CN106257976A - 人类血浆激肽释放酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

Description

人类血浆激肽释放酶抑制剂
相关申请
本申请要求2014年3月7日提交的美国临时专利申请序列号61/949,808；以及2014年4月18日提交的美国临时专利申请序列号61/981,515的优先权，这两件专利申请在此均以引用的方式并入本文。
背景技术
丝氨酸蛋白酶构成了最大的和被最广泛研究的一组蛋白水解酶。它们在生理过程中的关键作用延及诸如血液凝固、纤维蛋白溶解、补体激活、生殖、消化、以及生理活性肽的释放等不同领域。这些生命过程中有许多开始于前体蛋白质或肽中单个肽键或几个肽键的断裂。连续有限的蛋白水解反应或级联涉及血液凝固、纤维蛋白溶解、以及补体激活。启动这些级联的生物信号也可以被控制和放大。类似地，受控的蛋白水解可以经由单键断裂来使蛋白质或肽关闭或失活。
激肽释放酶是丝氨酸蛋白酶的一个子组。在人类中，血浆激肽释放酶(KLKB1)没有已知的同源性，而组织激肽释放酶相关肽酶(KLK)编码了十五种密切相关的丝氨酸蛋白酶的家族。血浆激肽释放酶参与和凝血、炎症、以及补体系统的内源途径有关的许多途径。
凝血是血液形成凝块，例如以止血的过程。凝血的生理学有些复杂，这是因为它包括两个独立的初始途径，这两个途径会汇合到最终的共同途径，从而引起凝块形成。在最终的共同途径中，凝血酶原被转化成凝血酶，所述凝血酶进而将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，后者是形成止血塞的交联的纤维蛋白聚合体的主要构成单元。在最终的共同途径上游的两个初始途径当中，一个被称为接触激活途径或内源途径，而另一个被称为组织因子途径或外源途径。
内源途径起始于高分子量激肽原(HMWK)、激肽释放酶原、以及FXII(因子XII；哈格曼因子(Hageman factor))在胶原上形成初级复合物。激肽释放酶原被转化成激肽释放酶，并且FXII被激活以变成FXIIa。FXIIa然后将因子XI(FXI)转化成FXIa，并且FXIa进而激活因子IX(FIX)，所述因子IX与它的辅因子FVIIIa一起形成“因子X酶(tenase)”复合物，该复合物将因子X(FX)激活成FXa。FXa负责在最终共同途径内将凝血酶原转化成凝血酶。
激肽释放酶原是血浆激肽释放酶的无活性前体，它在肝脏中合成并且以与HMWK结合的形式或作为游离的酶原在血浆中循环。激肽释放酶原由激活的因子XII(FXIIa)切割以释放激活的血浆激肽释放酶(PK)。激活的血浆激肽释放酶对精氨酸(优选)和赖氨酸后的肽键显示出内肽酶活性。PK然后在反馈回路中产生另外的FXIIa，所述FXIIa进而将因子XI(FXI)激活成FXIa以连接到共同的途径。尽管内源途径的初始激活是经由激活少量PK的少量的FXIIa，但是后续由PK对FXII的反馈激活控制了内源途径的激活程度并且因此控制了下游凝血。Hathaway，W.E.等，(1965)Blood 26：521-32。
激活的血浆激肽释放酶还切割HMWK以释放强效的血管扩张肽缓激肽。它还能够切割许多无活性的前体蛋白以产生活性产物，如纤溶酶(来自纤溶酶原)和尿激酶(来自尿激酶原)。纤溶酶是凝血的一种调节因子，它以蛋白水解方式将纤维蛋白切割成抑制过度的纤维蛋白形成的纤维蛋白降解产物。
患有急性心肌梗塞(MI)的患者表现出处于高凝(促凝血)状态的临床迹象。矛盾的是，这种高凝状态另外在接受纤维蛋白溶解治疗的那些患者中加重。与在单独接受肝素的那些患者中所观测到的已经很高的水平相比，在接受这样的治疗的患者中观测到凝血酶的产生增加，如通过凝血酶-抗凝血酶III(TAT)水平所测量。Hoffmeister，H.M.等，(1998)Circulation 98：2527-33。已经提出凝血酶的增加是由纤溶酶直接激活FXII所引起的由纤溶酶介导的对内源途径的激活所造成的。
纤维蛋白溶解诱发的高凝状态不仅会导致再闭塞率增加，而且它还可能至少部分地导致不能实现对凝块(血栓)的完全纤维蛋白溶解，这是纤维蛋白溶解治疗的主要缺点(Keeley，E.C.等(2003)Lancet 361：13-20)。纤维蛋白溶解治疗的另一个问题在于伴有颅内出血风险升高。Menon，V.等(2004)Chest126：549S-575S；纤维蛋白溶解治疗试验协作组(Fibrinolytic Therapy Trialists＇Collaborative Group)(1994)Lancet 343：311-22。因此，不会提高出血风险，但是抑制新的凝血酶形成的辅助抗凝治疗将是非常有益的。
因此，对研发PK抑制剂存在需要，所述抑制剂可以在闭塞性血栓处朝向溶解打破纤维蛋白溶解/血栓形成的平衡，从而促进再灌注并且还减弱高凝状态，进而阻止血栓重新形成以及使血管再闭塞。
发明内容
提供了可用于抑制血浆激肽释放酶并且治疗或预防血浆激肽释放酶相关的疾病和病况的化合物、包含所述化合物的药物组合物、以及方法。所述化合物和它们的药学上可接受的盐可用作人类血浆激肽释放酶的抑制剂。
在某些方面，本发明提供了一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
V是任选取代的芳基或杂芳基；
W是任选取代的芳基或杂芳基；
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝NH)NH2、-CONRaRb、-(C1-C6)烷基CONRaRb、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、-C(＝NH)NH(OH)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)卤代烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)S-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)烷基)OC(O)(C1-C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，R3a是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-(CRaRb)r(CRaRb)p-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NRa-；
每一个Ra和Rb独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)、或-SO2NRcRd；
每一个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；或当Rc和Rd与共同的氮原子键合时，则它们可以形成3元至7元杂环，其中任选地，所述杂环的碳原子可以被-O-、-S-或-NRa-置换；
可以表示
n是2或3；
r在每一次出现时独立地是0、1、2或3；
p在每一次出现时独立地是0、1或2；以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，所述化合物由式II表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式III表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式IV表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式V表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式VI表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式VII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式VIII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式IX表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式X表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XIII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XIV表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XV表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XVI表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XVII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；以及
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，所述化合物由式XVIII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XIX表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；以及
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XX表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XXI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；以及
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XXII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XXIII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；以及
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在某些实施方案中，所述化合物由式XXIV表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XXV表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
在其它实施方案中，所述化合物由式XXVI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、-C(NH2)、或-C(NRaRb)；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；以及
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-。
在某些方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐；以及药学上可接受的载体。
在某些方面，本发明提供了一种治疗或预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法。所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。在一个实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自由以下各项组成的组：中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗塞、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病况、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、败血病、关节炎、出血、心肺分流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关黄斑水肿、年龄相关黄斑变性、增生性视网膜病变、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄量增加、大量白蛋白尿(macroalbuminuria)以及肾病。
具体实施方式
血浆激肽释放酶的抑制剂已经被报道并且可用于适用于消除或减轻各种形式的缺血的治疗方法和组合物中，所述缺血包括但不限于围手术期失血、脑缺血、全身性炎症反应的发作、和/或再灌注损伤，例如与脑缺血或局灶性脑缺血相关的再灌注损伤。围手术期失血是由侵入式手术程序所引起，所述程序导致对补体组分和凝血/纤维蛋白溶解系统的接触激活。激肽释放酶抑制剂可以用于减轻或预防接受侵入式手术程序，特别是心胸手术的患者的围手术期失血和全身性炎症反应。激肽释放酶抑制剂还可以用于减轻或预防脑缺血和中风、和/或与脑缺血相关的再灌注损伤。它们还可以预防与中风、失血、以及脑缺血相关的神经和认知缺陷，例如与手术干预无关的事件。激肽释放酶抑制剂的应用的另外的实例包括儿科心脏手术、肺移植、全髋关节置换、以及原位肝移植以在这些程序期间减轻或预防中风、以及在冠状动脉旁路移植术(CABG)和体外膜肺氧合(ECMO)期间减轻或预防中风。
定义
如本文所用的术语“烷基”是技术术语并且指的是饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族基团)、烷基取代的环烷基、以及环烷基取代的烷基。在某些实施方案中，直链烷基或支链烷基在它的主链中具有约30个或更少的碳原子(例如对于直链来说，是C1-C30；对于支链来说，是C3-C30)，并且可选择地，约20个或更少。在一个实施方案中，术语“烷基”指的是C1-Ci0直链烷基。在一个实施方案中，术语“烷基”指的是C1-C6直链烷基。在一个实施方案中，术语“烷基”指的是C3-C12支链烷基。在一个实施方案中，术语“烷基”指的是C3-C8支链烷基。环烷基在它们的环结构中具有约3个至约10个碳原子，并且可选择地，在环结构中具有约5个、6个、或7个碳。
如本文所用的术语“杂环基”指的是非芳环系的基团，包括但不限于单环、双环、以及三环，所述基团可以是完全饱和的或可以含有一个或多个不饱和单元，为避免疑义，所述不饱和度不会产生芳环系，并且具有3个至12个原子，包括至少一个杂原子在内，如氮、氧或硫。为了举例说明的目的，这不应当被视为限制本发明的范围，以下是杂环的实例：氮丙啶基、氮杂环丙烯基(azirinyl)、环氧乙烷基、硫杂环丙基、硫杂环丙烯基(thiirenyl)、二环氧乙烷基、二氮杂环丙烯基、氮杂环丁烯基(azetyl)、氧杂环丁基、氧杂环丁烯基、硫杂环丁基、硫杂环丁烯基、二氮杂环丁基、二氧杂环丁基、二氧杂环丁烯基、二硫杂环丁基、二硫杂环丁烯基、呋喃基、二氧杂环戊基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、异噻唑基、异唑基、噻吩基、吡唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、吲哚基、苯并三唑基、萘啶基、氮杂环庚三烯、氮杂环丁基、吗啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎宁环基、硫代吗啉基、四氢吡喃基以及四氢呋喃基。
术语“杂原子”是本领域公认的，并且包括除碳或氢以外的任何元素的原子。说明性杂原子包括硼、氮、氧、磷、硫以及硒，并且可选择地，氧、氮或硫。
如本文所用的术语“环烷基烷基”指的是被一个或多个环烷基取代的烷基。
如本文所用的术语“杂环烷基烷基”指的是被一个或多个杂环烷基(即杂环基)取代的烷基。
如本文所用的术语“烯基”意指直链或支链烃基，所述烃基含有2个至10个碳并且含有由去除两个氢所形成的至少一个碳-碳双键。烯基的代表性实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、以及3-癸烯基。
如本文所用的术语“炔基”意指直链或支链烃基，所述烃基含有2个至10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键。炔基的代表性实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、以及1-丁炔基。
术语“亚烷基”是本领域公认的，并且如本文所用，指的是通过去除如上文所定义的烷基的两个氢原子所获得的二基。在一个实施方案中，亚烷基指的是二取代的烷烃，即在两个位置处被取代基取代的烷烃，所述取代基诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族部分或杂芳族部分、氟代烷基(如三氟甲基)、氰基等。即，在一个实施方案中，“取代的烷基”是“亚烷基”。
术语“氨基”是技术术语并且如本文所用，指的是未取代的和取代的胺，例如可以由以下通式表示的部分：
其中Ra、Rb以及Rc各自独立地表示氢、烷基、烯基、-(CH2)x-Rd，或Ra和Rb连同它们所连接的N原子一起完成在环结构中具有4个至8个原子的杂环；Rd表示芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基；并且x是零或1至8范围内的整数。在某些实施方案中，Ra或Rb中只有一个可以是羰基，例如，Ra、Rb以及氮共同不形成酰亚胺。在其它实施方案中，Ra和Rb(以及任选的Rc)各自独立地表示氢、烷基、烯基、或-(CH2)x-Rd。在一个实施方案中，术语“氨基”指的是-NH2。
术语“酰基”是技术术语并且如本文所用，指的是形式RCO-的任何基或基团，其中R是任何有机基团，例如烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、以及杂芳烷基。代表性酰基包括乙酰基、苯甲酰基、以及丙二酰基。
如本文所用的术语“氨基烷基”指的是被一个或多个氨基取代的烷基。在一个实施方案中，术语“氨基烷基”指的是氨甲基。
术语“氨酰基”是技术术语并且如本文所用，指的是被一个或多个氨基取代的酰基。
如本文所用的术语“氨基亚硫酰基”指的是氨酰基的类似物，其中RC(O)-的O已经被硫置换，因此具有形式RC(S)-。
术语“磷酰基”是技术术语并且如本文所用，可以一般由下式表示：
其中Q50表示S或O，并且R59表示氢、低级烷基或芳基；例如-P(O)(OMe)-或-P(O)(OH)2。当用于取代例如烷基时，磷酰基烷基的磷酰基可以由以下通式表示：
其中Q50和R59各自独立地如上文所定义，并且Q51表示O、S或N；例如-O-P(O)(OH)OMe或-NH-P(O)(OH)2。当Q50是S时，磷酰基部分是“硫代磷酸酯”。
如本文所用的术语“氨基磷酰基”指的是被至少一个如本文所定义的氨基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)NMe2。
如本文所用的术语“羰基”指的是-C(O)-。
如本文所用的术语“硫代羰基”指的是-C(S)-。
如本文所用的术语“烷基磷酰基”指的是被至少一个如本文所定义的烷基取代的磷酰基；例如-P(O)(OH)Me。
如本文所用的术语“烷硫基”指的是烷基-S-。
术语“芳基”是技术术语并且如本文所用，指的是包括单环、双环以及多环芳烃基，例如苯、萘、蒽、以及芘。芳环可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族部分或杂芳族部分、氟代烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系，其中两个或更多个碳是两个相邻的环共有的(所述环是“稠环”)，其中所述环中的至少一个是芳烃，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。在一个实施方案中，术语“芳基”指的是苯基。
术语“杂芳基”是技术术语并且如本文所用，指的是在环结构中具有一个或多个杂原子的单环、双环、以及多环芳族基团，例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、唑、噻唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、以及嘧啶等。“杂芳基”可以在一个或多个环位置处被一个或多个取代基取代，所述取代基诸如卤素、叠氮化物、烷基、芳烷基、烯基、炔基、环烷基、羟基、烷氧基、氨基、硝基、巯基、亚氨基、酰胺基、膦酸酯、亚膦酸酯、羰基、羧基、甲硅烷基、醚、烷硫基、磺酰基、磺酰胺基、酮、醛、酯、杂环基、芳族部分或杂芳族部分、氟代烷基(如三氟甲基)、氰基等。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环的多环系，其中两个或更多个碳是两个相邻的环共有的(所述环是“稠环”)，其中所述环中的至少一个是在环结构中具有一个或多个杂原子的芳族基团，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基、和/或杂环基。
术语“芳烷基”或“芳基烷基”是技术术语并且如本文所用，指的是被芳基取代的烷基。
术语“杂芳烷基”或“杂芳基烷基”是技术术语并且如本文所用，指的是被杂芳基取代的烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”意指经由氧原子附加到母体分子部分的如本文所定义的烷基。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、以及己氧基。
如本文所用的术语“芳氧基”意指经由氧原子附加到母体分子部分的如本文所定义的芳基。
如本文所用的术语“杂芳氧基”意指经由氧原子附加到母体分子部分的如本文所定义的杂芳基。
如本文所用的术语“碳环基”意指含有3个至12个碳原子的单环或多环(例如双环、三环等)烃基，所述烃基是完全饱和的或具有一个或多个不饱和键，并且为避免疑义，所述不饱和度不会产生芳环系(例如苯基)。碳环基的实例包括1-环丙基、1-环丁基、2-环戊基、1-环戊烯基、3-环己基、1-环己烯基以及2-环戊烯基甲基。
术语“氰基”是技术术语并且如本文所用，指的是-CN。
如本文所用的术语“氟代烷基”指的是其中一些或所有的氢被氟置换的如本文所定义的烷基。
术语“卤代”是技术术语并且如本文所用，指的是-F、-Cl、-Br、或-I。
术语“羟基”是技术术语并且如本文所用，指的是-OH。
本发明的组合物中所含的某些化合物可以特定的几何形式或立体异构形式存在。此外，本发明的化合物还可以具有光学活性。本发明涵盖了所有这样的化合物，包括顺式异构体和反式异构体、(R)-对映体和(S)-对映体、非对映体、(D)-异构体、(L)-异构体、其外消旋混合物、以及其其它混合物，它们落入本发明的范围内。另外的不对称碳原子可以存在于诸如烷基的取代基中。所有这样的异构体以及其混合物意图被包括在本发明中。
如果例如本发明的化合物的特定对映体是所期望的，那么它可以通过不对称合成，或通过使用手性辅剂进行衍生化来制备，其中将所得的非对映体混合物分离并且切割辅助基团以提供纯的所期望的对映体。或者，在分子含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)的情况下，用适当的光学活性酸或碱形成非对映盐，继而通过本领域公知的分步结晶或色谱手段将由此所形成的非对映体拆分，并且随后回收纯的对映体。
应当了解的是，“取代”或“被……取代”包括以下隐含的前提条件，即这样的取代是根据取代的原子和取代基的允许的化合价，并且取代产生稳定化合物，例如所述化合物不会自发地诸如通过重排、片段化、分解、环化、消除或其它反应而进行转化。
术语“取代”还被设想包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个广泛的方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状、支链和无支链、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。说明性取代基包括例如本文以上所述的那些。可允许的取代基对于适当的有机化合物来说可以是一个或多个以及相同的或不同的。出于本发明的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。本发明并不意图以任何方式受到有机化合物的可允许的取代基的限制。
出于本发明的目的，化学元素是根据《元素周期表(Periodic Table of theElements)》，CAS版，《化学和物理手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第67版，1986-87，封二来鉴定的。
本文的其它化学术语是根据本领域的常规用法来使用的，如由《麦克劳-希尔化学术语词典(The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms)》(Parker，S.编著，1985)，旧金山的麦克劳-希尔出版公司(McGraw-Hill，San Francisco)(以引用的方式并入本文)所举例说明。除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语所具有的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所了解的含义相同。
如本文所用的术语“药学上可接受的盐”包括衍生自无机酸或有机酸的盐，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、磷酸、甲酸、乙酸、乳酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、丁二酸、酒石酸、乙醇酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、苯甲酸、丙二酸、三氟乙酸、三氯乙酸、萘-2-磺酸、以及其它酸。药学上可接受的盐形式可以包括其中构成盐的分子的比率不是1∶1的形式。举例来说，盐可以包含每个碱分子超过一个无机酸或有机酸分子，如每个式I化合物分子两个盐酸分子。作为另一个实例，盐可以包含每个碱分子少于一个无机酸或有机酸分子，如每个酒石酸分子两个式I化合物分子。
如本文所用的术语“载体”和“药学上可接受的载体”指的是稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物，其与化合物一起施用或用其配制化合物以用于施用。这样的药学上可接受的载体的非限制性实例包括液体，如水、盐水以及油；以及固体，如阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、胶态二氧化硅、尿素等。此外，可以使用辅剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂、调味剂、以及着色剂。合适的药物载体的其它实例描述于E.W.Martin的《雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》中，该文献以引用的方式整体并入本文。
如本文所用的术语“治疗”意指预防、阻止或减缓受试者的疾病或病况进展，或消除受试者的疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指阻止或减缓受试者的疾病或病况进展、或消除受试者的疾病或病况。在一个实施方案中，“治疗”意指减轻受试者的疾病或病况的至少一个客观表现。
如本文所用的术语“有效量”指的是足以产生所期望的生物效应的量。
如本文所用的术语“治疗有效量”指的是足以产生所期望的治疗作用的量。
如本文所用的术语“抑制”意指降低了可客观测量的量或程度。在各种实施方案中，“抑制”意指与相关对照相比，降低了至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、或95％。在一个实施方案中，“抑制”意指降低100％，即阻止或消除。
如本文所用的术语“受试者”指的是哺乳动物。在各种实施方案中，受试者是小鼠、大鼠、兔、猫、狗、猪、绵羊、马、牛、或非人类灵长类动物。在一个实施方案中，受试者是人类。
化合物
在一些方面，本发明提供了一种由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
V是任选取代的芳基或杂芳基；
W是任选取代的芳基或杂芳基；
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝NH)NH2、-CONRaRb、-(C1-C6)烷基CONRaRb、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、-C(＝NH)NH(OH)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)卤代烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)S-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)烷基)OC(O)(C1-C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，R3a是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-(CRaRb)r(CRaRb)p-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NRa-；
每一个Ra和Rb独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)、或-SO2NRcRd；
每一个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；或当Rc和Rd与共同的氮原子键合时，则它们可以形成3元至7元杂环，其中任选地，所述杂环的碳原子可以被-O-、-S-或-NRa-置换；
可以表示
n是2或3；
r在每一次出现时独立地是0、1、2或3；
p在每一次出现时独立地是0、1或2；以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
在某些实施方案中，-R3-R3a表示
在某些实施方案中，-R3-R3a表示
在某些实施方案中，-R3-R3a表示
在某些实施方案中，R3a不存在。
在某些实施方案中，R4是环丙基。
在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。
在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
在某些实施方案中，Z不存在。
在某些实施方案中，Z表示氟。
在某些实施方案中，Z表示氯。
在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
在某些实施方案中，Z表示6-F。
在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
在某些实施方案中，R1c表示氰基。
在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
在某些实施方案中，其中R2是-CH3或-CF3。
在某些实施方案中，R2是-CF3。
在某些实施方案中，R2是叔丁基。
在某些实施方案中，R2是环丙基。
在某些实施方案中，R2是-OCH3。
在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
在某些实施方案中，R2是-CONH2。
在某些实施方案中，R2是氰基。
在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些实施方案中，所述化合物由式II表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式IV表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式VI表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式VIII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式X表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XIV表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XVI表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XVIII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XX表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XXII表示：
在某些实施方案中，所述化合物由式XXIV表示：
在某些方面，本发明提供了一种由式III表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些方面，本发明提供了一种由式V表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、
-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在其它方面，本发明提供了一种由式VII表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在其它方面，本发明提供了一种由式IX表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XI表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XIII表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-C1、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在一些方面，本发明提供了一种由式XV表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-C1、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XVII表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-C1、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XIX表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XXI表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XXIII表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式XXV表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4这两者均存在；
如果X表示C(OH)或C(O(C1-C6)烷基)，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H；
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4这两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-；
可以表示以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
在某些实施方案中，X表示CH，并且Y和R4这两者均存在。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHNHCH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
在某些实施方案中，-X-Y-表示-CHOCH2-。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3表示亚苯基-R3a。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，-R3-R3a表示
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3a不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R4是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2或对-NH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN或对-CN。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z不存在。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氟。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示氯。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，Z表示6-F。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氨甲基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R1c表示-SO2CH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CH3或-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CF3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是叔丁基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是环丙基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-OCH3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-Si(CH3)3。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是-CONH2。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是氰基。
根据上述实施方案中的任一个，在某些实施方案中，R2是苯基。
在某些方面，本发明提供了一种由式(XXVI)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X表示CH、C(OH)、-C(NH2)、或-C(NRaRb)；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；以及
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到该苯基上X的邻位的-NH-。
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
在某些实施方案中，所述化合物选自由以下各项组成的组：
药物组合物
本发明提供了药物组合物，所述药物组合物各自包含本发明的一种或多种化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含本发明的一种化合物和药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述药物组合物包含本发明的多种化合物和药学上可接受的载体。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含除本发明的化合物以外的至少一种另外的药物活性剂。所述至少一种另外的药物活性剂可以是可用于治疗特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的药剂。举例来说，所述至少一种另外的药物活性剂可以是抗凝剂、抗血小板剂、或血栓溶解剂。
抗凝剂防止血液组分凝固并且因此防止凝块形成，例如在心房纤颤中。抗凝剂包括但不限于肝素、华法林、可密定(coumadin)、双香豆素(dicumarol)、苯丙香豆素(phenprocoumon)、醋硝香豆素(acenocoumarol)、双香豆素乙酸乙酯(ethylbiscoumacetate)、水蛭素、比伐卢定(bivalarutin)、直接凝血酶抑制剂、以及茚满二酮衍生物。
抗血小板剂抑制血小板聚集并且常常用于预防已经遭受短暂性缺血发作、中风、或心房纤颤的患者的血栓栓塞性中风。抗血小板剂包括但不限于阿司匹林(aspirin)；噻吩并吡啶衍生物，如噻氯匹定(ticlopodine)和氯吡格雷(clopidogrel)；双嘧达莫(dipyridamole)、和苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、以及RGD模拟物。
血栓溶解剂溶解引起血栓栓塞现象的凝块，所述现象诸如中风、心肌梗塞、以及肺血栓栓塞。血栓溶解剂包括但不限于纤溶酶原、a2-抗纤溶酶、链激酶、阿尼普酶(antistreplase)、TNK、组织纤溶酶原激活剂(tPA)、以及尿激酶。组织纤溶酶原激活剂包括原生tPA和重组tPA、以及保留原生tPA的酶活性或纤维蛋白溶解活性的tPA的修饰形式。
本发明的药物组合物可以通过将本发明的一种或多种化合物与药学上可接受的载体和任选的一种或多种另外的药物活性剂组合来制备。
在某些实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物被配制用于预防性治疗或治疗性治疗特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。
使用方法
本发明提供了化合物，所述化合物在作为辅助治疗与纤维蛋白溶解方案一起给予时抑制凝血酶经由内源途径形成并且因此降低新的病原性血栓形成(血管闭塞或再闭塞)的风险，并且还改善纤维蛋白溶解诱发的再灌注。可以使用本发明的化合物治疗的疾病和病况包括但不限于中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗塞、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病况、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、败血病、关节炎、出血、心肺分流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关黄斑水肿、年龄相关黄斑变性、增生性视网膜病变、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄量增加、大量白蛋白尿以及肾病。
举例来说，在患有血管性水肿病况的患者中，小多肽PK抑制剂DX-88(艾卡拉肽(ecallantide))缓解了患有遗传性血管性水肿(HAE)的患者的水肿。Williams，A.等(2003)Transfus.Apher.Sci.29：255-8；Schneider，L.等(2007)J Allergy Clin Immunol.120：416-22；以及Levy，J.H.等(2006)Expert Opin.Invest.Drugs 15：1077-90。缓激肽B2受体拮抗剂艾替班特(Icatibant)也有效治疗HAE。Bork，K.等(2007)J.AllergyClin.Immunol.119：1497-1503。由于血浆激肽释放酶产生缓激肽，因此预期抑制血浆激肽释放酶会抑制缓激肽的产生。
举例来说，在由纤维蛋白溶解治疗(例如用组织纤溶酶原激活剂或链激酶治疗)所引起的凝血中，在接受纤维蛋白溶解的患者中发现了更高水平的血浆激肽释放酶。Hoffmeister，H.M.等(1998)J.Cardiovasc.Pharmacol.31：764-72。纤溶酶介导的对内源途径的激活已经被证实在血浆和血液中发生并且在来自缺乏内源途径组分中的任一种的个体的血浆中被显著减弱。Ewald，G.A.等(1995)Circulation 91：28-36。
发现患有急性MI的个体具有升高的激活血浆激肽释放酶和凝血酶水平。Hoffmeister，H.M.等，(1998)Circulation 98：2527-33。
DX-88在缺血性中风的动物模型中减少脑水肿、梗塞体积、以及神经缺损。Storini，C.等(2006)J.Pharm.Exp.Ther.318：849-854。C1-抑制剂减小了大脑中动脉闭塞(MCAO)的小鼠模型的梗塞面积。De Simoni，M.G.等(2004)Am.J.Pathol.164：1857-1863；以及Akita，N.等(2003)Neurosurgery 52：395-400。B2受体拮抗剂被发现减少了梗塞体积、脑肿胀、以及中性粒细胞聚集，并且在MCAO动物模型中具有神经保护性。Zausinger，S.等(2003)Acta Neurochir.增刊86：205-7；Lumenta，D.B.等(2006)Brain Res.1069：227-34；Ding-Zhou，L.等(2003)Br.J Pharmacol.139：1539-47。
对于在心肺分流术(CPB)期间的失血，已经发现激肽释放酶-激肽(即接触)系统在CABG期间被激活。Wachtfogel，Y.T.(1989)Blood 73：468。在CPB期间接触系统的激活使得血浆缓激肽增加到多达20倍。Cugno，M.等(2006)Chest 120：1776-82；以及Campbell，D.J.等(2001)Am.J.Physiol.Reg.Integr.Comp.Physiol.281：1059-70。
还已经发现血浆激肽释放酶抑制剂P8720和PKSI-527在大鼠关节炎模型中减轻了关节肿胀。De La Cadena，R.A.等(1995)FASEB J.9：446-52；Fujimori，Y.(1993)AgentsAction 39：42-8。还已经发现动物关节炎模型中的炎症伴随有接触系统的激活。Blais，C.Jr.等(1997)Arthritis Rheum.40：1327-33。
此外，已经发现血浆激肽释放酶抑制剂P8720在炎症性肠病(IBD)的急性和慢性大鼠模型中减轻了炎症。Stadnicki，A.等(1998)FASEB J.12：325-33；Stadnicki，A.等(1996)Dig.Dis.Sci.41：912-20；以及De La Cadena，R.A.等，(1995)FASEB J.9：446-52。接触系统在急性肠道炎症和慢性肠道炎症期间被激活。Sartor，R.B.等(1996)Gastroenterology110：1467-81。已经发现B2受体拮抗剂、针对高分子量激肽原的抗体、或降低激肽原的水平在IBD的动物模型中减少了临床病理特征。同上；Arai，Y.等(1999)Dig.Dis.Sci.44：845-51；以及Keith，J.C.等(2005)Arthritis Res.Therapy 7：R769-76。
H-D-Pro-Phe-Arg-氯甲基酮(CMK)是PK和FXII的抑制剂以及生理抑制剂(C1-抑制剂)，已经被发现在动物的脂多糖(LPS)或细菌诱发的败血病中降低了多个器官的血管通透性并且减轻了病变。Liu，D.等(2005)Blood 105：2350-5；Persson，K.等(2000)J.Exp.Med.192：1415-24。在接受C1-抑制剂治疗的败血病患者中观测到临床改善。Zeerleder，S.等(2003)Clin.Diagnost.Lab.Immunol.10：529-35；Caliezi，C.等，(2002)Crit.Care Med.30：1722-8；以及Marx，G.等(1999)Intensive Care Med.25：1017-20。发现败血病的致死病例具有更高程度的接触激活。Martinez-Brotons，F.等(1987)Thromb.Haemost.58：709-713；以及Kalter，E.S.等(1985)J.Infect.Dis.151：1019-27。
还已经发现PK原水平在糖尿病患者中是更高的，特别是患有增生性视网膜病变的那些患者，并且与果糖胺水平相关。Gao，B.-B.等，(2007)Nature Med.13：181-8；以及Kedzierska，K.等(2005)Archives Med.Res.36：539-43。还发现PK原在患有感觉运动神经病的那些患者中是最高的。Christie，M.等(1984)Thromb.Haemostas.(Stuttgart)52：221-3。PK原水平在糖尿病患者中升高并且与血压升高有关。PK原水平独立地与白蛋白排泄率相关并且在有大量白蛋白尿的糖尿病患者中升高，这表明PK原可以是进行性肾病的标志物。Jaffa，A.A.等(2003)Diabetes 52：1215-21。已经发现B1受体拮抗剂在经过链脲佐菌素处理的大鼠中减少了血浆渗出。Lawson，S.R.等(2005)Eur.J.Pharmacol.514：69-78。B1受体拮抗剂还可以防止经过链脲佐菌素处理的小鼠患高血糖症和肾功能障碍。Zuccollo，A.等(1996)Can.J.Physiol.Pharmacol.74：586-9。
在某些方面，本发明提供了用作药物的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些方面，本发明提供了治疗或预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法。所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐，从而治疗或预防所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。通过降低所述受试者的血浆激肽释放酶活性，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况得到治疗。
或者，在某些方面，本发明提供了用于治疗特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
或者，在某些方面，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的药物的用途。
如本文所用的“特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况”指的是其中期望降低血浆激肽释放酶活性的任何疾病或病况。举例来说，在高凝状态的背景下可能期望降低血浆激肽释放酶活性。作为另一个实例，在与血栓的存在或形成有关的组织缺血的背景下可能期望降低血浆激肽释放酶活性。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自由以下各项组成的组：中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗塞、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病况、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、败血病、关节炎、出血、心肺分流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关黄斑水肿、年龄相关黄斑变性、增生性视网膜病变、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄量增加、大量白蛋白尿以及肾病。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是血管性水肿。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是遗传性血管性水肿(HAE)。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是中风。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是再灌注损伤。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是急性心肌梗塞。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是出血。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是心肺分流术期间的失血。
在某些实施方案中，所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自由以下各项组成的组：视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关的黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、以及增生性视网膜病变。
制剂、施用途径、以及给药
本发明的化合物可以被配制成药物组合物并且以多种形式向哺乳动物宿主，如人类患者施用，所述形式适用于所选择的施用途径，例如口服或肠胃外、通过静脉内、腹膜内、肌内、局部、或皮下途径。另外的施用途径也由本发明所涵盖。
因此，本发明的化合物可以与药学上可接受的媒介物，如惰性稀释剂或可同化食用的载体被组合全身施用，例如口服施用。它们可以被装入硬壳明胶胶囊或软壳明胶胶囊中、可以被压制成片剂、或可以直接与患者膳食的食物结合。对于口服治疗施用，可以将活性化合物与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取的片剂、颊含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。这样的组合物和制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，占组合物和制剂的百分比可以变化，并且可能适宜是给定单位剂型的重量的约2％至约60％。这样的在治疗上有用的组合物中活性化合物的量使得将获得有效剂量水平。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等还可以含有以下稀释剂和载体：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜糖，或可以添加调味剂，如胡椒薄荷、冬青油、或樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊时，除了上述类型的材料之外，它还可以含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它材料可以存在作为包衣或以其它方式改变固体单位剂型的物理形式。举例来说，片剂、丸剂、或胶囊可以被明胶、蜡、虫胶或糖等包被。糖浆剂或酏剂可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料以及调味剂，如樱桃风味剂或橙风味剂。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应当是药学上可接受的并且在所使用的量是基本上无毒的。此外，活性化合物可以被并入到持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可以通过输注或注射而被静脉内或腹膜内施用。可以在水或生理学上可接受的水溶液中制备活性化合物或它的盐的溶液，任选地与无毒的表面活性剂混合。也可以在甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯、和其混合物中以及在油中制备分散液。在普通的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适用于注射或输注的药物剂型可以包括包含活性成分的无菌水性溶液或分散液或无菌粉剂，所述粉剂适用于临时制备无菌的可注射或可输注的溶液或分散液，任选地被封装在脂质体中。在所有情况下，最终的剂型应当在制造和储存的条件下是无菌的、呈流体形式并且保持稳定。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯、以及其合适的混合物。可以例如通过形成脂质体、在分散液的情况下通过维持所需的粒度或通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等来防止微生物的作用。在许多情况下，将优选的是，包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可以通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶来使可注射组合物的吸收延长。
通过将所需量的活性化合物在必要时连同上文所列举的各种其它成分一起并入到适当的溶剂中，继而过滤灭菌来制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，制备方法可以包括真空干燥技术和冷冻干燥技术，得到先前经过无菌过滤的溶液中存在的活性成分加上任何另外的所期望的成分的粉末。
对于局部施用，本发明的化合物可以纯的形式被施用，即当它们是液体时。然而，一般将期望将它们作为组合物或制剂与皮肤学上可接受的载体组合施用到皮肤上，所述载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括微细的固体，如滑石粉、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中可以使本发明的化合物以有效水平溶解或分散，任选地借助于无毒的表面活性剂。可以添加佐剂，如芳香剂和另外的抗微生物剂，以针对给定的用途优化特性。所得的液体组合物可以用吸收垫来施用、用于浸渍绷带和其它敷料、或使用泵型喷雾器或气溶胶喷雾器喷到患处上。
还可以将增稠剂，如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和脂肪酸酯、脂肪醇、改性的纤维素或改性的矿物材料与液体载体一起使用以形成可涂抹的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂剂等以直接施用到使用者的皮肤上。
可以用于向皮肤递送本发明的化合物的有用的皮肤用组合物的实例是本领域已知的；例如参见Jacquet等(美国专利号4,608,392；以引用的方式并入本文)、Geria(美国专利号4,992,478；以引用的方式并入本文)、Smith等(美国专利号4,559,157；以引用的方式并入本文)、以及Wortzman(美国专利号4,820,508；以引用的方式并入本文)。
本发明的化合物的有用剂量至少最初可以通过比较它们的体外活性和在动物模型中的体内活性来确定。用于将在小鼠和其它动物中的有效剂量外推到人类的方法是本领域已知的；例如，参见美国专利号4,938,949(以引用的方式并入本文)。
用于治疗所需的化合物或其活性盐的量不仅将随所选择的具体化合物或盐而变化，而且还随施用途径、所治疗的病况的性质、以及患者的年龄和情况而变化并且最终将由主治医师或临床医师斟酌决定。
然而，一般来说，合适的剂量将在每天每公斤接受者体重约0.5mg至约100mg的范围，例如每天每公斤体重约3mg至约90mg、每天每公斤体重约6mg至约75mg、每天每公斤体重约10mg至约60mg、或每天每公斤体重约15mg至约50mg。
本发明的化合物可以便利地被配制成单位剂型；例如，每单位剂型含有5mg至1000mg、10mg至750mg、或50mg至500mg的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了一种被配制成这样的单位剂型的包含本发明的化合物的组合物。所期望的剂量可以方便地以单次剂量或分次剂量形式呈现，所述分次剂量以适当的时间间隔施用，例如作为每天两次、三次、四次或更多次的亚剂量。亚剂量本身可以被进一步分成例如多次不连续的不严格间隔的施用。
本发明的化合物还可以与其它治疗剂组合施用，例如可用于治疗或预防缺血、失血、或再灌注损伤的其它药剂。
其它递送系统可以包括定时释放递送系统、延迟释放递送系统、或持续释放递送系统，如本领域所公知的。这样的系统可以避免活性化合物的反复施用，从而为受试者和医师提高了便利性。许多类型的释放递送系统是可获得的并且是本领域的普通技术人员已知的。长期持续释放植入物的使用可能是理想的。如本文所用的长期释放意指递送系统或植入物被构建和布置成在至少30天内，并且优选地在60天内递送治疗水平的活性成分。
在某些实施方案中，本发明的化合物被配制用于眼内施用，例如直接注射或插入到眼内医疗装置内或与眼内医疗装置附连。
本发明的化合物可以被配制用于沉积到医疗装置中，所述医疗装置可以包括多种常规的移植物、支架(包括支架移植物)、导管、球囊、篮状植入物(basket)或可以被部署或永久植入到体腔内的其它装置中的任一种。作为一个具体的实例，将期望具有可以向身体的已经接受介入技术治疗的部位递送本发明的化合物的装置和方法。
在示例性实施方案中，本发明的化合物可以被沉积在诸如支架的医疗装置内，并且被递送到治疗部位以治疗身体的一部分。
支架已经被用作治疗剂(即药物)的递送媒介物。血管内支架一般被永久植入在冠状动脉血管或外周血管中。支架设计包括美国专利号4,733,655(Palmaz)、美国专利号4,800,882(Gianturco)、或美国专利号4,886,062(Wiktor)的那些设计。这样的设计包括金属支架和聚合物支架这两者以及自扩张式支架和球囊扩张式支架。支架还可以用于在与脉管系统接触的部位处递送药物，如例如美国专利号5,102,417(Palmaz)、美国专利号5,419,760(Narciso，Jr.)、美国专利号5,429,634(Narciso，Jr.)、以及国际专利申请号WO 91/12779(美敦力公司(Medtronic，Inc.))和国际专利申请号WO 90/13332(希德斯-西奈医疗中心(Cedars-Sanai Medical Center))中所公开。
术语“沉积”意指通过本领域已知的方法将化合物包被、吸附、放置、或以其它方式并入到装置中。举例来说，化合物可以被包埋在包被或跨越医疗装置的聚合物材料内并且从所述聚合物材料内释放(“基质型”)或由所述聚合物材料包围并且经由所述聚合物材料释放(“贮库型”)。在后者实例中，可以使用用于产生本领域已知的这样的材料的一种或多种技术将化合物包封在聚合物材料内或与聚合物材料偶联。在其它制剂中，可以使化合物与医疗装置的表面连接而无需涂层，例如借助于可分离的键，并且随时间释放或可以通过有源机械或化学过程来去除。在其它制剂中，化合物可以呈使所述化合物呈现于植入部位处的永久固定形式。
在某些实施方案中，可以在形成用于诸如支架的医疗装置的生物相容性涂料期间将化合物与聚合物组合物结合。由这些组分产生的涂料通常是均匀的并且可用于包被被设计用于植入的许多装置。
所述聚合物可以是生物稳定性聚合物或生物可吸收聚合物，这取决于所期望的释放速率或所期望的聚合物稳定程度，但是常常，生物可吸收聚合物对于这个实施方案来说是优选的，这是因为不同于生物稳定性聚合物，它将不会在植入后存在很长时间以导致任何不良的慢性局部反应。可以使用的生物可吸收聚合物包括但不限于聚(L-乳酸)、聚己内酯、聚乙交酯(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLLA/PGA)、聚(羟基丁酸酯)、聚(羟基丁酸酯-共-戊酸酯)、聚二氧杂环己酮、聚原酸酯、聚酐、聚(乙醇酸)、聚(D-乳酸)、聚(L-乳酸)、聚(D，L-乳酸)、聚(D，L-丙交酯)(PLA)、聚(L-丙交酯)(PLLA)、聚(乙醇酸-共-三亚甲基碳酸酯)(PGA/PTMC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚二氧杂环己酮(PDS)、聚磷酸酯、聚磷酸酯氨基甲酸酯、聚(氨基酸)、氰基丙烯酸酯、聚(三亚甲基碳酸酯)、聚(亚氨基碳酸酯)、共聚(醚-酯)(例如PEO/PLA)、聚亚烷基草酸酯、聚磷腈以及生物分子，如纤维蛋白、纤维蛋白原、纤维素、淀粉、胶原和透明质酸；聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物、以及本领域已知的其它合适的生物可吸收聚合物。此外，可以使用具有相对低的慢性组织反应的生物稳定性聚合物，如聚氨酯、有机硅、以及聚酯，并且还可以使用其它聚合物，如果它们可以在医疗装置上溶解并且固化或聚合的话，如聚烯烃、聚异丁烯以及乙烯-α烯烃共聚物；丙烯酸类聚合物和共聚物、卤乙烯聚合物和共聚物，如聚氯乙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醚，如聚乙烯甲醚；聚偏二卤乙烯，如聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯；聚丙烯腈、聚乙烯酮；聚乙烯芳族化合物，如聚苯乙烯；聚乙烯酯，如聚乙酸乙烯酯；乙烯基单体彼此以及与烯烃的共聚物，如乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂、以及乙烯-乙酸乙烯酯共聚物；吡喃共聚物；聚羟基-丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚；聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚；聚氧化乙烯-被棕榈酰基残基取代的聚赖氨酸；聚酰胺，如尼龙66和聚己内酰胺；醇酸树脂、聚碳酸酯；聚甲醛；聚酰亚胺；聚醚；环氧树脂、聚氨酯；人造丝；人造丝-三醋酸酯；纤维素、乙酸纤维素、丁酸纤维素；乙酸丁酸纤维素；玻璃纸；硝酸纤维素；丙酸纤维素；纤维素醚；以及羧甲基纤维素。
可以使聚合物和半透性聚合物基质形成成型制品，如阀门、支架、管、假体等。
在本发明的某些实施方案中，使本发明的化合物与形成为支架或支架-移植物装置的聚合物或半透性聚合物基质偶联。
通常，通过旋涂、浸渍、或喷涂将聚合物涂覆于可植入装置的表面。还可以利用本领域已知的另外的方法来实现这一目的。喷涂方法包括传统方法以及用喷墨型分配器进行的微沉积技术。此外，可以使用光图案化使聚合物沉积在可植入装置上以仅将聚合物放置在所述装置的特定部分上。装置的这一涂层在装置周围提供了均匀的层，该层使得各种分析物穿过装置涂层的扩散得到改进。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物被配制用于从聚合物涂层释放到其中放置有医疗装置的环境中。优选地，使用多种公知技术中的至少一种使所述化合物在一段较长的时间(例如数月)内以受控方式释放，所述技术涉及聚合物载体或控制洗脱的层。这些技术中的一些描述于美国专利申请2004/0243225A1中，该美国专利申请的整个公开内容整体并入本文。
此外，如例如美国专利号6,770,729中所述，该美国专利整体并入本文，聚合物组合物的试剂和反应条件可以被操纵以使化合物从聚合物涂层的释放可以被控制。举例来说，可以调节一个或多个聚合物涂层的扩散系数以控制化合物从聚合物涂层的释放。在有关这一主题的一个变化方案中，可以控制一个或多个聚合物涂层的扩散系数以调节其中放置有医疗装置的环境中存在的分析物(例如有助于聚合物的某个部分分解或水解的分析物)接近聚合物组合物内的一种或多种组分的能力(并且例如，从而调节化合物从聚合物涂层的释放)。本发明的又另一个实施方案包括具有多个聚合物涂层的装置，这些聚合物涂层各自具有多个扩散系数。在本发明的这些实施方案中，化合物从聚合物涂层的释放可以通过多个聚合物涂层来调节。
在本发明的又另一个实施方案中，通过调节聚合物组合物的特性中的一种或多种，如一种或多种内源性化合物或外源性化合物的存在、或可选择地，聚合物组合物的pH值来控制化合物从聚合物涂层的释放。举例来说，某些聚合物组合物可以被设计成响应于聚合物组合物的pH值的降低来释放化合物。
试剂盒
本发明还提供了一种试剂盒，所述试剂盒包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐；至少一种其它治疗剂、包装材料、以及用于向哺乳动物施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种其它治疗剂以治疗或预防哺乳动物的缺血、失血、或再灌注损伤的说明书。在一个实施方案中，所述哺乳动物是人类。
实施例
通过以下实施例来进一步说明本发明，所述实施例决不应当被视为构成进一步的限制。在整个本申请中所引用的所有参考文献(包括文献参考文献、授权专利、公开的专利申请、以及共同未决的专利申请)的全部内容在此以引用的方式明确并入本文。
适当取代的吡唑羧酸可以通过如以下参考文献中所报道的各种方法来制备：
1.《作为类香草素受体配体的带有被含有SO2的基团取代的苯基部分的取代的基于吡唑基的羧酰胺和脲衍生物(Substituted pyrazolyl-based carboxamide and ureaderivatives bearing a phenyl moiety substituted with an SO2-containing groupas vanilloid receptor ligands)》；Frank，Robert等；PCT国际申请2013/068464，2013年5月16日(以引用的方式并入本文)。
2.《含有吡唑-羧酰胺的E-β-金合欢烯类似物的设计、合成以及生物活性(Design，synthesis and biological activity of E-β-farnesene analogues containingpyrazole-carboxamide)》；Sun，Yufeng等；《有机化学(Youji Huaxue)》，31(9)，1425-1432；2011。
3.《作为激酶抑制剂可用于治疗骨髓增生性疾病和其它增生性疾病的杂环脲衍生物的制备(Preparation of heterocyclic urea derivatives as kinase inhibitorsuseful for the treatment of myeloproliferative diseases and otherproliferative diseases)》；Flynn，Daniel L.等；PCT国际申请2013/036232(以引用的方式并入本文)。
4.《作为类香草素受体配体的取代的苯基脲和苯基酰胺以及它们的制备(Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands andtheir preparation)》；Frank，Robert等；美国专利申请公开2012/0258946(以引用的方式并入本文)。
5.《作为类香草素受体配体的取代的环状羧酰胺和脲衍生物(Substitutedcyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloidreceptor)》；Frank，Robert等；PCT国际申请2012/022487(以引用的方式并入本文)。
6.《作为激酶抑制剂可用于治疗过度增生性疾病和其它疾病的杂环脲衍生物的制备(Preparation of heterocyclic urea derivatives as kinase inhibitors usefulfor the treatment of hyperproliferative and other diseases)》；Flynn，Daniel L.和Kaufman，Michael D；美国专利申请公开2012/0225057(以引用的方式并入本文)。
7.《用作蛋白激酶调节剂的吡唑基嘧啶衍生物的制备(Preparation ofpyrazolylpyrimidine derivativesfor use as protein kinase modulators)》；Casuscelli，Francesco等；PCT国际申请2012/139930(以引用的方式并入本文)。
8.《作为类香草素受体配体的取代的杂芳族羧酰胺和脲化合物的制备(Preparation of substituted heteroaromatic carboxamide and urea compounds asvanilloid receptor ligands)》；Frank，Robert等；美国专利申请公开2012/0115903(以引用的方式并入本文)。
9.《作为钙释放激活的钙通道的调节剂用于治疗非小细胞肺癌的吡唑衍生物的制备(Preparation of pyrazole derivatives as modulators of calcium release-activated calcium channel for treatment of non-small cell lung cancer)》；Muthuppalaniappan，Meyyappan等；印度专利申请2009CH02439。
10.《具有良好的杀虫活性的3-甲氧基吡啶酰胺和它们的制备(3-methoxypyridine amides with good insecticidal activity and their preparation)》；Li，Bin等；发明专利申请102285963。
11.《对激活的凝血因子X具有抑制活性的脒基苯胺衍生物的制备(Preparationof amidinoaneline derivatives with inhibitory activity to activated bloodcoagulation factor X)》；Matsumoto，Kayo等；PCT国际申请2011/118818(以引用的方式并入本文)。
12.《作为抗肿瘤剂的1-(5-叔丁基-2-苯基-2H-吡唑-3-基)-3-[2-氟-4-(1-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-7-基氧基)苯基]脲和相关化合物的制备(Preparation of 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2，3-dihyd ro-1H-imidazo[4，5-b]pyridin-7-yloxy)phenyl]urea andrelated compounds as antitumor agents)》；Springer，Caroline等；PCT国际申请2011/092469(以引用的方式并入本文)。
13.《作为肽键置换物的3-(1-氨基烷基)吡唑-5-甲酸和4，5-二氢吡唑-5-甲酸(3-(1-aminoalkyl)pyrazole-and 4，5-dihydropyrazole-5-carboxylic acids as peptidebond replacements)》；Jones，Raymond C.F.等；Synlett，(2)，211-214；2011。
14.《具有杀虫活性以及对蚜气味结合蛋白的结合亲和力的(E)-β-金合欢烯的新型类似物(New Analogues of(E)-β-Farnesene with Insecticidal Activity andBinding Affinity to Aphid Odorant-Binding Proteins)》；Sun，Yufeng等；Journal ofAgricultural and Food Chemistry，59(6)，2456-2461；2011。
15.《作为共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1(CARM1)的抑制剂的1，2-二胺(1，2-Diamines as inhibitors of co-activator associated arginine methyltransferase1(CARM1))》；Therrien，Eric等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，19(23)，6725-6732；2009。
16.《作为农药的苯甲酰胺化合物的制备(Preparation of benzamide compoundsas pesticides)》；Li，Bin等；发明专利申请公开说明书101298451。
17.《共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1(CARM1)的吡唑抑制剂的优化(Optimization of pyrazole inhibitors of coactivator associated argininemethyltransferase 1(CARM1))》；Huynh，Tram等；Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters，19(11)，2924-2927；2009。
18.《作为LXR调节剂和FXR调节剂的吡唑衍生物以及它们的制备、药物组合物和治疗疾病的用途(Pyrazole derivatives as LXR and FXR modulators and theirpreparation，pharmaceutical compositions and use in the treatment ofdiseases)》；Boren，Brant Clayton等；PCT国际申请2008/073825(以引用的方式并入本文)。
19.《作为蛋白激酶抑制剂的N-(吡啶基嘧啶基氨基苯基)酰胺的制备(Preparation of N-(pyridylpyrimidinylaminophenyl)amides as protein kinaseinhibitors)》；Chianelli，Donatella等；PCT国际申请2008/058037(以引用的方式并入本文)。
20.《作为激酶抑制剂可用于治疗增生性疾病和炎症性疾病的杂环脲的制备(Preparation of heterocyclic ureas as kinase inhibitors useful for thetreatment of proliferative and inflammatory diseases)》；Flynn，Daniel L.等；PCT国际申请2008/034008(以引用的方式并入本文)。
21.《作为蛋白质精氨酸甲基转移酶的抑制剂的杂环衍生物以及它们的制备、药物组合物和治疗疾病的用途(Heterocyclic derivatives as inhibitors of proteinarginine methyltransferases and their preparation，pharmaceutical compositionsand use in the treatment of diseases)》；Wahhab，Amal等；PCT国际申请2008/104077(以引用的方式并入本文)。
22.《作为激酶抑制剂可用于治疗增生性疾病和炎症性疾病的杂环脲的制备(Preparation of heterocyclic ureas as kinase inhibitors useful for thetreatment of proliferative and inflammatory diseases)》；Flynn，Daniel L.等；PCT国际申请2008/034008(以引用的方式并入本文)。
23.《作为葡萄糖激酶激活剂用于治疗II型糖尿病的新型N-杂环膦酸酯和亚膦酸酯(Novel N-heterocyclic phosphonates and phosphinates as glucokinaseactivators for treatment of Type II diabetes)》；Ryono，Dennis E.等；PCT国际申请2008/005964(以引用的方式并入本文)。
24.《抗凝剂雷扎沙班的还原异唑开环是大鼠和狗中主要的代谢清除途径(Reductive isoxazole ring opening of the anticoagulant razaxaban is the majormetabolic clearance pathway in rats and dogs)》；Zhang，Donglu等；Drug Metabolismand Disposition，36(2)，303-315；2008。
25.《5-酮基吡唑因子Xa抑制剂的结构-活性关系和药物代谢动力学特征(Structure-activity relationship and pharmacokinetic profile of 5-ketopyrazole factor Xa inhibitors)》；Varnes，Jeffrey G.等；Bioorganic&MedicinalChemistry Letters，18(2)，749-754；2008。
26.《作为杀虫剂和杀真菌剂的(吡唑羰基氨基)苯甲酰胺衍生物的制备(Preparation of(pyrazolecarbonylamino)benzamide derivatives as insecticidesand fungicides)》；Li，Bin等；PCT国际申请2008/134969(以引用的方式并入本文)。
27.《共激活因子相关精氨酸甲基转移酶1(CARM1)的吡唑抑制剂(Pyrazoleinhibitors of coactivator associated arginine methyltransferase 1(CARM1))》；Purandare，Ashok V.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，18(15)，4438-4441；2008。
28.《麻疹病毒RNA依赖性RNA聚合酶复合物的强效非核苷抑制剂(Potent Non-Nucleoside Inhibitors of the Measles Virus RNA-Dependent RNA PolymeraseComplex)》；Sun，Aiming等；Journal of Medicinal Chemistry，51(13)，3731-3741；2008。
29.《基于吡唑的二氢吲哚因子Xa抑制剂的设计、结构-活性关系、以及药物代谢动力学特征(Design，structure-activity relatiohship，and pharmacokinetic profileof pyrazole-based indoline factor Xa inhibitors)》；Varnes，Jeffrey G.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，17(23)，6481-6488；2007。
30.《用于治疗肥胖症和其它CNS病症的吡唑的制备(Preparation ofpyrazolesfor the treatment of obesity and other CNS disorders)》；Bennani，Youseff L.等；PCT国际申请2007/094962(以引用的方式并入本文)。
31.《作为激酶抑制剂，特别是作为p38激酶抑制剂的脲基吡唑的制备(Preparation of ureidopyrazoles as kinase inhibitors，particularly as p38kinase inhibitors)》；Bastian，Jolie Anne等；PCT国际申请2007/053394，2007年5月10日。
32.《酰肼化合物以及它们的制备、制剂和农药用途(Hydrazide compound andtheir preparation，formulation and pesticidal use)》；Ikegami，Hiroshi等；PCT国际申请2007/043677(以引用的方式并入本文)。
33.《作为p38MAP激酶的新型抑制剂的三甲基甲硅烷基吡唑：硅生物电子等排体在药物化学中的新用途(Trimethylsilylpyrazoles as Dovel inhibitors of p38 MAPkinase：A new use of silicoD bioisosteres in medicinal chemistry)》；Barnes，Matthew J.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，17(2)，354-357；2007。
34.《邻氨基苯甲酰胺衍生物杀虫剂和杀螨剂的制备(Preparation ofanthranilamide derivative insecticides and acaricides)》；Lahm，George Philip等；PCT国际申请2006/055922(以引用的方式并入本文)。
35.《作为蛋白质精氨酸甲基转移酶的抑制剂的氨基酸衍生物的制备(Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein argininemethyl transferases)》；Purandare，Ashok Vinayak以及Chen，Zhong；PCT国际申请2006/069155(以引用的方式并入本文)。
36.《作为细菌III型蛋白质分泌系统的抑制剂的唑羧酰胺的制备(Preparationof azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretionsystems)》；Li，xiaobing等；PCT国际申请2005/113522(以引用的方式并入本文)。
37.《作为因子Xa抑制剂用于治疗血栓栓塞性病症的吡唑基苯甲酰胺和吡唑并吡啶基苯甲酰胺的制备(Preparation of pyrazolylbenzamides andpyrazolopyridinylbenzamides as factor Xa inhibitors for the treatment ofthromboembolic disorders)》；Lam，Patrick Y.等；美国专利申请公开2006/0089496(以引用的方式并入本文)。
38.《作为杀虫剂的吡唑基羰基邻氨基苯甲酰胺的制备(Preparation ofpyrazolylcarbonyl anthranilamides as insecticides)》；Lahm，George Philip以及Selby，Thomas Paul；PCT国际申请2005/118552(以引用的方式并入本文)。
39.《杀虫性邻氨基苯二甲酰胺：一类新型的强效兰尼碱受体激活剂(Insecticidal anthranilic diamides：A new class of potent ryabodine receptoractivators)》；Lahm，George P.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，15(22)，4898-4906；2005。
40.《经由[3+2]环加成制备1，3，5-三取代的吡唑的方法(Process for thepreparation of 1，3，5-trisubstituted pyrazoles via[3+2]cycloaddition)》；Shapiro，Rafael等；美国专利申请公开2006/0069270(以引用的方式并入本文)。
41.《作为细胞因子抑制剂用于治疗炎症性疾病的吡唑胺和苯胺的酰胺以及类似物的制备(Preparation of amides ofpyrazolamines and anilines as well asanalogs as cytokine inhibitorsfor the treatment of inflammatory diseases)》；Boman，Erik等；PCT国际申请2005/023761(以引用的方式并入本文)。
42.《1-(3′-氨基苯并异唑-5′-基)-3-三氟甲基-N-[2-氟-4-[(2′-二甲基氨甲基)咪唑-1-基]苯基]-1H-吡唑-5-羧基酰胺盐酸盐(雷扎沙班)，一种高度强效的、选择性的和口服生物可利用的因子Xa抑制剂的发现(Discovery of 1-(3′-Aminobenzisoxazol-5′-yl)-3-trifluoromethyl-N-[2-fluoro-4-[(2′-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxyamide Hydrochloride(Razaxaban)，a Highly Potent，Selective，and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor)》；Quan，Mimi L.等；Journal of Medicinal Chemistry，48(6)，1729-1744；2005。
43.《作为微管蛋白聚合抑制剂的N-芳基杂芳基，特别是N-苯基哌嗪基甲酮的制备以及它们用于治疗癌症的组合物(Preparation of N-arylheteroaryls，in particularN-phenylpiperazinyl methanones，as inhibitors of tubulin polymerization andtheir compositions for treatment of cancer)》；Le-Brun，Alain等；PCT国际申请2004/078732(以引用的方式并入本文)。
44.《具有降血糖和降血脂活性的1，2-唑衍生物的制备(Preparation of1，2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity)》；Maekawa，Tsuyoshi等；PCT国际申请2003/099793(以引用的方式并入本文)。
45.《1-(2-氨基甲基苯基)-3-三氟甲基-N-[3-氟-2′-(氨基磺酰基)[1，1′-联苯)]-4-基]-1H-吡唑-5-甲酰胺(DPC602)，一种强效的、选择性的和口服生物可利用的因子Xa抑制剂的发现(Discovery of1-(2-Aminomethylphenyl)-3-trifluoromethyl-N-[3-fluoro-2′-(aminosulfonyl)[1，1′-biphenyl)]-4-yl]-1H-pyrazole-5-carboxamide(DPC602)，a Potent，Selective，and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor)》；Pruitt，James R.等；Journal of Medicinal Chemistry，46(25)，5298-5315；2003。
46.《作为强效的因子Xa抑制剂的1-(2-萘基)-1H-吡唑-5-羧基酰胺(1-(2-Naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylamides as potentfactor Xa inhibitors)》的《部分3：口服生物可利用的苯甲脒-P4抑制剂的设计、合成以及SAR(Part 3：Design，synthesisand SAR of orally bioavailable benzamidine-P4inhibitors)》；Jia，Zhaozhong J.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，14(5)，1229-1234；2004。
47.《作为因子Xa抑制剂的新型N-[4-(1H-咪唑-1-基)-2-氟苯基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的制备(Preparation ofnovelN-[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carbo xamides as factor Xainhibitors)》；Quan，Mimi L；PCT国际申请2003/047517(以引用的方式并入本文)。
48.《作为因子Xa抑制剂的咪唑基苯基吡唑并吡啶酮的制备(Preparation ofimidazolylphenylpyrazolopyridinones as factor Xa inhibitors)》；Quan，Mimi L.和Wexler，Ruth R；PCT国际申请2003/047520(以引用的方式并入本文)。
49.《新型的取代的1H-二氢吡唑的制备(Preparation ofnovel substituted 1H-dihydropyrazoles)》；Annis，Gary David等；PCT国际申请2003/016282(以引用的方式并入本文)。
50.《含有邻氨基苯甲酰胺的用于包被植物繁殖材料的农药组合物(Pesticidalcompositions for coating plant propagation material containinganthranilamides)》；Berger，Richard Alan和Flexner，John Lindsey；PCT国际申请2003/024222(以引用的方式并入本文)。
51.《通过施用邻氨基苯甲酰胺化合物来控制特定的害虫的方法(Method forcontrolling particular insect pests by applying anthranilamide compounds)》；Lahm，George Philip等；PCT国际申请2003/015518(以引用的方式并入本文)。
52.《新型非脒因子Xa抑制剂的设计、合成以及生物活性(Design，synthesis andbiological activity of hovel non-amidine factor Xa inhibitors)》的《部分1：取代的1-(2-萘基)-1H-吡唑-5-羧基酰胺的P1结构-活性关系(Part 1：P1structure-activityrelationships of the substituted1-(2-Naphthyl)-lH-pyrazole-5-carboxylamides)》；Jia，Zhaozhong J.等；Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，12(12)，1651-1655；2002。
53.《用于制备因子Xa抑制剂的有效方法(Efficient process for thepreparation of a factor Xa inhibitor)》；Sunkara，Hari Babu和Yang，Yali；PCT国际申请2002/024690(以引用的方式并入本文)，2002年3月28日。
54.《作为因子Xa抑制剂的吡唑羧酰胺的制备(Preparation ofpyrazolecarboxamides as inhibitors of factor Xa)》；Zhu，Bing-yan等；美国专利申请公开2002/0091116(以引用的方式并入本文)。
55.《作为mGluR2拮抗剂用于治疗神经病症的二氢苯并[b][1，4]二氮杂卓-2-酮的制备(Preparation of dihydrobenzo[b][1，4]diazepin-2-ones as mGluR2antagonistsfor treatment of neurological disorders)》；Adam，Geo等；PCT国际申请2002/083652(以引用的方式并入本文)。
56.《细胞因子产生的唑抑制剂的制备(Preparation ofazole inhibitors ofcytokine production)》；Bamaung，Nwe Y.等；美国专利申请公开2001/0044445(以引用的方式并入本文)。
57.《幽门螺旋杆菌二氢乳清酸脱氢酶的强效的基于吡唑的抑制剂的平行合成(Parallel Synthesis of Potent，Pyrazole-Based Inhibitors of Helicobacterpylori Dihydroorotate Dehydrogenase)》；Haque，Tasir S.等；Journal of MedicinalChemistry，45(21)，4669-4678；2002。
58.《作为因子Xa抑制剂用于医药用途的1，3，5-三取代的吡唑的制备(Preparation of 1，3，5-trisubstituted pyrazoles for pharmaceutical use asfactor Xa inhibitors)》；Zhou，Jiacheng等；PCT国际申请2001/029006(以引用的方式并入本文)。
59.《1-[3-(氨甲基)苯基]-N-[3-氟-2′-(甲磺酰基)-[1，1′-联苯]-4-基]-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(DPC423)，一种高度强效的、选择性的和口服生物可利用的凝血因子Xa抑制剂的发现(Discovery of1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[3-fluoro-2′-(methylsulfonyl)-[1，1′-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide(DPC423)，a Highly Potent，Selective，and Orally BioavailableInhibitor of B1ood Coagulation Factor Xa)》；Pinto，Donald J.P.等；JournalofMedicinal Chemistry，44(4)，566-578；2001。
60.《作为因子Xa抑制剂的新型胍模拟物的制备(Preparation ofnovelguanidine mimics as factor Xa inhibitors)》；Lam，Patrick Y.等；PCT国际申请98/57951(以引用的方式并入本文)。
61.《β-芳酰基丙烯酸环氧化物的一些反应(Some reactions ofβ-aroylacrylicacid epoxide)》；El-Sawy，A.A.等；Journal of the Serbian Chemical Society，56(10)，587-94；1991。
62.《1，3-二苯基吡唑甲酸衍生物对肝脏细胞色素P-450系统的作用(The effectof 1，3-diphenylpyrazolecarboxylic acid derivatives on the hepatic cytochromeP-450system)》；Khlopushina，T.G.等；Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，25(11)，10-13；1991。
63.《作为植物生长调节剂和保护剂的苯基吡唑羧酸酯的制备和测试(Preparation and testing of phenylpyrazolecarboxylates as plant growthregulators and protectants)》；Sohn，Erich等；Ger.Offen.，3633840。
64.《氮亲核试剂对β-芳酰基丙烯酸的环氧乙烷的作用(Action of nitrogennucleophiles on oxiranes ofβ-aroylacrylic acids)》；Omran，S.A.等；EgyptianJournal ofChemistry，28(5)，399-410；1986。
65.《1-苯基吡唑的连续锂化(The sequential lithiation of1-phenylpyrazoles)》；Micetich，Ronald G.等；Heterocycles，23(4)，943-51；1985。
方案1
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
方案8
方案9
1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)的制备
步骤1：制备3-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9f)
在0℃向3-溴苯胺(9a)(30.8mL，283mmol)于12N氯化氢(85mL，1017mmol)中的悬浮液中缓慢添加亚硝酸钠(23.39g，339mmol)于水(160mL)中的溶液。在搅拌1小时之后，向混合物中以使得温度不超过5℃的速率添加预先溶解在12N氯化氢(85mL，1017mmol)中的二水合氯化锡(II)(127g，565mmol)。在搅拌2小时之后，将1，1，1-三氟戊烷-2，4-二酮(9c)(39.4mL，325mmol)于乙醇(650mL)中的溶液添加到含有(3-溴苯基)肼(9b)的粗制反应混合物中并且将混合物在60℃加热过夜。在冷却到室温之后，去除溶剂并且将水溶液用固体NaHCO3碱化并且用水(300mL)稀释，用乙酸乙酯(3×500mL)分配。将有机相经过MgSO4干燥，浓缩，得到呈粗制物形式的1-(3-溴苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(9d)和1-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(9e)的混合物(81.6g，94.6％产率)。将反应混合物原样用于下一步。
向于DMF(15mL)中的1-(3-溴苯基)-5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(9d)和1-(3-溴苯基)-3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(9e)的混合物(6.1g，20mmol)中添加氰化铜(2.24g，25mmol)并且加热到回流过夜。TLC(乙酸乙酯/己烷，20％)显示反应完全。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并且过滤。将滤液用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤并且干燥。将粗制混合物用80g硅胶快速柱，用(乙酸乙酯/己烷，0％-50％)作为洗脱剂纯化，得到
1.呈黄色油状的3-(3-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9g)(0.5g，20％产率，高运行点)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.02(m，2H)，7.92-7.76(m，2H)，7.03(s，1H)，2.32(s，3H)；IR(KBr)3143，3084，2934，2236，1565，1498，1463，1366，1302，1238，1194，1147，1008，800，685，507cm-1；分析：C12H8F3N3的计算值：C，57.37；H，3.21；N，16.73；实测值：C，57.58；H，3.35；N，16.83。
2.呈白色固体状的3-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9f)(1.2g，4.78mmol，48％产率，低运行点)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝1.7Hz，1H)，8.06-7.92(m，2H)，7.79(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(s，1H)，2.40(d，J＝0.5Hz，3H)。IR(KBr)3153，3082，2928，2231，1588，1488，1434，1379，1252，1189，1126，969，890，812，701.cm-1；分析：C12H8F3N3的计算值：C，57.37；H，3.21；N，16.73；实测值：C，57.58；H，3.35；N，16.83。
步骤2：制备3-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9h)
向3-(5-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9f)(2.66g，10.59mmol)于四氯化碳(80mL)中的溶液中添加1-溴吡咯烷-2，5-二酮(NBS，1.98g，11.12mmol)和过氧化苯甲酰(0.077g，0.318mmol)。使反应混合物回流4小时，冷却，过滤并且浓缩，得到粗制的溴化物。将粗制的溴化物溶解在二烷(40mL)和水(40mL)的混合物中，并且添加碳酸钙(1.91g，19.06mmol)。将溶液在60℃在恒定搅拌下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，过滤并且将滤饼用乙酸乙酯洗涤，浓缩滤液以去除挥发性溶剂，将水溶液用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，浓缩，得到粗制的3-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9h)。将粗制物通过快速柱色谱[硅胶40g，用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9h)(520mg，1.946mmol，18.38％产率)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(t，J＝1.7Hz，1H)，7.99(ddd，J＝8.1，2.1，1.2Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.65(t，J＝7.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.72(t，J＝9.8Hz，2H)，2.13(t，J＝5.5Hz 1H)；IR(KBr)3370，3076，2946，2235，1484，1463，1256，1192，1127，1019，805，691，503cm-1；分析：C12H8F3N3O的计算值：C，53.94；H，3.02；N，15.73；实测值：C，53.96；H，3.07；N，15.48。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)
向于乙腈(100mL)中的3-(5-(羟甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(9h)(20.21g，76mmol)中添加高碘酸钠(32.4g，151mmol)、水(100mL)、以及水合氯化钌(III)(0.341g，1.513mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物过滤并且浓缩以去除乙腈。将水层用1N NaOH碱化，继而用乙醚洗涤(2×100mL)以去除有机杂质。将碱性水层用1N HCl酸化，用乙醚(2×150mL)萃取，将乙醚层浓缩到约75mL，然后添加己烷直到观察到浑浊为止，然后在室温搅拌过夜。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(7.48g，35％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.84(bs，1H)，8.22(t，J＝1.7Hz，1H)，8.06-8.00(m，1H)，7.96(ddd，J＝8.2，2.1，1.1Hz，1H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57(d，J＝0.4Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.96(s)；分析：C12H6F3N3O2的计算值：C，51.26；H，2.15；N，14.94；实测值：C，51.19；H，2.14；N，14.58。
方案10
1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)的制备
步骤1：制备3-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(10c)
在0℃向容纳3-氨基苯甲腈(5g，42.3mmol)于12N HCl(12.70mL，152mmol)中的悬浮液的1.0L三颈烧瓶中缓慢添加亚硝酸钠(3.50g，50.8mmol)于水(15mL)中的水溶液。将固体悬浮液搅拌1小时并且以使得内部温度不超过5℃的速率向其中添加二水合氯化锡(II)(19.10g，85mmol)于12N HCl(12.70mL，152mmol)中的预先溶解的溶液。在0℃-5℃搅拌2小时之后，将4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(10.47g，50.8mmol)于乙醇(61mL)中的溶液添加到混合物中并且将混合物在60℃加热过夜。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩以去除乙醇，用NaHCO3水溶液(25g于250mL中)碱化，用水(250mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(10c)(8.91g，69.4％产率)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)
向3-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(10c)(4.15g，13.69mmol)于丙酮(75mL)中的溶液中添加高锰酸钾(15.14g，96mmol)于水(75mL)中的水溶液。将这一混合物在60℃加热2小时并且冷却到室温。将反应混合物用2-丙醇(75mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤并且将固体滤饼用丙酮/水混合物(2×50mL)、甲醇(2×50mL)洗涤。将滤液在减压下蒸发以去除有机溶剂。将水溶液用1N NaOH碱化，并且用乙醚(2×100mL)洗涤。将水层倾倒到碎冰上，非常小心地在恒定搅拌下用2N HCl水溶液酸化。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用己烷(2×50mL)洗涤，经过P2O5干燥，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.68g，69.6％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.01(s，1H)，8.22(t，J＝1.8Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.75(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝0.7Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95。
步骤3：制备1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(100g，356mmol)于无水甲醇(1000mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(8.45g，35.6mmol)，继而经过70分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(53.8g，1423mmol)，同时将内部温度维持在0℃至5℃。将反应混合物再搅拌15分钟。在0℃添加NaOH(28.4g，711mmol)于水(250mL)、二碳酸二叔丁酯(124g，569mmol)以及THF(500mL)中的冷溶液。在2小时之后，添加另外的于THF(100mL)中的二碳酸二叔丁酯(15.52g，71.1mmol)并且继续搅拌10小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(38mL，356mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩。将所获得的固体溶解在水(3000mL)中，并且通过经过硅藻土垫过滤来去除不溶性物质。通过经过1小时的时间逐滴添加1N硫酸氢钾(2134mL，2134mmol，pH约2)将滤液酸化，同时将内部温度维持在0℃至5℃。通过过滤收集所分离的固体，将所述固体用水(500mL)洗涤并且溶解在二氯甲烷(4000mL)中。将二氯甲烷层用水(1000mL)、盐水(1000mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速色谱{2Kg硅胶，用CMA 80/氯仿(0％、5％以及10％[各自4000mL]、20％、30％以及40％[各自2000mL]、50％(10,000mL)以及60％(4000mL))洗脱}纯化，得到呈淡绿色固体状的1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(97g，252mmol，70.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49(t，J＝6.3Hz，1H)，7.36(m，5H)，4.20(d，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75。
方案11
1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(11c)的制备
步骤1：制备5-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(11b)
在0℃向4-甲氧基苯胺(3.08g，25mmol)于氯化氢(7.50mL，90mmol)中的悬浮液中逐滴添加亚硝酸钠(2.070g，30.0mmol)于水(13mL)中的溶液。在搅拌1小时之后，向这一混合物中以使得温度不超过5℃的速率添加预先溶解在氯化氢(7.50mL，90mmol)中的二水合氯化锡(II)(11.28g，50.0mmol)。在搅拌2小时之后，将4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(5.67g，27.5mmol)于乙醇(52mL)中的溶液添加到混合物中并且将混合物在60℃加热过夜。在冷却到室温之后，通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用水洗涤并且在真空中干燥，得到呈灰色固体状的5-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(11b)(5.93g，19.22mmol，77％产率)；熔点：81.1℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.22(s，1H)，7.12-7.08(m，2H)，6.54(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.12(dd，J＝3.5，0.7Hz，1H)，3.85(s，3H)；19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ□-60.39；MS(ES+)309.0。
步骤2：制备1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(11c)
向5-(呋喃-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(11b)(5g，16.22mmol)溶解在丙酮(180mL)中的溶液中添加KMnO4(17.94g，114mmol)于水(200mL)中的溶液。将反应混合物在60℃加热3小时并且冷却到室温。将反应混合物用IPA(180mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤，用丙酮和水洗涤。浓缩滤液以去除有机溶剂。将水溶液用乙酸酸化到pH 4-5，并且用乙醚萃取。将有机相经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(11c)(3.965g，13.85mmol，85％产率)，通过对粗制物的一小部分进行柱纯化以获得分析样品。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.34(s，1H)，7.50-7.38(m，3H)，7.10-6.99(m，2H)，3.83(s，3H)；MS(ES+)287.0(M+1)。
方案12
1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(12c)的制备
步骤1：制备1-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(12b)
在0℃向4-氯苯胺(12a)(3.19g，25mmol)于氯化氢(7.50mL，90mmol)中的悬浮液中逐滴添加亚硝酸钠(2.070g，30.0mmol)于水(13mL)中的溶液。在搅拌1小时之后，向这一混合物中以使得温度不超过5℃的速率添加预先溶解在氯化氢(7.50mL，90mmol)中的二水合氯化锡(II)(11.28g，50.0mmol)。在搅拌2小时之后，将4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(5.67g，27.5mmol)于乙醇(52mL)中的溶液添加到混合物中并且将混合物在60℃加热过夜。在冷却到室温之后，使用10N NaOH(18mL)和1N NaOH将反应混合物中和到pH值＝4。在真空中浓缩反应混合物以去除乙醇。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用水洗涤并且在真空下干燥。将残余物溶解在100mL饱和NaHCO3水溶液中并且用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层干燥并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(12b)(6.238g，19.95mmol，80％产率)；熔点：62℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H)，7.68-7.61(m，2H)，7.59-7.52(m，2H)，7.31(d，J＝0.6Hz，1H)，6.58(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.40(dd，J＝3.5，0.7Hz，1H)；19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-60.90；MS(ES+)314.9(M+1)。
步骤2：制备1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(12c)
向1-(4-氯苯基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(12b)(6.23g，19.92mmol)溶解在丙酮(200mL)中的溶液中添加KMnO4(22.04g，139mmol)于水(220mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌3小时并且冷却到室温。将反应混合物用IPA(200mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤，用丙酮和水洗涤。浓缩滤液以去除有机溶剂。将水溶液用乙酸酸化到pH 4-5，并且用乙醚萃取。将有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到6.7g的粗制物，将所述粗制物通过快速柱色谱(硅胶80g，用甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(12c)(2.5g，8.60mmol，43.2％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.06(bs，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.53-7.48(m，1H)，7.42(d，J＝3.2Hz，1H)；MS(ES+)328.8(M+K)。
方案13
1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(13d)的制备
步骤1：制备5-氯-2-肼基吡啶(13b)
将2，5-二氯吡啶(13a)(7.4g，50.0mmol)和水合肼(101mL，3250mmol)于吡啶(100mL)中的溶液在回流下加热6小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在DCM(500mL)中，用1N NaOH水溶液(500mL)、水(3×500mL)洗涤。将有机层经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到呈淡黄色固体状的5-氯-2-肼基吡啶(13b)(2.95g，20.55mmol，41％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝2.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.50(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.0，0.6Hz，1H)，4.17(s，2H)；MS(ES+)144.2(M+1)。
步骤2：制备5-氯-2-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(13c)
向5-氯-2-肼基吡啶(13b)(717.87mg，5.00mmol)于EtOH(12mL)中的溶液中添加4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(1134mg，5.50mmol)、水(3mL)、以及氯化氢(浓HCl，1.667mL，20.00mmol)。将所得混合物在回流下搅拌过夜并且在真空中浓缩以去除有机溶剂。将水溶液用1N NaOH碱化，然后用乙酸乙酯分配两次。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的5-氯-2-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(13c)(795mg，2.53mmol，50.7％产率)，1H NMR显示2种化合物的混合物，它们的比率是2∶1。MS(ES+)314.0(M+1)，335.9(M+Na)。
步骤3：制备1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(13d)
向5-氯-2-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(13c)(750mg，2.39mmol)于丙酮(25mL)和水(27.5mL)中的溶液中添加KMnO4(2645mg，16.74mmol)。将反应混合物在60℃加热3小时。将反应混合物冷却到室温，用异丙醇(25mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并且将滤饼用50mL丙酮-水(1∶1)洗涤。浓缩滤液以去除有机溶剂，并且将所得水溶液用1N HCl酸化到pH 2-3。溶液变得浑浊；通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用一些另外的水、己烷洗涤，并且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的5-氯-2-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)吡啶(13c)(345mg，1.183mmol，49.5％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H)，8.68(d，J＝2.5Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.8Hz，1H)，7.54(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56；MS(ES+)292.0(M+1)，313.9(M+Na)，329.9(M+K)。
方案14
1-(6-氯萘-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(14d)的制备
步骤1：制备1-(6-溴萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14b)
在0℃向6-溴萘-2-胺(14a)(2.6g，11.71mmol)于氯化氢(7.02mL，84mmol)中的悬浮液中缓慢添加亚硝酸钠(0.969g，14.05mmol)于水(12mL)中的溶液。在搅拌1小时之后，向这一混合物中以使得温度不超过5℃的速率添加预先溶解在氯化氢(7.02mL，84mmol)中的二水合氯化锡(II)(5.28g，23.41mmol)。在搅拌2小时之后，将4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(2.65g，12.88mmol)于乙醇(24mL)中的溶液添加到混合物中并且在60℃加热过夜。在冷却到室温之后，使用10N NaOH水溶液(15mL)和饱和NaHCO3将反应混合物碱化到pH值＝8。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且经由硅藻土垫过滤。分离有机层并且用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制残余物，将所述粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈半固体状的1-(6-溴萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14b)(1.3g，3.19mmol，27.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.22(d，J＝2.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.64(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.35(s，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝3.5，0.7Hz，1H)；19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-60.85；MS(ES+)406.9，408.8(M+1)。
步骤2：制备1-(6-氯萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14c)
向1-(6-溴萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14b)(1.73g，4.25mmol)于DMF(25mL)中的溶液中添加碘化铜(I)(0.809g，4.25mmol)、氯化铜(I)(4.21g，42.5mmol)并且在回流下加热过夜。将混合物冷却到室温，用水(35mL)稀释并且搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，将所述固体用水洗涤若干次并且在真空下干燥，得到混杂有铜盐的1-(6-氯萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14c)(22gm)。将固体悬浮在乙酸乙酯(100mL)中并且过滤。将滤液在真空中浓缩到干燥，在通过柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化之后得到呈淡黄色固体状的1-(6-氯萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14c)(1.2g，3.31mmol，78％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.23(t，J＝1.6Hz，2H)，8.10(dd，J＝9.0，1.5Hz，2H)，7.75(dd，J＝1.9，0.7Hz，1H)，7.66(ddd，J＝8.7，6.6，2.2Hz，2H)，7.35(s，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)；分析：C18H10ClF3N2O的计算值：C，59.60；H，2.78；N，7.72；Cl，9.77；实测值：C，59.34；H，2.60；N，7.70；Cl，9.96。
步骤3：制备1-(6-氯萘-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(14d)
向1-(6-氯萘-2-基)-5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(14c)(4.42g，12.19mmol)于丙酮(120mL)中的溶液中添加KMnO4(13.48g，85mmol)于水(120mL)中的溶液。将反应混合物在60℃搅拌3小时，冷却到室温，用异丙醇(120mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土垫过滤，用丙酮和水洗涤。在真空中浓缩滤液以去除有机溶剂。将水溶液用乙醚洗涤，然后用1N HCl水溶液酸化到pH 4。将水层萃取，用乙酸乙酯分配，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈淡黄色固体状的1-(6-氯萘-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(14d)(0.86g，2.52mmol，21％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.95(s，1H)，8.22(dd，J＝8.0，2.1Hz，2H)，8.08(dd，J＝13.5，8.9Hz，2H)，7.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.58(s，1H)；MS(ES+)340.9(M+1)；338.7(M-1)。
方案15
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15g)的制备
步骤1：制备(4-氨基-3-氟苯基)甲醇(15b)
在0℃向氢化锂铝(1.835g，48.3mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加4-氨基-3-氟苯甲酸(5g，32.2mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却到0℃，用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)淬灭。将所获得的浆液经由硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。分离水层并且将有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕褐色固体状的(4-氨基-3-氟苯基)甲醇(15b)(2.2g，48.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.91(dd，J＝12.5，1.8Hz，1H)，6.81(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，6.70(dd，J＝9.3，8.0Hz，1H)，5.03-4.93(m，3H)，4.31(d，J＝5.5Hz，2H)；MS(ES+)142.0(M+1)；(ES-)140.0(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15c)
在100mL单颈烧瓶中加入1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.99g，7.09mmol)、(4-氨基-3-氟苯基)甲醇(15b)(1g，7.09mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(3.3g，7.09mmol)，在室温在正向氮气流中依次用N，N-二甲基甲酰胺(42.8mL，553mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.17mL，35.4mmol)处理。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。将反应物用水(150mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取，用盐水(75mL)洗涤，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15c)(1.151g，2.85mmol，40.2％产率)；MS(ES+)：MS(ES+)405.2(M+1)，MS(ES-)403.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15d)
向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15c)(1.106g，2.74mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(1.149g，13.68mmol)、戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)(1.74g，4.10mmol)并且在室温搅拌5小时。将另外的戴斯-马丁高碘烷(1.74g，4.10mmol)添加到反应物中并且搅拌30分钟。在减压下将过量的溶剂泵出。将反应混合物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15d)(0.418g，38.0％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H，可与D2O交换)，9.95(d，J＝1.7Hz，1H)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.04-7.98(m，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.85-7.78(m，3H)，7.74(t，J＝8.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-120.36；MS(ES+)：MS(ES+)425.08(M+Na)，MS(ES-)401.1(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15e)
向冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15d)(0.4g，0.994mmol)于THF(10mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁(2.018mL，2.018mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并且用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭。将产物用乙酸乙酯(100mL、75mL)萃取两次。将合并的有机萃取物经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈蜡状固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15e)(0.377g，0.785mmol，79％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.47(t，J＝8.1Hz，1H)，7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36(d，J＝1.3Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.27-7.22(m，1H)，7.20(dt，J＝8.6，2.4Hz，2H)，6.06(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.71(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-121.26；IR(KBr，cm-1)：2236cm-1(C-N伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)503.15(M+Na)，MS(ES-)479.24(M-1)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15f)
向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15e)(0.453g，0.943mmol)于环丙基甲醇(6.77mL，94mmol)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸镱(III)(1.170g，1.886mmol)并且在80℃加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物用氯仿(2×50mL)稀释，经由小硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15f)(0.076g，15％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.11(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.5，1.8Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.51(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.32(m，4H)，7.32-7.24(m，2H)，7.19(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，5.49(s，1H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.11-1.02(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0.20-0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-120.92；MS(ES+)：MS(ES+)557.1(M+1)，MS(ES-)533.1(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15g)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15f)(0.071g，0.133mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.047g，0.199mmol)并且经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.060g，1.594mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.143mL，1.328mmol)淬灭并且再搅拌30分钟。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶12g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15g)(48mg，67％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.55(d，J＝4.6Hz，2H)，7.51(d，J＝3.8Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，6H)，7.26(dd，J＝6.0，2.1Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，5.49(s，1H)，3.76(s，2H)，3.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.13-1.00(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0.21-0.11(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.55(s，2H)，7.53-7.48(m，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，6H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，5.49(s，1H)，3.75(s，2H)，3.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.06(m，1H)，0.56-0.41(m，2H)，0.20-0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-121.19；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)537.2(M-1)。
方案16
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16b)的制备
步骤1：制备3-(5-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(16a)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(15e)(0.284g，0.59mmol)于无水甲醇(5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.258g，1.182mmol)和氯化镍(II)(0.035g，0.148mmol)，经过15分钟的时间将硼氢化钠(0.134g，3.55mmol)分数小批添加到反应混合物中。在0℃将反应混合物搅拌15分钟。TLC(50％EtOAc/己烷)显示所有起始物质被耗尽。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.128mL，1.182mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(20mL)和水(20mL)中。将有机层分离，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(16a)(0.185g，0.316mmol，53.5％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.57(s，1H)，7.50(q，J＝7.7Hz，2H)，7.44-7.37(m，3H)，7.37-7.31(m，4H)，7.29(dt，J＝6.3，0.8Hz，2H)，7.25-7.15(m，2H)，6.04(d，J＝4.0Hz，1H)，5.70(d，J＝4.1Hz，1H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.61；MS(ES+)607.3(M+Na)；(ES-)583.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16b)
在室温向经过搅拌的3-(5-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(16a)(0.17g，0.291mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加浓HCl(1.212mL，14.54mmol)和水(1.25mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16c)(0.040g，0.080mmol，27.6％产率)，这混杂有1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-(氯(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16d)杂质。进一步洗脱得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-4-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(16b)(0.022g，0.045mmol，15.62％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.34(s，3H)，7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(td，J＝5.4，2.6Hz，1H)，7.55-7.46(m，3H)，7.40-7.35(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.26-7.16(m，3H)，6.07(d，J＝4.0Hz，1H)，5.71(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.23；MS(ES+)485.1(M+1)；(ES-)483.2(M-1)。
方案17
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17d)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17b)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(400mg，1.423mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加N1-苯基苯-1，3-二胺(17a)(262mg，1.423mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0mL，11.48mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，682mg，1.434mmol)，继而在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17b)(316mg，50％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.31-6.73(m，14H)；MS(ES+)448.3(M+1)。
步骤2：制备3-(5-((3-(苯氨基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(17c)
将1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17b)(200mg，0.447mmol)于甲醇(4mL)中的溶液用冰/水冷却并且用二碳酸二叔丁酯(296mg，1.341mmol)和六水合氯化镍(II)(21.85mg，0.092mmol)处理，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(104mg，2.68mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.104mL，0.952mmol)淬灭，继而在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用乙酸乙酯(100mL)处理，用水(50mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的3-(5-((3-(苯氨基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(17c)(160mg，65％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67-6.51(m，14H)，4.20(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)552.4(M+1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17d)
将3-(5-((3-(苯氨基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(17c)(127mg，0.230mmol)于1，4-二烷(12mL)中的溶液逐滴用氯化氢(2.4mL，9.60mmol，4M于1，4-二烷中)处理，继而在室温搅拌13小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶部分通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(17d)(23mg，22％)，熔点：73.8℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.25(s，1H)，7.55(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48(t，J＝2.1Hz，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.29(m，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，2H)，7.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.08(d，J＝2.2Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.87-6.78(m，2H)，3.78(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)452.3(M+1)。
方案18
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18f)的制备
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18g)的制备
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18h)的制备
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(异丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18i)的制备
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18j)的制备
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18k)的制备
步骤1：制备N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(5.42g，19.27mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加3-氨基二苯甲酮(18a)(3.8g，19.27mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(27mL，155mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(9.24g，19.42mmol)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌39小时。将反应物用乙酸乙酯(600mL)稀释，用水(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18b)(5.633g，63％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.19(t，J＝1.8Hz，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.93(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.67(m，6H)，7.61-7.55(m，2H)，7.50(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES+)461.162(M+1)，483.134(M+Na)。
步骤2：制备3-(5-((3-(羟基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18b)(4.704g，10.22mmol)于无水甲醇(100mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(6.76g，30.7mmol)、六水合氯化镍(II)(0.5g，2.103mmol)，继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(2.367g，61.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.3mL，21.08mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(400mL)中，用水(200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(2.71g，46.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.62(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.46(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.38-7.25(m，7H)，7.23-7.20(m，1H)，7.13(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，5.94(d，J＝3.9Hz，1H)，5.66(d，J＝3.8Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)589.3(M+1)，(ES-)565.3(M-1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(65mg，0.115mmol)于1，4-二烷(6mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.2mL，4.80mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌13小时。将反应混合物用己烷稀释并且滗析。将残余物用己烷研磨，滗析，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18f)的制备
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)于氯仿/甲醇(40mL/15mL)中的溶液中添加硅胶(2g)并且在真空中浓缩，得到浆液，将所述浆液通过快速柱色谱[硅胶2×4g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18f)(26mg，47％)，熔点：89.5℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.60-7.49(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，7.33(d，J＝4.3Hz，5H)，7.31-7.23(m，2H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，5.30(s，1H)，3.78(s，2H)，3.26(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74。MS(ES+)481.3(M+1)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18g)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(193mg，0.341mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(3.60mL，14.39mmol，4M于1，4-二烷中)，继而在室温搅拌21小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，并且将所获得的残余物在滗析下用己烷洗涤。向溶解在氯仿/乙醇(40mL/15mL)中的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)的残余物中添加硅胶(2g)并且在真空中浓缩，得到浆液，将所述浆液通过快速柱色谱(硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18g)(24mg，14％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.61(s，1H)，7.57(s，2H)，7.52(s，1H)，7.42(d，J＝6.2Hz，2H)，7.35-7.31(m，5H)，7.27(d，J＝7.9Hz，2H)，7.12(d，J＝7.8Hz，1H)，5.41(s，1H)，3.76(s，2H)，3.47-3.37(m，2H)，1.17(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73。MS(ES+)495.3(M+1)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18h)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(80mg，0.141mmol)于1，4-二烷(8mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.5mL，6mmol，4M于1，4-二烷中)，继而在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，并且将所获得的残余物在滗析下用己烷洗涤。向溶解在氯仿/1-丙醇(40mL/15mL)中的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)的残余物中添加硅胶(2g)并且在真空中浓缩，得到浆液，将所述浆液通过快速柱色谱(硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱)纯化，得到呈无色油状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18h)(31mg，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.51(m，3H)，7.45-7.38(m，2H)，7.36-7.28(m，6H)，7.27-7.22(m，1H)，7.12(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，3.77(s，2H)，3.47-3.39(m，2H)，1.64-1.50(m，2H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.57(t，J＝1.9Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.52-7.45(m，3H)，7.40(dt，J＝4.5，2.4Hz，1H)，7.35-7.22(m，7H)，7.17-7.11(m，1H)，5.34(s，1H)，3.86(s，2H)，3.40(td，J＝6.4，1.0Hz，2H)，1.64(dtd，J＝13.8，7.4，6.5Hz，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.73；MS(ES+)：509.3(M+1)；(ES-)507.3(M-1)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(异丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18i)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(80mg，0.141mmol)于1，4-二烷(8mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.5mL，6mmol，4M于1，4-二烷中)，继而在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，并且将所获得的残余物在滗析下用己烷洗涤。向溶解在氯仿/异丁醇(40mL/15mL)中的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)的残余物中添加硅胶(2g)并且在真空中浓缩，得到浆液，将所述浆液通过快速柱色谱(硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(异丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18i)(14mg，19％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.61(d，J＝1.9Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.42(d，J＝6.7Hz，2H)，7.32(t，J＝6.4Hz，5H)，7.27-7.21(m，1H)，7.12(d，J＝7.7Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.77(s，2H)，3.20-3.10(m，2H)，1.87(dq，J＝13.3，6.6Hz，1H)，0.88(dd，J＝6.6，1.3Hz，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)523.3(M+1)；(ES-)521.4(M-1)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18j)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(80mg，0.141mmol)于1，4-二烷(8mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.5mL，6mmol，4M于1，4-二烷中)，继而在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，并且将所获得的残余物在滗析下用己烷洗涤。向溶解在氯仿/1-丁醇(40mL/15mL)中的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(氯(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18d)的残余物中添加硅胶(2g)并且在真空中浓缩，得到浆液，将所述浆液通过快速柱色谱(硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱)纯化，得到呈无色半固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(丁氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18j)(14mg，19％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.20(m，7H)，7.12(d，J＝8.0Hz，1H)，5.39(s，1H)，3.77(s，2H)，3.43-3.34(m，2H)，1.54(dq，J＝8.3，6.3Hz，2H)，1.36(dq，J＝9.4，7.2Hz，2H)，0.85(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73。MS(ES+)：523.4(M+1)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18k)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(1g，1.765mmol)于1，4-二烷(90mL)中的溶液中添加4M氯化氢的二烷溶液(19.00mL，76mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时并且用己烷稀释。将有机溶液滗析并且将残余物用己烷洗涤。将残余物溶解在氯仿/环丙烷甲醇(120mL/7mL)中并且在室温搅拌68小时。将硅胶(3gm)添加到反应混合物中并且将混合物在真空中浓缩到干燥。将浆液通过combiflash柱色谱(硅胶12g，用氯仿/CMA80(0％-25％)洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(18k)(124mg，13.5％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.64-7.50(m，4H)，7.46-7.38(m，2H)，7.36-7.27(m，6H)，7.27-7.20(m，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.77(s，2H)，3.23(dd，J＝6.7，1.3Hz，2H)，1.14-0.97(m，1H)，0.50-0.42(m，2H)，0.19-0.10(m，2H)；19F NMR(300MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)521.3(M+1)。
方案19
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19d)的制备
步骤1：制备N-(3-苯甲基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19b)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(400mg，1.423mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加3-苯甲基苯胺(19a)(261mg，1.423mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0mL，11.48mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，682mg，1.434mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色胶状的N-(3-苯甲基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19b)(330mg)，它被原样用于下一步；MS(ES+)469.3(M+23)。
步骤2：制备3-(5-((3-苯甲基苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19c)
向用冰/水冷却的N-(3-苯甲基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19b)(200mg，0.448mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(296mg，1.344mmol)、六水合氯化镍(II)(22.00mg，0.093mmol)，继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(104mg，2.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.100mL，0.914mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的粗产物通过快速柱色谱[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-苯甲基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19c)(121mg，26％(两个步骤))；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.72-6.87(m，15H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，3.91(s，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)473.4(M+23)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19d)
向3-(5-(3-苯甲基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(19c)(105mg，0.191mmol)于1，4-二烷(9mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(2.0mL，8.0mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶部分通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(19d)(33mg，38％)；熔点：69.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.56-7.41(m，6H)，7.33-7.25(m，4H)，7.24-7.17(m，3H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)，3.91(s，2H)，3.77(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)451.3(M+1)。
方案20
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20d)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20b)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(400mg，1.423mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加3-苯氧基苯胺(20a)(263mg，1.423mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.0mL，11.48mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，682mg，1.434mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20b)(296mg，46％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.17(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.78-7.64(m，2H)，7.51-7.27(m，5H)，7.22-7.11(m，1H)，7.08-6.99(m，2H)，6.83-6.78(m，1H)；MS(ES+)471.2(M+23)。
步骤2：制备3-(5-((3-苯氧基苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(20c)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20b)(200mg，0.446mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(295mg，1.338mmol)、六水合氯化镍(II)(22.00mg，0.093mmol)，继而经过5分钟的时间缓慢分批添加硼氢化钠(103mg，2.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.100mL，0.912mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用水(50mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-苯氧基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(20c)(173mg，70％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.57(s，1H)，7.53-6.75(m，14H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)475.4(M+23)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20d)
向3-(5-(3-苯氧基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(20c)(115mg，0.208mmol)于1，4-二烷(9mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(2.2mL，8.8mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶部分通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(20d)(70mg，74％)；熔点：89.0℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.60(s，2H)，7.52-7.48(m，2H)，7.46-7.32(m，6H)，7.16(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.01(m，2H)，6.82-6.77(m，1H)，5.71(s，2H)，3.95(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)453.3(M+1)。
方案21
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(21e)的制备
步骤1：制备3-硝基-N-苯基苯甲酰胺(21b)
在室温向苯胺(2.94mL，32.2mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液中添加三乙胺(5.39mL，38.7mmol)，继而添加3-硝基苯甲酰氯(5.98g，32.2mmol)于乙酸乙酯(30mL)中的溶液。将反应物在室温搅拌20小时并且用水(30mL)淬灭。将水层分离，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-硝基-N-苯基苯甲酰胺(21b)(2.93g，12.1mmol，37.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H，可与D2O交换)，8.79(t，J＝2.0Hz，1H)，8.43(dddd，J＝12.0，7.8，2.1，1.1Hz，2H)，7.85(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.75(m，2H)，7.44-7.35(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)。
步骤2：制备3-氨基-N-苯基苯甲酰胺(21c)
向钯碳(5％)(0.149g，1.404mmol)于乙醇(120mL)中的悬浮液中添加3-硝基-N-苯基苯甲酰胺(3.4g，14.04mmol)并且在帕尔设备(Parr apparatus)中在45psi氢化3小时。将反应物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将残余物干燥，得到呈无色固体状的化合物3-氨基-N-苯基苯甲酰胺(21c)(2.872g，13.53mmol，96％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.09(s，1H)，7.84-7.71(m，2H)，7.43-7.25(m，2H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.04(m，3H)，6.75(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.35(s，2H，可与D2O交换)。
步骤3：制备3-(5-((3-(苯基氨甲酰基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(21d)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.1g，0.26mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加3-氨基-N-苯基苯甲酰胺(0.066g，0.311mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.362mL，2.076mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，0.133g，0.285mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将有机层合并，用水(10mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到3-(5-(3-(苯基氨甲酰基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(21d)(77mg，0.133mmol，51.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.29(s，1H)，8.17(t，J＝1.9Hz，1H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.69(m，3H)，7.65(s，1H)，7.56-7.31(m，8H)，7.16-7.06(m，1H)，4.20(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)580.3(M+1)，602.3(M+23)，(ES-)578.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(21e)
向经过搅拌的3-(5-(3-(苯基氨甲酰基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(21d)(50mg，0.086mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.052mL，1.725mmol)并且将反应物搅拌过夜。添加另外的20当量的HCl并且在回流下搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空中干燥过夜，悬浮在乙醚(25mL)中，在回流下加热30分钟并且在室温搅拌过夜。通过过滤收集分离的固体，将所述固体干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基氨甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(21e)(45mg，0.081mmol，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H，可与D2O交换)，10.32(s，1H，可与D2O交换)，8.34(s，3H，可与D2O交换)，8.23(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92-7.82(m，1H)，7.80-7.71(m，5H)，7.65-7.47(m，4H)，7.40-7.30(m，2H)，7.15-7.06(m，1H)，4.14(s，2H)；MS(ES+)480.2(M+1)；(ES-)478.2(M-1)，514.12(M+35)；分析：C25H20F3N5O2(HCl)2的计算值：C，54.43；H，4.02；N，12.72；实测值：C，54.59；H，4.55；N，12.52。
方案22
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(22b)的制备
步骤1：制备3-(5-((3-苯甲酰基苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(22a)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(200mg，0.519mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(18a)(102mg，0.518mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.730mL，4.19mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，248mg，0.522mmol)并且在室温搅拌13小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(100mL、75mL)、盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的3-(5-(3-苯甲酰基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(22a)(182mg，62％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.78-7.28(m，13H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；MS(ES+)587.3(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(22b)
向3-(5-(3-苯甲酰基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(22a)(0.15g，0.266mmol)于1，4-二烷(14mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(2.80mL，11.21mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌17小时。将反应混合物用己烷稀释并且通过过滤收集所获得的固体。将淡黄色固体通过快速柱色谱在2×4g[硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱]上纯化，得到呈灰白色固体状的3-(5-(3-苯甲酰基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(22b)(75mg，61％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.04(t，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.75(d，J＝1.7Hz，1H)，7.73(d，J＝1.6Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.61(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(s，1H)，7.56-7.52(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.45-7.41(m，2H)，7.33(dt，J＝5.3，2.5Hz，1H)，3.78(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75；MS(ES+)465.2(M+1)。
方案23
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23c)的制备
步骤1：制备3-(5-((2-氟-3-苯氧基苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(23b)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(200mg，0.519mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加2-氟-3-苯氧基苯胺(23a)(105mg，0.519mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.730mL，4.19mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，249mg，0.523mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(750mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-苯甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23b)(72mg，24％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80-6.72(m，13H)，3.78(s，2H)；MS(ES+)：593.2(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23c)
向3-(5-(2-氟-3-苯氧基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(23b)(70mg，0.123mmol)于1，4-二烷(5mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.3mL，5.2mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷稀释并且通过过滤收集所获得的固体。将淡黄色固体通过快速柱色谱[硅胶2×4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(23c)(32mg，55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.60(s，1H)，7.53(s，1H)，7.48-7.32(m，6H)，7.24-7.11(m，2H)，7.06-6.97(m，3H)，3.78(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-139.25；MS(ES+)，471.2(M+1)。
方案24
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(24c)的制备
步骤1：制备3-(5-((2-氟-5-苯氧基苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(24b)
将1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(152mg，0.394mmol)于DMF(3.5mL)中的溶液用2-氟-5-苯氧基苯胺(24a)(80mg，0.394mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.550mL，3.16mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，189mg，0.398mmol)处理并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(2-氟-5-苯氧基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(24b)(57mg，25％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.58(s，1H)，7.53-6.86(m，13H)，4.18(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；(ES+)593.3(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(24c)
向3-(5-(2-氟-5-苯氧基苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(24b)(55mg，0.096mmol)于1，4-二烷(4mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.0mL，4.0mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷稀释并且通过过滤收集所获得的固体。将所获得的固体通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-苯氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(24c)(20mg，44％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.65-7.55(m，2H)，7.52-7.30(m，7H)，7.15(tt，J＝6.9，1.2Hz，1H)，7.03-6.98(m，2H)，6.96-6.89(m，1H)，3.95(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-127.85；MS(ES+)471.2(M+1)；(ES-)469.1(M-1)。
方案25
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25b)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25c)的制备
步骤1：制备3-(5-((2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(25a)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(284mg，0.737mmol)于DMF(6.5mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)(160mg，0.737mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.05mL，6.03mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，353mg，0.742mmol)并且在室温搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(25a)(196mg，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.64-7.14(m，14H)，6.00(d，J＝3.9Hz，1H)，5.69(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.38(s，9H)；MS(ES+)607.3(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25b)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25c)
向3-(5-((2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(25a)(0.18g，0.308mmol)于1，4-二烷(16mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(3.2mL，12.81mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌26小时。将反应混合物用己烷(约80mL)稀释并且滗析，得到黄色油状物。将不溶性黄色油状物的一部分溶解在乙醇中并且转化成硅胶浆液。将所述浆液通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(乙氧基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25b)(61mg，39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.54(d，J＝18.4Hz，3H)，7.45-7.38(m，2H)，7.33(M，5H)，7.27-7.22(m，3H)，5.45(s，1H)，3.77(s，2H)，3.42(q，J＝7.0Hz，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-122.95；MS(ES+)513.3(M+1)；(ES-)511.2(M-1)。
将不溶性黄色油状物的另一个部分溶解在甲醇中并且转化成硅胶。将浆液通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(甲氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(25c)(11mg，7.2％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.61-7.52(m，3H)，7.52-7.34(m，2H)，7.40-7.29(m，6H)，7.29-7.21(m，4H)，5.34(s，1H)，3.80(s，2H)，3.25(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77，-122.99；MS(ES+)499.3(M+1)；(ES-)497.3(M-1)；533.3(M+Cl)。
方案26
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-苯甲基-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(26f)的制备
步骤1：制备(4-氟-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(26b)
向冷却到0℃的4-氟-3-硝基苯甲醛(26a)(4g，23.65mmol)于THF(60mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁(48.0mL，48.0mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(240mL)淬灭，用乙酸乙酯(300mL、150mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的(4-氟-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(26b)(3.265g，56％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67-6.51(m，14H)，4.20(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)270.1(M+1)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)和5-苯甲基-2-氟苯胺(26d)
向(4-氟-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(26b)(2g，8.09mmol)于乙醇(70mL)和乙酸乙酯(35mL)中的溶液中添加Pd/C 10％(0.440g，0.413mmol)，继而氢化(约50Psi)4.5小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并且将滤液用4M HCl的1，4-二烷溶液(约0.2mL)和4N HCl(水溶液，约0.2mL)处理到pH值＝约5。在真空中浓缩滤液并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到
1.呈淡棕色胶状的(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)(175mg，10％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.14(m，5H)，6.87(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.50(dd，J＝8.3，4.6，2.2，0.6Hz，1H)，5.75(d，J＝3.9Hz，1H)，5.52(d，J＝3.9Hz，1H)，5.06(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.89；MS(ES+)：218.2(M+1)。
2.呈棕色胶状的5-苯甲基-2-氟苯胺(26d)(1.084g，67％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.34-7.11(m，5H)，6.86(dd，J＝11.6，8.2Hz，1H)，6.57(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.36(ddd，J＝8.2，4.5，2.2Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.76(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-139.01；MS(ES+)：202.1(M+1)。
步骤3：制备3-(5-(5-苯甲基-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(26e)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(303mg，0.786mmol)于DMF(7mL)中的溶液中添加5-苯甲基-2-氟苯胺(26d)(158mg，0.786mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.1mL，6.31mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，377mg，0.793mmol)并且在室温搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-苯甲基-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(26e)(228mg)，它被原样用于下一步；MS(ES+)591.3(M+23)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-苯甲基-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(26f)
向3-(5-(5-苯甲基-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(26e)(0.202g，0.355mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(3.7mL，14.78mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌21小时。将反应混合物用己烷稀释并且通过过滤收集所获得的黄色固体。将所述黄色固体通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-苯甲基-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(26f)(99mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.40(m，3H)，7.35-7.25(m，3H)，7.27-7.15(m，4H)，7.13(ddt，J＝8.5，5.0，2.2Hz，1H)，3.92(s，2H)，3.78(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-125.06；MS(ES+)469.3(M+1)；(ES-)467.2(M-1)。
方案27
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(27f)的制备
步骤1：制备3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(27c)
向1-溴-3-硝基苯(27a)(3g，14.85mmol)和N-丙基苯胺(27b)(2.41g，17.82mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(1.142g，11.88mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.859g，1.485mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.408g，0.446mmol)。将反应混合物在110℃在正向氮气流下搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，用水(75mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈棕黄色油状的3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(27c)(2.931g，11.44mmol，77％产率)。分离的产物不是非常纯，但是好到足以原样用于下一步；MS(ES+)257.2(M+1)。
步骤2：制备N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(27d)
向3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(27c)(2.9g，11.31mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳，0.241g)。将混合物氢化2小时，经由硅藻土垫过滤并且将滤液在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈暗绿色油状的N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(27d)(1.195g，5.28mmol，46.7％产率)；MS(ES+)227.2(M+1)。
步骤3：制备3-(5-((3-(苯基(丙基)氨基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(27e)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.19g，0.493mmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(27d)(0.134g，0.592mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.687mL，3.94mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，0.253g，0.542mmol)。将反应混合物在室温搅拌17小时并且在真空中浓缩到干燥。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(50mL、20mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-(苯基(丙基)氨基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(27e)(0.199g，0.335mmol，68.0％产率)；MS(ES+)616.3(M+Na)，(ES-)592.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(27f)
向3-(5-(3-(苯基(丙基)氨基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(27e)(0.183g，0.308mmol)于二烷(4mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(4M于二烷中，4.32mL，17.26mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(27f)(0.086g，0.174mmol，56.5％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H，可与D2O交换)，7.53(s，2H)，7.49-7.42(m，2H)，7.34-7.23(m，4H)，7.22-7.17(m，2H)，7.05-6.93(m，3H)，6.71-6.67(m，1H)，3.81(s，2H)，3.68-3.54(m，2H)，1.57(h，J＝7.5Hz，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)494.3(M+1)，(ES-)492.2(M-1)，528.2(M+Cl)。
方案28
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(28f)的制备
步骤1：制备N-甲基-N-(3-硝基苯甲基)苯胺(28c)
向1-(氯甲基)-3-硝基苯(28a)(4g，23.31mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加N-甲基苯胺(28b)(2.53mL，23.31mmol)，继而添加碳酸钾(20.94g，152mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时，倾倒于水(200mL)中并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶40gm，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到N-甲基-N-(3-硝基苯甲基)苯胺(28c)，它纯到足以用于下一步；MS(ES+)243.2(M+1)。
步骤2：制备N-(3-氨基苯甲基)-N-甲基苯胺(28d)
向经过搅拌的N-甲基-N-(3-硝基苯甲基)苯胺(28c)(1.5g，6.19mmol)于乙酸(20mL)中的溶液中添加铁粉(1.729g，31.0mmol)，加热到60℃并且搅拌30分钟。通过添加水(100mL)将反应淬灭并且过滤。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取滤液。将乙酸乙酯层合并，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱纯化，得到N-(3-氨基苯甲基)-N-甲基苯胺(28d)(533mg，2.51mmol，40.6％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.19-7.06(m，2H)，7.02-6.92(m，1H)，6.73-6.64(m，2H)，6.58(tt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.49-6.36(m，3H)，5.46(s，2H，可与D2O交换)，4.39(s，2H)，2.98(s，3H)；MS(ES+)213.2(M+1)。
步骤3：制备3-(5-((3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(28e)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(193mg，0.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.697mL，4.00mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.697mL，4.00mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，256mg，0.55mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈无色粘性物质形式的3-(5-((3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(28e)(110mg，0.190mmol，37.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，可与D2O交换)，7.59-7.45(m，4H)，7.45-7.38(m，2H)，7.34(d，J＝7.7Hz，2H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20-7.07(m，2H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8.1Hz，2H)，6.60(t，J＝7.2Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)580.4(M+1)，602.4(M+23)，(ES-)578.4(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(28f)
向经过搅拌的3-(5-((3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(28e)(100mg，0.173mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCl(0.575mL，6.90mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应物加热到回流，持续30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空中干燥过夜，悬浮在乙醚(25mL)中，加热30分钟并且在室温搅拌过夜。通过过滤收集分离的固体，将所述固体干燥，得到1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((甲基(苯基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(28f)(75mg，0.145mmol，84％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.38(s，3H)，7.72(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58-7.54(m，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，2H)，7.00(d，J＝7.5Hz，1H)，6.70(d，J＝25.7Hz，3H)，4.54(s，2H)，4.13(d，J＝5.7Hz，3H)，3.02(s，3H)；MS(ES+)480.3(M+1)；(ES-)478.2(M-1)，514.2(M+35)。
方案29
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(29e)的制备
步骤1：制备2-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(29b)
向1-溴-2-氟-3-硝基苯(29a)(3g，13.64mmol)和N-丙基苯胺(27b)(2.213g，16.36mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中添加2-甲基丙-2-醇钠(1.048g，10.91mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(0.407g，1.364mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.375g，0.409mmol)。将反应混合物在110℃在正向氮气流下搅拌16小时。用水(75mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈棕黄色油状的2-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(29b)(3.451g，12.58mmol，92％产率)，它纯到足以用于下一步；MS(ES+)275.2(M+1)。
步骤2：制备2-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(29c)
向2-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(29b)(3.4g，12.40mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳，0.264g，2.479mmol)。将混合物氢化2.5小时，经由硅藻土垫过滤并且浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈棕色油状的2-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(29c)(0.295g，1.207mmol，9.74％产率)；MS(ES+)245.2(M+1)；(ES-)243.2(M-1)。
步骤3：制备3-(5-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(29d)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.190g，0.493mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.98mL，38.5mmol)中的溶液中添加2-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(29c)(0.145g，0.592mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.687mL，3.94mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，0.253g，0.542mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌17小时。在减压下将过量的DMF泵出。用乙酸乙酯(50mL、20mL)萃取反应混合物。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(29d)(0.182g，0.298mmol，60.3％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，7.57(s，1H)，7.53-7.31(m，4H)，7.28-7.15(m，4H)，6.94-6.83(m，4H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，3.68-3.51(m，2H)，1.55(q，J＝7.5Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-129.49；MS(ES+)634.33(M+Na)，MS(ES-)610.31(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(29e)
向3-(5-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(29d)(0.166g，0.271mmol)于二烷(4mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(4N于二烷中)(3.80mL，15.20mmol)并且在室温搅拌15小时。TLC分析(CHCl3/MeOH，8/2，v/v)显示反应完全。将过量的溶剂在减压下泵出，将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(29e)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.16(m，4H)，6.95-6.82(m，4H)，3.79(s，2H)，3.65-3.51(m，2H)，1.54(h，J＝7.3Hz，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-129.55；MS(ES+)：MS(ES+)512.3(M+1)，(ES-)510.3(M-1)，546.2(M+Cl)。
方案30
N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(30b)
向(4-氟-3-硝基苯基)甲醇(30a)(3.81g，22.24mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯碳(10％)(0.39g，3.67mmol)并且在60PSI氢化1小时。通过经由硅藻土过滤去除催化剂并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(30b)(3.05g，21.61mmol，97％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.89(dd，J＝11.6，8.2Hz，1H)，6.73(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，6.52-6.33(m，1H)，5.20-4.91(m，3H)，4.32(dd，J＝5.8，0.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-138.13。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(5.67g，20.15mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)甲醇(30b)(2.37g，16.79mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(14.62mL，84mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(8.61g，18.47mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。将用水(25mL)稀释的反应混合物用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用盐水(25mL)洗涤，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/甲醇(9/1)/己烷洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30c)(1.66g，4.11mmol，24.45％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.18-8.09(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.1，2.3，1.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.57-7.45(m，1H)，7.33-7.15(m，2H)，5.30(t，J＝5.7Hz，1H)，4.46(d，J＝5.7Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-124.32；MS(ES+)427.2(M+Na)，(ES-)403.2(M-1)。
步骤3：制备N-(5-(氯甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30c)(1.66g，4.11mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.798mL，24.63mmol)并且搅拌2.5小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到白色残余物。将残余物溶解在CHCl3中并且用硅胶(2g)处理。将所获得的浆液通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(5-(氯甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30d)(1.353g，78％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.18-8.11(m，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.1，2.2，1.1Hz，1H)，7.80-7.65(m，3H)，7.43-7.22(m，2H)，4.77(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98(d，J＝6.8Hz)，-121.36。
步骤4：制备N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30e)
向经过搅拌的N-(5-(氯甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30d)(0.15g，0.355mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加咪唑(0.121g，1.774mmol)和碳酸钾(0.343g，2.484mmol)并且在室温搅拌5天。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的残余物溶解在甲醇中并且经由垫过滤。将滤液蒸发到干燥并且将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状固体状的N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30e)(0.107g，66.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.77-7.71(m，3H)，7.43(d，J＝7.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝10.4，8.5Hz，1H)，7.23-7.14(m，2H)，6.90(t，J＝1.1Hz，1H)，5.19(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98(d，J＝5.4Hz)，-122.18；MS(ES+)455.2(M+1)，(ES-)453.2(M-1)。
步骤5：制备3-(5-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(30f)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30e)(0.1g，0.22mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](0.144g，0.66mmol)、六水合氯化镍(II)(10.46mg，0.044mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.050g，1.320mmol)。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.048mL，0.440mmol)淬灭，在室温搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水/乙酸乙酯(1∶1，各自25mL)中。将有机层分离并且在真空中浓缩到干燥，将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％到50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(30f)(0.042g，0.075mmol，34.2％产率)；MS(ES+)559.3(M+1)，(ES-)557.2(M-1)。
步骤6：制备N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30g)
向3-(5-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(30f)(0.022g，0.039mmol)于二烷(4mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(4N于二烷中，0.551mL，2.206mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(5-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(30g)(0.016g，0.035mmol，89％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.58(s，1H，可与D2O交换)，10.77(s，1H，可与D2O交换)，9.21(s，1H)，8.37(s，3H，可与D2O交换)，7.75(t，J＝1.6Hz，1H)，7.69(ddd，J＝11.3，3.6，1.7Hz，4H)，7.64-7.54(m，2H)，7.54-7.48(m，1H)，7.40-7.33(m，2H)，5.42(s，2H)，4.12(d，J＝5.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.10；MS(ES+)：MS(ES+)459.3(M+1)，(ES-)457.3(M-1)，493.2(M+Cl)。
方案31
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(31f)的制备
步骤1：制备(3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31c)
在-78℃向3-溴吡啶(31b)(2.89mL，30.0mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(15.94mL，25.5mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向3-锂化的吡啶中逐滴添加3-硝基苯甲醛(31a)(4.53g，30mmol)于THF(30mL)中的溶液并且在-78℃搅拌2小时并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭。将有机层分离，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31c)(2.842g，12.34mmol，41.1％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.30(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(ddd，J＝8.2，2.5，1.1Hz，1H)，7.85(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.7，0.9Hz，1H)，6.45(d，J＝4.2Hz，1H)，5.99(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ES+)231.1(M+1)，(ES-)459.4(2M-1)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31d)
向(3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31c)(1g，4.34mmol)于乙醇(36mL)和乙酸乙酯(18mL)中的溶液中添加Pd/C 10％(0.1g)并且在约50Psi氢化2小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩滤液。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×12g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31d)(209mg，24％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(dt，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.68(dddd，J＝7.8，2.3，1.7，0.6Hz，1H)，7.31(ddd，J＝7.8，4.7，0.9Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.61-6.56(m，1H)，6.55-6.48(m，1H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.89(d，J＝3.9Hz，1H)，5.58(d，J＝3.9Hz，1H)，5.05(s，2H)；MS(ES+)201.1(M+1)。
步骤3：制备3-(5-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(31e)
在室温向(3-氨基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31d)(80mg，0.400mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中添加1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(154mg，0.400mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.560mL，3.22mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBroP，192mg，0.403mmol)。将反应混合物在25℃搅拌22小时并且用乙酸乙酯(120mL)稀释。将反应混合物用水(2×60mL)、盐水(60mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(31e)(153mg，68％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.1，2.1Hz，1H)，7.64(t，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.11(m，10H)，6.14(d，J＝4.0Hz，1H)，5.76(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)568.3(M+1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(31f)
向经过搅拌的3-(5-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(31e)(135mg，0.238mmol)于1，4-二烷(12mL)中的溶液中添加4M HCl的二烷溶液(2.5mL，10.0mmol)并且在室温搅拌17小时。将反应物用己烷稀释并且滗析。将残余物用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性产物溶解在氯仿(40mL)/乙醇(10.00mL)中并且用2g硅胶转化成浆液。将所述浆液通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(31f)(93mg，84％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝3.2Hz，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.15(d，J＝4.0Hz，1H)，5.76(s，1H)，3.77(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)468.3(M+1)。
方案32
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32f)的制备
步骤1：制备1-(3-氨基苯基)-1-苯基戊-1-醇(32a)
在0℃向经过搅拌的(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(18a)(2g，10.14mmol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加n-BuLi(19.01mL，30.4mmol，1.6M于己烷中)。使反应物升温到室温过夜，通过添加氯化铵溶液(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将1-(3-氨基苯基)-1-苯基戊-1-醇(32a)的粗制残余物原样用于下一步中而不经进一步纯化；MS(ES-)254.1(M-1)。
步骤2：制备3-(1-苯基戊基)苯胺(32b)和(Z)-3-(1-苯基戊-1-烯-1-基)苯胺(32c)
在0℃向1-(3-氨基苯基)-1-苯基戊-1-醇(32a)(0.7g，2.74mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚络合物(0.695mL，5.48mmol)、三乙基硅烷(1.751mL，10.97mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物通过添加氯化铵溶液淬灭并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水、盐水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱纯化，得到含有3-(1-苯基戊基)苯胺(32b)和(Z)-3-(1-苯基戊-1-烯基)苯胺(32c)的不可分离的混合物的化合物。将这一混合物原样用于下一步；MS(ES+)238.2(M+1)(32c)和240.2(M+1，32b)，(ES-)239.1(M-1，32b)。
步骤3：制备纯的3-(1-苯基戊基)苯胺(32b)
向Pd-C(10％于碳上)(10.76mg，0.101mmol)于甲醇(30mL)中的悬浮液中添加3-(1-苯基戊基)苯胺(32b)和(Z)-3-(1-苯基戊-1-烯基)苯胺(32c)的混合物(240mg，1.011mmol)并且在60psi氢化3小时。将反应混合物过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱纯化，得到呈油状的3-(1-苯基戊基)苯胺(155mg，0.648mmol，64.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，J＝4.9Hz，4H)，7.18-7.09(m，1H)，6.89(t，J＝7.7Hz，1H)，6.49-6.41(m，2H)，6.34(ddd，J＝7.9，2.2，1.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.69(t，J＝7.8Hz，1H)，2.00-1.86(m，2H)，1.37-1.22(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)240.2(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32d)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(147mg，0.522mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.16mL，40.8mmol)中的溶液中添加3-(1-苯基戊基)苯胺(32b)(150mg，0.627mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.16mL，40.8mmol)中的溶液、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，268mg，0.575mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时并且用水(25mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取反应混合物并且将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-20％)洗脱)纯化，得到呈油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32d)(155mg，0.308mmol，59.0％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.1，2.3，1.2Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.55-7.48(m，2H)，7.32-7.22(m，5H)，7.21-7.13(m，1H)，7.12-7.06(m，1H)，3.88(t，J＝7.8Hz，1H)，1.95(d，J＝8.0Hz，2H)，1.36-1.25(m，2H)，1.16(d，J＝7.1Hz，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)525.3，(ES-)501.2(M-1)。
步骤5：制备3-(5-((3-(1-苯基戊基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(32e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32d)(137mg，0.273mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(178mg，0.818mmol)、氯化镍(II)(12.96mg，0.055mmol)并且经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(61.9mg，1.636mmol)。将反应混合物在室温搅拌36分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.059mL，0.545mmol)淬灭。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。向残余物中添加水(25mL)和乙酸乙酯(2×25mL)。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-(1-苯基戊基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(32e)(75mg，45.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.56(s，1H)，7.49(d，J＝2.2Hz，3H)，7.45-7.38(m，2H)，7.35(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.21(m，5H)，7.15(dt，J＝8.6，4.0Hz，1H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.87(t，J＝7.8Hz，1H)，1.98(d，J＝8.3Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.28(d，J＝7.2Hz，2H)，1.22-1.10(m，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)629.3(M+Na)，(ES-)605.2(M-1)，641.3(M+Cl)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32f)
向经过搅拌的3-(5-(3-(1-苯基戊基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(32e)(0.065g，0.107mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加4M HCl的二烷溶液(0.357mL，4.29mmol)并且加热到回流，持续30分钟。将反应物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。向残余物中添加甲醇(50mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙醚(25mL)研磨并且通过过滤收集分离的固体，将所述固体在真空中干燥，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(1-苯基戊基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(32f)(60mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，可与D2O交换)，8.31(s，3H，可与D2O交换)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.56-7.48(m，4H)，7.32-7.20(m，5H)，7.20-7.13(m，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(s，2H)，3.87(t，J＝7.8Hz，1H)，1.98(d，J＝7.5Hz，2H)，1.29(p，J＝7.3Hz，2H)，1.16(d，J＝7.7Hz，2H)，0.82(t，J＝7.2Hz，3H)；MS(ES+)507.3(M+1)，508.3(M+2)，(ES-)505.2(M-1)，541.2(M+35)。
方案33
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33e)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33f)的制备
步骤1：制备(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(33b)
经过2分钟的时间向冷却到0℃的4-氯-3-硝基苯甲醛(33a)(1g，5.39mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁(8.08mL，8.08mmol，1M于THF中的溶液)。使反应混合物升温到室温，持续14小时，用饱和氯化铵(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的纯的(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(33b)(653mg，46.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.09(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.4，1.9Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.38-7.29(m，2H)，7.28-7.21(m，1H)，6.31(d，J＝4.0Hz，1H)，5.84(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ES+)286.1(M+23)，262.1(M-1)，308.1(M+35)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氯苯基)(苯基)甲醇(33c)
向经过搅拌的(4-氯-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(33b)(600mg，2.276mmol)于乙酸(10mL)中的溶液中添加铁粉(762mg，13.65mmol)并且在60℃加热3小时。将反应混合物用乙醇(100mL)稀释并且经由硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，12g，用0-1005 CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈油状的(3-氨基-4-氯苯基)(苯基)甲醇(33c)(383mg，1.639mmol，72.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.25(m，4H)，7.23-7.16(m，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，6.82(d，J＝2.0Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.3，2.1Hz，1H)，5.82(s，1H，可与D2O交换)，5.53(s，1H)，5.29(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)234.1(M+1)，236.1(M+3)。
步骤3：制备3-(5-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(33d)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.193g，0.5mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(3.02mL，39.0mmol)中的溶液中添加3(3-氨基-4-氯苯基)(苯基)甲醇(33c)(0.140g，0.6mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.697mL，4.0mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP)(0.256g，0.55mmol)并且在室温持续16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL和50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的3-(5-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(33d)(0.059g，19.63％产率)。MS(ES-)599.2，601.2(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33e)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33f)
向经过搅拌的3-(5-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(33d)(0.053g，0.088mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.294mL，3.53mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应物在回流下加热2小时并且在真空中浓缩以去除过量的盐酸。将残余物溶解在乙醇中并且吸附到硅胶上。将硅胶浆液通过快速柱色谱(用甲醇/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到：
1.呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(乙氧基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33e)(7mg，15.01％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H，可与D2O交换)，7.53(t，J＝8.9Hz，4H)，7.49-7.40(m，3H)，7.34(t，J＝4.5Hz，6H)，7.30-7.23(m，2H)，5.47(s，1H)，3.78(s，2H)，3.42(q，J＝7.1Hz，2H)，1.16(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(ES+)529.2(M)，531.2(M+2)；(ES-)529.1(M)，527.1(M-2)。
2.呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33f)(8mg，18.11％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.19(d，J＝190.4Hz，1H，可与D2O交换)，7.55(d，J＝7.6Hz，3H)，7.49-7.40(m，3H)，7.39-7.16(m，9H)，6.08(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，5.70(s，1H)，3.80(s，2H)。MS(ES+)501.1(M)，503.1(M+2)；(ES-)499.1(M-1)。
方案34
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34d)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)
向经过搅拌的冷却到0℃的(4-氟-3-硝基苯基)(苯基)甲醇(26b)(1.077g，4.36mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.259g，1.089mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.989g，26.1mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.941mL，8.71mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈油状的(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)(0.813g，86％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.25(m，4H)，7.22-7.14(m，1H)，6.87(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.50(ddd，J＝8.2，4.5，2.2Hz，1H)，5.76(d，J＝3.9Hz，1H)，5.52(d，J＝3.9Hz，1H)，5.06(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.80--137.95(m)；MS(ES+)218(M+1)；(ES-)216(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34a)
在室温在正向氮气流下在容纳于N，N-二甲基甲酰胺(21.48mL)中的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1g，3.56mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲醇(26c)(0.773g，3.56mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(1.658g，3.56mmol)以及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.10mL，17.78mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌16小时并且用水(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取反应物并且将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(34a)(0.763g，45％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.52(dd，J＝7.6，2.1Hz，1H)，7.37(d，J＝1.9Hz，1H)，7.35-7.31(m，2H)，7.30(d，J＝1.0Hz，1H)，7.27(q，J＝1.9Hz，1H)，7.25(d，J＝1.6Hz，1H)，7.24-7.17(m，1H)，6.01(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.69(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-123.32；MS(ES+)：MS(ES+)503.1(M+Na)，(ES-)479.1(M-1)，959.3(2M-1)。
步骤3：制备3-(5-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34a)(0.730g，1.520mmol)于无水甲醇(15mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](0.995g，4.56mmol)、六水合氯化镍(II)(0.072g，0.304mmol)并且经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.345g，9.12mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.328mL，3.04mmol)淬灭并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物用水(50mL)处理并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈油腻固体状的3-(5-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34b)(0.458g，52％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H，可与D2O交换)，7.57(m，2H)，7.51(t，J＝6.2Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38-7.31(m，4H)，7.30(d，J＝0.9Hz，1H)，7.29-7.17(m，3H)，6.00(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.69(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.38(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-123.71；MS(ES+)607.2(M+Na)，(ES-)583.2(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34d)
在室温向3-(5-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34b)(0.277g，0.474mmol)于1，4-二烷(10mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(4M于1，4-二烷中，6.87mL，27.5mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用75mL己烷稀释并且通过过滤收集所得的油腻固体。将残余物(油腻固体)重新溶解在氯仿(40mL)/环丙基甲醇(1.880mL，22.75mmol)中，添加3g硅胶并且在室温搅拌30分钟。将混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的浆液通过快速柱色谱[(硅胶25g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)]纯化，得到：
1.1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34d)(19mg，8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.58(d，J＝4.2Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.38-7.17(m，8H)，6.01(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68(d，J＝2.1Hz，1H)，3.78(s，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.62-7.54(m，2H)，7.53-7.42(m，3H)，7.38-7.18(m，8H)，5.68(s，1H)，3.77(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-123.78；MS(ES+)：MS(ES+)485.2(M+1)，969.4(2M+1)，(ES-)483.2(M-1)，519.2(M+Cl)，967.3(2M-1)。
2.对不纯级分进行第二次柱纯化[(硅胶12g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)]，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)(39mg，15％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.58(d，J＝5.1Hz，2H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.33(d，J＝4.4Hz，5H)，7.28-7.20(m，3H)，5.47(s，1H)，3.77(s，2H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)，1.05(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)，0.21-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.96；MS(ES+)：MS(ES+)539.3(M+1)，(ES-)537.2(M-1)；分析：C29H26F4N4O2的计算值：C，64.68；H，4.87；N，10.40；实测值：C，64.58；H，5.07；N，10.19。
用于制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)的替代方法
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34e)
向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34a)(1.1g，2.290mmol)于环丙基甲醇(14.80mL，206mmol)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸镱(III)(1.065g，1.717mmol)并且在80℃在搅拌下加热16小时。将过量的溶剂泵出，并且将残余物在减压下干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34e)(1.014g，83％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H，可与D2O交换)，8.18-8.09(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.79-7.67(m，2H)，7.59-7.48(m，1H)，7.38-7.31(m，4H)，7.29-7.20(m，3H)，5.48(s，1H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)，1.04(dddd，J＝12.2，8.1，4.0，2.6Hz，1H)，0.53-0.39(m，2H)，0.14(tq，J＝4.6，2.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-122.52；MS(ES+)：MS(ES+)557.2(M+Na)，MS(ES-)533.1(M-1)；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(C-N伸缩)。
步骤2：制备3-(5-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34f)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34e)(0.996g，1.863mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](1.220g，5.59mmol)，经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.423g，11.18mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物搅拌15分钟并且在真空中浓缩。将残余物用水(15mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34f)(445mg，37％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H，可与D2O交换)，7.58(d，J＝5.9Hz，2H)，7.51(t，J＝6.2Hz，1H)，7.45-7.30(m，7H)，7.29-7.21(m，3H)，5.47(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22(d，J＝6.8Hz，2H)，1.38(s，9H)，1.10-0.99(m，1H)，0.51-0.41(m，2H)，0.19-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83，-122.90；MS(ES+)：MS(ES+)661.29(M+Na)，MS(ES-)637.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)
向3-(5-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(34f)(0.431g，0.675mmol)于1，4-二烷(20mL)中的溶液中添加4M氯化氢的1，4-二烷溶液(9.79mL，39.1mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物蒸发到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)(0.209g，0.388mmol，57.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H，可与D2O交换)，7.58(d，J＝5.1Hz，2H)，7.52(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.33(d，J＝4.4Hz，5H)，7.28-7.20(m，3H)，5.47(s，1H)，3.77(s，2H)，3.22(d，J＝6.7Hz，2H)，1.05(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)，0.21-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.96；MS(ES+)539.3(M+1)，(ES-)537.2(M-1)。分析：C29H26F4N4O2的计算值：C，64.68；H，4.87；N，10.40；实测值：C，64.58；H，5.07；N，10.19。
方案35
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35g)的制备
步骤1：制备2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(35b)
向2-氟-3-硝基苯甲酸(35a)(5.0g，27.0mmol)于甲苯(20.0mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(19.71mL，270mmol)、一滴DMF并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，与甲苯(10mL)共蒸馏一次并且在真空下干燥以去除痕量的亚硫酰氯。将所获得的酰氯溶解在二氯甲烷(40mL)中并且在室温向其中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(3.95g，40.5mmol)和三乙胺(18.82mL，135mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(35b)(5.062g，82％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(ddd，J＝8.3，7.4，1.7Hz，1H)，7.93(ddd，J＝7.5，5.6，1.7Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.5，7.7，1.0Hz，1H)，3.50(s，3H)，3.32(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.00(t，J＝6.6Hz)；MS(ES+)251.1(M+Na)。
步骤2：制备甲基3-氨基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(35c)
向2-氟-N-甲氧基-N-甲基-3-硝基苯甲酰胺(35b)(3.792g，16.62mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯碳(0.8g)并且将混合物在50psi氢化4小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色固体状的甲基3-氨基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(35c)(3.072g，15.50mmol，93％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，6.80(td，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.49(ddd，J＝7.5，5.7，1.8Hz，1H)，5.30(s，2H)，3.62-3.43(m，3H)，3.22(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-138.16；MS(ES+)221.1(M+Na)。
步骤3：制备(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲酮(35d)
将3-氨基-2-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(35c)(2.8g，14.13mmol)于THF(60mL)中的溶液冷却到0℃并且缓慢地用苯基溴化镁(28.7mL，28.7mmol)处理，继而升温到室温并且在室温搅拌14小时。将反应用饱和氯化铵(120mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的萃取物经过MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色油状的(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲酮(35d)(1.297g，43％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.73(m，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.62-7.52(m，2H)，7.08-6.92(m，2H)，6.67-6.55(m，1H)，5.44(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-135.94；MS(ES+)：MS(ES+)238.1(M+Na)，MS(ES-)214.0(M-1)。
步骤4：制备N-(3-苯甲酰基-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35e)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.38g，4.91mmol)、(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲酮(35d)(1.056g，4.91mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液的100mL单颈烧瓶中依次添加溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(2.288g，4.91mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.27mL，24.54mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。将反应用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈白色固体状的N-(3-苯甲酰基-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35e)(0.287g，12％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.85(td，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.78(d，J＝2.6Hz，2H)，7.76(d，J＝1.9Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.58(dd，J＝8.3，7.0Hz，2H)，7.48-7.35(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.1，2.3，1.2Hz，1H)，7.84(td，J＝7.3，2.5Hz，1H)，7.80-7.70(m，5H)，7.59(t，J＝7.7Hz，2H)，7.48-7.36(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.00，-122.24；IR(KBr，cm-1)：2233cm-1(C-N伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)479.1(M+1)，501.1(M+Na)，(ES-)477.1(M-1)，955.2(M+C1)。
步骤5：制备3-(5-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(35f)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-苯甲酰基-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35e)(0.276g，0.577mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](0.378g，1.731mmol)、六水合氯化镍(II)(0.027g，0.115mmol)，然后经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.131g，3.46mmol)。将反应混合物在0℃搅拌50分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.125mL，1.154mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(25mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(35f)(0.212g，63％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，7.58(s，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，7.38-7.30(m，5H)，7.26-7.15(m，2H)，6.08(d，J＝4.3Hz，1H，可与D2O交换)，5.93(d，J＝4.2Hz，1H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83，-127.57；MS(ES+)：MS(ES+)607.2(M+Na)，(ES-)583.2(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(35g)
向3-(5-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(35f)(0.151g，0.258mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(2.78mL，11.11mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌14小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物溶解在氯仿/环丙基甲醇(1.452mL，17.57mmol)中并且用2g硅胶制成浆液，然后将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的BCX-6967(0.109g，87％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H，可与D2O交换)，7.64(s，2H)，7.55-7.43(m，5H)，7.32(d，J＝6.5Hz，4H)，7.26-7.14(m，2H)，6.10(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，5.92(d，J＝3.9Hz，1H)，4.00(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-127.34；MS(ES+)：MS(ES+)485.2(M+1)，(ES-)483.2(M-1)，519.1(M+C1)。
方案36
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36d)的制备
步骤1：制备(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲醇(36a)
向经过搅拌的冷却到0℃的(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲酮(35d)(1.25g，5.81mmol)于无水甲醇(50mL)中的溶液中添加氯化镍(II)(0.345g，1.452mmol)并且经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.879g，23.23mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.255mL，11.62mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲醇(36a)(0.834g，66％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.37-7.24(m，4H)，7.23-7.16(m，1H)，6.88-6.78(m，1H)，6.64(dddd，J＝18.3，9.3，7.1，1.8Hz，2H)，5.94-5.74(m，2H)，5.03(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-140.94；MS(ES+)：MS(ES+)240.1(M+Na)，MS(ES-)216.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36b)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.263g，4.49mmol)、(3-氨基-2-氟苯基)(苯基)甲醇(36a)(0.813g，3.74mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(22.60mL，292mmol)中的溶液的250mL单颈烧瓶中依次添加溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，2.094g，4.49mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(3.26mL，18.71mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌16小时，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36b)(1.378g，77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.17-8.10(m，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.46(t，J＝7.1Hz，2H)，7.39-7.27(m，4H)，7.26-7.15(m，2H)，6.09(d，J＝4.3Hz，1H，可与D2O交换)，5.93(d，J＝3.7Hz，1H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.00，-127.24；MS(ES+)：MS(ES+)503.1(M+Na)，MS(ES-)479.1(M-1)；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(C-N伸缩)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36c)
向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36b)(0.193g，0.402mmol)于环丙基甲醇(2.89mL，40.2mmol)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸镱(III)(0.498g，0.803mmol)并且在80℃加热16小时。将过量的溶剂泵出，用氯仿(2×50mL)稀释，并且经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36c)(63mg，29％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.17-8.08(m，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.49(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.31(m，5H)，7.29-7.17(m，2H)，5.72(s，1H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.09-1.02(m，1H)，0.52-0.42(m，2H)，0.20-0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-126.92；MS(ES+)：MS(ES+)557.16(M+Na)，(ES-)533.22(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36d)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36c)(0.060g，0.112mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.027g，0.112mmol)并且经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.025g，0.674mmol)。将反应混合物搅拌15分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶2×12g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36d)(24mg，40％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.58(s，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.40-7.30(m，6H)，7.30-7.18(m，2H)，5.72(s，1H)，3.78(s，2H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.12-0.98(m，1H)，0.54-0.41(m，2H)，0.15(ddd，J＝5.5，4.7，3.6Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.54(s，1H)，7.51-7.44(m，4H)，7.43-7.39(m，1H)，7.36(d，J＝4.5Hz，5H)，7.31-7.21(m，2H)，5.72(s，1H)，3.76(s，2H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.13-0.98(m，1H)，0.56-0.40(m，2H)，0.15(dt，J＝4.4，2.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-127.15；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)537.2(M-1)，573.1(M+C1)。
方案37
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(37a)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(37b)的制备
通过手性制备型HPLC，使用手性AD-H柱(80/20/0.1(己烷/乙醇/TEA)，0.8毫升/分钟，UV 260nM，20分钟运行时间(温度20℃))将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34c)(1.24gm)纯化，得到：
1.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(37a)(213mg，ee＝18.32％)，Rt＝14.453[40.8415％，(-)-异构体]；Rt＝15.713[59.1585％，(+)-异构体]。将这一物质通过快速柱色谱(硅胶2×12g，用0％-100％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱)重新纯化，得到(45mg)纯产物；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，可与D2O交换)，7.58(d，J＝7.0Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.33(d，J＝4.3Hz，5H)，7.25(dd，J＝8.3，3.8Hz，3H)，5.47(s，1H)，3.77(s，2H)，3.22(d，J＝6.8Hz，2H)，1.03(dd，J＝11.7，5.5Hz，1H)，0.56-0.39(m，2H)，0.22-0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-122.98；MS(ES+)539.2(M+1)，537.2(M-1)，573.1(M+C1)。
2.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(37b)(55mg，ee＝37.8％)，Rt＝14.433[68.9002％，(-)-异构体]；Rt＝15.793[31.0998％，(+)-异构体]。将这一物质通过快速柱色谱(硅胶4g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱)重新纯化，得到(12.3mg)纯产物，[α]D＝-3.90[CH3OH，0.615]。
方案38
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38d)的制备
步骤1：制备N-(5-(氯(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(34a)(0.462g，0.962mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.211mL，2.89mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色油腻固体状的N-(5-(氯(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38a)(0.208g，0.417mmol，43.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.05(t，J＝1.6Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，2H)，7.88(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.77-7.73(m，1H)，7.64(ddd，J＝8.9，4.9，2.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝10.0，8.7Hz，1H)，7.32(dt，J＝4.3，1.1Hz，4H)，6.57(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.09，-121.678；MS(ES+)534.2(M+1)；(ES-)533.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38b)
向N-(5-(氯(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38a)(0.17g，0.341mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加环丙基甲胺(0.591mL，6.82mmol)并且在回流下加热过夜。添加额外量的环丙基甲胺(0.591mL，6.82mmol)并且在回流下加热48小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38b)(0.12g，0.225mmol，66.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.15-8.10(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.36-7.15(m，6H)，4.84(s，1H)，2.26(d，J＝6.3Hz，2H)，0.98-0.83(m，1H)，0.43-0.31(m，2H)，0.04(dd，J＝5.3，3.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.06，-123.36；MS(ES+)534.2(M+1)；(ES-)533.2(M-1)。
步骤3：制备3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(38c)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38b)(0.12g，0.225mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](0.196g，0.900mmol)、六水合氯化镍(II)(0.013g，0.056mmol)。经过15分钟将硼氢化钠(0.051g，1.350mmol)分数小批添加到反应混合物中。将反应混合物搅拌15分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.126mL，1.163mmol)淬灭并且搅拌30分钟，之后在真空下蒸发溶剂。将残余物用水(15mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈无色油状的3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(38c)(0.12g，0.188mmol，32.4％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.62(d，J＝8.2Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.50(dd，J＝12.6，6.1Hz，1H)，7.45-7.25(m，10H)，7.22-7.15(m，2H)，4.84(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26(d，J＝6.5Hz，2H)，1.39(s，9H)，0.92(dd，J＝13.7，5.7Hz，1H)，0.43-0.31(m，2H)，0.04(td，J＝5.6，4.9，2.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-123.76；MS(ES+)638.3(M+1)；(ES-)636.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38d)
向3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(38c)(0.12g，0.188mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCl(0.286mL，9.41mmol)并且在回流下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。通过在真空下使用乙醇(10mL)和甲苯(10mL)共沸蒸馏来去除痕量的HCl和水。将残余物在真空泵中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶8g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38d)(0.044g，0.082mmol，43.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，7.71(s，1H)，7.70-7.58(m，2H)，7.60-7.48(m，3H)，7.47-7.33(m，3H)，7.34-7.25(m，3H)，7.20(dd，J＝8.4，5.7Hz，2H)，4.94(s，1H)，4.12(s，2H)，2.32(d，J＝6.7Hz，2H)，1.01-0.86(m，1H)，0.45-0.34(m，2H)，0.13-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83；-123.36；MS(ES+)538.3(M+1)；(ES-)536.1(M-1)，572.2(M+C1)；分析：C29H27F4N5O·1.25HCl·H2O的计算值：C，57.94；H，5.07；Cl，7.37；N，11.65；实测值：C，58.12；H，4.99；Cl，7.40；N，11.34。
方案39
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(39e)的制备
步骤1：制备(E/Z)-3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈(39b)
在0℃向NaH(0.507g，12.68mmol)于DME(10mL)中的悬浮液中添加氰基甲基膦酸二乙酯(39a)(1.835mL，11.66mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌1小时。在0℃向反应混合物中添加(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(18a)(1g，5.07mmol)于DME(10.00mL)中的溶液并且在室温搅拌过夜。在0℃将反应用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，40g)纯化，得到(E/Z)-3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈(39b)(1.1g，98％)；MS(ES+)243.1(M+Na)；(ES-)219.1(M-1)。
步骤2：制备3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙腈(39c)
向Pd/C(10％)(0.012g，0.113mmol)于甲醇(30mL)中的悬浮液中添加(E/Z)-3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙烯腈(39b)(0.25g，1.135mmol)并且在60psi氢化14小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙腈(39c)(180mg，71.3％)；MS(ES+)245.1(M+Na)；(ES-)221.1(M-1)。
步骤3：制备3-(5-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39d)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(144mg，0.375mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中添加3-(3-氨基苯基)-3-苯基丙腈(39c)(100mg，0.45mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.522mL，3.00mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，192mg，0.412mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的3-(5-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39d)(180mg，81％产率)；MS(ES+)612.2(M+Na)；(ES-)588.8(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(39e)
向经过搅拌的3-(5-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39d)(0.090g，0.153mmol)于乙腈(4mL)中的溶液中添加盐酸(4N于1，4-二烷中)(0.763mL，3.05mmol)，在室温搅拌3小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物悬浮在乙醚(30mL)中并且通过过滤收集分离的固体，将所述固体在真空下干燥，得到1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(39e)(70mg，94％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H，)，8.38(s，3H，可与D2O交换)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.64-7.47(m，5H)，7.33(d，J＝4.1Hz，5H)，7.26-7.19(m，2H)，4.42(t，J＝8.0Hz，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，3.31(d，J＝8.0Hz，2H)；MS(ES+)490.3(M+1)，(ES-)488.2(M-1)，524.2(M+35)。
方案40
N-(3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(40b)的制备
步骤1：制备3-(5-((3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40a)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-(5-(3-(2-氰基-1-苯基乙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(39d)(0.07g，0.119mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加浓NH4OH(0.826mL，5.94mmol)、过氧化氢35％溶液(1.559mL，17.81mmol)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯和甲醇的(9∶1)混合物/己烷洗脱]纯化，得到3-(5-(3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40a)(47mg，65.2％产率)；MS(ES+)630.3(M+Na)；(ES-)606.3(M-1)。
步骤2：制备N-(3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(40b)
向经过搅拌的3-(5-(3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(40a)(0.040g，0.066mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加浓HCl(0.110mL，1.317mmol)并且在回流下加热30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物悬浮在乙醚中并且通过过滤收集分离的固体，将所述固体在真空中干燥。将所述固体通过快速柱色谱(硅胶4g，用甲醇/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-(3-氨基-3-氧代-1-苯基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(40b)(15mg，44.9％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H，可与D2O交换)，7.67(s，1H)，7.62(s，1H)，7.60-7.43(m，5H)，7.39(s，1H)，7.30-7.21(m，5H)，7.17(d，J＝6.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，4.42(s，1H)，4.05(s，2H)，2.78(dd，J＝7.9，3.6Hz，2H)；MS(ES+)508.3(M+1)，(ES-)542.2(M+35)。
方案41
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41e)的制备
步骤1：制备N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41a)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(5.42g，19.27mmol)于DMF(100mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(18a)(3.8g，19.27mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(27mL，155mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(9.42g，19.42mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌39小时并且用乙酸乙酯(600mL)稀释。将反应混合物用水(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41a)(4.704g，53％)，它混杂有(3-氨基苯基)(苯基)甲酮；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.20(t，J＝1.9Hz，1H)，8.07-7.98(m，3H)，7.93(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.71(m，4H)，7.62-7.57(m，2H)，7.56(d，J＝3.2Hz，1H)，7.53(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98。
步骤2：制备N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41b)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41a)(4.704g，10.22mmol)于无水甲醇(100mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O)](6.76g，30.7mmol)、六水合氯化镍(II)(0.5g，2.103mmol)。经过45分钟向反应混合物中分批添加硼氢化钠(2.367g，61.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.3mL，21.08mmol)淬灭。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(200mL)处理并且用乙酸乙酯(400mL和150mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41b)(2.71g，46.8％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.62(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.39(m，5H)，7.38-7.17(m，8H)，7.13(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，5.94(d，J＝3.8Hz，1H)，5.66(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81；MS(ES+)589.26(M+Na)。
步骤3：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(41d)
在0℃向N-(3-苯甲酰基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41b)(0.142g，0.25mmol)于二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.073mL，0.999mmol)并且使其经过3小时升温到室温。向含有3-(5-((3-(氯(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(41c)的反应混合物中添加环丙基甲胺(0.217mL，2.500mmol)并且在室温搅拌过夜。TLC分析仅显示3-(5-((3-(氯(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(41c)。向反应混合物中添加二氯甲烷(5mL)和另外的环丙基甲胺(0.217mL，2.5mmol)并且在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，用二氯甲烷(10mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(41d)(0.07g，0.113mmol，45.2％产率)，它好到足以原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.65(d，J＝2.1Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.44-7.33(m，7H)，7.31-7.23(m，2H)，7.22-7.16(m，2H)，4.81(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.24(d，J＝6.6Hz，2H)，1.36(d，J＝2.1Hz，9H)，0.94(d，J＝10.3Hz，1H)，0.41-0.34(m，2H)，0.09-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)620.4(M+1)；(ES-)618.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41e)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(41d)(0.07g，0.113mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.069mL，2.259mmol)并且在室温搅拌过夜，继而在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。通过在真空下使用乙醇(10mL)和甲苯(10mL)共沸蒸馏来去除痕量的HCl和水。将残余物在真空泵中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶8g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈黄色吸湿性固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(41e)(0.031g，0.060mmol，52.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.47-7.36(m，4H)，7.36-7.23(m，4H)，7.23-7.14(m，2H)，4.81(s，1H)，3.79(s，2H)，2.38(d，J＝6.7Hz，2H)，0.99-0.86(m，1H)，0.42-0.34(m，2H)，0.04(td，J＝5.5，3.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)520.3(M+1)；(ES-)518.2(M-1)。
方案42
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42a)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)的制备
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42a)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)的制备
将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(38d)(1.09gm)通过制备型SFC方法，使用以下条件来纯化。
纯化得到：
1.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)(463mg，99.9％ee)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.74(d，J＝7.3Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.47(d，J＝4.9Hz，2H)，7.43-7.26(m，6H)，7.24-7.17(m，1H)，7.12(t，J＝9.4Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.21(s，1H)，2.37(d，J＝6.9Hz，2H)，1.04-0.90(m，1H)，0.51-0.42(m，2H)，0.11-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.73，-127.27；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.36(m，4H)，7.35-7.25(m，4H)，7.19(tt，J＝7.3，2.7Hz，2H)，4.83(s，1H)，3.77(s，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.03-0.72(m，1H)，0.46-0.25(m，2H)，0.12-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-123.86；MS(ES+)538.3(M+1)；(ES-)536.3(M-1)；旋光度-4.95(MeOH，1.415)。
向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)游离碱(0.44mg，0.82mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加2N HCl甲醇溶液(4mL，由甲醇和浓HCl制备，4mmol)。将混合物在室温保持15分钟，在真空中浓缩到干燥，得到呈二盐酸盐形式的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)(0.46gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H，10.30(d，J＝16.0Hz，2H)，8.52(s，3H)，7.95(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.80-7.69(m，5H)，7.64(dt，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.47-7.33(m，4H)，5.74-5.59(m，1H)，4.12(d，J＝5.0Hz，2H)，2.69(d，J＝6.6Hz，2H)，1.24-1.09(m，1H)，0.61-0.50(m，2H)，0.36-0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.59；MS(ES+)538.3(M+1)；(ES-)536.2(M-1)；分析：C29H27F3N5O·2HCl·H2O的计算值：C，55.42；H，4.97；Cl，11.28；N，11.14；实测值：C，55.45；H，5.13；Cl，11.12；N，11.15。
2.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42a)(461mg，95.1％ee)。它混杂有异丙胺；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.09(m，11H)，4.81(d，J＝3.2Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，0.92(d，J＝7.7Hz，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.04(td，J＝5.5，5.0，1.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.68，-124.17；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.65(d，J＝7.3Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.39(m，3H)，7.34(d，J＝7.2Hz，2H)，7.29-7.23(m，4H)，7.19-7.14(m，1H)，7.11-7.02(m，1H)，4.84(s，1H)，3.81(s，2H)，2.33(d，J＝6.9Hz，2H)，1.02-0.85(m，1H)，0.49-0.38(m，2H)，0.09--0.00(m，2H)；19FNMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.71，-127.26；MS(ES+)538.2(M+1)；(ES-)536.2(M-1)；旋光度+2.77(MeOH，1.95)。
向上述的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42a)游离碱(0.44mg，0.82mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加2N HCl甲醇溶液(4mL，由甲醇和浓HCl制备，4mmol)。将混合物在室温保持15分钟，在真空中浓缩到干燥，得到呈二盐酸盐形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42a)(0.46gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.24(d，J＝20.4Hz，2H)，8.52(s，3H)，7.95(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，7.79-7.69(m，5H)，7.64(dt，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.47-7.33(m，4H)，5.66(t，J＝6.3Hz，1H)，4.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.68(d，J＝10.8Hz，2H)，2.12(s，1H)，1.24-1.12(m，1H)，0.63-0.48(m，2H)，0.36-0.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.62；MS(ES+)538.3(M+1)；(ES-)536.2(M-1)；分析：C29H27F3N5O·2.25HCl·1.25H2O·0.5C3H9N的计算值：C，54.54；H，5.44；Cl，11.88；N，11.47；实测值：C，54.34；H，5.64；Cl，12.12；N，11.78。
使用以下分析型SFC方法来检查化合物42a和42b的纯度。
方案43
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-4H-吡唑-5-甲酰胺(43f)；(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43h)的制备
步骤1：制备(3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43b)
在-78℃向2-溴吡啶(43a)(2.9mL，29.8mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(19.00mL，30.4mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向2-锂化吡啶中逐滴添加3-硝基苯甲醛(31a)(4.50g，29.8mmol)于THF(30mL)中的溶液并且在-78℃搅拌2小时并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭。分离有机层并且用乙酸乙酯(75mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43b)(1.246g，18％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.27(t，J＝2.0Hz，1H)，8.10(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.92-7.76(m，2H)，7.68-7.59(m，2H)，7.26(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，6.48(d，J＝4.5Hz，1H)，5.89(d，J＝4.2Hz，1H)；MS(ES+)：231.1(M+1)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43c)
向冷却到0℃的(3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43b)(1.152g，5.00mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.297g，1.251mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.773g，20.02mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.100mL，10.18mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(150mL)处理，用水(75mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的(3-氨基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43c)(746mg，75％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.75(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.50(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.21(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60(dd，J＝2.3，1.6Hz，1H)，6.56-6.50(m，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.4，1.1Hz，1H)，5.88(d，J＝4.0Hz，1H)，5.51(d，J＝4.0Hz，1H)，5.00(s，2H)；MS(ES+)：223.1(M+23)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43d)
在室温向(3-氨基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(43c)(0.983g，3.50mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.983g，3.50mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.90mL，28.1mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(1.676g，3.52mmol)。将反应混合物在25℃搅拌13小时并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将反应混合物用水(2×100mL)、盐水(75mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43d)(1.049g，65％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.44(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，8.16(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.81-7.65(m，4H)，7.59-7.52(m，2H)，7.30-7.15(m，3H)，6.16(d，J＝4.0Hz，1H)，5.68(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)：464.2(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43e)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43d)(0.48g，1.036mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.240mL，3.29mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.3mL，9.33mmol)淬灭并且在室温搅拌1小时。向氯代化合物中添加环丙基甲醇(8.00mL，97mmol)、三乙胺(1.300mL，9.33mmol)并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。将三乙胺(1.3mL，9.33mmol)添加到反应混合物中并且在70℃加热14小时并且在100℃加热6小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈淡棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43e)(231mg，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.29(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，8.00(t，J＝1.8Hz，1H)，7.89-6.95(m，11H)，5.30(s，1H)，3.11(d，J＝6.8Hz，2H)，0.98-0.80(m，1H)，0.38-0.21(m，2H)，0.08--0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)：540.2(M+23)。
步骤5：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43f)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43e)(30mg，0.058mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(3.0mg，0.013mmol)，继而经过5分钟的时间添加硼氢化钠(14.00mg，0.363mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.015mL，0.133mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(100mL)处理，用水(50mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43f)(14mg，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.48-8.44(m，1H)，7.93-7.04(m，12H)，5.46(s，1H)，3.77(s，2H)，1.14-0.99(m，1H)，0.53-0.41(m，2H)，0.20-0.11(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，用D2O交换)δ8.48-8.43(m，1H)，7.91-7.03(m，12H)，5.46(s，1H)，3.77(s，2H)，3.28(d，J＝6.8Hz，2H)，1.14-0.96(m，1H)，0.53-0.43(m，2H)，0.22-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)：522.3(M+1)。
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43f)(193mg，0.37mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.123mL，1.480mmol)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空中干燥以去除过量的HCl并且在加热以增溶的情况下溶解在IPA(2mL)中。向均匀溶液中添加乙醚(40mL)并且在回流下加热30分钟。在冷却到室温之后，通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(43f)(0.227g，0.382mmol，103％产率)；1H NMR(300MHz，氧化氘)δ8.54-8.48(m，1H)，8.25(td，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.72(ddd，J＝7.6，5.8，1.3Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44(t，J＝2.5Hz，4H)，7.42-7.35(m，1H)，7.34-7.24(m，3H)，7.14(dt，J＝7.0，1.8Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.07(s，2H)，3.46-3.31(m，1H)，3.28(m，1H)，0.99-0.88(m，1H)，0.41-0.25(m，2H)，0.07--0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，D2O)δ-62.34；MS(ES-)520.3(M-1)；分析：C28H26F3N5O2·1.9HCl·H2O的计算值：C，55.24；H，4.95；Cl，11.06；N，11.50；实测值：C，55.59；H，5.19；Cl，10.91；N，10.83。
步骤6：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43h)
通过手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK AD-H，5μ，4.6mm×250mm手性柱(流速：1毫升/分钟，溶剂：90％己烷/10％EtOH/0.1％DEA，UV＝254nM)来分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43f)(158mg)，得到：
1.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43g)(0.066g，98.2％ee，Rt＝10.432分钟)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到50mg纯(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.50-8.43(m，1H)，7.81(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.49(m，4H)，7.47-7.38(m，2H)，7.34-7.23(m，3H)，7.19-7.10(m，1H)，5.46(s，1H)，3.78(s，2H)，3.28(dd，J＝6.8，1.2Hz，2H)，2.37-2.09(m，2H)，1.15-0.98(m，1H)，0.56-0.33(m，2H)，0.27-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.71；MS(ES+)522.3(M+1)；(ES-)556.3(M+Cl)；旋光度-11.04(MeOH，2.5)；分析：C28H26F3N5O2·0.5H2O的计算值：C，63.39；H，5.13；N，13.20；实测值：C，63.18；H，5.13；N，12.83；通过使用CHIRALPAKAD-H，5μ，25cm，0.8毫升/分钟，溶剂：75％己烷/24％EtOH/0.1％TEA，UV＝260nM，14分钟运行时间进行手性HPLC来检查手性纯度。Rt＝6.157分钟(峰1，43g，100％)；9.32分钟(峰2，43h，0％)。
2.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43h)(0.071g，98.8％ee，Rt＝18.373分钟)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到40mg纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43h)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.37-8.24(m，1H)，7.64(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.32(m，4H)，7.31-7.21(m，2H)，7.19-7.05(m，3H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，5.29(s，1H)，3.61(s，2H)，1.00-0.79(m，1H)，0.44-0.18(m，2H)，0.13--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)522.3(M+1)；(ES-)556.3(M+Cl)；分析：C28H26F3N5O2·0.75H2O的计算值：C，62.85；H，5.18；N，13.09；实测值：C，63.17；H，5.24；N，12.70；旋光度+11.51(MeOH，2.05)；通过使用CHIRALPAK AD-H，5μ，25cm，0.8毫升/分钟，溶剂：75％己烷/24％EtOH/0.1％TEA，UV＝260nM，14分钟运行时间进行手性HPLC来检查手性纯度。Rt＝6.157分钟(峰1，43g，0％ee)；9.313分钟(峰2，43h，100％ee)。
方案44
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44c)；(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44d)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44e)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44a)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.463g，1.648mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31d)(0.33g，1.648mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.435mL，8.24mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(0.922g，1.978mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44a)(0.653g，1.409mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.64(m，4H)，7.62-7.52(m，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.15(d，J＝3.9Hz，1H)，5.77(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES-)462.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44b)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44a)(0.24g，0.518mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.12mL，1.647mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(0.22mL，1.58mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，添加环丙基甲醇(5.00mL，60.4mmol)、三乙胺(0.5mL，3.59mmol)，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而再添加三乙胺(0.5mL，3.59mmol)。将反应混合物在70℃加热2小时，在100℃加热6小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44b)(124mg，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.60-8.55(m，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.58(m，5H)，7.42-7.28(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，5.56(s，1H)，3.28-3.24(m，2H)，1.13-0.97(m，1H)，0.54-0.41(m，2H)，0.20-0.12(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)：518.3(M+1)。
步骤3：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44c)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44b)(108mg，0.209mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(11.00mg，0.046mmol)，继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(50mg，1.296mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.05mL，1.296mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)和水(75mL)中。将水层分离，用乙酸乙酯(75mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，两次，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44c)(0.042g，39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.75-7.13(m，11H)，5.55(s，1H)，3.80(s，2H)，3.26(dd，J＝6.8，2.5Hz，2H)，1.12-1.00(m，1H)，0.53-0.35(m，2H)，0.22-0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74；MS(ES+)：522.3(M+1)。
步骤4：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44d)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44e)
使用手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK AD-H，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：80％己烷/20％EtOH/0.1％DEA，UV＝254nM)来分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44c)(231mg)，得到：
1.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44d)(0.0791g，Rt＝6.28分钟，99.8％ee)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶12g，以50毫升/分钟的流速用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44d)(60mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.75-7.26(m，11H)，7.21-7.11(m，1H)，5.55(s，1H)，3.77(s，2H)，3.26(dd，J＝6.8，2.3Hz，2H)，1.16-0.96(m，1H)，0.56-0.37(m，2H)，0.27-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)522.3(M+1)；(ES-)520.3(M+1)；旋光度＝+10.86(甲醇，3.0)。通过使用AD-H柱76/24/0.1(己烷/乙醇/TEA)(0.8毫升/分钟，UV 260nM，14分钟运行时间(温度25℃))进行手性HPLC来检查手性纯度。Rt＝6.817(100％，峰1，44d)；Rt＝10.043(0％，峰2，44e)；分析：C28H26F3N5O2·0.75H2O的计算值：C，62.85；H，5.18；N，13.09；实测值：C，62.90；H，5.11；N，12.73。
2.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44e)(0.083g，Rt＝8.961分钟，99.0％ee)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶12g，以50毫升/分钟的流速用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(44e)(60mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.43(d，J＝2.7Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.37-7.28(m，3H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，5.55(s，1H)，3.77(s，2H)，3.25(dd，J＝6.9，2.4Hz，2H)，1.16-0.96(m，1H)，0.56-0.34(m，2H)，0.27-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)522.3(M+1)；(ES-)520.3(M+1)；旋光度＝-11.33(甲醇，3.0)；通过使用AD-H柱76/24/0.1(己烷/乙醇/TEA)(0.8毫升/分钟，UV 260nM，14分钟运行时间(温度25℃))进行手性HPLC来检查手性纯度。Rt＝6.817(0％ee，峰1，44d)；Rt＝9.943(100％，峰2，44e)；分析：C28H26F3N5O2·0.75H2O的计算值：C，62.85；H，5.18；N，13.09；实测值：C，62.88；H，5.12；N，12.70。
方案45
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45g)的制备
步骤1：制备(E)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(45b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(吡啶-2-基)乙酮(45a)(1.516mL，13.27mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(1.5mL，19.90mmol)和氢氧化钾水溶液(1N，2.65mL，2.65mmol)。使反应物升温到室温过夜。将反应物用1N盐酸酸化并且在真空中浓缩以去除甲醇。将粗制残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用碳酸钠溶液、水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到纯(E)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(45b)(479mg，20.85％)，它好到可以随后被原样使用，MS(ES+)174.1(M+1)。
步骤2：制备3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45c)
向于甲醇(50mL)中的Pd/C(10％，0.230g，0.216mmol)中添加(E)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-2-烯-1-酮(45b)(1.5g，8.66mmol)并且在60psi氢化2小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45c)(1.02g，66.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.46(dt，J＝8.1，1.2Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，5.29(d，J＝5.0Hz，1H)，4.58(dt，J＝8.2，4.8Hz，1H)，1.83(dddd，J＝13.6，9.2，7.2，4.6Hz，1H)，1.66(dtd，J＝13.3，8.1，6.7Hz，1H)，1.22(dt，J＝8.1，6.5Hz，2H)，0.73-0.58(m，1H)，0.41-0.29(m，2H)，0.03--0.06(m，2H)；MS(ES+)200.1(M+23)。
步骤3：制备3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(45d)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45c)(1g，5.64mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(1.422g，16.93mmol)和戴斯-马丁高碘烷(4.79g，11.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且在15分钟内升温到室温。将反应物在室温搅拌1小时并且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)来淬灭，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，12g，用0-1005乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈油状的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(45d)(836mg，85％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.73(ddd，J＝4.8，1.7，1.0Hz，1H)，8.13-7.87(m，2H)，7.77-7.56(m，1H)，3.26(t，J＝7.3Hz，2H)，1.54(q，J＝7.2Hz，2H)，0.83-0.67(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；MS(ES+)176.1(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45e)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(45d)(400mg，2.283mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(2.283mL，2.283mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌2小时。将反应用氯化铵溶液(25mL)淬灭，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，25g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45e)(365mg，59.6％)。这纯到足以原样用于下一步中；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.70(ddd，J＝8.0，7.3，1.8Hz，1H)，7.58(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.17(ddd，J＝7.4，4.8，1.2Hz，1H)，6.86(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(t，J＝1.9Hz，1H)，6.64(ddd，J＝7.7，1.8，1.1Hz，1H)，6.31(ddd，J＝7.8，2.2，1.0Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.93(s，2H)，2.36(ddd，J＝13.3，11.1，5.2Hz，2H)，1.17-0.89(m，2H)，0.60(dqd，J＝11.9，7.0，3.9Hz，1H)，0.39-0.26(m，2H)，-0.04--0.17(m，2H)；MS(ES+)291.2(M+23)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45f)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(297mg，1.056mmol)于DMF(6mL)中的溶液中添加1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(45e)(340mg，1.267mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.471mL，8.45mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP，541mg，1.161mmol)并且在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取。将有机层合并并且经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45f)(328mg，58.4％)；MS(ES+)532.2(M+1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45g)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(45f)(300mg，0.564mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(29.2mg，0.123mmol)。向其中经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(133mg，3.53mmol)。将反应物搅拌15分钟，通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.135mL，1.298mmol)来淬灭并且在室温搅拌30分钟。在真空中浓缩反应混合物以去除甲醇。将残余物吸附到硅胶上并且通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱和硅胶2×4g，用甲醇/氯仿(0％到30％)洗脱)纯化两次，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70mg，0.131mmol，23.16％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H，可与D2O交换)，8.68-8.48(m，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.73-7.68(m，1H)，7.67(s，1H)，7.65-7.60(m，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.40(ddd，J＝7.5，3.9，1.9Hz，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.31-7.25(m，2H)，5.84(s，1H，可与D2O交换)，3.87(s，2H)，2.56-2.44(m，2H)，2.33(s，2H，可与D2O交换)，1.12(m，2H)，0.78-0.56(m，1H)，0.49-0.32(m，2H)，-0.01(m，2H)；MS(ES+)536.3(M+1)，(ES-)534.1(M-1)，570.0(M+23)。
方案46
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46g)、(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46h)以及(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46i)的制备
步骤1：制备(E)-3-环丙基-1-苯基丙-2-烯-1-酮(46b)
向经过搅拌的2-氧代-2-苯基乙基膦酸二乙酯(46a)(1.8g，7.02mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加LiBr(0.610g，7.02mmol)和二异丙基乙胺(DIPEA，2.454mL，14.05mmol)，在室温逐滴添加环丙烷甲醛(0.529mL，7.02mmol)并且将反应物在室温搅拌16小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的(E)-3-环丙基-1-苯基丙-2-烯-1-酮(46b)(315mg，26.0％)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.00-7.87(m，2H)，7.63-7.42(m，3H)，7.03(d，J＝15.1Hz，1H)，6.56(dd，J＝15.1，10.3Hz，1H)，1.83-1.59(m，1H)，1.14-0.94(m，2H)，0.84-0.65(m，2H)；MS(ES+)：173.1(M+1)。
步骤2：制备3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46c)
向Pd/C(10％，97mg，0.091mmol)于乙酸乙酯(35mL)中的悬浮液中添加(E)-3-环丙基-1-苯基丙-2-烯-1-酮(46b)(315mg，1.829mmol)并且在60psi氢化1小时。将反应物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱)纯化，得到呈油状的(46c)(260mg，81％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.14(m，5H)，5.10(d，J＝4.4Hz，1H)，4.52(ddd，J＝7.3，5.7，4.4Hz，1H)，1.76-1.55(m，2H)，1.35-1.08(m，2H)，0.72-0.59(m，1H)，0.43-0.28(m，2H)，-0.04(ddt，J＝5.2，4.2，2.0Hz，2H)；MS(ES+)：199.1(M+Na)。
步骤3：制备3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46c)(0.250g，1.418mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(0.336g，4.00mmol)、戴斯-马丁高碘烷(1.191g，2.67mmol)并且搅拌30分钟。使反应混合物在15分钟内升温到室温，经由硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱)纯化，得到呈油状的3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)(150mg，60.7％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.87(m，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.47(ddt，J＝8.2，6.6，1.2Hz，2H)，3.04(t，J＝7.2Hz，2H)，1.46(q，J＝7.1Hz，2H)，0.81-0.59(m，1H)，0.41-0.24(m，2H)，0.04--0.05(m，2H)；MS(ES+)：197.1(M+Na)。
步骤4：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46e)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)(150mg，0.861mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(1.722mL，1.722mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(25mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46e)(180mg，78％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.33(m，2H)，7.30-7.18(m，2H)，7.17-7.07(m，1H)，6.88(t，J＝7.8Hz，1H)，6.68(t，J＝1.9Hz，1H)，6.55(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.32(ddd，J＝7.8，2.2，0.9Hz，1H)，5.21(s，1H)，4.93(s，2H)，2.23(t，J＝8.2Hz，2H)，1.07(ddd，J＝28.3，13.6，6.4Hz，2H)，0.61(dd，J＝11.7，6.1Hz，1H)，0.40-0.26(m，2H)，-0.09(td，J＝5.2，3.5Hz，2H)；MS(ES+)：290.2(M+Na)，MS(ES-)：266.1(M-1)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46f)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.008g，3.58mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中添加1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46e)(1.15g，4.30mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.01mL，28.7mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，1.838g，3.94mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-40％到100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46f)(1.6g，84％)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.21-8.13(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.3，1.2Hz，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.62-7.54(m，1H)，7.46-7.36(m，2H)，7.29-7.23(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，5.49(s，1H)，2.36-2.24(m，2H)，1.08(d，J＝8.7Hz，2H)，0.63(s，1H)，0.43-0.26(m，2H)，-0.04--0.14(m，2H)；MS(ES-)529.2(M-1)。
步骤6：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46g)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46f)(0.77g，1.451mmol)于甲醇(75mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.075g，0.316mmol)，继而经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(0.549g，14.51mmol)。将反应物搅拌15分钟，通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.076mL，0.737mmol)来淬灭，在室温再搅拌30分钟并且在真空中浓缩以去除甲醇。将反应混合物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并且浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，7.71-7.66(m，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.45-7.38(m，4H)，7.34-7.11(m，6H)，5.48(s，1H，可与D2O交换)，3.78(s，2H)，2.30(dd，J＝10.5，5.8Hz，4H，2H可与D2O交换)，1.06(dd，J＝10.7，5.7Hz，2H)，0.62(q，J＝9.4，7.3Hz，1H)，0.41-0.25(m，2H)，-0.08(tt，J＝5.4，2.8Hz，2H)；质谱(ES+)535.3(M+1)，557.3(M+23)，(ES-)533.3(M-1)，569.3(M+35)。
步骤7：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46h)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46i)
使用手性制备型HPLC，通过使用CHIRALPAK IC，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：50％己烷/49％DCM/1％EtOH/0.1％DEA，UV＝280nM，25℃)进行手性制备型HPLC进行纯化来分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46g)(367mg)，得到：
1.对应于(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46h)(101.9mg，97.1％ee)的峰1；手性HPLC(Rt＝8.975分钟，98.5689％，峰1，化合物46h)；(Rt＝10.075分钟，1.4311％，峰2，化合物46i)。将这一化合物通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-25％-100％CMA-80/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46h)(84mg，91.49ee)；旋光度：[α]D＝+1.674[CH3OH]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，7.68(s，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.48-7.37(m，4H)，7.35-7.21(m，4H)，7.16(q，J＝7.1Hz，2H)，5.48(s，1H，可与D2O交换)，3.78(s，2H)，2.39-2.21(m，2H)，1.14-1.00(m，2H)，0.61(h，J＝6.4Hz，1H)，0.34(dq，J＝8.1，4.0Hz，2H)，-0.08(t，J＝4.8Hz，2H)；MS(ES+)535.3(M+1)，(ES-)533.3(M-1)；分析：C30H29F3N4O2·0.75H2O的计算值：C，65.74；H，5.61；N，10.22；实测值：C，66.10；H，5.82；N，9.78。
2.对应于(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46i)(98.8mg，97.5％ee)的峰2；手性HPLC(Rt＝9.039分钟，1.2741％，峰1，化合物46h)；(Rt＝10.052，98.7259％，峰2，化合物46i)。将这一化合物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46i)(45mg，87.3％ee)；旋光度：[α]D＝(-)2.00[CH3OH，0.505]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H，可与D2O交换)，7.72-7.66(m，1H)，7.61-7.50(m，3H)，7.47-7.37(m，4H)，7.35-7.11(m，6H)，5.48(s，1H，可与D2O交换)，3.78(s，2H)，2.38-2.23(m，2H)，1.36-1.00(m，3H)，0.62(ddt，J＝10.5，7.3，3.7Hz，1H)，0.47-0.30(m，2H)，-0.08(td，J＝5.4，3.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)557.3(M+Na)；分析：C30H29F3N4O2·0.25H2O的计算值：C，66.84；H，5.52；N，10.39；实测值：C，66.90；H，5.74；N，10.04。
方案47
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47f)；(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47h)的制备
步骤1：制备(E)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(47b)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-乙酰基吡啶(47a)(9.07mL，83mmol)于甲醇(200mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(9.95mL，132mmol)和氢氧化钾水溶液(1N溶液，16.51mL，16.51mmol)。使反应物升温到室温过夜。将反应物用1N盐酸酸化并且在真空中浓缩以去除甲醇。将粗制残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用碳酸钠溶液、水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到(E)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(47b)(5.99g，41.9％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.14(td，J＝2.7，0.9Hz，1H)，8.80(ddd，J＝4.9，3.3，1.7Hz，1H)，8.36-8.27(m，1H)，7.57(ddt，J＝8.0，4.8，1.2Hz，1H)，7.28(d，J＝15.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.1，10.3Hz，1H)，1.80(dddd，J＝12.5，10.4，7.8，4.5Hz，1H)，1.08-0.99(m，2H)，0.85-0.76(m，2H)；MS(ES+)196.1(M+Na)。
步骤2：制备3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)
向经过搅拌的(E)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮(47b)(5.93g，34.2mmol)于苯(150mL)中的溶液中添加三丁基锡烷(18.42mL，68.5mmol)并且加热到回流。将反应物在回流下搅拌5小时并且冷却到室温。将苯蒸发并且将残余物通过快速柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)(5.29g，88％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(dd，J＝2.3，0.9Hz，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.24(ddd，J＝8.0，2.4，1.8Hz，1H)，7.50(ddd，J＝8.0，4.9，0.9Hz，1H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，1.47(q，J＝7.1Hz，2H)，0.70(dddd，J＝12.0，8.1，5.1，2.2Hz，1H)，0.40-0.21(m，2H)，0.06--0.05(m，2H)。
步骤3：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(47d)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)(2g，11.41mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(4.23g，14.27mmol)。使反应物达到室温，持续12小时，通过添加氯化铵溶液(25mL)和乙酸乙酯(50mL)来淬灭。将反应物用盐酸(10mL，3N)酸化并且搅拌15分钟并且用饱和碳酸钾溶液(20mL)碱化，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，80g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈无色固体状的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(47d)(3.0g，11.18mmol，98％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.38-8.31(m，1H)，7.74(ddd，J＝8.0，2.4，1.7Hz，1H)，7.27(ddd，J＝8.0，4.7，0.8Hz，1H)，6.91(t，J＝7.8Hz，1H)，6.69(t，J＝2.0Hz，1H)，6.61-6.51(m，1H)，6.35(ddd，J＝7.9，2.2，0.9Hz，1H)，5.46(s，1H，可与D2O交换)，4.98(s，2H，可与D2O交换)，2.35-2.18(m，2H)，1.21-0.94(m，2H)，0.62(qt，J＝7.2，3.8Hz，1H)，0.41-0.28(m，2H)，-0.07(td，J＝5.3，3.7Hz，2H)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47e)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.148g，7.64mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(46.1mL，596mmol)中的溶液中添加1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(47d)(2.46g，9.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10.64mL，61.1mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.92g，8.40mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47e)(3.63g，89％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.62(d，J＝2.3Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.16(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.82-7.66(m，4H)，7.65-7.55(m，1H)，7.38-7.06(m，3H)，5.74(s，1H)，2.34(t，J＝8.1Hz，2H)，1.10(t，J＝6.1Hz，2H)，0.64(s，1H)，0.41-0.27(m，2H)，-0.06(dd，J＝5.8，4.1Hz，2H)；MS(ES-)530.2(M-1)。
步骤5：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47f)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47e)(2.038g，3.83mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(1.139g，4.79mmol)，继而经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(1.451g，38.3mmol)。将反应物搅拌30分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(3.18mL，30.7mmol)淬灭并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩以去除甲醇，用水(200mL)稀释并且搅拌30分钟。通过过滤收集分离的固体。将固体悬浮在乙醇(100mL)中并且浓缩以去除水。将残余物溶解在甲醇中并且通过快速柱色谱(硅胶80g，用CMA 80/氯仿(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47f)(575mg，1.074mmol，28.0％产率)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H，可与D2O交换)，8.62(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝2.0Hz，1H)，7.56(d，J＝6.6Hz，2H)，7.54-7.49(m，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，5.73(s，1H，可与D2O交换)，3.77(s，2H)，2.42-2.27(m，2H)，2.04(s，2H，可与D2O交换)，1.09(h，J＝6.7，6.3Hz，2H)，0.73-0.54(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，-0.07(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)；质谱(ES+)536.3(M+1)，(ES-)534.3(M-1)，570.4(M+35)。
步骤6：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47h)
通过手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK AD-H，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：85％己烷/15％EtOH/0.1％DEA，UV＝254nM，25℃)分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47f)(317mg)，得到：
1.对应于(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47g)(0.193g，98.9％ee)的峰1；手性HPLC(Rt＝9.426分钟，99.4471％，峰1，47g)；(Rt＝11.592，0.5529％，峰2，47h)；将峰1或化合物47g通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47g)(124mg的纯峰1)；旋光度-4.87(MeOH，0.945)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.62(dd，J＝2.5，0.9Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.70(t，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.54(m，2H)，7.51(t，J＝1.6Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，5.72(s，1H)，3.77(s，2H)，2.41-2.27(m，2H)，1.94(s，2H)，1.13-1.06(m，2H)，0.63(dt，J＝8.4，5.4Hz，1H)，0.40-0.30(m，2H)，-0.03--0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71。将化合物47g的游离碱溶解在甲醇中并且添加(0.05mL)2N HCl的甲醇溶液。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47g)(105mg，98.93％ee)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.62(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.71(t，J＝1.9Hz，1H)，7.64-7.55(m，3H)，7.54-7.44(m，2H)，7.40(dt，J＝7.2，2.1Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.27(d，J＝7.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，5.73(s，1H)，3.94(s，2H)，2.38-2.27(m，2H)，1.18-0.99(m，2H)，0.72-0.53(m，1H)，0.41-0.25(m，2H)，-0.07(dt，J＝5.5，2.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)570.3(M+Cl)；使用CHIRALPAK AD-H(0.8毫升/分钟，溶剂：85％己烷/15％EtOH/0.1％TEA，UV＝260nM，40℃)检查手性HPLC纯度；手性HPLC(Rt＝13.443分钟，99.4653％，峰1，化合物47g)；(Rt＝16.433，0.5347％，峰2，化合物47h)；分析：C29H28F3N5O2·0.75HCl的计算值：C，61.88；H，5.15；Cl，4.72；N，12.44；实测值：C，62.02；H，5.31；Cl，4.55；N，12.30。
2.对应于(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47h)(0.248g，94.25ee)的峰2；手性HPLC(Rt＝9.347，2.88％，峰1，47g)；(Rt＝11.47，97.11％，峰2，47h)。将峰2或化合物47h通过快速柱色谱(硅胶24gm和12g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱13分钟)纯化两次，得到呈游离碱形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47h)(105mg的纯峰2)；旋光度+4.76(MeOH，0.84)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.62(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.37(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.77(ddd，J＝8.0，2.4，1.6Hz，1H)，7.70(t，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝6.4Hz，2H)，7.53-7.50(m，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.34-7.27(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.16(m，1H)，5.72(s，1H)，3.77(s，2H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.08(dt，J＝13.2，6.6Hz，2H)，0.72-0.55(m，1H)，0.43-0.28(m，2H)，-0.03--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71。将化合物47h的游离碱溶解在甲醇中并且添加(0.05mL)2N HCl的甲醇溶液。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(47h)(95mg，95.39％ee)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.68(d，J＝2.3Hz，1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.84(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.78(t，J＝1.9Hz，1H)，7.71-7.51(m，5H)，7.47(dt，J＝7.6，2.0Hz，1H)，7.40-7.24(m，3H)，5.80(s，1H)，4.02(s，2H)，2.46-2.34(m，2H)，1.22-1.05(m，2H)，0.78-0.60(m，1H)，0.48-0.30(m，2H)，-0.01(dt，J＝5.5，2.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)570.3(M+Cl)；使用CHIRALPAK AD-H(0.8毫升/分钟，溶剂：85％己烷/15％EtOH/0.1％TEA，UV＝260nM，40℃)检查手性HPLC纯度；手性HPLC(Rt＝13.617分钟，2.3061％，峰1，化合物47g)；(Rt＝16.35，97.6939％，峰2，化合物47h)；分析：C29H28F3N5O2·0.65HCl·0.5H2O的计算值：C，61.29；H，5.26；Cl，4.06；N，12.32；实测值：C，61.20；H，5.30；Cl，4.04；N，12.05。
方案48
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48f)；(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)的制备
步骤1：制备(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48b)
将4-氟-3-硝基苯甲醛(48a)(4.2g，24.84mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液冷却到0℃并且用吡啶-3-基溴化镁(99mL，24.84mmol，0.25M于2-甲基四氢呋喃中的溶液)处理，在0℃搅拌3小时并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭并且用EtOAc(2×75mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48b)(3.104g，50％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.46(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.20(dd，J＝7.4，2.3Hz，1H)，7.79(ddt，J＝15.0，8.0，2.2Hz，2H)，7.56(dd，J＝11.3，8.7Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.7，0.9Hz，1H)，6.45(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，5.94(d，J＝4.2Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-121.35；MS(ES+)：MS(ES+)249.1(M+1)，MS(ES-)495.1(2M-1)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48c)
向经过搅拌的冷却到0℃的(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48b)(3.456g，13.92mmol)于无水甲醇(120mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.827g，3.48mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(1.054g，27.8mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌20分钟。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/8，v/v)显示此时反应完全，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(15.04mL，139mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(75mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈橙黄色油状的(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48c)(1.889g，62％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59-8.50(m，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.74-7.58(m，1H)，7.32(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.52(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.61(d，J＝3.9Hz，1H)，5.11(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.43；MS(ES+)：MS(ES+)219.1(M+1)，241.1(M+Na)，MS(ES+)217.1(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48d)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.88g，10.23mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-3-基)甲醇(48c)(1.861g，8.53mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(4.77g，10.23mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(52mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(7.43mL，42.6mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-80％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48d)(2.707g，5.62mmol，66％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H，可与D2O交换)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17-8.09(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.3，1.2Hz，1H)，7.77-7.68(m，3H)，7.56(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.38-7.20(m，3H)，6.20(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.79(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-122.90；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)482.2(M+1)，MS(ES-)480.2(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48e)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48d)(0.784g，1.629mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.356mL，4.89mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。将反应混合物用环丙基甲醇(0.585mL，8.14mmol)淬灭，添加乙腈(20mL)，在室温搅拌1小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲醇(5.97mL，81mmol)中，添加乙腈(20mL)、三乙胺(0.681mL，4.89mmol)并且在100℃加热24小时。将反应混合物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48e)(378mg，43％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，可与D2O交换)，8.58(d，J＝2.1Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17-8.10(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.78-7.67(m，3H)，7.62-7.54(m，1H)，7.43-7.25(m，3H)，5.59(s，1H)，3.25(d，J＝6.8Hz，2H)，1.05(dddd，J＝14.8，6.8，5.0，2.6Hz，1H)，0.53-0.39(m，2H)，0.15(dtd，J＝5.5，3.7，3.3，1.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-122.10；MS(ES+)：MS(ES+)536.2(M+1)，MS(ES-)534.2(M-1)。
步骤5：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48f)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48e)(0.238g，0.444mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.158g，0.667mmol)，经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.135g，3.56mmol)。将反应物搅拌25分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.480mL，4.44mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)处理，并且用氯仿(2×60mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48f)(0.129g，0.239mmol，53.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(d，J＝2.2Hz，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.0，2.0Hz，1H)，7.62(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.40-7.25(m，4H)，5.59(s，1H)，3.77(s，2H)，3.25(d，J＝6.8Hz，2H)，1.15-0.96(m，1H)，0.56-0.35(m，2H)，0.23-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.56；MS(ES+)：MS(ES+)540.2(M+1)，MS(ES-)538.2(M-1)，574.1(M+Cl)；分析：C28H25F4NsO2·0.25H2O的计算值：C，61.82；H，4.72；N，12.87；实测值：C，61.89；H，4.91；N，12.75。
步骤6：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)
使用手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK IC，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：80％己烷/20％EtOH/0.1％DEA，UV＝320nM，25℃)分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48f)(725mg)，得到：
1.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)(358.5mg，作为峰1，Rt＝6.758分钟(99.2473％，峰1(化合物48g))；Rt＝9.193分钟(0.7527％，峰2(化合物48h))；97.1％ee(48g))。将此通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)(180mg)；将纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)的游离碱溶解在甲醇中并且添加(4mL)2N HCl的甲醇溶液。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈二盐酸盐形式的纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48g)(180mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H，可与D2O交换)，8.86(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，8.53(s，3H，可与D2O交换)，8.37-8.28(m，1H)，7.89(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.77-7.61(m，4H)，7.59-7.47(m，2H)，7.40-7.25(m，2H)，5.80(s，1H)，4.11(q，J＝5.9Hz，2H)，3.31(s，2H)，1.06(ddt，J＝9.3，7.5，2.8Hz，1H)，0.56-0.33(m，2H)，0.26-0.09(m，2H)；MS(ES+)541.3(M+1)，(ES-)538.3(M-1)，574.3(M+35)；旋光度[α]D＝+10.228[CH3OH，1.095]；通过使用手性AD-H柱(0.8毫升/分钟，溶剂：85％己烷/15％EtOH/0.1％TEA，UV＝260nM，40℃)进行手性HPLC来检查手性纯度；(Rt＝8.860分钟，99.1567％，峰1，化合物48g)；(Rt＝14.127，0.8433％，峰2，化合物48h)(98.31％ee(48g盐酸盐))；分析：C28H25F4N5O2·2.05HCl·1.75H2O的计算值：C，52.08；H，4.77；Cl，11.25；N，10.84；实测值：C，52.07；H，4.80；Cl，11.46；N，10.60。
2.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)(382.5mg，作为峰2，Rt＝6.861分钟(3.7692％，峰1(化合物48g))；Rt＝9.131分钟(96.2308％，峰2(化合物48h))；92.4％ee(化合物48h))。将此通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)(0.255g)。将纯(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)的游离碱(245mg)溶解在甲醇(8mL)中并且添加2N HCl(于甲醇中，2.25mL，10当量)。将溶液在室温搅拌30分钟，蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氧基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48h)(238mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H，可与D2O交换)，8.83(d，J＝2.0Hz，1H)，8.75(dd，J＝5.4，1.5Hz，1H)，8.49(bs，3H，可与D2O交换)，8.27(d，J＝8.1Hz，1H)，7.85(dd，J＝8.1，5.4Hz，1H)，7.76-7.60(m，4H)，7.59-7.48(m，2H)，7.40-7.25(m，2H)，5.78(s，1H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，3.29(d，J＝6.8Hz，2H)，1.17-0.97(m，1H)，0.59-0.37(m，2H)，0.25-0.11(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSOd6，D2O)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.1，5.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(td，J＝4.9，2.5Hz，1H)，7.41-7.28(m，2H)，5.76(s，1H)，4.12(s，2H)，3.30(dd，J＝6.9，2.0Hz，2H)，1.05(dq，J＝8.6，5.2，4.3Hz，1H)，0.57-0.40(m，2H)，0.26-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80(d，J＝2.5Hz)，-121.44；MS(ES+)540.3(M+1)，MS(ES-)538.3(M-1)，574.2(M+Cl)；旋光度[α]D＝-9.16[CH3OH，0.83]。
方案49
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49h)、(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)以及(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)的制备
步骤1：制备2-(苯甲氧基)苯甲醛(49b)
向2-羟基苯甲醛(49a)(3.98mL，38mmol)于DMF(12mL)中的溶液中添加碳酸铯(15.48g，47.5mmol)和苯甲基溴(4.97mL，41.8mmol)。将反应混合物在室温搅拌36小时并且用冷水(50mL)淬灭。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用水(2×50mL)洗涤并且在减压下经过P2O5干燥，得到呈白色固体状的2-(苯甲氧基)苯甲醛(49b)(6.524g，81％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.62(m，2H)，7.56-7.49(m，2H)，7.46-7.30(m，4H)，7.10(tt，J＝7.5，0.9Hz，1H)，5.30(s，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)235.2(M+Na)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(49d)
在0℃向2-(苯甲氧基)苯甲醛(3g，14.13mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加3-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基氯化镁溶液(49c)(16.96mL，16.96mmol，于THF中的1M溶液)。将反应物在室温搅拌14小时并且在0℃用氯化氢(17.67mL，35.3mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用氢氧化钠(21.20mL，42.4mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(75mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(49d)(4.02g，93％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.41-7.28(m，5H)，7.16(ddd，J＝8.9，7.3，1.8Hz，1H)，7.03-6.82(m，3H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.46(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.90(d，J＝4.3Hz，1H)，5.48(d，J＝4.3Hz，1H，可与D2O交换)，5.09(s，2H)，4.93(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)：MS(ES+)328.3(M+Na)，MS(ES-)304.16(M-1)。
步骤3：制备N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49e)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.381g，4.91mmol)、(3-氨基苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(49d)(1.5g，4.91mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(2.75g，5.89mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(28.5mL，368mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.28mL，24.56mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49e)(2.568g，92％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50(ddd，J＝9.6，8.1，1.8Hz，2H)，7.34-7.29(m，4H)，7.25-7.15(m，2H)，7.09-6.91(m，4H)，6.01(d，J＝4.2Hz，1H)，5.76(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，5.09(s，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)591.2(M+Na)，MS(ES-)567.2(M-1)。
步骤4：制备N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49f)
在0℃向N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49e)(2.491g，4.38mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.959mL，13.14mmol)并且使其升温到室温，在13小时之后添加另外的亚硫酰氯(0.959mL，13.14mmol)并且搅拌1.5小时。将反应混合物用环丙基甲胺(2.63mL，30.7mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(7.51mL，88mmol)和乙腈(20mL)中并且在80℃加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物用水(50mL)处理，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49f)(1.168g，43％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.3，1.2Hz，1H)，7.76-7.64(m，3H)，7.53(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，7.26-7.07(m，3H)，7.01(dd，J＝8.2，1.1Hz，1H)，6.93(td，J＝7.4，1.1Hz，1H)，5.21(s，1H)，5.08(s，2H)，2.30(d，J＝7.6Hz，1H)，2.24(s，1H)，2.22(s，1H)，0.88(q，J＝6.7Hz，1H)，0.41-0.29(m，2H)，0.02--0.01(m，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)622.3(M+1)，MS(ES-)620.3(M-1)。
步骤5：制备3-(5-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(49g)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49f)(1.11g，1.786mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.531g，2.232mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.540g，14.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.929mL，17.86mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩。将残余物用水(50mL)处理并且用氯仿(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(49g)(525mg，40％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，7.62(s，2H)，7.58-7.28(m，12H)，7.07(dd，J＝50.3，30.3Hz，4H)，5.21(s，1H)，5.09(s，2H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.25(d，J＝15.2Hz，3H)，1.36(s，9H)，0.87(s，1H)，0.34(s，2H)，-0.00(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)：MS(ES+)726.5(M+1)，MS(ES-)724.4(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49h)
向3-(5-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(49g)(0.496g，0.683mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加氯化氢(4N于二烷中)(4.27mL，17.08mmol)和钯(10％钯碳)(0.218g，0.205mmol)。在室温将反应混合物在60psi氢化14小时。将反应混合物经由小硅藻土垫过滤，随后用甲醇(2×25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤硅藻土垫。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物溶解在异丙醇(15mL)中，然后将溶液用乙醚(30mL)处理，回流1小时，冷却到室温。通过过滤收集所获得的固体。将固体溶解在甲醇中，经由注射式过滤器过滤，并且泵出过量的溶剂，将这一循环重复三次，在这些步骤之后，将化合物在减压下干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49h)(211mg，58％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.36(s，1H，可与D2O交换)，10.02(s，1H，可与D2O交换)，9.76(s，1H，可与D2O交换)，8.56(s，3H，可与D2O交换)，7.83(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.69(m，3H)，7.68-7.47(m，5H)，7.40(t，J＝7.9Hz，1H)，7.23-7.12(m，1H)，6.97(dd，J＝8.3，1.2Hz，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，5.83-5.65(m，1H)，4.11(q，J＝5.7，5.2Hz，2H)，2.83-2.64(m，2H)，1.22-1.07(m，1H)，0.54(dt，J＝7.9，3.0Hz，2H)，0.31(t，J＝5.0Hz，2H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ10.96(s，1H)，7.80(s，1H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.69-7.38(m，8H)，7.27-7.17(m，1H)，6.99-6.86(m，2H)，5.71(s，1H)，4.13(s，2H)，2.75(d，J＝7.3Hz，2H)，1.09(tt，J＝8.1，4.8Hz，1H)，0.69-0.45(m，2H)，0.40-0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75；MS(ES+)：MS(ES+)536.3(M+1)，534.3(M-1)，570.3(M+Cl)；分析：C29H28F3N5O2·6H2O·2.75HCl的计算值：C，46.82；H，5.79；Cl，13.11；N，9.41；实测值：C，47.02；H，5.49；Cl，12.78；N，9.37。
步骤7：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)
使用手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK AY-H，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：90％ACN/10％MeOH/0.1％DEA，UV＝320nM)来分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49h)(1.09g)，得到：
1.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)(0.5415g，＞99％ee)；Rt＝4.672分钟(100％)(作为峰1，49i)；Rt＝5.448(0％，峰2，49j)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)(0.31g)。旋光度+52.03(MeOH，1.18)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，10.73(s，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.31(dq，J＝4.9，2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.02(dtd，J＝7.4，4.5，4.0，1.7Hz，2H)，6.73-6.64(m，2H)，5.00(s，1H)，3.77(s，2H)，2.47-2.37(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，1.00-0.90(m，1H)，0.40(dt，J＝9.0，2.9Hz，2H)，0.17-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.68；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)534.3(M-1)。将(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)的游离碱溶解在甲醇中并且添加(2.5mL)2N HCl的甲醇溶液。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49i)(300mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.32(s，1H)，9.88(d，J＝11.6Hz，1H)，9.63(s，1H)，8.44(s，3H)，7.81(s，1H)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.59(m，4H)，7.59-7.48(m，3H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24-7.14(m，1H)，6.97-6.84(m，2H)，5.72(d，J＝6.6Hz，1H)，4.12(q，J＝5.8，5.4Hz，2H)，2.73(d，J＝6.4Hz，2H)，1.19-1.01(m，1H)，0.65-0.46(m，2H)，0.38-0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)570.3(M+Cl)；分析：C29H28F3N5O2·2HCl·1.25H2O的计算值：C，55.20；H，5.19；Cl，11.24；N，11.10；实测值：C，55.37；H，5.20；Cl，10.80；N，10.61。
2.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)(0.670g，76.341％ee)；Rt＝4.668分钟(11.8295％)(峰1，49i)；Rt＝5.447(88.1705％，峰2，49j)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-30％甲醇/氯仿洗脱30分钟)重新纯化，得到呈黄色蜡状固体状的纯(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)(0.461g)。旋光度-40.85(MeOH，2.11)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H，可与D2O交换)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56(q，J＝2.7，1.6Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.33-7.27(m，3H)，7.22(dd，J＝10.0，8.5Hz，1H)，7.03(ddd，J＝7.1，4.2，2.4Hz，2H)，6.72-6.65(m，2H)，5.00(s，1H)，3.78(s，2H)，2.46-2.39(m，1H)，2.26(dd，J＝12.3，7.0Hz，1H)，0.94(d，J＝7.3Hz，1H)，0.40(dt，J＝8.7，2.8Hz，2H)，0.17-0.03(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.36-7.27(m，3H)，7.26-7.17(m，1H)，7.03(t，J＝7.5Hz，2H)，6.71(d，J＝1.5Hz，1H)，6.70-6.68(m，1H)，5.00(s，1H)，3.76(s，2H)，2.45-2.38(m，1H)，2.25(dd，J＝12.2，7.0Hz，1H)，0.96(dd，J＝14.1，7.1Hz，1H)，0.51-0.29(m，2H)，0.08(dt，J＝5.3，2.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)536.3(M+1)，534.3(M-1)。将(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)的游离碱(0.451g)溶解在甲醇(15mL)中并且添加4.21mL的2N HCl的甲醇溶液(10当量)。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(49j)(386mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，10.35(s，1H)，9.95(s，1H)，9.70(s，1H)，8.50(s，3H)，7.82(t，J＝1.8Hz，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.64(dt，J＝7.7，1.8Hz，2H)，7.60-7.48(m，3H)，7.45-7.26(m，4H)，7.18(ddd，J＝8.6，7.3，1.6Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.93-6.83(m，1H)，6.73(s，2H)，6.10(s，6H)，5.72(t，J＝6.6Hz，1H)，4.12(d，J＝5.8Hz，2H)，2.73(d，J＝6.1Hz，2H)，1.12(s，1H)，0.67-0.47(m，2H)，0.30(h，J＝4.0Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ10.95(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝4.8Hz，2H)，7.60(dd，J＝3.7，2.0Hz，1H)，7.56(td，J＝4.5，2.1Hz，2H)，7.52(t，J＝2.0Hz，1H)，7.50-7.43(m，3H)，7.22(ddd，J＝8.6，7.3，1.6Hz，1H)，7.01-6.85(m，2H)，5.71(s，1H)，4.13(s，2H)，2.75(d，J＝7.2Hz，2H)，1.18-0.99(m，1H)，0.71-0.47(m，2H)，0.40-0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76；MS(ES+)536.3(M+1)，534.3(M-1)，570.3(M+Cl)。
方案50
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50f)；(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50g)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(4-硝基苯基)甲醇(50b)
在0℃向4-硝基苯甲醛(50a)(5g，32.4mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中添加3-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基氯化镁溶液(49c)(36.0g，36mmol)。将反应物在0℃搅拌2小时并且用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×120mL)萃取反应混合物。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈暗棕色胶状的(3-氨基苯基)(4-硝基苯基)甲醇(50b)(3.524g，45％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.14(m，2H)，7.68-7.57(m，2H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.59-6.49(m，2H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.0Hz，1H)，6.06(d，J＝3.8Hz，1H)，5.65(d，J＝3.8Hz，1H)，5.05(s，2H)；MS(ES+)245.2(M+1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50c)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.381g，4.91mmol)、(3-氨基苯基)(4-硝基苯基)甲醇(50b)(1.19g，4.91mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(6.65g，13.98mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(80mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(20.00mL，115mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×120mL)、盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈淡棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50c)(3.8g，54％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.23-8.14(m，3H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.61(m，5H)，7.57(dt，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.30(t，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.31(d，J＝3.9Hz，1H)，5.85(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)530.3(M+23)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-硝基苯基)-甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50c)(1.9g，3.74mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.790mL，10.67mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(4.60mL，33.0mmol)淬灭，在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(5.49g，74.9mmol)处理，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(45mL)，在70℃搅拌19小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(200mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-硝基苯基)-甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50d)(466mg)，它纯到足以用于下一步；MS(ES+)561.3(M+1)。
步骤4：制备3-(5-((3-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(50e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-硝基苯基)-甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50d)(458mg，0.817mmol)于无水甲醇(12mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(540mg，2.451mmol)和六水合氯化镍(II)(105mg，0.442mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.540g，14.28mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.410mL，3.75mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(80mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(80mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-((3-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(50e)(81mg，3％(2个步骤))；MS(ES+)735.5(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50f)
向3-(5-((3-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(50e)(79mg，0.108mmol)于1，4-二烷(8mL)中的溶液中逐滴添加氯化氢(1.2mL，4.8mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用己烷稀释，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50f)(41mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.46(m，2H)，7.46-7.38(m，2H)，7.31(dt，J＝6.5，2.5Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.03-6.96(m，2H)，6.51-6.41(m，2H)，4.90(s，2H)，4.61(s，1H)，2.26(d，J＝6.7Hz，2H)，2.05(s，2H)，0.90(p，J＝7.0Hz，1H)，0.44-0.22(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)535.3(M+1)，(ES-)533.3(M-1)；IR(KBr压片，cm-1)：3441，3005，1616，1558，1243；分析：C29H29F3N6O·1.0H2O的计算值：C，63.03；H，5.65；N，15.21；实测值：C，63.42；H，5.41；N，14.83。
步骤6：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50g)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)
使用手性制备型HPLC，使用CHIRALPAK IC柱，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：70％己烷/30％EtOH/0.1％DEA，UV＝254nM)来分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50f)(0.201g)，得到：
1.(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50g)(0.091g，Rt＝7.73分钟(100％)，＞99.9％ee)，旋光度+10.37(MeOH，0.54)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.55-7.50(m，2H)，7.48-7.42(m，3H)，7.45-7.34(m，1H)，7.32(s，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.13-7.06(m，2H)，6.70-6.62(m，2H)，4.75(s，1H)，3.83(s，2H)，2.36(d，J＝6.9Hz，2H)，1.03-0.88(m，1H)，0.52-0.40(m，2H)，0.06(qd，J＝4.5，2.9Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.54-7.40(m，4H)，7.31(dt，J＝6.2，2.4Hz，1H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，7.04-6.95(m，2H)，6.49-6.42(m，2H)，4.91(s，2H)，4.61(s，1H)，3.78(s，2H)，2.26(d，J＝6.7Hz，2H)，0.97-0.84(m，1H)，0.40-0.31(m，2H)，0.09--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，MeOD)δ-63.72；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.71；MS(ES+)557.3(M+Na)；(ES-)533.3(M-1)。将(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50g)的游离碱(0.085g，0.159mmol)溶解在甲醇(5mL)中并且添加HCl(0.133mL，1.590mmol)。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且与氯仿共蒸馏两次，在真空中干燥，得到呈黄色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50g)(0.07g，0.109mmol)三盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，10.08(s，2H)，8.50(s，3H)，7.91-7.81(m，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.66-7.57(m，5H)，7.56-7.49(m，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.15(d，J＝7.9Hz，2H)，5.54(t，J＝6.2Hz，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，2.88-2.59(m，2H)，1.21-1.09(m，1H)，0.65-0.45(m，2H)，0.40-0.19(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)535.4(M+1)，557.3(M+Na)；(ES-)533.3(M-1)，569.3(M+Cl)；分析：C29H29F3N6O·3HCl·1.75H2O的计算值：C，51.56；H，5.30；N，12.44；实测值：C，51.68；H，5.61；N，11.54。
2.(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)(0.132g，Rt＝10.449分钟(99.6604％)，＞99.4％ee)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55(ddq，J＝13.2，6.1，1.6Hz，4H)，7.44-7.34(m，2H)，7.28(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.21-7.13(m，2H)，6.75-6.60(m，2H)，5.14(s，1H)，4.14(s，2H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，1.12-0.98(m，1H)，0.67-0.52(m，2H)，0.27-0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.80；MS(ES+)535.4(M+1)；557.3(M+Na)；(ES-)569.3(M+Cl)。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的纯(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)(36mg)游离碱。旋光度-11.5(MeOH，1.8)；将上述(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)的游离碱(0.036g，0.067mmol)溶解在甲醇(5mL)中并且添加HCl(0.056mL，0.673mmol)。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且与氯仿共蒸馏两次，在真空中干燥，得到呈黄色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-氨基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(50h)(0.04g)三盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.12-9.91(m，2H)，8.47(s，3H)，7.88-7.81(m，1H)，7.74-7.71(m，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.48(m，7H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，2H)，5.51(d，J＝6.6Hz，1H)，4.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.69(q，J＝6.4Hz，2H)，1.23-1.05(m，1H)，0.65-0.44(m，2H)，0.39-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)535.4(M+1)；557.4(M+Na)；(ES-)569.3(M+Cl)；分析：C29H29F3N6O·3HCl·3H2O的计算值：C，49.90；H，5.49；N，12.04；实测值：C，49.85；H，5.49；N，11.45。
方案51
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51f)；(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲醇(51b)
在0℃向经过搅拌的2-甲氧基-萘-1-甲醛(51a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)来淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)中和并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基-苯基)-(4-甲氧基-萘-1-基)-甲醇(51b)(1.7g，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26-8.18(m，1H)，7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，7.29-7.16(m，2H)，6.86(t，J＝7.7Hz，1H)，6.67-6.60(m，1H)，6.56(dt，J＝2.3，1.2Hz，1H)，6.49(dq，J＝7.7，1.1Hz，1H)，6.31(ddt，J＝7.8，2.0，0.9Hz，1H)，5.82(d，J＝4.6Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.96(s，3H)；MS(ES+)302.2(M+Na)，MS(ES-)557.2(2M-1)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.71g，6.085mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲醇(51b)(1.7g，6.085mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.5mL，48.68mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.836g，6.085mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(40mL)稀释，用水(2×40mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱)纯化，得到呈浅色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51c)(1.8g，54.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.21-8.11(m，2H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.86(m，2H)，7.83-7.77(m，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.65-7.60(m，1H)，7.53(dd，J＝11.8，8.1Hz，2H)，7.29-7.17(m，3H)，7.11-7.04(m，1H)，6.75(d，J＝4.4Hz，1H)，6.10(d，J＝4.6Hz，1H)，3.98(s，3H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51c)(1.8g，3.317mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.74g，6.635mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(3.54g，49.77mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈浅色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51d)(1.05g，53％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.44-8.36(m，1H)，8.24(t，J＝1.8Hz，1H)，8.09(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.96(dd，J＝11.7，8.1Hz，3H)，7.83(d，J＝7.9Hz，1H)，7.76(d，J＝7.4Hz，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.57(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.34(m，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，5.99(s，1H)，3.96(s，3H)，2.72-2.62(m，2H)，2.29-2.13(m，1H)，1.11-0.85(m，1H)，0.51-0.37(m，2H)，0.20-0.06(m，1H)，0.05--0.07(m，1H)。
步骤4：制备((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(51e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51d)(1.0g，1.678mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.48g，2.01mmol)和Boc酸酐(1.1g，5.036mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.38g，10.073mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.5mL，4.197mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(51e)(0.8g，68.13％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.99(d，J＝9.1Hz，1H)，7.96-7.89(m，2H)，7.62-7.54(m，1H)，7.55-7.40(m，3H)，7.43-7.37(m，3H)，7.35-7.24(m，4H)，7.15(s，1H)，6.91-6.81(m，1H)，4.17(d，J＝6.2Hz，2H)，3.42(s，3H)，3.07(dd，J＝14.6，6.8Hz，1H)，1.38(d，J＝5.3Hz，18H)，0.34(p，J＝6.7Hz，1H)，0.00(td，J＝8.8，4.5Hz，1H)，-0.08--0.25(m，1H)，-0.21--0.39(m，1H)，-0.65--0.87(m，1H)。
步骤5：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51f)
向((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(51e)(0.8g，1.143mmol)于甲醇(16mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。将产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51f)的游离碱(170mg，24.8％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.25(d，J＝8.6Hz，1H)，7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.90(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.66-7.43(m，6H)，7.42-7.24(m，3H)，6.12(s，1H)，4.11(s，2H)，3.95(s，3H)，2.78-2.70(m，1H)，2.66(d，J＝7.4Hz，2H)，0.92-0.69(m，1H)，0.48-0.35(m，2H)，0.10(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)600.4(M+1)；(ES-)634.3(M+Cl)；通过将所述游离碱溶解在甲醇(5mL)中并且将它用10当量的浓HCl处理来将1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51f)(160mg)转化成盐酸盐。将所获得的溶液在真空中浓缩到干燥，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(51f)(100mg，53％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.87(s，1H)，9.27(d，J＝10.4Hz，1H)，8.58(s，3H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.69-7.36(m，10H)，6.35(t，J＝6.4Hz，1H)，4.10(q，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.89(dt，J＝7.5，4.4Hz，1H)，2.80-2.64(m，1H)，1.12(ddd，J＝12.4，8.1，4.9Hz，1H)，0.51(dtt，J＝17.5，9.3，4.6Hz，2H)，0.34-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)600.4(M+1)；(ES-)634.3(M+Cl)；分析：C34H32F3N5O2·2HCl·1.75H2O的计算值：C，58.00；H，5.37；Cl，10.07；N，9.95；实测值：C，58.06；H，5.45；Cl，9.93；N，9.74。
步骤6：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)
使用手性制备型HPLC，使用CHIRALPAKAD-H柱，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：80％己烷/20％IPA/0.1％DEA，UV＝320nM，25℃)分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51f)(2g)，得到：
1.峰1：(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)(904mg，Rt＝5.191分钟(峰1，化合物51g，99.4822％)；Rt＝8.194(峰2，化合物51h，0.5178)；98.96％ee)。将此通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到呈游离碱形式的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)(730mg，99.38％ee)；旋光度-137.78(MeOH，1.645)。将(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)游离碱(720mg)溶解在甲醇(8mL)中并且添加2N HCl(于甲醇中，2.25mL，10当量)。将溶液在室温搅拌30分钟，蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51g)(780mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.31(d，J＝8.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝11.1，8.1Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.52(q，J＝3.1，1.6Hz，3H)，7.47(d，J＝9.1Hz，1H)，7.43-7.26(m，5H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，5.89(s，1H)，3.86(s，3H)，3.76(s，2H)，2.11(t，J＝9.5Hz，1H)，0.92(d，J＝7.3Hz，1H)，0.42-0.27(m，2H)，0.08-0.02(m，1H)，-0.04--0.16(m，1H)；分析：C34H32F3N5O2·2HCl·2.5H2O的计算值：C，56.91；H，5.48；Cl，9.88；N，9.76；实测值：C，57.14；H，5.42；Cl，9.47；N，9.98。
2.峰2：(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)(922mg，Rt＝5.271分钟(峰1，化合物51g，0.25785％)；Rt＝8.049(峰2，化合物51h，99.4215)；97.67％ee)。将此通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱25分钟)重新纯化，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)(0.753g)游离碱；旋光度+131.32(MeOH，2.695)。向于甲醇(25mL)中的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)游离碱(770mg)中添加2N HCl(于甲醇中，6.5mL，10当量)，在室温搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(51h)(753mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H，可与D2O交换)，9.88(s，1H，可与D2O交换)，9.25(s，1H，可与D2O交换)，8.58(s，3H，可与D2O交换)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，7.99-7.87(m，2H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.70-7.54(m，6H)，7.53-7.39(m，3H)，6.50-6.19(m，1H)，4.10(d，J＝5.4Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.89(d，J＝11.1Hz，1H)，2.73(s，1H)，1.13(h，J＝7.3，6.8Hz，1H)，0.50(ttd，J＝13.2，8.9，4.3Hz，2H)，0.23(ddq，J＝18.4，9.2，4.6Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)，7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66-7.55(m，6H)，7.54-7.38(m，4H)，6.34(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(s，3H)，2.91(dd，J＝12.9，6.8Hz，1H)，2.73(dd，J＝13.0，7.6Hz，1H)，1.08(q，J＝6.1，5.0Hz，1H)，0.53(dtd，J＝17.3，9.4，8.9，4.7Hz，2H)，0.23(dhept，J＝18.0，4.7Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74；MS(ES+)600.3(M+1)，MS(ES-)598.3(M-1)，634.3(M+Cl)；分析：C34H32F3N5O2·2HCl·2.75H2O的计算值：C，56.55；H，5.51；Cl，9.82；N，9.70；实测值：C，56.42；H，5.40；Cl，10.26；N，9.66。
方案52
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)的制备
步骤1：制备N-(5-溴-2-氟苯基)-1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(52b)
在室温向经过搅拌的5-溴-2-氟苯胺(52a)(225g，1184mmol)于三乙胺(3301mL，20当量)中的溶液中添加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(481mL，2664mmol)[请注意：在添加期间，产生热，但是不需要冷却烧瓶]。将混合物在回流下加热16小时并且冷却到室温。分离两层。[请注意：在分离期间避免溶液暴露于空气或水分]。弃去暗色底层溶液并且将上层在真空中浓缩以去除过量的三乙胺。将油状残余物转移到1000mL烧瓶中并且在高真空下蒸馏。化合物在100℃在0.5mm/Hg开始蒸馏。弃去第一馏分(约15mL)，在100℃、0.5mm/Hg平稳收集第二馏分，得到N-(5-溴-2-氟苯基)-1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(52b)(364g，1089mmol，92％产率)。这始终被新鲜制备用于下一步；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.17-7.11(m，1H)，7.09(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝0.9Hz，1H)，0.08(d，J＝0.6Hz，18H)。
步骤2：制备(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)
向于四氢呋喃(15mL)中的镁屑(33.1g，1361mmol)中添加碘(1.381g，5.44mmol)，继而添加N-(5-溴-2-氟苯基)-1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(52b)(4g)以激活反应约5分钟(碘的颜色脱色)。此时，经过3小时的时间缓慢添加N-(5-溴-2-氟苯基)-1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(52b)(364g，1089mmol)于四氢呋喃(1000mL)中的溶液的其余部分(在添加期间反应温度是约60℃)。将所得的暗灰色溶液搅拌过夜，得到(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(397g，1107mmol，102％产率，约1M溶液)，它被新鲜用于下一步中。
步骤3：制备4-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(52e)
向冷却到0℃的4-甲酰基苯甲腈(52d)(6.56g，50mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加格氏试剂(Grignard reagent)(52c)(63.0mL，50.4mmol，约0.8M于THF中)，在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌17小时。将反应混合物用1N HCl(水溶液，100mL)淬灭，搅拌3小时，用NaOH(2N，水溶液)中和到pH值＝约8。用乙酸乙酯(200mL、150mL)萃取反应混合物。将合并的萃取物用盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的4-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(52e)(6.37g)，它被原样用于下一步。MS(ES+)：265.2(M+23)。
步骤4：制备3-(5-(5-((4-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52f)
向4-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(52e)(3g，12.38mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(4.77g，12.38mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.00mL，103mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，5.94g，12.48mmol)并且在室温搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(200mL、150mL)、盐水(150mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的3-(5-(5-((4-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52f)(1.998g)，它被原样用于下一步；MS(ES+)：632.3(M+23)。
步骤5：制备3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52g)
在0℃向3-(5-(5-((4-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52f)(1.007g，1.652mmol)于二氯甲烷(32mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.260mL，3.52mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.5mL，10.76mmol)淬灭，在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(3.20mL，35.8mmol)处理，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(24mL)，在70℃搅拌19小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(200mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52g)(244mg，3％(三个步骤))；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.80-7.73(m，2H)，7.67-7.29(m，10H)，7.26-7.17(m，1H)，4.95(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.25(d，J＝6.9Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.98-0.79(m，1H)，0.43-0.27(m，2H)，0.09--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.20；MS(ES+)：663.4(M+1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)
向3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52g)(85mg，0.128mmol)于1，4-二烷(9mL)中的溶液中添加氯化氢(1.400mL，5.60mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)(40mg，55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，10.43(s，2H)，8.42(s，3H)，7.95(s，5H)，7.78-7.66(m，3H)，7.62(dt，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.48-7.36(m，1H)，5.81(d，J＝6.9Hz，1H)，4.13(d，J＝5.3Hz，2H)，2.84-2.63(m，2H)，1.28-1.03(m，1H)，0.66-0.45(m，2H)，0.44-0.14(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换NMR)δ7.95(d，J＝8.2Hz，2H)，7.90-7.78(m，3H)，7.70(s，1H)，7.65(s，1H)，7.62-7.48(m，4H)，7.43(t，J＝9.4Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.12(s，2H)，2.74(d，J＝7.3Hz，2H)，1.15-1.00(m，1H)，0.58(d，J＝7.6Hz，2H)，0.29(d，J＝4.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.00；MS(ES+)：563.3(M+1)。
将1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)(21mg)溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.04mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)的盐酸盐(21mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.98-7.91(m，2H)，7.90-7.79(m，3H)，7.73-7.49(m，7H)，7.43(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.12(s，2H)，2.75(d，J＝7.0Hz，2H)，1.14-1.00(m，1H)，0.64-0.54(m，2H)，0.33-0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-119.99；MS(ES+)：563.3(M+1)；分析：C30H26F4N6O·2.0HCl·2.5H2O的计算值：C，52.95；H，4.89；N，12.35；实测值：C，53.21；H，4.95；N，11.71。
方案53
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-硝基苯基)甲醇(53b)
在0℃向经过搅拌的3-硝基苯甲醛(53a)(3.02g，20mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(24.00mL，24.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加氯化氢(12N)(4.17mL，50.0mmol)来淬灭，搅拌1小时。将反应混合物用氢氧化钠(2N)(30.0mL，60.0mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的(3-氨基苯基)(3-硝基苯基)甲醇(53b)(966mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(t，J＝2.0Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.78(ddt，J＝7.6，1.6，0.8Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，6.62-6.51(m，2H)，6.41(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，6.07(d，J＝3.9Hz，1H)，5.68(d，J＝3.9Hz，1H)，5.06(s，2H)；MS(ES+)245.2(M+1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53c)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1101mg，3.91mmol)、(3-氨基苯基)(3-硝基苯基)甲醇(53b)(956mg，3.91mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(1862mg，3.91mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(22mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(5.50mL，31.6mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌13小时。将反应混合物用乙酸乙酯(180mL)稀释，用水(2×80mL)、盐水(80mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53c)(1.102g，56％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.24(t，J＝1.9Hz，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.10(ddd，J＝8.1，2.4，1.1Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.83-7.55(m，6H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.32(d，J＝4.0Hz，1H)，5.88(d，J＝4.0Hz，1H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES+)530.2(M+23)。
步骤3：制备3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53d)
将1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53c)(0.865g，1.705mmol)于MeOH(30mL)中的溶液用冰/水冷却并且用二碳酸二叔丁酯(1.503g，6.82mmol)和六水合氯化镍(II)(0.218g，0.917mmol)处理，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(0.658g，17.05mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.840mL，7.70mmol)处理，继而在室温搅拌0.5小时并且浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(80mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(80mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53d)(547mg，47％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.30(s，1H)，7.57(s，2H)，7.55-7.08(m，11H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，5.90(d，J＝3.7Hz，1H)，5.57(d，J＝3.7Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；(ES+)704.4(M+23)。
步骤4：制备3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53e)
在0℃向3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53d)(531mg，0.779mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.110mL，1.511mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌12小时。将反应混合物用环丙基甲醇(5.80mL，70.1mmol)淬灭，在室温搅拌1小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲醇(5.80mL，70.1mmol)中，添加三乙胺(0.660mL，4.74mmol)并且在100℃加热13小时。将反应混合物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(150mL)中并且用水(80mL)、盐水(70mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱)]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53e)(243mg，42％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，9.34(s，1H)，7.62-7.25(m，11H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.27-3.15(m，2H)，1.45(s，9H)，1.36(s，9H)，1.12-0.97(m，1H)，0.52-0.39(m，2H)，0.21-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；(ES+)758.4(M+23)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53f)
向3-(5-((3-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(53e)于甲醇(20mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.230mL，2.76mmol)并且在室温搅拌13小时。将反应混合物在真空下(在＜30℃)浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈游离碱形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53f)(84mg)。将纯化产物溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.16mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53f)的盐酸盐(91mg，55％)；1H NMR(D2O交换NMR，300MHz，DMSO-d6)δ7.56-7.33(m，7H)，7.21-7.10(m，2H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.90(bs，2H)，6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，5.26(s，1H)，3.97(s，2H)，3.08(dd，J＝6.9，1.3Hz，2H)，0.97-0.81(m，1H)，0.40-0.26(m，2H)，0.08--0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)536.3(M+1)；分析：C29H28F3N5O2·2.0HCl·2.0H2O的计算值：C，54.04；H，5.32；N，10.87；实测值：C，53.63；H，5.19；N，10.78。
方案54
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(54e)的制备
步骤1：制备3-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(54b)
向冷却到0℃的3-甲酰基苯甲腈(54a)(29g，217mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中添加新鲜制备的格氏试剂(52c)(245mL，221mmol，约0.9M于THF中)，在0℃搅拌1小时，并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用1NHCl(水溶液，440mL)淬灭，搅拌3小时，用NaOH(2N，水溶液)中和到pH值＝约8。用乙酸乙酯(600mL、300mL)萃取反应混合物。将合并的萃取物用盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的3-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(54b)(36.28g)，它被原样用于下一步；MS(ES+)265.3(M+23)。
步骤2：制备3-(5-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54c)
向3-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(54b)(24.682g，102mmol)于DMF(480mL)中的溶液中添加1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(35.0g，91mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(132mL，758mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，42.8g，91mmol)并且在室温搅拌19小时。将反应混合物用乙酸乙酯(1000mL)稀释，用水(500mL、400mL)、盐水(400mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54c)(4.583g，5％(两个步骤))；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，7.73-7.66(m，2H)，7.64-7.19(m，10H)，6.25(d，J＝4.0Hz，1H)，5.78(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，1.37(s，9H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.09；MS(ES+)632.3(M+23)。
步骤3：制备3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54d)
在0℃向3-(5-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54c)(1.333g，2.187mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.340mL，4.59mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(2.0mL，14.35mmol)淬灭，在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(4.30mL，48.0mmol)处理，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(30mL)，在70℃搅拌14小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(200mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54d)(184mg，13％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.70-7.30(m，10H)，7.22(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.00-0.80(m，1H)，0.45-0.28(m，2H)，0.12--0.01(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-123.20；MS(ES+)663.4(M+1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(54e)
向3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54d)(161mg，0.243mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中添加氯化氢(2.60mL，10.40mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(54e)。将纯产物溶解在甲醇(10mL)中并且添加4N HCl(水溶液，0.14mL)，继而在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(54e)的盐酸盐(74mg，48％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换NMR)δ8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，7.98-7.84(m，3H)，7.73-7.64(m，3H)，7.63-7.48(m，4H)，7.44(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.12(s，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，1.17-0.94(m，1H)，0.68-0.47(m，2H)，0.34-0.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.02；MS(ES+)：563.3(M+1)；分析：C30H26F4N6O·2.0HCl·3.0H2O的计算值：C，52.26；H，4.97；N，12.19；实测值：C，52.26；H，5.00；N，11.72。
方案55
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(55b)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(55a)
在0℃向3-(5-(5-((4-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52f)(5.4g，8.86mmol)于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(7.51mL，53.9mmol)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.254mL，17.19mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌1.5小时。将反应混合物用三乙胺(7.51mL，53.9mmol)、环丙基甲醇(26.4mL，319mmol)淬灭并且在105℃在搅拌下加热13小时。将反应混合物冷却到室温并且蒸发到干燥。向残余物中添加水(100mL)并且用氯仿(2×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(70mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(55a)(0.308g，5.24％产率)。MS(ES+)：632.3(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(55b)
在室温向经过搅拌的3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(55a)(43mg，0.065mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(于甲醇中的2M溶液，0.648mL，1.296mmol)并且搅拌18小时。将反应物浓缩以去除过量的盐酸。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用甲醇/氯仿(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的纯1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(55b)(18mg，49.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H，可与D2O交换)，7.82(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56(dt，J＝12.3，6.2Hz，5H)，7.44(d，J＝7.0Hz，2H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，2H)，5.61(s，1H)，3.80(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.05(s，1H)，0.51-0.40(m，2H)，0.20-0.08(m，2H)；MS(ES+)564.3(M+1)，(ES-)562.3(M-1)，598.2(M+Cl)。
方案56
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(56c)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(氯(3-氰基苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56a)
在0℃向3-(5-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54c)(1.333g，2.187mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.34mL，4.59mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(2.000mL，14.35mmol)处理，在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(4.30mL，48.0mmol)处理，并且浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(30mL)，在70℃搅拌14小时，并且浓缩到干燥。将残余物用氯仿(200mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到：
1.呈无色胶状的3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(54d)(184mg，13％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.89(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.70-7.30(m，10H)，7.22(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，4.93(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.00-0.80(m，1H)，0.45-0.28(m，2H)，0.12--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-123.20；MS(ES+)663.4(M+1)。
2.呈白色固体状的3-(5-(5-(氯(3-氰基苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56a)(300mg，22％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.95(t，J＝1.7Hz，1H)，7.86-7.74(m，3H)，7.67-7.58(m，2H)，7.54-7.28(m，7H)，6.64(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.97；MS(ES+)650.3(M+23)。
步骤2：制备3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56b)
将3-(5-(5-(氯(3-氰基苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56a)(0.26g，0.414mmol)的溶液用环丙基甲醇(3.10mL，37.5mmol)和三乙胺(0.470mL，3.37mmol)处理，继而在100℃搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释并且用水(75mL)洗涤。将有机层用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56b)(243mg，88％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.82(t，1H)，7.74(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.64-7.22(m，10H)，5.59(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.12-0.99(m，1H)，0.54-0.39(m，2H)，0.22-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-122.30；MS(ES+)686.4(M+23)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(56c)
向3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56b)(220mg，0.331mmol)于甲醇(24mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.170mL，2.039mmol)，继而在室温搅拌23.5小时并且在真空下(在＜30℃)浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(56c)(133mg，71％)游离碱。将纯化产物(69mg)溶解在甲醇(10mL)中，然后用4N HCl(水溶液，0.12mL)处理，继而浓缩到干燥，得到无色胶状物的盐酸盐(78mg)(呈白色固体状)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.38(s，3H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，7.76-7.66(m，4H)，7.63-7.47(m，6H)，7.37-7.23(m，2H)，5.59(s，1H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，3.29-3.20(m，2H)，1.15-0.95(m，1H)，0.54-0.37(m，2H)，0.27-0.04(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.64(s，1H)，7.62-7.49(m，5H)，7.36-7.23(m，2H)，5.59(s，1H)，4.12(s，2H)，3.26-3.23(m，2H)，1.14-0.95(m，1H)，0.54-0.39(m，2H)，0.18-0.11(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.88；MS(ES+)564.3(M+1)；(ES-)562.3(M-1)；HPLC(94.54％，tR＝19.943分钟)；分析：C30H25F4N5O2·1.0HCl·1.25H2O的计算值：C，57.88；H，4.61；N，11.25；实测值：C，57.90；H，4.57；N，11.19。
方案57
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)的制备
步骤1：(3-氨基-4-氟苯基)(3-硝基苯基)甲醇(57a)
在0℃向经过搅拌的3-硝基苯甲醛(53a)(25.7g，170mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加新鲜制备的(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(170mL，170mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过在0℃添加氯化氢(2N，213mL，425mmol)来淬灭，搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示反应完全。将反应混合物用氢氧化钠(2N，255mL，510mmol)处理并且用乙酸乙酯(3×750mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶1kg，用0％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈暗棕色糖浆状的(3-氨基-4-氟苯基)(3-硝基苯基)甲醇(57a)(4.638g，10％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.21(t，J＝2.0Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.1，2.5，1.1Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.2，1.4Hz，1H)，7.60(t，J＝7.9Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.55(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，6.13(d，J＝3.9Hz，1H)，5.71(d，J＝3.8Hz，1H)，5.13(s，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)263.1(M+1)，MS(ES-)523.2(2M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57b)
在室温在正向氮气流中在500mL单颈烧瓶中，将1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(5.91g，21.00mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(3-硝基苯基)甲醇(57a)(4.59g，17.50mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，9.79g，21.00mmol)依次用N，N-二甲基甲酰胺(102mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(15.24mL，88mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将残余物用乙酸乙酯(250mL)稀释，并且用水(1L)分离各层，再次用乙酸乙酯(500mL)萃取水层，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57b)(2.641g，29％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.24(t，J＝2.0Hz，1H)，8.15-8.06(m，2H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.80(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.67-7.54(m，2H)，7.39-7.19(m，2H)，6.36(d，J＝4.1Hz，1H)，5.90(d，J＝4.0Hz，1H)；MS(ES+)：MS(ES+)548.2(M+Na)，MS(ES-)524.7(M-1)；560.3(M+Cl)。
步骤3：制备3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57c)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57b)(2.25g，4.28mmol)于无水甲醇(60mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.74g，17.13mmol)并且搅拌10分钟。添加六水合氯化镍(II)(0.763g，3.21mmol)，然后经过4小时的时间分数小批添加硼氢化钠(1.620g，42.8mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，此时添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(4.63mL，42.8mmol)。将混合物再搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物用水(75mL)处理，并且用氯仿(2×100mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈淡红色固体状的3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57c)(0.963g，1.376mmol，32.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，9.30(s，1H)，7.61-7.31(m，7H)，7.29-7.12(m，4H)，6.92(d，J＝7.6Hz，1H)，5.96(d，J＝3.8Hz，1H)，5.60(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.38(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-123.57；MS(ES+)：MS(ES+)722.3(M+Na)。
步骤4：制备3-(5-((5-((叔丁氧基羰基-3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57d)
在0℃将3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57c)(1.1g，1.572mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液用亚硫酰氯(0.222mL，3.05mmol)处理并且使其升温到室温并且搅拌2.5小时。将溶液用三乙胺(1.332mL，9.56mmol)处理，继而在室温搅拌30分钟，向其中添加环丙基甲醇(11.70mL，141mmol)和三乙胺(1.332mL，9.56mmol)，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而再添加三乙胺(1.332mL，9.56mmol)并且在115℃搅拌11小时。将反应混合物冷却并且浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(25mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-((5-((叔丁氧基羰基-3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57d)(0.521g，0.691mmol，44.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，可与D2O交换)，9.35(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.42(d，J＝7.4Hz，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.23(dq，J＝20.3，7.8Hz，4H)，6.92(d，J＝7.4Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.21(dd，J＝6.8，3.1Hz，2H)，1.45(s，9H)，1.37(s，9H)，1.03(d，J＝7.8Hz，1H)，0.45(dt，J＝8.7，2.9Hz，2H)，0.16(dd，J＝5.6，3.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-122.72；MS(ES+)：MS(ES+)776.4(M+Na)，MS(ES-)752.3(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)
向3-(5-((5-((叔丁氧基羰基-3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57d)(0.511g，0.678mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中逐滴添加浓氯化氢(12N HCl)(1.412mL，16.95mmol)，继而在室温搅拌14小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)(0.261g，70％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H，可与D2O交换)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，7.44-7.35(m，1H)，7.30-7.15(m，2H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.52(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50-6.36(m，2H)，5.26(s，1H)，5.08(s，2H，可与D2O交换)，3.89(s，2H)，3.19(dd，J＝6.8，2.7Hz，2H)，1.11-0.94(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)，0.23-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-123.05；MS(ES+)：MS(ES+)554.3(M+1)，588.2(M-1)。
将1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)游离碱(20mg，0.036mmol)于甲醇(2mL)中的溶液用氯化氢(0.217mL，0.434mmol)处理，继而在室温搅拌10分钟。在减压下将过量的溶剂泵出，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)(22mg，97％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.35(s，4H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.64-7.47(m，5H)，7.36-7.21(m，3H)，7.10(s，2H)，7.00(s，2H)，5.47(s，1H)，4.12(s，2H)，3.22(d，J＝6.8Hz，2H)，1.15-0.97(m，1H)，0.55-0.35(m，2H)，0.23-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-122.33；MS(ES+)：MS(ES+)554.3(M+1)，576.3(M+Na)，552.3(M-1)，588.2(M+Cl)；分析：C29H27F4N5O2·1.75H2O·2HCl的计算值：C，53.30；H，4.94；N，10.72；实测值：C，53.37；H，4.79；N，10.67。
方案58
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58c)的制备
步骤1：制备1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(58a)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)(12g，68.5mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加新鲜制备的(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(88mL，79mmol)。使反应物达到室温，持续12小时，通过在0℃添加氯化氢(2N，100mL，200mmol)来淬灭，搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示反应完全。将反应混合物用氢氧化钠(2N，105mL，210mmol)处理并且用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色半固体状的1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(58a)(15.3g，78％)；MS(ES+)309.2(M+Na)，(ES-)285.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(11.99g，42.6mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(257mL，3326mmol)中的溶液中添加1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(58b)(14.65g，51.2mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(59.4mL，341mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP)(21.86g，46.9mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(1000mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取，用水(2×500mL)、盐水(300mL)洗涤。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶80g，用(9∶1)乙酸乙酯∶甲醇混合物/己烷(0％到50％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58b)(19.9g，85％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.63(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.82-7.69(m，3H)，7.61(dd，J＝7.6，2.3Hz，1H)，7.40-7.27(m，2H)，7.21(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，5.81(s，1H)，2.34(t，J＝8.0Hz，2H)，1.05(d，J＝13.9Hz，2H)，0.64(h，J＝6.6Hz，1H)，0.40-0.28(m，2H)，-0.07(dd，J＝4.9，1.6Hz，2H)；MS(ES+)：550.3(M+1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58c)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58b)(10g，18.20mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(5.41g，22.75mmol)。向其中经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(6.88g，182mmol)。将反应物搅拌30分钟并且通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(15.09mL，146mmol)来淬灭并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩以去除甲醇。将反应混合物用水(200mL)稀释并且搅拌30分钟。通过过滤收集分离的固体。将固体悬浮在乙醇(100mL)中并且浓缩到干燥以去除水。将残余物溶解在甲醇中并且通过快速柱色谱(硅胶40g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的纯1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58c)(2.56g，25.4％产率)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.62(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.1，1.9Hz，1H)，7.69-7.62(m，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.39-7.27(m，3H)，7.25-7.15(m，1H)，5.80(s，1H，可与D2O交换)，3.78(s，2H)，2.33(t，J＝7.9Hz，2H)，1.13-1.02(m，2H)，0.63(p，J＝7.3，6.5Hz，1H)，0.39-0.28(m，2H)，-0.07(dt，J＝5.5，2.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-123.95；MS(ES+)：554.3(M+1)；分析：C29H27F4N5O2·1.5H2O的计算值：C，59.99；H，5.21；N，12.06；实测值：C，60.07；H，4.86；N，11.68。
方案59
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59c)的制备
步骤1：制备1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(45d)(13.09g，74.7mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(93mL，93mmol)。使反应物达到室温并且在相同的温度搅拌12小时。通过添加氯化铵溶液(25mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(50mL)稀释。将混合物用盐酸(10mL，3N)酸化并且搅拌15分钟并且用饱和碳酸钾溶液(20mL)碱化。将混合物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，用水(2×50mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥并且浓缩。将粗制残余物通过combiflash(硅胶80g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈无色固体状的纯1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(9.95g，46.5％)；MS(ES+)：309.2(M+23)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(7.32g，26.0mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(157mL，2032mmol)中的溶液中添加1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(8.951g，31.3mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(36.3mL，208mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，13.36g，28.7mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(1000mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×1000mL)萃取并且用水(2×500mL)、盐水(300mL)洗涤。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶80g，用(9∶1)乙酸乙酯∶甲醇混合物/己烷(0％到50％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59b)(9.42g，65.8％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H，可与D2O交换)，8.49(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.12(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.79-7.61(m，5H)，7.42(ddd，J＝8.8，4.8，2.3Hz，1H)，7.24-7.12(m，2H)，5.84(s，1H，可与D2O交换)，2.47-2.29(m，2H)，1.02(qt，J＝13.7，7.4Hz，2H)，0.59(ddt，J＝10.3，7.0，3.7Hz，1H)，0.39-0.26(m，2H)，-0.05--0.17(m，2H)；MS(ES+)：572.3(M+23)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59c)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59b)(8.9g，16.20mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(4.81g，20.24mmol)。向其中经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(6.13g，162mmol)。将反应物搅拌30分钟并且通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(13.43mL，130mmol)来淬灭并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩以去除甲醇。将反应混合物用水(800mL)稀释并且搅拌30分钟。通过过滤收集分离的固体。将固体溶解在氯仿(500mL)中，用水(2×200mL)洗涤。用氯仿(2×200mL)萃取水层。将合并的氯仿萃取物用盐水(2×200mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59c)(4.56g，50.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H，可与D2O交换)，8.49(dt，J＝4.6，1.4Hz，1H)，7.72(ddt，J＝7.8，5.5，2.7Hz，2H)，7.63(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.37(m，3H)，7.36-7.30(m，1H)，7.24-7.11(m，2H)，5.83(s，1H，可与D2O交换)，3.78(s，2H)，3.342(s，2H，可与D2O交换)，2.42-2.26(m，2H)，1.00(ddd，J＝25.9，14.0，7.2Hz，2H)，0.68-0.49(m，1H)，0.40-0.24(m，2H)，-0.10(dd，J＝5.5，3.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71，-124.32；MS(ES+)：554.3(M+1)；分析：C29H27F4N5O2(H2O)0.25的计算值：C，62.39；H，4.96；N，12.55；实测值：C，62.09；H，5.05；N，12.51。
方案60
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60e)的制备
步骤1：(3-氨基-4-氟苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(60a)
在0℃经过30分钟的时间向经过搅拌的2-(苯甲氧基)苯甲醛(49b)(31.8g，150mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(150mL，150mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且经过30分钟的时间用2NHCl(188mL，375mmol)淬灭，并且搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全。将反应混合物用2N NaOH(225mL，450mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×750mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶1kg，用0％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的(3-氨基-4-氟苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(60a)(19.54g，40％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.48(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.41-7.27(m，5H)，7.17(ddd，J＝8.1，7.2，1.8Hz，1H)，7.04-6.91(m，2H)，6.88-6.71(m，2H)，6.43(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.90(d，J＝4.2Hz，1H)，5.56(d，J＝4.3Hz，1H，可与D2O交换)，5.09(s，2H)，5.01(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.98；MS(ES+)：MS(ES+)346.2(M+Na)，MS(ES-)322.1(M-1)。
步骤2：制备N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60b)
在室温在正向氮气流中在1L单颈烧瓶中，将1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(12.67g，45.1mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(2-(苯甲氧基)苯基)甲醇(60a)(12.14g，37.5mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(21.00g，45.1mmol)依次用N，N-二甲基甲酰胺(218mL，2816mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(32.7mL，188mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将残余物用乙酸乙酯(750mL)稀释，并且用水(2L)分离各层，再次用乙酸乙酯(2×400mL)萃取水层，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶1kg，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60b)(15.16g，25.8mmol，68.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.17-8.09(m，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.88(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.79-7.66(m，2H)，7.56-7.44(m，2H)，7.30(s，5H)，7.16(dd，J＝7.4，1.4Hz，3H)，7.06-6.92(m，2H)，5.98(d，J＝4.3Hz，1H)，5.83(d，J＝4.3Hz，1H)，5.08(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-123.49；MS(ES+)：MS(ES+)609.3(M+Na)；MS(ES+)585.2(M-1)。
步骤3：制备N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60c)
在0℃向N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60b)(14.91g，25.4mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(3.71mL，50.8mmol)，将反应混合物搅拌6小时，同时维持0℃。TLC分析显示反应不完全，然后在0℃再添加1当量的亚硫酰氯(3.02g，25.4mmol)并且搅拌1小时。将反应混合物用三乙胺(11.35mL，81mmol)淬灭，并且将溶液在室温搅拌30分钟，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(22.05mL，254mmol)和乙腈(120mL)中，并且在80℃搅拌16小时，此时TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示最大转化，将反应混合物冷却到室温，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶1kg，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60c)(9.25g，57％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.15-8.10(m，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.56-7.43(m，2H)，7.32(tdd，J＝7.4，5.0，2.3Hz，5H)，7.23-7.14(m，3H)，7.05-6.90(m，2H)，5.19(s，1H)，5.08(s，2H)，2.24(qd，J＝12.0，6.7Hz，2H)，0.85(d，J＝11.2Hz，1H)，0.32(dq，J＝7.8，1.7Hz，2H)，-0.00--0.05(m，2H)；MS(ES+)640.3(M+1)；MS(ES+)638.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60d)
在氮气气氛下向冷却到-78℃的N-(5-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60c)(7.59g，11.87mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中逐滴添加三溴硼烷(于二氯甲烷中的1M溶液)(13.05mL，13.05mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用甲醇(3×100mL)处理，并且共蒸发，然后用水(100mL)淬灭并且用氯仿(3×100mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用甲醇/氯仿(0％-50％)洗脱]纯化，得到呈黄色糖浆状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60d)(7.407g)，它被原样用于下一步；MS(ES-)：548.3(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(CVR-008-141)(7.35g，13.38mmol)于无水甲醇(120mL)中的溶液中添加并且搅拌10分钟，然后添加六水合氯化镍(II)(2.384g，10.03mmol)，然后经过4小时的时间分数小批添加硼氢化钠(5.06g，134mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，此时添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(14.45mL，134mmol)。将混合物再搅拌1小时，之后蒸发溶剂。将残余物用水(400mL)处理，并且用氯仿(2×300mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶120g，之后是两个独立的80g柱，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60e)(0.840g，1.517mmol，11.35％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，可与D2O交换)，7.65-7.55(m，2H)，7.51(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.33(dtt，J＝6.8，4.6，2.5Hz，2H)，7.28-7.13(m，1H)，7.03(ddt，J＝8.5，5.1，1.7Hz，2H)，6.76-6.65(m，2H)，5.03(s，1H)，3.78(s，2H)，2.45-2.37(m，1H)，2.25(dd，J＝12.2，7.0Hz，1H)，0.97-0.83(m，1H)，0.42-0.38(m，2H)，0.07(d，J＝5.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-123.06；MS(ES+)554.3(M+1)，576.2(M+Na)，552.2(M-1)，588.2(M+Cl)。
方案61
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(61e)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(61a)
在0℃向经过搅拌的2-甲氧基-1-萘甲醛(51a)(24.21g，130mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(130mL，130mmol)。将反应物在室温搅拌20小时并且通过添加氯化氢(2N)(163mL，325mmol)淬灭，搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全。将反应混合物用氢氧化钠(2N)(195mL，390mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×750mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶1.3kg，用0％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基-4-氟苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(61a)(24.84g，84mmol，64.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.28-8.10(m，1H)，7.87(d，J＝9.0Hz，1H)，7.84-7.72(m，1H)，7.48(d，J＝9.1Hz，1H)，7.35-7.17(m，2H)，6.91-6.70(m，2H)，6.66-6.57(m，1H)，6.46(dddd，J＝8.2，4.6，2.2，1.0Hz，1H)，5.91(d，J＝4.6Hz，1H，可与D2O交换)，4.98(s，2H，可与D2O交换)，3.96(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-139.08；MS(ES+)：MS(ES+)320.2(M+Na)，MS(ES-)296.0(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61b)
向1L单颈烧瓶中加入1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(16.04g，57.0mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(2-甲氧基萘-1-基)甲醇(61a)(14.13g，47.5mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(26.6g，57.0mmol)并且在室温在正向氮气流中依次用N，N-二甲基甲酰胺(276mL，3564mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(41.4mL，238mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将残余物用乙酸乙酯(750mL)稀释，并且用水(2L)分离各层，再次用乙酸乙酯(500mL)萃取水层，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶800g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61b)(11.819g，44％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H，可与D2O交换)，8.20-8.08(m，2H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.85(m，2H)，7.85-7.78(m，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.56-7.43(m，2H)，7.30-7.13(m，4H)，6.72(d，J＝4.6Hz，1H)，6.19(d，J＝4.6Hz，1H，可与D2O交换)，3.97(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-124.01；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)583.2(M+Na)，MS(ES-)559.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61b)(11.61g，20.71mmol)于二氯甲烷(120mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(3.02mL，41.4mmol)，在0℃到室温将反应混合物搅拌4.5小时。将反应混合物用三乙胺(9.25mL，66.3mmol)淬灭，并且将溶液在室温搅拌30分钟，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(14.37mL，166mmol)和乙腈(120mL)中，并且在80℃搅拌16小时，此时TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示最大转化，将反应混合物冷却到室温，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(两个独立的硅胶柱，尺寸120g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61c)(10.828g，85％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H，可与D2O交换)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，8.16-8.09(m，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.81(m，3H)，7.76-7.65(m，2H)，7.53(d，J＝7.4Hz，1H)，7.47(d，J＝9.1Hz，1H)，7.34(dt，J＝14.5，7.5Hz，2H)，7.27-7.10(m，2H)，5.87(s，1H)，3.85(s，3H)，2.12(s，1H)，0.90(s，1H)，0.45-0.24(m，2H)，0.06--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-123.98；IR(KBr，cm-1)：2234cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)614.3(M+1)，MS(ES-)612.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61d)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61c)(9.61g，15.66mmol)于无水甲醇(180mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.931g，3.92mmol)，然后经过1小时的时间分数小批添加硼氢化钠(4.74g，125mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌3小时，TLC分析(甲醇/氯仿，9/1)显示部分反应(约10％-20％)，再次添加六水合氯化镍(II)(0.931g，3.92mmol)，并且经过20分钟的时间分数小批添加NaBH4(1.5g)，并且将溶液搅拌30分钟，此时添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(16.92mL，157mmol)。将混合物再搅拌4小时，之后蒸发溶剂。将残余物用水(200mL)处理，并且用氯仿(2×300mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，并且过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶，两个独立的120g(将浆液分成两半)，用甲醇/氯仿(0％到40％)洗脱)]纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61d)(3.28g，34％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H，可与D2O交换)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝11.5，8.1Hz，2H)，7.55(t，J＝9.6Hz，3H)，7.49(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.41-7.29(m，3H)，7.16(dt，J＝18.7，9.7Hz，2H)，5.86(s，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，2H)，2.11(dd，J＝11.8，7.3Hz，1H)，1.02-0.79(m，1H)，0.34(dq，J＝8.1，1.7Hz，2H)，0.10--0.24(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-124.35；MS(ES+)：MS(ES+)618.3(M+1)，652.3(M+Cl)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(61e)
将经过搅拌的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61d)(0.250g，0.405mmol)于无水甲醇(15mL)中的溶液用2N HCl(于甲醇中)(1.012mL，2.024mmol)处理并且搅拌10分钟，并且蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(61e)(253mg，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.91(s，1H)，9.24(s，1H)，8.51(s，3H)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.4，2.3Hz，1H)，7.77-7.54(m，5H)，7.53-7.31(m，4H)，6.39(t，J＝6.4Hz，1H)，4.11(q，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.98-2.78(m，1H)，2.72(d，J＝7.8Hz，1H)，1.20-1.01(m，1H)，0.51(ddt，J＝16.9，9.3，4.7Hz，2H)，0.22(ddt，J＝17.7，9.0，4.8Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.20(d，J＝8.8Hz，1H)，8.09(d，J＝9.3Hz，1H)，7.96(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.3，2.5Hz，1H)，7.75-7.31(m，10H)，6.35(s，1H)，4.11(s，2H)，4.03(s，3H)，2.89(dd，J＝12.9，6.9Hz，1H)，2.72(dd，J＝12.9，7.7Hz，1H)，1.08(d，J＝8.3Hz，1H)，0.54(dd，J＝13.1，6.3Hz，2H)，0.23(ddd，J＝19.1，9.3，5.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-120.01；MS(ES+)：MS(ES+)618.3(M+1)，616.3(M-1)，652.3(M+Cl)；分析：C34H31F4N5O2·1.75H2O·2HCl的计算值：C，56.55；H，5.09；Cl，9.82；N，9.70；实测值：C，56.64；H，5.06；Cl，9.62；N，9.56。
方案63
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63a)、(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63b)的制备
使用制备型SFC方法分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(61e)(2.0g)。柱：2.1cm×25cm ChiralPak IC SFC(来自手性技术公司)；CO2共溶剂(溶剂B)：含1％异丙胺的乙腈∶异丙醇(4∶1)；等度方法：40％共溶剂，以80毫升/分钟；系统压力：100巴；柱温：25℃；样品稀释剂：甲醇，得到：
1.对应于(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63a)(136mg，＞95％ee)的峰1；将这一产物(112mg)通过快速柱色谱(硅胶12kg，用0％-60％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63a)(0.069g，50.7％，＞95％ee)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H，可与D2O交换)，8.29(d，J＝8.4Hz，1H)，7.87(dd，J＝11.9，8.5Hz，2H)，7.61-7.53(m，2H)，7.50(d，J＝5.9Hz，1H)，7.47-7.28(m，5H)，7.19(s，2H)，7.17-7.09(m，1H)，5.86(s，1H)，3.84(s，3H)，3.78(s，2H)，2.13(d，J＝8.0Hz，1H)，0.89(d，J＝8.5Hz，1H)，0.34(dt，J＝8.1，1.9Hz，2H)，-0.11(dd，J＝9.7，4.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-124.39；MS(ES+)618.3(M+1)，652.3(M+Cl)。旋光度：[α]D＝(-)88.88[CH3OH，0.75]；将(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺二盐酸盐(63a)的游离碱(69mg)溶解在甲醇(15mL)中并且添加2N HCl(0.28mL，5当量)并且在室温搅拌10分钟。将溶液蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63a)(0.069g)盐酸盐；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H，可与D2O交换)，9.89(s，1H，可与D2O交换)，9.22(s，1H，可与D2O交换)，8.49(s，3H，可与D2O交换)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.08(d，J＝9.1Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.89(dd，J＝7.5，2.3Hz，1H)，7.75-7.53(m，7H)，7.53-7.32(m，4H)，6.37(d，J＝7.0Hz，1H)，4.11(q，J＝5.9Hz，2H)，4.03(s，3H)，2.88(d，J＝11.9Hz，1H)，2.72(d，J＝9.6Hz，1H)，1.11(s，1H)，0.63-0.39(m，2H)，0.23(ddq，J＝17.8，9.4，4.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.03；MS(ES+)：MS(ES+)618.3(M+1)，MS(ES-)652.2(M+Cl)；分析：C34H31F4N5O2·2H2O·2HCl的计算值：C，56.20；H，5.13；Cl，9.76；N，9.64；实测值：C，56.64；H，5.14；Cl，9.35；N，9.59。
2.对应于(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63b)(107mg，＞95％ee)的峰2；将这一产物(107mg)通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-60％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到83mg的BCX-7362游离碱。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H，可与D2O交换)，8.29(d，J＝8.5Hz，1H)，7.96-7.79(m，2H)，7.61-7.48(m，4H)，7.46(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.24-7.08(m，2H)，5.86(s，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，2H)，2.19-2.04(m，1H)，0.89(q，J＝6.7Hz，1H)，0.34(dt，J＝8.0，2.0Hz，2H)，-0.11(td，J＝8.8，7.6，4.2Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-124.37；MS(ES+)618.3(M+1)，616.2(M-1)，652.3(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(+)103.11[CH3OH，0.9]；向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63b)的游离碱(63mg)于甲醇(15mL)中的溶液中添加氯化氢(0.336mL，0.672mmol)并且在室温搅拌10分钟。将溶液蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(63b)盐酸盐(49mg)(盐酸盐)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H，可与D2O交换)，9.81(s，1H，可与D2O交换)，9.21(s，1H，可与D2O交换)，8.43(s，3H，可与D2O交换)，8.24(d，J＝8.7Hz，1H)，8.13-8.05(m，1H)，7.95(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝7.0Hz，1H)，7.75-7.54(m，5H)，7.53-7.32(m，3H)，6.39(s，1H)，4.11(d，J＝5.7Hz，2H)，4.03(d，J＝1.5Hz，3H)，2.87(s，1H)，2.72(s，1H)，1.10(s，1H)，0.50(d，J＝9.4Hz，2H)，0.22(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.05；MS(ES+)：MS(ES+)618.3(M+1)，MS(ES-)652.2(M+Cl)。分析：C34H31F4N5O2·2H2O·2HCl的计算值：C，56.20；H，5.13；Cl，9.76；N，9.64；实测值：C，56.67；H，5.18；Cl，9.34；N，9.58。
使用以下分析方法来检查化合物63a和化合物63b的手性纯度。
分析型SFC方法
方案64
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64a)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64b)的制备
通过制备型手性HPLC，使用CHIRALPAK AD-H，5μ，4.6mm×250mm(流速：1毫升/分钟，溶剂：80％己烷/20％EtOH/0.1％DEA，UV＝320nM)将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53f)(660mg)纯化，得到：
1.对应于(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64a)的峰1[0.304g，Rt＝7.401分钟(99.6953％，峰1(64a))；Rt＝9.479(0.3047％，峰2(64b))；99.4％ee]。将这一产物通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱13分钟)纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64a)(0.270g)。旋光度-6.30(MeOH，1.46)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.61-7.52(m，4H)，7.48-7.40(m，2H)，7.33(dt，J＝6.4，2.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.09(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.53(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50-6.44(m，1H)，6.40(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.23(s，1H)，5.06(s，2H)，3.80(s，2H)，3.20(dd，J＝6.8，1.5Hz，2H)，1.05-0.98(m，1H)，0.51-0.41(m，2H)，0.19-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)570.3(M+Cl)。将游离碱(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64a)溶解在甲醇中并且添加(2.5mL)2N HCl的甲醇溶液。将混合物在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64a)(270mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.80(s，3H)，8.46(s，3H)，7.74-7.57(m，6H)，7.56-7.50(m，2H)，7.42-7.22(m，4H)，7.17-7.11(m，2H)，5.48(s，1H)，4.19-4.00(m，2H)，3.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.15-1.00(m，1H)，0.57-0.40(m，2H)，0.17(ddd，J＝5.7，4.7，3.6Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ10.84(s，1H)，7.73-7.65(m，3H)，7.64-7.49(m，4H)，7.45-7.26(m，4H)，7.15(dd，J＝7.9，5.2Hz，2H)，5.49(s，1H)，4.13(s，2H)，3.25(d，J＝6.8Hz，2H)，1.14-0.95(m，1H)，0.58-0.38(m，2H)，0.29-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)534.3(M-1)，570.3(M+Cl)；通过手性HPLC，使用AD-H柱(等度方法，85/15/0.1(己烷/乙醇/TEA)，0.5毫升/分钟，UV 260nM，40分钟运行时间，温度：5℃)检查手性纯度[Rt＝20.22(100％，峰1，64a)；Rt＝27.323(0％，峰2，64b)，＞99％ee]；分析：C29H28F3N5O2·2.1HCl·H2O的计算值：C，55.27；H，5.13；Cl，11.81；N，11.11；实测值：C，55.18；H，5.20；Cl，11.74；N，10.93。
2.将对应于(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64b)(0.308gm)的峰2通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱25分钟)纯化，得到呈游离碱形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64b)(0.251g，92.67％ee)；旋光度：[α]D＝(+)6.66[CH3OH，1.38]。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H，可与D2O交换)，7.56(dd，J＝11.1，7.1Hz，4H)，7.47-7.39(m，2H)，7.35-7.22(m，2H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58-6.37(m，3H)，5.23(s，1H)，5.06(s，2H)，3.77(s，2H)，3.20(dd，J＝6.8，1.5Hz，2H)，1.04(s，1H)，0.61-0.30(m，2H)，0.23-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70；MS(ES+)536.3(M+1)，534.3(M-1)。向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64b)的游离碱(245mg)于甲醇(8mL)中的溶液中添加2N HCl(于甲醇中，2.3mL，10当量)并且在室温搅拌30分钟。将溶液蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲氧基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(64b)(239mg，98％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H，可与D2O交换)，9.66(s，2H，可与D2O交换)，8.43(s，4H，可与D2O交换)，7.75-7.48(m，8H)，7.35(dt，J＝19.9，7.8Hz，2H)，7.24(s，2H)，7.13(d，J＝7.7Hz，3H)，5.48(s，1H)，4.12(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.16-0.98(m，1H)，0.59-0.36(m，2H)，0.17(h，J＝3.8Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(t，J＝2.0Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.61-7.55(m，3H)，7.52(td，J＝5.2，2.5Hz，1H)，7.45-7.23(m，4H)，7.14(dd，J＝6.9，3.0Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.13(s，2H)，3.25(d，J＝6.8Hz，2H)，1.17-0.97(m，1H)，0.61-0.36(m，2H)，0.27-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)：MS(ES+)536.3(M+1)，534.3(M-1)，570.3(M+Cl)；分析：C29H28F3N5O2·1.5H2O·2HCl的计算值：C，54.81；H，5.23；Cl，11.16；N，11.02；实测值：C，55.01；H，5.21；Cl，11.05；N，11.01；通过手性HPLC，使用AD-H柱(等度方法，85/15/0.1(己烷/乙醇/TEA)，0.5毫升/分钟，UV 260nM，40分钟运行时间，温度：5℃)检查手性纯度；Rt＝20.427(3.6638％，峰1，64a)；Rt＝27.260(96.3362％，峰2，64b)；92.67％ee；分析：C29H28F3N5O2·1.5H2O·2HCl的计算值：C，54.81；H，5.23；Cl，11.16；N，11.02；实测值：C，55.01；H，5.21；Cl，11.05；N，11.01。
方案65
手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65a)和手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65b)的制备
使用制备型手性HPLC将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(57e)(240mg)分离成纯的手性异构体。所使用的条件如下：
1.峰1被归属为手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65a)。将所述化合物通过快速柱色谱(硅胶，4g，用甲醇/氯仿(0％到25％)洗脱)重新纯化，得到纯的手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65a)(17mg，62.35％ee)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.58(s，1H)，7.52(d，J＝5.7Hz，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，7.26-7.17(m，2H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，6.50-6.37(m，2H)，5.26(s，1H)，5.08(s，2H)，3.80(s，2H)，3.19(dd，J＝6.9，3.1Hz，2H)，1.04(dd，J＝12.3，6.3Hz，1H)，0.45(dt，J＝9.0，2.8Hz，2H)，0.14(q，J＝4.8Hz，2H)；质谱(ES+)554.3(M+1).(ES-)552.2(M-1)；通过手性HPLC，使用手性AD-H柱(溶剂：等度85/15/0.1(己烷/乙醇/TEA)；流速：0.8毫升/分钟；UV 243nM，25分钟运行时间(温度：30℃))检查手性纯度。Rt＝18.247(峰1，65a，81.1746％)；Rt＝20.287(峰2，65b，18.83％)。
2.峰2被归属为手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65b)。将所述化合物通过快速柱色谱(硅胶，4g，用甲醇/氯仿(0％到25％)洗脱)重新纯化，得到纯的手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(65b)(6mg，57.4％ee)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.67-7.37(m，5H)，7.28-7.17(m，2H)，6.99-6.90(m，1H)，6.52(t，J＝1.9Hz，2H)，6.43(dddd，J＝10.3，7.9，2.6，1.1Hz，2H)，5.25(d，J＝5.2Hz，1H)，5.07(s，2H)，3.19(dd，J＝6.7，2.5Hz，2H)，1.10-0.96(m，1H)，0.44(m，，2H)，0.19-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-123.04。通过手性HPLC，使用手性AD-H柱(溶剂：等度85/15/0.1(己烷/乙醇/TEA)；流速：0.8毫升/分钟；UV 243nM，25分钟运行时间(温度：30℃))检查手性纯度。Rt＝18.41(峰1，65a，21.30％)；Rt＝20.31(峰2，65b，78.70％)。
方案66
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66a)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66b)的制备
使用手性制备型SFC分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(60e)(335mg)的异构体。所使用的方法：柱：3.0cm×25cm RegisPack，来自里吉斯技术公司(伊利诺伊州的莫顿格罗夫)；溶剂：含0.1％二乙胺的己烷∶乙醇(9∶1)；等度方法：60克/分钟；系统压力：100巴；柱温：25℃；样品稀释剂：乙醇，得到：
1.峰1被归属为(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66a)(37mg)。将这一物质通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66a)(2mg，44％ee)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.58(d，J＝12.0Hz，3H)，7.52-7.19(m，5H)，7.10-6.96(m，2H)，6.78-6.62(m，2H)，5.03(s，1H)，3.87(s，2H)，2.44-2.32(m，1H)，2.31-2.19(m，1H)，1.00-0.82(m，1H)，0.46-0.33(m，2H)，0.15-0.03(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77，-122.98；MS(ES+)554.2(M+1)。
2.峰2被归属为(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66b)(44mg，92％ee)。将此通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66b)的游离碱(40mg)；旋光度：[α]D＝(+)61.86[CH3OH，0.86]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H，可与D2O交换)，7.64-7.54(m，2H)，7.51(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.32(dq，J＝6.8，2.3Hz，2H)，7.23(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.03(td，J＝6.3，2.4Hz，2H)，6.75-6.64(m，2H)，5.03(s，1H)，3.77(s，2H)，2.45-2.35(m，2H)，2.31-2.18(m，1H)，1.02-0.86(m，1H)，0.52-0.29(m，2H)，0.14-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73(d，J＝5.3Hz)，-123.06；MS(ES+)554.4(M+1)，552.4(M-1)。向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66b)的游离碱(29mg)于甲醇(4mL)中的溶液中添加2N HCl(0.131mL，5当量)，搅拌30分钟并且蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(2-羟基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(66b)(20mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H，可与D2O交换)，10.39(s，1H，可与D2O交换)，10.08(s，1H，可与D2O交换)，9.77(s，1H，可与D2O交换)，8.51(d，J＝7.3Hz，3H，可与D2O交换)，7.92-7.46(m，8H)，7.37(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，7.18(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.01-6.81(m，2H)，5.88-5.58(m，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，2.72(q，J＝5.9Hz，2H)，1.13(ddd，J＝12.9，8.7，3.8Hz，1H)，0.64-0.45(m，2H)，0.38-0.18(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.50；MS(ES+)554.3(M+1)，552.3(M-1)，588.3(M+Cl)；
C29H27F4N5O2·2.1HCl·1.5H2O的计算值：C，53.00；H，4.92；Cl，11.33；N，10.66；实测值：C，52.90；H，4.90；Cl，11.46；N，10.28。
方案67
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67a)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67b)的制备
通过使用制备型SFC方法，使用以下条件分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(58c)(2.0g)的异构体，得到：
柱2.1cm×25cm ChiralPak IC SFC，来自手性技术公司(宾夕法尼亚州的西切斯特)
1.峰1被归属为(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67a)(755mg，＞95ee)；旋光度：[α]D＝(-)3.10[CH3OH，2.19]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.67-8.57(m，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.2，2.0Hz，1H)，7.69-7.61(m，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.37-7.27(m，3H)，7.25-7.15(m，1H)，5.80(s，1H)，3.77(s，2H)，2.33(t，J＝7.9Hz，2H)，1.99(s，2H)，1.06(q，J＝9.4，6.3Hz，2H)，0.63(t，J＝7.2Hz，1H)，0.41-0.26(m，2H)，-0.07(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)；向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67a)的游离碱(700mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸的甲醇溶液(2M，6.5mL)，搅拌30分钟并且浓缩以去除过量的盐酸。将残余物在真空中干燥，得到(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67a)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H，可与D2O交换)，8.85(d，J＝2.1Hz，1H)，8.72(dd，J＝5.4，1.4Hz，1H)，8.44(t，J＝7.4Hz，4H，3H可与D2O交换)，7.87(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz，3H)，7.63(dt，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.40(ddd，J＝8.8，4.5，2.3Hz，1H)，7.25(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，6.28(s，1H，可与D2O交换)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.43(dd，J＝10.6，5.8Hz，2H)，1.06(td，J＝15.4，14.2，6.9Hz，2H)，0.71-0.56(m，1H)，0.41-0.31(m，2H)，-0.06(dd，J＝4.1，1.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-57.73--63.18(m)，-122.87(s)；质谱(ES+)554.3(M+1)；(ES-)552.2(M-1)，588.2(M+Cl)；分析：C29H27F4N5O2·2HCl·H2O的计算值：C，54.10；H，4.85；Cl，10.87；N，10.88；实测值：C，53.97；H，4.88；Cl，11.19；N，10.65。
2.峰2被归属为呈游离碱形式的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67b)(816mg，97.6％ee)；旋光度：[α]D＝(+)3.23[CH3OH，2.04]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H，可与D2O交换)，8.62(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.78(dt，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.32(dddd，J＝8.8，7.9，4.7，1.6Hz，3H)，7.20(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.80(s，1H，可与D2O交换)，3.77(s，2H)，2.34(t，J＝7.8Hz，2H)，1.17-0.99(m，J＝6.8Hz，2H)，0.61(dt，J＝12.8，6.9Hz，1H)，0.41-0.25(m，2H)，-0.07(dd，J＝4.8，1.6Hz，2H)；MS(ES+)554.3(M+1)，576.3(M+Na)；552.3(M-1)，588.2(M+Cl)。向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67b)的游离碱(700mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸的甲醇溶液(2M，6.5mL)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩以去除过量的盐酸。将残余物干燥，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(67b)(730mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H，可与D2O交换)，8.86(s，1H)，8.73(d，J＝5.0Hz，1H)，8.45(d，J＝9.5Hz，4H，3H可与D2O交换)，7.99-7.84(m，1H)，7.71(d，J＝10.0Hz，3H)，7.63(d，J＝7.0Hz，1H)，7.59-7.47(m，2H)，7.45-7.36(m，1H)，7.26(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，6.30(s，1H，可与D2O交换)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.43(t，J＝8.5Hz，2H)，1.06(dq，J＝13.8，7.8，6.7Hz，2H)，0.70-0.56(m，1H)，0.40-0.29(m，2H)，-0.02--0.09(m，2H)；质谱(ES+)554.3(M+1)，(ES-)552.1(M-1)，588.2(M+Cl)；分析：C29H27F4N5O2·2HCl·H2O的计算值：C，54.10；H，4.85；Cl，10.87；N，10.88；实测值：C，53.94；H，5.00；Cl，11.09；N，10.74。
方案68
外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68c)、(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68d)以及(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68e)的制备
步骤1：制备1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(68a)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)(12g，68.9mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加新鲜制备的(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(88mL，79mmol，于THF中的0.9M溶液)。将反应物在0℃搅拌2小时，用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，搅拌2小时并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(68a)(15.6mg，79％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.35(m，2H)，7.25(ddd，J＝7.7，6.9，1.2Hz，2H)，7.17-7.09(m，1H)，6.92-6.77(m，2H)，6.54(ddd，J＝8.5，4.5，2.3Hz，1H)，5.29(s，1H)，4.99(s，2H)，2.31-2.17(m，2H)，1.14-0.95(m，2H)，0.72-0.53(m，1H)，0.39-0.27(m，2H)，-0.09(td，J＝5.3，3.7Hz，2H)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(12.32g，43.8mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(265mL)中的溶液中添加1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(68a)(15g，52.6mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(61.0mL，350mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，22.46g，48.2mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时，用水(200mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-40％到100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68b)(18.715g，34.1mmol，78％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝2.0Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.96-7.85(m，1H)，7.78-7.67(m，2H)，7.57(dd，J＝7.6，2.3Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.35-7.23(m，3H)，7.21-7.16(m，1H)，7.16-7.11(m，1H)，5.57(s，1H，可与D2O交换)，2.35-2.24(m，2H)，1.06(q，J＝7.1Hz，2H)，0.60(dt，J＝12.1，7.2Hz，1H)，0.40-0.27(m，2H)，-0.09(td，J＝5.2，3.6Hz，2H)。
步骤3：制备外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68c)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68b)(10g，18.23mmol)于甲醇(300mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(1.083g，4.56mmol)，继而经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(6.90g，182mmol)。将反应物搅拌15分钟，通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(4.73mL，45.6mmol)来淬灭，在室温再搅拌30分钟并且在真空中浓缩以去除甲醇。将反应混合物用水(500mL)稀释并且搅拌2小时。通过过滤收集分离的固体。将固体溶解在二氯甲烷(500mL)中，用水(2×200mL)洗涤，用二氯甲烷(2×200mL)萃取。将氯仿层合并，用盐水(2×200mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，120g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68c)(6.1g，11.04mmol，60.6％产率)。
步骤4：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68d)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68e)
通过使用制备型SFC方法，使用以下条件分离1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68c)(240mg)的异构体，得到：
制备型SFC方法
柱2.1cm×25cm ChiralPak IC SFC，来自手性技术公司(宾夕法尼亚州的西切斯特)
1.峰1被归属为(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68d)(59mg，＞95ee)；旋光度：[α]D＝(-)0.987[CH3OH，0.081]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.62(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.38(m，4H)，7.29(dt，J＝15.0，7.6Hz，4H)，7.21-7.11(m，2H)，5.57(s，1H)，3.77(s，2H)，2.28(d，J＝8.2Hz，2H)，1.05(dd，J＝10.4，5.9Hz，2H)，0.62(dq，J＝12.5，6.0，5.4Hz，1H)，0.41-0.28(m，2H)，-0.09(t，J＝4.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71，-124.35--124.46(m)；MS(ES+)553.3(M+1)575.3(M+Na)，(ES-)551.2(M-1)；分析：C30H28F4N4O2的计算值：C，65.19；H，5.11；N，10.14；实测值：C，65.33；H，5.37；N，9.88。
2.峰2被归属为(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68e)(124mg，＞95ee)；将这一化合物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的纯(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(68e)(77mg)；旋光度：[α]D＝(+)1.558[CH3OH，0.77]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.62(dd，J＝7.5，2.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.45-7.38(m，4H)，7.35-7.30(m，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，2H)，7.20-7.12(m，2H)，5.57(s，1H)，3.78(s，2H)，2.29(t，J＝8.1Hz，2H)，1.11-1.02(m，2H)，0.69-0.54(m，1H)，0.33(dt，J＝8.5，2.8Hz，2H)，-0.08(q，J＝4.8Hz，2H)；MS(ES+)553.3(M+1)，(ES-)551.2(M-1)。
方案69
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69a)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69b)的制备
通过使用制备型SFC方法，使用以下条件分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(59c)(2.0g)的异构体，得到：
所使用的制备型SFC方法：
通过下列分析型SFC方法来测定峰的手性纯度：
1.峰1被归属为呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69a)(265mg，＞95ee)游离碱。旋光度：[α]D＝(-)0.95[CH3OH，2.105]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.67-8.57(m，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.6)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.52-8.46(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.61(t，J＝8.2Hz，3H)，7.50-7.46(m，2H)，7.40(ddd，J＝7.4，5.0，2.2Hz，2H)，7.23-7.12(m，2H)，5.83(s，1H，可与D2O交换)，5.00(s，2H，可与D2O交换)，3.91(s，2H)，2.42-2.22(m，2H)，1.01(s，2H)，0.67-0.51(m，1H)，0.37-0.27(m，2H)，-0.10(p，J＝4.8Hz，2H)；MS(ES+)554.3(M+1)，576.3(M+Na)；(ES-)552.3(M-1)，588.3(M+Cl)。向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69a)的游离碱(250mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸的甲醇溶液(2M，2.305mL)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩以去除过量的盐酸。将残余物干燥，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69d)(250mg，87％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H，可与D2O交换)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，8.46(s，3H，可与D2O交换)，8.11(s，1H)，7.89(s，1H)，7.77(d，J＝7.3Hz，1H)，7.73(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(dt，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.59-7.42(m，4H)，7.23(t，J＝9.5Hz，1H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.47-2.35(m，2H)，1.20-1.04(m，1H)，1.04-0.86(m，1H)，0.60(q，J＝7.3，6.8Hz，1H)，0.33(dt，J＝8.4，2.8Hz，2H)，-0.07(d，J＝4.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-123.19；MS(ES+)554.3(M+10)，(ES-)552.2(M-1)，588.3(M+Cl)。分析：C29H27F4N5O2·2HCl·1.75H2O的计算值：C，52.99；H，4.98；Cl，10.65；N，10.66；实测值：C，53.07；H，5.06；Cl，10.88；N，10.45。
2.将被归属为(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69e)(464mg，90％ee)的峰2通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱15分钟)纯化，得到345mg呈分离的游离碱形式的(69e)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H，可与D2O交换)，8.54-8.45(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.67-7.61(m，3H)，7.59-7.52(m，1H)，7.51-7.37(m，3H)，7.25-7.11(m，2H)，5.84(s，1H，可与D2O交换)，4.01(s，2H)，2.44-2.27(m，2H)，1.02(s，2H)，0.68-0.50(m，1H)，0.41-0.23(m，2H)，-0.11(q，J＝4.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78，-124.06；MS(ES+)：MS(ES+)554.3(M+1)，MS(ES-)552.2(M-1)，588.2(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(+)1.81[CH3OH，1.1]。向经过搅拌的69e(303mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加2N HCl(2.74mL，5.47mmol)并且搅拌10分钟并且蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的呈盐酸盐形式的(S)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(69e)(0.269g，89％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.73-8.44(m，4H)，8.24(s，1H)，7.99(s，1H)，7.87-7.43(m，8H)，7.25(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.50(d，J＝1.9Hz，2H)，1.14(s，1H)，0.95(td，J＝12.5，6.0Hz，1H)，0.72-0.53(m，1H)，0.33(dt，J＝8.4，2.7Hz，2H)，-0.06(h，J＝3.6Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ8.65(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，8.33(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83-7.68(m，3H)，7.65-7.57(m，3H)，7.56-7.44(m，2H)，7.35-7.22(m，1H)，4.12(s，2H)，2.54-2.40(m，2H)，1.16(ddd，J＝17.6，14.4，8.1Hz，1H)，0.96(tt，J＝12.5，5.7Hz，1H)，0.63(td，J＝7.6，4.0Hz，1H)，0.36(ddt，J＝8.6，5.6，2.8Hz，2H)，-0.05(dd，J＝5.7，3.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-122.61；MS(ES+)：MS(ES+)554.3(M+1)，MS(ES-)552.3(M-1)，588.2(M+Cl)；HPLC：手性纯度90％ee；手性HPLC：AD-H柱，90/10/0.2(己烷/乙醇/TEA)，0.8毫升/分钟，UV 260nM，45分钟运行时间(温度40℃)。Rt＝16.88(峰1，95.03％)；Rt＝19.99(峰2，4.96％)；90％ee；反相HPLC：Rt＝6.97(95.01％)；分析：C29H27F4NsO2·2HCl·2H2O的计算值：C，52.57；H，5.02；Cl，10.70；N，10.57；实测值：C，52.95；H，5.01；Cl，10.85；N，10.50。
方案70
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70a)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70b)的制备
通过使用制备型SFC方法，使用以下条件分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(54e)(0.4g)的异构体，得到：
所使用的制备型SFC方法：
通过下列分析型SFC方法来测定峰的手性纯度：
1.峰1被归属为呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70a)(144mg，＞95％ee)游离碱；旋光度：[α]D＝(+)6.83[CH3OH，1.2]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H，可与D2O交换)，7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.67(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.34(ddt，J＝8.6，5.9，2.8Hz，2H)，7.22(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.77(s，2H)，2.31-2.21(m，2H)，0.97-0.80(m，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.10--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-123.20；MS(ES+)563.3(M+1)，561.3(M-1)。向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70a)的游离碱(120mg)于甲醇(15mL)中的溶液中添加氯化氢(0.969mL，1.938mmol)，在室温搅拌10分钟，蒸发到干燥，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70a)(100mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H，可与D2O交换)，10.44(s，2H，可与D2O交换)，8.44(s，3H，可与D2O交换)，8.30(s，1H，可与D2O交换)，8.09(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝6.8Hz，1H)，7.91-7.83(m，1H)，7.80-7.50(m，7H)，7.42(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，2.88-2.62(m，2H)，1.42-0.99(m，1H)，0.73-0.46(m，2H)，0.32(d，J＝4.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-119.99；MS(ES+)：MS(ES+)563.3(M+1)，MS(ES-)561.3(M-1)，597.3(M+Cl)；分析：C30H26F4N6O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，54.02；H，4.76；Cl，10.63；N，12.60；实测值：C，54.12；H，4.83；Cl，10.10；N，11.97。
2.将被归属为呈游离碱形式的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70b)(172mg，95.5％ee)的峰2通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％MeOH/氯仿洗脱15分钟)重新纯化，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70b)游离碱；旋光度：[α]D＝(-)5.44[CH3OH，1.25]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(t，J＝1.6Hz，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，1H)，7.70-7.61(m，2H)，7.57(s，1H)，7.54-7.47(m，2H)，7.45-7.41(m，2H)，7.34(ddq，J＝8.7，6.1，3.5，2.8Hz，2H)，7.22(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，4.93(s，1H)，3.78(s，2H)，2.25(d，J＝6.9Hz，2H)，0.90(ddd，J＝9.8，8.0，5.2Hz，1H)，0.47-0.29(m，2H)，0.04(dd，J＝5.0，1.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-123.19；MS(ES+)563.3(M+1)，MS(ES-)，561.3(M-1)。向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70b)的游离碱(0.124g，0.220mmol)于甲醇(15mL)中的溶液中添加氯化氢(1.102mL，2.204mmol)，在室温搅拌10分钟，蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(70b)(0.121g)盐酸盐；1H NMR：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H，可与D2O交换)，10.36(s，2H，可与D2O交换)，8.38(s，3H，可与D2O交换)，8.27(s，1H)，8.06(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝6.7Hz，1H)，7.87(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78-7.49(m，7H)，7.48-7.37(m，1H)，5.78(s，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，2.72(s，2H)，1.14(s，1H)，0.56(d，J＝7.7Hz，2H)，0.31(d，J＝5.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.03；MS(ES+)：MS(ES+)563.3(M+1)，MS(ES-)，561.3(M-1)，597.2(M+Cl)；分析：C30H26F4N6O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，54.02；H，4.76；Cl，10.63；N，12.60；实测值：C，54.12；H，4.83；Cl，10.10；N，11.97。
方案71
手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71a)和手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71b)的制备
使用制备型SFC方法，使用以下条件将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(52h)(235mg)的异构体分离成纯的手性异构体，得到：
制备型SFC方法：
通过下列分析型SFC方法来测定峰的手性纯度：
1.将被归属为手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71a)(46mg，＞95ee)的峰1通过快速柱色谱(硅胶4g，用CMA 80/氯仿(0％到30％)洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的纯的手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71a)(34mg)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77(d，J＝7.3Hz，2H)，7.66-7.56(m，4H)，7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.37-7.27(m，3H)，7.21(dd，J＝10.2，8.5Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.77(s，2H)，2.25(d，J＝6.7Hz，3H)，0.95-0.84(m，1H)，0.43-0.30(m，2H)，0.10--0.01(m，1H)；MS(ES+)563.3(M+1)，(ES-)561.3(M-1)。向手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71a)的游离碱(34mg)于甲醇(2mL)中的溶液中添加盐酸的甲醇溶液(2M，0.3mL)，搅拌15分钟并且浓缩以去除过量的盐酸。将残余物干燥，得到呈白色固体状的手性异构体1，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71a)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，10.49(s，2H)，8.47(s，3H)，8.04-7.90(m，5H)，7.82-7.68(m，3H)，7.63(dt，J＝7.4，1.7Hz，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.41(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，5.83(t，J＝6.6Hz，1H)，4.13(q，J＝5.8Hz，2H)，2.71(q，J＝6.0，4.6Hz，2H)，1.18(td，J＝13.9，12.8，7.3Hz，1H)，0.55(dt，J＝8.3，3.1Hz，2H)，0.32(t，J＝5.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.01；分析：C30H26F4N6O·2HCl·2.75H2O的计算值：C，52.65；H，4.93；Cl，10.22；N，12.28；实测值：C，52.95；H，4.87；Cl，11.61；N，10.06。
2.峰2被归属为呈白色固体状的手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71b)(57mg，97.7％ee)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.61(d，J＝7.8Hz，3H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.43(d，J＝6.9Hz，2H)，7.35-7.30(m，2H)，7.22(t，J＝9.5Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.79(s，2H)，2.25(d，J＝7.0Hz，2H)，0.90(s，1H)，0.41-0.33(m，2H)。向手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71b)的游离碱于甲醇(2mL)中的溶液中添加盐酸的甲醇溶液(2M，0.5mL)，搅拌15分钟并且在真空中浓缩以去除过量的盐酸。将残余物干燥，得到呈白色固体状的手性异构体2，1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(71b)(50mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(d，J＝5.2Hz，1H，可与D2O交换)，10.45(s，2H，可与D2O交换)，8.45(s，3H，可与D2O交换)，8.04-7.89(m，5H)，7.81-7.67(m，3H)，7.66-7.60(m，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.47-7.36(m，2H)，5.81(d，J＝6.8Hz，1H)，4.13(q，J＝5.7Hz，2H)，2.71(q，J＝6.2，5.2Hz，2H)，1.15(td，J＝8.1，5.2Hz，1H)，0.64-0.49(m，2H)，0.32(t，J＝5.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-120.01；MS(ES+)563.3(M+1)，585.3(M+Na)，561.3(M-1)，597.3(M+Cl)；分析：C30H26F4N6O·1.95HCl·1.75H2O的计算值：C，53.80；H，4.81；Cl，10.32；N，12.55；实测值：C，54.09；H，4.94；Cl，10.13；N，11.42。
方案72
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72c)和(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72d)的制备
通过制备型手性HPLC，使用以下制备色谱条件分离外消旋3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(56b)(0.75gm)的异构体，得到：
1.峰1被归属为(-)-3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(72a)(239mg，＞99％ee)；旋光度：[α]D＝(-)17.11[CH3OH，0.83]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.64-7.23(m，10H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.11-0.95(m，1H)，0.52-0.40(m，2H)，0.18-0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-122.29；(ES+)686.3(M+23)。向(-)-3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(72a)(230mg，0.347mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.180mL，2.156mmol)并且在室温搅拌19小时(通过TLC测定约20％转化)。将反应混合物在真空下浓缩到干燥(在＜30℃，通过TLC测定约50％转化)。向残余物中添加浓HCl(0.15mL，1.8mmol)，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72c)游离碱(95mg)；旋光度：[α]D＝(-)15.92[CH3OH，0.515]；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.67(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.63-7.50(m，4H)，7.43(q，J＝1.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.6Hz，1H)，7.35-7.22(m，3H)，5.59(s，1H)，3.77(s，2H)，3.23(d，J＝6.8Hz，2H)，1.14-0.95(m，1H)，0.59-0.34(m，2H)，0.26-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.42；MS(ES+)564.2(M+1)；(ES-)562.1(M-1)。向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72c)的游离碱(70mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4N HCl(水溶液，0.12mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72c)(78mg)盐酸盐；旋光度：[α]D＝(-)9.72[CH3OH，0.535]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.08(s，3H)，7.66(t，J＝1.7Hz，1H)，7.59(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.46-7.32(m，5H)，7.19-7.06(m，2H)，5.43(s，1H)，3.96(s，2H)，3.08(d，J＝6.8Hz，2H)，0.97-0.80(m，1H)，0.37-0.22(m，2H)，0.02到-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO--d6)δ-60.83，-121.94；MS(ES+)：564.2(M+1)；分析：C30H25F4N5O2·1.15HCl·1.25H2O的计算值：C，57.38；H，4.60；Cl，6.49；N，11.15；实测值：C，57.01；H，4.63；Cl，6.11；N，10.82。
2.峰2被归属为(+)-3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(72b)(220mg，98.0％ee)；旋光度：[α]D＝(+)17.14[CH3OH，0.70]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.82(s，1H)，7.74(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.70-7.65(m，1H)，7.65-7.22(m，10H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.14-0.90(m，1H)，0.54-0.38(m，2H)，0.18-0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-122.34；(ES+)686.3(M+23)。向(+)-3-(5-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(72b)(210mg，0.316mmol)于甲醇(23mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.160mL，1.914mmol)并且在室温搅拌19小时(通过TLC测定约20％转化)。将反应混合物在真空下浓缩到干燥(在＜30℃，通过TLC测定约50％转化)。向残余物中添加浓HCl(0.13mL，1.56mmol)，在室温搅拌10分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的游离碱(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72d)(88mg)；旋光度：[α]D＝(+)19.59[CH3OH，0.515]；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.82(t，J＝1.7Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.67(dt，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.63-7.50(m，4H)，7.44(q，J＝1.4Hz，1H)，7.40(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36-7.22(m，3H)，5.59(s，1H)，3.78(s，2H)，3.23(d，J＝6.8Hz，2H)，1.12-0.96(m，1H)，0.56-0.36(m，2H)，0.24-0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-60.76，-122.38；MS(ES+)564.2(M+1)；(ES-)562.2(M-1)；向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72d)的游离碱(62mg)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4N HCl(水溶液，0.11mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(72d)(68mg)盐酸盐；旋光度：[α]D＝(+)8.0[CH3OH，0.325]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.29(s，3H)，7.81(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.64(m，4H)，7.59(t，J＝4.7Hz，3H)，7.55(d，J＝4.5Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.30(dd，J＝4.7，2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝8.6Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.12(s，2H)，3.23(d，J＝6.8Hz，2H)，1.13-0.96(m，1H)，0.55-0.36(m，2H)，0.26-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.85，-122.03；MS(ES+)564.2(M+1)；(ES-)562.2(M-1)；C30H25F4N5O2·HCl·1.25H2O的计算值：C，57.88；H，4.61；C1，5.70；N，11.25；实测值：C，57.80；H，4.57；C1，5.94；N,11.05。
方案73
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73a)和(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73b)的制备
使用制备型SFC方法，使用以下方法将外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(55b)(400mg)的异构体分离成纯的手性异构体，得到：
所使用的制备型SFC方法：
通过下列分析型SFC方法来测定峰的手性纯度：
1.将被归属为(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73a)(77mg，＞95ee)的峰1通过快速柱色谱(硅胶4g，用CMA 80/氯仿(0％到30％)洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73a)的游离碱(43mg)；旋光度：[α]D＝(+)15.38[CH3OH，1.3]；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.85-7.78(m，2H)，7.62-7.56(m，4H)，7.53(d，J＝4.7Hz，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.28(dd，J＝7.0，1.6Hz，2H)，5.61(s，1H)，3.80(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.04(q，J＝4.6，2.7Hz，1H)，0.54-0.38(m，2H)，0.24-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.33；MS(ES+)564.2(M+1)，562.2(M-1)；向(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73a)的游离碱(26mg)于甲醇(4mL)中的溶液中添加2N HCl(0.11mL，5当量)，搅拌15分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73a)(22mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.38(s，4H)，7.83(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(t，J＝1.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.47(m，6H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，5.61(s，1H)，4.12(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.12-0.95(m，1H)，0.52-0.36(m，2H)，0.22-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83，-121.91；MS(ES+)564.3(M+1)，(ES-)562.2(M-1)；分析：C30H25F4N5O2·HCl·0.75H2O的计算值：C，58.73；H，4.52；N，11.42；实测值：C，58.72；H，4.72；N，11.10。
2.将被归属为(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73b)(100mg，＞95％ee)的峰2通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-30％甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73b)(0.063g)游离碱；旋光度：[α]D＝(-)15.9[CH3OH，1.3]；1H NMR：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.76(m，2H)，7.65-7.49(m，5H)，7.47-7.38(m，2H)，7.30(ddd，J＝16.1，5.9，2.0Hz，3H)，5.61(s，1H)，3.77(s，2H)，3.24(d，J＝6.8Hz，2H)，1.05(dddd，J＝11.7，8.2，6.8，2.7Hz，1H)，0.56-0.36(m，2H)，0.24-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-122.37；MS(ES+)：MS(ES+)564.3(M+1)，MS(ES-)562.2(M-1)。HPLC：HPLC(经过修改的5191方法，Zorbax SB-C3，3.0mm×150mm，5mm，具有ZGC SB-C3，2.1mm×12.5mm保护柱芯，“A”缓冲液＝(98％的0.1M乙酸铵/2％乙腈)；“B”缓冲液＝100％乙腈，UV吸光度：250nm；Rt＝19.89分钟(99.33％))。向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73b)的游离碱(43mg)于甲醇(15mL)中的溶液中添加2N HCl(0.19mL，5当量)，搅拌15分钟，在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(73b)(39mg)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.31(s，4H，可与D2O交换)，7.70-7.63(m，2H)，7.59-7.51(m，2H)，7.50-7.31(m，6H)，7.17-7.06(m，2H)，5.46(s，1H)，3.95(q，J＝5.4Hz，2H)，3.08(d，J＝6.8Hz，2H)，0.89(dddd，J＝14.8，6.7，3.4，2.0Hz，1H)，0.41-0.20(m，2H)，0.09--0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.84；MS(ES+)564.3(M+1)，MS(ES-)562.3(M-1)，598.2(M+Cl)。分析：C30H25F4N5O2·H2O·HCl的计算值：C，58.30；H，4.57；Cl，5.74；N，11.33；实测值：C，58.46；H，4.71；Cl，5.93；N，11.22。
方案74
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-环丙基乙氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(74a)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(0.2g，0.353mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中添加氯化氢(3.80mL，15.21mmol)(4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。向不溶性粗产物中添加氯仿(40mL)、2-环丙基乙醇(1.520g，16.94mmol)以及2g硅胶。将混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的浆液通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA 80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-环丙基乙氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(74a)(25mg，13％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，7.36-7.20(m，7H)，7.14(d，J＝7.7Hz，1H)，5.42(s，1H)，3.77(s，2H)，3.49-3.38(m，3H)，1.46(q，J＝6.7Hz，2H)，0.76(ddt，J＝10.3，7.4，3.7Hz，1H)，0.41-0.32(m，2H)，0.05-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)：535.3(M+1)。
方案75
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丁基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(75a)的制备
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(0.2g，0.353mmol)于1，4-二烷(18mL)中的溶液中添加氯化氢(3.80mL，15.21mmol)(4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。向不溶性粗产物中添加氯仿(40mL)、2-环丁基甲醇(1.480g，17.01mmol)、以及2g硅胶。将混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的浆液通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA 80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丁基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(75a)(15mg，8％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.61(s，1H)，7.55(d，J＝9.4Hz，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.33(d，J＝4.5Hz，5H)，7.24(dd，J＝8.8，4.3Hz，2H)，7.13(d，J＝7.6Hz，1H)，5.39(s，1H)，3.80(s，2H)，3.37(d，J＝6.6Hz，2H)，2.05-1.89(m，3H)，1.88-1.64(m，4H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)：535.3(M+H)。
方案76
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76h)的制备
步骤1：制备(5-氨基-3-氟苯基)甲醇(76b)
在0℃向氢化锂铝(1.835g，48.3mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加5-氨基-3-氟苯甲酸(76a)(5g，32.2mmol)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却到0℃，用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)淬灭。将所获得的浆液经由硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。分离水层并且将有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕褐色固体状的(5-氨基-2-氟苯基)甲醇(76b)(1.17g，8.29mmol，25.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.76(dd，J＝10.1，8.6Hz，1H)，6.65(ddt，J＝6.5，2.9，0.8Hz，1H)，6.39(ddd，J＝8.6，4.3，2.9Hz，1H)，5.10(t，J＝5.7Hz，1H)，4.91(s，2H)，4.41(dt，J＝5.8，0.9Hz，2H)；MS(ES+)164.1(M+23)；(ES-)140.0(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76c)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.992g，7.09mmol)、(5-氨基-2-氟苯基)甲醇(76b)(1g，7.09mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(3.30g，7.09mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(43mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.17mL)。在氮气气氛下将所得的反应混合物在室温搅拌37小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，v/v，3/7)显示反应完全。将反应物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76c)(1.213g，42％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，可与D2O交换)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.85-7.69(m，3H)，7.56(ddd，J＝7.9，4.6，2.8Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.8，8.9Hz，1H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H，可与D2O交换)，4.53(d，J＝5.6Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96，-124.39；MS(ES+)：MS(ES+)405.1(M+1)，427.4(M+Na)，(ES-)403.1(M-1)，807.3(2M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76d)
向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76c)(1.205g，2.98mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加碳酸氢钠(1.252g，14.90mmol)。将戴斯-马丁高碘烷(1.896g，4.47mmol)添加到混合物中并且在室温搅拌5小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶l，v/v)显示适度转化，此时，添加戴斯-马丁高碘烷(1.896g，4.47mmol)并且搅拌30分钟。将过量的溶剂在减压下泵出，将残余物用水(50mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机溶剂蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的l-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76d)(0.552g，46.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.86(d，J＝37.4Hz，1H，可与D2O交换)，10.22(d，J＝4.9Hz，1H)，8.39-8.30(m，1H)，8.24-7.82(m，5H)，7.80-7.69(m，1H)，7.45(dd，J＝10.3，9.0Hz，1H)；MS(ES+)：MS(ES+)403.11(M+1)，425.15(M+Na)，MS(ES-)401.1(M-1)，803.1(2M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76e)
向冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76d)(0.528g，1.312mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加苯基溴化镁(2.66mL，2.66mmol)。使反应混合物升温到室温，搅拌3小时并且用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭。用乙酸乙酯(100mL、75mL)萃取产物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76e)(0.338g，54％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H，可与D2O交换)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝6.6，2.8Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.63(m，1H)，7.37-7.28(m，4H)，7.23(m，1H)，7.11(dd，J＝9.9，8.9Hz，1H)，6.11(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.92(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-123.11。MS(ES+)：MS(ES+)503.2(M+Na)，MS(ES-)479.2(M-1)。
步骤5：制备3-(5-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(76f)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76e)(0.333g，0.693mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.041g，0.173mmol)、(Boc)2O(0.454g，2.07mmol)，继而经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.157g，4.16mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/2，v/v)显示反应完全，此时添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.150mL，1.386mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(76f)(0.243g，60％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.81(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝9.0Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.38-7.28(m，6H)，7.23(q，J＝5.7，4.5Hz，1H)，7.09(t，J＝9.4Hz，1H)，6.09(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.92(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.36(s，9H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ10.77(s，1H)，7.81(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，7.59(s，2H)，7.54-7.42(m，2H)，7.40(s，1H)，7.34(dd，J＝13.1，3.1Hz，5H)，7.27-7.20(m，1H)，7.10(t，J＝9.4Hz，1H)，5.91(s，1H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMS0-d6)δ-60.81，-123.19；MS(ES+)：MS(ES+)607.2(M+Na)，MS(ES-)583.3(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76g)
向3-(5-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(76f)(0.230g，0.393mmol)于环丙基甲醇(3.39mL，47.2mmol)中的溶液中添加三氟甲磺酸镱(III)(0.488g，0.787mmol)并且在80℃加热过夜。TLC分析显示(CMA80/CHCl3，1/2，v/v)反应完全。将过量的溶剂泵出，在减压下干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76g)(139mg，73％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H，可与D2O交换)，7.83(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48-7.40(m，2H)，7.32(d，J＝4.3Hz，5H)，7.27-7.18(m，1H)，7.10(dd，J＝9.9，8.9Hz，1H)，6.09(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.91(d，J＝3.7Hz，1H)，3.77(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-123.20；MS(ES+)：MS(ES+)485.2(M+1)，MS(ES-)483.2(M-1)，967.3(2M-1)。
步骤7：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76h)
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(4-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76g)(0.131g，0.27mmol)于环丙基甲醇(2.330mL，32.4mmol)中的溶液中添加三氟甲磺酸镱(III)(0.503g，0.811mmol)并且在80℃加热过夜。TLC分析显示(CMA80/CHCl3，1/2，v/v)反应完全。将过量的溶剂泵出，在减压下干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(76h)(78mg，54％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，7.76(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，7.64(ddd，J＝9.1，4.7，2.8Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.56-7.51(m，1H)，7.43(m，2H)，7.39-7.30(m，5H)，7.27(m，1H)，7.14(t，J＝9.4Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.78(s，2H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.05(dddd，J＝11.6，8.1，6.8，2.6Hz，1H)，0.58-0.37(m，2H)，0.22-0.08(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.79(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，7.59(ddd，J＝9.1，4.7，2.8Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.41-7.27(m，6H)，7.15(dd，J＝9.9，8.9Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.77(s，2H)，3.27(d，J＝6.8Hz，2H)，1.09-0.99(m，1H)，0.55-0.39(m，2H)，0.23-0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-123.09；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)537.2(M-1)，573.2(M+Cl)；分析：C29H26F4N4O2·0.5H2O的计算值：C，63.61；H，4.97；N，10.23；实测值：C，63.99；H，5.20；N，9.89。
方案77
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77e)的制备
步骤1：制备4-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(77b)
向具有磁力搅拌棒的250mL单颈烧瓶中加入4-溴-1-氟-2-硝基苯(77a)(2.24mL，18.18mmol)、N-丙基苯胺(27a)(3.11mL，21.82mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(1.747g，18.18mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(1.052g，1.818mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.499g，0.545mmol)。将烧瓶脱气并且重新填充以氮气，将这一循环重复三次。在正向氮气流中向固体反应物中注入甲苯(50mL)。将反应混合物在110℃在正向氮气流中搅拌16小时，冷却到室温，用水(75mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化两次，得到呈棕黄色油状的4-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(77b)(2.377g，8.67mmol，47.7％产率)；MS(ES+)：MS(ES+)297.2(M+Na)。
步骤2：制备4-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(77c)
向4-氟-3-硝基-N-苯基-N-丙基苯胺(77b)(2.35g，8.57mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳)(0.182g，1.714mmol)。将混合物在60psi氢化2.5小时。将反应物经由硅藻土垫过滤，随后用甲醇(2×25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤硅藻土垫。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色油状的4-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(77c)(0.168g，8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.16(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H)，6.93(dd，J＝11.4，8.6Hz，1H)，6.79-6.71(m，3H)，6.49(dd，J＝8.3，2.7Hz，1H)，6.21(ddd，J＝8.6，3.9，2.7Hz，1H)，5.11(s，2H，可与D2O交换)，3.61-3.44(m，2H)，1.67-1.44(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-140.87；MS(ES+)：MS(ES+)245.2(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77d)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.215g，0.766mmol)、4-氟-N1-苯基-N1-丙基苯-1，3-二胺(77c)(0.156g，0.639mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，0.357g，0.766mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(3.86mL，49.8mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.556mL，3.19mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。在减压下去除过量的DMF。将反应混合物用水(25mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77d)(0.149g，46％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H，可与D2O交换)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝7.5Hz，1H)，7.89(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.66(m，2H)，7.30-7.19(m，3H)，7.18-7.12(m，2H)，6.96-6.85(m，3H)，3.59(t，J＝7.3Hz，2H)，1.54(q，J＝8.4，7.9Hz，2H)，0.87(td，J＝7.4，1.7Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-129.31；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)530.2(M+Na)，MS(ES-)506.2(M-1)，542.2(M+Cl)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77d)(0.132g，0.260mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.062g，0.260mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.059g，1.561mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物搅拌15分钟，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用水(30mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶2×12g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-5-(苯基(丙基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(77e)(0.039g，29％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d9)δ10.48(s，1H)，7.56(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.39(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，7.28-7.10(m，4H)，6.96-6.82(m，4H)，3.77(s，2H)，3.64-3.52(m，2H)，1.54(h，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.55(s，1H)，7.53-7.48(m，1H)，7.47-7.38(m，2H)，7.31(dt，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.28-7.11(m，4H)，6.97-6.83(m，4H)，3.76(d，J＝4.8Hz，2H)，3.58(t，J＝7.5Hz，2H)，1.54(h，J＝7.4Hz，2H)，0.87(t，J＝7.3Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-129.58；MS(ES+)：MS(ES+)512.2(M+1)，MS(ES-)510.2(M-1)；分析：C27H25F4N5O·0.75H2O的计算值：C，61.77；H，5.09；N，13.34；实测值：C，61.71；H，5.03；N，12.80。
方案78
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78d)的制备
步骤1：制备(E)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺和(Z)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺(78a)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-苯基丙-1-醇(46e)(0.17g，0.636mmol)于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加BF3·Et2O(0.322mL，2.54mmol)和三乙基硅烷(0.203mL，1.272mmol)。使反应物升温到室温，搅拌30分钟并且小心地用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将反应物搅拌5分钟并且用二氯甲烷(50mL)稀释。将有机层分离，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到20％)洗脱)纯化，得到纯的(E)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺和(Z)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺(78a)(151mg，95％产率)，它被原样用于下一步。
步骤2：制备3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯胺(78b)
向Pd(10％钯碳，32.0mg)于乙酸乙酯(25mL)中的悬浮液中添加(E)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺和(Z)-3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯胺(78a)(150mg，0.602mmol)并且在60psi氢化1小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到30％)洗脱)纯化，得到呈油状的3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯胺(78b)(133mg，88％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.25(d，J＝5.0Hz，4H)，7.19-7.09(m，1H)，6.89(t，J＝7.7Hz，1H)，6.47(t，J＝1.9Hz，1H)，6.43(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.33(ddd，J＝8.0，2.2，1.0Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.73(t，J＝7.8Hz，1H)，2.02(td，J＝8.4，6.6Hz，2H)，1.07(qd，J＝6.9，1.9Hz，2H)，0.77-0.59(m，1H)，0.42-0.30(m，2H)，-0.03-0.11(m，2H)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(132mg，0.47mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯胺(78b)(130mg，0.517mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.655mL，3.76mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，241mg，0.517mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(25mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78c)(194mg，0.377mmol，80％产率)；MS(ES+)537.3(M+Na)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78d)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78c)(180mg，0.350mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(18.14mg，0.076mmol)，继而经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(83mg，2.188mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌1小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/2，v/v)显示反应完全，此时添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.087mL，0.805mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(25mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)纯化，得到呈白色半固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78d)(165mg，0.318mmol，91％产率)游离碱。将所述半固体溶解在甲醇(10mL)中，添加浓HCl(0.043mL，0.513mmol)，搅拌15分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(78d)(100mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.34(s，3H)，7.72(s，1H)，7.68-7.58(m，2H)，7.58-7.48(m，4H)，7.34-6.59(m，5H)，7.16(dp，J＝8.6，2.7Hz，1H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，3.92(t，J＝7.8Hz，1H)，2.08(q，J＝7.6Hz，2H)，1.07(dd，J＝9.5，6.3Hz，2H)，0.78-0.60(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，-0.07(td，J＝5.4，3.8Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)519.57(M+1)，(ES-)517.2(M-1)；分析：C30H29F3N4O·1.5HCl·1.25H2O的计算值：C，60.48；H，5.58；Cl，8.93；N，9.40；实测值：C，60.12；H，5.40；Cl，8.65；N，9.80。
方案79
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79f)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79a)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.463g，1.648mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(31d)(0.33g，1.648mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.435mL，8.24mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.922g，1.978mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79a)(0.653g，1.409mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.58(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.64(m，4H)，7.62-7.52(m，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.21-7.14(m，1H)，6.15(d，J＝3.9Hz，1H)，5.77(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES-)462.2(M-1)。
步骤2：制备(Z)-1-(3-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-N′-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲脒(79b)和1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79a)(0.32g，0.691mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.151mL，2.072mmol)、三乙胺(0.289mL，2.072mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(10.00mL)中并且添加环丙基甲胺(1.198mL，13.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(25mL)稀释，用水(10mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱)纯化，得到呈无色油状的(Z)-1-(3-氰基苯基)-N-(环丙基甲基)-N′-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲脒(79b)(0.05g，0.088mmol，12.71％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.89(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.84(t，J＝5.4Hz，1H)，7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.41-7.36(m，1H)，7.34(t，J＝1.8Hz，1H)，7.30-7.22(m，2H)，6.80(q，J＝7.7Hz，2H)，6.19(s，1H)，5.91-5.84(m，1H)，4.59(s，1H)，3.20(s，2H)，2.32-2.05(m，3H)，0.82(d，J＝17.1Hz，1H)，0.56-0.47(m，2H)，0.42-0.33(m，2H)，0.27(q，J＝5.1Hz，2H)，0.08-0.01(m，2H)；MS ES(+)570.3(M+1)，(ES-)568.3(ES-)。进一步洗脱，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79c)(0.07g，0.136mmol，l9.63％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.62(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44-8.37(m，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.82-7.66(m，5H)，7.57(dt，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.39-7.18(m，4H)，4.90(s，1H)，2.29(t，J＝6.2Hz，2H)，0.90(t，J＝12.0Hz，1H)，0.38(td，J＝5.7，3.7Hz，2H)，0.13-0.02(m，2H)；MS(ES+)517.2(M+1)；(ES-)515.2(M-1)。
步骤3：制备((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(79d)和
3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(79e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79c)(0.25g，0.484mmol)于无水甲醇(5mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.317g，1.452mmol)和六水合氯化镍(II)(0.029g，0.121mmol)。经过15分钟的时间将硼氢化钠(0.110g，2.90mmol)分数小批添加到反应混合物中。在0℃将反应混合物搅拌15分钟。TLC(50％9∶1EtOAc/MeOH/己烷)显示起始物质存在。向反应混合物中添加另外的六水合氯化镍(II)(0.029g，0.121mmol)并且经过15分钟分批添加硼氢化钠(0.110g，2.90mmol)，在0℃搅拌30分钟。TLC没有显示出变化，可以观察到两种主要产物，一种具有与起始物质相同的Rf。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.105mL，0.968mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)中。分离有机层并且用二氯甲烷(20mL)萃取水层。将有机层合并，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(79d)(0.036g，11.98％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.62(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.13(d，J＝7.9Hz，1H)，7.69-7.54(m，4H)，7.53-7.20(m，8H)，5.03(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.40-0.90(m，2H)，0.93-0.84(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.11--0.00(m，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)621.3(M+1)。进一步洗脱，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(79e)(0.030g，9.99％产率)，它与起始物质具有相同的Rf；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(d，J＝4.9Hz，1H)，7.77(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.19(m，11H)，4.88(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.37-2.21(m，2H)，1.35(s，9H)，1.00-0.79(m，1H)，0.43-0.33(m，2H)，0.09-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)332.3(1/2M+Na)，621.3(M+1)，(ES-)619.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79f)
将((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(吡啶-3-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(79d)(0.03g，0.048mmol)的溶液和3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(79e)(0.030g，0.048mmol)分别溶解在甲醇(2.5mL)中并且添加浓HCL(0.073mL，2.42mmol)和水(0.073mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-150％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(79f)(0.035g，66％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.42(s，1H)，8.81(s，1H)，8.52(s，3H)，8.11(s，1H)，7.87(s，1H)，7.73(s，2H)，7.68-7.59(m，2H)，7.58-7.48(m，2H)，7.42(d，J＝7.6Hz，3H)，5.59(s，1H)，4.11(s，2H)，2.81-2.56(m，2H)，1.21-1.01(m，1H)，0.63-0.41(m，2H)，0.35-0.16(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)521.3(M+1)，(ES-)555.2(M+Cl)。
方案80
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80h)的制备
步骤1：制备3-氨基-5-氟苯甲酸(80b)
向3-氟-5-硝基苯甲酸(80a)(2.5g，13.51mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳)(0.287g，2.70mmol)。将反应混合物在60psi氢化2小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示反应完全。将反应物经由小硅藻土垫过滤，随后用甲醇(2×25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤硅藻土垫。在减压下将过量的溶剂泵出，得到呈灰白色固体状的3-氨基-5-氟苯甲酸(80b)(1.903g，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.93(s，1H，可与D2O交换)，7.06-6.97(m，1H)，6.72(ddd，J＝9.4，2.5，1.4Hz，1H)，6.52(dt，J＝11.4，2.3Hz，1H)，5.71(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-113.44；MS(ES+)：MS(ES+)156.0(M+1)，MS(ES-)153.9(M-1)。
步骤2：制备(3-氨基-5-氟苯基)甲醇(80c)
在0℃在正向氮气流中经过30分钟的时间向氢化锂铝(1.209g，31.8mmol)于THF(50mL)中的悬浮液中逐滴添加3-氨基-5-氟苯甲酸(80b)(1.9g，12.25mmol)于THF(30mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌14小时，冷却到0℃，小心地用乙酸乙酯(50mL)淬灭并且搅拌1小时。在正向氮气流下小心地用水(50mL)淬灭反应，经由小硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤硅藻土垫。将有机物蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色固体状的(3-氨基-5-氟苯基)甲醇(80c)(0.594g，34％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.33(dt，J＝2.0，1.1Hz，1H)，6.23-6.11(m，2H)，5.36(s，2H，可与D2O交换)，5.12(t，J＝5.8Hz，1H)，4.33(d，J＝5.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-114.63；MS(ES+)：MS(ES+)142.02(M+1)，MS(ES-)140.00(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80d)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.375g，4.89mmol)、(3-氨基-5-氟苯基)甲醇(80c)(0.575g，4.07mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.279g，4.89mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(24.60mL，318mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(3.55mL，20.37mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将反应物用水(75mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80d)(1.416g，86％产率)；1H NMR：(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.92(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.50-7.36(m，2H)，6.90(ddd，J＝9.7，2.4，1.3Hz，1H)，5.38(t，J＝5.7Hz，1H，可与D2O交换)，4.49(d，J＝5.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-112.56；MS(ES+)：MS(ES+)427.20(M+Na)，MS(ES-)403.22(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80e)
向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80d)(1.36g，3.36mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加固体碳酸氢钠(1.413g，16.82mmol)，继而一次性添加戴斯-马丁高碘烷(2.140g，5.05mmol)并且在室温搅拌6小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示适度转化。向反应物中添加另外的戴斯-马丁高碘烷(2.140g，5.05mmol)并且搅拌16小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，将过量的溶剂蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80e)(0.910g，67％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H，可与D2O交换)，9.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.22(t，J＝1.8Hz，1H)，8.06(t，J＝1.5Hz，1H)，8.03(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.84(dt，J＝10.8，2.3Hz，1H)，7.80-7.74(m，2H)，7.53(ddd，J＝8.4，2.6，1.3Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-110.28；IR(KBr，cm-1)：2236cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)425.11(M+Na)，MS(ES-)401.06(M-1)，803.15(2M-1)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80f)
向冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80e)(0.413g，1.027mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加苯基溴化镁(2.084mL，2.084mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌16小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示反应完全。用饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(50mL、25mL)萃取。将合并的有机萃取物经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80f)(155mg，31％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H，可与D2O交换)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95-7.85(m，1H)，7.82-7.65(m，2H)，7.53-7.41(m，2H)，7.41-7.28(m，4H)，7.27-7.19(m，1H)，7.00(dt，J＝9.8，1.7Hz，1H)，6.10(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.69(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.00，-112.17；IR(KBr，cm-1)：2236cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)503.1(M+Na)，MS(ES-)479.1(M-1)，959.1(2M-1)。
步骤6：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80g)
向1-(3-氰基苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80f)(0.113g，0.235mmol)于环丙基甲醇(1.689mL，23.52mmol)中的溶液中添加三氟甲磺酸镱(III)(0.292g，0.470mmol)并且在80℃加热16小时。将反应混合物冷却到室温，在减压下将过量的溶剂泵出，并且将残余物用水(30mL)处理，用氯仿(2×30mL)萃取，并且经由硅藻土垫过滤，在减压下去除过量的溶剂。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80g)(31mg，25％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.86(s，1H，可与D2O交换)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95-7.87(m，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.56-7.47(m，1H)，7.43(s，1H)，7.39-7.32(m，4H)，7.27(dd，J＝5.4，2.9Hz，1H)，7.05-6.94(m，1H)，5.48(s，1H)，3.29-3.21(m，2H)，1.13-1.00(m，1H)，0.47(dt，J＝8.4，2.5Hz，2H)，0.22-0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-111.79；MS(ES+)：MS(ES+)557.2(M+Na)，MS(ES-)533.2(M-1)，569.0(M+Cl)。
步骤7：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80h)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80g)(0.026g，0.049mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.017g，0.073mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.022g，0.584mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.053mL，0.486mmol)淬灭。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶2×12g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-5-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(80h)(18mg，69％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H，可与D2O交换)，7.60(s，1H)，7.50(dt，J＝11.5，2.1Hz，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.40-7.22(m，6H)，7.09-6.88(m，1H)，5.47(s，1H)，3.77(s，2H)，3.24(dd，J＝6.8，4.0Hz，2H)，1.15-0.98(m，1H)，0.57-0.38(m，2H)，0.16(tq，J＝4.8，2.9，2.5Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.58(s，1H)，7.50(dd，J＝4.1，2.2Hz，2H)，7.48-7.40(m，3H)，7.39-7.23(m，6H)，7.06-6.91(m，1H)，5.47(s，1H)，3.75(s，2H)，3.24(dd，J＝6.8，2.4Hz，2H)，1.15-0.99(m，1H)，0.47(dt，J＝9.2，2.8Hz，2H)，0.15(td，J＝5.6，4.9，3.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-111.81；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)537.1(M-1)。
方案81
(2S)-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(81c)的制备
步骤1：制备(2R)-(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基2-((叔丁氧基羰基)-氨基)-3-甲基丁酸酯(81b)
向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(132mg，0.233mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(81a)(101mg，0.466mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(29.0mg，0.235mmol)以及N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙-1，3-二胺盐酸盐(90mg，0.468mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时，用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的(2R)-(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基-2-((叔丁氧基羰基)-氨基)-3-甲基丁酸酯(81b)(125mg，70％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(d，J＝4.2Hz，1H)，7.67-7.12(m，16H)，6.78(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.94(ddd，J＝8.1，6.6，3.7Hz，1H)，2.15-2.02(m，1H)，1.36(d，J＝1.6Hz，18H)，0.80(d，J＝6.8Hz，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82；MS(ES+)：766.5(M+1)。
步骤2：制备(2S)-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(81c)
将(2R)-(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基-2-((叔丁氧基羰基)-氨基)-3-甲基丁酸酯(81b)(60mg，0.078mmol)于1，4-二烷(4mL)中的溶液用氯化氢(0.830mL，3.32mmol)(4M于1，4-二烷中)处理并且在室温搅拌14.5小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的(2S)-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基2-氨基-3-甲基丁酸酯(81c)(35mg，79％产率，作为非对映体的混合物)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(d，J＝3.7Hz，1H)，8.38(s，4H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.74-7.69(m，2H)，7.67-7.49(m，4H)，7.47-7.32(m，6H)，7.29-7.23(m，1H)，6.92(s，1H)，4.12(s，2H)，4.14-4.04(m，1H)，2.30-2.22(m，1H)，0.94-0.86(m，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-60.81；MS(ES+)：566.3(M+1)。
方案82
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82f)的制备
步骤1：制备(3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82b)
在-78℃向2-溴噻唑(82a)(1.8mL，17.42mmol)于乙醚(12mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(11.00mL，17.60mmol)并且在-78℃搅拌2小时。在-78℃向2-锂化噻唑中逐滴添加3-硝基苯甲醛(31a)(2.63g，17.42mmol)于THF(18mL)中的溶液并且在-78℃搅拌2小时并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭。分离有机层并且用乙酸乙酯(75mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的(3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82b)(1.1g，27％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.32(ddd，J＝2.2，1.4，0.7Hz，1H)，8.16(ddd，J＝8.3，2.4，1.1Hz，1H)，7.93(dddd，J＝7.8，1.7，1.1，0.6Hz，1H)，7.74(d，J＝3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(d，J＝2.3Hz，1H)，7.20(d，J＝4.8Hz，1H)，6.17(d，J＝4.7Hz，1H)；MS(ES+)：259.1(M+23)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82c)
向冷却到0℃的(3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82b)(1.072g，4.54mmol)于甲醇(27mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.270g，1.134mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.701g，18.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.0mL，9.26mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(75mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82c)(667mg，71％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60(d，J＝3.3Hz，1H)，6.95(t，J＝7.7Hz，1H)，6.65-6.62(m，1H)，6.59-6.53(m，2H)，6.43(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.74(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07(s，2H)；MS(ES+)：207.1(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82d)
在室温向(3-氨基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(82c)(0.983g，3.50mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(26mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.872g，3.10mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.40mL，25.3mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(1.476g，3.1mmol)。将反应混合物在25℃搅拌16小时并且用乙酸乙酯(200mL)稀释。将反应混合物用水(2×100mL)、盐水(75mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82d)(1.113g，76％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.17(t，J＝1.7Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.58(m，6H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.86(d，J＝4.2Hz，1H)，5.92(d，J＝4.2Hz，1H)；MS(ES+)：470.1(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82e)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82d)(500mg，1.065mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.240mL，3.29mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.4mL，10.04mmol)淬灭并且在室温搅拌1小时。向氯代化合物中添加环丙基甲醇(8.00mL，97mmol)、三乙胺(1.300mL，9.33mmol)并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。将三乙胺(1.4mL，10.04mmol)添加到反应混合物中并且在70℃加热15小时并且在120℃加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且过滤。将滤液在真空中浓缩并且将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈淡棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82e)(296mg，53％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.98(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.72(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.58-7.38(m，6H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.99(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，5.60(s，1H)，0.95-0.81(m，1H)，0.37-0.20(m，2H)，0.07--0.08(m，2H)；MS(ES+)：524.2(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82f)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82e)(233mg，0.445mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(23.00mg，0.097mmol)，继而经过5分钟的时间添加硼氢化钠(107mg，2.78mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.100mL，0.912mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82f)(54mg，23％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，7.73-7.68(m，3H)，7.65-7.59(m，1H)，7.59(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.40-7.29(m，2H)，7.18(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，5.78(s，1H)，3.77(s，2H)，3.37(d，J＝6.9Hz，2H)，1.10-1.04(m，1H)，0.52-0.45(m，2H)，0.22-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)：528.2(M+H)。
方案83
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83c)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43d)(0.48g，1.036mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.240mL，3.29mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.3mL，9.33mmol)淬灭并且在室温搅拌1小时。向氯代化合物中添加环丙基甲胺(1520mg，20.74mmol)并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。向残余物中添加乙腈(15mL)并且在回流下加热16.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(150mL)处理，用水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/CMA80(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈白色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83a)(119mg，22％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.47(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.79-7.15(m，9H)，4.90(s，1H)，2.40-2.20(m，2H)，0.91(s，1H)，0.44-0.30(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)：517.3(M+1)。
步骤2：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(83b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83a)(72mg，0.139mmol)于MeOH(4mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(92mg，0.418mmol)、六水合氯化镍(II)(7.0mg，0.029mmol)，继而经过5分钟的时间添加硼氢化钠(33.0mg，0.856mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，继而添加另外的六水合氯化镍(II)(5mg)和硼氢化钠(23mg)并且在室温搅拌0.5小时。用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.03mL，0.279mmol)淬灭反应，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(100mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×4g，用氯仿/CMA80(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(83b)(13mg，15％)；MS(ES+)：621.2(M+H)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83c)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(83b)(13mg，0.021mmol)于1，4-二烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(0.23mL，0.922mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌17.5小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱]纯化，得到呈白色半固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(83c)(5.3mg，49％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.49(ddd，J＝4.9，1.7，0.9Hz，1H)，7.80-7.13(m，13H)，4.97(s，1H)，3.86(s，2H)，2.46-2.28(m，2H)，1.02-0.81(m，1H)，0.54-0.39(m，2H)，0.12-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.73；MS(ES+)：521.2(M+1)。
方案84
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84h)的制备
步骤1：制备(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(3-硝基苯基)甲醇(84b)
向冷却到-78℃的1-(1-乙氧基乙基)-4-碘-1H-吡唑(84a)(5g，18.79mmol)(如Lin，Qiyan等；Organic Letters 11(9)：1999-2002(2009)所报道来制备)于乙醚(16mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(12.0mL，19.2mmol)于己烷中的溶液，继而在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向所形成的阴离子中缓慢添加3-硝基苯甲醛(31a)(2.87g，18.79mmol)于THF(24mL)中的溶液，在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭。分离有机层并且用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱)]纯化，得到呈黄色胶状的(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(3-硝基苯基)甲醇(84b)(3.537g，64.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.11(ddd，J＝8.1，2.4，1.1Hz，1H)，7.82(ddq，J＝7.8，1.8，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.04(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，5.85(d，J＝4.7Hz，1H)，5.47(q，J＝6.0Hz，1H)，3.43-3.35(m，1H)，3.23-3.05(m，1H)，1.54(d，J＝6.0Hz，3H)，1.00(td，J＝7.0，0.6Hz，3H)；MS(ES+)314.184(M+Na)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(84c)
向冷却到0℃的(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(3-硝基苯基)甲醇(84b)(3.437g，11.80mmol)于甲醇(70mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.701g，2.95mmol)。经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(1.822g，47.2mmol)，继而在室温搅拌30分钟。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.60mL，24.07mmol)淬灭并且在室温搅拌0.5小时。将反应混合物浓缩到干燥并且将残余物溶解在乙酸乙酯(240mL)和水(100mL)中。将水相分离并且用乙酸乙酯(100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱)纯化，得到呈无色油状的(3-氨基苯基)(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(84c)(3.104g，100％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.54(m，1H)，7.27(d，J＝0.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50(ddt，J＝7.7，1.7，0.8Hz，1H)，6.45-6.32(m，1H)，5.53-5.39(m，3H)，4.99(s，2H)，3.42-3.36(m，1H)，3.14(dqd，J＝9.6，7.0，1.3Hz，1H)，1.59-1.41(m，3H)，1.01(td，J＝7.0，0.8Hz，3H)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84d)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(3.19g，11.34mmol)于DMF(90mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(84c)(3.19g，11.34mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(16.0mL，92mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，5.40g，11.34mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×120mL)、盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱)]纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84d)(4.766g，80％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.62(m，4H)，7.60-7.50(m，1H)，7.36-7.24(m，2H)，7.18-7.10(m，1H)，5.74(dd，J＝4.4，1.9Hz，1H)，5.64(d，J＝4.4Hz，1H)，5.46(q，J＝6.0Hz，1H)，3.44-3.35(m，1H)，3.21-3.05(m，1H)，1.60-1.45(m，3H)，0.99(td，J＝7.0，1.1Hz，3H)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84f)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-((1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84d)(559mg，1.066mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.16mL，2.167mmol)并且使其经过2小时的时间升温到室温。将反应混合物用三乙胺(0.91mL，6.53mmol)处理并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1600mg，21.82mmol)淬灭并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。向反应混合物中添加乙腈(15mL)、三乙胺(0.45mL)，在回流下加热17小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在氯仿(150mL)中，用水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84f)(264mg，49％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(s，1H)，10.64(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.67-7.50(m，3H)，7.29(dd，J＝17.4，9.7Hz，2H)，7.18(d，J＝7.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，2.37-2.09(m，3H)，0.86(d，J＝22.2Hz，1H)，0.37(d，J＝8.1Hz，2H)，0.05(t，J＝5.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES)506(ES+)。
步骤5：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(84g)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84f)(236mg，0.467mmol)于MeOH(8mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(312mg，1.415mmol)和六水合氯化镍(II)(60.0mg，0.253mmol)。经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(181mg，4.69mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.230mL，2.110mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯(120mL)和水(60mL)中。将水相分离并且用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机层合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(84g)(154mg，54％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.59(s，1H)，10.68(s，1H)，7.65-7.56(m，2H)，7.56-7.38(m，5H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.16(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，4.77(s，1H)，4.24-4.14(m，2H)，2.33-2.19(m，2H)，1.37(s，9H)，0.95-0.80(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，0.10-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84h)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(84g)(0.134g，0.22mmol)于1，4-二烷(15mL)中的溶液中缓慢添加4M氯化氢的二烷溶液(2.4mL，9.60mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用己烷稀释并且滗析以去除溶剂。再次将残余物用己烷处理并且滗析。将白色残余物在真空中浓缩到干燥并且通过快速柱色谱[硅胶8g，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84h)(73mg，65％)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.60(bs，1H)，10.68(s，1H)，7.62(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.33(m，6H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.14(m，1H)，4.77(s，1H)，4.12(s，2H)，3.85(s，2H)，2.26(dd，J＝6.7，3.9Hz，2H)，0.96-0.82(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-60.74；MS(ES-)507.9(M-1)。向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84h)的游离碱于甲醇(5mL)中的溶液中添加HCl(0.055mL，0.656mmol)并且在真空中浓缩到干燥。通过加热将所获得的残余物溶解在IPA(1mL)中。向透明溶液中添加乙醚(10mL)并且在回流下加热15分钟。通过过滤收集所获得的白色固体，用乙醚洗涤，在真空中干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(84h)(0.062g，0.100mmol，76％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.82(s，1H)，9.64(s，1H)，8.44(s，3H)，7.91(t，J＝1.8Hz，1H)，7.84-7.70(m，4H)，7.66-7.49(m，5H)，7.45(t，J＝7.9Hz，1H)，5.51(t，J＝6.3Hz，1H)，4.13(q，J＝5.8Hz，2H)，2.75-2.58(m，2H)，1.14-1.00(m，1H)，0.59-0.48(m，2H)，0.30(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)510.3(M+1)；(ES-)508.3(M-1)；分析：C26H26F3N7O·2.25HCl·2.25H2O的计算值：C，49.40；H，5.22；Cl，12.62；N，15.51；实测值：C，49.09；H，5.18；Cl，12.99；N，15.10。
方案85
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(噻唑-2-基)甲基)-苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85c)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟-甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(82d)(500mg，1.065mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.240mL，3.25mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.350mL，9.69mmol)处理，在室温搅拌1小时，添加环丙基甲胺(1600mg，21.82mmol)并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。向反应混合物中添加乙腈(15mL)和三乙胺(0.7mL)。使反应混合物回流15小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(150mL)中，用水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85a)(181mg)。MS(ES+)：523.2(M+1)。
步骤2：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基-氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(85b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85a)(170mg，0.325mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(217mg，0.986mmol)、六水合氯化镍(II)(42.0mg，0.177mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(126mg，3.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.160mL，1.464mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×4g，用氯仿/CMA80(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基-氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(85b)(35mg，17％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(bs，1H)，7.67(s，1H)，7.66(d，J＝3.3Hz，1H)，7.63-7.18(m，10H)，5.15(d，J＝3.1Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.45-2.28(m，2H)，1.36(s，9H)，1.04-0.78(m，1H)，0.46-0.32(m，2H)，0.11-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81；MS(ES+)：627.2(M+1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85c)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(85b)(33mg，0.053mmol)于1，4-二烷(4mL)中的溶液中添加氯化氢(0.570mL，2.280mmol)(4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌20.5小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85c)(24mg，87％)游离碱。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.69(t，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝3.3Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.60-7.51(m，3H)，7.47-7.41(m，2H)，7.35-7.31(m，1H)，7.28(d，J＝7.9Hz，1H)，7.20(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，5.15(s，1H)，3.79(s，2H)，2.88(s，2H)，2.38(t，J＝6.9Hz，2H)，1.02-0.83(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.14-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74；MS(ES+)527.3(M+1)。向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85c)的游离碱(0.3g，0.570mmol)于IPA(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.176mL，2.117mmol)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空中干燥以去除过量的HCl并且在加热以增溶的情况下溶解在IPA(5mL)中。向均匀溶液中添加乙醚(50mL)并且在回流下加热30分钟。在冷却到室温之后，通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(85c)(0.27g，0.425mmol，74.5％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，氧化氘)δ7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(d，J＝3.3Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.34-7.22(m，3H)，7.21-7.12(m，2H)，5.76(s，1H)，3.97(s，2H)，2.80-2.60(m，2H)，0.88-0.72(m，1H)，0.44-0.32(m，2H)，0.11--0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，D2O)δ-62.31；MS(ES+)527.3(M+1)；(ES-)525.2(M-1)；分析：C26H25F3N6OS·2.25HCl·2.5H2O的计算值：C，47.77；H，4.97；Cl，12.20；N，12.86；S，4.91；实测值：C，48.01；H，5.26；Cl，11.94；N，12.34；S，4.85。
方案86
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86g)的制备
步骤1：制备(3-硝基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86b)
将4-溴吡啶盐酸盐(4.8g)于水(50mL)中的溶液用6N NaOH水溶液中和，继而用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩，得到4-溴吡啶(淡棕色油状物，1.65g，由于具有低沸点，一些因浓缩而损失，因此具有低产率)。向冷却到-78℃的4-溴吡啶(1.58g，10.00mmol)于乙醚(8mL)中的溶液中逐滴添加正丁基锂(6.30mL，10.08mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向反应混合物中添加3-硝基苯甲醛(31a)(1.511g，10.00mmol)于THF(12mL)中的溶液，在-78℃搅拌2小时，然后在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(40mL)淬灭。分离有机层并且用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的(3-硝基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86b)(1.005g，44％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.50(m，2H)，8.29(t，J＝2.0Hz，1H)，8.12(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.86(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.44(ddd，J＝4.6，1.6，0.7Hz，2H)，6.49(d，J＝4.2Hz，1H)，5.93(d，J＝4.1Hz，1H)；MS(ES+)：231.1(M+1)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86c)
向冷却到0℃的(3-硝基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86b)(953mg，4.14mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(246mg，1.035mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(639mg，16.56mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.900mL，8.33mmol)淬灭，在室温搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶25g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86c)(655mg，79％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.50-8.44(m，2H)，7.33(ddd，J＝4.4，1.6，0.7Hz，2H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60-6.48(m，2H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.95(d，J＝3.9Hz，1H)，5.51(d，J＝3.9Hz，1H)，5.04(s，2H)；MS(ES+)：201.1(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86d)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(892mg，3.17mmol)于DMF(26mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(吡啶-4-基)甲醇(86c)(634mg，3.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.50mL，25.8mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，1509mg，3.17mmol)并且在室温搅拌20小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86d)(1.09g，74％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.52-8.46(m，2H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.54(m，4H)，7.35(ddd，J＝4.5，1.6，0.6Hz，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.21(d，J＝3.9Hz，1H)，5.70(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES+)：464.1(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86e)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86d)(0.4g，0.863mmol)于二氯甲烷(18mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.2mL，2.70mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.1mL，7.89mmol)处理，在室温搅拌1小时，添加环丙基甲胺(1.3g，17.73mmol)并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷。向反应混合物中添加乙腈(14mL)和三乙胺(0.5mL)。使反应混合物回流17.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(120mL)中，用水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×12g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86e)(26mg，5.8％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.49-8.44(m，2H)，8.18-8.15(m，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.62(m，3H)，7.56(dt，J＝8.1，1.6Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，2.35-2.22(m，2H)，0.1.00-0.80m，1H)，0.43-0.33(m，2H)，0.10-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES+)：517.3(M+1)。
步骤5：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(86f)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86e)(24mg，0.046mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(31.0mg，0.141mmol)、六水合氯化镍(II)(6.0mg，0.025mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(18mg，0.466mmol)。将反应混合物在室温搅拌，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.022mL，0.203mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到
呈无色胶状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(86f)(12mg，42％)。1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.47-8.40(m，2H)，7.65(t，J＝1.9Hz，1H)，7.52-7.19(m，10H)，4.92(s，1H)，4.28(s，2H)，2.38(dd，J＝6.9，3.0Hz，2H)，1.39(s，9H)，1.05-0.90(m，1H)，0.51-0.42(m，2H)，0.08(td，J＝5.3，4.8，3.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.71；MS(ES+)：621.2(M+H)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86g)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(86f)(12mg，0.019mmol)于1，4-二烷(3mL)中的溶液中添加氯化氢(0.210mL，0.841mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶2×4g，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(86g)(4.1mg，41％)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ8.46-8.41(m，2H)，7.64(t，J＝1.9Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.52-7.47(m，4H)，7.46-7.40(m，2H)，7.35(s，1H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.93(s，2H)，2.38(dd，J＝6.9，3.1Hz，2H)，1.04-0.91(m，1H)，0.55-0.42(m，2H)，0.12-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.75；MS(ES+)：521.3(M+1)。
方案87
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87f)的制备
步骤1：制备N-(2-环丙基乙基)苯胺(87b)
向具有磁力搅拌棒的50mL单颈烧瓶中加入2-甲基丙-2-醇钠(0.673g，7.01mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(0.209g，0.701mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.321g，0.350mmol)，在这个阶段，将烧瓶脱气并且重新填充以氮气，在正向氮气流中向这一固体混合物中依次添加2-环丙基乙胺(87a)(0.662mL，7.01mmol)、溴苯(0.738mL，7.01mmol)、以及甲苯(10mL)。在正向氮气流下将反应混合物在室温搅拌16小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，5/95，v/v)显示反应完全。将反应混合物经由小硅藻土垫过滤，随后用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤硅藻土垫。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到20％)洗脱)]纯化，得到呈黄色油状的N-(2-环丙基乙基)苯胺(87b)(198mg，18％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.97(dd，J＝8.5，7.2Hz，2H)，6.59-6.31(m，3H)，5.44(t，J＝5.6Hz，1H，可与D2O交换)，2.97(td，J＝7.2，5.6Hz，2H)，1.36(q，J＝7.0Hz，2H)，0.83-0.61(m，1H)，0.44-0.24(m，2H)，0.06--0.05(m，2H)。
步骤2：制备N-(2-环丙基乙基)-3-硝基-N-苯基苯胺(87c)
向具有磁力搅拌棒的50mL单颈烧瓶中加入1-溴-3-硝基苯(27a)(0.245g，1.213mmol)并且将N-(2-环丙基乙基)苯胺(87b)(0.163g，1.011mmol)溶解在甲苯(15mL)中并且添加2-甲基丙-2-醇钠(0.078g，0.809mmol)、(9，9-二甲基-9H-呫吨-4，5-二基)双(二苯基膦)(0.058g，0.101mmol)以及三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(0.028g，0.030mmol)。在正向氮气流下将反应混合物在110℃搅拌16小时，冷却到室温，并且将过量的溶剂蒸发到干燥。用水(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)(作为洗脱剂)洗脱)]纯化，得到呈棕黄色油状的N-(2-环丙基乙基)-3-硝基-N-苯基苯胺(87c)(280mg，98％产率)，它被原样用于下一步。
步骤3：制备N1-(2-环丙基乙基)-N1-苯基苯-1，3-二胺(87d)
将N-(2-环丙基乙基)-3-硝基-N-苯基苯胺(87c)(0.261g，0.924mmol)于甲醇(20mL)中的溶液用钯(10％钯碳)(0.039g，0.370mmol)处理。在室温将反应混合物在60psi氢化3小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示反应完全。将反应物经由小硅藻土垫过滤，随后用甲醇(2×25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤硅藻土垫。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈棕色蜡状固体状的N1-(2-环丙基乙基)-N1-苯基苯-1，3-二胺(87d)(0.066g，0.262mmol，28.3％产率)，它被原样用于下一步；MS(ES+)253.2(M+1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87e)
在室温在正向氮气流中向容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(105mg，0.374mmol)、N1-(2-环丙基乙基)-N1-苯基苯-1，3-二胺(87d)(63mg，0.250mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.140g，0.300mmol)的烘干的100mL圆底烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(1.508mL，19.47mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.217mL，1.248mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87e)(93mg，72％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.34-7.15(m，5H)，7.07-7.01(m，2H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.76-6.66(m，1H)，3.75(t，J＝7.5Hz，2H)，1.45(q，J＝7.3Hz，2H)，0.68(dd，J＝12.8，6.9Hz，1H)，0.44-0.33(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)：MS(ES+)516.22(M+1)，538.15(M+Na)，MS(ES-)514.2(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87f)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87e)(81mg，0.157mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.056g，0.236mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.071g，1.885mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物搅拌5分钟，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.170mL，1.571mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取产物。将合并的有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-环丙基乙基)(苯基)氨基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(87f)(32mg，39％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.56-7.49(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.34-7.16(m，6H)，7.07-6.92(m，3H)，6.70(dt，J＝7.4，2.0Hz，1H)，3.76(d，J＝7.9Hz，4H)，1.45(q，J＝7.1Hz，2H)，0.70(ddt，J＝9.6，7.5，4.6Hz，1H)，0.47-0.31(m，2H)，0.04(dd，J＝4.9，1.5Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6D2O)δ7.50(d，J＝2.3Hz，2H)，7.48-7.41(m，2H)，7.37-7.22(m，4H)，7.19(dd，J＝4.8，2.3Hz，2H)，7.10-6.93(m，3H)，6.70(dt，J＝6.7，2.5Hz，1H)，3.75(d，J＝3.3Hz，4H)，1.45(q，J＝7.2Hz，2H)，0.69(tt，J＝7.4，4.8Hz，1H)，0.45-0.35(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：MS(ES+)520.3(M+1)，MS(ES-)518.3(M-1)；分析：C29H28F3N5O·0.5H2O的计算值：C，65.90；H，5.53；N，13.25；实测值：C，66.12；H，5.56；N，12.85。
方案88
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(36b)(0.15g，0.312mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.046mL，0.624mmol)，并且使其升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(0.542mL，6.24mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88b)(96mg，58％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.47(s，1H，可与D2O交换)，8.12(s，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.55(t，J＝7.1Hz，1H)，7.48-7.34(m，3H)，7.29(dd，J＝8.4，6.6Hz，2H)，7.24-7.14(m，2H)，5.14(s，1H)，2.30(t，J＝6.3Hz，2H)，0.91(s，1H)，0.47-0.31(m，2H)，0.05(dd，J＝5.7，4.1Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-127.84；MS(ES+)：MS(ES+)534.2(M+1)，MS(ES-)532.14(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88a)(0.121g，0.227mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.081g，0.340mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.103g，2.72mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.245mL，2.268mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(88b)(35mg，29％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H，可与D2O交换)，7.60-7.40(m，6H)，7.40-7.26(m，5H)，7.19(tdd，J＝7.9，4.7，3.2Hz，2H)，5.14(s，1H)，3.78(s，2H)，2.30(d，J＝6.7Hz，2H)，1.03-0.78(m，1H)，0.45-0.33(m，2H)，0.04(td，J＝5.4，3.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-128.07；MS(ES+)：MS(ES+)538.3(M+1)，560.2(M+Na)，MS(ES-)536.2(M-1)，572.2(M+C1)；分析：C29H27F4N5O·0.25H2O的计算值：C，64.26；H，5.11；N，12.92；实测值：C，64.26；H，5.22；N，12.58。
方案89
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89g)的制备
步骤1：制备3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(89b)
在0℃向3-环丙基丙酸(89a)(1g，8.76mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.279mL，17.52mmol)、一滴DMF并且在室温搅拌3小时。在室温向反应混合物中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.282g，13.14mmol)、三乙胺(12.21mL，88mmol)并且搅拌16小时。将反应混合物用水(75mL)淬灭并且用二氯甲烷(75mL、50mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)]纯化，得到呈淡黄色油状的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(89b)(0.795g，5.06mmol，57.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.63(s，3H)，3.05(s，3H)，2.42(t，J＝7.5Hz，2H)，0.76-0.61(m，1H)，0.38-0.30(m，2H)，0.04--0.05(m，2H)。
步骤2：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-酮(89c)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(89b)(0.75g，4.77mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(47c)(7.16mL，7.16mmol)。将反应物在相同的温度搅拌3小时并且通过添加氯化铵溶液(10mL)来淬灭。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反应物。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈无色油状的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-酮(89c)(0.758g，84％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.20-7.06(m，3H)，6.84-6.74(m，1H)，5.33(s，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，1.49(q，J＝7.2Hz，2H)，0.74(dddd，J＝13.9，10.0，5.1，2.2Hz，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.10-0.01(m，2H)；MS(ES+)212.2(M+Na)；(ES-)188.1(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-醇(89d)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-酮(89c)(0.671g，3.55mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加硼氢化钠(0.295g，7.80mmol)并且在0℃将反应物搅拌1小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和碳酸钠水溶液(20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-醇(89d)(431mg，67％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.53(t，J＝1.8Hz，1H)，6.47-6.34(m，2H)，4.95(s，2H，可与D2O交换)，4.90(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，4.35(m，1H)，1.74-1.51(m，2H)，1.31-1.04(m，2H)，0.59-0.69(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，-0.05(dq，J＝3.6，2.4，1.8Hz，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)192.1(M+1)，MS(ES-)190.1(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)
在室温在正向氮气流中将容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.922g，3.28mmol)、1-(3-氨基苯基)-3-环丙基丙-1-醇(89d)(0.418g，2.185mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(1.223g，2.62mmol)的100mL单颈烧瓶依次用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(14mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(1.903mL，10.93mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(918mg，92％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H，可与D2O交换)，8.17(t，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.92(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.81-7.69(m，2H)，7.61(t，J＝1.9Hz，1H)，7.53(dt，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.07(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，5.18(d，J＝4.6Hz，1H，可与D2O交换)，4.50(d，J＝7.8Hz，1H)，1.64(ddd，J＝8.9，6.4，3.2Hz，2H)，1.18(td，J＝7.0，2.1Hz，2H)，0.73-0.57(m，1H)，0.42-0.27(m，2H)，-0.02--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；IR(KBr，cm-1)：2236cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)455.2(M+1)，477.19(M+Na)，MS(ES-)453.02(M-1)，488.8(M+C1)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89f)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(0.406g，0.893mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.196mL，2.68mmol)，使其升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物用1H-咪唑(0.608g，8.93mmol)处理，继而在室温搅拌5小时。将反应混合物蒸发到干燥。将所获得的残余物溶解在N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中，添加1H-咪唑(0.608g，8.93mmol)并且加热到130℃，持续36小时。TLC分析显示反应完全。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)，然后用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈蜡状固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89f)(44mg，10％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，可与D2O交换)，8.18(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.1，2.2，1.1Hz，1H)，7.84-7.68(m，3H)，7.63-7.55(m，2H)，7.40-7.30(m，1H)，7.27(t，J＝1.2Hz，1H)，7.15(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.90(t，J＝1.1Hz，1H)，5.35(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，2.38-2.11(m，2H)，1.07(ddq，J＝29.2，15.0，7.6，7.1Hz，2H)，0.71(p，J＝6.0Hz，1H)，0.44-0.33(m，2H)，-0.04(ddd，J＝6.5，4.6，3.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)：MS(ES+)505.2(M+1)，MS(ES-)503.2(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89g)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89f)(0.039g，0.077mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.028g，0.116mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.035g，0.928mmol)。将反应混合物搅拌5分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，2/8，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.084mL，0.773mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶2×12g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-咪唑-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89g)(15mg，38％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H，可与D2O交换)，7.80(t，J＝1.1Hz，1H)，7.62-7.51(m，4H)，7.48-7.41(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.27(t，J＝1.3Hz，1H)，7.13(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.89(t，J＝1.1Hz，1H)，5.34(dd，J＝9.2，6.4Hz，1H)，3.80(s，2H)，2.38-2.08(m，2H)，1.19-0.89(m，2H)，0.70(ddt，J＝10.4，7.3，4.0Hz，1H)，0.45-0.29(m，2H)，-0.04(td，J＝5.2，3.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)：MS(ES+)509.2(M+1)，MS(ES-)507.22(M-1)。
方案90
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90f)的制备
步骤1：制备(2-氨基-3-氟苯基)甲醇(90b)
在0℃向氢化锂铝(1.835g，48.3mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中逐滴添加2-氨基-3-氟苯甲酸甲酯(90a)(5g，32.2mmol)于THF(20mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后将混合物冷却到0℃，用乙酸乙酯(30mL)和水(10mL)淬灭。将所获得的浆液经由硅藻土过滤并且用乙酸乙酯(50mL)洗涤。分离水层并且将有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕褐色固体状的(2-氨基-3-氟苯基)甲醇(90b)(2.958g，65％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.98-6.86(m，2H)，6.52(td，J＝7.8，5.2Hz，1H)，5.15(t，J＝5.5Hz，1H)，4.88(s，2H)，4.43(d，J＝5.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.17(dd，J＝11.3，5.2Hz)；MS(ES+)165(M+Na)；(ES-)140.0(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(4g，14.23mmol)于DMF(86mL)中的溶液中添加(2-氨基-3-氟苯基)甲醇(90b)(2.008g，14.23mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，12.39mL，71.1mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，6.63g，14.23mmol)。在氮气气氛下将所得的反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90c)(0.709g，12％产率)；MS(ES-)403.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90d)
向经过搅拌的含有碳酸氢钠(0.913g，10.87mmol)的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90c)(0.879g，2.174mmol)于二氯甲烷(20mL)中的悬浮液中添加戴斯-马丁高碘烷(1.383g，3.26mmol)并且在室温搅拌3小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示良好转化。将反应混合物经由硅藻土垫过滤，并且用乙酸乙酯洗涤硅藻土垫，将滤液在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90d)(154mg，18％产率)；MS(ES+)425.08(M+1)，MS(ES-)401.1(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90e)
向冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90d)(0.148g，0.368mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加苯基溴化镁(0.747mL，0.747mmol)并且在室温搅拌14小时。用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的萃取物经过MgSO4干燥，过滤，在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90e)(92mg，52％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，1H，可与D2O交换)，7.97(dt，J＝6.9，1.7Hz，1H)，7.90(d，J＝1.9Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.62(s，1H)，7.46-7.34(m，2H)，7.28-7.18(m，6H)，6.04(s，1H，可与D2O交换)，5.97(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.9，-119.75；MS(ES+)：MS(ES+)503.1(M+Na)，MS(ES-)479.1(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90f)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90e)(0.051g，0.106mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.038g，0.159mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.048g，1.274mmol)。TLC分析(甲醇/氯仿，2/8，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.115mL，1.062mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物，将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氟-6-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(90f)(43mg，84％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.40(m，3H)，7.40-7.33(m，3H)，7.31-7.13(m，7H)，5.96(s，1H)，3.75(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-119.59；MS(ES+)：MS(ES+)485.1(M+1)，969.2(2M+1)，MS(ES-)483.1(M-1)，967.2(2M-1)；分析：C25H20F4N4O2的计算值：C，61.98；H，4.16；N，11.57；实测值：C，61.91；H，4.43；N，11.61。
方案91
(E/Z)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(91a)的制备
向经过搅拌的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-苯基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(46g)(0.33g，0.617mmol)于丙酮(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.154mL，1.852mmol)并且在加热下搅拌15分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在IPA(2.0mL)中并且加热到回流，将乙醚(40mL)添加到热溶液中并且在回流下继续加热15分钟。将反应混合物冷却到室温并且通过过滤收集所获得的固体，将所述固体在真空中干燥，得到呈白色固体状的(E/Z)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(91a)(0.251g，0.454mmol，73.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(d，J＝13.2Hz，1H)，8.38(s，3H)，7.74-7.68(m，2H)，7.67-7.47(m，4H)，7.46-7.22(m，5H)，7.15(ddt，J＝16.5，6.0，1.6Hz，2H)，6.93(ddt，J＝7.6，2.8，1.3Hz，1H)，6.17(dt，J＝12.0，7.4Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.00-1.89(m，2H)，0.86-0.70(m，1H)，0.48-0.36(m，2H)，0.06(td，J＝5.0，1.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-60.82；MS(ES-)515.3(M-1)；分析：C30H27F3N4O·HCl的计算值：C，65.16；H，5.10；Cl，6.41；N，10.13；实测值：C，64.75；H，5.30；Cl，6.21；N，9.85。
方案92
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92g)的制备
步骤1：制备(E)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(92b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(吡啶-4-基)乙酮(92a)(1.516mL，13.27mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(1.5mL，19.90mmol)和氢氧化钾水溶液(1N，2.65mL，2.65mmol)。使反应物升温到室温过夜。将反应物用1N盐酸酸化并且在真空中浓缩以去除甲醇。将粗制残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)中，用碳酸钠溶液、水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到纯(E)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(92b)(479mg，20.85％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.89-8.59(m，2H)，7.91-7.71(m，2H)，7.19(d，J＝15.1Hz，1H)，6.58(dd，J＝15.1，10.4Hz，1H)，1.88-1.71(m，1H)，1.10-0.96(m，2H)，0.87-0.72(m，2H)。
步骤2：制备3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(92c)
向于甲醇(50mL)中的Pd/C(138mg，0.130mmol)中添加(E)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(92b)(450mg，2.60mmol)并且在60psi氢化1小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩滤液。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(92c)(323mg，70.1％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.37(m，2H)，7.31(ddd，J＝4.5，1.6，0.6Hz，2H)，5.36(d，J＝4.7Hz，1H)，4.67-4.41(m，1H)，1.66(tdd，J＝7.7，5.7，3.0Hz，2H)，1.28-1.16(m，2H)，0.73-0.56(m，1H)，0.43-0.25(m，2H)，0.06--0.12(m，2H)。
步骤3：制备3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(92d)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(92c)(0.3g，1.693mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加NaHCO3(0.427g，5.08mmol)和戴斯-马丁高碘烷(1.436g，3.39mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且在15分钟内升温到室温。将反应物在室温搅拌1小时并且通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)淬灭，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过柱色谱(硅胶，12g，用0％-30％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈油状的3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(92d)(290mg，98％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.52(q，J＝7.1Hz，2H)，0.75(dddd，J＝12.0，8.1，7.0，2.8Hz，1H)，0.47-0.28(m，2H)，0.14-0.02(m，2H)。
步骤4：制备1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(92e)
在0℃向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(92d)(250mg，1.427mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(2.2853mL，2.2853mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌2小时。用氯化铵溶液(25mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，25g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(92e)(430mg，1.602mmol，112％产率)。这纯到足以原样用于下一步中；MS(ES+)269.2(M+1)。
步骤5：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92f)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(178mg，0.633mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-醇(92e)(204mg，0.760mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.883mL，5.07mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，325mg，0.697mmol)并且在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(100mL、50mL)萃取。将有机层合并，并且经过无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92f)(320mg，95％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.48-8.42(m，2H)，8.16(d，J＝2.2Hz，1H)，8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.78-7.68(m，3H)，7.59(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43-7.36(m，2H)，7.31-7.15(m，2H)，5.76(s，1H)，2.31(t，J＝8.2Hz，2H)，1.07(dq，J＝15.1，7.5Hz，2H)，0.62(q，J＝6.8Hz，1H)，0.42-0.22(m，2H)，-0.07(q，J＝4.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.95。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92g)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92f)(300mg，0.564mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(29.2mg，0.123mmol)，向其中经过15分钟的时间分数小批添加四氢硼酸钠(133mg，3.53mmol)。将反应物搅拌15分钟，通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.135mL，1.298mmol)淬灭并且在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩以去除甲醇。将残余物吸附到硅胶上并且通过快速柱色谱((硅胶，12g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)和(硅胶2×4g，用甲醇/氯仿(0％到30％)洗脱))纯化两次，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-4-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(92g)(20mg，6.62％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H，可与D2O交换)，8.52-8.41(m，2H)，7.70(s，1H)，7.54(d，J＝15.9Hz，3H)，7.49-7.35(m，4H)，7.26(ddd，J＝20.1，11.6，7.3Hz，3H)，5.76(s，1H，可与D2O交换)，3.77(s，2H)，2.31(t，J＝8.3Hz，2H)，2.08(s，2H，可与D2O交换)，1.06(dq，J＝21.4，7.4Hz，2H)，0.63(t，J＝6.7Hz，1H)，0.40-0.28(m，2H)，-0.07(q，J＝4.7Hz，2H)；MS(ES+)536.2(M+1)，(ES-)534.2(M-1)；分析：C29H28F3N5O5的计算值：C，65.02；H，5.27；N，13.08；实测值：C，64.69；H，5.40；N，13.08。
方案93
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(0.2g，0.440mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.096mL，1.320mmol)，并且使其经过3小时的时间升温到室温。将反应混合物用吗啉(1.518mL，17.60mmol)处理并且蒸发到干燥。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，添加吗啉(1.518mL，17.60mmol)并且加热到回流，持续18小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈暗黄色蜡状固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93a)(200mg，87％产率)；MS(ES+)：MS(ES+)524.3(M+1)，MS(ES-)522.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93a)(0.192g，0.367mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.131g，0.550mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.166g，4.40mmol)。将反应混合物搅拌34分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，2/8，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.396mL，3.67mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-吗啉代丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(93b)(39mg，20％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(d，J＝10.1Hz，1H，可与D2O交换)，7.59(d，J＝7.8Hz，2H)，7.56-7.52(m，1H)，7.45(ddt，J＝5.7，4.0，2.1Hz，3H)，7.41-7.33(m，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.52(t，J＝4.7Hz，4H)，3.27(dd，J＝8.6，5.3Hz，1H)，2.29(h，J＝7.2，6.6Hz，4H)，2.02-1.88(m，1H)，1.70(dtd，J＝13.7，9.3，5.2Hz，1H)，1.07(ddt，J＝12.7，9.7，6.2Hz，1H)，0.99-0.81(m，1H)，0.69-0.54(m，1H)，0.42-0.24(m，2H)，-0.09(td，J＝5.4，3.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES+)：MS(ES+)528.3(M+1)，MS(ES-)526.1(M-1)，562.3(M+Cl)；分析：C28H32F3N5O2·0.25H2O的计算值：C，63.20；H，6.16；N，13.16；实测值：C，63.23；H，6.18；N，12.73。
方案94
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(48d)(1.433g，2.98mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.651mL，8.93mmol)，使其升温到室温并且搅拌12小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.275mL，14.88mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(5.10mL，59.5mmol)、乙腈(20mL)中并且在100℃加热18小时。TLC分析(CHCl3/MeOH，9/1，v/v)显示反应完全，将反应混合物蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈橙红色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94a)(0.841g，53％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.61(d，J＝2.1Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.60(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)，7.42-7.19(m，3H)，4.92(s，1H)，2.69(s，1H，可与D2O交换)，2.27(dd，J＝6.7，2.3Hz，2H)，0.90(ddt，J＝7.7，5.9，4.6Hz，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.04(tt，J＝5.7，2.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-122.96；IR(KBr，cm-1)：2234cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)535.2(M+1)，557.2(M+Na)，MS(ES-)533.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94a)(0.612g，1.145mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.408g，1.717mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.347g，9.16mmol)。将反应混合物搅拌10分钟。TLC分析(甲醇/氯仿，1/9，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.237mL，11.45mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取产物。将有机层合并，将有机层经过MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(94b)(258mg，42％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.9，2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.41(m，2H)，7.39-7.29(m，3H)，7.23(dd，J＝10.3，8.5Hz，2H，1H可与D2O交换)，4.91(s，1H)，3.78(s，2H)，2.27(dd，J＝6.5，2.5Hz，2H)，0.97-0.84(m，1H)，0.44-0.32(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.79(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(dd，J＝4.7，2.5Hz，2H)，7.34(tt，J＝4.8，2.8Hz，3H)，7.23(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.76(s，2H)，2.26(dd，J＝6.9，1.7Hz，2H)，1.03-0.76(m，1H)，0.48-0.30(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-123.40；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)537.2(M-1)；分析：C28H26F4N6O·0.25H2O的计算值：C，61.93；H，4.92；N，15.48；实测值：C，61.73；H，5.06；N，15.16。
方案95
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95i)的制备
步骤1：制备3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95b)
向3-溴-5-硝基苯甲酸(95a)(5g，20.32mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(14.83mL，203mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在CH2Cl2(40.0mL)中并且添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2.97g，30.5mmol)，继而添加三乙胺(14.16mL，102mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用1N HCl(40mL)、1N NaOH(40mL)、水(40mL)、盐水(40mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95b)(4.5g，15.57mmol，77％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(t，J＝2.0Hz，1H)，8.37(dd，J＝2.1，1.4Hz，1H)，8.23(dd，J＝1.8，1.4Hz，1H)，3.57(s，3H)，3.31(s，3H)。
步骤2：制备3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95c)
向具有磁力搅拌棒的250mL单颈烧瓶中加入3-溴-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95b)(2.394g，8.28mmol)、环丙基硼酸(1.423g，16.56mmol)、一水合磷酸钾(4.77g，20.70mmol)、三环己基膦(0.697g，2.484mmol)以及乙酸钯(II)三聚体(0.837g，1.242mmol)。将烧瓶脱气并且用氮气吹扫，将这一循环重复两次，然后将反应混合物用甲苯(30mL)和水(10mL)稀释。将反应混合物再次脱气并且用氮气吹扫两次，然后将反应混合物用氮气吹扫5分钟并且在120℃开始加热到回流并且搅拌50小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4(10g)干燥，过滤并且在减压下去除过量的溶剂。将残余物通过快速柱色谱(40g硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95c)(1.523g，73％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(dd，J＝2.2，1.4Hz，1H)，8.03(t，J＝2.0Hz，1H)，7.71(t，J＝1.6Hz，1H)，3.56(s，3H)，3.29(s，3H)，2.20(tt，J＝8.3，5.0Hz，1H)，1.14-1.03(m，2H)，0.85(dt，J＝6.9，4.6Hz，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)251.1(M+1)，273.1(M+Na)。
步骤3：制备3-氨基-5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(95d)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(95c)(1.2g，4.80mmol)于无水甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(285mg，1.199mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(499mg，13.19mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.036mL，9.59mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的3-氨基-5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(95d)(0.875g，3.97mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.50(dd，J＝2.2，1.5Hz，1H)，6.38(t，J＝1.6Hz，1H)，6.34(t，J＝1.9Hz，1H)，5.15(s，2H)，3.54(s，3H)，3.18(s，3H)，1.78(tt，J＝8.4，5.0Hz，1H)，0.95-0.82(m，2H)，0.67-0.48(m，2H)；MS(ES+)221.1(M+1)，243.1(M+Na)。
步骤4：制备(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲酮(95e)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-氨基-5-环丙基-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(95d)(0.875g，3.97mmol)于无水THF(15mL)中的溶液中逐滴添加苯基溴化镁(8.94mL，8.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，并且用饱和NH4Cl水溶液(25mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反应混合物。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈黄色油状的(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲酮(95e)(0.15g，15.91％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.61(m，3H)，7.58-7.51(m，2H)，6.70(dd，J＝2.2，1.5Hz，1H)，6.58(t，J＝1.6Hz，1H)，6.52(t，J＝1.9Hz，1H)，5.31(s，2H)，1.84(tt，J＝8.3，5.0Hz，1H)，0.96-0.82(m，2H)，0.69-0.52(m，2H)；MS(ES+)238.2(M+1)，260.1(M+Na)；(ES-)306.1(M-1)。
步骤5：制备(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲醇(95f)
经过10分钟的时间向经过搅拌的冷却到0℃的(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲酮(95e)(0.15g，0.632mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中分批添加硼氢化钠(120mg，3.16mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色油状的(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲醇(95f)(0.099g，0.414mmol，65.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.23(m，4H)，7.23-7.14(m，1H)，6.33(t，J＝1.8Hz，1H)，6.31(d，J＝1.6Hz，1H)，6.06(t，J＝1.9Hz，1H)，5.63(d，J＝3.8Hz，1H)，5.44(d，J＝3.9Hz，1H)，4.88(s，2H)，1.70(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，0.89-0.77(m，2H)，0.58-0.39(m，2H)；MS(ES+)240.2(M+1)；(ES-)238.1(M-1)。
步骤6：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95g)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.134g，0.476mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(3-氨基-5-环丙基苯基)(苯基)甲醇(95f)(0.095g，0.397mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.346mL，1.985mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，0.222g，0.476mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95g)(0.184g，0.366mmol，92％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.6Hz，1H)，7.41(t，J＝1.8Hz，1H)，7.36-7.25(m，4H)，7.25-7.15(m，2H)，6.92(t，J＝1.5Hz，1H)，5.89(d，J＝3.8Hz，1H)，5.61(d，J＝3.7Hz，1H)，1.93-1.80(m，1H)，0.99-0.82(m，2H)，0.63-0.51(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.99；MS(ES+)525.2(M+Na)，(ES-)501.1(M-1)。
步骤7：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95h)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95g)(0.18g，0.358mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.065mL，0.896mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物用环丙基甲胺(0.078mL，0.896mmol)淬灭，在室温搅拌2小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(2.5mL)中并且添加环丙基甲胺(0.777mL，8.96mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)中，用水(10mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95h)(0.122g，0.220mmol，61.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(t，J＝1.7Hz，1H)，7.42-7.35(m，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，2H)，7.23-7.13(m，2H)，7.00-6.94(m，1H)，4.76(s，1H)，2.27(s，2H)，1.85(td，J＝8.4，4.3Hz，1H)，0.97-0.87(m，3H)，0.60-0.54(m，2H)，0.42-0.33(m，2H)，0.08-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.98；MS(ES+)556.2(M+1)；(ES-)554.3(M-1)。
步骤8：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95i)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95h)(0.12g，0.216mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.064g，0.270mmol)，经过15分钟的时间将硼氢化钠(0.065g，1.728mmol)分数小批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.07mL，0.648mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)中。分离有机层，将所述有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-环丙基-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(95i)(0.044g，0.079mmol，36.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，7.47-7.36(m，5H)，7.33-7.23(m，3H)，7.22-7.14(m，2H)，6.99-6.93(m，1H)，4.76(s，1H)，3.78(s，2H)，2.25(t，J＝8.7Hz，4H)，1.85(tt，J＝8.4，5.0Hz，1H)，0.99-0.83(m，3H)，0.63-0.51(m，2H)，0.48-0.31(m，2H)，0.10--0.01(m，2H)；MS(ES-)558.3(M-1)。
方案96
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96f)的制备
步骤1：制备(4-氯-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96b)
在-78℃向3-溴吡啶(2.60mL，26.9mmol)于乙醚(20mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(14.31mL，22.90mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向3-锂化吡啶中逐滴添加4-氯-3-硝基苯甲醛(96a)(5.00g，26.9mmol)于THF(30mL)中的溶液并且在-78℃搅拌2小时并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(50mL)淬灭。分离有机层，将所述有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的(4-氯-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96b)(1.5g，5.67mmol，21.03％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.66-8.62(m，1H)，8.47(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.17-8.11(m，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.36(ddd，J＝7.9，4.8，0.9Hz，1H)，6.47(d，J＝4.1Hz，1H)，5.93(d，J＝4.1Hz，1H)；MS(ES+)265.1(M+1)，(ES-)263.1(M-1)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96c)
向经过搅拌的冷却到0℃的(4-氯-3-硝基苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96b)(1.5g，5.67mmol)于无水甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.337g，1.417mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.643g，17mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.225mL，11.34mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(25mL)中，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈油状的(3-氨基-4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96c)(0.119g，0.507mmol，8.95％产率)，它纯到足以用于下一步；MS(ES+)235.1(M+1)。
步骤3：制备N-(2-氯-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96d)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.463g，1.648mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇(96c)(0.826g，3.52mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.07mL，17.6mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，1.969g，4.22mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(2-氯-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96d)(0.328g，0.659mmol，18.72％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.61-8.56(m，1H)，8.44(dd，J＝4.7，1.7Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95-7.88(m，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.6Hz，2H)，7.55(s，1H)，7.51(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.34(m，1H)，7.34-7.31(m，1H)，6.26(d，J＝4.1Hz，1H)，5.81(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.98；MS(ES+)498.1(M+1)；(ES-)496.0(M-1)。
步骤4：制备N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96e)
在0℃向N-(2-氯-5-(羟基(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96d)(0.328g，0.659mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.144mL，1.976mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物用环丙基甲胺(0.171mL，1.976mmol)淬灭，在室温搅拌2小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(5mL)中并且添加环丙基甲胺(1.429mL，16.47mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)中，用水(10mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96e)(0.2g，0.363mmol，55.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.54(s，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.45-8.37(m，1H)，8.11(d，J＝2.1Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，7.75(dd，J＝15.6，7.6Hz，3H)，7.60(s，1H)，7.49(d，J＝8.3Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.94(s，1H)，2.27(d，J＝6.3Hz，2H)，0.97-0.82(m，1H)，0.43-0.32(m，2H)，0.15--0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.98；MS(ES+)551.2(M+1)；(ES-)549.2(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96f)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96e)(0.2g，0.363mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.108g，0.454mmol)，经过15分钟的时间将硼氢化钠(0.11g，2.9mmol)分数小批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.12mL，1.1mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)中。分离有机层，将所述有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(2-氯-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-3-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(96f)(0.040g，0.072mmol，19.85％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.38(s，1H)，8.67-8.55(m，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.77(dt，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.66-7.54(m，3H)，7.51-7.36(m，5H)，7.35-7.28(m，1H)，4.93(s，1H)，3.87(s，2H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，0.97-0.81(m，1H)，0.42-0.31(m，2H)，0.11--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)555.2(M+1)；553.2(M-1)。
方案97
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97f)的制备
步骤1：制备3-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(97a)
向3-氟-5-硝基苯甲酸(80a)(2.5g，13.51mmol)于甲苯(10mL)中的悬浮液中添加亚硫酰氯(9.86mL，135mmol)、三滴DMF，在回流下加热1小时并且在真空中蒸发到干燥。向这一残余物中添加二氯甲烷(10mL)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.976g，20.26mmol)并且冷却到0℃。向溶液中添加三乙胺(TEA)(9.41mL，67.5mmol)并且在室温搅拌16小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物用水(75mL)处理，用乙酸乙酯(100mL、75mL)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)]纯化，得到呈淡黄色油状的(97a)(2.039g，66％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.31-8.23(m，2H)，7.97(ddd，J＝8.6，2.4，1.4Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.31(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-109.15；MS(ES+)：MS(ES+)229.10(M+1)，251.1(M+Na)。
步骤2：制备3-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(97b)
向3-氟-N-甲氧基-N-甲基-5-硝基苯甲酰胺(97a)(2g，8.77mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳)(0.187g，1.753mmol)。将反应混合物在60psi氢化3小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示反应完全。将反应物经由小垫过滤，随后用甲醇(2×25mL)和乙酸乙酯(25mL)洗涤垫。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈无色油状的3-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(97b)(1.624g，93％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.60-6.54(m，1H)，6.46-6.42(m，1H)，6.41-6.37(m，1H)，5.63(s，2H，可与D2O交换)，3.56(s，3H)，3.21(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-113.68；MS(ES+)：MS(ES+)199.1(M+1)，221.1(M+Na)，MS(ES-)197.1(M-1)。
步骤3：制备(3-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(97c)
在正向氮气流中向冷却到0℃的3-氨基-5-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(97b)(1.6g，8.07mmol)于THF(30mL)中的溶液中小心地逐滴添加苯基溴化镁(16.39mL，16.39mmol)。使反应混合物升温到室温并且持续16小时。用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(100mL、75mL)萃取产物。将合并的萃取物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色固体状的(3-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(97c)(0.338g，19％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.77-7.70(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.56(tt，J＝6.7，1.5Hz，2H)，6.74(t，J＝1.7Hz，1H)，6.63-6.51(m，2H)，5.79(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-112.89；MS(ES+)：MS(ES+)216.1(M+1)，MS(ES-)214.1(M-1)。
步骤4：制备N-(3-苯甲酰基-5-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97d)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.510g，1.812mmol)、(3-氨基-5-氟苯基)(苯基)甲酮(97c)(0.325g，1.510mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(0.845g，1.812mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(9mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.315mL，7.55mmol)。将所得的反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将反应物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的N-(3-苯甲酰基-5-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97d)(0.584g，1.221mmol，81％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H，可与D2O交换)，8.21(t，J＝1.9Hz，1H)，8.02(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.98-7.89(m，2H)，7.83-7.69(m，6H)，7.64-7.55(m，2H)，7.31(ddd，J＝8.7，2.5，1.3Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.00，-110.34；MS(ES+)：MS(ES+)479.2(M+1)，MS(ES-)512.8(M+Cl)，955.2(2M-1)。
步骤5：制备3-(5-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(97e)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-苯甲酰基-5-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97d)(0.558g，1.166mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.764g，3.50mmol)、六水合氯化镍(II)(0.069g，0.292mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.265g，7.00mmol)。将反应混合物另外搅拌15分钟，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.252mL，2.333mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空下蒸发溶剂。将残余物用水(25mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色固体状的3-(5-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(97e)(0.317g，46.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.87(s，1H，可与D2O交换)，7.60(s，1H)，7.56-7.44(m，2H)，7.43-7.27(m，9H)，7.27-7.19(m，1H)，6.99(dt，J＝9.6，1.8Hz，1H)，6.08(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.68(d，J＝3.8Hz，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.35(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.84，-112.19；MS(ES+)：MS(ES+)607.2(M+Na)，MS(ES-)583.2(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97f)
向3-(5-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(97e)(301mg，0.515mmol)于1，4-二烷(5mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于1，4-二烷中，7.47mL，29.9mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应物在真空中浓缩到干燥并且将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-氟-5-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(97f)(0.177g，71％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H，可与D2O交换)，7.63(s，1H)，7.60(s，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.46-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，5H)，7.26-7.19(m，1H)，6.99(d，J＝9.5Hz，1H)，6.09(s，1H，可与D2O交换)，5.68(s，1H)，3.94(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-112.18；MS(ES+)：MS(ES+)485.2(M+1)，969.3(2M+1)，MS(ES-)483.1(M-1)，519.2(M+Cl)，967.3(2M-1)。
方案98
1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(0.261g，0.574mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.126mL，1.723mmol)并且使其经过3小时的时间升温到室温。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中并且添加吡咯烷(1.918mL，22.97mmol)。将反应物在回流下加热18小时。TLC分析显示反应完全。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物用水(30mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色蜡状固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98a)(97mg，33％产率)。
MS(ES+)：MS(ES+)508.2(M+1)，MS(ES-)542.2(M+Na)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98a)(0.091g，0.179mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.064g，0.269mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.054g，1.434mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，1/9，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.194mL，1.793mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(98b)(52mg，57％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，7.65-7.49(m，4H)，7.48-7.42(m，2H)，7.34(dt，J＝6.2，2.5Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(d，J＝7.6Hz，1H)，3.79(s，2H)，3.07(dd，J＝9.4，3.9Hz，1H)，2.27(s，3H)，1.92(s，1H)，1.64(d，J＝6.1Hz，6H)，0.97(d，J＝10.5Hz，1H)，0.79(s，1H)，0.58(s，1H)，0.32(dd，J＝8.2，1.5Hz，2H)，-0.08--0.18(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6D2O)δ7.63-7.41(m，6H)，7.34(dt，J＝5.3，2.5Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.03(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.07(dd，J＝9.7，4.0Hz，1H)，2.28(d，J＝7.7Hz，2H)，1.94(t，J＝12.0Hz，1H)，1.64(q，J＝6.4，5.4Hz，5H)，0.98(dt，J＝16.5，6.8Hz，1H)，0.77(s，1H)，0.58(p，J＝5.9Hz，1H)，0.43-0.24(m，2H)，-0.05--0.22(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73(d，J＝4.5Hz)；MS(ES+)：MS(ES+)512.3(M+1)，MS(ES-)510.2(M-1)；分析：C28H32F3N5O·0.25H2O的计算值：C，65.16；H，6.35；N，13.57；实测值：C，64.92；H，6.24；N，13.21。
方案99
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-(环丙基氨基)-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(99g)的制备
步骤1：制备2-(环丙基氨基)-1-苯基乙酮(99b)
在0℃向经过搅拌的2-溴-1-苯基乙酮(99a)(4g，20.10mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中添加环丙胺(2.83mL，40.2mmol)。使反应混合物升温到室温并且搅拌过夜。将粗制反应混合物原样用于下一步。
步骤2：制备环丙基(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(99c)
在0℃向来自步骤1的2-(环丙基氨基)-1-苯基乙酮(99b)(3.50g，20mmol)于乙腈中的溶液中添加三乙胺(11.15mL，80mmol)和(B0c)2O(4.64mL，20.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用水(100mL)稀释。用二氯甲烷(2×150mL)萃取反应物。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，80g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色半固体状的环丙基(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(99c)(5.5g，100％)；MS(ES+)298.2(M+Na)。
步骤3：制备2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99d)
向经过搅拌的冷却到0℃的环丙基(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酸叔丁酯(99c)(1g，3.63mmol)于四氢呋喃(25mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(4.0mL，4.0mmol)。使反应物升温到室温，搅拌2小时并且通过添加氯化铵溶液(50mL)淬灭。将反应物搅拌1小时并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，并且过滤，在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到40％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色半固体状的2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99d)(460mg，34.4％)；MS(ES+)391.2(M+Na)，(759.4)(2M+Na)。
步骤4：制备2-(3-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99e)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.268g，0.954mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(5.76mL，74.4mmol)中的溶液中添加2-(3-氨基苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99d)(0.422g，1.145mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.334mL，7.64mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.489g，1.05mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(50mL)稀释。通过过滤收集分离的固体，将所述固体在真空中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(3-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99e)(507mg，0.803mmol，84％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.14(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.0Hz，2H)，7.62(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.6Hz，2H)，7.33-7.25(m，3H)，7.24-7.18(m，2H)，5.76(s，1H)，4.13-4.00(m，2H)，2.27(s，1H)，1.21(s，9H)，0.50(d，J＝7.2Hz，2H)，0.44(d，J＝4.1Hz，2H)；MS(ES+)632.3(M+1)，(ES-)630.2(M-1)。
步骤5：制备2-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99f)
向经过搅拌的冷却到0℃的2-(3-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99e)(460mg，0.728mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(43.3mg，0.182mmol)，继而经过15分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(220mg，5.83mmol)。将反应物搅拌，冷却到0℃，再持续15分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.787mL，7.28mmol)淬灭并且搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩到干燥，用乙酸乙酯(50mL)稀释。将乙酸乙酯层用水(50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的2-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99f)(0.1g，21％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.54(s，1H)，7.51(s，1H)，7.46-7.39(m，4H)，7.34-7.23(m，4H)，7.23-7.17(m，2H)，5.74(s，1H)，4.04(q，J＝14.1Hz，2H)，2.26-2.04(m，1H)，1.21(s，9H)，0.47(m，4H)；MS(ES+)636.3(M+1)；(ES-)634.2(M-1)。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-(环丙基氨基)-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(99g)
在室温向经过搅拌的2-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)-2-羟基-2-苯基乙基(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(99f)(125mg，0.197mmol)于1，4-二烷(5mL)中的溶液中添加盐酸(4N于1，4-二烷中，2.655mL，10.62mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应物浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA 80/氯仿(0％-25％)洗脱)纯化，得到化合物(99g)，将所述化合物通过快速柱色谱(硅胶2×4g，用CMA 80/氯仿(0％-100％)洗脱)重新纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-(环丙基氨基)-1-羟基-1-苯基乙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(99g)(80mg，70.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，7.68(t，J＝2.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝11.7，3.1Hz，3H)，7.45-7.38(m，4H)，7.34-7.21(m，4H)，7.17(q，J＝7.2，5.8Hz，2H)，5.50(s，1H，可与D2O交换)，3.77(s，2H)，3.31(s，2H)，2.04(tt，J＝6.7，3.6Hz，1H)，0.31(td，J＝6.3，3.8Hz，2H)，0.18(p，J＝3.8Hz，2H)；MS(ES+)536.2(M+1)；分析：C29H28F3N5O2的计算值：C，65.02；H，5.27；N，13.08；实测值：C，64.85；H，5.37；N，12.74。
方案100
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100e)的制备
步骤1：制备(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100a)
向冷却到0℃的4-氟-3-硝基苯甲醛(48a)(2.1g，12.42mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加吡啶-2-基溴化镁(2.264g，12.42mmol)，在0℃搅拌3小时并且在室温搅拌14小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1/1，v/v)显示反应完全。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭，用EtOAc(2×75mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100a)(0.366g，12％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.49(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，8.18(ddd，J＝7.4，2.3，0.7Hz，1H)，7.87-7.77(m，2H)，7.66-7.48(m，2H)，7.27(ddd，J＝7.6，4.8，1.2Hz，1H)，6.50(d，J＝4.5Hz，1H)，5.85(d，J＝4.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-121.56；MS(ES+)：MS(ES+)271.0(M+Na)，MS(ES-)247.1(M-1)，495.1(2M-1)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100b)
向经过搅拌的冷却到0℃的(4-氟-3-硝基苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100a)(1.345g，5.42mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.322g，1.355mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.615g，16.26mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟。TLC分析(甲醇/氯仿，2/8，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(5.85mL，54.2mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色油状的(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100b)(1.008g，85％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.76(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.50(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.22(ddd，J＝7.5，4.8，1.2Hz，1H)，6.97-6.71(m，2H)，6.53(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.95(d，J＝4.0Hz，1H)，5.53(d，J＝4.0Hz，1H)，5.07(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.67；MS(ES+)：MS(ES+)241.1(M+Na)，MS(ES+)217.1(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100c)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.489g，5.3mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-2-基)甲醇(100c)(0.963g，4.41mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(2.469g，5.30mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF，27mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(3.84mL，22.06mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100c)(1.114g，52％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.45(ddd，J＝4.8，1.9，0.9Hz，1H)，8.19-8.08(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.83-7.68(m，3H)，7.55(d，J＝7.7Hz，2H)，7.35-7.17(m，3H)，6.22(d，J＝4.2Hz，1H，可与D2O交换)，5.69(d，J＝4.2Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-123.06；IR(KBr，cm-1)：2236cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)482.1(M+1)，MS(ES-)480.25(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100c)(0.814g，1.691mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.370mL，5.07mmol)，使其升温到室温并且搅拌12小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.724mL，8.45mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(2.90mL，33.8mmol)和乙腈(20mL)中并且将反应混合物在100℃加热16小时，TLC分析(CHCl3/MeOH，9/1，v/v)显示反应完全，将反应混合物蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100d)(696mg，77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.55-8.41(m，1H)，8.18-8.08(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.80-7.69(m，3H)，7.57(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.5，4.9，2.1Hz，1H)，7.27-7.14(m，2H)，4.93(s，1H)，3.01-2.68(m，1H，可与D2O交换)，2.29(qd，J＝12.1，6.6Hz，2H)，1.03-0.76(m，1H)，0.48-0.30(m，2H)，0.03(dt，J＝7.6，4.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-123.05；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)535.2(M+1)，MS(ES-)533.2(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100d)(0.651g，1.218mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.434g，1.827mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.369g，9.74mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，1/9，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.316mL，12.18mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100e)(267mg，41％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H，可与D2O交换)，8.47(dt，J＝4.6，1.5Hz，1H)，7.74(td，J＝7.7，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝9.2Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.39-7.26(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，4.91(s，1H)，3.82(s，2H)，2.39-2.19(m，2H)，0.99-0.79(m，1H)，0.51-0.22(m，2H)，0.04(dd，J＝5.4，3.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-123.48；MS(ES+)：MS(ES+)539.2(M+1)，MS(ES-)573.2(M+Cl)，537.2(M-1)；分析：C28H26F4N6O·0.75H2O的计算值：C，60.92；H，5.02；N，15.22；实测值：C，60.84；H，4.99；N，14.93。
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(100e)的游离碱(0.228g，0.423mmol)于IPA(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.176mL，2.117mmol)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空中干燥以去除过量的HCl并且在加热以增溶的情况下溶解在IPA(2mL)中。向均匀溶液中添加乙醚(40mL)并且在回流下加热30分钟。在冷却到室温之后，通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用乙醚洗涤并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.230g，84％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，氧化氘)δ8.65(d，J＝4.9Hz，1H)，7.84(t，J＝7.4Hz，1H)，7.77(d，J＝6.4Hz，1H)，7.67-7.56(m，4H)，7.50-7.29(m，5H)，5.71(s，1H)，4.27(s，2H)，2.93(d，J＝7.4Hz，2H)，1.15-1.02(m，1H)，0.73-0.56(m，2H)，0.37-0.17(m，2H)；19FNMR(282MHz，D2O)δ-62.36，-121.61；MS(ES+)539.3(M+1)；(ES-)537.2(M-1)；分析：C28H26F4N6O·2.4HCl·2H2O的计算值：C，50.79；H，4.93；Cl，12.85；N，12.69；实测值：C，50.79；H，5.05；Cl，12.82；N，12.33。
方案101
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101e)的制备
步骤1：制备(4-氟-3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101a)
在-78℃向2-溴噻唑(4.8mL，52.2mmol)于乙醚(36mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(33.0mL，52.9mmol)并且在-78℃搅拌30分钟。在-78℃向2-锂化噻唑阴离子中逐滴添加4-氟-3-硝基苯甲醛(48a)(8.83g，52.2mmol)于THF(54mL)中的溶液并且在-78℃搅拌2小时并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用饱和氯化铵(80mL)淬灭。分离有机层，将所述有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的(4-氟-3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101a)(3.5g，26％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27-8.19(m，1H)，7.89(dddd，J＝8.7，4.4，2.3，0.6Hz，1H)，7.75(d，J＝3.2Hz，1H)，7.69(d，J＝3.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝11.3，8.6Hz，1H)，7.22(d，J＝4.9Hz，1H)，6.14(dd，J＝4.8，0.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-120.63；MS(ES+)277.0(M+Na)，(ES-)253.0(M-1)。
步骤2：制备(3-氨基-4-氟苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101b)
向经过搅拌的冷却到0℃的(4-氟-3-硝基苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101a)(2.8g，11.01mmol)于无水甲醇(50mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(3.27g，13.77mmol)，继而经过30分钟的时间分批添加硼氢化钠(1.25g，33mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(3.57mL，33mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中。分离有机层，将所述有机层用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的(3-氨基-4-氟苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101b)(1.234g，5.50mmol，50.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.68(d，J＝3.2Hz，1H)，7.61(d，J＝3.2Hz，1H)，6.91(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.63(d，J＝4.1Hz，1H)，6.60-6.52(m，1H)，5.77(d，J＝4.1Hz，1H)，5.14(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-136.87；MS(ES+)247.1(M+Na)；(ES-)223.0(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.547g，5.50mmol)于DMF(32.5mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(噻唑-2-基)甲醇(101b)(1.234g，5.50mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.79mL，27.5mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.08g，6.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌37小时，用水(100mL)淬灭并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101c)(1.01g，2.072mmol，37.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMS0-d6)δ10.58(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.76-7.69(m，3H)，7.66-7.58(m，2H)，7.39-7.21(m，2H)，6.92(d，J＝4.4Hz，1H)，5.95(d，J＝4.4Hz，1H)；MS(ES+)488.1(M+1)；510.1(M+Na)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(噻唑-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101c)(0.75g，1.539mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.337mL，4.62mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.4mL，4.62mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(2.67mL，30.8mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101d)(0.22g，0.407mmol，26.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.66(d，J＝3.2Hz，1H)，7.61(d，J＝3.3Hz，1H)，7.62-7.55(m，1H)，7.41-7.30(m，1H)，7.26(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，5.19(s，1H)，2.98(s，1H)，2.37(d，J＝6.0Hz，3H)，0.98-0.82(m，1H)，0.43-0.34(m，2H)，0.11-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-122.16；MS(ES+)541.2(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101d)(0.2g，0.370mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.110g，0.463mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.07g，1.85mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.120mL，1.110mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。分离水层，用氯仿(25mL)萃取所述水层。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(噻唑-2-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(101e)(0.07g，0.129mmol，34.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，7.63-7.48(m，4H)，7.45(s，1H)，7.42-7.23(m，5H)，7.25-7.12(m，1H)，5.11(s，1H)，3.73(s，2H)，2.94(s，2H)，2.29(dd，J＝6.7，2.3Hz，2H)，0.93-0.77(m，1H)，0.37-0.27(m，2H)，0.04--0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75，-122.60；MS(ES+)545.3(M+1)；(ES-)543.2(M-1)；分析：C26H24F4N6OS·0.25H2O的计算值：C，56.87；H，4.50；N，15.31；S，5.84；实测值：C，57.04；H，4.74；N，14.65；S，4.86。
方案102
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(53c)(0.6g，1.182mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.250mL，3.38mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(1.450mL，10.41mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，添加环丙基甲胺(1.751g，23.89mmol)并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩以去除二氯甲烷。向反应混合物中添加乙腈(10mL)和环丙基甲胺(1.751g，23.89mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(120mL)中，用水(60mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱)纯化，得到呈黄色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102a)(132mg，20％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.31(t，J＝2.0Hz，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.07(ddd，J＝8.2，2.4，1.0Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.60(t，J＝8.0Hz，2H)，7.33-7.20(m，2H)，5.02(s，1H)，2.36-2.22(m，2H)，1.01-0.87(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.09-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)561.3(M+1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102a)(123mg，0.219mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加氯化镍(II)(66.0mg，0.278mmol)，继而经过5分钟分批添加硼氢化钠(51.0mg，1.321mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.08mL，0.733mmol)处理，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(100mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(102b)(47mg，40％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.49-7.09(m，7H)，6.86(t，J＝7.7Hz，1H)，6.57-6.52(m，1H)，6.49(d，J＝7.8Hz，1H)，6.32(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.57(s，1H)，3.73(s，2H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，2.06(bs，2H)，0.95-0.77(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，0.04--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：535.29(M+1)。
方案103
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(0.602g，1.325mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.290mL，3.97mmol)并且在室温搅拌3小时。将反应物蒸发到干燥并且将残余物溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中。向溶液中添加1H-吡咯(3.68mL，53.0mmol)并且加热到回流，持续18小时。添加另外的1H-吡咯(3.68mL，53.0mmol)并且将反应物在回流下加热54小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物用水(50mL)稀释并且用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色蜡状固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103a)(0.063g，0.125mmol，9.45％产率)；MS(ES+)504.34(M+1)，MS(ES-)526.30(M+Na)，MS(ES-)502.03(M-1)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103a)(55mg，0.109mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.039g，0.164mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.033g，0.874mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.118mL，1.092mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(1H-吡咯-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(103b)(21mg，38％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H，可与D2O交换)，10.53-10.42(m，1H，可与D2O交换)，7.56(s，1H)，7.54-7.51(m，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.32(dt，J＝6.2，2.6Hz，1H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.61(q，J＝2.4Hz，1H)，6.51(q，J＝2.0Hz，1H)，5.86(q，J＝2.3Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.72(t，J＝7.7Hz，1H)，2.09-1.80(m，2H)，1.08(tdd，J＝16.9，13.8，7.2Hz，2H)，0.65(ddt，J＝10.1，7.2，3.7Hz，1H)，0.45-0.25(m，2H)，-0.02--0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)508.3(M+1)，MS(ES-)506.0(M-1)。
方案104
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(104b)
向冷却到0℃的1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(104a)(4.8g，43.6mmol)于四氢呋喃(80mL)中的溶液中逐滴添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(49.0mL，49.0mmol)并且在0℃搅拌2小时。用饱和NH4Cl水溶液(120mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(2×120mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将残余物溶解在乙醚(200mL)中，用4N HCl的1，4-二烷溶液(24mL)处理并且在室温搅拌2小时。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用乙醚洗涤，在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的(3-氨基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(104b)(6.01g，68％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47(s，1H)，7.46-7.20(m，5H)，5.69(s，1H)，3.76(s，3H)；MS(ES+)204.1(M+1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104c)
向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(4.15g，14.76mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(104b)(2.99g，14.76mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(21.00mL，121mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，7.02g，14.76mmol)并且在室温搅拌13小时。将反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(2×120mL)、盐水(120mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到0∶1)洗脱]纯化，得到呈淡棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104c)(2.9g，42％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.73(t，J＝0.9Hz，1H)，7.63(t，J＝1.9Hz，1H)，7.59-7.54(m，1H)，7.41(s，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(d，J＝0.8Hz，1H)，7.16-7.10(m，1H)，5.67(d，J＝4.3Hz，1H)，5.61(d，J＝4.4Hz，1H)，3.75(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)467.2(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104c)(2.836g，6.08mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.100mL，14.87mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(7.00mL，50.2mmol)处理并且在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(8.00g，109mmol)处理并且浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(75mL)。将反应混合物在70℃搅拌20小时并且浓缩到干燥。将残余物用氯仿(240mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104d)(1.518g，48％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.63(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.46(s，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.16(d，J＝7.8Hz，1H)，4.74(s，1H)，3.74(s，3H)，2.35-2.15(m，2H)，0.96-0.78(d，J＝9.7Hz，1H)，0.43-0.27(m，2H)，0.09--0.020-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)520.3(M+1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(104e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104d)(1.453g，2.8mmol)于MeOH(40mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.850g，8.39mmol)、六水合氯化镍(II)(0.360g，1.513mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(1.083g，28.1mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.400mL，12.83mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(200mL)处理并且用水(100mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(100mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(104e)(709mg，41％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.61(s，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.22(m，9H)，7.16(d，J＝7.7Hz，1H)，4.73(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.74(s，3H)，2.27(t，J＝6.4Hz，2H)，1.37(s，9H)，0.96-0.79(m，1H)，0.48-0.27(m，2H)，0.09--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)624.4(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(104e)(0.614g，0.984mmol)于1，4-二烷(60mL)中的溶液中添加氯化氢(10.0mL，40.0mmol，4M于1，4-二烷中)，在室温搅拌15.5小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(104f)(363mg，70％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.57-7.45(m，2H)，7.48-7.39(m，3H)，7.37-7.30(m，1H)，7.29-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，4.72(s，1H)，3.79(s，2H)，3.74(s，3H)，2.36-2.18(m，3H)，0.97-0.79(m，1H)，0.43-0.30(m，2H)，0.10-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)525.3(M+1)；(ES-)522.323(M-1)；IR(KBr压片，cm-1)：3429，2925，1616，1559，1243；分析：C27H28F3N7O·0.25CHCl3的计算值：C，59.14；H，5.15；N，17.72；实测值：C，59.07；H，5.24；N，17.57。
方案105
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105g)的制备
步骤1：制备(4-甲氧基苯基)(3-硝基苯基)甲酮(105c)
在室温向经过搅拌的3-硝基-苯甲酸(105a)(5.0g，29.92mmol)于甲苯(150mL)中的溶液中添加DMF(5滴)和SOCl2(10.67g，89.76mmol)。将反应混合物在70℃加热3小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在DCM(100mL)中，在室温添加甲氧基苯(105b)(8.2mL，76.1mmol)并且将反应混合物加热到50℃。将AlCl3(15.95g，119.672mmol)分批添加到热反应混合物中并且在50℃搅拌30分钟。通过TLC(20％EtOAc/正己烷)监测反应的完成，在TLC中观测到两个斑点。将反应混合物冷却到室温并且倾倒到碎冰中。将浓HCl(6mL)添加到混合物中并且用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，经过Na2SO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速色谱(硅胶，用0％-40％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的(4-甲氧基-苯基)-(3-硝基-苯基)甲酮(105c)(3.6g，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.48(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，8.40(t，J＝1.9Hz，1H)，8.15-8.09(m，1H)，7.86(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84-7.76(m，2H)，7.17-7.09(m，2H)，3.88(s，3H)。
步骤2：制备(3-氨基苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(105d)
在室温向经过搅拌的(4-甲氧基苯基)-(3-硝基苯基)甲酮(105c)(3.5g，13.61mmol)于甲醇(135mL)中的溶液中添加NiCl2·6H2O(0.646g，2.72mmol)。将反应混合物冷却到0℃并且在这一温度分批添加NaBH4。使反应混合物升温到室温并且继续搅拌3小时。通过TLC(35％EtOAc/正己烷)监测反应的完成。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.5mL)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在(1∶1)乙酸乙酯/水(100mL)中。分离有机层并且用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱(硅胶，用EtOAc/己烷(0％到30％)洗脱)纯化，得到呈淡棕色油性糖浆状的(3-氨基苯基)-(4-甲氧基苯基)甲醇(105d)(1.6g，51％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.30-7.22(m，2H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.90-6.83(m，2H)，6.59(t，J＝1.9Hz，1H)，6.52(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.41(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.60(d，J＝3.9Hz，1H)，5.49(d，J＝3.9Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.74(s，3H)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105e)
在0℃向2-(3-氰基苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(9i)(2.24g，7.82mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中添加DMF(5滴)、SOCl2(1.36mL，18.77mmol)。将反应混合物在回流下加热3.5小时，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中并且添加(3-氨基苯基)-(4-甲氧基苯基)甲醇(105d)(1.5g，6.54mmol)，继而在室温逐滴添加三乙胺(8.8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(10％-50％)洗脱)纯化，得到呈淡棕色糖浆状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105e)(2.6g，81％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，7.31-7.18(m，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92-6.80(m，2H)，5.84(d，J＝3.9Hz，1H)，5.62(d，J＝3.9Hz，1H)，3.71(s，3H)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105f)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105e)(2.6g，5.28mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.2g，10.15mmol)并且使其经过3小时升温到室温。将反应混合物用环丙基甲胺(8mL)淬灭，在室温搅拌1小时并且在50℃加热17小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，溶解在氯仿(50mL)中，用水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-50％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105f)(1.7g，59％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.11(t，J＝1.9Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.29-7.09(m，4H)，6.85-6.75(m，2H)，4.73(s，1H)，3.65(s，3H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，0.94-0.79(m，1H)，0.38-0.25(m，2H)，0.05--0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.97；IR(KBr)2234cm-1；MS(ES+)546.3(M+1)；(ES-)545.4(M-1)；分析：C30H26F3N5O2·0.5CH2Cl2的计算值：C，62.30；H，4.63；N，11.91；实测值：C，62.73；H，4.74；N，11.60。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105g)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105f)(0.5g，0.916mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.272g，1.146mmol)，经过15分钟的时间将硼氢化钠(0.173g，4.58mmol)分数小批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌15分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.297mL，2.75mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(25mL)和水(25mL)中。分离有机层，将所述有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(105g)(0.35g，0.637mmol，69.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.67(s，2H)，7.61(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.37-7.29(m，2H)，7.26(d，J＝7.3Hz，2H)，6.90-6.83(m，2H)，4.88(s，1H)，4.12(s，2H)，3.70(s，3H)，2.34(d，J＝6.8Hz，2H)，1.03-0.87(m，1H)，0.45-0.35(m，2H)，0.07(dd，J＝5.5，3.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)550.4(M+1)；(ES-)548.3(M-1)；分析：C30H30F3N5O2·1.1HCl·H2O的计算值：C，59.29；H，5.49；Cl，6.42；N，11.52；实测值：C，59.08；H，5.43；Cl，6.19；N，11.17。
方案106
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(106a)的制备
向3-(5-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(49g)(0.111g，0.153mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化氢(4N于二烷中，1.912mL，7.65mmol)，在室温搅拌14小时。在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱(第一柱：硅胶25g，用CMA80/氯仿洗脱；第二柱：硅胶25g，然后用0％-100％甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(106a)(22mg，23％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H，可与D2O交换)，7.67-7.62(m，1H)，7.58-7.49(m，3H)，7.47-7.28(m，9H)，7.24-7.13(m，2H)，7.08(d，J＝7.7Hz，1H)，7.01(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.09(s，2H)，3.76(s，2H)，2.31(dd，J＝12.0，6.7Hz，1H)，2.21(dd，J＝11.9，7.0Hz，1H)，0.87(p，J＝6.5Hz，1H)，0.45-0.23(m，2H)，-0.01(s，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.68-7.63(m，1H)，7.54-7.49(m，3H)，7.49-7.40(m，4H)，7.33(tt，J＝5.1，2.2Hz，5H)，7.26-7.14(m，2H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，7.02(d，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝7.4Hz，1H)，5.20(s，1H)，5.08(s，2H)，3.74(s，2H)，2.37-2.15(m，2H)，0.85(h，J＝6.6Hz，1H)，0.44-0.28(m，2H)，-0.01--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：MS(ES+)626.4(M+1)，MS(ES-)624.3(M-1)。
方案107
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-(苯甲氧基)苯基)甲醇(107b)
在0℃向经过搅拌的3-(苯甲氧基)苯甲醛(107a)(2.122g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(3.55g，12.00mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浓稠黄色油状的(3-氨基苯基)(3-(苯甲氧基)苯基)甲醇(107b)(1.258g，41％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.29(m，5H)，7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，7.05-6.97(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.83(ddd，J＝8.2，2.7，1.0Hz，1H)，6.58(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.38(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.69(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.46(d，J＝3.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.98(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)：MS(ES+)328.2(M+Cl)，MS(ES-)304.2(M-1)。
步骤2：制备N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.215g，4.32mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(3-(苯甲氧基)苯基)甲醇(107b)(1.2g，3.93mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.42mL，19.65mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.198g，4.72mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107c)(1.637g，2.88mmol，73.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.16(td，J＝1.7，0.9Hz，1H)，8.03-7.95(m，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.46-7.30(m，5H)，7.23(dt，J＝15.5，7.9Hz，2H)，7.17-7.10(m，1H)，7.02(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，6.95-6.89(m，1H)，6.85(ddd，J＝8.1，2.7，1.0Hz，1H)，5.95(d，J＝3.8Hz，1H)，5.63(d，J＝3.9Hz，1H)，5.05(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.97；MS(ES-)567.3(M-1)。
步骤3：制备N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107d)
在0℃向N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107c)(1.637g，2.88mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.63mL，8.64mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.749mL，8.64mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(4.99mL，57.6mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107d)(1.16g，1.866mmol，64.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.75-7.66(m，3H)，7.55(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.45-7.40(m，3H)，7.39-7.37(m，1H)，7.36-7.31(m，2H)，7.25-7.16(m，3H)，7.09-7.06(m，1H)，6.97(d，J＝7.6Hz，1H)，6.83(ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.79(s，1H)，2.35(s，1H)，2.27(s，2H)，1.01-0.84(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.05(dd，J＝5.2，3.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)622.4(M+1)；(ES-)620.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(107e)
向用冰/水冷却的N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107d)(1.0g，1.609mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.053g，4.83mmol)和氯化镍(II)(0.421g，1.769mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.497g，12.87mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.527mL，4.83mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(107e)(0.304g，0.419mmol，26.0％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.65(d，J＝2.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.51(q，J＝7.1，6.3Hz，2H)，7.46-7.30(m，9H)，7.27-7.14(m，3H)，7.11-7.05(m，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.83(ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.78(s，1H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.35(s，1H)，2.27(s，2H)，1.36(s，9H)，0.92(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，0.42-0.31(m，2H)，0.04(q，J＝5.8，5.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)726.5(M+1)；(ES-)724.5(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107f)
向3-(5-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(107e)(0.125g，0.172mmol)于甲醇(体积：7.5mL)中的溶液中添加氯化氢(0.359mL，4.31mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107f)(0.05g，0.080mmol，46.4％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，8.50(d，J＝59.1Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.46-7.21(m，9H)，7.06(d，J＝7.4Hz，1H)，6.90(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，5.08(s，3H)，4.11(s，2H)，2.47-2.38(m，2H)，1.09-0.93(m，1H)，0.44(td，J＝5.3，4.8，2.8Hz，2H)，0.25-0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)626.4(M+1)；(ES-)624.4(M-1)；分析：C36H34F3N5O2·1.5HCl·H2O的计算值：C，61.91；H，5.41；Cl，7.61；N，10.03；实测值：C，61.51；H，5.51；Cl，7.89；N，9.85。
方案108
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108e)的制备
步骤1：制备3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(108a)
在0℃向经过搅拌的3-甲酰基苯甲腈(54a)(1.311g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(108a)(0.652g，29％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(t，J＝1.7Hz，1H)，7.73-7.63(m，2H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60-6.48(m，2H)，6.40(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.58(d，J＝3.9Hz，1H)，5.04(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)：MS(ES+)225.2(M+1)，247.1(M+Na)，223.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.897g，3.19mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(108a)(0.65g，2.90mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.52mL，14.5mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(1.62g，3.48mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108b)(1.057g，2.169mmol，74.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.80(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.62(m，5H)，7.61-7.56(m，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.10(m，1H)，6.22(d，J＝3.9Hz，1H)，5.77(d，J＝4.0Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)510.2(M+Na)；(ES-)486.2(M-1)；973.3(2M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108b)(1.057g，2.169mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.48mL，6.51mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.564mL，6.51mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(5mL)中并且添加环丙基甲胺(3.76mL，43.4mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108c)(0.459g，0.849mmol，39.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.86(m，2H)，7.77-7.64(m，5H)，7.60-7.46(m，2H)，7.32-7.19(m，2H)，4.92(s，1H)，2.63(s，1H)，2.27(s，2H)，0.96-0.87(m，1H)，0.44-0.39(m，2H)，0.08-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)541.304(M+1)；(ES-)539.269(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(叔丁氧羰基氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108c)(0.425g，0.786mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.867g，3.93mmol)和氯化镍(II)(0.206g，0.865mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.364g，9.44mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.429mL，3.93mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108d)(0.143g，0.191mmol，24.29％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.64(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.32(m，7H)，7.31-7.14(m，5H)，7.04(d，J＝7.0Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，4.07(d，J＝6.2Hz，2H)，2.38-2.19(m，3H)，1.37(d，J＝3.2Hz，18H)，0.98-0.82(m，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.11-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81；MS(ES+)749.5(M+1)；(ES-)747.5(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108e)
向1-(3-(叔丁氧羰基氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108d)(0.148g，0.198mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.824mL，9.88mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(108e)(0.05g，0.091mmol，46.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.66(s，1H)，7.60-7.11(m，12H)，4.79(s，1H)，3.77(s，2H)，3.67(s，2H)，2.28(d，J＝6.7Hz，2H)，1.05-0.83(m，1H)，0.51-0.30(m，2H)，0.05(t，J＝4.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.51；MS(ES+)549.4(M+1)；(ES-)547.4(M-1)；分析：C30H31F3N6O2·0.5H2O的计算值：C，64.62；H，5.78；N，15.07；实测值：C，64.34；H，5.73；N，14.72。
方案109
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(109b)
在0℃向经过搅拌的3-甲氧基苯甲醛(109a)(1.361g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL，25.00mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15.00mL，30.0mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的(3-氨基苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(109b)(1.327g，58％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00-6.85(m，3H)，6.75(ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz，1H)，6.60-6.46(m，2H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.68(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.46(d，J＝3.9Hz，1H)，4.98(s，2H，可与D2O交换)，3.71(s，3H)；MS(ES+)：MS(ES+)230.2(M+1)，252.1(M+Na)，228.12(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.754g，6.24mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(109b)(1.3g，5.67mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.94mL，28.4mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.17g，6.80mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109c)(2.27g，4.61mmol，81％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.21-8.12(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.2Hz，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.67-7.60(m，1H)，7.59-7.48(m，1H)，7.31-7.10(m，3H)，6.94(t，J＝2.0Hz，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，6.77(ddd，J＝8.2，2.7，1.0Hz，1H)，5.95(d，J＝3.8Hz，1H)，5.63(d，J＝3.8Hz，1H)，3.71(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES-)491.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109c)(2.27g，4.61mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1mL，13.83mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.199mL，13.83mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(8.00mL，92mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109d)(1.3g，2.383mmol，51.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.19-8.14(m，1H)，8.00(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.67(t，J＝1.9Hz，1H)，7.54(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.26(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)，6.95(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.2，2.7，1.0Hz，1H)，4.79(s，1H)，3.70(s，3H)，2.34(s，1H)，2.29(d，J＝7.1Hz，2H)，0.99-0.85(m，1H)，0.43-0.33(m，2H)，0.09-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；IR(KBr)2234cm-1；MS(ES+)546.3(M+1)；(ES-)544.4(M-1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(109e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109d)(1.2g，2.200mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.44g，6.6mmol)和氯化镍(II)(0.575g，2.420mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.679g，17.60mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.720mL，6.60mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(109e)(0.375g，0.577mmol，26.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.58(s，1H)，7.52(t，J＝6.6Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.28-7.13(m，3H)，7.02-6.98(m，1H)，6.96(d，J＝7.9Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.3，2.6，1.0Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.71(s，3H)，2.42-2.31(m，1H)，2.29(d，J＝7.3Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.00-0.78(m，1H)，0.45-0.29(m，2H)，0.12-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)650.4(M+1)；(ES-)648.3(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(109e)(0.364g，0.560mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加浓氯化氢(1.167mL，14.01mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(109f)(0.160g，0.291mmol，52.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，7.76-7.68(m，3H)，7.65(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.61-7.46(m，3H)，7.30-7.15(m，3H)，7.05-7.00(m，1H)，6.97(d，J＝7.7Hz，1H)，6.81-6.71(m，1H)，4.83(s，1H)，4.09(s，2H)，3.71(s，3H)，2.31(dd，J＝6.7，2.5Hz，2H)，1.05-0.79(m，1H)，0.51-0.26(m，2H)，0.16--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.59；MS(ES+)550.4(M+1)；(ES-)548.3(M-1)；分析：C30H30F3N5O2·HCl·1.25H2O的计算值：C，59.21；H，5.55；Cl，5.83；N，11.51；实测值：C，59.44；H，5.64；Cl，5.64；N，11.15。
方案110
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(间甲苯基)甲醇(110b)
在0℃向经过搅拌的3-甲基苯甲醛(110a)(1.179mL，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL，25mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基苯基)(间甲苯基)甲醇(110b)(1.393g，65％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.22-7.09(m，3H)，6.99(dt，J＝6.4，1.9Hz，1H)，6.91(t，J＝7.7Hz，1H)，6.56(t，J＝2.0Hz，1H)，6.50(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.4，1.1Hz，1H)，5.64(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.45(d，J＝3.8Hz，1H)，4.98(s，2H，可与D2O交换)，2.26(s，3H)；MS(ES+)214.2(M+1)，236.2(M+Na)，MS(ES-)212.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110c)
在室温在正向氮气流中，在100mL单颈烧瓶中，将1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.743g，6.20mmol)、(3-氨基苯基)(间甲苯基)甲醇(110b)(1.322g，6.20mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(3.47g，7.44mmol)依次用N，N-二甲基甲酰胺(36.0mL，465mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(5.40mL，31.0mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(50mL)处理并且用氯仿(2×50mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110c)(2.308g，78％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.62(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22-7.10(m，4H)，7.01(d，J＝7.1Hz，1H)，5.90(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.62(d，J＝3.8Hz，1H)，2.26(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)：MS(ES+)499.2(M+Na)，975.4(2M+Na)，MS(ES-)475.3(M-1)；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110c)(2.31g，4.85mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.06mL，14.55mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.262mL，14.55mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(8.41mL，97mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110d)(1.784g，3.37mmol，69.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.19-8.13(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.54(dt，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.30-7.12(m，5H)，6.99(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，4.77(s，1H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.03-0.84(m，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.09-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.94；IR(KBr)2234cm-1；MS(ES+)530.3(M+1)；(ES-)528.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(110e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110d)(1.2g，2.266mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.87mmol)和氯化镍(II)(0.599g，2.52mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.708g，18.33mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.750mL，6.87mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(110e)(1.0g，1.578mmol，68.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.22-7.13(m，4H)，6.99(dt，J＝6.7，2.0Hz，1H)，4.76(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.36(d，J＝1.9Hz，9H)，0.99-0.82(m，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.10--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)634.4(M+1)；(ES-)632.4(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(110e)(0.92g，1.452mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加浓氯化氢(3.02mL，36.3mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(110f)(0.67g，1.256mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，8.51(t，J＝55.0Hz，3H)，7.83(s，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.64(dt，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.56-7.48(m，2H)，7.47-7.34(m，3H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，5.36(s，1H)，4.12(s，2H)，2.70-2.57(m，2H)，2.29(s，3H)，1.20-1.04(m，1H)，0.65-0.41(m，2H)，0.38-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.60；MS(ES+)534.4(M+1)；(ES-)532.3(M-1)；分析：C30H30F3N5O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，56.47；H，5.61；Cl，11.11；N，10.98；实测值：C，56.59；H，5.45；Cl，10.93；N，10.92。
方案111
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(111b)
在0℃向经过搅拌的3-(三氟甲基)苯甲醛(111a)(1.741g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加3-[双(三甲基甲硅烷基)氨基]苯基氯化镁溶液(49c)(12mL)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(30mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的3-(三氟甲基)苯甲醛(111b)(1.121g，42％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.48(m，4H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.64-6.49(m，2H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.95(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.62(d，J＝3.9Hz，1H)，5.07(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.92；MS(ES+)：MS(ES+)268.2(M+1)，290.1(M+Na)，MS(ES-)266.15(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111c)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.075g，3.82mmol)、(3-氨基苯基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(111b)(1.022g，3.82mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.139g，4.59mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(22mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.33mL，19.12mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理并且用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111c)(1.293g，2.438mmol，63.8％产率)；MS(ES+)553.2(M+Na)；(ES-)529.2(M-1)，它被原样用于下一步。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111c)(1.238g，2.334mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.551mL，7mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.4mL，16.34mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(4.0mL，46.7mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111d)(1.047g，77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.82-7.66(m，5H)，7.60-7.51(m，3H)，7.35-7.19(m，2H)，4.96(s，1H)，2.30(dd，J＝13.8，7.0Hz，2H)，1.00-0.84(m，1H)，0.45-0.31(m，2H)，0.04(td，J＝5.4，3.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.85，-60.96；MS(ES+)584.3(M+1)，MS(ES-)582.2(M-1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(111e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111d)(0.996g，1.707mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.5g，6.87mmol)和氯化镍(II)(0.599g，2.52mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.708g，18.33mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.750mL，6.87mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(111e)(0.26g，16.50％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.79(s，1H)，7.71(dd，J＝5.3，3.7Hz，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，3H)，7.51(d，J＝7.3Hz，1H)，7.45-7.38(m，2H)，7.38-7.32(m，2H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.03-4.81(m，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60(dd，J＝13.6，3.4Hz，1H)，2.37-2.18(m，2H)，1.35(s，9H)，0.99-0.83(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.85；MS(ES+)688.4(M+1)；(ES-)686.4(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(111e)(0.25g，0.364mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.757mL，9.09mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(111f)(0.132g，0.225mmol，61.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，10.40(s，2H)，8.78-8.39(m，3H)，8.14(s，1H)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.77-7.60(m，7H)，7.59-7.49(m，2H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，5.75(s，1H)，4.12(s，2H)，2.69(d，J＝6.7Hz，2H)，1.16(dd，J＝13.3，6.6Hz，1H)，0.69-0.45(m，2H)，0.41-0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.60，-60.76；MS(ES+)588.3(M+1)；(ES-)586.3(M-1)；分析：C30H27F6N5O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，52.07；H，4.73；Cl，10.25；N，10.12；实测值：C，51.94；H，4.60；Cl，10.63；N，10.05。
方案112
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112g)的制备
步骤1：制备4-(3-硝基苯甲酰基)苯磺酰胺(112c)
将4-氨磺酰基苯甲酸(112b)(1g，4.97mmol)、3-硝基苯基硼酸(112a)(0.996g，5.96mmol)、二乙酰氧基钯(0.335g，0.497mmol)、1，1′-双(二苯膦基)二茂铁(DPPF)(0.551g，0.994mmol)、特戊酸酐(1.513mL，7.46mmol)的混合物脱气并且用氮气吹扫，在正向氮气流中用THF(20mL)和水(0.224mL，12.43mmol)处理。将反应混合物加热到60℃并且在该温度在正向氮气流中搅拌16小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，v/v，3/7)显示良好转化。将反应混合物冷却到室温。将过量的THF在减压下泵出到干燥，将所获得的残余物用饱和NH4Cl水溶液(50mL)稀释。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取产物。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的4-(3-硝基苯甲酰基)苯磺酰胺(112c)(311mg，20％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55(ddd，J＝8.3，2.4，1.1Hz，1H)，8.46(t，J＝2.0Hz，1H)，8.20(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，8.06-7.95(m，4H)，7.89(t，J＝8.0Hz，1H)，7.63(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)：MS(ES+)329.1(M+1)，MS(ES-)305.1(M-1)，611.0(2M-1)；分析：C13H10N2O5S的计算值：C，50.98；H，3.29；N，9.15；S，10.47；实测值：C，50.93；H，3.36；N，9.12；S，10.27。
步骤2：制备4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯磺酰胺(112d)
向经过搅拌的冷却到0℃的4-(3-硝基苯甲酰基)苯磺酰胺(112c)(0.256g，0.836mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.248g，1.045mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.253g，6.69mmol)。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/2，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.903mL，8.36mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯磺酰胺(112d)(136mg，58％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.69(m，2H)，7.55-7.44(m，2H)，7.25(s，2H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58-6.47(m，2H)，6.39(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.89(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.58(d，J＝3.8Hz，1H)，5.01(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)：MS(ES+)301.2(M+Na)，579.2(2M+Na)，MS(ES-)277.2(M-1)555.2(2M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112e)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.130g，0.462mmol)、4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯磺酰胺(112d)(0.129g，0.462mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.259g，0.555mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(3mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA)(0.403mL，2.312mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈无色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112e)(169mg，67％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.06-7.85(m，2H)，7.74(ddd，J＝10.1，7.2，2.8Hz，4H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.60-7.48(m，3H)，7.35-7.24(m，3H)，7.15(d，J＝7.7Hz，1H)，6.16(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.76(d，J＝3.9Hz，1H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ10.66(s，1H)，8.15(d，J＝2.3Hz，1H)，8.04-7.87(m，2H)，7.79-7.69(m，4H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.33-7.28(m，2H)，5.76(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)564.18(M+1)，MS(ES-)540.2(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112f)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112e)(0.164g，0.303mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.066mL，0.909mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.182mL，2.120mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(0.519mL，6.06mmol)、乙腈(10mL)中并且在80℃加热16小时。TLC分析(CHCl3/MeOH，9/1，v/v)显示反应完全，将反应混合物蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112f)(0.072g，40％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.69(m，4H)，7.66(s，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.34-7.15(m，4H)，4.92(s，1H)，2.28(d，J＝4.7Hz，3H)，0.92(s，1H)，0.46-0.33(m，2H)，0.05(q，J＝4.8Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.79-7.70(m，4H)，7.66(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63-7.51(m，3H)，7.33-7.17(m，2H)，4.91(s，1H)，2.28(dd，J＝6.6，2.5Hz，2H)，0.92(d，J＝10.4Hz，1H)，0.48-0.32(m，2H)，0.05(tt，J＝5.9，3.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94；MS(ES+)：MS(ES+)593.24(M+1)，MS(ES-)595.29(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112g)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112f)(0.065g，0.109mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.032g，0.137mmol)，继而经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.033g，0.875mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.118mL，1.093mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(30mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用CMA80/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-氨磺酰基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(112g)(28mg，43％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.78-7.71(m，2H)，7.67(t，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.54-7.48(m，2H)，7.47-7.38(m，2H)，7.35-7.28(m，1H)，7.27-7.16(m，2H)，4.91(s，1H)，3.77(s，2H)，2.37-2.19(m，2H)，1.24(s，1H)，0.93(dd，J＝8.7，4.7Hz，1H)，0.52-0.27(m，2H)，0.10-0.01(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.52-7.38(m，5H)，7.33-7.15(m，3H)，4.88(s，1H)，3.71(s，2H)，2.24(dd，J＝7.0，1.7Hz，2H)，0.88(ddt，J＝10.8，7.2，4.3Hz，1H)，0.47-0.25(m，2H)，0.05--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.52；MS(ES+)：MS(ES+)599.3(M+1)，(ES-)597.3(M-1)，633.3(M+Na)；分析：C29H29F3N6O3S·H2O·0.15CHCl3的计算值：C，55.17；H，4.95；N，13.24；实测值：C，55.35；H，4.66；N，12.95。
方案113
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(113b)
向冷却到0℃的4-(甲基磺酰基)苯甲醛(3.68g，20mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(24.0mL，24.0mmol)，在0℃搅拌1小时并且在室温搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl(水溶液，50mL)处理，在室温搅拌1小时，用NaOH(2N，水溶液)中和到pH值＝约8，并且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的(3-氨基苯基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(113b)(3.858g，70％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88-7.81(m，2H)，7.64-7.58(m，2H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60-6.50(m，2H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.0Hz，1H)，5.98(d，J＝3.8Hz，1H)，5.62(d，J＝3.8Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.17(s，3H)；MS(ES+)300.1(M+23)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-(甲基磺酰基)-苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113c)
向(3-氨基苯基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(113b)(2.5g，9.01mmol)于DMF(48mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.53g，9.01mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(13.00mL，74.6mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，4.29g，9.01mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×80mL)、盐水(80mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩到干燥。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113c)(4.15g，85％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.17-8.15(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.84(m，3H)，7.77-7.69(m，2H)，7.68-7.52(m，4H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.23(d，J＝3.8Hz，1H)，5.81(d，J＝3.9Hz，1H)，3.17(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95；MS(ES+)563.2(M+23)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113c)(1.984g，3.67mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.780mL，10.53mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(4.50mL，32.3mmol)处理，在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(5.38g，73.4mmol)处理，浓缩以去除大部分的二氯甲烷。向反应物中添加乙腈(36mL)，在70℃加热14.5小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用氯仿(150mL)处理，用水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113d)(329mg，15％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.18-8.13(m，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.96-7.50(m，9H)，7.32-7.18(m，2H)，4.96(s，1H)，3.16(s，3H)，2.35-2.20(m，2H)，0.90(d，J＝7.3Hz，1H)，0.50-0.25(m，2H)，0.11-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)594.3(M+1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(113e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113d)(314mg，0.529mmol)于MeOH(9mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(350mg，1.587mmol)、六水合氯化镍(II)(68.0mg，0.286mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(204mg，5.29mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.260mL，2.380mmol)淬灭，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(120mL)处理，用水(75mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(113e)(215mg，58％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.87-7.82(m，2H)，7.72-7.64(m，3H)，7.57(s，1H)，7.55-7.19(m，8H)，4.95(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.35-2.22(m，2H)，1.36(s，9H)，1.00-0.80(m，1H)，0.48-0.27(m，2H)，0.13-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)698.4(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(113e)(0.188g，0.269mmol)于1，4-二烷(20mL)中的溶液中添加氯化氢(2.8mL，11.21mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌13小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(113f)(107mg，66％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.93-7.12(m，13H)，4.95(s，1H)，3.77(s，2H)，3.16(s，3H)，2.36-2.21(m，2H)，1.01-0.82(m，1H)，0.47-0.31(m，2H)，0.13-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.53；MS(ES+)：598.3(M+1)；IR(KBr压片，cm-1)：3365，3006，2926，1683，1553，1243，1148；分析：C30H30F3N5O3S·1.0H2O的计算值：C，58.53；H，5.24；N，11.38；实测值：C，58.85；H，5.21；N，11.29。
方案114
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(114b)
在0℃向经过搅拌的3-(甲基磺酰基)苯甲醛(114a)(1g，5.43mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(6.51mL，6.51mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(13.57mL，13.57mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色胶状的(3-氨基苯基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(114b)(1.004g，67％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.66(dt，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.57(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58(t，J＝1.9Hz，1H)，6.53(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.99(d，J＝3.8Hz，1H)，5.63(d，J＝3.8Hz，1H)，5.05(s，2H)，3.20(s，3H)；MS(ES+)：278.1(M+H)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114c)
在室温在正向氮气流中，在100mL单颈烧瓶中，将1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.963g，3.43mmol)、(3-氨基苯基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(114b)(0.95g，3.43mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(1.629g，3.43mmol)依次用N，N-二甲基甲酰胺(36.0mL，465mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，4.80mL，27.6mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2×60mL)和盐水(60mL)洗涤，并且经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114c)(1.228g，66％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.76-7.64(m，4H)，7.63-7.55(m，2H)，7.30(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.24(d，J＝3.9Hz，1H)，5.82(d，J＝3.9Hz，1H)，3.18(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98；MS(ES-)：539.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114c)(1.18g，2.19mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.06mL，14.55mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(2.70mL，19.34mmol)淬灭，搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(22mL)中并且添加环丙基甲胺(3.21g，43.8mmol)。将反应混合物在70℃加热19小时，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(120mL)中，用水(60mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114d)(208mg，16％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.16(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06-7.98(m，2H)，7.95-7.87(m，1H)，7.80-7.51(m，7H)，7.33-7.18(m，2H)，4.97(s，1H)，3.17(s，3H)，2.36-2.22(m，2H)，1.02-0.79(m，1H)，0.55-0.29(m，2H)，0.17--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94；MS(ES+)：594.3(M+1)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)-甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(114e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114d)(195mg，0.328mmol)于MeOH(6mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(217mg，0.985mmol)和氯化镍(II)(42.0mg，0.177mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(127mg，3.28mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.160mL，1.462mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用乙酸乙酯(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(114e)(135mg，59％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，8.00(bs，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.68b(s，1H)，7.61-7.19(m，10H)，4.96(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.33-2.22(m，2H)，1.36(s，9H)，0.99-0.80(m，1H)，0.46-0.31(m，2H)，0.10-0.00(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)：698.4(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(114e)(120mg，0.172mmol)于1，4-二烷(15mL)中的溶液中添加氯化氢(1.8mL，7.2mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(114f)(49mg，48％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.17(s，2H)，8.46-7.37(m，13H)，5.81(s，1H)，4.13(d，J＝5.1Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.83-2.67(m，2H)，1.13(bs，1H)，0.56(d，J＝7.8Hz，2H)，0.31(bs，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)：598.3(M+1)；IR(KBr压片，cm-1)：3433，3013，1675，1616，1558，1246，1143。
方案115
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(115e)的制备
步骤1：制备3-(5-((3-(氯(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115a)
在0℃向3-(5-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(18c)(133mg，0.235mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.131mL，0.939mmol)、亚硫酰氯(0.026mL，0.352mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，得到3-(5-(3-(氯(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115a)(137mg，100％)，它被原样用于下一步。
步骤2：制备3-(5-((3-(叠氮基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115b)
向经过搅拌的3-(5-(3-(氯(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115a)(137mg，0.235mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加叠氮化钠(61.1mg，0.94mmol)并且在回流下加热16小时。将反应混合物在真空中浓缩，用乙酸乙酯(25mL)稀释并且用水(2×10mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。将有机层合并，用水(20mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，4g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的3-(5-(3-(叠氮基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115b)(75mg，0.127mmol，53.9％产率)；MS(ES+)614.3(M+Na)，590.3(ES-)(M-1)。
步骤3：制备3-(5-((3-(氨基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115c)
向Pd/C(10％，12.59mg)于甲醇(20mL)中的悬浮液中添加3-(5-(3-(叠氮基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115b)(70mg，0.118mmol)并且在60psi氢化2小时。将反应混合物经由硅藻土过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，4g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色泡沫状的3-(5-(3-(氨基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115c)(24mg，35.9％产率)；MS(ES+)566.3(M+1)；(ES-)564.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-((3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)
在室温向3-(5-(3-(氨基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115c)(24mg，0.042mmol)于二氯甲烷(5mL)中的溶液中添加环丙烷甲酸(5.07μL，0.064mmol)、三乙胺(0.024mL，0.170mmol)以及EDCI(16.27mg，0.085mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)稀释并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到3-(5-(3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)(23mg，0.036mmol，86％产率)；MS(ES+)656.4(M+Na)；(ES-)632.3(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(115e)
向3-(5-(3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(115d)(21mg，0.033mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓氯化氢(0.033mL，0.133mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(环丙烷甲酰胺基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(115e)(0.016g，0.030mmol，90％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO)δ10.78(s，1H)，9.02(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(s，3H)，7.71(s，1H)，7.64(s，1H)，7.62-7.54(m，3H)，7.52(q，J＝2.1Hz，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.27(d，J＝7.1Hz，3H)，7.04(d，J＝7.6Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.08(d，J＝8.4Hz，1H)，4.13(q，J＝5.8Hz，2H)，0.68(s，2H)，0.66(s，2H)；MS(ES+)534.4(M+1)；(ES-)532.3(M-1)。
方案116
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-乙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116e)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-乙烯基苯基)甲醇(116b)
在0℃向经过搅拌的3-乙烯基苯甲醛(116a)(1.32g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色油状的(3-氨基苯基)-(3-乙烯基苯基)甲醇(116b)(1.2g，53.33％产率)，它被原样用于下一步。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-乙烯基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.947g，6.924mmol)于甲苯(50mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加SOCl2(0.928mL，12.78mmol)。使反应物回流3.5小时并且浓缩以去除挥发性溶剂。将所获得的残余物溶解在DCM(50mL)中并且在室温添加(3-氨基-苯基)-(3-乙烯基-苯基)-甲醇(116b)(1.2g，5.326mmol)、三乙胺(7.2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用10％-70％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的产物2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(3-乙烯基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(116c)(2.1g，80.76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝1.7Hz，1H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.3Hz，1H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35-7.22(m，4H)，7.15(d，J＝7.6Hz，1H)，6.71(dd，J＝17.7，10.9Hz，1H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H)，5.78(dd，J＝17.6，1.1Hz，1H)，5.68(d，J＝3.9Hz，1H)，5.24(dd，J＝11.0，1.0Hz，1H)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(3-乙烯基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-乙烯基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116c)(2.1g，4.299mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.65mL，8.598mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(50mL)中并且添加环丙基甲胺(5.6mL，64.485mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈红棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(3-乙烯基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116d)(4.9g)，它被原样使用而不经进一步纯化。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-乙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(3-乙烯基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116d)(4.9g粗制物，8.986mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(2.67g，11.233mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(2.03g，53.916mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(4.85mL，44.92mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-乙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(116e)(0.041g，1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.63-7.49(m，4H)，7.28-7.17(m，5H)，7.04(q，J＝3.2，2.7Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.11(s，2H)，2.56(d，J＝7.7Hz，2H)，2.29(dd，J＝7.8，5.1Hz，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.01-0.86(m，1H)，0.46-0.35(m，2H)，0.06(q，J＝4.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)548.3(M+1)；(ES-)546.3(M-1)。
方案117
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(117e)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2-氟苯基)甲醇(117b)
在0℃向经过搅拌的2-氟苯甲醛(117a)(1.32g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.5mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2NNaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色油状的(3-氨基苯基)(2-氟苯基)甲醇(117b)(1.8g，77.92％产率)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(117c)
在0℃向经过搅拌的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(117b)(3.02g，10.770mmol)于甲苯(50mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加SOCl2(2.365g，19.88mmol)。使反应物回流3.5小时并且浓缩以去除挥发性溶剂。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中并且添加(3-氨基-苯基)-(2-氟-苯基)-甲醇(117b)(1.8g，8.284mmol)，继而在室温逐滴添加三乙胺(10.8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱(10％-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈红棕色液体状的产物2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯基}-酰胺(117c)(2.1gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.21(t，J＝1.8Hz，1H)，8.05(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.2，2.1，1.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(d，J＝1.6Hz，1H)，7.69-7.53(m，3H)，7.38-7.29(m，2H)，7.25(td，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.21-7.12(m，2H)，6.12(d，J＝4.2Hz，1H)，5.98(d，J＝4.2Hz，1H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(117d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-氟-苯基)-羟基-甲基]-苯基}-酰胺(117c)(2.1g，4.371mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.65mL，8.742mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(50mL)中并且添加环丙基甲胺(5.7mL，65.568mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(117d)(1.05g，45.06％产率)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(117e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(117d)(1.05g，1.968mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.584g，2.46mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.45g，11.808mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.06mL，9.84mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(117e)(0.29g，27.43％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，8.37(s，3H)，7.72(s，1H)，7.70-7.56(m，5H)，7.56-7.47(m，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，2H)，7.22(s，2H)，7.12(dd，J＝10.7，8.2Hz，1H)，5.17(s，1H)，4.12(s，2H)，2.34(d，J＝6.7Hz，2H)，0.94(d，J＝11.1Hz，1H)，0.48-0.35(m，2H)，0.12-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSOd6)δ-60.79，-118.99；MS(ES+)538.3(M+1)；(ES-)536.3(M-1)；分析：C30H30F3NsO2·2.75HCl的计算值：C，54.61；H，4.70；N，10.98；实测值：C，54.63；H，4.50；N，11.17。
方案118
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(10-氯蒽-9-基)甲醇(118b)
在0℃向经过搅拌的10-氯蒽-9-甲醛(118a)(2g，8.31mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(2.95g，9.97mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(10.39mL，20.77mmol)淬灭，搅拌2小时。将反应混合物用2N NaOH(12.46mL，24.93mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(3-氨基苯基)(10-氯蒽-9-基)甲醇(118b)(2.375g，7.11mmol，86％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(d，J＝9.0Hz，2H)，8.49(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，7.78-7.60(m，2H)，7.53(dd，J＝8.9，6.6Hz，2H)，7.16(d，J＝4.3Hz，1H)，6.90(t，J＝7.8Hz，1H)，6.52-6.47(m，1H)，6.41(s，1H)，6.38-6.31(m，2H)，4.91(s，2H，可与D2O交换)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6D2O)δ8.61(d，J＝9.0Hz，2H)，8.51(dd，J＝8.7，1.2Hz，2H)，7.69(ddd，J＝8.9，6.5，1.1Hz，2H)，7.54(dd，J＝8.9，6.6Hz，2H)，7.16(s，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.55-6.43(m，2H)，6.37(dd，J＝7.7，2.2Hz，1H)；MS(ES-)：MS(ES-)332.3(M-1)。
步骤2：制备N-(3-((10-氯蒽-9-基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118c)
在室温在正向氮气流中向容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.264g，4.49mmol)、(3-氨基苯基)(10-氯蒽-9-基)甲醇(118b)(1.5g，4.49mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，2.51g，5.39mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(26.1mL，337mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(3.91mL，22.47mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(75mL)处理，用氯仿(2×75mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((10-氯蒽-9-基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118c)(1.823g，68.0％产率)。
MS(ES-)595.2(M-1)。
步骤3：制备N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118d)
在0℃向N-(3-((10-氯蒽-9-基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118c)(1.685g，2.82mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.618mL，8.47mmol)并且在室温搅拌18小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.693mL，19.76mmol)淬灭，在室温搅拌1小时，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(4.84mL，56.5mmol)和乙腈(20mL)中并且将反应混合物在80℃加热16小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，3/7，v/v)显示反应完全，将反应混合物蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118d)(0.903g，1.389mmol，49.2％产率)。
MS(ES+)649.19(M-1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118f)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118d)(831mg，1.278mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.837g，3.83mmol)、六水合氯化镍(II)(0.380g，1.598mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.283g，7.668mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌45分钟，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.381mL，12.78mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(118e)(0.463g，0.614mmol，48.0％产率)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118f)(0.143g，0.219mmol，17.10％产率)，将后者分离成游离碱。在2mL的IPA中将化合物118f的游离碱用12N HCl水溶液(7当量，0.13mL)处理并且搅拌10分钟，然后用乙醚研磨，回流1小时，冷却到室温。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体在减压下干燥16小时，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((10-氯蒽-9-基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(118f)(50mg)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，10.66(s，1H)，9.79(s，1H)，8.83-8.57(m，3H)，8.40(s，3H)，8.20(m，1H)，7.79(m，4H)，7.66-7.45(m，6H)，7.24(m，1H)，7.15(s，1H)，4.09(q，J＝5.8Hz，2H)，3.03(m，1H)，2.64(m，1H)，1.21-1.07(m，1H)，0.47(m，2H)，0.33-0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.86；MS(ES+)654.3(M+1)；(ES-)652.3(M-1)；分析：C37H31ClF3N5O·2.25HCl·2H2O的计算值：C，57.55；H，4.86；Cl，14.92；N，9.07；实测值：C，57.29；H，4.96；Cl，14.96；N，8.87。
方案119
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119e)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇(119b)
在0℃向经过搅拌的2-甲氧基苯甲醛(119a)(1.36g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色油状的(3-氨基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇(119b)(0.8g，35％产率)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119c)
在0℃向经过搅拌的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(9i)(1.275g，4.536mmol)于甲苯(50mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加8OCl2(0.618mL，12.78mmol)。使反应物回流3.5小时并且浓缩以去除挥发性溶剂。将所获得的残余物溶解在DCM(100mL)中并且添加(3-氨基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇(119b)(0.8g，3.5mmol)，继而在室温逐滴添加三乙胺(4.8mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱(10％-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈红棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119c)(1.8g，80.76％)，它在静置时凝固；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.20(t，J＝1.9Hz，1H)，8.05(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.69(t，J＝1.9Hz，1H)，7.61-7.54(m，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.32-7.22(m，2H)，7.19-7.11(m，1H)，7.03-6.94(m，2H)，6.03(d，J＝4.1Hz，1H)，3.80(s，3H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(119d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119c)(1.8g，3.655mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.87g，7.310mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(50mL)中并且添加环丙基甲胺(3.9g，54.82mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的呈红棕色油状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(119d)的残余物(4.2gm粗制物)原样用于下一步。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(2-氟-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(119d)(4.2gm粗制物)于MeOH(50mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(2.28g，9.628mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(1.748g，46.212mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(4.85mL，44.92mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119e)(210mg，10％)。将固体通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)重新纯化，得到产物，将所述产物溶解在甲醇中，添加10当量的浓HCL并且在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(119e)(10mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.04(s，1H)，9.72(s，1H)，8.49(s，3H)，7.84(t，J＝1.8Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.8，1.6Hz，1H)，7.73(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.59-7.48(m，3H)，7.45-7.33(m，2H)，7.06(ddd，J＝14.9，7.9，1.0Hz，2H)，5.74(s，1H)，4.12(s，2H)，3.82(s，3H)，2.81-2.67(m，2H)，1.20-0.99(m，1H)，0.62-0.49(m，2H)，0.32-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)550.04(M+1)；(ES-)548.3(M-1)。
方案120
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120e)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(4-异丙基苯基)甲醇(120b)
在0℃向经过搅拌的4-异丙基苯甲醛(120a)(1.48g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的(4-氨基苯基)(4-异丙基苯基)甲醇(120b)(1.85g，81％产率)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120c)
在0℃向经过搅拌的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(9i)(2.726g，9.696mmol)于甲苯(50mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加SOCl2(2.129g，17.900mmol)。使反应物回流3.5小时并且浓缩以去除挥发性溶剂。将所获得的残余物溶解在DCM(100mL)中并且添加(3-氨基苯基)(4-异丙基苯基)甲醇(120b)(1.85g，7.46mmol)，继而在室温逐滴添加三乙胺(7.2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱(10％-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120c)(3.1g，82.44％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.52(m，1H)，7.31-7.22(m，3H)，7.15(dd，J＝8.5，6.8Hz，3H)，5.86(d，J＝3.7Hz，1H)，5.63(d，J＝3.7Hz，1H)，2.83(p，J＝6.9Hz，1H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120c)(3.8g，7.53mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.89mL，12.288mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(50mL)中并且添加环丙基甲胺(8.0mL，92.17mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120d)(1.05g，30.64％产率)，它被原样用于下一步。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-异丙基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120d)(1.05g，1.883mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.559g，2.353mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.427g，11.298mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.2mL，11.83mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120e)(168mg，16％产率)游离碱。将固体通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)重新纯化，得到呈游离碱形式的产物(120e)，将它溶解在甲醇中，添加10当量的浓HCL并且在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(120e)(10mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.07(s，2H)，8.52(s，3H)，7.88(t，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝3.6Hz，2H)，7.69-7.49(m，7H)，7.43(t，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，2H)，5.58-5.44(m，1H)，4.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.87(p，J＝6.9Hz，1H)，2.70(q，J＝6.1Hz，2H)，1.26-1.08(m，7H)，0.59-0.49(m，2H)，0.35-0.25(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)562.4(M+1)；(ES-)560.4(M-1)；分析：C32H34F3N5O·1.95HCl·1.75H2O的计算值：C，57.86；H，5.99；Cl，10.41；N，10.54；实测值：C，58.01；H，6.02；Cl，10.03；N，10.06。
方案121
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(121b)
向冷却到0℃的2-(甲基磺酰基)苯甲醛(121a)(3.80g，20mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(24.00mL，24.00mmol)并且在室温搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl(水溶液，50mL)处理，在室温搅拌1小时，用NaOH(2N，水溶液)中和到pH值＝约8，并且用乙酸乙酯(2×80mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈白色泡沫状的(3-氨基苯基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(121b)(4.912g，89％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.92(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.73-7.47(m，3H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60-6.55(m，2H)，6.48(dt，J＝7.4，1.2Hz，1H)，6.41(ddd，J＝8.0，2.2，1.0Hz，1H)，6.00(d，J＝5.0Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.13(s，3H)；MS(ES+)：300.2(M+Na)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121c)
向(3-氨基苯基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲醇(121b)(3.46g，12.48mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(3.51g，12.48mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(18.00mL，103mmol)、溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，5.93g，12.48mmol)并且在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(240mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121c)(5.302g，79％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.97-7.87(m，2H)，7.77-7.49(m，7H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.10(d，J＝7.7Hz，1H)，6.71(d，J＝4.9Hz，1H)，6.28(d，J＝4.9Hz，1H)，3.23(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94；MS(ES+)：563.2(M+Na)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121c)(3.407g，6.30mmol)于二氯甲烷(80mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.2mL，16.21mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(7.00mL，50.2mmol)处理并且在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(8.45mL，95mmol)处理并且浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(60mL)，在70℃搅拌13小时，并且回流5小时。将反应混合物用另外的环丙基甲胺(5mL，55.92mmol)处理，回流14小时，并且浓缩到干燥。将残余物用氯仿(240mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈棕色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121d)(976mg，26％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.18-8.15(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.77-7.46(m，7H)，7.36-7.22(m，2H)，5.95(d，J＝4.9Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.75-2.60(m，1H)，2.30-2.14(m，1H)，0.98-0.80(m，1H)，0.47-0.26(m，2H)，0.16--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94；MS(ES+)：594.3(M+H)。
步骤4：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(121e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121d)(700mg，1.179mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(780mg，3.54mmol)、六水合氯化镍(0.3mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(455mg，11.79mmol)。将反应混合物搅拌1小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.570mL，5.22mmol)处理，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(150mL)处理，用水(75mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(75mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱，然后用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈白色泡沫状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(121e)(368mg，45％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.66-7.16(m，13H)，5.89(s，1H)，4.14(d，J＝6.3Hz，2H)，3.22(s，3H)，2.44-2.36(m，1H)，2.25-2.10(m，1H)，1.31(s，9H)，0.93-0.70(m，1H)，0.42-0.22(m，2H)，0.09--0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62；MS(ES+)：698.4(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(121e)(0.344g，0.493mmol)于1，4-二烷(40mL)中的溶液中添加氯化氢(5.2mL，20.8mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌17小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈游离碱形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121e)。将纯化产物121e溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.45mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-(甲基磺酰基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(121e)(224mg，68％)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，10.27(s，1H)，10.13(s，1H)，8.33(s，3H)，8.24(d，J＝8.2Hz，1H)，8.07(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.94-7.87(m，1H)，7.84(s，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.66-7.53(m，3H)，7.53-7.44(m，2H)，6.62(d，J＝7.0Hz，1H)，4.13(q，J＝5.9Hz，2H)，3.25(s，3H)，3.02-2.64(m，2H)，1.09(t，J＝7.0Hz，1H)，0.58(t，J＝7.4Hz，2H)，0.33(s，2H)；1H NMR(D2O交换NMR，300MHz，DMSO-d6)δ8.13-7.39(m，13H)，6.59(s，1H)，4.13(s，2H)，3.22(s，3H)，3.00-2.88(m，1H)，2.81-2.67(m，1H)，1.15-0.95(m，1H)，0.67-0.50(m，2H)，0.37-0.22(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)：598.3(M+1)；IR(KBr压片，cm-1)：3433，3015，1672，1612，1553，1246，1149；分析：C30H30F3N5O3S·2HCl·2H2O的计算值：C，50.99；H，5.14；N，9.91；实测值：C，50.86；H，5.03；N，9.73。
方案122
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122g)的制备
步骤1：制备(4-氨基苯基)(对甲苯基)甲醇(122b)
在0℃向经过搅拌的4-甲基苯甲醛(122a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭，搅拌6小时。将反应混合物用2NNaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈灰色粉末状的(3-氨基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇(122b)(1.5g，65％产率)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122c)
在0℃向经过搅拌的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸(9i)(2.57g，9.142mmol)于甲苯(50mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加SOCl2(2.0g，16.879mmol)。使反应物回流3.5小时并且浓缩以去除挥发性溶剂。将所获得的残余物溶解在DCM(100mL)中并且添加(4-氨基苯基)(2-甲氧基苯基)甲醇(122b)(1.5g，7.033mmol)，继而在室温逐滴添加三乙胺(7.2mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱(10％-70％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到呈棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122c)(1.8g，53.7％)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122c)(1.8g，3.777mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.6mL，7.555mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(50mL)中并且添加环丙基甲胺(4.9mL，56.669mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122d)(1.1g，55％产率)。
步骤4：制备3-(5-((3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(122e)和((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(对甲苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(122f)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122d)(1.1g，2.077mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.542g，2.284mmol)和Boc酸酐(2.4mL，10.385mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.94g，24.926mmol)。将反应混合物在室温搅拌20小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.1mL，10.385mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(对甲苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.214gm)(122f)(0.214g)和呈白色固体状的3-(5-((3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(122e)(0.445gm)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122g)
将3-(5-((3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(122e)(0.445g，0.702mmol)的溶液和((3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(对甲苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(122f)(0.214g，0.337mmol)分别溶解在甲醇(2.5mL)中并且添加浓HCL(1.0mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-150％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(对甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(122g)(0.2g，36.1％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.19-10.00(m，2H)，8.55(d，J＝5.7Hz，3H)，7.88-7.82(m，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，2H)，7.64(dq，J＝7.8，2.3Hz，3H)，7.60-7.50(m，4H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，2H)，5.53(d，J＝6.4Hz，1H)，4.12(q，J＝5.5Hz，2H)，2.76-2.62(m，2H)，2.28(s，3H)，1.22-1.10(m，1H)，0.60-0.49(m，2H)，0.30(q，J＝3.2，1.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-60.78；MS(ES+)534.4(M+1)；532.3(M-1)；分析：C30H30F3N5O·2.75HCl.3H2O的计算值：C，52.38；H，5.68；Cl，14.17；N，10.18；实测值：C，52.64；H，5.74；Cl，13.95；N，9.83。
方案123
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123g)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(123b)
在0℃向经过搅拌的4-(苯甲氧基)苯甲醛(123a)(2.122g，10mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加氯化氢(25.00mL，25.00mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应物用2N NaOH(15mL)中和并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浓稠黄色油状的(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(123b)(2.691，88％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.45-7.28(m，5H)，7.28-7.17(m，2H)，6.90(dd，J＝8.2，7.1Hz，3H)，6.55(t，J＝1.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.58(d，J＝3.8Hz，1H)，5.45(d，J＝3.9Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.97(s，2H)。
步骤2：制备N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.73g，9.69mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(123b)(2.691g，8.81mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.67mL，44.1mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.93g，10.57mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(25mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123c)(2.309g，4.06mmol，46.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.19-8.12(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.61(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.44-7.21(m，9H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.98-6.89(m，2H)，5.84(d，J＝3.8Hz，1H)，5.61(d，J＝3.9Hz，1H)，5.06(s，2H)；MS(ES+)591.3(M+Na)；(ES-)567.3(M-1)。
步骤3：制备N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123d)
在0℃向N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123c)(2.309g，4.06mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.89mL，12.18mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.057mL，12.18mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(7.04mL，81mmol)。将反应混合物在回流下加热48小时，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.呈白色固体状的N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123d)(0.683g，1.099mmol，27.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.69(m，2H)，7.64(t，J＝1.7Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.44-7.26(m，8H)，7.23(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，5.04(s，2H)，4.77(s，1H)，2.27(d，J＝6.7Hz，2H)，0.92(dt，J＝12.8，4.7Hz，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.04(td，J＝5.1，3.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)622.4(M+1)；(ES-)620.9(M-1)，656.3(M+Cl)。
2.呈白色固体状的N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-(环丙基甲基氨甲酰基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123e)(0.6g，0.865mmol，21.30％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.77(t，J＝5.6Hz，1H)，8.05-7.95(m，2H)，7.68-7.57(m，4H)，7.54-7.48(m，1H)，7.44-7.25(m，7H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，5.04(s，2H)，4.76(s，1H)，3.15(dd，J＝6.9，5.5Hz，2H)，2.27(d，J＝6.7Hz，2H)，1.02(tdd，J＝8.2，6.0，3.2Hz，1H)，0.96-0.81(m，1H)，0.48-0.30(m，4H)，0.27-0.16(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)694.4(M+1)；(ES-)692.2(M-1)；分析：C40H38F3N5O3·0.5H2O的计算值：C，68.36；H，5.59；F，8.11；N，9.97；实测值：C，68.37；H，5.55；F，7.64；N，9.87。
步骤4：制备3-(5-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(123f)
向用冰/水冷却的N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123d)(0.68g，1.094mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.716g，3.28mmol)和氯化镍(II)(0.286g，1.203mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.317g，8.20mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.358mL，3.28mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(123f)(0.304g，0.419mmol，38.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.62(t，J＝1.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.45-7.38(m，4H)，7.38-7.32(m，4H)，7.32-7.26(m，2H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.19-7.14(m，1H)，6.98-6.88(m，2H)，5.04(s，2H)，4.76(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.27(d，J＝6.5Hz，3H)，1.00-0.83(m，1H)，0.42-0.33(m，2H)，0.09-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)726.4(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123g)
向3-(5-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(123f)(0.32g，0.441mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化氢(0.919mL，11.02mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123g)(0.228g，0.364mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.64(dd，J＝4.2，2.3Hz，3H)，7.56-7.46(m，3H)，7.45-7.14(m，10H)，6.95-6.89(m，2H)，5.05(s，2H)，4.76(s，1H)，3.98(s，2H)，2.27(d，J＝6.7Hz，2H)，0.98-0.82(m，1H)，0.43-0.32(m，2H)，0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76；MS(ES+)626.4(M+1)；(ES-)660.3(M-1)；分析：C36H34F3N5O2·2H2O的计算值：C，65.34；H，5.79；N，10.58；实测值：C，65.39；H，5.55；N，10.50。
方案124
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(124b)
在0℃向经过搅拌的3-(三氟甲氧基)苯甲醛(124a)(1.9g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)溴化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加氯化氢(25.00mL，25.00mmol)淬灭，搅拌6小时。将反应物用2N NaOH(15mL)中和并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈浓稠黄色油状的(3-氨基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(124b)(1.5g，53％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.47-7.29(m，3H)，7.18(ddt，J＝7.9，2.5，1.2Hz，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58(t，J＝2.0Hz，1H)，6.51(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.40(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.91(d，J＝3.9Hz，1H)，5.57(d，J＝3.9Hz，1H)，5.05(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.58；MS(ES+)284.2(M+1)，306.2(M+Na)；(ES-)282.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.495g，5.32mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲醇(124b)(1.369g，4.83mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(4.21mL，24.17mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.70g，5.80mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(75mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124c)(2.081g，3.81mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.70(m，2H)，7.67(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58(ddd，J＝8.1，2.2，1.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，7.40-7.31(m，2H)，7.29(t，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.13(m，2H)，6.18(d，J＝3.9Hz，1H)，5.76(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.62，-60.98；MS(ES+)569.2(M+Na)；(ES-)545.2(M-1)。
步骤3：制备3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(124d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124c)(0.44g，0.734mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(0.481g，2.202mmol)和氯化镍(II)(0.192g，0.807mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.212g，5.50mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.240mL，2.202mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(60mL)和水(60mL)中。将水相分离并且再次用二氯甲烷(60mL)萃取。将有机萃取物合并，用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(124d)(0.304g，0.432mmol，58.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.57-7.38(m，6H)，7.37-7.35(m，1H)，7.33(s，1H)，7.29-7.17(m，3H)，4.89(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.59-2.54(m，1H)，2.39-2.16(m，2H)，1.35(s，9H)，0.99-0.83(m，1H)，0.43-0.30(m，2H)，0.09--0.01(m，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.60，-60.80；MS(ES+)704.4(M+1)，727.5(M+Na)，(ES-)703.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124e)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124d)(0.769g，1.407mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.308mL，4.22mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用环丙基甲胺(0.366mL，4.22mmol)淬灭并且在室温再搅拌5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(5mL)中并且添加环丙基甲胺(2.441mL，28.1mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124e)(0.449g，0.749mmol，53.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.3，1.1Hz，1H)，7.79-7.66(m，3H)，7.60-7.47(m，1H)，7.46-7.37(m，3H)，7.32-7.14(m，3H)，4.90(s，1H)，2.38-2.15(m，3H)，1.00-0.80(m，1H)，0.44-0.32(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-56.60，-60.96；MS(ES+)600.3(M+1)；(ES-)634.1(M+Cl)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124f)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(124e)(0.194g，0.276mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化氢(0.574mL，6.89mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(124f)(0.05g，0.083mmol，30.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，8.49(s，3H)，7.79-7.68(m，3H)，7.66-7.44(m，6H)，7.29(dd，J＝25.9，7.6Hz，3H)，5.13(s，1H)，4.12(s，2H)，2.46-2.34(m，2H)，0.98(d，J＝8.9Hz，1H)，0.43(d，J＝7.6Hz，2H)，0.26-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.61，-60.79；MS(ES+)604.3(M+1)；(ES-)602.3(M-1)；分析：C30H27F6N5O2·1.25HCl·0.5H2O的计算值：C，54.75；H，4.48；Cl，6.73；N，10.64；实测值：C，54.61；H，4.51；Cl，6.81；N，10.50。
方案125
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(菲-9-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(125g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-菲-9-基-甲醇(125b)
在0℃向经过搅拌的菲-9-甲醛(125a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2NNaOH(15mL)中和并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-菲-9-基-甲醇(125b)(2.5g，83.5％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(ddd，J＝9.3，7.3，2.3Hz，2H)，8.16-8.07(m，1H)，8.06-7.97(m，2H)，7.74-7.58(m，3H)，7.52(ddd，J＝8.2，6.9，1.3Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.63(d，J＝7.5Hz，1H)，6.54(t，J＝1.9Hz，1H)，6.39(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，6.19(d，J＝4.4Hz，1H)，5.97(d，J＝4.4Hz，1H)，4.95(s，2H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-菲-9-基-甲基)-苯基]-酰胺(125c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.348g，8.35mmol)于DMF(45mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-菲-9-基-甲醇(125b)(2.5g，8.35mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(11.0mL，66.8mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.89g，8.350mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌21小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈红棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-菲-9-基-甲基)-苯基]-酰胺(125c)(2.1g，44.77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.92-8.76(m，2H)，8.15-8.00(m，4H)，7.98(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.73-7.59(m，6H)，7.56(s，1H)，7.51(ddd，J＝8.2，6.9，1.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，2H)，6.34(d，J＝4.3Hz，1H)，6.25(d，J＝4.3Hz，1H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基}-酰胺(125d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-菲-9-基-甲基)-苯基]-酰胺(125c)(2.0g，3.56mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.85g，7.11mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(3.79g，53.33mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(40mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈浅色固体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基}-酰胺(125d)(1.22g，55.66％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.81-8.74(m，1H)，8.74-8.68(m，1H)，8.22-8.16(m，1H)，8.06(s，1H)，8.04(t，J＝1.9Hz，1H)，7.90(ddt，J＝7.7，6.7，1.6Hz，2H)，7.77(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.61-7.58(m，2H)，7.57-7.54(m，3H)，7.51(dt，J＝6.7，1.4Hz，3H)，7.28(dt，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.24-7.16(m，1H)，5.54(s，1H)，2.38(d，J＝6.8Hz，3H)，1.01-0.87(m，1H)，0.42-0.26(m，2H)，0.09--0.08(m，2H)。
步骤4：制备[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(125e)和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-菲-9-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(125f)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基}-酰胺(125d)(1.2g，1.95mmol)于MeOH(24mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.556g，2.338mmol)和Boc酸酐(1.3mL，5.847mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.44g，11.694mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.5mL，4.872mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.呈白色固体状的[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(125e)(0.3g，18.79％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.91(d，J＝8.1Hz，1H)，8.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.75-7.66(m，4H)，7.63(d，J＝8.3Hz，2H)，7.49(d，J＝15.4Hz，4H)，7.50-7.43(m，3H)，7.40-7.32(m，4H)，7.30(t，J＝1.9Hz，1H)，7.05(d，J＝7.8Hz，1H)，4.16(d，J＝6.3Hz，2H)，3.19(dt，J＝27.1，7.8Hz，2H)，1.36(s，18H)，0.86-0.70(m，1H)，0.01--0.06(m，2H)，-0.15--0.33(m，2H)。
2.呈白色固体状的[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-菲-9-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(125f)(0.62g，38.82％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.80-8.74(m，1H)，8.74-8.65(m，1H)，8.25-8.15(m，1H)，8.06(s，1H)，7.91(dt，J＝6.3，2.6Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.48(m，2H)，7.40(d，J＝8.3Hz，2H)，7.34-7.15(m，7H)，5.53(s，1H)，4.08(d，J＝6.3Hz，2H)，2.36(s，2H)，1.25(s，9H)，1.00-0.86(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，-0.01(dd，J＝9.1，4.7Hz，2H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基}-酰胺(125g)
将[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(125e)(0.250g，0.35mmol)的溶液和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-菲-9-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(125f)(0.5g，0.695mmol)分别溶解在甲醇(10mL)中并且添加浓HCL(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-菲-9-基-甲基]-苯基}-酰胺(125g)(0.3g，46％)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，10.09(s，1H)，8.98-8.90(m，1H)，8.89-8.83(m，1H)，8.54(s，1H)，8.42(s，3H)，8.24-8.15(m，1H)，8.07-7.99(m，1H)，7.87(s，1H)，7.81-7.57(m，10H)，7.46(ddt，J＝17.2，15.4，7.8Hz，3H)，6.43(s，1H)，4.10(s，2H)，3.12-2.74(m，2H)，1.31-1.13(m，1H)，0.57(d，J＝7.8Hz，2H)，0.31(d，J＝26.4Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ8.96-8.90(m，1H)，8.87(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.18(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.09-8.03(m，1H)，7.86-7.55(m，12H)，7.54-7.42(m，3H)，6.41(s，1H)，4.10(s，2H)，3.13-2.76(m，2H)，1.26-1.16(m，1H)，0.59(d，J＝8.0Hz，2H)，0.31(d，J＝25.2Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81；MS(ES+)620.4(M+1)；(ES-)654.3(M+Cl)。将来自上述的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(菲-9-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(125g)的游离碱(250mg)通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化并且通过将所获得的产物溶解在甲醇(5mL)中并且将它用10当量的浓HCl处理来转化成盐酸盐。将所获得的溶液在真空中浓缩到干燥，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(125g)(70mg，99％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.97(s，1H)，10.39(d，J＝10.4Hz，1H)，10.19(s，1H)，8.93(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，8.90-8.81(m，1H)，8.66(s，1H)，8.53(s，3H)，8.21(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，8.08-8.00(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.80-7.61(m，9H)，7.56-7.37(m，3H)，6.46(t，J＝6.2Hz，1H)，4.10(q，J＝6.0Hz，2H)，3.11-2.98(m，1H)，2.84(td，J＝9.5，8.9，4.2Hz，1H)，1.26(ddd，J＝12.6，6.2，3.6Hz，1H)，0.57(dd，J＝8.2，4.0Hz，2H)，0.43-0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)620.4(M+1)；(ES-)618.4(M-1)；分析：C37H32F3N5O·2HCl·2H2O的计算值：C，60.99；H，5.26；Cl，9.73；N，9.61；实测值：C，60.82；H，5.24；Cl，9.92；N，9.66。
方案126
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-(二甲氨基)萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(126g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲醇(126b)
在0℃向经过搅拌的4-二甲基氨基-萘-1-甲醛(126a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(12.5mL)淬灭。将反应混合物搅拌6小时并且用2N NaOH(15mL)碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色油状的(3-氨基-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲醇(126b)(1.9g，65％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17-8.11(m，1H)，8.11-8.06(m，1H)，7.50(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40(dqd，J＝10.0，6.7，1.5Hz，2H)，7.09(d，J＝7.7Hz，1H)，6.94-6.84(m，1H)，6.57-6.49(m，2H)，6.40-6.32(m，1H)，6.08(d，J＝4.4Hz，1H)，5.73(t，J＝2.2Hz，1H)，4.93(s，2H)，2.78(s，6H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(4-二甲基氨基-萘-1-基)-羟基-甲基]-苯基}-酰胺(126c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.9g，6.756mmol)于DMF(22mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲醇(126b)(1.9g，6.756mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.98g，54.048mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.065g，6.756mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌39小时。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×300mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈淡棕色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(4-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126c)(0.7g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.16-8.09(m，2H)，8.09-8.04(m，1H)，7.95(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.3，2.2，1.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.47(d，J＝7.8Hz，1H)，7.39(dddd，J＝17.3，8.2，6.8，1.5Hz，2H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(d，J＝7.8Hz，1H)，6.21(d，J＝4.3Hz，1H)，5.97(d，J＝4.2Hz，1H)，2.77(s，6H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(4-二甲基氨基-萘-1-基)-羟基-甲基]-苯基}-酰胺(126c)(0.7g，1.260mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.299g，2.520mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(30mL)中并且添加环丙基甲胺(1.34g，18.9mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126d)(0.4g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.18(dd，J＝6.7，3.2Hz，1H)，8.14-8.08(m，1H)，8.07(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.3，2.2，1.2Hz，1H)，7.66(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(d，J＝3.6Hz，1H)，7.59-7.52(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.44-7.35(m，2H)，7.24-7.14(m，2H)，7.06(d，J＝7.9Hz，1H)，5.47(s，1H)，2.72(s，6H)，2.32(d，J＝6.6Hz，2H)，1.00-0.82(m，1H)，0.32(dd，J＝7.7，1.3Hz，2H)，0.07--0.08(m，2H)。
步骤4：制备[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(126f)和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(126e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126d)(0.4g，0.656mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.195g，0.821mmol)和Boc酸酐(0.429g，1.968mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.148g，3.936mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.270mL，2.624mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％氯仿/甲醇洗脱)纯化，得到呈白色固体状的[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(126f)(0.170g，32％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.25(dt，J＝7.8，2.7Hz，1H)，8.05-7.93(m，1H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，7.61-7.48(m，5H)，7.44(dd，J＝7.0，2.1Hz，2H)，7.40-7.34(m，3H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，4.21(d，J＝6.2Hz，2H)，3.36-3.23(m，2H)，2.84(s，6H)，1.48-1.35(bs，18H)，0.34(m，1H)，-0.00(m，1H)，-0.27(m，2H)，-0.87(m，1H)；以及呈白色固体状的[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(126e)(0.140g，30％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.31-8.05(m，2H)，7.66-7.13(m，12H)，7.07(d，J＝7.9Hz，1H)，6.93(dt，J＝35.7，8.2Hz，1H)，5.47(s，1H)，4.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.73(s，6H)，2.33(d，J＝6.8Hz，2H)，1.29(s，9H)，1.00-0.84(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，0.05--0.07(m，3H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126g)
将[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(126f)(0.160g，0.197mmol)的溶液和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(126e)(0.13g，0.182mmol)分别溶解在甲醇(2.5mL)中并且添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-150％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126g)(0.135g，28％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.06(d，J＝4.5Hz，1H)，10.46(s，1H)，10.17(s，1H)，8.68(s，3H)，8.26(q，J＝4.9Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.75-7.64(m，5H)，7.63-7.35(m，6H)，6.50-6.25(m，1H)，4.10(q，J＝5.8Hz，2H)，2.93(s，8H)，1.25(d，J＝7.5Hz，1H)，0.62-0.48(m，2H)，0.30(qd，J＝9.4，4.2Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37-8.30(m，1H)，8.28-8.21(m，1H)，8.18(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(t，J＝1.8Hz，1H)，7.73-7.38(m，12H)，6.38(s，1H)，4.11(s，2H)，3.00-2.76(m，8H)，1.24-1.14(m，1H)，0.56(d，J＝8.2Hz，2H)，0.42-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)613.3(M+1)，635.3(M+Na)；(ES-)647.3(M+Cl)；分析：C35H35F3N6O·3HCl·12H2O·6.5NaCl的计算值：C，31.89；H，4.74；Cl，25.55；N，6.38；实测值：C，32.28；H，4.39；Cl，25.46；N，6.10。将来自上述的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126g)(170mg)通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化并且通过将所获得的产物溶解在甲醇(5mL)中并且将它用10当量的浓HCl处理来转化成盐酸盐。将所获得的溶液在真空中浓缩到干燥，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-二甲基氨基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(126g)(70mg，99％)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(d，J＝1.6Hz，1H)，10.34(s，1H)，10.08(s，1H)，8.54(s，2H)，8.38(s，1H)，8.31-8.17(m，2H)，7.94-7.84(m，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.70-7.57(m，6H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.41(td，J＝7.9，1.3Hz，1H)，6.39(t，J＝6.3Hz，1H)，4.97(d，J＝5.4Hz，1H)，4.11(q，J＝5.9Hz，2H)，2.97(s，6H)，2.43(d，J＝14.0Hz，2H)，1.31-1.17(m，1H)，0.65-0.47(m，2H)，0.41-0.19(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES-)647.3(M+Cl)；分析：C35H35F3N6O·2.75HCl·3H2O的计算值：C，54.81；H，5.75；Cl，12.71；N，10.96；实测值：C，55.22；H，5.78；Cl，12.77；N，10.28。
方案127
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-丙氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(127f)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-(4-丙氧基-苯基)-甲醇(127b)
在0℃向经过搅拌的4-丙氧基-苯甲醛(127a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-(4-丙氧基-苯基)-甲醇(127b)(2.0g，77.72％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.24-7.18(m，2H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，6.85-6.80(m，2H)，6.55(t，J＝1.9Hz，1H)，6.48(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.4，1.0Hz，1H)，5.57(d，J＝3.9Hz，1H)，5.44(d，J＝3.9Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.86(td，J＝6.6，3.3Hz，2H)，1.77-1.59(m，2H)，0.95(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.16g，7.69mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-(4-丙氧基-苯基)-甲醇(127b)(1.80g，6.99mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(9.8mL，55.96mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.59g，7.69mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈淡棕色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127c)(2.0g，55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.21(t，J＝1.9Hz，1H)，8.06(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.96(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.84-7.73(m，2H)，7.67(t，J＝1.8Hz，1H)，7.64-7.54(m，1H)，7.31(s，1H)，7.31-7.24(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95-6.85(m，2H)，5.89(d，J＝3.9Hz，1H)，5.67(d，J＝3.9Hz，1H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，1.75(h，J＝7.1Hz，2H)，1.01(t，J＝7.4Hz，3H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127c)(2.0g，3.84mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.914g，7.68mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(5.0g，57.636mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-50％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈浅色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127d)(1.14g，51.76％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.11(t，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.86(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.60(d，J＝2.0Hz，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.26-7.16(m，3H)，7.16-7.09(m，1H)，6.82-6.75(m，2H)，4.72(s，1H)，3.81(t，J＝6.5Hz，2H)，2.23(d，J＝6.6Hz，2H)，1.74-1.53(m，2H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.87-0.74(m，1H)，0.39-0.28(m，2H)，0.00(m，2H)。
步骤4：制备[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(127e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127d)(1.0g，1.74mmol)于MeOH(24mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.49g，2.09mmol)和Boc酸酐(1.2mL，5.23mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.395g，10.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.5mL，4.36mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-40％乙酸乙酯/正己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(127e)(0.5g，42.40％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.52(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.41-7.33(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.26-7.17(m，3H)，7.17-7.09(m，1H)，6.82-6.74(m，2H)，4.71(s，1H)，4.15(d，J＝6.2Hz，2H)，3.81(t，J＝6.5Hz，2H)，2.23(d，J＝6.7Hz，2H)，1.64(q，J＝6.9Hz，2H)，1.31(s，9H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H)，0.85-0.74(m，1H)，0.39-0.27(m，2H)，0.00(dd，J＝5.5，3.8Hz，2H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127f)
将[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(127e)(0.500g，0.74mmol)的溶液溶解在甲醇(10mL)中并且添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。将产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈浅白色粉末状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(4-丙氧基-苯基)-甲基]-苯基}-酰胺(127f)(120mg，20.87％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，9.96(s，2H)，8.47(s，3H)，7.83(s，1H)，7.73(s，1H)，7.70(s，1H)，7.58(dtt，J＝17.6，6.3，3.9Hz，7H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，5.64-5.37(m，1H)，4.12(q，J＝5.7，5.3Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，2H)，2.68(q，J＝9.4，6.4Hz，2H)，1.70(q，J＝6.9Hz，2H)，1.20-1.05(m，1H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.60-0.48(m，2H)，0.30(t，J＝4.7Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，7.82(s，1H)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.41(m，8H)，6.98(d，J＝8.3Hz，2H)，5.52(s，1H)，4.13(s，2H)，3.92(t，J＝6.4Hz，2H)，2.70(dd，J＝7.1，3.4Hz，2H)，1.70(q，J＝6.9Hz，2H)，1.09(q，J＝6.8，6.1Hz，1H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)，0.64-0.50(m，2H)，0.29(d，J＝4.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)578.4(M+1)；(ES-)612.4(M+Cl)；分析：C32H34F3N5O2·2.75HCl·5.5H2O的计算值：C，49.47；H，6.19；Cl，12.55；N，9.01；实测值：C，49.44；H，5.81；Cl，12.47；N，8.83。
方案128
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(萘-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(128g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-萘-2-基-甲醇(128b)
在0℃向经过搅拌的萘-2-甲醛(128a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2NNaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-萘-2-基-甲醇(128b)(2.4g，96.27％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82(dd，J＝8.1，1.6Hz，3H)，7.75(d，J＝8.6Hz，1H)，7.45-7.36(m，3H)，6.87(t，J＝7.7Hz，1H)，6.58-6.48(m，2H)，6.33(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.79(d，J＝3.8Hz，1H)，5.62(d，J＝3.8Hz，1H)，4.93(s，2H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-2-基-甲基)-苯基]-酰胺(128c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.4g，8.54mmol)于DMF(48mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-萘-2-基-甲醇(128b)(2.12g，8.535mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(11.8g，68.24mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.97g，8.54mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-2-基-甲基)-苯基]-酰胺(128c)(2.6g，59.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.15(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，4H)，7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.43(dd，J＝8.7，1.6Hz，1H)，7.28(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，6.11(d，J＝3.8Hz，1H)，5.85(d，J＝3.8Hz，1H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基}-酰胺(128d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-2-基-甲基)-苯基]-酰胺(128c)(2.6g，5.07mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.2g，10.14mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(5.41g，76.05mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基}-酰胺(128d)(0.90g，31.39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.09(t，J＝1.9Hz，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.89-7.86(m，1H)，7.85-7.73(m，4H)，7.69-7.62(m，3H)，7.45(dddd，J＝19.3，9.5，5.3，2.4Hz，4H)，7.24-7.16(m，2H)，4.94(s，1H)，2.36-2.17(m，2H)，0.99-0.83(m，1H)，0.38-0.24(m，2H)，-0.01(m，2H)。
步骤4：制备[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(128e)和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-萘-2-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(128f)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基}-酰胺(128d)(0.90g，1.59mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.47g，1.99mmol)和Boc酸酐(1.04g，4.77mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.36g，9.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.7mL，6.36mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(128e)(0.42g，34.31％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.75(dd，J＝9.2，3.2Hz，2H)，7.70(d，J＝3.4Hz，1H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38-7.34(m，4H)，7.31(s，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.20-7.16(m，5H)，6.83(d，J＝7.8Hz，1H)，6.30(s，1H)，4.02(d，J＝6.2Hz，2H)，3.06-2.94(m，2H)，1.15(s，18H)，0.45(s，1H)，0.01(d，J＝8.6Hz，2H)，-0.32(s，2H)。
2.[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-萘-2-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(128f)(0.26g，24.42％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.81(d，J＝9.8Hz，2H)，7.77-7.72(m，2H)，7.62(s，1H)，7.49-7.38(m，6H)，7.34(dd，J＝8.9，2.2Hz，2H)，7.30-7.25(m，2H)，7.19(d，J＝6.5Hz，2H)，4.93(s，1H)，4.12(d，J＝6.2Hz，2H)，2.24(d，J＝18.8Hz，2H)，1.29(d，J＝4.5Hz，9H)，0.99-0.79(m，1H)，0.41-0.26(m，2H)，-0.01(q，J＝4.9Hz，2H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基}-酰胺(128g)
将[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(128e)(0.42g，0.55mmol)的溶液和[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-萘-2-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(128g)(0.26g，0.39mmol)分别溶解在甲醇(10mL)中并且添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-2-基-甲基]-苯基}-酰胺(128g)(0.6g，95.42％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，10.14(s，2H)，8.41(s，3H)，8.22(d，J＝1.7Hz，1H)，7.98(d，J＝8.6Hz，1H)，7.92(dt，J＝5.8，3.2Hz，3H)，7.76(dd，J＝8.6，1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69-7.42(m，10H)，5.77(d，J＝3.4Hz，1H)，4.12(d，J＝5.6Hz，3H)，2.75(d，J＝12.4Hz，3H)，1.18(dd，J＝8.1，3.8Hz，1H)，0.66-0.50(m，2H)，0.38-0.22(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)570.3(M+1)；(ES-)604.3(M+Cl)；分析：C33H30F3N5O·2.05HCl·2H2O的计算值：C，58.25；H，5.34；Cl，10.68；N，10.29；实测值：C，58.14；H，5.58；Cl，11.02；N，9.90。
方案129
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(129f)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇(129b)
在0℃向经过搅拌的萘-1-甲醛(129a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.0mL，12.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇(129b)(2.45g，98.27％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.16-8.06(m，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.51(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，7.48-7.39(m，2H)，6.91(t，J＝7.9Hz，1H)，6.63-6.49(m，2H)，6.38(ddd，J＝7.9，2.2，1.1Hz，1H)，6.19(d，J＝4.4Hz，1H)，5.85(d，J＝4.4Hz，1H)，4.96(s，2H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-酰胺(129c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.47g，8.8mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-萘-1-基-甲醇(129b)(2.0g，8.8mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(12.26mL，70.42mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.1g，8.8mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-酰胺(129c)(1.0g，22.17％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.17-8.08(m，2H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.94-7.82(m，3H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70-7.50(m，5H)，7.50-7.39(m，2H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.12(m，1H)，6.34(d，J＝4.3Hz，1H)，6.13(d，J＝4.3Hz，1H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基}-酰胺(129d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-萘-1-基-甲基)-苯基]-酰胺(129c)(1.0g，1.95mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.28mL，3.902mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(2.053g，29.265mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基}-酰胺(129d)(0.60g，54.40％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.29-8.17(m，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.94(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89-7.81(m，2H)，7.78-7.56(m，5H)，7.55-7.40(m，4H)，7.27-7.17(m，2H)，5.58(s，1H)，2.35(d，J＝6.7Hz，2H)，1.02-0.87(m，1H)，0.44-0.24(m，2H)，0.11--0.07(m，2H)。
步骤4：制备[(3-{[2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-羰基]-氨基}-苯基)-萘-1-基-甲基]-环丙基甲基-氨基甲酸叔丁酯(129e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基}-酰胺(129d)(0.60g，1.04mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.29g，1.24mmol)和Boc酸酐(0.713g，3.11mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.23g，6.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.28mL，2.59mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(129e)(0.24g，34.46％)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基}-酰胺(129f)
向[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-三氟甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(129e)(0.240g，0.358mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈淡奶油状固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-萘-1-基-甲基]-苯基}-酰胺(129f)(0.08g，39.28％)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，10.25(s，1H)，10.00(s，1H)，8.46(s，3H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.01(d，J＝1.8Hz，1H)，7.88(t，J＝1.9Hz，1H)，7.73-7.47(m，13H)，7.43-7.38(m，1H)，6.44(t，J＝6.1Hz，1H)，4.11(q，J＝5.6Hz，2H)，3.03-2.74(m，2H)，1.20-1.14(m，1H)，0.55(dd，J＝7.8，3.4Hz，2H)，0.39-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)570.3(M+1)；(ES-)604.3(M+Cl)；将来自上述的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(129f)(0.28g，0.492mmol)通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％甲醇/氯仿洗脱)纯化并且通过将所获得的产物溶解在甲醇(5mL)中并且将它用10当量的浓HCl处理来转化成盐酸盐。将所获得的溶液在真空中浓缩到干燥，在真空中干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(129f)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.38(s，1H)，10.10(d，J＝10.5Hz，1H)，8.56(s，4H)，8.30-8.20(m，2H)，8.00(dd，J＝7.0，3.2Hz，2H)，7.91(t，J＝1.9Hz，1H)，7.75-7.62(m，7H)，7.61-7.46(m，4H)，7.41(t，J＝7.9Hz，1H)，6.44(t，J＝6.2Hz，1H)，4.11(q，J＝5.6Hz，2H)，2.97-2.68(m，3H)，1.30-1.17(m，1H)，0.55(dd，J＝7.9，3.6Hz，2H)，0.41-0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)570.3(M+1)；(ES-)604.3(M+Cl)；分析：C33H30F3N5O·2HCl·2.25H2O的计算值：C，58.02；H，5.39；Cl，10.38；N，10.25；实测值：C，57.93；H，5.30；Cl，10.28；N，10.01。
方案130
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(4-硝基苯基)甲醇(130b)
向经过搅拌的冷却到0℃的4-硝基苯甲醛(130a)(1.813g，12mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(18.00mL，18.00mmol)并且在室温搅拌3小时。用盐酸(10mL，2N)淬灭反应并且搅拌30分钟。将反应物用碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈油状的(3-氨基-4-氟苯基)(4-硝基苯基)甲醇(130b)(1.71g，6.52mmol，54.3％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.22-8.14(m，2H)，7.65-7.58(m，2H)，6.90(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.12(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.69(d，J＝3.8Hz，1H)，5.13(s，2H，可与D2O交换)。MS(ES-)261.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.011g，7.15mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(4-硝基苯基)甲醇(130b)(1.705g，6.50mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.66mL，32.5mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.64g，7.80mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(75mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130c)(2.081g，3.96mmol，60.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.19(dd，J＝8.9，2.5Hz，2H)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.68-7.63(m，2H)，7.63-7.53(m，1H)，7.35-7.20(m，2H)，6.36(d，J＝4.0Hz，1H)，5.88(d，J＝3.9Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-122.64；MS(ES+)548.2(M+Na)；(ES-)524.2(M-1)。
步骤3：制备3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130c)(2.119g，4.03mmol)于MeOH(60mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(3.56g，16.13mmol)、六水合氯化镍(II)(0.516g，2.170mmol)，继而经过5分钟缓慢分批添加硼氢化钠(1.557g，40.3mmol)。将反应物在室温搅拌3小时，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.995mL，18.28mmol)淬灭并且搅拌30分钟。将反应物浓缩到干燥。将残余物用水(200mL)稀释。通过过滤收集分离的固体并且将所述固体通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色泡沫状的3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130d)(0.815g，1.165mmol，28.9％产率)；MS(ES+)722.4(M+Na)，(ES-)698.3(M-1)；以及呈无色泡沫状的3-(5-(5-((4-氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130e)(0.35g，0.584mmol，14.47％产率)；MS(ES+)622.3(M+Na)，(ES-)598.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130f)
在0℃向3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸酯(130d)(0.798g，1.141mmol)于二氯甲烷(25mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.178mL，2.435mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应物用三乙胺(1.7mL，12.19mmol)处理，在室温搅拌1小时。将反应物用环丙基甲胺(2.084mL，24.32mmol)稀释并且浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(25.00mL)并且在回流下搅拌16小时。将反应物浓缩到干燥，用氯仿(240mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将反应物通过快速柱色谱(硅胶，用甲醇/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈黄色油状的3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130f)(297mg，0.395mmol，34.6％产率)；MS(ES+)753.5(M+1)，(ES-)751.3(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130g)
向3-(5-((5-((4-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(130f)(290mg，0.385mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(1.170mL，38.5mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空泵中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130g)(60mg，0.109mmol，28.2％产率)游离碱。向经过搅拌的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(130g)的游离碱(60mg，0.109mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.045mL，0.543mmol)并且浓缩以去除过量的溶剂并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺130g(67.5mg，0.108mmol，99％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H，可与D2O交换)，10.28(s，2H，可与D2O交换)，8.54(s，3H，可与D2O交换)，7.93(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.79-7.68(m，5H)，7.65(dt，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.60-7.51(m，2H)，7.44-7.34(m，1H)，7.22(d，J＝8.1Hz，2H)，5.71-5.58(m，1H)，4.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.70(d，J＝9.0Hz，2H)，1.17(ddt，J＝12.8，8.1，4.1Hz，1H)，0.59-0.50(m，2H)，0.31(td，J＝5.8，4.2Hz，2H)。
方案131
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(131b)的制备
步骤1：制备3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(131a)
在0℃向3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(57c)(0.582g，0.832mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.130mL，1.776mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应物用三乙胺(0.771mL，5.53mmol)处理并且在室温搅拌1小时。将反应物用环丙基甲胺(1.520mL，17.73mmol)处理并且在真空中浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(20.00mL)并且在回流下搅拌16小时。将反应物在真空中浓缩到干燥，溶解在氯仿(300mL)中，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将反应物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(131a)(115mg，0.153mmol，18.37％产率)；MS(ES+)753.5(M+1)；(ES-)751.4(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(131b)
向3-(5-((5-((3-叔丁氧基羰基氨基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(131a)(115mg，0.153mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(0.464mL，15.27mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物在真空泵中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(131b)。向经过搅拌的化合物131b的游离碱(80mg，0.145mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.060mL，0.724mmol)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的纯1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-氨基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(131b)(19mg，20.98％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H，可与D2O交换)，10.30(s，2H，可与D2O交换)，8.55(s，3H，可与D2O交换)，7.91(dd，J＝7.4，2.3Hz，1H)，7.79-7.70(m，3H)，7.70-7.61(m，2H)，7.60-7.48(m，2H)，7.46(d，J＝8.5Hz，1H)，7.43-7.34(m，2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，1H)，5.81-5.56(m，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，2H)，2.77-2.66(m，2H)，1.17(td，J＝9.7，7.6，4.3Hz，1H)，0.60-0.51(m，2H)，0.31(dt，J＝6.6，4.6Hz，2H)；MS(ES+)553.3(M+1)，575.3(M+23)，(ES-)587.3(M+35)。
方案132
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132f)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(132b)
在0℃向经过搅拌的异烟碱醛(132a)(1.285g，12mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(6.46g，18.0mmol)并且在室温搅拌3小时。用盐酸(10mL，2N)淬灭反应并且搅拌30分钟。将反应物用碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈浅黄色固体状的(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(132b)(2.1g，80％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.53(m，1H)，8.42(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.32(ddd，J＝7.8，4.8，0.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.53(ddd，J＝8.3，4.4，2.2Hz，1H)，5.97(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.62(d，J＝3.7Hz，1H)，5.12(s，2H，可与D2O交换)；质谱(ES+)219.2，241.1(M+23)，(ES-)217.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.88g，10.25mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲醇(132b)(2.034g，9.32mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.12mL，46.6mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，5.21g，11.18mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌37小时。将反应物用水(75mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132c)(2.081g，4.32mmol，46.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.51-8.47(m，2H)，8.15-8.10(m，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.55(dd，J＝7.4，2.1Hz，1H)，7.38-7.35(m，2H)，7.34-7.21(m，2H)，6.27(d，J＝4.0Hz，1H)，5.73(d，J＝4.1Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99，-122.63；MS(ES+)482.2(M+Na)。
步骤3：制备3-(5-((2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132c)(3.44g，7.15mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(6.30g，28.6mmol)和六水合氯化镍(II)(2.123g，8.93mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(1.655g，42.9mmol)并且在室温搅拌3小时。用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(9.36mL，86mmol)淬灭反应，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(200mL)稀释。通过过滤收集分离的固体，将所述固体通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的3-(5-((2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132d)(1.172g，2.002mmol，27％)；MS(ES+)586.3(M+1)；(ES-)584.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132e)
在0℃向3-(5-((2-氟-5-(羟基(吡啶-4-基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132d)(1.172g，2.002mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.312mL，4.27mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(1.855mL，13.31mmol)淬灭，在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(3.66mL，42.7mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(100mL)中，用水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-20％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132e)(127mg，0.199mmol，9.94％产率)；MS(ES+)639.4(M+1)，(ES-)637.4(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132f)
向3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(132e)于甲醇(5mL)中的溶液中添加盐酸(0.571mL，18.79mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到化合物1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132f)的游离碱。向经过搅拌的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的游离碱(36mg，0.067mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.028mL，0.334mmol)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(132f)(30mg，0.049mmol，73.4％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，3H，可与D2O交换)，8.95-8.84(m，2H)，8.56(s，3H，可与D2O交换)，8.33-8.21(m，2H)，8.06(dd，J＝7.1，2.3Hz，1H)，7.85(ddd，J＝8.6，4.5，2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，2H)，7.65(dt，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.60-7.49(m，2H)，7.44(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，6.01(s，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，2.75(d，J＝6.9Hz，2H)，1.28-1.14(m，1H)，0.55(m，2H)，0.41-0.28(m，2H)；MS(ES+)539.3(M+1)，(ES-)537.3(M-1)，573.3(M+35)；分析：C28H26F4N6O·3HCl·3H2O的计算值：C，47.98；H，5.03；N，11.99；Cl，14.98；实测值：C，48.20；H，5.00；N，11.57；Cl，14.20。
方案133
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(联苯-4-基(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(133g)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-联苯-4-基-甲醇(133b)
在0℃向经过搅拌的联苯-4-甲醛(133a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，用2N HCl(12.50mL)淬灭并且再搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)中和，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-联苯-4-基-甲醇(133b)(2.0g，72.64％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.64-7.55(m，4H)，7.44(ddt，J＝8.4，6.4，1.8Hz，4H)，7.37-7.28(m，1H)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H)，6.61(t，J＝1.9Hz，1H)，6.55(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.39(ddd，J＝8.0，2.4，1.0Hz，1H)，5.74(d，J＝3.8Hz，1H)，5.55(d，J＝3.8Hz，1H)，5.00(s，2H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(联苯-4-基-羟基-甲基)-苯基]-酰胺(133c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.04g，7.263mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-联苯-4-基-甲醇(133b)(2.0g，7.26mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(10mL，58.10mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，3.38g，7.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌42小时并且用乙酸乙酯(350mL)稀释。将反应混合物用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱)纯化，得到呈红棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(联苯-4-基-羟基-甲基)-苯基]-酰胺(133c)(2.0g，51.13％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.16(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.71(d，J＝4.8Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64-7.54(m，5H)，7.44(dd，J＝8.4，6.5Hz，4H)，7.37-7.30(m，1H)，7.27(d，J＝7.9Hz，1H)，7.21-7.15(m，1H)，6.01(d，J＝3.8Hz，1H)，5.73(d，J＝3.8Hz，1H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(联苯-4-基-羟基-甲基)-苯基]-酰胺(133c)(2.0g，3.71mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.883g，7.43mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(4.2mL，55.71mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(40mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈浅色胶粘液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133d)(1.0g，45.56％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，7.99(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(d，J＝3.3Hz，2H)，7.63-7.52(m，5H)，7.51-7.45(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.31-7.22(m，2H)，4.87(s，1H)，2.32(d，J＝6.7Hz，2H)，1.03-0.87(m，1H)，0.50-0.29(m，2H)，0.18--0.04(m，2H)。
步骤4：制备([1，1′-联苯]-4-基(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(133e)和3-(5-((3-([1，1′-联苯]-4-基((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(133f)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133d)(1.0g，1.69mmol)于MeOH(24mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.48g，2.03mmol)和Boc酸酐(1.16mL，5.07mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.44g，10.14mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.5mL，4.23mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.呈白色固体状的([1，1′-联苯]-4-基(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(133e)(300mg，22.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.72-7.63(m，5H)，7.55(s，1H)，7.52-7.38(m，7H)，7.38-7.30(m，3H)，7.26(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01-6.93(m，1H)，6.33(s，1H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，3.12(t，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.32(s，9H)，0.92-0.77(m，1H)，0.20(d，J＝8.1Hz，2H)，-0.15(s，2H)。
2.呈白色固体状的3-(5-((3-([1，1′-联苯]-4-基((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(133f)(280mg，23.81％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.63-7.55(m，5H)，7.53-7.46(m，3H)，7.45-7.39(m，4H)，7.38-7.32(m，3H)，7.25(d，J＝6.7Hz，2H)，4.87(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.32(d，J＝6.7Hz，2H)，1.35(s，9H)，0.99-0.89(m，1H)，0.47-0.32(m，2H)，0.12--0.02(m，2H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133g)
将([1，1′-联苯]-4-基(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(133e)(300mg，0.37mmol)的溶液和3-(5-((3-([1，1′-联苯]-4-基((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(133f)(280mg，0.4mmol)分别溶解在甲醇(10mL)中并且添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。甲醇中残余物的NMR和TLC显示相同的化合物。将产物合并，干燥并且通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈浅白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133g)(0.250g，54.56％)。将此通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[联苯-4-基-(环丙基甲基-氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(133g)(0.14gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.00(s，1H)，10.19(d，J＝6.8Hz，2H)，8.51(s，3H)，7.92(s，1H)，7.81-7.59(m，12H)，7.56-7.43(m，4H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，5.75-5.56(m，1H)，4.12(q，J＝5.6Hz，2H)，2.75(q，J＝5.7，4.9Hz，2H)，1.19(td，J＝13.0，10.7，5.7Hz，1H)，0.57(d，J＝7.6Hz，2H)，0.42-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)596.4(M+1)；(ES-)630.3(M+Cl)；分析：C35H32F3N5O·2.5HCl.2H2O的计算值：C，58.16；H，5.37；Cl，12.26；N，9.69；实测值：C，58.11；H，5.19；Cl，11.86；N，9.47。
方案134
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(6-甲氧基萘-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(134f)的制备
步骤1：制备(3-氨基-苯基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲醇(134b)
在0℃向经过搅拌的6-甲氧基-萘-2-甲醛(134a)(1.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物搅拌14小时，用2N HCl(12.50mL)淬灭并且在室温再搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基-苯基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲醇(134b)(2.4g，85.92％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.82-7.75(m，2H)，7.71(d，J＝8.6Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.60(t，J＝1.9Hz，1H)，6.56(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.38(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.77(d，J＝3.7Hz，1H)，5.63(d，J＝3.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.85(s，3H)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.6g，9.45mmol)于DMF(48mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲醇(134b)(2.4g，8.59mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.88g，68.72mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.40g，9.451mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈红棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134c)(2.4g，51.50％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.14(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.84-7.82(m，1H)，7.79(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76-7.67(m，3H)，7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.56(dt，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.19(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.03(d，J＝3.8Hz，1H)，5.80(d，J＝3.8Hz，1H)，3.85(s，3H)。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134d)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134c)(2.4g，4.42mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.05g，8.85mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(4.72g，66.3mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(40mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134d)(1.3g，49.38％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.74(d，J＝5.0Hz，1H)，7.72-7.68(m，4H)，7.55(td，J＝4.7，2.1Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.25(t，J＝4.0Hz，3H)，7.13(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，4.95(s，1H)，3.84(s，3H)，2.33(d，J＝6.7Hz，2H)，1.24(s，1H)，0.89-0.79(m，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.05(q，J＝4.8Hz，2H)。
步骤4：制备((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(6-甲氧基萘-2-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(134e)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134d)(1.3g，2.18mmol)于MeOH(26mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.62g，2.619mmol)和Boc酸酐(1.5mL，6.547mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.500g，13.095mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.6mL，5.456mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(6-甲氧基萘-2-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(134e)(0.90g，51.57％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.80(d，J＝5.7Hz，1H)，7.77(d，J＝6.1Hz，1H)，7.67(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58(d，J＝1.7Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.47(q，J＝6.4Hz，2H)，7.39(t，J＝3.7Hz，2H)，7.33(dd，J＝7.4，2.3Hz，4H)，7.14(dd，J＝9.0，2.5Hz，1H)，6.97(d，J＝7.9Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.17(d，J＝6.1Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.14(d，J＝6.6Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.32-1.29(m，9H)，0.68-0.50(m，1H)，0.23-0.04(m，2H)，-0.06--0.21(m，1H)，-0.18--0.31(m，1H)。
步骤5：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(134f)
向((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(6-甲氧基萘-2-基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(134e)(0.90g，1.13mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到白色固体残余物。将产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-15％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-(6-甲氧基-萘-2-基)-甲基]-苯基}-酰胺(BCX-7246，155mg，20.5％)。将此通过快速柱色谱(硅胶4g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的纯1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(6-甲氧基萘-2-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(134f)(0.085g)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99(s，1H)，10.30-10.12(m，2H)，8.52(s，3H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.91(t，J＝1.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝16.4，8.9Hz，2H)，7.77-7.68(m，4H)，7.63(tt，J＝5.8，1.7Hz，2H)，7.57-7.42(m，3H)，7.34(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，5.82-5.57(m，1H)，4.11(d，J＝5.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.81-2.66(m，2H)，1.20(td，J＝8.0，3.9Hz，1H)，0.62-0.45(m，2H)，0.40-0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)(ES-)634.3(M+Cl)；分析：C34H32F3N5O2·2HCl·2H2O的计算值：C，57.63；H，5.41；Cl，10.01；N，9.88；实测值：C，57.50；H，5.11；Cl，9.86；N，9.68。
方案135
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(135c)的制备
步骤1：制备((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(4-羟基苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(135a)和3-(5-((3-(((环丙基甲基)氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(135b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123d)(1.2g，2.26mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.57g，2.4mmol)和Boc酸酐(1.26g，5.79mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.44g，11.58mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.1mL，7.72mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到：
1.呈白色固体状的((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(4-羟基苯基)甲基)(环丙基乙基)氨基甲酸叔丁酯(135a)(0.167g，7.55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.47(s，1H)，7.68-7.58(m，1H)，7.55(s，1H)，7.53-7.45(m，1H)，7.46-7.37(m，2H)，7.37-7.25(m，3H)，6.97(dd，J＝8.4，6.5Hz，2H)，6.92-6.85(m，1H)，6.77-6.70(m，2H)，6.22(s，1H)，4.25-4.13(m，2H)，3.12(dd，J＝14.5，6.7Hz，1H)，2.95(dd，J＝14.5，6.6Hz，1H)，1.37(s，9H)，1.31(s，9H)，0.58(d，J＝25.7Hz，1H)，0.17(ddt，J＝13.6，9.2，4.4Hz，2H)，-0.11(dd，J＝9.0，4.6Hz，1H)，-0.30(s，1H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)736.5(M+1)；(ES-)734.1(M-1)。
2.呈白色固体状的3-(5-((3-(((环丙基甲基)氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(135b)(0.209g，10.93％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.23(s，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.55-7.46(m，1H)，7.42(dd，J＝9.9，3.1Hz，2H)，7.37-7.31(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18-7.13(m，3H)，6.68-6.62(m，2H)，4.69(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.26(d，J＝6.7Hz，2H)，1.36(s，9H)，1.00-0.81(m，1H)，0.41-0.32(m，2H)，0.07-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)636.4(M+1)；(ES-)634.4(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(135c)
向3-(5-(3-((环丙基甲氨基)(4-羟基苯基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(135b)(0.199g，0.313mmol)于甲醇(3mL)中的溶液中添加12N HCl水溶液(0.652mL，7.83mmol)，将溶液在50℃搅拌6小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(135c)(39mg，23％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H，可与D2O交换)，9.74(s，1H，可与D2O交换)，8.43(s，3H，可与D2O交换)，7.80(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.66-7.48(m，5H)，7.47-7.33(m，3H)，6.78(d，J＝8.4Hz，2H)，5.40(s，1H)，4.12(s，2H)，2.65(s，2H)，1.11(d，J＝11.2Hz，1H)，0.54(d，J＝8.0Hz，2H)，0.27(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；MS(ES+)：MS(ES+)536.3(M+1)，MS(ES-)570.2(M+Cl)；分析：C29H28F3N5O2·2.5H2O·2.35HCl的计算值：C，52.28；H，5.35；Cl，12.50；N，10.51；实测值：C，52.16；H，5.25；Cl，12.39；N，10.30。
方案136
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(4-羟基苯甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(136a)的制备
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123f)(0.2g，0.320mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加氯化氢(4N于二烷中，0.799mL，3.20mmol)和钯(10％钯碳)(0.102g，0.096mmol)。将反应混合物在60psi氢化14小时。将反应混合物经由小硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，12gm，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(4-羟基苯甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(136a)(0.211g)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.26(s，1H)，8.39(s，3H)，7.71(t，J＝1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝0.7Hz，1H)，7.62(dt，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.56(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(ddd，J＝5.7，3.5，1.5Hz，2H)，7.44(t，J＝1.9Hz，1H)，7.24(t，J＝7.8Hz，1H)，7.02-6.94(m，3H)，6.74-6.63(m，2H)，4.12(s，2H)，3.79(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)467.3(M+1)；(ES-)501.2(M-1)；分析：C25H21F3N4O2·HCl·H2O的计算值：C，57.64；H，4.64；Cl，6.81；N，10.76；实测值：C，57.91；H，4.75；Cl，6.96；N，10.64。
方案137
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(137a)和1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-羟基苯甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(137b)的制备
向1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(107f)(0.31g，0.495mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中添加氯化氢(4N于二烷中，1.239mL，4.95mmol)和钯(10％钯碳)(0.158g，0.149mmol)。在室温将反应混合物在60psi氢化14小时。将反应混合物经由小硅藻土垫过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，12gm，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到
1.呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-羟基苯甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(137b)(0.211g，0.452mmol，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，9.34(s，1H)，8.49-8.32(m，3H)，7.72(t，J＝1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.64-7.57(m，1H)，7.56-7.45(m，4H)，7.26(t，J＝7.8Hz，1H)，7.11-6.97(m，2H)，6.66-6.51(m，3H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，3.81(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)467.3(M+1)；489.2(M+Na)，(ES-)465.3(M-1)；501.2(M+Cl)；分析：C25H21F3N4O2·HCl·H2O的计算值：C，57.64；H，4.64；Cl，6.81；N，10.76；实测值：C，57.65；H，4.64；Cl，7.21；N，10.68。
2.呈吸湿性固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(3-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(137a)(0.02g，0.037mmol，7.54％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，10.09(s，2H)，9.80(s，1H)，8.62(s，4H)，7.88-7.83(m，1H)，7.76(s，1H)，7.74(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69-7.60(m，3H)，7.58-7.48(m，2H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.25-7.10(m，2H)，7.03-6.97(m，1H)，6.78(ddd，J＝7.9，2.4，1.1Hz，1H)，5.44(d，J＝6.2Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.78-2.59(m，2H)，1.17(tt，J＝7.8，4.5Hz，1H)，0.63-0.44(m，2H)，0.32(dt，J＝6.5，4.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)570.3(M-1)；分析：C29H28F3N5O2·2.5C4H9·2.5HCl·2.25HCl·3.25H2O的计算值：C，49.56；H，6.59；Cl，17.82；N，11.12；实测值：C，49.81；H，6.58；Cl，17.65；N，10.70(来自NMR分析和积分，样品混杂有2.5当量的环丙基甲胺盐酸盐)。
方案138
N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138f)的制备
步骤1：制备N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(138b)
在0℃向经过搅拌的N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(138a)(1g，6.13mmol)于四氢呋喃(7mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(7.40mL，7.40mmol)。将反应物搅拌12小时，用2N HCl(15mL)淬灭并且在室温再搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(138b)(1.455g，93％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.29-7.18(m，2H)，6.90(t，J＝7.7Hz，1H)，6.54(t，J＝2.0Hz，1H)，6.51-6.46(m，1H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.3，1.1Hz，1H)，5.61(d，J＝3.8Hz，1H)，5.44(d，J＝3.8Hz，1H)，4.97(s，2H)，2.00(s，3H)；MS(ES+)：279.2(M+Na)。
步骤2：制备N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.514g，5.38mmol)于DMF(27mL)中的溶液中添加N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(138b)(1.38g，5.38mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.70mL，44.2mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，2.56g，5.38mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌22小时。将反应物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×80mL)、盐水(80mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138c)(2.28g)，它被原样用于下一步。MS(ES+)：542.2(M+Na)。
步骤3：制备3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)-(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138d)
向用冰/水冷却的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138c)(2.13g，4.10mmol)于MeOH(70mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.524g，2.206mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.62g，16.40mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(1.583g，41.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.0mL，18.33mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)和水(200mL)中。将水层分离，用乙酸乙酯(200mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化，得到3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)-(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138d)(1.284g，41％(2个步骤))。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，9.88(s，1H)，7.60-7.20(m，13H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，5.86(d，J＝3.8Hz，1H)，5.60(d，J＝3.8Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.37(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)：646.3(M+Na)。
步骤4：制备3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138e)
在0℃向3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)-(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138d)(0.218g，1.953mmol)于二氯甲烷(36mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.3mL，4.05mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(1.800mL，12.92mmol)淬灭，搅拌1小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(27mL)中并且添加环丙基甲胺(3.70mL，41.4mmol)。将反应混合物在70℃加热14小时，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(240mL)中，用水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138e)(240mg)；MS(ES+)：677.4(M+H)。
步骤5：制备N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138f)
向3-(5-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(138e)(227mg，0.335mmol)于1，4-二烷(22mL)中的溶液中添加氯化氢(3.70mL，14.79mmol，4M于1，4-二烷中)。将反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过combiflash硅胶柱色谱用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(138f)(43mg)游离碱。将纯化产物(138f)(41mg)溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.08mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈淡黄色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(43mg，3.8％(2个步骤))盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.92(s，1H)，10.14(s，1H)，9.85(s，2H)，8.37(s，3H)，7.83(s，1H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.48(m，9H)，7.44(t，J＝7.9Hz，1H)，5.51(t，J＝5.5Hz，1H)，4.13(d，J＝5.3Hz，2H)，2.78-2.63(m，3H)，2.04(s，3H)，1.12(td，J＝13.2，12.5，7.0Hz，1H)，0.64-0.47(m，2H)，0.37-0.22(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O交换)δ7.79(t，1H)，7.70(t，1H)，7.64-7.40(m，11H)，5.51(s，1H)，4.13(s，2H)，2.73(t，J＝7.0Hz，2H)，2.05(s，3H)，1.16-0.98(m，1H)，0.64-0.54(m，2H)，0.32-0.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79；MS(ES+)：577.3(M+H)；分析：C31H31F3N6O2·2HCl·3H2O的计算值：C，52.92；H，5.59；N，11.94；实测值：52.66；H，5.51；N，11.56；C，52.66；H，5.51；N，11.56。
方案139
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-(氨甲基)苯基)(环丙基-甲基氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(139b)的制备
步骤1：制备3-(5-((5-((4-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(139a)
向用冰/水冷却的3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52g)(155mg，0.234mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(30.0mg，0.126mmol)和二碳酸二叔丁酯(206mg，0.936mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(90mg，2.339mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.110mL，1.006mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在乙酸乙酯(100mL)和水(60mL)中。将水层分离，用乙酸乙酯(60mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-((5-((4-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(139a)(70mg，39％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.68-7.10(m，14H)，4.81(s，1H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，4.05(d，J＝6.7Hz，2H)，2.29-2.23(m，2H)，1.38(s，18H)，1.00-0.80(m，1H)，0.43-0.28(m，2H)，0.07-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.76；MS(ES+)：767.5(M+H)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(139b)
向3-(5-((5-((4-(叔丁氧基羰基氨甲基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(139a)(60mg)于1，4-二烷(7mL)中的溶液中添加氯化氢(0.970mL，3.88mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌21小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(139b)(23mg，46％)游离碱。将纯化的游离碱(139b)溶解在甲醇(10mL)中并且添加4N HCl(水溶液，0.04mL)，搅拌30分钟，继而浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(139b)(31mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，10.29(d，J＝38.5Hz，0H)，8.40(s，6H)，7.95(s，1H)，7.77(d，J＝8.2Hz，2H)，7.71(d，J＝4.4Hz，3H)，7.65-7.60(m，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.50(m，3H)，7.40(t，J＝9.3Hz，1H)，5.68(s，1H)，4.13(s，2H)，4.00(s，2H)，2.75-2.63(m，2H)，1.23-1.09(m，1H)，0.56(m，2H)，0.30(m，2H)；1H NMR(D2O交换NMR，300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝6.9Hz，1H)，7.74-7.48(m，10H)，7.42(t，J＝9.5Hz，1H)，5.66(s，1H)，4.12(s，2H)，4.02(s，2H)，2.78-2.67(m，2H)，1.14-1.00(m，1H)，0.59(d，J＝7.8Hz，2H)，0.28(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-120.56；MS(ES+)：567.3(M+1)；分析：C30H30F4N6O·3HCl·4H2O的计算值：C，48.17；H，5.52；N，11.23；实测值：C，47.79；H，5.78；N，10.84。
方案140
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140e)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(间甲苯基)甲醇(140a)
在0℃向经过搅拌的3-甲基苯甲醛(110a)(1.179mL，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(18.00mL，18.00mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(10mL，20mmol)淬灭，搅拌0.5小时。将反应混合物由NaHCO3水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈淡黄色油状的(3-氨基-4-氟苯基)(间甲苯基)甲醇(140a)(1.771g，7.66mmol，51.1％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.06(m，3H)，7.00(dt，J＝7.1，1.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝9.0，2.1Hz，1H)，6.49(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，5.70(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.48(d，J＝3.7Hz，1H)，5.05(s，2H，可与D2O交换)，2.26(s，3H)；质谱(ES+)254.1(M+24)；(ES-)230.1(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140b)
在室温在正向氮气流中在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.341g，8.32mmol)、(3-氨基-4-氟苯基)(间甲苯基)甲醇(140a)(1.75g，7.57mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(4.23g，9.08mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(20mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，6.59mL，37.8mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌20小时。将反应物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140b)(2.29g，4.63mmol，61.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.16-8.10(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.86(m，1H)，7.77-7.68(m，2H)，7.50(d，J＝7.2Hz，1H)，7.30-7.10(m，5H)，7.05-6.98(m，1H)，5.96(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.64(d，J＝3.9Hz，1H)，2.26(s，3H)；MS(ES+)517.2(M+Na)，(ES-)493.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(间甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140b)(2.12g，4.29mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.668mL，9.15mmol)，在室温搅拌2小时并且用三乙胺(3.97mL，28.5mmol)淬灭。将反应混合物搅拌1小时并且添加环丙基甲胺(7.83mL，91mmol)并且在真空中浓缩以去除二氯甲烷。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加环丙基甲胺(7.83mL，91mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(300mL)中，用水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用CMA 80/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈油状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140c)(1.3g，2.374mmol，55.4％产率)；MS(ES+)548.3(M+1)，(ES-)546.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(140d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140c)(1.25g，2.283mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.993g，9.13mmol)和氯化镍(II)(0.136g，0.571mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.818g，22.83mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.110mL，10.27mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(200mL)稀释。通过过滤收集分离的固体并且将所述固体通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(140d)(0.864g，1.326mmol，58.1％产率)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140e)
向3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(140d)(0.8g，1.228mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓氯化氢(3.73mL，123mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140e)。向化合物140e的游离碱于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓盐酸(0.121mL，1.450mmol)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(间甲苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(140e)(110mg，60.7％产率)盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H，可与D2O交换)，10.12(s，2H，可与D2O交换)，8.45(s，3H，可与D2O交换)，7.92(dd，J＝7.3，2.3Hz，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.63(dt，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.57(d，J＝7.8Hz，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.40(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，5.59(s，1H)，4.13(s，2H)，2.69(s，2H)，2.30(s，3H)，1.14(dd，J＝10.1，5.5Hz，1H)，0.60-0.51(m，2H)，0.29(dd，J＝5.8，4.1Hz，2H)。MS(ES+)552.3(M+1)，(ES-)550.2(M-1)，586.3(M+35)；分析：C30H29F4N5O·2HCl·2H2O的计算值：C，56.14；H，5.18；N，10.91；Cl，10.90；实测值：C，56.01；H，5.27；N，10.72；Cl，11.14。
方案141
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141e)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(141a)
在0℃向经过搅拌的3-甲氧基苯甲醛(109a)(1.825mL，15mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(18.0mL，18.0mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(10mL，20mmol)淬灭，搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色油状的(3-氨基-4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(141a)(1.8g，7.28mmol，48.5％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.19(t，J＝7.9Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(ddd，J＝8.5，2.7，1.2Hz，2H)，6.50(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.75(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.48(d，J＝3.9Hz，1H)，5.05(s，2H，可与D2O交换)，3.71(s，3H)；质谱(ES+)270.2(M+23)；(ES-)246.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.227g，7.92mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(3-甲氧基苯基)甲醇(141a)(1.78g，7.20mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.27mL，36.0mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.03g，8.64mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141b)(2.105g，4.12mmol，57.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.4，1.3Hz，1H)，7.79-7.63(m，2H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.35-7.09(m，3H)，6.95-6.88(m，2H)，6.83-6.68(m，1H)，6.00(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.66(d，J＝3.9Hz，1H)，3.70(s，3H)；MS(ES+)533.2(M+Na)(ES-)509.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141b)(2.05g，4.02mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.626mL，8.57mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(3.72mL，26.7mmol)淬灭，搅拌1小时，添加环丙基甲胺(1.52mL，17.73mmol)并且在真空中浓缩以去除二氯甲烷。将反应混合物用乙腈(10mL)稀释并且添加环丙基甲胺(8.00mL，92mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(300mL)中，用水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用CMA 80/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈灰白色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141c)(0.838g，37.0％产率)；MS(ES+)564.3(M+1)(ES-)562.3(M-1)。
步骤4：制备3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(141d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141c)(0.8g，1.42mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(1.239g，5.68mmol)和氯化镍(II)(0.084g，0.355mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.508g，14.20mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.690mL，6.39mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(200mL)稀释。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体在真空中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(141d)(0.35g，14.47％产率)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141e)
向3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(141d)(0.69g，1.033mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加氯化氢(3.14mL，103mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141e)游离碱；向3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(141e)的游离碱于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸(10当量)并且在室温搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141e)(200mg)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H，可与D2O交换)，10.09(s，2H，可与D2O交换)，8.36(d，J＝16.1Hz，3H，可与D2O交换)，7.94(s，1H)，7.75-7.48(m，6H)，7.36(dt，J＝16.4，9.2Hz，3H)，7.21(s，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，5.58(s，1H)，4.13(s，2H)，3.75(s，3H)，2.68(s，2H)，1.17-1.07(m，1H)，0.54(d，J＝7.5Hz，2H)，0.28(s，2H)；MS(ES+)568.3(M+1)，590.3(M+23)；(ES-)566.3(M-1)，602.3(M+35)；分析：C30H29F4N5O2·3HCl·1.25H2O的计算值：C，51.60；H，4.98；N，10.03；Cl，15.03；实测值：C，51.02；H，4.85；N，9.63；Cl，15.63。
方案142
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(141f)的制备
步骤1：制备(3-氨基-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(142b)
在0℃向经过搅拌的4-茴香醛(142a)(1.825mL，15mmol)于四氢呋喃(15mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(20.25mL，20.25mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加2N HCl(10mL，20mmol)淬灭，搅拌0.5小时。将反应混合物用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到(3-氨基-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(142b)(2.125g，8.59mmol，57.3％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.28-7.13(m，2H)，6.86(dd，J＝11.2，8.4Hz，3H)，6.74(dd，J＝9.1，2.2Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，5.65(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.47(d，J＝3.9Hz，1H)，5.04(s，2H，可与D2O交换)，3.71(s，3H)。
MS(ES+)270.2(M+23)；(ES-)246.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.63g，9.34mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加(3-氨基-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲醇(142b)(2.1g，8.49mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.40mL，42.5mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.75g，10.19mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142c)(3.23g，6.33mmol，74.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.76-7.69(m，2H)，7.52-7.45(m，1H)，7.26-7.22(m，3H)，6.88-6.82(m，3H)，5.90(d，J＝4.0Hz，1H，可与D2O交换)，5.64(dd，J＝4.0，2.3Hz，1H)，3.71(s，3H)；MS(ES+)533.2(M+Na)，(ES-)509.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(2-氟-5-(羟基(4-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142c)(2.75g，5.39mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.840mL，11.50mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用三乙胺(0.771mL，5.53mmol)淬灭，搅拌1小时，添加环丙基甲胺(1.52mL，17.73mmol)并且在真空中浓缩以去除二氯甲烷。将反应混合物用乙腈(10mL)稀释并且添加环丙基甲胺(1.520mL，17.73mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在氯仿(300mL)中，用水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用CMA 80/氯仿(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈白色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142d)(1.448g，47.7％产率)；MS(ES+)564.3(M+1)，(ES-)562.3(M-1)。
步骤4：制备((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(142e)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142d)(1.4g，2.484mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(2.169g，9.94mmol)和氯化镍(II)(0.148g，0.621mmol)。经过15分钟缓慢添加硼氢化钠(0.890g，24.84mmol)并且将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.208mL，11.18mmol)淬灭，搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用水(200mL)稀释。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体在真空中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％9∶1的乙酸乙酯/甲醇/己烷)纯化，得到呈白色固体状的((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(142e)(0.906g，47.5％产率)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142f)
向((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)(4-甲氧基苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(142e)(0.88g，1.146mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加氯化氢(3.48mL，115mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142f)(0.487g，74％)游离碱；向3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(142f)的游离碱(0.46g，0.81mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加盐酸(10当量)并且在室温搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(((环丙基甲基)氨基)(3-甲氧基苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(142f)(80mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H，可与D2O交换)，9.99(s，1H，可与D2O交换)，8.45(s，2H，可与D2O交换)，7.85(s，1H)，7.71(d，J＝7.1Hz，2H)，7.57(dq，J＝17.6，9.1，8.4Hz，6H)，7.37(t，J＝9.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.2Hz，2H)，5.48(s，1H)，4.12(s，2H)，3.74(s，3H)，2.62(s，2H)，1.10(s，1H)，0.53(d，J＝7.8Hz，2H)，0.26(s，2H)；质谱(ES-)566.3(M-1)，602.2(M+35)；分析：C30H29F4N5O2·2HCl·2H2O的计算值：C，53.31；H，5.22；N，10.36；Cl，10.35；实测值：C，53.53；H，5.12；N，10.11；Cl，10.59。
方案143
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(143l)的制备
步骤1：制备4-甲氧基亚氨基-2-氧代-过氧戊酸乙酯(143c)和2-甲氧基亚氨基-4-氧代-过氧戊酸乙酯(143d)
向2，4-二氧代-戊酸乙酯(143b)(25g，158.07mmol)于乙醇(325mL)中的悬浮液中添加甲氧胺盐酸盐(13.86g，165.97mmol)和分子筛(125gm)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且经由hyflow(硅藻土)床过滤。将反应混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物溶解在乙醚(600mL)中。将有机层用盐水(300mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶400g，用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到：
1.2-甲氧基亚氨基-4-氧代-过氧戊酸乙酯(143d)(8g，27％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.28-4.16(m，2H)，3.96(s，3H)，3.65(s，2H)，1.76(d，J＝1.4Hz，3H)，1.30-1.16(m，3H)。
2.4-甲氧基亚氨基-2-氧代-过氧戊酸乙酯(143c)(12g，41％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.20(q，J＝7.1Hz，2H)，3.95(s，3H)，3.71(s，2H)，2.15(s，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤2：制备3-肼基苯甲腈盐酸盐(143a)
在0℃向3-氨基-苯甲腈(10a)(34g，287.79mmol)中缓慢逐滴添加HCl(136mL)。以将内部温度维持在0℃至5℃的速率向其中逐滴添加亚硝酸钠(25.81g，374.13mmol)于50mLH2O中的预溶解的溶液。将反应物在0℃搅拌1小时，继而逐滴添加新鲜制备的二水合氯化亚锡(142.8g，633.147mmol)于浓HCl(95.2mL)中的溶液，同时将内部温度维持在0℃至10℃。使反应混合物升温到室温并且搅拌2小时。将所获得的呈奶油状有色液体状的粗制的3-肼基苯甲腈盐酸盐(143a)直接原样用于下一步。
步骤3：制备2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(143e)
在搅拌下向4-甲氧基亚氨基-2-氧代-过氧戊酸乙酯(143c)(12g，64.11mmol)于乙醇(120mL)中的悬浮液中添加在步骤2中所制备的3-肼基-苯甲腈盐酸盐(288mL)。将反应混合物在回流下加热过夜。通过TLC(EtOAc/正己烷＝2∶8)检查反应的进展。在反应完成后，将反应混合物在真空中浓缩以去除乙醇。用乙酸乙酯(200×3)萃取所获得的残余物。将有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶250g，用0％-16％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(143e)(9g，55％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.06-8.03(m，1H)，7.92(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.83(ddd，J＝8.2，2.2，1.2Hz，1H)，7.73-7.64(m，1H)，6.96(d，J＝0.6Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.17(t，J＝7.1Hz，3H)。
步骤4：制备2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(143f)
在搅拌下向2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(143e)(8.5g，33.3mmol)于MeOH/THF(1/3，21mL+63mL)中的悬浮液中添加3N NaOH(4g，100mmol)。将反应混合物搅拌2小时(通过TLC(MeOH/CHCl3＝1/9)检查反应的进展)。将反应混合物在真空中浓缩以去除THF和甲醇。将水层在5℃-15℃的温度使用浓HCl酸化并且用乙酸乙酯(3×100)萃取。将有机层合并，用盐水(300mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制的2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(143f)(6.7g，89％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01(t，J＝1.9Hz，1H)，7.89(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.81(ddd，J＝8.2，2.2，1.2Hz，1H)，7.66(t，J＝7.9Hz，1H)，6.88(s，1H)，2.27(s，3H)。
步骤5：制备(3-氨基-苯基)-苯基-甲醇(143h)
向经过搅拌的冷却到0℃的(3-氨基苯基)(苯基)甲酮(143g)(0.97g，4.89mmol)于甲醇(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.29g，1.22mmol)，继而经过45分钟分批添加硼氢化钠(1.11g，29.4mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.057mL，9.79mmol)淬灭。将反应混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(25mL)处理，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的(3-氨基-苯基)-苯基-甲醇(143h)(772mg，3.87mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.24(m，4H)，7.21-7.14(m，1H)，6.91(t，J＝7.7Hz，1H)，6.57(t，J＝2.0Hz，1H)，6.51(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝8.0，2.4，1.1Hz，1H)，5.69(d，J＝3.8Hz，1H)，5.50(d，J＝3.8Hz，1H)，4.99(s，2H)；MS(ES+)222.1(M+1)，(ES-)198.0(M-1)。
步骤6：制备2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(143i)
向经过搅拌的2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸(143f)(2.5g，11.002mmol)于DMF(50mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-苯基-甲醇(143h)(2.19g，11.00mmol)、DIPEA(11.38g，88.02mmol)以及PyBrop(5.13g，11.00mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过TLC(EtOAc/正己烷＝4∶6)检查反应的进展。在反应完成后，将反应混合物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶100g，用15％-35％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(143i)(0.55gm)，它被原样用于下一步。
步骤7：制备2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(143j)
向2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(143i)(0.5g，1.22mmol)于乙腈(10mL)中的冰冷溶液中逐滴添加亚硫酰氯(0.29g，2.45mmol)，同时将内部温度维持在5℃-10℃。使反应混合物经过3.5小时的时间升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且向残余物中添加乙腈(5mL)、环丙基甲胺(1.31g，18.36mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，将反应物质加热过夜。通过TLC(EtOAc/正己烷＝4∶6)检查反应的进展。在完成时将反应混合物在真空中浓缩到干燥。向残余物中添加水(50mL)并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗产物。将粗制物通过快速柱色谱(硅胶40g，用20％-45％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(143j)(0.4g，71％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.95(t，J＝1.9Hz，1H)，7.87(dq，J＝2.4，1.5，1.1Hz，1H)，7.85-7.80(m，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.72-7.66(m，2H)，7.66-7.60(m，1H)，7.53(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(d，J＝1.7Hz，1H)，7.38(s，1H)，7.29(d，J＝7.2Hz，2H)，7.21-7.17(m，2H)，6.98(s，1H)，6.67(s，1H)，3.45(dd，J＝12.8，6.3Hz，2H)，1.87-1.82(m，3H)，0.91-0.77(m，1H)，0.46-0.25(m，2H)，0.11--0.05(m，2H)。
步骤8：制备[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(143k)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(143j)(0.36g，0.78mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.22g，0.94mmol)和Boc酸酐(0.51g，2.34mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.17g，4.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌0.5小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.17mL，1.56mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用30％-45％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(143k)(0.19g，43％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.67(s，1H)，7.55-7.10(m，12H)，6.83(s，1H)，4.80(s，1H)，4.15(d，J＝6.2Hz，2H)，3.23(d，J＝6.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.39(d，J＝1.7Hz，9H)，0.99-0.87(m，1H)，0.38(dt，J＝8.1，2.9Hz，2H)，0.04(q，J＝4.8Hz，2H)。
步骤9：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(143l)
向[3-(5-{3-[(环丙基甲基-氨基)-苯基-甲基]-苯基氨甲酰基}-3-甲基-吡唑-1-基)-苯甲基]-氨基甲酸叔丁酯(143k)(0.18g，0.32mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(1mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩到干燥。将残余物与甲苯(2×10mL)和乙醇(10mL)共沸，在真空泵中干燥，得到残余物。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-6％甲醇/二氯甲烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(0.08g，54％)。将此再次通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％cma-80/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(143l)(10.74μmol，6.67％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，7.69(s，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.42(m，1H)，7.42-7.37(m，2H)，7.35-7.29(m，2H)，7.29-7.24(m，1H)，7.23-7.14(m，4H)，6.83(s，1H)，4.80(s，1H)，3.76(s，2H)，2.29(s，3H)，2.27(d，J＝2.9Hz，2H)，1.00-0.88(m，1H)，0.44-0.30(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；MS(ES+)466.4(M+1)；(ES-)464.4(M-1)；500.3(M+Cl)。
方案144
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((异丙基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144d)的制备
步骤1：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基苯基甲基)苯基]酰胺(144a)
在室温在正向氮气流中，在100mL单颈烧瓶中，向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.682g，2.427mmol)、(3-氨基苯基)(苯基)甲醇(143h)(0.403g，2.023mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，1.131g，2.427mmol)中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(DMF，12mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，1.762mL，10.11mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-80％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(0.853g，1.845mmol，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H，可与D2O交换)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.64(t，J＝1.8Hz，1H)，7.55(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.38-7.31(m，3H)，7.30(t，J＝1.3Hz，1H)，7.27(d，J＝1.7Hz，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，5.95(d，J＝3.8Hz，1H，可与D2O交换)，5.67(d，J＝3.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-60.96；MS(ES+)485.2(M+Na)，MS(ES-)590.3923(M+Cl)，959.2(2M-1)。
步骤2：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(144b)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基苯基甲基)苯基]酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加异丙胺(0.638g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加异丙胺(0.638g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈无色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(144b)(0.65g，60％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.15(t，J＝1.9Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(dt，J＝7.9，1.8Hz，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.28(dd，J＝8.2，6.6Hz，2H)，7.24-7.14(m，3H)，4.91(s，1H)，2.59-2.52(m，1H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)；MS(ES-)502.3(M-1)。
步骤3：制备(3-{5-[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基氨甲酰基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(144c)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(144b)(0.6g，1.19mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.35g，1.49mmol)和Boc酸酐(0.779g，3.57mmol)，继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.27g，7.15mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.49g，4.764mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的(3-{5-[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基氨甲酰基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(144c)(0.420gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.69-7.16(m，14H)，4.19(d，J＝6.2Hz，1H)，1.36(s，9H)，1.21-1.09(m，6H)；MS(ES-)606.3(M-1)。
步骤4：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(114d)
向(3-{5-[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基氨甲酰基]-3-三氟甲基-吡唑-1-基}-苯甲基)-氨基甲酸叔丁酯(144c)(0.4gm，1.65mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应物质在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-15％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(异丙基氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(0.250g，30％)。将此通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((异丙基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144d)(0.092g，36.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.98(s，1H)，9.80(s，2H)，8.50(s，3H)，7.98-7.92(m，1H)，7.81-7.75(m，2H)，7.74-7.70(m，3H)，7.66-7.36(m，7H)，5.65(s，1H)，4.12(s，2H)，3.03(s，1H)，1.43-1.21(m，7H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)508.3(M+1)；530.3(M+Na)；(ES-)506.3(M-1)；542.3(M+Cl)；分析：C28H28F3N5O·1.95HCl·2.25H2O的计算值：C，54.31；H，5.61；Cl，11.17；N，11.31；实测值：C，54.55；H，5.37；Cl，10.98；N，11.00。
方案145
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-羟基乙氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(145c)的制备
步骤1：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(145a)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基苯基甲基)苯基]酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加2-氨基-乙醇(0.660gm，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-氨基-乙醇(0.660gm，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈无色液体状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(145a)(0.75g，69％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.18-8.11(m，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.1，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.64(s，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.9Hz，1H)，7.39(d，J＝7.2Hz，1H)，7.33-7.23(m，3H)，7.22-7.18(m，2H)，4.79(d，J＝4.6Hz，1H)，4.56(t，J＝5.4Hz，1H)，3.85-3.68(m，1H)，3.54-3.49(m，2H)；MS(ES-)504.3(M-1)。
步骤2：制备((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(145b)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(145b)(0.7g，1.38mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.41g，1.73mmol)和Boc酸酐(0.91g，4.15mmol)，继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.31g，8.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.57g，5.54mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(145b)(0.35g，36％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，7.72-7.66(m，1H)，7.57(s，1H)，7.50(t，J＝6.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，3H)，7.38-7.34(m，3H)，7.32(d，J＝7.5Hz，3H)，7.18-7.11(m，2H)，6.93-6.87(m，1H)，6.29(s，1H)，4.46(t，J＝5.3Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.31-3.10(m，2H)，3.09-2.83(m，2H)，1.32(s，18H)；MS(ES-)708.3(M-1)。
步骤3：制备2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(145c)
向((3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)(苯基)甲基)(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(145b)(0.32gm，0.45mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.4mL)。将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应物质在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-15％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的2-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(145c)(0.06g，26％)。将产物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％cma-80/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈灰白色固体状的纯(145c)(0.02gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.97(s，2H)，8.41(s，3H)，7.85(s，1H)，7.73(d，J＝2.1Hz，1H)，7.70-7.48(m，7H)，7.47-7.33(m，4H)，5.62(s，1H)，5.24(s，1H)，4.13(s，2H)，3.71(d，J＝5.5Hz，2H)，2.89(s，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)510.3(M+1)；(ES-)508.3(M-1)；544.2(M+Cl)。
方案146
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，5-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(146g)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2，3-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(146b)
在0℃向经过搅拌的2，5-双(苯甲氧基)苯甲醛(146a)(3.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色固体状的(3-氨基苯基)(2，5-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(146b)(2.4g，58.32％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.46-7.29(m，10H)，7.14(d，J＝3.1Hz，1H)，6.94-6.84(m，2H)，6.80(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，6.57(t，J＝1.9Hz，1H)，6.50-6.44(m，1H)，6.38(ddd，J＝8.0，2.3，1.0Hz，1H)，5.86(d，J＝4.4Hz，1H)，5.52(d，J＝4.4Hz，1H)，5.01(d，J＝1.2Hz，4H)，4.93(s，2H)。
步骤2：制备N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.57g，5.589mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(2，5-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(146b)(2.3gm，5.589mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(5.8g，44.93mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，2.6g，5.589mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146c)(2.55g，67.62％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.64(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.45-7.27(m，10H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝3.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，1H)，6.92(d，J＝9.0Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，5.96(d，J＝4.3Hz，1H)，5.79(d，J＝4.3Hz，1H)，5.00(d，J＝1.9Hz，4H)。
步骤3：制备N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146d)
在0℃向N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146c)(2.5gm，3.705mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.53g，7.41mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(4.826g，55.57mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色粘性液体状的N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146d)(0.9gm，33.37％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.14(t，J＝1.8Hz，1H)，7.95(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.66(d，J＝2.4Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.46-7.24(m，11H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝3.1Hz，1H)，7.08(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，6.93(d，J＝8.9Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.9，3.1Hz，1H)，5.17(s，1H)，5.00(d，J＝3.3Hz，4H)，2.24(qd，J＝12.0，6.7Hz，2H)，1.86(dt，J＝4.9，2.4Hz，1H)，0.93-0.74(m，1H)，0.38-0.27(m，2H)，0.09--0.20(m，2H)。
步骤4：3-(5-((3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(146f)
向用冰/水冷却的N-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146d)(0.9gm，1.236mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.367g，1.548mmol)和Boc酸酐(0.809g，3.708mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.280g，7.416mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.510mL，4.944mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.((2，5-双(苯甲氧基)苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(146e)(0.08g，6.94％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.65(s，2H)，7.56(s，1H)，7.51-7.24(m，17H)，7.10-6.83(m，2H)，6.63-6.47(m，2H)，5.02(t，J＝11.7Hz，4H)，4.18(d，J＝5.1Hz，2H)，3.23-2.82(m，1H)，1.37(s，18H)，0.93-0.82(m，1H)，0.23-0.04(m，2H)，-0.13--0.42(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.65；MS(ES+)954.5(M+Na)；(ES-)930.5(M-1)。
2.3-(5-((3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(146f)(0.12g，0.12g，11.67％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝3.5Hz，1H)，7.49(t，J＝8.1Hz，1H)，7.34(dtq，J＝11.8，9.6，4.8Hz，13H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15-6.75(m，2H)，5.01(d，J＝4.7Hz，2H)，4.17(d，J＝6.0Hz，2H)，1.36(d，J＝4.1Hz，9H)，1.23-1.13(m，1H)，0.85(s，2H)，0.36(dd，J＝21.4，8.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.784；MS(ES+)832.5(M+1)；(ES)830.4(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，5-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(146g)
在氮气气氛下向冷却到0℃的3-(5-(3-((2，5-双(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(146f)(0.12g，0.144mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三溴硼烷(于二氯甲烷中的1M溶液)(0.577mL，0.577mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用甲醇研磨并且在真空下干燥，将这一步骤重复四次，得到粗产物。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g和4g，用CMA-80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，5-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(146g)(0.045g，56.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.63(s，1H)，7.62(d，J＝2.0Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.46-7.40(m，2H)，7.32(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23-7.16(m，1H)，6.50(d，J＝8.3Hz，1H)，6.47-6.40(m，2H)，4.91(s，1H)，3.78(s，2H)，2.43-2.18(m，2H)，0.94(m，1H)，0.40(m，2H)，0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.70；MS(ES+)552.3(M+1)；(ES-)550.3(M+1)；分析：C29H31N5O3·0.75HBr的计算值：C，62.39；H，5.73；N，12.54；实测值：C，62.23；H，5.44；N，12.16。
方案147
N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147e)的制备
步骤1：制备N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(147b)
在0℃向经过搅拌的N-(4-甲酰基苯基)乙酰胺(147a)(3.26g，20mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(24mL，24.00mmol)。将反应物在相同的温度搅拌14小时并且通过添加12N HCl(4.17mL，50.0mmol)淬灭，搅拌1小时。将反应混合物用2N NaOH(30.0mL，60.0mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(147b)(2.098g，41％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES-)：255.2(M-1)。
步骤2：制备N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147c)
在室温在正向氮气流中向容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.61g，9.28mmol)、N-(4-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)乙酰胺(147b)(1.983g，7.74mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.33g，9.28mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(44.9mL，580mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6.74mL，38.7mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(250mL)处理，并且用氯仿(2×250mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147c)(1.159g，29％产率)；MS(ES-)：518.2(M-1)。
步骤3：制备N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147d)
在0℃向N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147c)(1.139g，2.193mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.480mL，6.58mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物用三乙胺(1.528mL，10.96mmol)淬灭并且将溶液在室温搅拌30分钟，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(20mL)中，向其中添加环丙基甲醇(18.64mL，254mmol)和三乙胺(1.528mL，10.96mmol)并且在100℃搅拌18小时。将反应混合物冷却到室温，在减压下蒸发。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147d)(0.494g，39％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.92(s，1H)，8.17(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.59(t，J＝3.3Hz，2H)，7.54-7.47(m，2H)，7.35-7.20(m，3H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，5.38(s，1H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.04(d，J＝5.2Hz，1H)，0.49-0.42(m，2H)，0.17-0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.93；MS(ES+)：MS(ES+)574.4(M+1)，596.4(M+Na)，MS(ES-)572.2(M-1)。
步骤4：制备N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147e)
向经过搅拌的冷却到0℃的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147d)(0.481g，0.839mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.100g，0.419mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.254g，6.71mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.906mL，8.39mmol)。将混合物再搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物用水(30mL)处理并且用氯仿(2×30mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，并且过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈无色固体状的N-(3-((4-乙酰胺基苯基)(环丙基甲氧基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(147e)(203mg，42％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，)，9.93(s，1H，可与D2O交换)，7.62-7.48(m，6H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36-7.20(m，4H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.79(s，2H)，3.21(dd，J＝6.8，1.3Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.04(ddd，J＝12.7，8.5，5.3Hz，1H)，0.55-0.38(m，2H)，0.14(tq，J＝4.5，2.3，1.9Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.62-7.41(m，8H)，7.37-7.21(m，4H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.78(s，2H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.13-0.96(m，1H)，0.46(dd，J＝7.6，2.3Hz，2H)，0.13(dd，J＝4.5，2.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：MS(ES+)578.3(M+1)，MS(ES-)612.3(M+Cl)；分析：C31H30F3N5O3的计算值：C，64.46；H，5.24；N，12.12；实测值：C，64.03；H，5.24；N，11.77。
方案148
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(148b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(148a)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[羟基-(2-甲氧基-萘-1-基)-甲基]-苯基}-酰胺(51c)(3.5g，6.45mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.413mL，19.35mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应物用三乙胺(5.40mL，38.7mmol)处理并且在室温搅拌8小时。将反应物用环丙烷甲醇(10.22mL，129mmol)处理，浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(50.0mL)并且在回流下加热16小时。将反应物浓缩到干燥，用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将有机层合并，用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，120g，用乙酸乙酯/己烷(0％到30％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的纯1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(145a)(2.5g，65.0％产率)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(148b)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(145a)(1.862g，3.12mmol)于甲醇(70mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.162g，0.680mmol)。经过10分钟的时间向其中分数小批添加四氢硼酸钠(1.181g，31.2mmol)。将反应物搅拌1小时，通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.805g，7.80mmol)淬灭并且搅拌1小时。将反应混合物浓缩以去除甲醇，用水(150mL)稀释并且搅拌30分钟。通过过滤收集分离的固体，将所述固体在真空中干燥并且通过快速柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(2-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(148b)(0.91g，48.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H，)，9.93(s，1H，可与D2O交换)，7.62-7.48(m，6H)，7.47-7.41(m，2H)，7.36-7.20(m，4H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.79(s，2H)，3.21(dd，J＝6.8，1.3Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.04(ddd，J＝12.7，8.5，5.3Hz，1H)，0.55-0.38(m，2H)，0.14(tq，J＝4.5，2.3，1.9Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.62-7.41(m，8H)，7.37-7.21(m，4H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，5.37(s，1H)，3.78(s，2H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)，2.01(s，3H)，1.13-0.96(m，1H)，0.46(dd，J＝7.6，2.3Hz，2H)，0.13(dd，J＝4.5，2.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)578.3(M+1)，MS(ES-)612.3(M+Cl)；分析：C31H30F3N5O3的计算值：C，64.46；H，5.24；N，12.12；实测值：C，64.03；H，5.24；N，11.77。
方案149
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149a)
在正向氮气流下经过10分钟的时间向冷却到-78℃的N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(123c)(1.0g，1.759mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中逐滴添加三溴硼烷(于二氯甲烷中的1M溶液)(5.28mL，5.28mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌1.5小时。将反应混合物用环丙基甲醇(6.44mL，88mmol)淬灭，蒸发，将这一循环重复两次，然后蒸发到干燥。向这一残余物中添加环丙基甲醇(6.44mL，88mmol)和氯化氢(8.79mL，35.2mmol)，并且回流16小时。蒸发过量的溶剂，向烧瓶中添加5g硅胶和氯仿(30mL)并且蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149a)(0.485g，52％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES-)531.1(M-1)，567.1(M+Cl)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149b)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149a)(0.430g，0.807mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.096g，0.404mmol)，然后经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.244g，6.46mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.872mL，8.07mmol)。将混合物搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，并且过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(4-羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(149b)(51mg，12％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H，可与D2O交换)，9.37(s，1H，可与D2O交换)，7.59-7.51(m，4H)，7.45-7.41(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.15-7.05(m，3H)，6.71(s，1H)，6.68(s，1H)，5.31(s，1H)，3.79(s，2H)，3.19(d，J＝6.7Hz，2H)，2.39(s，2H，可与D2O交换)，1.11-0.96(m，1H)，0.44(ddd，J＝7.9，3.7，2.5Hz，2H)，0.13(ddd，J＝6.7，3.3，2.0Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.62-7.49(m，4H)，7.45(dd，J＝4.8，2.3Hz，2H)，7.36-7.25(m，2H)，7.15-7.08(m，3H)，6.75-6.68(m，2H)，5.32(s，1H)，3.77(s，2H)，3.19(d，J＝6.8Hz，2H)，1.11-0.96(m，1H)，0.45(ddd，J＝7.8，3.7，2.4Hz，2H)，0.13(ddd，J＝6.7，3.3，2.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71；MS(ES+)：MS(ES+)537.3(M+1)，MS(ES-)535.3(M-1)，571.3(M+Cl)；分析：C29H27F3N4O3·0.5H2O的计算值：C，63.85；H，5.17；N，10.27；实测值：C，63.91；H，5.30；N，10.24。
方案150
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，3-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(150f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2，3-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(150b)
在0℃向经过搅拌的2，3-双(苯甲氧基)苯甲醛(150a)(3.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色固体状的(3-氨基苯基)(2，3-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(150b)(2.5g，60.75％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.53-7.46(m，2H)，7.41-7.30(m，8H)，7.05(s，3H)，6.89(t，J＝7.7Hz，1H)，6.54(t，J＝1.9Hz，1H)，6.45(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.90(d，J＝4.4Hz，1H)，5.55(d，J＝4.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.96(s，2H)，4.91(d，J＝10.5Hz，1H)，4.75(d，J＝10.5Hz，1H)。
步骤2：N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150c)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.2g，4.26mmol)于甲苯(30mL)和DMF(15滴)中的溶液中添加SOCl2(1.16g，9.79mmol)并且在回流下加热3.5小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(100mL)中并且添加(3-氨基苯基)(2，3-双(苯甲氧基)苯基)甲醇(150b)(2.5g，3.58mmol)和三乙胺(5mL)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150c)(2.4g，83.50％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.76-7.67(m，2H)，7.61(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58-7.44(m，3H)，7.39(s，2H)，7.37-7.24(m，6H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11-6.97(m，4H)，6.01(d，J＝4.2Hz，1H)，5.81(d，J＝4.3Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.99-4.77(m，2H)。
步骤3：N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150d)
在0℃向N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(3.0g，4.44mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.0g，8.40mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(1.26g，17.76mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色粘性液体状的N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150d)(2.0g，61.8％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，7.97(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.3，2.3，1.2Hz，1H)，7.75-7.67(m，2H)，7.64(t，J＝1.9Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.42-7.27(m，8H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.07(d，J＝14.4Hz，4H)，5.14(d，J＝2.3Hz，3H)，4.90(d，J＝2.7Hz，2H)，2.24(dt，J＝11.4，5.6Hz，1H)，2.18-2.07(m，2H)，0.84(dq，J＝9.7，6.1Hz，1H)，0.37-0.25(m，2H)，0.09--0.11(m，2H)。
步骤4：制备3-(5-((3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(150e)
向用冰/水冷却的N-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150d)(2.0，2.748mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.78g，3.297mmol)和Boc酸酐(1.8g，8.244mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.623g，16.488mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.75mL，6.870mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-((3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(150e)(0.530g，23.18％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.59(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(dt，J＝7.8，2.3Hz，4H)，7.43-7.39(m，3H)，7.37-7.28(m，8H)，7.20(t，J＝7.8Hz，1H)，7.08(s，1H)，7.05(s，3H)，5.18-5.08(m，2H)，4.89(d，J＝2.7Hz，2H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.29-2.18(m，1H)，2.11(s，2H)，1.36(s，9H)，1.30-1.20(m，2H)，0.90-0.78(m，2H)，0.36-0.28(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)832.5(M+1)；(ES-)830.4(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，3-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺(150f)
在氮气气氛下向冷却到0℃的3-(5-(3-((2，3-双(苯甲氧基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(150e)(0.375g，0.451mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三氯化硼(于二氯甲烷中的1M溶液，1.8mL，1.8mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用甲醇研磨并且在真空下干燥，将这一步骤重复四次，得到粗产物。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g和4g，用CMA-80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2，3-二羟基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(150f)(0.02g，0.036mmol，8.04％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.50(m，3H)，7.46-7.38(m，2H)，7.36-7.24(m，2H)，7.24-7.16(m，1H)，6.59(dd，J＝7.6，1.9Hz，1H)，6.49(t，J＝7.6Hz，1H)，6.43(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，4.96(s，1H)，3.78(s，2H)，2.42(m，1H)，2.27(m，1H)，1.02-0.88(m，1H)，0.53-0.29(m，2H)，0.22-0.02(m，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.70；13C NMR(75MHz，DMSO)δ191.41，173.39，156.44，145.17，145.04，144.57，143.73，139.01，137.92，128.75，127.74，127.15，123.40，123.38，123.27，122.64，118.82，118.72，118.43，114.03，64.03，51.75，44.67，10.46，3.49，3.28；MS(ES+)552.3(M+1)；(ES-)550.3(M-1)；分析：C29H28F3N5O3·0.75H2O的计算值：C，61.64；H，5.26；N，12.39；实测值：C，62.01；H，5.23；N，11.92。
方案151
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151g)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇(151b)
在0℃向经过搅拌的2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯甲醛(151a)(3.2g，10mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色粘性液体状的(3-氨基苯基)(2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)甲醇(151b)(3.2g，86.97％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49-7.30(m，5H)，7.10-6.99(m，2H)，6.94(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，6.88(t，J＝7.7Hz，1H)，6.53(t，J＝1.9Hz，1H)，6.44(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.37(ddd，J＝8.0，2.4，1.0Hz，1H)，5.89(d，J＝4.4Hz，1H)，5.52(d，J＝4.4Hz，1H)，4.95(s，2H)，4.89(d，J＝10.8Hz，1H)，4.77(d，J＝10.8Hz，1H)，3.82(s，3H)；MS(ES-)334.3(M-1)。
步骤2：制备N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(3.018，10.73mmol)于DMF(72mL)中的溶液中添加(3-氨基-苯基)-(2-苯甲基氧基-3-甲氧基-苯基)-甲醇(151b)(3.2g，9.54mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(11.097g，85.864mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，5.003g，10.73mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌42小时。将反应物用乙酸乙酯(350mL)稀释，用水(2×150mL)、盐水(120mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈黄色粘性液体状的N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151c)(2.4g，37.36％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.14(t，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝1.3Hz，1H)，7.60(t，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.43(dd，J＝5.2，1.6Hz，3H)，7.38-7.34(m，2H)，7.22(t，J＝7.9Hz，1H)，7.06-6.99(m，3H)，6.00(d，J＝4.4Hz，1H)，5.81(d，J＝4.3Hz，1H)，4.93(s，2H)，4.85(d，J＝8.6Hz，1H)，4.76(d，J＝10.8Hz，1H)，3.82(s，3H)。
步骤3：制备N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151d)
在0℃向N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151c)(2.0g，3.34mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.795g，6.68mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(40mL)中并且添加环丙基甲胺(3.56g，50.1mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(50mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色液体状的N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151d)(1.01g，46.40％)。
步骤4：制备((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(151e)
3-(5-((3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(151f)
向用冰/水冷却的N-(3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151d)(1.0g，1.53mmol)于MeOH(12mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.40g，1.683mmol)和Boc酸酐(1.00g，4.59mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.34g，9.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.4mL，3.825mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿(25mL)和水(25mL)中。将水层分离，用氯仿(25mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到：
1.呈灰白色固体状的((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(151e)(0.130g，9.9％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.61(d，J＝7.9Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.49(t，J＝6.2Hz，1H)，7.44-7.27(m，9H)，7.26(d，J＝8.0Hz，1H)，7.13-6.99(m，2H)，6.77(d，J＝7.7Hz，1H)，6.52(dd，J＝6.5，2.7Hz，1H)，4.96(d，J＝10.8Hz，1H)，4.83(d，J＝10.8Hz，1H)，4.17(d，J＝6.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.82-3.76(m，1H)，3.25-3.17(m，1H)，2.94(dd，J＝14.5，6.9Hz，1H)，1.36(d，J＝1.6Hz，18H)，0.62-0.46(m，1H)，0.27-0.06(m，2H)，-0.09--0.23(m，1H)，-0.32--0.55(m，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)878.5(M+Na)；(ES-)854.5(M-1)。
2.呈白色固体状的3-(5-((3-((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(151f)(0.020g，1.72％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50(d，J＝7.3Hz，1H)，7.44-7.39(m，5H)，7.39-7.28(m，5H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(d，J＝4.5Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.93(dd，J＝7.0，2.6Hz，1H)，5.11(s，1H)，4.88(s，2H)，4.18(d，J＝6.2Hz，3H)，3.82(s，3H)，2.16-2.04(m，3H)，1.36(s，9H)，0.91-0.71(m，1H)，0.34-0.28(m，2H)，-0.03(dd，J＝9.1，2.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)756.5(M+1)；(ES-)754.5(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151g)
向((2-(苯甲氧基)-3-甲氧基苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(151e)(0.012g，0.014mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加钯碳(10％，0.037mg)和浓HCl(0.023mL，0.280mmol)。将混合物在50psi氢化2小时并且经由硅藻土垫过滤。将滤液在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(2-羟基-3-甲氧基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(151g)(0.013g，0.023mmol，16.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.66-7.61(m，1H)，7.60-7.49(m，3H)，7.48-7.38(m，2H)，7.35-7.23(m，2H)，7.19(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，6.77(dd，J＝6.5，3.1Hz，1H)，6.64(d，J＝6.6Hz，2H)，5.01(s，1H)，3.77(s，2H)，3.72(s，3H)，2.44-2.20(m，2H)，1.03-0.87(m，1H)，0.49-0.30(m，2H)，0.17-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.70；MS(ES+)566.3(M+1)；(ES-)564.3(M-1)；分析：C30H30F3N5O3·2H2O的计算值：C，59.89；H，5.70；N，11.64；实测值：C，59.69；H，5.27；N，11.36。
方案152
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(152d)的制备
步骤1：制备3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(152a)
在0℃向经过搅拌的3-甲酰基苯甲腈(54a)(3.93g，30mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(36.0mL，36.0mmol)。将反应物在室温搅拌14小时并且通过添加2N HCl(37.5mL，75mmol)淬灭，在室温再搅拌1小时。将反应混合物用2N NaOH(45mL，90mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl(100mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(152a)(3.56g，15.87mmol，52.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.76(t，J＝1.6Hz，1H)，7.72-7.63(m，2H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(t，J＝7.7Hz，1H)，6.61-6.48(m，2H)，6.41(ddd，J＝8.0，2.4，1.1Hz，1H)，5.96(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.59(d，J＝3.9Hz，1H)，5.04(s，2H，可与D2O交换)；MS(ES+)225.2(M+1)，247.1(M+Na)，；MS(ES-)223.1(M-1)，447.2(2M-1)。
步骤2：制备3-(5-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152b)
向100mL单颈烧瓶中加入1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(7.27g，18.86mmol)、3-((3-氨基苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(152a)(3.524g，15.71mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，8.79g，18.86mmol)，在室温在正向氮气流中依次用N，N-二甲基甲酰胺(91mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(13.69mL，79mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将残余物用水(75mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶80g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的3-(5-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152b)(3.799g，6.42mmol，40.9％产率)；1H NMR：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H，可与D2O交换)，7.80(t，J＝1.7Hz，1H)，7.69(ddt，J＝8.6，5.7，1.5Hz，2H)，7.62(t，J＝1.7Hz，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.54-7.39(m，3H)，7.38-7.25(m，3H)，7.16(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，6.20(d，J＝3.9Hz，1H，可与D2O交换)，5.76(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78；IR(KBr，cm-1)：2232cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)614.3(M+Na)，MS(ES-)590.3(M-1)，626.3(M+Cl)。
步骤3：制备3-(5-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152c)
在0℃向3-(5-(3-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152b)(3.71g，6.27mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.372mL，18.81mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物用环丙基甲胺(3.81mL，43.9mmol)淬灭，并且将溶液在室温搅拌30分钟，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(40mL)中，然后添加环丙基甲胺(3.81mL，43.9mmol)，在80℃搅拌16小时，TLC分析(乙酸乙酯/己烷，1∶1，v/v)显示完全转化，将反应混合物冷却到室温。将反应混合物用硅胶(6g)处理，在减压下蒸发直到变成干浆液为止。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，在两个独立的柱上进行，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152c)(0.704g，17％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)645.1(M+1)；MS(ES-)643.2(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(152d)
向3-(5-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(152c)(0.285g，0.442mmol)于二烷(9mL)中的溶液中添加氯化氢(4N)(3.17mL，19.01mmol)，将反应混合物在室温搅拌并且搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-氰基苯基)(环丙基甲基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(152d)(39mg，16％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H，可与D2O交换)，7.87(t，J＝1.7Hz，1H)，7.74(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.67(ddd，J＝7.9，3.6，2.2Hz，4H)，7.61-7.43(m，5H)，7.32-7.18(m，2H)，4.91(s，1H)，4.04(s，2H)，2.26(dt，J＝9.4，4.8Hz，2H)，1.02-0.83(m，1H)，0.44-0.33(m，2H)，0.05(tt，J＝5.8，3.2Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，7.78-7.73(m，1H)，7.70-7.62(m，3H)，7.60-7.49(m，5H)，7.46(dt，J＝6.3，2.5Hz，1H)，7.34-7.19(m，2H)，4.92(s，1H)，4.02(s，2H)，2.34-2.21(m，2H)，0.98-0.84(m，1H)，0.44-0.35(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76；IR(KBr，cm-1)：2230cm-1(-CN伸缩)；MS(ES+)：MS(ES+)545.3(M+1)，MS(ES-)543.3(M-1)；分析：C30H27F3N6O·2H2O·2HCl的计算值：C，55.14；H，5.09；N，12.86；实测值：C，55.41；H，5.30；N，12.20。
方案153
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153b)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(153a)
向3-(5-(5-((4-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(52g)(161mg，0.243mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加浓氨水(2.4mL)，继而逐滴添加过氧化氢(30％水溶液，0.09mL)。将反应混合物在室温搅拌21小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲基-氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(153a)(17mg，10％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，7.88(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，2H)，7.66-7.26(m，9H)，7.20(t，J＝9.6Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，2.30-2.22(m，2H)，1.37(s，9H)，0.99-0.80(m，1H)，0.46-0.31(m，2H)，0.10--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.53；MS(ES+)：681.4(M+H)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153b)
向3-(5-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(153a)(15mg，0.022mmol)于1，4-二烷(4mL)中的溶液中添加氯化氢(0.240mL，0.961mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌16小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153b)。将纯化产物溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.03mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((4-氨甲酰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(153b)(19mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.26(s，2H)，8.43(s，3H)，8.04(s，1H)，7.95(s，1H)，7.94-7.87(m，2H)，7.79(d，J＝8.2Hz，2H)，7.74-7.68(m，3H)，7.64-7.51(m，2H)，7.47(s，1H)，7.41(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.73(t，J＝6.3Hz，1H)，4.12(q，J＝5.9Hz，2H)，2.72(d，J＝8.9Hz，2H)，1.23-1.08(m，2H)，0.64-0.46(m，2H)，0.41-0.20(m，1H)；1H NMR(D2O交换NMR，300MHz，DMSO-d6)δ7.95-7.82(m，3H)，7.73-7.48(m，8H)，7.43(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，4.12(s，2H)，2.78-2.72(m，2H)，1.21-0.97(m，1H)，0.66-0.54(m，2H)，0.33-0.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.35；MS(ES+)：581.3(M+1)；分析：C30H28F4N6O2·2HCl·3H2O的计算值：C，50.93；H，5.13；N，11.88；实测值：C，50.56；H，5.23；N，11.55。
方案154
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154e)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(4-甲氧基萘-1-基)甲醇(154b)
在0℃向经过搅拌的4-甲氧基-1-萘甲醛(154a)(2.048g，11mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(13.20mL，13.20mmol)。将反应物在该温度搅拌15小时并且通过缓慢添加12N HCl水溶液(2.292mL，27.5mmol)淬灭，并且搅拌1小时。将反应混合物用1N NaOH(16.50mL，33.0mmol)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的(3-氨基苯基)(4-甲氧基萘-1-基)甲醇(154b)(2.818g，92％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25-8.00(m，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(dt，J＝6.5，3.4Hz，2H)，7.01-6.85(m，2H)，6.54(dp，J＝3.4，1.4Hz，2H)，6.37(ddd，J＝7.9，2.2，1.0Hz，1H)，6.08(d，J＝4.4Hz，1H)，5.74(d，J＝4.4Hz，1H，可与D2O交换)，4.95(s，2H，可与D2O交换)，3.96(s，3H)；MS(ES+)：MS(ES+)302.2(M+Na)，MS(ES-)278.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154c)
在室温在正向氮气流中，在容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(3.30g，11.73mmol)、(3-氨基苯基)(4-甲氧基萘-1-基)甲醇(154b)(2.73g，9.77mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，5.47g，11.73mmol)的250mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(56.8mL，733mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(DIPEA，8.51mL，48.9mmol)。在正向氮气流下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应混合物用水(150mL)处理并且用氯仿(2×100mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈无色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154c)(4.274g，81％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H，可与D2O交换)，8.21-8.13(m，2H)，8.06(dt，J＝7.7，2.7Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.88(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.58(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H)，7.52(d，J＝8.0Hz，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.26(t，J＝8.2Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.23(d，J＝4.3Hz，1H)，6.02(d，J＝4.3Hz，1H，可与D2O交换)，3.97(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)：MS(ES+)565.3(M+Na)，MS(ES-)541.2(M-1)；IR(KBr，cm-1)：2235cm-1(-CN伸缩)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154d)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154c)(2.693g，4.96mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.086mL，14.89mmol)并且使其升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物用环丙基甲胺(2.98mL，34.7mmol)淬灭并且在室温搅拌1小时，然后在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在环丙基甲胺(8.51mL，99mmol)和乙腈(40mL)中并且将反应混合物在80℃加热16小时。TLC分析(CHCl3/MeOH，9/1，v/v)显示反应完全，将反应混合物蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(第一柱硅胶40g，第二柱80g，用甲醇/氯仿(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154d)(1.64g，55％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H，可与D2O交换)，8.24-8.12(m，3H)，7.99(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.84(m，1H)，7.78-7.41(m，8H)，7.26(q，J＝3.7，2.5Hz，2H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，5.52(s，1H)，3.95(s，3H)，2.39(d，J＝6.6Hz，2H)，1.08-0.89(m，1H)，0.38(dd，J＝7.6，6.0Hz，2H)，0.06(td，J＝4.5，3.8，2.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94；MS(ES+)：MS(ES+)596.3(M+1)，MS(ES-)594.3(M-1)；IR(KBr，cm-1)：2234cm-1(-CN伸缩)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154e)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154d)(1.51g，2.54mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.301g，1.268mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.767g，20.28mmol)。反应是放热的并且是起泡的。将反应混合物在0℃搅拌15分钟，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.74mL，25.4mmol)。将混合物再搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物用水(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，并且过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到430mg呈黄色油状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154e)游离碱，将它获取并且溶解在甲醇中，向这一溶液中逐滴添加2N HCl(1.901mL，3.80mmol)，搅拌30分钟，蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氨基)(4-甲氧基萘-1-基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(154e)(483mg，32％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.23(s，1H，可与D2O交换)，10.02(s，1H，可与D2O交换)，8.53(s，3H，可与D2O交换)，8.29-8.10(m，3H，)，7.86(t，J＝1.8Hz，1H)，7.77-7.35(m，11H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.45-6.19(m，1H)，4.11(q，J＝6.2Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.01-2.72(m，2H)，1.19(ddt，J＝10.6，7.4，3.5Hz，1H)，0.55(dd，J＝8.0，3.7Hz，2H)，0.41-0.16(m，2H)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ10.93(s，1H)，8.30-8.22(m，1H)，8.19-8.11(m，1H)，7.93(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(d，J＝2.3Hz，1H)，7.71-7.61(m，3H)，7.61-7.56(m，4H)，7.54(s，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(s，1H)，4.12(s，2H)，4.02(s，3H)，3.07-2.73(m，2H)，1.14(tt，J＝8.6，4.7Hz，1H)，0.71-0.47(m，2H)，0.42-0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77；MS(ES+)：MS(ES+)600.3(M+1)，MS(ES-)598.3(M-1)；分析：C34H32F3N5O2·2.5HCl·1.75H2O·0.17CHCl3的计算值：C，55.26；H，5.18；Cl，14.37；N，9.43；实测值：C，55.33；H，5.04；Cl，14.59；N，9.28。
方案155
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155c)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155a)
在室温在正向氮气流中向容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(3.42g，12.16mmol)、3-((3-氨基-4-氟苯基)(羟基)甲基)苯甲腈(54b)(1.964g，8.11mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.54g，9.73mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(47mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.06mL，40.5mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用饱和NH4Cl(30mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155a)(1.479g，2.93mmol，36.1％产率)；MS(ES+)：MS(ES+)265.2(M+Na)，MS(ES-)504.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155b)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(羟基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155a)(1.003g，1.984mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.434mL，5.95mmol)，使反应混合物升温到室温并且搅拌3小时。将反应混合物用环丙基甲胺(1.205mL，13.89mmol)淬灭，并且将溶液在室温搅拌30分钟，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在乙腈(20mL)中，添加环丙基甲胺(1.205mL，13.89mmol)并且在80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155b)(376mg，34％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.16-8.09(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.86(m，2H)，7.79-7.64(m，4H)，7.62-7.55(m，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.36(ddd，J＝7.4，4.8，2.2Hz，1H)，7.23(dd，J＝10.3，8.5Hz，1H)，4.94(d，J＝3.2Hz，1H)，2.72(d，J＝4.8Hz，1H，可与D2O交换)，2.25(t，J＝6.0Hz，2H)，1.01-0.82(m，1H)，0.44-0.31(m，2H)，0.05(td，J＝5.1，1.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-122.76；MS(ES+)：MS(ES+)559.3(M+1)，MS(ES-)557.2(M-1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155c)
向经过搅拌的冷却到0℃的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155b)(351mg，0.628mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.149g，0.628mmol)，然后经过5分钟分数小批添加硼氢化钠(0.380g，10.05mmol)。将反应物在0℃搅拌15分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(1.358mL，12.57mmol)淬灭，再搅拌30分钟并且在真空中浓缩。将残余物用水(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，并且过滤，在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用CMA80/氯仿(0％到100％)洗脱)]纯化，得到呈蜡状固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155c)(83mg)游离碱，将它溶解在甲醇中并且添加2N HCl(0.566mL，1.131mmol)(7.5当量)，搅拌30分钟，蒸发到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((3-(氨甲基)苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(155c)(78mg，22％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H，可与D2O交换)，10.21(s，2H，可与D2O交换)，8.46(s，7H，可与D2O交换)，8.02-7.91(m，1H)，7.87-7.68(m，5H)，7.67-7.46(m，5H)，7.40(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，5.73-5.51(m，1H)，4.12(d，J＝5.8Hz，2H)，4.00(d，J＝5.7Hz，2H)，2.71(d，J＝7.6Hz，2H)，1.16(s，1H)，0.67-0.44(m，2H)，0.40-0.22(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ7.90(d，J＝6.8Hz，1H)，7.76-7.48(m，10H)，7.47-7.37(m，1H)，5.63(s，1H)，4.12(s，2H)，4.03(s，2H)，2.74(d，J＝7.5Hz，2H)，1.10(s，1H)，0.58(d，J＝7.6Hz，2H)，0.41-0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.59，-119.65。
MS(ES+)：MS(ES+)567.3(M+1)，MS(ES-)565.3(M-1)，601.3(M+C1)；分析：C30H30F4N6O·4.25H2O·3.05HCl的计算值：C，47.76；H，5.55；Cl，14.33；N，11.14；实测值：C，47.58；H，5.16；Cl，14.65；N，10.96。
方案156
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156c)的制备
步骤1：制备3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯胺(156a)
在室温向经过搅拌的1-(3-氨基苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇(47d)(0.955g，3.56mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(1.039mL，14.23mmol)。将反应物在室温搅拌过夜并且用甲醇(2.88mL，71.2mmol)和三乙胺(4.96mL，35.6mmol)淬灭。将混合物在室温搅拌1小时并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到10％到100％)洗脱]纯化两次，得到3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯胺(156a)(491mg，48.9％产率)；MS(ES+)：283.3(M+H)；以及(E)-3-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-烯基)苯胺(250mg，0.999mmol，28.1％产率)；MS(ES+)：251.2(M+H)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156b)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.526g，1.870mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中添加3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯胺(156a)(0.48g，1.700mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.480mL，8.50mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.792g，1.700mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌20小时。将反应混合物用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×100mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156b)(332mg，36％)；MS(ES+)，546.3(M+1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156c)
在0℃向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156b)(0.295g，0.541mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加氯化镍(II)(0.088g，0.676mmol)。经过15分钟的时间向其中分数小批添加四氢硼酸钠(0.205g，5.41mmol)。将反应物搅拌30分钟并且通过添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.449mL，4.33mmol)淬灭并且在室温再搅拌30分钟。将反应混合物浓缩以去除甲醇。将反应混合物用水(50mL)稀释并且搅拌12小时。通过过滤收集分离的固体。将所述固体悬浮在乙醇(100mL)中并且浓缩以去除水。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈无色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156c)(89mg，0.162mmol，29.9％产率)游离碱。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H，可与D2O交换)，8.52(d，J＝2.2Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.72-7.56(m，4H)，7.51(s，1H)，7.42(d，J＝6.6Hz，2H)，7.37-7.24(m，3H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，3.77(s，2H)，3.01(s，3H)，2.46-2.40(m，2H)，1.99(s，2H，可与D2O交换)，0.92(h，J＝8.1Hz，2H)，0.66(t，J＝7.0Hz，1H)，0.35(dt，J＝8.2，3.0Hz，2H)，-0.02--0.21(m，2H)；质谱(ES+)550.4；(ES-)548.3(M-1)，584.3(M+35)；分析：C30H30F3N5O2(H2O)0.5的计算值：C，64.48；H，5.51；N，12.54；实测值：C，64.79；H，5.51；N，12.27。
将1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156c)游离碱(50mg)悬浮在氯化氢(于异丙醇中的3M溶液，2mL，6.00mmol)中的溶液搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-甲氧基-1-(吡啶-3-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(156c)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，8.71(s，1H)，8.67(d，J＝5.4Hz，1H)，8.39(s，3H，可与D2O交换)，8.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.79-7.47(m，9H)，7.32(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，4.13(q，J＝5.8Hz，2H)，3.04(s，3H)，2.44(dt，J＝3.9，2.3Hz，2H)，1.00-0.75(m，2H)，0.67(s，1H)，0.46-0.29(m，2H)，-0.07(q，J＝3.7，3.1Hz，2H)；分析：C30H30F3N5O2·2.25HCl·2H2O·0.5C3H8O的计算值：C，54.29；H，5.82；N，10.05；Cl，11.30；实测值：C，54.73；H，5.65；N，10.00；Cl，11.48。
方案157
1-(4-氯苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(157a)的制备
在室温在正向氮气流中，在容纳1-(4-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(12c)(0.291g，1.001mmol)、1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(0.344g，1.202mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(0.560g，1.202mmol)的50mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.872mL，5.01mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取水层。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(4-氯苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(157a)(436mg，78％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H，可与D2O交换)，8.49(ddd，J＝4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.67-7.53(m，6H)，7.41(ddd，J＝8.7，4.8，2.3Hz，1H)，7.24-7.11(m，2H)，5.83(s，1H，可与D2O交换)，2.46-2.27(m，2H)，1.03(ddt，J＝18.2，12.4，7.1Hz，2H)，0.57(d，J＝12.5Hz，1H)，0.42-0.20(m，2H)，-0.04--0.18(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.88，-124.19；MS(ES+)：MS(ES+)559.2(M+1)，MS(ES-)557.3(M-1)。
方案158
1-(6-氯萘-2-基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(158a)的制备
在室温在正向氮气流中，在容纳1-(6-氯萘-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(14d)(0.200g，0.587mmol)、1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(0.202g，0.704mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(0.328g，0.704mmol)的50mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.511mL，2.94mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将有机层合并，用水(30mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(6-氯萘-2-基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(158a)(0.235g，0.386mmol，65.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H，可与D2O交换)，8.48(d，J＝4.7Hz，1H)，8.18(s，2H)，8.06(t，J＝10.0Hz，2H)，7.67(dq，J＝17.8，8.7Hz，6H)，7.39(s，1H)，7.26-7.08(m，2H)，5.81(s，1H，可与D2O交换)，2.44-2.27(m，2H)，1.00(s，2H)，0.57(s，1H)，0.30(d，J＝7.7Hz，2H)，-0.13(d，J＝4.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.67，-123.96；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)D2Oδ8.48(dt，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.18(t，J＝2.0Hz，2H)，8.07(t，J＝8.9Hz，2H)，7.80-7.56(m，6H)，7.40(ddd，J＝8.8，4.8，2.4Hz，1H)，7.27-7.10(m，2H)，2.45-2.28(m，2H)，0.98(ddt，J＝19.9，14.0，7.2Hz，2H)，0.57(q，J＝6.8，6.2Hz，1H)，0.38-0.24(m，2H)，-0.13(h，J＝3.6Hz，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)609.3(M+)，632.2(M+Na)，MS(ES-)608.1(M-1)。
方案159
1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(159a)的制备
在室温在正向氮气流中，在容纳1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(13d)(7mg，0.024mmol)、1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(10.31mg，0.036mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.013g，0.029mmol)的50mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(0.232mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.021mL，0.120mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释并且用水(25mL)洗涤。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶4g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(5-氯吡啶-2-基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(159a)(5mg，37％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H，可与D2O交换)，8.70(d，J＝2.5Hz，1H)，8.51(dt，J＝4.9，1.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，8.15(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81-7.72(m，2H)，7.70-7.64(m，2H)，7.44(ddd，J＝8.7，4.7，2.3Hz，1H)，7.28-7.15(m，2H)，5.86(s，1H，可与D2O交换)，2.45-2.34(m，2H)，1.11-1.01(m，2H)，0.61(td，J＝7.5，3.9Hz，1H)，0.37-0.31(m，2H)，-0.08(dt，J＝4.7，2.0Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-56.83，-124.52；MS(ES+)：MS(ES+)560.2(M+1)；MS(ES-)558.2(M-1)。
方案160
N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(160a)的制备
在室温在正向氮气流中，将容纳1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(11c)(100mg，0.349mmol)、1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-醇(59a)(0.120g，0.419mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.195g，0.419mmol)的单颈50mL烧瓶依次用N，N-二甲基甲酰胺(3.38mL，43.7mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.304mL，1.747mmol)处理。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水层。将合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[第一柱：硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱，第二柱：硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-20％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的N-(5-(3-环丙基-1-羟基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(160a)(31mg，16％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H，可与D2O交换)，8.49(ddd，J＝4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.73(td，J＝7.7，1.9Hz，2H)，7.63(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.55(s，1H)，7.48-7.35(m，3H)，7.25-7.11(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，5.82(s，1H，可与D2O交换)，3.81(s，3H)，2.45-2.25(m，2H)，1.01(dddd，J＝25.1，13.6，9.9，6.3Hz，2H)，0.71-0.50(m，1H)，0.39-0.25(m，2H)，-0.10(h，J＝3.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71，-124.38；MS(ES+)：MS(ES+)555.3(M+1)，577.3(M+Na)，553.3(M-1)。
方案161
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(161e)的制备
步骤1：制备6-氨基-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161b)
向7-氟-6-硝基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161a)(0.5g，1.688mmol)(如以下文献中所述来制备：(a)Harling，J.D；Watson，N.S.；Young，R.J.WO 2006/108709A1，2006年10月19日；(b)Watson，N.S.；Adams，C.；Belton，D.；Brown，D.；Burns-Kurtis，C.L.；Chaudry，L.；Chan，C.；Convery，Maire A.；Davies，D.E.；Exall，A.M.等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters(2011)，21(6)，1588-1592)于甲醇(20mL)中的溶液中添加钯碳(10％)(0.359g，3.38mmol)并且在60psi氢化3小时。通过经由硅藻土过滤去除催化剂并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的6-氨基-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161b)(0.256g，57％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.81(d，J＝12.0Hz，1H)，6.51(d，J＝9.1Hz，1H)，4.98(s，2H，可与D2O交换)，4.31(s，2H)，3.47(t，J＝5.9Hz，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，1.41(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.71；MS(ES+)：MS(ES+)289.2(M+Na)，555.4(2M+Na)，MS(ES-)265.1(M-1)；分析：C14H19FN2O2的计算值：C，63.14；H，7.19；N，10.52；实测值：C，63.41；H，7.27；N，10.43。
步骤2：制备6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161c)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.250g，0.889mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中添加6-氨基-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161b)(0.237g，0.889mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.239mL，7.11mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP)(0.456g，0.978mmol)。将所得的反应混合物在20℃搅拌16小时。将反应混合物用水(25mL)淬灭并且用乙酸乙酯(50mL、20mL、20mL)萃取。将有机层合并，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161c)(235mg，50％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H，可与D2O交换)，8.12(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.95-7.85(m，1H)，7.80-7.68(m，2H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(d，J＝11.2Hz，1H)，4.48(s，2H)，3.53(t，J＝5.9Hz，2H)，2.72(t，J＝5.8Hz，2H)，1.42(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-59.40--62.27(m)，-125.03；MS(ES-)：527.7(M-1)。
步骤3：制备6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161d)
向经过搅拌的冷却到0℃的6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161c)(0.223g，0.421mmol)于无水甲醇(10mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯[Boc酸酐](0.184g，0.842mmol)、六水合氯化镍(II)(0.020g，0.084mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.159g，4.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.091mL，0.842mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(25mL)处理，用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161d)(98mg，37％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H，可与D2O交换)，7.58(s，1H)，7.49(dd，J＝14.5，7.5Hz，1H)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H)，7.35(t，J＝6.2Hz，2H)，7.17(d，J＝11.1Hz，1H)，4.47(s，2H)，4.19(d，J＝6.4Hz，2H)，3.52(t，J＝5.8Hz，2H)，2.72(t，J＝5.6Hz，2H)，1.41(s，9H)，1.38(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-125.28；MS(ES+)：MS(ES+)656.3(M+Na)，MS(ES-)632.4(M-1)。
分析：C31H35F4N5O5的计算值：C，58.76；H，5.57；N，11.05；实测值：C，58.65；H，5.86；N，10.69。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(161e)
向6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-7-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(161d)(0.086g，0.136mmol)于二烷(4mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于二烷中，1.9mL，7.60mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用己烷稀释，过滤，在真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(7-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(161e)(28mg，48％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H，可与D2O交换)，9.64(s，2H，可与D2O交换)，8.47(s，3H，可与D2O交换)，7.72(s，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.56(s，1H)，7.52(m，1H)，7.50-7.43(m，1H)，7.23(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.35(m，2H)，2.97(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ7.71(s，1H)，7.67(m，1H)，7.60(m，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.23(d，J＝11.0Hz，1H)，4.25(s，2H)，4.12(s，2H)，3.39-3.31(m，2H)，2.98(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-124.02；MS(ES+)：MS(ES+)434(M+1)，(ES-)431.8(M-1)；分析：C21H19F4N5O·2.25HCl·3H2O的计算值：C，44.29；H，4.82；N，12.30；实测值：C，44.29；H，4.82；N，12.30。
方案162
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(162c)的制备
步骤1：制备6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(162b)
向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(58.0mg，0.151mmol)于DMF(1.4mL)中的溶液中添加6-氨基-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(162a)(40mg，0.150mmol)(根据以下文献中所报道的程序来制备：(a)Watson，Nigel S.等，Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters，21(6)，1588-1592；2011；(b)《作 为因子Xa抑制剂的3-磺酰氨基吡咯烷-2-酮的制备(Preparation of 3- sulfonylaminopyrrolidin-2-ones as factor Xa inhibitors)》，Harling，John David等；WO 2006/108709，2006年10月19日)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.210mL，1.206mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(72.0mg，0.151mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释，用水(2×30mL)、盐水(30mL)洗涤，并且经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈无色膜状的6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(162b)(49mg，52％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.87(d，J＝2.7Hz，1H)，7.53-7.33(m，5H)，7.16(s，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，4.37(d，J＝6.1Hz，2H)，3.63(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)，1.48(s，9H)，1.43(s，9H)；MS(ES+)：655.9(M+23)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(162c)
向6-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(162b)(48mg，0.076mmol)于1，4-二烷(5mL)中的溶液中添加氯化氢(1.100mL，4.40mmol，4M于1，4-二烷中)并且在室温搅拌17小时。将反应混合物用己烷处理，过滤，用己烷洗涤。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(27.5mg，84％)；1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.58-7.28(m，6H)，6.88(d，J＝8.3Hz，1H)，3.93-3.89(m，2H)，3.85(s，2H)，3.06(t，J＝6.1Hz，2H)，2.76(t，J＝6.1Hz，2H)；19FNMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.69，-130.74；MS(ES+)：434.08(M+H)。
方案163
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(163g)的制备
步骤1：制备6-氟-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163b)
经过10分钟的时间向硝酸钾(potassium nitroperoxous acid)(4.50g，44.5mmol)于浓硫酸(22mL)中的冷溶液中逐滴添加6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163a)(根据以下文献来制备：Kurouchi，H.；Kawamoto，K.；Sugimoto，H.；Nakamura，S.Otani，Y.；Ohwada，T.Journal of Organic Chemistry(2012)，77(20)，9313-9328)(5.45g，33.0mmol)。将反应物在室温搅拌17小时，然后将溶液倾倒到104g冰和120mL水的混合物上。通过过滤收集沉淀物，将所述沉淀物用冷水(300mL)洗涤并且在减压下经过P2O5干燥，得到呈无色固体状的6-氟-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163b)(6.42g，93％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝7.9Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.64(d，J＝11.8Hz，1H)，3.43(td，J＝6.6，2.9Hz，2H)，3.04(t，J＝6.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-114.89；MS(ES+)：MS(ES+)211.1(M+1)，233.1(M+Na)，443.3(2M+Na)，MS(ES-)209.1(M-1)。分析：C9H7FN2O3的计算值：C，51.43；H，3.36；N，13.33；实测值：C，51.27；H，3.27；N，13.14。
步骤2：制备7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163c)
向6-氟-7-硝基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163b)(1.86g，8.85mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加钯碳(10％)(0.471g，4.43mmol)并且在60psi氢化3小时。通过经由硅藻土过滤去除催化剂并且将滤液在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163c)(1.011g，63％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84-7.65(m，1H)，7.30(d，J＝9.4Hz，1H)，6.94(d，J＝11.6Hz，1H)，5.17(s，2H，可与D2O交换)，3.33-3.26(m，2H)，2.71(t，J＝6.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-130.21；MS(ES+)：MS(ES+)181.2(M+1)，360.08(2M+1)，383.01(2M+1)。
步骤3：制备6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(163d)
在室温将7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(163c)(0.8g，4.44mmol)于THF(30mL)中的悬浮液用氢化锂铝(22.20mL，22.20mmol)(1M于THF中)处理，继而回流15小时。TLC分析显示反应不完全，然后冷却到室温，并且在室温添加另外的氢化锂铝(22.20mL，22.20mmol)，继而回流16小时，冷却到室温并且非常小心地在10℃-15℃经过10分钟的时间用20％Na2SO4水溶液(30mL)处理，继而用CMA50(150mL)稀释，经由硅藻土过滤，用CMA50(50mL)、甲醇(50mL)洗涤，将滤液蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(40g硅胶，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(163d)(0.557g，3.35mmol，75％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：MS(ES+)167.3(M+1)。
步骤4：7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163e)
将6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-胺(163d)(532mg，3.20mmol)于二氯甲烷(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液逐滴用二碳酸二叔丁酯(0.710g，3.22mmol)和三乙胺(TEA，0.892mL，6.40mmol)处理，继而在室温搅拌12小时。泵出过量的溶剂，用氯仿(2×75mL)萃取，用水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(25g硅胶，乙酸乙酯/己烷(0％-100％))纯化，得到呈白色固体状的7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163e)(0.289g，1.085mmol，33.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.77(d，J＝12.0Hz，1H)，6.50(d，J＝9.0Hz，1H)，4.96(s，2H，可与D2O交换)，4.31(s，2H)，3.47(t，J＝5.9Hz，2H)，2.59(t，J＝5.9Hz，2H)，1.41(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.46；分析：C14H19FN2O2的计算值：C，63.14；H，7.19；N，10.52；实测值：C，63.13；H，7.23；N，10.47。
步骤5：制备7-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163f)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(150mg，0.389mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液中添加7-氨基-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163e)(104mg，0.389mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.542mL，3.11mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBroP)(0.218g，0.467mmol)。将所得的反应混合物在25℃搅拌16小时。在减压下完全去除过量的DMF，将反应混合物用水(30mL)稀释，并且用乙酸乙酯(50mL、25mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的产物7-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163f)(116mg，47％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.58(s，1H)，7.42(m，6H)，7.12(d，J＝11.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，4.19(s，2H)，3.52(t，J＝5.9Hz，2H)，2.75(t，J＝6.0Hz，2H)，1.42(s，9H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)：MS(ES+)656.0(M+Na)，(ES-)631.7(M-1)；分析：C31H35F4N5O5的计算值：C，58.76；H，5.57；N，11.05；实测值：C，58.65；H，5.65；N，10.75。
步骤6：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(163g)
向7-(1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-6-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(163f)(95mg，0.150mmol)于二烷(4mL)中的溶液中添加氯化氢(4M于二烷中)(2.099mL，8.40mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应混合物用己烷稀释，过滤，在真空下干燥，得到呈浅黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(6-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(163g)(46mg，71％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H，可与D2O交换)，9.61(s，2H，可与D2O交换)，8.48(s，2H，可与D2O交换)，7.72(s，2H)，7.67-7.43(m，4H)，7.21(d，J＝11.0Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.16-4.07(m，2H)，3.33(d，J＝6.0Hz，2H)，3.00(d，J＝6.3Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6-D2O)δ7.71(s，1H)，7.67(s，1H)，7.64-7.44(m，4H)，7.23(d，J＝11.0Hz，1H)，4.22(s，2H)，4.12(s，2H)，3.36(t，J＝6.1Hz，2H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.09；MS(ES+)：MS(ES+)434.0(M+1)，(ES-)431.7(M-1)；分析：C21H19F4N5O·2HCl·1.25H2O的计算值：C，47.69；H，4.48；Cl，13.41；N，13.24；实测值：C，47.39；H，4.23；Cl，13.78；N，13.84。
方案164
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164e)的制备
步骤1：制备6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(164a)
将1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(180mg，0.640mmol)于DMF(6mL)中的溶液用6-氨基-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(162a)(170mg，0.638mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.890mL，5.11mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，306mg，0.643mmol)处理，继而在室温搅拌15小时。将反应混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(2×75mL)和盐水(75mL)洗涤，并且经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(164a)(166mg，49％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.16-8.10(m，1H)，8.02-7.98(m，1H)，7.90(ddd，J＝8.1，2.1，1.1Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，4.51(s，2H)，3.58(t，J＝5.9Hz，2H)，2.73(t，J＝5.8Hz，2H)，1.42(s，9H)；MS(ES+)：552.2(M+23)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164b)
将6-(1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-5-氟-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯(164a)(100mg，0.189mmol)于1，4-二烷(10mL)中的溶液用氯化氢(2.0mL，8.00mmol，4M于1，4-二烷中)处理并且在室温搅拌17小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA 80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164b)(74mg，91％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，8.14-8.10(m，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.26(t，J＝8.0Hz，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，3.82(s，2H)，2.94(t，J＝5.9Hz，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97，-127.51；MS(ES+)：430.2(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164c)
将1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164b)(35mg，0.082mmol)于甲酸(0.3mL)中的溶液用甲醛(7.00μL，0.094mmol)处理，继而在70℃搅拌6小时。将反应混合物浓缩到干燥。将残余物用乙醇处理，继而再次浓缩(将这一过程再重复两次)。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA 80(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164c)(34mg，94％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.16-7.68(m，5H)，7.29(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，3.49(s，2H)，2.75(t，2H)，2.62(t，2H)，2.35(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.98，-126.90；MS(ES+)：444.2(M+1)。
步骤4：制备3-(5-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(164d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164c)(30mg，0.068mmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(45.0mg，0.204mmol)、六水合氯化镍(II)(4.0mg，0.017mmol)，继而分批添加硼氢化钠(16.00mg，0.414mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.015mL，0.140mmol)处理，继而在室温搅拌0.5小时并且浓缩到干燥。将残余物用氯仿(120mL)处理，用水(60mL)洗涤。再次用氯仿(60mL)萃取水相。将合并的萃取物经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到呈无色泡沫状的3-(5-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(164d)(13mg，35％)；1HNMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.55-7.28(m，6H)，6.95-6.86(m，1H)，4.29(s，2H)，3.59(s，2H)，2.89(dt，J＝7.1，3.6Hz，2H)，2.74(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.42(s，9H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.71，-130.50；MS(ES+)：548.3(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(164e)
将3-(5-(5-氟-2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(164d)(13mg，0.024mmol)于1，4-二烷(2mL)中的溶液用氯化氢(0.250mL，1.002mmol，4M于1，4-二烷中)处理，继而在室温搅拌14小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶4g，用氯仿/CMA 80(1∶0到1∶2)洗脱]纯化，得到呈淡黄色胶状的(3.9mg，37％)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.55-7.28(m，6H)，6.95-6.86(m，1H)，4.29(s，2H)，3.59(s，2H)，2.89(dt，J＝7.1，3.6Hz，2H)，2.74(t，J＝5.8Hz，2H)，2.45(s，3H)，1.42(s，9H)；19F NMR(282MHz，甲醇-d4)δ-63.71，-130.50；MS(ES+)：448.09(M+1)。
方案165
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165e)的制备
步骤1：制备(-)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(165a)
向经过搅拌的(3-硝基苯基)(苯基)甲酮(18a)(4g，17.60mmol)于THF(150mL)中的冷[-40℃(乙腈/干冰)]溶液中逐滴添加(R)-1-甲基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯(4.40mL，4.40mmol)并且在正向氮气流中在室温搅拌1小时，然后在正向氮气流中经过1小时的时间缓慢添加硼烷-甲硫醚络合物(17.60mL，35.2mmol)。将反应物在-40℃搅拌2小时。TLC分析显示反应完全。在-40℃将反应混合物小心地用60mL甲醇淬灭。并且在室温搅拌12小时，然后将反应混合物用硅胶处理，在减压下制备浆液。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈浅黄色固体状的(-)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(165a)(3.808g，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(t，J＝2.0Hz，1H)，8.09(ddd，J＝8.2，2.5，1.1Hz，1H)，7.86-7.78(m，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.20(m，1H)，6.25(d，J＝4.1Hz，1H)，5.88(d，J＝4.1Hz，1H)；MS(ES-)457.3(2M-1)；旋光度：[α]D＝(-)40.65[CHCl3，1.23]。
文献：关于绝对立体化学，参见Truppo，M.；Morley，K.；Pollard，D.；Devine，P.；由Whittall，J.；Sutton，P.编著；《生物催化和生物转化的实用方法(Practical Methods forBiocatalysis and Biotransformations)》，(2010)，288-290。
步骤2：制备(-)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(165b)
在0℃向经过搅拌的(-)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(165a)(3.8g，16.58mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加KHMDS(0.5M于甲苯中)(39.8mL，19.89mmol)、(溴甲基)环丙烷(6.43mL，66.3mmol)并且在正向氮气流中在0℃搅拌3小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/8，v/v)显示完全转化。小心地用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈透明油状的(-)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(165b)(0.224g，5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(t，J＝2.0Hz，1H)，8.05(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.76(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.40-7.17(m，5H)，5.63(s，1H)，3.21(d，J＝6.8Hz，2H)，1.02(dddd，J＝10.0，6.7，4.0，1.6Hz，1H)，0.41(ddd，J＝8.0，3.9，2.0Hz，2H)，0.10(ddd，J＝6.0，4.7，3.2Hz，2H)；旋光度：[α]D＝(-)28.57[CHCl3，1.905]。
步骤3：制备(-)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(165c)
向经过搅拌的冷却到0℃的(-)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(165b)(0.211g，0.745mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.089g，0.372mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.169g，4.47mmol)。将反应混合物在0℃搅拌15分钟。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/8，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.805mL，7.45mmol)。将混合物再搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物用饱和NH4Cl(25mL)处理并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，并且在减压下将过量的溶剂泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的(-)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(165c)(0.141g，75％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.23-7.12(m，4H)，7.09-7.00(m，1H)，6.78(t，J＝7.7Hz，1H)，6.42(t，J＝1.9Hz，1H)，6.34(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，6.25(ddd，J＝8.0，2.3，1.1Hz，1H)，5.10(s，1H)，4.90(s，2H，可与D2O交换)，3.14-2.98(m，2H)，1.01-0.80(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，0.06--0.07(m，2H)；MS(ES+)254.2(M+1)，276.2(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)5.68[CHCl3，1.055]。
步骤4：制备(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165d)
向100mL单颈烧瓶中加入1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.210g，0.746mmol)、(-)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(165c)(0.126g，0.497mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.278g，0.597mmol)，在室温在正向氮气流中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(6mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.433mL，2.487mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌12小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用饱和NH4Cl溶液(30mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈无色蜡状固体状的(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165d)(0.234g，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H，可与D2O交换)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.67-7.56(m，2H)，7.40-7.19(m，6H)，7.14(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，5.45(s，1H)，3.24(d，J＝6.7Hz，2H)，1.06(m，1H)，0.55-0.38(m，2H)，0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)：MS(ES+)517.3(M+1)，539.2(M+Cl)，MS(ES-)515.2(M-1)；旋光度：旋光度：[α]D＝(-)1.24[CHCl3，1.285]。
步骤5：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165e)
向经过搅拌的冷却到0℃的(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165d)(0.183g，0.354mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.105g，0.443mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.107g，2.83mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，1/9，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.383mL，3.54mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物，将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(165e)(122mg，66％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H，可与D2O交换)，7.63(t，J＝1.9Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.47-7.39(m，2H)，7.37-7.20(m，7H)，7.13(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，5.44(s，1H)，3.79(s，2H)，3.23(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H)，2.73(s，2H，可与D2O交换)，1.15-0.97(m，1H)，0.46(ddd，J＝8.5，3.2，2.1Hz，2H)，0.15(dt，J＝4.2，3.1Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)：MS(ES+)521.3(M+1)，MS(ES-)519.3(M-1)；手性HPLC：59.69％ee，通过HPLC用Chiralpak AD-H柱(异丙醇/己烷＝80∶20，0.8毫升/分钟，用0.1％三乙胺洗脱，uv 250nM)所测定：Rt＝6.58分钟(次要)，Rt＝5.90分钟(主要)；旋光度：[α]D＝(-)2.64[CHCl3，1.06]；分析：C29H27F3N4O2·0.5H2O的计算值：C，65.77；H，5.33；N，10.58；实测值：C，65.81；H，5.30；N，10.70。
方案166
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166e)的制备
步骤1：制备(+)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(166a)
在正向氮气流下向经过搅拌的冷却到-40℃(乙腈/干冰)的(3-硝基苯基)(苯基)甲酮(18a)(3.95g，17.38mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加(S)-1-甲基-3，3-二苯基六氢吡咯并[1，2-c][1，3，2]氧氮硼杂环戊二烯(4.35mL，4.35mmol)并且搅拌1小时，然后在正向氮气流下缓慢添加硼烷-甲硫醚络合物(17.38mL，34.8mmol)。将反应物在-40℃搅拌3小时。TLC分析显示反应完全。将反应混合物小心地在0℃用60mL甲醇淬灭并且在室温搅拌12小时，然后将反应混合物用硅胶处理，在减压下制备浆液。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色油状的(+)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(166a)(3.73g，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.25(t，J＝2.0Hz，1H)，8.08(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.82(ddt，J＝7.7，1.6，0.8Hz，1H)，7.61(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46-7.39(m，2H)，7.37-7.29(m，2H)，7.28-7.20(m，1H)，6.25(d，J＝4.1Hz，1H，可与D2O交换)，5.88(d，J＝4.1Hz，1H)；旋光度：[α]D＝(+)45.97[CHCl3，1.34]。
步骤2：制备(+)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(166b)
在0℃向经过搅拌的(+)-(3-硝基苯基)(苯基)甲醇(166a)(1.885g，8.22mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加KHMDS(0.5M于甲苯中)(19.74mL，9.87mmol)、(溴甲基)环丙烷(3.19mL，32.9mmol)并且在0℃在正向氮气流下搅拌3小时。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，2/8，v/v)显示完全转化。小心地用饱和NH4Cl(60mL)淬灭反应，并且用乙酸乙酯(2×60mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈透明油状的(+)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(166b)(137mg，6％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.27(t，J＝1.9Hz，1H)，8.10(ddd，J＝8.2，2.4，1.1Hz，1H)，7.68(ddt，J＝7.8，1.6，0.8Hz，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.36(d，J＝4.3Hz，4H)，7.33-7.28(m，1H)，5.48(s，1H)，3.33(d，J＝6.8Hz，2H)，1.13(dddd，J＝13.3，6.8，5.0，2.6Hz，1H)，0.67-0.46(m，2H)，0.29-0.12(m，2H)；MS(ES+)306.2(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)36.07[CHCl3，0.755]。
步骤3：制备(+)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(166c)
向经过搅拌的冷却到0℃的(-)-1-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)-3-硝基苯(166b)(133mg，0.469mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.056g，0.235mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.107g，2.82mmol)。将反应混合物在0℃搅拌23分钟。TLC分析(乙酸乙酯/己烷，5/95，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.507mL，4.69mmol)。将混合物搅拌30分钟，之后蒸发溶剂。将残余物用饱和NH4Cl(25mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且将过量的溶剂在减压下泵出。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈黄色固体状的(+)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(166c)(101mg，85％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ7.38-7.30(m，3H)，7.29-7.21(m，2H)，7.09(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，6.56(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，5.31(s，1H)，3.31(dd，J＝6.8，3.1Hz，2H)，1.12(ttt，J＝8.0，6.7，4.8Hz，1H)，0.62-0.45(m，2H)，0.18(dt，J＝6.0，4.4Hz，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)254.2(M+1)，276.2(M+Na)，MS(ES-)515.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)6.868[CHCl3，1.19]。
步骤4：制备(+)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166d)
在室温在正向氮气流下向容纳1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(155mg，0.551mmol)、(+)-3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯胺(166c)(0.093g，0.367mmol)、溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，0.205g，0.441mmol)的100mL单颈烧瓶中依次添加N，N-二甲基甲酰胺(4.26mL)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.320mL，1.835mmol)。在氮气气氛的正向流动下将所得的反应混合物在室温搅拌16小时。在减压下将过量的DMF泵出。将残余物用水(30mL)处理，并且用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。然后将残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的(+)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166d)(172mg，91％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H，可与D2O交换)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(ddd，J＝8.2，2.3，1.2Hz，1H)，7.81-7.69(m，2H)，7.68-7.55(m，2H)，7.46-7.21(m，6H)，7.18-7.09(m，1H)，5.45(s，1H)，3.23(d，J＝6.8Hz，2H)，1.12-0.99(m，1H)，0.57-0.40(m，2H)，0.15(tdd，J＝4.2，2.6，1.6Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)：MS(ES+)539.3(M+1)，MS(ES-)515.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)0.84[CHCl3，0.955]。
步骤5：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺
向经过搅拌的(+)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166e)的溶液中
向冷却到0℃的(+)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166d)(0.151g，0.292mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.087g，0.365mmol)，继而经过5分钟的时间分数小批添加硼氢化钠(0.088g，2.339mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，TLC分析(甲醇/氯仿，1/9，v/v)显示反应完全，此时，添加N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.316mL，2.92mmol)。在减压下将过量的甲醇泵出。将反应混合物用饱和NH4Cl(30mL)处理，并且用氯仿(2×30mL)萃取产物，将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)]纯化，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丙基甲氧基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(166e)(107mg，70％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H，可与D2O交换)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.60-7.50(m，3H)，7.42(d，J＝6.6Hz，2H)，7.37-7.20(m，7H)，7.16-7.10(m，1H)，5.44(s，1H)，3.77(s，2H)，3.23(dd，J＝6.8，1.3Hz，2H)，1.05(m，1H)，0.46(dq，J＝8.5，3.5，2.6Hz，2H)，0.19-0.09(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72；MS(ES+)：MS(ES+)521.3(M+1)，MS(ES-)519.3(M-1)；手性HPLC：72.95％ee，通过HPLC用Chiralpak AD-H柱(异丙醇/己烷＝20∶80，0.8毫升/分钟，用0.1％三乙胺洗脱，uv 250nM)所测定：Rt＝5.97分钟(次要)，Rt＝6.52分钟(主要)。旋光度：[α]D＝(+)3.018[CHCl3，1.06]；分析：C29H27F3N4O2·0.25H2O的计算值：C，66.34；H，5.28；N，10.67；实测值：C，66.23；H，5.30；N，10.38。
方案167
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167f)的制备
步骤1：制备(3-氨基苯基)(2-硝基苯基)甲醇(167b)
向冷却到0℃的2-硝基苯甲醛(167a)(4.63g，30mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(36.0mL，36.0mmol)并且在室温搅拌12小时。将反应混合物用1N HCl(水溶液，75mL)处理，在室温搅拌3小时，用NaOH(2N，水溶液)中和到pH值＝约8，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(80mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)洗脱]纯化，得到(3-氨基苯基)(2-硝基苯基)甲醇(167b)(3.76g，51％)。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.87-7.82(m，1H)，7.77-7.67(m，2H)，7.50(ddd，J＝8.0，6.6，2.2Hz，1H)，6.92(t，J＝7.7Hz，1H)，6.46(t，J＝1.9Hz，1H)，6.41(ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz，1H)，6.36(dt，J＝7.6，1.3Hz，1H)，6.05(s，2H)，5.04(s，2H)；MS(ES+)：267.2(M+Na)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167c)
将(3-氨基苯基)(2-硝基苯基)甲醇(167b)(3.6g，14.74mmol)于DMF(75mL)中的溶液用1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(4.14g，14.74mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(21.00mL，121mmol)以及溴三吡咯烷-1-基磷六氟磷酸盐(V)(PyBrOP，7.01g，14.74mmol)处理，继而在室温搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(400mL)稀释，用水(2×120mL)和盐水(120mL)洗涤，并且经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶120g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167c)(3.45g，46％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.16(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.78-7.69(m，4H)，7.65-7.49(m，3H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.01(d，J＝7.7Hz，1H)，6.30(d，J＝4.7Hz，1H)，6.18(d，J＝4.6Hz，1H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.96；MS(ES+)：530.2(M+Na)。
步骤3：制备3-(5-((3-((2-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167d)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(2-硝基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167c)(3.309g，6.52mmol)于MeOH(110mL)中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯(5.75g，26.1mmol)、六水合氯化镍(II)(0.834g，3.51mmol)，继而经过5分钟缓慢添加硼氢化钠(2.52g，65.2mmol)并且在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(3.30mL，30.3mmol)处理，继而在室温搅拌0.5小时并且浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(300mL)处理，用水(120mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(150mL)萃取水相。将合并的萃取物用盐水(150mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶80g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的3-(5-((3-((2-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167d)(975mg，22％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.58(s，1H)，7.61(s，1H)，7.59-7.18(m，11H)，7.08-7.00(m，2H)，6.49(d，J＝4.0Hz，1H)，5.88(d，J＝3.9Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)，1.36(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82；MS(ES+)：704.4(M+Na)。
步骤4：制备3-(5-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167e)
在0℃将3-(5-((3-((2-叔丁氧基羰基氨基苯基)(羟基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167d)(970mg，1.402mmol)于二氯甲烷(28mL)中的溶液用亚硫酰氯(0.220mL，2.97mmol)处理并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物用三乙胺(1.30mL，9.33mmol)处理，继而在室温搅拌1小时。然后将它用环丙基甲胺(2.70mL，30.2mmol)处理并且浓缩以去除大部分的二氯甲烷，继而添加乙腈(21mL)，在70℃搅拌14小时，并且浓缩到干燥。将残余物用氯仿(200mL)处理，用水(100mL)洗涤，经过MgSO4干燥，继而过滤和浓缩。将粗产物通过快速柱色谱在25g硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)纯化，得到呈灰白色固体状的3-(5-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167e)(255mg，30％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，10.35(s，1H)，8.12-7.25(m，10H)，7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.04-6.87(m，3H)，6.53(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.36(s，9H)；MS(ES+)：630.3(M+Na)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167f)
将3-(5-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(167e)(120mg，0.198mmol)于1，4-二烷(12mL)中的溶液缓慢地用氯化氢(2.2mL，8.8mmol，4M于1，4-二烷中)处理，继而在室温搅拌14.5小时。将反应混合物用己烷处理，滗析，用己烷洗涤，并且再次滗析。将不溶性粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到1∶1)]纯化，得到呈无色胶状的呈游离碱形式的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(167f)(33mg)；将纯化产物(167f)(31mg，33％)溶解在甲醇(10mL)中并且用4N HCl(水溶液，0.06mL)处理，继而浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(2-氧代-2，4-二氢-1H-苯并[d][1，3]嗪-4-基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(33mg)盐酸盐；1H NMR(D2O交换NMR，300MHz，DMSO-d6)δ7.73-7.49(m，7H)，7.42(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.27(m，1H)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，6.97(d，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝7.5Hz，1H)，6.53(s，1H)，4.13(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80；MS(ES+)：508.2(M+H)；IR(KBr压片cm-1)：3441，3256，1700，1601，1558，1491，1246；分析：C26H20F3N5O3·HCl·2.5H2O的计算值：C，53.02；H，4.45；N，11.89；实测值：C，53.22；H，4.37；N，11.33。
方案168
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.16mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.5g，4.33mmol)并且在室温搅拌3小时。添加2-氨基-1-丁醇(0.96g，10.81mmol)并且将混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-氨基-1-丁醇(0.964g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168a)(0.42g，36％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(d，J＝2.2Hz，1H)，8.15(dd，J＝2.1，1.2Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.76-7.71(m，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝14.3Hz，1H)，7.58-7.51(m，1H)，7.40(td，J＝8.2，1.4Hz，2H)，7.32-7.27(m，2H)，7.26(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.19(m，2H)，4.96(s，1H)，4.48(dt，J＝6.5，5.3Hz，1H)，3.56-3.40(m，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.34-2.26(m，1H)，1.43-1.36(m，2H)，0.80(dd，J＝7.6，1.7Hz，3H)；MS(ES-)532.8(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168a)(0.42g，0.74mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.21g，0.89mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.16g，4.44mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.19g，1.85mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶65g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈黄色粉末状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168b)(0.2g，50％)。将这一物质通过快速柱色谱(硅胶12g，用甲醇/氯仿洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丁-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(168b)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80-10.57(m，1H)，7.66(dd，J＝9.9，2.2Hz，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.41(dd，J＝8.4，6.7Hz，4H)，7.35-7.13(m，6H)，4.96(s，1H)，3.77(s，2H)，3.49-3.30(m，2H)，2.28(q，J＝5.5Hz，1H)，1.40(p，J＝7.1Hz，2H)，0.82(t，J＝7.4Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.71；MS(ES+)538-04(M+1)；(ES-)536.4(M-1)；分析：C29H30F3N5O2·0.5H2O的计算值：C，63.72；H，5.72；N，12.81；实测值：C，64.02；H，5.69；N，12.63。
方案169
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169b)的制备
步骤1：1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.16mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加吡咯烷-2-基-甲醇(1.093g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加吡咯烷-2-基-甲醇(1.093g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169a)(1.0g，83％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.20-8.12(m，1H)，8.00(dq，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.90(ddt，J＝8.2，2.3，1.3Hz，1H)，7.77-7.62(m，3H)，7.61-7.50(m，1H)，7.41(dd，J＝8.0，6.3Hz，2H)，7.31-7.17(m，5H)，4.73(d，J＝6.3Hz，1H)，4.30(dt，J＝7.8，5.3Hz，1H)，3.23-2.98(m，2H)，2.76(ddd，J＝22.8，10.8，5.9Hz，2H)，2.37-2.20(m，1H)，1.81-1.59(m，4H)；MS(ES-)544.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169a)(1.0g，1.834mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.547g，2.303mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.416g，11.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.473g，4.585mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(169b)(0.25g，25％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.67(d，J＝16.9Hz，1H)，7.62-7.46(m，4H)，7.41(td，J＝7.4，3.6Hz，3H)，7.24(dddd，J＝17.1，10.8，7.4，3.2Hz，6H)，4.72(d，J＝5.7Hz，1H)，3.90(s，2H)，3.03(dd，J＝22.4，9.8Hz，1H)，2.89-2.66(m，2H)，2.33-2.21(m，2H)，1.69(d，J＝22.5Hz，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.73，-60.74；MS(ES+)550.4(M+1)；(ES-)548.4(M-1)584.4，(M+Cl)；分析：C30H30F3N5O2·HCl·1.5H2O的计算值：C，58.77；H，5.59；N，11.42；实测值：C，59.10；H，5.54；N，11.25。
方案170
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.16mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加吡咯烷-3-醇(0.94g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加吡咯烷-3-醇(0.94g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170a)(0.6g，52％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，8.20-8.13(m，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.93-7.87(m，1H)，7.78-7.66(m，3H)，7.56(dt，J＝7.1，2.2Hz，1H)，7.46-7.42(m，1H)，7.41(s，1H)，7.31-7.23(m，4H)，7.17(t，J＝7.2Hz，1H)，4.72(dd，J＝4.1，2.4Hz，1H)，4.25-4.14(m，2H)，2.59(dt，J＝11.0，6.0Hz，1H)，2.45-2.15(m，2H)，2.03(d，J＝8.0Hz，1H)，1.56(d，J＝8.7Hz，1H)，1.22(d，J＝1.9Hz，1H)；MS(ES-)530.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170a)(0.6gm，1.28mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.32g，1.35mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.25g，6.77mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.29g，2.822mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-羟基吡咯烷-1-基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(170b)(0.15g，22％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75-10.66(m，1H)，7.68(s，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.52(t，J＝6.5Hz，3H)，7.49-7.38(m，3H)，7.30-7.21(m，4H)，7.19(d，J＝7.3Hz，1H)，6.61(s，2H)，4.71(s，1H)，4.20(s，2H)，4.00(s，2H)，2.66-2.58(m，1H)，2.44(dd，J＝3.8，1.9Hz，1H)，2.38-2.17(m，1H)，1.98(dd，J＝13.4，6.8Hz，1H)，1.56(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.76；MS(ES+)536.4(M+1)；(ES-)535.1(M-1)；570.4(M+Cl)；分析：C29H28F3N5O2·HCl·1.5H2O的计算值：C，58.14；H，5.38；N，11.69；实测值：C，58.37；H，5.27；N，11.82。
方案171
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.16mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加环庚基胺(1.2g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加环庚基胺(1.2g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色粉末状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171a)(1.01g，84％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.89(ddd，J＝8.2，2.2，1.1Hz，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.61(t，J＝1.7Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.40-7.34(m，2H)，7.32-7.21(m，3H)，7.21-7.13(m，2H)，4.89(s，1H)，2.48-2.38(m，1H)，1.88-1.73(m，2H)，1.64-1.48(m，2H)，1.50-1.34(m，4H)，1.28-1.19(m，4H)；MS(ES-)556.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171a)(1.0g，1.783mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.532g，2.241mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.406g，10.758mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.739g，7.172mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环庚基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(171b)(0.41g，41％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，7.63-7.54(m，4H)，7.55-7.48(m，1H)，7.50-7.39(m，2H)，7.42-7.31(m，3H)，7.31-7.23(m，2H)，7.25-7.09(m，2H)，4.88(s，1H)，3.87(s，2H)，2.43(dd，J＝3.7，1.7Hz，1H)，1.79(s，2H)，1.66-1.49(m，4H)，1.44-1.27(m，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.74；MS(ES+)562.5(M+1)；(ES-)596.3(M+Cl)；分析：C32H34F3N5O·H2O的计算值：C，66.31；H，6.26；N，12.08；实测值：C，66.47；H，6.26；N，11.76。
方案172
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(172b)的制备
步骤1：制备2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(戊氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(172a)
在0℃向2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(羟基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。添加戊胺(0.941g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加戊胺(0.941g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色粉末状的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(戊氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(172a)(1.050gm)；MS(ES)530.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(172b)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸[3-(戊氨基-苯基-甲基)-苯基]-酰胺(172a)(1.0g，1.882mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.53g，2.258mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.42g，11.292mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.48g，4.705mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶66g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化两次，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(172b)(0.020gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.63(s，1H)，7.59(s，4H)，7.55-7.42(m，2H)，7.45-7.32(m，3H)，7.32-7.23(m，2H)，7.25-7.13(m，2H)，4.73(s，1H)，3.92(s，1H)，2.39(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(d，J＝7.7Hz，2H)，1.22(q，J＝3.5Hz，4H)，0.90-0.77(m，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75；MS(ES+)536.4(M+1)；(ES-)534.4(M-1)，570.4(M+Cl)；分析：C30H32F3N5O·1.25H2O的计算值：C，64.04；H，6.27；N，12.45；实测值：C，64.08；H，6.13；N，11.73。
方案173
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(173b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(173a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加2-甲基乙醇胺(0.812g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-甲基乙醇胺(0.812g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈灰白色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(173a)(0.88gm)；MS(ES-)518.3。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(173b)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(2-羟基-1-甲基-乙基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(0.8g，1.539mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.491g，2.068mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.349g，9.234mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.635g，6.156mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化两次，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(173b)(0.180gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.67(s，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，2H)，7.56-7.44(m，3H)，7.40(ddd，J＝7.9，3.6，1.7Hz，3H)，7.34-7.14(m，5H)，5.64(s，2H)，4.36(s，1H)，3.94(s，2H)，3.51(t，J＝6.7Hz，2H)，2.37(dd，J＝7.9，5.7Hz，2H)，2.11(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.76；MS(ES+)524.4(M+1)；(ES-)558.3(M+Cl)；分析：C28H28F3N5O2·2H2O的计算值：C，60.10；H，5.76；N，12.52；实测值：C，60.07；H，5.70；N，12.03。
方案174
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.964g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.964g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色粘性半固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174a)(0.9gm)；MS(ES-)532.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174a)(0.9g，1.68mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.479g，2.016mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.38g，10.08mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.46g，4.5mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶65g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色晶体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(174b)(0.100gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，7.65(s，1H)，7.57(s，1H)，7.55(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.42-7.27(m，4H)，7.27-7.19(m，3H)，7.19-7.11(m，1H)，4.97(s，1H)，4.64(s，1H)，3.20(s，2H)，0.86(s，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.73；MS(ES+)538.4(M+1)；(ES-)536.4(M-1)，572.3(M+Cl)；分析：C29H30F3N5O2·0.75H2O的计算值：C，63.20；H，5.76；N，12.71；实测值：C，63.11；H，5.79；N，12.02。
方案175
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(1.093g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加C-(四氢-呋喃-2-基)-甲胺(1.093g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175a)(1.1gm)；MS(ES-)544.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175a)(1.0g，1.833mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.544g，2.291mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.416g，10.998mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.756g，7.332mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基(((四氢呋喃-2-基)甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(175b)(0.280gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.73-7.07(m，14H)，4.79(s，1H)，3.91(d，J＝6.9Hz，3H)，3.74-3.64(m，1H)，3.65-3.51(m，1H)，2.51-2.40(m，2H)，1.82(ddt，J＝33.3，13.6，6.8Hz，3H)，1.51(dq，J＝10.9，7.1Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75；MS(ES+)550.4(M+1)；(ES-)548.4(M-1)，584.4(M+Cl)；分析：C30H30F3N5O2·1.25H2O的计算值：C，62.98；H，5.73；N，12.24；实测值：C，62.85；H，5.57；N，12.03。
方案176
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加异戊胺(0.94g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加异戊胺(0.94gm，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176a)(1.0gm)；MS(ES-)530.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176a)(1.0g，1.882mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.53g，2.258mmol)，并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(42g，11.292mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.48g，4.705mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((异戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(176b)(0.350gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，2H)，7.52(dt，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37(ddt，J＝5.0，3.9，1.9Hz，3H)，7.31-7.12(m，5H)，4.73(s，1H)，3.89(s，2H)，2.45-2.35(m，2H)，1.60(dq，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.40-1.28(m，2H)，0.80(d，J＝6.6Hz，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.73；MS(ES+)536.4(M+1)；(ES-)570.4(M+Cl)；分析：C30H32F3N5O·1.25H2O的计算值：C，64.56；H，6.23；N，12.55；实测值：C，64.42；H，6.00；N，12.53。
方案177
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加2-甲基-丁胺(0.942g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-甲基-丁胺(0.942g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177a)(0.8gm)；MS(ES-)530.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177a)(0.8g，1.505mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.43g，1.806mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.34g，9.03mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.388g，3.762mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈无色油状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-甲基丁基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(177b)(纯)(0.400gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，7.67-7.11(m，14H)，4.71(s，1H)，3.88(s，2H)，2.39-2.14(m，2H)，1.57-1.32(m，2H)，1.07(dt，J＝13.8，7.3Hz，1H)，0.92-0.71(m，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.35；MS(ES+)536.4(M+1)；(ES-)570.3(M+Cl)；分析：C30H32F3N5O·0.75H2O的计算值：C，65.62；H，6.15；N，12.75；实测值：C，65.62；H，6.25；N，12.03。
方案178
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178b)的制备
步骤1：制备N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178a)
在0℃向(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(1.13g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇(1.13g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178a)(0.500gm)。(MS)(ES-)548.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178b)
向用冰/水冷却的N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178a)(0.5g，0.910mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.25g，1.092mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.20g，5.46mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.23g，2.275mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色晶体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((双(2-羟基乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(178b)(0.080gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.74-7.33(m，10H)，7.36-7.22(m，2H)，7.27-7.14(m，2H)，4.84(s，1H)，3.97(s，2H)，3.44(t，J＝6.9Hz，4H)，2.55(t，J＝6.9Hz，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.57；MS(ES+)554.4(M+1)；(ES-)552.3(M-1)，588.3(M+Cl)；分析：C29H30F3N5O3·HCl·3H2O的计算值：C，54.08；H，5.79；N，10.87；实测值：C，54.03；H，5.78；N，11.01。
方案179
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加C-吡啶-3-基-甲胺(1.168g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加C-吡啶-3-基-甲胺(1.168g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179a)(0.580gm)；MS(ES-)551.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179a)(0.5g，0.9048mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.25g，1.085mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.26g，5.428mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.23g，2.262mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-3-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(179b)(0.055gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.48(s，1H)，8.44(d，J＝4.9Hz，1H)，7.78-7.71(m，1H)，7.68(s，1H)，7.62-7.57(m，2H)，7.58-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝6.5Hz，2H)，7.41(d，J＝6.1Hz，3H)，7.36-7.26(m，3H)，7.28-7.16(m，3H)，4.74(s，1H)，3.93(s，2H)，3.62(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.43；MS(ES+)557.4(M+1)；(ES-)555.4(M-1)，591.3(M+Cl)；分析：C31H27F3N6O·HCl·3.25H2O的计算值：C，57.14；H，5.34；N，12.90；实测值：C，57.37；H，5.14；N，12.33。
方案180
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180b)的制备
步骤1：制备N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加丁胺(0.79g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加丁胺(0.79g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180a)(0.960gm)；MS(ES-)516.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180b)
向用冰/水冷却的N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180a)(0.960g，1.856mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.551g，2.32mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.421g，11.136mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.478g，4.527mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(180b)(0.040gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.76(s，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.66(d，J＝2.7Hz，2H)，7.63-7.45(m，4H)，7.39(d，J＝7.1Hz，2H)，7.34-7.12(m，5H)，4.76(s，1H)，4.09(s，2H)，2.41(t，J＝7.0Hz，2H)，1.43(q，J＝7.3Hz，2H)，1.28(q，J＝7.3Hz，2H)，0.83(t，J＝7.2Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)522.4(M+1)；(ES-)520.3(M-1)，556.4(M+Cl)；分析：C29H30F3N5O·HCl·1.25H2O的计算值：C，60.00；H，5.82；N，12.06；实测值：C，60.34；H，5.95；N，11.52。
方案181
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加4-氨基-环己醇(1.25g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加反式-4-氨基-环己醇(1.25g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181a)(0.600gm)；MS(ES-)558.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181a)(0.600g，1.072mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.3g，2.32mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.2g，6.432mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.276g，2.68mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((((反式)-4-羟基环己基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(181b)(纯)(0.140gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.60(s，1H)，7.57(s，1H)，7.58-7.47(m，3H)，7.39-7.29(m，3H)，7.48-7.30(m，4H)，7.31-7.22(m，2H)，7.24-7.06(m，3H)，4.93(s，1H)，4.43(s，1H)，3.82(s，2H)，2.31-2.11(m，1H)，1.94-1.83(m，1H)，1.79-1.66(m，2H)，1.18-0.86(m，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.73；MS(ES+)564.4(M+1)；(ES-)562.5(M-1)，598.4(M+Cl)；分析：C31H32F3N5O2·2.25H2O的计算值：C，61.63；H，6.09；N，11.59；实测值：C，61.69；H，5.89；N，11.38。
方案182
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182b)的制备
步骤1：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加1-氨基-丙-2-醇(0.811g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加1-氨基-丙-2-醇(0.811g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182a)(0.600gm)；MS(ES-)518.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182b)
向用冰/水冷却的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182a)(0.600g，1.154mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.32g，1.38mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.26g，6.924mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.29g，2.885mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(182b)(纯)(0.020gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.61-7.34(m，8H)，7.33-7.15(m，5H)，4.75(s，1H)，4.68-4.40(m，1H)，3.89(s，2H)，3.73(q，J＝6.7，6.3Hz，1H)，2.35(d，J＝6.0Hz，2H)，1.02(d，J＝6.1Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.74；MS(ES+)524.4(M+1)；(ES-)522.3(M-1)，558.3(M+Cl)；分析：C28H28F3N5O2·2.75H2O的计算值：C，58.68；H，5.89；N，12.22；实测值：C，59.01；H，5.60；N，11.89。
方案183
N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183b)的制备
步骤1：制备N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加3-咪唑-1-基-丙胺(1.35g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加3-咪唑-1-基-丙胺(1.35g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183a)(0.350gm)；MS(ES-)568.3(M-1)。
步骤2：制备N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183b)
向用冰/水冷却的N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183a)(0.350g，0.6144mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.17g，0.737mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.139g，3.686mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.15g，1.536mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-(((3-(1H-咪唑-1-基)丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(183b)(0.050gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.66(s，1H)，7.62(s，1H)，7.55-7.35(m，8H)，7.33-7.24(m，3H)，7.19(q，J＝7.0，6.5Hz，2H)，7.10(t，J＝1.1Hz，1H)，6.83(t，J＝1.1Hz，1H)，5.90(s，2H)，4.71(s，1H)，4.02(t，J＝7.0Hz，2H)，3.96(s，2H)，2.37-2.34(m，2H)，1.88(q，J＝6.5Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.76；MS(ES+)574.4(M+1)；(ES-)572.4(M-1)，608.3(M+Cl)；分析：
C31H30F3N7O·HCl·0.75H2O的计算值：C，59.71；H，5.25；N，15.72；实测值：C，60.09；H，5.43；N，15.48。
方案184
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.104g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加N，N，N′-三甲基-乙烷-1，2-二胺(1.104g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184a)(0.200gm)；MS(ES-)488.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184a)(0.190g，0.347mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.103g，0.433mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.078g，2.082mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.089g，0.867mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((二甲氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(184b)(0.025gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.72(s，1H)，7.66-7.09(m，13H)，4.06(s，1H)，3.86(s，2H)，2.10(s，6H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75；MS(ES+)494.3(M+1)；(ES-)492.3(M-1)，528.3(M+Cl)；分析：C27H26F3N5O·1.5H2O的计算值：C，62.30；H，5.62；N，13.45；实测值：C，62.27；H，6.18；N，11.54。
方案185
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加环己胺(1.07g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加环己胺(1.07g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄棕色粘性液体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185a)(0.9gm)；MS(ES-)542.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185a)(0.9g，1.655mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.491g，2.069mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.375g，9.93mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.682g，6.62mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环己基氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(185b)(0.160gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.71(s，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.57-7.42(m，3H)，7.42-7.12(m，8H)，4.97(s，1H)，3.91(s，2H)，2.20(d，J＝11.9Hz，1H)，1.89(d，J＝8.1Hz，2H)，1.63(s，2H)，1.49(s，1H)，1.16-0.97(m，5H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.76；MS(ES+)548.4(M+1)；(ES-)546.4(M-1)，582.3(M+Cl)；分析：
C31H32F3N5O·1.5H2O的计算值：C，64.79；H，6.14；N，12.19；实测值：C，64.97；H，5.85；N，11.81。
方案186
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加吡啶-4-基-甲胺(1.168g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加C-吡啶-4-基-甲胺(1.168g，10.805mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186a)(0.3gm)；MS(ES-)551.2(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186a)(0.3g，0.543mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.170g，0.716mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.123g，3.258mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.140g，1.357mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯基((吡啶-4-基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(186b)(0.065gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.56-8.43(m，1H)，7.73-7.15(m，17H)，4.73(s，1H)，3.93(s，2H)，3.62(d，J＝5.7Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.51；MS(ES+)557.4(M+1)；(ES-)555.4(M-1)，591.3(M+Cl)；分析：
C31H27F3N6O·2.25H2O的计算值：C，62.36；H，5.32；N，14.07；实测值：C，62.58；H，5.30；N，13.36。
方案187
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加1，1-二甲基-丙胺(0.942g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加1，1-二甲基-丙胺(0.942g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色粘性油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187a)(0.480gm)；MS(ES-)530.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187a)(0.480g，0.910mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.268g，1.128mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.204g，5.41mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.372g，3.612mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色晶体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((新戊氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(187b)(纯)(0.080gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.70-7.07(m，14H)，4.94(s，1H)，4.04(s，2H)，0.90(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)536.3(M+1)；(ES-)534.3(M-1)，570.1(M+Cl)。
方案188
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加环丁胺(0.768g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加环丁胺(0.768g，10.805mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈红色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188a)(0.7gm)；MS(ES-)514.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188a)(0.7g，1.032mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.29g，1.23mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.23g，6.192mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.266g，2.58mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶70g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((环丁氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(188b)(0.120gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.51-7.12(m，10H)，4.72(s，1H)，3.82(s，2H)，3.07-2.89(m，1H)，1.99(dt，J＝13.1，7.4Hz，2H)，1.74(dp，J＝18.1，9.3，8.8Hz，2H)，1.60-1.35(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75；MS(ES+)520.3(M+1)；(ES-)518.3(M-1)，554.2(M+Cl)；分析：C28H28F3N5O·H2O的计算值：C，64.79；H，5.62；N，13.03；实测值：C，64.99；H，5.58；N，12.95。
方案189
N-(3-(((4-氨基苯甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(189b)的制备
步骤1：制备N-(3-(((4-氨基苯甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(189a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加4-氨甲基-苯基胺(1.31g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加4-氨甲基-苯基胺(1.31g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的N-(3-(((4-氨基苯甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(189a)(0.5gm)；MS(ES-)565.3(M-1)。
步骤2：制备N-(3-(((4-氨基苯甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(189b)
向用冰/水冷却的2-(3-氰基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(4-氨基-苯甲基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(0.5g，0.884mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.26g，1.105mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.200g，5.304mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.364g，3.536mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈白色固体状的-(3-氨甲基-苯基)-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-甲酸{3-[(4-氨基-苯甲基氨基)-苯基-甲基]-苯基}-酰胺(纯)(0.020gm)和呈灰白色固体状的混合物(0.060gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.34(s，3H)，7.77-7.68(m，2H)，7.66(s，1H)，7.62-7.17(m，11H)，6.96(d，J＝8.1Hz，2H)，6.57-6.43(m，2H)，5.05(s，3H)，4.12(s，2H)，3.67-3.43(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)571.3(M+1)；(ES-)569.3(M-1)，605.3(M+Cl)；分析：C32H29F3N6O·HCl·1.5H2O的计算值：C，60.61；H，5.25；N，13.25；实测值：C，60.56；H，5.20；N，13.31。
方案190
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加2-甲硫基-乙基胺(0.985g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加2-甲硫基-乙基胺(0.985g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈淡棕色油状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190a)(0.81gm)；MS(ES-)534.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190a)(0.8g，1.493mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.443g，1.866mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.338g，8.958mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.616g，5.972mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((2-(甲硫基)乙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(190b)(0.075gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.75-7.13(m，14H)，6.04(s，2H)，4.81(s，1H)，3.97(s，2H)，2.60(s，4H)，1.98(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)540.3(M+1)；(ES-)538.2(M-1)，601.3(M+Cl)；分析：C28H28F3N5OS·0.5H2O的计算值：C，61.30；H，5.33；N，12.77；实测值：C，61.20；H，5.27；N，12.01。
方案191
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(羟基(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(144a)(1.0g，2.162mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(0.514g，4.325mmol)并且在室温搅拌3小时。检查TLC并且添加3-氨基-丙-1-醇(0.811g，10.81mmol)并且搅拌30分钟。然后将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(20mL)中并且添加3-氨基-丙-1-醇(0.811g，10.81mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷(20mL)中，用水(2×25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈棕色糖浆状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191a)(0.65gm)；MS(ES-)518.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191a)(0.6g，1.154mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.343g，1.443mmol)并且继而经过5分钟的时间分批添加硼氢化钠(0.261g，6.924mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.476g，4.616mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶60g，用0％-12％MeOH/DCM洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((3-羟基丙基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(191b)(0.060gm)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，7.69(s，1H)，7.64(d，J＝2.8Hz，2H)，7.60-7.45(m，4H)，7.40(d，J＝1.7Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.33-7.24(m，3H)，7.20(dt，J＝8.9，5.6Hz，2H)，4.74(s，1H)，4.09(s，2H)，3.43(m，2H)，2.46(m，2H)，1.60(p，J＝6.8Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)524.3(M+1)；(ES-)558.2(M+Cl)；分析：C28H28F3N5O2·HCl·1.5H2O的计算值：C，57.29；H，5.49；N，11.93；实测值：C，57.37；H，5.35；N，12.31。
方案192
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(192f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案192中所示的五个步骤中，以苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-甲醛(192a)(10mmol)为起始物制备化合物(192f)，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(192f)(30mg)；1H NMR(300MHz，甲醇-d4)δ7.66(t，J＝1.9Hz，1H)，7.61-7.55(m，1H)，7.53-7.41(m，4H)，7.35(s，1H)，7.30-7.17(m，2H)，6.84(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.75(t，J＝7.8Hz，1H)，6.67(dd，J＝7.6，1.4Hz，1H)，5.87(s，2H)，4.99(s，1H)，4.04(s，2H)，2.44-2.28(m，2H)，1.01-0.83(m，1H)，0.50-0.38(m，2H)，0.10--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，MeOD)δ-63.76；MS(ES+)564.3(M+1)；(ES-)598.3(M+Cl)；分析：C30H28F3N5O3.HCl·1.75H2O的计算值：C，57.05；H，5.19；N，11.09；实测值：C，57.31；H，5.25；N，10.74。
方案193
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(193f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案193中所示的五个步骤中，以2-甲基苯甲醛(193a)(10mmol)为起始物制备化合物(193f)，得到呈淡绿色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(邻甲苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(193f)(30mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.94(s，1H)，9.84(s，2H)，8.41(s，3H)，7.92-7.17(m，13H)，5.61(s，1H)，4.22-4.03(m，2H)，2.83-2.67(m，2H)，2.31(s，3H)，1.19-1.01(m，1H)，0.54(d，J＝8.2Hz，2H)，0.36-0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)534.3(M+1)；(ES-)532.3(M-1)，568.2(M+C1)；分析：C30H30F3N5O·2HCl·2.75H2O的计算值：C，54.92；H，5.76；N，10.68；实测值：C，55.08；H，5.54；N，10.50。
方案194
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(194f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案194中所示的五个步骤中，以2-氯苯甲醛(194a)(10mmol)为起始物制备化合物(194f)，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2-氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(194f)(20mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.77-7.65(m，1H)，7.64-7.49(m，4H)，7.49-7.10(m，8H)，5.24(s，1H)，3.78(s，2H)，2.28(dd，J＝6.8，2.6Hz，2H)，0.99-0.83(m，1H)，0.49-0.30(m，2H)，0.11--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.72；MS(ES+)554.3(M+1)；(ES-)552.3(M-1)；分析：C29H27ClF3N5O·0.5H2O的计算值：C，61.87；H，5.01；N，12.44；实测值：C，61.68；H，5.01；N，12.43。
方案195
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(3-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(195f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案195中所示的五个步骤中，以3-氟苯甲醛(195a)(10mmol)为起始物制备化合物(195f)，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(3-氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(195f)(40mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.11(s，2H)，8.39(s，3H)，7.88(s，1H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H)，7.67-7.39(m，9H)，7.23(dt，J＝8.0，4.8Hz，1H)，5.65(d，J＝7.0Hz，1H)，4.13(d，J＝5.7Hz，2H)，2.79-2.65(m，2H)，1.26-1.05(m，1H)，0.65-0.48(m，2H)，0.44-0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-111.69；MS(ES+)538.4(M+1)；(ES-)572.3(M+Cl)；分析：C29H27F4N5O·2HCl·3.5H2O的计算值：C，51.71；H，5.39；N，10.40；实测值：C，51.94；H，5.24；N，10.33。
方案196
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，4-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(196f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案196中所示的五个步骤中，以2，4-二氟苯甲醛(196a)(10mmol)为起始物制备化合物(196f)，得到呈浅橙色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，4-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(196f)(40mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，10.19(s，1H)，8.42(s，3H)，8.07(d，J＝13.3Hz，1H)，7.85-7.22(m，11H)，5.72(s，1H)，4.13(s，2H)，2.87-2.65(m，2H)，1.21-1.00(m，1H)，0.67-0.40(m，2H)，0.38-0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-108.86，-111.97；MS(ES+)556.3(M+1)；(ES-)554.4(M-1)，590.4(M+Cl)；分析：C29H26F5N5O·2HCl·1.5H2O的计算值：C，53.14；H，4.77；N，10.68；实测值：C，53.05；H，4.68；N，11.21。
方案197
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，5-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(197f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案197中所示的五个步骤中，以2，5-二氟苯甲醛(197a)(10mmol)为起始物制备化合物(197f)，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，5-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(197f)(40mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.35(s，3H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71-7.41(m，6H)，7.42-7.07(m，5H)，5.15(s，1H)，4.13(s，2H)，2.42-2.27(m，2H)，1.00-0.89(m，1H)，0.41(m，2H)，0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-118.15，-124.26。MS(ES+)556.3(M+1)；(ES-)590.3(M+Cl)；分析：C29H26F5N5O·HCl·2H2O的计算值：C，55.46；H，4.98；N，11.15；实测值：C，55.18；H，4.82；N，11.39。
方案198
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，6-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(198f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案198中所示的五个步骤中，以2，6-二氟苯甲醛(198a)(10mmol)为起始物制备化合物(198f)，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，6-二氟苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(198f)(10mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.65-7.49(m，4H)，7.47-7.40(m，3H)，7.42-7.23(m，3H)，7.09(dd，J＝19.0，8.0Hz，2H)，5.24(s，1H)，3.77(d，J＝2.1Hz，2H)，2.48-2.22(m，2H)，0.90(dp，J＝13.0，6.1Hz，1H)，0.44-0.33(m，2H)，0.21-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.71，-114.27；MS(ES+)556.4(M+1)；(ES-)554.4(M-1)，590.3(M+C1)。
方案199
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((6-氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(199f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案199中所示的五个步骤中，以4-氯苯甲醛(199a)(10mmol)为起始物制备化合物(199f)，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((6-氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(199f)(15mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，7.63(t，J＝1.8Hz，1H)，7.59-7.49(m，3H)，7.44-7.14(m，9H)，4.82(s，1H)，3.77(s，2H)，2.27(d，J＝6.6Hz，2H)，1.00-0.81(m，1H)，0.49-0.28(m，2H)，0.12--0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.72；MS(ES+)556.3(M+1)；分析：C29H27ClF3N5O的计算值：C，62.87；H，4.91；N，12.64；实测值：C，62.63；H，5.01；N，12.55。
方案200
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2，4-二氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(200f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案200中所示的五个步骤中，以2，4-二氯苯甲醛(200a)(10mmol)为起始物制备化合物(200f)，得到呈棕褐色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((2，4-二氯苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(200f)(30mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.73(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66-7.41(m，9H)，7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，1H)，6.67(s，2H)，5.20(s，1H)，4.01(s，2H)，2.27(dd，J＝6.3，3.4Hz，2H)，0.99-0.77(m，1H)，0.47-0.31(m，2H)，0.10--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78；MS(ES+)588.3，590.3(M+1)；分析：C29H26Cl2F3N5O·1.5H2O的计算值：C，56.59；H，4.75；N，11.38；实测值：C，56.67；H，4.87；N，10.99。
方案201
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，4-二甲基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(201f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案201中所示的五个步骤中，以2，4-二甲基苯甲醛(201a)(10mmol)为起始物制备化合物(201f)，得到呈黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，4-二甲基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(201f)(110mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.91(s，1H)，9.71(s，1H)，8.34(s，3H)，7.78-7.37(m，10H)，7.14(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05(s，1H)，5.59(s，1H)，4.13(s，2H)，2.85-2.67(m，2H)，2.32-2.21(m，6H)，1.17-0.96(m，1H)，0.64-0.48(m，2H)，0.23(d，J＝19.7Hz，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)548.4(M+1)；(ES-)582.3(M+Cl)；分析：C31H32F3N5O·2HCl·3.25H2O的计算值：C，54.83；H，6.01；N，10.31；实测值：C，54.90；H，6.02；N，9.64。
方案202
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，5-二甲基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(202f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案202中所示的五个步骤中，以2，5-二甲基苯甲醛(202a)(10mmol)为起始物制备化合物(202f)，得到呈淡绿色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(((环丙基甲基)氨基)(2，5-二甲基苯基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(202f)(60mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.95(s，1H)，9.73(s，2H)，8.35(d，J＝14.1Hz，3H)，7.80(s，1H)，7.73(s，1H)，7.69-7.42(m，8H)，7.15-7.05(m，2H)，5.59(s，1H)，4.12(d，J＝5.1Hz，2H)，2.96-2.63(m，2H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，1.21-1.01(m，1H)，0.56(d，J＝8.0Hz，2H)，0.28(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)548.4(M+1)；分析：C31H32F3N5O·4HCl·2H2O的计算值：C，49.81；H，5.66；N，9.37；实测值：C，49.85；H，5.53；N，8.86。
方案203
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(叔丁基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(203f)的制备
使用如方案109中所报道的程序，在如方案203中所示的五个步骤中，以4-(叔丁基)苯甲醛(203a)(10mmol)为起始物制备化合物(203f)，得到呈淡黄色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((4-(叔丁基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(203f)(20mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.61(s，2H)，7.57-7.34(m，4H)，7.30(s，4H)，7.24-7.18(m，2H)，4.77(s，1H)，3.95(s，2H)，2.27(d，J＝6.5Hz，2H)，1.23(s，9H)，1.02-0.70(m，1H)，0.46-0.29(m，2H)，0.08-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.77；MS(ES+)576.4(M+1)；分析：C33H36F3N5O·2H2O的计算值：C，64.80；H，6.59；N，11.45；实测值：C，65.10；H，6.38；N，10.61。
方案204
(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(204d)和(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(204e)的制备
可以如方案205中所示由化合物58b制备化合物204d和化合物204e。
呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(204d)游离碱的分析数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(bs，1H)8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.30(m，3H)，7.18(t，J＝9.4Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.37-2.03(m，2H)，1.03(m，2H)，0.63(m，1H)，0.41-0.24(m，2H)，-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.74，-124.19；MS(ES+)553.4(M+1)，(ES-)551.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)1.87[CH3OH，0.535]。
呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(204e)游离碱的分析数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.57(bs，1H)，8.61(m，1H)，8.35(m，1H)，7.87-7.08(m，10H)，3.73(s，2H)，2.38-2.05(m，2H)，1.07(m，2H)，0.65(m，1H)，0.36(m，2H)，0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.43，-124.00；MS(ES+)553.4(M+1)；[α]D＝(+)0.685[CH3OH，1.75]。
方案205
(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(205d)和(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(205e)的制备
可以如方案205中所示来制备化合物205d和化合物205e。使用手性HPLC来检查手性纯度：AD-H柱，90/10/0.2(己烷/乙醇/TEA)，0.8毫升/分钟，UV260nM，45分钟运行时间(温度40℃)。Rt＝20.976(峰1，205d)；Rt＝26.044(峰2，205e)。
呈盐酸盐形式的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(205d)(白色固体)的分析数据：熔点：252.6℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.08(s，3H)，8.69-8.62(m，1H)，8.53(s，3H)，7.89(td，J＝7.8，1.9Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.64(m，2H)，7.55(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.6，1.7Hz，1H)，7.49-7.43(m，1H)，7.41(m，1H)，7.38(m，1H)，7.36-7.27(m，1H)，4.11(q，J＝5.5Hz，2H)，2.67-2.50(m，2H)，1.27-1.15(m，1H)，1.03-0.89(m，1H)，0.75-0.58(m，1H)，0.37(m，2H)，0.04--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.82，-120.56；MS(ES+)553.4(M+1)，(ES-)551.6(M-1)；手性纯度＞99.9％ee；HPLC纯度：98.4034％；旋光度：[α]D＝(-)19.234[CH3OH，1.175]。
呈盐酸盐形式的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(205e)(白色固体)的分析数据：熔点：227.9℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.02(s，3H)，8.66(m，1H)，8.42(s，3H)，7.89(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.70(m，1H)，7.67-7.59(m，2H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(dd，J＝3.9，2.0Hz，1H)，7.44(m，1H)，7.39(m，1H)，7.36(m，1H)，7.34-7.28(m，1H)，4.12(d，J＝5.9Hz，2H)，2.57-2.40(m，2H)，1.21(m，1H)，0.96(m，1H)，0.66(m，lH)，0.42-0.32(m，2H)，-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.82，-120.56；MS(ES+)553.4(M+1)，(ES-)587.2(M+Cl)；手性纯度＞99.9％ee；HPLC纯度＞99.9％；旋光度：[α]D＝(+)19.43[CH3OH，0.525]。
方案206
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206d)的制备
步骤1：制备N-(3-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206a)
可以如方案168的步骤1中所报道，使用双-环丙基甲基-胺(由Baruah，Anima等在《作为CETP抑制剂的新型苯甲基胺衍生物的制备(Preparation of novel benzylaminederivatives as CETP inhibitors)》；WO 2006/073973中所报道的制法)由化合物144a制备化合物206a。
步骤2：制备(-)-N-(3-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206b)
可以通过对步骤1中所制备的化合物206a进行制备型手性HPLC分离来获得化合物206b；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.11(s，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.60(d，J＝7.5Hz，1H)，7.41-7.14(m，7H)，4.92(s，1H)，2.44(d，J＝3.9Hz，4H)，0.90(t，J＝7.5Hz，2H)，0.47-0.30(m，4H)，-0.04--0.14(m，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.95，-123.40；IR 2237cm-1(-CN)；MS(ES+)588.3(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)18.97[CH3OH，2.52]；分析：C33H29F4N5O的计算值：C，67.45；H，4.97；N，11.92；实测值：C，67.32；H，5.08；N，11.75。
步骤3：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206d)
向经过搅拌的冷却到0℃的(-)-N-(5-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206b)(6.0g，10.21mmol)于无水甲醇(100mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.607g，2.55mmol)，经过45分钟的时间将硼氢化钠(2.90g，77mmol)分数小批添加到反应混合物中。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2.206mL，20.42mmol)淬灭，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物在水中搅拌过夜。通过添加浓HCl(25.00mL，300mmol)溶解固体。通过过滤去除不溶性固体。将滤液用固体NaOH(12g，300mmol)中和并且使用3NNaOH进一步碱化到pH值＝12。用氯仿(2×100mL)萃取粉红色溶液。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-25％甲醇/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色泡沫状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺游离碱(206d)(2.18g，3.68mmol，36.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.70-7.62(m，1H)，7.57(s，1H)，7.52(s，1H)，7.47-7.25(m，8H)，7.24-7.15(m，2H)，4.91(s，1H)，3.79(s，2H)，2.45(dd，J＝6.2，2.3Hz，4H)，0.90(tq，J＝11.4，6.5，5.7Hz，2H)，0.50-0.26(m，4H)，-0.03--0.18(m，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.74，-123.73；MS(ES+)592.4(M+1)；(ES-)590.4(M-1)；HPLC(Rt＝5.047，98.4644)；旋光度：[α]D＝(-)1.51[CH3OH，1.565]；分析：C33H33F4N5O·0.5H2O的计算值：C，65.99；H，5.71；N，11.66；实测值：C，66.29；H，5.75；N，11.57。将上述固体(1.68g，2.8mmol)溶解在乙醇(5mL)中并且添加浓HCl(1.17mL，14mmol)、水(5mL)，搅拌30分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到1.7gm呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((双(环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(206d)盐酸盐；熔点：199℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，10.86(s，1H)，8.52(d，J＝7.1Hz，3H)，8.20(dd，J＝7.0，2.3Hz，1H)，8.08-7.92(m，3H)，7.76-7.69(m，2H)，7.67-7.51(m，3H)，7.46-7.31(m，4H)，5.81(d，J＝9.8Hz，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，3.08(dtt，J＝17.1，8.4，4.5Hz，4H)，1.20(ddt，J＝12.6，8.5，5.0Hz，2H)，0.58(ddq，J＝7.4，3.3，1.9Hz，4H)，0.36-0.04(m，4H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.81，-120.39；MS(ES+)592.4(M+1)；(ES-)626.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)11.11[CH3OH，1.17]；分析：C33H33F4N5O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，56.94；H，5.57；Cl，10.19；N，10.06；实测值：C，56.98；H，5.47；Cl，10.44；N，9.99。
方案207
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-溴-4-羟基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207j)的制备
步骤1：(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)甲醇(207b)和(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(207c)
在0℃向经过搅拌的4-(苯甲氧基)-3-溴苯甲醛(207a)(3.2g，10mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)苯基)氯化镁(49c)(12.00mL，12.00mmol)。将反应物在室温搅拌14小时，通过添加2N HCl(12.50mL)淬灭并且搅拌6小时。将反应混合物用2N NaOH(15mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用饱和NH4Cl水溶液(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)甲醇(207b)和(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(207c)的混合物(3.0gm)。
步骤2：制备N-(3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207e)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207d)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.1mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)甲醇(207e)和(3-氨基苯基)(4-(苯甲氧基)苯基)甲醇(207d)的混合物(1mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(6当量)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，1.1当量)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌24小时。将反应物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化，得到N-(3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207e)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207d)的混合物。
步骤3：制备N-(3-((3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207f)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207g)
在0℃向N-(3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207e)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)(羟基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207d)的混合物(1.0mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加亚硫酰氯(3mmol)并且在室温搅拌4小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在乙腈(10mL)中并且添加环丙基甲胺(10mmol)。将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在二氯甲烷中，用水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到N-(3-((3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207f)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207g)的混合物(0.77g)。
步骤4：制备((4-(苯甲氧基)苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(207h)和3-(5-((3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(207i)
向用冰/水冷却的N-(3-((3-(苯甲氧基)-4-甲氧基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207f)和N-(3-((4-(苯甲氧基)苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207g)的混合物(0.77g)于MeOH(10mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.25当量)和Boc酸酐(4当量)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(6当量)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(2当量)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在氯仿和水中。将水层分离，再次用氯仿萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到：
1.呈灰白色固体状的((4-(苯甲氧基)苯基)(3-(1-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)苯基)甲基)(环丙基甲基)氨基甲酸叔丁酯(207h)(0.24g，22％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.64(d，J＝8.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.49-7.38(m，9H)，7.34(d，J＝7.2Hz，4H)，7.17(q，J＝8.6Hz，2H)，6.93(d，J＝7.9Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.21(s，2H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，3.22-2.91(m，2H)，1.37(s，9H)，1.30-1.23(m，9H)，0.75-0.56(m，1H)，0.23(d，J＝8.2Hz，2H)，-0.04--0.14(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.71；MS(ES+)848.8.5(M+Na)；(ES-)824.5(M-1)。
2.呈白色固体状的3-(5-((3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(207i)(0.35g，39.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.61(d，J＝2.0Hz，2H)，7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，7.45-7.39(m，6H)，7.37-7.32(m，4H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.11(d，J＝8.5Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.77(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.26(d，J＝6.4Hz，2H)，1.35(s，9H)，0.94-0.84(m，1H)，0.46-0.28(m，2H)，0.05(t，J＝4.7Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.79；MS(ES+)804.4，806.3(M+1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-溴-4-羟基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207j)
在氮气气氛下向冷却到0℃的3-(5-(3-((4-(苯甲氧基)-3-溴苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(207i)(0.120g，0.149mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中逐滴添加三溴硼烷(于二氯甲烷中的1M溶液，0.596mL，0.596mmol)。使反应混合物升温到室温并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用甲醇(5mL)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用甲醇研磨并且在真空下干燥，将这一步骤重复四次，得到粗产物。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g和4g，用CMA-80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈棕橙色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-((3-溴-4-羟基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(207j)(0.045g，0.073mmol，49.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，10.62(s，1H)，9.58(s，2H)，8.26(s，3H)，7.81(s，1H)，7.76-7.71(m，2H)，7.67(s，1H)，7.62-7.46(m，6H)，7.38(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.98(d，J＝8.4Hz，1H)，5.56(d，J＝6.4Hz，1H)，4.24-4.06(m，2H)，2.72(d，J＝6.3Hz，2H)，1.08(ddt，J＝12.7，8.3，4.1Hz，1H)，0.56(dt，J＝9.4，3.0Hz，2H)，0.30(t，J＝4.9Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80；MS(ES+)616.3(M+2)；(ES-)612.4(M-2)；HPLC纯度(95.8256％)；分析：C29H27BrF3N5O2·2.1HBr·2H2O的计算值：C，42.46；H，4.07；Br，30.19；N，8.54；实测值：C，42.22；H，3.99；Br，30.56；N，8.35。
方案208
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(208d)的制备
步骤1：制备(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208a)
向经过搅拌的3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)(3.98g，22.69mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中添加(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2.5g，20.63mmol)、四异丙氧基钛(12.34mL，41.3mmol)并且在回流下加热16小时。将反应混合物冷却到室温，用盐水(20mL)和四氢呋喃(100mL)稀释。通过过滤去除分离的固体并且将滤液在真空中浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷(300mL)中，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色糖浆状的(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208a)(1.32g，4.74mmol，22.99％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.93(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，3.69-3.41(m，2H)，1.68(q，J＝7.4Hz，2H)，1.45(s，9H)，0.96(m，1H)，0.67-0.48(m，2H)，0.30-0.22(m，2H)；旋光度：[α]D＝(+)25.77[0.52，MeOH]。
步骤2：制备(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208b)
在-20℃经过10分钟的时间向经过搅拌的(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208a)(4.12g，14.80mmol)于甲苯(30mL)中的溶液中逐滴添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(29.6mL，29.6mmol)的新鲜制备的溶液。将反应混合物在-20℃搅拌1小时并且用1N KHSO4水溶液(25mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌1小时并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层合并，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，50g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208b)(1.15g，2.95mmol，19.95％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.51(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，8.40(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.32(ddd，J＝8.1，4.7，0.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.50(ddd，J＝8.5，4.3，2.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.11(s，2H)，2.67-2.54(m，2H)，1.12(s，10H)，0.90(m，1H)，0.65(m，1H)，0.41-0.29(m，2H)，-0.01--0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.66；MS(ES+)390.4(M+1)，412.4(M+Na)，779.6(2M+1)，801.6(2M+Na)，(ES-)388.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)110.34[0.145，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(208c)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(1.251g，3.25mmol)于DMF(17mL)中的溶液中添加(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(208b)(1.15g，2.95mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.57mL，14.76mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，1.514g，3.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌6小时，用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(208c)(1.2g，0.696mmol，53％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.55-8.45(m，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，7.51(t，J＝6.3Hz，1H)，7.42(d，J＝4.9Hz，2H)，7.38-7.30(m，3H)，7.25(d，J＝10.0Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.73-2.54(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(s，10H)，0.92(m，1H)，0.64(m，1H)，0.41-0.24(m，2H)，-0.02--0.19(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-123.10；MS(ES+)757.4(M+1)，779.4(M+Na)，(ES-)755.4(M-1)(+)67.17(0.265，甲醇)。旋光度：[α]D＝(+)67.17(0.265，甲醇)。
步骤4：制备(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(208d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(208c)(1g，1.321mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加浓HCl(1.101mL，13.21mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到产物，将所述产物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(208d)(560mg，1.013mmol，77％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，7.75(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.36(m，2H)，7.30(td，J＝8.0，7.4，3.6Hz，3H)，7.18(t，J＝9.4Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.37-2.03(m，2H)，1.03(t，J＝6.4Hz，2H)，0.63(td，J＝9.0，8.0，4.3Hz，1H)，0.41-0.24(m，2H)，-0.08(td，J＝5.3，3.7Hz，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-124.20；MS(ES+)553.4(M+1)，(ES-)551.4(M-1)。
向经过搅拌的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(208d)(495mg，0.896mmol)游离碱于乙醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.373mL，4.48mmol)、水(3mL)，搅拌10分钟并且浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(208d)(0.491g，0.785mmol，88％产率，＞99.99ee)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.60(s，3H)，8.72-8.63(m，2H)，8.45(s，3H)，8.02(d，J＝8.4Hz，1H)，7.75-7.32(m，9H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.64-2.54(m，2H)，1.10(dd，J＝17.8，7.7Hz，2H)，0.68(d，J＝8.0Hz，1H)，0.43-0.33(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-120.42(d，J＝10.5Hz)；MS(ES+)553.5(M+1)，(ES-)551.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)2.55[1.02，MeOH]；通过进行手性HPLC，使用手性AD-H柱(1毫升/分钟，溶剂：85％己烷、20％EtOH、0.1％TEA，UV＝260nM，20℃)检查手性纯度(＞99.99ee)。
方案209
(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209d)的制备
步骤1：制备(-)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-3-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(209a)
根据方案208的步骤1中对于化合物208a的制备所述的程序，由3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙-1-酮(47c)(3.98g，22.69mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2.5g，20.63mmol)制备化合物(209a)，得到呈黄色糖浆状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209a)(2.5g，8.98mmol，43.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.72(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，8.24(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(dd，J＝8.1，4.8Hz，1H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，1.47(q，J＝7.4Hz，2H)，1.24(s，9H)，0.82-0.66(m，1H)，0.44-0.29(m，2H)，0.12-0.01(m，2H)；旋光度：[α]D＝(-)17.29[0.59，MeOH]。
步骤2：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(209b)
在-20℃经过120分钟的时间向经过搅拌的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209a)(82g，295mmol)于甲苯(1700mL)中的溶液中逐滴添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(920mL，736mmol)的新鲜制备的溶液。将反应混合物在-20℃搅拌1小时并且用1N KHSO4水溶液(1600mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌1小时，用2N NaOH碱化到pH约8并且用乙酸乙酯(1500mL、700mL)萃取。将有机层合并，用水(2×700mL)、盐水(700mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，用(9∶1)乙酸乙酯/甲醇/己烷(0％到50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(209b)(54.155g，139mmol，47.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.48(m，1H)，8.39(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.70(dt，J＝8.1，2.0Hz，1H)，7.32(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.56-6.45(m，1H)，5.26(s，1H)，5.10(s，2H)，2.67-2.54(m，2H)，1.28-1.11(m，1H)，1.12(s，9H)，0.91(m，1H)，0.64(m，1H)，0.40-0.30(m，2H)，-0.02--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-137.67；MS(ES+)390.4(M+1)；(ES-)388.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)105.71[0.28，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(209c)
使用如方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，使用1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(21.76g，56.5mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(209b)(20g，51.3mmol)制备化合物(209c)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(209c)(16g，21.4mmol，41.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.2Hz，1H)，7.63-7.15(m，10H)，5.57(s，1H)，4.18(d，J＝6.3Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.22-1.01(m，1H)，1.12(s，9H)，1.00-0.80(m，1H)，0.72-0.54(m，1H)，0.40-0.28(m，2H)，-0.02--0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.61，-122.92；MS(ES+)757.6(M+1)；(ES-)755.6(M-1)；旋光度：[α]D(-)66.4[0.25，MeOH]。
步骤4：制备(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(209c)(15.76g，20.82mmol)于乙醇(720mL)中的溶液中添加浓盐酸(17.40mL，209mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物溶解在乙醇(50mL)中，用叔丁基甲醚(300mL、200mL)研磨并且滗析。将固体在真空下干燥，溶解在水(100mL)中并且在真空中浓缩。将灰白色固体再次溶解在水(30mL)中并且在真空下浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(209d)(11.966g)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，9.73(s，3H)，8.80-8.73(m，2H)，8.63-8.38(m，3H)，8.21(dt，J＝8.5，1.7Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，7.75-7.32(m，8H)，4.09(q，J＝5.8Hz，2H)，2.71-2.37(m，2H)，1.22-1.04(m，2H)，0.74-0.58(m，1H)，0.48-0.25(m，2H)，0.08--0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-120.00；MS(ES+)：553.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)2.82[1.065，MeOH]；通过进行手性HPLC，使用手性AD-H柱(1毫升/分钟，溶剂：85％己烷、20％EtOH、0.1％TEA，UV＝260nM，20℃)检查手性纯度(＞99.99ee)。
方案210
(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210d)的制备
步骤1：制备(+)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，使用(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2.5g，20.63mmol)，由3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)(3.95g，22.69mmol)制备化合物(210a)，得到呈淡棕黄色糖浆状的(+)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210a)(1.22g，4.40mmol，21.32％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.4Hz，2H)，7.61-7.42(m，3H)，3.36(m，1H)，3.31-3.13(m，1H)，1.46(q，J＝7.4Hz，2H)，1.23(s，9H)，0.76(m，1H)，0.38(m，2H)，0.05(m，2H)；MS(ES+)278.2(M+1)，300.3(M+Na)，555.4(2M+1)，577.4(2M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)22.22[0.27，MeOH]。
步骤2：制备(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(+)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210a)(2g，7.21mmol)制备化合物(210b)，得到呈淡黄色糖浆状的(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210b)(2.16g，5.56mmol，77％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.36-7.24(m，4H)，7.23-7.15(m，1H)，6.87(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.48(ddd，J＝8.5，4.3，2.3Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.94(s，1H)，2.57(m，2H)，1.06(s，10H)，1.05(m，1H)，0.87(m，1H)，0.45-0.24(m，2H)，0.04--0.19(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-138.17；MS(ES+)389.3(M+1)，777.6(2M+1)，799.6(2M+23)，(ES-)387.3(M-H)；旋光度：[α]D＝(+)112.56[0.215，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(210c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(1.473g，3.82mmol)和(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(210b)(1.35g，3.47mmol)制备化合物(210c)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(210c)(1.532g，2.027mmol，58.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.63-7.16(m，13H)，5.29(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.57(m，2H)，1.38(s，10H)，1.12(s，10H)，0.87(m，1H)，0.62(m，1H)，0.43-0.23(m，2H)，-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-123.61；MS(ES+)756.6(M+1)，778.6(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)72.14[0.28，MeOH]。
步骤4：制备(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210d)
如方案208的步骤4中所报道，由3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(210c)(1.454g，1.924mmol)制备化合物(210d)游离碱，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210d)(0.830g，1.505mmol，78％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.55(d，J＝14.1Hz，3H)，7.49-7.31(m，5H)，7.30-7.21(m，3H)，7.21-7.09(m，2H)，3.81(s，2H)，3.34(s，2H)，2.73-2.55(m，2H)，2.31-2.10(m，2H)，1.03(m，2H)，0.61(m，1H)，0.43-0.23(m，2H)，-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.66，-124.51；MS(ES-)550.4(M-1)。
向经过搅拌的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210d)(682mg，1.236mmol)游离碱于乙醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.515mL，6.18mmol)、水(5mL)，搅拌10分钟并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(210d)(666mg，1.066mmol，86％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，9.29(s，3H)，8.51(s，3H)，7.72(dd，J＝5.4，3.6Hz，2H)，7.63(dt，J＝7.2，1.7Hz，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.47-7.30(m，7H)，4.11(s，2H)，2.41-2.55(m，2H)，1.22-0.99(m，2H)，0.67(m，1H)，0.46-0.28(m，2H).0.01-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-120.90；MS(ES+)550.4(M-1)，586.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)3.51[1.025，MeOH]；分析：C30H29F4N5O·2HCl·1.5H2O的计算值：C，55.36；H，5.27；N，10.76；Cl，11.68；实测值：C，55.35；H，5.45；N，10.63；Cl，11.45。
方案211
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211d)的制备
步骤1：制备(-)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由3-环丙基-1-苯基丙-1-酮(46d)(3.95g，22.69mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2.5g，20.63mmol)制备化合物(211a)，得到呈淡棕黄色糖浆状的(-)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211a)(3.247g，11.70mmol，56.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.89(d，J＝7.6Hz，2H)，7.51(qd，J＝8.7，7.8，3.6Hz，3H)，3.45-3.15(m，2H)，1.46(m，2H)，1.23(s，9H)，0.82-0.67(m，1H)，0.43-0.32(m，2H)，0.06(m，2H)；MS(ES+)278.3(M+1)，300.3(M+Na)，577.5(2M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)36.32[0.76，CHCl3]。
步骤2：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(-)-N-(3-环丙基-1-苯基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211a)(3.065g，11.05mmol)制备化合物(211b)，得到呈淡棕色油状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211b)(2.62g，6.74mmol，61.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.25(m，4H)，7.22-7.15(m，1H)，6.87(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.49(m，1H)，5.06(s，2H)，4.94(s，1H)，2.61-2.52(m，2H)，1.14(m，10H)，0.97-0.80(m，1H)，0.75-0.52(m，1H)，0.36(m，2H)，-0.01--0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-138.17；MS(ES+)389.4(M+1)，777.6(2M+1)，799.6(2M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)100.41[0.245，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(211c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(2.73g，7.08mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211b)(2.5g，6.43mmol)制备化合物(211c)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(211c)(1.532g，2.027mmol，31.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.57(d，J＝6.9Hz，2H)，7.53-7.47(m，1H)，7.42(dd，J＝5.7，2.8Hz，2H)，7.39-7.15(m，9H)，5.29(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.77-2.55(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(s，9H)，1.05(s，1H)，0.96-0.80(m，1H)，0.62(m，1H)，0.43-0.26(m，2H)，-0.02--0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-123.62；MS(ES+)756.6(M+H)，778.5(M+Na)，(ES-)754.5(M-H)，790.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)72.94[0.255，MeOH]。
步骤4：制备(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211d)
如方案208的步骤4中所报道，由3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(211c)(1.49g，1.971mmol)制备化合物(211d)游离碱，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211d)(1.0g，1.813mmol，92％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.32(s，2H)，7.57(d，J＝5.1Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.47-7.40(m，2H)，7.39-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，2H)，7.20-7.10(m，2H)，3.77(s，2H)，3.35(s，2H)，2.29-1.97(m，4H)，1.10-0.94(m，2H)，0.62(m，1H)，0.39-0.28(m，2H)，-0.09(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72，-124.61；MS(ES+)552.4(M+1)，(ES-)550.4(M-1)。
向经过搅拌的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211d)(0.9g，1.632mmol)游离碱于乙醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.680mL，8.16mmol)、水(5mL)，搅拌10分钟并且浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(211d)(700mg，1.121mmol，68.7％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(d，J＝4.1Hz，1H)，9.38(d，J＝33.2Hz，3H)，8.55(s，3H)，7.72(dd，J＝4.6，2.8Hz，2H)，7.68-7.61(m，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.45-7.31(m，7H)，4.10(s，2H)，2.3-2.6(m，2H)，1.09(m，2H)，0.68(m，1H)，0.36(m，2H)，-0.01(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-120.68；MS(ES-)550.4，586.4(M+Cl)；[α]D＝(+)4.77[1.09，MeOH]；分析：C30H29F4N5O·2HCl·1.75H2O的计算值：C，54.92；H，5.30；N，10.68；Cl，10.81；实测值：C，54.76；H，5.33；N，10.52；Cl，11.04。
方案212
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(212g)的制备
步骤1：制备(E)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(212b)
在0℃向经过搅拌的4-乙酰基苯甲腈(212a)(5g，34.4mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(4.15mL，55.1mmol)，继而添加氢氧化钾(2M水溶液，3.44mL，6.89mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌24小时。将反应物用HCl酸化到pH-6并且在真空中浓缩，同时将浴槽温度维持在低于35℃。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％到20％)洗脱)纯化，得到呈无色液体状的(E)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(212b)(512mg，2.60mmol，7.54％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12-8.08(m，2H)，8.02-7.99(m，2H)，7.25(d，J＝15.0Hz，1H)，6.57(dd，J＝15.1，10.4Hz，1H)，1.80(dddd，J＝12.4，10.4，7.9，4.5Hz，1H)，1.08-0.99(m，2H)，0.79(tt，J＝4.8，2.4Hz，2H)；MS(ES-)196.1(M-1)。
步骤2：制备4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(212c)
向经过搅拌的(E)-4-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(212b)(1.1g，5.58mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加三正丁基氢化锡(1.489mL，5.58mmol)并且在回流下加热6小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色油状的4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(212c)(457mg，2.294mmol，41.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08-8.03(m，2H)，7.98-7.91(m，2H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，1.46(q，J＝7.1Hz，2H)，0.77-0.59(m，1H)，0.38-0.26(m，2H)，0.06--0.04(m，2H)；MS(ES-)198.2(M-1)。
步骤3：制备(+)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212d)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(212c)(0.814g，4.08mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.45g，3.71mmol)制备化合物(212d)，得到呈淡黄色糖浆状的(+)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212d)(720mg，2.38mmol，64.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11-7.93(m，4H)，3.34(m，2H)，1.44(m，1H)，1.24(s，10H)，0.73(m，1H)，0.45-0.29(m，2H)，0.03(m，2H)；旋光度：[α]D＝(+)16.55[0.29，MeOH]。
步骤4：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(+)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212d)(0.5g，1.653mmol)制备化合物(212e)，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(538mg，1.301mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83-7.66(m，2H)，7.61-7.44(m，2H)，6.90(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.6，4.3，2.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.11(s，2H)，2.62-2.55(m，1H)，2.46-2.39(m，1H)，1.12(s，9H)，1.06(s，1H)，0.99-0.80(m，1H)，0.64(s，1H)，0.36(m，2H)，-0.02--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.54；MS(ES+)414.396(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)83.24[0.185，MeOH]。
步骤5：制备3-(5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(212f)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.512g，1.330mmo1)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(0.5g，1.209mmol)制备化合物(212f)，得到呈无色固体状的3-(5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(212f)(557mg，0.713mmol，59.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.49(m，2H)，7.42(m，2H)，7.38-7.30(m，2H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，5.57(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，3.10-2.95(m，1H)，2.65-2.54(m，1H)，2.44(m，1H)，1.38(s，9H)，1.12(s，10H)，1.03-0.76(m，1H)，0.62(m，1H)，0.34(m，2H)，-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.78，-122.98；MS(ES+)803.6(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)56[0.15，MeOH]。
步骤6：制备(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(212g)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(212f)(0.51g，0.653mmol)于乙醇(25mL)中的溶液中添加浓HCl(0.544mL，6.53mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，用乙醚研磨，在室温搅拌过夜，通过过滤收集并且用乙醚洗涤。将这一残余物溶解在乙醇(20mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(212g)(410mg，0.631mmol，97％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.48(s，3H)，8.43(s，3H)，7.94(d，J＝8.0Hz，2H)，7.71(d，J＝12.1Hz，2H)，7.66-7.46(m，6H)，7.45-7.28(m，2H)，4.12(s，2H)，2.60-2.49(m，2H)，1.29-1.08(m，2H)，0.67(m，1H)，0.46-0.29(m，2H)，0.02-001(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-120.37；MS(ES+)577.4(M+1)，(ES-)575.5(M-1)，611.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(+)16.43[CH3OH，0.28]；分析：C31H28F4N6O·2HCl·2H2O的计算值：C，54.31；H，5.00；Cl，10.34；N，12.26；实测值：C，53.95；H，5.01；Cl，9.94；N，12.01。
方案213
(-)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(213d)的制备
步骤1：制备(-)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由4-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(212c)(1.21g，6.07mmol)和(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.743g，6.07mmol)制备化合物(213a)，得到呈淡黄色糖浆状的(-)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213a)(1.252g，4.14mmol，68.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.04-7.89(m，4H)，3.47-3.16(m，2H)，1.41(q，J＝7.5Hz，2H)，1.21(s，9H)，0.80-0.60(m，1H)，0.40-0.27m，2H)，0.08--0.10(m，2H)；MS(ES+)303.3(M+1)；(ES-)301.3(M-1)。
步骤2：制备(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(-)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213a)(1.197g，3.96mmol)制备化合物(213b)，得到呈白色固体状的(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213b)(968mg，2.341mmol，59.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.73(m，2H)，7.55-7.49(m，2H)，6.89(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.5，4.3，2.4Hz，1H)，5.23(s，1H)，5.09(s，2H)，2.65-2.40(m，2H)，1.13(s，9H)，1.25-1.00(m，1H)，1.00-0.80(m，1H)，0.72-0.55(m，1H)，0.45-0.25(m，2H)，0.04--0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.37；MS(ES+)；436.3(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)104.62[0.295，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((+)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(213c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.933g，2.42mmol)和(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(213b)(0.91g，2.2mmol)制备化合物(213c)，得到呈无色固体状的3-(5-(5-((+)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(213c)(1.126g，1.442mmol，65.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，7.93-7.09(m，13H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.13(s，9H)，1.20-1.00(m，1H)，0.87(d，J＝23.9Hz，1H)，070-0.55(m，1H)，0.43-0.26(m，2H)，-0.01--0.18(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.16，-122.81；MS(ES+)781.6(M+1)；ES(-)779.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)65.38[0.26，MeOH]。
步骤4：制备(-)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(213d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((+)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(213c)(0.609g，0.78mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加浓HCl(0.65mL，7.8mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且通过快速柱色谱(硅胶，25g，用CMA-80/氯仿(0％-25％)洗脱)纯化，得到产物。将所述产物溶解在甲醇(10mL)中并且添加4N HCl水溶液(0.52mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(213d)(330mg，0.508mmol，65.1％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，9.48(s，3H)，8.42(s，3H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75-7.66(m，2H)，7.64-7.46(m，6H)，7.40(t，J＝9.3Hz，1H)，7.36-7.28(m，1H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.55(d，J＝9.7Hz，2H)，1.22-0.99(m，2H)，0.77-0.53(m，1H)，0.44-0.26(m，2H)，-0.00(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO d6)δ-60.64，-120.16；MS(ES+)577.5(M+1)；(ES-)576.8(M-1)；IR 2234cm-1；旋光度：[α]D＝(-)10.84[1.07，MeOH]。
方案214
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)的制备
步骤1：制备3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(214b)
在0℃向经过搅拌的3-乙酰基苯甲腈(214a)(50g，344mmol)于甲醇(800mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(41mL，549mmol)，继而添加氢氧化钾(1M水溶液，67mL，67mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌14小时。将反应物用HCl酸化到pH-6(75mL，1N)并且在真空中浓缩，同时将浴槽温度维持在低于35℃。将残余物用乙酸乙酯(1200mL)稀释并且用水(800mL)洗涤。用乙酸乙酯(800mL)萃取水层并且将有机层合并，用盐水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色液体状的3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(214b)(72.42gm)(粗制)，它被原样用于下一步中；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(dp，J＝7.8，1.6Hz，1H)，8.11(dddt，J＝6.3，3.7，2.6，1.4Hz，1H)，7.80-7.65(m，2H)，7.32(dd，J＝15.1，7.6Hz，1H)，6.60(ddd，J＝15.0，11.3，10.4Hz，1H)，1.91-1.74(m，1H)，1.04(m，2H)，0.85-0.75(m，2H)。
步骤2：制备3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(214c)
向经过搅拌的3-(3-环丙基丙烯酰基)苯甲腈(214b)(65.7g，333mmol)于苯(750mL)中的溶液中添加三正丁基氢化锡(185mL，666mmol)并且在回流下加热14小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色油状的3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(214c)(23.3，116.9mmol，34％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.41(td，J＝1.8，0.6Hz，1H)，8.24(ddd，J＝7.9，1.8，1.2Hz，1H)，8.09(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.73(td，J＝7.8，0.6Hz，1H)，3.15(t，J＝7.2Hz，2H)，1.52(q，J＝7.1Hz，2H)，0.81-0.64(m，1H)，0.46-0.26(m，2H)，0.13-0.00(m，2H)；MS(ES-)198.2(M-1)。
步骤3：制备(-)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214d)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(214c)(22.8g，114mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(13.95g，114mmol)制备化合物(214d)，得到呈淡黄色糖浆状的(-)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214d)(21.8g，72.1mmol，63％产率)；
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.21-8.12(m，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，3.54-3.13(m，2H)，1.44(q，J＝7.5Hz，2H)，1.23(s，9H)，0.82-0.65(m，1H)，0.44-0.29(m，2H)，0.11-0.00(m，2H)；MS(ES+)303.3(M+1)；(ES-)301.3(M-1)；旋光度：[α]D(-)66.92(0.26，MeOH)。
步骤4：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)
在-20℃经过30分钟的时间向经过搅拌的(-)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214d)(17.72g，58.6mmol)于甲苯(350mL)中的溶液中逐滴添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(160mL，120mmol，0.75N)的新鲜制备的溶液。将反应混合物在-20℃搅拌1小时并且用1N KHSO4水溶液(275mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌1小时，用水(100mL)稀释，用2N NaOH碱化到pH 8并且用乙酸乙酯(600mL、300mL)萃取。将有机层合并，用水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩到干燥。将粗制残余物用乙酸乙酯研磨并且通过过滤收集所获得的固体，在真空下干燥时得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(10.4g，42.91％产率)。将滤液在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(4.11g，16.95％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(t，J＝1.6Hz，1H)，7.70(dt，J＝7.5，1.4Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.1，1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.5，4.3，2.4Hz，1H)，5.27(s，1H)，5.10(s，2H)，2.66-2.40(m，2H)，1.20-1.03(m，1H)，1.12(s，9H)，1.01-0.81(m，1H)，0.72-0.57(m，1H)，0.36(m，2H)，0.03-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.34；MS(ES+)：436.4(M+Na)；IR(KBr)2235cm-1；旋光度：[α]D(-)107.95(0.78，MeOH)；分析：C23H28FN3OS的计算值：C，66.80；H，6.82；N，10.16；实测值：C，67.06；H，6.82；N，10.28。
步骤5：制备3-(5-(5-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(214f)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(9.74g，25.3mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(9.5g，22.97mmol)制备化合物(214f)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(214f)(10.00g，12.8mmol，55.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.78(s，1H)，7.71(dt，J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.64-7.30(m，8H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，5.56(s，1H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.74-2.39(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(s，9H)，1.09-0.82(m，2H)，0.72-0.54(m，1H)，0.34(d，J＝8.0Hz，2H)，-0.01--0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-122.94；MS(ES+)803.6(M+Na)，(ES-)779.6(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)75.09(0.285，MeOH)。
步骤6：制备(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(214f)(0.75g，0.960mmol)于乙醇(7.5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.8mL，9.6mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到产物，将所述产物通过快速柱色谱(硅胶，24g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)(0.36g，0.624mmol，65.0％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.86(t，J＝1.7Hz，1H)，7.70-7.55(m，5H)，7.54-7.43(m，3H)，7.39(dt，J＝7.2，2.0Hz，1H)，7.28(ddd，J＝8.7，4.8，2.4Hz，1H)，7.18(dd，J＝10.2，8.7Hz，1H)，3.92(s，2H)，2.23(t，J＝8.2Hz，2H)，1.08-0.94(m，2H)，0.62(qq，J＝7.0，4.7，3.5Hz，1H)，0.40-0.27(m，2H)，-0.08(td，J＝5.2，4.6，3.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.39，-123.77；MS(ES+)577.5(M+1)；(ES-)575.5(M-1)；IR(KBr)2230cm-1；旋光度：[α]D＝(+)9.18[1.59，MeOH]。
向经过搅拌的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)的游离碱(0.3g，0.52mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.217mL，2.60mmol)，搅拌30分钟并且浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)(0.31g，0.477mmol，92％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.49(s，3H)，8.46(s，3H)，7.93-7.80(m，1H)，7.74-7.68(m，3H)，7.67-7.49(m，5H)，7.44-7.29(m，2H)，4.11(d，J＝3.8Hz，2H)，2.55(d，J＝10.8Hz，3H)，1.37-1.16(m，1H)，0.67(q，J＝6.5Hz，1H)，0.47-0.25(m，2H)，0.07--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.64，-120.22；MS(ES+)577.4(M+1)；(ES-)575.5(M-1)；IR(KBr)2235cm-1。
方案215
(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(215d)的制备
步骤1：制备(+)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由3-(3-环丙基丙酰基)苯甲腈(212c)(2.33g，11.69mmol)和(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.432g，11.69mmol)制备化合物(215a)，得到呈淡黄色糖浆状的(+)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215a)(2.186g，7.23mmol，61.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，8.02(d，J＝7.7Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，3.54-3.13(m，2H)，1.45(q，J＝7.5Hz，2H)，1.24(s，9H)，0.85-0.65(m，1H)，0.43-0.27(m，2H)，0.13--0.09(m，2H)；MS(ES+)303.3(M+1)；325.3(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)27.74[0.31，MeOH]。
步骤2：制备(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(+)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215a)(0.93g，3.08mmol)制备化合物(215b)，得到呈白色固体状的(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215b)(370mg，0.895mmol，29.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(t，J＝1.7Hz，1H)，7.70(dt，J＝7.5，1.3Hz，1H)，7.62(dt，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.47(ddd，J＝8.6，4.4，2.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.10(s，2H)，2.65-2.40(m，2H)，1.30-1.00(m，1H)，1.12(s，9H)，1.00-0.80(m，1H)，0.72-0.56(m，1H)，0.42-0.28(m，2H)，0.06--0.14(m，2H)；MS(ES+)414.4(M+1)；436.4(M+Na)(ES-)412.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)101.13[0.265，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((+)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(215c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(321mg，0.833mmol)和(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(215b)(313mg，0.757mmol)制备化合物(215c)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((+)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(215c)(358mg，458mmol，60.6％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.78(bs，1H)，7.72(dt，J＝7.4，1.4Hz，1H)，7.63-7.32(m，9H)，7.24(d，J＝7.6Hz，2H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.20-1.00(m，1H)，1.12(s，9H)，0.97-0.79(m，1H)，0.70-0.55(m，1H)，0.42-0.24(m，2H)，0.01--0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-61.11，-122.89；MS(ES+)781.6(M+1)；803.6(M+Na)，ES(-)779.6(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)75.29[0.255，MeOH]。
步骤4：制备(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(215d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((+)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(215c)(0.152g，0.195mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(0.16mL，1.917mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将残余物用叔丁基甲醚(2×20mL)研磨并且滗析。将固体在真空下干燥，溶解在水(5mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(215d)(96mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.40(s，3H)，8.35(s，3H)，7.92-7.82m，2H)，7.74-7.23(m，10H)，4.13(s，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.20-0.95(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.05到-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.64，-120.25；MS(ES+)：599.5(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)7.84[0.255，甲醇]；分析：C31H28F4N6O·2HCl·2.5H2O的计算值：C，53.61；H，5.08；Cl，10.21；N，12.10；实测值：C，53.49；H，4.92；Cl，10.21；N，11.77。
方案216
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(216d)的制备
步骤1：制备(-)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(92d)(1.8g，10.27mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(1.566g，12.84mmol)制备化合物(216a)，得到呈黄色糖浆状的(-)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216a)(1.838g，6.57mmol，63.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.76-8.69(m，2H)，7.80-7.73(m，2H)，3.49-3.15(m，2H)，1.45(q，J＝7.4Hz，2H)，1.24(s，9H)，0.84-0.65(m，1H)，0.43-0.30(m，2H)，0.10--0.03(m，2H)；MS(ES+)301.3，(M+Na)；(ES-)277.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)27.61[0.355，MeOH]。
步骤2：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(-)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216a)(1.7g，6.11mmol)制备化合物(216b)，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)(1.443g，3.7mmol，60.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.77-8.68(m，2H)，7.62-7.53(m，2H)，7.15(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，7.00-6.94(m，1H)，6.77-6.70(m，1H)，5.50(s，1H)，5.35(s，2H)，2.90-2.60(m，2H)，1.47-1.27(m，1H)，1.38(s，9H)，1.25-1.05(m，1H)，0.97-0.80(m，1H)，0.65-0.55(m，2H)，0.32-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)-137.30；MS(ES+)：390.4(M+1)；通过进行手性HPLC，使用手性AD-H柱(1毫升/分钟，溶剂：90％己烷、10％EtOH、0.1％TEA，UV＝260nM，25℃)检查手性纯度(＞99.99ee)；旋光度：[α]D＝(-)78.49[0.265，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(216c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，使用1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.866g，2.246mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)(700mg，1.797mmol)制备化合物(216c)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(216c)(688mg，0.909mmol，50.6％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.53-8.44(m，2H)，7.64-7.19(m，11H)，5.57(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.70-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.13(s，9H)，1.05-0.80(m，1H)，0.70-0.50(m，1H)，0.39-0.29(m，2H)，-0.01--0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.61，-122.74；MS(ES+)757.6(M+1)；779.6(M+Na)，(ES-)755.6(M-1)；旋光度：[α]D(-)46.92[0.26，MeOH]。
步骤4：制备(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(216d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(216c)(627mg，0.828mmol)于乙醇(30mL)中的溶液中添加浓HCl(0.69mL，8.28mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将残余物溶解在乙醇(5mL)中，用叔丁基甲醚(2×20mL)研磨并且滗析。将固体在真空下干燥，溶解在水(20mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(216d)(406mg，0.56mmol，67.6％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.88(s，1H)，9.74(s，3H)，8.91-8.76(m，2H)，8.49(d，J＝7.1Hz，3H)，7.75-7.60(m，6H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.44(m，1H)，7.40(dd，J＝6.8，2.3Hz，2H)，4.16-4.07(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，1.33-1.15(m，1H)，1.14-0.96(m，1H)，0.78-0.52(m，1H)，0.45-0.30(m，2H)，0.09--0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-119.70；MS(ES+)554.5(M+1)，576.5(M+Na)，(ES-)587.5(M+Cl)；分析：C29H28F4N6O·3HCl·3.5H2O的计算值：C，48.04；H，5.28；N，11.59；实测值：C，48.06；H，5.39；N，11.66；旋光度：[α]D＝(+)12.43[0.575，MeOH]。
方案217
(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(217d)的制备
步骤1：制备(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217a)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙-1-酮(92d)(1.0g，5.71mmol)和(S)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(0.838g，6.85mmol)制备化合物(217a)，得到呈黄色糖浆状的(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217a)(0.973g，3.49mmol，61.2％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.08-9.01(m，2H)，8.08(m，2H)，3.78-3.51(m，2H)，1.77(m，2H)，1.57(s，9H)，1.06(m，1H)，0.7-0.65(m，2H)，0.43-0.23(m，2H)；MS(ES+)279.3(M+1)；301.3，(M+Na)；(ES-)277.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)33.96[0.265，MeOH]。
步骤2：制备(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217b)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(+)-N-(3-环丙基-1-(吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217a)(0.928g，3.33mmol)制备化合物(217b)，得到呈白色固体状的(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217b)(0.766g，1.966mmol，59％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.42(m，2H)，7.39-7.25(m，2H)，6.89(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.48(ddd，J＝8.5，4.4，2.4Hz，1H)，5.26(s，1H)，5.10(s，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.49-2.36(m，1H)，1.13(s，9H)，1.12(m，1H)，0.92(m Hz，1H)，0.71-0.56(m，1H)，0.42-0.27(m，2H)，-0.02--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.32；MS(ES+)390.4(M+1)；(ES-)388.5(M-1)；通过进行手性HPLC，使用手性AD-H柱(1毫升/分钟，溶剂：90％己烷、10％EtOH、0.1％TEA，UV＝260nM，25℃)检查手性纯度(99.355％ee)；旋光度：[α]D＝(+)82.4[0.25，MeOH]。
步骤3：制备3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(217c)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，使用1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.61g，1.582mmol)和(S)-N-((+)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(217b)(493mg，1.266mmol)制备化合物(217c)，得到呈白色半固体状的3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((S)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(217c)(637mg，0.841mmol，66.48％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.54-8.44(m，2H)，7.63-7.16(m，11H)，5.58(s，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，2.70-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.30-0.80(m，2H)，1.13(s，9H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，-0.01--0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-122.85；MS(ES+)757.6(M+1)；779.6(M+Na)，(ES-)755.5(M-1)；旋光度：[α]D(+)50.37[0.27，MeOH]。
步骤4：制备(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(217d)
向经过搅拌的3-(5-(5-((+)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(217c)(119mg，0.157mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.13mL，1.557mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将残余物溶解在乙醇(5mL)中，用叔丁基甲醚(30mL)研磨并且滗析。将固体在真空下干燥，溶解在水(10mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(217d)(78mg，0.141mmol，90％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.63(s，3H)，8.84-8.73(m，2H)，8.44(s，3H)，7.75-7.68(m，2H)，7.66-7.31(m，8H)，4.12(q，J＝6.0Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.35-0.93(m，2H)，0.79-0.56(m，1H)，0.45-0.28(m，2H)，0.06到-0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-119.88；MS(ES+)：575.5(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)10.32[0.32，MeOH]；分析：C29H28F4N6O·3HCl·3.25H2O的计算值：C，48.34；H，5.25；N，11.66；实测值：C，48.20；H，5.31；N，11.59。
方案218
(+)-N-(3-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(218c)的制备
步骤1：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(218a)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(+)-N-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212d)(2g，6.64mmol)制备化合物(218a)，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(218a)(1.65g，4.17mmol，63.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.71(m，2H)，7.58-7.50(m，2H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.50(t，J＝1.9Hz，1H)，6.48-6.43(m，1H)，6.41-6.35(m，1H)，5.15(s，1H)，5.05(s，2H)，2.70-2.35(m，2H)，1.13(s，9H)，1.21-1.05(m，1H)，1.00-0.8(m，1H)，0.72-0.55(s，1H)，0.45-0.21(m，2H)，0.07--0.22(m，2H)；MS(ES+)396.4(M+1)418.4(M+Na)；(ES-)394.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)103.57[0.28，MeOH]。
步骤2：制备3-(5-(3-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(218b)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(1.607g，4.17mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(218a)(1.5g，3.79mmol)制备化合物(218b)，得到呈无色固体状的3-(5-(3-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(218b)(1.96g，2.57mmol，67.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.78(d，J＝8.4Hz，2H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.32(m，9H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.12(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.37(s，9H)，1.13(s，9H)，1.20-1.00(m，1H)，0.97-0.77(m，1H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，-0.01--0.18(m，2H)；MS(ES+)763.5(M+1)，785.6(M+Na)；(ES-)761.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)65.96[0.285，MeOH]。
步骤3：制备(+)-N-(3-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(218c)
向经过搅拌的3-(5-(3-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(218b)(1.014g，1.329mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(1.10mL，13.2mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，第一柱：用0％-50％CMA-80/氯仿洗脱，第二柱：用甲醇/氯仿(0％-30％)洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的化合物218c(479mg，0.699mmol，52.6％产率)游离碱。将游离碱溶解在乙醇(5mL)中，添加浓HCl(0.18mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到白色残余物，将所述白色残余物溶解在水(5mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(3-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(218c)(276mg，0.417mmol，31.39％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.39(s，3H)，8.42(s，3H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.78-7.47(m，9H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝8.0Hz，1H)，4.18-4.08(m，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.23-1.01(m，2H)，0.68(s，1H)，0.37(dd，J＝8.0，4.1Hz，2H)，0.11-0.14(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.59；MS(ES+)：559.5(M+1)；IR(KBr)2233cm-1；旋光度：[α]D＝(+)16.72[0.335，MeOH]；分析：C31H29F3N6O·2HCl·3H2O的计算值：C，54.31；H，5.44；N，12.26；实测值：C，54.20；H，5.44；N，12.11。
方案219
(+)-N-(3-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(219c)的制备
步骤1：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(219a)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(-)-N-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214d)(2g，6.64mmol)制备化合物(219a)，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(219a)(1.939g，4.9mmol，74.1％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.78(t，J＝1.6Hz，1H)，7.72-7.61(m，2H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，6.52(t，J＝2.0Hz，1H)，6.46(dt，J＝7.9，1.2Hz，1H)，6.39(ddd，J＝8.0，2.2，0.9Hz，1H)，5.16(s，1H)，5.05(s，2H)，2.73-2.36(m，2H)，1.13(s，9H)，1.25-1.05(m，1H)，0.99-0.79(m，1H)，0.73-0.56(m，1H)，0.45-0.24(m，2H)，0.05--0.19(m，2H)；MS(ES+)396.4(M+1)418.4(M+Na)；(ES-)394.6(M-1)430.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)117.6[0.25，MeOH]。
步骤2：制备3-(5-(3-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(219b)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(1.286g，3.34mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(219a)(1.2g，3.03mmol)制备化合物(219b)，得到呈白色固体状的3-(5-(3-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(219b)(1.081g，1.417mmol，46.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，7.79(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66-7.32(m，10H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，5.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.1Hz，2H)，2.73-2.36(m，2H)，1.37(s，9H)，1.13(s，9H)，1.12(m，1H)，1.00-0.80(m，1H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.31(m，2H)，-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.58；MS(ES+)785.6(M+Na)；(ES-)761.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)73.68[0.285，MeOH]。
步骤3：制备(+)-N-(3-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(219c)
向经过搅拌的3-(5-(3-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(219b)(0.7g，0.918mmol)于乙醇(12mL)中的溶液中添加浓HCl(0.76mL，9.12mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，第一柱：用0％-30％CMA-80/氯仿洗脱，第二柱：用甲醇/氯仿(0％-10％)洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的化合物219c(297mg，0.532mmol，57.9％产率)游离碱。将游离碱(126mg，0.23mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加浓HCl(0.095mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到白色残余物，将所述白色残余物溶解在水(5mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(3-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(219c)(130mg，0.192mmol，83.54％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.37(s，3H)，8.41(s，3H)，7.91-7.84(m，2H)，7.76-7.48(m，9H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.21(d，J＝7.9Hz，1H)，4.13(bs，2H)，2.6-0-2.40(m，2H)，1.19-0.99(m，2H)，0.77-0.60(m，1H)，0.46-0.30(m，2H)，0.14-0.12(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.60；MS(ES+)：559.5(M+1)；IR(KBr)2235cm-1；旋光度：[α]D＝(+)7.59[CH3OH，0.29]；分析：C31H29F3N6O·2HCl·2.5H2O的计算值：C，55.03；H，5.36；N，12.42；实测值：C，55.07；H，5.15；N，12.30。
方案220
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(220f)的制备
步骤1：制备2-(3-环丙基丙酰基)吡啶1-氧化物(220a)
向冷却到约0℃的3-环丙基-1-(吡啶-2-基)丙-1-酮(59d)(2.98g，17.01mmol)于CH2Cl2(120mL)中的溶液中添加3-氯过氧苯甲酸(11.43g，51.0mmol)，在约0℃搅拌3小时，并且使其升温到室温过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈淡棕色油状的2-(3-环丙基丙酰基)吡啶1-氧化物(220a)(1.115g，5.83mmol，34.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(dt，J＝6.4，0.8Hz，1H)，7.62-7.51(m，2H)，7.42(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，3.13-3.06(m，2H)，1.48(q，J＝7.2Hz，2H)，0.79-0.59(m，1H)，0.45-0.25(m，2H)，0.09--0.07(m，2H)；MS(ES+)214.2(M+Na)；(ES-)190.2(M-1)。
步骤2：制备6-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲腈(220b)
向冷却到约0℃的2-(3-环丙基丙酰基)吡啶1-氧化物(220a)(1.026g，5.37mmol)和三甲基硅烷甲腈(3.22mL，23.66mmol)于CH2Cl2(25mL)中的溶液中添加二甲基氨基甲酰氯(2.110mL，22.06mmol)并且在室温搅拌86小时。将反应混合物在真空中浓缩并且通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色油状的6-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲腈(220b)(117mg，0.584mmol，10.89％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.34-8.19(m，3H)，3.25(t，J＝7.3Hz，2H)，1.54(q，J＝7.2Hz，2H)，0.87-0.60(m，1H)，0.50-0.30(m，2H)，0.11-0.01(m，2H)；MS(ES+)223.2(M+Na)，(ES-)199.1(M-1)。
步骤3：制备(-)-N-(1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220c)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由6-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲腈(220b)(1g，4.99mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(608mg，5.02mmol)制备化合物(220c)，得到呈黄色固体状的(-)-N-(1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220c)(782mg，2.58mmol，51.6％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33-8.16(m，3H)，3.55-3.20(m，2H)，1.57-1.43(m，2H)，1.26(s，9H)，0.85-0.63(m，1H)，0.45-0.27(m，2H)，0.08--0.01(m，2H)；MS(ES+)304.3，(M+1)，326.3(M+Na)；(ES-)338.2(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)79.35[0.31，MeOH]。
步骤4：制备(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220d)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(-)-N-(1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220c)(0.695g，2.291mmol)制备化合物(220d)，得到呈白色固体状的(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220d)(0.345g，0.832mmol，36.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.01-7.88(m，2H)，7.61(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.3，8.5Hz，1H)，6.66(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.49(ddd，J＝8.5，4.2，2.3Hz，1H)，5.56(s，1H)，5.12(s，2H)，2.75-2.30(m，2H)，1.26-0.87(m，2H)，1.14(s，9H)，0.72-0.56(m，1H)，0.42-0.30(m，2H)，0.06到-0.14(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.02；MS(ES+)：437.4(M+Na)；(ES-)413.4(M-1)，449.4(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)7.80[0.205，MeOH]。
步骤5：制备3-(5-(5-((-)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(220e)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，使用1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.34g，0.882mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(220d)(323mg，0.779mmol)制备化合物(220e)，得到呈白色固体状的3-(5-(5-((-)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(220e)(273mg，0.349mmol，44.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.05-7.91(m，2H)，7.67(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61-7.16(m，9H)，5.80(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.80-2.54(m，2H)，1.38(s，9H)，1.13(s，9H)，1.10-0.85(m，2H)，0.75-0.55(m，1H)，0.40-0.30(m，2H)，0.05到-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62，-122.28；MS(ES+)804.7(M+Na)；旋光度：[α]D(-)7.46[0.295，MeOH]。
步骤6：制备(+)-N-(5-(1-氨基-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(220f)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(220e)(144mg，0.184mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(0.15mL，1.808mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，第一柱：用0％-30％CMA-80/氯仿洗脱，第二柱：用甲醇/氯仿(0％-10％)洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的化合物220f(41mg，0.071mmol，38.5％产率)游离碱。将游离碱(41mg，0.071mmol)溶解在乙醇(10mL)中，添加浓HCl(0.03mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到白色残余物，将所述白色残余物溶解在水(2mL)中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(6-氰基吡啶-2-基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(220f)(50mg，0.071mmol，38.57％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，9.12(s，3H)，8.32(s，3H)，8.14(s，1H)，7.89-7.16(m，10H)，4.13(s，2H)，1.32-1.10(m，1H)，1.00-0.75(m，1H)，0.75-0.57(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.08到-0.08(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.64，-119.69；MS(ES+)：600.5(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)57.39[0.23，MeOH]；分析：C30H27F4N7O·2HCl·3H2O的计算值：C，51.14；H，5.01；N，13.92；Cl，10.06；实测值：C，51.40；H，4.90；N，13.58；Cl，10.00。
方案221
(+)-5-(1-氨基-1-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221i)的制备
步骤1：制备1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮(221b)
在0℃向经过搅拌的1-(6-溴吡啶-3-基)乙酮(221a)(35g，171mmol)于甲醇(400mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(21mL，281mmol)，继而添加氢氧化钾(1M水溶液，35mL，35mmol)。使反应混合物达到室温并且搅拌13小时。将反应物用1N HCl(40mL)酸化到pH-6并且在真空中浓缩，同时将浴槽温度维持在低于35℃。将残余物溶解在乙酸乙酯(700mL)中，用水(300mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈无色液体状的粗制的1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮(221b)(40.45g)，它被原样用于下一步。
步骤2：制备1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-1-酮(221c)
向经过搅拌的来自上述步骤的粗制的1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-2-烯-1-酮(221b)(40.45g)于乙腈(300mL)中的溶液中添加三正丁基氢化锡(88mL，319mmol)并且在回流下加热13小时。将反应混合物冷却到室温并且分离各层。用乙腈(150mL)萃取下层并且将两个乙腈层合并，并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-1-酮(221c)(11.57g，45.5mmol，28.5％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.94(dd，J＝2.6，0.8Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，7.83(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，3.14(t，J＝7.2Hz，2H)，1.52(q，J＝7.1Hz，2H)，0.84-0.66(m，1H)，0.44-0.25(m，2H)，0.15--0.17(m，2H)；MS(ES-)252.2(M-1)。
步骤3：制备5-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲腈(221d)和5-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲酰胺(221e)
将1-(6-溴吡啶-3-基)-3-环丙基丙-1-酮(221c)(11.23g，44.2mmol)和氰基铜(7.92g，88mmol)于DMF(150mL)中的混合物在110℃搅拌45小时。将反应混合物冷却到室温，用水(200mL)和乙酸乙酯(500mL)稀释。将混合物过滤并且将水层分离，用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用乙酸乙酯/己烷(1∶0到4∶1到1∶1)洗脱]纯化，得到：
1.呈黄色油状的5-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲腈(221d)(3.642g，18.19mmol，41.2％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.23(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.53(dd，J＝8.1，2.2Hz，1H)，8.22(dd，J＝8.1，0.9Hz，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.53(q，J＝7.1Hz，2H)，0.91-0.61(m，1H)，0.53-0.23(m，2H)，0.15-0.00(m，2H)；MS(ES+)201.2(M+1)；(ES-)199.2(M-1)。
2.呈白色固体状的5-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲酰胺(221e)(481mg，2.204mmol，4.99％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.12(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，8.48(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.15(dd，J＝8.2，0.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，3.20(t，J＝7.2Hz，2H)，1.54(q，J＝7.1Hz，2H)，0.87-0.63(m，1H)，0.46-0.32(m，2H)，0.13-0.03(m，2H)；MS(ES+)219.2(M+1)；241.2(M+Na)。
步骤4：制备(R)-(-)-5-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221f)
使用如方案208的步骤1中所报道的程序，由5-(3-环丙基丙酰基)吡啶甲酰胺(221e)(458mg，2.098mmol)和(R)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(331mg，2.73mmol)制备化合物212f，得到呈淡黄色糖浆状的(R)-(-)-5-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221f)(393mg，1.223mmol，58.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.40(d，J＝7.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.80(s，1H)，3.52-3.27(m，2H)，1.59-1.37(m，2H)，1.25(s，9H)，0.87-0.62(m，1H)，0.50-0.28(m，2H)，0.12--0.00(m，2H)；MS(ES+)344.3(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)7.27[0.11，MeOH]。
步骤5：制备5-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)吡啶甲酰胺(221g)
使用如方案208的步骤2中所报道的程序，由(R)-(-)-5-(1-(叔丁基亚磺酰基亚氨基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221f)(373mg，1.16mmol)制备化合物(221g)，得到呈白色固体状的5-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)吡啶甲酰胺(221g)(287mg，0.663mmol，57.2％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.49(m，1H)，8.08(s，1H)，8.00-7.87(m，2H)，7.62(s，1H)，6.92(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.72(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.56-6.46(m，1H)，5.42(s，1H)，5.12(s，2H)，2.62-2.38(m，2H)，1.30-0.77(m，2H)，1.13(s，9H)，0.75-0.55(m，1H)，0.42-0.30(d，J＝8.0Hz，2H)，0.02到-0.15(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.37；MS(ES+)455.4(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)78.75[0.16，MeOH]。
步骤6：制备3-(5-(5-((-)-1-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(221h)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(290mg，0.751mmol)和5-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)吡啶甲酰胺(221g)(260mg，0.601mmol)制备化合物(221h)，得到呈无色固体状的3-(5-(5-((-)-1-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(221h)(115mg，0.144mmol，19.17％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.50(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝2.7Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92-7.84(m，1H)，7.69-7.20(m，10H)，5.71(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.13(s，9H)，1.15-1.13(m，1H)，1.00-0.80(m，1H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，0.00到-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-122.88；MS(ES+)822.5(M+Na)，(ES-)798.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)44.71[0.085，MeOH]。
步骤7：制备(+)-5-(1-氨基-1-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221i)
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-1-(6-氨甲酰基吡啶-3-基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(221h)(100mg，0.125mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(0.11mL，1.325mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且将所获得的残余物悬浮在乙醇(2mL)中并且用叔丁基甲醚(20mL)研磨。通过过滤收集所获得的固体并且将所述固体用乙醚洗涤。将这一残余物溶解在水(1mL)中并且冻干，得到呈白色固体状的(+)-5-(1-氨基-1-(3-(1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺基)-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶甲酰胺(221i)(42mg，0.059mmol，47.38％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，9.60(s，3H)，8.68-8.62(m，1H)，8.43(s，3H)，8.18(d，J＝2.9Hz，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.61(dt，J＝7.3，1.7Hz，1H)，7.58-7.48(m，3H)，7.40(dd，J＝8.5，3.7Hz，2H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.64-2.53(m，2H)，1.27-0.99(m，2H)，0.69(m，1H)，0.43-0.32(m，2H)，0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83，-120.35；MS(ES+)618.462(M+Na)，(ES-)594.458(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)7.55[0.265，MeOH]；分析：C30H29F4N7O2·2HCl·2.25H2O的计算值：C，50.82；H，5.05；Cl，10.00；N，13.83；实测值：C，50.87；H，5.41；Cl，10.23；N，13.44。
方案222
(-)-1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222j)的制备
步骤1：制备(R)-(-)-N-苯亚甲基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222a)
向经过搅拌的苯甲醛(259mL，2541mmol)于四氢呋喃(2500mL)中的溶液中添加(R)-2，4，6-三异丙基苯亚磺酰胺(280g，2310mmol)、四异丙氧基钛(1382mL，4620mmol)并且在室温搅拌36小时。将反应混合物在剧烈搅拌下用1L盐水稀释，继而用乙酸乙酯(6L)稀释并且搅拌4小时。将反应混合物过滤，用乙酸乙酯(6×2L)洗涤。将有机层合并，用焦亚硫酸钠溶液(329mL，1733mmol)、水(462mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶1.5kg，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈浅黄色油状的(R)-(-)-N-苯亚甲基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222a)(472.51g，2257mmol，98％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.03-7.89(m，2H)，7.70-7.48(m，3H)，1.19(s，9H)；MS(ES+)232.18(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)112.11[4.155，CHCl3]。
步骤2：制备(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)和(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222c)
批次1：
经过70分钟的时间向冷却到-11℃的(R)-(-)-N-苯亚甲基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222a)(475g，2269mmol)于甲苯(4L)中的溶液中逐滴添加新鲜制备的格氏试剂(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(4.75L，3563mmol)，同时将内部维持在温度(-11.1℃至-10℃)。将反应混合物在相同的温度搅拌直到完成为止(针对反应的完成检查TLC)。在-10℃用1N KHSO4淬灭反应。使反应物经过30分钟的时间升温到室温并且分离有机层。用乙酸乙酯(2×2L)萃取水层。将有机层合并，用水(2×2L)、盐水(3.5L)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到含有(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)和(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222c)的非对映体的混合物的粗制油状物[(de＝72/28)727g，2269mmol]。在22L烧瓶中向粗制物中添加IPA(2000mL)并且在回流下在搅拌下加热(30分钟直到完全溶解)。在轻轻搅拌下将反应混合物经过5小时的时间冷却到27℃。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用IPA(5×100mL)洗涤，空气干燥24小时，得到呈白色结晶固体状的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(351g，48.3％产率，de＝94.63％)。
批次2：
使用(R)-(-)-N-苯亚甲基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222a)(0.500kg，2.389mol)重复上述程序，得到呈白色结晶固体状的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(329g，43％产率，de＝93.58％)。
批次3：
使用(R)-(-)-N-苯亚甲基-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222a)(409g，1953mmol)重复上述程序，得到呈白色结晶固体状的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(264g，42％产率，de＝94.33％)。
第二次结晶：将上述三批合并，在容纳(222b)和(222c)的非对映体的混合物(批次1，351g，48.3％产率，de＝94.63％)、(批次2，329g，43％产率，de＝93.58％)以及(批次3，264g，42％产率，de＝94.33％)的装有机械搅拌器的22L广口旋转蒸发烧瓶中添加IPA(4000mL)并且在回流下在搅拌下加热(50分钟直到完全溶解)。在轻轻搅拌下将反应混合物冷却到室温过夜(13℃)。在冷却约1小时之后，固体结晶并且继续搅拌过夜。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用IPA(1×100mL和2×200mL)洗涤，在高真空中干燥24小时，得到呈白色结晶固体状的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(872g，92％产率，de＝99.2852％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.26(m，4H)，7.25-7.15(m，1H)，6.90(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.57(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，5.77(d，J＝5.4Hz，1H)，5.33(d，J＝5.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，1.13(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-137.36；13C NMR(75MHz，DMSO)δ151.32，148.19，143.13，139.74，139.70，128.22，127.63，126.93，115.04，114.98，114.91，114.82，114.60，114.35，61.88，55.42，22.77；旋光度：[α]D＝(-)70.70(MeOH，1.065)；分析：C17H21FN2OS的计算值：C，63.72；H，6.61；N，8.74；实测值：C，63.74；H，6.74；N，8.74。
(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222c)的数据：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.41-7.36(m，2H)，7.36-7.27(m，2H)，7.26-7.18(m，1H)，6.89(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.71(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.51(ddd，J＝8.4，4.5，2.2Hz，1H)，5.82(d，J＝5.5Hz，1H)，5.32(d，J＝5.5Hz，1H)，5.09(s，2H，1H可与D2O交换)，1.14(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.32；MS(ES+)321.3(M+1)，343.3(M+Na)，663.5(2M+Na)；MS(ES-)319.3(M-1)。旋光度：[α]D＝(-)73.21(MeOH，2.505)。
步骤3：制备(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222d)
向经过机械搅拌的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(99.13g，309mmol)于MTBE(600mL)中的浆液中添加4M HCl(二烷)(162mL，650mmol)并且在室温搅拌11小时。一开始添加HCl，固体就开始形成。TLC分析显示未反应的起始物质，添加另外的4M HCl(二烷)(162mL，650mmol)并且在室温搅拌16小时。蒸发过量的甲醇，将混合物用3N NaOH(455mL)碱化并且用乙酸乙酯(2×750mL)萃取化合物。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将固体用己烷研磨，搅拌1小时并且通过过滤收集所获得的固体，得到呈浅黄色固体状的(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222d)(38.0g，57％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.33(m，2H)，7.27(ddd，J＝7.6，6.6，1.2Hz，2H)，7.21-7.13(m，1H)，6.86(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.54(ddd，J＝8.3，4.4，2.2Hz，1H)，5.03(s，2H，可与D2O交换)，4.96(s，1H)，2.71(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-138.12；MS(ES+)217.2(M+1)；215.1(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)1.47(0.545，MeOH)。
步骤4：制备(-)-N-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222e)和(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)
在0℃在10分钟的时间内向经过搅拌的(+)-5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222d)(5.312g，24.56mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(1.944mL，25.8mmol)并且搅拌30分钟。向其中分多批添加硼氢化钠(1.859g，49.1mmol)并且在0℃搅拌1小时。蒸发过量的溶剂并且将残余物用水(100mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶80g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到
1.呈黄色油状的呈黄色油状的(-)-N-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222e)(0.663g，8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.19-7.08(m，1H)，6.96-6.75(m，2H)，6.55(ddd，J＝8.3，4.6，2.0Hz，1H)，5.26(td，J＝6.0，2.3Hz，1H，可与D2O交换)，4.71(s，1H)，2.93(t，J＝6.2Hz，2H)，2.27(d，J＝7.1Hz，3H，1H，可与D2O交换)，1.09-0.84(m，2H)，0.39(m，4H)，0.25-0.15(m，2H)，0.09--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.56；MS(ES+)325.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)6.67[0.27，甲醇]。
2.呈黄色油状的(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(4.84g，73％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.42-7.34(m，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.22-7.11(m，1H)，6.92-6.78(m，2H)，6.55(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，5.04(s，2H，可与D2O交换)，4.67(s，1H)，2.25(td，J＝9.6，5.3Hz，3H；1H可与D2O交换)，1.04-0.80(m，1H)，0.50-0.28(m，2H)，0.11-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.92；MS(ES-)269.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)12.24[1.275，CHCl3]；通过进行手性HPLC，使用手性AD-H柱(1毫升/分钟，溶剂：95％己烷、5％异丙醇，UV＝260nM，25℃)检查手性纯度(＞99.99ee)。
步骤5：制备5-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(222h)
在0℃向5-氨基-2-氟苯甲腈(222g)(25g，184mmol)于12N HCl(55.1mL，661mmol)中的悬浮液中添加亚硝酸钠(15.21g，220mmol)于水(75mL)中的溶液。在搅拌1小时之后，以使得温度不高于5℃的速率向混合物中添加预溶解在12N HCl(55.1mL，661mmol)中的二水合氯化锡(II)(83g，367mmol)。在搅拌2小时之后，添加4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(10b)(37.9g，184mmol)于乙醇(305mL)中的溶液并且在60℃加热21小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩以去除乙醇。将水溶液用饱和NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤，并且浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶750g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的5-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(222h)(11.5g，35.8mmol，19.49％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.82-7.70(m，2H)，7.34(s，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.49(d，J＝3.5Hz，1H)；MS(ES+)：MS(ES+)665.3(2M+Na)。
步骤6：制备1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(222i)
经过30分钟的时间向经过搅拌的5-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈(222h)(11.1g，34.6mmol)于丙酮(200mL)中的溶液中逐滴添加高锰酸钾(38.2g，242mmol)于水(100mL)中的溶液。将这一混合物在60℃加热24时，冷却到室温并且用2-丙醇(200mL)淬灭。将反应混合物在室温搅拌过夜并且经由硅藻土过滤，用丙酮/水混合物(2×50mL)、甲醇(2×75mL)洗涤。通过在减压下蒸发去除有机溶剂。将反应混合物用1N NaOH碱化，用乙醚(2×150mL)洗涤。将水层倾倒到碎冰上，非常小心地在恒定搅拌下用1N HCl水溶液酸化。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用己烷(2×50mL)洗涤，经过P2O5干燥，得到呈白色固体状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(222i)(8.384g，81％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ14.03(s，1H，可与D2O交换)，8.36(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，8.07(ddd，J＝9.0，4.7，2.7Hz，1H)，7.72(t，J＝9.0Hz，1H)，7.57(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.77，-106.91；MS(ES+)：MS(ES+)300.2(M+1)；MS(ES+)298.2(M-1)，597.3(2M-1)。
步骤7：制备(-)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222j)
使用方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(222i)(1.461g，4.88mmol)和(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(1.1g，4.07mmol)制备化合物222j，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222j)(2.239g，100％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H，可与D2O交换)，8.28(dd，J＝5.7，2.7Hz，1H)，8.00(ddd，J＝9.2，4.7，2.8Hz，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.55(dd，J＝7.5，2.1Hz，1H)，7.42-7.30(m，4H)，7.30-7.23(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，4.84(s，1H)，2.44(s，1H)，2.34-2.22(m，2H)，1.02-0.84(m，1H)，0.47-0.28(m，2H)，0.08-0.01(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-107.26，-123.06；MS(ES+)：MS(ES-)550.04(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)5.6[0.25，CH3OH]。
步骤8：制备(-)-1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222k)
在室温向被搅拌35分钟的经过搅拌的叔丁醇钾(1.481g，13.20mmol)和乙酰氧肟酸(0.991g，13.20mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加于DMF(20mL)中的(-)-1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222j)(2.206g，4mmol)。将混合物在室温搅拌16小时。将混合物倾倒到容纳100mL的氯化铵水溶液和100mL的EtOAc的分液漏斗中。将水层分离并且用EtOAc(100mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(第一柱：硅胶40g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱；第二柱：硅胶40g，用0％-50％CMA80/氯仿洗脱；第三柱：硅胶40g)纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(222k)(0.221g，10％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H，可与D2O交换)，8.07(d，J＝2.1Hz，1H)，7.71-7.51(m，4H)，7.41-7.35(m，2H)，7.34-7.24(m，3H)，7.22-7.13(m，2H)，6.59(s，2H，可与D2O交换)，4.82(s，1H)，2.42(s，1H)，2.26(d，J＝6.0Hz，2H)，0.89(td，J＝7.4，3.8Hz，1H)，0.45-0.27(m，2H)，0.03(dt，J＝5.0，2.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.59，-123.45；MS(ES+)：MS(ES+)565.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)8.3[0.265，CH3OH]。
方案223
1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(223f)的制备
步骤1：制备5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223b)
由方案222中(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)和(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222c)的非对映体的混合物的结晶从母液中获得化合物(R)-N-((3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(223a)。使用方案222的步骤3中所报道的程序，由(R)-N-((3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(223a)(27.8g，87mmol)制备化合物223b，得到呈淡棕色固体状的5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223b)(14g，75％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.32(m，2H)，7.27(ddd，J＝7.6，6.7，1.2Hz，2H)，7.21-7.11(m，1H)，6.86(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.54(ddd，J＝8.3，4.5，2.2Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.93(s，1H)，2.13(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-138.30；MS(ES)215.1(M-1)。
步骤2：制备N-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223c)和5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223d)
根据方案222的步骤4中所报道的程序，由5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223b)(1.081g，5.00mmol)制备化合物223c和化合物223d，得到：
1.呈无色油状的N-(环丙基甲基)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223c)(0.194g，0.598mmol，11.96％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.44-7.35(m，2H)，7.30-7.21(m，2H)，7.19-7.11(m，1H)，6.94-6.79(m，2H)，6.56(ddd，J＝8.2，4.6，2.1Hz，1H)，5.29(td，J＝5.9，2.3Hz，1H)，4.72(s，1H)，2.94(t，J＝6.2Hz，2H)，2.38-2.20(m，3H)，1.10-0.97(m，1H)，0.91(m，1H)，0.40(m，4H)，0.21(m，2H)，0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-137.78；MS(ES+)325.3(M+1)；(ES-)323.2(M-1)。
2.呈无色油状的5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223d)(0.795g，2.94mmol，58.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.40-7.33(m，2H)，7.27(tt，J＝6.6，0.9Hz，2H)，7.20-7.12(m，1H)，6.90-6.78(m，2H)，6.54(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，4.67(s，1H)，2.34-2.22(m，3H)，0.91(m，1H)，0.44-0.30(m，2H)，0.09-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-137.95；MS(ES+)271.2(M+1)。
步骤3：制备1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(223e)
使用方案222的步骤8中所报道的程序，由1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(222h)(2g，6.68mmol)制备化合物223e，得到呈白色固体状的1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(223e)(1.823g，87％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，7.63-7.51(m，2H)，6.57(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63；MS(ES+)：MS(ES+)313.2(M+1)，MS(ES-)311.1(M-1)，623.3(2M-1)。
步骤4：制备1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(223f)
根据方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(223e)(0.577g，1.849mmol)和5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223d)(0.5g，1.849mmol)制备化合物223f，得到呈白色固体状的1-(3-氨基苯并[d]异唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(223f)(0.171g，16％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.79(s，1H)，8.37(t，J＝2.2Hz，1H)，8.03-7.80(m，4H)，7.72-7.42(m，7H)，6.88(s，2H)，5.12(d，J＝1.8Hz，1H)，2.73(m，1H)，2.62-2.50(m，2H)，1.18(m，1H)，0.66(m，2H)，0.39-0.27(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.53(d，J＝2.4Hz)，-123.40；MS(ES+)：MS(ES+)565.4(M+1)。
方案224
1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224a)
如方案208的步骤3中所报道，由1-(3-氰基-4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(222h)(1.217g，4.07mmol)和5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(223d)(1.1g，4.07mmol)制备化合物224a，得到呈白色固体状的1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224a)(1.38g，2.502mmol，61.5％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)552.4(M+1)；MS(ES-)550.3(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224b)
向经过搅拌的1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224a)(0.7g，1.269mmol)于正丁醇(20mL)中的溶液中添加水合肼(1.539mL，31.7mmol)并且在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且在真空中蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶24g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224b)(0.197g，27％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，10.44(s，1H)，7.90(t，J＝1.4Hz，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.33-7.23(m，5H)，7.22-7.12(m，2H)，5.54(s，2H)，4.81(s，1H)，2.43(s，1H)，2.25(m，2H)，0.97-0.80(m，1H)，0.41-0.30(m，2H)，0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62，-123.79；MS(ES+)：MS(ES+)564.4(M+1)；MS(ES-)562.3(M-1)。
方案225
(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(225a)的制备
向经过搅拌的3-(5-(5-((-)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(214f)(7.268g，9.31mmol)于乙醇(70mL)中的溶液中添加浓HCl(7.80mL，94mmol)并且在回流下加热1小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥，得到白色固体(7.173g)。将所述白色固体通过快速柱色谱(硅胶，24g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到混杂有NH4Cl的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(214g)。将此通过快速柱色谱(硅胶，24g，用甲醇/氯仿(0％到50％)洗脱)重新纯化，得到呈白色固体状的214g(4.567g)游离碱。
将(214g)的游离碱(4.45g)溶解在甲醇(150mL)中并且添加4N HCl(水溶液，8.0mL)，继而在真空中浓缩到干燥，得到呈盐酸盐形式的(214g)(4.622g)白色固体，它由于使用稀HCl而混杂有(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(225a)；将所述固体通过快速柱色谱(硅胶，120g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到(214g)(3.8g)游离碱，之后是呈白色固体状的(225a)(150mg，0.252mmol，3.64％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.05-7.84(m，2H)，7.66(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝5.3Hz，2H)，7.49(d，J＝8.5Hz，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.36-7.22(m，3H)，7.18(d，J＝9.6Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.30-2.17(m，6H)，1.02(m，2H)，0.64(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，-0.04--0.12(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72，-124.42；MS(ES+)595.5(M+1)，617.5(M+Na)，(ES-)593.4(M-1)；分析：C31H30F4N6O2·H2O的计算值：C，61.23；H，5.22；N，13.82；实测值：C，61.29；H，5.40；N，13.82；旋光度：[α]d＝(-)0.54[1.15，甲醇]。
方案226
1-(4-氨基喹唑啉-6-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224b)的制备
向经过搅拌的1-(3-氰基-4-氟苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224a)(0.7g，1.269mmol)于N，N-二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中添加乙酸甲脒(1.321g，12.69mmol)并且在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[第一柱：硅胶24g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱；第二柱：硅胶24g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的1-(4-氨基喹唑啉-6-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(224b)(0.113g，15％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H，可与D2O交换)，8.47(d，J＝5.6Hz，2H)，7.97(s，2H，可与D2O交换)，7.83(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.73(d，J＝9.2Hz，2H)，7.57(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.38(dt，J＝6.5，1.4Hz，2H)，7.35-7.23(m，3H)，7.22-7.13(m，2H)，4.82(s，1H)，2.43(s，1H)，2.25(m，2H)，0.88(m，1H)，0.45-0.25(m，2H)，0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76，-123.39；MS(ES+)576.4(M+1)；MS(ES-)574.4(M-1)。
方案227
(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227a)
向(-)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(222b)(0.872kg，2.72mol)于DMF(10mL)中的溶液中添加1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(0.765kg，2.72mol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.37L，13.61mol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，1.4kg，2.99mol)并且在室温搅拌24小时。添加另外的(9i)(153g，0.54mol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(470mL)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，280g)、DMF(500mL)并且在室温搅拌24小时。添加另外的(9i)(77g，0.274mol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(470mL)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，140g)、DMF(500mL)并且在室温搅拌24小时。在室温搅拌72小时之后，将反应物用乙酸乙酯(8L)稀释，用水(14L)、盐水洗涤，干燥，过滤并且蒸发到干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227a)(3108.6g)，它纯到足以用于下一步。通过加热将粗制物(1.6gm)溶解在异丙醇(24mL)中来制备分析样品。将混合物在搅拌下冷却到室温过夜并且通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用异丙醇洗涤并且在真空下干燥过夜，得到0.6gm呈白色固体状的化合物227a；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.15-8.08(m，1H)，7.99(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.76-7.68(m，2H)，7.51(dd，J＝6.9，2.2Hz，1H)，7.41-7.18(m，7H)，6.08(d，J＝6.2Hz，1H)，5.53(d，J＝6.1Hz，1H)，1.12(s，9H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ156.11，152.88，142.57，140.13，140.09，139.81，138.41，132.99，130.48，130.35，129.27，127.66，127.18，126.71，126.61，125.31，123.85，123.68，117.76，115.93，115.66，111.83，108.09，61.71，55.55，22.75；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.99，-122.46；MS(ES+)584.1(M+1)；(ES-)582.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)49.20(1.065，甲醇)；分析：C29H25F4N5O2S的计算值：C，59.68；H，4.32；N，12.00；实测值：C，59.37；H，4.61；N，11.96。
步骤2：制备(-)-N-(5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(227b)
在室温经过30分钟的时间向1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227a)(550g，942mmol)于MeOH(6L)中的溶液中逐滴添加氯化氢(0.415L，1659mmol，4N于1，4-二烷中)并且搅拌30分钟。在30分钟时间间隔内添加另外的氯化氢(70mL，4N于1，4-二烷中)和(65mL，4N于1，4-二烷中)，在室温搅拌。在完成(1小时)后，将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物用己烷(2L)研磨并且通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用己烷洗涤并且在真空下干燥，得到(-)-N-(5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺盐酸盐(227b)(489.3g)。通过从异丙醇中重结晶来制备分析样品，得到呈白色固体状的(227b)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.02(s，3H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.90(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.73(t，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝7.0Hz，1H)，7.49-7.36(m，7H)，5.70(s，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.99，-120.98；MS(ES+)480.2(M+1)；(ES-)478.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)3.60[1.11，CH3OH]；分析：C25H17F4N5O·HCl·1.25H2O的计算值：C，55.77；H，3.84；Cl，6.58；N，13.01；实测值：C，55.87；H，3.98；Cl，6.46；N，12.91。
步骤3：制备(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227c)
向经过搅拌的(-)-N-(5-(氨基(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227b)[(50.52g，105mmol)，在用于反应中之前，使用NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取并且在真空中干燥来将它转化成游离碱]于甲醇(530mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(9.84mL，132mmol)并且在室温搅拌5小时。小心地在冰/水冷却下将反应混合物用硼氢化钠(8.14g，211mmol)淬灭(在添加期间内部温度在6℃与10℃之间)，继而在室温搅拌60分钟。在真空中蒸发甲醇并且将残余物用水(1L)处理并且用乙酸乙酯(2×1L、0.5L)萃取。将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶2kg，用乙酸乙酯/己烷(0％-60％)洗脱)纯化，得到呈无色油状的(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227c)(39.85g，71％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H，可与D2O交换)，8.14-8.07(m，1H)，7.97(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.93-7.85(m，1H)，7.75-7.66(m，2H)，7.58(dd，J＝7.6，2.2Hz，1H)，7.45-7.12(m，7H)，4.83(s，1H)，2.42(s，1H)，2.26(m，2H)，0.90(m，1H)，0.45-0.28(m，2H)，0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.86，-123.17；MS(ES+)：MS(ES+)534.2(M+1)；532.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)7.83[0.23，MeOH]。
步骤4：制备(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)
向(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227c)(1.0g，1.874mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加LiHMDS(1M于THF中，4.00mL，4.00mmol)并且在室温搅拌24小时。添加另外的LiHMDS(1M于THF中，4.00mL，4.00mmol)并且将反应物在回流下加热5.5小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用1N KHSO4(15mL)酸化并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将有机层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用CMA80/CHCl3(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈黄色固体状的(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(0.205g，20％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.97(t，J＝1.8Hz，1H)，7.91(dt，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.59(dd，J＝15.0，7.7Hz，4H)，7.43-7.36(m，2H)，7.35-7.25(m，3H)，7.23-7.14(m，2H)，4.83(s，1H)，2.26(d，J＝6.1Hz，2H)，0.90(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.07-0.01(m，2H)；MS(ES+)：551.4(M+1)；549.4(M-1)。
制备(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)的盐酸盐
向经过搅拌的227d的游离碱(0.152g，0.276mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.115mL，1.380mmol)并且在室温搅拌10分钟。将溶液蒸发到干燥，得到呈黄色固体状的(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(0.165g，0.248mmol，90％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H，可与D2O交换)，10.20(s，2H，可与D2O交换)，9.53(s，2H，可与D2O交换)，9.29(s，2H，可与D2O交换)，8.03(t，J＝1.9Hz，1H)，7.97(dt，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.89(ddd，J＝9.2，7.3，2.1Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.80-7.67(m，4H)，7.50-7.32(m，4H)，5.65(t，J＝6.5Hz，1H)，2.71(d，J＝11.3Hz，2H)，1.18-1.13(m，1H)，0.65-0.45(m，2H)，0.30(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.87，-120.21；MS(ES+)551.4(M+1)；MS(ES-)549.34(M-1)，585.36(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)1.57[0.51，CH3OH]；分析：C29H26F4N6O·2HCl·2.25H2O的计算值：C，52.46；H，4.93；N，12.66；实测值：C，52.62；H，4.89；N，12.27。
方案228
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(228a)的制备
向经过搅拌的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(212g)(80mg，0.123mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加氢氧化铵(10mL，257mmol)、过氧化氢(1mL，32.6mmol)并且在室温搅拌过夜。将另外的过氧化氢(1mL，32.6mmol)添加到反应混合物中并且继续搅拌24小时。将反应物在真空中浓缩，通过与乙醇(50mL)共沸蒸馏去除残留的水。将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(228a)(32mg，0.054mmol，43.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.90(s，1H)，7.79-7.72(m，2H)，7.55(d，J＝5.9Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.42(dd，J＝7.9，2.6Hz，4H)，7.36-7.24(m，3H)，7.16(t，J＝9.4Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.32-2.11(m，4H)，1.13-0.90(m，2H)，0.62(m，1H)，0.42-0.25(m，2H)，-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72，-124.35(q，J＝9.8，7.8Hz)；MS(ES+)595.5(M+1)，617.5(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)8.57[0.21，CH3OH]。
方案229
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)-甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229i)的制备
步骤1：制备(Z)-4-叔丁氧基-1-(呋喃-2-基)-3，4-二氧代丁-1-烯-1-醇锂(229b)
向冷却到-78℃的于乙醚(410mL)中的LiHMDS(134mL，134mmol，于THF中的1M溶液)中一次性添加1-(呋喃-2-基)乙酮(229a)(14g，127mmol)并且搅拌5分钟。向其中添加草酸二叔丁酯(25.7g，127mmol)于乙醚(100mL)中的溶液。使反应混合物升温到室温过夜。过滤混合物并且将所得的黄色固体用乙醚(100mL)洗涤，在真空中干燥，得到(Z)-4-叔丁氧基-1-(呋喃-2-基)-3，4-二氧代丁-1-烯-1-醇锂(229b)(23.6g，97mmol，76％产率)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.75(dd，J＝1.7，0.8Hz，1H)，6.95(dd，J＝3.4，0.9Hz，1H)，6.56(dd，J＝3.4，1.7Hz，1H)，6.24(s，1H)，1.46(s，9H)；MS(ES-)237.059(M-1)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(229d)
向(Z)-4-叔丁氧基-1-(呋喃-2-基)-3，4-二氧代丁-1-烯-1-醇锂(229b)(21.59g，88mmol)和3-肼基苯甲腈盐酸盐(229c)(15g，88mmol)中添加AcOH(400mL)并且在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶300g，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(229d)(24.658g，73.5mmol，83％产率)，它在静置时凝固；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10-7.98(m，2H)，7.88-7.72(m，3H)，7.15(s，1H)，6.56(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.41(dd，J＝3.4，0.8Hz，1H)，1.55(s，9H)；MS(ES+)358.3(M+Na)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(229e)
向1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸叔丁酯(229d)(23g，68.6mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加三氟乙酸(211mL，2743mmol)并且在室温搅拌5小时。将反应物在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(229e)(19.0g，68.0mmol，99％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.07-8.00(m，2H)，7.87-7.71(m，3H)，7.19(s，1H)，6.58(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.46(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)；MS(ES+)280.3(M+1)；302.2(M+Na)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(229f)
向1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸(229e)(13g，46.6mmol)于二氯甲烷(75mL)中的溶液中添加草酰氯(于二氯甲烷中的2M溶液，46.6mL，93mmol)，继而添加DMF(10滴)。将反应混合物在室温搅拌5小时并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物溶解在二氯甲烷(250mL)中，添加氨的二烷溶液(0.5M溶液，233mL，116mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物倾倒到水中。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色固体状的1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(229f)(10.2g，36.7mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.08(ddd，J＝2.2，1.6，0.6Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.4，1.5Hz，1H)，7.85-7.72(m，4H)，7.52-7.40(m，1H)，7.12(s，1H)，6.58(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.44(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)；MS(ES+)279.3(M+1)；301.3(M+Na)；(ES-)277.4(M-1)。
步骤5：制备3-氨甲酰基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(229g)
向1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(229f)(7.5g，27.0mmol)于水(150mL)和t-BuOH(150mL)中的溶液中添加磷酸二氢钠(5％水溶液，105mL，53.6mmol)。使所得的溶液升温到60℃并且经过30分钟的时间分数小批添加高锰酸钾(20.31g，129mmol)。将浆液搅拌30分钟，冷却到0℃并且用饱和亚硫酸氢钠水溶液(428mL，2142mmol)淬灭。将所得的混合物过滤，用水(300mL)洗涤，并且将滤液用浓HCl酸化。通过过滤收集所获得的固体，在干燥时得到呈白色固体状的3-氨甲酰基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(229g)(2.48g，9.68mmol，45.2％产率)。将水层在真空中浓缩到约50mL并且用乙酸乙酯(5×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到作为第二批的3-氨甲酰基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(229g)(2.9g，11.32mmol，52.8％产率)，它纯到足以用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，8.01-7.86(m，3H)，7.72(t，J＝7.8Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.33(s，1H)；MS(ES-)255.1(M-1)。
步骤6：制备1-(3-氰基苯基)-N5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229h)
如方案208的步骤3中所述，由3-氨甲酰基-1-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(229g)(0.606g，2.364mmol)和(-)-5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(0.581g，2.149mmol)制备化合物229h，得到呈黄色糖浆状的1-(3-氰基苯基)-N5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229h)(0.706g，65％产率)，它被原样用于下一步中；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.10(s，1H)，7.95(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.87(d，J＝7.1Hz，2H)，7.70(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62-7.49(m，3H)，7.44-7.13(m，7H)，4.84(s，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.02-0.85(m，1H)，0.51-0.28(m，2H)，0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.18；MS(ES+)：509.4。
步骤7：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N5-(5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229i)
根据方案15的步骤6中对于化合物15g的制备所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229h)(0.681g，1.339mmol)制备化合物229i，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N5-(5-((环丙基-甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(229i)(89mg，13％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H，可与D2O交换)，7.79(s，1H)，7.64-7.55(m，1H)，7.49(d，J＝7.0Hz，2H)，7.45-7.36(m，5H)，7.35-7.24(m，4H)，7.18(td，J＝8.5，2.3Hz，2H)，4.83(s，1H)，3.79(s，2H)，2.27(m，2H)，0.91(m，1H)，0.47-0.27(m，2H)，0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.40；MS(ES+)513.4(M+1)；MS(ES-)511.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)4.17[0.24，CH3OH]；分析：C29H29FN6O2·1.5H2O的计算值：C，64.55；H，5.98；F，3.52；N，15.57；实测值：C，64.34；H，5.95；F，4.40；N，15.62。
方案230
(-)-1-(3-氨甲酰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(230a)的制备
向经过搅拌的(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227c)(1.067g，2.0mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加氢氧化铵(19mL，257mmol)、过氧化氢(0.700mL，7.92mmol)并且在室温搅拌22小时。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用CMA 80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-氨甲酰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(230a)(108mg，0.196mmol，9.79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.15(s，1H)，8.04-7.97(m，2H)，7.70-7.52(m，5H)，7.42-7.36(m，2H)，7.35-7.13(m，5H)，4.83(s，1H)，2.32-2.20(m，2H)，0.97-0.78(m，1H)，0.44-0.29(m，2H)，0.07-0.00(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMS0)δ-60.63，-123.40；MS(ES+)：552.4(M+H)；旋光度：[α]D＝(-)6.51(0.215，甲醇)；分析：C29H25F4N5O2的计算值：C，63.15；H，4.57；N，12.70；实测值：C，62.97；H，4.57；N，12.72。
方案231
(+)-N5-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(231d)的制备
步骤1：制备3-(3-氨甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231a)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(229f)于甲醇(100mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(0.322g，1.353mmol)和Boc酸酐(3.14mL，13.53mmol)，继而经过15分钟的时间分批添加硼氢化钠(2.56g，67.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时并且用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(4.38mL，40.6mmol)淬灭，继而再搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥。将残余物用水(50mL)处理，并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用甲醇/氯仿(0％到25％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的3-(3-氨甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231a)(1.8g，4.71mmol，69.6％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.73(dd，J＝1.9，0.8Hz，2H)，7.49(dd，J＝9.0，6.4Hz，2H)，7.45-7.38(m，2H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.8，1.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.50(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.13(d，J＝3.5Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。
步骤2：制备1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氨甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸(231b)
向3-(3-氨甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231a)(0.65g，1.70mmol)、磷酸二氢钠(1.02g，8.50mmol)于乙腈(10mL)和水(2mL)中的溶液中添加亚氯酸钠(1.537g，17.00mmol)于水(10.00mL)中的溶液并且在室温搅拌过夜。将反应物蒸发到干燥。将残余物用饱和NaHCO3处理，用氯仿(2×50mL)萃取。将合并的有机物干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱(硅胶24g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氨甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸(231b)(225mg，0.624mmol，36.7％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(s，1H)，7.49(td，J＝18.8，17.7，8.7Hz，3H)，7.39-7.34(m，2H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，1.39(s，9H)；MS(ES+)383.3(M+Na)，(ES-)359.3(M-1)。
步骤3：制备3-(3-氨甲酰基-5-(5-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231c)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氨甲酰基-1H-吡唑-5-甲酸(231b)(210mg，0.582mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(4.10mL，52.9mmol)中的溶液中添加(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(219mg，0.529mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.461mL，2.65mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop)(296mg，0.635mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌12小时。将反应物用水(40mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机层合并，用盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶25g，用0％-100％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈无色固体状的3-(3-氨甲酰基-5-(5-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231c)(78mg，0.103mmol，19.49％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.64-7.46(m，2H)，7.48-7.27(m，6H)，7.21(d，J＝7.6Hz，2H)，5.56(s，1H)，4.17(d，J＝6.3Hz，2H)，2.71-2.39(m，2H)，1.37(s，9H)，1.35-1.13(m，1H)，1.12(s，9H)，0.98-0.77(m，1H)，0.72-0.51(m，1H)，0.42-0.25(m，2H)，-0.03--0.19(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-122.74；MS(ES+)778.6(M+Na)。
步骤4：制备(+)-N5-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(231d)
向3-(3-氨甲酰基-5-(5-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231c)(70mg，0.093mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.077mL，0.924mmol)，搅拌1小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶)纯化，得到231d(50mg，0.091mmol，98％产率)游离碱(灰白色固体)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.41(s，1H)，7.86-7.69(m，3H)，7.57(d，J＝8.1Hz，3H)，7.48(s，2H)，7.40(dd，J＝6.3，4.1Hz，3H)，7.27(ddt，J＝15.5，4.7，2.4Hz，2H)，7.17(t，J＝9.4Hz，1H)，3.76(s，2H)，2.57(m，2H)，2.23(m，2H)，1.06-0.89(m，2H)，0.5-0.6(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.86；MS(ES-)550.4，551.5(M-1)。
向游离碱于乙醇(5mL)中的溶液中添加浓HCl(0.077mL，0.924mmol)，搅拌5分钟并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水(1mL)中并且在真空下干燥，得到呈灰白色固体状的(+)-N5-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-1H-吡唑-3，5-二甲酰胺(231d)(0.046g，0.074mmol，80％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H)，9.48(s，3H)，8.48(s，3H)，7.97-7.91(m，2H)，7.80-7.75(m，1H)，7.71(t，J＝1.8Hz，1H)，7.63-7.45(m，8H)，7.43-7.26(m，2H)，4.09(q，J＝5.7Hz，2H)，2.65-2.52(m，2H)，1.26-0.95(m，2H)，0.77-0.60(m，1H)，0.47-0.27(m，2H)，0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-120.20；MS(ES+)552.5(M+1)；(ES-)550.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)18.67[0.225，MeOH]。
方案232
(-)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(232a)的制备
向经过搅拌的(-)-1-(3-氰基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227c)(1g，1.874mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加羟胺(1.10mL，18.65mmol)并且在回流下加热1小时。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的化合物232a(873mg，1.1541mmol，82％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，9.84(s，1H)，7.87-7.83(m，1H)，7.80(td，J＝4.4，1.7Hz，1H)，7.65-7.58(m，2H)，7.51-7.48(m，2H)，7.41-7.13(m，7H)，5.93(s，2H)，4.83(s，1H)，2.32-2.21(m，2H)，0.98-0.80(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，0.10--0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.61，-123.51；MS(ES+)567.4(M+1)，565.3(M-1)。
向232a的游离碱(400mg，0.71mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加4N HCl水溶液(水溶液，0.71mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(232a)(427mg，89.53％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，10.81(s，1H)，10.14(s，2H)，8.98(s，1H)，7.94(t，J＝1.9Hz，1H)，7.91-7.80(m，3H)，7.80-7.66(m，5H)，7.48-7.31(m，4H)，5.69-5.62(m，1H)，2.77-2.60(m，2H)，1.23-1.09(m，1H)，0.62-0.47(m，2H)，0.37-0.23(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.70，-120.13；MS(ES-)565.4(M-1)，601.3(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)0.38(0.52，甲醇)；分析：C29H26F4N6O2·2HCl·2H2O的计算值：C，51.56；H，4.77；N，12.44；实测值：C，51.21；H，4.82；N，12.00。
方案233
(-)-(3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(233a)的制备
向(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(200mg，0.363mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加三乙胺(0.160mL，1.148mmol)、氯甲酸乙酯(0.036mL，0.363mmol)并且在室温搅拌14小时。将反应物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(60mL)洗涤。再次用乙酸乙酯(60mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(60mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，12g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的化合物233a(130mg，0.209mmol，57.5％)游离碱。将固体(55mg，0.088mmol)溶解在甲醇(8mL)中，添加4N HCl水溶液(0.088mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-(3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(233a)(60mg，92.23％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，10.84(s，1H)，10.67-10.36(m，2H)，10.18(d，2H)，8.05(t，J＝1.9Hz，1H)，7.94(d，J＝7.9Hz，1H)，7.88(dd，J＝7.3，2.2Hz，2H)，7.80(s，1H)，7.78-7.66(m，4H)，7.48-7.31(m，4H)，5.68-5.62(m，1H)，4.30(q，J＝7.1Hz，2H)，2.76-2.63(m，2H)，1.30(t，J＝7.1Hz，3H)，1.22-1.02(m，1H)，0.66-0.45(m，2H)，0.30(dt，J＝6.1，4.4Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.86，-120.22；MS(ES+)：623.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)13[0.2，CH3OH]；分析：C32H30F4N6O3·2HCl·2.25H2O的计算值：C，52.22；H，5.00；Cl，9.63；N，11.42；实测值：C，52.29；H，4.85；N，11.66；Cl，9.27。
(-)-(3-(5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(233b)的制备
向(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(150mg，0.27mmol)于无水乙腈(10mL)中的溶液中添加三乙胺(88mg，0.87mmol)，继而添加氯甲酸己酯(45mg，0.27mmol)于无水乙腈(3.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌11小时，用EtOAc(40mL)稀释并且用水(20mL)洗涤。再次用EtOAc(20mL)萃取水层并且将合并的有机层经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用0％-50％(乙酸乙酯/MeOH(9∶1，v/v))/己烷洗脱]纯化，得到呈游离碱形式的233b的游离碱。将游离碱溶解在MeOH中，添加3N HCl的MeOH溶液(5.0mL)，在室温搅拌4小时并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的(-)-(3-(5-(5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(233b)(126mg，59％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，10.23(d，J＝23.1Hz，2H)，8.05(t，J＝2.0Hz，1H)，7.98-7.69(m，7H)，7.53-7.27(m，4H)，5.65(s，1H)，4.23(s，2H)，2.69(s，2H)，1.66(s，2H)，1.46-1.22(m，6H)，0.93-0.79(m，3H)，0.62-0.47(m，2H)，0.30(d，J＝5.1Hz，2H)，0.00(s，2H)；MS(ES+)304.9(M/2-2H2O)，340.4(M/2+1)，679.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)7.77[0.515，CH3OH]；分析：C36H38F4N6O3·2HCl·2H2O的计算值：C，54.89；H，5.63；Cl，9.00；N，10.67；实测值：C，54.92；H，5.51；Cl，8.80；N，10.60。
(-)-((3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟-苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(233c)的制备
向(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)-(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(150mg，0.27mmol)于无水乙腈(10mL)中的溶液中添加三乙胺(88mg，0.87mmol)，继而添加氯甲酸2，2，2-三氯乙酯(57.6mg，0.27mmol)于无水乙腈(3.0mL)中的溶液。将所得的反应混合物在室温搅拌11小时。如在化合物233b的制备中所报道进行后处理、纯化以及转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(-)-((3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)-(苯基)甲基)-2-氟-苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基)氨基甲酸2，2，2-三氯乙酯(233c)(106mg，54％产率)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6一滴D2O)δ8.22-7.96(m，2H)，7.87(dq，J＝6.1，3.0Hz，1H)，7.83-7.60(m，6H)，7.40(dt，J＝13.3，7.7Hz，4H)，5.64(s，1H)，4.99(s，1H)，4.90(s，1H)，2.70(d，J＝7.0Hz，2H)，1.19-1.02(m，1H)，0.67-0.41(m，2H)，0.37-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.63，-60.65，-120.48；MS(ES+)727.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)12.63[0.285，CH3OH]；分析：C32H27Cl3F4N6O3·1.8HCl·2H2O的计算值：C，46.44；H，3.99；Cl，20.56；N，10.15；实测值：C，46.39；H，4.0；Cl，20.60；N，10.16。
(-)-((3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基)硫代氨基甲酸S-乙酯(233d)的制备
根据在化合物233b的制备中所述的程序，由(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(220.0mg，0.40mmol)和氯硫代甲酸乙酯(49.8mg，0.40mmol)制备化合物233d，得到呈白色固体状的(-)-((3-(5-((5-(((环丙基甲基)氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基)硫代氨基甲酸S-乙酯(233d)(120mg，47％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.90(s，1H)，10.89(s，1H)，10.29(bs，2H)，8.13-7.98(m，2H)，7.92-7.62(m，7H)，7.49-7.30(m，4H)，5.77-5.52(m，1H)，2.87(m，2H)，2.77-2.59(m，2H)，1.29-1.22(m，3H)，1.22-1.11(m，1H)，0.64-0.42(m，2H)，0.40-0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.66，-60.68，-120.13；MS(ES+)639.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)5.44[0.515，CH3OH]；分析：C32H30F4N6O2S·2HCl·2H2O的计算值：C，51.41；H，4.85；Cl，9.48；N，11.24；S，4.29；实测值：C，51.33；H，4.76；Cl，9.21；N，11.41；S，4.15。
乙酸(-)-1-((3-(5-(5-((-)-(环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨甲酰基氧基)乙酯(233e)的制备
向(-)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(227d)(245mg，0.445mmol)中添加NaOH(0.1N，5.3mL)并且将所得的混合物在室温搅拌10分钟。将反应混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物溶解在HMPA(10mL)中。向溶液中添加乙酸1-((4-硝基苯氧基)羰基氧基)乙酯[如Rahmathullah，Syed M.等在JOurnal of Medicinal Chemistry，42(19)，3994-4000；1999中所报道来制备，240mg，0.89mmol]并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，干燥并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的乙酸(-)-1-((3-(5-(5-((-)-(环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨甲酰基氧基)乙酯(233e)(212mg，0.311mmol，70.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，9.47-9.34(m，2H)，8.21-8.08(m，2H)，7.82-7.54(m，4H)，7.39(d，J＝7.0Hz，2H)，7.28(t，J＝7.5Hz，2H)，7.24-7.14(m，2H)，6.77(q，J＝5.4Hz，1H)，4.84(s，1H)，2.27(m，2H)，2.02(s，3H)，1.43(d，J＝5.4Hz，3H)，0.88(m，1H)，0.43-0.26(m，2H)，0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.64，-123.32；MS(ES+)681.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)5.37[0.335，MeOH]。
方案234
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(234d)的制备
步骤1：制备3-(3-氰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234a)
向3-(3-氨甲酰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(231a)(200mg，0.523mmol)于THF(4mL)中的溶液中逐滴添加吡啶(0.085mL，1.046mmol)、2，2，2-三氟乙酸酐(0.089mL，0.628mmol)并且在室温搅拌30分钟。用水(1mL)淬灭反应并且在真空中浓缩到干燥。向残余物中添加饱和NaHCO3水溶液(20mL)并且用氯仿(2×30mL)萃取。将合并的氯仿层用盐水(30mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(3-氰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234a)(120mg，0.329mg，63.0％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.57-7.42(m，4H)，7.40-7.31(m，2H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.15(d，J＝3.5Hz，1H)，4.20(d，J＝6.2Hz，2H)，1.37(s，9H)；MS(ES+)：387.3(M+Na)。
步骤2：制备1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(234b)
如方案229的步骤5中所述，由3-(3-氰基-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234a)(115mg，0.316mmol)制备化合物234b，得到呈黄色固体状的1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(234b)(135mg)，它被原样用于下一步；MS(ES-)341.3(M-1)，683.3(2M-1)。
步骤3：制备3-(3-氰基-5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234c)
如方案208的步骤3中所述，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(234b)(0.117g，0.341mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(0.103g，0.249mmol)制备化合物234c，得到呈灰白色固体状的3-(3-氰基-5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234c)(90mg，0.122mmol，49.0％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.81-7.32(m，11H)，7.23(d，J＝7.5Hz，2H)，5.55(s，1H)，4.18(d，J＝6.1Hz，2H)，2.65-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(s，9H)，1.08-0.76(m，2H)，0.63(s，1H)，0.39-0.30(m，2H)，-0.02--0.21(m，2H)；MS(ES+)：760.6(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)43.81[0.105，MeOH]。
步骤4：制备(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(234d)
向3-(3-氰基-5-(5-((-)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(234c)(78mg，0.106mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加浓HCl(0.090mL，1.078mmol)，在回流下加热1小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，第一柱：用氯仿/CMA80(1∶0到3∶1)洗脱，第二柱：用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化两次，得到234d(25mg，0.047mmol，44.3％产率)游离碱(灰白色固体)；将游离碱(25mg，0.047mmol)溶解在乙醇(3mL)中，添加浓HCl(水溶液，0.020mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在3mL水中并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(234d)(28mg，95.69％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.83(s，1H)，9.33(s，3H)，8.31(s，3H)，7.96(d，J＝8.3Hz，2H)，7.90-7.20(m，10H)，4.17-4.07(m，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.35-0.93(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.04--0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-120.21；MS(ES+)：534.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(+)15.85[0.265，MeOH]。
方案235
(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235)的制备
步骤1：制备(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基苯甲腈(235b)
将2-甲基-5-硝基苯甲腈(235a)(5g，30.8mmol)和1-叔丁氧基-N，N，N′，N′-四甲基甲烷二胺(布雷德奈克试剂(Bredereck′s reagent))(10.19mL，49.3mmol)于无水DMF(10mL)中的混合物在70℃加热2小时。将反应物冷却到室温并且在真空中浓缩，将粗产物用120mL己烷/乙酸乙酯(5∶1)研磨，并且搅拌10分钟。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用己烷(2×75mL)洗涤，在真空下干燥，得到呈淡棕色固体状的(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基苯甲腈(235b)(6.07g，91％产率)；1H NMR：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.35(d，J＝2.5Hz，1H)，8.06(ddd，J＝9.2，2.6，0.7Hz，1H)，7.93(d，J＝13.0Hz，1H)，7.70(d，J＝9.4Hz，1H)，5.29(d，J＝12.9Hz，1H)，3.04(s，6H)；MS(ES-)252.1(M+Cl)。
步骤2：制备2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-亚胺(235c)
将(E)-2-(2-(二甲氨基)乙烯基)-5-硝基苯甲腈(235b)(6.01g，27.7mmol)和(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(5.45mL，34.6mmol)于1，3-二甲基四氢嘧啶-2(1H)-酮(DMPU)(10mL，80mmol)中的混合物在140℃加热3小时。通过真空蒸馏去除溶剂并且将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈棕色固体状的2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-亚胺(235c)(4.26g，45％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.07(d，J＝2.4Hz，1H)，8.26(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.38(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.22(d，J＝7.4Hz，1H)，4.96(s，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)；MS(ES+)：MS(ES+)340.27(M+1)。
步骤3：制备2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-胺(235d)
向2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-硝基异喹啉-1(2H)-亚胺(4.18g，12.32mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中添加钯(10％钯碳，0.787g)。在室温将反应混合物在60psi氢化4小时。将反应混合物经由小硅藻土垫过滤，用甲醇(2×75mL)冲洗并且在减压下浓缩，得到呈棕色固体状的2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-胺(235d)(3.786g，99％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.21(s，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，1H)，6.92(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87-6.75(m，2H)，6.58(d，J＝2.4Hz，1H)，6.44(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.97(d，J＝7.4Hz，1H)，5.32(s，2H，可与D2O交换)，4.94(s，2H)，3.82(s，3H)，3.72(s，3H)，3.17(d，J＝4.9Hz，1H)；MS(ES+)：MS(ES+)310.3(M+1)。
步骤4：制备2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-肼基异喹啉-1(2H)-亚胺盐酸盐(235e)
在0℃向2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-胺(235d)(3.21g，10.38mmol)于浓HCl(9.51mL，114mmol)中的悬浮液中逐滴添加亚硝酸钠(0.716g，10.38mmol)于水(15mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟并且在0℃添加二水合氯化锡(II)(7.02g，31.1mmol)于12N HCl(6.05mL，72.6mmol)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌10分钟并且在冰箱中放置过夜。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用冷盐水、冷水以及己烷洗涤。将固体经过P2O5干燥，得到呈淡棕色固体状的2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-肼基异喹啉-1(2H)-亚胺盐酸盐(235e)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.30(s，3H，可与D2O交换)，9.15(d，J＝29.9Hz，3H，可与D2O交换)，8.32(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87(d，J＝8.8Hz，1H)，7.56(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.46(d，J＝7.2Hz，1H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)；MS(ES+)：MS(ES+)325.3(M+1)。
步骤5：制备2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-亚胺(235f)
向2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-肼基异喹啉-1(2H)-亚胺盐酸盐(235e)(3.59g，11.07mmol)于乙醇(50mL)和浓HCl(2.77mL，33.2mmol)中的溶液中添加4，4，4-三氟-1-(呋喃-2-基)丁烷-1，3-二酮(2.509g，12.17mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物在真空中浓缩并且将残余物用饱和NaHCO3处理，用氯仿(2×150mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥，得到呈暗黄色蜡状固体状的2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-亚胺(235f)(2.582g，47％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.43(s，1H)，8.32(s，1H)，7.77(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，7.61(d，J＝1.3Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.4Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.47(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.32-6.19(m，2H)，4.99(s，2H)，3.83(s，3H)，3.74(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.60；MS(ES+)：MS(ES+)495.3(M+1)。
步骤6：制备1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(235e)
向含有5％磷酸二氢钠(6.98g，58.2mmol)于水(140mL)中的水溶液的2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-亚胺(235f)(15.13g，30.6mmol)于叔丁醇(200mL)中的悬浮液中缓慢分批添加固体高锰酸钾(4.84g，30.6mmol)并且在室温搅拌4小时。添加另外的高锰酸钾(4.84g，30.6mmol)并且将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用2-丙醇(250mL)淬灭，搅拌6小时，经由硅藻土垫过滤，用2-丙醇和丙酮洗涤。蒸发过量的溶剂并且将水层用1M KHSO4酸化，用乙酸乙酯(2×300mL)萃取粗产物。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶120g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的235e(1.103g，2.335mmol，7.63％产率)。将化合物235e溶解在氯仿(50mL)中并且用30mL(1M KHSO4)处理，通过过滤收集所获得的固体，并且将所述固体在真空下干燥，得到呈黄色固体状的1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(235e)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(s，2H，可与D2O交换)，8.83(d，J＝1.9Hz，1H)，8.19-7.96(m，2H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.09(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝2.3Hz，1H)，6.56(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，5.33(s，2H)，3.81(s，3H)，3.77(s，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.67；MS(ES+)：MS(ES+)473.3(M+1)；MS(ES-)471.3(M-1)；分析：C23H19F3N4O4·0.5KHSO4·1.5H2O的计算值：C，48.68；H，4.00；N，9.87；实测值：C，48.96；H，4.09；N，9.91。
步骤7：制备N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235f)
使用方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(235e)(0.269g，0.569mmol)和(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(0.185g，0.683mmol)制备化合物235f，得到呈黄色蜡状固体状的N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235f)(0.118g，0.163mmol，28.6％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：725.5(M+1)，MS(ES-)：723.3(M-1)。
步骤8：制备(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235)
向N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235f)(0.113g，0.156mmol)于苯甲醚(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.120mL，1.559mmol)并且在90℃加热6小时。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物悬浮在水(50mL)中，用饱和NaHCO3水溶液碱化到pH 8.0，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[第一柱：硅胶12g，用CMA80/氯仿洗脱；第二柱：硅胶12g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈无色固体状的(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(235)(4mg，4％产率)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.35(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝6.2Hz，2H)，7.78-7.69(m，2H)，7.45(s，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.31-7.22(m，3H)，7.22-7.02(m，3H)，4.86(s，1H)，2.34(d，J＝6.9Hz，2H)，1.03-0.84(m，1H)，0.53-0.35(m，2H)，0.04(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-64.53，-128.12；MS(ES+)：MS(ES+)575.4(M+1)；MS(ES-)573.3(M-1)，609.3(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)0.21[0.095，MeOH]。
方案236
(+)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(236h)的制备
步骤1：制备(-)-N-(3-氰基苯亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236a)
向经过搅拌的3-甲酰基苯甲腈(45.4g，347mmol)于四氢呋喃(460mL)中的溶液中添加(R)-2，4，6-三异丙基苯亚磺酰胺(35g，289mmol)、四异丙氧基钛(173mL，578mmol)并且在回流下加热10小时。如方案222的步骤1中所报道进行后处理，在柱色谱(硅胶1.5kg，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱)后，得到呈无色固体状的(-)-N-(3-氰基苯亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236a)(37.4g，160mmol，55.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.42(dd，J＝1.9，1.3Hz，1H)，8.28(dt，J＝7.9，1.4Hz，1H)，8.07(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，1.21(s，9H)；MS(ES+)257.2(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)83.21[2.55，CHCl3]。
步骤2：制备(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236b)和(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236c)
如方案222的步骤2中对于化合物222d和化合物222c的制备所述，由(-)-N-(3-氰基苯亚甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236a)(72g，307mmol)和3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(430mL，430mmol)制备化合物236b，得到非对映体236b和236c的混合物。将粗制混合物通过快速柱色谱[硅胶4.5kg，用乙酸乙酯/己烷(0％-60％)洗脱]纯化，得到：
1.被分离成灰白色固体的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236b)(47.32g，45％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝1.6Hz，1H)，7.76-7.64(m，2H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，6.93(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.57(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，6.01(d，J＝6.0Hz，1H)，5.48(d，J＝6.0Hz，1H)，5.15(s，2H)，1.13(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.86；MS(ES+)：MS(ES+)346.3(M+1)，368.3(M+Na)；MS(ES-)725.3(M+Cl)；手性HPLC法：柱AD-H；溶剂：90∶10∶1.0(己烷/异丙醇/TEA)，25℃，1.0毫升/分钟，UV＝260nm；Rt＝26.207(峰1，化合物236b)，＞99.99％ee；旋光度：[α]D＝(-)52.31[0.845，MeOH]；分析：C18H20FN3OS的计算值：C，62.59；H，5.84；N，12.16；实测值：C，62.44；H，5.90；N，11.93。
2.呈白色固体状的(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236c)(13.51g，13％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，7.77-7.65(m，2H)，7.54(t，J＝7.7Hz，1H)，6.92(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.50(ddd，J＝8.4，4.4，2.2Hz，1H)，6.07(d，J＝6.5Hz，1H)，5.44(d，J＝6.4Hz，1H)，5.15(s，2H)，1.15(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.88；MS(ES+)：MS(ES+)346.3(M+1)，368.2(M+Na)，MS(ES-)344.2(M-1)；HPLC：手性HPLC法：柱AD-H；溶剂：90∶10∶1.0(己烷/异丙醇/TEA)，25℃，1.0毫升/分钟，UV＝260nm；Rt＝26.497(峰1，化合物236b，2.5953％)，Rt＝28.253(峰2，化合物236c，97.4047％)；94.8094％ee。旋光度：[α]D＝(-)77.82[1.19，MeOH]；分析：C18H20FN3OS的计算值：C，62.59；H，5.84；N，12.16；S，9.28；实测值：C，62.58；H，5.71；N，12.15；S，9.20。
步骤3：制备(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236d)
根据方案222的步骤3中所报道的如对于化合物222d的制备所述的程序，由(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(3-氰基苯基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(236b)制备化合物(236d)，得到呈白色固体状的(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236d)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39-9.10(m，3H)，7.57-7.49(m，2H)，7.45-7.34(m，3H)，7.26(d，J＝5.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，5.58(d，J＝5.5Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-129.75；MS(ES-)240.2(M-1)。将上述固体溶解在水中，通过添加NaOH(3N)碱化。用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈棕色油状的(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236d)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)1HNMR(300MHz，DMSO-DMSO-d6)δ7.84(t，J＝1.7Hz，1H)，7.66(ddt，J＝7.7，6.2，1.4Hz，2H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.55(ddd，J＝8.4，4.5，2.2Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.00(s，1H)，2.27(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-138.23；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.59；手性HPLC纯度：99.8838％ee；MS(ES-)240.3(M-1)，276.1(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(+)27.99[1.665，MeOH]。
步骤4：制备(+)-3-((环丙基甲氨基)(3-(环丙基甲氨基)-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236e)和(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯甲腈(236f)
在0℃向经过搅拌的(+)-3-(氨基(3-氨基-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236d)(8.321g，34.5mmol)游离碱于MeOH(20mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(3.25mL，43.1mmol)并且搅拌30分钟。向其中添加硼氢化钠(2.61g，69.0mmol)并且在0℃搅拌1小时。将反应物在真空中浓缩以去除甲醇并且将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥并且浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱)纯化，得到
1.呈无色糖浆状的(+)-3-((环丙基甲氨基)(3-(环丙基甲氨基)-4-氟苯基)甲基)苯甲腈(236e)(1.087g，3.11mmol，9.02％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.88(t，J＝1.7Hz，1H)，7.75(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.64(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，6.90(dd，J＝11.9，8.2Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.9，2.1Hz，1H)，6.57(ddd，J＝8.2，4.5，2.0Hz，1H)，5.34(td，J＝6.0，2.4Hz，1H)，4.81(d，J＝4.2Hz，1H)，2.96(t，J＝6.3Hz，2H)，2.59(m，1H)，2.27(m，2H)，1.03(m，1H)，0.98-0.84(m，1H)，0.40(m，4H)，0.26-0.17(m，2H)，0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.04；MS(ES-)348.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)17.96[0.245，MeOH]。
2.呈无色糖浆状的(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯甲腈(236f)(7.891g，26.7mmol，77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.84(t，J＝1.6Hz，1H)，7.71(dt，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.81(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，6.56(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.76(d，J＝2.8Hz，1H)，2.48(m，1H)，2.26(m，2H)，0.91(m，1H)，0.42-0.34(m，2H)，0.09-0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.18；MS(ES+)296.3(M+1)，(ES-)294.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)22.05[0.88，CHCl3]。
步骤5：制备1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(236g)
向经过搅拌的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(1.0g，3.55mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(14mL，1M于THF中)并且在回流下加热过夜。将反应混合物冷却到室温并且使用KHSO4(1N水溶液)将pH值调节到2-3。在真空下去除有机溶剂并且用EtOAc(5×50mL)萃取水层。将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用CMA-80/氯仿(0％-100％)洗脱，继而用0％-100％氯仿/CMA 50洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(236g)(250mg，23％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63-8.88(m，4H)，8.03-7.92(m，2H)，7.87(dt，J＝8.1，1.3Hz，1H)，7.74(t，J＝7.9Hz，1H)，7.03(d，J＝0.6Hz，1H)；MS(ES+)299.3(M+1)；297.3(M-1)。
步骤6：制备(+)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(236h)
向1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸盐酸盐(236g)(200mg，0.671mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，375mg，0.805mmol)、吡啶(265mg，3.35mmol)，并且在室温搅拌10分钟。向反应混合物中添加(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯甲腈(236f)(198mg，0.671mmol)并且在氮气气氛下在室温搅拌过夜。用HCl水溶液(6N，20mL)淬灭反应并且用乙酸乙酯(4×50mL)洗涤。使用1N NaOH将水层碱化到pH 9并且用乙酸乙酯(4×40mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的化合物236h。将游离碱溶解在二烷(5mL)中，添加HCl(4N于二烷中，4mL)并且在室温搅拌1小时。将溶液浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的(+)-1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(236h)(74mg，0.129mmol，19.17％产率)盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.87(s，1H)，10.43(s，2H)，9.51(s，2H)，9.31(s，2H)，8.28(s，1H)，8.07(d，J＝8.3Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01-7.69(m，6H)，7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.41(t，J＝9.4Hz，1H)，5.97-5.59(m，1H)，2.80-2.60(m，2H)，1.32-1.01(m，2H)，0.99-0.72(m，1H)，0.66-0.43(m，2H)，0.41-0.16(m，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)576.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(+)2.31[0.26，MeOH]。
方案237
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(237a)的制备
向1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(236g)(300mg，1.006mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，563mg，1.207mmol)、吡啶(398mg，5.03mmol)，在室温搅拌10分钟并且添加((R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(416mg，1.006mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用HCl水溶液(6N，20mL)淬灭并且用乙酸乙酯(4×30mL)洗涤。使用1N NaOH将水层碱化到pH 9并且用乙酸乙酯(4×40mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤，并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到237a游离碱(白色固体)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，9.64-9.38(m，2H)，9.22(s，2H)，8.01(m，1H)，7.95(m，1H)，7.92-7.85(m，2H)，7.79-7.64(m，4H)，7.54(m，2H)，7.37-7.16(m，2H)，2.39-2.19(m，2H)，1.15-0.90(m，2H)，0.72-0.55(m，1H)，0.41-0.28(m，2H)，-0.01--0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.84，-123.70；MS(ES+)590.5(M+1)；IR(KBr)2235cm-1；旋光度：[α]D＝(+)6.53(0.245，甲醇)；将游离碱溶解在二烷(5mL)中，添加HCl(4N于二烷中，10当量)并且在室温搅拌1小时。将溶液浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(237a)(60mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.54(s，5H)，9.33(s，3H)，8.12-7.06(m，12H)，3.77-3.58(m，2H)，2.74-2.21(m，2H)，0.78-0.51(m，1H)，0.47-0.22(m，2H)，-0.00(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.84，-123.62；MS(ES+)590.5(M+1)，(ES-)624.5(M+Cl)；IR(KBr)2232cm-1。
方案238
1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238a)
根据方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(209b)(3g，7.70mmol)制备化合物238a，在快速柱色谱[硅胶80g，用0％-50％乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷洗脱]之后，得到呈白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238a)(3.518g，69.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.45(m，1H)，8.40(td，J＝5.0，1.5Hz，2H)，10.58(s，1H)，8.11(t，J＝1.9Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.92-7.85(m，1H)，7.75-7.67(m，3H)，7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.39-7.18(m，3H)，5.57(s，1H)，2.70-2.50(m，2H)，1.12(s，9H)，0.98-0.78(m，1H)，0.73-0.51(m，1H)，0.35(m，2H)，-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.78，-122.81；MS(ES+)653.5(M+1)；(ES-)651.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)21.82[0.55，MeOH]。
步骤2：制备1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)
向1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238a)(490mg，0.751mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加羟胺(124mg，3.75mmol)并且在回流下加热过夜。将反应物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将N-(5-(3-环丙基-1-((-)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(N-羟基甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238b)的残余物溶解在乙酸(50mL)中并且添加Ac2O(10mL)。将反应混合物在室温搅拌2小时，添加Pd/C(200mg)并且在室温在65psi氢化12小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤并且将滤液在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA80/CHCl3(0％-100％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)(256mg，0.382mmol，50.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.78(s，4H)，8.48(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.01-7.96(m，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.81-7.74(m，1H)，7.73-7.62(m，3H)，7.59-7.53(m，1H)，7.37-7.18(m，3H)，5.55(s，1H)，2.76-2.54(m，2H)，1.12(s，9H)，0.92(m，2H)，0.63(m，1H)，0.34(m，2H)，-0.09(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.65，-122.63；MS(ES+)670.5(M+1)，(ES-)668.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)63.85[0.26，MeOH]。
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238d)的制备
向1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)(100mg，0.149mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(0.070mL，0.280mmol，4N于1，4-二烷中)并且在室温搅拌2小时。添加另外的HCl(4N于1，4-二烷中，0.12mL)并且继续搅拌直到反应完全为止。将反应混合物浓缩到干燥并且通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到0∶1)洗脱]纯化两次，得到呈油状的化合物238d(30mg，0.053mmol，35.5％)游离碱。将游离碱(30mg，0.053mmol)溶解在甲醇(8mL)中，添加4N HCl(水溶液，0.053mL)并且在真空中浓缩，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238d)(35mg，92.8％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.85(s，1H)，9.58(s，3H)，9.52(s，3H)，9.27(s，2H)，8.70-8.60(m，2H)，8.06-7.93(m，3H)，7.92-7.85(m，1H)，7.80(s，1H)，7.76(m，1H)，7.64(m，1H)，7.54(m，1H)，7.47-7.32(m，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.12(m，2H)，0.77-0.57(m，1H)，0.44-0.30(m，2H)，0.08到-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.50，-119.76；MS(ES-)：564.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)2.22[0.18，MeOH]。
方案239
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(239c)的制备
步骤1：制备4-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯甲酰胺(239a)
向(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(1.41g，3.41mmol)于乙醇(80mL)中的溶液中添加浓NH4OH(30mL)、过氧化氢(1.200mL，13.59mmol)并且在室温搅拌22小时。将反应混合物在真空中浓缩到干燥并且通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)]纯化，得到呈棕色固体状的4-((-)-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯甲酰胺(239a)(335mg，22.77％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.82-7.72(m，2H)，7.43-7.36(m，2H)，7.33(s，1H)，6.88(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.70(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.48(ddd，J＝8.5，4.2，2.3Hz，1H)，5.14-4.98(m，3H)，2.65-2.40(m，2H)，1.20-1.05(m，1H)，1.13(s，9H)，0.97-0.80(m，1H)，0.72-0.55(m，1H)，0.42-0.29(m，2H)，0.07--0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.75；MS(ES+)：432.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)77.82[0.275，MeOH]。
步骤2：制备3-(5-(5-((-)-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(239b)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由4-((-)-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)苯甲酰胺(239a)(275mg，0.636mmol)和1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(234b)(240mg，0.7mmol)制备化合物239b，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)]纯化后，得到呈灰白色固体状的3-(5-(5-((-)-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(239b)(188mg，39.1％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，7.93(s，1H)，7.81-7.70(m，3H)，7.61-7.14(m，11H)，5.39(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.12(s，9H)，1.18-1.02(m，1H)，0.98-0.78(m，1H)，0.72-0.55(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，0.08到-0.20(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.20；MS(ES+)：756.6(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)62.04[0.245，MeOH]。
步骤3：(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(239c)
向3-(5-(5-((-)-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(239b)(161mg，0.213mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(0.180mL，2.162mmol)，在回流下加热1小时，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)(第一柱)和氯仿/甲醇(1∶0到3∶1)(第二柱)洗脱]纯化两次，得到呈白色固体状的239c(50mg，33.7％)游离碱。将游离碱(46mg，0.083mmol)溶解在乙醇(5mL)中，添加浓HCl(水溶液，0.035mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在5mL水中并且浓缩，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氨甲酰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酰胺(239c)(58mg，91.85％)盐酸盐。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.25(s，3H)，8.36(s，3H)，8.06(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.73(s，1H)，7.64-7.25(m，9H)，4.12(q，J＝5.9Hz，2H)，2.70-2.40(m，2H)，1.20-0.95(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.49-0.28(m，2H)，0.03--0.06(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-120.45；MS(ES+)：574.5(M+Na)；旋光度：[α]D＝(+)12.5[0.24，MeOH]。
方案240
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(240b)的制备
步骤1：制备3-(3-氰基-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(240a)
使用如方案208的步骤3中所报道的程序，由(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(147mg，0.545mmol)和1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)-苯基)-3-氰基-1H-吡唑-5-甲酸(234b)(205mg，0.6mmol)制备化合物240a，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)]纯化之后，得到呈黄色胶状的3-(3-氰基-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(240a)(161mg，49.6％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.73(s，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，1H)，7.53-7.12(m，12H)，4.83(s，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.32-2.20(m，2H)，1.38(s，9H)，0.97-0.83(m，1H)，0.44-0.29(m，2H)，0.08到-0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.61；MS(ES+)：595.5(M+1)。
步骤2：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(240b)
向3-(3-氰基-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(240a)(150mg，0.252mmol)于乙醇(15mL)中的溶液中添加浓HCl(0.210mL，2.52mmol)，在回流下加热1小时，冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)(第一柱)和氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)(第二柱)洗脱]纯化两次，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-氰基-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(240b)(44mg，35.3％)游离碱。1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.71(s，1H)，7.65-7.12(m，12H)，4.83(s，1H)，3.77(s，2H)，2.26(m，2H)，0.90(s，1H)，0.44-0.29(m，2H)，0.12--0.06(m，2H)；(ES+)：517.5(M+Na)；IR 2244cm-1；旋光度：[α]D＝(-)7.62[0.105，CH3OH]。
方案241
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(241a)的制备
根据方案237中对于化合物237a的制备所述的程序，由1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸盐酸盐(236g)(500mg，1.677mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(693mg，1.677mmol)制备化合物241a，在通过快速柱色谱(硅胶，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化之后，得到呈白色固体状的化合物241a(235mg，0.399mmol，23.77％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.91(s，4H)，8.26(s，1H)，8.20(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04-7.81(m，8H)，7.55(m，1H)，7.45(t，J＝9.4Hz，1H)，2.60(s，2H)，2.55-2.45(m，2H)，1.42-1.19(m，2H)，0.90(m，1H)，0.70-0.46(m，2H)，0.19(m，2H)。将游离碱溶解在二烷(5mL)中，添加HCl(4N于二烷中，0.4mL)并且在室温搅拌1小时。将溶液浓缩并且在真空下干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(241a)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，9.50(s，3H)，9.22(s，2H)，8.10-7.68(m，7H)，7.54(t，J＝7.6Hz，3H)，7.33(s，2H)，1.20-0.94(m，2H)，0.71-0.57(m，1H)，0.36(d，J＝7.4Hz，2H)，-0.00--0.14(m，2H)；MS(ES+)：590.5(M+1)；IR(KBr)2233cm-1；旋光度：(+)14.81(0.27，甲醇)。
方案242
(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242c)的制备
步骤1：制备(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242a)
根据方案233中对于化合物233a的制备所报道的程序，由1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)(109mg，0.163mmol)和氯甲酸乙酯(0.016mL，0.163mmol)制备化合物242a，在通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242a)(50mg，0.067mmol，41.4％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，9.20(s，2H)，8.51-8.47(m，1H)，8.41(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，8.15(t，J＝1.9Hz，1H)，8.11(d，J＝7.8Hz，1H)，7.74-7.53(m，5H)，7.32(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，7.28-7.16(m，2H)，5.55(s，1H)，4.06(q，J＝7.1Hz，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.20-1.00(m，1H)，1.21(t，J＝7.1Hz，3H)，1.11(s，9H)，0.97-0.81(m，1H)，0.70-0.52(m，1H)，0.40-0.22(m，2H)，-0.02到-0.18(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62，-122.82；MS(ES+)：742.6(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)68.09[0.235，MeOH]。
步骤2：制备(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242c)
向(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242a)(48mg，0.065mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl(0.065mL，0.259mmol，4N于1，4-二烷中)，在室温搅拌并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/CMA80(1∶0到2∶1)洗脱]纯化，得到呈白色糖浆状的化合物242c(24mg，0.038mmol)游离碱。将游离碱溶解在甲醇(8mL)中，添加4N HCl(水溶液，0.038mL)并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸乙酯(242c)(38mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，10.88(s，1H)，10.60(s，1H)，9.61(s，3H)，8.73-8.56(m，2H)，8.06-7.85(m，4H)，7.80(s，1H)，7.73(m，1H)，7.64(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，7.46-7.36(m，2H)，4.33(q，J＝7.1Hz，2H)，2.65-2.40(m，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.13(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.37(m，2H)，0.05到-0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71，-119.86；MS(ES+)：638.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)9.78[0.225，MeOH]。
(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242d)的制备
步骤1：制备(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242b)
根据方案233中对于化合物233b的制备所报道的程序，由1-(3-甲脒基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238c)(80mg，0.119mmol)和氯甲酸己酯(19.7mg，0.119mmol)制备化合物242b，在通过快速柱色谱(硅胶，12g，用CMA80/CHCl3(0％-60％)洗脱)纯化之后，得到呈灰白色固体状的(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242b)(88mg，92.68％产率)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(s，3H)，8.33-8.15(m，1H)，8.16-7.88(m，2H)，7.86-7.62(m，2H)，7.20-6.99(m，2H)，4.24(td，J＝7.0，5.1Hz，2H)，4.17(d，J＝8.7Hz，1H)，2.74(m，2H)，1.87-1.69(m，2H)，1.50-1.22(m，16H)，1.07-0.92(m，6H)，0.80-0.63(m，1H)，0.47(m，2H)，-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，CDCl3)δ-62.20，-129.62；MS(ES+)：MS(ES+)798.6(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)59.59[0.245，CH3OH]。
步骤2：制备(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242d)
在室温向(3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242b)(70.0mg，0.09mmol)于无水二烷(3.0mL)中的溶液中添加HCl(0.1mL，4N于二烷中)。将所得的混合物搅拌1小时并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，第一柱(12g)：用CMA-80/CHCl3(0％-100％)洗脱，第二柱(4g)：用MeOH/氯仿(0％-40％)洗脱)纯化两次，得到呈游离碱形式的242b。将游离碱溶解在MTBE(4mL)中，添加HCl(于二烷中的4N HCl，0.5mL)并且在室温搅拌30分钟。将浆液在真空中浓缩并且干燥，得到呈灰白色固体状的(-)-(3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸己酯(242d)(45mg，74％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，10.87(s，1H)，10.59(s，1H)，9.60(s，3H)，8.66(m，2H)，8.06-7.96(m，3H)，7.95-7.86(m，2H)，7.80(m，1H)，7.73(m，1H)，7.62(m，1H)，7.58-7.50(m，1H)，7.41(m，2H)，4.27(m，2H)，2.56(m，2H)，1.67(m，2H)，1.44-1.21(m，8H)，1.20-1.03(m，3H)，0.68(s，1H)，0.49-0.31(m，2H)，0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.63，-119.82；MS(ES+)694.6(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)10.0[0.26，MeOH]。
方案243
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(243a)的制备
根据方案15的步骤6中对于化合物15g的制备所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(238a)(40mg，0.061mmol)制备化合物243a，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(243a)(13mg，32.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.49(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.69(d，J＝8.1Hz，1H)，7.62-7.18(m，9H)，5.57(s，1H)，3.77(s，2H)，2.75-2.40(m，2H)，1.20-1.00(m，1H)，1.12(s，9H)，0.98-0.79(m，1H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.28(m，2H)，0.02--0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.54，-122.96；MS(ES+)：679.7(M+Na)；旋光度：[α]D＝(-)81.90[0.105，MeOH]。
方案244
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244g)的制备
步骤1：制备(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(209c)(1.603g，2.118mmol)于甲醇(18mL)中的溶液中添加4N盐酸的二烷溶液(1.60mL，6.40mmol)并且在0℃搅拌2.5小时。将反应混合物用三乙胺(1.10mL，7.89mmol)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(658mg，47.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.46-8.38(m，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.59-7.32(m，8H)，7.25(t，J＝9.5Hz，1H)，4.29-4.19(m，2H)，2.42(s，2H)，2.37-2.22(m，2H)，1.44(s，9H)，1.19-1.02(m，2H)，0.78-0.61(m，1H)，0.50-0.34(m，2H)，0.04--0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.60，-123.99；MS(ES+)653.3(M+1)，(ES-)651.5(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)1.45[0.275，CH3OH]。
步骤2：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244b)
向(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(132mg，0.202mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(30.0mg，0.246mmol)、特戊酰氯(0.030mL，0.243mmol)并且在室温搅拌5小时。添加另外的特戊酰氯(0.060mL)并且在室温搅拌22小时。添加另外的特戊酰氯(0.060mL)并且在70℃加热15小时。将反应混合物冷却到室温，用甲醇(5mL)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244b)(29mg，19.5％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，8.49(s，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.5Hz，1H)，7.67-7.16(m，12H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.70-2.40(m，2H)，1.38(s，9H)，1.11(s，9H)，1.00-0.80(m，2H)，0.70-0.55(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，-0.05到-0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.60，-123.86；MS(ES+)759.7(M+Na)。
步骤3：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244g)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244b)(26mg，0.035mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加浓HCl(0.030mL，0.360mmol)并且在回流下加热1小时。将溶液冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-特戊酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244g)(24mg，0.034mmol，96％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，8.65-8.58(s，2H)，8.33(s，3H)，8.11(s，1H)，7.75-7.45(m，8H)，7.32-7.18(m，2H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，2.65-2.40(m，2H)，1.11(s，9H)，1.02-0.84(m，2H)，0.70-0.56(m，1H)，0.40-0.28(m，2H)，-0.06到-0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62，-123.06；MS(ES+)：637.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)0.39[1.55，CH3OH]。
(-)-N-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244h)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244c)
向(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(170mg，0.260mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(38.0mg，0.311mmol)、乙酸酐(0.030mL，0.313mmol)并且在室温搅拌5小时。添加另外的乙酸酐(0.060mL)并且在室温搅拌22小时。添加另外的乙酸酐(0.060mL)并且在室温搅拌15小时。用甲醇(5mL)淬灭反应并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用乙酸乙酯(150mL)稀释，用水(75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到19∶1)]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244c)(53mg，29.3％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.49(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，8.31(s，1H)，7.69-7.17(m，11H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65-02.40(m，2H)，1.89(s，3H)，1.38(s，9H)，1.05-0.80(m，2H)，0.70-0.50(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，-0.05到-0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.62，-123.29；MS(ES-)：693.6(M-1)。
步骤2：制备(-)-N-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244h)
使用如方案244的步骤3中对于化合物244g的制备所述的程序，由3-(5-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244c)(45mg，0.065mmol)和浓HCl(0.054mL，0.648mmol)制备化合物244h，得到呈灰白色固体状的(-)-N-(5-(1-乙酰胺基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244h)(44mg)盐酸盐。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.70-8.62(m，2H)，8.55(s，1H)，8.39(bs，3H)，8.22(d，J＝8.2Hz，1H)，7.83-7.21(m，9H)，4.12(q，J＝5.7Hz，2H)，2.60-2.40(m，2H)，1.91(s，3H)，1.11-0.77(m，2H)，0.70--0.54(m，1H)，0.41-0.23(m，2H)，-0.04到-0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-122.26；MS(ES+)：595.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)1.51[0.265，CH3OH]。
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244i)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244d)
向(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(175mg，0.27mmol)于无水吡啶/THF(10mL，1∶1，v/v)中的溶液中添加DMAP(33.0mg，0.27mmol)，继而添加于无水THF(2.0mL)中的异丁酰氯(142.8mg，1.34mmol，5.0当量)。将所得的反应混合物在室温搅拌11小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在EtOAc(100mL)中，用水(2×50mL)、盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用EtOAc/MeOH(9∶1)和己烷(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244d)(150mg，78.47％产率)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.52(d，J＝2.4Hz，1H)，8.36(dd，J＝4.9，1.5Hz，1H)，7.81(dt，J＝7.8，2.2Hz，2H)，7.48-7.29(m，5H)，7.26-7.10(m，3H)，4.29(s，2H)，2.74-2.53(m，2H)，2.28(q，J＝7.6Hz，2H)，1.43(s，9H)，1.05(m，3H)，0.95-0.82(m，2H)，0.69-0.61(m，1H)，0.42-0.34(m，2H)，-0.03--0.12(m，2H)；MS(ES+)709.5(M+1)。
步骤2：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244i)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244d)(150mg，0.211mmol)于乙醇(20mL)中的溶液中添加HCl(4N于二烷中，0.35mL，10当量)并且在回流下加热2小时。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CHCl3/CMA-80(0％-60％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物244i(71mg)游离碱。将游离碱溶解在甲醇(5mL)中，在室温添加HCl(0.2mL，4N于二烷中)，并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水(2mL)和两滴乙腈中，冻干，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-丙酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244i)(72mg，84％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.82(s，1H)，8.80-8.66(bs，2H)，8.60(bs，3H)，8.39(d，J＝8.1Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.73(m，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.59-7.48(m，4H)，7.35-7.20(m，3H)，4.10(d，J＝5.8Hz，2H)，2.54(m，2H)，2.24(q，J＝7.4Hz，2H)，0.92(m，5H)，0.70-0.55(m，1H)，0.33(m，2H)，-0.07(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO)δ-60.77，-122.21；MS(ES+)：MS(ES+)609.5(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)1.57[0.255，CH3OH]。
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244j)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244e)
使用如方案244中对于化合物244d的制备所述的程序，由(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(175mg，0.27mmol)和异丁酰氯(142.8mg，1.34mmol，5.0当量)制备化合物244e，在通过快速柱色谱[硅胶，12g柱，用EtOAc/MeOH(9∶1)和己烷(0％-50％)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244e)(150mg，76.86％产率)；MS(ES+)723.5(M+1)；(ES-)721.5(M-1)。
步骤2：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244j)
使用如方案244中对于化合物244i的游离碱的制备所述的程序，由3-(5-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244e)(150mg，0.208mmol)和HCl(4N于二烷中，0.35mL，10当量)制备化合物244j的游离碱，在通过快速柱色谱(硅胶12g，用CHCl3/CMA-80(0％-60％)洗脱)纯化之后，得到呈白色固体状的化合物244j(63mg)游离碱。如方案244中由化合物244i的游离碱制备它的盐酸盐中所述，将游离碱转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-异丁酰胺基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244j)(64mg)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，8.68(m，2H)，8.48(m，3H)，8.28(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(t，J＝7.1Hz，1H)，7.77-7.66(m，2H)，7.67-7.47(m，4H)，7.42(s，1H)，7.31-7.21(m，3H)，7.08(s，1H)，4.11(d，J＝5.8Hz，2H)，2.75-2.63(m，1H)，2.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，8H)，0.64(m，1H))，0.39-0.29(m，2H)，-0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.79，-122.69；MS(ES+)623.5(M+1)；621.9(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)0.73[0.055，CH3OH]；分析：
C33H34F4N6O2·3.5HCl·3.5H2O的计算值：C，48.73；H，5.51；Cl，15.26；N，10.33；实测值：C，48.32；H，5.79；Cl，15.29；N，10.73。
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244k)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244f)
使用如方案244中对于化合物244d的制备所述的程序，由(-)-3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244a)(175mg，0.27mmol)和异戊酰氯(139mg，1.149mmol)制备化合物244f，得到3-(5-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244f)(190mg)；MS(ES+)737.6(M+1)，(ES-)735.5(M-1)。
步骤2：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244k)
使用如方案244中对于化合物244i的游离碱的制备所述的程序，由3-(5-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(244f)(190mg)和HCl(4N于二烷中，0.35mL)制备化合物244k的游离碱，在通过快速柱色谱(硅胶12g，用CHCl3/CMA-80(0％-60％)洗脱)纯化之后，得到呈白色固体状的244k的游离碱(44mg)。如方案244中由化合物244i的游离碱制备它的盐酸盐中所述，将游离碱转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(3-甲基丁酰胺基)-1-(吡啶-3-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(244k)(46mg，31％(2个步骤))盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，8.72-8.62(m，2H)，8.51(s，1H)，8.43(bs，3H)，8.25(d，J＝8.2Hz，1H)，7.87-7.77(m，1H)，7.73(t，J＝1.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.62(m，1H)，7.57-7.46(m，3H)，7.40-7.01(m，3H)，4.11(q，J＝5.8Hz，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.17-2.05(m，2H)，1.88(m，1H)，0.97(m，2H)，0.79(m，6H)，0.61(m，1H)，0.44-0.28(m，2H)，-0.05--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-122.48；MS(ES+)637.6(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)2.61[0.23，CH3OH]；分析：C34H36FN6O2·2HCl·2.5H2O的计算值：C，54.11；H，5.74；Cl，9.40；N，11.14；实测值：C，53.98；H，5.70；Cl，9.78；N，11.09。
方案245
(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(245c)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245a)
向冷却到0℃的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(216c)(893mg，1.180mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCl(0.89mL，3.56mmol，4N于1，4-二烷中)并且在约0℃搅拌2小时。在0℃将反应混合物用三乙胺(0.610mL，4.38mmol)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱，然后用氯仿/CMA80(1∶1)洗脱]纯化，得到呈无色胶状的3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245a)(140mg，18.2％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.48-8.40(m，2H)，7.64-7.25(m，10H)，7.18(t，J＝9.4Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.21(m，2H)，1.38(s，9H)，1.15-0.90(m，2H)，0.70-0.55(m，1H)，0.42-0.26(m，2H)，-0.04到-0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-123.81；MS(ES+)：653.5(M+1)。
步骤2：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245b)
向3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245a)(126mg，0.193mmol)于吡啶(5mL)中的溶液中添加N，N-二甲基吡啶-4-胺(24.00mg，0.196mmol)、甲磺酰氯(0.018mL，0.232mmol)并且在室温搅拌19小时。在连续五天内每天添加另外的甲磺酰氯(0.03mL、0.03mL、0.08mL、0.15mL、0.15mL)并且在70℃继续加热过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(120mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245b)(30mg，21.3％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.54-8.50(m，2H)，7.85(s，1H)，7.65-7.17(m，11H)，4.18(d，J＝6.2Hz，2H)，2.65-2.35(m，2H)，2.28(s，3H)，1.38(s，9H)，1.15-0.90(m，1H)，0.93-0.71(m，1H)，0.64-0.48(m，1H)，0.39-0.20(m，2H)，-0.03--0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-121.96；MS(ES+)：753.4(M+23)。
步骤3：制备(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(245c)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(245b)(27mg，0.037mmol)于乙醇(6mL)中的溶液中添加浓HCl(0.03mL，0.366mmol)并且在回流下加热45分钟。将反应混合物冷却到室温并且浓缩，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(245c)(23mg，88％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.75(s，2H)，8.39(s，3H)，8.10(s，1H)，7.77-7.45(m，8H)，7.33(t，J＝9.3Hz，1H)，7.29-7.20(m，1H)，4.12(d，J＝5.6Hz，2H)，2.76-2.25(m，2H)，2.38(s，3H)，1.15-0.95(m，1H)，0.90-0.70(m，1H)，0.65-0.50(m，1H)，0.40-0.25(m，2H)，-0.01--0.20(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-121.16；MS(ES+)：631.4(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)7.62[0.105，CH3OH]；分析：C30H30F4N6O3S·2HCl·2H2O的计算值：C，48.72；H，4.91；N，11.36；实测值：C，48.61；H，4.91；N，10.99。
方案246
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(246f)的制备
步骤1：制备4-(呋喃-2-基)-4-羟基-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(246a)
向1-(呋喃-2-基)乙酮(229a)(13.76g，125mmol)和草酸二甲酯(14.76g，125mmol)于THF(500mL)中的溶液中逐滴添加甲醇钠(25％于甲醇中，29.7g，137mmol)。将所得的悬浮液在室温搅拌18小时。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用乙醚洗涤，得到呈棕色固体状的4-(呋喃-2-基)-4-羟基-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(246a)(11.7g，59.6mmol，47.7％产率)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81-7.73(m，2H)，7.56(dd，J＝8.6，2.2Hz，1H)，5.19(d，J＝13.2Hz，1H)，2.95(s，3H)。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246b)
向4-(呋喃-2-基)-4-羟基-2-氧代丁-3-烯酸甲酯(246a)(4g，20.39mmol)和3-肼基苯甲腈盐酸盐(229c)(2.94g，17.33mmol)中添加AcOH(40mL)并且在室温搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶300g，用25％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246b)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.01(m，2H)，7.89-7.82(m，1H)，7.81-7.71(m，2H)，7.27(s，1H)，6.59(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.50(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，3.87(s，3H)；MS(ES+)294.2(M+1)，316.2(M+Na)。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸(246c)
根据方案229的步骤5中所报道的程序，通过将1-(3-氰基苯基)-5-(呋喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246b)(2g，6.82mmol)氧化来制备化合物246c，在通过快速柱色谱(硅胶25g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化之后，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸(246c)(0.753g，41％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(s，1H)，7.94-7.77(m，2H)，7.72-7.59(m，1H)，7.01(s，1H)，3.83(s，3H)；MS(ES+)：MS(ES+)272.2(M+1)，294.2(M+Na)，565.3(2M+Na)；MS(ES-)270.2(M-1)，541.3(2M-1)。
步骤4：制备1-(3-氰基苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246d)
如方案208的步骤3中所述，由1-(3-氰基苯基)-3-(甲氧基羰基)-1H-吡唑-5-甲酸(246c)(0.706g，2.60mmol)和(-)-5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯胺(222f)(0.844g，3.12mmol)制备化合物246d，得到1-(3-氰基苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246d)，它不经纯化被原样用于下一步中；MS(ES+)524.4(M+1)；MS(ES-)522.5(M-1)。
步骤5：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246e)
根据方案15的步骤6中对于化合物15g的制备所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-5-(5-((环丙基甲基氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246d)(1.66g，3.17mmol)制备化合物246e，在通过快速柱色谱(硅胶，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化之后，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246e)(0.126g，8％产率)；MS(ES+)：MS(ES+)528.4(M+1)；MS(ES-)526.5(M-1)。
步骤6：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(246f)
在室温向1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(246e)(0.119g，0.226mmol)于甲醇(2.4mL)和THF(2.4mL)中的溶液中添加氢氧化钠水溶液(2.256mL，2.256mmol)并且在室温搅拌2小时。将反应混合物用乙酸(0.155mL，2.71mmol)淬灭，搅拌10分钟并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶25g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱，第二柱：硅胶12g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化两次，得到呈无色固体状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-5-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-1H-吡唑-3-甲酸(246f)(19mg，16％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H，可与D2O交换)，8.13(s，1H)，7.58(dd，J＝7.4，2.2Hz，1H)，7.44-7.09(m，12H)，4.81(s，1H)，4.15(s，2H)，2.26(d，J＝6.7Hz，2H)，0.90(dq，J＝13.0，6.9，6.0Hz，1H)，0.42-0.28(m，2H)，0.03(dt，J＝5.0，2.7Hz，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.25；MS(ES+)：MS(ES+)514.4(M+1)；MS(ES-)512.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)2.86[0.07，MeOH]。
方案247
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247c)的制备
步骤1：制备N-(3-(1-氯-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247a)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-羟基丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(89e)(200mg，0.440mmol)于二氯甲烷(12mL)中的溶液中添加亚硫酰二氯(0.070mL，0.946mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩，得到N-(3-(1-氯-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247a)，它被原样使用而不经进一步纯化。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247b)
向吡啶-2-醇(216mg，2.200mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加双(二甲基甲硅烷基)氨基锂(2.20mL，2.200mmol，1M于THF中)，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。向其中添加N-(3-(1-氯-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247a)于DMF(10mL)中的溶液并且在70℃加热14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247b)(49mg，21％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.17(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.91(m，1H)，7.79-7.60(m，4H)，7.55(t，J＝1.8Hz，1H)，7.41-7.30(m，2H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，6.44-6.38(m，1H)，6.23(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.13-6.05(m，1H)，2.30-2.14(m，2H)，1.29-0.92(m，2H)，0.80-0.61(m，1H)，0.42-0.26(m，2H)，0.06--0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.76；MS(ES+)：532.5(M+1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247c)
根据方案89的步骤6中对于化合物89f所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247b)(44mg，0.083mmol)制备化合物247c，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247c)(25mg，56.4％)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.75(s，1H)，7.67-7.54(m，4H)，7.52(s，1H)，7.47-7.27(m，5H)，7.19-7.12(m，1H)，6.43-6.37(m，1H)，6.27-6.20(m，1H)，6.08(t，J＝8.1Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.27-0.93(m，2H)，0.77-0.60(m，1H)，0.37(m，2H)，-0.05到-0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.51；MS(ES+)536.5(M+1)。
将化合物247c的游离碱(18mg，0.034mmol)溶解在甲醇(1mL)中，添加4N HCl(水溶液，0.034mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水(0.5mL)中，继而冻干，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247c)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.31(s，3H)，7.71(t，J＝1.7Hz，1H)，7.66(s，2H)，7.65-7.51(m，5H)，7.41-7.29(m，2H)，7.18(d，J＝7.8Hz，1H)，6.39(dd，J＝9.0，1.4Hz，1H)，6.23(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.08(t，J＝8.0Hz，1H)，4.13(q，J＝5.8Hz，2H)，2.21(m，2H)，1.09(m，2H)，0.71(m，1H)，0.37(m，2H)，-0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.60；MS(ES+)536.5(M+1)，(ES-)534.5(M-1)，570.5(M+Cl)。
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247e)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247d)
根据这一方案的上述步骤2中对于化合物247b所报道的程序，由N-(3-(1-氯-3-环丙基丙基)苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247a)(0.44mmol)和吡咯烷-2-酮(0.169mL，2.200mmol)制备化合物247d，在通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)]纯化之后，得到呈无色胶状的1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247d)(11mg，4.8％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.18(t，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.95-7.89(m，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.65(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.36-7.28(m，1H)，7.07(d，J＝7.6Hz，1H)，5.09(t，J＝8.0Hz，1H)，2.39-2.16(m，2H)，2.07-1.70(m，6H)，1.24-0.98(m，2H)，0.73(m，1H)，0.51-0.24(m，2H)，0.12--0.15(m，2H)；MS 522.4(M+1)，544.5(M+Na)；(ES-)520.4(M-1)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247e)
根据方案89的步骤6中对于化合物89f所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247d)(10mg，0.019mmol)制备化合物247e，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(3-(3-环丙基-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(247e)(3mg)；1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.55-7.35(m，6H)，7.33-7.27(m，2H)，7.10(m，1H)，5.24-5.13(m，1H)，3.60(s，2H)，3.45-3.30(m，1H)，3.05(m，1H)，2.49-2.32(m，2H)，2.09-1.84(m，2H)，1.26-1.05(m，3H)，0.86(m，1H)，0.80-0.65(m，1H)，0.41(m，2H)，0.06--0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，MeOD)δ-64.55；MS(ES+)526.4(M+1)。
方案248
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248j)的制备
步骤1：制备(E)-3-环丙基丙烯酸乙酯(248b)
向1-(三苯基亚正膦基)戊-2-酮(248a)(994g，2853mmol)于二氯甲烷(3000mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(200g，2853mmol)并且在室温搅拌20小时。将反应混合物浓缩到1/3体积，用己烷(1000mL)稀释并且在真空中浓缩。将反应混合物用己烷(3000mL)稀释，搅拌10分钟。通过过滤去除所获得的三苯基氧化膦的固体。将滤液浓缩，得到呈无色油状的(E)-3-环丙基丙烯酸乙酯(248b)(410g，2925mmol，103％产率)，它不经纯化被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.38(dd，J＝15.4，10.2Hz，1H)，5.93(d，J＝15.4Hz，1H)，4.08(q，J＝7.1Hz，2H)，1.64(dtt，J＝10.2，8.0，4.6Hz，1H)，1.19(td，J＝7.1，1.0Hz，3H)，0.98-0.82(m，2H)，0.75-0.62(m，2H)。
步骤2：制备3-环丙基丙酸乙酯(248c)
向冷却到5℃的(E)-3-环丙基丙烯酸乙酯(248b)(290g，2069mmol)于甲醇(2000mL)中的溶液中添加六水合氯化钴(II)(24.61g，103mmol)，继而以使得内部温度不升高到高于10℃的速率逐滴添加四氢硼酸钠(157g，4138mmol)于DMF(500mL)中的溶液。将反应混合物在5℃搅拌1小时，倾倒到水(5000mL)中并且搅拌15分钟。将所得的黑色悬浮溶液经过硅藻土垫过滤，用二氯甲烷(3×800mL)洗涤。将水层分离并且用二氯甲烷(2×600mL)萃取。将二氯甲烷层合并，用水(2×1500mL)、盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在低于40℃的浴槽温度下在真空下浓缩，得到呈无色液体状的3-环丙基丙酸乙酯(248c)(260g，88％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，2.33(t，J＝7.3Hz，2H)，1.41(q，J＝7.2Hz，2H)，1.16(t，J＝7.1Hz，3H)，0.75-0.59(m，1H)，0.40-0.31(m，2H)，0.06--0.06(m，2H)。
步骤3：制备3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(248d)
向冷却到-10℃的3-环丙基丙酸乙酯(248c)(260g，1828mmol)于THF(2000mL)中的溶液中添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(268g，2743mmol)，继而逐滴添加异丙基氯化镁(2743mL，5485mmol，2M于THF中)。将混合物在-10℃搅拌2小时，用饱和NH4Cl溶液(4000mL)淬灭并且使其升温到室温。分离THF层并且用EtOAc(2×1000mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈橙色液体状的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(248d)(240g，1527mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.66(s，3H)，3.07(s，3H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.39(q，J＝7.3Hz，2H)，0.76-0.62(m，1H)，0.42-0.31(m，2H)，0.08--0.09(m，2H)。
步骤4：制备1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)
向冷却到5℃的3-环丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺(248d)(240g，1527mmol)于THF(2000mL)中的溶液中逐滴添加(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)的新鲜制备的溶液(1908mL，1527mmol，1M于THF中)，同时在添加期间，将内部温度维持在约5℃。将反应物在5℃搅拌2小时，用3N HCl(1000mL)淬灭并且搅拌2小时。将混合物用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到粗制的248e。将粗制物溶解在异丙醇(150mL)中并且搅拌过夜。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用异丙醇洗涤并且干燥，得到呈白色固体状的1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)(90g，28.46％(第一批))。将滤液浓缩，在室温保持6小时并且通过过滤收集所获得的固体，得到呈白色固体状的1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)(50g，15.81％，第二批)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.38(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，7.18(ddd，J＝8.4，4.7，2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝11.1，8.4Hz，1H)，5.41(s，2H)，2.98(t，J＝7.3Hz，2H)，1.48(q，J＝7.2Hz，2H)，0.82-0.65(m，1H)，0.41-0.33(m，2H)，0.10--0.02(m，2H)；MS(ES+)208.2(M+1)，(ES-)206.2(M-1)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-128.24。
步骤5：制备1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-醇(248f)
在0℃向1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)(13.63g，65.8mmol)于THF(150mL)和甲醇(300mL)中的溶液中添加硼氢化钠(5.08g，132mmol)并且在0℃搅拌1小时。使反应混合物升温到室温过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(800mL)稀释，用乙酸中和，用水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-醇(248f)(11.47g，53.8mmol，83％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.86(dd，J＝11.5，8.2Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，6.42(ddd，J＝8.3，4.5，2.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，4.98(d，J＝4.1Hz，1H)，4.40-4.30(m，1H)，1.71-1.48(m，2H)，1.26-1.01(m，2H)，0.73-0.54(m，1H)，0.45-0.24(m，2H)，0.02--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-138.16；MS(ES+)210.1(M+1)；(ES-)208.1(M-1)。
步骤6：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248g)
在室温向1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(9i)(2.419g，8.60mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-醇(248f)(1.5g，7.17mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(7.50mL，43.1mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP，4.02g，8.60mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌19小时。将反应物用水(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机层合并，用盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到4∶1)洗脱]纯化，得到呈黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248g)(2.22g，66％)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，8.13(t，J＝1.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.79-7.68(m，2H)，7.49(d，J＝7.4Hz，1H)，7.27-7.16(m，2H)，5.22(d，J＝4.4Hz，1H)，4.52(q，J＝5.8Hz，1H)，1.73-1.55(m，2H)，1.16(m，2H)，0.72-0.54(m，1H)，0.41-0.28(m，2H)，-0.02--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.94，-124.07；MS(ES-)471.5(M-1)。
步骤7：N-(5-(1-氯-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248h)
在0℃向1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248g)(645mg，1.365mmol)于二氯甲烷(36mL)中的溶液中添加亚硫酰二氯(0.220mL，2.98mmol)并且使其经过2小时升温到室温。将反应混合物在真空中浓缩，得到N-(5-(1-氯-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248h)，它被原样使用而不经进一步纯化。
步骤8：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248i)
向吡啶-2-醇(669mg，6.83mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加双(二甲基甲硅烷基)氨基锂(6.90mL，6.90mmol，1M于THF中)，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。向其中添加N-(5-(1-氯-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248h)(1.365mmol)于DMF(10mL)中的溶液并且在70℃加热14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248i)(81mg，0.147mmol，10.8％)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，8.13(s，1H)，8.00(dt，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，7.77-7.67(m，3H)，7.51(d，J＝7.1Hz，1H)，7.41-7.23(m，3H)，6.42-6.37(m，1H)，6.24(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.06(t，J＝8.1Hz，1H)，2.22(m，2H)，1.32-0.92(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.43-0.30(m，2H)，-0.05到-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.95，-121.40；MS(ES+)550.3(M+1)，572.3(M+Na)，548.3(M-1)。
步骤9：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248j)
根据方案89的步骤6中对于化合物89f所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248i)(45mg，0.082mmol)制备化合物248j，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化之后，得到呈无色胶状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248j)(28mg，0.051mmol，61.8％)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.66(m，1H)，7.54(d，J＝18.6Hz，3H)，7.45-7.38(m，2H)，7.37-7.32(m，2H)，7.32-7.27(m，2H)，6.43-6.35(m，1H)，6.23(td，J＝6.7，1.4Hz，1H)，6.05(t，J＝8.0Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.31-2.07(m，2H)，1.21-0.90(m，2H)，0.77-0.59(m，1H)，0.44-0.22(m，2H)，0.10--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.72，-121.87。
将游离碱溶解在甲醇(5mL)中，添加4N HCl(水溶液，0.050mL)，并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248j)(29mg，89％)盐酸盐；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.74(s，1H)，8.44(s，3H)，7.80-7.26(m，10H)，6.43(d，J＝9.1Hz，1H)，6.28(t，J＝6.7Hz，1H)，6.08(t，J＝8.0Hz，1H)，4.15(q，J＝5.9Hz，2H)，2.25(q，J＝8.2，6.8Hz，2H)，1.25-0.95(m，2H)，0.80-0.65(m，1H)，0.45-0.35(m，2H)，0.13--0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.63，-121.38；MS(ES+)：554.4(M+1)。
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248k)、(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2481)的制备
使用制备型SFC方法分离外消旋1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248j)(350mg)。柱：2.1cm×25cm ChiralPak AD-H(来自手性技术公司)；CO2共溶剂(溶剂B)：含1％异丙胺的异丙醇；等度方法：25％共溶剂，以80克/分钟；系统压力：100巴；柱温：40℃；样品稀释剂：甲醇，得到：
1.对应于呈白色固体状的(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(2481)(91.4mg，＞99.99％ee)的峰1。1H NMR(300MHz，MeOD)δ7.76(d，J＝7.4Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.0，1.9Hz，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.36(m，4H)，7.32(s，1H)，7.26(m，1H)，7.16(t，J＝9.5Hz，1H)，6.52(ddd，J＝9.1，1.4，0.7Hz，1H)，6.35(td，J＝6.8，1.4Hz，1H)，6.19(t，J＝8.0Hz，1H)，3.84(s，2H)，2.35-2.13(m，2H)，1.36-0.97(m，2H)，0.79-0.62(m，1H)，0.49-0.31(m，2H)，0.01--0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，MeOD)δ-64.56，-126.36；MS(ES+)554.3(M+1)；(ES-)552.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)138.95(MeOH，0.535)。将化合物(2481)的游离碱(87mg，0.157mmol)溶解在甲醇(10mL)中，过滤，添加4N HCl(水溶液，0.16mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水(5mL)中，并且冻干，得到呈白色固体状的盐酸盐(59mg)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.30(s，3H，可与D2O交换)，7.77-7.65(m，3H)，7.64-7.48(m，4H)，7.35(m，3H)，6.39(dd，J＝9.2，1.4Hz，1H)，6.24(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.05(t，J＝8.1Hz，1H)，4.13(d，J＝5.8Hz，2H)，2.22(m，2H)，1.06(m，2H)，0.69(m，1H)，0.37(m，2H)，-0.01--0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.83，-121.63；MS(ES+)：MS(ES+)554.3(M+1)；MS(ES-)588.3(M+Cl)；手性纯度：＞99.99％ee；
2.对应于(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248k)(89.4mg，98.2％ee)的峰2；1HNMR(300MHz，MeOD)δ7.75(s，1H)，7.59(d，J＝6.9Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.49-7.23(m，6H)，7.17(t，J＝9.5Hz，1H)，6.57-6.48(m，1H)，6.39-6.30(m，1H)，6.24-6.13(m，1H)，3.86(s，2H)，2.43-2.15(m，2H)，1.35-1.16(m，1H)，1.14-0.99(m，1H)，0.96-0.65(m，1H)，0.47-0.26(m，2H)，-0.04--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，MeOD)δ-64.57，-126.35；旋光度：[α]D＝(+)144.61(MeOH，0.52)；将化合物(248k)的游离碱(82mg，0.148mmol)溶解在甲醇(10mL)中，过滤，添加4N HCl(水溶液，0.16mL)并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水(5mL)中，并且冻干，得到呈白色固体状的盐酸盐(65mg)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(s，1H)，8.36(s，3H)，7.75-7.66(m，3H)，7.64-7.48(m，4H)，7.41-7.25(m，3H)，6.39(dd，J＝9.1，1.3Hz，1H)，6.24(td，J＝6.7，1.4Hz，1H)，6.05(t，J＝8.1Hz，1H)，4.13(t，J＝5.5Hz，2H)，2.30-2.14(m，2H)，1.25-0.91(m，2H)，0.77-0.59(m，1H)，0.46-0.28(m，2H)，0.05--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.82，-121.62；手性纯度：98.87％ee。
使用以下分析方法来检查化合物248k和化合物2431的手性纯度：柱：ChiraCelAD-H 250mm/5μm 4.6mm；溶剂系统：含0.1TEA的80∶20己烷/乙醇；流速：1.0mL/mL；柱温：25℃；进样体积：5μl；UV检测：260nm。
方案249
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249b)的制备
步骤1：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249a)
向吡嗪-2-醇(431mg，4.40mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加LiHMDS(4.40mL，4.40mmol，1M于THF中)，在室温搅拌0.5小时并且在真空中浓缩到干燥。向其中添加N-(5-(1-氯-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(248h)(0.88mmol)于DMF(18mL)中的溶液并且在70℃加热14小时。将反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将粗产物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249a)(141mg，0.256mmol，29.1％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.62(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，8.02(d，J＝1.1Hz，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.90(dd，J＝8.9，1.8Hz，1H)，7.77(dd，J＝4.6，1.2Hz，1H)，7.76-7.70(m，2H)，7.55(d，J＝6.8Hz，1H)，7.40-7.27(m，3H)，5.88(t，J＝8.0Hz，1H)，2.35-2.15(m，2H)，1.15-0.96(m，2H)，0.75-0.60(m，1H)，0.44-0.25(m，2H)，0.05--0.17(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-120.66；MS(ES+)551.4(M+1)；573.4(M+Na)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249b)
根据方案89的步骤6中对于化合物89f所报道的程序，由1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249a)(124mg，0.225mmol)制备化合物249b，在通过快速柱色谱[硅胶，用氯仿/甲醇(1∶0到9∶1)洗脱]纯化之后，得到呈棕色固体状的化合物248j(20mg，0.036mmol，16.01％)游离碱。将游离碱溶解在甲醇(5mL)中，添加4N HCl(水溶液，0.050mL)并且在真空中浓缩，得到呈灰白色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(249a)(21mg，92.19％)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.72(s，1H)，8.41(s，3H)，8.02(d，J＝1.1Hz，1H)，7.79(dd，J＝4.5，1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.65-7.48(m，4H)，7.40-7.28(m，3H)，5.88(dd，J＝9.1，7.0Hz，1H)，4.12(q，J＝5.8Hz，2H)，2.37-2.13(m，2H)，1.21-0.96(m，2H)，0.78-0.60(m，1H)，0.45-0.27(m，2H)，0.02--0.07(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.84，-121.00；MS(ES+)555.4(M+1)，(ES-)553.4(M-1)。
方案250
1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)的制备
步骤1：制备N-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250a)
在0℃经过2分钟的时间向三苯基膦(0.833g，3.18mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中添加溴(0.131mL，2.54mmol)。在0℃向反应物中逐滴添加1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(0.6g，1.270mmol)和咪唑(0.216g，3.18mmol)于二氯甲烷(30mL)中的预混合的溶液。将反应物在0℃搅拌15分钟，使其经过1小时的时间升温到室温并且用二氯甲烷(100mL)稀释。使溶液穿过硅胶垫，用乙酸乙酯/己烷(20％到30％)洗脱，得到呈无色半固体状的N-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250a)(680mg，1.270mmol，100％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.63(s，1H)，8.15(t，J＝1.9Hz，1H)，8.01(dt，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.92(dt，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.79-7.71(m，2H)，7.71-7.66(m，1H)，7.41(m，1H)，7.31(m，1H)，5.32(t，J＝7.5Hz，1H)，2.39-2.09(m，2H)，1.37-1.20(m，2H)，0.70(m，1H)，0.38(m，2H)，0.03--0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMS0-d6)δ-60.97，-119.88，-122.84。
步骤2：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)
向吡啶-2-醇(604mg，6.35mmol)于乙腈(25mL)中的溶液中添加碳酸钾(913mg，6.60mmol)并且加热到回流，持续1小时。将反应物冷却到室温并且添加N-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250a)(680mg，1.27mmol)于乙腈(15mL)中的溶液并且在70℃加热8小时。将反应混合物悬浮在水(50mL)中并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗制残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用乙酸乙酯和甲醇的(9∶1)混合物/己烷(0％到60％)洗脱]纯化，得到呈糖浆状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)(151mg，0.275mmol，21.64％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.55(s，1H)，8.13(s，1H)，8.05(ddd，J＝5.0，2.0，0.8Hz，1H)，8.00(dt，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.91(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，7.69-7.64(m，1H)，7.57(d，J＝7.0Hz，1H)，7.38-7.18(m，2H)，6.91(ddd，J＝7.1，5.1，0.9Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，6.06(dd，J＝8.0，5.3Hz，1H)，1.99(s，1H)，1.87(s，1H)，1.34-1.20(m，2H)，0.66(s，1H)，0.36(m，2H)，-0.01--0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.94，-120.42--124.83。
步骤3：制备1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)
向用冰/水冷却的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)(145mg，0.264mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加六水合氯化镍(II)(16.12mg，0.068mmol)，分批添加硼氢化钠(64.4mg，1.669mmol)，继而在室温搅拌1小时。将反应混合物用N1-(2-氨乙基)乙烷-1，2-二胺(0.064mL，0.609mmol)淬灭并且在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在真空中浓缩以去除甲醇。将混合物悬浮在水(20mL)中。通过过滤收集所获得的固体并且将所述固体通过快速柱色谱(硅胶4g，用CMA 80/氯仿(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈淡黄色固体状的1-(3-氰基苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(吡啶-2-基氧基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(250b)(61mg，0.110mmol，41.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，8.14-8.00(m，1H)，7.72-7.64(m，1H)，7.62(d，J＝7.1Hz，1H)，7.55(d，J＝17.3Hz，2H)，7.48-7.37(m，2H)，7.33(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30-7.16(m，2H)，6.91(ddd，J＝7.2，5.0，0.9Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H)，6.05(dd，J＝8.2，5.4Hz，1H)，3.78(s，2H)，1.98(m，1H)，1.86(m，1H)，1.25(m，2H)，0.79-0.56(m，1H)，0.41-0.24(m，2H)，-0.02--0.08(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-123.02；MS(ES+)554.3(M+1)，(ES-)552.3(M-1)。
方案251
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(251e)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251a)
在室温向1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(4.42g，11.47mmol)于DMF(25mL)中的溶液中添加1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-醇(248f)(2g，9.56mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(8.32mL，47.8mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrOP)(4.92g，10.51mmol)。在氮气气氛下将反应混合物在室温搅拌48小时。将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×75mL)、盐水(75mL)洗涤，干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈白色泡沫状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251a)(4.04g，7.01mmol，73.3％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(dd，J＝14.3，7.0Hz，2H)，7.46-7.32(m，4H)，7.23-7.16(m，2H)，5.21(d，J＝4.4Hz，1H)，4.51(q，J＝5.8Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，1.71-1.53(m，2H)，1.38(s，9H)，1.34-1.07(m，2H)，0.74-0.56(m，1H)，0.43-0.24(m，2H)，0.03--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.80，-124.41；MS(ES+)599.3(M+Na)；(ES-)575.2(M-1)。
步骤2：制备3-(5-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251b)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251a)(2.04g，3.54mmol)于THF(20mL)中的冷溶液(冰水浴)中添加PBr3(0.112mL，1.185mmol)。将所得的混合物在0℃搅拌40分钟并且用水(50mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×25mL)萃取反应混合物。将有机层合并，用水和盐水(50mL)洗涤，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251b)(1.4g，2.189mmol，61.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，7.73(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.46-7.36(m，5H)，7.28(d，J＝9.0Hz，1H)，5.32(t，J＝7.5Hz，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.37-2.07(m，2H)，1.37(s，9H)，1.34-1.16(m，2H)，0.79-0.57(m，1H)，0.47-0.29(m，2H)，0.07--0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.82，-121.25；MS(ES+)661.2，663.2(M+Na)。
步骤3：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251d)
向3-(5-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251b)(200mg，0.313mmol)和N-甲基高哌嗪(251c)(143mg，1.251mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中添加K2CO3(173mg，1.251mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，用水(10mL)淬灭并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将有机层合并，用水(50mL)、盐水(25mL)洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-90％EtOAc/己烷洗脱，然后用0％-40％CMA80/CHCl3洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251d)(160mg，0.238mmol，76％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.60(s，1H)，7.54-7.29(m，6H)，7.26-7.10(m，2H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，3.34(s，2H)，2.69-2.53(m，4H)，2.46-2.31(m，2H)，2.19(s，3H)，1.98-1.80(m，1H)，1.71-1.53(m，2H)，1.38(s，9H)，1.31-1.16(m，2H)，1.19-0.97(m，2H)，0.88-0.76(m，1H)，0.40-0.29(m，2H)，-0.01--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.80，-124.05。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(251e)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251d)(156mg，0.232mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(3N于MeOH中，1.546mL，4.64mmol)，在室温搅拌过夜并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-80％CMA80/CHCl3洗脱)纯化，继而通过反相柱色谱(C18柱，30g，用0％-50％MeOH/H2O洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物251e(110mg，0.192mmol，83％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.58(s，1H)，7.60(s，1H)，7.55(s，1H)，7.49-7.40(m，3H)，7.41-7.32(m，2H)，7.27-7.09(m，2H)，3.82(s，2H)，3.59(t，J＝7.2Hz，1H)，3.33-3.03(m，2H)，2.68-2.54(m，3H)，2.18(s，3H)，1.95-1.81(m，1H)，1.76-1.47(m，4H)，1.33-0.92(m，5H)，0.70-0.57(m，1H)，0.41-0.22(m，2H)，-0.01--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-124.00。
向化合物251e的游离碱(89mg，0.155mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl(3N于MeOH中，0.389mL，1.554mmol)，在室温搅拌2小时并且在真空中浓缩。将残余物溶解在H2O/ACN(10mL，9.5：0.5，v/v)中并且冷冻干燥，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(251e)(72mg，0.126mmol，81％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.30-11.90(m，1H)，11.68-11.29(m，1H)，11.07-10.81(m，1H)，8.58(s，3H)，7.88(t，J＝6.8Hz，1H)，7.82-7.70(m，3H)，7.69-7.50(m，4H)，7.52-7.36(m，1H)，4.54(s，1H)，4.12(d，J＝5.3Hz，2H)，3.97-3.48(m，4H)，3.47-3.20(m，3H)，2.82-2.62(m，3H)，2.45-2.04(m，3H)，1.09-0.89(m，1H)，0.81-0.51(m，2H)，0.38-0.27(m，2H)，-0.04--0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.81，-119.00；MS(ES+)：MS(ES+)573.3(M+1)。
方案252
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(252c)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252a)
向经过搅拌的冷却到0℃的3-(5-(5-((-)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(211c)(1.603g，2.118mmol)于甲醇(18mL)中的溶液中添加4N盐酸的二烷溶液(1.6mL，6.40mmol)并且在0℃搅拌2.5小时。将反应混合物用三乙胺(1.100mL，7.89mmol)淬灭并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/10％甲醇/乙酸乙酯(1∶0到1∶1)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252a)(658mg，47.6％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，7.62-7.07(m，12H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.31-2.07(m，4H)，1.38(s，9H)，1.11-0.90(m，2H)，0.91-0.74(m，1H)，0.71-0.53(m，1H)，0.40-0.26(m，2H)，-0.05--0.16(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.79，-123.62；MS(ES+)652.4(M+1)，(ES-)650.4(M-1)。
步骤2：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252b)
在0℃向3-(5-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252a)(145mg，0.222mmol)于二氯甲烷(10mL)和吡啶(70.4mg，0.890mmol)中的溶液中添加甲磺酸酐(78mg，0.445mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌过夜。添加另外的DIPEA(0.078mL，0.445mmol)和甲磺酸酐(78mg，0.445mmol)并且将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(10mL)稀释，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，将有机层合并，经过MgSO4干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，12g，用EtOAc/己烷(0％-50％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252b)(86mg)；MS(ES+)752.4(M+23)，(ES-)728.5(M-1)。
步骤3：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(252c)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-苯基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(252b)(86mg，0.118mmol)于甲醇(20mL)中的溶液中添加HCl(于MeOH中的3N无水，2mL)并且在回流下加热30分钟。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用CHCl3/CMA-80(0％-60％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物252c(40mg)游离碱。将游离碱溶解在甲醇(10mL)中并且在室温添加HCl(于MeOH中的3N无水，2mL)。将溶液在真空中浓缩到干燥并且将残余物溶解在水(2mL)和两滴乙腈中，冻干，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-苯基丙-1-烯基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(252c)(42mg，0.079mmol，35.3％产率(经过2个步骤))盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.68(2s，1H)，8.38(bs，3H)，7.75-7.64(m，2H)，7.66-7.56(m，1H)，7.56-7.21(m，7H)，7.20-7.09(m，2H)，7.11-7.00(m，1H)，6.17(dt，J＝15.1，7.5Hz，1H)，3.36(s，2H)，1.94(q，J＝7.4Hz，2H)，0.87-0.68(m，1H)，0.49-0.29(m，2H)，0.14--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.63，-60.64，-122.32，-122.64。(E型和Z型的混合物)；MS(ES+)：MS(ES+)535.4(M+1)；533.3.4(M-1)；分析：C30H26F4N4O·HCl·H2O的计算值：C，61.17；H，4.96；N，9.51；实测值：C，61.39；H，5.02；N，9.52。
方案253
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(253e)的制备
步骤1：制备7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-胺(253a)
将2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1(2H)-亚胺(235f)(2.88g，5.82mmol)于TFA(10mL)和苯甲醚(5mL)中的溶液加热到90℃，持续19小时，冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物在MeOH(50mL)中溶解两次并且蒸发。使用饱和NaHCO3水溶液将残余物的pH值调节到8.0，用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/甲醇/己烷(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈浅黄色固体状的7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-胺(253a)(0.994g，49％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.79-7.72(m，1H)，7.67(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.03(d，J＝5.8Hz，1H)，6.98(s，2H，可与D2O交换)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝3.6，0.8Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73；MS(ES-)：MS(ES+)345.2(M+1)；MS(ES-)379.2(M+Cl)。
步骤2：制备7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(253b)
向7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-胺(253a)(12.177g，35.4mmol)于乙腈(150mL)中的溶液中添加DIPEA(14.83mL，85mmol)、(BOC)2O(61.6mL，265mmol)以及DMAP(1.080g，8.84mmol)。将混合物在50℃加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物用盐水/水(100mL/400mL)处理并且用乙酸乙酯(2×750mL)萃取。将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-80％)洗脱)纯化，得到呈棕色固体状的7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(253b)(13.621g，71％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，J＝5.7Hz，1H)，8.28(d，J＝8.8Hz，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.91(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，6.54(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，6.39(d，J＝3.5Hz，1H)，1.27(s，18H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.99。
MS(ES+)：MS(ES+)：567.2(M+Na)。
步骤3：制备1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)和1-(1-(叔丁氧基羰基氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253f)
向7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基亚氨基二碳酸二叔丁酯(253b)(5.70g，10.47mmol)于t-BuOH(220mL)中的溶液中添加5％磷酸二氢钠(2.387g，19.90mmol)于水(50mL)中的水溶液，继而添加高锰酸钾(3.31g，20.94mmol)。将反应混合物在室温搅拌13小时，用2-丙醇(350mL)淬灭并且在室温搅拌过夜。将反应混合物经由硅藻土过滤，用2-丙醇洗涤。将滤液蒸发到干燥并且通过快速柱色谱(硅胶80g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱)纯化，得到化合物253c和化合物253f。将每一种化合物分别用1NKHSO4(10mL)酸化，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，经过无水MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并且经过P2O5干燥，得到：
1.呈黄色固体状的1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(1.161g，2.222mmol，21％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，8.09-7.97(m，3H)，7.59(s，1H)，1.29(s，18H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.97；MS(ES+)：MS(ES+)545.3(M+Na)；MS(ES-)521.3(M-1)。
2.呈黄色固体状的1-(1-(叔丁氧基羰基氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253f)(0.481g，11％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.36(t，J＝2.8Hz，1H)，8.29(d，J＝3.5Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.8，4.3Hz，1H)，7.99(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，7.76-7.66(m，1H)，7.60(s，1H)，1.46(d，J＝1.7Hz，9H)；MS(ES-)421.2(M-1)，843.2(2M-1)。
步骤4：制备7-(5-(5-(-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(253d)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(0.261g，0.500mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)(0.234g，0.599mmol)制备化合物253d，在后处理之后得到粗制的253d，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：MS(ES+)916.6(M+Na)；MS(ES-)892.6(M-1)。
步骤5：制备(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(253e)
向经过搅拌的7-(5-(5-(-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(253d)(0.671g，0.751mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加3M HCl(于MeOH中，3.75mL)并且在回流下加热1小时。将反应混合物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物溶解在水(25mL)中，用MTBE(2×50mL)洗涤，将水层用1N NaOH碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤，并且蒸发到干燥。将所获得的残余物通过快速色谱[硅胶12g(四个独立的柱)，用CMA80/氯仿(0％-50％)洗脱]纯化，得到呈淡棕色固体状的253e(9mg，2％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H，可与D2O交换)，8.50-8.34(m，3H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73-7.62(m，2H)，7.55(dd，J＝7.4，2.4Hz，1H)，7.39-7.32(m，2H)，7.28(ddd，J＝8.7，4.8，2.3Hz，1H)，7.16(dd，J＝10.1，8.7Hz，1H)，7.03-6.90(m，3H，可与D2O交换，2H)，2.32(s，2H)，2.19(m，2H)，1.02(m，2H)，0.61(m，1H)，0.39-0.19(m，2H)，-0.11(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6，D2O)δ8.38(td，J＝5.6，5.1，1.8Hz，3H)，7.90-7.75(m，2H)，7.71-7.59(m，2H)，7.49(dd，J＝7.2，2.2Hz，1H)，7.37-7.30(m，2H)，7.25(ddd，J＝9.0，4.8，2.4Hz，1H)，7.14(t，J＝9.4Hz，1H)，7.00(d，J＝5.8Hz，1H)，2.26-2.07(m，2H)，0.97(m，2H)，0.57(m，1H)，0.41-0.14(m，2H)，-0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.71，-123.61；MS(ES+)：MS(ES+)：MS(ES+)590.4(M+1)；(ES-)588.4(M-1)。
将化合物253e用3N HCl的甲醇溶液处理，在蒸发和冻干时得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(253e)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H，可与D2O交换)，11.02(s，1H，可与D2O交换)，9.80(s，3H，可与D2O交换)，9.42(s，3H，可与D2O交换)，8.95(s，1H)，8.87(m，2H)，8.13(d，J＝1.8Hz，2H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.72(m，3H)，7.46(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，2.60(m，2H)，1.17(m，2H)，0.69(m，1H)，0.34(m，2H)，-0.00(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO/D2O-d6)δ8.91(s，1H)，8.87-8.80(m，2H)，8.15(d，J＝1.5Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.82(d，J＝7.0Hz，1H)，7.66(m，3H)，7.49(t，J＝9.4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.1Hz，1H)，7.35(m，1H)，2.56(m，2H)，1.14(m，2H)，0.73(m，1H)，0.38(m，2H)，0.12--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.89，-119.82；分析：C31H27F4N7O·3HCl·3.5H2O的计算值：C，48.86；H，4.89；Cl，13.96；N，12.87；实测值：C，48.62；H，4.90；Cl，14.37；N，12.97；旋光度：[α]D＝(+)19.31[0.29，MeOH]。
方案254
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(254c)的制备
步骤1：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(254a)
根据方案10的步骤2中对于化合物9i的制备所报道的程序，由7-(5-(呋喃-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-胺(253a)(0.275g，0.799mmol)制备化合物254a，得到呈白色固体状的1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(254a)(0.077g，0.239mmol，29.9％产率)；MS(ES+)323.2(M+1)，321.1(M-1)。
步骤2：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(254b)
根据方案237中对于化合物237a的制备所报道的程序，由1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(254a)[322mg，0.999mmol，在使用前使用HCl(3N于MeOH中，3mL)并且在真空中浓缩到干燥以将它转化成盐酸盐]和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(212e)(248mg，0.600mmol)制备化合物254b，在后处理之后得到粗制的254b，它被原样用于下一步。
步骤3：制备(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(254c)
向上述含有1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(1-(4-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(254b)的粗制物于二烷(5mL)中的溶液中添加HCl(4N于二烷中，2mL)并且加热到回流，持续15分钟。将溶液在真空中浓缩并且将残余物溶解在水中，用EtOAc(50mL)洗涤以去除有机杂质。将水层用NaOH(1N)碱化并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(4-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(254c)(17mg，0.028mmol，2.77％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.45-8.38(m，1H)，7.88(d，J＝5.8Hz，1H)，7.81-7.69(m，4H)，7.66(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H)，7.59-7.48(m，3H)，7.30-7.13(m，2H)，7.03-6.93(m，3H)，2.31-2.17(m，2H)，1.13-0.79(m，2H)，0.74-0.51(m，1H)，0.42-0.23(m，2H)，-0.01--0.24(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.74，-123.59；IR(KBr)2230cm-1；旋光度：[α]D＝(+)11.61(0.155，甲醇)。
方案255
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(255a)的制备
在室温向1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(60mg，0.115mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(211b)(53.5mg，0.138mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(30.1μl，0.172mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，64.2mg，0.138mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时并且用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到粗制残余物。将残余物溶解在无水二烷(5mL)中，添加HCl(4N于二烷中，2mL)并且在60℃加热50分钟。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将残余物溶解在水中，用EtOAc(50mL)洗涤。将水层用NaOH(1N)碱化并且用EtOAc(2×50mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的化合物255a，将它转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-苯基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(255a)(22mg，0.037mmol，32.5％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H)，9.22(s，4H)，8.86(s，1H)，8.07(s，2H)，7.87(s，1H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.53(dd，J＝7.0，2.0Hz，2H)，7.49-7.22(m，8H)，2.44(d，J＝8.3Hz，2H)，1.17-1.00(m，2H)，0.72-0.53(m，1H)，0.38-0.23(m，2H)，-0.03--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.70，-120.69；MS(ES+)：MS(ES+)589.4(M+1)；587.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)8.42(0.285，甲醇)；分析：C32H28F4N6O·2HCl·3H2O的计算值：C，53.71；H，5.07；N，11.74；实测值：C，53.63；H，4.98；N，11.65。
方案256
(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(256a)的制备
在室温向1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(40mg，0.077mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(31.7mg，0.077mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(13.37μl，0.077mmol)以及溴-三-(吡咯烷-1-基)磷六氟磷酸盐(PyBrop，35.7mg，0.077mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥，得到粗制残余物。将残余物溶解在无水二烷(5mL)中，添加HCl(4N于二烷中，2mL)并且在60℃加热50分钟。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的化合物256a，将它转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(256a)(7mg，0.011mmol，14.90％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.37(s，1H)，10.81(s，1H)，9.36(s，3H)，9.16(s，3H)，8.83(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07(d，J＝1.2Hz，2H)，7.92-7.81(m，3H)，7.79(d，J＝6.9Hz，1H)，7.66-7.63(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.42(dd，J＝10.0，8.7Hz，1H)，7.31(dd，J＝7.4，4.0Hz，2H)，2.61-2.38(m，2H)，1.07(m，2H)，0.65(m，1H)，0.31(m，2H)，-0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.69，-120.30；MS(ES+)：MS(ES+)614.4(M+1)；612.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)15.38(0.13，甲醇)。
方案257
(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(257b)的制备
步骤1：制备(7-(5-((5-((3-氰基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸二叔丁酯(257a)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(0.839g，1.60mmol)和(+)-3-((3-氨基-4-氟苯基)(环丙基甲氨基)甲基)苯甲腈(236f)(0.569g，1.927mmol)制备化合物257a，在后处理之后得到粗制的257a，它被原样用于下一步中；MS(ES+)800.4(M+1)，822.4(M+Na)；MS(ES-)798.4(M-1)。
步骤2：制备(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(257b)
向经过搅拌的(7-(5-((5-((3-氰基苯基)((环丙基甲基)氨基)甲基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基)氨基甲酸二叔丁酯(257a)(2.58g，3.23mmol)于二烷(30mL)中的溶液中添加4M HCl(二烷)(4.84mL，19.35mmol)并且在回流下加热1小时。将反应物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物溶解在水(10mL)中，用MTBE(2×50mL)洗涤，将水层用1N NaOH碱化并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将乙酸乙酯层合并，经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱[第一柱：硅胶24g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-100％)洗脱；第二柱：硅胶12g，用乙基CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱；第三柱：硅胶12g，用CMA80/氯仿(0％-40％)洗脱]纯化，得到呈白色固体状的化合物257b(0.10g，0.167mmol，5.17％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H，可与D2O交换)，8.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.75-7.63(m，4H)，7.59(dd，J＝7.5，2.2Hz，1H)，7.49(t，J＝7.7Hz，1H)，7.34(m，1H)，7.21(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，6.98(m，3H，可与D2O交换，2H)，4.91(s，1H)，2.69(bs，1H)，2.24(m，2H)，0.88(m，1H)，0.52-0.23(m，2H)，0.09--0.06(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.41(d，J＝2.0Hz，1H)，7.92-7.80(m，3H)，7.69(m，4H)，7.62-7.56(m，1H)，7.51(t，J＝7.7Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.6，4.8，2.2Hz，1H)，7.21(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，7.10-7.00(m，1H)，4.92(s，1H)，2.24(m，2H)，0.89(m，1H)，0.49-0.27(m，2H)，0.05--0.02(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-122.79；MS(ES+)：MS(ES+)600.3(M+1)；MS(ES-)598.3(M-1)。
向经过搅拌的257b的游离碱(0.093g，0.155mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCl(3M于甲醇中)(0.517mL，1.551mmol)，在室温搅拌1小时，蒸发到干燥，用MTBE(50mL)研磨，过滤，用MTBE冲洗，并且干燥。将残余物溶解在水中，过滤，冻干到干燥，得到呈白色固体状的(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((3-氰基苯基)(环丙基甲氨基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(257b)(0.070g，0.117mmol，75％产率)盐酸盐；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.84(s，1H，可与D2O交换)，10.24(s，2H，可与D2O交换)，9.09(s，2H，可与D2O交换)，8.83(s，1H)，8.22(s，1H)，8.07(s，2H)，8.01(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(dd，J＝7.2，2.3Hz，1H)，7.89-7.84(m，2H)，7.80(d，J＝6.9Hz，1H)，7.67(q，J＝7.4Hz，2H)，7.42(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，7.30(d，J＝6.9Hz，1H)，5.74(s，1H)，2.70(m，2H)，1.13(d，J＝11.9Hz，1H)，0.63-0.47(m，2H)，0.29(h，J＝4.1Hz，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 D2O)δ8.81(d，J＝1.3Hz，1H)，8.13(t，J＝1.7Hz，1H)，8.07(d，J＝1.4Hz，2H)，7.98-7.82(m，4H)，7.78(d，J＝6.9Hz，1H)，7.72-7.57(m，2H)，7.50-7.39(m，1H)，7.31(d，J＝6.9Hz，1H)，5.73(s，1H)，2.72(m，2H)，1.08(m，1H)，0.63-0.48(m，2H)，0.28(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.88，-119.84；MS(ES+)：MS(ES+)600.3(M+1)；MS(ES-)598.3(M-1)，634.2(M+Cl)；旋光度：(+)0.73[0.275，MeOH]；分析：C32H25F4N7O·2HCl·2H2O的计算值：C，54.24；H，4.41；Cl，10.01；N，13.84；实测值：C，54.37；H，4.45；Cl，9.79；N，13.87。
方案258
1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(258g)的制备
步骤1：制备5-(3-环丙基丙酰基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258a)
在0℃向1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)(0.207g，1.000mmol)于二氯甲烷(4mL)中的溶液中添加吡啶(0.121mL，1.5mmol)和氯甲酸甲酯(0.077mL，1mmol)。使反应物缓慢升温到室温过夜并且蒸发到干燥。将残余物用水(25mL)处理并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥，得到呈透明油状的5-(3-环丙基丙酰基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258a)(0.254g，96％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.59(s，1H，可与D2O交换)，8.30(dd，J＝7.9，2.2Hz，1H)，7.85-7.72(m，1H)，7.37(dd，J＝10.6，8.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，3.06(t，J＝7.3Hz，2H)，1.51(q，J＝7.2Hz，2H)，0.85-0.65(m，1H)，0.47-0.33(m，2H)，0.12-0.02(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-117.74；MS(ES+)：266.1(M+1)；MS(ES-)264.2(M-1)。
步骤2：制备5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258b)
根据方案248的步骤5中对于化合物248f的制备所报道的程序，由5-(3-环丙基丙酰基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258a)(2.51g，9.46mmol)制备化合物258b，在通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258b)(2.387g，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(s，1H，可与D2O交换)，7.70-7.51(m，1H)，7.18(dd，J＝10.6，8.4Hz，1H)，7.09(ddd，J＝8.4，4.9，2.1Hz，1H)，5.21(d，J＝4.4Hz，1H，可与D2O交换)，4.60-4.43(m，1H)，3.69(s，3H)，1.68(m，2H)，1.21(m，2H)，0.79-0.57(m，1H)，0.39(m，2H)，0.11--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-127.49；MS(ES+)：290.2(M+Na)；MS(ES-)266.2(M-1)。
步骤3：制备5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258c)
根据方案251的步骤2中对于化合物251b的制备所报道的程序，由5-(3-环丙基-1-羟基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258b)(2.303g，8.62mmol)制备化合物258c，在通过快速柱色谱[硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-100％)洗脱]纯化之后，得到呈无色油状的5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258c)(1.289g，3.90mmol，45.3％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.43(s，1H，可与D2O交换)，7.78(dd，J＝7.7，2.0Hz，1H)，7.36-7.11(m，2H)，5.29(dd，J＝8.1，6.9Hz，1H)，3.67(s，3H)，2.41-2.06(m，2H)，1.39-1.09(m，2H)，0.71(m，1H)，0.39(m，2H)，0.11--0.09(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-124.45；MS(ES-)328.1(M-2)。
步骤4：制备5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258d)
向5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258c)(1.21g，3.66mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加吡啶-2(1H)-酮(0.418g，4.40mmol)、碳酸铯(1.791g，5.50mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱]纯化，得到呈无色油状的5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258d)(0.606g，48.0％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.37(s，1H，可与D2O交换)，7.76-7.58(m，2H)，7.36(m，1H)，7.28-7.09(m，2H)，6.44-6.34(m，1H)，6.23(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，6.06(t，J＝8.0Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.20(m，2H)，1.26-0.92(m，2H)，0.80-0.63(m，1H)，0.46-0.30(m，2H)，-0.01--0.03(m，2H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-125.28；MS(ES+)367.3(M+Na)；MS(ES-)343.3(M-1)。
步骤5：制备1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1H)-酮(258e)
向5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258d)(0.558g，1.620mmol)于甲醇(7mL)中的溶液中添加2.5M NaOH(6.48mL，16.20mmol)并且回流13小时。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用乙酸乙酯/己烷(0％-25％)洗脱]纯化，得到呈黄色油状的1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1H)-酮(258e)(0.409g，88％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.59(ddd，J＝6.9，2.1，0.7Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.8，6.5，2.0Hz，1H)，6.95(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝8.8，2.2Hz，1H)，6.53(ddd，J＝8.4，4.3，2.3Hz，1H)，6.44-6.33(m，1H)，6.21(td，J＝6.7，1.5Hz，1H)，5.99(dd，J＝9.0，7.0Hz，1H)，5.20(s，2H)，2.14(m，2H)，1.14-1.07(m，1H)，1.05-0.92(m，1H)，0.70(m，1H)，0.47-0.30(m，2H)，0.00--0.10(m，2H)；MS(ES+)：309.2(M+Na)，MS(ES-)285.2(M-1)，321.2(M+Cl)。
步骤6：制备7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(258f)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(281mg，0.538mmol)和1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡啶-2(1H)-酮(258e)(0.154g，0.538mmol)制备化合物258f，在后处理之后得到呈棕色蜡状的粗制的7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(258f)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：813.5(M+1)。
步骤7：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(258g)
向经过搅拌的7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(258f)(0.801g，1.013mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCl(3M于甲醇中)(2.026mL，6.08mmol)并且在回流下加热1小时。将反应物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物用氢氧化铵水溶液碱化并且蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱[硅胶12g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化。将样品溶解在最小量的甲醇/1N HCl中，并且通过“反相”快速色谱[C18柱，用水(0.1％TFA)/甲醇(0％-100％)洗脱]纯化。将分离的化合物用3N HCl的甲醇溶液研磨，并且超声处理，并且蒸发到干燥。将残余物溶解在最小量的乙腈和水中，冻干，得到呈白色固体状的1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(258g)(10mg，2％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.38(s，1H，可与D2O交换)，10.71(s，1H，可与D2O交换)，9.20(s，3H，可与D2O交换)，8.84(s，1H)，8.09(s，2H)，7.85-7.75(m，2H)，7.70(dd，J＝7.0，2.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.34(dd，J＝8.9，4.8Hz，3H)，6.39(d，J＝9.0Hz，1H)，6.23(t，J＝6.6Hz，1H)，6.04(t，J＝8.0Hz，1H)，2.20(m，2H)，1.05(m，2H)，0.76-0.62(m，1H)，0.42-0.31(m，2H)，-0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70，-121.04；MS(ES+)：591.3(M+1)；MS(ES-)625.3(M+Cl)；分析：C31H26F4N6O2·2HCl·2H2O的计算值：C，53.23；H，4.61；N，12.01；实测值：C，53.18；H，4.56；N，12.38。
方案259
1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(259d)的制备
步骤1：制备5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(259a)
向5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(258c)(0.925g，2.80mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加吡嗪-2(1H)-酮(0.323g，3.36mmol)、碳酸铯(0.867g，2.66mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(2×75mL)萃取，将合并的有机物经过无水MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶24g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-75％)洗脱]纯化，得到呈无色蜡状的5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(259a)(0.304g，31％产率)。MS(ES+)：368.3(M+Na)，MS(ES-)344.2(M-1)。
步骤2：制备1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡嗪-2(1H)-酮(259b)
根据方案258的步骤5中对于化合物258e所报道的程序，由5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(259a)(301mg，0.872mmol)制备化合物259b，在通过快速柱色谱[硅胶12g，用乙酸乙酯/甲醇(9∶1)/己烷(0％-75％)洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡嗪-2(1H)-酮(259b)(61mg，24％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(d，J＝4.6Hz，1H)，7.33(d，J＝4.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.57(dt，J＝7.3，3.4Hz，1H)，5.81(t，J＝8.0Hz，1H)，5.22(s，2H，可与D2O交换)，2.18(m，2H)，1.08(m，2H)，0.69(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，-0.02(s，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-135.69；MS(ES+)：310.2(M+Na)，MS(ES-)286.3(M-1)，322.2(M+Cl)。
步骤3：制备7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸叔丁酯(259c)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c所报道的程序，由1-(1-(叔丁氧基羰基氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253f)(0.102g，0.242mmol)和1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)吡嗪-2(1H)-酮(259b)(58mg)制备化合物259c，在后处理之后得到呈棕色蜡状的粗制的7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸叔丁酯(259c)(359mg)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)692.2(M+1)。
步骤4：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(259d)
向粗制的7-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代吡嗪-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸叔丁酯(259c)(0.338g，粗制反应混合物)于甲醇(10mL)中的溶液中添加3M HCl的甲醇溶液(0.977mL，2.93mmol)并且在回流下加热1.5小时。将反应物冷却到室温并且蒸发到干燥。将残余物用氢氧化铵水溶液碱化并且蒸发到干燥。将残余物通过快速色谱[硅胶12g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化，得到呈无色固体状的化合物259d(12mg，4％产率)游离碱。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.65(s，1H，可与D2O交换)，8.57-8.38(m，1H)，8.07(d，J＝1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝5.7Hz，1H)，7.88-7.69(m，4H)，7.66-7.58(m，1H)，7.44-7.30(m，3H)，7.10-6.94(m，3H)，5.92(dd，J＝9.0，6.9Hz，1H)，2.41-2.17(m，2H)，1.12(m，2H)，0.73(m，1H)，0.49-0.31(m，2H)，0.04--0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-120.86；MS(ES+)592.3(M+1)，614.2(M+Na)；MS(ES-)590.3(M-1)，626.3(M+Cl)。
方案260
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(260b)的制备
步骤1：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(260a)
根据方案258的步骤4中对于化合物258d的制备所报道的程序，由3-(5-(5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(251b)(0.7g，1.09mmol)和吡咯烷-2，5-二酮(0.217g，2.19mmol)制备化合物260a，在通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-50％)洗脱)纯化之后，得到呈无色泡沫状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(260a)(0.19g，0.29mmol，26.4％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.59(m，2H)，7.53-7.14(m，7H)，5.07(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，4.20(d，J＝6.2Hz，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.47-2.31(m，1H)，2.16(m，1H)，1.37(s，11H)，0.66(s，1H)，0.37(m，2H)，-0.01--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.85，-121.00；MS(ES+)680.3(M+Na)。
步骤2：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(260b)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(260a)(0.15g，0.23mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中添加3M氯化氢的甲醇溶液(0.76mL，2.28mmol)并且在室温搅拌20小时。将溶液在真空中浓缩并且将所得的残余物在NaHCO3溶液(40mL)与EtOAc(30mL)间分配。分离各层，用EtOAc(25mL)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤并且在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱(硅胶12g，用0％-100％CMA80/氯仿洗脱)纯化，得到呈无色泡沫状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(260b)(0.105g，0.188mmol，83％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，8.32(s，1H)，7.71-7.14(m，9H)，5.07(dd，J＝9.5，6.4Hz，1H)，3.80(s，2H)，2.70-2.57(m，4H)，2.43(m，1H)2.16(m，1H)，1.10(m，2H)，0.64(m，1H)，0.37(m，2H)，-0.00(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO)δ-60.75，-122.08；MS(ES+)558.3(M+1)。
方案261
(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(261k)的制备
步骤1：制备N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261a)
根据方案208的步骤1中对于化合物208a的制备所报道的程序(反应时间62小时)，由1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙-1-酮(248e)(19.5g，94mmol)和2-甲基丙-2-亚磺酰胺(14.83g，122mmol)制备化合物261a，在通过快速柱色谱[硅胶，用己烷/乙酸乙酯(1∶0到4∶1，然后2∶1、1∶1)]纯化之后，得到呈黄色胶状的N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261a)(14.26g，48.9％)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.33(d，J＝8.9Hz，1H)，7.10-7.03(m，2H)，5.39(s，2H)，3.32-3.04(m，2H)，1.54-1.36(m，2H)，1.21(s，9H)，0.82-0.66(m，1H)，0.53-0.27(m，2H)，0.15--0.05(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-129.99；MS(ES+)：333.2(M+Na)。
步骤2：制备N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261b)
根据方案248的步骤5中对于化合物248f的制备所报道的程序(反应温度-78℃)，由N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261a)(4g，12.89mmol)制备化合物261b，得到呈淡黄色胶状的N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261b)(4.15g)，它被原样用于下一步。
步骤3：制备5-(3-环丙基-1-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261c)
向N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(261b)(4.5g，14.40mmol)于乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)中的双相溶液中添加氯甲酸甲酯(1.673mL，21.60mmol)并且在室温搅拌16小时。将水层分离，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取并且将合并的有机层用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，浓缩并且通过快速柱色谱纯化，得到呈胶粘固体状的5-(3-环丙基-1-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261c)(4.86g，13.12mmol，91％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.30(s，1H)，7.69-7.52(m，1H)，7.25-6.98(m，2H)，5.60(d，J＝8.2Hz，1H)，4.12(m，1H)，3.66(s，3H)，1.97-1.79(m，1H)，1.68(m，1H)，1.08(m，11H)，0.63(m，1H)，0.42-0.26(m，2H)，-0.01--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-127.03(d，J＝44.3Hz)。
步骤4：制备5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261d)
向经过搅拌的5-(3-环丙基-1-(1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261c)(4.85g，13.09mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中添加4N盐酸的1，4-二烷溶液(16.36mL，65.5mmol)并且在室温搅拌30分钟。将反应物在真空中浓缩，将残余物溶解在水(100mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液碱化并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浓稠糖浆状的5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261d)(3.57g，13.41mmol，102％产率)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，7.75-7.39(m，1H)，7.30-6.85(m，2H)，3.65(s，3H)，3.37(m，1H)，2.04(s，2H)，1.59(m，2H)，1.27-1.13(m，1H)，1.08-0.91(m，1H)，0.73-0.51(m，1H)，0.41-0.24(m，2H)，-0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-127.68。
步骤5：制备5-(3-环丙基-1-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261e)
向经过搅拌的5-(1-氨基-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261d)(3.2g，12.02mmol)于二氯甲烷(70mL)中的溶液中添加二氢-2H-吡喃-2，6(3H)-二酮(1.508g，13.22mmol)。将反应物在室温搅拌30分钟，添加乙酰氯(17.09mL，240mmol)并且在回流下加热2小时。将反应物在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到100％)洗脱)纯化，得到呈无色固体状的5-(3-环丙基-1-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261e)(4.078g，11.25mmol，94％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.25-6.90(m，2H)，5.71(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，3.65(s，3H)，2.62(m，4H)，2.37-2.12(m，2H)，1.88-1.75(m，2H)，1.20-0.99(m，2H)，0.68(m，1H)，0.47-0.32(m，2H)，0.05-0.00(m，1H)，-0.01--0.07(m，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-127.01。
步骤6：制备5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261f)
在-78℃向经过搅拌的5-(3-环丙基-1-(2，6-二氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261e)(3.55g，9.80mmol)于二氯甲烷(200mL)中的溶液中添加二异丁基氢化铝(29.4mL，29.4mmol)并且在-78℃搅拌1小时。用甲醇(3mL)淬灭反应并且升温到室温。将反应物用2N氢氧化钠(4mL)稀释，用饱和酒石酸二钠溶液洗涤。分离各层并且用二氯甲烷(2×150mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(100mL)洗涤，干燥，过滤并且浓缩，得到5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261f)(3.204g，8.79mmol，90％产率)，它被原样用于下一步；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.51-9.07(m，1H)，7.68-7.41(m，1H)，7.37-6.95(m，2H)，5.58(dd，J＝30.4，6.5Hz，1H)，5.45(m，0.5H)，4.96(m，0.5H)，4.87(m，0.5H)，4.62(m，0.5H)，3.65(2s，3H)，2.35-1.99(m，4H)，1.81-1.59(m，2H)，1.59-1.36(m，2H)，1.27-1.06(m，2H)，0.70(m，1H)，0.45-0.25(m，2H)，0.05--0.18(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-126.93。
步骤7：制备5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261g)
向经过搅拌的冷却到0℃的5-(3-环丙基-1-(2-羟基-6-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261f)(3.2g，8.78mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加三乙胺(7.34mL，52.7mmol)和甲磺酰氯(1.369mL，17.56mmol)。使反应物升温到室温并且搅拌30分钟。将反应物用二氯甲烷(200mL)和水(50mL)稀释。将水层分离并且用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机层合并，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥并且浓缩。将粗制残余物通过快速柱色谱(硅胶，40g，用乙酸乙酯/己烷(0％到50％到100％)洗脱)纯化，得到呈透明糖浆状的5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261g)(2.35g，6.78mmol，77％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，7.58(dd，J＝8.0，2.1Hz，1H)，7.18(dd，J＝10.6，8.5Hz，1H)，7.06(m，1H)，6.15(dt，J＝7.9，1.6Hz，1H)，5.64(dd，J＝9.9，6.2Hz，1H)，5.17(dt，J＝8.4，4.4Hz，1H)，3.66(s，3H)，2.43(m，2H)，2.20(m，2H)，2.08-1.80(m，2H)，1.25-1.00(m，2H)，0.71(m，1H)，0.45-0.31(m，2H)，0.05(m，1H)，0.00--0.08(m，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-126.28。
步骤8：制备1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮(261h)
根据方案248的步骤5中对于化合物258e的制备所报道的程序，由5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(261g)(1.2g，3.46mmol)制备化合物261h，得到呈白色固体状的1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮(261h)(0.89g，3.09mmol，89％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ6.91(dd，J＝11.5，8.4Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，6.44(m，1H)，6.09(dt，J＝7.8，1.6Hz，1H)，5.56(dd，J＝10.1，5.9Hz，1H)，5.20-5.06(m，3H)，2.48-2.35(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，1.98-1.77(m，2H)，1.16-0.93(m，2H)，0.78-0.63(m，1H)，0.44-0.33(m，2H)，0.10--0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-137.03。
步骤9：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261i)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.53g，1.38mmol)和1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)-3，4-二氢吡啶-2(1H)-酮(261h)(0.4g，1.39mmol)制备化合物261i，在通过快速柱色谱(硅胶40g，用乙酸乙酯/己烷(0％-40％)洗脱)纯化之后，得到呈无色泡沫状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261i)(0.48g，0.73mmol，52.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44(ddd，J＝26.7，13.8，5.9Hz，6H)，7.31-7.15(m，2H)，6.17(d，J＝7.9Hz，1H)，5.71-5.57(m，1H)，5.25-5.08(m，1H)，4.19(d，J＝6.2Hz，2H)，2.49-2.35(m，2H)，2.27-2.12(m，2H)，2.05-1.88(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27(m，1H)，1.16-1.01(m，1H)，0.71(m，1H)，0.38(m，2H)，-0.00(m，2H)。19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-122.72，-60.80。
步骤10：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261j)
将氢氧化钯(II)(6.43mg，0.023mmol)添加到3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代-3，4-二氢吡啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261i)(0.15g，0.23mmol)于乙酸乙酯(5mL)中的溶液中并且将混合物在H2气氛下氢化36小时。将混合物经过硅藻土垫过滤，用EtOAc(2×10mL)洗涤，在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶24g，用乙酸乙酯/己烷(0％-40％)洗脱)纯化，得到呈胶粘物质状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261j)(0.09g，0.137mmol，59.8％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.60(s，1H)，7.60(s，1H)，7.42(m，6H)，7.23(dt，J＝13.4，6.7Hz，2H)，5.77(t，J＝8.0Hz，1H)，4.19(d，J＝6.3Hz，2H)，3.16-3.00(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.39-2.18(m，2H)，1.99(m，3H)，1.74-1.43(m，3H)，1.37(s，9H)，1.30(m，1H)，1.08(m，1H)，0.72(m，1H)，0.38(m，2H)，-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.10，-60.81。
步骤11：制备(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(261k)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(261j)(0.09g，0.137mmol)于甲醇(4mL)中的溶液中添加HCl(0.46mL，1.37mmol，3M于甲醇中)，在室温搅拌20小时并且在真空中浓缩。将残余物在NaHCO3溶液(40mL)与EtOAc(30mL)间分配。分离各层，用EtOAc(25mL)萃取水层并且将合并的有机物用盐水洗涤，经过MgSO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用CMA80和氯仿(0％-30％)洗脱]纯化，得到呈无色泡沫状的(+)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2-氧代哌啶-1-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(261k)(0.06g，0.11mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，7.58(s，1H)，7.54-7.38(m，4H)，7.38-7.10(m，3H)，5.76(t，J＝8.0Hz，1H)，3.78(s，2H)，3.16-3.00(m，1H)，2.72(dd，J＝12.2，6.2Hz，1H)，2.29(q，J＝6.8Hz，2H)，1.95(dd，J＝15.5，8.1Hz，2H)，1.76-1.43(m，4H)，1.34-0.96(m，3H)，0.91-0.65(m，2H)，0.38(m，2H)，0.11-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-123.14，-60.74；MS(ES+)558.3(M+1)；MS(ES-)556.3(M-1)，592.3(M+Cl)。旋光度：[α]D＝(+)49.12[0.285，MeOH]。
方案262
(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(262f)的制备
步骤1：制备5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(262a)
根据方案258的步骤1中对于化合物258a的制备所报道的程序，由(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)(0.5g，1.284mmol)制备化合物262a，得到呈黄色固体状的5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(262a)(0.573g，100％产率)，它被原样用于下一步中；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.35(s，1H)，8.53-8.45(m，2H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.34-7.28(m，2H)，7.21-7.08(m，2H)，5.51(s，1H)，3.64(s，3H)，2.71-2.40(m，2H)，1.15(s，9H)，1.10-0.85(m，2H)，0.73-0.55(m，1H)，0.43-0.29(m，2H)，-0.02--0.11(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-126.83；MS(ES+)：MS(ES+)448.3(M+1)；MS(ES-)446.3(M-1)，482.3(M+Cl)。
步骤2：制备5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262b)
向经过搅拌的5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸酯(262a)(0.551g，1.231mmol)于甲醇(12mL)中的溶液中添加3M HCl的甲醇溶液(2.462mL，7.39mmol)并且在回流下加热。将反应物冷却到室温，在真空中浓缩，用饱和NaHCO3水溶液碱化并且用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥，得到呈黄色糖浆状的5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262b)(0.418g，1.217mmol，99％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.53-8.35(m，2H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，7.42-7.31(m，2H)，7.25-7.04(m，2H)，3.63(s，3H)，2.35(s，2H)，2.20(t，J＝8.1Hz，2H)，1.12-0.91(m，2H)，0.73-0.56(m，1H)，0.41-0.29(m，2H)，-0.03--0.10(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-127.63；MS(ES+)：MS(ES+)344.2(M+1)；MS(ES-)342.2(M-1)。
步骤3：制备5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262c)
在0℃向经过搅拌的5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262b)(0.401g，1.168mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加吡啶(0.471mL，5.84mmol)、甲磺酸酐(0.407g，2.336mmol)。使所得的混合物升温到室温过夜。添加另外的吡啶(0.471mL，5.84mmol)和甲磺酸酐(0.407g，2.336mmol)并且将混合物在室温再搅拌3小时。将反应混合物用盐水(20mL)稀释，用二氯甲烷(2×30mL)萃取，将合并的有机层经过无水MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥。将残余物通过快速柱色谱[硅胶12g，用CMA80/氯仿(0％-75％)洗脱]纯化，得到5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262c)(0.489g，1.160mmol，99％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：MS(ES+)444.2(M+Na)；MS(ES-)456.2(M+Cl)。
步骤4：制备(+)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)甲磺酰胺(262d)
根据方案258的步骤5中对于化合物258e的制备所报道的程序，由5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(262c)(0.483g，1.146mmol)制备化合物262d，得到呈白色固体状的(+)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)甲磺酰胺(262d)(0.311g，0.856mmol，74.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.30(m，2H)，7.67(s，1H)，7.37-7.18(m，2H)，6.95(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.50-6.36(m，1H)，5.21(s，2H)，2.66-2.54(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)，2.21(s，3H)，1.15-0.97(m，1H)，0.87-0.67(m，1H)，0.64-0.47(m，1H)，0.40-0.20(m，2H)，-0.02--0.20(m，2H)；MS(ES+)：MS(ES-)362.2(M-1)，725.3(2M-1)；旋光度：[α]D＝(+)21.0[0.2，MeOH]。
步骤5：制备7-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(262e)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(0.519g，0.994mmol)和(+)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)甲磺酰胺(262d)(0.301g，0.828mmol)制备化合物262e，得到7-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(262e)，将粗制反应混合物原样用于下一步中；MS(ES+)：868.3(M+1)。
步骤6：制备(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(262f)
根据方案258的步骤7中对于化合物258f的制备所报道的程序，由7-(5-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸二叔丁酯(262e)(1.439g，1.658mmol)制备化合物262f，在纯化之后得到呈游离碱形式的化合物262f(78mg，7％产率)(黄色固体)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.61(s，1H)，8.69-8.45(m，2H)，8.43(s，1H)，7.98-7.51(m，6H)，7.40-7.14(m，3H)，7.10-6.84(m，3H)，2.31-2.22(m，2H)，2.27(s，3H)，1.21-0.93(m，2H)，0.90-0.71(m，1H)，0.65-0.48(m，1H)，0.38-0.20(m，2H)，-0.05--0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.70，-121.52；
向化合物262f的游离碱(0.069g，0.103mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中添加HCl(3M于甲醇中)(0.207mL，0.620mmol)，蒸发到干燥，溶解在最小量的水中并且冻干，得到呈白色固体状的(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(甲基磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(262f)(34mg，49％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.67(s，1H，可与D2O交换)，10.90(s，1H，可与D2O交换)，9.33(s，2H，可与D2O交换)，8.99-8.85(m，1H)，8.78(d，J＝6.0Hz，2H)，8.19-8.03(m，3H)，7.89(s，1H)，7.90-7.67(m，3H)，7.67-7.55(m，1H)，7.39-7.21(m，3H)，2.76-2.41(m，2H)，2.39(s，3H)，1.11-0.95(m，1H)，0.88-0.69(m，1H)，0.65-0.50(m，1H)，0.38-0.19(m，2H)，-0.02--0.21(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.90，-120.70；1H NMR(300MHz，DMSO-d6/D2O)δ8.97(s，1H)，8.91-8.83(m，2H)，8.30-8.14(m，2H)，8.00-7.84(m，4H)，7.76(dd，J＝7.2，2.4Hz，1H)，7.54-6.79(m，3H)，2.86-2.58(m，2H)，2.55(s，3H)，1.26-1.04(m，2H)，1.05-0.83(m，1H)，0.80-0.62(m，1H)，0.53-0.32(m，2H)，0.11--0.08(m，2H)；MS(ES+)：MS(ES+)668.2(M+1)，702.2(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)2.0[0.1，MeOH]；分析：C32H29F4N7O3S·2.25HCl·4.25H2O的计算值：C，46.51；H，4.85；Cl，9.65；N，11.87；实测值：C，46.66；H，4.56；Cl，9.27；N，12.03。
方案263
1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(263d)的制备
步骤1：制备(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)氨基甲酸甲酯(263a)
向尿嘧啶(1g，8.92mmol)于乙腈(60mL)中的悬浮液中添加N，O-双三甲基甲硅烷基乙酰胺(BSA，4.54g，22.30mmol)并且搅拌30分钟。向反应混合物中添加5-(1-溴-3-环丙基丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(528c)(3.54g，10.71mmol)、碘(0.226g，0.892mmol)并且在回流下加热直到所有的起始物质被耗尽为止。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩，用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用H2O(50mL)洗涤。将有机层干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-90％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(263a)(785mg，0.498mmol，24.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，9.40(s，1H)，7.72(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝6.2Hz，1H)，7.29-7.16(m，1H)，7.19-7.09(m，1H)，5.58(t，J＝7.5Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.24-2.05(m，2H)，1.24-1.02(m，2H)，0.75-0.64(m，1H)，0.46-0.32(m，2H)，0.05--0.03(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-125.34；MS(ES+)362.2(M+1)，360.2(M-1)。
步骤2：制备1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(263b)
根据方案258的步骤5中对于化合物258e的制备所报道的程序，由5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨基甲酸甲酯(263a)(765mg，2.117mmol)制备化合物263b，在通过快速柱色谱[硅胶12g，用0％-60％乙酸乙酯/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(263b)(450mg，1.484mmol，70.1％产率)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.31(s，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，1H)，6.96(dd，J＝11.2，8.5Hz，1H)，6.71(d，J＝7.3Hz，1H)，6.56-6.48(m，1H)，5.57(d，J＝6.3Hz，1H)，5.49(t，J＝7.7Hz，1H)，5.21(s，2H)，2.21-1.97(m，2H)，1.21-1.00(m，2H)，0.76-0.59(m，1H)，0.42-0.32(m，2H)，0.10--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.17。
步骤3：制备3-(5-((5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(263c)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(263b)(410mg，1.352mmol)和1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(781mg，2.027mmol)制备化合物263c，在通过快速柱色谱[硅胶24g，用0％-90％EtOAc/MeOH(9∶1，v/v)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(263c)(325mg，0.485mmol，35.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.35(s，1H)，10.64(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64-7.25(m，9H)，5.59(d，J＝8.0Hz，2H)，4.20(d，J＝6.1Hz，2H)，2.30-2.04(m，2H)，1.37(s，9H)，1.24-1.00(m，2H)，0.77-0.61(m，1H)，0.43-0.31(m，2H)，0.08--0.06(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-121.69；MS(ES+)，693.2(M+Na)；(ES-)669.3(M-1)。
步骤4：制备1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(263d)
向3-(5-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(263c)(300mg，0.447mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCl(3N于MeOH中)(1.193mL，3.58mmol)并且在回流下加热40分钟。将溶液冷却到室温，在真空中浓缩并且将残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-60％CMA80/CHCl3洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(263d)(140mg，0.245mmol，54.9％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.48-7.39(m，2H)，7.38-7.25(m，3H)，5.60(m，2H)，3.78(s，2H)，2.26-2.05(m，2H)，1.22-0.98(m，2H)，0.77-0.62(m，1H)，0.45-0.32(m，2H)，0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.75，-121.72；MS(ES+)，571.3(M+1)，569.3(M-1)。
方案264
(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(264g)的制备
步骤1：制备(R)-2-甲基-N-(吡啶-4-基亚甲基)丙-2-亚磺酰胺(264a)
根据方案222的步骤1中对于化合物222a的制备所报道的程序，由异烟碱醛(11.67g，109mmol)和(R)-2，4，6-三异丙基苯亚磺酰胺(12g，99mmol)制备化合物264a，在通过快速柱色谱(硅胶120g，用乙酸乙酯/己烷(0％-70％)洗脱)纯化之后，得到呈结晶浅黄色固体状的(R)-2-甲基-N-(吡啶-4-基亚甲基)丙-2-亚磺酰胺(264a)(15.60g，75％产率)；1HNMR：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84-8.77(m，2H)，8.63(s，1H)，7.94-7.81(m，2H)，1.21(s，9H)；MS(ES+)：MS(ES+)：211.2(M+1)；旋光度：[α]D＝(-)99.25[0.935，MeOH]。
步骤2：制备(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264b)和(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264c)
根据方案222的步骤2中对于化合物222b和化合物222c的制备所报道的程序，由(R)-2-甲基-N-(吡啶-4-基亚甲基)丙-2-亚磺酰胺(264a)(10.73g，51mmol)和新鲜制备的3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(107mL，81mmol)制备化合物264b和化合物264c，在通过快速柱色谱[硅胶120g，用CMA80/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化之后，得到：
1.呈淡红色固体状的(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264b)(6.979g，43％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.58-8.42(m，2H)，7.43-7.26(m，2H)，6.93(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.80-6.66(m，1H)，6.64-6.50(m，1H)，6.02(d，J＝6.1Hz，1H)，5.40(d，J＝6.1Hz，1H)，5.15(s，2H，可与D2O交换)，1.14(s，9H)；19FNMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.78；MS(ES+)：MS(ES+)322.2(M+1)，344.2(M+Na)；MS(ES-)320.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)27.41[0.54，MeOH]。
2.呈黄色固体状的(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264c)(5.26g，32％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59-8.44(m，2H)，7.48-7.31(m，2H)，6.92(dd，J＝11.4，8.3Hz，1H)，6.69(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.58-6.41(m，1H)，6.10(d，J＝6.3Hz，1H)，5.36(d，J＝6.2Hz，1H)，5.14(s，2H，可与D2O交换)，1.14(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-136.73；MS(ES+)：MS(ES+)322.2(M+1)，344.2(M+Na)；MS(ES-)320.3(M-1)，356.2(M+Cl)；旋光度：[α]D＝(-)77.2[0.5，MeOH]。
步骤3：制备(+)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264d)
根据方案222的步骤3中对于化合物222d的制备所报道的程序，由(R)-N-((S)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264b)(2.26g，7.03mmol)制备化合物264d，在通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化之后，得到呈黄色固体状的(+)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264d)(0.344g，22％产率)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.38(m，2H)，7.44-7.23(m，2H)，6.88(dd，J＝11.5，8.3Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.9，2.2Hz，1H)，6.62-6.48(m，1H)，5.06(s，2H，可与D2O交换)，4.92(s，1H)，2.26(s，2H，可与D2O交换)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.67；MS(ES+)：MS(ES+)218.2(M+1)；MS(ES-)216.1(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)47.55[0.235，MeOH]。
步骤4：制备(+)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264e)
根据方案222的步骤4中对于化合物222f的制备所报道的程序，由(+)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264d)(0.331g，1.524mmol)制备化合物264e，在通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-50％CMA80/氯仿/己烷洗脱)纯化之后，得到呈黄色油状的(+)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264e)(0.326g，1.201mmol，79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.41(m，2H)，7.48-7.32(m，2H)，6.96-6.73(m，2H)，6.63-6.45(m，1H)，5.10(s，2H，可与D2O交换)，4.69(s，1H)，2.50-2.39(m，1H)，2.34-2.17(m，2H)，0.98-0.83(m，1H)，0.48-0.31(m，2H)，0.10--0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.28；MS(ES+)：MS(ES+)272.2(M+1)，MS(ES-)270.2(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)41.65[0.485，MeOH]。
步骤5：制备7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(264f)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(0.595g，1.139mmol)和(+)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(264e)(0.309g，1.139mmol)制备化合物264f，得到呈棕色蜡状固体状的7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(264f)，它被原样用于下一步。
步骤6：(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(264g)
根据方案258的步骤7中对于化合物258f的制备所报道的程序，由7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(264f)(1.4202g，1.831mmol)制备化合物264g，在纯化之后得到呈游离碱形式的化合物264g。将游离碱转化成盐酸盐，在冻干之后得到呈白色固体状的(+)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(264g)(64mg，6％产率)盐酸盐。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.74(s，1H，可与D2O交换)，10.96(s，1H，可与D2O交换)，10.76(s，1H，可与D2O交换)，9.55-9.18(m，2H，可与D2O交换)，8.99-8.74(m，3H)，8.29-8.13(m，2H)，8.10(s，1H)，8.00(d，J＝6.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.88-7.66(m，2H)，7.42(t，J＝9.4Hz，1H)，7.39-7.22(m，1H)，5.93(s，1H)，2.73(s，2H)，1.36-1.06(m，1H)，0.53(m，2H)，0.43-0.10(m，2H)；1H NMR(300MHz，DMSO/D2O-d6)δ8.92-8.74(m，3H)，8.10(s，2H)，7.94(d，J＝5.6Hz，2H)，7.94-7.84(m，1H)，7.81(s，1H)，7.75(d，J＝6.9Hz，1H)，7.66-7.55(m，1H)，7.44(t，J＝9.4Hz，1H)，7.36(d，J＝7.1Hz，1H)，5.85(s，1H)，2.98-2.68(m，2H)，1.19-1.00(m，1H)，0.71-0.52(m，2H)，0.31(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.86，-118.92；MS(ES+)：MS(ES+)576.2(M+1)，610.2(M+Cl)；HPLC：HPLC(反相，UV吸光度260nm；Rt＝3.010分钟(98.17％)]；旋光度：[α]D＝(+)23.40[0.265，MeOH]；分析：C30H25F4N7O·3HCl·4H2O的计算值：C，47.60；H，4.79；Cl，14.05；N，12.95；实测值：C，47.41；H，4.80；Cl，13.88；N，12.87。
方案265
(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(265d)的制备
步骤1：制备(-)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265a)
根据方案222的步骤3中对于化合物222d的制备所报道的程序，由(R)-N-((R)-(3-氨基-4-氟苯基)(吡啶-4-基)甲基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(264c)(2.61g，8.12mmol)制备化合物265a，在通过快速柱色谱[硅胶40g，用甲醇/氯仿(0％-100％)洗脱]纯化之后，得到呈红黄色油状的(-)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265a)(1.736g，98％产率)，它被原样用于下一步中；MS(ES+)：MS(ES+)218.2(M+1)；MS(ES-)216.1(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)62.35[0.51，MeOH]。
步骤2：制备(-)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265b)
根据方案222的步骤4中对于化合物222f的制备所报道的程序，由(-)-5-(氨基(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265a)(1.79g，8.24mmol)制备化合物265b，在通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％CMA80/氯仿洗脱)纯化之后，得到呈黄色油状的(-)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265b)(0.089g，4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.68-8.35(m，2H)，7.52-7.28(m，2H)，6.99-6.74(m，2H)，6.64-6.44(m，1H)，5.09(s，2H)，4.68(s，1H)，2.51-2.36(m，1H)，2.37-2.18(m，2H)，1.00-0.81(m，1H)，0.48-0.32(m，2H)，0.11-0.00(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-137.26；MS(ES+)：MS(ES+)272.3(M+1)；MS(ES-)270.3(M-1)。
步骤3：制备7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(265c)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(81mg，0.155mmol)和(-)-5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯胺(265b)(50mg，0.186mmol)制备化合物265c，得到粗制的7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(265c)，它被原样用于下一步。
步骤4：制备(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(265d)
向来自上述步骤的粗制的7-(5-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)异喹啉-1-基氨基甲酸双-二叔丁酯(265c)于无水二烷(5mL)中的溶液中添加HCl(4N于二烷中，2mL)并且在60℃加热50分钟。将反应混合物冷却到室温并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈游离碱形式的化合物265d，将它转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(-)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(吡啶-4-基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(265d)(25mg，0.043mmol，28.0％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.50(s，1H)，10.87(s，1H)，10.48(s，2H)，9.26(s，2H)，8.76-8.69(m，2H)，8.09(m，2H)，8.01-7.84(m，5H)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H)，7.77-7.71(m，1H)，7.42(dd，J＝10.3，8.6Hz，1H)，7.33(d，J＝7.0Hz，1H)，5.80(d，J＝7.2Hz，1H)，2.83-2.62(m，2H)，1.26-1.05(m，1H)，0.65-0.44(m，2H)，0.42-0.21(m，2H)；MS(ES+)576.4(M+1)；574.4(M-1)；旋光度：[α]D＝(-)16[0.25，MeOH]；分析：C30H25F4N7O·3HCl·3.5H2O的计算值：C，48.17；H，4.72；N，13.11；实测值：C，48.29；H，4.70；N，12.88。
方案266
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(266j)的制备
步骤1：制备2-甲基-异烟酸(266b)
经过2小时的时间向2，4-二甲基-吡啶(266a)(100g，933.245mmol)于水(1000mL)中的溶液中分批添加高锰酸钾(294.97g，1866.489mmol)。将所得的反应混合物在80℃加热12小时。将反应混合物冷却到室温，经由硅藻土床过滤并且将滤液在50℃在减压下浓缩到250mL的体积。将所获得的溶液冷却到0℃并且使用1N HCl将pH值调节到3(温度在0℃至5℃)。通过过滤收集所获得的固体，将所述固体用冷却水洗涤并且干燥，得到2-甲基异烟酸(266b)(22.3g，产率：17.42％)；1H NMR(D2O)δ8.52(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，2.69(s，3H)；MS(+)138.1(M+1)。
步骤2：制备N-甲氧基-N，2-二甲基异烟酰胺(266c)
在室温向经过搅拌的2-甲基异烟酸(266b)(17.8g，129.798mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(180mL)中的溶液中添加N，N-二异丙基乙胺(67.105g，519.192mmol)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI，40.299g，259.596mmol)以及羟基苯并三唑(HOBt，39.753g，259.596mmol)。将所得的反应混合物在室温搅拌0.5小时，继而添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(13.8g，141，479mmol)。将反应混合物在室温搅拌12小时，用水(500mL)淬灭，用乙酸乙酯(5×500mL)萃取。将合并的有机层经过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱纯化，得到呈红色浓稠固体状的N-甲氧基-N，2-二甲基异烟酰胺(266c)(23g，98.4％产率)；1H NMR(CDCl3)δ8.29-8.27(d，1H)，7.08(s，1H)，7.02-7.01(d，1H)，3.27(s，3H)，3.07(s，3H)，2.32(s，3H)；MS(ES+)181.1(M+1)。
步骤3：制备1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(266d)
在-78℃在氮气气氛下向经过搅拌的N-甲氧基-N，2-二甲基异烟酰胺(266c)(26g，144.281mmol)于THF(520mL)中的溶液中添加MeLi(6.342g，288.562mmol，于THF中的1M溶液)。使反应混合物经过1小时的时间升温到室温，在0℃用饱和NH4Cl溶液淬灭。将所得的反应混合物用乙酸乙酯萃取并且将有机层用水和盐水洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱纯化，得到呈红色浓稠液体状的1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(266d)(11g，56.4％产率)；1H NMR(CDCl3)δ8.61-8.59(d，1H)，7.51-7.45(d，1H)，7.45-7.44(m，1H)，2.56(s，3H)，2.53(s，3H)；MS(ES+)136.1(M+1)。
步骤4：制备3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(266e)
在0℃向1-(2-甲基吡啶-4-基)乙酮(266d)(11g，81.383mmol)于甲醇(110mL)中的溶液中添加环丙烷甲醛(10.039g，143.234mmol)、氢氧化钾水溶液(1N，0.911g，16.276mmol)并且在室温搅拌12小时。将反应混合物冷却到0℃，添加1N盐酸(20.5mL)并且浓缩以去除甲醇。将所获得的残余物用乙酸乙酯和水(75mL∶75mL)分配。将水层分离并且用乙酸乙酯(2×75mL)萃取。将合并的有机层用水(100mL)、盐水(100mL)洗涤，经过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱纯化，得到呈红色液体状的3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(266e)(4.5g，29.5％产率)；MS(ES+)188.1(M+1)。
步骤5：制备3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(266f)
根据方案212的步骤2中所报道的如对于化合物212c的制备所述的程序，由3-环丙基-1-吡啶-4-基-丙烯酮(266e)(8g，42.726mmol)制备化合物266f，在通过柱色谱纯化之后得到呈黄色液体状的3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(266f)(5.5g，68.1％产率)；1H NMR(CDCl3)δ8.61-8.59(d，1H)，7.53(s，1H)，7.47-7.46(dd，1H)，3.02-2.97(m，2H)，2.58(s，3H)，1.60-1.53(m，2H)，0.71-0.66(m，1H)，0.41-0.37(m，2H)，0.05-0.01(m，2H)；MS(ES+)190.2(M+1)。
步骤6：制备(R)-N-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266g)
根据方案208的步骤1中所报道的如对于化合物208a的制备所述的程序，由3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙-1-酮(266f)(5.5g，29.062mmol)和R-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(4.209g，34.729mmol)制备化合物266g，在通过柱色谱纯化之后得到呈黄色液体状的(R)-N-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266g)(7g，82.44％产率)；1H(CDCl3)δ8.51-8.49(d，1H)，7.51-7.33(m，2H)，3.35-3.05(m，2H)，2.54(s，3H)，1.54-1.49(m，2H)，1.24(s，9H)，0.75-0.61(m，1H)，0.41-0.31(m，2H)，0.05-0.01(m，2H)；MS(ES+)293.2(M+1)。
步骤7：制备(R)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266h)
根据方案208的步骤2中所报道的如对于化合物208b的制备所述的程序，由(R)-N-(3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)亚丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266g)(5.5g，29.062mmol)和R-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(2g，6.839mmol)以及新鲜制备的(3-(双(三甲基甲硅烷基)氨基)-4-氟苯基)溴化镁(52c)(19.10mL，15.28mmol)制备化合物266h，在通过柱色谱纯化之后得到呈红色浓稠液体状的(R)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266h)(0.8g，29.0％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ8.36-8.34(d，1H)，7.24(s，1H)，7.12-7.10(d，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.76-6.72(m.1H)，6.59-6.50(m，1H)，5.38-5.32(m，1H)，5.11(s，2H)，2.49(s，3H)，2.05-2.01(m，2H)，1.55-1.51(m，2H)，1.16(s，9H)，0.9-0.85(m，1H)，0.39-0.37(m，2H)，0.03-0.09(m，2H)；MS(ES+)404.3(M+1)。
步骤8：制备3-(5-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(266i)
根据方案208的步骤3中所报道的如对于化合物208c的制备所述的程序，由(R)-N-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(266h)(0.5g，1.238mmol)和1-(3-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(10d)(0.573g，1.2mmol)制备化合物266i，在通过柱色谱纯化之后得到呈红色浓稠液体状的3-(5-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(266i)(0.25g，26.2％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ10.66(s，1H)，8.42-8.40(d，1H)，7.65-7.49(m，2H)，7.48-7.28(m，8H)，7.14(s，1H)，5.54(s，1H)，4.27-4.25(d，2H)，2.58(s，3H)，1.47-1.45(m，2H)，1.5(s，9H)，1.34-1.31(m，2H)1.2(s，9H)，0.85-0.71(m，1H)，0.45-0.35(m，2H)，0.03-0.01(m，2H)；MS(ES+)771.4(M+1)。
步骤9：制备(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(266j)
在室温向经过搅拌的3-(5-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯甲基氨基甲酸叔丁酯(266i)(0.25g，0.324mmol)于乙醇(5mL)中的溶液中添加HCl(4N于MeOH中，20mL)。将所得的反应混合物加热到回流，持续1小时，冷却到室温并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速色谱(二氧化硅，12g，用0％-100％CMA80/CHCl3洗脱)纯化两次，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(266j)(65mg，35.5％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，8.29(d，J＝5.3Hz，1H)，7.57(m，2H)，7.50(m，1H)，7.42(m，2H)，7.29(m，3H)，7.19(d，J＝9.6Hz，1H)，7.12(d，J＝6.6Hz，1H)，3.77(s，2H)，2.40(s，3H)，2.31-2.08(m，4H)，1.09-0.78(m，2H)，0.70-0.52(m，1H)，0.40-0.27(m，2H)，0.03--0.14(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-124.10；MS(ES+)567.3(M+1)；565.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)12.38[0.21，MeOH]。向化合物(266j)的游离碱(50mg，0.088mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中添加HCl(3N于MeOH中)(0.588mL，1.765mmol)，在室温搅拌3小时并且在真空中浓缩到干燥。将残余物用水/ACN溶解，冷冻干燥，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(2-甲基吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(3-(氨甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(266j)(56mg，94％产率)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.93(s，1H)，9.78(s，3H)，8.77(d，J＝5.9Hz，1H)，8.52(s，3H)，7.83-7.77(m，1H)，7.74(m，2H)，7.71-7.58(m，3H)，7.58-7.47(m，2H)，7.40(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H)，4.11(d，J＝5.8Hz，2H)，2.65(s，3H)，2.63-2.50(m，2H)，1.32-0.94(m，2H)，0.67(m，1H)，0.48-0.24(m，2H)，0.01(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.82，-119.73。MS(ES+)567.3(M+1)，(ES-)565.4(M-1)。
方案267
(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(267c)的制备
步骤1：制备1-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(267a)
向1-(3-甲脒基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(236g)(1.2g，4.02mmol)于MeOH-H2O(50mL，比率：1∶2)中的溶液中添加(Boc)2O(1.121g，4.83mmol)和氢氧化钠(0.322g，8.05mmol)。将所得的混合物在室温搅拌12小时。添加另外的(Boc)2O(0.878g，4.02mmol)并且将所得的混合物搅拌8小时，用水(100mL)稀释并且用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-100％CMA-80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(267a)(205mg，0.515mmol，12.79％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，1H)，8.12-7.94(m，2H)，7.77-7.65(m，1H)，7.57(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(s，1H)，1.45(s，9H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.45；MS(ES+)：399.4(M+1)，(ES-)397.3(M-1)。
步骤2：制备(3-(5-(5-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(267b)
在0℃向1-(3-(N-(叔丁氧基羰基)甲脒基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(267a)(150mg，0.377mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加NMO(44.1mg，0.377mmol)、氯甲酸异丁酯(153mg，1.125mmol)并且在0℃搅拌1小时。向反应混合物中添加(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(214e)(156mg，0.377mmol)、氯化锂(23.95mg，0.565mmol)，在0℃搅拌2小时，用水(10mL)淬灭并且用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。将有机层合并，干燥，过滤并且在真空中浓缩到干燥。将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶12g，用0％-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(3-(5-(5-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(267b)(88mg，0.111mmol，29.4％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.09(m，1H)，7.90(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67-7.61(m，1H)，7.55(d，J＝7.9Hz，2H)，7.47(m，1H)，7.39(d，J＝8.2Hz，2H)，7.20(m，1H)，7.04(m，1H)，6.99-6.92(m，1H)，2.58(m，2H)，1.49(s，9H)，1.19(s，9H)，0.97-0.85(m，2H)，0.59(m，1H)，0.36(m，2H)，-0.12(m，2H)；MS(ES+)：794.6(M+1)；IR(KBr)2232cm-1。
步骤3：制备(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(267c)
向(3-(5-(5-(1-(3-氰基苯基)-3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)丙基)-2-氟苯基氨甲酰基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)(亚氨基)甲基氨基甲酸叔丁酯(267b)(70mg，0.088mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中添加HCl(4N于二烷中)(0.220mL，0.882mmol)并且在回流下加热10分钟。将溶液在真空下浓缩到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶，用0％-100％CMA80/氯仿洗脱)纯化，得到呈白色固体状的化合物267c(17mg，0.029mmol)游离碱。通过使用HCl(4N于二烷中，0.1mL)将游离碱转化成盐酸盐并且冷冻干燥，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-(1-氨基-1-(3-氰基苯基)-3-环丙基丙基)-2-氟苯基)-1-(3-氨甲酰基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(267c)(17mg，0.027mmol，30.7％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.73(s，1H)，9.26(s，3H)，8.16(s，1H)，8.04-7.98(m，2H)，7.89(dt，J＝7.3，1.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.71-7.54(m，7H)，7.42(dd，J＝10.1，8.8Hz，1H)，7.29-7.19(m，1H)，2.50(dp，J＝39.9，1.8Hz，2H)，1.06(tt，J＝12.3，5.3Hz，2H)，0.77-0.59(m，1H)，0.48-0.29(m，1H)，-0.02(s，2H)；19F NMR(282MHz，MeOH-d4)δ-64.55，-128.38；MS(ES+)613.5(M+Na)；IR(KBr)2235cm-1；分析：C31H26F4N6O2·HCl·2.75H2O的计算值：C，55.03；H，4.84；N，12.42；实测值：C，55.30；H，4.81；N，12.00；旋光度：[α]D＝(-)3.2[0.125，MeOH]。
方案268
(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(268g)的制备
步骤1：制备1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268b)
向2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-7-肼基异喹啉-1(2H)-亚胺盐酸盐(235e)(13.434g，41.4mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加铜络合物(268a)(根据Russian ChemicalBulletin，1990，1273-1277制备)(10.79g，41.4mmol)。将所得的混合物冷却到0℃，添加浓HCl(15.10g，414mmol)并且在室温搅拌过夜。添加另外的HCl(7.02g，193mmol)并且将反应混合物在回流下加热过夜，冷却到室温并且在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱(硅胶，用CMA80/氯仿(0％-70％)洗脱)纯化，得到1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268c)(1.90g，5.42mmol，13.10％产率)和1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268b)(4.1g，8.19mmol，19.78％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，7.76-7.55(m，3H)，7.27(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝2.3Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.21(d，J＝7.4Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.35(q，J＝7.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.74(s，3H)，1.32(t，J＝7.1Hz，3H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-56.85。
步骤2：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268c)
根据方案253的步骤1对于化合物253a的制备所报道的程序，由1-(2-(2，4-二甲氧基苯甲基)-1-亚氨基-1，2-二氢异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268b)(4.1g，8.19mmol)制备化合物268c，在通过柱色谱(硅胶，用CMA80/氯仿(0％-40％)洗脱)纯化之后，得到呈灰白色固体状的1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268c)(2.4g，6.85mmol，84％产率)；1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.49(s，1H)，7.86(q，J＝8.6Hz，2H)，7.52(d，J＝6.5Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.02(d，J＝6.1Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝7.0Hz，3H)。
步骤3：制备1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268d)
向1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268c)(1.90g，5.42mmol)于乙腈(75mL)中的溶液中添加DIPEA(4.74mL，27.1mmol)、Boc酸酐(3.55g，16.27mmol)、DMAP(0.066g，0.542mmol)并且在室温搅拌过夜。添加另外的Boc酸酐(2.368g，10.85mmol)，并且将反应混合物在60℃加热4小时。将反应混合物冷却到室温，添加Boc酸酐(1.776g，8.14mmol)并且在50℃加热过夜。将反应混合物蒸发到干燥，用盐水(100mL)处理并且用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并的有机物经过MgSO4干燥，过滤，蒸发到干燥并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶40g，用0％-40％乙酸乙酯/己烷洗脱)纯化，得到呈白色半固体状的1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268d)(647mg，1.175mmol，21.67％产率)。1H NMR(300MHz，氯仿-d)δ8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.05(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，7.42(s，1H)，4.48(q，J＝7.1Hz，2H)，1.44(t，J＝7.1Hz，3H)，1.32(s，18H)。
步骤4：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(268e)
在室温向1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(268d)(544mg，0.988mmol)于THF/H2O(30mL，比率：3∶1)中的溶液中添加一水合氢氧化锂(415mg，9.88mmol)并且在67℃加热过夜。将反应混合物用EtOAc(35mL)稀释，分离有机层并且将水层用浓HCl酸化到pH 2。通过过滤收集所获得的白色沉淀物，将所述白色沉淀物用水(2×5mL)洗涤，在真空中干燥，得到呈白色固体状的1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(268e)(295mg，93％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，7.98-7.86(m，2H)，7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.25(s，2H)，7.06(d，J＝5.7Hz，1H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-56.71；MS(ES+)323(M+1)，(ES-)321(M-1)。
步骤5：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(2368f)
使用方案208的步骤3中所报道的程序，由1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸(268e)(100mg，0.310mmol)和(R)-N-((-)-1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-甲基丙-2-亚磺酰胺(216b)(121mg，0.310mmol)制备化合物268f，在通过柱色谱(硅胶，用0％-40％CMA80/CHCl3洗脱)纯化之后，得到1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(268f)(120mg)，它被原样使用而不经进一步纯化。
步骤6：(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(268g)
向1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-((R)-1，1-二甲基乙基亚磺酰胺基)-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(268f)(120mg，0.173mmol)于乙醇(10mL)中的溶液中添加HCl(32mg，0.865mmol)并且在回流下加热3小时。将反应混合物冷却到室温，在真空中浓缩并且通过快速柱色谱(硅胶，用氯仿/CMA80(0％-40％)洗脱)纯化，得到呈白色固体状的(+)-N-(5-(1-氨基-3-环丙基-1-(吡啶-4-基)丙基)-2-氟苯基)-1-(1-氨基异喹啉-7-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺(268g)(7mg，0.012mmol，6.86％产率)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.54(d，J＝2.3Hz，1H)，8.49-8.41(m，2H)，7.96-7.89(m，2H)，7.86-7.76(m，1H)，7.68(s，1H)，7.63(dd，J＝7.5，2.4Hz，1H)，7.43-7.38(m，2H)，7.32(m，1H)，7.19(dd，J＝10.2，8.6Hz，1H)，7.03(d，J＝5.1Hz，3H)，2.34(s，2H)，2.23(m，2H)，1.06(m，2H)，0.64(m，1H)，0.44-0.31(m，2H)，-0.01--0.15(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO)δ-56.82，-124.34；MS(ES+)590.3(M+1)；(ES-)588.3(M-1)；旋光度：[α]D＝(+)10.67[0.225，MeOH]。
方案269
1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269b)的制备
步骤1：制备1-(1-双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269a)
根据方案208的步骤3中对于化合物208c的制备所报道的程序，由1-(1-(3-氨基-4-氟苯基)-3-环丙基丙基)嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(263b)(163mg，0.537mmol)和1-(1-(双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸(253c)(337mg，0.645mmol)制备化合物269a，在通过快速柱色谱[硅胶40g，用0％-90％EtOAc/MeOH(9∶1，v/v)/己烷洗脱]纯化之后，得到呈白色固体状的1-(1-双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269a)(55mg，0.068mmol，12.7％产率)；MS(ES+)，830.4(M+Na)；(ES-)806.4(M-1)。
步骤2：制备1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269b)
向1-(1-双(叔丁氧基羰基)氨基)异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269a)(55mg，0.068mmol)于MeOH(15mL)中的溶液中添加HCl(3N于MeOH中)(0.45mL，1.36mmol)并且在室温搅拌过夜。将反应物在真空中浓缩并且将所获得的残余物通过快速柱色谱(硅胶24g，用0％-40％CMA80/CHCl3洗脱)纯化，得到呈白色固体状的1-(1-氨基异喹啉-7-基)-N-(5-(3-环丙基-1-(2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)丙基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(269b)(9.0mg，0.015mmol，41.4％产率)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.36(s，1H)，10.60(s，1H)，8.42(s，1H)，7.88(d，J＝5.7Hz，1H)，7.79(d，J＝8.7Hz，1H)，7.74-7.63(m，3H)，7.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，2H)，6.98(m，3H)，5.57(m，2H)，2.31-1.98(m，2H)，1.32-0.95(m，2H)，0.78-0.57(m，1H)，0.47-0.29(m，2H)，0.13--0.12(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.73，-121.27。
方案270
(-)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-((乙基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(270a)的制备
向(-)-1-(3-(氨甲基)苯基)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(42b)(0.25g，0.46mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加乙醛(0.16mL，2.8mmol)并且在室温搅拌10分钟。向反应混合物中添加硼氢化钠(0.035g，0.93mmol)并且在室温继续搅拌6小时。将反应混合物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的残余物通过快速色谱[硅胶24g，用0％到30％CMA80/氯仿洗脱]纯化，得到呈白色固体状的化合物270a(0.11g，0.194mmol，41.8％产率)游离碱；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.63(d，J＝7.2Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.50-7.24(m，9H)，7.22-7.14(m，2H)，4.83(s，1H)，3.73(s，2H)，2.45(m，2H)，2.26(d，J＝6.6Hz，2H)，0.96(m，4H)，0.43-0.30(m，2H)，0.04(m，2H)；19F NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-60.54，-123.79；MS(ES+)566.4(M+1)；MS(ES-)564.4(M-1)，600.3(M+Cl)；使用3N HCl(5当量)将游离碱(0.7g)转化成盐酸盐，得到呈白色固体状的(-)-N-(5-((环丙基甲氨基)(苯基)甲基)-2-氟苯基)-1-(3-((乙基氨基)甲基)苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酰胺(270a)盐酸盐；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.81(s，1H)，10.16(s，2H)，9.20(s，2H)，7.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.80-7.11(m，12H)，5.75-5.57(m，1H)，4.21(t，J＝5.8Hz，2H)，3.05-2.83(m，2H)，2.70(m，2H)，1.18(m，4H)，0.60-0.50(m，2H)，0.29(m，2H)；旋光度：[α]D＝(-)3.57[0.28，MeOH]。
实施例271
血浆激肽释放酶活性测定：使用发色底物(美国俄亥俄州西切斯特的DiaPharma集团公司(DiaPharma Group，Inc.，West Chester，OH，USA))测定本发明的化合物对人类血浆激肽释放酶活性的作用。在这些实验中，将2nM激肽释放酶(美国印第安纳州南本德的酶研究实验室公司(Enzyme Research Laboratories，South Bend，IN，USA))在200μL最终体积的Tris-HCl缓冲液(200mM NaCl；2.5mM CaCl2；50mM Tris-HCl，pH 7.8)中在不存在或存在递增浓度的本发明的化合物的情况下与80μM的S2302(H-D-Pro-Phe-Arg-对硝基苯胺)一起孵育。
在30℃孵育之后，使用BioTek PowerWave X340微孔板读数器(美国佛蒙特州的威努斯基(Winooski，VT，USA))将激肽释放酶的活性测量为在OD405nm处吸光度的变化。使用SigmaPlot软件(美国加利福尼亚州圣荷西的Systat软件公司(Systat Software，Inc.，SanJose，CA，USA))(四参数逻辑曲线)分析数据。使用郑-普鲁萨福方程(Cheng-Prusoffequation)(Biochem.Pharmacol.1973，22，3099)确定抑制剂的Ki值。
本申请中所公开的化合物对血浆激肽释放酶具有小于1微摩尔/升(μM)的Ki值。参见表1。
表1：所测量的化合物的Ki值。
等同方案
上述书面说明书被认为足以使得本领域技术人员能够实施本发明。本发明在范围上不应当受所提供的实施例的限制，这是因为所述实施例意图作为本发明的一个方面的单个说明并且其它功能上等同的实施方案落入本发明的范围内。根据上述说明，除了本文所示和所描述的那些改动之外，对本发明的各种改动对于本领域技术人员来说也将变得显而易见并且落入所附权利要求书的范围内。本发明的优势和目的不一定由本发明的每一个实施方案所涵盖。

Claims (146)

1.一种化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式I表示：
其中：
V是任选取代的芳基或杂芳基；
W是任选取代的芳基或杂芳基；
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、-C[芳基(C1-C8)烷基]、C(O)N、CH2N、N、C(O)、P(O)、-O-、S(O)N、或S(O)2N；前提条件是：
如果X表示CH，则-Y-R4表示-H或-OH，或Y和R4两者均存在；
如果X表示C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、-C(NH2)、-C(NRaRb)、-C(N3)、-C(CN)、-C(NO2)、-C(S(O)nRa)、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)Rc]、-C[-C(＝O)NRcRd]、-C[-C(＝O)SRc]、-C[-S(O)Rc]、-C[-S(O)2Rc]、-C[S(O)(ORc)]、-C[-S(O)2(ORc)]、-C[-SO2NRcRd]、-C(卤素)、-C[(C1-C8)烷基]、-C[(C4-C8)碳环基烷基]、-C[(C1-C8)取代的烷基]、-C[(C2-C8)烯基]、-C[(C2-C8)取代的烯基]、-C[(C2-C8)炔基]、-C[(C2-C8)取代的炔基]、或-C[芳基(C1-C8)烷基]，则-Y-R4存在；
如果X表示C(O)N，则-Y-R4表示H；或-Y-R4表示H，并且-R3-R3a表示H：
如果X表示CH2N，则-Y-R4表示(C1-C6)烷基；
如果X表示N，则-Y-R4表示H，或Y和R4两者均存在；以及
如果X表示C(O)或-O-，则-Y-R4不存在；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、以及S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，Z是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-C(＝NH)NH2、-CONRaRb、-(C1-C6)烷基CONRaRb、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、-C(＝NH)NH(OH)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)O-(C1-C6)卤代烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)S-(C1-C6)烷基)、-C(＝NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)烷基)OC(O)(C1-C6)烷基)、任选取代的芳基、或任选取代的杂芳基；
R2表示卤代、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)氟代烷基、-OCH3、-Si(CH3)3、-CONH2、-C(O)OH、氰基、或苯基；
R3在存在时表示-NH-、-O-、任选取代的芳基、杂芳基、苯基、碳环基、或杂环基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、(C3-C8)环烷基、(CH2)rORa、NO2、(CH2)rNRaRb、(CH2)rC(O)Ra、NRaC(O)Rb、C(O)NRcRd、NRaC(O)NRcRd、-C(＝NRa)NRcRd、NHC(＝NRa)NRcRd、NRaRb、SO2NRcRd、NRaSO2NRcRd、NRaSO2-(C1-C6)烷基、NRaSO2Ra、S(O)pRa、(CF2)rCF3、NHCH2Ra、OCH2Ra、SCH2Ra、NH(CH2)2(CH2)rRa、O(CH2)2(CH2)rRa、或S(CH2)2(CH2)rRa；或可选择地，R3a是含有选自由N、O以及S组成的组的1个至4个杂原子的5元或6元芳族杂环；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-(CRaRb)r(CRaRb)p-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NRa-；
每一个Ra和Rb独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基(C1-C8)烷基、(C3-C8)碳环基烷基、-C(＝O)Rc、-C(＝O)ORc、-C(＝O)NRcRd、-C(＝O)SRc、-S(O)Rc、-S(O)2Rc、-S(O)(ORc)、或-SO2NRcRd；
每一个Rc和Rd独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基、或芳基(C1-C8)烷基；或当Rc和Rd与共同的氮原子键合时，则它们可以形成3元至7元杂环，其中任选地，所述杂环的碳原子可以被-O-、-S-或-NRa-置换；
可以表示
n是2或3；
r在每一次出现时独立地是0、1、2或3；
p在每一次出现时独立地是0、1或2；以及
任何手性中心处的立体化学构型是R型、S型、或R型和S型的混合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4两者均存在。
3.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
5.如权利要求1所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。
6.如权利要求1所述的化合物，其中R3表示亚苯基-R3a。
7.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示
8.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示
9.如权利要求1所述的化合物，其中-R3-R3a表示
10.如权利要求1所述的化合物，其中R3a不存在。
11.如权利要求1所述的化合物，其中R4是环丙基。
12.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
13.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。
14.如权利要求1所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN、或对-CN。
15.如权利要求1所述的化合物，其中Z不存在。
16.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示氟。
17.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示氯。
18.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
19.如权利要求1所述的化合物，其中Z表示6-F。
20.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。
21.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示氰基。
22.如权利要求1所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。
23.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。
24.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。
25.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
26.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基。
27.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-OCH3。
28.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。
29.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是-CONH2。
30.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。
31.如权利要求1至22中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。
32.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式II表示：
33.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式III表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
34.如权利要求33所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4两者均存在。
35.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。
36.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
37.如权利要求33所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。
38.如权利要求33所述的化合物，其中R3表示亚苯基-R3a。
39.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示
40.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示
41.如权利要求33所述的化合物，其中-R3-R3a表示
42.如权利要求33所述的化合物，其中R3a不存在。
43.如权利要求33所述的化合物，其中R4是环丙基。
44.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
45.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。
46.如权利要求33所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN、或对-CN。
47.如权利要求33所述的化合物，其中Z不存在。
48.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示氟。
49.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示氯。
50.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示2-F、4-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
51.如权利要求33所述的化合物，其中Z表示6-F。
52.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。
53.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示氰基。
54.如权利要求33所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。
55.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。
56.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。
57.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
58.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基。
59.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-OCH3。
60.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。
61.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是-CONH2。
62.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。
63.如权利要求33至54中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。
64.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
65.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
66.如权利要求33所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
67.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式IV表示：
68.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式V表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
69.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VI表示：
70.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
71.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式VIII表示：
72.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式IX表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
73.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式X表示：
74.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
75.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XII表示：
76.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XIII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
77.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XIV表示：
78.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XV表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
79.如权利要求78所述的化合物，其中X表示CH，并且Y和R4两者均存在。
80.如权利要求78所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHNHCH2-。
81.如权利要求78所述的化合物，其中-X-Y-表示-C(OH)CH2CH2-。
82.如权利要求78所述的化合物，其中-X-Y-表示-CHOCH2-。
83.如权利要求78所述的化合物，其中R3表示亚苯基-R3a。
84.如权利要求78所述的化合物，其中-R3-R3a表示
85.如权利要求78所述的化合物，其中-R3-R3a表示
86.如权利要求78所述的化合物，其中-R3-R3a表示
87.如权利要求78所述的化合物，其中R3a不存在。
88.如权利要求78所述的化合物，其中R4是环丙基。
89.如权利要求78所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-OH、间-OH、或对-OH。
90.如权利要求78所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-NH2、间-NH2、或对-NH2。
91.如权利要求78所述的化合物，其中R3是苯基，并且R3a是邻-CN、间-CN、或对-CN。
92.如权利要求78所述的化合物，其中Z不存在。
93.如权利要求78所述的化合物，其中Z表示氟。
94.如权利要求78所述的化合物，其中Z表示氯。
95.如权利要求78所述的化合物，其中Z表示2-F、3-F、5-F、6-F、6-Cl、或5-(C3-C8)环烷基。
96.如权利要求78所述的化合物，其中Z表示6-F。
97.如权利要求78所述的化合物，其中R1c表示氨甲基。
98.如权利要求78所述的化合物，其中R1c表示氰基。
99.如权利要求78所述的化合物，其中R1c表示-SO2CH3。
100.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是-CH3或-CF3。
101.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是-CF3。
102.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是叔丁基。
103.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是环丙基。
104.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是-OCH3。
105.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是-Si(CH3)3。
106.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是-CONH2。
107.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是氰基。
108.如权利要求78至99中任一项所述的化合物，其中R2是苯基。
109.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XVI表示：
110.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XVII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
111.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XVIII表示：
112.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XIX表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
113.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XX表示：
114.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
115.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXII表示：
116.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXIII表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
117.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXIV表示：
118.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXV表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、C(O(C1-C6)烷基)、C(O)N、CH2N、N、C(O)、或-O-；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-；以及
可以表示
119.如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式XXVI表示：
其中：
X表示CH、C(OH)、-C(NH2)、或-C(NRaRb)；
-Y-R4在存在时表示-((C1-C6)烷基)-R4、-CH2C(O)-R4、-CH2NH-R4、-CH2N((C1-C6)烷基)-R4、-CRaRb-R4、-NH-R4、-NHCH2-R4、-NHC(O)-R4、-N((C1-C6)烷基)-R4、-N((C1-C6)烷基)CH2-R4、-N((CH2)2OH)-R4、-N[(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基]R4、-杂环基-R4、-OR4、-OCH2-R4、-OC(O)-R4、-OC(O)NRaRb、-SCH2R4、或-SR4，其中所述-((C1-C6)烷基)-R4的(C1-C6)烷基部分任选地被取代；
Z不存在或表示卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、-SO2NH2、或(C3-C8)环烷基；
R1c表示卤代、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、氰基、-SO2CH3、甲酰基、酰基、-NH2、或任选取代的芳基；
R3a不存在或表示独立地选自由以下各项组成的组的一个或多个取代基：卤代、羟基、(C1-C6)烷基、-CF3、-OCF3、(C1-C6)烷氧基、芳基、芳氧基、氨基、氨基(C1-C6)烷基、-C(O)NH2、氰基、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-SO2(C1-C6)烷基、以及-SO2NH2；以及
R4表示氢、羟基、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、-CH2OH、-CH((C1-C6)烷基)OH、-CH(NH2)CH((C1-C6)烷基)2、任选取代的芳基、任选取代的芳基(C1-C6)烷基、杂芳基、任选取代的杂芳基(C1-C6)烷基、-CH2S(C1-C6)烷基、氨基、或氰基；或稠合到带有Z的环的4位以形成具有任选的取代基的5元至7元杂环的-CH2-；或在R3是苯基时可以表示稠合到所述苯基上X的邻位的-NH-。
120.如权利要求119所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
121.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
122.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
123.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
124.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
125.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
126.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
127.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
128.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
129.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
130.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
131.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
132.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自由以下各项组成的组：
133.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至132中任一项所述的化合物；以及药学上可接受的载体。
134.如权利要求133所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于肠胃外施用。
135.如权利要求133所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于口服施用。
136.如权利要求133所述的药物组合物，其中所述药物组合物被配制用于预防性治疗或治疗性治疗特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况。
137.一种治疗或预防特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的如权利要求1至132中任一项所述的化合物。
138.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自由以下各项组成的组：中风、炎症、再灌注损伤、急性心肌梗塞、深静脉血栓形成、纤维蛋白溶解治疗后病况、心绞痛、水肿、血管性水肿、遗传性血管性水肿、败血病、关节炎、出血、心肺分流术期间失血、炎症性肠病、糖尿病、视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关黄斑水肿、年龄相关黄斑变性、增生性视网膜病变、神经病、高血压、脑水肿、白蛋白排泄量增加、大量白蛋白尿以及肾病。
139.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是血管性水肿。
140.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是遗传性血管性水肿。
141.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是中风。
142.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是再灌注损伤。
143.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是急性心肌梗塞。
144.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是出血。
145.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况是心肺分流术期间失血。
146.如权利要求137所述的方法，其中所述特征在于有害的血浆激肽释放酶活性的疾病或病况选自由以下各项组成的组：视网膜病变、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性黄斑变性、年龄相关的黄斑水肿、年龄相关的黄斑变性、以及增生性视网膜病变。
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