesmo.
[0041] Em uma configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou de acordo com a fórmula geral (Ia) é caracterizado por X ser O.
[0042] Em outra configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou de acordo com a fórmula geral (Ia) é caracterizado por X ser S.
[0043] Em outra configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por o composto ter a fórmula geral (Ia) onde n é 0.
[0044] Em outra configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por o composto ter a fórmula geral (Ia) onde R5 é F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 ou CH2OCH3.
[0045] Preferencialmente, o composto de acordo com a fórmula geral (I) é caracterizado por o composto ter a fórmula geral (Ia) onde R5 é F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 ou CH2OCH3 e n é 0.
[0046] Ainda em outra configuração do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou a fórmula geral (Ia) é caracterizado por Ar ser selecionado a partir de fenila ou piridinila, onde a referida fenila ou piridinila pode ser condensada com um anel alifático ou aromático para formar um biciclo, e onde a referida fenila ou piridinila e o referido anel alifático ou aromático condensado cada um pode não ser independentemente substituído, ou mono ou polissubstituído independentemente por um ou mais substituintes selecionados a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alquila, halo-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4- alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, H2N, (C1-4-alquila)(H)N, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)N, H2NC(O), (C1-4-alquila)(H)NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(H)NC(O), (C1-4- alquila)2NC(O), (hidróxi-C1-4-alquila)(C1-4-alquila)NC(O) e C3-6-cicloalquila.
[0047] Em uma configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou fórmula geral (Ia) é caracterizado por Ar ser selecionado a partir de fenila ou piridinila onde a referida fenila ou a referida piridinila é condensada com um anel alifático ou aromático para formar um biciclo.
[0048] Preferencialmente, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou fórmula geral (Ia) é caracterizado por Ar ser selecionado a partir de cada um não substituído, ou mono ou polissubstituído independentemente por um ou mais substituintes, onde o referido substituinte (s) é selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(O)2CH3, CH2CH2S(O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(O)2NH2, CH2N(H)S(O)2CH3,
[0049] Em uma configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou a fórmula geral (Ia) é caracterizado por Ar ser selecionado a partir de 1-naftila, 2-naftila, 5-quinolinila, 6-quinolinila, 7- quinolinila, 8-quinolinila, 5-isoquinolinila, 6-isoquinolinila, 7-isoquinolinila, 8- isoquinolinila, 5-quinoxalinila, 6-quinoxalinila, 5-ftalazinila, 6- ftalazinila, 5- quinazolinila, 6-quinazolinila, 7-quinazolinila, 8-quinazolinila, 5-cinolinila, 6- cinolinila, 7-cinolinila, 8-cinolinila, 5-indazolila, 5-(1-metil)-indazolila, 4-indazolila, 4- (1-metil)-indazolila, 1-(5,6,7,8-tetrahidro)-naftila, 2-(5,6,7,8-tetrahidro)-naftila, 4- (2,3-dihidro)-1H-indenila, 5-(2,3-dihidro)-1H-indenila, 4-benzo[d][1,3]dioxolila, 5- benzo[d][1,3]dioxolila, 5-(2,3-dihidro)-benzo[b][1,4]dioxinila, 6-(2,3-dihidro)- benzo[b][1,4]dioxinila.
[0050] Em uma configuração preferida do primeiro aspecto da invenção, o composto de acordo com a fórmula geral (I) ou fórmula geral (Ia) é caracterizado por Ar ser selecionado a partir de onde G é CH ou CF.
[0051] Particularmente os compostos preferidos de acordo com a invenção são selecionados a partir do grupo:
[0052] Além disso, deve ser dada preferência aos compostos de acordo com o primeiro aspecto da invenção que causam 50% de deslocamento de capsaicina que está presente em uma concentração de 100 nM, em uma análise de FLIPR com células CHO K1 que foram transfectadas com o gene VR1 humano em uma concentração menor do que 2 000 nM, preferencialmente menor do que 1 000 nM, particularmente, preferencialmente menor do que 300 nM, mais particularmente, preferencialmente menor do que 100 nM, ainda mais preferencialmente, menor do que 75 nM, adicionalmente, preferencialmente menor do que 50 nM, mais preferencialmente, menor do que 10 nM. No processo, o influxo de Ca2+ é quantificado na análise de FLIPR com o auxílio de um corante sensível a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Holanda) em um leitor de placa de imagem fluorescente (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EUA), conforme descrito doravante.
[0053] Os compostos de acordo com primeiro aspecto da invenção e estereoisômeros correspondentes e também os respectivos ácidos, bases, sais e solvatos correspondentes são seguros toxicologicamente e, portanto, adequados como ingredientes farmacológicos ativos em composições farmacológicas.
[0054] Em um segundo aspecto da invenção, a invenção, portanto refere-se ainda a uma composição farmacológica contendo pelo menos um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção, em cada caso se adequado na forma de um de seus estereoisômeros puros, em particular, enantiômeros, ou diastereoisômeros, seus racematos ou em forma de uma mistura de estereoisômeros, em particular, os enantiômeros e/ou diastereoisômeros em qualquer proporção desejada de mistura, ou respectivamente, na forma de um sal correspondente, ou respectivamente na forma de um solvato correspondente e também se adequado, um ou mais auxiliares farmacologicamente compatíveis.
[0055] Essas composições farmacológicas de acordo com a invenção são adequadas em particular para o controle de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1) preferencialmente para a inibição de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1) e/ou para o estímulo de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1), i.e. elas exercem um efeito antagonístico ou agonístico. Da mesma forma, as composições farmacológicas de acordo com a invenção são preferencialmente adequadas para a profilaxia e/ou tratamento de doenças ou distúrbios que são mediados pelo menos em parte, por receptores vanilóides 1. A composição farmacológica de acordo com a invenção é adequada para a administração em adultos e crianças incluindo crianças e bebês. A composição farmacológica de acordo com a invenção pode ser encontrada como uma forma farmacológica líquida, semissólida ou sólida, por exemplo, na forma de soluções de injeção, gotas, sucos, xaropes, sprays, suspensões, comprimidos, drágeas, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossol, ou em forma de multipartículas, por exemplo, na forma de grânulos ou grãos, se adequado colocadas em comprimidos, decantadas em cápsulas ou suspendidas em um líquido e também ser administradas como tal.
[0056] Em uma configuração preferida do segundo aspecto da invenção, a composição farmacológica de acordo com a invenção é adequada para o tratamento e/ou profilaxia de dores, preferencialmente dores selecionadas a partir do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, e dor visceral.
[0057] Em um terceiro aspecto da invenção, a presente invenção refere-se ainda à um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção para uso no controle de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1), preferencialmente para uso na inibição de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1) e/ou no estímulo de receptor vanilóide 1- (VR1/TRPV1).
[0058] A presente invenção refere-se ainda à um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção e também ao uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças e/ou distúrbios que são mediados, pelo menos em parte, por receptores vanilóides 1.
[0059] Em particular, a presente invenção, portanto refere-se ainda à um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção para uso na profilaxia e/ou tratamento de doenças e/ou distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo de dores, preferencialmente dores selecionadas a partir do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor nas articulações, hiperalgesia, alodinia, causalgia, enxaqueca, depressão, disfunção do sistema nervoso, lesão axonal, doenças neurodegenerativas, preferencialmente selecionadas a partir do grupo consistindo de esclerose múltipla, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington; disfunções cognitivas, preferencialmente estados de deficiência cognitiva, particularmente preferencialmente distúrbios de memória; epilepsia; doenças respiratórias, preferencialmente selecionadas a partir do grupo consistindo de asma, bronquite e inflamação pulmonar; tosse; incontinência urinária; bexiga hiperativa (OAB); doenças e/ou lesões do trato gastrointestinal; úlceras duodenais; úlceras gástricas; síndrome do intestino irritável; acidente vascular encefálico; irritação ocular; irritação epidérmica; doenças de escoriação neurótica; doenças alérgicas; psoríase; vitiligo; herpes simples; inflamações, preferencialmente inflamações intestinal, ocular, bexiga, epidérmica ou de membrana da mucosa nasal; diarreia; pruridos; osteoporose; artrite; osteoartrite; doenças reumáticas; distúrbios alimentares, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo de bulimia, caquexia, anorexia e obesidade; dependência de medicamentos; uso indevido de medicação; sintomas de abstinência na dependência de medicamentos; desenvolvimento de tolerância à medicamentos, preferencialmente à opióides natural ou sintético; dependência de drogas; uso indevido de drogas; sintomas de abstinência na dependência de drogas; dependência alcoólica; uso indevido de álcool e sintomas de abstinência na dependência alcoólica; diurese; antinatriurese; influência no sistema cardiovascular; aumento de vigilância; tratamento de ferimentos e/ou queimaduras; tratamento de sistema nervoso; aumento de libido; modulação de atividade de movimento; ansiólise; anestesia local e/ou inibição de efeitos colaterais indesejáveis, preferencialmente selecionados a partir do grupo consistindo de hipertermia, hipertensão e broncoconstrição ocasionado pela administração de agonistas de receptor vanilóide 1 (receptor VR1/TRPV1).
[0060] Uma configuração preferida do terceiro aspecto da invenção é um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção para uso na profilaxia e/ou tratamento de dores, preferencialmente dores selecionadas a partir do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática e dor visceral.
[0061] Em um quarto aspecto da invenção, a presente invenção refere-se ainda ao uso de pelo menos um composto de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção de preparo de uma composição farmacológica para a profilaxia e/ou tratamento de doenças e/ou distúrbios que são mediados pelo menos em parte por receptores vanilóides 1.
[0062] Um quinto aspecto da presente invenção é um método de controle do receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1), preferencialmente a inibição de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1) e/ou o estímulo de receptor vanilóide 1-(VR1/TRPV1) e ainda um método de tratamento e/ou profilaxia de doenças e/ou distúrbios que são mediadas pelo menos em parte por receptores vanilóides 1, em um mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção ao mamífero.
[0063] Uma configuração preferida do quinto aspecto da invenção é consequentemente um método de tratamento e/ou profilaxia de dores, preferencialmente dores selecionadas a partir do grupo consistindo de dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor nas articulações que compreende a administração de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de acordo com o primeiro aspecto da invenção ao mamífero.
[0064] A eficácia contra dores pode ser mostrada, por exemplo, no modelo Bennett ou Chung (Bennett, G.J. e Xie, Y.K., Dor 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. e Chung, J.M., Dor 1992, 50(3), 355-363), através de experimentos de teste de retirada da cauda (por exemplo, D'Amour und Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 1941, 72, 74-79) ou através da análise de formalina (por exemplo, D. Dubuisson et al., Dor 1977, 4, 161-174).
[0065] EXEMPLOS
[0066] A indicação de “equivalentes” (“eq.”, “eq”, “equiv.” ou “equiv” significa equivalentes molares, “RT” ou “rt” significa temperatura ambiente (23 ± 7°C), “M” é a indicação de concentração em mol/l, “aq.” significa aquoso, “sol.” significa solução.
[0067] Mais abreviações: conc.: concentrado; DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7- eno; DCM: diclorometano; DIBAL: hidreto de diisobutilalumínio; DMAP: 4- dimetilaminopiridina; DMS: dimetilsulfureto; DMF: dimetilformamida; DPPA: azida de difenilfosforila; EDCI: 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) cloridrato de carbodiimida; Et2O: éter dietílico; EtOAc: acetato de etila; EtOH: etanol; h: hora (s); HOBt: hidroxibenzotriazol; KOtBu: terc-butanolato de potássio; LAH: hidreto de alumínio e lítio; MeOH: metanol; MCPBA: ácido m-cloroperbenzóico; min: minutos; PE: éter de petróleo; PPh3: trifenilfosfina; RM: mistura da reação; sat.: saturado; TBDMSCl: cloreto terc-butildimetilsilila; TEA: trietilamina; TFA: ácido trifluoroacético; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatografia em camada fina.
[0068] As produções de compostos preparados não foram otimizadas. Todas as temperaturas estavam incorretas. Todos os materiais iniciais que não foram explicitamente descritos também foram comercialmente disponibilizados (os detalhes de fornecedores, tais como, por exemplo, Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. podem ser encontrados na Base de Dados de Produtos Químicos Disponíveis de MDL Symyx®, San Ramon, EUA ou na Base de Dados de ACS SciFinder®, Washington DC, EUA, respectivamente, por exemplo) ou a síntese dos mesmos já foi descrita precisamente na literatura especializada (guias experimentais podem ser encontrados na Base de Dados de Elsevier Reaxys®, Amsterdam, Holanda ou na Base de Dados de ACS SciFinder®, Washington DC, EUA, respectivamente, por exemplo) ou podem ser preparados usando métodos convencionais conhecidos pelos especialistas no estado da técnica.
[0069] A fase estacionária usada para a cromatografia em camada fina foi sílica gel 60 (0.04 - 0.063 mm) de E. Merck, Darmstadt. As proporções de mistura de solventes ou eluentes para a cromatografia foram especificados em v/v.
[0070] Todos os produtos intermediários e compostos exemplares foram caracterizados de modo analítico por meio de espectroscopia 1H-NMR. Além disso, testes de espectrometria em massa (MS, m/z for [M+H]+) foram realizados para todos os compostos exemplares e produtos intermediários selecionados.
[0071] Síntese de compostos exemplares
[0072] Geralmente, o azóis de 5-metilamina INT-10 podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. Resumidamente, as tioamidas INT-2a,b exigidas para a síntese do tiazol foram preparadas reagindo as amidas correspondentes INT-1a,b com o reagente de Lawesson.
[0073] A feniletanona (INT-3) reagiu com carbonato dimetílico (4) para produzir 3- oxopropanoatos (INT-5). A oxidação de INT-5 com periodinano de Dess-Martin na presença de p-TsOH deu origem ao 3-oxo-2-(tosilóxi) propanoatos de metila (INT- 6). A reação de INT-6 com as amidas INT-1 ou tioamidas INT-2 resultou em oxazóis INT-7a,b-i e tiazóis INT-7-ab-ii, respectivamente. A redução de vários INT-7 com LiAlH4 produziu os alcoóis INT-8, que puderam ser convertidos em azidas INT-9. Finalmente, a redução Staudinger com TPP em THF aquoso produziu os azóis de 5-metilamina INT-10, hidrocloretos.
[0074] Esquema 1: Síntese de azóis de metilamina INT-10.
[0075] Síntese de azol de cloridrato de metilamina INT-10.
[0076] Síntese de cloridrato de metanamina (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5- ila) (INT-10a-ii).
[0077] Síntese de 2,2-dimetilpropanotioamida (INT-2a).
[0078] À uma solução agitada de pivalamida (INT-1a, 5.0 g, 49.43 mmol, 1.0 eq) em THF (150 mL) foi adicionado reagente de Lawesson (29.9 g, 74.1 mmol, 1.5 eq) e a RM foi agitada a 70°C durante 4 horas. A RM foi concentrada, diluída com Et2O (30 mL) e lavada com solução de NaHCO3 (30 mL), a camada orgânica foi secada com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi lavado com hexano (25 mL) para a obtenção de 2,2-dimetilpropanotioamida (INT-2a, 4.0 g, 70%), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.6.
[0079] Síntese de 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanoato de metila (INT- 5a).
[0080] À uma suspensão agitada de NaH (170 mg, 7.11 mmol, 1.1 eq) em THF (30 mL) a 0°C foi adicionado 1-(3-clorofenil) etanona (INT-3a, 1.00 g, 6.46 mmol, 1.0 eq) seguido por carbonato dimetílico (4, 1.17 g, 12.9 mmol, 2.0 eq) e a RM foi aquecida por refluxo durante 3 horas. A RM foi resfriada com água (10 ml) e extraída com EtOAC (20 mL), a camada orgânica foi secada com Na2SO4 , filtrada e evaporada para a obtenção de 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanoato de metila (INT- 5a, 700mg, 73%), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:2).
[0081] Síntese de 3-(3-clorofenil)-3-oxo-2-(tosilóxi) propanoato de metila (INT- 6a).
[0082] À uma solução agitada de DMP (6.2 g, 14.1 mmol, 1.5 eq) em ACN (20 mL) foi adicionado p-TsOH (3.57 g , 18.8 mmol, 2.0 eq) seguido por 3-(3-clorofenil)-3- oxopropanoato de metila (5, 2.0 g, 9.4 mmol, 1.0 eq) e a RM foi aquecida por refluxo durante 6 horas. A RM foi filtrada, o filtrado foi diluído com água (50 mL) e extraído com EtOAc (70 mL). A camada orgânica foi lavada com solução de NaHCO3 (30 mL), secada com Na2SO4 anidroso, concentrada e o bruto resultante foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como um eluente para a obtenção de (3- clorofenil)-3-oxo-2-(tosilóxi)propanoato de metila (INT-6a, 1.0 g, 28 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0.55.
[0083] Síntese de 2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metila (INT- 7a-ii).
[0084] À uma solução agitada de 3-(3-clorofenil)-3-oxo-2-(tosilóxi) metila (INT-6, 1.0 g, 2.6 mmol, 1.0 eq) em MeOH (10 mL) foi adicionado 2,2- dimetilpropanotioamida (INT-2a, 0.367 g, 3.1 mmol, 1.2 eq) e a RM foi aquecida por refluxo durante 16 horas. A RM foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluente para a obtenção de 2-(terc-butil)-4- (3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metila (INT-7a-ii, 0.450 g, 55 %). Sistema de TLC: PE (2:3), Rf: 0.55.
[0085] Síntese de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metanol (INT-8a-ii).
[0086] À uma solução agitada de 2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metila (INT-7a-ii, 450 mg, 1.4 mmol, 1.0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado LiAlH4 (0.055 g, 1.4 mmol, 1.0 eq) a 0°C e a RM foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A RM foi resfriada com MeOH (2 mL), filtrada através de um filtro de celite e concentrada sob redução para a obtenção de (2-(terc-butil)-4-(3- clorofenil)tiazol-5-ila)metanol (INT-8a-ii, 400 mg, 90%) como líquido incolor, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc /PE (2:3), Rf: 0.4
[0087] Síntese de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii).
[0088] À uma solução agitada de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metanol (INT-8a-ii, 400 mg, 1.36 mmol, 1.0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado DBU (620 mg, 4.08 mmol, 3.0 eq) seguido por DPPA (748 mg, 2.72 mmol, 2.0eq) e a RM foi agitada em RT durante 16 horas. A RM foi concentrada e diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (30 mL), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluente para a obtenção de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii, 400 mg, 90%) como líquido amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Rf: 0.6.
[0089] Síntese de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila) cloridrato de metanamina (INT-10a-ii).
[0090] À uma solução agitada de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii, 400 mg, 1.3 mmol, 1.0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado TPP (685 mg, 2.6 mmol, 2.0 eq) seguido por água (1.0 mL) e a RM foi agitada em RT durante 16 horas. A RM foi concentrada e o bruto resultante foi dissolvido em tolueno (10 mL) e extraído com 2N HCl (2 x 10 mL). A camada aquosa foi basificada com 2N NaOH e extraída com éter (3 x 10 mL). As camadas orgânicas foram secadas com Na2SO4 e HCl e o éter foi adicionado para a obtenção de (2- (terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila) cloridrato de metanamina (INT-10a-ii, 300 mg, 80%) como um sólido branco. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.4
[0091] Os seguintes azóis de cloridrato de metilamina INT-10 foram preparados de acordo com o procedimento acima descrito.
[0092] Tabela 1: Lista de INT-10 preparado de acordo com o procedimento descrito para INT-10a-ii.
[0093] Os cloridratos INT-10 puderam ser convertidos em azóis de amidas acoplando com os ácidos INT-11 na presença de EDCLHCl (Esquema 2).
[0094] Esquema 2: Síntese de amidas.
[0095] Os ácidos INT-10 usados nessa invenção foram resumidos de acordo com a Tabela 2.
[0096] Tabela 2: Lista de ácidos.
[0097] Síntese de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil)ácido propanóico (INT-11a).
[0098] Síntese de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil) propanoato de etila.
[0099] À uma solução agitada de KOtBu (1.5 g, 7 mmol, 2 eq) em DMF (10 mL) foi adicionado uma solução de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (1.0 g, 7.00 mmol, 1 eq) e 2- cloropropanoato de etila (0.952 g, 7.00 mmol, 1 eq) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C. A RM foi resfriada com 1N HCl e extraída com Et2O, secada (MgSO4), e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (1:19) para a produção de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etila (800 mg, 47%). Sistema: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.25.
[00100] Síntese de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etila.
[00101] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etila (0.80 g, 3.3 mmol, 1.0 eq) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10% de Pd-C (0.2 g) e agitado sob atmosfera de hidrogênio em RT durante 1 hora. A RM foi filtrada através de filtro de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para a obtenção de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etila (0.62 g, 88 %) como um líquido marrom claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Rf: 0.2.
[00102] Síntese de 2-(3-fluoro-4-iodofenil)propanoato de etila.
[00103] À uma solução agitada de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etila (0.12 g, 0.56 mmol, 1.0 eq) e HCl conc. (3 mL) foi adicionado NaNO2 (0.078 g, 1.1 mmol, 2 eq) em água (5 mL) e agitado a -5°C durante 30 minutos. Então, foi adicionado KI (0.466 g, 2.80 mmol, 5 eq), I2 (0.576 g, 2.20 mmol, 4 eq) em água (5 mL) e agitado na mesma temperatura por mais 30 minutos. A RM foi diluída com EtOAc, e lavada com solução de NaOCl, secada com Na2SO4 e concentrada para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-iodofenil)propanoato de etila (0.3 g, 43%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.5.
[00104] Síntese de 2-(3-fluoro-4-vinilfenil) propanoato de etila.
[00105] LiCl (490 mg, 11.6 mmol, 1.5 eq) e Pd (PPh3)4 (444 mg, 0.38 mmol, 0.05 eq) foram suspensos em DMF (10 mL) e foi colocado gás de argônio na solução durante 15 minutos. Tributilviniltina (3.6 g, 11.6 mmol, e 1.5 eq) e 2-(3- fluoro-4-iodofenil) propanoato de etila foram adicionados e aquecidos a 55°C durante 16 horas. A RM foi filtrada através de um filtro de celite e lavada com EtOAc. A camada orgânica foi lavada, secada e concentrada. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina usando 10% de EtOAc em PE como um eluente para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-vinilfenil)propanoato de etila (1.1 g, 64%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.5
[00106] Síntese de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil)propanoato de etila.
[00107] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-vinilfenil)propanoato de etila (150 mg, 0.9 mmol, 1.0 eq) em THF (2.5mL) foi adicionado BH^DMS (0.18 mL, 1.6 mmol, 1.78 eq) a 0°C e agitado em RT durante 1 hora. A RM foi resfriada a 0°C, 1N de NaOH (3 mL) e 30% de H2O2 (2 mL) foram adicionados e agitados durante 30 minutos em RT durante mais 30 minutos, e extraídos com EtOAc, secados com Na2SO4 e concentrados para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-(2- hidróxietil)fenil)propanoato de etila (240 mg bruto). Esse bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina usando sílica gel 100-200 e 20% de EtOAc em PE como um eluente para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)- fenil)propanoato de etila (100 mg, 46%) como um líquido incolor. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Rf: 0.25.
[00108] Síntese de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil)ácido propanóico (INT- 11a).
[00109] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil)propanoato de etila (0.4g, 1.6 mmol, 1.0 eq) em MeOH e H2O (6 mL, 1:1) foi adicionado LiOH^O (349 mg, 8.3 mmol, 5.0 eq) e agitado em RT durante 2 horas. A RM foi concentrada e acidificada com 2N de HCl para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-(2- hidróxietil)fenil)ácido propanóico (INT-10a, 150 mg, 42%) como um líquido incolor. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2.
[00110] Síntese de 2-(3-fluoro-4-(hidróximetil)fenil)ácido propanóico (INT- 11d).
[00111] Síntese de (4-bromo-2-fluorofenil) metanol.
[00112] À uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro benzaldeído (15 g, 79.4 mmol) em MeOH (100 mL) de -5°C a 0°C foi adicionado NaBH4 (6.0 g, 9 mmol) em porções e agitado em RT durante 1 hora até que o material inicial fosse completamente consumido, conforme evidenciado através da técnica de TLC. A RM foi então diluída com água gelada (100 mL) e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo obtido na concentração foi extraído com EtOAc (2 x 200 mL) e separado. A camada de EtOAc foi lavada com salmoura (50 mL), secada com NaSO4 anidroso, filtrada e concentrada para alcançar (4-bromo-2- fluorofenil)metanol (29 g, 2 lotes, cada um de 15 g de 4-bromo-2-fluoro benzaldeído, 95%) como óleo incolor. Sistema de TLC: EtOAcPE (3:7), Rf: 0.3.
[00113] Síntese de ((4-bromo-2-fluorobenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano.
[00114] Uma solução agitada de 4-bromo-2-fluoro benzaldeído (49 g, 239 mmol, 1 eq) em DCM (400 mL) foi tratada com imidazol (32.5 g, 478 mmol, 2 eq) seguido por cloreto de TBDMS (39.6 g, 263 mmol, 1.1 eq). A solução resultante foi agitada em RT durante 1 hora resfriada com água (100 mL) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 mL). A camada orgânica associada foi lavada com salmoura (100 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O resíduo, a partir de purificação através de cromatografia em camada fina (sílica gel de 100-200, EtOAc/PE; 10:90) alcançou ((4-bromo-2- fluorobenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (53 g, 70%) como um líquido marrom. Sistema de TLC: EtOAc/ PE (1:9), Rf: 0.6
[00115] Síntese de terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)benzil)óxi)dimetilsilano.
[00116] Uma solução agitada de ((4-bromo-2-fluorobenzil)óxi)(terc- butil)dimetilsilano (1.2 g, 3.7 mmol, 1 eq) em 1,4-dioxano (10 mL) foi tratada com bis-pinacolato diboron (1.05 g, 4.15 mmol, 1.1 eq) e KOAc (0.74 g, 7.5 mmol, 2 eq) em RT. A RM foi purificada com Ar durante 20 minutos. Pd(PPh3)2Cl2 (0.26 g, 0.37 mmol, 0.1 eq) foi então adicionado e a RM foi novamente purificada com Ar durante 15 minutos adicionais. A RM foi aquecida a 100°C durante 3 horas até o consumo completo do material inicial, conforme evidenciado através da técnica de TLC. A RM foi concentrada e o composto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina (malha de 60-120) usando PE como eluente para alcançar terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)benzil) óxi)dimetilsilano (1 g, 74%;) como um óleo amarelo claro. Sistema solvente TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.7
[00117] Síntese de 2-bromoacrilato de benzila.
[00118] Uma suspensão de 2-ácido bromoacrílico (25.0 g, 167mmol), BnBr (21.8 mL, 183 mmol) e K2CO3 (46 g, 0.33 mol) em acetonitrila (250 mL) foi agitada a 80°C durante 3 horas até o consumo completo do material inicial, conforme evidenciado através da técnica de TLC. A RM foi filtrada e concentrada. O composto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina (malha de 100-200 sílica gel) usando EtOAc/PE (5:95) como eluente para alcançar 2-bromoacrilato de benzila (22 g, 53%) como um líquido amarelo. (Sistema solvente TLC: EtOAc/PE (5:95), Rf: 0.7
[00119] Síntese de 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de benzila.
[00120] Uma suspensão de terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-ila)benzil)óxi)dimetilsilano (500 mg, 1.36 mmol, 1 eq), Cs2CO3 (1.3 g, 4.1 mmol, 3 eq) em DMF (5 mL) foi desoxigenada purificando com Ar durante 30 minutos em RT. Pd(dppf)Cl2 (55.6 mg, 0.068 mmol, 0.04 eq) foi adicionado e a purificação continuou. Após 10 min, 2-bromoacrilato de benzila (497 mg, 2.05 mmol, 1.5 eq) foi adicionado e agitado a 100°C durante 2 horas até o consumo completo de boronato, conforme evidenciado através da técnica de TLC. A RM foi diluída com EtOAc (10 mL), filtrada através de celite e lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado associado foi lavado com água (3 x 20 mL), salmoura (50 mL), secado com Na2SO4 anidroso, filtrado e concentrado. O composto bruto obtido foi purificado através de cromatografia em camada fina (malha de 100-200 sílica gel) usando 5% de EtOAc em PE como eluente para alcançar 2-(4-(((terc-butildi- metilsilil)óxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de benzila (200 mg, 42%) como um óleo marrom claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.65.
[00121] Síntese de 2-(3-fluoro-4-(hidróximetil)fenil)ácido propanóico (INT- 11d).
[00122] Uma suspensão de 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3- fluorofenil)acrilato de benzila (20 mg, 0.050 mmol), 10% de Pd(OH)2 (4 mg) e 10% de Pd-C (4 mg) em EtOH (1 mL) foi hidrogenada (pressão por balão) em RT durante 16 horas até o consumo completo do material inicial, conforme evidenciado através da técnica de TLC. A RM foi filtrada através de celite, lavada com MeOH (2 x 10 mL). O filtrado associado foi concentrado e o composto bruto obtido foi purificado dissolvendo em EtOAc (20 mL) e misturado com 10% de solução aq. de NaHCO3 (15 mL). A camada de EtOAc foi separada; a camada aq. foi acidificada com solução aq. de ácido cítrico (pH 5) e extraída com EtOAc (2 x 20 mL). A camada associada de EtOAc foi lavada com água (15 mL), salmoura (15 mL) secada com Na2SO4 anidroso, filtrada e concentrada para alcançar 2-(3- fluoro-4-(hidróximetil)fenil)ácido propanóico (INT-11d, 6.7 mg, 69%; óleo incolor). Sistema solvente de TLC: EtOAc/PE (6:4), Rf: 0.2.
[00123] Síntese de 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil)ácido propanóico (INT- 11e).
[00124] Síntese de 3-(4-bromofenil) oxetan-3-ol.
[00125] À uma solução agitada de 1,4-dibromobenzeno (5.00 g, 21.4 mmol) em THF (40 mL) a -78°C foi adicionado n-BuLi (8.5 mL, 21.4 mmol, 2.5 M de solução em hexano), agitado durante 30 minutos e uma solução de oxetan-3-ona (1.25 mL, 21.4 mmol) foi adicionada em THF (10 mL) durante um período de 15 minutos. Foi permitido o aquecimento em RT da RM e agitação durante 3 horas. A RM foi resfriada para 0°C, resfriada com solução aq.de NH4Cl, diluída com água (30 mL) e extraída com EtOAc (2 x 50 mL), lavada com salmoura (20 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção do composto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100200) usando EtOAc/PE (1:9) como um eluente para a obtenção de 3-(4-bromo- fenil)oxetan-3-ol (3.0 g, 60%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:4), Rf: 0.2
[00126] Síntese de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- ila)fenil)oxetan-3-ol.
[00127] Á uma solução desgaseificada de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (0.500 g, 2.20 mmol), bis(pinacolato)diboron (0.61 g, 2.41 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) sob Ar foi adicionado KOAc (0.65 g, 6.60 mmol) seguido por complexo de PdCl2(dppf)^DCM (0.09 g, 0.11 mmol) e desgaseificado durante 30 minutos. A RM resultante foi aquecida a 100°C durante 2 horas. A RM foi evaporada sob pressão reduzida e o bruto foi triturado com EtOAc/PE (3:7), filtrado a quente através de um filtro de alumina neutra e evaporado para a obtenção do composto bruto. O bruto foi triturado com pentano, filtrado e secado sob vácuo para a obtenção de 3- (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenil)oxetan-3-ol (0.42 g, 70%). Sistema de TLC: EtOAc/hexano (1:1), Rf: 0.4
[00128] Síntese de 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil) acrilato de benzila.
[00129] À uma solução desgaseificada de carbonato de césio (0.94 g, 2.9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL), água (1 mL) sob Ar foi adicionado 2-bromoacrilato de benzila (0.35 g, 1.5 mmol, síntese: verificar acima), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-ila)fenil)oxetan-3-ol (0.40 g, 1.5 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (0.085 g, 0.073 mmol), desgaseificado durante 30 minutos e aquecido a 100°C durante 4 horas. A RM foi evaporada sob pressão reduzida e o bruto foi diluído com água (10 mL), extraído com EtOAc (2 x 20 mL), lavado com salmoura (10 mL), secado com Na2SO4 e o solvente foi evaporado para a obtenção do composto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (3:7) como um eluente para a obtenção de 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil) acrilato de benzila (0.36 g, ~80%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3.
[00130] Síntese de 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil)ácido propanóico (INT- 11e).
[00131] Uma solução de 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil) acrilato de benzila (0.35 g, 1.1 mmol) em EtOH (5 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de balão de hidrogênio com 10% de Pd/C (70 mg) em RT durante 4 horas. A RM foi filtrada através de filtro de celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi secado por vácuo para a obtenção do bruto 2-(4-(3-hidróxioxetan-3-ila)fenil) ácido propanóico (INT-11e, 0.25 g), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: 100 % EtOAc, Rf: 0.05.
[00132] Síntese de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) ácido propanóico (INT-11f).
[00133] Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-vinilpiridina.
[00134] À uma solução desgaseificada de 2,5-dibromo-3-fluoropiridina (0.500 g, 1.97 mmol), tributilestanho (vinil) (0.70 mL, 2.4 mmol) em DMF anidroso (5 mL) sob Ar foi adicionado LiCl (0.12 g, 2.95 mmol), seguido por Pd(PPh3)4 (0.12 g, 0.098 mmol). A mistura foi desgaseificada durante 30 minutos e aquecida a 60°C durante 16 horas. A RM foi filtrada através de filtro de celite, diluída com água (10 mL) e extraída com Et2O (2 x 20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção do composto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando 2% de EtOAc/PE como um eluente para a obtenção do bruto 5-bromo-3- fluoro-2-vinilpiridina (0.30 g), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.8.
[00135] Síntese de 5-bromo-3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)piridina.
[00136] À uma solução agitada de 5-bromo-3-fluoro-2-vinilpiridina (0.30 g, 1.5 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado metanosulfinato de sódio (0.46 g, 4.5 mmol) seguido por ácido trifluoroacético (0.33 mL, 4.5 mmol) e aquecido a 60°C durante 2 horas. A RM foi resfriada, diluída com água (10 mL) e basificada com 10% de NaHCO3, extraída com DCM (2 x 25 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção do composto bruto. O bruto foi triturado com pentano, filtrado e secado sob vácuo para a obtenção de 5-bromo-3-fluoro-2- (2-(metilsulfonil)etil)piridina (130 mg, 23% em 2 etapas). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.3.
[00137] Síntese de 3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxa borolan-2-ila)piridina.
[00138] À uma solução desgaseificada de 5-bromo-3-fluoro-2-(2- (metilsulfonil) etil)piridina (0.25 g, 0.89 mmol), bis(pinacolato)diboron (0.23 g, 0.89 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) sob Ar foi adicionado KOAc (0.26 g, 2.7 mmol) seguido por complexo de PdCl2(dppf).DCM (0.075 g, 0.089 mmol). A RM foi desgaseificada durante 30 minutos e aquecida a 100°C durante 2 horas. A RM foi concentrada sob pressão reduzida e o bruto foi triturado com EtOAc/PE (3:7), filtrado através de um filtro de alumina neutra e evaporado. O bruto foi triturado com pentano, o sólido filtrado e secado sob vácuo para a obtenção de 3-fluoro-2- (2-(metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)piridina (0.15 g, 51%). Sistema de TLC: EtOAc/hexano (3:7), Rf: 0.05.
[00139] Síntese de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) acrilato de benzila.
[00140] À uma solução desgaseificada de carbonato de césio (0.54 g, 1.7 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e água (1 mL) sob Ar foi adicionado 2-bromoacrilato de benzila (0.20 g, 0.83 mmol, síntese: verificar acima), 3-fluoro-2-(2- (metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ila)piridina (0.30 g, 0.91 mmol) seguido por Pd(PPh3)4 (0.050 g, 0.040 mmol), desgaseificado durante 30 minutos e aquecido a 100°C durante 2 horas. A RM foi filtrada através de um filtro de celite, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o bruto foi diluído com água (10 mL), extraído com EtOAc (2 x 20 mL), lavado com salmoura (10 mL), secado com Na2SO4 e evaporado. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (1:1) como eluente para a obtenção de 2-(5-fluoro-6-(2- (metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) acrilato de benzila (0.21 g, 70%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2.
[00141] Síntese de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) ácido propanóico (INT-11f).
[00142] Uma solução de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) acrilato (0.20 g, 0.55 mmol), 10% de Pd/C (50 mg) em EtOH (5 mL) foi hidrogenada sob atmosfera de balão de hidrogênio em RT durante 3 horas. A RM foi filtrada através de filtro de celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e secado sob vácuo para a obtenção do bruto 2-(5-fluoro-6-(2- (metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) ácido propanóico (INT-11f, 0.10 g). O composto foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.05.
[00143] Síntese de 2-(5-fluoro-6-(hidróximetil)piridin-3-ila)ácido propanóico (INT-11h).
[00144] Síntese de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de etila.
[00145] Cloreto de tionila (50.0 mL, 655 mmol) foi adicionado à uma solução agitada de 2,6-dicloro,5-fluoro,3-ácido nicotínico (55.0 g, 262 mmol) em EtOH (300 mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada em refluxo durante 16 horas. A RM foi resfriada para RT. EtOH foi evaporado no vácuo; o composto bruto foi dissolvido em solução sat. de NaHCO3 (300 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200mL). Camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção de 2,6-dicloro-5- fluoronicotinato de etila (61 g, 98%) como um óleo suave marrom, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.6).
[00146] Síntese de 2-(6-cloro-5-(etóxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila.
[00147] Malonato de dietila (48.0 mL, 311 mmol) foi adicionado em gotas à uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral; 10.3 g, 259 mmol) em DMF (150 mL) a 0°C, agitado em RT durante 1 hora. Uma solução de 2,6-dicloro-5-fluoro- nicotinato de etila (62.0 g, 259. mmol) em DMF (100 mL) foi adicionada a 0°C e inteiramente agitada a 50°C durante 16 horas. A RM foi resfriada com solução sat. de NH4CI (200 mL) e extraída com EtOAc (3 x 300mL). A camada orgânica associada foi lavada sucessivamente com água, salmoura (200 mL), secada (Na2SO4) e concentrada para a obtenção do composto bruto, o qual foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel eluindo 5% de EtOAc em PE para a obtenção de 2-(6-cloro-5-(etóxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila (90.0 g, 96%) como óleo suave amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9); Rf: 0.4.
[00148] Síntese de 2-(5-(etóxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila.
[00149] 10% de hidróxido de paládio (9.0 g) foi adicionado à uma solução desgaseificada de 2-(6-cloro-5-(etóxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila (90.0 g, 249 mmol) e trietilamina (70.0 mL, 499 mmol) em EtOH (450 mL) a RT. A RM foi hidrogenada em RT e 20 psi durante 2 horas. A RM foi filtrada através de filtro de celite, lavada em excesso com EtOH, concentrada para a obtenção do composto bruto, o qual foi dissolvido em água e extraído com EtOAc (2 x 100mL). A camada orgânica associada foi lavada com água (100 mL), salmoura (50 mL), secada (Na2SO4) e concentrada para a obtenção de 2-(5-(etóxi- carbonil)-3-fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila (80.0 g, 98%) como óleo suave amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.4).
[00150] Síntese de 5-fluoro-6-cloridrato de metilácido nicotínico.
[00151] HCl conc. (400 mL) foi adicionado a 2-(5-(etóxicarbonil)-3- fluoropiridin-2-ila) malonato de dietila (80.0 g, 245 mmol) a 0°C. A RM resultante foi agitada a 120°C durante 24 horas. A RM foi resfriada para RT e a camada aquosa foi evaporada sob pressão reduzida, secada azeotropicamente com tolueno para a obtenção de 5-fluoro-6- cloridrato de metilácido nicotínico (45 g, 96%) como sólido suave amarelo. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.5.
[00152] Síntese de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etila.
[00153] Cloreto de tionila (53.0 mL, 711 mmols) foi adicionado à uma solução agitada de 5-fluoro-6- cloridrato de metilácido nicotínico (45.0 g, 237 mmol) em EtOH (250 mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada em refluxo durante 16 horas. A RM foi resfriada para RT, o EtOH foi evaporado, o composto bruto foi dissolvido em solução sat. de NaHCO3 (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etila (40.0 g, 92%) como um óleo suave marrom, o qual foi usado a seguir sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.6.
[00154] Síntese de (5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) metanol.
[00155] NaBH4 (24.9g, 655.73 mmols) foi adicionado à uma solução agitada de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etila (40.0 g, 219 mmol) em EtOH (400 mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada em RT durante 16 horas, o EtOH foi evaporado, o composto bruto foi dissolvido em água (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção de (5-fluoro-6-metilpiridin- 3-ila) metanol (30 g, 96%) como um óleo suave marrom, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2.
[00156] Síntese de 5-(clorometil)-3-fluoro-2-metilpiridina.
[00157] Cloreto de tionila (150 mL) foi adicionado a (5-fluoro-6-metilpiridin-3- ila) metanol (30.0 g, 213 mmol) a 0°C. A RM resultante foi agitada em refluxo durante 6 horas. O cloreto de tionila foi evaporado sob vácuo; o resíduo foi dissolvido em solução sat. de NaHCO3 (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com salmoura (200mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção de 5-(cloro- metil)-3-fluoro-2-metilpiridina (28 g, 82 %) como um óleo marrom, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.5.
[00158] Síntese de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) acetonitrila.
[00159] Cianeto de sódio (18.0 g, 352 mmols) foi adicionado à uma solução agitada de 5-(clorometil)-3-fluoro-2-metilpiridina (28.0 g, 176 mmol) em mistura de EtOH/água (200/20mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada em refluxo durante 6 horas. A RM foi resfriada para RT, resfriada com água gelada (300 mL) e extraída com EtOAc (3 x 500 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (300 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção do bruto 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) acetonitrila (24.0 g, 90%) como um óleo marrom, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.35.
[00160] Síntese de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) acetato de metila.
[00161] Cloreto de trimetilsilila (100 mL, 800 mmol) foi adicionado à uma solução agitada de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila)acetonitrila (24.0 g, 160 mmol) em MeOH (300 mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada a 90°C durante 8 horas em um tubo vedado. A RM foi resfriada para RT. O MeOH foi evaporado; o composto bruto foi dissolvido em solução sat. de NaHCO3 (200 mL) e extraído com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção do bruto, o qual foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel eluindo com 20% de EtOAc em PE para a obtenção de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) acetato de metila (22.0 g, 75%) como óleo suave amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.50).
[00162] Síntese de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) propanoato de metila.
[00163] Uma solução de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) acetato de metila (22.0 g, 120 mmol) em THF (200 mL) foi adicionada em gotas à uma suspensão de 60% de NaH (4.80 g, 120 mmol) em THF (150 mL) a 0°C, agitada na mesma temperatura durante 15 minutos e então uma solução de iodeto de metila (7.75 mL ,120 mmol) em THF (100 mL) foi adicionada a 0°C e a RM foi agitada a 0°C durante 2 horas. A RM foi resfriada com NH4Cl (100 mL) sat. e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200 mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção do bruto, o qual foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel eluindo 5% de EtOAc em PE para a obtenção de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) propanoato de metila (10.0 g, 44%) como um óleo suave amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.68.
[00164] Síntese de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila) N-óxido propanoato de metila.
[00165] MCPBA (10.4 g, 60.9 mmol) foi adicionado à uma solução agitada de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila)propanoato de metila (10.0 g, 50.8 mmol) em clorofórmio (200 mL) a 0°C. A RM resultante foi agitada em RT durante 4 horas. A RM foi diluída com clorofórmio e lavada sucessivamente com solução sat. de NaHCO3 (200 mL), água, salmoura, (200 mL), secada (Na2SO4) e concentrada para a obtenção de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-ila)N-óxido propanoato de metila (11.0 g) como um óleo suave amarelo, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.1.
[00166] Síntese de 2-(6-(acetóximetil)-5-fluoropiridin-3-ila) propanoato de metila.
[00167] Anidrido acético (110 mL) foi adicionado à 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3- ila) N-óxido propanoato (11.0 g, 51.6 mmol) a 0°C. A RM resultante foi agitada em refluxo durante 4 horas, resfriada para RT e resfriada com água gelada. Basificada com NaHCO3 sólido e extraída com EtOAc (3 x 200 mL). As camadas orgânicas associadas foram lavadas com água, salmoura (200mL), secadas (Na2SO4) e concentradas para a obtenção do bruto, o qual foi purificado através de alumina neutra eluindo com 5% de EtOAc em PE para a obtenção de 2-(6-(acetóximetil)-5- fluoropiridin-3-ila) propanoato de metila (5.5 g, 42% em 2 etapas) como um óleo suave amarelo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.58.
[00168] Síntese de 2-(5-fluoro-6-(hidróximetil)piridin-3-ila)ácido propanóico (INT-11h).
[00169] HCl conc. (60.0 mL) foi adicionado à 2-(6-(acetóximetil)-5- fluoropiridin-3-ila) propanoato (5.5 g, 21.6 mmol) a 0°C. A RM resultante foi agitada em RT durante 5 horas. A água foi evaporada sob pressão reduzida. O bruto resultante foi redissolvido em HCl conc. (60 mL) e agitado em RT durante 10 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e secado azeotropicalmente com tolueno para a obtenção de 2-(5-fluoro-6-(hidróximetil)piridin-3-ila)ácido propanoico (INT-11h, 3.5 g, 83%) como um sólido branco pegajoso, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: (MeOH/DCM (15:85), Rf: 0.33.
[00170] Síntese de 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3- fluorofenil) ácido propanóico (INT-11i).
[00171] Síntese de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil) propanoato de etila.
[00172] À uma solução agitada de KOtBu (16.0 g, 142 mmol, 2 eq) em DMF (100 mL) foram adicionados uma mistura de 1-fluoro-2-nitrobenzeno (10.0 g, 70.9 mmol, 1.0 eq) e 2-cloropropanoato de etila (9.0 mL, 70.9 mmol, 1.0 eq) a -50°C e agitado durante 10 minutos a 0°C. A RM foi resfriada para -40°C e resfriada com 2N de HCl, diluída com água (100 mL), extraída para EtOAc (2 x 200 mL), secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 60-120) usando 2-5% de EtOAc em PE como eluente para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil) propanoato de etila (10 g, 58%) como um líquido amarelo. Sistema de TLC: 10% EtOAc em PE, Rf: 0.4.
[00173] Síntese de 2-(4-amino-3-fluorofenil) propanoato de etila.
[00174] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil) propanoato de etila (9.00 g, 37.3 mmol, 1.0 eq) em MeOH (70 mL) foi adicionado 10% de Pd-C (4.0 g) e a RM foi agitada durante 1 hora em RT sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A RM foi filtrada através de filtro de celite e evaporada para a obtenção de 2-(4- amino-3-fluorofenil) propanoato (7.0 g, 88%) como um líquido suave marrom, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: 10% EtOAc em PE, Rf: 0.1.
[00175] Síntese de 2-(3-fluoro-4-iodofenil) propanoato de etila.
[00176] À uma solução agitada de p-TsOH (20.2 g, 106 mmol, 3 eq) em ACN (100 mL) foi adicionado 2-(4-amino-3-fluorofenil) propanoato de etila (7.50 g, 35.5 mmol, 1.0 eq) a 0°C, agitado durante 10 minutos e adicionada uma mistura de KI (14.8 g, 88.9 mmol, 2.5 eq.), NaNO2 (4.90 g, 71.1 mmol, 2 eq) em água (20 mL). A RM foi agitada durante 2 horas em RT, diluída com água (200 mL), neutralizada com NaHCO3 sat. e extraída com EtOAc (2 x 30 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (20 mL), secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 60-120) usando 2-3% de EtOAc em PE como eluente para a obtenção de 2-(3-fluoro-4-iodofenil) propanoato de etila (6.5 g, 65%) como um líquido amarelo claro. Sistema de TLC: 10% EtOAc em PE Rf: 0.6.
[00177] Síntese de 2-(4-ciano-3-fluorofenil) propanoato de etila.
[00178] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-iodofenil) propanoato de etila (6.8 g, 21.1 mmol, 1.0 eq) em NMP (50 mL) foi adicionado CuCN (1.84 g, 21.1 mmol, 1.0 eq) e agitado durante 3 horas a 180°C. A RM foi diluída com água (100 mL) e extraída para EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 60-120) usando 5-10% de EtOAc em PE como eluente para a obtenção de 2- (4-ciano-3-fluorofenil) propanoato de etila (4.5 g, 90%) como um líquido de cor preta. Sistema de TLC: 10% EtOAc em PE, Rf: 0.4.
[00179] Síntese de 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil) propanoato de etila.
[00180] À uma solução agitada de 2-(4-ciano-3-fluorofenil) propanoato de etila (4.50 g, 20.4 mmol, 1.0 eq) em EtOH (40 mL) foram adicionados Raney-Ni (2.0 g) seguido por NH3 aq. (2 mL) e a mistura foi agitada durante 2 horas em RT sob atmosfera de hidrogênio (50 psi). A RM foi filtrada através de filtro de celite e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O produto bruto foi co-destilado duas vezes com tolueno para a obtenção de 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil) propanoato de etila (3.0 g, 75%) como um líquido verde claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:5), Rf: 0.05.
[00181] Síntese de 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3- fluorofenil) propanoato de etila.
[00182] À uma solução agitada de t-BuOH (4.27 mL, 44.4 mmol, 2.5 eq) em DCM (10 mL) a RT foi adicionado isocianato cloreto de sulfurila (3.13 mL, 35.4 mmol, 2.0 eq) e agitado em RT durante 1 hora. Essa RM foi adicionada à uma solução de 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil) propanoato de etila (4.00 g, 17.7 mmol, 1.0 eq), TEA (7.4 mL, 53 mmol, 3.0 eq) em DCM a 50°C e refluxada durante 2 horas. A RM foi diluída com água (50 mL), extraída com DCM (2 x 50 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção do bruto 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil)- sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil) propanoato de etila (2.0 g) como um sólido branco, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.6.
[00183] Síntese de 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3- fluorofenil) ácido propanóico (INT-11i).
[00184] À uma solução agitada de 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil)sulfamoil) amino) metil)-3-fluorofenil) propanoato de etila (4.0 g, 9.9 mmol, 1.0 eq) em MeOH (20 mL) e H2O (20 mL) foi adicionado LiOH^H2O (2.0 g, 50 mmol, 5.0 eq) e a mistura foi agitada durante 16 horas em RT. A RM foi evaporada, acidificada com 10% de solução de ácido cítrico (~pH 5), extraída com EtOAc (2 x 50 mL). A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O bruto foi lavado com n-pentano para a obtenção de 2-(4-(((N-(terc- butóxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil) ácido propanóico (INT-11i, 1.5g, 39%) como sólido branco. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.25.
[00185] Síntese de azóis de amidas.
[00186] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3- fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil) propanamida (EX-1).
[00187] À uma solução agitada de 2-(3-fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil) ácido propanóico (INT-11a, 100 mg, 0.36 mmol, 1.0 eq) em DCM a 0°C foram adicionados EDC^HCl (107 mg, 0.56 mmol, 1.2 eq), HOBT (76 mg, 0.56 mmol, 1.2 eq), TEA (0.203 mL, 1.4 mmol, 3.0 eq) e (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5- ila) cloridrato de metanamina (INT-10b-ii, 154 mg, 0.47 mmol, 1.0 eq) e agitado em RT durante 12 horas. A RM foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (10 mL), secada (Na2SO4) e evaporada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (100-200) usando EtOAc/PE (3:7) para a obtenção de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3- fluoro-4-(2-hidróxietil)fenil) propanamida (EX-1, 72mg, 33%) como um sólido amarelo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.65; ESI (m/z, MH+): 487.0.
[00188] De acordo com o procedimento descrito para EX-1, as seguintes amidas foram preparadas:
[00189] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4-(2- hidróxietil) fenil) propanamida (EX-2) a partir de INT-10b-i e INT-11a. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.65; ESI (m/z, MH+): 471.0.
[00190] N-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- (metilsulfonamida metil) fenil)propanamida (EX-3) a partir de INT-10a-ii e INT-11b.
[00191] N-((2-(terc-butil)-4-(3-tolil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- (metilsulfonamida metil)fenil) propanamida (EX-4) a partir de INT-10a-iii e INT- 11b. ESI (m/z, MH+): 518.1.
[00192] N-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- (hidróximetil)fenil) propanamida (EX-7) a partir de INT-10a-ii e INT-11d.
[00193] N-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- (hidróximetil)fenil) propanamida (EX-8) a partir de INT-10a-iii e INT-11d. ESI (m/z, MH+): 441.3
[00194] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(4-(3- hidróxioxetan-3-ila)fenil)propanamida (EX-9) a partir de INT-10b-i e INT-11e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 479.1.
[00195] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(4-(3- hidróxioxetan-3-ila)fenil)propanamida (EX-10) a partir de INT-10b-ii e INT-11e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf:; ESI (m/z, MH+): 497.0.
[00196] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(5-fluoro-6-(2- (metil sulfonil)etil)piridin-3-ila)propanamida (EX-11) a partir de INT-10b-i e INT-11f. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 534.1.
[00197] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(5-fluoro-6-(2- (metil sulfonil)etil)piridin-3-ila) propanamida (EX-12) a partir de INT-10b-ii e INT- 11f. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 550.1.
[00198] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(5-fluoro-6- (hidróximetil) piridin-3-ila) propanamida (EX-19) a partir de INT-10b-i e INT-11h. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.25; ESI (m/z, MH+): 458.2.
[00199] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(5-fluoro-6- (hidróximetil) piridin-3-ila)propanamida (EX-20) a partir de INT-10b-ii e INT-11h. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 474.1.
[00200] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(4- ((sulfamoilamina)metil)fenil) propanamida (EX-5).
[00201] Síntese de terc-butil N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol- 5-ila)metil)amino)-1-oxopropan-2-ila)benzil) carbamato de sulfamoila.
[00202] À uma solução agitada de 2-(4-(((N-(terc-butóxicarbonil) sulfamoil) amino)metil)fenil) ácido propanóico (INT-11c, 200 mg, 0.550 mmol, 1.0 eq) em DCM (10 mL) sob atmosfera inerte foi adicionado EDC^HCl (126 mg, 0.660 mmol, 1.2 eq) seguido por HOBT (89 mg, 0.66 mmol, 1.2 eq), TEA (0.23 mL, 1.7 mmol, 3.0 eq) em RT e agitado durante 15 minutos, então adicionado (4-(3-clorofenil)-2- (trifluorometil)oxazol-5-ila) cloridrato de metanamina (INT-10b-i, 174 mg, 0.550 mmol, 1.0 eq) e agitado em RT durante 12 horas. A RM foi diluída com água (50 mL) e extraída para DCM (100 mL), secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para a obtenção de terc-butil N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)- oxazol-5-ila)metil)amino)-1-oxopropan-2-ila)benzil) carbamato de sulfamoila (300 mg, 87%) como um sólido amarelo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.6.
[00203] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(4- ((sulfamoilamina)metil)fenil) propanamida (EX-5).
[00204] À uma solução agitada de terc-butil N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2- (trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)amino)-1-oxopropan-2-ila)benzil) carbamato de sulfamoila (300 mg, 0.480 mmol, 1.0 eq) em DCM (10 mL), TFA (4.0 mL) foi lentamente adicionado a 0°C e a RM foi agitada durante 3 horas em RT. A RM foi diluída com água (30 mL) e basificada (pH 8) com solução sat. de NaHCO3 e extraída para DCM (50 mL), lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para a obtenção do composto bruto. O bruto foi lavado com Et2O para a obtenção de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5- ila)metil)-2-(4-((sulfamoilamina)metil)fenil) propanamida (EX-5, 125 mg, 49%) como um sólido branco. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4; ESI (m/z; MH+): 515.1.
[00205] De acordo com o procedimento descrito para EX-5, as seguintes amidas foram preparadas:
[00206] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(4- ((sulfamoilamina)metil) fenil) propanamida (EX-6) a partir de INT-10b-ii e INT-11c. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 533.1.
[00207] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- ((sulfamoil amina)metil)fenil) propanamida (EX-23) a partir de INT-10b-i e INT-11i. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.25; ESI (m/z, MH+): 535.4.
[00208] N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(3-fluoro-4- ((sulfamoil amina)metil)fenil) propanamida (EX-24) a partir de INT-10b-ii e INT-11i. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.05; ESI (m/z, MH+): 551.3.
[00209] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(6- ((2-hidróxietil)amino)piridin-3-ila) propanamida (EX-13).
[00210] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(6- ((2-metóxietil)amino)piridin-3-ila) propanamida.
[00211] À uma solução agitada de 2-(6-((2-metóxietil)amino)piridin-3-ila) ácido propanóico (INT-11g, 200 mg, 0.890 mmol, 1.0 eq) em DCM a 0°C foram adicionados EDC.HCl (203 mg, 1.06 mmol, 1.2 eq), HOBt (144 mg, 1.06 mmol, 1.2 eq), TEA (0.38 mL, 2.67 mmol, 3.0 eq) e (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5- ila) cloridrato de metanamina (INT-10b-i, 278 mg, 0.89 mmol, 1.0 eq) e a RM foi agitada em RT durante 16 horas. A RM foi diluída com água (10 mL) e extraída com DCM (10 mL), secada (Na2SO4) e concentrada. O bruto resultante foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 60120) usando EtOAc/PE(1:1) como eluente para a obtenção de N-((4-(3-clorofenil)- 2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(6-((2-metóxietil)amino) piridin-3-ila) propanamida (200 mg, 46%) como um sólido amarelo claro. Sistema de TLC: EtOAc (100%), Rf: 0.5.
[00212] Síntese de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-2-(6- ((2-hidróxietil)amino)piridin-3-ila)propanamida (EX-13).
[00213] À uma solução agitada de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol- 5-ila)metil)-2-(6-((2-metóxietil)amino)piridin-3-ila) propanamida (150 mg, 0.310 mmol, 1.0 eq) em isopropanotiol (5 mL) foi adicionado BF3^O (5 mL) em RT e a RM foi refluxada durante 12 horas. A RM foi resfriada com solução aq. de NaHCO3 e extraída com DCM (15 mL), secada com Na2SO4 e evaporada. O bruto foi purificado através de preparação para TLC usando EtOAc como eluente e foi lavado novamente com Et2O/pentano (1:9) (2 x 10 mL) para a obtenção de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5- ila)metil)-2-(6-((2-hidróxietil)amino)piridin-3-ila) propanamida (EX-13, 110 mg, 75%) como um sólido incolor. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.15; ESI (m/z; MH+): 469.4.
[00214] De acordo com o procedimento descrito para EX-13, N-((4-(3- clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-2-(6-((2-hidróxietil)amino)piridin-3-ila) propanamida (EX-14) foi preparado a partir de INT-10b-ii e INT-11g. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 485.1.
[00215] Separação quiral de amidas.
[00216] O racêmico EX-14 foi submetido à preparação quiral para SFC. Coluna: Chiralpak-ASH (250x30 mm); eluente CO2/MeOH 3/1; fluxo 70 g/min; pressão 100 bar; carregamento por injeção: 35 mg.
[00217] Primeiro enantiômero eluente (EX-15): ESI (m/z, MH+): 485.2.
[00218] Segundo enantiômero eluente: (EX-16): ESI (m/z, MH+): 485.3.
[00219] O racêmico EX-13 foi submetido à preparação quiral para HPLC. Coluna: Chiralpak-IB (250x20 mm); eluente hexano/DCM/EtOH/dietilamina 80/10/10/0.1; fluxo 22 mL/min; carregamento por injeção: 5 mg.
[00220] Primeiro enantiômero eluente (EX-17): ESI (m/z, MH+): 468.8.
[00221] Segundo enantiômero eluente: (EX-18): ESI (m/z, MH+): 468.9.
[00222] O racêmico EX-19 foi submetido à preparação quiral para HPLC. Coluna: Chiralpak-AY-H (250x30 mm); eluente hexano/isopropanol/EtOH/ácido trifluoroacético 80/20/2/0.1; fluxo 30 mL/min; carregamento por injeção: 30 mg.
[00223] Primeiro enantiômero eluente (EX-21): ESI (m/z, MH+): 457.9.
[00224] Segundo enantiômero eluente: (EX-22): ESI (m/z, MH+): 457.8.
[00225] Os azóis de ureia podem ser sintetizados a partir de azóis de cloridrato de metilamina INT-10 e de carbamatos INT-14. Esses carbamatos podem ser preparados reagindo as aminas INT-12 com fenilcloroformiato 13 (Esquema 3). Esquema 2: Síntese de ureia. Síntese de carbamatos de fenila INT-14. A Tabela 3 resume os carbamatos de fenila INT-14 cuja síntese já foi descrita na literatura.
[00226] Tabela 3: Literatura descrita de carbamatos de fenila INT-14.
[00227] Síntese de (6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14f).
[00228] Síntese de 5-bromopicolinaldeído.
[00229] À uma solução agitada de 5-bromopicolinonitrila (5.00 g, 27.3 mmol, 1 eq) em THF (50 mL) foi adicionado 1M de DIBAL (41 mL, 40.98 mmol, 1 eq) lentamente em gotas a -78°C e a RM foi agitada durante 6 horas na mesma temperatura. A RM foi removida com 1N de HCl a -78°C e neutralizada com solução saturada de NaHCO3, extraída com EtOAc, secada (Na2SO4), e concentrada para a obtenção de 5-bromopicolinaldeído (3.00 g, 59%), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0.5.
[00230] Síntese de (5-bromopiridin-2-ila) metanol.
[00231] À uma solução agitada de 5-bromopicolinaldeído (3.0 g, 16 mmol, 1.0 eq) em MeOH (30 mL) a 0°C foi adicionado NaBH4 (1.16 g, 32.0 mmol, 2.0 eq) e a RM foi agitada durante 1 hora a 0°C, aquecida para RT e agitada durante 1 hora. A RMfoi concentrada, diluída com água e extraída com EtOAc, secada (Na2SO4) e evaporada para a obtenção de (5-bromopiridin-2-ila) metanol (1.5 g, ~49%), que foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Rf: 0.55.
[00232] Síntese de 5-bromo-2-((2-metóxietóxi)metil)piridina.
[00233] À uma solução agitada de (5-bromopiridin-2-ila) metanol (0.100 g, 0.531 mmol, 1.0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado NaH (38 mg, 1.5 mmol, 3.0 eq) a 0°C e agitado durante 10 minutos, então 1-bromo-2-metóxietano (0.1 mL, 1.0 mmol, 2.0 eq) foi adicionado e a RM foi agitada a RT durante 16 horas. A RM foi removida com água gelada, extraída com EtOAc, secada (Na2SO4) e evaporada para a obtenção de 5-bromo-2-((2-metóxietóxi)metil)piridina (0.1 g, bruto). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.5.
[00234] Síntese de N-(difenilmetileno)-6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-amina.
[00235] À uma solução agitada de 5-bromo-2-((2-metóxietóxi)metil)piridina (0.15 g, 0.61 mmol, 1.0 eq) em tolueno (5 mL) foram adicionados benzofenoneimina (0.12 mL, 0.73 mmol, 1.2 eq), Pd2dba3 (56 mg, 0.061 mmol, 0.1 eq) Cs2CO3 (0.3 g, 0.92 mmol, 1.5 eq), sob N2. A RM foi refluxada durante 16 horas, diluída com água (5 mL) e extraída com EtOAc (10 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção de N-(difenilmetileno)-6-((2- metóxietóxi)metil)piridin-3-amina (200mg, bruto). O bruto foi usado diretamente para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00236] Síntese de 6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-amina.
[00237] Á uma solução de N-(difenilmetileno)-6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3- amina (200 mg) em MeOH foi adicionado HCl conc. (2 mL) e a RM foi agitada em RT durante 30 minutos. A RM foi diluída com água (5 mL), neutralizada com TEA e extraída com EtOAc (10 mL) e evaporada sob pressão reduzida. O bruto obtido foi lavado com Et2O (10 mL) para a obtenção de 6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3- amina (100mg), o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:19), Rf: 0.2.
[00238] Síntese de (6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14f).
[00239] À uma solução agitada de 6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-amina (450 mg, 2.48 mmol, 1.0 eq) em acetona (5mL) foram adicionados cloroformiato de fenila (13, 0.313 mL, 2.48 mmol, 1.0 eq), e piridina (0.6 mL, 7.5 mmol, 3.0 eq) a 0°C. A RM foi agitada na mesma temperatura durante 2 horas. A RM foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi diluído com DCM (20 mL e lavado com água (8 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM, as fases orgânicas associadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando EtOAc/PE (4:1) como eluente para a obtenção de (6-((2- metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14f, 400 mg, 53%) como um sólido incolor. Sistema de TLC MeOH/DCM (1:19), Rf: 0.4.
[00240] Síntese de (6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14d).
[00241] Síntese de 2-((5-nitropiridin-2-ila)óxi)etanol.
[00242] À uma solução agitada de 60% de NaH em óleo mineral (302 mg, 12.6 mmol, 2.0 eq) em THF (10 mL) foi adicionado etilenoglicol (783 mg, 12.6 mmol, 2.0 eq.) a 0°C e agitado durante 15 minutos. 2-cloro-5-nitropiridina (1.00 g, 6.31 mmol, 1.0 eq.) em DMF (3 mL) foi adicionado, e o aquecimento da RM para RT a 50°C foi permitido durante 3 horas. A RM foi resfriada com água gelada (10 mL), extraída com EtOAc (2 x 15mL), lavada com salmoura, secada com Na2SO4 anidroso, evaporada e secada sob vácuo para a obtenção do bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100200) usando EtOAc/PE (1:4) como eluente para a obtenção de 2-((5-nitropiridin-2- ila)óxi)etanol (900 mg, 77 %) como um líquido incolor. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.5.
[00243] Síntese de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-5-nitropiridina.
[00244] À uma solução agitada de 2-((5-nitropiridin-2-ila)óxi)etanol (900 mg, 4.89 mmol, 1.0 eq.) em DCM (10 mL) foi adicionado imidazol (665 mg, 9.78 mmol, 2 eq.), a RM foi resfriada para 0°C e TBDMSCl (820 mg, 5.40 mmol, 1.1 eq.) foi adicionado. A RM foi agitada durante 2 horas em RT, diluída com água (20 mL), extraída com DCM (2 x 25 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 anidroso e evaporada para a obtenção de 2-(2-((terc- butildimetilsilil)óxi)etóxi)-5-nitropiridina (1.26g, 87%), o qual foi usado sem mais purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.5.
[00245] Síntese de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin-3-amina.
[00246] À uma solução agitada de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)-5- nitropiridina (1.25 g, 4.36 mmol, 1.0 eq.) em MeOH (20 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (200 mg) e a mistura foi hidrogenada usando balão de H2 em RT durante 2 horas. A RM foi filtrada através de filtro de celite e concentrada sob pressão reduzida para a obtenção do bruto. O bruto foi purificado através de preparação de HPLC para a obtenção de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin-3-amina (820 mg, 72%) como um sólido marrom. Sistema de TLC: EtOAC/PE (9:1), Rf: 0.2.
[00247] Síntese de (6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14d).
[00248] À uma solução agitada de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin- 3-amina (150 mg, 0.600 mmol, 1.0 eq.) em acetona (5mL) foram adicionados PhOCOCl (0.078 mL, 0.67 mmol, 1.1 eq.) e piridina (0.14 mL, 1.8 mmol, 3 eq.) a 0°C. A RM foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o resíduo foi diluído com DCM (10 mL), lavado com água (10 mL), secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O bruto foi lavado com Et2O (5 mL) para a obtenção de (6-(2-((terc-butildimetilsilil)óxi)etóxi)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14d, 125 mg, 56%) como um sólido branco. Sistema de TLC: EtOAC/PE (3:7), Rf: 0.6.
[00249] Síntese de (6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14ac).
[00250] Síntese de 1-(5-nitropiridin-2-ila)azetidin-3-ol.
[00251] Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (1.00 g, 6.32 mmol), cloridrato de azetidin-3-ol (1.04 g, 9.50 mmol) e TEA (1.3 mL, 9.5 mmol) em DMF (33 mL) foi aquecida a 100°C durante 20 horas. A RM foi resfriada para RT, diluída com água (30 mL), extraída com EtOAc (2 x 30 mL), lavada com água (30 mL) e salmoura (20 mL), secada com Na2SO4 e o solvente evaporado para a obtenção de 1-(5- nitropiridin-2-ila) azetidin-3-ol (0.52 g, 42%), o qual foi usado com outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Rf: 0.2.
[00252] Síntese de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)-5-nitropiridina.
[00253] À uma solução agitada de 1-(5-nitropiridin-2-ila) azetidin-3-ol (0.52 g, 2.7 mmol) em DCM (10 mL) a 0°C foi adicionado imidazol (0.32 g, 5.3 mmol) seguido por TBDMSCl (0.80g, 5.3 mmol) e agitado em RT durante 16 horas. A RM foi diluída com água (10 mL), extraída com DCM (2 x 20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 e evaporada para a obtenção do composto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando 6% de EtOAc/PE como eluente para a obtenção de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)-5-nitropiridina (0.60 g, 75%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.6.
[00254] Síntese de 6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila) piridin-3- amina.
[00255] Uma solução de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)-5- nitropiridina (0.60 g, 1.94 mmol), 10% Pd/C (300 mg) em EtOH (20 mL) foi hidrogenada sob balão de hidrogênio em RT durante 14 horas. A RM foi filtrada através de um filtro de celite, lavada com EtOH e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para a obtenção de 6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1- ila)piridin-3-amina (0.41 g, 76%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.6.
[00256] Síntese de (6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14ac).
[00257] À uma solução agitada 6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila) piridin-3-amina (0.40 g, 1.4 mmol) em acetona (10 mL) a 0°C foi adicionado piridina (0.17 mL, 2.1 mmol) seguido por cloroformiato de fenila (0.22 mL, 1.7 mmol) e a RM foi agitada durante 2 horas. A RM foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi diluído com água (10 mL), extraído com EtOAc (2 x 20 mL), lavado com salmoura (10 mL), secado com Na2SO4 e evaporado para a obtenção de (6-(3-((terc-butildimetilsilil)óxi)azetidin-1-ila)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14ac, 0.30 g, 52%). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Rf: 0.7.
[00258] A Tabela 4 resume os carbamatos de fenila INT-14 que foram obtidos a partir de aminas comercialmente disponibilizadas INT-12 e de cloroformiato de fenila (13) conforme descrito para INT-14f.
[00259] Tabela 4: carbamatos de fenila a partir de aminas comercialmente disponibilizadas.
[00260] O (6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14ab) foi sintetizado a partir de 6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-amina (síntese: verificar WO20130131815, pp. 129) e cloroformiato de fenila (13) conforme descrito para INT-14f.
[00261] Síntese de azóis de ureia.
[00262] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróximetil) piridin-3-ila) ureia (EX-25).
[00263] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (((terc-butil dimetilsilil)óxi)metil)piridin-3-ila) ureia.
[00264] À uma solução agitada de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila) cloridrato de metanamina (INT-10a-i, 200 mg, 0.600 mmol, 1.0 eq) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (192 mg, 1.800 mmol, 3 eq) e (6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14a, 245 mg, 0.600 mmol, 1.0 eq) a 0°C e a mistura foi agitada em RT durante 16 horas. A RM foi diluída com DCM, lavada com água e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com Na2SO4, concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 1-((2- (terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)- metil)piridin-3-ila) ureia (300 mg, 85 %) como um líquido marrom. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4.
[00265] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróxi metil)piridin-3-ila) ureia (EX-25).
[00266] À uma solução agitada de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5- ila)metil)-3-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)piridin-3-ila) ureia (300 mg, 0.568 mmol, 1.0 eq) em THF (20 mL) foi adicionado 2N de HCl (10 mL) a 0°C e a RM foi agitada em RT durante 4 horas. Então, a RM foi concentrada, diluída com EtOAc (20 mL) e lavada com água (20 mL), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 100-200) usando MeOH/DCM (1:9) como eluente para a obtenção de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróximetil)piridin-3-ila) ureia (EX-25, 110mg, 46%) como um sólido amarelo claro. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 415.0.
[00267] De acordo com o procedimento descrito para EX-25, as seguintes ureias foram preparadas:
[00268] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróximetil)piridin-3-ila) ureia (EX-26) a partir de INT-10a-ii e INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 431.0.
[00269] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil) oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróximetil)piridin-3-ila) ureia (EX-27) a partir de INT-10b-i e INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 427.3.
[00270] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6- (hidróximetil)piridin-3-ila) ureia (EX-28) a partir de INT-10b-ii e INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 443.3.
[00271] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(3- hidróxiazetidin-1-ila)piridin-3-ila) ureia (EX-32) a partir de INT-10b-i e INT-14ac. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 451.2.
[00272] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(3- hidróxiazetidin-1-ila)piridin-3-ila) ureia (EX-33) a partir de INT-10b-ii e INT-14ac. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.1; ESI (m/z, MH+): 484.2.
[00273] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietil)piridin-3-ila) ureia (EX-34) a partir de INT-10b-ii e INT-14b. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 457.3.
[00274] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietil)piridin-3-ila) ureia (EX-35) a partir de INT-10a-i e INT-14b. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 429.0.
[00275] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietil)piridin-3-ila) ureia (EX-36) a partir de INT-10a-ii e INT-14b. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 445.0.
[00276] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietil)piridin-3-ila) ureia (EX-37) a partir de INT-10b-i e INT-14b. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 441.3.
[00277] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietóxi)piridin-3-ila) ureia (EX-40) a partir de INT-10a-i e INT-14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 445.0.
[00278] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietóxi)piridin-3-ila) ureia (EX-41) a partir de INT-10a-ii e INT-14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 460.8.
[00279] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietóxi)piridin-3-ila) ureia (EX-42) a partir de INT-10b-i e INT-14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.a; ESI (m/z, MH+): 457.3.
[00280] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- hidróxietóxi)piridin-3-ila) ureia (EX-43) a partir de INT-10b-ii e INT-14d. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 473.1.
[00281] Síntese de N-((5-(3-clorofenil)-2-(tercbutil)oxazol-4-ila)metil)-N'-(4- ((sulfamoilamina)metil)fenil) ureia (EX-44).
[00282] Síntese de terc-butil N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5- ila) metil)ureido)benzil) carbamato de sulfamoila.
[00283] À uma solução agitada de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5- ila) cloridrato de metanamina (INT-10a-i, 160 mg, 0.530 mmol, 1.0 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (0.38 mL, 2.7 mmol, 5.0 eq) e agitado em RT durante 10 minutos. Então, terc-butil N-(4-(fenilóxicarbonilamina)-benzil) carbamato de sulfamoila (INT-14e, 224mg, 0.53 mmol, 1.0 eq) foi adicionado e a mistura foi agitada em RT durante 16 horas. A RM foi diluída com DCM (10 mL) e lavada com água, secada e evaporada para a obtenção do bruto terc-butil N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5- ila)metil)ureido)benzil) carbamato de sulfamoila (300 mg) como líquido castanho espesso, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.4.
[00284] Síntese de N-((5-(3-clorofenil)-2-(tertbutil)oxazol-5-ila)metil)-N'-(4- ((sulfamoil amina)metil)fenil)ureia (EX-44).
[00285] À uma solução agitada de N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3- clorofenil)oxazol-5-ila)metil)ureido)benzil) carbamato de sulfamoila (0.30 g, 0.50 mmol, 1.0 eq) em DCM (10 mL) foi adicionado TFA (2 mL) a 0°C, agitado durante 30 minutos e então em RT durante mais 2 horas. A RM foi purificada lentamente com solução saturada de NaHCO3 (pH 8) e extraída com DCM (20 mL), secada (Na2SO4) e evaporada sob pressão reduzida. Esse bruto foi purificado através de preparação de TLC para a obtenção de N-((5-(3-clorofenil)-2-(terc-butil)oxazol-5- ila)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)fenil) ureia (EX-44, 75 mg, 28% em 2 etapas) como sólido esbranquiçado. Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.25; ESI (m/z MH+): 491.8.
[00286] De acordo com o procedimento descrito para EX-44, N-((5-(3- clorofenil)-2-(tertbutil)tiazol-5-ila)metil)-N'-(4-((sulfamoilamina)metil)fenil)ureia (EX- 45) a partir de INT-10aii e INT-14e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Rf: 0.15; ESI (m/z, MH+): 507.8.
[00287] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- hidróxi etóxi)metil)piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-46).
[00288] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- metóxi etóxi)metil)piridin-3-ila) ureia.
[00289] À uma solução agitada de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila) cloridrato de metanamina (INT-10a-i, 150 mg, 0.500 mmol, 1.0 eq) em DCM (5 mL) foram adicionados TEA (151 mg, 1.50 mmol, 3 eq) e (6-((2- metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14f, 151 mg, 0.500 mmol, 1.0 eq) a 0°C e agitado em RT durante 12 horas. Então, a RM foi diluída com DCM (10 mL), lavada com água (20 mL) e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para a obtenção de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5- ila)metil)-3-(6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) ureia (200 mg, 85%) como um líquido amarelo, o qual foi usado sem outra purificação. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.5.
[00290] Síntese de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- hidróxi etóxi)metil)piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-46).
[00291] À uma solução agitada para a obtenção de 1-((2-(terc-butil)-4-(3- clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2-metóxietóxi)metil)piridin-3-ila) ureia (200 mg, 0.423 mmol, 1.0 eq) em DCM (20 mL) foi adicionado solução de 1 M de BBr3 em DCM (0.85 mL, 0.87 mmol, 2.0 eq), a -78°C e agitado em RT durante 2 horas. A RM foi removida com solução saturada de NaHCO3 (10 mL), diluída com DCM (10 mL), lavada com água (20 mL), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O bruto foi purificado através de preparação de HPLC, dissolvido em Et2O (5 mL) e precipitado com HCl em Et2O para a obtenção de 1-((2-(terc-butil)-4- (3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2-hidróxietóxi)metil)piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-46, 60mg, 30%) como sólido esbranquiçado. Sistema de TLC: EtOAC/PE (9:1), Rf: 0.4; ESI (m/z MH+): 459.2.
[00292] De acordo com o procedimento descrito para EX-46, as seguintes ureias foram preparadas:
[00293] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- hidróxietóxi)metil) piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-47) a partir de INT-10a-ii e INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 475.4.
[00294] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- hidróxietóxi)metil) piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-48) a partir de INT-10b-i e INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 471.1.
[00295] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-((2- hidróxietóxi)metil) piridin-3-ila) dicloridrato de ureia (EX-49) a partir de INT-10b-ii e INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 487.2.
[00296] Síntese de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6- (2-(metil sulfonil)etil)piridin-3-ila) ureia (EX-30).
[00297] À uma solução agitada de (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5- ila) cloridrato de metanamina (INT-10b-i, 0.15 g, 0.48 mmol) em DCM (10mL) a 0°C foi adicionado TEA (0.21 mL, 1.44 mmol) seguido por (6-(2- (metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) carbamato de fenila (INT-14ab, 0.15 g, 0.48 mmol) e agitado em rt durante 16 horas. A RM foi diluída com água (10 mL), extraída com DCM (2 X 20 mL), lavada com salmoura (10 mL), secada com Na2SO4 anidroso e o solvente evaporado para a obtenção do composto bruto. O bruto foi purificado através de cromatografia em camada fina com sílica gel (malha de 60-120) usando 5% de MeOH em DCM como eluente para a obtenção de 1-((4-(3-clorofenil)-2- (trifluorometil)oxazol-5-ila)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-ila) ureia (EX-30, 0.16 g, 66%). Sistema de TLC: EtOAc, Rf: 0.2, ESI (m/z MH+): 503.3.
[00298] De acordo com o procedimento descrito para EX-30, as seguintes ureias foram preparadas:
[00299] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2-metóxipirimidin- 5-ila)ureia (EX-29) a partir de INT-10a-ii e INT-14a. ESI (m/z, MH+): 432.2.
[00300] 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-(2- (metilsulfonil)etil) piridin-3-ila) ureia (EX-31) a partir de INT-10b-ii e INT-14ab. Sistema de TLC: EtOAc/hexano (7:3), Rf: 0.2; ESI (m/z, MH+): 518.9.
[00301] N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-ila)metil)ureido)benzil) metano sulfonamida (EX-38) a partir de INT-10a-i e INT-14c. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 491.0.
[00302] N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-ila)metil)ureido)benzil) metano sulfonamida (EX-39) a partir de INT-10a-iv e INT-14c. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Rf: 0.4; ESI (m/z, MH+): 507.0.
[00303] 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ila)-3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5- ila)metil) ureia (EX-50) a partir de INT-10a-ii e INT-14g.
[00304] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2,3-dihidro-1H- inden-4-ila) ureia (EX-51) a partir de INT-10a-ii e INT-14h.
[00305] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(isoquinolin-6-ila) ureia (EX-52) a partir de INT-10a-ii e INT-14i.
[00306] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(quinolin-5-ila) ureia (EX-53) a partir de INT-10a-ii e INT-14j.
[00307] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2,3- dihidrobenzo[b][1,4] dioxin-6-ila)ureia (EX-54) a partir de INT-10a-ii e INT-14k.
[00308] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2,3-dihidro-1H- inden-5-ila) ureia (EX-55) a partir de INT-10a-ii e INT-14l. ESI (m/z, MH+): 440.2.
[00309] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(isoquinolin-5-ila) ureia (EX-56) a partir de INT-10a-ii e INT-14m. ESI (m/z, MH+): 451.2.
[00310] N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)ureido)-2- fluorobenzil) metano sulfonamida (EX-57) a partir de INT-10a-ii e INT-14n.
[00311] N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-ila)metil)ureido)-2- fluorobenzil) metano sulfonamida (EX-58) a partir de INT-10a-iii e INT-14n.
[00312] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(3-fluoro-4- (hidróximetil)fenil) ureia (EX-59) a partir de INT-10a-ii e INT-14o. ESI (m/z, MH+): 448.1.
[00313] 1-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-ila)metil)-3-(3-fluoro-4- (hidróximetil)fenil)ureia (EX-60) a partir de INT-10a-iii e INT-14o.
[00314] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(3-metóxipiridin-4- ila) ureia (EX-61) a partir de INT-10a-ii e INT-14p. ESI (m/z, MH+): 431.2.
[00315] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(pirimidin-5- ila)ureia (EX-62) a partir de INT-10a-ii e INT-14q. ESI (m/z, MH+): 402.1.
[00316] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(5-metilpiridin-2- ila)ureia (EX-63) a partir de INT-10a-ii e INT-14r. ESI (m/z, MH+): 415.2.
[00317] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(piridin-4-ila)ureia (EX-64) a partir de INT-10a-ii e INT-14s. ESI (m/z, MH+): 401.1.
[00318] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(piridin-2-ila)ureia (EX-65) a partir de INT-10a-ii e INT-14t. ESI (m/z, MH+): 401.1.
[00319] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(piridin-3-ila)ureia (EX-66) a partir de INT-10a-ii e INT-14u. ESI (m/z, MH+): 401.1.
[00320] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(3-metilpiridin-4- ila)ureia (EX-67) a partir de INT-10a-ii e INT-14v. ESI (m/z, MH+): 415.1.
[00321] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2-metilpiridin-4- ila)ureia (EX-68) a partir de INT-10a-ii e INT-14w. ESI (m/z, MH+): 415.1.
[00322] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-fluoropiridin-3- ila)ureia (EX-69) a partir de INT-10a-ii e INT-14x. ESI (m/z, MH+): 419.1.
[00323] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(6-metilpiridin-3- ila)ureia (EX-70) a partir de INT-10a-ii e INT-14y. ESI (m/z, MH+): 415.1.
[00324] 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-ila)metil)-3-(2-metilpirimidin-5- ila) ureia (EX-71) a partir de INT-10a-ii e INT-14z. ESI (m/z, MH+): 416.2.
[00325] Métodos farmacológicos
[00326] Análise de FLIPR.
[00327] O protocolo FLIPR consiste de 2 adições de substâncias durante uma medida cinética. Primeiro os compostos testados (5 μM) são pipetados para as células e o influxo de Ca2+ será determinado em comparação ao controle (capsaicina 10 μM), provendo o resultado como ativação de % e representando o efeito do composto individual (cálculo em pico de sinal em relação à linha de base). Um influxo de Ca2+ de 10% - 60% revelará um agonista parcial (pAG), um influxo de Ca2+ > 60% irá se referir à um agonista puro (AG). Após 5 minutos de incubação, o influxo de Ca2+ estará relacionado à uma injeção de 100 nM de capsaicina e dessa forma o efeito antagonístico dos compostos testados será detectado.
[00328] Agonistas dessensibilizantes e antagonistas levarão à supressão do influxo de Ca2+. A inibição de % será calculada em comparação à inibição de alcance máximo com 10 μM de capsaicina. Análises triplas (n=3) serão realizadas e repetidas em pelo menos 3 experimentos independentes.
[00329] Começando a partir do deslocamento de porcentagem causado por concentrações diferentes de compostos testados na fórmula geral I, as concentrações inibitórias de IC50 que causam um deslocamento de capsaicina de 50-% serão calculadas. Os valores de Ki para as substâncias de teste serão obtidos através de conversão por meio da equação de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
[00330] Método
[00331] Células ovarianas de hamster chineses (células CHO K1, Coleção Europeia de Culturas de Células (ECACC) Reino Unido) foram transfectadas de forma estável com o gene VR1. Para o teste funcional, essas células foram colocadas em placas de 96 poços pretas revestidas com poli-D-lisina tendo uma base clara (BD Biosciences, Heidelberg, Alemanha) em uma densidade de 25,000 células/poço. As células foram incubadas durante o período noturno a 37°C e 5 % de CO2 em um recipiente de cultura (mistura de nutriente F12 Ham, 10 % por volume de FCS (soro fetal de vitelo), 18 μg/ml de L-prolina). No dia seguinte, as células foram incubadas com Fluo-4 (Fluo-4 2 μM, 0.01 % por volume de Pluronic F127, Molecular Probes em HBSS (solução-tampão salina de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemanha) durante 30 minutos a 37°C. Posteriormente, as placas foram lavadas três vezes com tampão HBSS e após uma nova incubação durante 15 minutos em RT usada para a medida de Ca2+ em uma análise de FLIPR. A fluorescência dependente de Ca2+ foi medida antes e após a adição de substâncias que foram testadas (A ex. comprimento de onda = 488 nm, Aem = 540 nm). A quantificação foi realizada medindo a maior intensidade de fluorescência (FC, contagem de fluorescência) ao longo do tempo.
[00332] Dados farmacológicos
[00333] A afinidade de compostos de acordo com a invenção ao receptor vanilóide 1 foi determinada conforme descrito doravante (método farmacológico I e II). Os compostos de acordo com a invenção exibiram afinidade ao receptor VR1/TRPV1 (Tabela 5 ).
[00334] Na Tabela 5 as abreviações abaixo têm o seguinte significado: Cap = capsaicina; AG = agonista; pAG = agonista parcial; ne = sem efeito (<10% @ 5μM); nd = não determinado; O valor após o símbolo “@” indica a concentração em que a inibição (como uma porcentagem) foi respectivamente determinada.
[00335] Tabela 5

Claims (12)

1. “COMPOSTO SUBSTITUÍDO DE FÓRMULA GERAL (I)”, caracterizado por X representar O ou S, Y representar O, S ou N-CN, Z representar N(R3b) ou C(R4aR4b), R1 representa caracterizado por n ser 0, 1, 2 ou 3; R5 representar F, Cl, Br, CN, C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alquila , halo-C1-4-alquila , ciano-C1-4-alquila , C1-4-alcóxi-C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi e cada R6 independentemente é selecionado a partir do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alquila , halo-C1-4-alquila , ciano-C1-4-alquila , C1-4- alcóxi-C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi- C1-4-alcóxi, C1-4-alquila S(=O), hidróxi-C1-4-alquila S(=O), C1-4-alquila S(=O)2, hidróxi-C1-4-alquila S(=O)2, H2N, (C1-4-alquila )(H)N, (hidróxi-C1-4-alquila)(H)N, (C1-4- alquila)2N, (hidróxi-C1-4-alquila )(C1-4-alquila )N, (hidróxi-C1-4-alquila)2N, [(C1-4- alquila)(H)N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila )(H)N](C1-4-alquila), [(C1-4- alquila)2N](C1-4-alquila), [(hidróxi-C1-4-alquila )(C1-4-alquila )N](C1-4-alquila ), H2NC(=O), (C1-4-alquila )(H)NC(=O), (hidróxi-C1-4-alquila )(H)NC(=O), (C1-4- alquila)2NC(=O), (hidróxi-C1-4-alquila )(C1-4-alquila )NC(=O), (hidróxi-C1-4- alquila)2NC(=O), H2NS(=O)2 (C1-4-alquila )(H)NS(=O)2, (hidróxi-C1-4- alquila)(H)NS(=O)2, (C1-4-alquila )2NS(=O)2, (hidróxi-C1-4-alquila )(C1-4- alquila )NS(=O)2, (hidróxi-C1-4-alquila )2NS(=O)2, C3-6-cycloalquila , (C3-6-cyclo- alquila)-C1-4-alquila , (C3-6-cycloalquila )-C1-4-alcóxi, C3-7-heterocicloalquila , (C3-7- heterocycloalquila )-C1-4-alquila , (C3-7-heterocycloalquila )-C1-4-alcóxi, onde o referido C3-6-cycloalquila ou C3-7-heterocycloalquila pode ser não-substituído ou mono- ou independentemente polissubstituído por um ou mais substituintes, selecionados a partir de H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alquila , halo-C1-4-alquila , ciano-C1-4-alquila , C1-4-alcóxi-C1-4-alquila , hidróxi-C1-4-alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi and C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi; R2 representar C1-4- alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4- alquila, C3-6-cicloalquila ou (C3-6-cicloalquila)-C1-4-alquila, R3a e R3 cada um representar independentemente H, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4- alquila, ciano-C1-4-alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila; R4a e R4b cada um representar independentemente H, F, Cl, CN, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, ou R4a e R4b junto com o átomo de carbono conectando os mesmos formar uma C3-6-cicloalquila ou uma C3-7- heterocicloalquila, e Ar ser selecionado a partir de: cada um não substituído ou mono- ou independentemente polissubstituído por um ou mais substituintes, em que o (s) referido (s) substituinte (s) são selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(=O)2NH2, CH2N(H)S(=O)2CH3, opcionalmente na forma de um estereoisômero individual ou uma mistura de estereoisômeros na forma de composto livre e/ou de um sal fisiologicamente aceitável ou um solvato do mesmo.
2. “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por Y representar O.
3. “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R3a representar H.
4. “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Z representar N(R3b), onde R3b representa H, ou Z representa C(R4aR4b), onde R4a representa CH3 e R4b representa H, ou onde R4a e R4b cada um representa H, preferencialmente, Z representa N(R3b) onde R3b representa H.
5. “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R2 representar CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3.
6.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o composto de fórmula geral (I) ter a fórmula geral (Ia) onde X representa O ou S, Z representa N(R3b) ou C(R4aR4b), n é 0, 1 ou 2, R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 ou C(CH3)3, R3b representa independentemente H, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4- alquila ou C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, R4a e R4b cada um representa independentemente H, F, Cl ou C1-4-alquila, R5 representa F, Cl, Br, CN, C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4-alcóxi, halo- C1-4-alcóxi, e C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi e cada R6 é independentemente selecionado a partir do grupo consistindo de F, Cl, Br, CN, OH, C1-4-alquila, CF3, hidróxi-C1-4- alquila, halo-C1-4-alquila, ciano-C1-4-alquila, C1-4-alcóxi-C1-4-alquila, hidróxi-C1-4- alcóxi, halo-C1-4-alcóxi, ciano-C1-4-alcóxi, C1-4-alcóxi-C1-4-alcóxi, C1-4-alquilaS(=O), C1-4-alquilaS(=O)2, H2N, (C1-4-alquila)(H)N, (C1-4-alquila)2N, H2NC(=O), (C1-4- alquila)(H)NC(=O) e (C1-4-alquila)2NC(=O), e Ar ser selecionado a partir de cada um não substituído ou mono- ou independentemente polissubstituído por um ou mais substituintes, em que o (s) referido (s) substituinte (s) são selecionados do grupo que consiste em F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(=O)2NH2, CH2N(H)S(=O)2CH3, opcionalmente na forma de um estereoisômero individual ou de uma mistura de estereoisômeros na forma de composto livre e/ou de um sal fisiologicamente aceitável ou de um solvato do mesmo.
7.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por n ser 0.
8.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por R5 ser F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 ou CH2OCH3.
9.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por Ar ser selecionado a partir de onde G é CH ou CF.
10.- “COMPOSIÇÃO FARMACOLÓGICA” de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por compreender pelo menos um referido composto substituído.
11.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, caracterizado por ser usado no tratamento e/ou profilaxia de uma ou mais doenças e/ou distúrbios selecionados a partir do grupo consistindo por dores, preferencialmente selecionadas a partir do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor nas articulações.
12.- “COMPOSTO SUBSTITUÍDO” de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por a dor ser selecionada do grupo que consiste em dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor visceral e dor nas articulações.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107922362B (zh) 2015-07-27 2021-06-15 株式会社钟根堂 作为组蛋白脱乙酰基酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑磺酰胺衍生化合物及含有其的医药组合物
PT3328844T (pt) * 2015-07-27 2020-03-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Derivados de 1,3,4-oxadiazol sulfamida como inibidor de histona desacetilase 6 e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
RU2700696C2 (ru) 2015-07-27 2019-09-19 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. 1,3,4,-оксадизоламидное производное соединение в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая его фармацевтическая композиция
US10717716B2 (en) 2015-08-04 2020-07-21 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. 1,3,4-oxadiazole derivative compounds as histone deacetylase 6 inhibitor, and the pharmaceutical composition comprising the same
RU2695133C1 (ru) 2015-10-12 2019-07-22 Чонг Кун Данг Фармасьютикал Корп. Производные оксадиазоламина в качестве ингибитора гистондеацетилазы 6 и содержащая их фармацевтическая композиция
BR112019028205A2 (pt) * 2017-06-30 2020-10-06 Amgen Inc. síntese de omecamtiv mecarbil
EA039850B1 (ru) * 2018-04-30 2022-03-21 Эмджен Инк. Синтез омекамтива мекарбила
KR102316234B1 (ko) 2018-07-26 2021-10-22 주식회사 종근당 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2022030589A1 (ja) * 2020-08-05 2022-02-10 国立大学法人北海道大学 単座配位尿素化合物を含む配位子とそれを含むホウ素化触媒
CN113698342B (zh) * 2021-10-29 2021-12-31 南京恒远科技开发有限公司 一种奥布替尼关键中间体杂环类化合物2,6-二氯烟酸的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5745505B2 (ja) * 2009-05-07 2015-07-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての置換フェニル尿素および置換フェニルアミド
EP2377850A1 (en) * 2010-03-30 2011-10-19 Pharmeste S.r.l. TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
PE20140836A1 (es) * 2011-07-26 2014-08-03 Gruenenthal Chemie Derivados de carboxamida y urea que contienen pirazol heteroaromatico sustituido como ligandos del receptor de vanilloide
AR087302A1 (es) 2011-07-26 2014-03-12 Gruenenthal Gmbh Derivados aza heterociclicos sustituidos
MX2014003455A (es) 2011-09-26 2014-06-04 Gruenenthal Gmbh Derivados de metanosulfonamida sustituidos con arilo o n-heteroarilo como ligandos de receptor vanilloide.
WO2013045452A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Grünenthal GmbH Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
EP2776400A1 (en) * 2011-11-09 2014-09-17 Grünenthal GmbH Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands
JP2014532744A (ja) * 2011-11-09 2014-12-08 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング バニロイド受容体リガンドとしての、ｓｏ２含有基で置換されたフェニル部分を担持する置換ピラゾリルをベースとするカルボキサミドおよび尿素誘導体
KR20140096351A (ko) * 2011-11-09 2014-08-05 그뤼넨탈 게엠베하 바닐로이드 수용체 리간드로서의 ｎ­함유 그룹으로 치환된 페닐 모이어티를 갖는 치환된 피라졸릴계 카복스아미드 및 우레아 유도체들
ES2614053T3 (es) * 2013-01-09 2017-05-29 Gilead Sciences, Inc. Heteroarilos de 5 miembros y su uso como antivirales

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