ES2713700T3 - Derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide II - Google Patents

Derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide II Download PDF

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Abstract

Un compuesto sustituido de fórmula general (I),**Fórmula** en la que X representa O o S; Y representa O, S o N-CN; Z representa N(R3b) o C(R4aR4b); R1 representa**Fórmula** en la que n es 0, 1, 2 o 3; R5 representa F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4), hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4), alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, cianoalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquil C1-4S(=O), hidroxi-alquil C1-4S(=O), alquil C1-4S(=O)2, hidroxi-alquil C1- 4S(=O)2, H2N, (alquil C4)(H)N, (hidroxi-alquil C1-4)(H)N, (alquil C1-4)2N, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N, (hidroxialquil C1-4)2N, [(alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(alquil C1-4)2N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), H2NC(=O), (alquil C1-4)(H)NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)(H)NC(=O), (alquil C1-4)2NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(=O), (hidroxi-alquil C14)2NC(=O), H2NS(=O)2(alquil C1- 4)(H)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(H)NS(=O)2, (alquil C1-4)2NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)2NS(=O)2, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alcoxi C1-4, heterocicloalquilo C3-7, (heterocicloalquil C3-7)-alquilo C1-4, (heterocicloalquil C3-7)-alcoxi C1-4, en donde dicho cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-7 puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o más sustituyentes, seleccionados entre H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano30 alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4; R2 representa alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4; cada uno de R3a y R3b representa independientemente H, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cianoalquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; cada uno de R4a y R4b representa independientemente H, F, Cl, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; o R4a y R4b, junto con el átomo de carbono que los conecta, forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo C3-7; y Ar se selecciona entre**Fórmula** cada uno sin sustituir o mon o o independientemente polisustituido con uno o más sustituyentes, en donde dicho sustituyente o sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(=O)2NH2, CH2N(H)S(=O)2CH3,**Fórmula**

Description

DESCRIPCION
Derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide II
Campo de la invencion
La invencion se refiere a derivados de carboxamida y urea a base de oxazol y tiazol sustituidos como ligandos del receptor de vainilloide, a composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y tambien a estos compuestos para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis del dolor y de otras enfermedades y/o trastornos.
Antecedentes de la invencion
El tratamiento del dolor, en particular, el dolor neuropatico, es muy importante en medicina. Existe una demanda mundial de terapias eficaces para el dolor. La necesidad urgente de tomar medidas en cuanto a un tratamiento del dolor cronico y no cronico, orientado a la diana y centrado en el paciente, entendiendo esto como el tratamiento exitoso y satisfactorio del dolor para el paciente, tambien esta documentada en el gran numero de estudios cientificos que han aparecido recientemente en el campo de los analgesicos aplicados o en la investigacion basica sobre la nocicepcion.
El receptor de vainilloide de subtipo 1 (VR1/TRPV1), que a menudo tambien se denomina receptor de capsaicina, es un punto de partida adecuado para el tratamiento del dolor, en particular del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico y dolor visceral. Este receptor es estimulado, entre otros, por vainilloides tales como la capsaicina, el calor y los protones, y desempena un papel importante en la formacion del dolor. Ademas, es importante para un gran numero de procesos fisiologicos y fisiopatologicos adicionales, y es una diana adecuada para la terapia de un gran numero de trastornos adicionales, tales como, por ejemplo, la migrana, la depresion, las enfermedades neurodegenerativas, los trastornos cognitivos, los estados de ansiedad, la epilepsia, la tos, la diarrea, el prurito, inflamaciones, los trastornos del sistema vascular, trastornos de la conducta alimentaria, la dependencia de medicamentos, el abuso de medicamentos o la incontinencia urinaria.
Existe una demanda de compuestos adicionales que tengan propiedades comparables o mejores, no solo con respecto a la afinidad con los receptores de vainilloide 1 (receptores V r 1/TRPV1) en sf (potencia, eficacia).
Por lo tanto, puede ser ventajoso mejorar la estabilidad metabolica, la solubilidad en medios acuosos o la permeabilidad de los compuestos. Estos factores pueden tener un efecto beneficioso sobre la biodisponibilidad oral o pueden alterar el perfil de FC/FD (farmacocinetica/farmacodinamica); esto puede conducir, por ejemplo, a un penodo de eficacia mas beneficioso. Una interaccion debil o inexistente con moleculas transportadoras, que esten implicadas en la ingestion y la excrecion de composiciones farmaceuticas, tambien se debe considerar como un indicio de una biodisponibilidad mejorada y, como mucho, de interacciones bajas de las composiciones farmaceuticas. Adicionalmente, las interacciones con las enzimas implicadas en la descomposicion y la excrecion de composiciones farmaceuticas tambien deben ser lo mas bajas posible, dado que los resultados de estas pruebas tambien sugieren que, como mucho, se esperan interacciones bajas o ninguna interaccion de las composiciones farmaceuticas.
Por lo tanto, era un objeto de la invencion proporcionar compuestos nuevos, preferentemente con ventajas sobre los compuestos de la tecnica anterior. Los compuestos deben ser adecuados, en particular, como principios activos farmacologicos en composiciones farmaceuticas, preferentemente en composiciones farmaceuticas para el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos o enfermedades que estan mediadas al menos parcialmente por los receptores de vainilloide 1 (receptores VR1/TRPV1).
Este objeto se consigue mediante la materia objeto como se describe en el presente documento.
Sorprendentemente, se ha descubierto que los compuestos sustituidos de formula general (I), proporcionados a continuacion, presentan una afinidad sobresaliente por el receptor de vainilloide de subtipo 1 (receptor VR1/TRPV1) y, por lo tanto, son particularmente adecuados para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades que estan mediadas, al menos parcialmente, por los receptores de vainilloide 1 (VR1/TRPV1).
Son particularmente adecuados los compuestos sustituidos de formula general (I), proporcionados a continuacion, que ademas de su actividad con respecto al receptor VR1 muestren una o mas propiedades ventajosas adicionales, por ejemplo, potencia adecuada, eficacia adecuada, no aumento de la temperatura corporal y/o umbral de dolor por calor; solubilidad apropiada en medios biologicamente relevantes, tales como medios acuosos, en particular en medios acuosos a un valor de pH fisiologicamente aceptable, tal como en sistemas tamponadores, por ejemplo en sistema tamponadores con fosfato; estabilidad y diversidad metabolicas adecuadas (por ejemplo, estabilidad suficiente hacia las capacidades oxidativas de enzimas hepaticas tales como las enzimas citocromo P450 (CYP) y suficiente diversidad con respecto a la eliminacion metabolica a traves de estas enzimas); y similares.
En un primer aspecto de la presente invencion, la presente invencion se refiere a un compuesto sustituido de formula general (I),
Figure imgf000003_0001
en la que
X representa O o S;
Y representa O, S o N-CN;
Z representa N(R3b) o C(R4aR4b);
R1 representa
Figure imgf000003_0002
en la que
n es 0, 1, 2 o 3;
R5 representa F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquil C1-4S(=O), hidroxi-alquil C1-4S(=O), alquil C1-4S(=O)2, hidroxialquil C1-4S(=O)2, H2N, (alquil C1-4)(H)N, (hidroxi-alquil C1-4)(H)N, (alquil C1-4)2N, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N, (hidroxi-alquil C1-4)2N, [(alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(alquil C1-4)2N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), H2NC(=O), (alquil C1-4)(H)NC(=O), (hidroxialquil C1-4)(H)NC(=O), (alquil C1-4)2NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)2NC(=O), H2NS(=O)2(alquil C1-4)(H)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(H)NS(=O)2, (alquil C1-4)2NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)2NS(=O)2, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alcoxi C1-4, heterocicloalquilo C3-7, (heterocicloalquil C3-7)-alquilo C1-4, (heterocicloalquil C3-7)-alcoxi C1-4, en donde dicho cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-7 puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados entre H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4 y alcoxi C14-alcoxi C1-4; R2 representa alquilo C14, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C14, cianoalquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4;
cada uno de R3a y R3b representa independientemente H, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
cada uno de R4a y R4b representa independientemente H, F, Cl, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; o
R4a y R4b, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo C3-7; y Ar se selecciona entre
Figure imgf000003_0003
Figure imgf000004_0001
cada uno sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, en donde dicho sustituyente o sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2,
CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3,
Figure imgf000004_0002
opcionalmente en forma de un estereoisomero individual o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable o un solvato del mismo.
Descripcion detallada
La expresion "estereoisomero individual" significa preferiblemente en el sentido de la presente invencion un enantiomero individual o diastereomero. La expresion "mezcla de estereoisomeros" significa en el sentido de esta invencion el racemato y mezclas de enantiomeros y/o diastereomeros en cualquier proporcion de mezcla.
La expresion "sal fisiologicamente aceptable" comprende preferiblemente en el sentido de esta invencion una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos un acido o base fisiologicamente aceptable. Una sal fisiologicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos un acido fisiologicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invencion a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion con al menos un acido inorganico u organico que es fisiologicamente aceptable - en particular cuando se usa en seres humanos y/u otros mairnferos. Una sal fisiologicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion y al menos una base fisiologicamente aceptable se refiere preferiblemente en el sentido de esta invencion a una sal de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion como un anion con al menos un cation preferiblemente inorganico, que es fisiologicamente aceptable - en particular cuando se usa en seres humanos y/o u otros m ai^eras.
La expresion "solvato fisiologicamente aceptable" comprende preferiblemente en el sentido de esta invencion un aducto de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y/o una sal fisiologicamente aceptable de al menos un compuesto de acuerdo con la presente invencion con distintos equivalentes moleculares de un disolvente o mas disolventes.
A menos que se especifique de otro modo, la expresion "alquilo C1-C4" ("alquilo (C1-C4)") se entiende que significa grupos alquilo ramificados o no ramificados que consisten en 1 a 4 atomos de carbono que esta opcionalmente mono o polisustituido. Son ejemplos de alquilo C1-C4, metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo (2-propilo; isopropilo), n-butilo, 1-metilpropilo (2-butilo), 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo (2-(2-metil)propilo; ferc-butilo). Se prefieren particularmente alquilo C1-C3, en particular metilo, etilo, n-propilo o iso-propilo. A menos que se indique otra cosa, las definiciones de propilo y butilo abarcan todas las formas isomericas posibles de los radicales individuales.
A menos que se especifique de otro modo, la expresion "alcoxi C1-C4" se entiende que significa grupos alquilo ramificados y no ramificados que consisten en 1 a 4 atomos de carbono que estan unidos al resto de estructura subordinado mediante un atomo de oxfgeno y que esta opcionalmente mono o polisustituido. Son ejemplos de alcoxi C1-C4, OCH3, OCH2CH3, O(CH2)2CH3, O(CH2)3CH3, OCH(CH3)2, OCH2CH(CH3)2, OCH(CH3)(CH2CH3), OC(CH3)3. Se prefieren particularmente alcoxi C1-C3, en particular OCH3, OCH2CH3 u OCH(CH3)2.
A menos que se especifique de otro modo, se entiende que "halo-alquilo C1-4" es un alquilo C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por un atomo de halogeno, preferiblemente F, Cl o Br, particularmente preferiblemente F. El alquilo halo-alquilo C1-4 puede ser ramificado o no ramificado y opcionalmente mono o polisustituido. Son halo-alquilo C1-4 preferidos CHF2, CH2F, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2, CH2CF3. Se prefieren mas halo-alquilo C1-C3, en particular CHF2, CH2F, CF3, CH2CH2F, CH2CHF2 y CH2CF3. A menos que se especifique de otro modo, se entiende que "haloalcoxi C1-4" es un alcoxi C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por un atomo de halogeno, preferiblemente F, Cl o Br, particularmente preferiblemente F. El alquilo halo-alcoxi C1-4 puede ser ramificado o no ramificado y opcionalmente mono o polisustituido. Son halo-alcoxi C1-4 preferidos OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2CFH2, OCH2CF2H, OCH2CF3. Se prefieren halo-alcoxi C1-3, en particular OCHF2, OCH2F, OCF3, OCH2CFH2, OCH2CF2H, OCH2CF3.
A menos que se especifique de otro modo, un radical "hidroxi-alquilo C1-4" es un alquilo C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por un grupo hidroxilo. El hidroxi-alquilo C1-4 puede ser ramificado o no ramificado y opcionalmente mono o polisustituido. Se prefieren hidroxi-alquilo C1-3, en particular CH2OH, CH2CH2OH y CH2CH2CH2OH. A menos que se especifique de otro modo, un "ciano-alquilo C1-4" se entiende que es un alquilo C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por un grupo ciano. El ciano-alquilo C1-4 puede ser ramificado o no ramificado y opcionalmente mono o polisustituido. Se prefieren ciano-alquilo C1-3, en particular CH2CN, CH2CH2CN y CH2CH2CH2CN. A menos que se especifique de otro modo, un "alcoxi C1-4-alquilo C1-4" se entiende que es un alquilo C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por alcoxi C1-4. El alcoxi C1-4-alquilo C1-4 puede ser ramificado o no ramificado y opcionalmente mono o polisustituido. Se prefieren alcoxi C1-4-alquilo C1-3, en particular CH2OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2OCH3, CH2OCH2CH3 y CH2OCH(CH3)2.
A menos que se especifique de otro modo, un "hidroxi-alcoxi C1-4", un "ciano-alcoxi C1-4" y un "alcoxi C1-4-alcoxi C1-4" se entiende cada uno que es un alcoxi C1-4 en el que al menos un hidrogeno se intercambia por un hidroxilo, un ciano o un alcoxi C1-4. El hidroxi-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 pueden ser ramificados o no ramificados y opcionalmente mono o polisustituidos. Son hidroxi-alcoxi C1-4 preferidos OCH2CH2OH y OCH2CH2CH2OH. Son ciano-alcoxi C1-4 preferidos OCH2CN, OCH2CH2CN y OCH2CH2CH2CN. Son alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 preferidos OCH2CH2OCH3, OCH2CH2CH2OCH3, OCH(CH3)OCH3, OCH2CH2OCH2CH3 y OCH2CH2OCH(CH3)2.
La expresion "cicloalquilo C3-6" significa para los propositos de esta invencion hidrocarburos alifaticos que contienen 3, 4, 5 o 6 atomos de carbono, en los que los hidrocarburos en cada caso pueden estar sin sustituir o mono o polisustituidos. El cicloalquilo C3-6 puede estar enlazado a la estructura general principal respectiva mediante cualquier miembro de anillo deseado y posible del cicloalquilo C3-6. El cicloalquilo C3-6 tambien puede condensarse con sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)dclicos, aromaticos o heteroaromaticos adicionales, es decir con restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. Se seleccionan cicloalquilos C3-6 preferidos entre el grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, en particular ciclopropilo.
La expresion "heterocicloalquilo C3-7" significa para los propositos de esta invencion, restos heterocicloalifaticos saturados o insaturados (pero no aromaticos) que tienen de 3 a 7, es decir 3, 4, 5, 6 o 7 miembros de anillo, en los que en cada caso, al menos uno, si fuera adecuado tambien dos, tres o cuatro atomos de carbono estan reemplazados por un heteroatomo o un grupo heteroaromatico seleccionado cada uno independientemente del otro entre el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH y N(alquilo C1-6), tal como N(CH3), en donde los miembros de anillo pueden estar sin sustituir o mono o polisustituidos. El heterocicloalquilo C3-7 tambien puede condensarse con sistemas de anillos saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)dclicos, aromaticos o heteroaromaticos adicionales, es decir con restos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo. El heterocicloalquilo C3-7 puede estar enlazado a la estructura general principal mediante cualquier miembro de anillo posible del heterocicloalquilo si no se indica lo contrario.
El termino "arilo" para el proposito de esta invencion representa fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo, en el que el arilo puede estar sin sustituir o mono o polisustituido.
El termino "heteroarilo" para el proposito de esta invencion representa un resto aromatico dclico que contiene al menos 1, si fuera adecuado 2, 3, 4 o 5 heteroatomos, en el que los heteroatomos se seleccionan cada uno independientemente de los otros entre el grupo S, N y O y el resto heteroarilo puede estar sin sustituir o mono o polisustituido; en el caso de sustitucion en el heteroarilo, los sustituyentes pueden iguales o diferentes y pueden estar en cualquier posicion deseada y posible del heteroarilo. La union a la estructura general principal puede realizarse mediante cualquier miembro de anillo deseado y posible del resto heteroarilo si no se indica lo contrario. Es preferible que el resto heteroarilo se seleccione entre el grupo que consiste en benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, furilo (furanilo), imidazolilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, isoxazoilo, isotiazolilo, indolilo, naftiridinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pirazolilo, piridilo (2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirrolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, purinilo, fenazinilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo y triazinilo.
A efectos de la presente invencion, se entiende que la expresion "dicho arilo o heteroarilo puede condensarse con un anillo aromatico o alifatico para formar un biciclo" significa un sistema de anillo bidclico en el que al menos un anillo es aromatico y en el que la union a la estructura general principal es mediante un atomo de arilo o heteroarilo. El sistema de anillos bidclico puede ser totalmente aromatico (condensacion de arilo o heteroarilo con un anillo aromatico, es decir un resto arilo o heteroarilo) o parcialmente aromatico (condensacion de arilo o heteroarilo con un anillo no aromatico, es decir, resto cicloalquilo o heterocicloalquilo).
En conexion con restos no aromatico, tales como "alquilo", "alcoxi", "cicloalquilo" y "heterocicloalquilo", en el contexto de esta invencion, se entiende que el termino "sustituido" significa el reemplazo de un radical hidrogeno con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en =O, OH, CN, F, Cl, Br, I, SH, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), hidroxialquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), tiohaloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (C1-C4), alquil (C1-C4)-S-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C7), NH2, NHalquilo (C1-C4), N(alquilo (C1-C4))2, NHCOalquilo (C1-C4), NHCoOalquilo (C1-C4), NH-C(O)NH2, NHCONHalquilo (C1-C4), NHCON(alquilo (C1-C4))2, NH(alquil (C1-C4))COOalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))-CONH2, NH(alquil (C1-C4))CONHalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))CON(alquilo (C1-C4W2, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo (C1-C4), NHS(O)2Oalquilo (C1-C4), NHS(O)2NH2, NHS(O)2NHalquilo (C1-C4), NHS(O)2N(alquilo (C1-C4))2, NH(alquil (C1-C4))-S(O)2OH, NH(alquil (C1-C4))S(O)2alquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))S(O)2Oalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))S(O)2NH2, NH(alquil (C1-C4))S(O)2NHalquilo (C1-C4), CO2H, COalquilo (C1-C4), COOalquilo (C1-C4), OCOalquilo (C1-C4), OCOOalquilo (C1-C4), CONH2, CONHalquilo (C1-C4), CON(alquilo (C1-C4))2, OCONHalquilo (C1-C4), OCON(alquil (C1-C4W2, OS(O)2alquilo (C1-C4), OS(O)2OH, OS(O)2alquilo (C1-C4), OS(O)2NH2, OS(O)2NHalquilo (C1-C4), OS(O)2N(alquilo (C1-C4))2, S(O)alquilo (C1-C4), S(O)2alquilo (C1-C4), S(O)2OH, S(O)2Oalquilo (C1-C4), S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo (C1-C4) y S(O)2N(alquilo (C1-C4))2. Si un resto esta sustituido con mas de 1 sustituyente, por ejemplo con 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, estos sustituyentes pueden estar presentes en el mismo atomo o en atomos diferentes, por ejemplo como en el caso de CF3 o CH2CF3, o en lugares diferentes, como en el caso de CH(Cl)CHCb. La sustitucion con mas de 1 sustituyente pueden incluir sustituyentes identicos o diferentes, tales como, por ejemplo, en el caso de CH(OH)CHC)2. Preferentemente, los sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OH, CN, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), NH2, NHalquilo (C1-C4), N(alquilo (C1-C4))2, NHCOalquilo (C1-C4), NH­ CONHalquilo (C1-C4), NHCON(alquilo (C1-C4))2, NHS(O)2alquilo (C1-C4), CONH2, CONHalquilo (C1-C4), CON(alquilo (C1-C4))2, S(O)alquilo (C1-C4) y S(O)2alquilo (C1-C4).
En conexion con restos aromaticos, tales como "arilo" y "heteroarilo", en el contexto de esta invencion se entiende que el termino "sustituido" significa el reemplazo de un radical hidrogeno por un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en OH, halogeno, CN, SH, nitro, alquilo (C1-C4), alquenilo (C2-C4), alquinilo (C2-C4), hidroxialquilo (C1-C4), cianoalquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), tioalquilo (C1-C4), haloalquilo (C1-C4), tiohaloalquilo (C1-C4), haloalcoxi (Ci-C4), alquil (C1-C4)-S-alquilo (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), cicloalquil (C3-C6)-alquilo (C1-C3), heterocicloalquilo (C3-C7), NH2, NHalquilo (C1-C4), N(alquilo (C1-C4W2, NHCOalquilo (C1-C4), NHCOOalquilo (C1-C4), NHC(O)NH2, NHCONHalquilo (C1-C4), NHCON(alquilo (C1-C4))2, NH(alquil (C1-C4))-COOalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))CONH2, NH(alquil (C1-C4))CONHalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))-CON(alquilo (C1-C4))2, NHS(O)2OH, NHS(O)2alquilo (C1-C4), NHS(O)2Oalquilo (C1-C4), NH-S(O)2NH2, NHS(O)2NHalquilo (C1-C4), NH-S(O)2N(alquilo (C1-C4))2, NH(alquil (C1-C4))-S(O)2OH, NH(alquil (C1-C4))-S(O)2alquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))-S(O)2Oalquilo (C1-C4), NH(alquil (C1-C4))S(O)2NH2, NH(alquil (C1-C4))-S(O)2NHalquilo (C1-C4), CO2H, COalquilo (C1-C4), COOalquilo (C1-C4), OCOalquilo (C1-C4), OCOOalquilo (C1-C4), CONH2, CONHalquilo (C1-C4), CON(alquilo (C1-C4))2, OCONHalquilo (C1-C4), OCON(alquil (C1-C4))2, OS(O)2alquilo (C1-C4), OS(O)2OH, OS(O)2alcoxi (C1-C4), OS(O)2NH2, OS(O)2NHalquilo (C1-C4), OS(O)2-N(alquilo (C1-C4))2, S(O)alquilo (C1-C4), S(O)2alquilo (C1-C4), S(O)2OH, S(O)2Oalquilo (C1-C4), S(O)2NH2, S(O)2NHalquilo (C1-C4) y S(O)2N(alquilo (C1-C4))2. Si un resto esta sustituido con mas de 1 sustituyente, por ejemplo con 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, estos sustituyentes pueden ser identicos o diferentes. Preferentemente, los sustituyentes pueden seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OH, CN, alquilo (C1-C4), hidroxialquilo (C1-C4), alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6), NH2, NHalquilo (C1-C4), N(alquilo (C1-C4))2, NHCOalquilo (C1-C4), NHCONHalquilo (C1-C4), NH-CON(alquilo (C1-C4))2, NHS(O)2alquilo (C1-C4), CONH2, CONHalquilo (C1-C4), CON(alquilo (C1-C4))2, S(O)alquilo (C1-C4) y S(O)2alquilo (C1-C4).
Dentro del ambito de la presente invencion, el simbolo
Figure imgf000007_0001
usado en las formulas representa una union de un resto correspondiente a la estructura general principal respectiva.
En una realizacion del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque Y representa O.
En otra realizacion del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque R3a representa H.
En otra realizacion del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque
Z representa N(R3b), en donde R3b representa H; o
Z representa C(R4aR4b), en donde R4a representa CH3 y R4b representa H o en donde R4a y R4b representan cada uno H.
En una realizacion preferida de la invencion, Z representa C(R4aR4b), en donde R4a representa CH3 y R4b representa H, estando por tanto en una forma enantiomerica.
Preferentemente, Z representa C(R4aR4b), en donde R4a representa CH3 y R4b representa H, y el atomo de carbono que porta los restos R4ay R4b tiene la configuracion (R) 0 tiene la configuracion (S):
Figure imgf000007_0002
Mas preferentemente, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque
Z representa N(R3b), en donde R3b representa H.
En otra realizacion del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3.
En una realizacion preferida de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque R2 representa CF3 o C(CH3)3.
Preferentemente,
R1 se selecciona entre el grupo que consiste en
Figure imgf000008_0001
Particular y preferentemente, R1 representa
Figure imgf000008_0002
Aun mas preferentemente, R1 representa
Figure imgf000008_0003
En otra realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque el compuesto de formula general (I) tiene la formula general (Ia)
Figure imgf000009_0001
en la que
X representa O o S;
Z representa N(R3b) o C(R4aR4b);
n es 0, 1 o 2 ;
R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3,
R3b representa H, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
R4a y R4b representan cada uno independientemente H, F, Cl o alquilo C1-4;
R5 representa F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4;
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, CF3, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquil C1-4S(O), alquil C1-4S(O)2, H2N, (alquil C1-4)(H)N, (alquil C1-4)2N, H2NC(O), (alquil C1-4)(H)NC(O) y (alquil C1-4)2NC(O);
y
Ar representa arilo o heteroarilo,
en el que dicho arilo o heteroarilo puede estar condensado con un anillo aromatico o alifatico para formar un biciclo, y en el que dicho arilo o heteroarilo y dicho anillo condensado aromatico o alifatico, cada uno independientemente, puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, =O, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4S(O), hidroxi-alquil C1-4S(O), halo-alquil C1-4S(O), ciano-alquil C1-4S(O), alcoxi C1-4-alquil C1-4S(O), alquil C1-4S(O)2, hidroxi-alquil C1-4S(O)2, halo-alquil C1-4S(O)2, ciano-alquil C1-4S(O)2, alcoxi C1-4-alquil C1-4S(O)2, alquil C1-4S(O)alquilo C1-4, hidroxi-alquil C1-4S(o)alquilo C1-4, alquil C1-4S(O)2alquilo C1-4, hidroxi-alquil C1-4S(O)2alquilo C1-4, H2N, (alquil C1-4)(H)N, (hidroxialquil C1-4)(H)N, (halo-alquil C1-4)(H)N, (ciano-alquil C1-4)(H)N, (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(H)N, (cicloalquil C3-6)(H)N, (heterocicloalquil C3-7)(H)N, (alquil C1-4)2N, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)n , (halo-alquil C1-4)(alquil C1-4)n , (ciano-alquil C1-4)(alquil C1-4)N, (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(alquil C1-4)N, (cicloalquil C3-6)(alquil C1-4)N, (heterocicloalquil C3-7)(alquil C1-4)N, (hidroxi-alquil C1-4)2N, (cicloalquil C3-6)(hidroxi-alquil C1-4)N, (heterocicloalquil C3-7)(hidroxi-alquil C1-4)N, (H)2Nalquilo C1-4, [(alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(halo-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(ciano-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(alcoxi C1-4-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(cicloalquil C3-6)(H)N](alquilo C1-4), [(heterocicloalquil C3-7)(H)N](alquilo C1-4), [(alquil C1-4)2N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(halo-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(ciano-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(alcoxi C1-4-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(cicloalquil C3-6) (alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(heterocicloalquil C3-7)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)2N](alquilo C1-4), [(cicloalquil C3-6)(hidroxi-alquil C1-4)N](alquilo C1-4), [(heterocicloalquil C3-7)(hidroxi-alquil C1-4)N](alquilo C1-4), H2NC(O), (alquil C1-4)(H)NC(O), (hidroxi-alquil C1-4)(H)NC(O), (halo-alquil C1-4)(H)NC(O), (ciano-alquil C1-4)(H)NC(O), (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(H)NC(O), (cicloalquil C3-6)(H)NC(O), (heterocicloalquil C3-7)(H)NC(O), (alquil C1-4)2NC(O), (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(O), (halo-alquil C1-4)(alquil C1-4)N-C(O), (ciano-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(O), (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(O), (cicloalquil C3-6)(alquil C1-4)Nc (o ), (heterocicloalquil C3-7) (alquil C1-4)NC(O), (hidroxi-alquil C1-4)2NC(O), (cicloalquil C3-6)(hidroxi-alquil C1-4)NC(O), (heterocicloalquil C3-7)(hidroxi-alquil C1-4)NC(O), H2NS(O)2, (alquil C1-4)(H)NS(O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(H)NS(O)2, (halo-alquil C1-4)(H)NS(O)2, (ciano-alquil C1-4)(H)NS(O)2, (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(H)NS(O)2, (cicloalquil C3-6)(H)NS(O)2, (heterocicloalquil C3-7)(H)NS(O)2, (alquil C1-4)2NS(O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NS(O)2, (halo-alquil C1-4)(alquil C1-4)NS(O)2, (ciano-alquil C1-4)(alquil C1-4)Ns(O)2, (alcoxi C1-4-alquil C1-4)(alquil C1-4)Ns(O)2, (cicloalquil C3-6)(alquil C1-4)Ns(O)2, (heterocicloalquil C3-7)(alquil C1-4)Ns(O)2, (hidroxi-alquil C1-4)2NS(O)2, (cicloalquil C3-6)-(hidroxi-alquil C1-4)Ns(O)2, (heterocicloalquil C3-7)(hidroxi-alquil C1-4)NS(O)2, H2NS(O)2N(H)alquilo C1-4, (alquil C1-4)(H)NS(O)2N(H)alquilo C1-4, (hidroxi-alquil C1-4)(H)N-S(O)2N(H)alquilo C1-4, (alquil C1-4)2NS(O)2N(H)alquilo C1-4, (alquil C1-4)S(O)2N(H)alquilo C1-4, (hidroxi-alquil C1-4)S(O)2N(H)alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3 6)-alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alcoxi C1-4, heterocicloalquilo C3-7, (heterocicloalquil C3-7)-alquilo C1-4, (heterocicloalquil C3-7)-alcoxi C1-4,
en donde dicho cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-7 puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados entre H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4; arilo, heteroarilo, (aril)alquilo C1-4 o (heteroaril)alquilo C1-4,
en donde dicho arilo o heteroarilo puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados entre el grupo que consiste en H, F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4;
opcionalmente en forma de un estereoisomero individual o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable o un solvato del mismo.
En una realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) o de acuerdo con la formula general (la) se caracteriza porque X es O.
En otra realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) o de acuerdo con la formula general (la) se caracteriza porque X es S.
En otra realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque el compuesto tiene la formula general (la), en donde n es 0.
En otra realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque el compuesto tiene la formula general (Ia), en donde R5 es F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 o CH2OCH3.
Preferentemente, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) se caracteriza porque el compuesto tiene la formula general (Ia), en donde R5 es F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 o CH2OCH3 y n es 0.
En una realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) o la formula general (Ia) se caracteriza porque Ar se selecciona entre fenilo o piridinilo, en donde dicho fenilo o dicho piridinilo se condensa con un anillo aromatico o alifatico para formar un biciclo.
En una realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) o la formula general (Ia) se caracteriza porque Ar se selecciona entre 1-naftilo, 2-naftilo, 5-quinolinilo, 6-quinolinilo, 7-quinolinilo, 8-quinolinilo, 5-isoquinolinilo, 6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo, 8-isoquinolinilo, 5-quinoxalinilo, 6-quinoxalinilo, 5-ftalazinilo, 6-ftalazinilo, 5-quinazolinilo, 6-quinazolinilo, 7-quinazolinilo, 8-quinazolinilo, 5-cinnolinilo, 6-cinnolinilo, 7-cinnolinilo, 8-cinnolinilo, 5-indazolilo, 5-(1-metil)-indazolilo, 4-indazolilo, 4-(1-metil)-indazolilo, 1-(5,6,7,8-tetrahidro)-naftilo, 2-(5,6,7,8-tetrahidro)-naftilo, 4-(2,3-dihidro)-1H-indenilo, 5-(2,3-dihidro)-1H-indenilo, 4-benzo[d][1,3]dioxolilo, 5-benzo[d][1,3]dioxolilo, 5-(2,3-dihidro)-benzo[b][1,4]dioxinilo, 6-(2,3-dihidro)-benzo[b][1,4]dioxinilo.
En una realizacion preferida del primer aspecto de la invencion, el compuesto de acuerdo con la formula general (I) o la formula general (Ia) se caracteriza porque Ar se selecciona entre
Figure imgf000011_0001
en donde G es CH o CF.
Se prefieren particularmente compuestos de acuerdo con la invencion del grupo
1 N-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)-fenil)-propanamida EJ-01 2 N-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)-fenil)propanamida EJ-02 3 N-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofenN)tiazol-5-N)metN)-2-(3-fluoro-4-(metNsulfonamidometN) fenil)propanamida EJ-03 4 N-((2-(ferc-butN)-4-(m-tolN)tiazol-5-N)metN)-2-(3-fluoro-4-(metNsulfonamidometN)-fenN) propanamida EJ-04 5 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)-metil)-fenil)propanamida EJ-05 6 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)-metil)-fenil)propanamida EJ-06 7 N-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofenN)tiazol-5-N)metN)-2-(3-fluoro-4-(hidroximetN)-fenN) propanamida EJ-07 8 N-((2-(ferc-butN)-4-(m-tolN)tiazol-5-N)metN)-2-(3-fluoro-4-(hidroximetN) fenil)-propanamida EJ-08 9 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil) propanamida EJ-09 10 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil) propanamida EJ-10
11 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil) etil)piridin-3-il)propanamida EJ-11
12 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil) etil)piridin-3- EJ-12 il)propanamida
13 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)-amino) piridin-3-il)propanamida EJ-13 14 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)-pirid in-3-il)propanamida EJ-14 N-(4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)-piridin-3-il)propanamida
15 EJ-15 (enantiomero 1 )
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)-piridin-3-il)propanamida
16 (enantiomero 2 ) EJ-16 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil) amino)-piridin-3-il)propanamida 17 EJ-17 (enantiomero 1 )
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil) amino)-piridin-3-il)propanamida 18 (enantiomero 2 ) EJ-18 19 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)- piridin-3-il)propanamida EJ-19 N-((4-(3-clorofenil)-2-(tnfluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)-piridin-3-il)propanamida 20 EJ-20 (enantiomero 1 )
21 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)- piridin-3-il)propanamida EJ-21
22 N-((4-(3-clorofenil)-2-(tnfluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)-piridin-3-il)propanamida ej 22 (enantiomero 2 )
23 N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((sulfamoilamino) ej 23 metil)fenil)propanamida
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((sulfamoilamino) metil)fenil)propanamida EJ-24 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)oxazol-5-N)metN)-3-(6-(hidroximetN)piridm-3-N)-urea EJ-25 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-(hidroximetN)piridm-3-N)-urea EJ-26 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il) urea EJ-27 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il) urea EJ-28 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(2-metoxipirimidin-5-N)urea EJ-29 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)-pirid in-3-il)urea EJ-30 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)- piridin-3-il)urea EJ-31 1-((4-(3-dorofeml)-2-(trifluorometN)oxazol-5-N)metN)-3-(6-(3-hidroxiazetidm-1-N)piridin-3-N)urea EJ-32 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)urea EJ-33 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il) urea EJ-34 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)oxazol-5-N)metN)-3-(6-(2-hidroxietil)piridm-3-N)-urea EJ-35 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-N)-urea EJ-36 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il) urea EJ-37 N-(4-(3-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)oxazol-5-N)metN)ureido)bendl)metano-sulfonamida EJ-38 N-(4-(3-((2-(ferc-butN)-4-(3-fluorofeml)tiazol-5-N)metN)ureido)bendl)metano-sulfonamida EJ-39 1-(((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)oxazol-5-N)metN)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-N)urea EJ-40 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridm-3-N)urea EJ-41 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il) urea EJ-42 1-((4-(3-dorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il) urea EJ-43 N-((5-(3-dorofenil)-2-(tercbutil)oxazol-4-il)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil) urea EJ-44 N-((5-(3-dorofenil)-2-(tercbutil)tiazol-5-il)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil) urea EJ-45 diclorhidrato de 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofenN)oxazol-5-N)metN)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metN)-piridin-3- EJ-46 il)urea
diclorhidrato de 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-((2-hidroxietoxi)-metN)-piridm-3-il)urea EJ-47 diclorhidrato de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)-metil) piridin-EJ-48 3-il)urea
diclorhidrato de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)-metil) piridin-3- EJ-49 il)urea
1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-N)-3-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)urea EJ-50 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-mden-4-N)urea EJ-51 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(isoquinoNn-6-N)urea EJ-52 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(quinoNn-5-N)urea EJ-53 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-N) urea EJ-54 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-mden-5-N)urea EJ-55 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(isoquinoNn-5-N)urea EJ-56 N-(4-(3-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)ureido)-2-fluorobendl)-metanosulfonamida EJ-57 N-(4-(3-((2-(ferc-butN)-4-(m-toNl)tiazol-5-N)metN)ureido)-2-fluorobendl)metano-sulfonamida EJ-58 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetN)-feml)urea EJ-59 1-((2-(ferc-butN)-4-(m-toNl)tiazol-5-N)metN)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetN)feml)urea EJ-60 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(3-metoxipiridin-4-N)urea EJ-61 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(pirimidin-5-N)urea EJ-62 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(5-metNpiridin-2-N)urea EJ-63 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(piridin-4-N)urea EJ-64 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(piridin-2-N)urea EJ-65 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metil)-3-(piridin-3-N)urea EJ-66 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(3-metNpiridin-4-N)urea EJ-67 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(2-metNpiridin-4-N)urea EJ-68 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-fluoropiridm-3-N)urea EJ-69 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(6-metNpiridin-3-N)urea EJ-70 1-((2-(ferc-butN)-4-(3-dorofeml)tiazol-5-N)metN)-3-(2-metNpirimidin-5-N)urea EJ-71 en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable del mismo.
Adicionalmente, puede darse preferencia a los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, que provocan un desplazamiento del 50 % de la capsaicina, presente a una concentracion de 100 nM, en un ensayo FLIPR con celulas CHO K1 que se transfectaron con el gen de VR1 humano en una concentracion menor que 2000 nM, preferentemente menor que 1000, de forma particularmente preferente menor que 300 nM, de forma muy particularmente preferente menor que 100 nM, incluso mas preferentemente menor que 75 nM, adicionalmente, preferentemente menor que 50 nM, muy preferentemente menor que 10 nM. En el procedimiento, la entrada de Ca2+ se cuantifica en el ensayo FLIPR con la ayuda de un colorante sensible a Ca2+ (tipo Fluo-4, Molecular Probes Europe BV, Leiden, Pafses Bajos) en un lector de placas para la obtencion de imagenes por fluorescencia (FLIPR, Molecular Devices, Sunnyvale, EE.UU.), como se describe en lo sucesivo en el presente documento.
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la invencion y los estereoisomeros correspondientes, y tambien los respectivos acidos, bases, sales y solvatos correspondientes son seguros desde el punto de vista toxicologico y, por lo tanto, son adecuados como principios farmaceuticos activos en composiciones farmaceuticas.
En un segundo aspecto de la invencion, por lo tanto, la invencion se refiere adicionalmente a una composicion farmaceutica que contiene al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion, en cada caso, si es apropiado, en forma de uno de sus estereoisomeros puros, en particular enantiomeros o diastereomeros, sus racematos o en forma de una mezcla de estereoisomeros, en particular los enantiomeros y/o diastereomeros, en cualquier relacion deseada de mezcla, o respectivamente en forma de una sal correspondiente, o respectivamente en forma de un solvato correspondiente, y tambien, si es apropiado, uno o mas auxiliares farmaceuticamente compatibles.
Estas composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son adecuadas en particular para la regulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1), preferentemente para la inhibicion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o para la estimulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1), es decir, ejercen un efecto agonista o antagonista. Asimismo, las composiciones farmaceuticas de acuerdo con la invencion son preferentemente adecuadas para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades que estan mediados, al menos en parte, por receptores de vainilloide 1. La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para la administracion a adultos y ninos, incluyendo ninos pequenos y bebes. La composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion puede encontrarse como una forma farmaceutica lfquida, semisolida o solida, por ejemplo, en forma de soluciones para inyeccion, gotas, zumos, jarabes, pulverizadores, suspensiones, comprimidos, parches, capsulas, tiritas, supositorios, pomadas, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma multiparticulada, por ejemplo, en forma de bolitas o granulos, si es apropiado, prensada en comprimidos, decantados en capsulas o suspendidos en un lfquido, y tambien administrarse como tales.
En una realizacion preferente del segundo aspecto de la invencion, la composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion es adecuada para el tratamiento y/o la profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico y dolor visceral.
En un tercer aspecto de la invencion, la presente invencion se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para su uso en la regulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1 / TRPV1), preferentemente para su uso en la inhibicion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o la estimulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1).
Por lo tanto, la presente invencion se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion y tambien para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que estan mediados, al menos en parte, por receptores de vainilloide 1.
En particular, por lo tanto, la presente invencion se refiere adicionalmente a un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor visceral y dolor articular; hiperalgesia; alodinia; causalgia; migrana; depresion; afeccion nerviosa; dano axonico; enfermedades neurodegenerativas, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en esclerosis multiple, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; disfunciones cognitivas, preferentemente, estados de deficiencia cognitiva, en particular, preferentemente trastornos de la memoria; epilepsia; enfermedades respiratorias, preferentemente seleccionadas del grupo que consiste en asma, bronquitis e inflamacion pulmonar; tos; incontinencia urinaria; vejiga hiperactiva (VHA); trastornos y/o lesiones del tubo gastrointestinal; ulceras duodenales; ulceras gastricas; srndrome del intestino irritable; ictus; irritaciones oculares; irritaciones cutaneas; enfermedades neuroticas cutaneas; enfermedades alergicas cutaneas; psoriasis; vitiligo; herpes simple; inflamaciones, preferentemente inflamaciones del intestino, los ojos, la vejiga, la piel o la membrana mucosa nasal; diarrea; prurito; osteoporosis; artritis; osteoartritis; enfermedades reumaticas; trastornos de la conducta alimentaria, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en bulimia, caquexia, anorexia y obesidad; dependencia de medicamentos; abuso de medicamentos; srntomas de abstinencia en la dependencia de medicamentos; desarrollo de tolerancia a medicamentos, preferentemente a opioideos naturales o sinteticos; drogodependendencia; abuso de drogas; smtomas de abstinencia en la drogodependencia; alcoholismo; abuso de bebidas alcoholicas y smtomas de abstinencia en el alcoholismo; para la diuresis; para la antinatriuresis; para influir en el sistema cardiovascular; para aumentar el estado de alerta; para el tratamiento de heridas y/o quemaduras; para el tratamiento de nervios seccionados; para el aumento de la libido; para modular la actividad del movimiento; para la ansiolisis; para anestesia local y/o para inhibir efectos secundarios no deseados, preferentemente seleccionados del grupo que consiste en hipotermia, hipertension y broncoconstriccion, desencadenados por la administracion de agonistas del receptor de vainilloide 1 (receptor VR1/TRPV1).
Una realizacion preferente del tercer aspecto de la invencion es un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion para su uso en la profilaxis y/o el tratamiento del dolor, preferentemente del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico y dolor visceral.
En un cuarto aspecto de la invencion, la presente invencion se refiere adicionalmente al uso de al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la presente invencion, para la preparacion de una composicion farmaceutica para la profilaxis y/o el tratamiento de trastornos y/o enfermedades que estan mediadas, al menos en parte, por receptores de vainilloide 1.
Un quinto aspecto de la presente invencion es un compuesto para su uso en un metodo para la regulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1/t RpV1), preferentemente para la inhibicion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1) y/o para la estimulacion del receptor de vainilloide 1-(VR1/TRPV1), y, adicionalmente, un metodo de tratamiento y/o profilaxis de trastornos y/o enfermedades, que estan mediados, al menos en parte, por receptores de vainilloide 1, en un mairnfero, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion al mam^era.
Una realizacion preferente del quinto aspecto de la invencion es, por tanto, un compuesto para su uso en un metodo de tratamiento y/o profilaxis del dolor, preferentemente del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor visceral y dolor articular, que comprende administrar una cantidad eficaz de al menos un compuesto de acuerdo con el primer aspecto de la invencion al mamffero.
La eficacia contra el dolor se puede demostrar, por ejemplo, en el modelo Bennett o Chung (Bennett, G.J. y Xie, Y.K., Pain 1988, 33(1), 87-107; Kim, S.H. y Chung, J.M., Pain 1992, 50(3), 355-363), por experimentos de retirada de la cola (por ejemplo, D'Amour y Smith, J. Pharm. Exp. Ther. 1941,72, 74-79) o por la prueba de formalina (por ejemplo, D. Dubuisson et al., Pain 1977, 4, 161-174).
Ejemplos
La indicacion "equivalentes" ("eq." o "eq" o "equiv." o "equiv") significa equivalentes molares, "TA" o "ta" significa temperatura ambiente (23 ± 7 °C), "M" son indicaciones de concentracion en mol/l, "ac." significa acuoso, "sol." significa solucion.
Abreviaturas adicionales: conc.: concentrado; DBU: 1,8-Diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno; DCM: diclorometano; DIBAL: hidruro de diisobutilaluminio; DMAP: 4-dimetilaminopiridina; DMS: sulfuro de dimetilo; DMF: dimetilformamida; DPPA: difenilfosforilazida; EDCI: clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; Et2O: eter diefflico; EtOAc: acetato de etilo; EtOH: etanol; h: hora(s); HOBt: hidroxibenzotriazol; KOtBu: terc-butanolato potasico; LAH: hidruro de litio y aluminio; MeOH: metanol; MCPBA: acido m-cloroperbenzoico; min: minutos; PE: eter de petroleo; PPh3: trifenilfosfina; MR: mezcla de reaccion; sat.: saturado; TBDMSCI: cloruro de terc-butildimetilsililo; TEA: trietilamina; TFA: acido trifluoroacetico; THF: tetrahidrofurano; TLC: cromatograffa de capa fina.
Los rendimientos de los compuestos preparados no se optimizaron. Todas las temperaturas estan sin corregir. Todos los materiales de partida que no se describen expffcitamente estaban disponibles en el mercado (los detalles de los proveedores, tales como por ejemplo Acros, Avocado, Aldrich, Apollo, Bachem, Fluka, FluoroChem, Lancaster, Manchester Organics, MatrixScientific, Maybridge, Merck, Rovathin, Sigma, TCI, Oakwood, etc. pueden encontrarse en la Base de Datos de Productos Qmmicos disponible Symyx® de MDL, San Ramon, Estados Unidos o la Base de Datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o la smtesis de los mismos ya se ha descrito con precision en las referencias especializadas (pueden encontrarse directrices experimentales en la Base de Datos Reaxys® de Elsevier, Amsterdam, Pafses Bajos o la Base de Datos SciFinder® de la ACS, Washington DC, EE.UU., respectivamente, por ejemplo) o puede prepararse usando los metodos convencionales conocidos para el experto en la materia.
La fase estacionaria usada para la cromatograffa columna fue gel de sflice 60 (0,04 - 0,063 mm) de E. Merck, Darmstadt. Las proporciones de mezcla de los disolventes o eluyentes para cromatograffa se especifican en v/v. Todos los productos intermedios y compuestos ejemplares se caracterizaron anaffticamente por medio de espectroscopia de RMN 1H. Ademas, se realizaron ensayos de espectrometna de masas (EM, m/z para [M+H]+) para todos los compuestos ejemplares y productos intermedios seleccionados.
Smtesis de Compuestos Ejemplares
En general, los 5-metilamino azoles INT-10 pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1. En resumen, las tioamidas INT-2a,b requeridas para la smtesis de tiazol pueden prepararse haciendo reaccionar las amidas correspondientes INT-1a,b con reactivo de Lawesson.
Se hace reaccionar feniletanona (INT-3) con carbonato de dimetilo (4) para producir 3-oxopropanoatos (INT-5). La oxidacion de INT-5 con peryodinano de Dess-Martin en presencia de p-TsOH da lugar a 3-oxo-2-(tosiloxi)propanoatos de metilo (INT-6). La reaccion de INT-6 con las amidas INT-1 o tioamidas INT-2 dio como resultado los oxazoles INT-7a,b-i y los tiazoles INT-7-ab-ii, respectivamente. La reduccion de diversos INT-7 con LiAlH4 produce los alcoholes INT-8, que pueden convertirse en las azidas INT-9. Por ultimo, La reduccion de Staudinger con TPP en THF acuoso produce los 5-metilamino azoles INT-10, que se aislaron en forma de sus clorhidratos
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Síntesis de clorhidratos de azol metalamina INT-10
Síntesis de clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanamina (INT-10a-ii) Smtesis de 2,2-dimetilpropanotioamida (INT-2a)
A una solucion agitada de pivalamida (INT-1a, 5,0 g, 49,43 mmol, 1,0 equiv.) en THF (150 ml) se anadieron reactivos de Lawesson (29,9 g, 74,1 mmol, 1,5 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a 70 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con Et2O (30 ml) y se lavo con una solucion de NaHCO3 (30 ml), la capa organica se seco sobre MgSO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se lavo con hexano (25 ml) para obtener 2,2-dimetilpropanotioamida (INT-2a, 4,0 g, 70 %) que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,6
Sintesis de 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (INT-5a)
A una suspension agitada de NaH (170 mg, 7,11 mmol, 1,1 equiv.) en THF (30 ml) a 0 °C se añadió 1-(3-clorofenil)etanona (INT-3a, 1,00 g, 6,46 mmol, 1,0 equiv.), seguido de carbonato de dimetilo (4, 1,17 g, 12,9 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se inactive con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAC (20 ml), la capa organica se seco sobre Na2SO4, se filtro y se evaporo para obtener 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (INT-5a, 700 mg, 73 %) que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:2)
Sintesis de 3-(3-clorofenil)-3-oxo-2-(tosiloxi)propanoato de metilo (INT-6a)
A una solucion agitada de DMP (6,2 g, 14,1 mmol, 1,5 equiv.) en ACN (20 ml) se p a-TñsaOdiHó (3,57 g, 18,8 mmol, 2.0 equiv.), seguido de 3-(3-clorofenil)-3-oxopropanoato de metilo (5, 2,0 g, 9,4 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reaccion calento a reflujo durante 6 h. La mezcla de reaccion se filtro, el filtrado se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (70 ml). La capa organica se lavo con una solucion de NaHCO3 (30 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se concentro y el material en bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna de gel de sffice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluyente para obtener 3-(3-clorofenil)-3-oxo-2-(tosiloxi)propanoato de metilo (INT-6a, 1.0 g, 28 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,55
Sintesis de 2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metilo (INT-7a-ii)
A una solucion agitada de metil 3-(3-clorofenil)-3-oxo-2-(tosiloxi) (INT-6, 1,0 g, 2,6 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (10 ml) se añadió 2,2-dimetilpropanotioamida (INT-2a, 0,367 g, 3,1 mmol, 1,2 equiv.) y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el material en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluyente para obtener 2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metilo (INT-7a-ii, 0,450 g, 55 %). Sistema de TlC: PE (2:3), Fr: 0,55
Sintesis de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanol (INT-8a-ii)
A una solucion agitada de 2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-carboxilato de metilo (INT-7a-ii, 450 mg, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se añadió LiAlH4 (0,055 g, 1,4 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con MeOH (2 ml), se filtro a traves de una capa de celite y se concentro a presion reducida para obtener (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanol (INT-8a-ii, 400 mg, 90 %) en forma de un ffquido incoloro, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,4
Sintesis de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii)
A una solucion agitada de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanol (INT-8a-ii, 400 mg, 1,36 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se añadió DBU (620 mg, 4,08 mmol, 3,0 equiv.), seguido de DPPA (748 mg, 2,72 mmol, 2,0equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y se diluyo con EtOAc (20 ml), se lavo con agua (30 ml), se seco sorbe Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sffice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluyente para obtener 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii, 400 mg, 90 %) en forma de un ffquido de color amarillo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Fr: 0,6
Sintesis de clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanamina (INT-10a-ii)
A una solucion agitada de 5-(azidometil)-2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol (INT-9a-ii, 400 mg, 1,3 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se añadi TóPP (685 mg, 2,6 mmol, 2,0 equiv.), seguido de agua (1,0 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se concentro y el material en bruto resultante se disolvio en tolueno (10 ml) y se extrajo con HCl 2 N (2 x 10 ml). La capa acuosa se basifico con NaOH 2 N y se extrajo con eter (3 x 10 ml). Las capas organicas se secaron sobre Na2SO4 y se aña HdiCóI en eter para obtener clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metanamina (INT-10a-ii, 300 mg, 80 %) en forma de un solido de color blanco. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,4
Los siguientes clorhidratos de azol metilamina INT-10 se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos anteriormente.
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Los clorhidratos INT-10 podnan convertirse en las azol amidas mediante acoplamiento con los acidos INT-11 en presencia de EDCI HCI (Esquema 2).
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Los ácidos INT-10 usados en esta invención se resumen en la Tabla 2.
Tabla 2: Lista de acidos
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Sintesis de acido 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoico (INT -11a)
Sfntesis de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de KOtBu (1,5 g, 7 mmol, 2 equiv.) en DMF (10 ml) se g aoñtaadi aó gota una solucion de 1-fluoro-2-nitrobenceno (1,0 g, 7,00 mmol, 1 equiv.) y 2-cloropropanoato de etilo (0,952 g, 7,00 mmol, 1 equiv.) a 0 °C. La mezcla se agito durante 30 min a 0 °C. La mezcla de reaccion se inactivo con HCl 1 N y se extrajo con Et2O, se seco (MgSO4) y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:19) para obtener 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (800 mg, 47 %), sistema: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,25
Sfntesis de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (0,80 g, 3,3 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) se añadió Pd al 10 %/C (0,2 g) y se agito adicionalmente en una atmosfera de hidrogeno a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se concentro a presion reducida para obtener 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etilo (0,62 g, 88 %) en forma de un lfquido de color pardo palido. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Fr: 0,2
Sfntesis de 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etilo (0,12 g, 0,56 mmol, 1,0 equiv.) y en HCl conc. (3 ml) se añadió NaNO2 (0,078 g, 1,1 mmol, 2 equiv.) en agua (5 ml) y se agito a -5 °C durante 30 min. Despues, se anadio Kl (0,466 g, 2,80 mmol, 5 equiv.), I2 (0,576 g, 2,20 mmol, 4 equiv.) en agua (5 ml) y se agito a la misma temperatura durante 30 min mas. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion de NaOCl, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo (0,3 g, 43 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,5.
Sfntesis de 2-(3-fluoro-4-vinilfenil)propanoato de etilo
Se suspendieron LiCI (490 mg, 11,6 mmol, 1,5 equiv.), Pd (PPh3)4 (444 mg, 0,38 mmol, 0,05 equiv.), en DMF (10 ml) y se purgo gas de argon en la solucion durante 15 min. Se anadieron el tributilvinilestano (3,6 g, 11,6 mmol, y 1,5 equiv.) y 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo y se calentaron a 55 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite y se lavo con EtOAc. La capa organica se lavo con agua, se seco y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando EtOAc al 10 % en EP como eluyente para obtener 2-(3-fluoro-4-vinilfenil)propanoato de etilo (1,1 g, 64 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,5
Sfntesis de 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(3-fluoro-4-vinilfenil)propanoato de etilo (150 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv.) en THF (2,5 ml) se añadió BH3-DMS (0,18 ml, 1,6 mmol, 1,78 equiv.) a 0 °C y se agito a TA durante 1 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se anadieron NaOH 1 N (3 ml) y H2O2 al 30 % (2 ml) y se agitaron durante 30 min y a TA durante 30 min mas, y se extrajo con EtOAc, se seco sobre Na2SO4 y se concentro para obtener 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoato etil (240 mg en bruto). Este marial en bruto se purifico por cromatograffa en columna usando gel de sffice 100-200 y EtOAc al 20 % en EP como eluyente para obtener 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)-fenil)propanoato de etilo (100 mg, 46 %) en forma de un ffquido incoloro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:8), Fr: 0,25
Sfntesis de acido 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoico (INT-11a)
A una solucion agitada de 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoato de etilo (0,4 g, 1,6 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH y H2O (6 ml, 1:1) se LiOHH a2Oña (d3i4ó9 mg, 8,3 mmol, 5,0 equiv.) y se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro y se acidifico con HCl 2 N para obtener acido 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)-propanoico (INT-10a, 150 mg, 42 %) en forma de un ffquido incoloro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,2
Sfntesis de acido 2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanoico (INT-11d)
Sfntesis de (4-bromo-2-fluorofenil)metanol
A una solucion agitada de 4-bromo-2-fluoro benzaldetffdo (15 g, 79,4 mmol) en MeOH (100 ml) a de -5 °C a 0 °C se anadio en porciones NaBH4 (6,0 g, 9 mmol) y se agito a TA durante 1 h hasta que el material de partida se consumio por completo, segun se demostro mediante analisis de TLC. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua enfriada con hielo (100 ml) y se concentro a presion reducida. El residuo obtenido en la concentracion se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y se separo. La capa de EtOAc se lavo con salmuera (50 ml), se seco sobre NaSO4 anhidro, se filtro y se concentro para proporcionar (4-bromo-2-fluorofenil)metanol (29 g, de 2 lotes cada uno de 15 g de 4-bromo-2-fluoro benzaldetffdo, 95 %) en forma de un aceite incoloro. Sistema de TLC: EtOAc:PE (3:7), Fr: 0,3
Sfntesis de ((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano
Una solucion agitada de 4-bromo-2-fluoro benzaldetffdo (49 g, 239 mmol, 1 equiv.) en DCM (400 ml) se trato con imidazol (32,5 g, 478 mmol, 2 equiv.), seguido de cloruro de TBDMS (39,6 g, 263 mmol, 1,1 equiv.). La solucion resultante se agito a TA durante 1 h, se inactivo con agua (100 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 100 ml). La capa organica combinada se lavo con salmuera (100 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro. El residuo tras la purificacion por cromatograffa en columna (gel de sffice 100-200, EtOAc/PE; 10:90) proporciono ((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (53 g, 70 %) en forma de un ffquido de color pardo. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,6
Sfntesis de terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)dimetilsilano
Una solucion agitada de ((4-bromo-2-fluorobencil)oxi)(terc-butil)dimetilsilano (1,2 g, 3,7 mmol, 1 equiv.) en 1,4-dioxano (10 ml) se trato con bis-pinacolato diboro (1,05 g, 4,15 mmol, 1,1 equiv.) y KOAc (0,74 g, 7,5 mmol, 2 equiv.) a TA. La mezcla de reaccion se purgo con Ar durante 20 min. Despues, se Pd(PPh3)2Cl2 (0,26 g, 0,37 mmol, 0,1 e aqñuaivd.)ió y la mezcla de reaccion se purgo de nuevo con Ar durante 15 min mas. La mezcla de reaccion se calento a 100 °C durante 3 h hasta el consumo completo del material de partida, segun se demostro mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se concentro y el compuesto en bruto obtenido se purifico por cromatograffa en columna (malla 60-120) usando PE como eluyente para proporcionar terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)dimetilsilano (1 g, 74 %;) en forma de un aceite de color amarillo palido. Sistema de disolventes de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,7
Sfntesis de 2-bromoacrilato de bencilo
Una suspension de acido 2-bromoacnlico (25,0 g, 167 mmol), BnBr (21,8 ml, 183 mmol) y K2CO3 (46 g, 0,33 mol) en acetonitrilo (250 ml) se agito a 80 °C durante 3 h hasta el consumo completo del material de partida, segun se demostro mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro. El compuesto en bruto obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 100-200) usando EtOAc/PE (5:95) como eluyente para proporcionar 2-bromoacrilato de bencilo (22 g, 53 %) en forma de un lfquido de color amarillo. (Sistema de disolventes de TLC:
EtOAc/PE (5:95), Fr: 0,7
Sfntesis de 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo
Una suspension de terc-butil((2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)bencil)oxi)dimetilsilano (500 mg, 1,36 mmol, 1 equiv.), Cs2CO3 (1,3 g, 4,1 mmol, 3 equiv.) en DMF (5 ml) se desoxigeno purgando con Ar durante 30 min a TA. Se aña Pddió(dppf)Cl2 (55,6 mg, 0,068 mmol, 0,04 equiv.) y se continuo purgando. Despues de 10 min, se anadio 2-bromoacrilato de bencilo (497 mg, 2,05 mmol, 1,5 equiv.) y se agito a 100 °C durante 2 h hasta el consumo completo de boronato, segun se demostro mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se diluyo con EtOAc (10 ml), se filtro a traves de celite y se lavo con EtOAc (20 ml). El filtrado combinado se lavo con agua (3 x 20 ml) y salmuera (50 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro, se filtro y se concentro. El compuesto en bruto obtenido se purifico por cromatograffa en columna (gel de sflice malla 100-200) usando EtOAc al 5 % en EP como eluyente para proporcionar 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo (200 mg, 42 %) en forma de un aceite de color pardo palido. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,65
Sfntesis de acido 2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanoico (INT-11d)
Una suspension de 2-(4-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)-3-fluorofenil)acrilato de bencilo (20 mg, 0,050 mmol), Pd(OH)2 al 10 % (4 mg) y Pd al 10 %-C (4 mg) en EtOH (1 ml) se hidrogeno (presion de globo) a TA durante 16 h hasta el consumo completo del material de partida, segun se demostro mediante analisis de TLC. La mezcla de reaccion se filtro a traves de Celite, se lavo con MeOH (2 x 10 ml). El filtrado combinado se concentro y el compuesto en bruto obtenido se purifico disolviendo en EtOAc (20 ml) y se agito con una solucion ac. al 10 % de NaHCO3 (15 ml). La capa de EtOAc se separo; la capa ac. se acidifico con una solucion ac. de acido cffrico (pH 5) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml). Las capas de EtOAc combinadas se lavaron con agua (15 ml) y salmuera (15 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron para proporcionar acido 2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanoico (INT-11d, 6,7 mg, 69 %; aceite incoloro). Sistema de disolventes de TLC: EtOAc/PE (6:4), Fr: 0,2
Sfntesis de acido 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)propanoico (lNT-11e)
Sfntesis de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol
A una solucion agitada de 1,4-dibromobenceno (5,00 g, 21,4 mmol) en THF (40 ml) a -78 °C se anadio n-BuLi (8,5 ml, 21.4 mmol, solucion 2,5 M en hexano), se agito durante 30 min y se una solucion de oxetan-3-ona (1,25 ml, añadió 21.4 mmol) en THF (10 ml) durante un periodo de 15 min. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar a TA y se agito durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C, se inactivo con una solucion ac. de NH4Cl, se diluyo con agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:9) como eluyente para obtener 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (3,0 g, 60 %).
Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:4), Fr: 0,2
Sfntesis de 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol
A una solucion desgasificada de 3-(4-bromofenil)oxetan-3-ol (0,500 g, 2,20 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,61 g, 2,41 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en una atmosfera de Ar se KOAc (0,65 g, 6,60 mmol), seguido d aeñ caodmióplejo de PdCl2(dppf)DCM (0,09 g, 0,11 mmol) y se desgasifico durante 30 min. La mezcla de reaccion resultante se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el material en bruto se trituro con EtOAc/PE (3:7), se filtro en caliente a traves de una capa de alumina neutra y se evaporo para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se trituro con pentano, se filtro y se seco al vacfo para obtener 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (0,42 g, 70 %). Sistema de TLC: EtOAc/hexano (1:1), Fr: 0,4
Sfntesis de 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)acrilato de bencilo
A una solucion desgasificada de carbonato de cesio (0,94 g, 2,9 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), agua (1 ml) en una atmosfera de Ar se 2-brom aoñaacdriiólato de bencilo (0,35 g, 1,5 mmol, sfntesis: vease anteriormente), 3-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)oxetan-3-ol (0,40 g, 1,5 mmol), seguido de Pd(PPh3)4 (0,085 g, 0,073 mmol), se desgasifico durante 30 min y se calento a 100 °C durante 4 h. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el material en bruto se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo el disolvente para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (3:7) como eluyente para obtener 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)acrilato de bencilo (0,36 g, ~80 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3
Sintesis de acido 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)propanoico (INT-11e)
Una solucion de 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)acrilato de bencilo (0,35 g, 1,1 mmol) en EtOH (5 ml) se hidrogeno en una atmosfera de globo de hidrogeno con Pd al 10 %/C (70 mg) a TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, se lavo con EtOH y el disolvente se evaporo a presion reducida. El residuo se seco al vado para obtener acido 2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)propanoico en bruto (INT-11e, 0,25 g) que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: 100 % de EtOAc, Fr: 0,05
Sintesis de acido 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)propanoico (INT-11f)
Sintesis de 5-bromo-3-fluoro-2-vinilpiridina
A una solucion desgasificada de 2,5-dibromo-3-fluoropiridina (0,500 g, 1,97 mmol), tributil(vinil)estano (0,70 ml, 2,4 mmol) en DMF anhidra (5 ml) en una atmosfera de Ar se LiCI (0,12 g, 2,95 mmol), seguid aoñ daedió Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,098 mmol). La mezcla se desgasifico durante 30 min y se calento a 60 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con Et2O (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc al 2 %/PE como eluyente para obtener 5-bromo-3-fluoro-2-vinilpiridina en bruto (0,30 g), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,8
Sintesis de 5-bromo-3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)piridina
A una solucion agitada de 5-bromo-3-fluoro-2-vinilpiridina (0,30 g, 1,5 mmol) en EtOH (5 ml) se anadio metanosulfinato sodico (0,46 g, 4,5 mmol), seguido de acido trifluoroacetico (0,33 ml, 4,5 mmol) y se calento a 60 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se enfrio, se diluyo con agua (10 ml) y se basifico con NaHCO3 al 10 %, se extrajo con DCM (2 x 25 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se trituro con pentano, se filtro y se seco al vado para obtener 5-bromo-3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)piridina (130 mg, 23 % en 2 etapas). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,3
Sintesis de 3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina. A una solucion desgasificada de 5-bromo-3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)piridina (0,25 g, 0,89 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,23 g, 0,89 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en una atmosfera de Ar se KOAc (0,26 g, 2,7 mmol), seguido d aeñ caodmióplejo de PdCb(dppf).DCM (0,075 g, 0,089 mmol). La mezcla de reaccion se desgasifico durante 30 min y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el material en bruto se trituro con EtOAc/PE (3:7), se filtro a traves de una capa de alumina neutra y se evaporo. El producto en bruto se trituro con pentano, se filtro el solido y se seco al vado para obtener 3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,15 g, 51 %). Sistema de TLC: EtOAc/hexano (3:7), Fr: 0,05
Sintesis de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)acrilato de bencilo
A una solucion desgasificada de carbonato de cesio (0,54 g, 1,7 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) en una atmosfera de Ar se 2-brom añoaadciróilato de bencilo (0,20 g, 0,83 mmol, sintesis: vease anteriormente), 3-fluoro-2-(2-(metilsulfonil)etil)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,30 g, 0,91 mmol) seguido de Pd(PPh3)4 (0,050 g, 0,040 mmol), se desgasifico durante 30 min y se calento a 100 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite, el disolvente se evaporo a presion reducida y el material en bruto se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:1) como eluyente para obtener 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)acrilato de bencilo (0,21 g, 70 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,2
Sintesis de acido 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)propanoico (INT-11f)
Una solucion de 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)acrilato (0,20 g, 0,55 mmol), Pd al 10 %/C (50 mg) en EtOH (5 ml) se hidrogeno en una atmosfera de globo de hidrogeno a TA durante 3 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, se lavo con EtOH y el disolvente se evaporo a presion reducida y se seco al vado para obtener acido 2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)propanoico en bruto (INT-11f, 0,10 g). El compuesto se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,05
Sintesis de acido 2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il)propanoico (INT-11h)
Sintesis de 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de etilo
Se añadió cloruro de tionilo (50,0 ml, 655 mmol) a una solucion agitada de acido 2,6-dicloro-5-fluoro-3-nicotmico (55,0 g, 262 mmol) en EtOH (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA. Se evaporo EtOH al vado; el compuesto en bruto se disolvio en una solucion sat. de NaHCO3 (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 2,6-dicloro-5-fluoronicotinato de etilo (61 g, 98 %) en forma de un aceite de color pardo claro, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,6).
Sfntesis de 2-(6-cloro-5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo
Se añadió gota a gota malonato de dietilo (48,0 ml, 311 mmol) a una suspension de NaH (al 60 % en aceite mineral; 10,3 g, 259 mmol) en DMF (150 ml) a 0 °C, se agito TA durante 1 h. Una solucion de 2,6-dicloro-5-fluoro-nicotinato de etilo (62,0 g, 259. mmol) en DMF (100 ml) se a 0 °C y el conjunto se agit aoña ad 5ió0 °C durante 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion sat. de NH4Cl (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa organica combinada se lavo sucesivamente con agua, salmuera (200 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar un compuesto en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo EtOAc al 5 % en EP para dar 2-(6-cloro-5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo (90,0 g, 96 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Sistema de TlC: EtOAc/PE (1:9); Fr: 0,4
Sfntesis de 2-(5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo
Se añadió hidroxido de paladio al 10 % (9,0 g) a una solucion desgasificada de 2-(6-cloro-5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo (90,0 g, 249 mmol) y trietilamina (70,0 ml, 499 mmol) en EtOH (450 ml) a TA. La mezcla de reaccion se hidrogeno a TA y 0,14 MPa (20 psi) durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite, se lavo con exceso de EtOH, se concentro para dar un compuesto en bruto, que se disolvio en agua y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La capa organica combinada se lavo con agua (100 ml) y salmuera (50 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar 2-(5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo (80,0 g, 98 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,4)
Sfntesis de clorhidrato del acido 5-fluoro-6-metilnicotfnico
Se añadió HCl conc. (400 ml) a 2-(5-(etoxicarbonil)-3-fluoropiridin-2-il)malonato de dietilo (80,0 g, 245 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 120 °C durante 24 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA y la capa acuosa se evaporo a presion reducida, se seco azeotropicamente con tolueno para dar clorhidrato del acido 5-fluoro-6-metil-nicotmico (45 g, 96 %) en forma de un solido de color amarillo claro. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,5
Sfntesis de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etilo
Se añadió cloruro de tionilo (53,0 ml, 711 mmoles) a una solucion agitada de clorhidrato del acido 5-fluoro-6-metilnicotmico (45,0 g, 237 mmol) en EtOH (250 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 16 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se evaporo EtOH, el compuesto en bruto se disolvio en una solucion sat. de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar 5-fluoro-6-metilnicotinato de etilo (40,0 g, 92 %) en forma de un aceite de color pardo claro, que se uso a continuacion sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,6
Sfntesis de (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metanol
Se añadió NaBH4 (24,9 g, 655,73 mmoles) a una solucion agitada de 5-fluoro-6-metilnicotinato de etilo (40,0 g, 219 mmol) en EtOH (400 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a TA durante 16 h, se evaporo EtOH, el compuesto en bruto se disolvio en agua (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metanol (30 g, 96 %) en forma de un aceite de color pardo claro, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,2
Sfntesis de 5-(clorometil)-3-fluoro-2-metilpiridina
Se añadió cloruro de tionilo (150 ml) a (5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)metanol (30,0 g, 213 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 6 h. Se evaporo cloruro de tionilo al vado; el residuo se disolvio en una solucion sat. de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar 5-(cloro-metil)-3-fluoro-2-metilpiridina (28 g, 82 %) en forma de un aceite de color pardo, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,5
Sfntesis de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetonitrilo
Se añadió cianuro sodico (18,0 g, 352 mmoles) a una solucion agitada de 5-(clorometil)-3-fluoro-2-metilpiridina (28,0 g, 176 mmol) en una mezcla de EtOH/agua (200/20 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 6 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se inactivo con agua enfriada con hielo (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (300 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetonitrilo en bruto (24,0 g, 90 %) en forma de un aceite de color pardo, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,35
Sfntesis de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetato de metilo
Se añadió cloruro de trimetilsililo (100 ml, 800 mmol) a una solucion agitada de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetonitrilo (24,0 g, 160 mmol) en MeOH (300 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 90 °C durante 8 h en un tubo cerrado hermeticamente. La mezcla de reaccion se enfrio a TA. Se evaporo MeOH; el compuesto en bruto se disolvio en una solucion sat. de NaHCO3 (200 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un material en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo con EtOAc al 20 % en EP para obtener 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetato de metilo (22,0 g, 75 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,50)
Sfntesis de 2-( 5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)propanoato de metilo
Una solucion de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)acetato de metilo (22,0 g, 120 mmol) en THF (200 ml) se anadio gota a gota a una suspension de NaH al 60 % (4,80 g, 120 mmol) en THF (150 ml) a 0 °C, se agito a la misma temperatura durante 15 min y despues se una solucion añ daedi yóoduro de metilo (7,75 ml,120 mmol) en THF (100 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito a 0 °C durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con NH4Cl sat. (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para dar un material en bruto, que se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice eluyendo EtOAc al 5 % en EP para dar 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)propanoato de metilo (10,0 g, 44 %) en forma de un aceite de color amarillo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,68
Sfntesis de N-oxido de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)propanoato de metilo
Se añadió MCPBA (10,4 g, 60,9 mmol) a una solucion agitada de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)-propanoato de metilo (10,0 g, 50,8 mmol) en cloroformo (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a TA durante 4 h. La mezcla de reaccion se diluyo con cloroformo y se lavo sucesivamente con una solucion sat. de NaHCO3 (200 ml), agua, salmuera (200 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro para dar N-oxido de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)propanoato de metilo (11,0 g) en forma de un aceite de color amarillo claro que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,1
Sfntesis de 2-(6-(acetoximetil)-5-fluoropiridin-3-il)propanoato de metilo
Se añadió anhfdrido acetico (110 ml) a N-oxido de 2-(5-fluoro-6-metilpiridin-3-il)propanoato (11,0 g, 51,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a la temperatura de reflujo durante 4 h, se enfrio a TA y se inactivo con agua enfriada con hielo. Se basifico con NaHCO3 solido y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua, salmuera (200 ml), se secaron (Na2SO4) y se concentraron para obtener un material en bruto, que se purifico con alumina neutra eluyendo con EtOAc al 5 % en EP para obtener 2-(6-(acetoximetil)-5-fluoro-piridin-3-il)propanoato de metilo (5,5 g, 42 % en 2 etapas) en forma de un aceite de color amarillo claro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,58
Sfntesis de acido 2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il)propanoico (INT-11h)
Se añadió HCl conc. (60,0 ml) a 2-(6-(acetoximetil)-5-fluoropiridin-3-il)propanoato (5,5 g, 21,6 mmol) a 0 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a TA durante 5 h. El agua se evaporo a presion reducida. El material en bruto resultante se disolvio de nuevo en HCl conc. (60 ml) y se agito a TA durante 10 h. El disolvente se evaporo a presion reducida y se seco azeotropicamente con tolueno para dar acido 2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il)propanoico (INT-11h, 3,5 g, 83 %) en forma de un solido pegajoso de color blanquecino, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: (MeOH/DCM (15:85), Fr: 0,33
Sfntesis de acido 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)propanoico (INT-11i)
Sfntesis de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de KOtBu (16,0 g, 142 mmol, 2 equiv.) en DMF (100 ml) se anadieron una mezcla de 1-fluoro-2-nitrobenceno (10,0 g, 70,9 mmol, 1,0 equiv.) y 2-cloropropanoato de etilo (9,0 ml, 70,9 mmol, 1,0 equiv.) a -50 °C y se agito durante 10 min a 0 °C. La mezcla de reaccion se enfrio a -40 °C y se inactivo con HCl 2 N, se diluyo con agua (100 ml), se extrajo en EtOAc (2 x 200 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 60-120) usando EtOAc al 2-5 % en EP como eluyente para obtener 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (10 g, 58 %) en forma de un lfquido de color amarillo. Sistema de TLC: EtOAc al 10 % en PE, Fr: 0,4
Sintesis de 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(3-fluoro-4-nitrofenil)propanoato de etilo (9,00 g, 37,3 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (70 ml) se añadió Pd al 10 %-C (4,0 g) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a TA en una atmosfera de hidrogeno (0,34 MPa (50 psi)). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se evaporo para obtener 2-(4-amino-3-fluorofenil)-propanoato de etilo (7,0 g, 88 %) en forma de un lfquido de color pardo claro, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtoAc al 10 % en PE, Fr: 0,1
Sintesis de 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de p-TsOH (20,2 g, 106 mmol, 3 equiv.) en ACN (100 ml) se anadio 2-(4-amino-3-fluorofenil)propanoato de etilo (7,50 g, 35,5 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C, se agito durante 10 min y se anadio una mezcla de KI (14,8 g, 88,9 mmol, 2,5 equiv.), NaNO2 (4,90 g, 71,1 mmol, 2 equiv.) en agua (20 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA, se diluyo con agua (200 ml), se neutralizo con NaHCO3 sat. y se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). La capa organica se lavo con salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El compuesto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 60-120) usando EtOAc al 2-3 % en EP como eluyente para obtener 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo (6,5 g, 65 %) en forma de un lfquido de color amarillo palido. Sistema de TLC: EtOAc al 10 % en e P, Fr: 0,6
Sintesis de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(3-fluoro-4-yodofenil)propanoato de etilo (6,8 g, 21,1 mmol, 1,0 equiv.) en NMP (50 ml) se anadio CuCN (1,84 g, 21,1 mmol, 1,0 equiv.) y se agito durante 3 h a 180 °C. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (100 ml) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 ml). La capa organica se lavo con salmuera (30 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (60­ 120) usando EtOAc al 5-10 % en EP como eluyente para obtener 2-(4-ciano-3-fluorofenil)-propanoato de etilo (4,5 g, 90 %) en forma de un lfquido de color negro. Sistema de TLC: EtOAc al 10 % en PE, Fr: 0,4
Sintesis de 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de 2-(4-ciano-3-fluorofenil)propanoato de etilo (4,50 g, 20,4 mmol, 1,0 equiv.) en EtOH (40 ml) se anadieron Ni Raney (2,0 g), seguido de NH3 ac. (2 ml) y la mezcla se agito durante 2 h a TA en una atmosfera de hidrogeno (0,34 MPa (50 psi)). La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y el filtrado se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se codestilo dos veces con tolueno para obtener 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil)propanoato de etilo (3,0 g, 75 %) en forma de un lfquido de color verde palido. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:5), Fr: 0,05
Sintesis de 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)propanoato de etilo
A una solucion agitada de t-BuOH (4,27 ml, 44,4 mmol, 2,5 equiv.) en DCM (10 ml) a TA se anadio isocianato de cloruro de sulfurilo (3,13 ml, 35,4 mmol, 2,0 equiv.) y se agito a TA durante 1 h. Esta mezcla de reaccion se anadio a una solucion de 2-(4-(aminometil)-3-fluorofenil)propanoato de etilo (4,00 g, 17,7 mmol, 1,0 equiv.), TEA (7,4 ml, 53 mmol, 3,0 equiv.) en DCM a 50 °C y se sometio a reflujo durante 2 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml), se extrajo con DCM (2 x 50 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener 2-(4-(((N-(tercbutoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)propanoato de etilo en bruto (2,0 g) en forma de un solido de color blanquecino, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,6
Sintesis de acido 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)propanoico (INT-11i)
A una solucion agitada de 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)-propanoato de etilo (4,0 g, 9,9 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) y H2O (20 ml) se LiOHH2O (2,0 g, 50 mmol, 5,0 eq auñiavd.)ió y la mezcla se agito durante 16 h a TA. La mezcla de reaccion se evaporo, se acidifico con una solucion al 10 % de acido cftrico (~pH 5), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa organica se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida. El producto en bruto se lavo con n-pentano para obtener acido 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)-3-fluorofenil)propanoico (INT-11 i, 1,5 g, 39 %) en forma de un solido de color blanco. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,25
Sintesis de azolamidas
Sintesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)-fenil)propanamida (EJ-1)
A una solucion agitada de acido 2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)propanoico (INT-11a, 100 mg, 0,36 mmol, 1,0 equiv.) en DCM a 0 °C se anadieron EDCHCl (107 mg, 0,56 mmol, 1,2 equiv.), h ObT (76 mg, 0,56 mmol, 1,2 equiv.), TeA (0,203 ml, 1,4 mmol, 3,0 equiv.) y clorhidrato de (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metanamina (INT-10b-ii, 154 mg, 0,47 mmol, 1,0 equiv.) y se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml), se seco (Na2SO4) y se evaporo. El material en bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (100-200) usando EtOAc/PE (3:7) para obtener N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)-propanamida (EJ-1,72 mg, 33 %) en forma de un solido de color amarillo palido. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,65; IEN (m/z, MH+): 487,0
De acuerdo con el procedimiento descrito para EJ-1, se prepararon las siguientes amidas:
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(2-hidroxietil)fenil)-propanamida (EJ-2) a partir del INT-10b-i y el INT-11a. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,65; IEN (m/z, MH+): 471,0
N-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(metilsulfonamidometil)fenil)-propanamida (EJ-3) a partir del INT-10a-ii y el INT-11b.
N-((2-(terc-butil)-4-(3-tolil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(metilsulfonamidometil)fenil)propanamida (EJ-4) a partir del INT-10a-iii y el INT-11b. IEN (m/z, MH+): 518,1
N-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanamida (EJ-7) a partir del INT-10a-ii y el INT-11d.
N-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)propanamida (EJ-8) a partir del INT-10a-iii y el INT-11d. IEN (m/z, MH+): 441,3
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)propanamida (EJ-9) a partir del INT-10b-i y el INT-11e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 479,1
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(4-(3-hidroxioxetan-3-il)fenil)propanamida (EJ-10) a partir del INT-10b-ii y el INT-11e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr:; IEN (m/z, MH+): 497,0
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)propanamida (EJ-11) a partir del INT-10b-i y el INT-11f. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 534,1
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)propanamida (EJ-12) a partir del INT-10b-ii y el INT-11f. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 550,1
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il)-propanamida (EJ-19) a partir del INT-10b-i y el INT-11h. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,25; IEN (m/z, MH+): 458,2
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(5-fluoro-6-(hidroximetil)piridin-3-il)propanamida (EJ-20) a partir del INT-10b-ii y el INT-11h. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 474,1
Sintesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)propanamida (EJ-5)
Sfntesis de N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)amino)-1-oxo-propan-2-il)bencil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo
A una solucion agitada de acido 2-(4-(((N-(terc-butoxicarbonil)sulfamoil)amino)metil)fenil)propanoico (INT-11c, 200 mg, 0,550 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) en una atmosfera inerte se anadio EDCHCl (126 mg, 0,660 mmol, 1,2 equiv.), seguido de HOBT (89 mg, 0,66 mmol, 1,2 equiv.), TEA (0,23 ml, 1,7 mmol, 3,0 equiv.) a TA y se agito durante 15 min, despues se clorhidrato a dñea (d4ió-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10b-i, 174 mg, 0,550 mmol, 1,0 equiv.) y se agito a TA durante 12 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (50 ml) y se extrajo en DCM (100 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para obtener N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)amino)-1-oxopropan-2-il)bencil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 87 %) en forma de un solido de color amarillo palido. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,6
Sfntesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)propanamida (EJ-5)
A una solucion agitada de N-(4-(1-(((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-amino)-1-oxopropan-2-il)bencil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (300 mg, 0,480 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se anadio lentamente TFA (4,0 ml) a 0 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 3 h a TA. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (30 ml) y se basifico (pH 8) con una solucion sat. de NaHCO3 y se extrajo en DCM (50 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se evaporo a presion reducida para obtener un compuesto en bruto. El producto en bruto se lavo con Et2O para obtener N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)metil)fenil)propanamida (EJ-5, 125 mg, 49 %) en forma de un solido de color blanco. Sistema de t Lc : EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4; Ie N (m/z; MH+): 515,1
De acuerdo con el procedimiento descrito para EJ-5, se prepararon las siguientes amidas:
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(4-((sulfamoilamino)metil)fenil)-propanamida (EJ-6) a partir del INT-10b-ii y el INT-11c. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 533,1
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)propanamida (EJ-23) a partir del INT-10b-i y el INT-11i. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,25; IEN (m/z, MH+): 535,4
N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(3-fluoro-4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)propanamida (EJ-24) a partir del INT-10b-ii y el INT-11i. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,05; IEN (m/z, MH+): 551,3
Sfntesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)-piridin-3-il)propanamida (EJ-13)
Sintesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-metoxietil)amino)-piridin-3-il)propanamida
A una solucion agitada de acido 2-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)propanoico (INT-11g, 200 mg, 0,890 mmol, 1,0 equiv.) en DCM a 0 °C se anadieron e Dc .HCI (203 mg, 1,06 mmol, 1,2 equiv.), HOBt (144 mg, 1,06 mmol, 1,2 equiv.), t Ea (0,38 ml, 2,67 mmol, 3,0 equiv.) y clorhidrato de (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10b-i, 278 mg, 0,89 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (10 ml), se seco (Na2SO4) y se concentro. El material en bruto resultante se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de silice (malla 60-120) usando EtOAc/PE (1:1) como eluyente para obtener N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)propanamida (200 mg, 46 %) en forma de un solido de color amarillo palido. Sistema de TLC: EtOAc (100 %), Fr: 0,5
Sintesis de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)-piridin-3-il)propanamida (EJ-13)
A una solucion agitada de N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-metoxietil)amino)piridin-3-il)propanamida (150 mg, 0,310 mmol, 1,0 equiv.) en isopropanotiol (5 ml) se a BñFa3dEiót2O (5 ml) a TA y la mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 12 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion ac. de NaHCO3 y se extrajo con DCM (15 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo. El producto en bruto se purifico por TLC preparativa usando EtOAc como eluyente y se lavo adicionalmente con Et2O/pentano (1:9) (2 x 10 ml) para obtener N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)propanamida (EJ-13, 110 mg, 75 %) en forma de un solido incoloro. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,15; IEN (m/z; MH+): 469,4
De acuerdo con el procedimiento descrito para EJ-13, se preparo N-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-2-(6-((2-hidroxietil)amino)piridin-3-il)propanamida (EJ-14) a partir del INT-10b-iiy el INT-11g. Sistema de TlC: EtOAc/PE (9:1), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 485,1
Separacion quiral de amidas
Se sometio EJ-14 racemico a SFC preparativa quiral. Columna: Chiralpak-ASH (250 x 30 mm); eluyente 3/1 de CO2/MeOH; fluro 70 g/min; presion 100 bar; carga por inyeccion: 35 mg.
Primer enantiomero de elusion (EJ-15): IEN (m/z, Mh ): 485,2
Segundo enantiomero de elusion: (EJ-16): IEN (m/z, MH+): 485,3
Se sometio EJ-13 racemico a HPLC preparativa quiral. Columna: Chiralpak-IB (250 x 20 mm); eluyente 80/10/10/0,1 de hexano/DCM/EtOH/dietilamina; flujo 22 ml/min; carga por inyeccion: 5 mg.
Primer enantiomero de elusion (EJ-17): IEN (m/z, MH+): 468,8
Segundo enantiomero de elusion: (EJ-18): IEN (m/z, MH+): 468,9
Se sometio EJ-19 racemico a una HPLC preparativa quiral. Columna: Chiralpak-AY-H (250 x 30 mm); eluyente 80/20/2/0,1 de hexano/isopropanol/EtOH/acido trifluoroacetico; flujo 30 ml/min; carga por inyeccion: 30 mg.
Primer enantiomero de elusion (EJ-21): IEN (m/z, MH+): 457,9
Segundo enantiomero de elusion: (EJ-22): IEN (m/z, MH+): 457,8
Pueden sintetizarse azol ureas a partir de clorhidratos de las azol metilaminas INT-10 y los carbamatos INT-14. Estos carbamatos pueden prepararse haciendo reaccionar las aminas INT-12 son cloroformiato de fenilo 13 (Esquema 3)
Figure imgf000025_0001
Síntesis de carbamatos de fenilo INT-14
La Tabla 3 resume los carbamatos de fenilo INT-14 cuyas sintesis ya se han descrito en la bibliograffa.
Tabla 3: Carbamatos de fenilo INT-14 descritos en la biblio rafia.
Figure imgf000026_0001
Sintesis de (6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14f)
Sfntesis de 5-bromopicolinaldehfdo
A una solucion agitada de 5-bromopicolinonitrilo (5,00 g, 27,3 mmol, 1 equiv.) en THF (50 ml) se anadio lentamente gota a gota DIBAL 1 M (41 ml, 40,98 mmol, 1 equiv.) a -78 °C y la mezcla de reaccion se agito durante 6 h a la misma temperatura. La mezcla de reaccion se inactivo con HCl 1 N a -78 °C y se neutralizo con una solucion saturada de NaHCO3, se extrajo con EtOAc, se seco (Na2SO4) y se concentro para obtener 5-bromopicolinaldel'ndo (3,00 g, 59 %), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,5
Sfntesis de (5-bromopiridin-2-il)metanol
A una solucion agitada de 5-bromopicolinaldel'ndo (3,0 g, 16 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (30 ml) a 0 °C se anadio NaBH4 (1,16 g, 32,0 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito durante 1 h a 0 °C, se calento a TA y se agito durante 1 h. La mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc, se seco (Na2SO4) y se evaporo para obtener (5-bromopiridin-2-il)metanol (1,5 g, ~49 %), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (2:3), Fr: 0,55
Sfntesis de 5-bromo-2-((2-metoxietoxi)metil)piridina
A una solucion agitada de (5-bromopiridin-2-il)metanol (0,100 g, 0,531 mmol, 1,0 equiv.) en THF (10 ml) se anadio NaH (38 mg, 1,5 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C y se agito durante 10 min, despues se anadio 1-bromo-2-metoxietano (0,1 ml, 1,0 mmol, 2,0 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se inactivo con agua enfriada con hielo, se extrajo con EtOAc, se seco (Na2SO4) y se evaporo para obtener 5-bromo-2-((2-metoxietoxi)-metil)piridina (0,1 g, en bruto). Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,5
Sintesis de N-(difenilmetileno)-6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina
A una solucion agitada de 5-bromo-2-((2-metoxietoxi)metil)piridina (0,15 g, 0,61 mmol, 1,0 equiv.) en tolueno (5 ml) se anadieron benzofenonaimina (0,12 ml, 0,73 mmol, 1,2 equiv.), Pd2dba3 (56 mg, 0,061 mmol, 0,1 equiv.) Cs2CO3 (0,3 g, 0,92 mmol, 1,5 equiv.), en una atmosfera de N2. La mezcla de reaccion se calento a reflujo durante 16 h, se diluyo con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener N-(difenilmetileno)-6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina (200 mg, en bruto). El producto en bruto se uso directamente para la siguiente etapa sin purificacion adicional.
Sfntesis de 6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina
A una solucion de N-(difenilmetileno)-6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina (200 mg) en MeOH se anadio HCl conc. (2 ml) y la mezcla de reaccion se agito a TA durante 30 min. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (5 ml), se neutralizo con TEA y se extrajo con EtOAc (10 ml) y se evaporo a presion reducida. El material en bruto obtenido se lavo con Et2O (10 ml) para obtener 6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina (100 mg), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TlC: MeOH/DCM (1:19), Fr: 0,2
Sfntesis de (6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14f)
A una solucion agitada de 6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-amina (450 mg, 2,48 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml) se anadieron cloroformiato de fenilo (13, 0,313 ml, 2,48 mmol, 1,0 equiv.) y piridina (0,6 ml, 7,5 mmol, 3,0 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 2 h. La mezcla de reaccion se concentro a presion reducida, el residuo se diluyo con DCM (20 ml y se lavo con agua (8 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM, las fases organicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna de gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (4:1) como eluyente para obtener (6-((2-metoxietoxi)-metil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14f, 400 mg, 53 %) en forma de un solido incoloro. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:19), Fr: 0,4
Sintesis de (6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14d)
Sfntesis de 2-((5-nitropiridin-2-il)oxi)etanol
A una solucion agitada de NaH al 60 % en aceite mineral (302 mg, 12,6 mmol, 2,0 equiv.) en THF (10 ml) se anadio etilenglicol (783 mg, 12,6 mmol, 2,0 equiv.) a 0 °C y se agito durante 15 min. Se anadio 2-cloro-5-nitropiridina (1,00 g, 6,31 mmol, 1,0 equiv.) en DMF (3 ml), la mezcla de reaccion se dejo calentar a TA y se calento a 50 °C durante 3 h. La mezcla de reaccion se enfrio y se inactivo con agua enfriada con hielo (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml), se lavo con salmuera, se seco sobre Na2SO4 anhidro, se evaporo y se seco al vado para obtener un material en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc/PE (1:4) como eluyente para obtener 2-((5-nitropiridin-2-il)oxi)etanol (900 mg, 77 %) en forma de un lfquido incoloro. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,5
Sfntesis de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-5-nitropiridina
A una solucion agitada de 2-((5-nitropiridin-2-il)oxi)etanol (900 mg, 4,89 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (10 ml) se anadio imidazol (665 mg, 9,78 mmol, 2 equiv.), la mezcla de reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio TBDMSCI (820 mg, 5,40 mmol, 1,1 equiv.). La mezcla de reaccion se agito durante 2 h a TA, se diluyo con agua (20 ml), se extrajo con DCM (2 x 25 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo para obtener 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-5-nitropiridina (1,26 g, 87 %), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,5.
Sfntesis de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-amina
A una solucion agitada de 2-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-5-nitropiridina (1,25 g, 4,36 mmol, 1,0 equiv.) en MeOH (20 ml) se P adña aldi 1ó0 %/C (200 mg) y la mezcla se hidrogeno usando un globo de H2 a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de un lecho de celite y se concentro a presion reducida para obtener un material en bruto. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa para obtener 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)-piridin-3-amina (820 mg, 72 %) en forma de un solido de color pardo. Sistema de TlC: EtOAC/PE (9:1), Fr: 0,2
Sintesis de (6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14d)
A una solucion agitada de 6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-amina (150 mg, 0,600 mmol, 1,0 equiv.) en acetona (5 ml) se anadieron PhOCOCI (0,078 ml, 0,67 mmol, 1,1 equiv.) y piridina (0,14 ml, 1,8 mmol, 3 equiv.) a 0 °C. La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 1 h. El disolvente se evaporo y el residuo se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se lavo con Et2O (5 ml) para obtener (6-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etoxi)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14d, 125 mg, 56 %) en forma de un solido de color blanco. Sistema de TLC: EtOAC/PE (3:7), Fr: 0,6.
Sintesis de fenilo (6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)carbamato (INT-14ac)
Sfntesis de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol
Una mezcla de 2-cloro-5-nitropiridina (1,00 g, 6,32 mmol), clorhidrato de azetidin-3-ol (1,04 g, 9,50 mmol) y TEA (1,3 ml, 9,5 mmol) en DMF (33 ml) se calento a 100 °C durante 20 h. La mezcla de reaccion se enfrio a TA, se diluyo con agua (30 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml), se lavo con agua (30 ml) y salmuera (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporo para obtener 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,52 g, 42 %), que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:9), Fr: 0,2
Sfntesis de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)-5-nitropiridina
A una solucion agitada de 1-(5-nitropiridin-2-il)azetidin-3-ol (0,52 g, 2,7 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se anadio imidazol (0,32 g, 5,3 mmol), seguido de TBDMSCI (0,80 g, 5,3 mmol) y se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con DCM (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando EtOAc al 6 %/PE como eluyente para obtener 2-(3-((tercbutildimetilsilil)-oxi)azetidin-1-il)-5-nitropiridina (0,60 g, 75 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,6
Sfntesis de 6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-amina
Una solucion de 2-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)-5-nitropiridina (0,60 g, 1,94 mmol), Pd al 10 %/C (300 mg) en EtOH (20 ml) se hidrogeno en una atmosfera de globo de hidrogeno a TA durante 14 h. La mezcla de reaccion se filtro a traves de una capa de celite, se lavo con EtOH y el disolvente se evaporo a presion reducida para obtener 6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-amina (0,41 g, 76 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,6
Sfntesis de fenilo (6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)carbamato (INT-14ac)
A una solucion agitada de 6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-amina (0,40 g, 1,4 mmol) en acetona (10 ml) a 0 °C se pir aidñinaadió (0,17 ml, 2,1 mmol), seguido de cloroformiato de fenilo (0,22 ml, 1,7 mmol) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida y el residuo en bruto se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 y se evaporo para obtener (6-(3-((terc-butildimetilsilil)oxi)azetidin-1-il)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14ac, 0,30 g, 52 %). Sistema de TLC: EtOAc/PE (3:7), Fr: 0,7
La Tabla 4 resume los carbamatos de fenilo INT-14 que se obtuvieron a partir de aminas INT-12 disponibles y cloroformiato de fenilo (13) como se describe para el INT-14f.
Tabl 4: r m f nil r ir min i ni l n l m r ado
Figure imgf000028_0001
Se sintetizo (6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14ab) a partir de 6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-amina (srntesis: vease documento WO20130131815, pp. 129) y cloroformiato de fenilo (13) como se describe para el INT-14f.
Srntesis de azol ureas
Sfntesis de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-25)
Sfntesis de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)-metil)piridin-3-il)urea
A una solucion agitada de clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10a-i, 200 mg, 0,600 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se anadieron TEA (192 mg, 1,800 mmol, 3 equiv.) y (6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14a, 245 mg, 0,600 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM, se lavo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco sobre Na2SO4, se concentro a presion reducida para obtener 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)urea (300 mg, 85 %) en forma de un lfquido de color pardo. Sistema de t Lc : EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4
Sfntesis de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-25)
A una solucion agitada de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(((terc-butildimetilsilil)oxi)metil)piridin-3-il)urea (300 mg, 0,568 mmol, 1,0 equiv.) en THF (20 ml) se HCl 2 N (10 ml) a 0 °C y la mezcla de a rñeaadcicóion se agito a TA durante 4 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro, se diluyo con EtOAc (20 ml) y se lavo con agua (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 100-200) usando MeOH/DCM (1:9) como eluyente para obtener 1- ((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-25, 110 mg, 46 %) en forma de un solido de color amarillo palido. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 415,0
De acuerdo con el procedimiento descrito para EJ-25, se prepararon las siguientes ureas: 1-((2-(terc-butil)-4-(3-dorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-26) a partir del INT-10a-ii y el INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 431,0. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-27) a partir del INT-10b-i y el INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, m H+): 427,3. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(hidroximetil)piridin-3-il)urea (EJ-28) a partir del INT-10b-ii y el INT-14a. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 443,3. 1-((4-(3-clorofenil)-2- (trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)urea (EJ-32) a partir del INT-10b-i y el INT-14ac. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 451,2. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(3-hidroxiazetidin-1-il)piridin-3-il)urea (EJ-33) a partir del INT-10b-ii y el INT-14ac. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,1; IEN (m/z, MH+): 484,2. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il)urea (EJ-34) a partir del INT-10b-ii y el INT-14b. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 457,3. 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il)urea (EJ-35) a partir del INT-10a-i y el INT-14b. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 429,0. 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il)urea (EJ-36) a partir del INT-10a-ii y el INT-14b. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, m H+): 445,0. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietil)piridin-3-il)urea (EJ-37) a partir del INT-10b-i y el INT-14b. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 441,3. 1-((2-( tercbutil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)urea (EJ-40) a partir del INT-10a-i y el iNt -14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 445,0 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)urea (EJ-41) a partir del INT-10a-ii y el INT-14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 460,8. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)urea (EJ-42) a partir del INT-10b-i y el INT-14d. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0.a; IEN (m/z, MH+): 457,3. 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-hidroxietoxi)piridin-3-il)urea (EJ-43) a partir del INT-10b-ii y el INT-14d. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 473,1
Sintesis de N-((5-(3-clorofenil)-2-(tercbutil)oxazol-4-il)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)urea (EJ-44)
Sfntesis de N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)ureido)bencil)-sulfamoilcarbamato de terc-butilo
A una solucion agitada de clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10a-i, 160 mg, 0,530 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) se TEA (0,38 ml, 2,7 mmol, añ 5a,0di eóquiv.) y se agito a TA durante 10 min. Despues, se añad Nió-(4-(feniloxicarbonilamino)-bencil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo (INT-14e, 224 mg, 0,53 mmol, 1,0 equiv.) y la mezcla se agito a TA durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 ml) y se lavo con agua, se seco y se evaporo para obtener N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)ureido)bencil)sulfamoilcarbamato de terc-butilo en bruto (300 mg) en forma de un lfquido espeso de color pardo, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,4.
Sfntesis de N-((5-(3-clorofenil)-2-(tercbutil)oxazol-5-il)metil)-N-(4-((sulfamoilamino)metil)-fenil)urea (EJ-44)
A una solucion agitada de N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)ureido)bencil)-sulfamoilcarbamato (0,30 g, 0,50 mmol, 1,0 equiv.) en Dc M (10 ml) se TFA (2 ml) a 0 °C, se agito dura anñtead 3i0ó min y despues a TA durante 2 h mas. La mezcla de reaccion se inactivo lentamente con una solucion saturada de NaHCO3 (pH 8) y se extrajo con DCM (20 ml), se seco (Na2SO4) y se evaporo a presion reducida. Este material en bruto se purifico por TLC preparativa para obtener N-((5-(3-clorofenil)-2-(terc-butil)oxazol-5-il)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)fenil)urea (EJ-44, 75 mg, 28 % en 2 etapas) en forma de un solido de color blanquecino. Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,25; IEN (m/z, MH+): 491,8
De acuerdo con el procedimiento descrito para el EJ-44, N-((5-(3-clorofenil)-2-(tercbutil)tiazol-5-il)metil)-N'-(4-((sulfamoilamino)metil)fenil)urea (EJ-45) a partir del INT-10aii y el INT-14e. Sistema de TLC: EtOAc/PE (1:1), Fr: 0,15; IEN (m/z, MH+): 507,8
Sfntesis de diclorhidrato de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)-piridin-3-il)urea (EJ-46)
Sfntesis de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-metoxietoxi)metil)-piridin-3-il)urea
A una solucion agitada de clorhidrato de (2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10a-i, 150 mg, 0,500 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (5 ml) se anadieron TEA (151 mg, 1,50 mmol, 3 equiv.) y (6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14f, 151 mg, 0,500 mmol, 1,0 equiv.) a 0 °C y se agito a TA durante 12 h. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua (20 ml) y se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida para obtener 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-metoxietoxi)metil)piridin-3-il)urea (200 mg, 85 %) en forma de un lfquido de color amarillo, que se uso sin purificacion adicional. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,5
Sintesis de diclorhidrato de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)-piridin-3-il)urea (EJ-46)
A una solucion agitada de la 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-metoxi-etoxi)metil)piridin-3-il)urea obtenida (200 mg, 0,423 mmol, 1,0 equiv.) en DCM (20 ml) se anadio una solucion 1 M de BBr3 en d Cm (0,85 ml, 0,87 mmol, 2,0 equiv.) a -78 °C y se agito a TA durante 2 h. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de NaHCO3 (10 ml), se diluyo con DCM (10 ml), se lavo con agua (20 ml), se seco sobre Na2SO4 y se concentro a presion reducida. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa, se disolvio en Et2O (5 ml) y se precipito con HCl en Et2O para obtener diclorhidrato de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)piridin-3-il)urea (EJ-46, 60 mg, 30 %) en forma de un solido de color blanquecino. Sistema de TLC: EtOAC/PE (9:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 459,2
De acuerdo con el procedimiento descrito para el EJ-46, se prepararon las siguientes ureas:
diclorhidrato de 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)piridin-3-il)urea (EJ-47) a partir del INT-10a-ii y el INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 475,4 diclorhidrato de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)piridin-3-il)urea (EJ-48) a partir del INT-10b-i y el INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 471,1 diclorhidrato de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-((2-hidroxietoxi)metil)piridin-3-il)-urea (EJ-49) a partir del INT-10b-ii y el INT-14f. Sistema de TLC: EtOAc/PE (9:1), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 487,2
Sintesis de 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)-piridin-3-il)urea (EJ-30)
A una solucion agitada de clorhidrato de (4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metanamina (INT-10bi, 0,15 g, 0,48 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C se TEA (0,21 ml, 1, a4ñ4a mdimóol), seguido de (6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)carbamato de fenilo (INT-14ab, 0,15 g, 0,48 mmol) y se agito a ta durante 16 h. La mezcla de reaccion se diluyo con agua (10 ml), se extrajo con DCM (2 x 20 ml), se lavo con salmuera (10 ml), se seco sobre Na2SO4 anhidro y se evaporo el disolvente para obtener el compuesto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (malla 60-120) usando MeOH al 5 % en DCM como eluyente para obtener 1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)oxazol-5-il)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)urea (EJ-30, 0,16 g, 66 %). Sistema de TLC: EtOAc, Fr: 0,2, IEN (m/z, MH+): 503,3
De acuerdo con el procedimiento descrito para EJ-30, se prepararon las siguientes ureas:
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2-metoxipirimidin-5-il)urea (EJ-29) a partir del INT-10a-ii y el INT-14a. IEN (m/z, MH+): 432,2
1-((4-(3-clorofenil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-(2-(metilsulfonil)etil)piridin-3-il)urea (EJ-31) a partir del INT-10b-ii y el INT-14ab. Sistema de TLC: EtOAc/hexano (7:3), Fr: 0,2; IEN (m/z, MH+): 518,9
N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)oxazol-5-il)metil)ureido)bencil)metanosulfonamida (EJ-38) a partir del INT-10a-i y el INT-14c. Sistema de TLC: MeOH/DCM (1:9), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 491,0
N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-fluorofenil)tiazol-5-il)metil)ureido)bencil)metanosulfonamida (EJ-39) a partir del INT-10a-iv y el INT-14c. Sistema de TLC: EtOAc/PE (7:3), Fr: 0,4; IEN (m/z, MH+): 507,0. 1-(benzo[d][1,3]dioxol-5-il)-3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)urea (EJ-50) a partir del INT-10a-ii y el INT-14g. 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-4-il)urea (EJ-51) a partir del INT-10a-ii y el INT-14h.
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-6-il)urea (Ej -52) a partir del INT-10a-ii y el INT-14i.
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(quinolin-5-il)urea (EJ-53) a partir del INT-10a-ii y el INT-14j. 1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)urea (EJ-54) a partir del INT-10a-ii y el INT-14k.
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2,3-dihidro-1H-inden-5-il)urea (EJ-55) a partir del INT-10a-ii y el INT-141. IEN (m/z, MH+): 440,2
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(isoquinolin-5-il)urea (EJ-56) a partir del INT-10a-ii y el INT-14m. IEN (m/z, MH+): 451,2
N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)ureido)-2-fluorobencil)metanosulfonamida (EJ-57) a partir del INT-10a-ii y el INT-14n.
N-(4-(3-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-il)metil)ureido)-2-fluorobencil)metanosulfonamida (EJ-58) a partir del INT-10a-iii y el INT-14n.
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (EJ-59) a partir del INT-10a-ii y el INT-14o. IEN (m/z, MH+): 448,1
1-((2-(terc-butil)-4-(m-tolil)tiazol-5-il)metil)-3-(3-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)urea (EJ-60) a partir del INT-10a-iii y el INT-14o.
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(3-metoxipiridin-4-il)urea (EJ-61) a partir del INT-10a-ii y el INT-14p. IEN (m/z, MH+): 431,2
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(pirimidin-5-il)urea (EJ-62) a partir del INT-10a-ii y el INT-14q. IEN (m/z, MH+): 402,1
1-((2-(terc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(5-metilpiridin-2-il)urea (EJ-63) a partir del INT-10a-ii y el INT-14r. IEN (m/z, MH+): 415,2
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(piridin-4-il)urea (EJ-64) a partir del INT-10a-ii y el INT-14s. IEN (m/z, MH+): 401,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(piridin-2-il)urea (EJ-65) a partir del INT-10a-ii y el INT-14t. IEN (m/z, MH+): 401,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(piridin-3-il)urea (EJ-66) a partir del INT-10a-ii y el INT-14u. IEN (m/z, MH+): 401,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(3-metilpiridin-4-il)urea (EJ-67) a partir del INT-10a-ii y el INT-14v. IEN (m/z, MH+): 415,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2-metilpiridin-4-il)urea (EJ-68) a partir del INT-10a-ii y el INT-14w. IEN (m/z, MH+): 415,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-fluoropiridin-3-il)urea (EJ-69) a partir del INT-10a-ii y el INT-14x. IEN (m/z, MH+): 419,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(6-metilpiridin-3-il)urea (EJ-70) a partir del INT-10a-ii y el INT-14y. IEN (m/z, MH+): 415,1
1-((2-(ferc-butil)-4-(3-clorofenil)tiazol-5-il)metil)-3-(2-metilpirimidin-5-il)urea (EJ-71) a partir del INT-10a-ii y el INT-14z. IEN (m/z, MH+): 416,2
Metodos farmacologicos
Ensayo de retirada de la cola:
El protocolo FLIPR consiste en 2 adiciones de sustancias durante una medicion cinetica. En primer lugar, los compuestos a analizar (5 j M) se pipetean sobre las celulas y se determina la entrada de Ca2+ en comparacion con el control (capsaicina 10 j M), proporcionando el resultado como % de activacion y representando el efecto del compuesto solo (calculo en la senal maxima relacionada con el valor inicial). Una entrada de Ca2+ del 10 % al 60 % revela un agonista parcial (AGp), una entrada de Ca2+ de > 60 % se refiere a un agonista puro (AG). Despues de 5 min de incubacion, la entrada de Ca2+ se relaciona con una inyeccion de capsaicina 100 nM y, por lo tanto, con el efecto antagonista de los compuestos de prueba detectados.
Los agonistas y antagonistas desensibilizantes conducen a la supresion de la entrada de Ca2+. El % de inhibicion se calcula en comparacion con la inhibicion maxima alcanzable con capsaicina 10 j M. Se llevan a cabo analisis por triplicado (n=3) y se repiten en al menos 3 experimentos independientes.
Partiendo del porcentaje de desplazamiento provocado por distintas concentraciones de los compuestos de formula general I a analizar, se calcularon las concentraciones inhibidoras CI50 que provocan un desplazamiento del 50 % de la capsaicina. Los valores de Ki para las sustancias de prueba se obtuvieron por conversion mediante la ecuacion de Cheng-Prusoff (Cheng, Prusoff; Biochem. Pharmacol. 22, 3099-3108, 1973).
Metodo:
Se transfectan celulas de ovario de hamster chino (celulas CHO K1, Coleccion Europea de Cultivos Celulares (ECACC) Reino Unido) de forma estable con el gen de VR1. Para el analisis funcional, estas celulas se siembran en placas de 96 pocillos negras recubiertas con poli-D-lisina que tienen una base transparente (BD Biosciences, Heidelberg, Alemania) a una densidad de 25.000 celulas/pocillo. Las celulas se incuban durante una noche a 37 °C y CO2 al 5 % en un medio de cultivo (mezcla de nutrientes F12 de Ham, SFT (suero fetal de ternera) al 10 % en volumen, L-prolina 18 jg/ml). Al dfa siguiente, las celulas se incuban con Fluo-4 (Fluo-4 2 j M, Pluronic F127 al 0,01 % en volumen, Molecular Probes en HBSS (solucion salina tamponada de Hank), Gibco Invitrogen GmbH, Karlsruhe, Alemania) durante 30 min a 37 °C. Posteriormente, las placas se lavan tres veces con tampon HBSS y despues de una incubacion adicional durante 15 minutos a TA, se utilizan para la medicion de Ca2+ en un ensayo FLIPR. La fluorescencia dependiente de Ca2+ se mide antes y despues de la adicion de las sustancias a analizar (longitud de onda Aex = 488 nm, Aem) = 540 nm). La cuantificacion se lleva a cabo midiendo la intensidad de fluorescencia mas alta (CF, cuantas de fluorescencia) a lo largo del tiempo.
Datos farmacologicos
La afinidad de los compuestos de acuerdo con la invencion para el receptor de vainilloide 1 se determino como se describe anteriormente en el presente documento (metodo farmacologico I o II). Los compuestos de acuerdo con la invencion presentan afinidad por el receptor VR1/TRPV1 (Tabla 5).
En la Tabla 5, las abreviaturas a continuacion tienen los siguientes significados: Cap = capsaicina; AG = agonista; AGp = agonista parcial; se = sin efecto (<10 % @ 5 j M); nd = no determinado; El valor despues del sfmbolo "@" indica la concentracion a la que se determino la inhibicion (como porcentaje) respectivamente.
Tabla 5
Figure imgf000032_0001

Claims (12)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto sustituido de fórmula general (I),
Figure imgf000033_0003
en la que
X representa O o S;
Y representa O, S o N-CN;
Z representa N(R3b) o C(R4aR4b);
R1 representa
Figure imgf000033_0001
en la que
n es 0, 1, 2 o 3;
R5 representa F, Cl, Br, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4), hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4
y
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4), alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, cianoalcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquil C1-4S(=O), hidroxi-alquil C1-4S(=O), alquil C1-4S(=O)2, hidroxi-alquil C1-4S(=O)2, H2N, (alquil C4)(H)N, (hidroxi-alquil C1-4)(H)N, (alquil C1-4)2N, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N, (hidroxialquil C1-4)2N, [(alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(H)N](alquilo C1-4), [(alquil C1-4)2N](alquilo C1-4), [(hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)N](alquilo C1-4), H2NC(=O), (alquil C1-4)(H)NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)(H)NC(=O), (alquil C1-4^NC(=O), (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NC(=O), (hidroxi-alquil C14)2NC(=O), H2NS(=O)2(alquil C1-4)(H)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(H)NS(=O)2, (alquil C1-4)2NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)(alquil C1-4)NS(=O)2, (hidroxi-alquil C1-4)2NS(=O)2, cicloalquilo C3-6, (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4, (cicloalquil C3-6)-alcoxi C1-4, heterocicloalquilo C3-7, (heterocicloalquil C3-7)-alquilo C1-4, (heterocicloalquil C3-7)-alcoxi C1-4,
en donde dicho cicloalquilo C3-6 o heterocicloalquilo C3-7 puede estar sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes, seleccionados entre H, F, Cl, Br, CN, OH, =O, alquilo C1-4, hidroxialquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, cianoalcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4;
R2 representa alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-6 o (cicloalquil C3-6)-alquilo C1-4;
cada uno de R3a y R3b representa independientemente H, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, cianoalquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
cada uno de R4a y R4b representa independientemente H, F, Cl, CN, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4; o
R4a y R4b, junto con el atomo de carbono que los conecta, forman un cicloalquilo C3-6 o un heterocicloalquilo C3-7; y
Ar se selecciona entre
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000034_0001
cada uno sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes,
en donde dicho sustituyente o sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(=0)2NH2, CH2N(H)S(=0)2CH3,
Figure imgf000034_0002
opcionalmente en forma de un estereoisomero individual o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable o un solvato del mismo.
2. El compuesto sustituido de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que Y representa O.
3. El compuesto sustituido de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, caracterizado por que R3a representa H.
4. El compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que Z representa N(R3b), en donde R3b representa H; o
Z representa C(R4aR4b),
en donde R4a representa CH3 y R4b representa H o
en donde R4a y R4b representan cada uno H;
preferiblemente Z representa N(R3b), en donde R3b representa H.
5. El compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3, preferiblemente R2 representa CF3 o C(Ch 3)3.
6. El compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el compuesto de formula general (I) tiene la formula general (la)
Figure imgf000035_0001
en la que
X representa O o S;
Z representa N(R3b) o C(R4aR4b); n es 0, 1 o 2;
R2 representa CH3, CFH2, CHF2, CF3, CH2CH3, CH(CH3)2 o C(CH3)3,
R3b representa independientemente H, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4 o alcoxi C1-4-alquilo C1-4;
cada uno de R4a y R4b representa independientemente H, F, Cl o alquilo C1-4;
R5 representa F, Cl, Br, Cn , alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4 y alcoxi C1-4-alcoxi C1-4 y
cada R6 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, OH, alquilo C1-4, CF3, hidroxi-alquilo C1-4, halo-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, hidroxi-alcoxi C1-4, halo-alcoxi C1-4, ciano-alcoxi C1-4, alcoxi C1-4-alcoxi C1-4, alquil C1-4S(=O), alquil C1-4S(=O)2, H2N, (alquil C1-4)(H)N, (alquil C1-4)2N, H2NC(=O), (alquil C1-4)(H)NC(=O) y (alquil C1-4)2NC(=O); y
Ar se selecciona entre
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000036_0001
cada uno sin sustituir o mono o independientemente polisustituido con uno o mas sustituyentes,
en donde dicho sustituyente o sustituyentes se seleccionan entre el grupo que consiste en F, Cl, Br, CN, =O, OH, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, (CH2)2CH3, CH(CH3)2, (CH2)3CH3, CH2CH(CH3)2, CH(CH3)CH2CH3, C(CH3)3, OCH3, OCF3, OCHF2, CH2OCH3, CH2OCF3, CH2OH, CH2CH2OH, OCH2CH2OH, N(H)CH2CH2OH, N(CH3)CH2CH2OH, CH2OCH2CH2OH, CH2N(H)CH2CH2OH, CH2N(CH3)CH2CH2OH, CH2CH2S(=O)2CH3, CH2CH2S(=O)2N(H)CH3, CH2N(H)S(=0)2NH2, CH2N(H)S(=0)2CH3,
Figure imgf000036_0002
opcionalmente en forma de un estereoisomero individual o una mezcla de estereoisomeros, en forma del compuesto libre y/o una sal fisiologicamente aceptable o un solvato del mismo.
7. El compuesto sustituido de acuerdo con la reivindicacion 6, caracterizado por que n es 0.
8. El compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que R5 es F, Cl, CN, CH3, CHF2, CF3, CH2CH3, OCH3, OCF3, OCHF2 o CH2OCH3.
9. El compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que Ar se selecciona entre
Figure imgf000037_0001
en donde G es CH o CF.
10. Una composicion farmaceutica que comprende al menos un compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
11. Un compuesto sustituido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de una o mas enfermedades y/o trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferentemente del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor visceral y dolor articular.
12. Una composicion farmaceutica de acuerdo con la reivindicacion 10 para su uso en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos y/o enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en dolor, preferentemente del dolor seleccionado del grupo que consiste en dolor agudo, dolor cronico, dolor neuropatico, dolor visceral y dolor articular.
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