TWI639587B - 作為組蛋白去乙醯酶６抑制劑之１，３，４－二唑磺胺衍生物及含彼之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其用於製備治療藥物之用途，含有其之醫藥組合物，使用該組合物治療疾病之方法，及用於製備該等新穎化合物之方法。根據本發明之新穎化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽具有組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制活性且有效用於預防或治療HDAC6介導之疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。

Description

作為組蛋白去乙醯酶6抑制劑之1,3,4- 二唑磺胺衍生物及含彼之醫藥組合物
本發明係關於具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽；其用於製備治療藥物之用途；使用其治療疾病之方法；包含其之醫藥組合物；及其製備方法。
轉譯後修飾，諸如乙醯化，為細胞中核心生物過程的極為重要之調控模塊且受多種酶緊密地調控。組蛋白為染色質之主要蛋白質組分且纏繞在DNA股周圍起作用。此外，組蛋白乙醯化與去乙醯化之平衡在調控基因表現方面具有至關重要之作用。
組蛋白去乙醯酶(HDAC)係自染色質組蛋白上之離胺酸殘基移除乙醯基的酶，且已知其與基因沉默有關並誘導細胞週期停滯、血管生成抑制、免疫調控、細胞死亡等(Hassig等人，Curr.Opin.Chem.Biol.1997,1,300-308)。此外，據報導，抑制HDAC之酶功能可藉由降低癌細胞存活相關因子之活性且活化癌細胞之細胞凋亡相關因子而在活體內誘導癌細胞之細胞凋亡(Warrell等人，J.Natl.Cancer Inst.1998,90,1621-1625)。
在人類中，已經鑑別出18種HDAC且基於其與酵母HDAC之同源性細分成四類。其中，11種HDAC使用鋅作為輔因子且可分成三組：第I類(HDAC1、2、3及8)、第II類(IIa：HDAC4、5、7及9；IIb：HDAC6及10)、第IV類(HDAC 11)。另外，第III類的7種HDAC(SIRT 1-7)需要NAD+代替鋅作為輔因子(Bolden等人，Nat.Rev.Drug Discov.2006,5(9),769-784)。
多種HDAC抑制劑正處於臨床前或臨床開發中，但迄今為止，僅非選擇性HDAC抑制劑已經鑑別為抗癌劑，且僅伏立諾他(vorinostat；SAHA)及羅米地辛(romidepsin；FK228)經批准用於治療皮膚T細胞淋巴瘤。然而，已知非選擇性HDAC抑制劑一般在高劑量下引起副作用，諸如疲勞及噁心(Piekarz等人，Pharmaceuticals 2010,3,2751-2767)。據報導，此類副作用係由於抑制第I類HDAC引起。歸因於此類副作用，非選擇性HDAC抑制劑在除抗癌藥物外之藥物開發中的應用受到限制(Witt等人，Cancer Letters,2009,277,8-21)。
同時，據報導，選擇性抑制第II類HDAC將不顯示在抑制第I類HDAC時所顯示的毒性。另外，當開發選擇性HDAC抑制劑時，可解決由非選擇性HDAC抑制引起之副作用，諸如毒性。因此，可能開發選擇性HDAC抑制劑作為治療劑以有效治療各種疾病(Matthias等人，Mol.Cell.Biol.2008,28,1688-1701)。
已知作為第IIb類HDAC之成員的HDAC6主要存在於細胞質中且涉及包括微管蛋白在內之多種非組蛋白受質(HSP90、皮層蛋白等)的去乙醯化(Yao等人，Mol.Cell 2005,18,601-607)。HDAC6具有兩個催化結構域，且C末端鋅指結構域可結合至泛素化蛋白。已知HDAC6具有多種非組蛋白之蛋白質作為受質，且因此在包括癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病及神經退化病症在內之各種疾病中起重要作用(Santo等人，Blood 2012119：2579-258；Vishwakarma等人， International Immunopharmacology 2013,16,72-78；Hu等人，J.Neurol.Sci.2011,304,1-8)。
各種HDAC抑制劑之常見結構特徵為由封端基團、連接基團及鋅結合基團(ZBG)組成之結構，如以下伏立諾他結構中所示。許多研究人員藉由在結構上改變封端基團及連接基團來對酶抑制活性及選擇性進行研究。在此等基團中，已知鋅結合基團在酶抑制活性及選擇性中起到較為重要的作用(Wiest等人，J.Org.Chem.201378：5051-5065；Methot等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,973-978)。
鋅結合基團一般為異羥肟酸或苯甲醯胺衍生物。在本文中，異羥肟酸衍生物展現出強效HDAC抑制作用，但存在低生物利用率及嚴重脫靶活性之問題。此外，苯甲醯胺衍生物之問題在於，其會在活體內產生有毒代謝物，因為其含有苯胺(Woster等人，Med.Chem.Commun.2015，線上出版)。
因此，需要開發用於治療諸如癌症、發炎疾病、自身免疫疾病、神經疾病及神經退化病症之疾病的選擇性HDAC 6抑制劑，其具有生物利用率改善之鋅結合基團且同時不引起副作用，不同於引起副作用之非選擇性抑制劑。
本發明之一目的為提供具有選擇性HDAC6抑制活性之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一目的係提供醫藥組合物，其含有具有選擇性 HDAC6抑制活性之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之又另一目的係提供用於製備該等新穎化合物之方法。
本發明之又另一目的係提供含有以上化合物之醫藥組合物，其用於預防或治療HDAC6活性相關疾病，包括感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
本發明之又另一目的係提供該等化合物之用途，其係用於製備針對HDAC6活性相關疾病之治療藥物。
本發明之又一目的係提供用於治療HDAC6活性相關疾病之方法，其包含投與治療有效量的含有該等化合物之醫藥組合物。
本發明人發現具有組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)抑制活性之1,3,4-二唑磺胺衍生物，且發現此等化合物可以用於抑制或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病，由此完成本發明。
1,3,4- 二唑磺胺衍生物
為實現上述目的，本發明提供一種由下式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物，其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽：
其中R1為-CX2H或-CX3； R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)雜芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-CF3或-C(=O)-CF2H，且 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-CF3、 -C(=O)-CF2H、-C(=O)-NRARB、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(=O)-CF2H、-(C3-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)-芳基、芳基或雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、 或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷 基)、-C(=O)-CF3、-C(=O)-CF2H、或 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6雜環烷基)；R4為-CX2H或-CX3；L1至L4各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；Z1至Z8各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z9及Z10各自獨立地為N或S；Y1至Y3各自獨立地為-CH2-、-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y4至Y7各自獨立地為-CH2-、-NRD-或-O-；Y8為-C(=O)、-CH2-或-NRE-；Y9及Y10各自獨立地為-NRF-或-S(=O)2-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(=O)-CF2H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)；RC至RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4 烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、或， 其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜 芳基、-芳基、-雜芳基、或之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；Y11為-CH2-、-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C3-C7環烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1或Y2為-CH-；a至e各自獨立地為整數0、1、2或3，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之較佳實施例，R1為-CX2H或-CX3；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、 其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下 取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(=O)-NRARB、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(=O)-CF2H、-(C3-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、 ，其中該-(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-O(C1-C4烷 基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(=O)-(C1-C4烷基)、或 之至少一個H可經以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6雜環烷基)；R4為-CX2H或-CX3；L1至L4各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；Z1至Z8各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z9及Z10各自獨立地為N或S；Y1至Y3各自獨立地為-CH2-、-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y4至Y7各自獨立地為-CH2-、-NRD-或-O-；Y8為-C(=O)、-CH2-或-NRE-；Y9及Y10各自獨立地為-NRF-或-S(=O)2-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(=O)-CF2H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)；RC至RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷 基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4 烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、或，其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜 芳基、-芳基、-雜芳基、或之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；Y11為-CH2-、-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C3-C7環烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1或Y2為-CH-；a至e各自獨立地為整數0、1、2或3，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之更佳實施例，R1為-CX2H；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷 基)-NRARB、-雜芳基、或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4 烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且 或之至少一個H可經-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH取代； R3為-芳基、-雜芳基或，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(=O)-(C1-C4烷基)，且 之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；L1及L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩個不可同時為N，且RZ為-H或-X；Y1為-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-CH2-或-NRC-；Y6及Y7各自獨立地為-O-；Y8為-CH2-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)；RC為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、- S(=O)2-(C1-C4烷基)或， 其中之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；Y11為-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵；a、b及e各自獨立地為整數0、1或2，其限制條件為a及b不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
根據本發明之尤佳實施例，R1為-CF2H； R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、或 其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，且 或之至少一個H可經-(C1-C4烷 基)取代；R3為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代；L1及L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩個不可同時為N，且RZ為H或-X；Y1為-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRC-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)；RC為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或 其中之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；Y11為-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵；a、b及e各自獨立地為整數0、1或2，其限制條件為a及b不可同時為0；且X為F、Cl或Br。
由式I表示之具體化合物顯示於下表1中：[表1]
較佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：11154、11156、11168、11170、11171、11172、11176、11178、11182、11191、11193、11197、11217、11225、11227、11231、11254、11256、11276、11284、11287、11289、11324、11345、11346、11350、11352、11353、11354、11355、11366、11367、11368、11372、11373、11377、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、 11448、11451、11452、11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、11508、11521、11522、11539、11540、11541、11552、11553、11554、11564、11582、11583、11637、11638、11646、11647、11665、11679、11680、11681、11682、11683、11684、11685、11721、11777、11781、11782、11803、11806、11809及11837。更佳地，由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選自由以下化合物組成之群：11154、11170、11172、11178、11182、11191、11197、11217、11256、11350、11352、11354、11355、11366、11367、11368、11372、11373、11390、11411、11412、11426、11428、11433、11447、11451、11452、11460、11461、11462、11463、11497、11501、11502、11503、11504、11505、11506、11507、11521、11540、11541、11552、11553、11637、11646、11665、11681、11683、11684、11685及11781。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之鹽」意謂常用於醫藥領域中之任何鹽。醫藥學上可接受之鹽之實例包括(但不限於)與無機離子形成之鹽，無機離子諸如鈣、鉀、鈉或鎂離子；與無機酸形成之鹽，無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、溴酸、碘酸、過氯酸或硫酸；與有機酸形成之鹽，有機酸諸如乙酸、三氟乙酸、檸檬酸、順丁烯二酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸、酒石酸、反丁烯二酸、杏仁酸、丙酸、乳酸、乙醇酸、葡萄糖酸、半乳糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、葡糖醛酸、天冬胺酸、抗壞血酸、碳酸、香草酸、氫碘酸或類似酸；與磺酸形成之鹽，磺酸諸如甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸；與胺基酸形成之鹽，胺基酸諸如甘胺酸、精胺酸或離胺酸；及與胺形成之鹽，胺諸如三甲胺、三乙胺、氨、吡啶或甲基吡啶。
在本發明中，較佳鹽包括與鹽酸、磷酸、硫酸、三氟乙酸、檸 檬酸、溴酸、順丁烯二酸、酒石酸或類似酸形成之鹽，且此等化合物之較佳實例包括如本文所揭示之化合物11172。
由式I表示之化合物可含有一或多個不對稱碳原子，且因此可以外消旋體、外消旋混合物、單一對映異構體、非對映異構體混合物及個別非對映異構體形式存在。式I化合物可藉由此項技術中已知之方法，例如管柱層析法或HPLC分離成此類異構體。或者，可使用光學純起始物質及/或具有已知結構之試劑，藉由立體特異性合成來合成式I化合物之立體異構體。
用於製備1,3,4- 二唑磺胺衍生物之方法
本發明提供用於製備由式I呈現之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的方法。
用於製備由式I呈現之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的較佳方法如以下反應流程1至25中所示，且亦包括熟習此項技術者顯而易見的修改。
如以上反應流程1中所示，用肼取代式1-1之化合物之酯部分以製備式1-2之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備 式1-3之化合物。接著，使所製備的式1-3之化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(methaneimidate)(柏傑士試劑(Burgess reagent))反應，得到具有二唑結構之式1-4之化合物。接著，使式1-4之化合物脫除保護基，由此製備式1-5之中間物。
如以上反應流程2中所示，用肼取代式2-1之化合物之酯部分以製備式2-2之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應以製備式2-3之化合物。接下來，使所製備的式2-3之化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑)反應，得到具有二唑結構之式2-4之化合物。接著，將式2-4之化合物之甲基鹵化，由此製備式2-5之中間物。
[反應流程3]
以上反應流程3顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式3-1之化合物與胺反應，得到式3-2之化合物，接著使其與式2-5之化合物在鹼性條件下反應，由此製備式3-3之化合物。
根據反應流程3製備之化合物為化合物11229、11230、11231、11252、11253、11254、11287、11288、11289、11290、11291、11292、11747、11748、11749、11774、11775及11776。
以上反應流程4顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式1-5之化合物與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種反應，得到式4-1之化合物，接著使其與R3-L2-X發生取代反應，由此製備式3-3之化合物。
根據反應流程4製備之化合物為化合物11078、11121及11222。
以上反應流程5顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式5-1之化合物與胺化合物發生還原胺化反應，得到式5-2之化合物，接著使其與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種反應，得到式5-4之化合物。或者，使式3-2之化合物與式5-3之化合物在鹼性條件下發生取代反應，得到式5-4之化合物。接著，使式5-4之化合物與肼反應，得到式5-5之化合物。接下來，使式5-5之化合物 與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，由此製備具有二唑結構之式3-3之化合物。根據以上反應流程5製備之化合物為化合物11120、11151、11152、11153、11154、11155、11167、11168、11173、11174、11196、11197、11216、11217、11218、11225、11226、11227、11255、11256、11271、11272、11323、11324、11338、11345、11346、11347、11348、11350、11351、11354、11355、11366、11390、11411、11412、11428、11429、11430、11431、11432、11433、11504、11505、11506、11520、11521、11522、11539、11540、11541、11628、11636、11668、11669、11739、11740、11741、11742、11743、11744、11745、11746及11750。
此外，使不具有二唑結構之式5-6之化合物與1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑)反應，得到具有二唑結構之式3-3之化合物。根據此反應流程製備之化合物為化合物11044、11045、11088、11089、11128、11129、11133、11156、11169、11170、11171、11172、11175、11176、11177、11178、11179、11180、11181、11182、11183、11184、11190、11191、11192、11193、11194、11195、11219、11220、11221、11248、11249、11250、11251、11273、11274、11275、11276、11277、11278、11279、11280、11281、11282、11283、11284、11352、11353、11460、11461、11462、11463、11497、11507及11508。
以上反應流程6顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式6-1之化合物與式5-1之化合物發生還原胺化反應，得到式6-2之化合物，接著使其與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種反應，由此製備式6-3之化合物。使式6-3之化合物與肼反應，得到式6-4之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到具有二唑結構之式6-5之化合物。
根據以上反應流程6製備之化合物為化合物11186。
以上反應流程7顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式7-1之化合物與各種胺化合物中之任一種反應，得到式7-2之化合物，接著使其與式5-1之化合物發生取代反應，由此製備式7-3之化合物。移除式7-3之化合物的保護基，由此製備式7-4之化合物。使式7-4之化合物發生還原胺化反應或取代反應，由此製備式7-5之化合物。使式7-5之化合物與肼反應，得到式7-6之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，由此製備具有二唑結構之式7-7之化合物。
根據以上反應流程7製備之化合物為化合物11367、11368、11372、11373、11377、11426、11501、11625、11637、11638、11639及11794。
以上反應流程8顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式7-4之化合物發生還原胺化反應、取代反應或醯胺偶合反應，得到式8-1之化合物，接著使其與肼反應，由此製備式8-2之化合物。接著，使式8-2之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐反應，得到式8-3或式8-4之化合物。接下來，使用鹼及良好離去基團使式8-3之化合物發生環化反應，由此製備式8-4之化合物。使所製備的式8-4之化合物脫除保護基，得到式8-5之化合物，接著使其發生還 原胺化反應或取代反應，由此製備式8-6之化合物。
根據以上反應流程8製備之化合物為化合物11447、11448、11451、11452、11837、11838及11839。
以上反應流程9顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式8-1之化合物脫除保護基，得到式9-1之化合物，接著使其發生取代反應，由此製備式9-2之化合物。接下來，使式9-2之化合物與肼反應，得到式9-3之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式8-6之化合物。
根據以上反應流程9製備之化合物為化合物11502及11503。
以上反應流程10顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式10-1之化合物與式10-2之化合物發生取代反應，得到式10-3之化合物，且用鋅還原式10-3之化合物的硝基，由此製備式10-4之化合物。接下來，使式10-4之化合物與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種反應，得到式10-5之化合物，接著使其與式5-1之化合物發生取代反應，由此製備式10-7之化合物。接下來，使式10-7之化合物脫除保護基並發生還原胺化反應、取代反應或醯胺偶合反應，得到式10-8之化合物，接著使其與肼反應，得到式10-9之化合物。接下來，使式10-9之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式10-10之化合物。
根據以上反應流程10製備之化合物為化合物11386、11387、11388、11402、11403、11404、11405及11406。
以上反應流程11顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式9-1之化合物與式11-2之化合物發生取代反應，得到式11-3之化合物，且用鋅還原式11-3之化合物的硝基，得到式11-4之化合物。接下來，使式11-4之化合物與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種反應，得到式11-5之化合物，接著使其與式5-1之化合物發生取代反應，由此製備式11-6之化合物。使式11-6之化合物與肼反應，得到式11-7之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸發生環化反應，由此製備式11-8之化合物。
根據以上反應流程11製備之化合物為化合物11392。
以上反應流程12顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式12-1之化合物與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種發生取代反應，得到式12-2之化合物，接著使其與硼酯發生鈴木偶合反應(Suzuki coupling reaction)，由此製備式12-3之化合物。式12-3之化合物在鈀及氫存在下發生還原反應，得到式12-4之化合物，接著使其與式5-1之化合物發生取代反應，由此製備式12-5之化合物。使式12-5之化合物脫除保護基且接著與胺發生還原胺化反應，由此製備式12-7之化合物。接下來，使式12-7之化合物與肼反應，得到式12-8之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式12-9之化合物。
根據以上反應流程12製備之化合物為化合物11427。
以上反應流程13顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，將保護基引入13-1之化合物中，得到式13-2之化合物，且在羥胺及鹼存在下，用羥基苯甲亞醯胺取代式13-2之化合物的苯甲腈基團，得到式13-3之化合物。接著，使所製備的式13-3之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，得到式13-4之化合物。接下來，使式13-4之化合物脫除保護基，得到式13-5之化合物，使其與各種磺醯氯化合物(式3-1)中之任一種發生取代反應，由此製備式13-6之化合物。使式13-6之化合物與式2-5之化合物在鹼性條件下發生取代反應，得到式13-7之化合物。當二唑環打開時，在鹼性條件下，使用良好離去基團對式13-7之化合物進行環化反應，由此製備式13-8之化合物。
根據以上反應流程13製備之化合物為化合物11389。
以上反應流程14顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式2-1之化合物之甲基發生鹵化，得到式5-1之化合物，接著使其與各種磺胺化合物(式3-2)中之任一種發生取代反應，由此製備式5-4之化合物。接下來，使式5-4之化合物與肼反應，得到式5-5之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸發生環化反應，由此製備式3-3之化合物。
根據以上反應流程14製備之化合物為化合物11518、11564、11565、11566、11567、11573、11605及11606。
以上反應流程15顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式15-1之化合物與各種一級胺化合物中之任一種發生取代反應，得到式15-2或式15-3之化合物，接著使其與式5-1之化合物發生取代反應，由此製備式15-4或15-5之化合物。使所製備的化合物與胺化合物(式10-2)反應，得到式15-6之化合物，接著使其與肼反應，由此製備式15-7之化合物。接下來，使所製備的化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式15-8之化合物。
根據以上反應流程15製備之化合物為化合物11514、11588、11589、11629、11630、11631、11632、11645、11647、11655、11657、11658、11663、11675、11676、11677、11678、11679、11685、11700、11705、11706、11707、11708、11709、11710、 11711、11717、11718、11719、11721、11722、11723、11724及11786。
以上反應流程16顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式15-6之化合物脫除保護基，得到式16-1之化合物，接著使其發生還原胺化反應或取代反應，由此製備式16-2之化合物。接下來，使所製備的化合物與肼反應，得到式16-3之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式16-4之化合物。
根據以上反應流程16製備之化合物為化合物11552、11553、11554、11583、11648及11656。
以上反應流程17顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式16-1之化合物與酮化合物發生還原胺化反應，得到式17-1之化合物，接著使其脫除保護基，得到式17-2之化合物。接著，使所製備的化合物發生取代反應，得到式17-3之化合物。使式17-3之化合物與肼反應，得到式17-4之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式17-5之化合物。
根據以上反應流程17製備之化合物為化合物11582。
以上反應流程18顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式15-8之化合物脫除保護基，得到式18-1之化合物，接著使其發生取代反應，由此合成式18-2之化合物。
根據以上反應流程18製備之化合物為化合物11633及11634。
以上反應流程19顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式15-6之化合物與醛發生還原胺化反應，得到式19-1之化合物。使所製備的式19-1之化合物與肼反應，得到式19-2之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式19-3之化合物。
根據以上反應流程19製備之化合物為化合物11646及11665。
以上反應流程20顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式20-1之化合物與肼反應，得到式20-5之化合物，接著使其發生環化反應，得到式20-3之化合物。使所製備的式20-3之化合物溴化，得到式20-6之化合物。或者，使用式20-4之醯基氯化物，得到式20-6之化合物。同時，使式14-1之化合物與各種一級胺化合物中之任一種發生取代反應，得到式14-3之化合物，接著使其與式20-6之化合物發生取代反應，得到式20-7之化合物。接著，使所製備的化合物與胺化合物(式14-6)反應，由此製備式20-8之化合物。
根據以上反應流程20製備之化合物為化合物11737、11738、11751、11752、11753、11754、11755、11756、11757、11758、 11759、11760、11761、11762、11763、11764、11765、11766、11767、11768、11769、11770、11771、11772、11773、11795、11796、11797、11798、11799、11800、11801、11802、11803、11804、11805、11806、11807、11808、11809、11810、11811、11812、11813、11814、11815、11816、11817、11818、11819、11820、11821、11822、11842、11843、11844、11845、11847、11848及11849。
以上反應流程21顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式21-1之化合物與肼反應，得到式21-2之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式21-4之化合物。使所製備的式21-4之化合物脫除保護基，得到式21-5之化合物，接著使其發生還原胺化反應或取代反應，由此製備式21-6之化合物。
根據以上反應流程21製備之化合物為化合物11680、11681、 11682、11683、11684、11686、11687、11688、11689、11690、11691、11692、11693、11694、11695、11696、11697、11698、11699、11725、11726、11727、11728、11790、11791、11792及11793。
以上反應流程22顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式22-1之化合物發生還原胺化反應，得到式22-2之化合物，接著使其脫除保護基，由此製備式22-3之化合物。使所製備的式22-3之化合物發生還原胺化反應或取代反應，由此製備式22-4之化合物。
根據以上反應流程22製備之化合物為化合物11777、11778、11779、11780、11781、11782、11783、11784、11785及11836。
以上反應流程23顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式23-1之化合物發生還原胺化反應，得到式23-2之化合物，且用氟取代式23-1之化合物的羥基，得到式23-3之化合物。使所製備的式23-3之化合物與肼反應，得到式23-4之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式23-5之化合物。
根據以上反應流程23製備之化合物為化合物11840及11841。
以上反應流程24顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式24-1之化合物依序與式3-1之化合物發生取代反應且與式5-1之化合物發生取代反應，獲得式24-3之化合物，接著使其與肼反應，得到式24-4之化合物。接著，使所製備的式24-4之化合物與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，得到式24-5之化合物，接著使其脫除保護基，由此製備式24-6之化合物。接著，使所製備的式24-6之化合物發生還原胺化反應或取代反應，由此製備式24-7之化合物。
根據以上反應流程24製備之化合物為化合物11729、11730、11731、11732、11733、11734、11735及11736。
以上反應流程25顯示用於合成具有磺胺結構之化合物的通用方法。如其中所示，使式25-1之化合物依序與式3-1之化合物發生取代反應及與式5-1之化合物發生取代反應，獲得式25-3之化合物。使式25-4之化合物發生還原胺化反應或取代反應，得到式25-5之化合物。接著，使式25-5之化合物與肼反應，得到式25-6之化合物，接著使其與三氟乙酸酐或二氟乙酸酐發生環化反應，由此製備式25-7之化合物。
根據以上反應流程25製備之化合物為化合物11712。
包含1,3,4- 二唑磺胺衍生物之組合物、其用途及疾病治療方法
本發明提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之醫藥組合物，其含有由下式I表示之化合物、其立體異構 體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分：
其中式I如上文所定義。
根據本發明之醫藥組合物藉由選擇性抑制組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)而對組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病之預防或治療展現顯著作用。
該等組蛋白去乙醯酶6(HDAC6)活性相關疾病包括感染性疾病，諸如朊病毒疾病；贅瘤，諸如良性腫瘤(例如，骨髓發育不良症候群)或惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病、肺癌、直腸癌、結腸癌、前列腺癌、尿道上皮癌、乳癌、黑素瘤、皮膚癌、肝癌、腦癌、胃癌、卵巢癌、胰臟癌、頭頸癌、口腔癌或神經膠質瘤)；內分泌、營養及代謝疾病，諸如威爾遜氏疾病(Wilson's disease)、澱粉樣變性或糖尿病；精神及行為病症，諸如抑鬱症或瑞特氏症候群(Rett's syndrome)及類似病症；神經疾病，諸如中樞神經系統萎縮(例如，亨廷頓氏病(Huntington's disease)、脊髓性肌萎縮(SMA)、脊髓小腦失調(SCA))、神經退化性疾病(例如，阿茲海默氏病(Alzheimer's disease))、運動障礙(例如，帕金森氏病(Parkinson's disease))、神經病(例如，遺傳性神經病(恰克-馬利-杜斯氏症(Charcot-Marie-Tooth disease))、偶發性神經病、發炎性神經病、藥物誘發之神經病)、運動神經元疾病(肌肉萎縮性側索硬化(ALS))或中樞神經系統之脫髓鞘疾病(例如，多發性硬化(MS))及類似疾病；眼睛及附件之疾 病，諸如葡萄膜炎；心血管疾病，諸如心房顫動或中風及類似疾病；呼吸疾病，諸如哮喘；消化疾病，諸如酒精性肝病、發炎性腸病、克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性腸病，及類似疾病；皮膚及皮下組織之疾病，諸如牛皮癬；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病，諸如類風濕性關節炎、骨關節炎或全身性紅斑性狼瘡症(SLE)，及類似疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常，諸如常染色體顯性多囊性腎病，以及與組蛋白去乙醯酶功能異常有關之病症或疾病。
醫藥學上可接受之鹽係如上文關於根據本發明的由式I表示之化合物之醫藥學上可接受之鹽所描述。
對於投藥，根據本發明之醫藥組合物除式I之化合物、其異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，可進一步含有至少一種醫藥學上可接受之載劑。本發明中所使用之醫藥學上可接受之載劑可為生理食鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer solution)、緩衝生理食鹽水、右旋糖溶液、麥芽糊精溶液、甘油、乙醇中之至少一種，及其中兩種或超過兩種之混合物。必要時，該組合物可含有其他習知添加劑，諸如抗氧化劑、緩衝劑或抑菌劑。此外，該組合物可使用稀釋劑、分散劑、界面活性劑、黏合劑及潤滑劑調配成可注射調配物，諸如溶液、懸浮液、不透明流體等；丸劑；膠囊；顆粒劑；或錠劑。因此，本發明之組合物可呈貼片、液體、丸劑、膠囊、顆粒劑、錠劑、栓劑等形式。此等調配物可藉由此項技術中用於調配之習知方法或藉由Remington's Pharmaceutical Science(最新版),Mack Publishing Company,Easton PA中所揭示之方法製備。
取決於預定用途，本發明之醫藥組合物可經口或非經腸(例如，靜脈內、皮下、腹膜內或表面)投與。醫藥組合物之劑量取決於患者之體重、年齡、性別、健康狀況及飲食、投與時間、投與模式、排泄速率、疾病之嚴重程度及類似因素而變化。根據本發明之式I化合物 的日劑量可為約1至1000mg/kg，較佳為5至100mg/kg，且可一日一次至數次投與。
除由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽外，本發明之醫藥組合物可進一步含有一或多種展現與其一致或類似之藥物功效的活性成分。
本發明亦提供一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的方法，其包含投與治療有效量之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
如本文所使用，術語「治療有效量」係指有效預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病的由式I表示之化合物之量。
本發明亦提供一種選擇性抑制HDAC6之方法，其包含向包括人類在內之哺乳動物投與式I之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽。
根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法包括在症狀發作之前，藉由投與由式I表示之化合物來抑制或防止該疾病以及解決該疾病本身。在管理疾病時，特定活性成分之防治或治療劑量的量值將隨疾病或病況之性質及嚴重程度而變化，且亦可根據投與活性成分之途徑而變化。劑量及劑量頻率亦將根據個別患者之年齡、體重及反應而變化。適合給藥方案可由熟習此項技術者適當考慮此類因素容易地選擇。此外，根據本發明的預防或治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之方法可進一步包含投與治療有效量的有助於與由式I表示之化合物一起治療該疾病的額外活性劑，其中該額外活性劑可與式I之化合物展現協同效應或展現輔助作用。
本發明亦意欲提供由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病用之藥物。對於該藥物之製備，可將由式I表示之化合物與 醫藥學上可接受之佐劑、稀釋劑、載劑或類似物混合，且與其他活性劑組合以使該等活性成分可具有協同效應。
除非彼此對立，否則本發明之用途、組合物及治療方法中提及之細節可適當地組合。
由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽可選擇性抑制HDAC6，且因此對組蛋白去乙醯酶6活性相關疾病之預防或治療展現優良作用。
在下文中，本發明將參照實例，即製備實例及測試實例進一步詳細描述。然而，應理解此等實例僅出於說明之目的且不意欲限制本發明之範圍。
製備1,3,4- 二唑磺胺衍生物
用於製備式I化合物之具體方法如下。
實例1. 化合物11044：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將吡啶-2-基甲胺(1.000g，9.247mmol)、吡啶(0.821mL，10.172mmol)及甲烷磺醯氯(0.865mL，11.097mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈褐色固體狀之N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(1.050 g，61.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.300g，1.611mmol)、NaH(60.00%、0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.438g，1.772mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.290g，51.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.135mmol)及水合肼(0.568g，11.351mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺，0.370g，92.5%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.370g，1.050mmol)、三氟乙酸酐(TFAA，0.131mL，0.945mmol)及三乙胺(TEA,0.220mL，1.575mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.350g，74.3%)。
[步驟5]化合物11044
在150℃下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.350g，0.781mmol)及柏傑士試劑(1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(methanimidate)，0.279g，1.171mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.095g，28.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62-8.55(m,1H),7.90(dd,1H,J =8.1,1.7Hz),7.81-7.72(m,2H),7.72-7.66(m,1H),7.34-7.21(m,3H),4.65(s,2H),4.57(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 431.1(M++1)。
實例2. 化合物11045：N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.300g，1.611mmol)、NaH(60.00%，0.077g，1.933mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.406g，1.772mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.270g，50.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.420g，1.256mmol)及水合肼(0.629g，12.560mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺，0.330g，78.6%，黃色固體)。
[步驟3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.332g，0.993mmol)、TFAA(0.124mL，0.894mmol)及TEA(0.208mL，1.489mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.330g，77.2%)。
[步驟4]化合物11045
在微波下，將N-(吡啶-2-基甲基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.330g，0.767mmol)及柏傑士試劑(0.274g，1.150mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(吡啶-2- 基甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.100g，31.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62-8.56(m,1H),8.10-8.03(m,2H),7.76-7.67(m,1H),7.60-7.53(m,2H),7.34-7.25(m,2H),4.58(s,4H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 413.1(M++1)。
實例3：化合物11078，4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯磺胺 [步驟1](4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯：
將在環境溫度下製備的4-(((第三丁氧基羰基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(10.000g，37.692mmol)及單水合肼(9.661g，301.534mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在回流下加熱20小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.800g，98.0%)。
[步驟2](4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將TEA(3.396mL，24.500mmol)添加至(4-(肼羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.000g，18.846mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中，並在該溫度下攪拌混合物。反應混合物用TFAA(2.760mL，20.730mmol)處理，並在室溫下再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經 進一步純化即使用((4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯，6.000g，88.1%，白色固體)。
[步驟3](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
在微波下，將4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼羰基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(6.990g，19.346mmol)及柏傑士試劑(7.438g，29.019mmol)於四氫呋喃(25mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(4.500g，67.8%)。
[步驟4](4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽
在室溫下，將(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(3.760g，10.953mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與HCl(4.00M溶液，3.012mL，12.048mmol)混合。反應混合物在該溫度下攪拌8小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(2.800g，91.4%)。
[步驟5]化合物11078：
在室溫下，將(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.050g，0.179mmol)、4-甲氧基苯-1-磺醯氯(0.041g，0.197mmol)及吡啶(0.017g，0.215mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌20分鐘。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-甲氧基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)苯磺胺(0.065g，87.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.20(s,1H),8.06-8.01(m,2H),7.81-7.72(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.11(s,2H),3.86(d,3H,J=0.9Hz)；LRMS(ES)m/z 414.0(M++1)。
實例4. 化合物11088：N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將吡啶-3-胺(3.000g，31.874mmol)、吡啶(2.830mL，35.062mmol)及甲烷磺醯氯(4.381g，38.249mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液攪拌12小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(3.200g，58.3%)。
[步驟2]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.400g，2.323mmol)、NaH(60.00%，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.585g，2.555mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，28.2%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在120℃下，將4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.656mmol)及水合肼(0.328g，6.555mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.150g，71.4%，黃色固體)。
[步驟4]N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.150g，0.468mmol)、三氟乙酸酐(0.059mL，0.421mmol)及三乙胺(0.098mL，0.702mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.110g，56.4%)。
[步驟5]化合物11088
在微波下，將N-(吡啶-3-基)-N-(4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.110g，0.264mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.094g，0.396mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(吡啶-3-基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.073g，69.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.07(s,1H),8.59(s,1H),8.08(d,2H,J=8.3Hz),7.97(d,1H,J=8.5Hz),7.55(d,3H,J=8.1Hz),5.15(s,2H),3.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.19(M++1)。
實例5. 化合物11089：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.400g，2.323mmol)、NaH(60.00%，0.111g，2.787mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.631g，2.555mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，31.8%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.739mmol)及水合肼(0.370g，7.389mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.200g，80.0%，黃色固體)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.200g，0.591mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.532mmol)及三乙胺(0.124mL，0.887mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.130g，50.6%)。
[步驟4]化合物11089
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.130g，0.299mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.107g，0.449mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.091g，73.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.70(s,1H),8.58(d,1H,J=4.7Hz),7.91(dd,1H,J=8.0,1.5Hz),7.81-7.73(m,2H),7.69(t,1H,J= 7.6Hz),7.40(dd,1H,J=8.3,4.8Hz),5.09(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.9(M++1)。
實例6. 化合物11120：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.800g，4.646mmol)、氫化鈉(60.00%，0.223g，5.575mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.263g，5.110mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，47.1%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.740g，2.187mmol)及水合肼(1.095g，21.871mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)- N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.610g，82.4%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11120
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.080g，0.236mmol)、二氟乙酸酐(0.031mL，0.284mmol)及三乙胺(0.066mL，0.473mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.041g，43.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.92(s,1H),8.65-8.59(m,1H),8.02-7.95(m,1H),7.92(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.59(dd,1H,J=8.4,5.1Hz),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.4H),6.80(s,0.2H),5.13(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.1(M++1)。
實例7. 化合物11121：N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(0.032mL，0.232mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.050g，0.179mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用甲烷磺醯氯(0.015mL，0.197mmol)處理，且在相同溫度下 再攪拌5小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.055g，95.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.17-8.07(m,2H),7.77(s,1H),7.66(d,2H,J=8.2Hz),4.32(d,2H,J=3.6Hz),2.96(s,3H)；LRMS(ES)m/z 320.19(M+-1)。
實例8.化合物11128：N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.300g，1.611mmol)、氫化鈉(60.00%，0.077g，1.933mmol)及6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.408g，1.772mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.290g，53.7%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺
在微波下，將6-((N-(吡啶-2-基甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.290g，0.865mmol)及水合肼(0.433g，8.647mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺，0.110g，37.9%，白色固體)。
[步驟3]N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲烷磺胺(0.110g，0.328mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.295mmol)及三乙胺(0.069mL，0.492mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.091g，64.3%)。
[步驟4]化合物11128
在微波下，將N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼- 1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.091g，0.211mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.075g，0.316mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(吡啶-2-基甲基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.021g，24.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.61-8.54(m,1H),8.43-8.35(m,1H),7.76(t,1H,J=7.8Hz),7.67(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.46(d,1H,J=7.9Hz),7.29(s,1H),4.73(s,2H),4.67(s,2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 414.3(M++1)。
實例9.化合物11129：N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.500g，2.904mmol)、氫化鈉(60.00%，0.139g，3.484mmol)及4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(0.828g，3.194mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.117g，11.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在微波下，將3-甲氧基-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.117g，0.334mmol)及水合肼(0.167g，3.339mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.100g，85.5%，黃色油狀物)。
[步驟3]N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)-2-甲氧基苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.100g，0.285mmol)、三氟乙酸酐(0.036mL，0.257mmol)及三乙胺(0.059mL，0.428mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.090g，70.6%)。
[步驟4]化合物11129
在微波下，將N-(2-甲氧基-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.090g，0.202mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.072g，0.302mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(2-甲氧基-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.036g，41.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.76(s,1H),8.56(d,1H,J=5.1Hz),8.01(d,1H,J=8.5Hz),7.67(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.61-7.52(m,3H),5.08(s,2H),3.90(s,3H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 429.3(M++1)。
實例10.化合物11133：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]2-氟-4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.490g，8.181mmol)及AcOH(0.501mL，8.181mmol)添加至吡啶-3-胺(0.700g，7.437mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌1小時。反應混合物用Na(OAc)3BH(3.153g，14.875mmol)處理，且在相 同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之2-氟-4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，25.8%)。
[步驟2]2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將2-氟-4-((吡啶-3-基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.921mmol)、吡啶(0.171mL，2.113mmol)及甲烷磺醯氯(0.180mL，2.305mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，24.6%)。
[步驟3]N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在微波下，將2-氟-4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.473mmol)及水合肼(0.237g，4.729mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.109g，68.1%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.l09g，0.322mmol)、三氟乙酸酐(0.040mL，0.290mmol)及三乙胺(0.067mL，0.483mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色油狀之N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.071g，50.7%)。
[步驟5]化合物11133
在微波下，將N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.071g，0.163mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.058g，0.245mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷= 0%至5%)，得到呈黃色油狀之N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.031g，45.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.60(d,1H,J=5.1Hz),8.13-8.02(m,2H),7.67-7.54(m,1H),7.37(d,2H,J=9.3Hz),5.19(s,2H),3.16(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.1(M++1)。
實例11.化合物11151：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺胺 [步驟1]N-苯基吡啶-4-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.200g，2.147mmol)及吡啶(0.260mL，3.221mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液與吡啶-4-磺醯氯鹽酸鹽(0.483g，2.255mmol)混合，並在相同溫度下將反應混合物攪拌10小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基吡啶-4-磺胺(0.250g，49.7%)。
[步驟2]4-((N-苯基吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.082g，2.049mmol)添加至N-苯基吡啶-3-磺胺(0.400g，1.707mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用4-(溴 甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，1.878mmol)處理，且在室溫下再攪拌8小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之4-((N-苯基吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.380g，58.2%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺
將4-((N-苯基吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.330g，0.863mmol)及水合肼(0.138g，4.315mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，並減壓濃縮。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺(0.320g，97.0%)。
[步驟4]化合物11151
在室溫下，將三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺(0.160g，0.418mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用三氟乙酸酐(0.061mL，0.460mmol)處理，在回流下加熱14小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進 行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺胺(0.150g，77.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(dd,1H,J=4.9,1.6Hz),8.84(dd,1H,J=2.4,0.8Hz),8.10(ddd,1H,J=8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.99(m,2H),7.73(ddd,1H,J=8.1,4.9,0.8Hz),7.66-7.54(m,2H),7.38-7.24(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z 462.0(M++1)。
實例12.化合物11152：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺
在室溫下，將三乙胺(0.075mL，0.544mmol)添加至N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺(0.160g，0.418mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.050mL，0.460mmol)處理，在回流下加熱14小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺(0.140g，75.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.95(dd,1H,J=4.9,1.6Hz),8.84(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.09(ddd,1H,J=8.1,2.4,1.6Hz),8.06-7.96(m,2H),7.78-7.66(m,1H),7.64-7.53(m,3H),7.43(s,0H), 7.38-7.26(m,3H),7.21-7.12(m,2H),5.03(s,2H)；LRMS(ES)m/z 444.0(M++1)。
實例13.化合物11153：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將乙烷磺醯氯(0.219mL，2.314mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.071g，0.579mmol)及吡啶(0.233mL，2.893mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且接著將其與3-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.928mmol)混合。反應混合物在回流下加熱5小時，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，66.4%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺
將3-氟-4-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.450g，1.281mmol)及水合肼(0.205g，6.403mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N- (2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.420g，93.3%)。
[步驟3]化合物11153
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與三氟乙酸酐(0.033mL，0.250mmol)混合。反應混合物在回流下加熱6小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.075g，76.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.91(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.84(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.71(t,1H,J=7.7Hz),7.51-7.43(m,2H),7.44-7.30(m,3H),5.11(s,2H),3.31(q,2H,J=7.3Hz),1.33(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
實例14.化合物11154：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.080g，0.228mmol)及三乙胺(0.041mL，0.296mmol)於四氫呋喃(2mL)中 之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(0.030mL，0.273mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.065g，69.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.75-7.67(m,1H),7.58-7.40(m,3H),7.39(dd,2H,J=8.5,6.9Hz),7.34-7.27(m,1H),5.10(s,2H),3.30(q,2H,J=7.4Hz),1.33(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
實例15.化合物11155：N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)吡啶-3-磺胺
將在環境溫度下製備的4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.749mmol)及水合肼(0.120g，3.746mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)吡啶-3-磺胺 (0.290g，96.7%)。
[步驟2]化合物11155
在室溫下，將N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)吡啶-3-磺胺(0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與三氟乙酸酐(0.037mL，0.275mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)吡啶-3-磺胺(0.060g，50.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(dd,1H,J=4.9,1.6Hz),8.87(dd,1H,J=2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J=8.1,2.4,1.6Hz),8.05-7.95(m,2H),7.74(ddd,1H,J=8.1,4.9,0.8Hz),7.69(s,0.2H),7.62-7.57(m,2H),7.56(s,0.5H),7.43(s,0.2H),7.37(dd,1H,J=8.2,6.6Hz),7.21-7.11(m,2H),7.07(ddd,1H,J=8.1,2.0,1.0Hz),5.04(s,2H)；LRMS(ES)m/z 477.2(M+-1)。
實例16.化合物11156：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺
在室溫下，將N-(3-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)吡啶-3-磺胺(0.100g，0.250mmol)及三乙胺(0.045mL，0.325mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.300mmol)混合。反應混合物在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.080g，67.0%)。
[步驟2]化合物11156
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.080g，0.167mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.035g，0.201mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.055g，71.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.97(dd,1H,J=4.9,1.5Hz),8.87(d,1H,J=2.3Hz),8.11(ddd,1H,J=8.1,2.4,1.6Hz),8.08-7.97(m,2H),7.74(ddd,1H,J=8.0,4.9,0.8Hz),7.60(d,2H,J=8.2Hz),7.37(td,1H,J=8.1,6.6Hz),7.22-7.10(m,2H),7.10-7.02(m,1H),5.05(s,2H)；LRMS(ES)m/z 462.0(M++1)。
實例17.化合物11167：N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將苯胺(3.000g，32.213mmol)、吡啶(2.860mL，35.434mmol)及甲烷磺醯氯(3.012mL，38.656mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-苯基甲烷磺胺，4.100g，74.3%，白色固體)。
[步驟2]4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-苯基甲烷磺胺(0.800g，4.673mmol)、氫化鈉(60.00%，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.177g，5.140mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘 物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，46.9%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.700g，2.192mmol)及水合肼(1.097g，21.917mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.430g，61.4%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11167
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.626mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.689mmol)及三乙胺(0.175mL，1.252mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.140g，56.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.01(m,2H),7.54-7.47(m,2H),7.42-7.26(m,5H),4.97(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.1(M++1)。
實例18.化合物11168：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.626mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.689mmol)及三乙胺(0.131mL，0.939mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.110g，46.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08-7.97(m,2H),7.53-7.45(m,2H),7.44-7.26(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),4.96(s,2H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 380.0(M++1)。
實例19.化合物11169：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-苯基甲烷磺胺(0.800g，4.673mmol)、氫化鈉 (60.00%，0.224g，5.607mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.270g，5.140mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752g，47.7%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.752g，2.229mmol)及水合肼(1.116g，22.290mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.700g，93.1%，黃色油狀物)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.150g，58.4%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11169
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.124g，0.519mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.091g，63.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.71(t,1H,J=7.6Hz),7.42-7.29(m,5H),5.05(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
實例20.化合物11170：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.110g，44.7%，黃色油狀物)。
[步驟2]化合物11170
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.091g，0.381mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.071g，70.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(d,1H,J=8.3Hz),7.75(d,1H,J=10.0Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.42-7.29(m,5H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.04(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS (ES)m/z 398.5(M++1)。
實例21.化合物11171：N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-苯基甲烷磺胺(0.800g，4.673mmol)、氫化鈉(60.00%，0.224g，5.607mmol)及6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.182g，5.140mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.323g，21.6%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在微波下，將6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.323g，1.008mmol)及水合肼(0.505g，10.082mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.300g，92.9%，黃色油狀物)。
[步驟3]N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.100g，0.312mmol)、三氟乙酸酐(0.048mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.083g，63.9%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11171
在微波下，將N-苯基-N-((5-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.083g，0.199mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.071g，0.299mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.053g，66.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.40(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),7.76(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.46-7.34(m,4H),7.35-7.29(m,1H),5.18(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.3(M++1)。
實例22.化合物11172：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.100g，0.312mmol)、二氟乙酸酐(0.037mL，0.343mmol)及三乙胺(0.065mL，0.468mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.083g，66.7%，黃色油狀物)。
[步驟2]化合物11172
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.083g，0.208mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.074g，0.313mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止 反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.043g，54.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.40(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J=8.1,0.8Hz),7.49-7.29(m,5H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.17(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.2(M++1)。
[步驟3]化合物11172鹽酸鹽
在室溫下，將N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.026g，0.068mmol)及氯化氫(1.00M之EtOAc溶液，0.075mL，0.075mmol)於乙酸乙酯(2mL)中之溶液攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺鹽酸鹽(0.028g，98.3%)。
實例23.化合物11173：N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]5-((苯基胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
在室溫下，將5-甲醯基吡啶甲酸甲酯(0.975g，5.906mmol)及乙 酸(0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.276g，10.738mmol)處理，在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之5-((苯基胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，51.7%)。
[步驟2]5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯
在室溫下，將5-((苯基胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.672g，2.774mmol)、三乙胺(0.773mL，5.547mmol)及甲烷磺醯氯(0.259mL，3.328mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，69.8%)。
[步驟3]N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在微波下，將5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡啶甲酸甲酯(0.620g，1.935mmol)及水合肼(0.969g，19.353mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.590g，95.2%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11173
在室溫下，將N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.624mmol)、三氟乙酸酐(0.096mL，0.687mmol)及三乙胺(0.131mL，0.936mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)甲烷磺胺(0.100g，40.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67-8.60(m,1H),8.31-8.24(m,1H),8.04-7.96(m,1H),7.45-7.24(m,5H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.0(M++1)。
實例24.化合物11174：N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-((6-(肼羰基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.624mmol)、二氟乙酸酐(0.075mL，0.687mmol)及三乙胺 (0.131mL，0.936mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.110g，46.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.25(d,1H,J=8.1,0.8Hz),8.02-7.95(m,1H),7.41-7.29(m,5H),7.07(s,0.2H),6.94(s,0.5H),6.81(s,0.2H),5.01(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.3(M++1)。
實例25.化合物11175：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲烷磺醯氯(0.580mL，7.447mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，1.050g，70.7%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.090mmol)、氫化鈉(60.00%，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，70.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.665g，1.641mmol)及水合肼(0.821g，16.405mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在120。℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.520g，78.2%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.493mmol)、三氟乙酸酐(0.075mL，0.543mmol)及三乙胺(0.103mL，0.740mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.140g，56.6%，白色固體)。
[步驟5]化合物11175
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.140g，0.279mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.100g，0.419mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.094g，69.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dt,1H,J=8.1,4.0Hz),7.81-7.72(m,1H),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.63-7.56(m,2H),7.56-7.45(m,2H),5.07(s,2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.3(M++1)。
實例26.化合物11176：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.493mmol)、二氟乙酸酐(0.059mL，0.543mmol)及三乙胺(0.103mL，0.740mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.130g，54.5%，白色固體)。
[步驟2]化合物11176
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.130g，0.269mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.096g，0.403mmol) 於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.094g，75.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.61-7.55(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.4H),6.79(s,0.2H),5.06(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.2(M++1)。
實例27.化合物11177：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(間甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將間甲苯胺鹽酸鹽(1.000g，6.963mmol)、吡啶(0.618mL，7.660mmol)及甲烷磺醯氯(0.651mL，8.356mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(間甲苯基)甲烷磺胺，1.100g，85.3%，白色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.699mmol)、氫化鈉(60.00%，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，66.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.793mmol)及水合肼(0.898g，17.929mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺，0.590g，93.7%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.569mmol)、三氟乙酸酐(0.087mL，0.626mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺，0.153g，60.1%，白色固體)。
[步驟5]化合物11177
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.153g，0.342mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.122g，0.513mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.100g，68.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.79- 7.67(m,2H),7.30-7.09(m,4H),5.03(s,2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.0(M++1)。
實例28.化合物11178：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.569mmol)、二氟乙酸酐(0.068mL，0.626mmol)及三乙胺(0.119mL，0.854mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺，0.130g，53.2%，白色固體)。
[步驟2]化合物11178
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.130g，0.303mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.108g，0.454mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.091g，73.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.83(m,1H),7.79-7.64(m,2H),7.25(dd,1H,J=15.9,8.2Hz),7.19-7.08(m,3H),7.05(s,0.2H),6.92(S,0.5H),6.79(s,0.2H),5.02(s,2H),3.02(s,3H),2.34(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.0(M++1)。
實例29.化合物11179：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL，8.931m mol)及甲烷磺醯氯(0.759mL，9.743mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.920g，52.6%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.700g，3.252mmol)、氫化鈉(60.00%，0.156g，3.902mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.884g，3.577mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪 拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.900g，75.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(3-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.973g，2.648mmol)及水合肼(1.326g，26.484mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.830g，85.3%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.544mmol)、三氟乙酸酐(0.083mL，0.599mmol)及三乙胺(0.114mL，0.817mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.140g，55.5%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11179
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.140g，0.302mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.108g，0.453mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.100g，74.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90-7.82(m,1H),7.79-7.65(m,2H),7.31-7.20(m,1H),6.96-6.80(m,3H),5.03(s,2H),3.77(s,3H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 446.3(M++1)。
實例30.化合物11180：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.544mmol)、二氟乙酸酐(0.065mL，0.599mmol)及三乙胺(0.114mL，0.817mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.160g，66.0%，白色固體)。
[步驟2]化合物11180
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.160g，0.359mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.128g，0.539mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.120g，78.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=7.9,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.31-7.22(m,1H),7.05(s,0.2H),6.95-6.81(m,3H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.78(d,3H,J=0.6Hz),3.03(d,3H,J=0.5Hz)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
實例31.化合物11181：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-氟苯胺(0.800g，7.199mmol)、吡啶(0.639mL，7.919mmol)及甲烷磺醯氯(0.673mL，8.639mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)甲烷磺胺，0.610g，44.8%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.610g，3.224mmol)、氫化鈉(0.093g，3.869mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.876g，3.547mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯，0.590g，51.5%，黃色油狀物)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.660mmol)及水合肼(0.831g，16.603mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺，0.500g，84.7%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.563mmol)、三氟乙酸酐(0.086mL，0.619mmol)及三乙胺(0.118mL，0.844mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺，0.150g，59.0%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11181
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.150g，0.332mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.119g，0.498mmol)於四 氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.091g，63.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.39-7.30(m,1H),7.18-6.99(m,3H),5.04(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 434.1(M++1)。
實例32.化合物11182：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.563mmol)、二氟乙酸酐(0.067mL，0.619mmol)及三乙胺(0.118mL，0.844mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺，0.150g，61.5%，白色固體)。
[步驟2]化合物11182
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.150g，0.346mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.124g，0.519mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.089g，61.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.34(td,1H,J=8.2,6.3Hz),7.18-6.98(m,3H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
實例33.化合物11183：N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將2-氟-4-甲醯基苯甲酸甲酯(1.076g，5.906mmol)及乙酸(0.338mL，5.906mmol)添加至苯胺(0.500g，5.369mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(2.276g，10.738mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀之2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.000g，71.8%)。
[步驟2]2-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將2-氟-4-((苯基胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.540g，2.083mmol)、三乙胺(0.581mL，4.165mmol)及甲烷磺醯氯(0.195mL，2.499mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至35%)，得到呈黃色固體狀之2-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，85.4%)。
[步驟3]N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在微波下，將2-氟-4-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.600g，1.778mmol)及水合肼(0.890g，17.785mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)- N-苯基甲烷磺胺，0.520g，86.7%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.593mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.120g，46.7%，白色固體)。
[步驟5]化合物11183
在微波下，將N-(3-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.120g，0.277mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.099g，0.415mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.079g，68.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(dd,1H,J=8.2,7.0Hz),7.46-7.25(m,7H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
實例34.化合物11184：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.200g，0.593mmol)、二氟乙酸酐(0.071mL，0.652mmol)及三乙胺(0.124mL，0.889mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.130g，52.8%，白色固體)。
[步驟2]化合物11184
在150℃下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.130g，0.313mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.112g，0.469mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-3-氟苯甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.096g，77.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dd,1H,J=8.2,7.0Hz),7.45-7.28(m,6H),7.06(s,0H),6.94(s,0H),6.81(s,0H),4.96(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 398.3(M++1)。
實例35.化合物11186：N,N-雙(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]4,4'-(氮二基雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯
在室溫下，將乙酸(0.099mL，1.731mmol)添加至4-(胺基甲基)苯甲酸甲酯(0.260g，1.574mmol)及4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.284g，1.731mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.667g，3.148mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4,4'-(氮二基雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯(0.248g，50.3%)。
[步驟2]4,4'-(((甲基磺醯基)氮二基)雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯
在室溫下，將4,4'-(氮二基雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯(0.248g，0.791mmol)、三乙胺(0.165mL，1.187mmol)及甲烷磺醯氯(0.074 mL，0.950mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4,4'-(((甲基磺醯基)氮二基)雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯(0.250g，80.7%)。
[步驟3]N,N-雙(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4,4'-(((甲基磺醯基)氮二基)雙(亞甲基))二苯甲酸二甲酯(0.250g，0.639mmol)及水合肼(0.320g，6.387mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N,N-雙(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.210g，84.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物11186
在室溫下，將N,N-雙(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.100g，0.255mmol)、二氟乙酸酐(0.033mL，0.307mmol)及三乙胺(0.071mL，0.511mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N,N-雙(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.079 g，60.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,4H,J=8.0Hz),7.48(d,4H,J=7.8Hz),7.07(s,0.3H),6.94(s,0.8H),6.81(s,0.4H),4.49(s,4H),2.96(s,3H)；LRMS(ES)m/z 512.2(M++1)。
實例36.化合物11190：N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-氯苯胺(0.500g，3.919mmol)、吡啶(0.348mL，4.311mmol)及甲烷磺醯氯(0.366mL，4.703mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)甲烷磺胺，0.700g，86.8%，黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-氯苯基)甲烷磺胺(0.700g，3.404mmol)、氫化鈉(60.00%，0.163g，4.084mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.925g，3.744mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3- 氟苯甲酸甲酯(0.640g，50.6%)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.570g，89.1%，白色固體)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.250g，0.672mmol)、三氟乙酸酐(0.112mL，0.807mmol)及三乙胺(0.187mL，1.345mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.170g，54.0%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11190
在微波下，將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.170g，0.363mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.130g，0.545mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.110g，67.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.39-7.27(m,3H),7.32-7.19(m,1H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.2(M++1)。
實例37.化合物11191：N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.250g，0.672mmol)、二氟乙酸酐(0.088mL，0.807mmol)及三乙胺(0.187mL，1.345mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺，0.180g，59.5%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11191
在微波下，將N-(3-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.180g，0.400mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.143g，0.600mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.120g，69.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.39-7.18(m,4H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.0(M++1)。
實例38.化合物11192：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-甲氧基苯胺(0.600g，4.872mmol)、吡啶(0.424g，5.359mmol)及甲烷磺醯氯(0.670g，5.846mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.840g，85.7%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(1.000g，4.969mmol)、氫化鈉(60.00%，0.239g，5.963mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.350g，5.466mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，44.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.810g，2.205mmol)及水合肼(1.104g，22.047mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有 機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.700g，86.4%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.350g，0.953mmol)、三氟乙酸酐(0.159mL，1.143mmol)及三乙胺(0.264mL，1.905mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.250g，56.6%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11192
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.250g，0.539mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.193g，0.809mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾， 並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.190g，79.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.78-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,2H),6.92-6.81(m,2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 446.2(M++1)。
實例39.化合物11193：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.350g，0.953mmol)、二氟乙酸酐(0.124mL，1.143mmol)及三乙胺(0.264mL，1.905mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.260g，61.3%，白色固體)。
[步驟2]化合物11193
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)- N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.260g，0.584mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.209g，0.876mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.180g，72.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.75(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J=8.0,7.3Hz),7.26-7.16(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.89-6.82(m,2H),6.80(s,0.2H),4.98(s,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H)；LRMS(ES)m/z 428.3(M++1)。
實例40.化合物11194：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將嘧啶-5-胺(0.500g，5.257mmol)、吡啶(0.467mL，5.783mmol)及甲烷磺醯氯(0.492mL，6.308mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.610g，67.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.610g，3.522mmol)、氫化鈉(60.00%，0.169g，4.227mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.957g，3.874mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，49.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.590g，1.739mmol)及水合肼(0.870g，17.387mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺，0.520g，88.1%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.245g，0.722mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.866mmol)及三乙胺(0.200mL，1.444mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺，0.180g，57.3%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11194
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.180g，0.413mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.148g，0.620mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.090g，52.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.14(d,1H,J=0.6Hz),8.73(s,2H),7.94(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.81(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.68 (t,1H,J=7.6Hz),5.07(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 418.3(M++1)。
實例41.化合物11195：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.245g，0.722mmol)、二氟乙酸酐(0.094mL，0.866mmol)及三乙胺(0.200mL，1.444mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺，0.170g，52.3%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11195
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.170g，0.407mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.146g，0.611mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150。℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空 中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.100g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.12(s,1H),8.70(s,2H),7.91(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.78(dd,1H,J=10.0,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.04(s,0.04H),6.91(s,0.06H),6.78(s,0.2H),5.04(s,2H),3.08(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.1(M++1)。
實例42.化合物11196：N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-溴苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.394mmol)及甲烷磺醯氯(0.799g，6.976mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)甲烷磺胺(1.100g，75.7%)。
[步驟2]4-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-溴苯基)甲烷磺胺(0.500g，1.999mmol)、氫化鈉(60.00%，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.199mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.490g，58.9%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.490g，1.177mmol)及水合肼(0.589g，11.771mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.400g，81.6%，白色固體)。
[步驟4]化合物11196
在室溫下，將N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.200g，0.480mmol)、三氟乙酸酐(0.074mL，0.529mmol)及三乙胺(0.100mL，0.721mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑 -2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.100g，42.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.68(dd,1H,J=8.1,7.2Hz),7.52(t,1H,J=1.9Hz),7.48-7.44(m,1H),7.29-7.22(m,2H),5.03(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.2(M++1)。
實例43.化合物11197：N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.200g，0.480mmol)、二氟乙酸酐(0.057mL，0.529mmol)及三乙胺(0.100mL，0.721mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.130g，56.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77(dt,1H,J=10.0,1.3Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.54-7.49(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.32-7.20(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 478.2(M++1)。
實例44.化合物11216：N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-(((3-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將乙酸(0.283mL，4.950mmol)添加至3-氟苯胺(0.500g，4.500mmol)及6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.817g，4.950mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.907g，8.999mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之6-(((3-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.500g，42.7%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在50℃下，將6-(((3-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.500g，1.921mmol)、吡啶(0.186mL，2.305mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP,0.012g，0.096mmol)及甲烷磺醯氯(0.180mL，2.305mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.380g，58.5%)。
[步驟3]N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在微波下，將6-((N-(3-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.380g，1.123mmol)及水合肼(0.562g，11.231mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.280g，73.7%，白色固體)。
[步驟4]化合物11216
在室溫下，將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.090g，0.266mmol)、三氟乙酸酐(0.041mL，0.293mmol)及三乙胺(0.055mL，0.399mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.043g，38.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.73-7.66(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.07-6.97(m,1H),5.16(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
實例45.化合物11217：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.090g，0.266mmol)、二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)及三乙胺(0.055mL，0.399mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟苯基)甲烷磺胺(0.053g，50.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.40(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.16(m,2H),7.08(s,0.2H),7.05-6.98(m,1H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.15(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 399.0(M++1)。
實例46.化合物11218：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲烷磺醯氯(0.580mL，7.447mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，1.100g，74.1%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.090mmol)、氫化鈉(60.00%，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，72.0%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(2-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，1.505mmol)及水合肼(0.753g，15.048mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.530g，86.9%，黃色固體)。
[步驟4]化合物11218
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.265g，0.654mmol)、三氟乙酸酐(0.100mL，0.719mmol)及三乙胺(0.136mL，0.981mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.190g，60.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.79-7.70(m,2H),7.66-7.57(m,1H),7.56-7.46(m,2H),7.31-7.21(m,1H),5.01(dd,1H,J=14.7,1.5Hz),4.86(d,1H,J=14.7Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.2(M++1)。
實例47.化合物11219：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.270g，0.666mmol)、二氟乙酸酐(0.087mL，0.799mmol)及TEA(0.185mL，1.332mmol)於(10mL)中之溶液攪拌5小時。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.192g，59.6%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11219
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.192g，0.397mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.142g，0.596mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.110g，59.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.79-7.70(m,2H),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.55-7.46(m,2H),7.27-7.21(m,1H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.00(dd,1H,J=14.8,1.4Hz),4.86(d,1H,J=14.6Hz),3.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.2(M++1)。
實例48.化合物11220：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-(三氟甲基)苯胺(1.000g，6.206mmol)、吡啶(0.551mL，6.827mmol)及甲烷磺醯氯(0.580mL，7.447mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，1.200g，80.8%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.090mmol)、氫化鈉(60.00%，0.100g，2.508mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.568g，2.299mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，74.4%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在120℃下，將3-氟-4-((N-(4-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.554mmol)及水合肼(0.778g，15.542mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.600g，95.2%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.240g，0.592mmol)、三氟乙酸酐(0.091mL，0.651mmol)及三乙胺(0.123mL，0.888mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.180g，60.6%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11220
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.180g，0.359mmol)及1-甲氧基- N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.128g，0.539mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.130g，74.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.78(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.72-7.60(m,3H),7.52-7.45(m,2H),5.09(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 484.4(M++1)。
實例49.化合物11221：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.240g，0.592mmol)、二氟乙酸酐(0.077mL，0.710mmol)及三乙胺(0.123mL，0.888mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.140g，48.9%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11221
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.140g，0.365mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.131g，0.548mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.092g，54.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=10.0,1.7Hz),7.70-7.60(m,3H),7.52-7.44(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.08(s,2H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 466.3(M++1)。
實例50.化合物11222：N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.016g，0.405mmol)添加至N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.100g，0.311mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中，且將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用1-碘丁烷(0.063g，0.342mmol)處理，並在相同溫度下攪拌30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯 萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到粗產物，對其進行再層析(SiO2，4g濾筒；乙腈/1%甲酸水溶液=5%至50%)，得到呈白色固體狀之N-丁基-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.035g，29.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14-8.06(m,2H),7.61-7.53(m,2H),4.46(s,2H),3.27-3.12(m,2H),2.90(s,3H),1.47(ddt,2H,J=9.3,7.7,3.4Hz),1.28-1.21(m,2H),0.84(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 378.3(M++1)。
實例51：化合物11225：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺 [步驟1]N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺
在室溫下，將三乙胺(1.622mL，11.699mmol)添加至3-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用吡啶-3-磺醯氯(1.758g，9.899mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌24小時。藉由過濾收集沈澱，用乙醚洗滌，並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(1.900g，83.7%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.076g，1.903mmol)添加至N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.400g，1.586mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL) 中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.411g，1.665mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，37.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺
將在環境溫度下製備的3-氟-4-((N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.598mmol)及水合肼(0.057g，1.793mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至環境溫度。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.220g，88.0%)。
[步驟4]化合物11225
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.040g，0.096mmol)及三乙胺(0.017mL，0.124mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(0.012mL，0.115mmol)混合。反應混合物在回流下加熱8小時，並將其冷卻 至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)吡啶-3-磺胺(0.035g，76.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.96(dd,1H,J=4.9,1.6Hz),8.87(dd,1H,J=2.4,0.8Hz),8.11(ddd,1H,J=8.1,2.4,1.6Hz),7.91-7.78(m,2H),7.78-7.69(m,2H),7.68(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.44(s,0.25H),7.39(td,1H,J=8.2,6.6Hz),7.24-7.11(m,2H),7.06(ddd,1H,J=8.0,2.0,0.9Hz),5.08(s,2H)；LRMS(ES)m/z 480.1(M++1)。
實例52.化合物11226：N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(1.314mL，9.479mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(1.000g，7.292mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用甲烷磺醯氯(0.621mL，8.021mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲烷磺胺，1.400g，89.2%，淺黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)- 3-氟苯甲酸甲酯
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.067g，1.673mmol)添加至N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲烷磺胺(0.300g，1.394mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.362g，1.464mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，39.5%)。
[步驟3]N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的4-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.210g，0.551mmol)及水合肼(0.053g，1.652mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在回流下加熱24小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.190g，90.5%)。
[步驟4]化合物11226
在室溫下，將N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與三氟乙酸酐(0.021mL，0.159mmol)混合。反應混合物在回流下加熱8小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.040g，60.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98-7.80(m,2H),7.72(t,1H,J=7.7Hz),6.99-6.86(m,2H),6.06(s,2H),4.99(s,2H),3.15(s,3H)；LRMS(ES)m/z 460.2(M++1)。
實例53.化合物11227：N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.055g，0.144mmol)及三乙胺(0.026mL，0.187mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.173mmol)混合。反應混合物在回流下加熱8小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水 溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.035g，55.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J=10.3,1.6Hz),7.71(t,1H,J=6.8Hz),7.69(s,0.25H),7.57(d,0.5H),7.44(s,0.25H),7.10(s,1H),6.96-6.85(m,2H),6.06(s,2H),4.98(s,2H),3.14(d,3H,J=0.7Hz)；LRMS(ES)m/z 442.2(M++1)。
實例54：化合物11229：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基環己烷磺胺 [步驟1]N-苯基環己烷磺胺
在室溫下，用環己烷磺醯氯(1.079g，5.906mmol)處理苯胺(0.500g，5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌5分鐘。在相同溫度下再攪拌反應混合物2小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-苯基環己烷磺胺，1.400g，109.0%，褐色固體)。
[步驟2]化合物11229
在室溫下，用NaH(60.00%，0.007g，0.185mmol)處理2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.050g，0.154mmol)及N-苯基環己烷磺胺(0.040g，0.169mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌5分鐘。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基環己烷磺胺(0.070g，97.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J=52.0Hz),5.08(brs,2H),3.05-3.00(m,1H),2.23-2.14(m,2H),1.92(m,2H),1.72-1.66(m,4H),1.28-1.24(m,2H)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
實例55：化合物11230：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺胺 [步驟1]N-苯基丁烷-2-磺胺
在室溫下，用丁烷-2-磺醯氯(0.148g，0.945mmol)處理苯胺(0.078mL，0.859mmol)及吡啶(0.083mL，1.031mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基丁烷-2-磺胺(0.160g，87.3%)。
[步驟2]化合物11230
在室溫下，將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.050g，0.154mmol)及N-苯基丁烷-2-磺胺(0.036g，0.169mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與氫化鈉(60.00%，0.007g，0.185mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-2-磺胺(0.045g，64.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88-7.86(m,1H),7.74-7.69(m,2H),7.35-7.27(m,5H),6.91(t,1H,J=52.0Hz),5.11-5.08(m,2H),3.09-3.04(m,1H),2.13-2.07(m,1H),1.74-1.64(m,1H),1.44(d,3H,J=8.0Hz),1.03(t,3H,J=8.0Hz)；LRMS(ES)m/z m/z 440.23(M++1)。
實例56：化合物11231：2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯 [步驟1]2-(N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯
在室溫下，用2-(氯磺醯基)乙酸甲酯(0.306g，1.772mmol)處理苯胺(0.147mL，1.611mmol)及吡啶(0.156mL，1.933mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N 鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(2-(N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯，0.300g，75.3%，褐色固體)。
[步驟2]化合物11231
在室溫下，將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.050g，0.154mmol)、2-(N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯(0.039g，0.169mmol)及氫化鈉(60.00%，0.007g，0.185mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀之2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙酸甲酯(0.035g，50.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89-7.87(m,1H),7.72-7.66(m,2H),7.47-7.45(m,2H),7.40-7.28(m,3H),6.91(t,1H,J=52.0Hz),5.12(s,2H),4.07(s,2H),3.87(s,3H)；LRMS(ES)m/z 454.27(M+-1).
實例57.化合物11248：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將鄰甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL，10.265mmol)及甲烷磺醯氯(0.873mL，11.198mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺，0.910g，52.6%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(鄰甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.699mmol)、氫化鈉(60.00%，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(鄰甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，64.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(鄰甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.610g，1.736mmol)及水合肼(0.869g，17.360mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)- N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺，0.530g，86.9%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.260g，0.740mmol)、三氟乙酸酐(0.113mL，0.814mmol)及三乙胺(0.154mL，1.110mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺，0.190g，57.4%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11248
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.152g，0.637mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二 唑-2-基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.100g，54.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.1,2.0Hz),7.80-7.72(m,1H),7.61-7.51(m,1H),7.28-7.15(m,4H),4.92(s,2H),3.07(s,3H),2.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
實例58.化合物11249：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.260g，0.740mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺(0.205mL，1.480mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺，0.180g，56.7%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11249
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.180g，0.419mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.150g，0.629mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終 止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(鄰甲苯基)甲烷磺胺(0.110g，63.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=9.7,1.7Hz),7.57-7.47(m,1H),7.27-7.15(m,4H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.91(s,2H),3.06(s,3H),2.22(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.3(M++1)。
實例59.化合物11250：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-甲氧基苯胺(1.000g，8.120mmol)、吡啶(0.721mL，8.931mmol)及甲烷磺醯氯(0.759mL，9.743mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.920g，56.3%，褐色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.485 mmol)、氫化鈉(60.00%，0.119g，2.982mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.675g，2.733mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，69.0%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在120℃下，將3-氟-4-((N-(2-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，1.715mmol)及水合肼(0.858g，17.148mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.520g，82.5%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.260g，0.708mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.778mmol)及三乙胺(0.147mL，1.062mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小 時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.210g，64.0%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11250
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.210g，0.453mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.162g，0.680mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.130g，64.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.8Hz),7.80-7.67(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.24-7.15(m,1H),7.02-6.94(m,1H),6.93-6.82(m,1H),4.97(s,2H),3.94(d,3H,J=0.9Hz),3.04(d,3H,J=1.0Hz)；LRMS(ES)m/z 446.0(M++1)。
實例60.化合物11251：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.260g，0.708mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.849mmol)及三乙胺(0.196mL，1.415mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺，0.210g，66.6%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11251
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.210g，0.471mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.169g，0.707mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.126g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.83(m,1H),7.77-7.66(m,2H),7.36-7.26(m,1H),7.22-7.15(m,1H),7.05(s,0.2H),7.00-6.94 (m,1H),6.92(s,0.5H),6.91-6.83(m,1H),6.79(s,0.2H),4.97(s,2H),3.94(s,3H),3.04(s,3H)；LRMS(ES)m/z 428.1(M++1)。
實例61.化合物11252：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺 [步驟1]N-苯基吡啶-3-磺胺
在室溫下，將吡啶-3-磺醯氯(2.002g，11.275mmol)及吡啶(1.274g，16.107mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與苯胺(1.000g，10.738mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-苯基吡啶-3-磺胺，2.300g，91.4%，橙色固體)。
[步驟2]3-氟-4-甲基苯甲醯肼
將在環境溫度下製備的3-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(10.000g，59.464mmol)及水合肼(9.526g，297.318mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之3-氟-4-甲基苯甲醯肼(9.500g，95.0%)。
[步驟3]N'-(2,2-二氟乙醯基)-3-氟-4-甲基苯甲醯肼
在室溫下，將3-氟-4-甲基苯甲醯肼(4.000g，23.785mmol)及三乙胺(4.286mL，30.921mmol)於四氫呋喃(12mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(3.105mL，28.543mmol)混合。反應混合物在回流下加熱8小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N'-(2,2-二氟乙醯基)-3-氟-4-甲基苯甲醯肼(4.900g，83.7%)。
[步驟4]2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑
將在環境溫度下製備的N'-(2,2-二氟乙醯基)-3-氟-4-甲基苯甲醯肼(4.800g，19.497mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，3.563g，20.472mmol)於四氫呋喃(25mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑(2.830g，63.6%)。
[步驟5]2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑
將在環境溫度下製備的2-(二氟甲基)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,4-二唑(2.830g，12.403mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS,2.317g，13.023mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN，0.102g，0.620mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(2.900g，76.1%)。
[步驟6]化合物11252
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.007g，0.179mmol)添加至N-苯基吡啶-3-磺胺(0.035g，0.149mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.048g，0.157mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基吡啶-3-磺胺(0.055g，80.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.94-8.85(m,2H),7.96-7.84(m,2H),7.74-7.66(m,2H),7.52-7.46(m,1H),7.35-7.24(m,3H),7.05(ddd,2H,J=6.7,3.1,1.1Hz),7.04-6.76(m,1H),4.95(s,2H)； LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
實例62.化合物11253：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺胺
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.007g，0.178mmol)添加至N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺胺(0.045g，0.148mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑(0.051g，0.156mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-3-磺胺(0.045g，55.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.95(d,1H,J=2.4Hz),8.87(dd,1H,J=4.9,1.6Hz),8.02(dt,1H,J=8.0,2.0Hz),7.90(t,1H,J=7.9Hz),7.82(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.79-7.71(m,2H),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.54-7.47(m,2H),5.22(s,2H)；LRMS(ES)m/z 546.18(M+-1)。
實例63.化合物11254：N-(3-乙醯基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-乙醯基苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(1.333mL，9.618mmol)添加至1-(3-胺基苯基)乙-1-酮(1.000g，7.398mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用甲烷磺醯氯(0.630mL，8.138mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(3-乙醯基苯基)甲烷磺胺(0.750g，47.5%)。
[步驟2]化合物11254
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.007g，0.169mmol)添加至N-(3-乙醯基苯基)甲烷磺胺(0.030g，0.141mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.045g，0.148mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-乙醯基苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.030g，48.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92(t,1H,J=1.9Hz),7.89-7.82(m,2H),7.72(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.52 (ddd,1H,J=8.0,2.3,1.2Hz),7.45(t,1H,J=7.8Hz),6.89(t,1H,J=51.7Hz),5.04(s,2H),3.02(s,3H),2.58(s,3H)；LRMS(ES)m/z 438.16(M+-1)。
實例64.化合物11255：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在0℃下，將三乙胺(0.162mL，1.170mmol)添加至苯胺(0.100g，0.900mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用四氫-2H-硫代哌喃-4-磺醯氯1,1-二氧化物(0.209g，0.900mmol)處理，且在室溫下再攪拌25小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.250g，90.4%)。
[步驟2]3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.041g，1.032mmol)添加至N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.244g，0.794mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液中，且在相同溫度下攪拌20分 鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)處理，且在相同溫度下攪拌20分鐘。接著，將1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀之3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，58.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
將在環境溫度下製備的3-氟-4-(((N-(3-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.465mmol)及水合肼(0.074g，2.323mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在回流下加熱18小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.200g，90.9%)。
[步驟4]化合物11255
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將 其與三氟乙酸酐(0.022mL，0.163mmol)混合。反應混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.065g，79.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.93(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.85(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.51-7.39(m,2H),7.35-7.30(m,1H),7.22-7.15(m,1H),5.18(s,2H),3.76(t,1H,J=11.7Hz),3.51-3.43(m,2H),3.37-3.29(m,2H),3.23(d,2H,J=13.8Hz),2.18(q,2H,J=12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
實例65.化合物11256：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.070g，0.148mmol)及三乙胺(0.027mL，0.192mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌10分鐘，且接著將其與2,2-二氟乙酸酐(0.019mL，0.177mmol)混合。反應混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到 呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.070g，88.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.82(dd,1H,J=10.1,1.7Hz),7.68(d,1H,J=8.2Hz),7.65(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.49(m,0.25H),7.49-7.37(m,2H),7.33(dd,1H,J=8.2,1.9Hz),7.19(td,1H,J=8.2,2.2Hz),5.17(s,2H),3.75(t,1H,J=11.8Hz),3.53-3.41(m,2H),3.36-3.28(m,2H),3.23(d,2H,J=13.6Hz),2.18(q,2H,J=12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
實例66.化合物11271：N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623mmol)及甲烷磺醯氯(0.733mL，9.407mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)甲烷磺胺，0.950g，58.9%，褐色固體)。
[步驟2]4-((N-(4-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-氯苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.431mmol)、氫 化鈉(60.00%，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g，2.674mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(4-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，76.3%)。
[步驟3]N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(4-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.690g，1.856mmol)及水合肼(0.929g，18.558mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.580g，84.1%，黃色固體)。
[步驟4]化合物11271
在室溫下，將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.300g，0.807mmol)、三氟乙酸酐(0.123mL，0.888mmol)及三乙胺(0.169mL，1.210mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺，0.120g，33.1%，白色固體)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.29(m,2H),7.31-7.22(m,2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
實例67.化合物11272：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將5-氟吡啶-3-胺(1.000g，8.920mmol)、吡啶(0.792mL，9.812mmol)及甲烷磺醯氯(0.834mL，10.704mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。藉由過濾收集沈澱，用飽和二氯甲烷水溶液洗滌，並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.890g，52.5%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.380g，1.998mmol)、氫化鈉(60.00%，0.096g，2.398mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.198mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪 拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，71.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(5-氟吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.510g，1.431mmol)及水合肼(0.716g，14.312mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.440g，86.3%，黃色固體)。
[步驟4]化合物11272
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.220g，0.617mmol)、三氟乙酸酐(0.094mL，0.679mmol)及三乙胺(0.129mL，0.926mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。不經進一步純化獲得標題化合物(N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.110g，41.0%，黃色固體)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48-8.42(m,2H),7.92(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=9.8,1.7Hz),7.67(t,1H,J=7.6Hz),7.52-7.43(m,1H),5.07(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 435.1(M++1)。
實例68.化合物11273：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899mmol)及甲烷磺醯氯(0.841mL，10.799mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟苯基)甲烷磺胺，0.900g，52.9%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.643mmol)、氫化鈉(60.00%，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g，2.907mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層 用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.630g，67.1%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(2-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.680g，1.914mmol)及水合肼(0.958g，19.136mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺，0.590g，86.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.290g，0.816mmol)、三氟乙酸酐(0.125mL，0.898mmol)及三乙胺(0.170mL，1.224mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼- 1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺，0.210g，57.0%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11273
用1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.166g，0.698mmol)處理N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.210g，0.465mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液，在微波下在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.150g，74.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.79-7.67(m,2H),7.41-7.30(m,1H),7.32-7.23(m,1H),7.22-7.07(m,2H),5.00(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 434.0(M++1)。
實例69.化合物11274：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺 (0.290g，0.816mmol)、二氟乙酸酐(0.098mL，0.898mmol)及三乙胺(0.170mL，1.224mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺，0.200g，56.5%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11274
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.461mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.165g，0.692mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-氟苯基)甲烷磺胺(0.110g，57.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.74(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.38-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.20-7.08(m,2H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
實例70.化合物11275：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-氟苯胺(1.000g，8.999mmol)、吡啶(0.799mL，9.899mmol)及甲烷磺醯氯(0.841mL，10.799mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氟苯基)甲烷磺胺，0.960g，56.4%，褐色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.643mmol)、氫化鈉(60.00%，0.127g，3.171mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.718g，2.907mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.690g，73.5%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸 甲酯(0.690g，1.942mmol)及水合肼(0.972g，19.417mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺，0.610g，88.4%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.300g，0.844mmol)、三氟乙酸酐(0.129mL，0.929mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺，0.210g，55.1%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11275
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.210g，0.465mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.166g，0.698mmol)於四 氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.140g，69.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.68(t,1H,J=7.6Hz),7.35-7.23(m,2H),7.13-7.00(m,2H),5.00(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 434.2(M++1)。
實例71.化合物11276：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.300g，0.844mmol)、二氟乙酸酐(0.101mL，0.929mmol)及三乙胺(0.176mL，1.266mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺，0.230g，62.9%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11276
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.230g，0.531mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.190g，0.796mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-氟苯基)甲烷磺胺(0.140g，63.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.34-7.24(m,2H),7.11-7.00(m,2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),4.99(s,2H),3.03(s,3H)；LRMS(ES)m/z 416.3(M++1)。
實例72.化合物11277：N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-溴苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-溴苯胺(1.000g，5.813mmol)、吡啶(0.516mL，6.395mmol)及甲烷磺醯氯(0.544mL，6.976mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯 基)甲烷磺胺，0.960g，66.0%，黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-溴苯基)甲烷磺胺(0.500g，1.999mmol)、氫化鈉(60.00%，0.096g，2.399mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.543g，2.199mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，81.7%)。
[步驟3]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(4-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.680g，1.634mmol)及水合肼(0.818g，16.336mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.650g，95.6%，白色固體)。
[步驟4]N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.290g，0.697mmol)、三氟乙酸酐(0.108mL，0.766mmol)及三乙胺(0.117mL，0.836mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.258g，72.3%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11277
在150℃下，將N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.290g，0.566mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.202g，0.849mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.190g，67.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.85(m,1H),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.71-7.62(m,1H),7.54-7.45(m,2H),7.24-7.17(m, 2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 496.2(M++1)。
實例73.化合物11278：N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-溴苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.300g，0.721mmol)、二氟乙酸酐(0.138g，0.793mmol)及三乙胺(0.121mL，0.865mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺，0.240g，67.4%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11278
在微波下，將N-(4-溴苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.240g，0.486mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.174g，0.728mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至 40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-溴苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.150g，64.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.54-7.45(m,2H),7.25-7.16(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.01(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 476.2(M++1)。
實例74.化合物11279：N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-氯苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-氯苯胺(1.000g，7.839mmol)、吡啶(0.696mL，8.623mmol)及甲烷磺醯氯(0.733mL，9.407mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氯苯基)甲烷磺胺，0.940g，58.3%，黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(2-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(2-氯苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.431mmol)、氫化鈉(60.00%，0.117g，2.917mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.661g，2.674mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(2-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，70.8%)。
[步驟3]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在微波下，將4-((N-(2-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.640g，1.721mmol)及水合肼(0.862g，17.213mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.580g，90.6%，黃色固體)。
[步驟4]N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.290g，0.780mmol)、三氟乙酸酐(0.121mL，0.858mmol)及三乙胺(0.130mL，0.936mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.200g，54.8%，黃色固 體)。
[步驟5]化合物11279
在微波下，將N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.200g，0.428mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.153g，0.641mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.120g，65.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.89(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.77-7.66(m,2H),7.52-7.44(m,1H),7.36-7.17(m,3H),5.04(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 450.0(M++1)。
實例75.化合物11280：N-(2-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.290g，0.780mmol)、二氟乙酸酐(0.093mL，0.858mmol)及三乙胺 (0.130mL，0.936mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺，0.220g，62.7%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11280
在微波下，將N-(2-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.220g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.175g，0.734mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.130g，61.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.82(m,1H),7.78-7.62(m,2H),7.53-7.43(m,1H),7.36-7.26(m,1H),7.26-7.17(m,2H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.02(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
實例76.化合物11281：N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(4-氯苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.300g，0.807mmol)、二氟乙酸酐(0.097mL，0.888mmol)及三乙胺(0.135mL，0.968mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺，0.240g，66.1%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11281
在微波下，將N-(4-氯苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.240g，0.534mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.191g，0.800mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.140g，60.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.85(m,1H),7.80-7.72(m,1H),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.37-7.30(m,2H),7.30-7.22(m,2H),7.05(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.01(s,2H),3.02(s, 3H)；LRMS(ES)m/z 432.2(M++1)。
實例77.化合物11282：N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(對甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將對甲苯胺(1.000g，9.332mmol)、吡啶(0.829mL，10.265mmol)及甲烷磺醯氯(0.873mL，11.198mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(對甲苯基)甲烷磺胺，1.100g，63.6%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(對甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.699mmol)、氫化鈉(60.00%，0.130g，3.239mmol)及4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.734g，2.969mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-(對甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.660g，69.6%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺
在微波下，將3-氟-4-((N-(對甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.660g，1.878mmol)及水合肼(0.940g，18.783mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺，0.540g，81.8%，白色固體)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.270g，0.768mmol)、三氟乙酸酐(0.118mL，0.845mmol)及三乙胺(0.161mL，1.153mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺，0.190g，55.3%，白色固體)。
[步驟5]化合物11282
在微波下，將N-(2-氟-4-(2-(2,2,2-三氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.190g，0.425mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.152g，0.637mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.110g，60.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.79-7.65(m,2H),7.25-7.08(m,4H),5.02(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 430.3(M++1)。
實例78.化合物11283：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將中之溶液N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.270g，0.768mmol)、二氟乙酸酐(0.092mL，0.845mmol)及三乙胺(0.129mL，0.922mmol)於二氯甲烷(10mL)攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺，0.210g，63.6%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11283
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.210g，0.489mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.175g，0.734mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(對甲苯基)甲烷磺胺(0.120g，59.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.68(t,1H,J=7.7Hz),7.25-7.12(m,4H),7.05(s,0.2H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.2H),5.01(s,2H),3.01(s,3H),2.33(s,3H)；LRMS(ES)m/z 412.4(M++1)。
實例79.化合物11284：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.220g，0.617mmol)、二氟乙酸酐(0.074mL，0.679mmol)及三乙胺(0.129 mL，0.926mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液在室溫攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.140g，52.2%)。
[步驟2]化合物11284
將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.140g，0.322mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.115g，0.483mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在微波下在150℃加熱30分鐘，並冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(5-氟吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.086g，64.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.46(s,2H),7.92(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=9.8,1.3Hz),7.65(t,1H,J=7.7Hz),7.54-7.43(m,1H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.2H),5.07(s,2H),3.09(d,3H,J=1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 417.3(M++1)。
實例80.化合物11287：3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙酸甲酯 [步驟1]3-(N-苯基胺磺醯基)丙酸甲酯
在室溫下，將苯胺(0.490mL，5.369mmol)及吡啶(0.520mL，6.443mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與3-(氯磺醯基)丙酸甲酯(1.102g，5.906mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-(N-苯基胺磺醯基)丙酸甲酯，1.000g，71.3%，褐色固體)。
[步驟2]化合物11287
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.014g，0.345mmol)添加至3-(N-苯基胺磺醯基)丙酸甲酯(0.070g，0.288mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.093g，0.302mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙酸甲酯(0.085g，62.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.73-7.67(m,1H),7.66(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.50(s,0.25H),7.50-7.45(m,2H),7.44-7.36(m,2H), 7.36-7.29(m,1H),5.11(s,2H),3.67(s,3H),3.59(t,2H,J=7.4Hz),2.84(t,2H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 470.2(M++1)。
實例81.化合物11288：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺胺 [步驟1]3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.245mL，2.684mmol)及吡啶(0.259mL，3.221mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與3-甲氧基-2-甲基丙烷-1-磺醯氯(0.551g，2.953mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用0.1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺胺，0.500g，76.5%，褐色固體)。
[步驟2]化合物11288
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.012g，0.296mmol)添加至3-甲氧基-2-甲基-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.060g，0.247mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.080g，0.259mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2- 氟苯甲基)-3-甲氧基-N-苯基丁烷-1-磺胺(0.045g，38.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)400MHz)：δ 7.88(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.80(dd,1H,J=10.2,1.7Hz),7.70(d,1H,J=8.0Hz),7.67(s,0.25H),7.56(s,0.5H),7.53-7.44(m,2H),7.43(s,0.25H),7.43-7.34(m,2H),7.36-7.27(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.40(m,2H),3.33-3.22(m,4H),3.12(dd,1H,J=14.0,8.2Hz),2.32(tt,1H,J=12.8,6.1Hz),1.08(d,3H,J=6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 468.17(M+-1)。
實例82.化合物11289：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]N-苯基丙烷-1-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丙烷-1-磺醯氯(0.628g，5.637mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5分鐘，並將其與三乙胺(1.497mL，10.738mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀之N-苯基丙烷-1-磺胺(0.130g，12.2%)。
[步驟2]化合物11289
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.011g，0.271mmol)添加至N-苯 基丙烷-1-磺胺(0.045g，0.226mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.073g，0.237mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.060g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.77-7.65(m,2H),7.41-7.27(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),3.17-2.99(m,2H),2.06-1.83(m,2H),1.09(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 424.32(M+-1)。
實例83.化合物11290：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺胺 [步驟1]N-苯基丁烷-1-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.490mL，5.369mmol)及丁烷-1-磺醯氯(0.883g，5.637mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5分鐘，並將其與三乙胺(1.497mL，10.738mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺黃色油狀之N-苯基丁烷-1-磺胺(0.460g，40.2%)。
[步驟2]化合物11290
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.010g，0.253mmol)添加至N-苯基丁烷-1-磺胺(0.045g，0.211mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.068g，0.222mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基丁烷-1-磺胺(0.060g，64.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78-7.63(m,2H),7.42-7.25(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.06(s,2H),3.15-3.03(m,2H),1.98-1.79(m,2H),1.48(h,2H,J=7.4Hz),0.97(t,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 440.2(M++1)。
實例84.化合物11291：N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基環丙烷磺胺 [步驟1]N-苯基環丙烷磺胺
在室溫下，將苯胺(0.500g，5.369mmol)及Et3N(1.630g，16.107mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌10分鐘，並將其與環丙烷磺醯氯(1.510g，10.738mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混 合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-苯基環丙烷磺胺(0.650g，61.4%)。
[步驟2]化合物11291
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.011g，0.274mmol)添加至N-苯基環丙烷磺胺(0.045g，0.228mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.074g，0.240mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-苯基環丙烷磺胺(0.055g，56.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.76-7.65(m,2H),7.41-7.26(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.07(s,2H),2.51(tt,1H,J=8.0,4.8Hz),1.18-1.11(m,2H),1.06-0.98(m,2H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
實例85：化合物11292：N-環己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-環己基甲烷磺胺
在室溫下，將甲烷磺醯氯(0.858mL，11.091mmol)及吡啶(1.221mL，15.124mmol)於二氯甲烷(16mL)中之溶液攪拌10分鐘，並將其與環己胺(1.000g，10.083mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-環己基甲烷磺胺，1.700g，95.1%，黃色固體)。
[步驟2]化合物11292
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.014g，0.338mmol)添加至N-環己基甲烷磺胺(0.050g，0.282mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.087g，0.282mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色油狀之N-環己基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.080g，70.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.2,1.6Hz),7.84-7.72(m,2H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.49(s,2H),3.74(tt,1H,J=11.3,2.9Hz),2.94(d,3H,J=9.4Hz),1.87-1.66(m,4H),1.66-1.52 (m,1H),1.31(qt,4H,J=12.6,6.9Hz),1.01(dt,1H,J=9.5,6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 404.0(M++1)。
實例86.化合物11323：N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.500g，2.090mmol)、氫化鈉(60.00%，0.100g，2.508mmol)及6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.529g，2.299mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.400g，49.3%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在微波下，將6-((N-(3-(三氟甲基)苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.400g，1.030mmol)及水合肼(0.516g，10.300mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在120℃下加熱1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基) 甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺，0.300g，75.0%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11323
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.150g，0.386mmol)、三氟乙酸酐(0.060mL，0.425mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.067g，37.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.76-7.62(m,3H),7.62-7.47(m,2H),5.18(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 467.3(M++1)。
實例87.化合物11324：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺
在微波下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.150g，0.386mmol)、二氟乙酸酐(0.050mL，0.463mmol)及三乙胺(0.081mL，0.579mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺胺(0.074g，42.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2,0.8Hz),7.73(dq,1H,J=3.0,0.8Hz),7.70-7.62(m,2H),7.62-7.45(m,2H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.83(s,0.2H),5.18(s,2H),3.10(d,3H,J=0.7Hz)；LRMS(ES)m/z 449.3(M++1)。
實例88.化合物11338：4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯 [步驟1]4-(甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將甲烷磺醯氯(0.425mL，5.492mmol)及吡啶(0.605mL，7.490mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與4-胺基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.000g，4.993mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，1.300g，93.5%，白色固體)。
[步驟2]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將氫化鈉(60.00%，0.172g，4.311mmol)添加至4-(甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.000g，3.592mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.932g，3.772mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.200g，75.1%)。
[步驟3]4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將在環境溫度下製備的4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.200g，2.700mmol)及水合肼(0.394mL，8.099mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，1.100g，91.7%，白色固體)。
[步驟4]化合物11338
在室溫下，將三乙胺(0.122mL，0.877mmol)添加至4-(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.300g，0.675mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.088mL，0.810mmol)處理，在回流下加熱16小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈淺黃色油狀之4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲基磺醯胺基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.280g，82.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,1H,J=8.2,1.6Hz),7.83-7.77(m,2H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.50(s,2H),4.11(q,2H,J=7.2Hz),3.92(tt,1H,J=12.1,3.8Hz),2.94(s,3H),2.71(t,2H,J=12.8Hz),1.70(t,2H,J=13.6Hz),1.64-1.48(m,2H),1.42(s,9H)；LRMS(ES)m/z 405.33(M++1)。
實例89.化合物11345：N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將乙酸(0.150mL，2.625mmol)添加至苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-胺(0.300g，2.188mmol)及6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.379g，2.297mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.927g，4.375mmol)處理且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.492g，78.6%)。
[步驟2]6-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
將在環境溫度下製備的6-((苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.490g，1.712mmol)、三乙胺(0.477mL，3.423mmol)及甲烷磺醯氯(0.160mL，2.054mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物在回流下加熱15小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈褐色油狀之6-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.216g，34.6%)。
[步驟3]N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在環境溫度下，將6-((N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.216g，0.593mmol)及水合肼(50.00%溶液，0.165mL，1.778mmol)於乙醇(10mL)中之混合物攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.131g，60.6%，白色泡沫狀固體)。
[步驟4]化合物11345
將在環境溫度下製備的N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.135g，0.371mmol)、二氟乙酸酐(0.060mL，0.556mmol)及三乙胺(0.155mL，1.112mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在回流下加熱36小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈褐色固體狀之N-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.097g，61.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,1H,J=2.2Hz),8.37(dd, 1H,J=8.2,2.2Hz),7.67(d,1H,J=8.2Hz),7.26(s,0.4H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.5H),6.88-6.76(m,2H),6.72(d,1H,J=8.2Hz),5.96(s,2H),5.04(s,2H),3.06(s,3H)；LRMS(ES)m/z 425.24(M++1)。
實例90.化合物11346：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺 [步驟1]6-(((4-甲氧基苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將乙酸(0.167mL，2.923mmol)添加至4-甲氧基苯胺(0.300g，2.436mmol)及6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.422g，2.558mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.033g，4.872mmol)處理且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-(((4-甲氧基苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.537g，81.0%)。
[步驟2]6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((4-甲氧基苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.946mmol)、三乙胺(0.543mL，3.893mmol)及甲烷磺醯氯(0.182mL，2.336mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉 水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺褐色固體狀之6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.305g，44.7%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺
在環境溫度下，將6-((N-(4-甲氧基苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.305g，0.870mmol)及水合肼(50.00%溶液，0.242mL，2.611mmol)於乙醇(10mL)中之混合物攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.282g，92.5%)。
[步驟4]化合物11346
將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.282g，0.805mmol)、二氟乙酸酐(0.131mL，1.207mmol)及三乙胺(0.337mL，2.414mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物在回流下加熱36小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g 濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至50%)，得到呈褐色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苯基)甲烷磺胺(0.228g，69.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.37(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.34-7.21(m,2H),7.06(s,0.2H),6.93(s,0.4H),6.88-6.81(m,2H),6.80(s,0.2H),5.08(s,2H),3.76(s,3H),3.05(s,3H)；LRMS(ES)m/z 411.28(M++1)。
實例91.化合物11347：N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將甲烷磺醯氯(0.106mL，1.370mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.046g，0.374mmol)及吡啶(0.151mL，1.868mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌20分鐘，且接著將其與4-(((5-溴吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.245mmol)混合。將反應混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，70.4%)。
[步驟2]N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的4-((N-(5-溴吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，0.877mmol)及水合肼(0.084g，2.630mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.290g，82.9%)。
[步驟3]化合物11347
在室溫下，將三乙胺(0.032mL，0.234mmol)添加至N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.072g，0.180mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.024mL，0.216mmol)處理，在回流下加熱6小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到粗產物，對其進行再層析(SiO2板，20×20×1mm；乙酸乙酯/己烷=30%)，得到呈白色固體狀之N-(5-溴吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.035g，42.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.39-8.31(m,1H),8.08-7.99(m, 2H),7.61(dd,1H,J=8.7,2.6Hz),7.56-7.46(m,2H),7.32-7.26(m,2H),6.89(t,1H,J=51.7Hz),5.16(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 461.1(M++1)。
實例92.化合物11348：N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將甲烷磺醯氯(0.123mL，1.590mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(DMAP，0.053g，0.434mmol)及吡啶(0.175mL，2.168mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌20分鐘，且接著將其與4-(((5-氯吡啶-2-基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.400g，1.446mmol)混合。反應混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，62.4%)。
[步驟2]N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的4-((N-(5-氯吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.320g，0.902mmol)及水合肼(0.087g，2.706mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在回流下加熱24小時，並將其冷卻至環境溫 度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.280g，87.5%)。
[步驟3]化合物11348
在室溫下，將N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.074g，0.207mmol)於四氫呋喃(1mL)攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.249mml)處理，且在回流下加熱6小時。將反應混合物冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(5-氯吡啶-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.030g，34.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.48(dd,1H,J=2.6,0.7Hz),8.09-8.00(m,2H),7.77(ddd,1H,J=8.6,2.5,0.6Hz),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7.30-7.27(m,1H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),5.19(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 415.2(M++1)。
實例93.化合物11350：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在0℃下，將三乙胺(0.193mL，1.396mmol)添加至苯胺(0.100g，1.074mmol)於二氯甲烷(6mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用四氫-2H-硫代哌喃-4-磺醯氯1,1-二氧化物(0.250g，1.074mmol)處理，且在室溫下再攪拌16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物，0.310g，99.8%，白色固體)。
[步驟2]6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.125g，0.544mmol)及碘化鉀(0.017g，0.104mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.150g，0.518mmol)及碳酸鉀(0.086g，0.622mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，87.9%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
將在環境溫度下製備的6-(((1,1-二氧離子基-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.456mmol)及水合肼(0.067mL，1.368mmol)於乙醇(4mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.180g，90.0%)。
[步驟4]化合物11350
在室溫下，將三乙胺(0.057mL，0.410mmol)添加至N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.090g，0.205mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.308mmol)處理，在回流下加熱6小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.070 g，68.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(d,1H,J=2.1Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.59(d,1H,J=8.2Hz),7.45-7.28(m,5H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.16(s,2H),3.45(p,1H,J=6.3Hz),3.41-3.28(m,2H),3.05-2.94(m,2H),2.64(q,4H,J=6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 499.3(M++1)。
實例94.化合物11351：N-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-環己基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.164g，0.711mmol)及碘化鉀(0.022g，0.135mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-環己基甲烷磺胺(0.120g，0.677mmol)及碳酸鉀(0.112g，0.812mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之6-((N-環己基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.210g，95.0%)。
[步驟2]N-環己基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
將6-((N-環己基甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.210g，0.643 mmol)及在環境溫度下製備之水合肼(0.094mL，1.930mmol)於乙醇(4mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-環己基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.180g，85.7%)。
[步驟3]化合物11351
在室溫下，將三乙胺(0.077mL，0.551mmol)添加至N-環己基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.090g，0.276mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.414mmol)處理，在回流下加熱6小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-環己基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.070g，65.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.36(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),6.93(t,1H,J=51.6Hz),4.59(s,2H),3.86-3.69(m,1H),3.00(s,3H),1.84-1.66(m,4H),1.59(d,1H,J=13.6Hz),1.31(td,4H,J=9.4,2.8Hz),1.07-0.88(m,1H)；LRMS(ES)m/z 387.0(M++1)。
實例95：化合物11352：N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.294g，1.276mmol)及碘化鉀(0.040g，0.243mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-(3-氯苯基)甲烷磺胺(0.250g，1.216mmol)及碳酸鉀(0.202g，1.459mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈淺黃色固體狀之6-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.292g，67.7%)。
[步驟2](N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的6-((N-(3-氯苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.292g，0.823mmol)及水合肼(0.087mL，2.469mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.250g，85.6%，白色固體)。
[步驟3]N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(0.112mL，0.803mmol)添加至N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.190g，0.535mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.643mmol)處理，在回流下加熱16小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.210g，90.6%)。
[步驟4]化合物11352
在微波下，將N-(3-氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.110g，0.254mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.073g，0.305mmol)於四氫呋喃(6mL)中之混合物在130℃下加熱30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.080g，75.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.27(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.41 (dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.67(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.47(dt,1H,J=2.6,1.1Hz),7.36-7.26(m,4H),6.95(t,1H,J=51.6Hz),5.14(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 417.0(M++1)。
實例96.化合物11353：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.168g，0.732mmol)及碘化鉀(0.023g，0.139mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.120g，0.697mmol)及碳酸鉀(0.116g，0.836mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，62.5%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的6-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，0.436mmol)及水合肼(0.064mL，1.307mmol)於乙醇(4mL)中之混合物在回流下加熱16小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，0.135g，96.4%， 淺黃色油狀物)。
[步驟3]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(0.117mL，0.840mmol)添加至N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.135g，0.420mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.069mL，0.630mmol)處理，在回流下加熱6小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.070g，43.7%)。
[步驟4]化合物11353
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.070g，0.184mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.052g，0.220mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在130℃下加熱30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色油 狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.025g，35.7%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(d,J=1.7Hz,1H),8.89(d,J=2.1Hz,1H),8.57(dd,J=5.0,1.2Hz,1H),8.42(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),8.15(d,J=9.0Hz,1H),7.54(m,1H),6.94(t,J=51.6Hz,1H),5.19(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.27(M++1)。
實例97.化合物11354：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.193g，0.840mmol)及碘化鉀(0.027g，0.160mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-(3-溴苯基)甲烷磺胺(0.200g，0.800mmol)及碳酸鉀(0.144g，1.040mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之6-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.270g，84.6%)。
[步驟2]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的6-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.270g，0.676mmol)及單水合肼(0.099mL，2.029mmol)於乙 醇(6mL)中之混合物在回流下加熱8小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.250g，92.6%)。
[步驟3]化合物11354
在室溫下，將三乙胺(0.042mL，0.304mmol)添加至N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.061g，0.152mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.025mL，0.228mmol)處理，在回流下加熱8小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.055g，78.8%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(d,J=1.7Hz,1H),8.40(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.67(d,J=8.2Hz,1H),7.61(m,1H),7.44~7.37(m,2H),7.24(t,J=8.0Hz,1H),6.95(t,J=51.6Hz,1H),5.13(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 491.06(M++1)。
實例98.化合物11355：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.196g，0.850mmol)及碘化鉀(0.027g，0.162mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.150g，0.810mmol)及碳酸鉀(0.145g，1.053mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之6-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，73.9%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺
將在環境溫度下製備的6-((N-(間甲苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.598mmol)及單水合肼(0.087mL，1.794mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱8小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺，0.190g，95.0%，白色固體)。
[步驟3]化合物11355
在室溫下，將三乙胺(0.055mL，0.391mmol)添加至N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.065g，0.196mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.293mmol)處理，在回流下加熱8小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)甲烷磺胺(0.048g，62.2%)。
1 H-NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(d,J=2.0Hz,1H),8.39(dd,J=8.3,2.2Hz,1H),7.75(d,J=8.3Hz,1H),7.28~7.18(m,3H),6.95(t,J=51.6Hz,1H),5.14(s,2H),3.07(s,3H)；LRMS(ES)m/z 394.99(M++1)。
實例99.化合物11366：N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3-溴苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3-溴苯胺(3.000g，17.439mmol)、吡啶(1.545mL，19.183mmol)及乙烷磺醯氯(2.148mL，22.670mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀之N-(3-溴苯基)乙烷磺 胺(4.000g，86.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-溴苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.479g，2.082mmol)及碘化鉀(0.063g，0.379mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(3-溴苯基)乙烷磺胺(0.500g，1.893mmol)及碳酸鉀(0.392g，2.839mmol)混合。在50℃下再攪拌反應混合物12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-溴苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.582g，74.4%)。
[步驟3]N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
將6-((N-(3-溴苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.582g，1.458mmol)及水合肼(0.730g，14.577mmol)於乙醇(40mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.500g，85.9%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物11366
將在環境溫度下製備的N-(3-溴苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.500g，1.210mmol)、三乙胺(0.843mL，6.049mmol)及二氟乙酸酐(0.329mL，3.025mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈無色油狀之N-(3-溴苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.430g，74.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(d,1H,J=1.8Hz),8.40(dd,1H,J=8.2,2.3Hz),7.70(d,1H,J=8.3Hz),7.63-7.62(m,1H),7.43-7.37(m,2H),7.24-7.20(m,1H),7.07(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.8H),5.16(s,2H),3.21(q,2H,J=7.4Hz),1.48-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 473.0(M++1)。
實例100.化合物11367：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至苯胺(0.980mL，10.738mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.199g，11.275mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌16小時。接 著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，3.600g，98.5%，白色固體)。
[步驟2]6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.710g，3.084mmol)及碘化鉀(0.098g，0.587mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.000g，2.937mmol)及碳酸鉀(0.487g，3.525mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。反應混合物用水稀釋，且在環境溫度下攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水溶液洗滌，並乾燥，得到呈褐色固體狀之6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.350g，93.9%)。
[步驟3]6-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.436g，0.891mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，0.891mL，3.562mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌1小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-苯 基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.350g，92.3%，黃色固體)。
[步驟4]6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.470mmol)及甲醛(0.141g，4.696mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.199g，0.939mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.142g，74.9%)。
[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺
將在環境溫度下製備的6-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.142g，0.352mmol)及單水合肼(0.171mL，3.519mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使 用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.130g，91.5%，黃色固體)。
[步驟6]化合物11367
將在環境溫度下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.130g，0.322mmol)、二氟乙酸酐(0.062g，0.354mmol)及三乙胺(0.054mL，0.387mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.094g，62.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29-9.20(m,1H),8.41-8.37(m,1H),7.60-7.47(m,2H),7.36-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.68-3.65(m,2H),3.45-3.35(m,3H),3.17-3.10(m,2H),2.84(s,3H),2.64-2.49(m,2H)；LRMS(ES)m/z 464.4(M++1)。
實例101.化合物11368：N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將乙酸(0.032mL，0.563mmol)添加至6-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.470mmol)及乙醛(0.207g，4.696mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中，並在相同溫度下將混合物攪拌30分鐘。反應混合物用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.199g，0.939mmol)處理，且在相同溫度下再攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.139g，70.9%)。
[步驟2]1-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
將在環境溫度下製備的6-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.139g，0.333mmol)及單水合肼(0.162mL，3.329mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(1-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.120g，86.3%，白色固體)。
[步驟3]化合物11368
將在環境溫度下製備的1-乙基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.120g，0.287mmol)、二氟乙酸酐(0.055g，0.316mmol)及三乙胺(0.048mL，0.345mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.082g，59.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30-9.20(m,1H),8.40-8.34(m,1H),7.55-7.54(m,1H),7.47-7.45(m,1H),7.41-7.29(m,4H),7.08(s,0.2H),6.95(s,0.5H),6.82(s,0.2H),5.14(s,2H),3.80-3.65(m,2H),3.45-3.31(m,2H),3.29-3.07(m,3H),2.70-2.61(m,2H),2.55-2.50(m,2H),1.41-1.26(m,3H)；LRMS(ES)m/z 478.4(M++1)。
實例102：化合物11372，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.610g，2.467mmol) 及碘化鉀(0.039g，0.235mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.800g，2.350mmol)及碳酸鉀(0.422g，3.055mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.100g，92.4%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.100g，2.171mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與鹽酸(0.158g，4.343mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物5小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.850g，88.4%)。
[步驟3]3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.226mmol)、甲醛(0.034g，1.129mmol)及乙酸(0.006mL，0.113mmol)於甲醇(2mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其 與氰基硼氫化鈉(0.043g，0.677mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.080g，84.3%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺
將在環境溫度下製備的3-氟-4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.080g，0.190mmol)及單水合肼(0.028mL，0.571mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱16小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.075g，93.8%)。
[步驟5]化合物11372
在室溫下，將三乙胺(0.046mL，0.327mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.069g，0.164mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.027mL，0.245mmol)處理，在回流下 加熱5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.055g，70.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1 H,J=8.0,1.6Hz),7.69(d,1 H,J=16.4Hz),7.62(t,1 H,J=7.4Hz),7.37-7.26(m,5 H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.76(s,0.25 H),5.06(s,2 H),3.19(m,3 H),2.51-2.42(m,4 H),2.28-2.04(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 481.21(M++1)。
實例103：化合物11373，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.226mmol)及乙醛(0.038mL，0.677mmol)於甲醇(2mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與氰基硼氫化鈉(0.043g，0.677mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物5小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈白色固體狀之4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080g，81.5%)。
[步驟2]1-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
將在環境溫度下製備的4-(((1-乙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.080g，0.184mmol)及單水合肼(0.045mL，0.921mmol)於乙醇(3mL)中之混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.070g，87.5%)。
[步驟3]化合物11373
在室溫下，將三乙胺(0.040mL，0.289mmol)添加至1-乙基-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.063g，0.145mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.024mL，0.217mmol)處理，在回流下加熱5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-乙基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.055g，77.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1 H,J=8.1,1.6Hz),7.69 (dd,1 H,J=9.8,1.4Hz),7.64(t,1 H,J=6.7Hz),7.33-7.02(m,5 H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.76(s,0.25 H),5.06(s,2H),3.21(m,3 H),2.65(m,3 H),2.24(m,5 H),1.24(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 495.18(M++1)。
實例104：化合物11377，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯
在微波下，將3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.090g，0.203mmol)、2,2-二甲基環氧乙烷(0.073g，1.016mmol)及碳酸鉀(0.056g，0.406mmol)於乙醇(6mL)中之混合物在120℃下加熱30分鐘。接著，減壓濃縮反應混合物以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，79.9%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
將在環境溫度下製備的3-氟-4-(((1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸乙酯(0.080g，0.162mmol)及單水合肼(0.039mL，0.812mmol)於乙醇(2mL)中之混合物在回流下加熱16小 時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.065g，83.6%)。
[步驟3]化合物11377
在室溫下，將三乙胺(0.025mL，0.180mmol)添加至N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.043g，0.090mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.015mL，0.135mmol)處理，在回流下加熱5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.015g，31.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1 H,J=8.0,1.5Hz),7.70(dd,1 H,J=9.9,1.5Hz),7.63(t,1 H,J=7.6Hz),7.35-7.27(m,5 H),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.76(s,0.25 H),5.05(s,2 H),3.24(m,2 H),3.14(m,1 H),2.63-2.54(m,4 H),2.23-2.16(m,4 H),1.25(S,6 H)；LRMS(ES)m/z 539.54(M++1)。
實例105：化合物11386，N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.948g，5.092mmol)於乙腈(50mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀之4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，73.9%)。
[步驟2]4-(4-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(4-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.100g，3.423mmol)、氯化銨(0.915g，17.114mmol)及Zn粉(1.119g，17.114mmol)於四氫呋喃(20mL)/水(20mL)中之溶液攪拌12小時。過濾反應混合物以移除固體。接著，將水添加至濾液中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(4-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，0.900g，90.2%，黃色固體)。
[步驟3]4-(4-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(4-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.900g，3.089mmol)、吡啶(0.299mL，3.706mmol)及乙烷磺醯氯(0.477g，3.706mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添 加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-(4-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.800g，67.5%)。
[步驟4]4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.528g，2.295mmol)及碘化鉀(0.069g，0.417mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(4-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.800g，2.086mmol)及碳酸鉀(0.432g，3.129mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.623g，56.1%)。
[步驟5]6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.623g，1.170mmol)及鹽酸(4.00 M之1,4-二烷溶液，1.170mL，4.678mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物以移除溶劑，且接著，標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.500g，91.2%，黃色固體)。
[步驟6]6-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸酐(0.042g，0.416mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之6-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.090g，59.3%)。
[步驟7]N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.090g，0.190mmol)及水合肼(0.095g，1.896mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空 中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.071g，78.9%，白色固體)。
[步驟8]化合物11386
將在室溫下製備的N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.072g，0.152mmol)、三乙胺(0.085mL，0.607mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.033mL，0.303mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.026g，32.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.77(d,1H,J=8.3Hz),7.39(s,4H),6.95(m,1H),5.18(s,2H),3.62(s,3H),3.50(s,3H),3.22(q,2H,J=7.4Hz),2.43(s,4H),2.09(s,3H),1.47(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 535.34(M++1)。
實例106：化合物11387，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺 [步驟1]6-((N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及甲烷磺醯氯(0.032mL，0.416mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之6-((N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.094g，57.6%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.094g，0.184mmol)及水合肼(0.092g，1.841mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺，0.069g，73.4%，白色固體)。
[步驟3]化合物11387
將在室溫下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.090g，0.176mmol)、三乙胺(0.098mL，0.705mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.353mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.031g，30.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(td,1H,J=2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70(ddd,1H,J=8.2,4.7,0.9Hz),7.53-7.44(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.11-6.80(m,1H),5.17(s,2H),3.72(s,1H),3.55-3.50(m,3H),3.22(q,2H,J=7.4Hz),3.06(s,4H),2.84(s,3H),1.44(s,5H)；LRMS(ES)m/z 571.37(M++1)。
實例107：化合物11388，N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將1-(溴甲基)-3-硝基苯(1.000g，4.629mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.209mL，6.943mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.948g，5.092mmol)於乙腈(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀 之4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.050g，70.6%)。
[步驟2]4-(3-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(3-硝基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.050g，3.267mmol)、氯化銨(0.874g，16.336mmol)及鋅粉(1.068g，16.336mmol)於四氫呋喃(20mL)/水(20mL)中之溶液攪拌12小時。過濾反應混合物以移除固體。接著，將水添加至濾液中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(3-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯，0.940g，98.7%，黃色固體)。
[步驟3]4-(3-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(3-胺基苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.940g，3.226mmol)、吡啶(0.312mL，3.871mmol)及乙烷磺醯氯(0.456g，3.548mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌12小時，接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，分離，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.080g，87.3%)。
[步驟4]4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.713g，3.098mmol)及碘化鉀(0.093g，0.563mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(3-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.080g，2.816mmol)及碳酸鉀(0.584g，4.224mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.616g，41.1%)。
[步驟5]6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(3-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.616g，1.156mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，1.156mL，4.626mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽，0.520g，95.9%，黃色固體)。
[步驟6]6-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基) 菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.150g，0.320mmol)、三乙胺(0.067mL，0.480mmol)及乙酸酐(0.039g，0.384mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時，接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.094g，61.9%)。
[步驟7]N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.094g，0.198mmol)及水合肼(0.099g，1.981mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.064g，68.1%，白色固體)。
[步驟8]化合物11388
將在室溫下製備的N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.061g，0.129mmol)、三乙胺 (0.072mL，0.514mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.257mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.018g，26.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(d,1H,J=2.2Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.76(d,1H,J=8.2Hz),7.44(s,1H),7.35-7.23(m,3H),7.13-6.77(m,1H),5.18(s,2H),3.88-3.33(m,6H),3.21(q,2H,J=7.4Hz),2.40(s,4H),2.08(s,3H),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 535.47(M++1)。
實例108：化合物11389，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1](4-氰基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將三乙胺(4.932mL，35.583mmol)添加至4-(胺基甲基)苯甲腈鹽酸鹽(5.000g，29.652mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。在相同溫度下用二碳酸二第三丁酯(6.795g，31.135mmol)處理反應混合物且再攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((4-氰基苯甲基)胺基甲酸第三丁酯，6.850g，99.5%，白色固體)。
[步驟2](Z)-4-(N'-羥基甲脒基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
將在室溫下製備的4-氰基苯甲基胺基甲酸第三丁酯(6.800g，29.275mmol)、NH2OH(6.103g，87.825mmol)、Na2CO3(9.309g，87.825mmol)及NH2OH(50.00%於水中之溶液，5.372mL，87.825mmol)於乙醇(20mL)中之混合物在回流下加熱14小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(Z)-4-(N'-羥基甲脒基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯(7.500g，96.6%)。
[步驟3](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將三乙胺(5.298mL，38.219mmol)添加至(Z)-(4-(N'-羥基甲脒基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(7.800g，29.400mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中，並在該溫度下攪拌混合物。在80℃下用TFAA(4.305mL，32.340mmol)處理反應混合物，再攪拌2小時，將其冷卻至室溫以終止反應並減壓濃縮以終止反應。接著，將氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈無色油狀之(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.240g，51.9%)。
[步驟4](4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲胺鹽酸鹽
將在室溫下製備的(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.240g，15.263mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與HCl(4.00M溶液，4.197mL，16.789mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(3.900g，91.4%)。
[步驟5]N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將三乙胺(0.060mL，0.429mmol)添加至(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯基)甲胺鹽酸鹽(0.100g，0.358mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。在相同溫度下用甲烷磺醯氯(0.028mL，0.358mmol)處理反應混合物且再攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺，0.110g，95.7%，白色固體)。
[步驟6]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.043g，0.141mmol)及碘化鉀(0.004g，0.027mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.043g，0.134mmol)及碳酸鉀(0.028g，0.201mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至35%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.050g，66.1%)。
[步驟7]化合物11389
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.050g，0.088mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.063g，0.265mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物在130℃下加熱30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至25%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-二唑-3-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.025g，51.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ 7.94(d,2 H,J=8.3Hz),7.78(dd,1 H,J=25.9,17.9Hz),7.70-7.67(m,1.25 H),7.62(t,5 H,J= 7.8Hz),7.56(s,0.5 H),7.50(d,1 H,J=8.3Hz),7.43(s,0.25 H),4.60(s,2 H),4.55(s,2 H),3.17(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 548.38(M++1)。
實例109：化合物11390，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺 [步驟1]N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺
在0℃下，將苯胺(0.294mL，3.221mmol)及三乙胺(0.539mL，3.866mmol)於二氯甲烷(8mL)中之溶液攪拌10分鐘，並將其與四氫-2H-哌喃-4-磺醯氯(0.624g，3.382mmol)混合。在室溫下再攪拌反應混合物6小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈淺黃色油狀之N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.650g，83.6%)。
[步驟2]6-(((N-苯基四氫-2H-哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.497g，2.158mmol)及碘化鉀(0.068g，0.411mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.496g，2.055mmol)及碳酸鉀(0.369g，2.672mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0% 至40%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-苯基四氫-2H-哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.650g，81.0%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺
將在室溫下製備的6-(((N-苯基四氫-2H-哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.650g，1.665mmol)及單水合肼(0.405mL，8.324mmol)於乙醇(10mL)中之混合物在回流下加熱8小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.580g，89.2%)。
[步驟4]化合物11390
在室溫下，將三乙胺(0.039mL，0.277mmol)添加至N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.054g，0.138mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.207mmol)處理，在回流下加熱3小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡 啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.055g，88.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.18(d,1 H,J=2.2Hz),8.38(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.75(d,1 H,J=8.2Hz),7.40(m,2Hz),7.35(m,2 H),7.25(m,1Hz),7.05(s,0.25 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.25 H),5.20(s,2 H),4.11-4.07(m,2 H),3.39-3.30(m,3 H),2.20-1.99(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 451.35(M++1)。
實例110：化合物11392，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(3-硝基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
在室溫下，將1-(溴甲基)-3-硝基苯(2.400g，11.110mmol)、硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.427g，10.554mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.516mL，14.442mmol)於乙腈(16mL)中之溶液攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-硝基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.800g，93.2%)。
[步驟2]4-(3-胺基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物
在室溫下，將4-(3-硝基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.750g，10.174mmol)、鋅(2.661g，40.696mmol)及氯化銨(2.177g，40.696mmol)於四氫呋喃(10mL)/水(5mL)中之溶液攪拌16小時。反應混合物藉由濾紙過濾以移除固體。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濾液中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-胺基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(2.100g，85.9%)。
[步驟3]N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙烷磺胺
在0℃下，將4-(3-胺基苯甲基)硫代嗎啉1,1-二氧化物(1.000g，4.161mmol)及吡啶(0.402mL，4.993mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.387mL，4.369mmol)混合，且在相同溫度下攪拌20分鐘。在室溫下再攪拌反應混合物16小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙烷磺胺(1.200g，86.8%)。
[步驟4]4-((N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.531g，2.148mmol)及碘化鉀(0.068g，0.409mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.680g，2.046mmol)及碳酸鉀(0.368g，2.659mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除 固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，86.3%)。
[步驟5]N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.880g，1.765mmol)及單水合肼(0.257mL，5.295mmol)於乙醇(8mL)中之混合物在回流下加熱14小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺(0.850g，96.6%)。
[步驟6]化合物11392
在室溫下，將三乙胺(0.028mL，0.201mmol)添加至N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺(0.050g，0.100mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。反應混合物用2,2-二氟乙酸酐(0.016mL，0.150mmol)處理，在回流下加熱5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且 收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((1,1-二氧離子基硫代嗎啉基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.045g，80.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1 H,J=8.1,1.5Hz),7.84-7.66(m,2 H),7.32-7.28(m,2Hz),7.25-7.21(m,2Hz),7.02(s,0.25 H),6.89(s,0.5 H),6.77(s,0.25 H),5.03(s,2 H),3.62(m,2 H),3.13(q,2 H,J=7.4Hz),3.02(m,4 H),2.87(m,4 H),1.45(t,3 H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 560.47(M++1)。
實例111：化合物11402，N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘化鉀(0.055g，0.334mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(4-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.640g，1.669mmol)及碳酸鉀(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.780g，85.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(4-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.780g，1.419mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，1.419mL，5.676mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.680g，98.6%，白色固體)。
[步驟3]4-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及乙酸酐(0.047mL，0.494mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯，0.130g，64.3%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺
在室溫下，將4-((N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.130g，0.264mmol)及單水合肼(0.129mL，2.645mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺，0.096g，73.8%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11402
將在室溫下製備的N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之N-(4-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷磺胺(0.021g，19.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76-7.66(m,2H),7.30(t,4H,J=4.7Hz),7.10-6.72(m,1H),5.05(s,2H),3.62(s,2H),3.52-3.42(m,4H),3.20-3.08(m,2H),2.41(s,4H),2.08(d,3H,J=1.5Hz),1.51-1.39(m,3H)；LRMS(ES)m/z 552.45 (M++1)。
實例112：化合物11403，N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.454g，1.836mmol)及碘化鉀(0.055g，0.334mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(3-(乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.640g，1.669mmol)及碳酸鉀(0.346g，2.503mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.780g，85.0%)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯甲基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.780g，1.419mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，1.419mL，5.676mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化 即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.680g，98.6%，白色固體)。
[步驟3]4-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及乙酸酐(0.050mL，0.535mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，79.1%)。
[步驟4]N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將4-((N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.325mmol)及單水合肼(0.158mL，3.255mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺， 0.096g，60.0%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11403
將在室溫下製備的N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺(0.096g，0.195mmol)、三乙胺(0.109mL，0.781mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.391mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱5小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷磺胺(0.021g，19.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.73-7.63(m,2H),7.34-7.25(m,2H),7.27-7.18(m,2H),7.11-6.77(m,1H),5.05(s,2H),3.57(d,2H,J=6.2Hz),3.51-3.39(m,4H),3.15(q,2H,J=7.4Hz),2.33(t,4H,J=10.2Hz),2.06(s,3H),1.45(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 552.51(M++1)。
實例113：化合物11404，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基) 甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.412mmol)、三乙胺(0.086mL，0.617mmol)及甲烷磺醯氯(0.041mL，0.535mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，59.9%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.130g，0.246mmol)及單水合肼(0.120mL，2.464mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺，0.092g，70.8%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11404
將在室溫下製備的N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺 醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.160g，0.303mmol)、三乙胺(0.169mL，1.213mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.606mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.110g，61.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.86(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73-7.63(m,2H),7.36-7.16(m,4H),7.11-6.75(m,1H),5.04(s,2H),3.52(s,2H),3.21-3.10(m,6H),2.78(s,3H),2.45(s,4H),1.51-1.40(m,3H)；LRMS(ES)m/z 588.48(M++1)。
實例114：化合物11405，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺 [步驟1]3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-(3-(哌嗪-1-基甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.412mmol)、甲醛(0.037g，1.235mmol)及乙酸(0.026mL，0.453mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.131g，0.617mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析 (SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，62.9%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.120g，0.259mmol)及單水合肼(0.126mL，2.589mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺，0.089g，74.2%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11405
將在室溫下製備的N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.150g，0.324mmol)、三乙胺(0.180mL，1.294mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.070mL，0.647mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)， 得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)乙烷磺胺(0.090g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.75-7.65(m,2H),7.34-7.18(m,4H),7.12-6.73(m,1H),5.06(s,2H),3.50(s,2H),3.15(q,2H,J=7.4Hz),2.71-2.40(m,8H),2.37(s,3H),1.47(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 524.50(M++1)。
實例115：化合物11406，N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)乙烷磺胺
將在室溫下製備的N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷磺胺(0.052g，0.106mmol)、三乙胺(0.059mL，0.423mmol)及三氟乙酸酐(0.030mL，0.212mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-((4-乙醯基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)乙烷磺胺(0.021g，34.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.68(m,2H),7.61(s,1H),7.48-7.32(m,3H),5.07(s,2H),4.18(s,2H),3.85(s,2H),3.18(q,3H,J=7.4Hz),3.07(s,5H),2.13(s,3H),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 570.56(M++1)。
實例116：化合物11411，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.328mL，16.488mmol)及乙烷磺醯氯(1.943g，15.114mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)乙烷磺胺，2.100g，64.3%，黑色固體)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在50℃下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.658g，2.861mmol)及碘化鉀(0.086g，0.520mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液與N-(3-氯-4-氟苯基)乙烷磺胺(0.600g，2.601mmol)及碳酸鉀(0.539g，3.902mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，50.7%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，1.318mmol)及單水合肼(0.641mL，13.184mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.300g，58.8%，白色固體)。
[步驟4]化合物11411
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.150g，0.388mmol)、三乙胺(0.216mL，1.551mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.776mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.092g，53.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.42(ddd,1H,J=8.3,2.3,0.7Hz),7.70(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.54(ddd,1H,J=6.5,2.7,0.7Hz),7.38-7.26(m,1H),7.16-7.09(m,1H),7.09-6.81(m,1H),5.13(s,2H),3.21(qd,2H,J=7.4,0.7Hz),1.45(td,3H,J=7.4,0.8Hz)；LRMS(ES)m/z 447.44(M++1)。
實例117：化合物11412，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]N-苯基乙烷磺胺
將三乙胺(1.946mL，13.959mmol)添加至在0℃下製備的苯胺(0.980mL，10.738mmol)於二氯甲烷(12mL)中之溶液中，且在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。反應混合物用乙烷磺醯氯(1.119mL，11.811mmol)處理且在室溫下再攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈黃色油狀之N-苯基乙烷磺胺(1.400g，70.4%)。
[步驟2]6-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.710g，3.088mmol)及碘化鉀(0.093g，0.561mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之溶液與N-苯基乙烷磺胺(0.520g，2.807mmol)及碳酸鉀(0.582g，4.211mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.500g，53.3%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.300g，0.897mmol)及單水合肼(0.436mL，8.972mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺，0.220g，73.3%，白色固體)。
[步驟4]化合物11412
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.220g，0.658mmol)、三乙胺(0.367mL，2.632mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.143mL，1.316mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.120g，46.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.42(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.80(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),7.48-7.24(m,5H),7.09-6.80(m,1H),5.22(s,2H),3.21(q,2H,J=7.4Hz),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 395.43(M++1)。
實例118：化合物11426，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.165g，0.387mmol)、三乙胺(0.081mL，0.581mmol)及甲烷磺醯氯(0.036mL，0.465mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之6-(((1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，60.7%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.235mmol)及單水合肼(0.118g，2.353mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.086g，78.2%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11426
將在室溫下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.086g，0.184mmol)、三乙胺(0.103mL，0.736mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.368mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.053g，54.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(s,1H),8.40(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.71(d,1H,J=8.2Hz),7.46-7.32(m,3H),7.34-7.26(m,2H),7.11-6.78(m,1H),5.21(s,2H),3.96-3.88(m,2H),3.31-3.21(m,1H),2.86-2.76(m,5H),2.32-2.23(m,2H),2.15-2.01(m,2H)；LRMS(ES)m/z 528.51(M++1)。
實例119：化合物11427，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將在室溫下製備的N-(3-溴苯基)乙烷磺胺(1.000g，3.786mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.288g，4.164mmol)、二氯化[1,1'-雙(二第三丁基膦基)-二茂鐵]鈀(II)(0.247g，0.379mmol)及碳酸鈉(0.602g，5.679 mmol)於1,4-二烷(50mL)/水(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，將其冷卻至環境溫度並經由矽藻土墊過濾以移除固體。接著，將水添加至濾液中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(1.300g，93.7%)。
[步驟2]4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，在H2氣體存在下將4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.900g，2.456mmol)於Pd/C(50mg)及甲醇(20mL)中之溶液攪拌12小時並經由矽藻土墊過濾以移除固體。接著，將水添加至濾液中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，0.820g，90.6%，黃色固體)。
[步驟3]4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.605g，2.448mmol)及碘化鉀(0.074g，0.445mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(3-(乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.820g，2.225mmol)及碳酸鉀(0.461g，3.338mmol)混合。在50 ℃下將反應混合物再攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.900g，75.6%)。
[步驟4]3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(3-(N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)乙基磺醯胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.900g，1.683mmol)及鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，1.683mL，6.734mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.750g，94.6%，黃色固體)。
[步驟5]3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-(3-(哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.637mmol)、甲醛(0.057g，1.911mmol)及乙酸(0.044mL，0.764mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.202g，0.955mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗 滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，92.4%)。
[步驟6]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.264g，0.589mmol)及單水合肼(0.286mL，5.886mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙烷磺胺，0.176g，66.7%，黃色固體)。
[步驟7]化合物11427
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙烷磺胺(0.176g，0.392mmol)、三乙胺(0.219mL，1.569mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.785mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯 甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(3-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)乙烷磺胺(0.098g，49.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.76-7.64(m,2H),7.29(d,1H,J=15.5Hz),7.24-7.11(m,3H),7.08-6.73(m,1H),5.05(s,2H),3.14(q,4H,J=7.4Hz),2.54(tt,1H,J=11.9,3.8Hz),2.48(s,3H),2.35-2.24(m,2H),2.07-1.91(m,2H),1.89-1.81(m,2H),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 509.40(M++1)。
實例120：化合物11428，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫呋喃-3-磺胺 [步驟1]N-苯基四氫呋喃-3-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.147mL，1.611mmol)、三乙胺(0.337mL，2.416mmol)及四氫呋喃-3-磺醯氯(0.330g，1.933mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基四氫呋喃-3-磺胺(0.300g，82.0%)。
[步驟2]6-(((N-苯基四氫呋喃)-3-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-苯基四氫呋喃-3-磺胺(0.300g，1.320mmol)、碳 酸鉀(0.274g，1.980mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.334g，1.452mmol)及碘化鉀(0.110g，0.660mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-苯基四氫呋喃)-3-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，24.2%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫呋喃-3-磺胺
在90℃下，將6-(((N-苯基四氫呋喃)-3-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.120g，0.319mmol)及單水合肼(0.155mL，3.188mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫呋喃-3-磺胺，0.082g，68.3%，白色固體)。
[步驟4]化合物11428
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫呋喃-3-磺胺(0.082g，0.218mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.436mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫呋喃-3-磺胺(0.051g，53.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.3,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.72(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.47-7.25(m,5H),7.11-6.77(m,1H),5.28-5.13(m,2H),4.20-3.91(m,4H),3.85(ddd,1H,J=8.8,7.3,6.1Hz),2.45-2.20(m,2H)；LRMS(ES)m/z 437.41(M++1)。
實例121：化合物11429，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.068g，0.176mmol)、三乙胺(0.098mL，0.703mmol)及三氟乙酸酐(0.050mL，0.352mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.042g，51.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70(dd,1H,J=8.3,0.8Hz),7.54(dd,1H,J =6.4,2.7Hz),7.34(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.7Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),5.13(s,2H),3.20(q,2H,J=7.4Hz),1.45(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 465.30(M++1)。
實例122：化合物11430，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.056g，0.167mmol)、三乙胺(0.093mL，0.670mmol)及三氟乙酸酐(0.047mL，0.335mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.036g，52.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.38(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.78(dt,1H,J=8.3,0.7Hz),7.47-7.40(m,2H),7.45-7.32(m,2H),7.36-7.24(m,1H),5.20(s,2H),3.20(q,2H,J=7.4Hz),1.50-1.41(m,3H)；LRMS(ES)m/z 413.0(M++1)。
實例123：化合物11431，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-磺胺
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.095g，0.243mmol)、三乙胺(0.136mL，0.973mmol)及三氟乙酸酐(0.069mL，0.487mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-哌喃-4-磺胺(0.056g，49.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(dt,1H,J=2.1,1.0Hz),8.39(dt,1H,J=8.3,2.0Hz),7.78(dt,1H,J=8.3,1.1Hz),7.43(ddd,2H,J=8.3,1.8,0.8Hz),7.44-7.32(m,2H),7.36-7.21(m,1H),5.22(d,2H,J=1.5Hz),4.19-4.07(m,2H),3.46-3.28(m,3H),2.10-1.96(m,4H)；LRMS(ES)m/z 469.30(M++1)。
實例124：化合物11432，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)甲烷磺胺
在室溫下，將3-氯-4-氟苯胺(2.000g，13.740mmol)、吡啶(1.217mL，15.114mmol)及甲烷磺醯氯(1.276mL，16.488mmol)於二氯甲烷(80mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)甲烷磺胺，2.600g，84.6%，黑色固體)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.339g，1.476mmol)及碘化鉀(0.111g，0.671mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(3-氯-4-氟苯基)甲烷磺胺(0.300g，1.341mmol)及碳酸鉀(0.278g，2.012mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.290g，58.0%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3-氯-4-氟苯基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.268mmol)及單水合肼(0.130mL，2.682mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺，0.071g，71.0%，黃色固體)。
[步驟4]化合物11432
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.071g，0.190mmol)、三乙胺(0.106mL，0.762mmol)及三氟乙酸酐(0.054mL，0.381mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.036g，41.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J=8.3,0.7Hz),7.54(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.41-7.26(m,1H),7.14(t,1H,J=8.6Hz),5.11(s,2H),3.09(d,3H,J=0.4Hz)；LRMS(ES)m/z 451.38(M++1)。
實例125：化合物11433，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.070g，0.188mmol)、三乙胺(0.105mL，0.751mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.376mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並 在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.046g，56.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.29(d,1H,J=2.1Hz),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.65(dd,1H,J=8.1,0.8Hz),7.54(dd,1H,J=6.5,2.7Hz),7.34(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),7.14(t,1H,J=8.7Hz),7.10-6.81(m,1H),5.10(s,2H),3.09(s,3H)；LRMS(ES)m/z 433.40(M++1)。
實例126：化合物11447，1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用三乙胺(2.528mL，18.137mmol)處理3-氯-4-氟苯胺(2.200g，15.114mmol)及4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(4.289g，15.114mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈淺紫色固體狀之4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.940g，49.5%)。
[步驟2]4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.500g，3.818mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.132g，4.582mmol)、碳酸鉀(0.792g，5.727mmol)及碘化鉀(0.951g，5.727mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.860g，87.1%)。
[步驟3]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.860g，3.327mmol)於1,4-二烷(8mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，8.318mL，33.273mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.620g，98.3%)。
[步驟4]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.112g，5.249mmol)處理4-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.300g，2.624mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.674g，3.937mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.686mL，3.937mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.178g，73.1%)。
[步驟5]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.178g，1.918mmol)及單水合肼(0.932mL，19.183mmol)混合於乙醇(20mL)中，在110℃下攪拌2小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(100mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.149g，97.5%)。
[步驟6]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在70℃下，將3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.149g，1.871mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.244mL，2.245mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.489mL，2.807mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.058g，81.7%)。
[步驟7]3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.000g，1.445mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.134mL，1.734mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.377mL，2.167mmol)混合且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層 析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈淺黃色固體狀之3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.680g，69.8%)。
[步驟8]1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將3-(4-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.680g，1.009mmol)於1,4-二烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，5.044mL，20.175mmol)混合且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(70mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.620g，95.0%)。
[步驟9]化合物11447
在室溫下，將1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.077mmol)於二氯甲烷(5mL)中之漿液與乙醯氯(0.008mL，0.116mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)混合且 在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈米色固體狀之1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺(0.023g，48.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(dd,2H,J=7.9,1.6Hz),7.83-7.75(m,2H),7.71-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.51-7.47(m,1H),7.44-7.36(m,1.25H),5.12(s,2H),4.10(t,1H,J=7.9Hz),3.92(dd,1H,J=8.6,5.0Hz),3.82(t,1H,J=8.5Hz),3.63(m,1H),3.12-3.06(m,1H),2.89(t,2H,J=12.8Hz),2.11(d,2H,J=11.2Hz),2.01-1.89(m,2H),1.89(s,3H),1.75-1.71(m,2H)；LRMS(ES)m/z 616.5(M++1)。
實例127：化合物11448，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.077mmol)於二氯甲烷(5mL)中之漿液與甲烷磺醯氯(0.009mL，0.116mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.047mL，0.271mmol)混合且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.026g，51.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.83-7.75(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.36(m,1.25H),5.12(s,2H),3.85(t,2H,J=7.7Hz),3.75(dd,2H,J=8.4,6.0Hz),3.16(q,1H,J=6.5Hz),3.00(s,3H),2.87(d,2H,J=11.0Hz),2.10(d,2H,J=12.1Hz),1.97-1.86(m,2H),1.76-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 652.4(M++1)。
實例128：化合物11451，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.066g，0.309mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.155mmol)及甲醛(37.00%於水中之溶液，0.023mL，0.309mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到粗產物，且接著將粗產物溶解於乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈淺黃色固 體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.022g，24.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,2H,J=8.0,1.7Hz),7.83-7.74(m,2H),7.70-7.61(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.48(m,1H),7.45-7.35(m,1.25H),5.11(s,2H),3.50-3.47(m,2H),2.92-2.86(m,3H),2.79(d,2H,J=11.2Hz),2.31(s,3H),2.08-2.04(m,2H),1.83(t,2H,J=11.5Hz),1.67(dt,2H,J=12.2,6.3Hz)；LRMS(ES)m/z 588.6(M++1)。
實例129：化合物11452，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC，0.036g，0.232mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.121mL，0.696mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.155mmol)、2-羥基乙酸(0.013g，0.170mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.031g，0.232mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到粗產物，且接著將粗產物溶解於乙酸乙酯(1mL)及己烷(10mL)中並攪拌。藉由過濾收集所 得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.041g，42.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.83-7.75(m,2H),7.70-7.62(m,1.25H),7.54(s,0.5H),7.49(m,1H),7.44-7.35(m,1.25H),5.12(s,2H),4.88(t,1H,J=6.0Hz),4.16(m,1H),3.98(m,1H),3.91-3.87(m,2H),3.69(dd,1H,J=10.0,5.1Hz),3.37(m,1H),3.14(dq,1H,J=12.4,6.6,5.9Hz),2.92-2.84(m,2H),2.10(d,2H,J=12.0Hz),1.93-1.86(m,2H),1.77-1.62(m,2H)；LRMS(ES)m/z 632.6(M++1)。
實例130：化合物11460，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3-氟-4-甲基苯胺(0.457mL，3.995mmol)、吡啶(0.483mL，5.993mmol)及乙烷磺醯氯(0.453mL，4.794mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.623g，71.8%)。
[步驟2]6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.250g，1.151mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸鉀(0.239g，1.726mmol)及碘化鉀(0.019g，0.115mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈白色固體狀之6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.290g，68.8%)。
[步驟3]N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在室溫下，將6-((N-(3-氟-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.290g，0.791mmol)及單水合肼(1.154mL，23.744mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.259g，89.3%，黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將N-(3-氟-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺，0.087g，89.7%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物11460
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.145g，0.608mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3-氟-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.050g，57.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.37 (dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.75-7.66(m,1H),7.16-7.07(m,3H),6.86(d,1H,J=51.6Hz),5.14(s,2H),3.18(q,2H,J=7.4Hz),2.20(d,3H,J=1.9Hz),1.42(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
實例131：化合物11461，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將4-氟-3-甲基苯胺(0.500g，3.995mmol)、吡啶(0.483mL，5.993mmol)及乙烷磺醯氯(0.453mL，4.794mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.633g，72.9%)。
[步驟2]6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.250g，1.151mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.318g，1.381mmol)、碳酸鉀(0.239g，1.726mmol)及碘化鉀(0.019g，0.115mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒； 乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈白色固體狀之6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.230g，54.6%)。
[步驟3]N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在室溫下，將6-((N-(4-氟-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.230g，0.628mmol)及單水合肼(0.915mL，18.831mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.222g，96.5%，黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將N-(4-氟-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.080g，0.218mmol)及三乙胺(0.046mL，0.328mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.029mL，0.262mmol)混合，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺，0.088g，94.5%，黃 色油狀物)。
[步驟5]化合物11461
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.090g，0.203mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.145g，0.608mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(4-氟-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.070g，81.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.39(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.74(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.25-7.12(m,2H),7.07-6.78(m,2H),5.12(s,2H),3.17(q,2H,J=7.4Hz),2.22(d,3H,J=2.0Hz),1.44(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 427.3(M++1)。
實例132：化合物11462，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3,4-二氟苯胺(0.384mL，3.873mmol)、吡啶(0.468mL，5.809mmol)及乙烷磺醯氯(0.439mL，4.647mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺(0.670g，78.2%)。
[步驟2]6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸鉀(0.234g，1.695mmol)及碘化鉀(0.019g，0.113mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.151g，36.1%)。
[步驟3]N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在室溫下，將6-((N-(3,4-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.160g，0.432mmol)及單水合肼(0.630mL，12.960mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以 終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.152g，95.0%，黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將N-(3,4-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺，0.090g，92.9%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物11462
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.143g，0.602mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫 以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,4-二氟苯基)乙烷磺胺(0.053g，61.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.69(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.32(ddd,1H,J=11.0,7.0,2.6Hz),7.22-7.08(m,2H),6.93(t,1H,J=51.6Hz),5.13(s,2H),3.18(q,2H,J=7.4Hz),1.42(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 431.3(M++1)。
實例133：化合物11463，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3,5-二氟苯胺(0.500g，3.873mmol)、吡啶(0.468mL，5.809mmol)及乙烷磺醯氯(0.439mL，4.647mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺(0.611g，71.3%)。
[步驟2]6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺(0.250g，1.130mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.312g，1.356mmol)、碳酸鉀(0.234g，1.695mmol)及碘化鉀(0.019g，0.113mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.175g，41.8%)。
[步驟3]N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在室溫下，將6-((N-(3,5-二氟苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.180g，0.486mmol)及單水合肼(0.709mL，14.580mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在90℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.177g，98.3%，黃色固體)。
[步驟4]N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將N-(3,5-二氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.080g，0.216mmol)及三乙胺(0.045mL，0.324mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.259mmol)混合，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺，0.092g，95.0%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物11463
在微波下，將N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺(0.090g，0.201mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.143g，0.602mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在150℃下加熱30分鐘，將其冷卻至室溫。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至100%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(3,5-二氟苯基)乙烷磺胺(0.046g，53.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.39(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.65(d,1H,J=8.2Hz),7.10-7.00(m,2H),6.87(d,1H,J=51.6Hz),6.70(tt,1H,J=8.6,2.3Hz),5.16(s,2H),3.22(q,2H,J=7.4Hz),1.41(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 431.2(M++1)。
實例134：化合物11497，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在室溫下，將3-氯-4-氟苯胺(0.300g，2.061mmol)、三乙胺(0.575mL，4.122mmol)及四氫-2H-硫代哌喃-4-磺醯氯1,1-二氧化物(0.528g，2.267mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.265g，37.6%)。
[步驟2]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.265g，0.775mmol)、碳酸鉀(0.161g，1.163mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.196g，0.853mmol)及碘化鉀(0.064g，0.388mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水 溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.370g，97.2%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在90℃下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1,1-二氧離子基四氫-2H-硫代哌喃)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.370g，0.754mmol)及單水合肼(0.377g，7.536mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.220g，59.5%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.220g，0.448mmol)、三乙胺(0.250mL，1.792mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.111mL，0.896mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層 用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物，0.140g，54.9%，黃色固體)。
[步驟5]化合物11497
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.140g，0.246mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.176g，0.738mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)四氫-2H-硫代哌喃-4-磺胺1,1-二氧化物(0.095g，70.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.30(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.42(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.57-7.48(m,2H),7.35-7.27(m,1H),7.13(t,1H,J=8.6Hz),7.10-6.82(m,1H),5.09(s,2H),3.49-3.31(m,3H),3.07-2.95(m,2H),2.70-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 551.45(M++1)。
實例135：化合物11501，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基) 甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將4-(N-(3-氯-4-氟苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.440g，3.665mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.012g，4.398mmol)、碳酸鉀(0.760g，5.498mmol)及碘化鉀(0.913g，5.498mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中且接著在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和氯化銨水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.920g，96.6%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.920g，3.542mmol)於1,4-二烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，8.856mL，35.423mmol)混合，在相同溫度下攪拌3小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈褐色固體狀之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(1.760g，96.5%)。
[步驟3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.247g，1.165mmol)處理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.300g，0.583mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.084g，1.165mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.254mL，1.457mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到呈米色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.286g，98.6%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.286g，0.574mmol)於乙醇(5mL)中之漿液與單水合肼(0.558mL，11.487mmol)混合，在110℃下攪拌16小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5- (肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.243g，85.0%)。
[步驟5]化合物11501
在70℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.243g，0.488mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.152mL，1.220mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.255mL，1.464mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到粗產物，且接著將粗產物溶解於二氯甲烷(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.126g，46.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.11(s,1H),8.42(m,1H),7.83(m,1H),7.73-7.69(m,1.25H),7.56-7.54(m,1.5H),7.46-7.36(m,1.25H),5.18(s,2H),4.53(t,2H,J=6.5Hz),4.42(t,2H,J=6.1Hz),3.44(m,1H),2.80(d,2H,J=10.9Hz),2.11(d,2H,J=11.9Hz),1.86(t,2H,J=11.7Hz),1.72(t,2H,J=12.1Hz)；LRMS(ES)m/z 558.5(M++1)。
實例136：化合物11502，1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟 苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.317g，6.216mmol)處理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(1.600g，3.108mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.798g，4.662mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.353mL，7.770mmol)於二氯甲烷(50mL)中之混合物且在相同溫度下攪拌16小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈米色固體狀之6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.520g，81.9%)。
[步驟2]6-(((1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯三鹽酸鹽
在室溫下，將6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.520g，2.546mmol)於1,4-二烷(20mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，9.546mL，38.185mmol)混合，在相同溫度下攪拌3小時，且減壓 濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之6-(((1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯三鹽酸鹽(1.420g，92.0%)。
[步驟3]6-(((1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯三鹽酸鹽(0.300g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.210mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與乙酸酐(0.085mL，0.905mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈無色油狀之6-(((1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.320g，98.3%)。
[步驟4]1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.330g，0.612mmol)及單水 合肼(0.893mL，18.367mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺，0.288g，87.3%，白色固體)。
[步驟5]化合物11502
在室溫下，將1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺(0.288g，0.534mmol)及三乙胺(0.223mL，1.603mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.199mL，1.603mmol)混合，在80℃下攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺(0.020g，6.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.37(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.49(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.29(ddd,1H,J=8.9,4.1,2.7Hz),7.12-7.03(m,1H),6.86(d,1H,J=51.6Hz),5.09(d,2H,J=1.6Hz),4.12(t,1H,J=7.8 Hz),4.05-3.91(m,2H),3.84(dd,1H,J=10.0,5.3Hz),3.20-3.06(m,2H),3.00-2.89(m,1H),2.16(d,1H,J=13.5Hz),1.95(td,6H,J=12.7,10.8,5.1Hz),1.86(s,3H)；LRMS(ES)m/z 599.5(M++1)。
實例137：化合物11503，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯三鹽酸鹽(0.300g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.210mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.070mL，0.905mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.280g，80.7%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.280g，0.487mmol)及單水合肼(0.710mL，14.607mmol)混合於乙醇(8mL)/水(2mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺，0.245g，87.5%，白色固體)。
[步驟3]化合物11503
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.245g，0.426mmol)及三乙胺(0.178mL，1.278mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.159mL，1.278mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺 醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.120g，44.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.19(dd,1H,J=2.3,0.8Hz),8.35(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.61(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.48(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.33-7.27(m,2H),7.10-7.05(m,2H),7.05-6.78(m,1H),5.07(s,2H),3.85(ddd,4H,J=30.8,8.0,6.6Hz),3.18(q,1H,J=6.6Hz),3.10(s,1H),2.87(s,3H),2.12(s,2H),1.93(t,4H,J=9.7Hz)；LRMS(ES)m/z 635.5(M++1)。
實例138：化合物11504，N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(4-氯-3-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將4-氯-3-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427mL，5.297mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.400mL，4.237mmol)混合且在相同溫度下攪拌12小時。接著，將1M鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)，得到呈米色固體狀之N-(4-氯-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.440g，53.3%)。
[步驟2]6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將N-(4-氯-3-甲基苯基)乙烷磺胺(0.200g，0.856mmol)、碳酸鉀(0.177g，1.284mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.217 g，0.941mmol)及碘化鉀(0.071g，0.428mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，45.8%)。
[步驟3]N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(4-氯-3-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.392mmol)及單水合肼(0.190mL，3.918mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.077g，51.3%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11504
在90℃下，將N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.077g，0.201mmol)、三乙胺(0.112mL，0.804mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.050mL，0.402mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用 無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-氯-3-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.035g，39.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.75(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.35-7.26(m,2H),7.19(ddd,1H,J=8.6,2.7,0.7Hz),7.10-6.80(m,1H),5.16(s,2H),3.20(q,2H,J=7.4Hz),2.35(s,3H),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.3(M++1)。
實例139：化合物11505，N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯-4-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3-氯-4-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)、乙烷磺醯氯(0.501mL，5.297mmol)及吡啶(0.341mL，4.237mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用1M鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈紅色固體狀之N-(3-氯-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.528g，64.0%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘 化鉀(0.071g，0.428mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液與N-(3-氯-4-甲基苯基)乙烷磺胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸鉀(0.177g，1.284mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，42.7%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3-氯-4-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.140g，0.366mmol)及單水合肼(0.178mL，3.657mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.088g，62.9%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11505
在90℃下，將N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.088g，0.230mmol)、三乙胺(0.128mL，0.919mmol) 及2,2-二氟乙酸酐(0.057mL，0.460mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀之標題化合物(0.055g，54.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.40(dd,1H,J=8.3,2.2Hz),7.73(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.44(d,1H,J=2.1Hz),7.33-7.16(m,2H),7.10-6.80(m,1H),5.14(s,2H),3.20(q,2H,J=7.4Hz),2.33(s,3H),1.45(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.43(M++1)。
實例140：化合物11506，N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3,5-二氯苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3,5-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.298mL，3.703mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.437mL，4.629mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(3,5-二氯苯基)乙烷磺胺(0.638g，81.3%)
[步驟2]6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化鉀(0.065g，0.393mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液與N-(3,5-二氯苯基)乙烷磺胺(0.200g，0.787mmol)及碳酸鉀(0.163g，1.180mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.160g，50.4%)。
[步驟3]N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3,5-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.160g，0.397mmol)及單水合肼(0.193mL，3.968mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.087g，54.4%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11506
在90℃下，將N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.087g，0.216mmol)、三乙胺(0.120mL，0.863mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.054mL，0.431mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀之N-(3,5-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.039g，39.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.28(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.43(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.67(dt,1H,J=8.2,0.7Hz),7.41(d,2H,J=1.8Hz),7.28(d,1H,J=1.8Hz),7.10-6.81(m,1H),5.15(s,2H),3.23(q,2H,J=7.4Hz),1.45(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 463.35(M++1)。
實例141：化合物11507，N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3,4-二氯苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3,4-二氯苯胺(0.500g，3.086mmol)及吡啶(0.373mL，4.629mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.350mL，3.703mmol)混合且在相同溫度下攪拌12小時。接著，將1M鹽酸 水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)，得到呈紅色固體狀之N-(3,4-二氯苯基)乙烷磺胺(0.430g，54.8%)。
[步驟2]6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.199g，0.866mmol)及碘化鉀(0.065g，0.393mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液與N-(3,4-二氯苯基)乙烷磺胺(0.200g，0.787mmol)及碳酸鉀(0.163g，1.180mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，34.7%)。
[步驟3]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3,4-二氯苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.110g，0.273mmol)及單水合肼(0.133mL，2.728mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃 取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.046g，41.8%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.046g，0.114mmol)、三乙胺(0.064mL，0.456mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.028mL，0.228mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.029g，52.8%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物11507
在90℃下，將N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.029g，0.060mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.029g，0.121mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層 用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(3,4-二氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.012g，43.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.26(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.68(dd,1H,J=8.2,0.9Hz),7.60(d,1H,J=2.5Hz),7.42(d,1H,J=8.7Hz),7.36-7.25(m,1H),7.16-6.77(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J=7.4Hz),1.49-1.38(m,3H)；LRMS(ES)m/z 463.35(M++1)。
實例142：化合物11508，N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(3-氯-5-甲基苯基)乙烷磺胺
在室溫下，將3-氯-5-甲基苯胺(0.500g，3.531mmol)及吡啶(0.427mL，5.297mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.400mL，4.237mmol)混合，且在相同溫度下攪拌12小時。接著，將1M鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至50%)，得到呈米色固體狀之N-(3-氯-5-甲基苯基)乙烷磺胺(0.380g，46.0%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.217g，0.941mmol)及碘化鉀(0.071g，0.428mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液與N-(3-氯-5-甲基苯基)乙烷磺胺(0.200g，0.856mmol)及碳酸鉀(0.177g，1.284mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，39.7%)。
[步驟3]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(3-氯-5-甲基苯基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，0.340mmol)及單水合肼(0.165mL，3.395mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.063g，48.5%，黃色油狀物)。
[步驟4]N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺
在90℃下，將N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.063g，0.165mmol)、三乙胺(0.092mL，0.658mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.329mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺，0.034g，44.8%，黃色油狀物)。
[步驟5]化合物11508
在90℃下，將N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.034g，0.074mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.035g，0.148mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-5-甲基苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)乙烷磺胺(0.026g，79.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.41(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.73(dd,1H,J=8.2,0.8Hz),7.26(td,1H,J =2.0,0.6Hz),7.16(ddt,1H,J=2.3,1.5,0.8Hz),7.12-7.06(m,1H),7.02-6.79(m,1H),5.15(s,2H),3.21(q,2H,J=7.4Hz),2.32(s,3H),1.46(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 443.36(M++1)。
實例143：化合物11514，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺胺
在室溫下，將3-氯-4-氟苯胺(3.000g，20.610mmol)及2-氯乙烷-1-磺醯氯(2.369mL，22.671mmol)於二氯甲烷(14mL)中之溶液與吡啶(2.158mL，26.793mmol)混合且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將0.1N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈灰色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺胺(3.800g，78.2%)。
[步驟2]4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯磺胺(2.000g，8.487mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(3.145g，12.730mmol)及碳酸鉀(1.290g，9.335mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌16小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈淺黃色固體狀之4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺 基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.700g，91.1%)。
[步驟3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.498mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.104mL，0.597mmol)及吡咯啶(0.071g，0.995mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，63.7%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.317mmol)及單水合肼(0.154mL，3.172mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.100g，66.7%)。
[步驟5]化合物11514
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.100g，0.211mmol)、三乙胺(0.147mL，1.057mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079mL，0.634mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.045g，39.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.75(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.67(dd,1H,J=8.0,7.2Hz),7.51(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.25(ddd,1H,J=8.8,4.2,2.7Hz),7.10(t,1H,J=8.6Hz),7.06-6.77(m,1H),5.04(s,2H),3.32(dd,2H,J=7.4,6.5Hz),3.05(dd,2H,J=7.4,6.4Hz),2.75-2.49(m,4H),1.96-1.84(m,4H)；LRMS(ES)m/z 533.40(M++1)。
實例144：化合物11518，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
將在室溫下製備的5-甲基吡嗪-2-甲酸甲酯(3.000g，19.717mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS，3.685g，20.703mmol)及偶氮二 異丁腈(AIBN,1.295g，7.887mmol)於四氯化碳(20mL)中之混合物在回流下加熱10小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈灰色固體狀之5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.500g，32.9%)。
[步驟2]5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯
在室溫下，將5-(溴甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.567g，2.453mmol)及碘化鉀(0.039g，0.234mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-苯基甲烷磺胺(0.400g，2.336mmol)及碳酸鉀(0.420g，3.037mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物8小時。反應混合物用水稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.710g，94.6%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
在室溫下，將5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.400g，1.245mmol)及碳酸鉀(0.860g，6.224mmol)於乙醇(4mL)中之溶液與單水合肼(0.605mL，12.447mmol)混合。反應混合物在回流下加熱2小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾， 並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.350g，87.5%，白色固體)。
[步驟4]化合物11518
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.100g，0.311mmol)及三乙胺(0.130mL，0.934mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.085mL，0.685mmol)混合。反應混合物在回流下加熱5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.070g，59.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.39(d,1 H,J=1.4Hz),8.90(d,1 H,J=1.4Hz),7.41-7.35(m,4Hz),7.32(m,1Hz),7.07(s,0.25 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.25 H),5.19(s,2 H),3.05(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 382.34(M++1)。
實例145：化合物11520，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺
在室溫下，將1-甲基-1H-吲唑-4-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶 (0.197mL，2.446mmol)及乙烷磺醯氯(0.231mL，2.446mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺，0.350g，71.8%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.216g，0.873mmol)及碘化鉀(0.066g，0.397mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.190g，0.794mmol)及碳酸鉀(0.165g，1.191mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，77.7%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲 基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.617mmol)及單水合肼(0.300mL，6.166mmol)於乙醇(15mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺，0.200g，80.0%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11520
將在室溫下製備的N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.184mL，1.480mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.110g，47.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,1H,J=0.9Hz),7.82(dt,1H,J=8.1,1.5Hz),7.71-7.62(m,2H),7.42-7.30(m,2H),7.13(dd,1H,J=7.0,1.1Hz),7.07-6.74(m,1H),5.17(s,2H),4.08(s,3H),3.20(q,2H,J=7.4Hz),1.48(td,3H,J=7.4,1.1Hz)；LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
實例146：化合物11521，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺
在室溫下，將1-甲基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，2.038mmol)、吡啶(0.197mL，2.446mmol)及乙烷磺醯氯(0.231mL，2.446mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺，0.360g，73.8%，黃色油狀物)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.261g，1.057mmol)及碘化鉀(0.080g，0.481mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.230g，0.961mmol)及碳酸鉀(0.199g，1.442mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，51.3%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.493mmol)及單水合肼(0.240mL，4.933mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺，0.180g，90.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物11521
將在室溫下製備的N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.180g，0.444mmol)、三乙胺(0.309mL，2.220mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.166mL，1.332mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.130g，62.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(d,1H,J=1.0Hz),7.88(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.77-7.66(m,3H),7.42(dt,1H,J=1.8,0.8Hz),7.11(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),7.06-6.76(m,1H),5.16(s,2H),4.04(s, 3H),3.17(q,2H,J=7.4Hz),1.49(d,3H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 466.30(M++1)。
實例147：化合物11522，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺 [步驟1]N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺
在室溫下，將1-甲基-1H-吲唑-7-胺(0.500g，3.397mmol)、吡啶(0.328mL，4.077mmol)及乙烷磺醯氯(0.385mL，4.077mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺，0.550g，67.7%，黃色固體)。
[步驟2]3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.227g，0.919mmol)及碘化鉀(0.069g，0.418mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸鉀(0.173g，1.254mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析 (SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.240g，70.8%)。
[步驟3]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺
在90℃下，將3-氟-4-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.240g，0.592mmol)及單水合肼(0.288mL，5.919mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺，0.200g，83.3%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11522
將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.200g，0.493mmol)、三乙胺(0.344mL，2.466mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.184mL，1.480mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g 濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.150g，65.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.98(d,1H,J=1.5Hz),7.80(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.78-7.71(m,2H),7.42(t,1H,J=7.6Hz),7.27-7.20(m,1H),7.12(dd,1H,J=8.0,7.4Hz),7.07-6.76(m,1H),5.07(d,2H,J=1.0Hz),4.13(s,3H),3.29(qd,2H,J=7.4,1.8Hz),1.52(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 466.42(M++1)。
實例148：化合物11539，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺 [步驟1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.159g，0.690mmol)及碘化鉀(0.052g，0.313mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液與N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.150g，0.627mmol)及碳酸鉀(0.130g，0.940mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，78.0%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.190g，0.489mmol)及單水合肼(0.245g，4.891mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.150g，78.9%)。
[步驟3]化合物11539
將在室溫下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.080g，0.206mmol)、三乙胺(0.144mL，1.030mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.618mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色油狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)乙烷磺胺(0.056g，60.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.35(dd,1H,J=8.3,2.3Hz),8.08(d,1H,J=0.8Hz),7.78(dd,1H,J=8.3, 0.9Hz),7.42-7.26(m,2H),7.21(dd,1H,J=6.6,1.5Hz),7.10-6.76(m,1H),5.28(s,2H),4.08(s,3H),3.26(q,2H,J=7.4Hz),1.48(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.40(M++1)。
實例149：化合物11540，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺 [步驟1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在50℃下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化鉀(0.069g，0.418mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液與N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸鉀(0.173g，1.254mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.220g，67.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.515mmol)及單水合肼(0.258g，5.149mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接 著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.170g，85.0%)。
[步驟3]化合物11540
將在室溫下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.100g，0.257mmol)、三乙胺(0.179mL，1.287mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.096mL，0.772mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)乙烷磺胺(0.089g，77.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.22(dd,1H,J=2.2,0.9Hz),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.95(d,1H,J=1.0Hz),7.78(dd,1H,J=8.3,0.9Hz),7.70(dd,1H,J=8.6,0.7Hz),7.54(dt,1H,J=1.7,0.9Hz),7.19(dd,1H,J=8.6,1.8Hz),7.10-6.75(m,1H),5.27(s,2H),4.06(s,3H),3.23(q,2H,J=7.4Hz),1.47(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.34(M++1)。
實例150：化合物11541，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺 [步驟1]6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在50℃下，將6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.212g，0.919mmol)及碘化鉀(0.069g，0.418mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之溶液與N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.200g，0.836mmol)及碳酸鉀(0.173g，1.254mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.230g，70.8%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺
在90℃下，將6-((N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.230g，0.592mmol)及單水合肼(0.296g，5.921mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶- 2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.180g，78.3%)。
[步驟3]化合物11541
將在室溫下製備的N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.050g，0.129mmol)、三乙胺(0.090mL，0.644mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)乙烷磺胺(0.039g，67.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.34(dd,1H,J=2.2,0.8Hz),8.33(dd,1H,J=8.1,2.3Hz),8.01(s,1H),7.71(dd,1H,J=8.0,1.0Hz),7.36(dd,1H,J=8.1,0.9Hz),7.17(dd,1H,J=7.4,1.0Hz),7.02(dd,1H,J=8.0,7.4Hz),6.97-6.81(m,1H),5.39(d,1H,J=15.1Hz),4.91(d,1H,J=15.1Hz),4.33(s,3H),3.61(dq,1H,J=13.6,7.5Hz),3.42(dq,1H,J=13.5,7.4Hz),1.51(t,3H,J=7.4Hz)；LRMS(ES)m/z 449.46(M++1)。
實例151：化合物11552，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(1.000g，2.489mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.650mL，3.733mmol)及哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.603g，3.235mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.300g，88.8%)。
[步驟2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.300g，2.211mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，1.105mL，4.421mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液攪拌5小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(1.150g，99.2%)。
[步驟3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.381mmol)、甲醛(0.023g，0.763mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162g，0.763mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，78.4%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.299mmol)及單水合肼(0.145mL，2.988mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.120g，80.0%)。
[步驟5]化合物11552
將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.080g，0.159mmol)、三乙胺(0.111mL，0.797mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.059mL，0.478mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.056g，62.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,1H,J=7.9,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.66(t,1H,J=7.6Hz),7.50(dd,1H,J=6.5,2.6Hz),7.24(ddd,1H,J=8.8,4.1,2.7Hz),7.11(t,1H,J=8.6Hz),7.07-6.74(m,1H),5.03(s,2H),3.28(t,2H,J=6.9Hz),2.94(t,2H,J=6.9Hz),2.59(s,8H),2.36(s,3H)；LRMS(ES)m/z 562.47(M++1)。
實例152：化合物11553，2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷-1-磺胺 [步驟1] 4-(((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.080mL，0.572mmol)及乙酸酐(0.047mL，0.496mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色油狀之4-(((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，79.2%)。
[步驟2]2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.160g，0.302mmol)及單水合肼(0.147mL，3.019mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷-1-磺胺(0.130g，81.2%)。
[步驟3]化合物11553
將在室溫下製備的2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)乙烷-1-磺胺(0.080g，0.151mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.056mL，0.453mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)乙烷-1-磺胺(0.051g，57.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.45(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.22(ddd,1H,J=8.9,4.2,2.6Hz),7.12(t,1H,J=8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.01(s,2H),3.68(t,2H,J=5.1Hz),3.57-3.49(m,2H),3.29(dd,2H,J=8.1,6.1Hz),2.94(dd,2H,J=8.0,6.1Hz),2.57-2.45(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 590.42(M++1)。
實例153：化合物11554，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.381mmol)、三乙胺(0.106mL，0.763mmol)及甲烷磺醯氯(0.038mL，0.496mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，83.4%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.180g，0.318mmol)及單水合肼(0.155mL，3.180mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.130g，72.2%)。
[步驟3]化合物11554
將在室溫下製備的N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.080g，0.141mmol)、三乙胺(0.098mL，0.707mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.424mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.034g，38.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.95-7.86(m,1H),7.81-7.73(m,1H),7.63(t,1H,J=7.7Hz),7.44(dt,1H,J=6.5,2.2Hz),7.27-7.16(m,1H),7.17-7.07(m,1H),7.08-6.75(m,1H),5.01(s,2H),3.34-3.25(m,6H),2.98(td,2H,J=7.0,1.7Hz),2.82(s,3H),2.68-2.61(m,4H)；LRMS(ES)m/z 626.39(M++1)。
實例154：化合物11564，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
將在室溫下製備的2-甲基嘧啶-5-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN,0.432g，2.629mmol)於四氯化碳(6mL)中之混合物在回流下加熱10小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用 無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈灰色固體狀之2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.390g，25.7%)。
[步驟2]2-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯
在室溫下，將2-(溴甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.383g，1.656mmol)及碘化鉀(0.026g，0.158mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液與N-苯基甲烷磺胺(0.270g，1.577mmol)及碳酸鉀(0.262g，1.892mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之2-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.370g，73.0%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
將在室溫下製備的2-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-5-甲酸甲酯(0.200g，0.622mmol)及單水合肼(0.151mL，3.112mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱5小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基) 嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.150g，75.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物11564
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.070g，0.218mmol)、三乙胺(0.152mL，1.089mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.081mL，0.653mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.049g，59.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.43(s,2H),7.54-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,3H),7.17-6.79(m,1H),5.30(s,2H),3.24(s,3H)；LRMS(ES)m/z 382.34(M++1)。
實例155：化合物11565，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在90℃下，將N-((5-(肼羰基)嘧啶-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.056g，0.174mmol)、三乙胺(0.121mL，0.871mmol)及三氟乙酸酐(0.074mL，0.523mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二 氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.031g，44.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.44(s,2H),7.55-7.46(m,2H),7.43-7.27(m,3H),5.31(s,2H),3.23(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.30(M++1)。
實例156：化合物11566，N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]6-(溴甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯
將在室溫下製備的6-甲基噠嗪-3-甲酸甲酯(1.000g，6.572mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS,1.228g，6.901mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN,0.432g，2.629mmol)於四氯化碳(6mL)中之混合物在回流下加熱10小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之6-(溴甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯(0.490g，32.3%)。
[步驟2]6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯
在室溫下，將6-(溴甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯(0.468g，2.024mmol)及碘化鉀(0.032g，0.193mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液 攪拌30分鐘，並將其與N-苯基甲烷磺胺(0.330g，1.927mmol)及碳酸鉀(0.346g，2.506mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯(0.450g，72.7%)。
[步驟3]N-((6-(肼羰基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
將在室溫下製備的6-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)噠嗪-3-甲酸甲酯(0.200g，0.622mmol)及單水合肼(0.151mL，3.112mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱3小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((6-(肼羰基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.150g，75.0%，白色固體)。
[步驟4]化合物11566
在90℃下，將N-((6-(肼羰基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.080g，0.249mmol)、三乙胺(0.173mL，1.245mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.093mL，0.747mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後 用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-((6-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.059g，62.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(d,1H,J=8.8Hz),8.01(d,1H,J=8.8Hz),7.47-7.41(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.35-7.29(m,1H),7.14-6.82(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 381.90(M++1)。
實例157：化合物11567，N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)噠嗪-3-基)甲基)甲烷磺胺
在90℃下，將N-((6-(肼羰基)噠嗪-3-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.067g，0.208mmol)、三乙胺(0.145mL，1.042mmol)及三氟乙酸酐(0.088mL，0.625mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-((6-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)噠嗪-3-基)甲基)甲烷磺胺(0.042g，50.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(d,1H,J=8.8Hz),8.03(d,1H,J=8.8Hz),7.48-7.34(m,4H),7.37-7.28(m,1H),5.40(s,2H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 400.2(M++1)。
實例158：化合物11573，N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡嗪-2-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.080g，0.249mmol)及三乙胺(0.104mL，0.747mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液與三氟乙酸酐(0.077mL，0.548mmol)混合。反應混合物在回流下加熱5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-((5-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.055g，55.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.40(d,1 H,J=1.4Hz),8.92(d,1 H,J=1.5Hz),7.41-7.35(m,4 H),7.33-7.29(m,1 H),5.19(s,2 H),3.00(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 400.32(M++1)。
實例159：化合物11582，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺 基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.400g，0.763mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.157g，0.915mmol)、乙酸(0.065mL，1.144mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.323g，1.526mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.350g，71.3%)。
[步驟2]4-(((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將3-(4-(2-(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.350g，0.544mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，0.272mL，1.088mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌12小時。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，95.1%)。
[步驟3]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((2-(4-(氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-N-(3-氯-4-氟苯基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.173mmol)、三乙胺(0.036mL，0.259mmol)及甲烷磺醯氯(0.016mL，0.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.083g，77.4%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.100g，0.161mmol)及單水合肼(0.078mL，1.610mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。濃縮物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.083g，83.0%)。
[步驟5]化合物11582
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.070g，0.113mmol)、三乙胺(0.079mL，0.563mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.042mL，0.338mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.041g，53.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.90(dd,1H,J=8.0,1.6Hz),7.76(dd,1H,J=9.8,1.6Hz),7.64(t,1H,J=7.6Hz),7.47(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.28-7.20(m,1H),7.11(t,1H,J=8.6Hz),7.08-6.77(m,1H),5.02(s,2H),3.99-3.84(m,4H),3.35-3.30(m,2H),3.31-3.20(m,1H),2.97(t,2H,J=7.1Hz),2.91(s,3H),2.63(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z 681.52(M++1)。
實例160：化合物11583，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.200g，0.381mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.036g，0.496mmol)及乙酸(0.024mL，0.420mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.162g，0.763mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物30分鐘。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，72.3%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.150g，0.276mmol)及單水合肼(0.134mL，2.757mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.120 g，80.0%)。
[步驟3]化合物11583
在90℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.070g，0.129mmol)、三乙胺(0.090mL，0.643mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.048mL，0.386mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-2-(4-(氧雜環丁烷-3-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.040g，51.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91(dd,1H,J=8.1,1.7Hz),7.77(dd,1H,J=9.9,1.7Hz),7.65(t,1H,J=7.6Hz),7.48(dd,1H,J=6.4,2.7Hz),7.27-7.21(m,1H),7.11(t,1H,J=8.6Hz),7.07-6.77(m,1H),5.02(s,2H),4.68(dt,4H,J=22.2,6.4Hz),3.64-3.53(m,1H),3.34(s,2H),2.99(t,2H,J=7.0Hz),2.68(s,4H),2.50(s,4H)；LRMS(ES)m/z 604.45(M++1)。
實例161：化合物11588，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺
在室溫下，將苯胺(0.980mL，10.738mmol)、三乙胺(1.796mL，12.885mmol)及3-氯丙烷-1-磺醯氯(2.091g，11.811mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺(2.000g，79.7%)。
[步驟2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺(2.000g，8.558mmol)、碳酸鉀(1.774g，12.836mmol)、4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.326g，9.413mmol)及碘化鉀(0.710g，4.279mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌30分鐘並在50℃下再攪拌12小時，接著，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用氯化銨萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.800g，81.8%)。
[步驟3]3-氟-4-(((3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在50℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化鉀(0.042g，0.250mmol)、碳酸鉀 (0.104g，0.750mmol)及嗎啉(0.056mL，0.650mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-(((3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.110g，48.8%)。
[步驟4]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將3-氟-4-(((3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.222mmol)及單水合肼(0.108mL，2.220mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(3mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.089g，89.0%)。
[步驟5]化合物11588
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.089g，0.198mmol)、三乙胺(0.138mL，0.988mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用 二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.040g，39.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.85(dd,1H,J=8.0,1.7Hz),7.73(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.59(t,1H,J=7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.07-6.75(m,1H),5.04(s,2H),4.01(t,4H,J=4.8Hz),3.31(t,4H,J=6.9Hz),3.21(t,4H,J=7.8Hz),2.51-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 511.40(M++1)。
實例162：化合物11589，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在50℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(0.200g，0.500mmol)、碘化鉀(0.042g，0.250mmol)、碳酸鉀(0.104g，0.750mmol)及1-甲基哌嗪(0.072mL，0.650mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，71.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將3-氟-4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.088g，0.190mmol)及單水合肼(0.092mL，1.898mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(2mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.070g，79.5%)。
[步驟3]化合物11589
在90℃下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.070g，0.151mmol)、三乙胺(0.105mL，0.755mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.079g，0.453mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時並將其冷卻至室溫以終止反應接著，將1.0N鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.031g，39.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.74(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.63(t,1H,J=7.6Hz),7.42-7.27(m,5H), 7.08-6.76(m,1H),5.06(s,2H),3.28-3.19(m,4H),3.07-3.02(m,4H),2.80-2.72(m,5H),2.21-2.08(m,4H)；LRMS(ES)m/z 524.44(M++1)。
實例163：化合物11605，N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺 [步驟1]5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
將在室溫下製備的5-甲基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.500g，3.286mmol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(NBS,0.643g，3.615mmol)及偶氮二異丁腈(AIBN,0.216g，1.314mmol)於四氯化碳(4mL)中之混合物在回流下加熱10小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.380g，50.0%)。
[步驟2]5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯
在室溫下，將5-(溴甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.270g，1.168mmol)及碘化鉀(0.019g，0.117mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌20分鐘，並將其與N-苯基甲烷磺胺(0.200g，1.168mmol)及碳酸鉀(0.194g，1.402mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物8小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真 空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈淺黃色固體狀之5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.220g，58.6%)。
[步驟3]N-((2-(肼羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺
將在室溫下製備的5-((N-苯基甲基磺醯胺基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(0.220g，0.685mmol)及單水合肼(0.166mL，3.423mmol)於乙醇(4mL)中之混合物在回流下加熱5小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((2-(肼羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺，0.190g，86.4%，白色固體)。
[步驟4]化合物11605
在室溫下，將N-((2-(肼羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.045g，0.140mmol)及三乙胺(0.059mL，0.420mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.038mL，0.308mmol)混合，在60℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體 狀之N-((2-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.040g，74.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.87(s,2 H),7.41-7.34(m,3 H),7.31(d,2 H,J=9.8Hz),7.07(s,0.25 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.25 H),5.00(s,2 H),3.01(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 382.34(M++1)。
實例164：化合物11606，N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將N-((2-(肼羰基)嘧啶-5-基)甲基)-N-苯基甲烷磺胺(0.030g，0.093mmol)及三乙胺(0.039mL，0.280mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液與三氟乙酸酐(0.029mL，0.205mmol)混合，在60℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-苯基-N-((2-(5-(三氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)嘧啶-5-基)甲基)甲烷磺胺(0.028g，75.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.89(s,2 H),7.42-7.28(m,5 H),5.00(s,2 H),3.01(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 400.38(M++1)。
實例165：化合物11625，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]3-氟-4-(((1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氟-4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.226mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.020g，0.271mmol)及乙酸(0.014mL，0.248mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.096g，0.452mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之3-氟-4-(((1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.090g，86.2%)。
[步驟2]N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將3-氟-4-(((1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.100g，0.216mmol)及單水合肼(0.105mL，2.162mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.089g，89.0%)。
[步驟3]化合物11625
在室溫下，將N-(2-氟-4-(肼羰基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.050g，0.108mmol)、三乙胺(0.075mL，0.540mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.040mL，0.324mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至70%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.023g，40.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.87(dd,1H,J=8.1,1.6Hz),7.73(dd,1H,J=9.9,1.6Hz),7.60(t,1H,J=7.6Hz),7.41-7.27(m,5H),7.10-6.75(m,1H),5.07(s,2H),4.98-4.91(m,2H),4.74(t,2H,J=7.2Hz),3.93(s,1H),3.37-3.16(m,3H),2.65-2.60(m,2H),2.48-2.43(m,2H),2.40-2.31(m,2H)；LRMS(ES)m/z 523.38(M++1)。
實例166：化合物11628，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(1.000g，5.807mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.995g，8.711mmol)、碳酸鉀(1.204g，8.711mmol)及碘化鉀(0.096g，0.581mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈紅色固體狀之4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.510g，81.2%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-((N-(吡啶-3-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，4.682mmol)及單水合肼(5.689mL，117.056mmol)混合於乙醇(20mL)/水(5mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺，1.120g，74.7%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11628
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.200g，0.624mmol)及三乙胺(0.261mL，1.873mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.233mL，1.873mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2板，20×20×1mm；甲醇/二氯甲烷=10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(吡啶-3-基)甲烷磺胺(0.023g，9.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,1H,J=2.4Hz),8.43(dd,J=4.8,1.1Hz,1H),7.98(d,2H,J=8.2Hz),7.90(d,1H,J=8.2Hz),7.65-7.38(m,4H),5.03(s,2H),3.20(s,3H)；LRMS(ES)m/z 380.9(M++1)。
實例167：化合物11629，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]N-苯基乙烯磺胺
在室溫下，將苯胺(0.980mL，10.738mmol)、2-氯乙烷-1-磺醯氯(1.233mL，11.811mmol)及吡啶(1.730mL，21.475mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀之N-苯基乙烯磺胺(0.945g，48.0%)。
[步驟2]4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-苯基乙烯磺胺(0.945g，5.157mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(1.300g，5.673mmol)、碘化鉀(0.428g，2.579mmol) 及碳酸鉀(1.069g，7.736mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈淺綠色固體狀之4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(1.500g，87.8%)。
[步驟3]4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌啶(0.179mL，1.811mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，88.7%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.334g，0.803mmol)及水合肼(0.402g，8.028mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓 濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.273g，81.7%)。
[步驟5]化合物11629
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.100g，0.240mmol)、三乙胺(0.167mL，1.200mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.720mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.035g，30.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.46(d,2H,J=8.4Hz),7.47~7.28(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),5.00(s,2H),3.58~3.56(m,2H),3.06(t,2H,J=7.1Hz),2.70(brs,4H),1.79(brs,4H),1.55(brs,2H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
實例168：化合物11630，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、1-甲基哌嗪(0.202mL，1.811mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，92.7%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.362g，0.840mmol)及水合肼(0.420g，8.395mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.237g，65.5%)。
[步驟3]化合物11630
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.100g，0.232mmol)、三乙胺(0.161mL，1.159mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.695mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈無色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.033g，28.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.6Hz),7.36~7.30(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.97(s,2H),3.29(dd,2H,J=8.3,6.2Hz),3.01(dd,2H,J=8.2,6.3Hz),2.79(brs,8H),2.57(s,3H)；LRMS(ES)m/z 492.3(M++1)。
實例169：化合物11631，4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯 [步驟1]4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.337g，1.811mmol)及N,N- 二異丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.411g，87.7%)。
[步驟2]4-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在90℃下，將4-(2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.411g，0.794mmol)及水合肼(0.397g，7.936mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.344g，83.8%)。
[步驟3]化合物11631
在90℃下，將4-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.240g，0.464mmol)、三乙胺(0.323mL，2.318mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.173mL，1.391mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.199g，74.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.5Hz),7.46(d,2H,J=8.6Hz),7.37~7.28(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.54(brs,4H),3.41(brs,2H),3.00(t,2H,J=7.3Hz),2.56(brs,4H),1.48(s,9H)；LRMS(ES)m/z 578.3(M++1)。
實例170：化合物11632，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、(2S,6R)-2,6-二甲基哌嗪(0.207g，1.811mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.189mL，1.086mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1- 基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，99.9%)。
[步驟2]2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.403g，0.904mmol)及水合肼(0.453g，9.042mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈黃色固體狀之2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.263g，65.3%)。
[步驟3]N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在90℃下，將2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.100g，0.224mmol)、三乙胺(0.156mL，1.122mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.673mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-2- ((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺，0.125g，106.4%，黃色油狀物)。
[步驟4]化合物11632
在微波下，將N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.125g，0.239mmol)及1-甲氧基-N-三乙基銨基磺醯基-甲醯亞胺酸酯(柏傑士試劑，0.171g，0.716mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在150℃下加熱0.5小時，將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.015g，12.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3+CD3OD)δ 7.99~7.97(m,2H),7.42(d,2H,J=8.1Hz),7.31~7.28(m,5H),6.88(t,1H,J=51.9Hz),4.93(s,2H),3.39~3.36(m,4H),3.12~2.96(m,4H),2.74~2.46(m,4H),1.37(s,6H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
實例171：化合物11633，2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺鹽酸鹽
在室溫下，將4-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.150g，0.290mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，0.362mL，1.449mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液攪拌2小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙醚(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醚洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺鹽酸鹽(0.146g，98.0%)。
[步驟2]化合物11633
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.097mmol)、乙酸酐(0.014mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至100%)，得到呈白色固體狀之2-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.033g，65.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.1Hz),7.46(d,2H,J=8.2Hz),7.37~7.31(m,5H),6.92(t,1H,J=51.8Hz),4.99(s, 2H),3.75~3.70(m,4H),3.63~3.49(m,2H),3.10~3.05(m,2H),2.72~2.50(m,4H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
實例172：化合物11634，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.097mmol)、甲烷磺醯氯(0.011mL，0.146mmol)及三乙胺(0.041mL，0.292mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至80%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.041g，75.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.4Hz,2H),7.46(d,2H,J=8.5Hz),7.38~7.29(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.40~3.37(m,6H),3.06~3.05(m,2H),2.83(s,3H),2.74(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
實例173：化合物11636，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.300g，1.732mmol)及碳酸鉀(0.359g，2.598mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，並將其與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.436g，1.905mmol)及碘化鉀(0.144g，0.866mmol)混合。在50℃下將反應混合物再攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，62.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺
在90℃下，將4-((N-(嘧啶-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，1.089mmol)及單水合肼(0.529mL，10.892mmol)於乙醇(20mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(10mL)及碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.290g，82.9%)。
[步驟3]化合物11636
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.100g，0.311mmol)、三乙胺(0.217mL，1.556mmol)及2,2-二氟乙 酸酐(0.116mL，0.934mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至60%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(嘧啶-5-基)甲烷磺胺(0.073g，61.5%)。
1 H NMR(400MHz,MeOD)δ 9.00(s,1 H),8.86(s,2 H),8.08(d,2 H,J=6.6Hz),7.62(d,2 H,J=8.4Hz),7.34(s,0.3 H),7.21(s,0.5 H),7.08(s,0.3 H),5.14(s,2 H),3.20(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 382.2(M++1)。
實例174：化合物11637，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.600g，1.763mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.606g，2.644mmol)、碳酸鉀(0.487g，3.526mmol)及碘化鉀(0.029g，0.176mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺 磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.855g，99.3%)。
[步驟2]4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.855g，1.750mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液與鹽酸(4.00M溶液，1.750mL，7.000mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集沈澱，利用二氯甲烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.558g，75.0%)。
[步驟3]4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.235mmol)及三聚甲醛(0.011g，0.353mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.100g，0.471mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，70.7%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將4-(((1-甲基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.067g，0.166mmol)及單水合肼(0.243mL，4.994mmol)混合於乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.050g，74.6%，白色固體)。
[步驟5]化合物11637
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.050g，0.124mmol)及三乙胺(0.035mL，0.248mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.046mL，0.373mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-甲基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.017g，29.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.4Hz),7.42(d,2H,J=8.4Hz),7.42-7.23(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.98(s,2H),3.20-3.0(m,3H),2.51-2.38(m,3H),2.38-2.10(m,6H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
實例175：化合物11638，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(((1-異丙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.235mmol)及丙-2-酮(0.021mL，0.282mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.100g，0.471mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((1-異丙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.078g，77.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將4-(((1-異丙基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.078g，0.181mmol)及單水合肼(0.264mL，5.435mmol)混合於乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.061g，78.2%，白色固體)。
[步驟3]化合物11638
在室溫下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.061g，0.142mmol)及三乙胺(0.039mL，0.283mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.053mL，0.425mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-異丙基-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.044g，63.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2H,J=8.2Hz),7.42(d,2H,J=8.2Hz),7.30-7.24(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.99(s,2H),3.45-2.88(m,4H),2.65-1.82(m,6H),1.53-0.89(m,6H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
實例176：化合物11639，1-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.100g，0.235mmol)及環丁酮(0.021mL，0.282mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.100g，0.471mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之4-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.084g，80.7%)。
[步驟2]1-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將4-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.084g，0.190mmol)及單水合肼(0.277mL，5.694mmol)混合於乙醇(16mL)/水(4mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(1-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.078g，92.9%，白色固體)。
[步驟3]化合物11639
在室溫下，將1-環丁基-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.078g，0.176mmol)及三乙胺(0.049mL，0.352mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.066mL，0.529mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之 1-環丁基-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.058g，65.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.42(d,2H,J=8.4Hz),7.32-7.21(m,5H),7.01(s,0.25H),6.88(s,0.5H),6.75(s,0.25H),4.97(s,2H),3.18-2.91(m,3H),2.83-2.62(m,2H),2.25-1.85(m,8H),1.85-1.60(m,4H)；LRMS(ES)m/z 503.2(M++1)。
實例177：化合物11645，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、吡咯啶(0.086g，1.207mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.126mL，0.724mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至80%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g，71.1%)。
[步驟2]呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.173g，0.429mmol)及水合肼(0.215g，4.288mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及水(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.173g，99.9%)。
[步驟3]化合物11645
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.650g，1.615mmol)、三乙胺(1.125mL，8.074mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.602mL，4.845mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.020g，2.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.2Hz),7.35~7.28(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.99(s, 2H),3.51(brs,2H),3.15(t,2H,J=7.4Hz),2.78(brs,4H),1.94(brs,4H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
實例178：化合物11646，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((2-((3S,5R)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.122mmol)及甲醛(0.413mL，11.221mmol)於乙腈(5mL)中之溶液與三乙醯氧基硼氫化鈉(1.189g，5.611mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.309g，59.9%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.160g，0.348mmol)及水合肼(0.174 g，3.481mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.078g，48.8%)。
[步驟3]化合物11646
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.078g，0.170mmol)、三乙胺(0.118mL，0.849mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.509mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-((3S,5R)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.068g，76.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d,2H,J=8.4Hz),7.38~7.29(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.97(s,2H),3.32(t,2H,J=7.0Hz),3.14(brs,2H),3.06(t,2H,J=7.0Hz),2.88~2.85(m,4H),2.80(s,3H),1.47(d,6H,J=5.8Hz)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
實例179：化合物11647，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺
在室溫下，將苯胺(1.961mL，21.475mmol)、3-氯丙烷-1-磺醯氯(2.865mL，23.623mmol)及吡啶(3.460mL，42.951mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將N-鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色油狀之3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺(3.160g，63.0%)。
[步驟2]4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺(3.160g，13.521mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.407g，14.873mmol)、碘化鉀(1.122g，6.761mmol)及碳酸鉀(2.803g，20.282mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(3.200g，62.0%)。
[步驟3]4-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、吡咯啶(0.186g，2.619mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.274mL，1.571mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌18小時且接著在90℃下再攪拌2小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈乳白色固體狀之4-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.340g，62.3%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.480mmol)及水合肼(0.240g，4.801mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.181g，90.5%)。
[步驟5]化合物11647
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.092g，0.221mmol)、三乙胺(0.154mL，1.104mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.082mL，0.663mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.071g，67.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2H,J=8.5Hz),7.45(d,2H,J=8.6Hz),7.36~7.25(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.80~3.79(m,2H),3.33~3.26(m,4H),2.80~2.79(m,2H),2.42~2.35(m,2H),2.10~2.05(m,4H)；LRMS(ES)m/z 447.1(M++1)。
實例180：化合物11648，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.978g，2.561mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(0.954g，5.122mmol)及碳酸鉀(0.531g，3.842mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.190g，87.4%)。
[步驟2]4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(3-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(1.190g，2.238mmol)及鹽酸(4.00M溶液，2.798mL，11.191mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液攪拌2小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙醚(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用乙醚洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.932g，89.0%)。
[步驟3]4-(((3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.641mmol)、甲烷磺醯氯(0.074mL，0.962mmol)及三乙胺(0.268mL，1.923mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪- 1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，40.2%)。
[步驟4]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.131g，0.257mmol)及水合肼(0.129g，2.57mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.056g，42.7%)。
[步驟5]化合物11648
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.056g，0.110mmol)、三乙胺(0.077mL，0.549mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.041mL，0.330mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷- 1-磺胺(0.059g，93.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2H,J=8.4Hz),7.44(d,2H,J=8.5Hz),7.35~7.27(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.96(s,2H),3.59(brs,4H),3.26(t,2H,J=7.1Hz),3.22~3.12(m,6H),2.87(s,3H),2.37~2.30(m,2H)；LRMS(ES)m/z 570.3(M++1)。
實例181：化合物11655，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-((2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、嗎啉(0.078mL，0.905mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.312mL，1.811mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，66.0%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙烷磺胺
在80℃下，將4-((2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.597mmol)及肼(0.375mL，11.947mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌6小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。濃縮物在室溫下使用水(10mL)結晶。過濾所得沈澱並乾 燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙烷磺胺(0.180g，72.0%)。
[步驟3]化合物11655
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙烷磺胺(0.180g，0.430mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.160mL，1.290mmol)及三乙胺(0.300mL，2.150mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(N-嗎啉基)-N-苯基乙烷磺胺(0.179g，87.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2 H,J=8.3Hz),7.54-7.52(m,2 H),7.45-7.33(m,4 H),7.26(t,1 H,J=7.3Hz),6.21(t,1 H,J=53.5Hz),5.04(s,2 H),3.64-3.61(m,4 H),3.53-3.49(m,2 H),2.89-2.85(m,2 H),2.60-2.56(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
實例182：化合物11656，3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-苯基-3-(哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.300g，0.641mmol)、乙酸酐(0.091mL，0.962mmol)及三乙胺(0.268mL，1.923mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀之4-(((3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.201g，66.2%)。
[步驟2]3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.118g，0.232mmol)及水合肼(0.116g，2.315mmol)於乙醇(3ml)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。濃縮物用N-碳酸氫鈉水溶液(20ml)及水(10ml)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.078g，71.1%)。
[步驟3]化合物11656
在90℃下，將3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯 基丙烷-1-磺胺(0.118g，0.249mmol)、三乙胺(0.174mL，1.246mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.093mL，0.747mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至濃縮物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之3-(4-乙醯基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.020g，15.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.2Hz),7.48(d,2H,J=8.1Hz),7.38~7.28(m,5H),6.92(t,1H,J=51.8Hz),5.00(s,2H),3.73~7.64(m,4H),3.29(m,2H),2.81~2.60(m,6H),2.28~2.24(m,2H),2.12(s,3H)；LRMS(ES)m/z 534.2(M++1)。
實例183：化合物11657，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、哌啶(0.259mL，2.619mmol)及碳酸鉀(0.271g，1.964mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-(((N-苯基-3-(哌啶- 1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.127g，22.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.127g，0.295mmol)及水合肼(0.148g，2.950mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.123g，96.8%)。
[步驟3]化合物11657
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.123g，0.286mmol)、三乙胺(0.198mL，1.43mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.107mL，0.858mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液在90℃攪拌1小時，冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.081g，58.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.47(d, 2H,J=8.4Hz),7.36~7.26(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.99(s,2H),3.24~3.17(m,2H),2.64~2.59(m,6H),2.21~2.15(m,2H),1.70~1.69(m,4H),1.51~1.36(m,2H)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
實例184：化合物11658，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、1-甲基哌嗪(0.291mL，2.619mmol)及碳酸鉀(0.271g，1.964mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液在80℃攪拌18小時並冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體之4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.464g，79.6%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.449mmol)及水合肼(0.225g，4.489mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減 壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.116g，58.0%)。
[步驟3]化合物11658
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.116g，0.260mmol)、三乙胺(0.181mL，1.302mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.097mL，0.781mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.068g，51.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,2H,J=8.3Hz),7.47(d,2H,J=8.3Hz),7.37~7.27(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.20~3.13(m,2H),2.61~2.54(m,8H),2.54~2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.09~2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
實例185：化合物11663，2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.509mmol)、1-苯甲基哌嗪(0.258mL，1.509mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.520mL，3.018mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.430g，56.1%)。
[步驟2]2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺
在80℃下，將4-((2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.394mmol)及肼(0.247mL，7.880mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌6小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。粗產物在室溫下使用水(20mL)結晶。過濾所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.160g，80.0%)。
[步驟3]化合物11663
將在室溫下製備的2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.160g，0.315mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.118mL， 0.946mmol)及三乙胺(0.220mL，1.576mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.060g，33.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.52(d,2 H,J=8.4Hz),7.41-7.24(m,11 H),5.03(s,2 H),3.91-3.88(m,2 H),3.49(t,2 H,J=7.0Hz),2.88-2.65(m,6H)；LRMS(ES)m/z 568.1(M++1)。
實例186：化合物11665，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.500g，1.309mmol)、(2R,6S)-2,6-二甲基哌嗪(0.299g，2.619mmol)及碳酸鉀(0.271g，1.964mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.515g，85.6%)。
[步驟2]4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((3-((3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.435mmol)、三聚甲醛(0.131g，4.352mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(0.461g，2.176mmol)於乙腈(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，30.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺胺
在90℃下，將4-(((N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.063g，0.133mmol)及水合肼(0.067g，1.330mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(20mL)及水(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥， 得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺胺(0.041g，64.4%)。
[步驟4]化合物11665
在90℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺胺(0.041g，0.086mmol)、三乙胺(0.060mL，0.429mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.032mL，0.257mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液攪拌1小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-3-((3R,5S)-3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)丙烷-1-磺胺(0.031g，67.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(dt,2H,J=8.5,1.8Hz),7.47(d,2H,J=8.6Hz),7.37~7.26(m,5H),6.91(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.19~3.15(m,2H),2.72(d,2H,J=10.6Hz),2.42(t,2H,J=6.8Hz),2.35(brs,4H),2.09~2.01(m,4H),1.16(d,6H,J=5.1Hz)；LRMS(ES)m/z 534.1(M++1)。
實例187：化合物11668，N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]4-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.291g，6.092mmol)處理4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.500g，3.046mmol)及(金剛烷-1-基)甲胺(0.654mL，3.960mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈無色油狀之4-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g，90.1%)。
[步驟2]4-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.860g，2.744mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.276mL，3.567mmol)及三乙胺(0.574mL，4.116mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之4-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.956g，89.0%)。
[步驟3]N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將4-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.956g，2.442mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(2.373mL，48.834mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.935g，97.8%)。
[步驟4]化合物11668
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.286mL，2.299mmol)處理N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.300g，0.766mmol)及三乙胺(0.427mL，3.065mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.262g，75.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.07(d,2 H,J=8.4Hz),7.68(s,0.25H),7.65(d,2 H,J=8.4Hz),7.55(s,0.5 H),7.42(s,0.25 H),4.51(s,2 H),2.97(s,3 H),2.93(s,2 H),1.86(s,3 H),1.64-1.56(m,3 H), 1.53-1.47(m,3 H),1.47-1.41(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 452.1(M++1)。
實例188：化合物11669，N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺 [步驟1]6-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.821g，3.875mmol)處理6-甲醯基菸鹼酸甲酯(0.320g，1.938mmol)及(金剛烷-1-基)甲胺(0.416mL，2.519mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌3小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈黃色油狀之6-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，87.0%)。
[步驟2]6-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((((金剛烷-1-基)甲基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.530g，1.686mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.170mL，2.191mmol)及三乙胺(0.352mL，2.528mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈黃色固體狀之 6-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，77.1%)。
[步驟3]N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，將6-((N-((金剛烷-1-基)甲基)甲基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，1.299mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(1.263mL，25.987mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.365g，71.6%)。
[步驟4]化合物11669
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.285mL，2.293mmol)處理N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.300g，0.764mmol)及三乙胺(0.426mL，3.057mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(5mL)及己烷 (30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((金剛烷-1-基)甲基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.241g，69.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.17(dd,1 H,J=2.2,0.8Hz),8.50(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.83(dd,1 H,J=8.3,0.9Hz),7.58(t,1 H,J=51.3Hz),4.61(s,2 H),3.01(s,3 H),2.96(s,2 H),1.88(s,3 H),1.66-1.58(m,3 H),1.57-1.51(m,3 H),1.50-1.45(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 453.3(M++1)。
實例189：化合物11675，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、4-甲基哌啶(0.060g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，88.5%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，0.534mmol)及肼(0.335mL，10.684mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.160g，69.6%)。
[步驟3]化合物11675
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.160g，0.372mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.139mL，1.115mmol)及三乙胺(0.259mL，1.858mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.060g，32.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2 H,J=8.1Hz),7.43(d,2 H,J=8.0Hz),7.33-7.27(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.9Hz),4.96(s,2 H),3.84-3.75(m,2 H),3.58-3.48(m,2 H),3.40-3.36(m,2 H), 2.66(m,2 H),1.86-1.84(m,2 H),1.65(m,2 H),1.27(t,1 H,J=1.3Hz),1.03-1.02(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 491.8(M++1)。
實例190：化合物11676，2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基)甲酯 [步驟1]4-((2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.070g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，66.8%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.180g，0.403mmol)及肼(0.253mL，8.062mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉 由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.100g，55.6%)。
[步驟3]化合物11676
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.100g，0.224mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.672mmol)及三乙胺(0.156mL，1.120mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之2,2-二氟乙酸(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基)甲酯(0.050g，38.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2 H,J=8.3Hz),7.44(d,2 H,J=8.0Hz),7.37-7.28(m,5H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),5.96(t,1 H,J=53.1Hz),4.97(d,2 H),4.22(d,2 H,J=6.1Hz),3.84-3.81(m,2 H),3.69-3.65(m,2 H),3.44-3.40(m,2 H),2.77(m,2 H),2.02-1.78(m,5H)；LRMS(ES)m/z 585.9(M++1)。
實例191：化合物11677，2,2-二氟乙醯基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯 [步驟1]4-((2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.121g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，68.6%)。
[步驟2]1-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯
將在室溫下製備的4-((2-(4-(第三丁氧基羰基胺基)哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.414mmol)及肼(0.260mL，8.276mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.120g，54.5%)。
[步驟3]化合物11677
將在室溫下製備的1-(2-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基胺基甲酸第三丁酯(0.120g，0.226mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.084mL，0.677mmol)及三乙胺(0.157mL，1.129mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之2,2-二氟乙醯基(1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)哌啶-4-基)胺基甲酸第三丁酯(0.050g，33.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2 H,J=8.2Hz),7.43(d,2 H,J=8.2Hz),7.33-7.28(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),5.87(t,1 H,J=54.6Hz),4.95(d,2 H),4.60(m,1 H),3.79-3.70(m,4 H),3.47-3.44(m,2 H),2.95-2.84(m,4 H),1.89(m,2 H),1.58-1.44(m,9 H)；LRMS(ES)m/z 670.4(M++1)。
實例192：化合物11678，2-(5-(2,2-二氟乙醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、1H-咪唑(0.041g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺 (0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，87.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，0.526mmol)及肼(0.330mL，10.514mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，61.9%)。
[步驟3]化合物11678
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，0.325mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.121mL，0.976mmol)及三乙胺(0.227mL，1.627mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(5-(2,2-二氟乙醯基)-1H-咪唑-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，22.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.99(d,2 H),7.97(s,1 H),7.53-7.52(m,3 H),7.43-7.29(m,5 H),7.09(t,1 H,J=51.7Hz),6.25(t,1 H,J=54.6Hz),5.03(s,1H),4.88-4.84(m,2 H),3.85-3.82(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
實例193：化合物11679，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]4-((2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.604mmol)、3-(哌嗪-1-基)丙-1-醇(0.087g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，80.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，0.484mmol)及肼(0.304mL，9.672mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.140g，60.9%)。
[步驟3]化合物11679
將在室溫下製備的N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.140g，0.294mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.110mL，0.883mmol)及三乙胺(0.205mL，1.472mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-羥丙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.080g，50.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.03-7.98(m,2 H),7.55-7.53(m,2 H),7.44-7.24(m,5 H),5.86(t,1 H,J=55.2Hz),5.04(s,2 H),3.51-3.39(m,6H),3.38-3.20(m,4 H),2.94-2.91(m,4 H),2.68(m,2 H),1.99-1.78(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 534.9(M++1)。
實例194：化合物11680，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.830g，1.699mmol)及單水合肼(2.477mL，50.962mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中混合，在微波下在120℃下加熱90分鐘，將其冷卻至室溫，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.720g，86.7%)。
[步驟2]4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.550mL，4.421mmol)處理4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.720g，1.474mmol)及三乙胺(1.027mL，7.368mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物，在70℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈白 色固體狀之4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.610g，73.1%)。
[步驟3]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用甲烷磺醯氯(0.208mL，2.691mmol)處理4-(N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.610g，1.077mmol)及三乙胺(0.450mL，3.230mmol)於二氯甲烷(30mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌1小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.360g，61.0%)。
[步驟4]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.360g，0.656mmol)於1,4-二烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，4.922mL，19.686mmol)混合，在相同溫度下攪拌1小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5- (二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.290g，91.1%)。
[步驟5]化合物11680
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.087g，0.412mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.100g，0.206mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.074g，1.031mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.072mL，0.412mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.062g，59.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,2 H,J=8.3Hz),7.65(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.47-7.39(m,2.25 H),7.33(t,2 H,J=7.7Hz),7.23(t,1 H,J=7.3Hz),5.08(s,2 H),4.53(t,2 H,J=6.5Hz),4.42(t,2 H,J=6.1Hz),3.44(m,1 H),3.29(m,1 H),2.79(d,2 H,J=10.9Hz),2.08(d,2 H,J=12.3Hz),1.84(t,2 H,J=11.5Hz),1.80-1.66(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 505.3(M++1)。
實例195：化合物11681，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.000g，10.572mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與3-氯苯胺(1.618g，12.686mmol)及三乙胺(2.210mL，15.858mmol)混合，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(10mL)及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.860g，21.7%)。
[步驟2]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.400g，1.067mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.318g，1.387mmol)、碳酸鉀(0.295g，2.134mmol)及碘化鉀(0.354g，2.134mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物攪拌6小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀 之4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.430g，77.0%)。
[步驟3]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.430g，0.822mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(1.199mL，24.664mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.369g，85.8%)。
[步驟4]4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.263mL，2.116mmol)處理4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.369g，0.705mmol)及三乙胺(0.393mL，2.822mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷= 20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.352g，85.6%)。
[步驟5]N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.352g，0.604mmol)於1,4-二烷(2mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，3.019mL，12.074mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.290g，92.5%)。
[步驟6]化合物11681
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.082g，0.385mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.100g，0.193mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.069g，0.963mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.067mL，0.385mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.068g，65.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.59-7.53(t,1 H,J=2.0Hz),7.53-7.48(m,2.5 H),7.44(ddd,1 H,J=7.9,2.1,1.1Hz),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(ddd,1 H,J=8.1,2.1,1.2Hz),5.12(s,2 H),4.53(t,2 H,J=6.5Hz),4.42(t,2 H,J=6.1Hz),3.40(m,1 H),3.31(m,1 H),2.80(d,2 H,J=11.1Hz),2.12-2.00(m,2 H),1.86(t,2 H,J=11.4Hz),1.79-1.65(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 539.2(M++1)。
實例196：化合物11682，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(氯磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(3.000g，10.572mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與間甲苯胺鹽酸鹽(1.822g，12.686mmol)及三乙胺(3.684mL，26.430mmol)混合，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(10mL) 及己烷(100mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.880g，50.2%)。
[步驟2]4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.880g，2.483mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.739g，3.227mmol)、碳酸鉀(0.686g，4.965mmol)及碘化鉀(0.824g，4.965mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物攪拌6小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈米色固體狀之4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.930g，74.5%)。
[步驟3]4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.930g，1.850mmol)於四氫呋喃(20mL)/乙醇(20mL)中之溶液與單水合肼(2.698mL，55.508mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈 澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.866g，93.1%)。
[步驟4]4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.643mL，5.169mmol)處理4-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.866g，1.723mmol)及三乙胺(0.961mL，6.892mmol)於四氫呋喃(20mL)中之反應混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.823g，84.9%)。
[步驟5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.823g，1.463mmol)於1,4-二烷(5mL)中之懸浮液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，5.485mL，21.942mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用 乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.723g，99.1%)。
[步驟6]化合物11682
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.085g，0.401mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.100g，0.200mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.072g，1.002mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.070mL，0.401mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.072g，69.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.66(s,0.25 H),7.56-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.27-7.17(m,3 H),7.04(d,1 H,J=6.9Hz),5.06(s,2 H),4.53(t,2 H,J=6.5Hz),4.42(t,2 H,J=6.1Hz),3.40(m,1 H),3.25(m,1 H),2.80(d,2 H,J=10.8Hz),2.25(s,3 H),2.14-2.02(m,2 H),1.81(t,2 H,J=11.5Hz),1.79-1.69(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 519.3(M++1)。
實例197：化合物11683，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.460g，1.227mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.367g，1.595mmol)、碳酸鉀(0.339g，2.454mmol)及碘化鉀(0.407g，2.454mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之混合物攪拌6小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈白色固體狀之6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.436g，67.8%)。
[步驟2]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.436g，0.832mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(1.213mL，24.960mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈 澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.275g，63.1%)。
[步驟3]4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.196mL，1.574mmol)處理4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.275g，0.525mmol)及三乙胺(0.293mL，2.099mmol)於四氫呋喃(10mL)中之反應混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.230g，75.0%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.230g，0.394mmol)於1,4-二烷(2mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液， 1.969mL，7.876mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.206g，93.9%)。
[步驟5]化合物11683
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.359mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.180mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.065g，0.898mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.076g，78.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(m,1 H),7.72-7.67(m,1.25 H),7.64(t,1 H,J=2.1Hz),7.56(s,0.5 H),7.51(m,1 H),7.43(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.31(m,1 H),5.21(s,2 H),4.52(t,2 H,J=6.5Hz),4.42(t,2 H,J=6.1Hz), 3.47-3.38(m,2 H),2.80(d,2 H,J=11.1Hz),2.11(d,2 H,J=12.5Hz),1.85(t,2 H,J=11.4Hz),1.77-1.64(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 540.2(M++1)。
實例198：化合物11684，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將4-(N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.000g，2.821mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(0.844g，3.667mmol)、碳酸鉀(0.780g，5.642mmol)及碘化鉀(0.937g，5.642mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物攪拌6小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈白色固體狀之6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.230g，86.6%)。
[步驟2]4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.230g，2.442mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙 醇(7mL)中之溶液與單水合肼(3.561mL，73.271mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.961g，78.1%)。
[步驟3]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.712mL，5.725mmol)處理4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.961g，1.908mmol)及三乙胺(1.064mL，7.633mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.910g，84.6%)。
[步驟4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.910g，1.615mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，6.055mL，24.218mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.843g，97.3%)。
[步驟5]化合物11684
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.079g，0.373mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.186mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.067g，0.932mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.097mL，0.559mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用氯化銨萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(氧雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.049g，50.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,1 H,J=2.1,0.8Hz), 8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.6Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.30(d,1 H,J=8.0Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.15(s,2 H),4.52(t,2 H,J=6.5Hz),4.42(t,2 H,J=6.1Hz),3.40(m,1 H),3.26(m,1 H),2.79(d,2 H,J=11.0Hz),2.26(s,3 H),2.11(d,2 H,J=12.2Hz),1.84(t,2 H,J=11.4Hz),1.79-1.64(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 520.3(M++1)。
實例199：化合物11685，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-(氮雜環丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.122g，1.309mmol)及碳酸鉀(0.136g，0.982mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(((3-(氮雜環丁烷-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，42.3%)。
[步驟2]3-(二甲基胺基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將4-(((3-(二甲基胺基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.108g，0.277mmol)及單水合肼(0.134mL，2.766mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(二甲基胺基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.099g，91.5%)。
[步驟3]化合物11685
在80℃下，將3-(二甲基胺基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.099g，0.253mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.314mL，2.528mmol)及三乙胺(0.176mL，1.264mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(二甲基胺基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.023g，20.2%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,2H,J=8.4Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.43~7.26(m,5H),7.21(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.28(t,2H,J=7.6Hz),2.60(t,2H,J=7.5Hz),2.36(s,6H),2.11 ~2.03(m,2H)；LRMS(ES)m/z 451.3(M++1)。
實例200：化合物11686，1-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、雙環[2.2.1]庚-2-酮(0.021g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.039g，75.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,1 H,J=2.4,0.8Hz),8.42(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.3Hz),7.56(t,1 H,J=51.2Hz),7.33(s,1 H),7.29(d,1 H,J=8.2Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.15(s,2 H),3.25(m,1 H),3.03-2.89(m,2 H),2.29-2.24(m,4 H),2.19(m,1 H),2.15-2.04(m,3 H),1.84-1.62(m,6 H),1.43(m,1 H),1.32(m,1 H),1.27-1.13(m,3 H),0.81(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 558.3(M++1)。
實例201：化合物11687，1-(4,4-二氟環己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.025g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(4,4-二氟環己基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.036g，66.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(m,1 H),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.2Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.29(d,1 H,J=8.3Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.6Hz),5.15(s,2 H),3.41(m,1 H),3.25(m,1 H),2.92(d,2 H,J=11.1Hz),2.26(s,3 H),2.19(t,2 H,J=11.4Hz),2.13-1.98(m,4 H),1.87-1.62(m,6 H),1.58-1.47(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 582.3(M++1)。
實例202：化合物11688，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、4-氟環己-1-酮(0.022g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.008g，15.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(m,1 H),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.3Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.29(d,1 H,J=8.0Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.05(d,1 H,J=7.7Hz),5.14(s,2 H),4.63-4.36(ddt,1 H,J=49.3,10.0,5.5Hz),3.21(m,1 H),2.91(d,2 H,J=11.1Hz),2.33(m,1 H),2.26(s,3 H),2.23-2.12(m,2 H),2.12-1.99(m,4 H),1.77-1.69(m,2 H),1.69-1.58(m,2 H),1.47-1.26(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
實例203：化合物11689，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、4-氟環己-1-酮(0.022g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈淺黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.011g，20.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.4Hz),7.56(t,1 H,J=51.2Hz),7.37-7.27(m,2 H),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.6Hz),5.15(s,2 H),4.76(d,1 H,J=48.7Hz),3.22(m,1 H),2.93(d,2 H,J=11.1Hz),2.37(m,1 H),2.28-2.17(m,5 H),2.09(d,2 H,J=12.0Hz),1.96-1.88(m,2 H),1.73-1.61(m,2 H),1.60-1.43(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 564.2(M++1)。
實例204：化合物11690，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)環己-1-酮(0.031g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺(0.009g，15.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.72(d,1 H,J=8.2Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.29(d,1 H,J=8.4Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.16(s,2 H),3.28(m,1 H),3.08(d,2 H,J=11.3Hz),2.33(m,1 H),2.26(s,3 H),2.23(m,1 H),2.15-2.06(m,2 H),1.96-1.82(m,4 H),1.75-1.58(m,4 H),1.57-1.48(m,2 H),1.42(t,2 H,J=12.6Hz)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
實例205：化合物11691，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、4-(三氟甲基)環己-1-酮 (0.031g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺(0.010g，17.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,1 H,J=2.3Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.2Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.29(m,1 H),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.05(d,1 H,J=7.4Hz),5.15(s,2 H),3.21(m,1 H),2.90(d,2 H,J=11.1Hz),2.33(m,1 H),2.30-2.18(m,6 H),2.08(d,2 H,J=11.8Hz),1.91-1.86(m,2 H),1.84-1.76(m,2 H),1.72-1.58(m,2 H),1.37-1.13(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 614.3(M++1)。
實例206：化合物11692，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.040g，0.186mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.093mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(0.019g，0.186mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.041mL，0.233mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層 用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.044g，86.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,1 H,J=2.2Hz),8.42(dd,1 H,J=8.3,2.2Hz),7.71(d,1 H,J=8.1Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.30(d,1 H,J=8.7Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.15(s,2 H),3.87(d,2 H,J=8.7Hz),3.31-3.21(m,4 H),2.97(d,2 H,J=11.2Hz),2.26(s,3 H),2.21-2.05(m,4 H),1.73-1.59(m,4 H),1.49-1.33(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 548.0(M++1)。
實例207：化合物11693，1-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、雙環[2.2.1]庚-2-酮(0.022g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘 物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(雙環[2.2.1]庚-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.026g，46.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.66(s,0.25 H),7.56-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.28-7.16(m,3 H),7.04(d,1 H,J=6.6Hz),5.06(s,2 H),3.19(m,1H),3.03-2.89(m,2 H),2.27-2.23(m,4 H),2.20(m,1 H),2.13(m,1 H),2.05(d,2 H,J=11.0Hz),1.84-1.63(m,6 H),1.45(m,1 H),1.32(m,1 H),1.27-1.13(m,3 H),0.83(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 557.0(M++1)。
實例208：化合物11694，1-(4,4-二氟環己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、4,4-二氟環己-1-酮(0.027g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=50%至80%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體 狀之1-(4,4-二氟環己基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.037g，63.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.27-7.18(m,3 H),7.04(d,1 H,J=6.7Hz),5.05(s,2 H),3.31(m,1 H),3.17(m,1 H),2.93(d,2 H,J=11.1Hz),2.25(s,3 H),2.19(t,2 H,J=11.4Hz),2.11-1.98(m,4 H),1.88-1.61(m,6 H),1.58-1.47(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 581.2(M++1)。
實例209：化合物11695，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、4-氟環己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.011g，19.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.27-7.15(m,3 H),7.04(m,1 H),5.05(s,2 H),4.49(dt,1 H,J=10.3,5.6Hz),3.16(m,1 H),2.91(d,2 H,J=11.1Hz),2.35(m,1 H),2.25(s,3 H),2.22-2.12(m,2 H),2.09-1.98(m,4 H),1.77-1.58(m,4 H),1.50-1.26(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 563.2(M++1)。
實例210：化合物11696，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、4-氟環己-1-酮(0.023g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.013g，23.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.28-7.16(m,3 H),7.04(m,1 H),5.06(s,2 H),4.76(d,1 H,J=49.0Hz),3.17(m,1 H),2.93(d,2 H,J=11.1Hz),2.36(m,1 H),2.27-2.12(m,5 H),2.11-2.03(m,2 H),2.02-1.88(m,2 H),1.74-1.62(m,2 H),1.59-1.38(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 563.3(M++1)。
實例211：化合物11697，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-(間甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)環己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1r,4r)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺(0.013g，21.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.29-7.15(m,3 H),7.04(m,1 H),5.06(s,2 H),3.21(m,1 H),3.09(d,2 H,J=11.3Hz),2.34(m,1 H),2.27-2.20(m,4 H),2.07(d,2 H,J=12.3Hz),1.96-1.85(m,4 H),1.75-1.58(m,4 H),1.57-1.48(m,2 H),1.42(t,2 H,J=12.5Hz)；LRMS(ES)m/z 613.3(M++1)。
實例212：化合物11698，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、4-(三氟甲基)環己-1-酮(0.033g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)-1-((1s,4s)-4-(三氟甲基)環己基)哌啶-4-磺胺(0.016g，26.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.27-7.16(m,3 H),7.04(d,1 H,J=6.8Hz),5.05(s,2 H),3.15(m,1 H),2.90(d,2 H,J=11.0Hz),2.34(m,1 H),2.29-2.14(m,6 H),2.06(d,2 H,J=11.8Hz),1.93-1.75(m,4 H),1.72-1.61(m,2 H),1.34-1.21(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 613.3(M++1)。
實例213：化合物11699，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.042g，0.200mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.100mmol)、四氫-4H-哌喃-4-酮(0.020g，0.200mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.026mL，0.150mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙酸乙酯(3mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.030g，54.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55-7.47(m,2.5 H),7.40(s,0.25 H),7.27-7.16(m,3 H),7.04(d,1 H,J=6.6Hz),5.06(s,2 H),3.92-3.84(m,2 H),3.31-3.22(m,2 H),3.18(m,1 H),2.98(d,2 H,J=11.0Hz),2.45(m,1 H),2.25(s,3 H),2.16(t,2 H,J=11.4Hz),2.07(d,2 H,J=12.4Hz),1.74-1.59(m,4 H),1.49-1.34(qd,2 H,J=12.0,4.4Hz)；LRMS(ES)m/z 547.3(M++1)。
實例214：化合物11700，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-((2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200 g，0.604mmol)、哌啶-3-醇(0.082g，0.604mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.208mL，1.207mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之4-((2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，84.3%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-((2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.220g，0.509mmol)及肼(0.319mL，10.173mmol)於乙醇(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(20mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，59.1%)。
[步驟3]化合物11700
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，0.301mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.112mL，0.902mmol)及三乙胺(0.209mL，1.503mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物在回流下加熱12小時，將其冷卻至環境溫度，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化 鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.001g，0.7%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,2 H,J=8.44Hz),7.56(d,2 H,J=8.48Hz),7.45-7.29(m,5H),7.21(t,1 H,J=51.6Hz),5.07(s,2 H),3.75-3.65(m,2 H),3.44-3.40(m,2 H),2.93-2.89(m,1 H),2.23-2.12(m,1 H),2.14-2.01(m,1 H),1.95-1.85(m,1 H),1.91-1.86(m,1 H),1.86-1.78(m,1 H),1.82-1.77(m,1 H),1.64-1.50(m,1 H),1.32-1.24(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
實例215：化合物11705，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1](S)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.123g，0.982mmol)及碳酸鉀(0.136g，0.982mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀之(S)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162 g，57.0%)。
[步驟2](S)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將(S)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.162g，0.373mmol)及單水合肼(0.181mL，3.730mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.106g，65.4%)。
[步驟3]化合物11705
在80℃下，將(S)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.106g，0.244mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.303mL，2.439mmol)及三乙胺(0.170mL，1.220mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)， 得到呈無色油狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.059g，49.0%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H,J=8.4Hz),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.43~7.25(m,5H),7.21(t,1H,J=51.7Hz),5.26~5.09(m,1H),5.05(s,2H),3.31~3.26(m,2H),2.99~2.88(m,2H),2.69(dd,1H,J=11.7,4.9Hz),2.65~2.59(m,2H),2.41(q,1H,J=8.0Hz),2.28~2.14(m,1H),2.12~2.03(m,2H),2.02~1.93(m,1H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M++1)。
實例216：化合物11706，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.188g，1.309mmol)及碳酸鉀(0.136g，0.982mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之4-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，93.5%)。
[步驟2]3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷- 1-磺胺
在80℃下，將4-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.277g，0.612mmol)及單水合肼(0.297mL，6.119mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.139g，50.2%)。
[步驟3]化合物11706
在80℃下，將3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.139g，0.307mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.382mL，3.072mmol)及三乙胺(0.214mL，1.536mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.079g，49.9%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,2H,J=8.5Hz),7.53(d,2H,J=8.5Hz),7.42~7.26(m,5H),7.20(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),4.22(t,2H,J=6.1Hz),3.68(q,2H,J=11.6Hz),3.61~3.54(m,2H),3.32~3.30(m,2H),2.44~2.34(m,2H),2.25~2.18(m,2H)；LRMS(ES)m/z 557.3(M++1)。
實例217：化合物11707，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1](S)-4-(((3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(S)-2-甲基吡咯啶鹽酸鹽(0.076g，0.622mmol)及碳酸鉀(0.136g，0.982mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，56.0%)。
[步驟2](S)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將(S)-4-(((3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.158g，0.367mmol)及單水合肼(0.178mL，3.667mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.110g，69.7%)。
[步驟3]化合物11707
在80℃下，將(S)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.110g，0.255mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.318mL，2.555mmol)及三乙胺(0.178mL，1.277mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(2-甲基吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.083g，66.4%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2H,J=8.5Hz),7.54(d, 2H,J=8.5Hz),7.43~7.27(m,5H),7.22(t,1H,J=51.7Hz),5.05(s,2H),3.74(brs,1H),3.55(brs,1H),3.47~3.39(m,3H),3.16~3.14(m,2H),2.34~2.26(m,3H),2.11~2.08(m,2H),1.79~1.76(m,1H),1.45(d,3H,J=5.4Hz)；LRMS(ES)m/z 491.3(M++1)。
實例218：化合物11708，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1](R)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在80℃下，將4-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.250g，0.655mmol)、(R)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.123g，0.982mmol)及碳酸鉀(0.136g，0.982mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈無色油狀之(R)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，79.1%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將(R)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺 基)甲基)苯甲酸甲酯(0.225g，0.518mmol)及單水合肼(0.252mL，5.178mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.180g，95.7%)。
[步驟3]化合物11708
在80℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.100g，0.275mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.342mL，2.752mmol)及三乙胺(0.192mL，1.376mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈無色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.036g，30.9%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(d,2H,J=8.5Hz),7.48(d,2H,J=8.6Hz),7.35~7.28(m,5H),6.92(t,1H,J=51.7Hz),4.98(s,2H),3.82(t,2H,J=5.9Hz),3.27(dd,1H,J=8.8,6.2Hz),2.29~2.12(m,2H),1.74(brs,1H)；LRMS(ES)m/z 424.3(M++1)。
實例219：化合物11709，2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙酯
在80℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-羥基-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.080g，0.220mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.274mL，2.201mmol)及三乙胺(0.153mL，1.101mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌1小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至80%)，得到呈無色油狀之2,2-二氟乙酸3-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)丙酯(0.029g，26.5%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,2H,J=8.6Hz),7.54(d,2H,J=8.6Hz),7.42~7.26(m,5H),7.21(t,1H,J=51.6Hz),5.05(s,2H),4.43(t,2H,J=6.3Hz),3.37~3.35(m,2H),2.32~2.25(m,2H)；LRMS(ES)m/z 502.1(M++1)。
實例220：化合物11710，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將3-氯-N-苯基丙烷-1-磺胺(2.000g，8.558mmol)及碳酸鉀(1.774g，12.836mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與4-(溴甲基)-3-氟苯甲酸甲酯(2.067g，8.985 mmol)及碘化鉀(0.710g，4.279mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，24g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(2.000g，61.0%)。
[步驟2]6-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在70℃下，將6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.522mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.136mL，0.784mmol)及吡咯啶(0.074g，1.045mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，59.6%)。
[步驟3]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺
在90℃下，將6-(((N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.130g，0.311mmol)及單水合肼(0.151mL，3.114mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應， 且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(5mL)及碳酸氫鈉(3mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.098g，75.4%)。
[步驟4]化合物11710
在70℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.070g，0.168mmol)、三乙胺(0.117mL，0.838mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.063mL，0.503mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.049g，61.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1 H),8.38-8.36(m,1 H),7.69(d,1 H,J=8.3Hz),7.45-7.28(m,5 H),7.07(s,0.2 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.3 H),5.17(s,2 H),3.14-3.37(m,2 H),2.95-2.90(m,6 H),2.32-2.30(m,2 H),2.06-1.98(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
實例221：化合物11711，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺胺
在室溫下，將3-氯-4-氟苯胺(5.000g，34.350mmol)及吡啶(5.534mL，68.700mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與3-氯丙烷-1-磺醯氯(4.594mL，37.785mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，80g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈褐色固體狀之3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺胺(8.700g，88.5%)。
[步驟2]6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺胺(2.500g，8.737mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(2.010g，8.737mmol)、碳酸鉀(2.415g，17.474mmol)及碘化鉀(0.725g，4.368mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在50℃下攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈紅色油狀之6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(3.800g，99.9%)。
[步驟3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.459mmol)、嗎啉(0.048mL，0.551mmol)、碳酸鉀(0.127g，0.919mmol)及碘化鉀(0.008g，0.046mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，在80℃下攪拌18小時，並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色油狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.058g，26.0%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.058g，0.119mmol)及單水合肼(0.174mL，3.581mmol)混合於乙醇(10mL)中，在70℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺，0.057g，98.3%，白色固體)。
[步驟5]化合物11711
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺(0.057g，0.117mmol)及三乙胺(0.033mL，0.235mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.044mL，0.352mmol)混合，在80℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺(0.025g，39.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23-9.22(m,1H),8.38(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.33-7.29(m,1H),7.11-7.06(m,1H),7.06(s,0.25H),6.93(s,0.5H),6.80(s,0.25H),5.07(s,2H),；LRMS(ES)m/z 546.3(M++1)。
實例222：化合物11712，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙烷磺胺 [步驟1]4-(乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-胺基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.000g，8.536mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與乙烷磺醯氯(0.887mL，9.390 mmol)及三乙胺(1.785mL，12.804mmol)混合，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至30%)，得到呈白色固體狀之4-(乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.770g，99.4%)。
[步驟2]4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-(乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.380g，4.228mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.264g，5.496mmol)、碘化鉀(1.404g，8.456mmol)及碳酸鉀(1.169g，8.456mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈褐色固體狀之4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.506g，25.2%)。
[步驟3]6-((N-(異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)乙基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.506g，1.064mmol)於1,4-二烷(5 mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，5.320mL，21.280mmol)混合，在相同溫度下攪拌3小時，且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(10mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈褐色固體狀之6-((N-(異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.420g，88.0%)。
[步驟4]6-((N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.189g，0.892mmol)處理6-((N-(異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.200g，0.446mmol)、三聚甲醛(0.067g，2.230mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.194mL，1.115mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈褐色固體狀之6-((N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.077g，44.3%)。
[步驟5]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙烷磺胺
在室溫下，將6-((N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.077g，0.198mmol)及單水合肼(0.480mL，9.885mmol)混合於乙醇(5mL)中，在110℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終 止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙烷磺胺，0.077g，100.0%，褐色固體)。
[步驟6]化合物11712
在室溫下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙烷磺胺(0.077g，0.198mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.593mmol)及三乙胺(0.110mL，0.791mmol)混合。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈米色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-4-基)乙烷磺胺(0.046g，51.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(m,1 H),8.42(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.73-7.65(m,1.25 H),7.56(s,0.5 H),7.43(s,0.25 H),7.32(d,1 H,J=7.6Hz),7.21(t,1 H,J=7.6Hz),7.16(d,1 H,J=7.3Hz),5.00(s,2 H),3.85(s,2 H),3.76(s,2 H),3.48-3.40(m,2 H),2.41(s,3 H),1.31(t,3 H,J=7.3Hz)；LRMS(ES)m/z 450.3(M++1)。
實例223：化合物11717，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-(((2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-苯基乙烯基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.300g，0.905mmol)、2-(哌嗪-1-基)乙醇(0.122mL，0.996mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.312mL，1.811mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之4-(((2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，83.8%)。
[步驟2]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺
將在室溫下製備的4-(((2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.350g，0.758mmol)及肼(0.476mL，15.166mmol)於乙醇(5mL)中之溶液在回流下加熱12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，37.1%)。
[步驟3]化合物11717
將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.130g，0.282mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.105mL，0.845mmol)及三乙胺(0.196mL，1.408mmol)於四氫呋喃(5mL)中之混合物在回流下加熱6小時，並將其冷卻至環境溫度。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈橙色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.070g，47.7%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.54-7.52(m,2 H),7.43-7.24(m,6 H),5.04(s,2 H),3.77-3.76(m,2 H),3.49-3.45(m,4 H),3.18(m,2 H),3.04(m,4 H),2.84(m,2 H),2.50(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 522.0(M++1)。
實例224：化合物11718，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]6-(((3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在70℃下，將6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.392mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及嗎啉(0.102mL，1.175mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之6-(((3-(N-嗎啉基)-N- 苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.080g，47.1%)。
[步驟2]N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將6-(((3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.080g，0.185mmol)及單水合肼(0.090mL，1.845mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺，0.069g，86.2%，白色固體)。
[步驟3]化合物11718
在70℃下，將N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.100g，0.231mmol)、三乙胺(0.161mL，1.153mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.086mL，0.692mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(N-嗎啉基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.041g，36.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.25-9.24(m,1 H),8.38-8.36(m, 1 H),7.73-7.70(m,1 H),7.44-7.30(m,5 H),5.17(s,2 H),3.76-3.73(m,4 H),3.33-3.29(m,2 H),2.55-2.46(m,6 H),2.16-2.14(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 494.3(M++1)。
實例225：化合物11719，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1]6-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在70℃下，將6-(((3-氯-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.150g，0.392mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.341mL，1.959mmol)及3,3-二氟吡咯啶(0.126g，1.175mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之6-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.049g，27.6%)。
[步驟2]3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在90℃下，將6-(((3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.049g，0.108mmol)及單水合肼(0.053mL， 1.080mmol)於乙醇(5mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺，0.023g，46.9%，黃色固體)。
[步驟3]化合物11719
在70℃下，將3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.057g，0.126mmol)、三乙胺(0.088mL，0.628mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.047mL，0.377mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.019g，29.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.23-9.22(m,1 H),8.38-8.36(m,1 H),7.72-7.70(m,1 H),7.44-7.27(m,5 H),7.07(s,0.2 H),6.94(s,0.5 H),6.81(s,0.2 H),5.16(s,2 H),3.31-3.28(m,2 H),2.97-2.91(m,2 H),2.79(brs,2 H),2.66(brs,2 H),2.35-2.25(m,2 H),2.11-2.04(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 514.3(M++1)。
實例226：化合物11721，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.200g，0.459mmol)、吡咯啶(0.057mL，0.689mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.919mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.123g，57.0%)。
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.123g，0.262mmol)及單水合肼(0.382mL，7.852mmol)混合於乙醇(10mL)中，在70℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4- 氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺，0.121g，98.4%，無色油狀物)。
[步驟3]化合物11721
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL，0.830mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.103mL，0.830mmol)混合，在70℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.056g，38.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.21-9.21(m,1H),8.36(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.63(d,1H,J=8.2Hz),7.52-7.50(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.10-7.06(m,1H),7.05(s,0.25H),6.92(s,0.5H),6.79(s,0.25H),5.07(s,2H),3.30-3.26(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.65-2.58(m,4H),2.14-2.02(m,2H),1.86-1.81(m,4H)；LRMS(ES)m/z 530.2(M++1)。
實例227：化合物11722，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙烷-1-磺胺(3.000g，10.484mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.522g，11.009mmol)、碘化鉀(0.870g，5.242mmol)及碳酸鉀(2.898g，20.969mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在50℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈黃色固體狀之4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(4.500g，98.8%)。
[步驟2]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.461mmol)、吡咯啶(0.076mL，0.921mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲 酸甲酯(0.135g，62.5%)。
[步驟3]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(吡咯啶-1-基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.135g，0.288mmol)及單水合肼(0.420mL，8.636mmol)混合於乙醇(10mL)中，在70℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺，0.130g，96.3%，無色油狀物)。
[步驟4]化合物11722
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.130g，0.277mmol)及三乙胺(0.116mL，0.832mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.103mL，0.832mmol)混合，在70℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃 縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(吡咯啶-1-基)丙烷-1-磺胺(0.063g，43.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.02-8.00(m,2H),7.43(d,2H,J=8.4Hz),7.37(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.07-7.03(m,1H),7.02(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.90(s,2H),3.23-3.19(m,2H),2.65-2.62(m,2H),2.60-2.50(m,4H),2.13-2.02(m,2H),1.86-1.77(m,4H)；LRMS(ES)m/z 529.3(M++1)。
實例228：化合物11723，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺 [步驟1]4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((3-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.200g，0.461mmol)、嗎啉(0.060mL，0.691mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.160mL，0.921mmol)混合於四氫呋喃(10mL)中，在80℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.031g，13.9%)
[步驟2]N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷- 1-磺胺
在室溫下，將4-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-3-(N-嗎啉基)丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.031g，0.064mmol)及單水合肼(0.093mL，1.918mmol)混合於乙醇(10mL)中，在70℃下攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺，0.030g，96.8%，無色油狀物)。
[步驟3]化合物11723
在室溫下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺(0.030g，0.062mmol)及三乙胺(0.026mL，0.186mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.023mL，0.186mmol)混合，在70℃下攪拌2小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至20%)，得到呈黃色油狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑 -2-基)苯甲基)-3-(N-嗎啉基)丙烷-1-磺胺(0.020g，59.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05-8.01(m,2H),7.44(d,2H,J=8.4Hz),7.37(dd,1H,J=6.4,2.6Hz),7.18-7.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.02(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),4.91(s,2H),3.83-3.62(m,4H),3.29-3.18(m,2H),2.62-2.40(m,6H),2.18-2.05(m,2H)；LRMS(ES)m/z 545.2(M++1)。
實例229：化合物11724，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺 [步驟1](R)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將(R)-4-(((3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙基)磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.095g，0.219mmol)及單水合肼(0.106mL，2.186mmol)於乙醇(2mL)中之溶液攪拌18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用((R)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺，0.078g，82.1%，黃色油狀物)。
[步驟2](R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺
在80℃下，將中之溶液(R)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.078g，0.180mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.045mL，0.359mmol)及三乙胺(0.050mL，0.359mmol)於四氫呋喃(2mL)攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將N-碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.058g，63.0%)。
[步驟3]化合物11724
在室溫下，將(R)-N-(4-(2-(2,2-二氟乙醯基)肼-1-羰基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷-1-磺胺(0.058g，0.113mmol)、甲烷磺醯氯(0.026mL，0.339mmol)及三乙胺(0.032mL，0.226mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液攪拌0.5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。使兩相混合物通過塑膠濾板以移除固體殘餘物及水層，且收集之有機層在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色油狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-3-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基丙烷- 1-磺胺(0.008g，14.3%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,2H,J=8.5Hz),7.56(d,2H,J=8.6Hz),7.43~7.26(m,5H),7.21(t,1H,J=51.6Hz),5.30~5.16(m,1H),5.06(s,2H),3.14~3.02(m,2H),2.91~2.83(m,1H),2.79~2.72(m,2H),2.63~2.57(m,1H),2.40~2.17(m,2H),2.15~2.00(m,4H)；LRMS(ES)m/z 495.3(M++1)。
實例230：化合物11725，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.122g，0.578mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.150g，0.289mmol)、4-氟環己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.101mL，0.578mmol)於二氯甲烷(6mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=80%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺(0.047g，27.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.57-7.47(m,3.5 H),7.44(m,1 H),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(m,1 H),5.11(s,2 H),4.48(m,1 H),3.28(m,1 H),2.91(d,2 H,J=11.1Hz),2.33(m,1 H),2.24-2.14(m,2 H),2.10-1.94(m,4 H),1.77-1.57(m,4 H),1.48-1.28(m,4 H)；LRMS(ES) m/z 583.2(M++1)。
實例231：化合物11726，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.122g，0.578mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.150g，0.289mmol)、4-氟環己-1-酮(0.101g，0.866mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.101mL，0.578mmol)於二氯甲烷(6mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=80%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺(0.036g，21.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.58-7.48(m,3.5 H),7.46(m,1 H),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(m,1 H),5.11(s,2 H),4.76(d,1 H,J=48.8Hz),3.28(m,1 H),2.93(d,2 H,J=11.1Hz),2.36(m,1 H),2.29-2.15(m,2 H),2.11-2.03(d,2 H,J=11.4Hz),2.01-1.84(m,2 H),1.66(qd,2 H,J=12.2,3.9Hz),1.60-1.40(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 583.3(M++1)。
實例232：化合物11727，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.359mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.180mmol)、4-氟環己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=80%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1r,4r)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺(0.032g，30.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(dd,1 H,J=2.2,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.72-7.65(m,1.25 H),7.62(t,1 H,J=2.1Hz),7.56(s,0.5 H),7.50(ddd,1 H,J=8.0,2.2,1.1Hz),7.43(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.30(ddd,1 H,J=8.1,2.1,1.1Hz),5.20(s,2 H),4.49(m,1 H),3.31(m,1 H),2.91(d,2 H,J=11.2Hz),2.33(m,1 H),2.19(t,2 H,J=11.4Hz),2.11-1.97(m,4 H),1.77-1.57(m,4 H),1.46-1.29(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 584.3(M++1)。
實例233：化合物11728，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.359mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.100g，0.180mmol)、4-氟環己-1-酮(0.063g，0.539mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.094mL，0.539mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=80%至100%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-((1s,4s)-4-氟環己基)哌啶-4-磺胺(0.033g，31.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(dd,1 H,J=2.3,0.9Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25 H),7.63(t,1 H,J=2.0Hz),7.56(s,0.5 H),7.50(ddd,1 H,J=8.1,2.2,1.2Hz),7.43(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.31(ddd,1 H,J=8.1,2.1,1.1Hz),5.20(s,2 H),4.76(d,1 H,J=48.9Hz),3.28(m,1 H),2.93(d,2 H,J=11.2Hz),2.36(m,1 H),2.29-2.19(m,2 H),2.13-2.05(m,2 H),1.99-1.87(m,2 H),1.71-1.60(m,2 H),1.60-1.42(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 584.2(M++1)。
實例234：化合物11729，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]5-(甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將5-胺基異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.000g，8.536 mmol)於二氯甲烷(50mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.661mL，8.536mmol)及三乙胺(1.428mL，10.243mmol)混合，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之5-(甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(2.220g，83.3%)。
[步驟2]5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將5-(甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.800g，2.561mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.763g，3.329mmol)、碘化鉀(0.850g，5.122mmol)及碳酸鉀(0.708g，5.122mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至60%)，得到呈白色固體狀之5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.000g，84.8%)
[步驟3]5-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將5-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚 啉-2-甲酸第三丁酯(1.000g，2.171mmol)於四氫呋喃(10mL)/乙醇(10mL)中之溶液與單水合肼(2.111mL，43.426mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(5-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯，0.914g，91.4%，白色固體)。
[步驟4]5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在50℃下，將5-(N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.914g，1.985mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.987mL，7.938mmol)及三乙胺(1.383mL，9.923mmol)混合。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.963g，93.2%)。
[步驟5]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽
在室溫下，將5-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(0.963g，1.850mmol)於1,4- 二烷(10mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，4.625mL，18.500mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽(0.835g，98.8%)。
[步驟6]化合物11729
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.046g，0.219mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.109mmol)、三聚甲醛(0.016g，0.547mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.013g，27.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.67(s,0.25 H),7.58-7.51(m,2.5 H),7.41(s,0.25 H),7.31(s,1 H),7.24(dd,1 H,J=8.0,2.0Hz),7.19(d,1 H,J=8.0Hz),4.96(s,2 H),3.81(s,2 H),3.80(s,2 H),3.12(s,3 H),2.48(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 435.3(M++1)。
實例235：化合物11730，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.046g，0.219mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.109mmol)、丙酮(0.040mL，0.547mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.016g，31.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=7.9Hz),7.66(s,0.25 H),7.60-7.50(m,2.5 H),7.41(s,0.25 H),7.29(s,1 H),7.26-7.15(m,2 H),4.96(s,2 H),3.78(s,4 H),3.14(s,3 H),2.65(p,1 H,J=6.2Hz),1.05(d,6 H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
實例236：化合物11731，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.046g，0.219mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.109mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.039g，0.547mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)於二氯甲烷(5mL) 中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.027g，51.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=8.2Hz),7.66(s,0.25 H),7.59-7.51(m,2.5 H),7.31(s,0.25 H),7.26(s,1 H),7.28-7.15(m,2 H),4.96(s,2 H),4.61(t,2 H,J=6.6Hz),4.52(t,2 H,J=5.9Hz),3.93(p,1 H,J=6.1Hz),3.81(s,4 H),3.12(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 477.3(M++1)。
實例237：化合物11732，N-(2-乙醯基異吲哚啉-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺
在室溫下，用乙醯氯(0.023mL，0.328mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.038mL，0.219mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.109mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-乙醯基異吲哚啉-5-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.038g，75.1%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=7.9Hz),7.66(s, 0.25 H),7.59-7.51(m,2.5 H),7.47-7.36(m,1.25 H),7.36-7.25(m,2 H),4.98(s,2 H),4.76(s,2 H),4.55(d,2 H,J=6.0Hz),3.14(s,3 H),2.02(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 463.3(M++1)。
實例238：化合物11733，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將5-(甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.420g，4.546mmol)、6-(溴甲基)菸鹼酸甲酯(1.360g，5.909mmol)、碘化鉀(1.509g，9.09lmmol)及碳酸鉀(1.256g，9.09lmmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=40%至70%)，得到呈褐色固體狀之5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.826g，87.0%)。
[步驟2]5-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將5-(N-((5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.826g，3.956mmol)於四氫呋喃(15mL)/乙醇(15mL)中之溶液與單水合肼(3.846mL，79.128mmol)混 合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(5-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯，1.757g，96.2%，米色固體)。
[步驟3]5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯
在50℃下，將5-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.757g，3.807mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(1.893mL，15.227mmol)及三乙胺(2.653mL，19.034mmol)混合。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=30%至70%)，得到呈白色固體狀之5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.518g，76.5%)。
[步驟4]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將5-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲基磺醯胺基)異吲哚啉-2-甲酸第三丁酯(1.518g，2.911mmol)於1,4-二烷(15mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶 液，7.277mL，29.106mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽(1.320g，91.7%)。
[步驟5]化合物11733
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.043g，0.202mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.101mmol)、三聚甲醛(0.015g，0.506mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈米色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-甲基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.018g，40.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.75(d,1 H,J=8.3Hz),7.57(t,1 H,J=51.2Hz),7.36(s,1 H),7.28(dd,1 H,J=8.1,1.9Hz),7.20(d,1 H,J=8.0Hz),5.07(s,2 H),3.78(s,2 H),3.76(s,2 H),3.16(s,3 H),2.45(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 436.0(M++1)。
實例239：化合物11734，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.043g，0.202mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.101mmol)、丙酮(0.037mL，0.506mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-異丙基異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.039g，83.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,1 H,J=2.2Hz),8.40(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.74(d,1 H,J=8.3Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.35(s,1 H),7.27(dd,1 H,J=8.0,2.0Hz),7.20(d,1 H,J=8.1Hz),5.07(s,2 H),3.80(s,2 H),3.79(s,2 H),3.16(s,3 H),2.66(p,1 H,J=6.2Hz),1.06(d,6 H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 464.1(M++1)。
實例240：化合物11735，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.043g，0.202mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.101mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(0.036 g，0.506mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈褐色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(2-(氧雜環丁烷-3-基)異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺(0.012g，24.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.75(d,1 H,J=8.3Hz),7.57(t,1 H,J=51.2Hz),7.38(s,1 H),7.30(dd,1 H,J=8.0,2.0Hz),7.23(d,1 H,J=8.0Hz),5.08(s,2 H),4.62(t,2 H,J=6.5Hz),4.53(t,2 H,J=5.7Hz),3.94(p,1 H,J=6.1Hz),3.83(s,2 H),3.82(s,2 H),3.17(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 478.3(M++1)。
實例241：化合物11736，N-(2-乙醯基異吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺
在室溫下，用乙醯氯(0.022mL，0.303mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.035mL，0.202mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(異吲哚啉-5-基)甲烷磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.101mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二 氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(2-乙醯基異吲哚啉-5-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)甲烷磺胺(0.036g，76.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.75(dd,1 H,J=8.3,3.2Hz),7.70(s,0.25 H),7.57(s,0.5 H),7.52-7.42(m,1.25 H),7.39(td,1 H,J=8.0,2.1Hz),7.33(t,1 H,J=8.4Hz),5.10(s,2 H),4.78(d,2 H,J=5.3Hz),4.56(d,2 H,J=5.2Hz),3.19(s,3 H),2.03(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 464.3(M++1)。
實例242：化合物11737，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-苯基乙烷磺胺 [步驟1]4-(氯甲基)苯甲醯肼
在室溫下，將4-(氯甲基)苯甲醯氯(7.200g，38.087mmol)及肼(11.954mL，380.872mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。藉由過濾收集沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(氯甲基)苯甲醯肼(7.000g，99.5%)。
[步驟2]2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑
在室溫下，將4-(氯甲基)苯甲醯肼(7.300g，39.541mmol)、2,2-二氟乙酸酐(14.747mL，118.622mmol)及三乙胺(27.556mL，197.703mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶 劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(5.012g，51.8%)。
[步驟3]N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺
在室溫下，將N-苯基乙烯磺胺(0.200g，1.092mmol)、2-(4-(氯甲基)苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.267g，1.092mmol)、碳酸鉀(0.151g，1.092mmol)及碘化鉀(0.018g，0.109mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.220g，51.5%)。
[步驟4]化合物11737
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-甲基高哌嗪(0.035mL，0.281mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。對殘餘物進行層析 (SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-苯基乙烷磺胺(0.016g，12.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.54-7.52(m,2 H),7.45-7.25(m,6 H),5.04(s,2 H),3.42-3.39(m,2 H),2.94-2.90(m,2 H),2.70-2.67(m,4 H),2.57-2.56(m,4 H),2.27(s,3 H),1.71(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 507.0(M++1)。
實例243：化合物11738，2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、氮雜環丁烷(0.026g，0.281mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.088mL，0.511mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時，且減壓濃縮以移除溶劑。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(氮雜環丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷磺胺(0.045g，39.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ8.98(d,2 H,J=8.4Hz),7.54-7.52(m,2 H),7.44-7.23(m,6H),5.03(s,2 H),3.24-3.20(m,2 H),3.13(t,4 H,J=6.9Hz),2.77-2.73(m,2 H),2.00-1.93(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 449.2(M++1)。
實例244：化合物11739，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺
在室溫下，將噻唑-2-胺(0.500g，4.993mmol)、吡啶(0.603mL，7.490mmol)及甲烷磺醯氯(0.502mL，6.491mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺，0.390g，43.8%，黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺(0.300g，1.683mmol)及碳酸鉀(0.349g，2.525mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(4.240g，1.852mmol)及碘化鉀(0.140g，0.842mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至20%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.210g，38.2%)。
[步驟3] N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺
在90℃下，將4-((N-(噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯 (0.210g，0.643mmol)及單水合肼(0.313mL，6.434mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺，0.130g，61.9%，白色固體)。
[步驟4]化合物11739
在70℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺(0.130g，0.398mmol)、三乙胺(0.278mL，1.991mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.149mL，1.195mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(噻唑-2-基)甲烷磺胺(0.059g，38.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,2 H,J=8.4Hz),7.67(d,2 H,J=8.5Hz),7.51(d,1 H,J=3.6Hz),7.06(d,1 H,J=3.6Hz),7.05(s,0.3 H),6.92(s,0.5 H),6.79(s,0.3 H),5.28(s,2 H),3.11(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 387.2(M++1)。
實例245：化合物11740，N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲烷磺胺
在室溫下，將苯并[d]噻唑-2-胺(0.500g，3.329mmol)、吡啶(0.402mL，4.993mmol)及甲烷磺醯氯(o.335mL，4.328mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌5小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用1N鹽酸水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲烷磺胺，0.390g，51.3%，黃色固體)。
[步驟2]4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲烷磺胺(0.250g，1.095mmol)及碳酸鉀(0.227g，1.643mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.276g，1.205mmol)及碘化鉀(0.091g，0.548mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.190g，46.1%)。
[步驟3]N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在90℃下，將4-((N-(苯并[d]噻唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.190g，0.505mmol)及單水合肼(0.245mL，5.047mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺，0.090g，47.4%，黃色固體)。
[步驟4]化合物11740
在70℃下，將N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.090g，0.239mmol)、三乙胺(0.167mL，1.195mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.089mL，0.717mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(苯并[d]噻唑-2-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)甲烷磺胺(0.039g，37.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,2 H,J=6.8Hz),7.86-7.84(m,1 H),7.76(d,3 H,J=7.3Hz),7.48-7.46(m,1 H),7.44-7.32(m,1 H),7.04(s,0.2 H),6.92(s,0.4 H),6.79(s,0.2 H),5.45(s,2 H),3.14(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 437.2(M++1)。
實例246：化合物11741，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲 基)-N-(唑-2-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(唑-2-基)甲烷磺胺
在室溫下，將唑-2-胺(0.300g，3.568mmol)、甲烷磺醯氯(0.304mL，3.925mmol)及三乙胺(0.746mL，5.352mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-(唑-2-基)甲烷磺胺(0.150g，25.9%)。
[步驟2]4-((N-(唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(唑-2-基)甲烷磺胺(0.200g，1.233mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.339g，1.480mmol)、碳酸鉀(0.205g，1.480mmol)及碘化鉀(0.102g，0.617mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之4-((N-(唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106g，27.7%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(唑-2-基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(唑-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.106g，0.342mmol)及單水合肼(0.166mL，3.416mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(唑-2-基)甲烷磺胺(0.075g，70.8%)。
[步驟4]化合物11741
在80℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(唑-2-基)甲烷磺胺(0.075g，0.242mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.090mL，0.725mmol)及三乙胺(0.101mL，0.725mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(唑-2-基)甲烷磺胺(0.034g，38.0%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,2H,J=8.1Hz),7.74(s,1H),7.64(d,2H,J=8.0Hz),7.10(s,1H),7.23(t,1H,J=51.8Hz),5.13(s,2H),3.38(s,3H)；LRMS(ES)m/z 371.2(M++1)。
實例247：化合物11742，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺
在室溫下，將1-異丙基-1H-吲唑-6-胺(0.300g，1.712mmol)、甲烷磺醯氯(0.146mL，1.883mmol)及三乙胺(0.358mL，2.568mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈橙色固體狀之N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.407g，93.8%)。
[步驟2]4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.200g，0.790mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.217g，0.947mmol)、碳酸鉀(0.131g，0.947mmol)及碘化鉀(0.066g，0.395mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.251g，79.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.251g，0.625mmol)及單水合肼(0.304mL，6.252mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.242g，96.6%)。
[步驟4]化合物11741
在80℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.080g，0.199mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.598mmol)及三乙胺(0.083mL，0.598mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.075g，82.0%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.99(s,1H),7.73(d,1H,J=8.6Hz),7.62(s,1H),7.58(d,2H,J=8.2Hz),7.19(t,1H,J=51.7Hz),7.22(dd,1H,J=8.7,1.3Hz),4.93~4.87(m,1H),3.33(s,3H),1.50(d,6H,J=6.6Hz)；LRMS(ES)m/z 462.2(M++1)。
實例248：化合物11743，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺
在室溫下，將1-乙基-1H-吲唑-6-胺(0.350g，2.171mmol)、甲烷磺醯氯(0.185mL，2.388mmol)及三乙胺(0.454mL，3.257mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈粉紅色固體狀之N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.508g，97.7%)。
[步驟2]4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.200g，0.836mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.230g，1.003mmol)、碳酸鉀(0.139g，1.003mmol)及碘化鉀(0.069g，0.418mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈乳白色固體狀之4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.223g，68.9%)。
[步驟3]N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.223g，0.576mmol)及單水合肼(0.280mL，5.756mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.205g，91.8%)。
[步驟4]化合物11743
在80℃下，將N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及三乙胺(0.086mL，0.619mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)甲烷磺胺(0.054g，58.9%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,2H,J=8.3Hz),7.92(s,1H),7.74(d,1H,J=8.6Hz),7.63(s,1H),7.59(d,2H,J=8.2Hz),7.19(t,1H,J=51.7Hz),7.23(dd,1H,J=8.6,1.7Hz),5.10(s,2H),4.42(q,2H,J=7.2Hz),3.13(s,3H),1.41(t,3H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 448.2(M++1)。
實例249：化合物11744，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺
在室溫下，將2-異丙基苯并[d]噻唑-6-胺(0.250g，1.300mmol)、甲烷磺醯氯(0.111mL，1.430mmol)及三乙胺(0.272mL，1.950mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈橙色固體狀之N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.307g，87.2%)。
[步驟2]4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.300g，1.110mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.305g，1.332mmol)、碳酸鉀(0.184g，1.332mmol)及碘化鉀(0.092g，0.555mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈粉紅色固體狀之4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.415g，89.3%)。
[步驟3]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.415g，0.992mmol)及單水合肼(0.482mL，9.916mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈橙色固體狀之N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.307g，74.0%)。
[步驟4]化合物11744
在80℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.080g，0.191mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.071mL，0.573mmol)及三乙胺(0.080mL，0.573mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈乳白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(2-異丙基苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.057g，62.3%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(d,1H,J=1.8Hz),7.98(d,2H,J=8.3Hz),7.86(d,1H,J=8.7Hz),7.57~7.53(m,3H),7.19(t,1H,J=51.7Hz),5.07(s,2H),3.43~3.36(m,1H),3.12(s,3H),1.43(d,6H,J=6.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.3(M++1)。
實例250：化合物11745,N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將5-胺基-1,3-二甲基-1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮(0.350g，1.975mmol)、甲烷磺醯氯(0.168mL，2.173mmol)及三乙胺(0.413mL，2.963mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈粉紅色固體狀之N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(0.432g，85.6%)。
[步驟2]4-((N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(0.200g，0.783mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.215g，0.940mmol)、碳酸鉀(0.130g，0.940mmol)及碘化鉀(0.065g，0.392mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色 固體狀之4-((N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.291g，92.1%)。
[步驟3]N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.291g，0.721mmol)及單水合肼(0.351mL，7.213mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈黃色固體狀之N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.188g，64.5%)。
[步驟4]化合物11745
在80℃下，將N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.080g，0.198mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.074mL，0.595mmol)及三乙胺(0.083mL，0.595mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2- 基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-2-側氧基-2,3-二氫-1H-苯并[d]咪唑-5-基)甲烷磺胺(0.083g，90.6%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,2H,J=8.4Hz),7.55(d,2H,J=8.4Hz),7.20(t,1H,J=51.7Hz),7.19~7.15(m,2H),7.06(d,1H,J=8.3Hz),5.01(s,2H),3.35(s,3H),3.33(s,3H),3.10(s,3H)；LRMS(ES)m/z 464.2(M++1)。
實例251：化合物11746，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將1,3-二甲基-1H-吲唑-5-胺(0.250g，1.551mmol)、甲烷磺醯氯(0.132mL，1.706mmol)及三乙胺(0.324mL，2.326mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Sio2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲烷磺胺(0.220g，59.3%)。
[步驟2]4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲烷磺胺(0.250g，1.045mmol)、4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(0.287g，1.254mmol)、碳酸鉀(0.173g，1.254mmol)及碘化鉀(0.087g，0.522mmol)於N,N-二甲基 甲醯胺(3mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.341g，84.2%)。
[步驟3]N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺
在80℃下，將4-((N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.341g，0.880mmol)及單水合肼(0.428mL，8.801mmol)於乙醇(3mL)中之溶液攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用碳酸氫鈉(5mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.280g，82.0%)。
[步驟4]化合物11746
在80℃下，將N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)甲烷磺胺(0.080g，0.206mmol)、2,2-二氟乙酸酐(0.077mL，0.619mmol)及三乙胺(0.086mL，0.619mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液攪拌0.5小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。 對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(1,3-二甲基-1H-吲唑-5-基)甲烷磺胺(0.078g，84.5%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.97(d,2H,J=8.2Hz),7.75(s,1H),7.54(d,2H,J=8.2Hz),7.42~7.37(m,2H),7.19(t,1H,J=51.7Hz),5.04(s,2H),3.93(s,3H),3.10(s,3H),2.48(s,3H)；LRMS(ES)m/z 448.3(M++1)。
實例252：化合物11747，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲烷磺胺
在室溫下，將2,3-二氫-1H-茚-5-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.320mL，4.129mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將1M鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至80%)，得到呈黃色固體狀之N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲烷磺胺(0.660g，83.2%)。
[步驟2]化合物11747
在室溫下，將N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲烷磺胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.320g， 1.041mmol)、碳酸鉀(0.262g，1.893mmol)及碘化鉀(0.047g，0.284mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中且接著在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-5-基)甲烷磺胺(0.240g，58.0%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87-7.84(m,1H),7.73-7.66(m,2H),7.17-7.15(m,2H),7.05-7.02(m,1H),7.03(s,0.25H),6.89(s,0.5H),6.76(s,0.25H),4.98(s,2H),2.99(s,3H),2.88-2.83(m,4H),2.11-1.02(m,2H)；LRMS(ES)m/z 438.1(M++1)。
實例253：化合物11748，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺 [步驟1](R)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺
在室溫下，將(R)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與甲烷磺醯氯(0.320mL，4.129mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將1M鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.407g，51.3%)。
[步驟2]化合物11748
在室溫下，將(R)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.320g，1.041mmol)、碳酸鉀(0.262g，1.893mmol)及碘化鉀(0.047g，0.284mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中且接著在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.017g，4.1%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.57(dd,1H,J=10.2,1.6Hz),7.21-7.14(m,3H),7.07-7.04(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.62-5.58(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.3(M++1)。
實例254：化合物11749，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺 [步驟1](S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺
在室溫下，將(S)-2,3-二氫-1H-茚-1-胺(0.500g，3.754mmol)及吡啶(0.605mL，7.508mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液與甲烷磺醯氯 (0.320mL，4.129mmol)混合。在相同溫度下攪拌反應混合物18小時。接著，將1M鹽酸水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.542g，68.3%)。
[步驟2]化合物11749
在室溫下，將(S)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.200g，0.947mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.320g，1.041mmol)、碳酸鉀(0.262g，1.893mmol)及碘化鉀(0.047g，0.284mmol)混合於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中且接著在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲烷磺胺(0.011g，2.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83-7.81(m,1H),7.72-7.68(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.21-7.18(m,2H),7.16-7.15(m,1H),7.07-7.04(m,1H),7.03(s,0.25H),6.90(s,0.5H),6.77(s,0.25H),5.62-5.59(m,1H),4.43-4.29(m,2H),3.05(s,3H),2.98-2.81(m,2H),2.54-2.45(m,1H),2.06-1.97(m,1H)；LRMS(ES)m/z 438.2(M++1)。
實例255：化合物11750，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲烷磺胺 [步驟1]2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯
在室溫下，將2-胺基-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(0.500g，1.958mmol)、4-甲醯基苯甲酸甲酯(0.354g，2.154mmol)及乙酸(0.135mL，2.350mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.830g，3.916mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(0.350g，44.3%)。
[步驟2]2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯
在50℃下，將2-((4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(0.170g，0.421mmol)、TEA(0.056g，0.548mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.005g，0.042mmol)及甲烷磺醯氯(0.039mL，0.506mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌12小 時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(0.110g，54.2%)。
[步驟3]4-((N-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將2-(N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)甲基磺醯胺基)-6,7-二氫噻唑并[5,4-c]吡啶-5(4H)-甲酸第三丁酯(0.110g，0.228mmol)及氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，0.114mL，0.457mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液攪拌5小時，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(4-((N-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽，0.089g，93.2%，白色固體)。
[步驟4]4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-((N-(4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.089g，0.213mmol)、三聚甲醛(0.013g，0.426mmol)及乙酸(0.015mL，0.256mmol)於(10mL)中之溶液攪拌30分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.090g，0.426 mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物12小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈黃色固體狀之4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.073g，86.7%)。
[步驟5]N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲烷磺胺
在90℃下，將4-((N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲基磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.035g，0.088mmol)及單水合肼(0.043mL，0.885mmol)於乙醇(10mL)中之溶液攪拌12小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲烷磺胺，0.021g，60.0%，白色固體)。
[步驟6]化合物11750
在70℃下，將N-(4-(肼羰基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲烷磺胺(0.038g，0.096mmol)、TEA(0.049g，0.480mmol)及2,2-二氟乙酸酐(0.050g，0.288mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液攪拌12小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化銨水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至40%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(5-甲基-4,5,6,7-四氫噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)甲烷磺胺(0.010g，22.8%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,2 H,J=6.7Hz),7.63(d,2 H,J=8.5Hz),7.05(s,0.2 H),6.92(s,0.5 H),6.80(s,0.3 H),5.19(s,2 H),3.54(s,2 H),3.09(s,3 H),2.84-2.78(m,4 H),2.49(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 456.3(M++1)。
實例256：化合物11751，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(嗎啉-4-基)-2-(哌嗪-1-基)乙-1-酮(0.109g，0.511mmol)及N-,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.015g，9.7%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.46(d,2 H,J=8.3Hz),7.36-7.28(m,5 H),6.92(t,1 H,J=51.7Hz),5.00(s,2 H), 3.77-3.66(m,6 H),3.69-3.59(m,2 H),3.58-3.51(m,4 H),3.36-3.31(m,2 H),3.11-3.06(m,2 H),2.87-2.82(m,6H))；LRMS(ES)m/z 605.2(M++1)。
實例257：化合物11752，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、高嗎啉鹽酸鹽(0.070g，0.511mmol)及N-,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.017g，13.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.47(d,2 H,J=8.4Hz),7.38-7.27(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.99(s,2 H),3.84-3.71(m,4 H),3.40-3.31(m,2 H),3.17-3.09(m,2 H),2.86-2.75(m,4 H),2.00-1.97(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 493.1(M++1)。
實例258：化合物11753，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.064g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.089g，72.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 7.98-7.97(m,2 H),7.45(d,2 H,J=8.5Hz),7.34-7.23(m,5H),6.90(t,1 H,J=51.7Hz),5.23(m,1H),4.99(s,2 H),3.32-3.30(m,2 H),3.07-2.95(m,4 H),2.70-2.63(m,1 H),2.42-2.41(m,1 H),2.23-2.18(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
實例259：化合物11754，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺 [步驟1]化合物11754
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(+)-3-(二甲基胺基)吡咯啶二鹽酸鹽(0.096g，0.511mmol)及N-，N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層 析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.082g，63.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2 H,J=8.5Hz),7.44(d,2 H,J=8.5Hz),7.33-7.24(m,5 H),6.90(t,1 H,J=51.7Hz),4.96(s,2 H),3.28(t,2 H,J=7.5Hz),3.05-2.98(m,2 H),2.97-2.90(m,2 H),2.78-2.59(m,2 H),2.47(m,1 H),2.27(s,6 H),2.06-1.98(m,1 H),1.79(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 506.4(M++1)。
實例260：化合物11755，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(-)-3-二甲基胺基吡咯啶二鹽酸鹽(0.096g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.120g，92.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.07-7.01(m,2 H),7.46-7.44(m,2 H),7.34-7.26(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.28(t,2 H,J=7.4Hz),3.05-3.00(m,2 H),2.98-2.84(m,1 H),2.84-2.79(m,1 H),2.74-2.68(m,1 H),2.65-2.59(m,1 H),2.55-2.50(m, 1H),2.29(s,6 H),2.08-1.99(m,1 H),1.85-1.77(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
實例261：化合物11756，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(異吲哚啉-2-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、異吲哚啉(0.061g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(異吲哚啉-2-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.032g，24.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.02(d,2 H,J=8.5Hz),7.46(d,2 H,J=8.5Hz),7.35-7.24(m,5H),),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),5.01(s,2 H),4.11(s,4 H),3.51-3.46(dd,1 H,J=9.1,5.7Hz),3.37-3.32(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 511.3(M++1)。
實例262：化合物11757，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-乙基哌嗪(0.061g，0.511 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.032g，24.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.46(d,2 H,J=8.5Hz),7.35-7.28(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.30-3.28(m,2 H),2.98-2.96(m,2 H),2.66-2.57(m,10 H),1.19(t,3 H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
實例263：化合物11758，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-甲氧基乙基)哌嗪(0.074g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，29.2%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.01-8.00(m,2 H),7.45(d,2 H,J =8.5Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.96(s,2 H),3.55(t,3 H,J=5.5Hz),3.36(s,3 H),3.29-3.27(m,2 H),2.94-2.93(m,2 H),2.65-2.60(m,10 H)；LRMS(ES)m/z 536.4(M++1)。
實例264：化合物11759，2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙醯基高哌嗪(0.073g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-乙醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.032g，23.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.04-8.00(m,2 H),7.45(d,2 H,J=8.3Hz),7.36-7.27(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.96(s,2 H),3.68-3.66(m,1 H),3.64-3.59(m,1 H),3.56-3.51(m,2 H),3.36-3.33(m,1 H),3.32-3.27(m,1 H),3.13-3.07(m,2 H),2.79-2.66(m,4 H),2.11-2.09(m,3 H),1.97(m,1 H),1.88-1.87(m,1H)；LRMS(ES)m/z 534.3(M++1)。
實例265：化合物11760，2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯甲基高哌嗪(0.097g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-苯甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.032g，21.5%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.03-7.98(m,2 H),7.47-7.44(m,2 H),7.38-7.28(m,10 H),),6.92(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.82(s,2 H),3.30-3.28(m,2 H),3.13-3.11(m,2 H),2.85-2.80(m,8H),1.96(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
實例266：化合物11761，2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(環丙基羰基)哌嗪(0.079g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾 燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙烷羰基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.034g，24.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.03-8.02(m,2 H),7.47-7.45(m,2 H),7.36-7.30(m,2 H),7.33-7.275(m,3 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.98(s,2 H),3.77(m,2 H),3.73-3.71(m,2 H),3.40-3.35(t,2 H,J=7.2Hz),3.01-2.99(m,2 H),2.63-2.55(m,4 H),1.75-1.71(tt,1 H,J=8.0,4.7Hz),1.01-0.99(m,2 H),0.81(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 546.0(M++1)。
實例267：化合物11762，2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-苯甲基哌啶(0.090g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-苯甲基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.042g，29.0%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.06-8.02(m,2 H),7.46(d,2 H,J=8.5Hz),7.36-7.14(m,10H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H), 3.30-3.28(m,2 H),2.90-2.88(m,4 H),2.58-2.57(m,2 H),2.04-2.01(m,2 H),1.71-1.69(m,2 H),1.57-1.56(m,1H),1.34-1.32(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 567.0(M++1)。
實例268：化合物11763，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-(N-嗎啉基)哌啶(0.087g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.110g，76.7%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.01-8.00(m,2 H),7.45(d,2 H,J=8.5Hz),7.34-7.26(m,5H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.96(d,2 H),3.75(t,4 H,J=4.6Hz),3.29-3.27(m,2 H),2.97-2.95(dt,2 H,J=11.3,3.4Hz),2.90-2.88(m,2 H),2.58(t,4 H,J=4.7Hz),2.23-2.22(m,1H),2.10-2.07(td,1 H,J=11.8,2.3Hz),1.90-1.86(dt,1 H,J=12.8,3.0Hz),1.61-1.55(td,1 H,J=12.1,3.7Hz)；LRMS(ES)m/z 562.1(M++1)。
實例269：化合物11764，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶(0.085g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.115g，80.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.02-8.00(m,2 H),7.46-7.45(m,2 H),7.34-7.27(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.33-3.31(m,2 H),2.96-2.93(m,5 H),2.38(s,3 H),2.29-2.27(m,2 H),2.15-2.13(m,2 H),1.98-1.93(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 559.3(M++1)。
實例270：化合物11765，2-(苯甲基(乙基)胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、N-乙基苯甲基胺(0.069g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後 用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(苯甲基(乙基)胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.018g，13.4%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.04-7.93(m,2 H),7.45-7.24(m,10H),7.34-7.21(m,2 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.82(s,2 H),3.64(s,2 H),3.26(m,2 H),3.05-3.02(m,2 H),2.64-2.59(m,2 H),1.13(t,3 H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 527.4(M++1)。
實例271：化合物11766，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-苯基哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.021g，14.8%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.05-7.97(m,2 H),7.49-7.41(m,2 H),7.38-7.28(m,8 H),7.00-6.88(m,2 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),5.01(s,2 H),3.47(m,2 H),3.32-3.25(m,4 H),3.09-3.05(m,2 H),2.91-2.80(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 555.1(M++1)。
實例272：化合物11767，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.025g，17.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.16(m,1 H),8.04-7.97(m,2 H),7.51(m,1 H),7.49-7.38(m,2 H),7.41-7.25(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),6.70-6.68(m,2 H),5.01(s,2 H),3.67(t,4 H,J=5.0Hz),3.44(t,2 H,J=7.4Hz),3.04(dd,2 H,J=8.8,6.1Hz),2.27-2.67(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
實例273：化合物11768，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N- 苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-吡啶基)哌嗪(0.083g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(吡啶-4-基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.023g，16.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30-8.26(m,2 H),8.04-8.02(m,2 H),7.47-7.45(m,2 H),7.38-7.28(m,5 H),6.92(t,1 H,J=51.7Hz),6.78-6.73(m,2 H),4.98(s,2 H),3.46(t,4 H,J=5.1Hz),3.35-3.31(m,2 H),2.99-2.96(m,2 H),2.71-2.63(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 555.2(M++1)。
實例274：化合物11769，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(4-氟苯基)哌嗪二鹽酸鹽(0.129g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基)-N-苯基乙 烷-1-磺胺(0.110g，75.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ8.02-7.97(m,2 H),7.46-7.42(m,2 H),7.36-7.23(m,5 H),6.98-6.93(m,2 H),6.91-6.85(m,3 H),5.00(s,2 H),3.36-3.34(m,2 H),3.16-3.15(m,4 H),3.01-2.99(m,2 H),2.69-2.68(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 572.1(M++1)。
實例275：化合物11770，2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(3,4-二氯苯基)哌嗪(0.118g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(3,4-二氯苯基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.087g，54.8%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.02-7.98(m,2 H),7.47-7.43(m,2 H),7.36-7.25(m,6H),6.99(s,1 H),6.92(t,1 H,J=51.7Hz),6.75-6.74(dd,2 H,J=8.9,2.9Hz),4.99(s,2 H),3.39-3.37(t,2 H,J=7.3Hz),3.23-3.22(t,4 H,J=5.0Hz),3.02-3.00(m,2 H),2.69-2.65(t,2 H,J=4.8Hz)；LRMS(ES)m/z 622.3(M++1)。
實例276：化合物11771，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-苯基乙基)哌嗪(0.097g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-苯乙基哌嗪-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.100g，67.3%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.01-7.98(m,2 H),7.47-7.43(d,2 H,J=8.4Hz),7.37-7.21(m,10 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.98(s,2 H),3.32-3.30(m,2 H),2.97-2.95(m,2 H),2.86-2.83(m,2 H),2.67-2.61(m,10H)；LRMS(ES)m/z 582.4(M++1)。
實例277：化合物11772，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1-(2-吡啶-4-基-乙基)哌嗪(0.098g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g 濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(4-(2-(吡啶-4-基)乙基)哌嗪-1-基)乙烷-1-磺胺(0.110g，73.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.49-8.45(m,2 H),8.01-7.99(m,2 H),7.44(d,2 H,J=8.4Hz),7.33-7.26(m,5 H),7.15-7.14(m,2 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.96(s,2 H),3.30-3.28(m,2 H),2.94-2.92(m,2 H),2.83-2.81(dd,2 H,J=9.5,6.4Hz),2.67-2.58(m,10 H)；LRMS(ES)m/z 583.1(M++1)。
實例278：化合物11773,2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、反-1-桂皮基哌嗪(0.103g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-桂皮基哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.120g，79.1%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.02-7.97(m,2 H),7.47-7.42(m,2 H),7.40-7.36(m,2 H),7.33-7.30(s,3 H),7.36-7.21(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),6.57-6.52(dd,1 H,J=15.9,1.5Hz),6.31-6.24(dt,1 H,J=15.9,6.8Hz),4.97(s,2 H),3.31-3.29(m,2 H),3.20 -3.19(dd,2 H,J=6.9,1.4Hz),2.95-2.93(m,2 H),2.58(m,8 H)；LRMS(ES)m/z 594.2(M++1)。
實例279：化合物11774，N-(苯并[d]唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(苯并[d]唑-6-基)甲烷磺胺
在室溫下，將苯并[d]唑-6-胺(0.500g，3.727mmol)、甲烷磺醯氯(0.317mL，4.100mmol)及三乙胺(0.779mL，5.591mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫色固體狀之N-(苯并[d]唑-6-基)甲烷磺胺(0.351g，44.4%)。
[步驟2]化合物11774
在室溫下，將N-(苯并[d]唑-6-基)甲烷磺胺(0.030g，0.141mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.052g，0.170mmol)、碳酸鉀(0.039g，0.283mmol)及碘化鉀(0.012g，0.071mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-(苯并[d]唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟 苯甲基)甲烷磺胺(0.040g，64.5%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(s,1H),7.86~7.69(m,5H),7.51(dd,1H,J=8.5,1.9Hz),7.21(t,1H,J=51.6Hz),5.14(s,2H),3.13(s,3H)；LRMS(ES)m/z 439.2(M++1)。
實例280：化合物11775，N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺
在室溫下，將苯并[d]噻唑-6-胺(0.500g，3.329mmol)、甲烷磺醯氯(0.283mL，3.662mmol)及三乙胺(0.696mL，4.993mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈紫羅蘭色固體狀之N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.320g，42.1%)。
[步驟2]化合物11775
在室溫下，將N-(苯并[d]噻唑-6-基)甲烷磺胺(0.020g，0.088mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.032g，0.105mmol)、碳酸鉀(0.024g，0.175mmol)及碘化鉀(0.007g，0.044mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進 行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-(苯并[d]噻唑-6-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)甲烷磺胺(0.021g，52.7%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.27(s,1H),8.18(d,1H,J=1.9Hz),8.04(d,1H,J=8.7Hz),7.84(dd,1H,J=8.0,1.1Hz),7.74~7.70(m,2H),7.63(dd,1H,J=8.7,2.0Hz),7.20(t,1H,J=51.6Hz),5.16(s,2H),3.14(s,3H)；LRMS(ES)m/z 445.2(M++1)。
實例281：化合物11776，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷磺胺 [步驟1]N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷磺胺
在室溫下，將1,3,4-噻二唑-2-胺(0.300g，2.966mmol)、甲烷磺醯氯(0.253mL，3.263mmol)及三乙胺(0.620mL，4.450mmol)於二氯甲烷(3mL)中之溶液攪拌3小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈白色固體狀之N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷磺胺(0.382g，71.8%)。
[步驟2]化合物11776
在室溫下，將N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷磺胺(0.030g，0.167mmol)、2-(4-(溴甲基)-3-氟苯基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(0.062g，0.201mmol)、碳酸鉀(0.046g，0.335mmol)及碘化鉀(0.014g，0.084 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，4g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至50%)，得到呈黃色油狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)-2-氟苯甲基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)甲烷磺胺(0.027g，39.3%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.64(s,1H),8.00~7.99(m,2H),7.62~7.57(m,1H),7.24(t,1H,J=51.7Hz),5.55(s,2H),3.02(s,3H)；LRMS(ES)m/z 406.1(M++1)。
實例282：化合物11777，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.620g，2.927mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.760g，1.463mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.752g，4.390mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.510mL，2.927mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第 三丁酯(0.795g，85.1%)。
[步驟2]1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.795g，1.246mmol)於1,4-二烷(6mL)中之溶液與氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，3.115mL，12.458mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.752g，98.8%)。
[步驟3]化合物11777
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.035g，0.164mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)、乙醛(0.023mL，0.409mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至 10%)，得到呈米色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-乙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.021g，45.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1 H,J=2.0Hz),7.54(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.44(m,1 H),7.41(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(m,1 H),5.11(s,2 H),3.65-3.55(m,2 H),3.34(m,1 H),3.09(s,2 H),2.97(q,1 H,J=6.6Hz),2.82(d,2 H,J=11.0Hz),2.70-2.61(m,2 H),2.07(d,2 H,J=12.2Hz),1.91-1.81(m,2 H),1.74-1.61(m,2 H),0.97-0.90(t,3 H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 566.1(M++1)。
實例283：化合物11778，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.035g，0.164mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)、丙酮(0.030mL，0.409mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.026g，54.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1 H,J=2.0Hz),7.53(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.44(ddd,1 H,J=8.0,2.2,1.2Hz),7.41(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(ddd,1 H,J=8.0,2.1,1.2Hz),5.11(s,2 H),3.43(s,2 H),3.10(m,1 H),2.93-2.73(m,5 H),2.34(m,1 H),2.11-2.03(m,2 H),1.89-1.78(m,2 H),1.67(qd,2 H,J=11.9,3.7Hz),0.86(d,6 H,J=6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 580.1(M++1)。
實例284：化合物11779，1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用乙醯氯(0.017mL，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺(0.030g，63.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1 H,J=2.1Hz),7.53(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.45(ddd,1 H,J=8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.28(ddd,1 H,J=8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2 H),4.09(m, 1 H),3.91(m,1 H),3.82(m,1 H),3.62(dd,1 H,J=9.9,5.1Hz),3.37(m,1 H),3.09(m,1 H),2.89(t,2 H,J=12.8Hz),2.09(d,2 H,J=11.9Hz),1.96-1.83(m,2 H),1.79-1.66(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 580.3(M++1)。
實例285：化合物11780，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用丙醯氯(0.021mL，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.029g，59.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1 H,J=2.0Hz),7.53(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.45(ddd,1 H,J=8.1,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(ddd,1 H,J=8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2 H),4.07(t,1 H,J=9.7Hz),3.90(m,1 H),3.81(m,1 H),3.62(dd,1 H,J=9.8,5.1Hz),3.37(m,1 H),3.09(m,1 H),2.94-2.83(m,2 H),2.13-2.01(m,4 H),1.88(q,2 H,J=10.9Hz),1.70(q,2 H,J=12.1Hz),0.95(t, 3 H,J=7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 594.3(M++1)。
實例286：化合物11781，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.373g，1.760mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.490g，0.880mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.452g，2.640mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.460mL，2.640mmol)於二氯甲烷(15mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.386g，68.6%)。
[步驟2]1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽
在室溫下，將3-(4-(N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯(0.386g，0.604mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液與氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，2.265mL，9.059mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.372g，95.0%)。
[步驟3]化合物11781
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.033g，0.154mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.050g，0.077mmol)、丙酮(0.028mL，0.386mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.020g，44.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(d,1 H,J=2.3Hz),8.42(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.73-7.63(m,2.25 H),7.57(s,0.5 H),7.51(m,1 H),7.44(s,0.25 H),7.38(m,1 H),7.32(m,1 H),5.21(s,2 H),4.10-4.02(m,2 H),3.85(m,1 H),3.61(m,1 H),3.45-3.42(m,2 H), 3.16(m,1 H),3.02(m,1 H),2.84(m,1 H),2.18-2.12(m,2 H),2.00-1.89(m,2 H),1.72(m,2 H),1.19-1.08(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 581.1(M++1)。
實例287：化合物11782，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用丙醯氯(0.020mL，0.231mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.050g，0.077mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-丙醯基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.027g，58.8%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(dd,1 H,J=2.3,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25 H),7.64(t,1 H,J=2.0Hz),7.56(s,0.5 H),7.51(ddd,1 H,J=8.0,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.31(ddd,1 H,J=8.1,2,0,1.1Hz),5.21(s,2 H),4.07(t,1 H,J=7.9Hz),3.91(m,1 H),3.81(m,1 H),3.63(m,1 H),3.40(m,1 H),3.09(m,1 H),2.88(t,2 H,J=12.9Hz),2.11(d,2 H,J=12.0Hz),2.07-1.99(m,2 H),1.95-1.83(m,2 H),1.69(q,2 H,J=12.1Hz),0.95(t,3 H,J=7.5Hz)；LRMS(ES)m/z 595.1(M++1)。
實例288：化合物11783，N-(3-氯苯基)-1-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用環丙烷羰基氯(0.026g，0.246mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.057mL，0.327mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之N-(3-氯苯基)-1-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺(0.039g，78.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1 H,J=2.0Hz),7.53(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.45(ddd,1 H,J=8.0,2.1,1.2Hz),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(ddd,1 H,J=8.0,2.0,1.1Hz),5.12(s,2 H),4.24(t,1 H,J=7.9Hz),4.03(m,1 H),3.83(dd,1 H,J=9.8,7.2Hz),3.65(dd,1 H,J=9.8,5.1Hz),3.38(m,1 H),3.14(p,1 H,J=6.3Hz),2.90(s,2 H),2.09(d,2 H,J=11.9Hz),1.94-1.85(m,2 H),1.72(m,2 H),1.50(m,1 H),0.71-0.65(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 606.1(M++1)。
實例289：化合物11784，N-(3-氯苯基)-1-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4- 磺胺
在室溫下，用環丙烷羰基氯(0.024g，0.231mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.054mL，0.308mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.050g，0.077mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-1-(1-(環丙烷羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺(0.017g，36.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(dd,1 H,J=2.3,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.72-7.67(m,1.25 H),7.65(t,1 H,J=2.0Hz),7.56(s,0.5 H),7.51(ddd,1 H,J=8.1,2.2,1.2Hz),7.44(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.31(ddd,1 H,J=8.0,2.0,1.1Hz),5.22(s,2 H),4.24(t,1 H,J=7.9Hz),4.03(dd,1 H,J=8.6,4.9Hz),3.84(m,1 H),3.65(dd,1 H,J=9.7,5.1Hz),3.41(m,1 H),3.14(m,1 H),2.90(s,2 H),2.13(d,2 H,J=12.2Hz),1.90(m,2 H),1.72-1.68(m,2 H),1.50(m,1 H),0.71-0.66(m,4 H)；LRMS(ES)m/z 607.1(M++1)。
實例290：化合物11785，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.035g，0.164mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.082mmol)、三聚甲醛(0.012g，0.409mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.043mL，0.246mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.016g，35.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.58-7.48(m,3.5 H),7.44(m,1 H),7.41(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=7.9Hz),7.29(m,1 H),5.11(s,2 H),3.49-3.44(m,2 H),3.21(m,1 H),2.90-2.74(m,4 H),2.31-2.15(m,4 H),2.06(d,2 H,J=12.3Hz),1.83(t,2 H,J=11.6Hz),1.73-1.63(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 552.3(M++1)。
實例291：化合物11786，N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺 [步驟1]6-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-甲醯基菸鹼酸甲酯(1.000g，6.055mmol)及3-氯-4-氟苯胺(0.970g，6.661mmol)於四氫呋喃(50mL)中之混合物攪拌30分鐘，且用三乙醯氧基硼氫化鈉(1.925g，9.083mmol)處理。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈褐色固體狀之6-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，28.6%)。
[步驟2]6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((3-氯-4-氟苯基)胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，1.731mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液與2-氯乙烷-1-磺醯氯(0.310g，1.904mmol)及三乙胺(0.289mL，2.077mmol)混合，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈褐色固體狀之6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.247g，37.1%)。
[步驟3]6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙胺(0.268mL，1.926mmol)處理6-((N-(3-氯-4-氟苯基)乙烯基磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.247g，0.642mmol)及4-氟哌啶鹽酸鹽(0.179g，1.284mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈淺黃色固體狀之6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，79.8%)。
[步驟4]N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙基)磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.250g，0.512mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(0.498mL，10.247mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺胺(0.230g，92.0%)。
[步驟5]化合物11786
在50℃下，將N-(3-氯-4-氟苯基)-2-(4-氟哌啶-1-基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)乙烷-1-磺胺(0.230g，0.471mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.176mL，1.414mmol)及三乙胺(0.263mL，1.885mmol)混合。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=60%至90%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(3-氯-4-氟苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-2-(4-氟哌啶-1-基)乙烷-1-磺胺(0.146g，56.5%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.11(s,1 H),8.41(d,1 H,J=8.3Hz),7.83(d,1 H,J=5.4Hz),7.74(d,1 H,J=8.3Hz),7.70(s,0.25 H),7.57(s,0.5 H),7.53(s,1 H),7.43(d,1 H,J=8.2Hz),7.40(s,0.25 H),5.15(s,2 H),4.70(d,1 H,J=49.1Hz),3.54(t,2 H,J=7.2Hz),2.80-2.73(m,2 H),2.59(s,2 H),2.38(s,2 H),1.94-1.80(m,2 H),1.80-1.66(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 548.2(M++1)。
實例292：化合物11790，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(1.000g，2.043mmol)於四氫呋喃(7mL)/乙醇(7mL)中之溶液與單水合肼(2.978mL，61.276mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。殘餘物用水(50mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用水洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.899g，89.9%)。
[步驟2]4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.685mL，5.509mmol)處理4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.899g，1.836mmol)及三乙胺(1.024mL，7.345mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；乙酸乙酯/己烷=20%至50%)，得到呈白色固體狀之4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.882g，87.4%)。
[步驟3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.882g，1.605mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，6.018mL，24.072mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.760g，90.7%)。
[步驟4]化合物11790
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.041g，0.191mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)、1-甲氧基丙-2-酮(0.042g，0.479mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.050mL，0.287mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌6小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到呈淺黃色油狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲氧基丙-2-基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.009g，18.0%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.08(d,1 H,J=2.2Hz),8.41 (dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.74-7.67(m,1.25 H),7.56(s,0.5 H),7.50(d,2 H,J=7.5Hz),7.43(s,0.25 H),7.39-7.30(m,2 H),7.24(t,1 H,J=7.3Hz),5.17(s,2 H),3.39(m,1 H),3.27-3.18(m,5 H),2.93-2.85(m,2 H),2.77(p,1 H,J=6.4Hz),2.36-2.23(m,2 H),2.07(d,2 H,J=12.0Hz),1.71-1.58(m,2 H),0.93(d,3 H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 522.4(M++1)。
實例293：化合物11791，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.073g，0.345mmol)處理N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.090g，0.172mmol)、3-羥基環丁-1-酮(0.044g，0.517mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.090mL，0.517mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺橙色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-羥基環丁基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.039g，43.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(dd,1 H,J=8.2,2.3Hz),7.72-7.68(m,1.25 H),7.56(s,0.5 H),7.49(d,2 H,J=7.5Hz),7.43(s,0.25 H),7.38-7.31(m,2 H),7.25(t,1 H,J=7.3Hz),5.17(s,2 H),4.93(m,1 H),4.18(m,0.5 H),3.78(m,0.5 H),3.00-2.80(m,2 H),2.34(m,1 H),2.15-2.03(m,4 H),2.00(m,1 H),1.90-1.54(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 520.4(M++1)。
實例294：化合物11792，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.076g，0.361mmol)處理N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.090g，0.180mmol)、3-羥基環丁-1-酮(0.047g，0.541mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.063mL，0.361mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈淺黃色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.031g，32.3%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.98(d,2 H,J=6.6Hz),7.66(s,0.25 H),7.53(s,0.5 H),7.50(d,2 H,J=8.3Hz),7.40(s,0.25 H),7.27-7.16(m,3 H),7.04(m,1 H),5.05(s,2 H),4.93(m,1 H),4.14(m,0.5 H),3.75(m,0.5 H),3.19(m,1 H),2.93(m,1 H),2.91-2.78(m,2 H),2.33(m,1 H),2.25(s,3 H),2.13-2.02(m,3 H),1.86(m,1 H),1.77-1.53(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 533.4(M++1)。
實例295：化合物11793，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.041g，0.193mmol)處理N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺鹽酸鹽(0.050g，0.096mmol)、3-羥基環丁-1-酮(0.025g，0.289mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.034mL，0.193mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈橙色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶-4-磺胺(0.021g，39.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.04-7.95(m,2 H),7.65(s,0.25 H),7.56-7.42(m,3.5 H),7.41-7.38(m,1.25 H),7.37-7.27(m,2 H),5.11(s,2 H),4.93(m,1 H),4.20(m,1 H),3.03-2.88(m,2 H),2.34(m,1 H),2.16-2.05(m,4 H),2.04-1.97(m,2 H),1.92-1.85(m,2 H),1.79-1.58(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 553.2(M++1)。
實例296：化合物11794，1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-((N-苯基哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯鹽酸鹽(0.202g，0.474mmol)及環丁酮(0.053mL，0.711mmol)於二氯甲烷 (20mL)中之溶液攪拌10分鐘，且將其與三乙醯氧基硼氫化鈉(0.302g，1.423mmol)混合。在相同溫度下再攪拌反應混合物18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=0%至30%)，得到呈白色固體狀之6-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，47.5%)。
[步驟2]1-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((1-環丁基-N-苯基哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.100g，0.225mmol)及單水合肼(0.329mL，6.763mmol)混合於乙醇(8mL)中，在80℃下攪拌18小時，將其冷卻至室溫以終止反應，且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(1-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺，0.078g，78.0%，白色固體)。
[步驟3]化合物11794
在室溫下，將1-環丁基-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.058g，0.131mmol)及三乙胺(0.091mL，0.654mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液與2,2-二氟乙酸酐(0.049mL，0.392mmol)混合，在80℃下攪拌1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將 水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至15%)，得到呈白色固體狀之1-環丁基-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基哌啶-4-磺胺(0.032g，48.6%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.17(s,1H),8.34(dd,1H,J=8.2,2.2Hz),7.70-7.65(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.34-7.30(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.04(s,0.25H),6.91(s,0.5H),6.78(s,0.25H),5.16(s,2H),3.18-2.74(m,4H),2.47-1.23(m,13H)；LRMS(ES)m/z504.1(M++1)。
實例297：化合物11795，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-(+)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(0.064g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.015g，12.2%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(d,2 H,J=8.3Hz),7.47(d,2 H,J=8.3Hz),7.36-7.26(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),5.32- 5.19(s,1 H),5.01(s,2 H),3.42-3.41(s,2 H),3.18-3.11(m,2 H),3.08-2.97(m,3 H),2.68(m,1 H),2.31-2.15(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 481.3(M++1)。
實例298：化合物11796，2-(二苯甲基胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、二苯甲基胺(0.101g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(二苯甲基胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.054g，35.9%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.98(m,2 H),7.41-7.24(m,15H),6.95(m,2 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.71(s,2 H),3.66(m,4 H),3.23(m,2 H),3.06(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 590.1(M++1)。
實例299：化合物11797，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(二甲基胺基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、二甲胺(2.00M之THF溶液， 0.255mL，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(二甲基胺基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.052g，46.6%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.03-8.02(m,2 H),7.47-7.46(m,2 H),7.44-7.13(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.40-3.35(m,2 H),3.04-2.90(m,2 H),2.39(s,6H)；LRMS(ES)m/z 437.3(M++1)。
實例300：化合物11798，2-(二乙基胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、二乙胺(0.056g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(二乙基胺基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.064g，53.9%)。
1 H NMR(700MHz,CDCl3)δ 8.03-8.02(m,2 H),7.47-7.43(m,2 H),7.35-7.26(m,5H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.99(s,2 H),3.36 -3.31(m,2 H),3.07-3.02(m,2 H),2.65-2.59(m,4 H),1.10(t,6 H,J=7.2Hz)；LRMS(ES)m/z 465.0(M++1)。
實例301：化合物11799，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.056g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.043g，36.2%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2 H,J=8.3Hz),7.47(d,2 H,J=8.3Hz),7.31-7.26(m,5 H),7.02(t,1 H,J=51.7Hz),4.98(s,2 H),4.49(m,1 H),4.04-4.00(m,2 H),3.42-3.27(m,6 H)；LRMS(ES)m/z 465.1(M++1)。
實例302：化合物11800，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(s)-3-吡咯啶醇(0.045g，0.511 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，32.7%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 7.98-7.97(m,2 H),7.45(d,2 H,J=8.9Hz),7.32-7.25(m,5 H),6.97(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),4.42-4.38(m,1 H),3.48-3.46(m,2 H),3.23-3.21(m,2 H),3.09-3.05(m,1 H),3.02-3.00(m,1 H),2.87-2.84(m,2 H),2.17-2.14(m,1 H),1.87-1.85(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 479.2(M++1)。
實例303：化合物11801，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-吡咯啶醇(0.045g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.036g，29.4%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.03-8.01(m,2 H),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),7.44-7.43(m,2 H),7.37-7.28(m,3 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.07(s,2 H),4.43-4.41(m,1 H),3.49-3.47(m,2 H),3.16-3.14(m,2 H),3.02-2.93(m,1H),2.92-2.88(dd,1 H,J=10.6,5.5Hz),2.79-2.69(m,2 H),2.21-2.14(ddt,1 H,J=13.7,8.3,6.9Hz),1.84(ddddd,1 H,J=13.4,8.0,5.5,2.8,0.9Hz)；LRMS(ES)m/z 479.0(M++1)。
實例304：化合物11802，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.049g，38.9%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2 H),7.54(d,2 H,J=8.5Hz),7.42-7.38(m,2 H),7.37-7.32(dd,2 H,J=8.6,7.1Hz),7.30-7.25(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.67-3.62(dd,1 H,J=11.5,4.6Hz),3.60-3.50(m,4 H),3.33(m,1H),3.12-3.11(ddd,1 H,J=11.5,8.6,4.8Hz),3.02-2.95(m,1H),2.66-2.59 (td,1 H,J=9.5,7.4Hz),2.06-2.03(m,1H),1.91(m,2 H),1.73(dddd,1 H,J=12.6,9.1,6.7,5.0Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
實例305：化合物11803，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-(-)-脯胺醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.053g，42.1%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2 H),7.54(d,2 H,J=8.5Hz),7.43-7.41(m,2 H),7.38-7.35(m,2 H),7.31-7.29(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.68-3.66(dd,1 H,J=11.6,4.5Hz),3.62-3.56(m,4 H),3.34(m,1 H),3.14-3.13(ddt,1 H,J=9.8,7.1,4.8Hz),3.04(dtd,1 H,J=8.7,6.3,4.8Hz),2.68-2.66(td,1 H,J=9.5,7.4Hz),2.07-2.04(m,1 H),1.92-1.85(m,2 H),1.74(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
實例306：化合物11804，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-吡咯啶-3-基甲醇(0.052g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.035g，27.8%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2 H),7.54(d,2 H,J=8.4Hz),7.43-7.42(m,2 H),7.38-7.35(m,2 H),7.31-7.29(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.59-3.57(ddd,3 H,J=10.7,5.6,2.2Hz),3.54-3.51(dd,1 H,J=10.7,6.8Hz),3.33-3.30(m,2 H),3.15-3.13(dd,1 H,J=10.4,8.1Hz),3.04-3.02(m,2 H),2.85-2.84(dd,1 H,J=10.4,6.5Hz),2.54-2.51(tt,1 H,J=8.4,6.3Hz),2.12-2.05(m,1 H),1.74-1.71(dtd,1 H,J=13.6,7.5,6.2Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
實例307：化合物11805，(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N- 苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(R)-3-(羥甲基)吡咯啶(0.052g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(R)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，31.8%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.04-8.03(m,2 H),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),7.43-7.42(m,2 H),7.38-7.36(m,2 H),7.31-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.07(s,2 H),3.58-3.52(dd,1 H,J=10.6,5.9Hz),3.54-3.50(m,3 H),3.23-3.20(m,2 H),3.04-3.01(dd,1H,J=10.1,8.0Hz),2.92-2.90(t,2 H,J=7.2Hz),2.73-2.71(dd,1 H,J=10.1,6.3Hz),2.50-2.48(tdd,1 H,J=8.9,6.4,4.0Hz),2.09-2.05(m,1H),1.69-1.67(dtd,1 H,J=13.4,7.3,6.0Hz)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
實例308：化合物11806，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、2-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過 濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.034g，28.1%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.02-8.01(m,2 H),7.52(d,2 H,J=8.5Hz),7.39-7.35(m,4 H),7.32-7.28(m,2 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),7.11(m,1 H),5.01(s,2 H),4.52(t,2 H,J=6.5Hz),3.76(t,2 H,J=6.5Hz),2.50(s,3 H)；LRMS(ES)m/z 474.3(M++1)。
實例309：化合物11807，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-甲基咪唑(0.042g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(5-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.060g，49.6%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.01-7.94(m,2 H),7.52-7.51(m,2 H),7.39-7.34(m,5 H),7.29(m,1 H),7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.02(d,2 H,J=8.3Hz),4.54-4.51(td,2 H,J=6.7,2.3Hz),3.76-3.72(dt,2 H,J=19.3,6.7Hz),2.29-2.28(m,3 H)；LRMS(ES) m/z 474.1(M++1)。
實例310：化合物11808，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(1H-咪唑-4-基)甲醇(0.05g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.043g，34.4%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.49(dd,2H,J=8.5,2.3Hz),7.40-7.28(m,7 H),7.21(t,1 H,J=51.6Hz),5.01(d,2 H,J=5.9Hz),4.66-4.55(m,4 H),3.88(t,1 H,J=6.9Hz),3.76(t,1 H,J=6.7Hz)；LRMS(ES)m/z 490.3(M++1)。
實例311：化合物11809，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、1,2,4-1H-三唑(0.035g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL) 中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙烷-1-磺胺(0.030g，25.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1 H),8.05-8.01(m,3 H),7.41(d,2 H,J=8.4Hz),7.37-7.23(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.85(s,2 H),4.69(t,2 H,J=6.8Hz),3.71(t,2 H,J=6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 461.0(M++1)。
實例312：化合物11810，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、哌啶-4-基甲醇(0.059g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.100g，77.3%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,2 H,J=8.3Hz),7.45(d,2 H,J=8.3Hz),7.35-7.24(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s, 2 H),3.51(d,2 H,J=6.4Hz),3.34-3.31(m,2 H),2.96-2.90(m,4 H),2.10(td,1 H,J=11.7,2.5Hz),1.97(m,1H),1.81-1.78(m,2 H),1.56-1.49(m,1H),1.37-1.33(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
實例313：化合物11811，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、3-哌啶甲醇(0.059g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-(羥甲基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.090g，69.5%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.01(d,2 H,J=8.2Hz),7.45(d,2 H,J=8.2Hz),7.35-7.24(m,5 H),6.91(t,1 H,J=51.7Hz),4.97(s,2 H),3.62-3.47(m,2 H)3.34(t,2 H,J=7.4Hz),2.92(qt,4 H,J=7.4,4.5Hz),2.75(dd,1 H,J=10.2,5.4Hz),2.17(td,1 H,J=10.4,2.6Hz),2.01(t,1 H,J=10.1Hz),1.87(dd,1 H,J=11.7,6.3Hz),1.76(ddt,1 H,J=15.6,8.6,4.2Hz),1.74-1.55(m,1 H),1.08(td,1 H,J=14.0,12.7,6.0Hz))；LRMS(ES)m/z 507.4(M++1)。
實例314：化合物11812，(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑- 2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺醯胺(0.058g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.120g，92.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ7.95(d,2 H,J=8.0Hz),7.48(d,2 H,J=8.1Hz),7.39-7.21(m,6 H),7.08(br,2 H),4.99(s,2 H),3.99(q,1 H,J=5.3Hz),3.45(m,2 H),3.32-3.15(m,2 H),2.95-2.82(m,2 H),2.31(m,1 H),2.07(m,1 H),1.74-1.69(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 506.3(M++1)。
實例315：化合物11813，(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺醯胺(0.058g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯 甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.120g，92.9%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.96(d,2 H,J=8.4Hz),7.50(d,2 H,J=8.3Hz),7.43-7.22(m,6 H),7.11(br,2 H),5.00(s,2 H),4.02(q,1 H,J=5.2Hz),3.47(m,2 H),3.32(s,1 H),3.15-3.13(m,1 H),2.94-2.81(m,2 H),2.34-2.30(m,1 H),2.06(m,1 H),1.74-1.69(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 506.1(M++1)。
實例316：化合物11814，7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、2,7-二氮雜螺[3,5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.116g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之7-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸第三丁酯(0.040g，25.3%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.01(d,2 H,J=8.4Hz),7.54(d,2 H,J=8.4Hz),7.43-7.41(m,2 H),7.37-7.34(m,2 H),7.30-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.05(s,2 H),3.64-3.63(s,4 H),3.43-3.41(m,2 H),2.90-2.87(m,2 H),2.49(s,4 H),1.85(m,4 H),1.46(s,9H)；LRMS(ES)m/z 618.4(M++1)。
實例317：化合物11815，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(0.073g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.035g，27.5%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.03-8.02(m,2 H),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),7.43-7.42(m,2 H),7.37-7.35(m,2 H),7.30-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.43-3.40(m,2 H),3.02-2.98(m,4 H),2.85-2.83(t,2 H,J=7.0Hz),2.31(tt,2 H,J=14.6,7.0Hz)；LRMS(ES)m/z 499.1(M++1)。
實例318：化合物11816，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、咪唑(0.035g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(1H-咪唑-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.042g，35.8%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.03-8.02(m,2 H),7.86(s,1 H),7.53(d,2 H,J=8.5Hz),7.39-7.35(m,4 H),7.31-7.28(m,2 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),7.06(s,1H),5.01(s,2 H),4.57(t,2 H,J=6.8Hz),3.75(t,2 H,J=6.8Hz)；LRMS(ES)m/z 460.0(M++1)。
實例319：化合物11817，(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(S)-3-羥基哌啶鹽酸鹽(0.070g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之(S)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(3-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.051g，40.5%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 7.98(d,2 H,J=8.3Hz),7.51(d,2 H,J=8.3Hz),7.44-7.42(m,2 H),7.37-7.34(m,2 H),7.30-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.6Hz),5.05(s,2 H),3.87(tt,1 H,J=7.5,3.4Hz),3.59(td,2 H,J=6.9,2.3Hz),3.21(dd,2 H,J=8.3,6.9Hz),3.07(dd,1 H,J=11.4,3.2Hz),2.92(m,1 H),2.66(m,1 H),2.58(m,1 H),1.92(m,2 H),1.74-1.59(m,1 H),1.47(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 493.3(M++1)。
實例320：化合物11818，2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-氰基哌啶(0.056g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之2-(4-氰基哌啶-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.080g，62.4%)。
1 H NMR(700MHz,CD3OD)δ 8.03(d,2 H,J=8.3Hz),7.55(d,2 H,J=8.3Hz),7.43-7.41(m,2 H),7.37-7.35(m,2 H),7.30-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.43-3.42(m,2 H),2.91-2.89(m,2 H),2.84-2.74(m,3 H),2.45(m,2 H),2.02-1.98(m,2 H),1.88-1.84(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 502.3(M++1)。
實例321：化合物11819，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氟-苯基)-哌啶鹽酸鹽(0.110g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，27.4%)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.74(d,2 H,J=8.3Hz),7.23-7.20(m,2 H),7.15-7.03(m,4 H),6.98-6.96(m,2 H),6.83-6.68(m,4 H),4.76(s,2 H),3.65-3.59(m,2 H),3.43-3.41(m,2 H),3.29-3.27(m,2 H),2.84-2.81(m,2 H),2.59-2.55(m,1 H),1.97-1.92(m,2 H),1.84-1.80(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 571.2(M++1)。
實例322：化合物11820，1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯鹽酸鹽(0.077g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之1-(2-(N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯(0.042g，32.5%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04-8.02(m,2 H),7.55(d,2 H,J=8.5Hz),7.43-7.42(m,2 H),7.37-7.35(m,2 H),7.31-7.28(m,1 H),7.21(t,1 H,J=51.7Hz),5.06(s,2 H),3.76-3.74(m,2 H),3.75(s,3 H),3.65-3.62(m,2 H),3.45-3.40(m,1 H),3.33-3.32(m,2 H),3.14-3.13(t,2 H,J=7.1Hz)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
實例323：化合物11821，2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.066g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水 MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.065g，52.5%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.00(m,2 H),7.54(d,2 H,J=8.5Hz),7.43-7.41(m,2 H),7.42-7.33(m,2 H),7.30-7.28(m,1H),7.21(t,1 H,J=51.6Hz),5.05(s,2 H),3.69(t,4 H,J=12.1Hz),3.37-3.30(m,4 H),3.11-3.07(m,2 H))；LRMS(ES)m/z 485.3(M++1)。
實例324：化合物11822，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-羥基哌啶(0.052g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(Waters，C18；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.046g，36.6%)。
1 H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,2 H,J=8.4Hz),7.53(d,2 H,J=8.4Hz),7.43-7.42(m,2 H),7.37-7.34(m,2 H),7.31-7.29(m,1H),7.21(t,1 H,J=51.6Hz),5.05(s,2 H),3.73(m,1H),3.52- 3.37(m,2 H),3.07-2.97(m,4 H),2.53-2.50(m,2 H),1.96-1.91(m,2 H),1.68-1.63(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 493.0(M++1)。
實例325：化合物11836，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用N,N-二異丙基乙胺(0.182mL，1.048mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)哌啶-4-磺胺二鹽酸鹽(0.080g，0.131mmol)、2-羥基乙酸(0.030g，0.393mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC，0.081g，0.524mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.071g，0.524mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)哌啶-4-磺胺(0.059g，75.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.56(t,1 H,J=2.0Hz),7.53(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.45(m,1 H),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(m,1 H),5.12(s,2 H),4.89(m,1 H),4.19-4.13(m,2 H),3.97(m,1 H),3.90-3.85(m,2 H),3.69(m,1 H),3.38(m,1 H),3.13(m,1 H),2.93- 2.84(m,2 H),2.11-2.07(m,2 H),1.91-1.87(m,2 H),1.75-1.68(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 596.3(M++1)。
實例326：化合物11837，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-((N-(間甲苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.510g，1.013mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，5.063mL，20.254mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(5mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之6-((N-(間甲苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.460g，95.3%)。
[步驟2]6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.409g，1.931mmol)處理6-((N-(間甲苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.460g，0.966mmol)、3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.331g，1.931mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.505mL，2.897mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和 氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.520g，96.4%)。
[步驟3]3-(4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將6-(((1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.520g，0.931mmol)於四氫呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中之溶液與單水合肼(0.905mL，18.615mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。殘餘物用乙酸乙酯(10mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.370g，71.2%)。
[步驟4]3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.247mL，1.987mmol)處理3-(4- (N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.370g，0.662mmol)及三乙胺(0.369mL，2.649mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=70%至100%)，得到呈白色固體狀之3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.350g，85.4%)。
[步驟5]1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽
在室溫下，將3-(4-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)胺磺醯基)哌啶-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.350g，0.566mmol)於1,4-二烷(5mL)中之溶液與鹽酸(4.00M之1,4-二烷溶液，2.829mL，11.314mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙醚(20mL)及己烷(30mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈淺黃色固體狀之1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.310g，87.3%)。
[步驟6]化合物11837
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.054g，0.255mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.080g，0.127mmol)、丙酮(0.047mL，0.637mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.089mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至15%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.028g，39.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,1 H,J=2.1,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.6Hz),7.57(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.30(d,1 H,J=8.0Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.15(s,2 H),3.57-3.39(m,3 H),3.29-3.22(m,2 H),2.84-2.80(m,3 H),2.53(m,1 H),2.27(s,3 H),2.13-2.09(m,2 H),1.87-1.81(m,2 H),1.69-1.61(m,2 H),0.91(d,6 H,J=4.2Hz)；LRMS(ES)m/z 561.1(M++1)。
實例327：化合物11838，1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用乙酸酐(0.024mL，0.255mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.080g，0.127mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.089mL，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之1-(1-乙醯基氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.036g，50.4%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,1 H,J=2.1,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.6Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.34(s,1 H),7.30(d,1 H,J=8.0Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.16(s,2 H),4.09(m,1 H),3.91(m,1 H),3.81(m,1 H),3.63(m,1 H),3.30(m,1 H),3.09(m,1 H),2.92-2.85(m,2 H),2.27(s,3 H),2.16-2.10(m,2 H),1.90-1.84(m,2 H),1.76-1.67(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 561.2(M++1)。
實例328：化合物11839，N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，用N,N-二異丙基乙胺(0.178mL，1.019mmol)處理1-(氮雜環丁烷-3-基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺三鹽酸鹽(0.080g，0.127mmol)、2-羥基乙酸(0.029g，0.382mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(EDC，0.079g，0.510mmol)及1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-醇(HOBt，0.069g，0.510mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至10%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(1-(2-羥基乙醯基)氮雜環丁烷-3-基)-N-(間甲苯基)哌啶-4-磺胺(0.031g，42.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.09(dd,1 H,J=2.1,0.8Hz),8.41(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.71(d,1 H,J=8.6Hz),7.56(t,1 H,J=51.3Hz),7.33(s,1 H),7.30(d,1 H,J=8.0Hz),7.22(t,1 H,J=7.7Hz),7.06(d,1 H,J=7.5Hz),5.16(s,2 H),4.88(m,1 H),4.60(m,1 H),4.19-4.08(m,2 H),3.98(m,1 H),3.91-3.87(m,2 H),3.69(m,1 H),3.16(m,1 H),2.92-2.84(m,2 H),2.27(s,3 H),2.15-2.10(m,2 H),1.90-1.84(m,2 H),1.75-1.67(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 577.3(M++1)。
實例329：化合物11840，N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
在室溫下，將4-(N-(3-氯苯基)-N-(4-(甲氧基羰基)苯甲基)胺磺醯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.937g，1.791mmol)於1,4-二烷(10mL)中之溶液與氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，8.957mL，35.829mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈白色固體狀之4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.790g，96.0%)。
[步驟2]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.729g，3.439mmol)處理4-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽(0.790g，1.720mmol)、3-羥基環丁-1-酮(0.296g，3.439mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.599mL，3.439mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之4-(((N-(3- 氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.830g，97.9%)。
[步驟3]4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯
在室溫下，將4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.650g，1.318mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液與雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.365mL，1.978mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈深褐色固體狀之4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，81.2%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將4-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)苯甲酸甲酯(0.530g，1.071mmol)於四氫呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中之溶液與單水合肼(1.041mL，21.414mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁 基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌啶-4-磺胺，0.530g，100.0%，褐色固體)。
[步驟5]化合物11840
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.399mL，3.212mmol)處理N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)-N-(4-(肼羰基)苯甲基)哌啶-4-磺胺(0.530g，1.071mmol)及三乙胺(0.597mL，4.283mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-4-磺胺(0.049g，8.2%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(d,2 H,J=8.4Hz),7.66(s,0.25 H),7.55(t,1 H,J=2.0Hz),7.54(s,0.5 H),7.51(d,2 H,J=8.4Hz),7.44(m,1 H),7.40(s,0.25 H),7.35(t,1 H,J=8.0Hz),7.29(m,1 H),5.18(m,0.5 H),5.11(s,2 H),5.04(m,0.5 H),3.29(m,1 H),2.99-2.85(m,3 H),2.43(m,1 H),2.26-2.16(m,3 H),2.09-2.04(m,2 H),1.83-1.75(m,2 H),1.72-1.66(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 555.3(M++1)。
實例330：化合物11841，N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-4-磺胺 [步驟1]6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽
在室溫下，將6-(((1-(第三丁氧基羰基)-N-(3-氯苯基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.845g，1.613mmol)於1,4-二烷(10mL)中之溶液與氯化氫(4.00M之1,4-二烷溶液，6.047mL，24.188mmol)混合，且在相同溫度下攪拌1小時。反應混合物用乙酸乙酯(20mL)及己烷(40mL)稀釋並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.780g，97.4%)。
[步驟2]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，用三乙醯氧基硼氫化鈉(0.665g，3.140mmol)處理6-((N-(3-氯苯基)哌啶-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯二鹽酸鹽(0.780g，1.570mmol)、3-羥基環丁-1-酮(0.270g，3.140mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.820mL，4.710mmol)於二氯甲烷(20mL)中之混合物，且在相同溫度下攪拌18小時。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈米色固體狀之6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.710 g，91.5%)。
[步驟3]6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯
在室溫下，將6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-羥基環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.580g，1.174mmol)於二氯甲烷(30mL)中之溶液與雙(2-甲氧基乙基)胺基硫三氟化物(0.325mL，1.761mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，40g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到呈深褐色固體狀之6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，72.1%)。
[步驟4]N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺
在室溫下，將6-(((N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)哌啶)-4-磺醯胺基)甲基)菸鹼酸甲酯(0.420g，0.847mmol)於四氫呋喃(5mL)/乙醇(10mL)中之溶液與單水合肼(0.823mL，16.936mmol)混合。反應混合物在回流下加熱18小時，將其冷卻至室溫以終止反應且減壓濃縮以移除溶劑。標題化合物不經進一步純化即使用(N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁 基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺，0.420g，100.0%，褐色固體)。
[步驟5]化合物11841
在室溫下，用2,2-二氟乙酸酐(0.316mL，2.540mmol)處理N-(3-氯苯基)-1-(3-氟環丁基)-N-((5-(肼羰基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-磺胺(0.420g，0.847mmol)及三乙胺(0.472mL，3.387mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物。反應混合物在回流下加熱1小時並將其冷卻至室溫以終止反應。接著，將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中，隨後用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=0%至5%)，得到濃縮物，且接著將濃縮物溶解於乙醚(5mL)及己烷(30mL)中並攪拌。藉由過濾收集所得沈澱，用己烷洗滌，並乾燥，得到呈米色固體狀之N-(3-氯苯基)-N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟環丁基)哌啶-4-磺胺(0.036g，7.6%)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.10(d,1 H,J=2.2Hz),8.41(m,1 H),7.72-7.67(m,1.25 H),7.63(t,1 H,J=2.1Hz),7.56(s,0.5 H),7.51(m,1 H),7.43(s,0.25 H),7.37(t,1 H,J=8.0Hz),7.31(m,1 H),5.21(s,2 H),5.11(m,1 H),3.40(m,1 H),2.97-2.86(m,3 H),2.55(m,1 H),2.28-2.17(m,3 H),2.12-2.08(m,2 H),1.78(t,2 H,J=12.0Hz),1.71-1.64(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 556.3(M++1)。
實例331：化合物11842，2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-(4-氯苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶單鹽酸鹽(0.118g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(4-氯苯基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.070g，46.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ 8.01-7.94(m,2 H),7.53(d,2 H,J=8.1Hz),7.46(dd,4H,J=10.1,8.0Hz),7.42-7.30(m,6 H),7.25(t,1 H,J=7.3Hz),5.06(s,2 H),3.52(t,2 H,J=7.3Hz),3.36(d,2 H,J=9.4Hz),3.16(q,2 H,J=3.0Hz),2.90(t,2 H,J=7.3Hz),2.72(t,2 H,J=5.6Hz),2.51-2.44(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 586.3(M++1)。
實例332：化合物11843，2-(1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、2,3-二氫-1h-苯并[De]異喹啉(0.086g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物 中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈橙色固體狀之2-(1H-苯并[de]異喹啉-2(3H)-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.040g，27.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.94-7.87(m,2 H),7.78(d,2 H,J=8.2Hz),7.53-7.17(m,12 H),4.98(s,2 H),4.05(d,4 H,J=11.8Hz),3.62(t,2 H,J=7.0Hz),3.16-3.04(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 561.3(M++1)。
實例333：化合物11844，2-(4-(苯并[d]異唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、3-(1-哌嗪基)-1,2-苯并異唑96%(0.104g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=3%至5%)，得到呈白色固體狀之2-(4-(苯并[d]異唑-3-基)哌嗪-1-基)-N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.030g，19.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 7.98(dd,2 H,J=8.6,2.3Hz),7.63-7.48(m,5 H),7.46(dd,2 H,J=7.6,1.7Hz),7.35(t,2 H,J=7.8Hz),7.35-7.21(m,2 H),5.07(s,2 H),3.52(dd,6H,J=6.1,3.8Hz), 2.87(dd,2 H,J=8.4,6.2Hz),2.67(t,4 H,J=4.9Hz)；LRMS(ES)m/z 595.3(M++1)。
實例334：化合物11845，N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺
在室溫下，將N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、4-(2-甲氧基苯基)哌啶(0.098g，0.511mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.022mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌18小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙腈/0.1%甲酸水溶液=10%至90%)，得到呈白色固體狀之N-(4-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)苯甲基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)-N-苯基乙烷-1-磺胺(0.070g，47.0%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 8.08-8.00(m,2 H),7.60-7.53(m,2 H),7.49-7.25(m,6 H),7.24-7.13(m,2 H),6.98-6.87(m,2 H),5.09(s,2 H),3.83(s,3 H),3.53-3.41(m,2 H),3.10(d,2 H,J=11.3Hz),3.06-2.93(m,2 H),2.31(td,2 H,J=11.3,3.7Hz),1.86-1.72(m,5 H)；LRMS(ES)m/z 583.4(M++1)。
實例335：化合物11847，(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺 [步驟1]2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-二唑
在室溫下，將6-甲基菸鹼醯肼(5.000g，33.075mmol)、2,2-二氟乙酸酐(12.336mL，99.226mmol)及三乙胺(23.050mL，165.377mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液攪拌6小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；二氯甲烷/甲醇=0%至5%)，得到呈褐色固體狀之2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-二唑(6.200g，88.8%)。
[步驟2]2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑
將2-(二氟甲基)-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1,3,4-二唑(6.200g，29.360mmol)、N-溴代琥珀醯亞胺(5.487g，30.828mmol)及偶氮二異丁腈(0.482g，2.936mmol)於氯仿(100mL)中之混合物在回流下加熱12小時，並將其冷卻至環境溫度以終止反應。接著，將N-硫代硫酸鈉(Na2S2O3)水溶液添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至20%)，得到呈紫色固體狀之2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(1.830g，21.5%)。
[步驟3]N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺胺
在室溫下，將N-苯基乙烯磺胺(1.830g，9.987mmol)、2-(6-(溴甲基)吡啶-3-基)-5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑(2.897g，9.987mmol)、碳酸鉀(1.380g，9.987mmol)及碘化鉀(0.166g，0.999mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液攪拌6小時，且減壓濃縮以移除溶劑。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；乙酸乙酯/己烷=10%至20%)，得到呈褐色固體狀之N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺胺(1.890g，48.2%)。
[步驟4]化合物11847
在室溫下，將N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、L-脯胺醯胺(0.058g，0.510mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之(S)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.040g，31.0%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(dd,1 H,J=2.2,0.8Hz),8.44(dd,1 H,J=8.2,2.2Hz),7.76(dd,1 H,J=8.3,0.8Hz),7.52-7.45(m,2 H),7.45-7.29(m,3 H),7.34-7.20(m,2 H),5.17(s,1 H),3.55 (ddd,2 H,J=7.4,6.2,3.0Hz),3.33-3.22(m,2 H),3.26-3.11(m,1 H),3.14-2.99(m,1 H),2.99-2.80(m,1 H),2.40(td,1 H,J=9.2,6.7Hz),2.28-2.12(m,1 H),1.92-1.71(m,2 H)；LRMS(ES)m/z 507.1(M++1)。
實例336：化合物11848，(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫下，將N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、D-(-)-脯胺醯胺(0.058g，0.510mmol)及二異丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之(R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)吡咯啶-2-甲醯胺(0.045g，34.9%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(dd,1 H,J=2.2,0.8Hz),8.43(dd,1 H,J=8.3,2.3Hz),7.76(dd,1 H,J=8.2,0.8Hz),7.55-7.44(m,2 H),7.46-7.35(m,1 H),7.40-7.19(m,3 H),5.17(s,2 H),3.63-3.46(m,2 H),3.32-2.76(m,3 H),2.65(q,1 H,J=7.3Hz),2.45-2.28(m,1 H),2.30-2.12(m,1 H),1.92-1.71(m,3 H)；LRMS(ES)m/z 507.3(M++1)。
實例337：化合物11849，(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4- 二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺
在室溫下，將N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基乙烯磺胺(0.100g，0.255mmol)、(2s,4r)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺鹽酸鹽(0.085g，0.510mmol)及二異丙基乙胺(0.176mL，1.019mmol)於二氯甲烷(5mL)中之溶液攪拌24小時。接著，將水添加至反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。對殘餘物進行層析(SiO2，12g濾筒；甲醇/二氯甲烷=5%至10%)，得到呈白色固體狀之(2S,4R)-1-(2-(N-((5-(5-(二氟甲基)-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基)甲基)-N-苯基胺磺醯基)乙基)-4-羥基吡咯啶-2-甲醯胺(0.050g，37.5%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ 9.17(d,1 H,J=2.2Hz),8.43(dd,1 H,J=14.5,3.8Hz),7.76(d,1 H,J=14.4Hz),7.55-7.30(m,5 H),7.31-7.10(m,1 H),5.17(s,2 H),4.34-4.31(m,1 H),3.57-3.55(m,2 H),3.53-3.46(m,1 H),3.45-3.26(m,3 H),3.24-3.01(m,1 H),2.48-2.45(m,1 H),2.16-2.13(m,1 H),2.00-1.95(m,1 H)；LRMS(ES)m/z 523.3(M++1)。
實驗實例1：HDAC酶活性抑制分析(活體外)
為了利用HDAC1及HDAC6酶活性抑制分析檢查本發明之式I化合物的HDAC6選擇性，使用習知物質作為對照物執行實驗。
HDAC酶活性係使用HDAC螢光藥物發現套組(HDAC Fluorimetric Drug Discovery Kit；BML-AK511，516，Enzo Life Science)量測。對於HDAC1酶活性測試，使用人類重組HDAC1(BML-SE456)作為酶來源，且使用Fluor de Lys ⓡ-“SIRT1(BNL-KI177)作為受質。將5倍稀釋的化合物接種於96孔盤中，且接著將0.3μg酶及10μM受質添加至該盤之各孔中且使其在30℃下反應60分鐘。接著，向其中添加Fluor de Lys ⓡ-顯影劑II(BML-KI176)，且使其反應30分鐘，其後使用多盤讀取器(Flexstation 3，Molecular Device)量測螢光度值(Ex 360，Em 460)。根據與HDAC1酶活性測試方法相同的方案，使用人類重組HDAC6(382180)(Calbiochem)測試HDAC6酶。基於所得值，使用GraphPad Prism4.0程式計算每一IC50值。
由上表2可以看出，根據本發明之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽在HDAC1及HDAC6活性抑制分析中顯示優良的選擇性HDAC6抑制活性。
實驗實例2：有關HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突運輸之影響的分析(活體外)
分析HDAC6特異性抑制劑對粒線體軸突運輸之影響。具體言之，為了檢查根據本發明的由式I表示之化合物是否選擇性抑制HDAC6活性以增加微管蛋白(其為HDAC6之主要受質)之乙醯化，藉此改善神經元軸突中因類澱粉-β處理而減小之粒線體軸突運輸速度，使用已開發作為對照物之化合物執行比較實驗。
在塗佈細胞外基質之培養皿中，將來自史泊格-多利(Sprague-Dawley，SD)大鼠胚胎第17-18天胚胎(E17-18)的海馬神經元培養7天以便成像，且接著用1μM類澱粉-β肽處理。24小時之後，在第8天神經元在活體外用化合物處理3小時，且用MitoTracker Red CMXRos(Life Technologies,NY,USA)處理最後5分鐘以對粒線體染色。經染色粒線體之軸突運輸使用共焦顯微鏡(Leica SP8；Leica Microsystems,UK)以1秒時間間隔持續1分鐘成像，且使用IMARIS分析軟體(BITPLANE，Zurich,Switzerland)測定每一粒線體之每秒運輸速度。
由此發現，根據本發明之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或醫藥上可接受之鹽改善粒線體軸突運輸之速度。

Claims (10)

  1. 一種由下式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CX2H或-CX3；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、、、其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C1-C4烷基)雜芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-CF3或-C(=O)-CF2H，且 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-CF3、-C(=O)-CF2H、-C(=O)-NRARB、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(=O)-CF2H、-(C3-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、、 ，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-CF2H、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-CF3、-C(=O)-CF2H、 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6雜環烷基)；R4為-CX2H或-CX3；L1至L4各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；Z1至Z8各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z9及Z10各自獨立地為N或S；Y1至Y3各自獨立地為-CH2-、-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y4至Y7各自獨立地為-CH2-、-NRD-或-O-；Y8為-C(=O)、-CH2-或-NRE-；Y9及Y10各自獨立地為-NRF-或-S(=O)2-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(=O)-CF2H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)；RC至RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、或之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；Y11為-CH2-、-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C3-C7環烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1或Y2為-CH-；a至e各自獨立地為整數0、1、2或3，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  2. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CX2H或-CX3；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O-C(=O)-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且 之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-NRARB、-CN、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-NRARB、-C(=O)-NRARB、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OC(=O)-CF2H、-(C3-C6雜環烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基，其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)；R3為-H、-(C1-C4烷基)、-芳基、-雜芳基、、 ，其中該-(C1-C4烷基)之至少一個H可經-X或-OH取代，該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3、-C(=O)-(C1-C4烷基)、或，且 之至少一個H可經以下取代：-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C3-C6雜環烷基)；R4為-CX2H或-CX3；L1至L4各自獨立地為-(C0-C2烷基)-；Z1至Z8各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4或Z5至Z8中之至少三個不可同時為N，且RZ為-H、-X或-O(C1-C4烷基)；Z9及Z10各自獨立地為N或S；Y1至Y3各自獨立地為-CH2-、-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y4至Y7各自獨立地為-CH2-、-NRD-或-O-；Y8為-C(=O)、-CH2-或-NRE-；Y9及Y10各自獨立地為-NRF-或-S(=O)2-；RA及RB各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-C(=O)-CF2H或-C(=O)-O(C1-C4烷基)；RC至RE各自獨立地為-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C3-C7環烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-(C2-C6雜環烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、其中該-(C1-C4烷基)-芳基、-(C2-C4烯基)-芳基、-(C1-C4烷基)-雜芳基、-芳基、-雜芳基、或之至少一個H可經以下取代：-X、-OH、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-CF3；Y11為-CH2-、-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C3-C7環烷基)或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵或雙鍵，其限制條件為為雙鍵，Y1或Y2為-CH-；a至e各自獨立地為整數0、1、2或3，其限制條件為a及b不可同時為0，且c及d不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  3. 如請求項2之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CX2H；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、-雜芳基、或，其中該-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(=O)-O(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，該-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH，且或之至少一個H可經-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-OH取代；R3為-芳基、-雜芳基或，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經以下取代：-X、-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)、-CF3或-C(=O)-(C1-C4烷基)，且之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；L1及L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩個不可同時為N，且RZ為-H或-X；Y1為-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-CH2-或-NRC-；Y6及Y7各自獨立地為-O-；Y8為-CH2-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)；RC為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-OH、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)或，其中之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；Y11為-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵；a、b及e各自獨立地為整數0、1或2，其限制條件為a及b不可同時為0；且X為F、Cl、Br或I。
  4. 如請求項3之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為-CF2H；R2為-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-NRARB、或其中該-(C1-C4烷基)或-(C1-C4烷基)-NRARB之至少一個H可經-X或-OH取代，且或之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；R3為-芳基或-雜芳基，其中該-芳基或-雜芳基之至少一個H可經-X或-(C1-C4烷基)取代；L1及L3各自獨立地為-(C0烷基)-；L2為-(C1烷基)-；Z1至Z4各自獨立地為N或CRZ，其中Z1至Z4中之至少兩個不可同時為N，且RZ為H或-X；Y1為-NRC-、-O-或-S(=O)2-；Y2為-NRC-；RA及RB各自獨立地為-(C1-C4烷基)：RC為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-S(=O)2-(C1-C4烷基)其中之至少一個H可經-(C1-C4烷基)取代；Y11為-NRF-或-O-；RF為-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)、-C(=O)-(C1-C4烷基)-OH或-S(=O)2-(C1-C4烷基)；為單鍵；a、b及e各自獨立地為整數0、1或2，其限制條件為a及b不可同時為0；且X為F、Cl或Br。
  5. 如請求項1之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  6. 如請求項5之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  7. 如請求項6之由式I表示之1,3,4-二唑磺胺衍生物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽，其中該由式I表示之化合物係選自由下表中描述之化合物組成之群：
  8. 一種用於預防或治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病的醫藥組合物，其包含如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
  9. 如請求項8之醫藥組合物，其中該組蛋白去乙醯酶介導之疾病係選自感染性疾病；贅瘤；內分泌、營養及代謝疾病；精神及行為病症；神經疾病；眼睛及附件(adnexa)之疾病；心血管疾病；呼吸疾病；消化疾病；皮膚及皮下組織之疾病；肌肉骨胳系統及結締組織之疾病；或先天性畸形、變形及染色體異常。
  10. 一種如請求項1至7中任一項之由式I表示之化合物、其立體異構體或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製備供治療組蛋白去乙醯酶介導之疾病之藥物。
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