KR102510427B1 - 인간 혈장 칼리크레인 저해제 - Google Patents

인간 혈장 칼리크레인 저해제 Download PDF

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Abstract

본 명세서에 기재된 바와 같은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 개시되어 있다. 해당 화합물은 혈장 칼리크레인의 저해제이다. 또한, 본 발명의 적어도 1종의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 그리고 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 및 병태의 치료 및 예방에서의 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용을 포함하는 방법이 제공된다.

Description

인간 혈장 칼리크레인 저해제{HUMAN PLASMA KALLIKREIN INHIBITORS}
관련 출원들
본 출원은 미국 가특허 출원 일련번호 61/949,808(출원일: 2014년 3월 7일) 및 미국 가특허 출원 일련번호 61/981,515(출원일: 2014년 4월 18일)에 대한 우선권의 유익을 주장하며, 이들 기초 출원은 둘 다 참고로 본 명세서에 편입된다.
세린 프로테아제들은 최대의 가장 광범위하게 연구된 그룹의 단백질 분해 효소를 구성한다. 생리학적 과정에서의 이들의 중요한 역할은 생리학적으로 활성인 펩타이드의 혈액 응고, 섬유소용해, 보체 활성화, 생식, 소화 및 방출로서 이러한 영역에 걸쳐서 확대된다. 이들의 생명력 있는 과정의 다수가 전구체 단백질 또는 펩타이드에서 단일의 펩타이드 결합 또는 소수의 펩타이드 결합의 절단으로 시작된다. 순차적인 제한된 단백질분해 반응 또는 캐스케이드는 혈액 응고, 섬유소용해 및 보체 활성화에 연루된다. 이들 캐스케이드를 시작하는 생물학적 신호는 제어되고 또한 증폭될 수 있다. 마찬가지로, 제어된 단백질분해는 단일 결합 절단을 통해서 단백질 또는 펩타이드를 차단시키거나 비활성화시킬 수 있다.
칼리크레인은 세린 프로테아제의 하위군이다. 인간에서, 혈장 칼리크레인(KLKB1)은 공지된 동족체를 지니지 않는 한편, 조직 칼리크레인-관련 펩티다제(KLK)는 15가지의 밀접하게 관련된 세린 프로테아제의 패밀리를 암호화한다. 혈장 칼리크레인은 응고, 염증 및 보체 시스템의 내인성 경로에 관련된 많은 경로에 관여한다.
응고는, 예를 들어, 출혈을 멈추기 위하여 혈액이 응혈을 형성하는 과정이다. 응고의 생리학은, 두개의 개별의 초기 경로를 포함하는 한 다소 복잡하며, 이들 경로는 응혈 형성을 초래하는 최종 공통 경로로 수렴한다. 최종 공통 경로에서, 프로트롬빈은 트롬빈으로 전환되고, 이것은 이어서 피브리노겐을 피브린으로 전환시키고, 후자는 지혈 마개를 형성하는 가교된 피브린 중합체의 주된 구성요소이다. 최종 공통 경로의 상류의 두 초기 경로 중, 하나는 접촉 활성화 또는 내인성 경로로서 알려져 있고, 다른 하나는 조직 인자 또는 외인성 경로로서 알려져 있다.
내인성 경로는 고분자량 키니노겐(HMWK), 프레칼리크레인 및 FXII(인자 XII; 하게만 인자(Hageman factor))에 의해 콜라겐 상에 일차적 복합체의 형성을 시작한다. 프레칼리크레인은 칼리크레인으로 전환되고, FXII는 활성화되어 FXIIa로 된다. FXIIa는 이어서 인자 XI(FXI)을 FXIa로 전환시키고, FXIa는 이어서 인자 IX(FIX)를 활성화시키고, 이것은 그의 보조인자 FVIIIa와 함께 "테나제"(tenase) 복합체를 형성하고, 이 복합체는 인자 X(FX)를 FXa로 전환시킨다. 이것은 최종 공통 경로 내에서 프로트롬빈의 트롬빈으로의 전환을 담당하는 FXa이다.
혈장 칼리크레인의 비활성 전구체인 프레칼리크레인은, 간에서 합성되어, 유리 지모겐으로서 또는 HMWK에 결합된 혈장에서 순환한다. 프레칼리크레인은 활성화 인자 XII(FXIIa)에 의해 절단되어 활성화된 혈장 칼리크레인(PK)을 방출한다. 활성화된 혈장 칼리크레인은 아르기닌(바람직함) 및 라이신 후에 펩타이드 결합을 향하여 엔도펩티다제 활성을 나타낸다. 그 후, PK는 피드백 루프에서 추가의 FXIIa를 발생시키고 이어서 인자 XI(FXI)를 FXIa로 활성화시켜 공통 경로에 연결시킨다. 내인성 경로의 초기 활성화가 소량의 PK를 활성화시키는 소량의 FXIIa를 통하는 것이지만, 이것은 내인성 경로의 활성화의 정도, 따라서 하류 응고를 제어하는 PK에 의한 FXII의 후속의 피드백 활성화이다(Hathaway, W. E., et al. (1965) Blood 26:521-32).
활성화된 혈장 칼리크레인은 또한 HMWK를 절단하여 강력한 혈관확장제 펩타이드 브라디키닌을 방출한다. 또한 다수의 비활성 전구체 단백질을 절단하여 플라스민(플라스미노겐으로부터 유래) 및 유로키나제(프로유로키나제로부터 유래) 등과 같은 활성 산물을 생성하는 것이 가능하다. 플라스민, 응고 조절제는 피브린을 피브린 분해 산물로 단백질분해적으로 절단하여 과잉의 피브린 형성을 저해한다.
급성 심근경색증(MI)을 앓고 있는 환자는 응고항진(응혈-촉진) 상태에 있는 결정적인 증거를 나타낸다. 이 응고항진은 섬유소용해 요법을 받고 있는 자에서 역설적으로 추가로 악화된다. 트롬빈-항트롬빈 III(TAT) 수준에 의해 측정되는 트롬빈의 생성 증가는, 헤파린을 단독으로 받고 있는 자에서 관찰된 이미 높은 수준과 비교해서 이러한 치료를 받고 있는 환자에서 관찰된다(Hoffmeister, H. M. et al. (1998) Circulation 98:2527-33). 트롬빈의 증가는 플라스민에 의한 FXII의 직접 활성화에 의해 내인성 경로의 플라스민-매개 활성화로부터 초래되는 것으로 제안되었다.
섬유소용해-유도 응고항진은 증가된 비율의 재폐색을 초래할 뿐만 아니라, 아마도, 적어도 부분적으로, 섬유소용해 용법의 주된 단점인 응혈(혈전)의 완전한 섬유소용해의 달성을 실패하게 하는 역할을 할 것이다(Keeley, E. C. et al. (2003) Lancet 361: 13-20). 섬유소용해 요법의 다른 문제는 수반되는 상승된 두개내 출혈 위험이다(Menon, V. et al. (2004) Chest 126:549S-575S; fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group (1994) Lancet 343:311-22). 따라서, 출혈 위험을 증가시키지 않지만 새로운 트롬빈의 형성을 저해하는 보조적인 항응고 요법이 크게 유리할 것이다.
따라서, 폐색 혈전에서 섬유소용해/혈전증의 균형을 용해를 향하여 기울어지게 함으로써 재관류를 촉진시키고 또한 응고항진 상태를 감쇠시키므로, 혈전의 재형성 및 혈관의 재폐색을 방지하는, PK의 저해제를 개발할 필요가 존재한다.
혈장 칼리크레인을 저해하고 혈장 칼리크레인-관련 질환 및 병태를 치료 또는 예방하는데 유용한, 화합물, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 및 방법이 제공된다. 상기 화합물 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 인간 혈장 칼리크레인의 저해제로서 유용하다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00001
식 중:
V는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(N3), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(할로겐), -C[(C1-C8)알킬], -C[(C4-C8)카보사이클릴알킬], -C[(C1-C8)치환된 알킬], -C[(C2-C8)알켄일], -C[(C2-C8)치환된 알켄일], -C[(C2-C8)알킨일], -C[(C2-C8)치환된 알킨일], -C[아릴(C1-C8)알킬], C(O)N, CH2N, N, C(O), P(O), -O-, S(O)N, 또는 S(O)2N을 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(N3), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(할로겐), -C[(C1-C8)알킬], -C[(C4-C8)카보사이클릴알킬], -C[(C1-C8)치환된 알킬], -C[(C2-C8)알켄일], -C[(C2-C8)치환된 알켄일], -C[(C2-C8)알킨일], -C[(C2-C8)치환된 알킨일] 또는 -C[아릴(C1-C8)알킬]을 나타내면, -Y-R4는 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4, 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, (C3-C8)사이클로알킬, (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-(C1-C6)알킬, NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa 및 S(CH2)2(CH2)rRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내거나 또는 대안적으로 Z는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -(C1-C6)알킬CONRaRb, -SO2CH3, 폼일, 아실, -NH2, -C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)알킬), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)할로알킬), -C(=NH)NH(C(O)S-(C1-C6)알킬), -C(=NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)알킬)OC(O)(C1-C6)알킬), 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, (C3-C8)사이클로알킬, (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-(C1-C6)알킬, NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa 및 S(CH2)2(CH2)rRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내거나; 또는 대안적으로 R3a는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -(CRaRb)r(CRaRb)p-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NRa-를 나타낼 수 있으며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1 --C8)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, 아릴(C1-C8)알킬, (C3-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)-2Rc, -S(O)(ORc) 또는 -SO2NRcRd이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 Rc와 Rd가 공통의 질소 원자와 결합되는 경우, 이들은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 여기서 임의로 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 치환될 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00002
는
Figure 112016093731352-pct00003
를 나타낼 수 있고;
n은 2 또는 3이며;
r은 각 경우에 대해서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 각 경우에 대해서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태(stereochemical configuration)는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00004
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 III으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00005
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00006
는
Figure 112016093731352-pct00007
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00008
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 V로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00009
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00010
는
Figure 112016093731352-pct00011
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00012
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00013
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00014
는
Figure 112016093731352-pct00015
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00016
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IX로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00017
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00018
는
Figure 112016093731352-pct00019
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 X으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00020
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XI로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00021
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00022
는
Figure 112016093731352-pct00023
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00024
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIII으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00025
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00026
는
Figure 112016093731352-pct00027
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00028
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00029
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00030
는
Figure 112016093731352-pct00031
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVI으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00032
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00033
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00034
는
Figure 112016093731352-pct00035
를 나타낼 수 있다.
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVIII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00036
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIX로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00037
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내며;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00038
는
Figure 112016093731352-pct00039
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XX으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00040
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXI로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00041
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내고;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내며;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00042
는
Figure 112016093731352-pct00043
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00044
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXIII으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00045
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00046
는
Figure 112016093731352-pct00047
를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXIV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00048
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00049
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며; 그리고
Figure 112016093731352-pct00050
는
Figure 112016093731352-pct00051
를 나타낼 수 있다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXVI으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00052
식 중:
X는 CH, C(OH), -C(NH2) 또는 -C(NRaRb)를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실, -NH2, 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고; 그리고
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료적 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함으로써, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 단계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 혈전용해치료 후 병태, 협심증, 부종, 혈관부종, 유전성 혈관부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술(cardiopulmonary bypass) 동안의 혈액 손실, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 대량 알부민뇨, 및 신장병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
혈장 칼리크레인의 저해제는 보고되어 있고, 수술전후 혈액 손실, 뇌 허혈, 전신 염증 반응의 발병, 및/또는 재관류 손상, 예컨대, 뇌 허혈 또는 병소 뇌 허혈과 연관된 재관류 손상을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌, 각종 형태의 허혈을 제거하거나 저감시키는데 이용하는데 적합한, 치료 방법 및 조성물에 있어서 유용하다. 수술전후 혈액 손실은 보체 성분 및 응고/섬유소용해 시스템의 접촉 활성화를 초래하는 침습적 외과적 수술 절차로부터 기인된다. 칼리크레인 저해제는 침습적 외과적 수술 절차, 특히 흉부외과 시술을 받은 환자에서 수술전후 혈액 손실 및 전신 염증 반응을 저감시키거나 예방하는데 이용될 수 있다. 칼리크레인 저해제는 또한 뇌 허혈 및 뇌졸중, 및/또는 뇌 허혈과 연관된 재관류 손상을 저감시키거나 예방하는데 이용될 수 있다. 이들은 또한 뇌졸중, 혈액 손실, 및 뇌 허혈과 연관된 신경 및 인지 결손, 예컨대, 수술 개입과 연관되지 않은 이벤트를 예방할 수 있다. 칼리크레인 저해제의 응용분야의 추가의 예는, 이들 시술 동안 뇌졸증을 저감 또는 예방할 뿐만 아니라 관상동맥 우회로 이식술(coronary artery bypass grafting: CABG) 및 체외막 산소화 요법(extracorporeal membrane oxygenation: ECMO)을 저감 또는 예방하기 위하여, 소아 심장 수술, 폐 이식, 고관절 전치환술 및 동소 간이식을 포함한다.
정의
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬"은 당업계의 용어이며, 직쇄 알킬기, 분지쇄 알킬기, 사이클로알킬(지환식)기, 알킬 치환된 사이클로알킬기, 및 사이클로알킬 치환된 알킬기를 포함하는 포화 지방족기를 지칭한다. 소정의 실시형태에 있어서, 직쇄 또는 분지쇄 알킬은 그의 골격에 약 30개 이하(예컨대, 직쇄에 대해서는 C1-C30, 분지쇄에 대해서는 C3-C30), 대안적으로 약 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"이란 C1-C10 직쇄 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"이란 C1-C6 직쇄 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"이란 C3-C12 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "알킬"이란 C3-C8 분지쇄 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬은 그들의 고리 구조에 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 대안적으로 고리 구조에 약 5, 6 또는 7개의 탄소를 갖는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴"이란, 질소, 산소 또는 황과 같은 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 12개의 원자를 갖고, 하나 이상의 불포화 단위를 함유할 수 있거나 완전히 포화되어 있을 수 있는, 단환식, 2환식 및 3환식 고리를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 비방향족 고리계의 라디칼을 지칭하되, 의심을 피하기 위하여, 불포화도는 방향족 고리계에 기인되는 것은 아니다. 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안되는 예시의 목적을 위하여, 헤테로사이클릭 고리의 예는 다음과 같다: 아지리딘일, 아지린일, 옥시란일, 티이란일, 티이렌일, 다이옥시란일, 다이아지린일, 아제틸, 옥세탄일, 옥세틸, 티에탄일, 티에틸, 다이아제티딘일, 다이옥세탄일, 다이옥세텐일, 다이티에탄일, 다이티에틸, 퓨릴, 다이옥살란일, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사다이아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 아이소티아졸릴, 아이소옥사졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아진일, 테트라진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 피리도피라진일, 벤즈옥사졸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈티아다이아졸릴, 인돌릴, 벤즈트라이아졸릴, 나프티리딘일, 아제핀류, 아제티딘일, 몰폴린일, 옥소피페리딘일, 옥소피롤리딘일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 퀴니클루딘일, 티오몰폴린일, 테트라하이드로피란일 및 테트라하이드로퓨란일.
용어 "헤테로원자"는 당업계에 인지되어 있고, 탄소 또는 수소 이외의 임의의 다른 원소의 원자를 포함한다. 예시적인 헤테로원자는 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄, 대안적으로 산소, 질소 또는 황을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "사이클로알킬알킬"이란 1개 이상의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로사이클로알킬알킬"이란 1개 이상의 헤테로사이클로알킬(즉, 헤테로사이클릴)기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알켄일"은 2개의 수소의 제거에 의해 형성된 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고 2 내지 10개의 탄소를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄의 탄화수소 라디칼이다. 알켄일의 대표적인 예는, 에텐일, 2-프로펜일, 2-메틸-2-프로펜일, 3-부텐일, 4-펜텐일, 5-헥센일, 2-헵텐일, 2-메틸-1-헵텐일 및 3-데센일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킨일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고 2 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분기쇄의 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킨일의 대표적인 예는 아세틸렌일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 3-부틴일, 2-펜틴일 및 1-부틴일을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "알킬렌"은 당업계에 인지되어 있고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 위에서 정의된 바와 같은 알킬기의 2개의 수소 원자를 제거함으로써 얻어진 2가 라디칼에 속한다. 일 실시형태에 있어서, 알킬렌은 2치환된 알칸, 즉, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등과 같은 치환기로 2개의 위치에서 치환된 알칸을 지칭한다. 즉, 일 실시형태에 있어서, "치환된 알킬"은 "알킬렌"이다.
용어 "아미노"는 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 비치환 아민과 치환 아민 둘 다, 예컨대, 하기 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure 112016093731352-pct00053
,
식 중, Ra, Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, -(CH2)x-Rd를 나타내거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착되는 N 원자와 함께 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 가진 헤테로사이클을 완성하며; Rd는 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴을 나타내고; 그리고 x는 0이거나, 또는 1 내지 8의 범위 내의 정수이다. 소정의 실시형태에 있어서, Ra 또는 Rb 중 단지 하나는 카보닐일 수 있고, 예컨대, Ra, Rb 및 질소는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 다른 실시형태에 있어서, Ra 및 Rb(및 임의로 Rc)는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일 또는 -(CH2)x-Rd를 나타낸다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "아미노"는 -NH2를 지칭한다.
용어 "아실"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 RCO- 형태의 임의의 기 또는 라디칼을 지칭하며, 여기서 R은 임의의 유기기, 예컨대, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 및 헤테로아르알킬이다. 대표적인 아실기는 아세틸, 벤조일 및 말로닐을 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노알킬"은 1개 이상의 아미노기로 치환된 알킬기를 지칭한다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "아미노알킬"이란 아미노메틸기를 지칭한다.
용어 "아미노아실"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 1개 이상의 아미노기로 치환된 아실기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노티오닐"이란 아미노아실의 유사체를 지칭하되, 여기서 RC(O)- 중 O는 황으로 대체되어 있고, 따라서 RC(S)-형태로 이루어진다.
용어 "포스포릴"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 일반적으로 하기 화학식으로 표시될 수 있다:
Figure 112016093731352-pct00054
식 중, Q50은 S 또는 O를 나타내고, 그리고 R59는 수소, 저급 알킬 또는 아릴; 예를 들어, -P(O)(OMe)- 또는 -P(O)(OH)2를 나타낸다. 예컨대, 알킬을 치환하는데 이용될 경우, 포스포릴알킬 중의 포스포릴기는 하기 일반 화학식로 표시될 수 있다:
Figure 112016093731352-pct00055
식 중, Q50 및 R59는, 각각 독립적으로, 위에서 정의되어 있고, 그리고 Q51은 O, S 또는 N; 예를 들어, -O-P(O)(OH)OMe 또는 -NH-P(O)(OH)2를 나타낸다. Q50이 S인 경우, 포스포릴 모이어티는 "포스포로티오에이트"이다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아미노포스포릴"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 1개의 아미노기로 치환된 포스포릴기, 예를 들어, -P(O)(OH)NMe2를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카보닐"은 -C(O)-를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "티오카보닐"은 -C(S)-를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬포스포릴"은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 알킬기로 치환된 포스포릴기; 예를 들어, -P(O)(OH)Me를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알킬티오"는 알킬-S-를 지칭한다.
용어 "아릴"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 단환식, 2환식 및 다환식 방향족 탄화수소기, 예를 들어, 벤젠, 나프탈렌, 안트라센 및 피렌을 포함하는 것을 지칭한다. 방향족 고리는 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대 트라이플루오로메틸), 사이아노 등과 같은 1개 이상의 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "아릴"은, 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리와 공통이고(이 고리는 "융합된 고리"임) 해당 고리의 적어도 하나는 예컨대 방향족 탄화수소이고, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2개 이상의 환식 고리를 가진 다환식 고리계를 포함한다. 일 실시형태에 있어서, 용어 "아릴"은 페닐기를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 고리 구조에 1개 이상의 헤테로원자를 가진 단환식, 2환식 및 다환식 방향족 기, 예를 들어, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트라이아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 지칭한다. "헤테로아릴"은, 할로겐, 아자이드, 알킬, 아르알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 하이드록실, 알콕실, 아미노, 나이트로, 설피드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카보닐, 카복실, 실릴, 에터, 알킬티오, 설포닐, 설폰아미도, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로사이클릴, 방향족 또는 헤테로방향족 모이어티, 플루오로알킬(예컨대, 트라이플루오로메틸), 사이아노 등과 같은 1개 이상의 치환기로 하나 이상의 고리 위치에서 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은, 또한 2개의 이웃하는 고리와 공통이고(이 고리는 "융합된 고리"임) 해당 고리의 적어도 하나는 예컨대 고리 구조 내에 1개 이상의 헤테로원자를 가진 방향족 탄화수소이고, 다른 환식 고리는 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 사이클로알킨일, 아릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있는, 2개 이상의 환식 고리를 가진 다환식 고리계를 포함한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
용어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아릴알킬"은 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 헤테로아릴기로 치환된 알킬기를 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "알콕시"는, 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 알콕시의 대표적인 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 2-프로폭시, 뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "아릴옥시"는, 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "헤테로아릴옥시"는, 산소 원자를 통해서 모 분자 모이어티에 부착된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴기를 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "카보사이클릴"은, 완전히 포화되거나 또는 1개 이상의 불포화 결합을 갖는 3 내지 12개의 탄소 원자를 함유하는 단환식 또는 다환식(예컨대, 2환식, 3환식 등) 탄화수소 라디칼을 의미하되, 의심을 피하기 위하여, 불포화도는 방향족 고리계(예컨대, 페닐)를 유발하지 않는다. 카보사이클릴기의 예는 1-사이클로프로필, 1-사이클로뷰틸, 2-사이클로펜틸, 1-사이클로펜텐일, 3-사이클로헥실, 1-사이클로헥센일 및 2-사이클로펜텐일메틸을 포함한다.
용어 "사이아노"는 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 -CN을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "플루오로알킬"이란 수소의 일부 또는 전부는 불소로 치환된 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
용어 "할로"는 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 지칭한다.
용어 "하이드록시"는 당업계의 용어이고, 본 명세서에서 이용되는 바와 같이 -OH를 지칭한다.
본 발명의 조성물에 포함되는 소정의 화합물은 특히 기하 또는 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 또한 광학적으로 활성일 수 있다. 본 발명은, 본 발명의 범위 내에 들어가는, 시스- 및 트랜스-이성질체, (R)- 및 (S)-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 이들의 라세미 혼합물, 및 이들의 기타 혼합물을 포함하는 이러한 모든 화합물을 상정한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 알킬기와 같은 치환기로 존재할 수 있다. 이러한 모든 이성질체뿐만 아니라 이들의 혼합물도 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상이성질체가 요망될 경우, 비대칭 합성에 의해 또는 카이럴 조제에 의한 유도체화에 의해 제조될 수 있고, 이때, 얻어지는 부분입체이성질체 혼합물이 분리되고 순수한 목적으로 하는 거울상이성질체를 제공하도록 보조기가 분리된다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카복실과 같은 산성 작용기를 포함할 경우, 부분입체이성질체 염은 적절한 광학적으로 활성인 산 또는 염기와 함께 형성되고 나서, 이와 같이 형성된 부분입체이성질체는 당업계에 충분히 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단, 및 순수한 거울상이성질체의 후속의 회수에 의해 분리된다.
"치환된" 또는 "로 치환된"은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용된 원자가에 따르고 치환에 의해 안정적인 화합물을 가져오고, 예컨대, 재배열, 분획화, 분해, 고리화, 제거 또는 기타 반응에 의하는 등과 같은 변형을 자발적으로 받지 않는 내포된 단서를 포함하는 것으로 이해될 것이다.
용어 "치환된"은 또한 유기 화합물의 모든 허용 가능한 치환기를 포함하도록 상정된다. 넓은 양상에 있어서, 허용 가능한 치환기는 유기 화합물의 비환식 및 환식, 분지쇄 및 비분지쇄의, 카보사이클릭(즉, 탄소환) 및 헤테로사이클릭(즉, 복소환식), 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 예시적인 치환기는, 예를 들어, 본 명세서에서 위에서 기재된 것들을 포함한다. 허용 가능한 치환기는 적절한 유기 화합물에 대해서 하나 이상이고 동일 또는 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 헤테로원자는 헤테로원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에 기재된 유기 화합물의 수소 치환기 및/또는 임의의 허용 가능한 치환기를 지닐 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용 가능한 치환기에 의해 임의의 방식으로 제한되도록 의도되지 않는다.
본 발명의 목적을 위하여, 화학적 원소는 문헌[the Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, 표지 뒷면]에 따라서 확인된다.
본 명세서에서의 기타 화학적 용어는, 참고로 본 명세서에 편입된 문헌[The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco]에 예시된 바와 같이, 당업계에서 통상의 용례에 따라 이용된다. 달리 규정되지 않는 한, 본 명세서에서 이용되는 모든 기술적 그리고 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 기술을 가진 자가 통상적으로 이해하는 바와 같은 의미를 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 인산, 폼산, 아세트산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 글리콜산, 살리실산, 시트르산, 나프탈렌-2-설폰산 및 기타 산을 포함하는 무기 산 또는 유기 산으로부터 유래된 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염 형태는 염을 포함하는 분자의 비가 1:1이 아닌 형태를 포함할 수 있다. 예를 들어, 염은 염기 분자당 하나 초과의 무기 또는 유기 산 분자, 예컨대, 화학식 I의 화합물의 분자 당 2개의 염산 분자를 포함할 수 있다. 다른 예로서, 염은 분자 당 하나 미만의 무기 또는 유기 산 분자, 예컨대, 타르타르산 분자당 화학식 I의 화합물의 2개 분자를 포함할 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "담체" 및 "약제학적으로 허용 가능한 담체"란 화합물을 투여하거나 투여용으로 조제하는데 이용하는 희석제, 애주번트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체의 비제한적인 예는 물, 식염수 및 오일 등과 같은 액체; 및 아카시아검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탤크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 유레아 등과 같은 고체를 포함한다. 또한, 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제, 착향료 및 착색제가 이용될 수 있다. 적절한 약제학적 담체의 다른 예는, 본 명세서에 전문이 참고로 편입된 E.W. Martin에 의한 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 기재되어 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료하다"는, 대상체의 질환 또는 병태의 진행을 예방, 중지 또는 지연시키거나 해당 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에 있어서, "치료하다"는 대상체의 질환 또는 병태의 진행을 저지 혹은 늦추거나 또는 이러한 질환 또는 병태를 제거하는 것을 의미한다. 일 실시형태에 있어서, "치료하다"는 대상체의 질환 또는 병태의 적어도 하나의 객관적인 징후를 저감시키는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 목적으로 하는 생물학적 효과를 내는데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"이란 목적으로 하는 치료적 효과를 내는데 충분한 양을 지칭한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "저해하다"는 객관적으로 측정 가능한 양 또는 정도에 의한 감소를 의미한다. 각종 실시형태에 있어서 "저해하다"는 관련 대조군에 비해서 적어도 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 95 퍼센트만큼의 감소를 의미한다. 일 실시형태에 있어서 "저해하다"는 100 퍼센트 저감을 의미하며, 즉, 중지 또는 제거하는 것을 의미한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "대상체"란 포유동물을 지칭한다. 각종 실시형태에 있어서, 대상체는, 마우스, 래트, 토끼, 고양이, 개, 돼지, 양, 말, 소, 또는 비-인간 영장류이다. 일 실시형태에 있어서, 대상체는 인간이다.
화합물
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00056
식 중:
V는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이고;
W는 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이며;
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(N3), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(할로겐), -C[(C1-C8)알킬], -C[(C4-C8)카보사이클릴알킬], -C[(C1-C8)치환된 알킬], -C[(C2-C8)알켄일], -C[(C2-C8)치환된 알켄일], -C[(C2-C8)알킨일], -C[(C2-C8)치환된 알킨일], -C[아릴(C1-C8)알킬], C(O)N, CH2N, N, C(O), P(O), -O-, S(O)N, 또는 S(O)2N을 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(N3), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(할로겐), -C[(C1-C8)알킬], -C[(C4-C8)카보사이클릴알킬], -C[(C1-C8)치환된 알킬], -C[(C2-C8)알켄일], -C[(C2-C8)치환된 알켄일], -C[(C2-C8)알킨일], -C[(C2-C8)치환된 알킨일] 또는 -C[아릴(C1-C8)알킬]을 나타내면, -Y-R4는 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, (C3-C8)사이클로알킬, (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-(C1-C6)알킬, NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa 및 S(CH2)2(CH2)rRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내거나; 또는 대안적으로 Z는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -(C1-C6)알킬CONRaRb, -SO2CH3, 폼일, 아실, -NH2, -C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)알킬), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)할로알킬), -C(=NH)NH(C(O)S-(C1-C6)알킬), -C(=NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)알킬)OC(O)(C1-C6)알킬), 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, (C3-C8)사이클로알킬, (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-(C1-C6)알킬, NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa 또는 S(CH2)2(CH2)rRa로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내거나; 또는 대안적으로 R3a는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -(CRaRb)r(CRaRb)p-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NRa-를 나타낼 수 있으며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1 --C8)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, 아릴(C1-C8)알킬, (C3-C8)카보사이클릴알킬, -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)-2Rc, -S(O)(ORc) 또는 -SO2NRcRd이고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H, (C1-C8)알킬, (C2-C8)알켄일, (C2-C8)알킨일, (C4-C8) 카보사이클릴알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, -C(=O)(C1-C8)알킬, -S(O)n(C1-C8)알킬 또는 아릴(C1-C8)알킬이거나; 또는 Rc와 Rd가 공통의 질소 원자와 결합되는 경우, 이들은 3- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성할 수 있되, 여기서 임의로 상기 헤테로사이클릭 고리 중의 탄소 원자는 -O-, -S- 또는 -NRa-로 치환될 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00057
는
Figure 112016093731352-pct00058
를 나타낼 수 있고;
n은 2 또는 3이며;
r은 각 경우에 대해서 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고;
p는 각 경우에 대해서 독립적으로 0, 1 또는 2이며; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00059
Figure 112016093731352-pct00060
를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00061
를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00062
Figure 112016093731352-pct00063
를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R3a는 존재하지 않는다.
소정의 실시형태에 있어서, R4는 사이클로프로필이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
소정의 실시형태에 있어서, Z는 존재하지 않는다.
소정의 실시형태에 있어서, Z는 플루오로를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, Z는 클로로를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, Z는 6-F를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R1c는 사이아노를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 -CF3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 tert-뷰틸이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 사이클로프로필이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 -OCH3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 -Si(CH3)3이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 -CONH2이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 사이아노이다.
소정의 실시형태에 있어서, R2는 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 II로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00064
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 IV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00065
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VI으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00066
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 VIII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00067
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 X으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00068
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00069
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XIV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00070
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVI으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00071
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XVIII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00072
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XX으로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00073
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학 XXII로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00074
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식 XXIV로 표시된다:
Figure 112016093731352-pct00075
.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00076
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00077
는
Figure 112016093731352-pct00078
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00079
Figure 112016093731352-pct00080
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00081
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00082
Figure 112016093731352-pct00083
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00084
Figure 112016093731352-pct00085
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00086
Figure 112016093731352-pct00087
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00088
Figure 112016093731352-pct00089
.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 V로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00090
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00091
는
Figure 112016093731352-pct00092
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00093
Figure 112016093731352-pct00094
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00095
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00096
Figure 112016093731352-pct00097
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 VII로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00098
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00099
는
Figure 112016093731352-pct00100
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00101
Figure 112016093731352-pct00102
Figure 112016093731352-pct00103
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00104
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00105
Figure 112016093731352-pct00106
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00107
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00108
는
Figure 112016093731352-pct00109
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00110
Figure 112016093731352-pct00111
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00112
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00113
Figure 112016093731352-pct00114
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XI로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00115
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00116
는
Figure 112016093731352-pct00117
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00118
Figure 112016093731352-pct00119
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00120
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00121
Figure 112016093731352-pct00122
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XIII으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00123
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00124
는
Figure 112016093731352-pct00125
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00126
Figure 112016093731352-pct00127
Figure 112016093731352-pct00128
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00129
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00130
Figure 112016093731352-pct00131
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
몇몇 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00132
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00133
는
Figure 112016093731352-pct00134
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서,-X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00135
Figure 112016093731352-pct00136
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00137
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00138
Figure 112016093731352-pct00139
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XVII로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00140
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00141
는
Figure 112016093731352-pct00142
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00143
Figure 112016093731352-pct00144
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00145
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00146
Figure 112016093731352-pct00147
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XIX로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00148
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단,
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00149
는
Figure 112016093731352-pct00150
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00151
Figure 112016093731352-pct00152
Figure 112016093731352-pct00153
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00154
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00155
Figure 112016093731352-pct00156
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XXI로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00157
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노, 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00158
는
Figure 112016093731352-pct00159
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00160
Figure 112016093731352-pct00161
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00162
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00163
Figure 112016093731352-pct00164
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XXIII으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00165
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00166
는
Figure 112016093731352-pct00167
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00168
Figure 112016093731352-pct00169
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00170
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00171
Figure 112016093731352-pct00172
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 XXV로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00173
식 중:
X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), C(O)N, CH2N, N, C(O) 또는 -O-를 나타내되; 단
X가 CH를 나타내면, -Y-R4가 -H 또는 -OH를 나타내거나 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하고;
X가 C(OH) 또는 C(O(C1-C6)알킬)을 나타내면, -Y-R4가 존재하며;
X가 C(O)N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나; 또는 -Y-R4가 H를 나타내고, R3-R3a가 H를 나타내며;
X가 CH2N을 나타내면, -Y-R4가 (C1-C6)알킬을 나타내고;
X가 N을 나타내면, -Y-R4가 H를 나타내거나, 또는 Y와 R4가 둘 다 존재하며; 그리고
X가 C(O) 또는 -O-를 나타내면, -Y-R4가 존재하지 않고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R2는 할로, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, 사이아노 또는 페닐을 나타내고;
R3은, 존재할 경우, -NH-, -O-, 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 페닐, 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있으며;
Figure 112016093731352-pct00174
는
Figure 112016093731352-pct00175
를 나타낼 수 있고; 그리고
임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이다.
소정의 실시형태에 있어서, X는 CH를 나타내고, 그리고 Y와 R4는 둘 다 존재한다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -C(OH)CH2CH2-를 나타낸다.
소정의 실시형태에 있어서, -X-Y-는 -CHOCH2-를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐렌-R3a를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00176
Figure 112016093731352-pct00177
Figure 112016093731352-pct00178
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00179
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 -R3-R3a는
Figure 112016093731352-pct00180
Figure 112016093731352-pct00181
를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3a는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R4는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R3은 페닐이고, 그리고 R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 존재하지 않는다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 플루오로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 클로로를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 Z는 6-F를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 아미노메틸을 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 사이아노를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R1c는 -SO2CH3를 나타낸다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CH3 또는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CF3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 tert-뷰틸이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이클로프로필이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -OCH3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -Si(CH3)3이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 -CONH2이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 사이아노이다.
전술한 실시형태들 중 어느 하나에 따라서, 소정의 실시형태에 있어서 R2는 페닐이다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (XXVI)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure 112016093731352-pct00182
식 중:
X는 CH, C(OH), -C(NH2) 또는 -C(NRaRb)를 나타내고;
-Y-R4는, 존재할 경우, -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 또는 -SR4를 나타내되, 여기서 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 임의로 치환되며;
Z는 존재하지 않거나, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
R1c는 할로, 아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 사이아노, -SO2CH3, 폼일, 아실, -NH2, 또는 임의로 치환된 아릴을 나타내며;
R3a는 존재하지 않거나 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고; 그리고
R4는 수소, 하이드록시, 임의로 치환된 (C1-C6)알킬, 임의로 치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내거나; 또는 임의의 치환기를 가진 5- 내지 7-원 헤테로사이클릭 고리를 형성하도록 Z를 보유하는 고리의 4번 위치에 융합된 -CH2-를 나타내거나; 또는, R3이 페닐인 경우, 당해 페닐 상의 X에 대한 오쏘 위치에 융합된 -NH-를 나타낼 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00183
Figure 112016093731352-pct00184
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00185
Figure 112016093731352-pct00186
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00187
Figure 112016093731352-pct00188
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00189
Figure 112016093731352-pct00190
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00191
Figure 112016093731352-pct00192
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00193
Figure 112016093731352-pct00194
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00195
Figure 112016093731352-pct00196
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00197
Figure 112016093731352-pct00198
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00199
Figure 112016093731352-pct00200
Figure 112016093731352-pct00201
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00202
Figure 112016093731352-pct00203
Figure 112016093731352-pct00204
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00205
Figure 112016093731352-pct00206
Figure 112016093731352-pct00207
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00208
Figure 112016093731352-pct00209
.
소정의 실시형태에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112016093731352-pct00210
Figure 112016093731352-pct00211
.
약제학적 조성물
본 발명은 본 발명의 1종 이상의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 소정의 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은 복수의 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제를 더 포함한다. 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제는 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 유용한 제제일 수 있다. 예를 들어, 적어도 1종의 추가의 약제학적 활성제는 항응고제, 항혈소판제 또는 혈전용해제일 수 있다.
항응고제는 혈액 성분의 응고를 방지하고 따라서 예를 들어 심방 세동에서 혈전 형성을 방지한다. 항응고제는 헤파린, 와파린, 쿠마딘, 다이쿠마롤, 펜프로쿠몬, 아세노쿠마롤, 에틸 비스쿠마세테이트, 히루딘, 바이발라루틴, 직접 트롬빈 저해제 및 인단다이온 유도체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
항혈소판제는 혈소판 응집을 저해하고, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중 또는 심방 세동을 경험했던 환자에서 혈전색전 뇌졸중을 예방하는데 흔히 이용된다. 항혈소판제는 아스피린, 티에노피리딘 유도체, 예컨대, 티클로포딘 및 클로피도그렐, 다이피리다모 및 설핀피라존뿐만 아니라 RGD 모방체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
혈전용해제는 뇌졸중, 심근 경색, 및 폐 색전증 등과 같은 혈전색전 현상을 유발하는 혈전을 용해시킨다. 혈전용해제는 플라스미노겐, a2-항플라스민, 스트렙토키나제, 안티스트레플라제, TNK, 조직 플라스미노겐 활성제(tPA), 및 유로키나제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 조직 플라스미노겐 활성제는, 천연 tPA 및 재조합 tPA뿐만 아니라 천연 tPA의 효소 또는 섬유소용해성 활성을 보유하는 tPA의 변형된 형태를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 1종 이상의 화합물을 약제학적으로 허용 가능한 담체 및, 임의로, 1종 이상의 추가의 약제학적 활성제와 배합함으로써 제조될 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명은 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 예방적 또는 치유적 치료를 위하여 제형화되는 약제학적 조성물을 제공한다.
사용 방법
본 발명은 내인성 경로를 통해서 트롬빈의 형성을 저해하고 따라서 새로운 혈전 형성(혈관 폐색 또는 재폐색)의 위험을 저감시키고 또한 섬유소용해성 요법과 함께 보조 치료법으로서 부여되는 경우 섬유소용해성-유도 재관류를 개선하는 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 수 있는 질환 및 병태는 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 혈전용해치료 후 병태, 협심증, 부종, 혈관부종, 유전성 혈관부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술 동안의 혈액 손실, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 대량 알부민뇨 및 신장병증을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
예를 들어, 혈관부종 병태를 지닌 환자에서, 소형 폴리펩타이드 PK 저해제 DX-88(에칼란타이드(ecallantide))은 유전성 혈관부종(HAE)을 지닌 환자에서 부종을 완화시킨다[Williams, A. et al. (2003) Transfus . Apher . Sci . 29:255-8; Schneider, L. et al. (2007) J Allergy Clin Immunol . 120:416-22; 및 Levy, J. H. et al. (2006) Expert Opin . Invest. Drugs 15:1077-90]. 브래디키닌 B2 수용체 길항제인 이카티반트(Icatibant)는 또한 HAE를 치료함에 있어서 효과적이다[Bork, K. et al. (2007) J. Allergy Clin . Immunol . 119:1497-1503]. 혈장 칼리크레인은 브래디키닌을 생성하기 때문에, 혈장 칼리크레인의 저해는 브래디키닌 생산을 저해할 것으로 예상된다.
예를 들어, 섬유소용해성 치료(예컨대, 조직 플라스미노겐 활성제 또는 스트렙토키나제를 이용한 치료)에 기인하는 응고에서, 보다 높은 수준의 혈장 칼리크레인은 섬유소용해를 겪고 있는 환자에서 발견된다[Hoffmeister, H. M. et al. (1998) J. Cardiovasc . Pharmacol. 31:764-72]. 내인성 경로의 플라스민-매개 활성화는 혈장 및 혈액에서 일어나는 것으로 제시되었으며, 내인성 경로 성분의 어느 것인가가 결여되어 있는 개체로부터의 혈장에서 현저하게 약화되었다[Ewald, G. A. et al. (1995) Circulation 91:28-36].
급성 MI를 가진 개체는 활성화된 혈장 칼리크레인 및 트롬빈의 상승된 수준을 가진 것으로 판명되었다[Hoffmeister, H. M., et al. (1998) Circulation 98:2527-33].
DX-88은 허혈성 뇌졸중의 동물 모델에서 뇌부종, 경색 부위 및 신경학적 결손을 저감시킨다[Storini, C. et al. (2006) J. Pharm . Exp . Ther . 318:849-854]. C1-저해제는 중대뇌동맥 폐색(middle cerebral artery occlusion: MCAO)의 마우스 모델에서 경색 크기를 저감시킨다[De Simoni, M. G. et al. (2004) Am. J. Pathol . 164:1857-1863; 및 Akita, N. et al. (2003) Neurosurgery 52:395-400). B2 수용체 길항제는 경색 부위, 뇌 팽창 및 호중구 축적을 저감시키는 것을 판명되었고, MCAO 동물 모델에서 신경 보호성이었다[Zausinger, S. et al. (2003) Acta Neurochir . Suppl. 86:205-7; Lumenta, D. B. et al. (2006) Brain Res. 1069:227-34; Ding-Zhou, L. et al. (2003) Br. J Pharmacol . 139:1539-47].
심폐 우회술(CPB) 동안의 혈액 손실에 관하여, 칼리크레인-키닌(즉, 접촉) 시스템이 CABG 동안 활성화되는 것으로 판명되었다[Wachtfogel, Y. T. (1989) Blood 73:468]. CPB 동안 접촉 시스템의 활성화는 혈장 브래디키닌의 20배 증가를 가져온다[Cugno, M. et al. (2006) Chest 120:1776-82; 및 Campbell, D. J. et al. (2001) Am. J. Physiol . Reg . Integr . Comp. Physiol. 281:1059-70].
혈장 칼리크레인 저해제 P8720 및 PKSI-527은 또한 관절염의 래트 모델에서 관절 팽윤을 저감시키는 것으로 판명되었다[De La Cadena, R. A. et al. (1995) FASEB J. 9:446-52; Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39:42-8]. 또한, 관절염의 동물 모델에서의 염증은 접촉 시스템의 활성화에 의해 수반된 것으로 판명되었다[Blais, C. Jr. et al. (1997) Arthritis Rheum. 40:1327-33].
또한, 혈장 칼리크레인 저해제 P8720은 염증성 장질환(IBD)의 급성 및 만성 래트 모델에서의 염증을 저감시키는 것으로 판명되었다[Stadnicki, A. et al. (1998) FASEB J. 12:325-33; Stadnicki, A. et al. (1996) Dig. Dis . Sci . 41:912-20; 및 De La Cadena, R. A., et al. (1995) FASEB J. 9:446-52]. 접촉 시스템은 급성 및 만성 장 염증 동안 활성화된다[Sartor, R. B. et al. (1996) Gastroenterology 110:1467-81]. 이것은 고분자량 키니노겐에 대한 항체인 B2 수용체 길항제 또는 키니노겐 수준의 감소가 IBD의 동물 모델에서의 임상병리를 감소시기는 것으로 판명되었다[상기 참조; Arai, Y. et al. (1999) Dig. Dis . Sci . 44:845-51; 및 Keith, J. C. et al. (2005) Arthritis Res. Therapy 7:R769-76].
PK 및 FXII의 저해제 및 생리학적 저해제(C1-저해제)인 H-d-Pro-Phe-Arg-클로로메틸케톤(CMK)은 다수의 장기에서의 혈관 투과성을 저감시키고 동물에서의 리포다당류(LPS)- 또는 박테리아-유도 패혈증의 병변을 저감시키는 것을 판명되었다[Liu, D. et al. (2005) Blood 105:2350-5; Persson, K. et al. (2000) J. Exp . Med . 192:1415-24]. 임상적 개선이 C1-저해제로 치료된 패혈증 환자에서 관찰되었다[Zeerleder, S. et al. (2003) Clin . Diagnost . Lab. Immunol . 10:529-35; Caliezi, C., et al. (2002) Crit . Care Med . 30:1722-8; 및 Marx, G. et al. (1999) Intensive Care Med . 25:1017-20]. 패혈증의 치명적 사례가 더 높은 접촉 활성화도를 갖는 것으로 판명되고 있다[Martinez-Brotons, F. et al. (1987) Thromb. Haemost . 58:709-713; 및 Kalter, E. S. et al. (1985) J. Infect. Dis . 151:1019-27].
또한 프레PK(prePK) 수준이 당뇨병, 특히 증식성 망막병증을 가진 자에서 더 높고 프럭토스아민 수준과 상관이 있는 것으로 판명된 바 있다[Gao, B.-B., et al. (2007) Nature Med . 13:181-8; 및 Kedzierska, K. et al. (2005) Archives Med . Res. 36:539-43]. 프레PK는 또한 감각운동적 신경병증을 가진 자에서 최고인 것으로 판명되어 있다[Christie, M. et al. (1984) Thromb . Haemostas . (Stuttgart) 52:221-3]. 프레PK 수준은 당뇨병에서 상승되고 증가된 혈압과 연관된다. 프레PK 수준은 알부민 배설률과 독립적으로 상관이 있고, 대량 알부민뇨를 지니는 당뇨병에서 상승되며, 이것은 프레PK가 진행성 신장병증에 대한 마커일 수 있음을 시사한다[Jaffa, A. A. et al. (2003) Diabetes 52:1215-21]. B1 수용체 길항제는 스트렙타조토신으로 치료된 래트에서 혈장 누설을 감소시키는 것으로 판명되었다[Lawson, S. R. et al. (2005) Eur . J. Pharmacol . 514:69-78]. B1 수용체 길항제는 또한 스트렙토조토신-치료된 마우스에서 과혈당증 및 신장 기능장애를 발병하는 것을 예방할 수 있다[Zuccollo, A. et al. (1996) Can. J. Physiol . Pharmacol. 74:586-9].
소정의 양상에 있어서, 본 발명은, 약제로서 이용하기 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
소정의 양상에 있어서, 본 발명은 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 해당 방법은 이러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함함으로써, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방한다. 대상체에서 혈장 칼리크레인 활성을 저감시킴으로써, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태가 치료된다.
대안적으로, 소정의 양상에 있어서, 본 발명은, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료를 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
대안적으로, 소정의 양상에 있어서, 본 발명은, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태의 치료에 이용하기 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태"란, 혈장 칼리크레인 활성을 저감시키는 것이 바람직한 임의의 질환 또는 병태를 지칭한다. 예를 들어, 응고항진 상태의 세팅에 있어서 혈장 칼리크레인 활성을 저감시키는 것이 바람직할 수 있다. 다른 예로서, 혈전의 존재 또는 형성과 연관된 조직 허혈의 세팅에 있어서 혈장 칼리크레인 활성을 저감시키는 것이 바람직할 수 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 혈전용해치료 후 병태, 협심증, 부종, 혈관부종, 유전성 혈관부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 심폐 우회술 동안의 혈액 손실, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 알부민 배설 증가, 대량 알부민뇨 및 신장병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 혈관부종이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 유전성 혈관부종(HAE)이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 뇌졸중이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 재관류 손상이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 급성 심근경색증이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 출혈이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 심폐 우회술 동안의 혈액 손실이다.
소정의 실시형태에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환 또는 병태는 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 및 증식성 망막병증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제형, 투여 경로 및 투약
본 발명의 화합물은, 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있고, 그리고 선택된 투여 경로에 적응된 각종 형태로, 예컨대, 경구적으로 또는 비경구적으로, 정맥내, 복강내, 근육내, 국소 또는 피하 경로에 의해, 포유동물 숙주, 예컨대, 인간에게 투여될 수 있다. 추가의 투여 경로가 또한 본 발명에 의해 상정된다.
따라서, 본 발명의 화합물은, 비활성 희석제 또는 허용 가능한 식용 담체 등과 같은 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 조합하여 전신에, 예컨대, 경구적으로 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐에 둘러싸여 있을 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 또는 환자의 식사의 음식과 함께 직접 내포될 수 있다. 경구 치료 투여를 위하여, 활성 화합물은 1종 이상의 부형제와 조합될 수 있고 그리고 섭취 가능한 정제, 버칼정(buccal tablet), 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 퍼센트는, 물론, 변화될 수 있고, 편리하게는 주어진 단위 투약 형태(unit dosage form)의 약 2중량% 내지 약 60중량%일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서의 활성 화합물의 양은 유효 투약 수준이 얻어지도록 하는 양이다.
정제, 트로키, 환제, 캡슐 등은 또한 하기 희석제 및 담체를 함유할 수 있다: 트래거캔트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴 등과 같은 바인더; 인산이칼슘 등과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘 등과 같은 윤활제; 및 수크로스, 프럭토스, 락토스 또는 아스파탐 등과 같은 감미료 또는 페퍼민트, 윈터그린의 오일, 또는 체리향 등과 같은 착향제가 첨가될 수 있다. 단위 투약 형태가 캡슐인 경우, 이것은, 상기 유형의 물질 이외에도, 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 다른 물질이 코팅으로서 존재할 수 있거나, 또는 다르게는 고체 단위 투약 형태의 물리적 형태를 변경하기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 당 등으로 코팅되어 있을 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는, 활성 화합물, 감미료로서의 수크로스 또는 프럭토스, 보존제로서의 메틸 및 프로필파라벤, 안료 및 체리향 또는 오렌지향 등과 같은 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 단위 투약 형태를 제조함에 있어서 이용되는 임의의 물질은 약제학적으로 허용 가능하고 실질적으로 이용되는 양에 있어서 비독성이어야만 한다. 또한, 활성 화합물은 서방성 제제 및 디바이스 내에 편입된다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 물 또는 생리학적으로 허용 가능한 수성 용액 중에, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조될 수 있다. 분산액이 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트라이아세틴 및 이들의 혼합물 중에 그리고 오일 중에 제조될 수 있다. 통상의 저장 및 사용 조건 하에, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위하여 보존제를 함유한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 투약 형태는, 임의로 리포솜 내에 캡슐화된, 멸균성의 주사 또는 주입 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적응되는 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산제 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 투약 형태는 제조 및 저장 조건 하에서 멸균성, 유동적 그리고 안정적이어야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 비독성 글리세릴 에스터, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매체일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 리포솜의 형성에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산, 티메로살 등에 의해 유발될 수 있다. 많은 경우에, 등장성 제제, 예를 들어, 당, 완충액 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 사용함으로써 유발될 수 있다.
멸균 주사 용액은, 필요에 따라서, 위에서 열거된 각종 기타 성분과 함께 적절한 용매 중에 필요한 양의 활성 화합물을 혼입시키고 나서 필터 여과시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조용의 멸균 분말의 경우에, 제조 방법은 진공 건조 및 냉동 건조 수법을 포함할 수 있고, 이로 인해 미리 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 바람직한 성분에 활성 성분을 더한 분말을 수득한다.
국소 투여를 위하여, 본 발명의 화합물들은, 즉, 이들이 액체인 경우, 순수한 형태로 적용될 수 있다. 그러나, 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용 가능한 담체와 조합하여, 조성물 또는 제형으로서 피부에 이들을 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 탤크, 점토, 미세결정성 셀룰로스, 실리카, 알루미나 등과 같은 미세하게 분쇄된 고체를 포함한다. 유용한 액체 담체는 물, 알코올 또는 글리콜 또는 물-알코올/글리콜 배합물을 포함하며, 여기에 본 발명의 화합물이, 임의의 비독성 계면활성제의 보조로, 유효 수준에서 용해 또는 분산될 수 있다. 방향제 및 추가의 항미생물제와 같은 애주번트가 주어진 용도를 위하여 특성을 최적화하기 위하여 첨가될 수 있다. 얻어지는 액체 조성물은, 흡수 패드로부터 적용되거나, 밴드 및 기타 드레싱을 함침시키는데 이용되거나, 또는 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용해서 환부에 분무될 수도 있다.
합성 중합체, 지방산, 지방산염 및 에스터, 지방 알코올, 개질 셀룰로스 또는 개질 미네랄 재료 등과 같은 증점제가 또한 사용자의 피부에 직접 도포하기 위하여, 확산 가능한 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하도록 액체 담체와 함께 이용될 수도 있다.
본 발명의 화합물을 피부에 전달하는데 이용될 수 있는 피부학적 조성물의 예는, 당업계에 알려져 있다; 예를 들어, Jacquet 등(미국 특허 제4,608,392호; 참고로 본 명세서에 편입됨), Geria(미국 특허 제4,992,478호; 참고로 본 명세서에 편입됨), Smith 등(미국 특허 제4,559,157호; 참고로 본 명세서에 편입됨), 및 Wortzman(미국 특허 제4,820,508호; 참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
본 발명의 화합물의 유용한 투약량은, 적어도 초기에 동물 모델에서 시험관내 활성 및 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 인간에 대한 마우스, 및 기타 동물에서 유효한 투약량의 추론을 위한 방법은, 당업계에 공지되어 있다; 예를 들어, 미국 특허 제4,938,949호(참고로 본 명세서에 편입됨) 참조.
치료에 이용하는데 요구되는, 화합물 또는 그의 활성염의 양은 선택된 특정 화합물 또는 염에 따라뿐만 아니라 투여 경로, 치료 중인 병태의 속성 및 환자의 연령과 병태에 따라 변할 것이고, 그리고 궁극적으로 전문의 또는 임상의의 재량일 것이다.
그러나, 일반적으로, 적절한 용량은 약 0.5 내지 약 100 ㎎/수용자의 체중 ㎏/일, 예컨대, 약 3 내지 약 90 ㎎/체중 kg/일, 약 6 내지 약 75㎎/체중 킬로그램/일, 약 10 내지 약 60 ㎎/체중 kg/일 또는 약 15 내지 약 50 ㎎/체중 kg/일의 범위 내일 것이다.
본 발명의 화합물은 편의상, 예를 들어, 단위 투약 형태 당 5 내지 1000㎎, 10 내지 750㎎, 또는 50 내지 500㎎의 활성 성분을 함유하는 단위 투약 형태로 제형화될 수 있다. 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 이러한 단위 투약 형태로 제형화된 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 바람직한 용량은 편의상 1일당 적절한 간격, 예를 들어, 2, 3, 4회 또는 그 이상의 하위 용량으로서 투여되도록 단일 용량 또는 분할된 용량으로 제공될 수 있다. 하위 용량 자체는 예컨대 다수의 개별적으로 느슨하게 간격을 둔 투여로 더욱 분할될 수도 있다.
본 발명의 화합물은 또한 기타 치료제, 예를 들어, 허혈, 혈액 손실 또는 재관류 손상을 치료 또는 예방하는데 유용한 기타 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
기타 전달 시스템은 당업계에 충분히 공지된 바와 같은 시간-방출, 지연 방출 또는 지속 방출 전달 시스템을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은, 활성 화합물의 반복 투여를 피하여, 대상체와 의사에 대한 편의성을 증가시킬 수 있다. 많은 유형의 방출 전달 시스템이 입수 가능하며 당업자에게 공지되어 있다. 장기 지속 방출 임플란트의 사용이 바람직할 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 장기 방출이란, 전달 시스템 또는 임플란트가 적어도 30일, 바람직하게는 60일 동안 치료적 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다.
소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 안구내 투여, 예를 들어, 안구 내 의료 디바이스 내에 혹은 이와 연합하여 직접 주입 또는 삽입하기 위하여 제형화된다.
본 발명의 화합물은 의료 디바이스 내에 침착시키기 위하여 제형화되고, 이‹š의 디바이스는 각종 통상의 이식물, 스텐트, 예컨대, 스텐트 이식물, 카테터, 풍선, 바스킷 또는 체강 내에 전개되거나 영구적으로 이식될 수 있는 기타 디바이스 중 어느 하나일 수 있다. 특정 예로서, 개입 수법에 의해 치료된 신체의 영역에 본 발명의 화합물을 전달할 수 있는 디바이스 및 방법을 구비하는 것이 바람직할 수 있다.
예시적인 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은, 스텐트 등과 같은 의료 디바이스 내에 침착되어, 신체의 일부분의 치료를 위하여 치료 부위에 전달될 수 있다.
스텐트는 치료제(즉, 약물)용의 전달 비히클로서 사용되어 왔다. 정맥내 스텐트는, 일반적으로 관상 동맥 또는 말초 혈관에 영구적으로 이식된다. 스텐트 설계는 미국 특허 제4,733,655호(Palmaz), 미국 특허 제4,800,882호(Gianturco), 또는 미국 특허 제4,886,062호(Wiktor)의 것들을 포함한다. 이러한 설계는 금속 스텐트와 중합체 스텐트 둘 다뿐만 아니라, 자체-팽창성 및 풍선-팽창성 스텐트를 포함한다. 스텐트는, 또한 예를 들어, 미국 특허 제5,102,417호(Palmaz), 미국 특허 제5,419,760호(Narciso, Jr.), 미국 특허 제5,429,634호(Narciso, Jr.), 및 국제 특허 출원 제 WO 91/12779호(메드트로닉사(Medtronic, Inc.)) 및 WO 90/13332호(세다스-시나이 의료센터(Cedars-Sanai Medical Center))에 개시된 바와 같이, 맥관과 접촉하는 부위에 약물을 전달하는데 이용될 수 있다.
용어 "침착된"(deposited)은 화합물이 당업계에 공지된 방법에 의해 디바이스 내로 코팅, 흡수, 배치 또는 다르게는 혼입된 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 ("매트릭스 유형") 중합체 재료 내에 매립되어 이로부터 방출될 수 있거나, 또는 의료 디바이스를 코팅하거나 포괄하는 ("저장소 유형") 중합체 재료에 의해 둘러싸여 이를 통해서 방출될 수 있다. 후자의 예에서, 화합물은 당업계에 공지된 이러한 재료를 생성하기 위한 수법들 중 하나 이상을 이용해서 중합체 재료 내에 포획될 수 있거나 이러한 중합체 재료에 결합될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은, 코팅의 필요 없이, 예를 들어, 탈착 가능한 결합에 의해서 의료 디바이스의 표면에 연결되어 시간 경과에 따라서 방출될 수 있거나, 활성 기계 혹은 화학적 공정에 의해 제거될 수 있다. 다른 제형에 있어서, 화합물은 이식 부위에서 화합물을 제공하는 영구적으로 고정화되 형태일 수도 있다.
소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 의료 디바이스, 예컨대, 스텐트용의 생체적합성 코팅의 형성 동안 중합체 조성물과 함께 혼입될 수 있다. 이들 성분으로부터 생성된 코팅은 전형적으로 균질하고 이식을 위하여 설계된 많은 디바이스를 코팅하는데 유용하다.
중합체는 목적으로 하는 방출 속도 또는 목적으로 하는 중합 안정성 정도에 따라서 생체안정성 또는 생체흡수성 중합체일 수 있지만, 빈번하게는 생체흡수성 중합체가 이 실시형태를 위하여 바람직하며, 그 이유는, 생체안정성 중합체와 달리, 이것은 어떠한 부정적, 만성 국소 반응도 일으키도록 이식 후에 오래도록 존재하지 않기 때문이다. 사용될 수 있는 생체흡수성 중합체는, 폴리(L-락트산), 폴리카프로락톤, 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)(PLLA/PGA), 폴리(하이드록시부티레이트), 폴리(하이드록시부티레이트-코-발레레이트), 폴리다이옥산온, 폴리오쏘에스터, 폴리무수물, 폴리(글리콜산), 폴리(d-락트산), 폴리(l-락트산), 폴리(d, l-락트산), 폴리(d, l-락타이드)(PLA), 폴리(l-락타이드)(PLLA), 폴리(글리콜산-코-트라이메틸렌 카보네이트)(PGA/PTMC), 폴리에틸렌 옥사이드(PEO), 폴리다이옥산온(PDS), 폴리포스포에스터, 폴리포스포에스터우레탄, 폴리(아미노산), 사이아노아크릴레이트, 폴리(트라이메틸렌 카보네이트), 폴리(이미노카보네이트), 코폴리(에터-에스터)(예컨대, PEO/PLA), 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리포스파젠 및 바이오분자, 예컨대, 피브린, 피브리노겐, 셀룰로스, 전분, 콜라겐 및 히알루론산, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리하이드록시 부티르산, 폴리오쏘에스터, 폴리아세탈, 폴리다이하이드로피란, 폴리사이아노아크릴레이트, 하이드로겔의 가교 결합된 또는 양친매성 블록 공중합체, 및 당업계에 공지된 기타 적합한 생체흡수성 중합체를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 폴리우레탄, 실리콘 및 폴리에스터 등과 같은 비교적 낮은 만성 조직 반응을 지닌 생체안정성 중합체가 사용될 수 있었고, 기타 중합체는, 또한 이것이 의료 기기 상에 용해되고 경화 또는 중합될 수 있다면, 사용될 수 있으며, 예컨대, 하기를 들 수 있다: 폴리올레핀, 폴리아이소뷰틸렌 및 에틸렌-알파올레핀 공중합체; 아크릴 중합체 및 공중합체, 비닐 할라이드 중합체 및 공중합체, 예컨대, 폴리염화비닐; 폴리비닐피롤리돈; 폴리비닐 에터, 예컨대, 폴리비닐 메틸 에터; 폴리비닐리덴 할라이드, 예컨대, 폴리플루오르화비닐리덴 및 폴리염화비닐리덴; 폴리아크릴로나이트릴, 폴리비닐 케톤; 폴리비닐 방향족, 예컨대, 폴리스타이렌, 폴리비닐 에스터, 예컨대, 폴리비닐 아세테이트; 비닐 단량체의 서로 및 올레핀과의 공중합체, 예컨대, 에틸렌-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 아크릴로나이트릴-스타이렌 공중합체, ABS 수지, 및 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체; 피란 공중합체; 폴리하이드록시-프로필-메타크릴아마이드-페놀; 폴리하이드록시에틸-아스파르트아마이드-페놀; 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥사이드-폴리라이신; 폴리아마이드, 예컨대, 나일론 66 및 카프로락탐; 알키드 수지, 폴리카보네이트; 폴리옥시메틸렌; 폴리이미드; 폴리에터; 에폭시 수지, 폴리우에탄; 레이온; 레이온-트라이아세테이트; 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 부티레이트; 셀룰로스 아세테이트 부티레이트; 셀로판; 셀룰로스 나이트레이트; 셀룰로스 프로피오네이트; 셀룰로스 에터; 및 카복시메틸 셀룰로스.
중합체 및 반침투성 중합체 매트릭스는 밸브, 스텐트, 튜브, 보철물 등과 같은 정형화된 물품으로 형성될 수 있다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 스텐트 또는 스텐트-이식 디바이스로서 형성되는 중합체 또는 반침투성 중합체 매트릭스에 결합된다.
전형적으로, 중합체는 스핀 코팅, 침지 또는 분무에 의해 이식 가능한 디바이스의 표면에 도포된다. 당업계에 공지된 추가의 방법이 또한 이 목적을 위하여 이용될 수 있다. 분무 방법은 디스펜서의 잉크젯 유형을 이용하는 미세침착 수법뿐만 아니라 전통적인 방법을 포함한다. 부가적으로, 중합체는 해당 중합체가 디바이스의 특정 부분에만 배치되도록 포토-패턴화를 이용해서 이식 디바이스 상에 침착될 수 있다. 디바이스의 이 코팅은 디바이스 코팅을 통해서 각종 분석물의 개선된 확산을 허용하는 디바이스 둘레에 균일한 층을 제공한다.
본 발명의 소정의 실시형태에 있어서, 화합물은 의료 디바이스가 설치되는 환경 내로 중합체 코팅으로부터의 방출을 위하여 제형화된다. 바람직하게는, 화합물은 용리를 제어하기 위하여 중합체 담체 또는 층을 내포하는 몇몇 잘 알려진 수법 중 적어도 하나를 이용해서 연장된 시간 프레임(예컨대, 개월)에 걸쳐서 제어된 방식으로 방출된다. 이들 수법의 몇몇은, 미국 특허 출원 제2004/0243225A1호에 기재되어 있으며, 이 미국 특허 출원의 전체 개시내용은 참고로 그의 전문이 본 명세서에 편입된다.
게다가, 예를 들어, 본 명세서에 전문이 편입된 미국 특허 제6,770,729호에 기재된 바와 같이, 중합체 조성물의 시약 및 반응 조건은 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출이 제어될 수 있도록 조작될 수 있다. 예를 들어, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 제어하도록 조절될 수 있다. 이들 주제에 대한 변형예에서, 1종 이상의 중합체 코팅의 확산 계수는, 중합체 조성물 내의 1종 이상의 성분에 접근하는(그리고 예를 들어, 이것에 의해 중합체 코팅으로부터 화합물의 방출을 조절하는), 의료 장비가 배치되는 환경에 존재하는 분석물(예컨대, 중합체의 일부 부분의 파괴 또는 가수분해를 용이하게 하는 분석물)의 능력을 조절하도록 제어될 수 있다. 본 발명의 또 다른 실시형태는 복수의 중합체 코팅을 가진 디바이스를 포함하며, 이들 중합체 코팅의 각각은 복수의 확산 계수를 갖는다. 본 발명의 이러한 실시형태에 있어서, 중합체 코팅으로부터의 화합물의 방출은 복수의 중합체 코팅에 의해 조절될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태에 있어서, 중합체 코팅으로부터의 화합물의 방출은 1종 이상의 내인성 또는 외인성 화합물의 존재, 또는 대안적으로 중합체 조성물의 pH 등과 같은 중합체 조성물의 특성들 중 하나 이상을 조절함으로써 제어된다. 예를 들어, 소정의 중합체 조성물은 해당 중합체 조성물의 pH의 감소에 응답하여 화합물을 방출하도록 설계될 수 있다.
키트
본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염: 적어도 1종의 다른 치료제, 패킹 재료 및 포유동물에서 허혈, 혈액 손실 또는 재관류 손상을 치료 또는 예방하기 위하여 포유동물에게 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 기타 치료제 또는 치료제들을 투여하기 위한 설명서를 포함하는 키트를 제공한다. 일 실시형태에 있어서, 포유동물은 인간이다.
실시예
본 발명은, 어떤 식으로도 추가의 제한으로서 해석되어서는 안 되는 이하의 실시예에 의해 더욱 예시된다. 본 출원을 통하여 인용된 모든 참고 문헌(특정 문헌, 간행된 특허, 공개된 특허 출원 및 공계류 중인 특허 출원을 포함)의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 명시적으로 편입된다.
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적절하게 치환된 피라졸 카복실산은 이하의 문헌에 보고된 바와 같은 각종 방법에 의해 제조될 수 있다:
1. 바닐로이드 수용체 리간드로서 SO2-함유 기로 치환된 페닐 모이어티를 보유하는 치환된 피라졸릴계 카복스아마이드 및 유레아 유도체; Frank, Robert 등; PCT 국제 출원 제2013/068464호(2013년 5월 16일)(참고로 편입됨)
2. 피라졸-카복스아마이드를 함유하는 E-β-파르네센(farnesene) 유사체의 설계, 합성 및 생물학적 활성; Sun, Yufeng 등; Youji Huaxue, 31(9), 1425-1432; 2011
3. 골수증식성 질환 및 기타 증식성 질환의 치료에 유용한 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 유레아 유도체의 제조; Flynn, Daniel L. 등; PCT 국제 출원 제2013/036232호(참고로 편입됨).
4. 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 페닐유레아 및 페닐아마이드 및 이들의 제조; Frank, Robert 등; 미국 특허 출원 공개 제 2012/0258946호(참고로 편입됨)
5. 바닐로이드 수용체의 리간드로서의 치환된 환식 카복스아마이드 및 유레아 유도체; Frank, Robert 등; PCT 국제 출원 제2012/022487호(참고로 편입됨)
6. 과증식성 및 기타 질환의 치료에 유용한 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 유레아 유도체의 제조; Flynn, Daniel L. and Kaufman, Michael D; 미국 특허 출원 공개 제2012/0225057호(참고로 편입됨).
7. 단백질 키나제 조절제로서 이용하기 위한 피라졸릴피리미딘 유도체; Casuscelli, Francesco 등; PCT 국제 출원 제2012/139930호(참고로 편입됨)
8. 바닐로이드 수용체 리간드로서의 치환된 헤테로방향족 카복스아마이드 및 유레아 화합물의 제조; Frank, Robert 등; 미국 특허 출원 공개 제 2012/0115903호(참고로 편입됨)
9. 비소세포 폐암의 치료용의 칼슘 방출-활성화된 칼슘 통로의 조절제로서의 피라졸 유도체의 제조; Muthuppalaniappan, Meyyappan 등; 인도 특허 출원 제2009CH02439호
10. 양호한 살충 활성을 지닌 3-메톡시 피리딘 아마이드 및 그의 제조; Li, Bin 등; Faming Zhuanli Shenqing, 102285963
11. 활성화된 혈액 응고 인자 X에 대해서 저해 활성을 가진 아미디노아넬린 유도체의 제조; Matsumoto, Kayo 등; PCT 국제 출원 제2011/118818호(참고로 편입됨)
12. 항종양제로서의 1-(5-tert-뷰틸-2-페닐-2H-피라졸-3-일)-3-[2-플루오로-4-(1-메틸-2-옥소-2,3-다이하이드로-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-7-일옥시)페닐]유레아 및 관련된 화합물의 제조; Springer, Caroline 등; PCT 국제 출원 제2011/092469호(참고로 편입됨)
13. 펩타이드 결합 대체물로서의 3-(1-아미노알킬)피라졸- 및 4,5-다이하이드로피라졸-5-카복실산; Jones, Raymond C. F. 등; Synlett, (2), 211-214; 2011
14. 진드기 탈취제-결합 단백질에 대한 살충 활성 및 결합 친화도를 가진 (E)-β-파르네센의 신규한 유사체; Sun, Yufeng 등; Journal of Agricultural and Food Chemistry, 59(6), 2456-2461; 2011
15. 보조-활성제 연관 아르기닌 메틸전이효소 1(CARM1)의 저해제로서의 1,2-다이아민; Therrien, Eric 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(23), 6725-6732; 2009
16. 살충제로서의 벤즈아마이드화합물의 제조; Li, Bin 등; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101298451
17. 보조활성제 연관 아르기닌 메틸전이효소 1(CARM1)의 피라졸 저해제의 최적화; Huynh, Tram 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(11), 2924-2927; 2009
18. LXR 및 FXR 조절제로서의 피라졸 유도체 및 이의 제조, 약제학적 조성물 및 질환의 치료에서의 용도; Boren, Brant Clayton 등; PCT 국제 출원 제2008/073825호(참고로 편입됨)
19. 단백질 키나제 저해제로서의 N-(피리딜피리미딘일아미노페닐) 아마이드의 제조; Chianelli, Donatella 등; PCT 국제 출원 제2008/058037호(참고로 편입됨)
20. 증식성 및 염증성 질환의 치료를 위하여 유용한 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 유레아의 제조; Flynn, Daniel L. 등; PCT 국제 출원 제2008/034008호(참고로 편입됨)
21. 단백질 아르기닌 메틸 전이효소의 저해제로서의 헤테로사이클 유도체 및 이의 제조, 약제학적 조성물 및 질환의 치료에서의 용도, Wahhab, Amal 등; PCT 국제 출원 제2008/104077호(참고로 편입됨)
22. 증식성 및 염증성 질환의 치료에 유용한 키나제 저해제로서의 헤테로사이클릭 유레아의 제조; Flynn, Daniel L. 등; PCT 국제 출원 제2008/034008호(참고로 편입됨)
23. 제II형 당뇨병의 치료를 위한 글루코키나제 활성제로서의 신규한 N-헤테로사이클릭 포스포네이트 및 포스피네이트; Ryono, Dennis E. 등; PCT 국제 출원 제2008/005964호(참고로 편입됨)
24. 항응고제 자작사반(razaxaban)의 환원성 아이소옥사졸 개환은 래트 및 개에서 주된 대사 청소 경로이다; Zhang, Donglu 등; Drug Metabolism and Disposition, 36(2), 303-315; 2008
25. 5-케토피라졸 인자 Xa 저해제의 구조-활성 관계 및 약동학적 프로파일; Varnes, Jeffrey G. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008
26. 살충제 및 살진균제로서의 (피라졸카보닐아미노)벤즈아마이드 유도체의 제조; Li, Bin 등; PCT 국제 출원 제2008/134969호(참고로 편입됨)
27. 보조활성제 연관 아르기닌 메틸전이효소 1(CARM1)의 피라졸 저해제; Purandare, Ashok V. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(15), 4438-4441; 2008
28. 홍역 바이러스 RNA-의존적 RNA 중합효소 복합체의 강력한 비-뉴클레오사이드 저해제; Sun, Aiming 등; Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3731-3741; 2008
29. 피라졸계 인돌린 인자 Xa 저해제의 설계, 구조-활성 관계 및 약동학적 프로파일; Varnes, Jeffrey G. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(23), 6481-6488; 2007
30. 비만 및 기타 CNS 장애의 치료용의 피라졸의 제조; Bennani, Youseff L. 등; PCT 국제 출원 제2007/094962호(참고로 편입됨)
31. 키나제 저해제, 특히 p38 키나제 저해제로서의 유레이도피라졸의 제조; Bastian, Jolie Anne 등; PCT 국제 출원 제2007/053394호(2007년 5월 10일)
32. 하이드라자이드 화합물 및 이의 제조, 제형 및 살충제 용도; Ikegami, Hiroshi 등; PCT 국제 출원 제2007/043677호(참고로 편입됨)
33. p38 MAP 키나제의 신규한 저해제로서의 트라이메틸실릴피라졸: 의약 화학에서의 실리콘 등배전자의 신규한 용도; Barnes, Matthew J. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(2), 354-357; 2007
34. 안트라닐아마이드 유도체 살충제 및 살진드기제의 제조; Lahm, George Philip 등; PCT 국제 출원 제2006/055922호(참고로 편입됨)
35. 단백질 아르기닌 메틸 전이효소의 저해제로서의 아미노산 유도체의 제조; Purandare, Ashok Vinayak and Chen, Zhong; PCT 국제 출원 제2006/069155호(참고로 편입됨)
36. 박테리아 III형 단백질 분비 시스템의 저해제로서의 아졸 카복스아마이드의 제조; Li, Xiaobing 등; PCT 국제 출원 제2005/113522호(참고로 편입됨)
37. 혈전색전 장애의 치료를 위한 인자 Xa 저해제로서의 피라졸릴벤즈아마이드 및 피라졸로피리딘일벤즈아마이드의 제조; Lam, Patrick Y. 등; 미국 특허 출원 공개 제 2006/0089496호(참고로 편입됨)
38. 살충제로서의 피라졸릴카보닐 안트라닐아마이드의 제조; Lahm, George Philip and Selby, Thomas Paul; PCT 국제 출원 제2005/118552호(참고로 편입됨)
39. 살충성 안트라닐 다이아마이드: 강력한 리아노딘 수용체 활성제; Lahm, George P. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(22), 4898-4906; 2005
40. [3+2] 사이클로부가를 통한 1,3,5-삼치환된 피라졸의 제조 공정; Shapiro, Rafael 등; 미국 특허 출원 공개 제2006/0069270호(참고로 편입됨)
41. 염증성 질환의 치료를 위한 사이토카인 저해제로서의 피라졸아민의 아마이드 및 아닐린뿐만 아니라 이들의 유사체의 제조; Boman, Erik 등; PCT 국제 출원 제2005/023761호(참고로 편입됨)
42. 고강력, 선택적 및 경구적으로 생물학적으로 이용 가능한 인자 Xa 저해제인 1-(3'-아미노벤즈아이소옥사졸-5'-일)-3-트라이플루오로메틸-N-[2-플루오로-4-[(2'-다이메틸아미노메틸)이미다졸-1-일]페닐]-1H-피라졸-5-카복시아마이드 염산염(라작사반(Razaxaban))의 발견; Quan, Mimi L. 등; Journal of Medicinal Chemistry, 48(6), 1729-1744; 2005
43. 암의 치료를 위한 튜블린 중합의 저해제 및 이의 조성물로서의 N-아릴헤테로아릴, 특히 N-페닐피페라진일 메탄온의 제조; Le-Brun, Alain 등; PCT 국제 출원 제2004/078732호(참고로 편입됨)
44. 저혈당 및 저지질혈 활성을 가진 1,2-아졸 유도체의 제조; Maekawa, Tsuyoshi 등; PCT 국제 출원 제2003/099793호(참고로 편입됨)
45. 강력한, 선택적 그리고 경구적으로 생물학적 이용 가능한 인자 Xa 저해제인 1-(2-아미노메틸페닐)-3-트라이플루오로메틸-N-[3-플루오로-2'-(아미노설포닐)[1,1'-바이페닐)]-4-일]-1H-피라졸-5-카복스아마이드(DPC602)의 발견; Pruitt, James R. 등; Journal of Medicinal Chemistry, 46(25), 5298-5315; 2003
46. 강력한 인자 Xa 저해제로서의 1-(2-나프틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드. 파트 3: 경구적으로 생물학적 이용 가능한 벤즈아미딘-P4 저해제의 설계, 합성 및 SAR; Jia, Zhaozhong J. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(5), 1229-1234; 2004
47. 인자 Xa 저해제로서의 신규한 N-[4-(1H-이미다졸-1-일)-2-플루오로페닐]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조; Quan, Mimi L; PCT 국제 출원 제2003/047517호(참고로 편입됨)
48. 인자 Xa 저해제로서 이미다졸릴페닐피라졸로피리디논의 제조; Quan, Mimi L. and Wexler, Ruth R; PCT 국제 출원 제2003/047520호(참고로 편입됨)
49. 신규한 치환된 1H-다이하이드로피라졸의 제조; Annis, Gary David 등; PCT 국제 출원 제2003/016282호(참고로 편입됨)
50. 안트라닐아마이드를 함유하는 식물 전파 물질을 코팅하기 위한 살충제 조성물; Berger, Richard Alan and Flexner, John Lindsey; PCT 국제 출원 제2003/024222호(참고로 편입됨)
51. 안트라닐아마이드 화합물을 적용함으로써 특정 해충을 방제하는 방법; Lahm, George Philip 등; PCT 국제 출원 제2003/015518호(참고로 편입됨)
52. 신규한 비-아미딘 인자 Xa 저해제의 설계, 합성 및 생물학적 활성. 파트 1: 치환된 1-(2-나프틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 P1 구조-활성 관계; Jia, Zhaozhong J. 등; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(12), 1651-1655; 2002
53. 인자 Xa 저해제의 제조를 위한 효과적인 공정; Sunkara, Hari Babu and Yang, Yali; PCT 국제 출원 제2002/024690호(참고로 편입됨), 2002년 3월 28일
54. 인자 Xa의 저해제로서의 피라졸카복스아마이드의 제조; Zhu, Bing-yan 등; 미국 특허 출원 공개 제 2002/0091116호(참고로 편입됨)
55. 신경 장애의 치료용의 mGluR2 길항제로서의 다이하이드로벤조[b][1,4]다이아제핀-2-온의 제조; Adam, Geo 등; PCT 국제 출원 제2002/083652호(참고로 편입됨)
56. 사이토카인 생산의 아졸 저해제의 제조; Bamaung, Nwe Y. 등; 미국 특허 출원 공개 제 2001/0044445호(참고로 편입됨)
57. 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori) 다이하이드로오로테이트 탈수소효소로서의 강력한 피라졸계 저해제의 병행 합성; Haque, Tasir S. 등; Journal of Medicinal Chemistry, 45(21), 4669-4678; 2002
58. 인자 Xa 저해제로서의 약제학적 용도를 위한 1,3,5-삼치환된 피라졸의 제조; Zhou, Jiacheng 등; PCT 국제 출원 제2001/029006호(참고로 편입됨)
59. 혈액 응고 인자 Xa의 고강력, 선택적 및 경구적으로 생물학적 이용 가능한 저해제인 1-[3-(아미노메틸)페닐]-N-[3-플루오로-2'-(메틸설포닐)-[1,1'-바이페닐]-4-일]-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(DPC423)의 발견; Pinto, Donald J. P. 등; Journal of Medicinal Chemistry, 44(4), 566-578; 2001
60. 인자 Xa 저해제로서의 신규한 구아니딘 모방체의 제조; Lam, Patrick Y. 등; PCT 국제 출원 제98/57951호(참고로 편입됨)
61. β-아로일아크릴산 에폭사이드의 몇몇 반응; El-Sawy, A. A. 등에 의한; Journal of the Serbian Chemical Society, 56(10), 587-94; 1991
62. 간 사이토크롬 P-450 시스템에 대한 1,3-다이페닐피라졸카복실산 유도체의 효과; Khlopushina, T. G. 등; Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal, 25(11), 10-13; 1991
63. 식물 성장 조절제 및 보호제로서의 페닐피라졸카복실레이트의 제조 및 시험; Sohn, Erich 등; Ger. Offen., 3633840
64. β-아로일아크릴산의 옥시란 상의 질소 친핵체의 작용; Omran, S. A. 등; Egyptian Journal of Chemistry, 28(5), 399-410; 1986
65. 1-페닐피라졸의 순차적 리튬화; Micetich, Ronald G. 등; Heterocycles, 23(4), 943-51; 1985
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1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)의 제조
단계-1: 3-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9f)의 제조
12N 염화수소(85㎖, 1017 m㏖) 중 3-브로모아닐린(9a)(30.8㎖, 283 m㏖)의 현탁액에 물(160㎖) 중 아질산나트륨(23.39g, 339 m㏖)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 12N 염화수소(85㎖, 1017 m㏖)에 미리 용해된 염화주석(II) 2수화물(127g, 565 m㏖)을 온도가 5℃를 교차하지 않도록 하는 속도에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 에탄올(650㎖) 중 1,1,1-트라이플루오로펜탄-2,4-다이온(9c)(39.4㎖, 325 m㏖)의 용액을 (3-브로모페닐)하이드라진(9b)을 함유하는 조질의 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 제거하고, 수용액을 고체 NaHCO3로 염기성화시키고, 물(300㎖)로 희석 후, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)에 분배하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(9d) 및 1-(3-브로모페닐)-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(9e)(81.6g, 94.6% 수율)의 혼합물을 조질물로서 제공하였다. 이 반응 혼합물은 다음 단계에서 그대로 취하였다.
DMF(15㎖) 중 1-(3-브로모페닐)-5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(9d) 및 1-(3-브로모페닐)-3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(9e)(6.1g, 20 m㏖)의 혼합물에 사이안화구리(2.24g, 25 m㏖)를 첨가하고, 하룻밤 환류 하게 가열하였다. TLC(에틸 아세테이트/헥산, 20%)는 반응이 완결된 것을 나타내었다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 물(200㎖) 및 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시켰다. 조질의 혼합물을 용리액으로서 (에틸 아세테이트/헥산, 0 내지 50%)를 이용하는 80g 실리카겔 플래시 칼럼에 의해 정제시켜, 하기를 제공하였다:
1. 황색 오일로서의 3-(3-메틸-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9g)(0.5g, 20% 수율, 상위 가동 스팟). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 - 8.02 (m, 2H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 2.32 (s, 3H); IR (KBr) 3143, 3084, 2934, 2236, 1565, 1498, 1463, 1366, 1302, 1238, 1194, 1147, 1008, 800, 685, 507 cm-1; C12H8F3N3에 대한 계산된 분석치: C, 57.37; H, 3.21; N, 16.73; 확인치: C, 57.58; H, 3.35; N, 16.83.
2. 백색 고체로서의 3-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9f)(1.2g, 4.78 m㏖, 48% 수율, 하위 가동 스팟). 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.17 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 2H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 2.40 (d, J = 0.5 Hz, 3H). IR (KBr) 3153, 3082, 2928, 2231,1588, 1488, 1434, 1379, 1252, 1189, 1126, 969, 890, 812, 701. cm-1; C12H8F3N3에 대한 분석치: C, 57.37; H, 3.21; N, 16.73; 확인치: C, 57.58; H, 3.35; N, 16.83.
단계-2: 3-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9h)의 제조
4염화탄소(80㎖) 3-(5-메틸-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9f)(2.66g, 10.59 m㏖)의 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-다이온(NBS, 1.98g, 11.12 m㏖) 및 벤조일 퍼옥사이드(0.077g, 0.318 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시키고, 냉각 후, 여과시키고, 농축시켜 조질의 브로민화물을 제공하였다. 조질의 브로민화물을 다이옥산(40㎖)과 물(40㎖)의 혼합물에 용해시키고, 탄산칼슘(1.91g, 19.06 m㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 60℃에서 하룻밤 일정한 교반 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과 후, 필터-케이크를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 농축시켜 휘발성 용매를 제거하고, 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조질의 3-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9h)을 제공하였다. 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 3-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9h)(520㎎, 1.946 m㏖, 18.38% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.72 (t, J = 9.8 Hz, 2H), 2.13 (t, J = 5.5 Hz 1H); IR(KBr) 3370, 3076, 2946, 2235,1484, 1463, 1256, 1192, 1127, 1019, 805, 691, 503 cm-1; C12H8F3N3O에 대한 계산된 분석치: C, 53.94; H, 3.02; N, 15.73; 확인치: C, 53.96; H, 3.07; N, 15.48
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)의 제조
아세토나이트릴(100㎖) 중 3-(5-(하이드록시메틸)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(9h)(20.21g, 76 m㏖)에 과요오드산나트륨(32.4g, 151 m㏖), 물(100㎖), 및 염화루테늄(III) 수화물(0.341g, 1.513 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과 후 농축시켜 아세토나이트릴을 제거하였다. 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시키고 나서, 에터(2 x 100㎖) 세척에 의해 유기 불순물을 제거하였다. 염기성 수성층을 1N HCl로 산성화시키고, 에터(2 x 150㎖)로 추출하고, 에터 층을 대략 75㎖로 농축시키고 나서, 혼탁함이 보일 때까지 헥산을 첨가하고, 이어서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 진공 중 농축시켜 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(7.48g, 35% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.84 (bs, 1H), 8.22 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 0.4 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.96 (s); C12H6F3N3O2에 대한 계산된 분석치: C, 51.26; H, 2.15; N, 14.94; 확인치: C, 51.19; H, 2.14; N, 14.58
Figure 112016093731352-pct00222
1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)의 제조
단계-1: 3-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(10c)의 제조
12N HCl(12.70㎖, 152 m㏖) 중 3-아미노벤조나이트릴(5g, 42.3 m㏖)의 현탁액을 수용하고 있는 1.0ℓ 3구 플라스크에 물(15㎖) 중 아질산나트륨(3.50g, 50.8 m㏖)의 수용액에 0℃에서 서서히 첨가하였다. 고체 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이것에 12N HCl(12.70㎖, 152 m㏖) 중 염화주석(II) 2수화물(19.10g, 85 m㏖)의 미리 용해된 용액을 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 첨가하였다. 2시간 동안 0 내지 5℃에서 교반 후, 에탄올(61㎖) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(10.47g, 50.8 m㏖)의 용액에 이 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켜 에탄올을 제거하고, 수성 NaHCO3(250㎖ 중 25g)로 염기성화시키고, 물(250㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 3-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(10c)(8.91g, 69.4% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)의 제조
아세톤(75㎖) 중 3-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(10c)(4.15g, 13.69 m㏖)의 용액에 물(75㎖) 중 과망간산칼륨(15.14g, 96 m㏖)의 수성 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 2-프로판올(75㎖)로 반응 중지시키고(quenched), 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해서 여과시키고 나서 고체 케이크를 아세톤/물 혼합물(2 x 50㎖), 메탄올(2 x 50㎖)로 세척하고. 여과액을 감압 하에 증발시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시키고, 에터(2 x 100㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분쇄된 얼음 상에 붓고, 수성 2N HCl를 이용해서 일정한 교반 하에 매우 주의해서 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산(2 x 50㎖)으로 세척하고 나서, P2O5 상에서 건조시켜 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.68g, 69.6% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.01 (s, 1H), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95.
단계-3: 1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(1000㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(100g, 356 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(8.45g, 35.6 m㏖)을 첨가하고 나서, 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 수소화붕소나트륨(53.8g, 1423 m㏖)을 70분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 추가로 15분 동안 교반하였다. 물(250㎖) 중 NaOH(28.4g, 711 m㏖), 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(124g, 569 m㏖) 및 THF(500㎖)의 냉 용액을 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, THF(100㎖) 중 추가의 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(15.52g, 71.1 m㏖)를 첨가하고 10시간 동안 계속 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(38㎖, 356 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 고체를 물(3000㎖)에 용해시키고, 불용성 물질을 셀라이트의 패드 위에서 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 내부 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 1시간의 기간에 걸쳐서 1N 중황산칼륨(2134㎖, 2134 m㏖, pH 대략 2)의 적가에 의해 산성화시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고 물(500㎖)로 세척하고 다이클로로메탄(4000㎖)에 용해시켰다. 다이클로로메탄층을 물(1000㎖), 염수(1000㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피{2 Kg 실리카겔, 클로로폼 중 CMA 80(0%, 5% 및 10%[각각 4000㎖], 20%, 30% 및 40%[각각 2000㎖] 50% 10,000㎖ 및 60% 4000㎖)으로 용리}에 의해 정제시켜 1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(97g, 252 m㏖, 70.8% 수율)을 옅은 녹색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.36 (m, 5H), 4.20 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.75.
Figure 112016093731352-pct00223
1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(11c)의 제조
단계-1: 5-(퓨란-2-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(11b)의 제조
염화수소(7.50㎖, 90 m㏖) 중 4-메톡시아닐린(3.08g, 25 m㏖)의 현탁액에 물(13㎖) 중 아질산나트륨(2.070g, 30.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 염화수소(7.50㎖, 90 m㏖) 중에 미리 용해된 염화주석(II) 2수화물(11.28g, 50.0 m㏖)을 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 에탄올(52㎖) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(5.67g, 27.5 m㏖)의 용액을 이 혼합물에 첨가하고 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척 후 진공 중 건조시켜 5-(퓨란-2-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(11b)(5.93g, 19.22 m㏖, 77% 수율)을 회색 고체로서 제공하였다; MP: 81.1℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.78 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.12 - 7.08 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.12 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.39; MS (ES+) 309.0.
단계-2: 1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(11c)의 제조
아세톤(180㎖)에 용해된 5-(퓨란-2-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(11b)(5g, 16.22 m㏖)의 용액에 물(200㎖) 중 KMnO4(17.94g, 114 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 IPA(180㎖)로 반응 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고 아세톤 및 물로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수용액을 아세트산을 사용해서 pH 4 내지 5로 산성화시키고, 에터로 추출하였다. 유기 상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(11c)(3.965g, 13.85 m㏖, 85% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였으며, 분석 샘플을 조질물의 적은 부분의 칼럼 정제에 의해 얻었다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34(s, 1H), 7.50 - 7.38 (m, 3H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 3.83 (s, 3H); MS (ES+) 287.0 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00224
1-(4-클로로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(12c)의 제조
단계-1: 1-(4-클로로페닐)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(12b)의 제조
염화수소(7.50㎖, 90 m㏖) 중 4-클로로아닐린(12a)(3.19g, 25 m㏖)의 현탁액에 물(13㎖) 중 아질산나트륨(2.070g, 30.0 m㏖)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 염화수소(7.50㎖, 90 m㏖) 중에 미리 용해된 염화주석(II) 2수화물(11.28g, 50.0 m㏖)을 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 에탄올(52㎖) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(5.67g, 27.5 m㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 10N NaOH(18㎖) 및 1N NaOH를 사용해서 pH = 4로 중화시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 물로 세척 후 진공 하에 건조시켰다. 잔사를 100㎖의 포화 수성 NaHCO3에 넣고, 에틸 아세테이트(300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(4-클로로페닐)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(12b)(6.238g, 19.95 m㏖, 80% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MP 62℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.79 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.31 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.90; MS (ES+) 314.9 (M+1).
단계-2: 1-(4-클로로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(12c)의 제조
아세톤(200㎖) 중에 용해된 1-(4-클로로페닐)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(12b(6.23g, 19.92 m㏖)의 용액에 물(220㎖) 중 KMnO4(22.04g, 139 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 IPA(200㎖)로 반응 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 아세톤 및 물로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수용액을 아세트산을 사용해서 pH 4-5로 산성화시키고, 에터로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 6.7g의 조질의 물질을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 1-(4-클로로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(12c)(2.5g, 8.60 m㏖, 43.2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 14.06(bs, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.42 (d, J = 3.2 Hz, 1H); MS (ES+) 328.8 (M+K).
Figure 112016093731352-pct00225
1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(13d)의 제조
단계-1: 5-클로로-2-하이드라진일피리딘(13b)의 제조
피리딘(100㎖) 중 2,5-다이클로로피리딘(13a)(7.4g, 50.0 m㏖) 및 하이드라진 수화물(101㎖, 3250 m㏖)의 용액을 6시간 동안 환류 하에 가열하고 진공 중 건조상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(500㎖)에 용해시키고, 1N 수성 NaOH(500㎖), 물(3 x 500㎖)로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 5-클로로-2-하이드라진일피리딘(13b)(2.95g, 20.55 m㏖, 41% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.0, 0.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 2H); MS (ES+) 144.2 (M+1).
단계-2: 5-클로로-2-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(13c)의 제조
EtOH(12㎖) 중 5-클로로-2-하이드라진일피리딘(13b)(717.87㎎, 5.00 m㏖)의 용액에 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(1134㎎, 5.50 m㏖), 물(3㎖), 및 염화수소(농HCl, 1.667㎖, 20.00 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 환류 하에 하룻밤 교반하고, 진공 중 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시키고 나서, 에틸 아세테이트로 2회 분배시켰다. 유기 층을 합하여, 건조시키고 여과 후 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 5-클로로-2-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(13c)(795㎎, 2.53 m㏖, 50.7% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였으며, 1H NMR은 2:1의 비율의 2가지 화합물의 혼합물을 나타내었다. MS (ES+) 314.0 (M+1), 335.9 (M+Na).
단계-3: 1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(13d)의 제조
아세톤(25㎖) 및 물(27.5㎖) 중 5-클로로-2-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(13c)(750㎎, 2.39 m㏖)의 용액에 KMnO4(2645㎎, 16.74 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 아이소프로판올(25㎖)로 반응 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 필터-케이크를 50㎖의 아세톤-물(1:1)로 세척하였다. 여과액을 농축시켜 유기 용매를 제거하고, 얻어진 수성 용액을 1N HCl을 사용하여 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 이 용액은 흐려졌고; 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 일부의 추가의 물, 헥산으로 세척하고 나서, 진공 하에 건조시켜 5-클로로-2-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)피리딘(13c)(345㎎, 1.183 m㏖, 49.5% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.67(s, 1H), 8.68 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -56; MS (ES+) 292.0 (M+1), 313.9 (M+Na), 329.9 (M+K).
Figure 112016093731352-pct00226
1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(14d)의 제조
단계-1: 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14b)의 제조
염화수소(7.02㎖, 84 m㏖) 중 6-브로모나프탈렌-2-아민(14a)(2.6g, 11.71 m㏖)의 현탁액에 물(12㎖) 중 아질산나트륨(0.969g, 14.05 m㏖)의 용액을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 염화수소(7.02㎖, 84 m㏖) 중에 미리 용해된 염화주석(II) 2수화물(5.28g, 23.41 m㏖)을 온도가 5℃를 초과하지 않도록 하는 속도에서 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 에탄올(24㎖) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(2.65g, 12.88 m㏖)의 용액을 첨가하고 60℃에서 하룻밤 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 10N 수성 NaOH(15㎖) 및 포화 NaHCO3를 이용해서 pH = 8로 염기성화시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 유기 층을 분액시고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14b)(1.3g, 3.19 m㏖, 27.3% 수율)을 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.5, 0.7 Hz, 1H); 19F NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.85; MS (ES+) 406.9, 408.8 (M+1).
단계-2: 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14c)의 제조
DMF(25㎖) 중 1-(6-브로모나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14b)(1.73g, 4.25 m㏖)의 용액에 요오드화구리(I)(0.809g, 4.25 m㏖), 염화구리(I)(4.21g, 42.5 m㏖)를 첨가하고, 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물(35㎖)로 희석시키고 1시간 동안 교반하였다. 석출된 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 수회 세척하고, 진공 하에 건조시켜 구리염으로 오염된 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14c)(22 그램)을 제공하였다. 얻어진 고체를 에틸 아세테이트(100㎖)에 현탁시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 건조상태로 농축시켜 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14c)(1.2g, 3.31 m㏖, 78% 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.23 (t, J = 1.6 Hz, 2H), 8.10 (dd, J = 9.0, 1.5 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 1.9, 0.7 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.7, 6.6, 2.2 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H); C18H10ClF3N2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.60; H, 2.78; N, 7.72; Cl, 9.77; 확인치: C, 59.34; H, 2.60; N, 7.70; Cl, 9.96
단계-3: 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(14d)의 제조
아세톤(120㎖) 중 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸(14c)(4.42g, 12.19 m㏖)의 용액에 물(120㎖) 중 KMnO4(13.48g, 85 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 아이소프로판올(120㎖)로 반응 중지시키고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 아세톤 및 물로 세척하였다. 여과액을 진공 중 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수용액을 에터로 세척하고 나서 1N 수성 HCl을 이용해서 pH 4로 산성화시켰다. 수성 층을 추출하여 에틸 아세테이트로 분배시키고 나서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(14d)(0.86g, 2.52 m㏖, 21% 수율)을 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 13.95 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 2H), 8.08 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H); MS (ES+) 340.9 (M+1); 338.7 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00227
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15g)의 제조
단계-1: (4-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(15b)의 제조
THF(20㎖) 중 수소화알루미늄리튬(1.835g, 48.3 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 THF(20㎖) 중 4-아미노-3-플루오로벤조산(5g, 32.2 m㏖)의 용액에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서 이 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 슬러리를 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 얻어진 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (4-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(15b)(2.2g, 48.4% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.91 (dd, J = 12.5, 1.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 9.3, 8.0 Hz, 1H), 5.03 - 4.93 (m, 3H), 4.31 (d, J = 5.5 Hz, 2H); MS (ES+)142.0 (M+1); (ES-) 140.0 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15c)의 제조
100㎖의 싱글 넥 플라스크(single-necked flask)에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.99g, 7.09 m㏖), (4-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(15b)(1g, 7.09 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(3.3g, 7.09 m㏖)를 주입하고, N,N-다이메틸폼아마이드(42.8㎖, 553 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6.17㎖, 35.4 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(150㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하고, 염수(75㎖)로 세척하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15c)(1.151g, 2.85 m㏖, 40.2% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): MS (ES+) 405.2 (M+1), MS (ES-) 403.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15d)의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15c)(1.106g, 2.74 m㏖)의 교반된 용액에 중탄산나트륨(1.149g, 13.68 m㏖), 데스-마틴 페리오디난(1.74g, 4.10 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 데스-마틴 페리오디난(1.74g, 4.10 m㏖)을 이 반응물에 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15d)(0.418g, 38.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 3H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -120.36; MS (ES+): MS (ES+) 425.08 (M+Na), MS (ES-) 401.1 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15e)의 제조
0℃로 냉각된 THF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15d)(0.4g, 0.994 m㏖)의 용액에 페닐 마그네슘 브로마이드(2.018㎖, 2.018 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 수성 NH4Cl(60㎖)로 반응 중지시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(100㎖, 75㎖)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15e)(0.377g, 0.785 m㏖, 79% 수율)를 왁스상 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.47 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.20 (dt, J = 8.6, 2.4 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -121.26; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (C-N 신축); MS (ES+): MS (ES+) 503.15 (M+Na), MS (ES-) 479.24 (M-1).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15f)의 제조
사이클로프로필메탄올(6.77㎖, 94 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15e)(0.453g, 0.943 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(1.170g, 1.886 m㏖)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(2 x 50㎖)으로 희석시키고, 소형의 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15f)(0.076g, 15% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.20 - 0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -120.92; MS (ES+): MS (ES+) 557.1 (M+1), MS (ES-) 533.1 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15g)의 제조
0℃에서 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15f)(0.071g, 0.133 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.047g, 0.199 m㏖) 및 수소화붕소나트륨(0.060g, 1.594 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.143㎖, 1.328 m㏖)으로 반응 중지시키고, 추가의 30분 동안 교반하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(50㎖)로 처리하고, 생성물을 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15g)(48㎎, 67% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.55 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.26 (dd, J = 6.0, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.21 - 0.11 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.55 (s, 2H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.56 - 0.41 (m, 2H), 0.20 - 0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -121.19; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 537.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00228
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(16a)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(15e)(0.284g, 0.59 m㏖)의 교반된 용액에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.258g, 1.182 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.035g, 0.148 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐서 수소화붕소나트륨(0.134g, 3.55 m㏖)을 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC(헥산 중 50% EtOAc)는 모든 출발 물질이 소비된 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.128㎖, 1.182 m㏖)로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(20㎖) 및 물(20㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(16a)(0.185g, 0.316 m㏖, 53.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.55 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.37 - 7.31 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 6.3, 0.8 Hz, 2H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.82, -121.61; MS (ES+) 607.3 (M+Na); (ES-) 583.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16b)의 제조
실온에서 아세토나이트릴(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(16a)(0.17g, 0.291 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(1.212㎖, 14.54 m㏖) 및 물(1.25㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16c)(0.040g, 0.080 m㏖, 27.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였고, 이것은 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-(클로로(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16d) 불순물에 의해 오염되어 있었다. 추가의 용리를 실시하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-4-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(16b)(0.022g, 0.045 m㏖, 15.62% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.71 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (td, J = 5.4, 2.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 6.07 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.82, -121.23; MS (ES+) 485.1 (M+1); (ES-) 483.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00229
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17d)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17b)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(400㎎, 1.423 m㏖)의 용액에 N1-페닐벤젠-1,3-다이아민(17a)(262㎎, 1.423 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.0㎖, 11.48 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 682㎎, 1.434 m㏖)를 첨가하고 나서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17b)(316㎎, 50%)를 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.31 - 6.73 (m, 14H); MS (ES+) 448.3 (M+1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-((3-(페닐아미노)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(17c)의 제조
메탄올(4㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17b)(200㎎, 0.447 m㏖)의 용액을 얼음/물로 냉각시키고, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(296㎎, 1.341 m㏖) 및 염화니켈(II) 6수화물(21.85㎎, 0.092 m㏖)로 처리하고 나서 수소화붕소나트륨(104㎎, 2.68 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.104㎖, 0.952 m㏖)로 반응 중지시키고 나서 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 처리하고, 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 재차 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-(페닐아미노)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(17c)(160㎎, 65%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 - 6.51 (m, 14H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 552.4 (M+1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17d)의 제조
1,4-다이옥산(12㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-(페닐아미노)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(17c)(127㎎, 0.230 m㏖)의 용액에 염화수소(2.4㎖, 9.60 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)로 적가 처리하고 나서 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 헥산으로 세척 후, 재차 따라내었다. 불용성 부분을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(17d)(23㎎, 22%)를 백색 고체로서 제공하였다, mp: 73.8℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.87 - 6.78 (m, 2H), 3.78 (s, 2H);19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.70; MS (ES+) 452.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00230
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18f)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18g)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로폭시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18h)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(아이소뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18i)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18j)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18k)의 제조
단계-1: N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18b)의 제조
DMF(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(5.42g, 19.27 m㏖)의 용액에 3-아미노벤조페논(18a)(3.8g, 19.27 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(27㎖, 155 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(9.24g, 19.42 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시키고, 물(2 x 300㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의히 정제시켜 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18b)(5.633g, 63% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.93 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 6H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98; MS (ES+) 461.162 (M+1), 483.134 (M+Na)
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-((3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(100㎖) 중 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18b)(4.704g, 10.22 m㏖)의 의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.76g, 30.7 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.5g, 2.103 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(2.367g, 61.3 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.3㎖, 21.08 m㏖)로 반응 중지시키고 나서 30분 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(400㎖)에 용해시키고, 물(200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(2.71g, 46.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 7H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80; MS (ES+) 589.3 (M+1), (ES-) 565.3 (M-1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 제조
1,4-다이옥산(6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(65㎎, 0.115 m㏖)의 용액에 염화수소(1.2㎖, 4.80 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내었다. 잔사를 헥산과 함께 분쇄시키고, 따라내어 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)를 백색 고체로서 제공하였다.
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18f)의 제조
클로로폼/메탄올(40㎖/15㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 용액에 실리카겔 2g을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 슬러리를 얻었으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18f)(26㎎, 47%)를 백색 고체로서 제공하였다, mp: 89.5℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.26 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.74. MS (ES+) 481.3(M+1)
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18g)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(193㎎, 0.341 m㏖)의 용액에 염화수소(3.60㎖, 14.39 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 나서 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내고 나서, 얻어진 잔사를 헥산으로 세척하고 따라내었다. 클로로폼/에탄올(40㎖/15㎖)에 용해된 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 잔사에 실리카겔 2g을 첨가하고 진공 중 농축시켜 슬러리를 얻었으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18g)를 백색 고체로서 제공하였다(24㎎, 14%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 5H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.47 - 3.37 (m, 2H), 1.17 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73. MS (ES+) 495.3 (M+1).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로폭시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18h)의 제조
1,4-다이옥산(8㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(80㎎, 0.141 m㏖)의 용액에 염화수소(1.5㎖, 6 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 나서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내고 나서, 얻어진 잔사를 헥산으로 세척하고 따라내었다. 클로로폼/1-프로판올(40㎖/15㎖)에 용해된 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 잔사에 실리카겔 2g을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 슬러리를 얻었고, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로폭시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18h)(31㎎, 43%)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.51 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 6H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 1.64 - 1.50 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4 ) δ 7.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 3H), 7.40 (dt, J = 4.5, 2.4 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 7H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.40 (td, J = 6.4, 1.0 Hz, 2H), 1.64 (dtd, J = 13.8, 7.4, 6.5 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올- d 4 ) δ -63.73; MS (ES+): 509.3 (M+1); (ES-) 507.3 (M-1).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(아이소뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18i)의 제조
1,4-다이옥산(8㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(80㎎, 0.141 m㏖)의 용액에 염화수소(1.5㎖, 6 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 나서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내고 나서, 얻어진 잔사를 헥산으로 세척하고 따라내었다. 클로로폼/아이소-부탄올(40㎖/15㎖)에 용해된 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 잔사에 실리카겔 2g을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 슬러리를 얻었으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(아이소뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18i)(14㎎, 19%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 6.4 Hz, 5H), 7.27 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.20 - 3.10 (m, 2H), 1.87 (dq, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.88 (dd, J = 6.6, 1.3 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.71; MS (ES+) 523.3 (M+1); (ES-) 521.4 (M-1).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18j)의 제조
1,4-다이옥산(8㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(80㎎, 0.141 m㏖)의 용액에 염화수소(1.5㎖, 6 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 나서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내고 나서, 얻어진 잔사를 헥산으로 세척하고 따라내었다. 클로로폼/1-부탄올(40㎖/15㎖)에 용해된 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18d)의 잔사에 실리카겔 2g을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 슬러리를 얻었으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(뷰톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18j)(14㎎, 19%)를 무색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 7H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 2H), 1.54 (dq, J = 8.3, 6.3 Hz, 2H), 1.36 (dq, J = 9.4, 7.2 Hz, 2H), 0.85 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73. MS (ES+): 523.4 (M + 1).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18k)의 제조
1,4-다이옥산(90㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(1g, 1.765 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 염화수소의 4M 용액(19.00㎖, 76 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 헥산으로 희석시켰다. 유기 용액을 따라내고 잔사를 헥산으로 세척하였다. 잔사를 클로로폼/사이클로프로판메탄올(120㎖/7㎖)에 용해시키고, 실온에서 68시간 동안 교반하였다. 실리카겔(3 그램)을 이 반응 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이 슬러리를 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼/CMA80 0 내지 25%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(18k)(124㎎, 13.5%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.64 - 7.50 (m, 4H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 6H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 6.7, 1.3 Hz, 2H), 1.14 - 0.97 (m, 1H), 0.50 - 0.42 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.73; MS (ES+) 521.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00231
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤질페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19d)의 제조
단계-1: N-(3-벤질페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19b)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(400㎎, 1.423 m㏖)의 용액에 3-벤질아닐린(19a)(261㎎, 1.423 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.0㎖, 11.48 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 682㎎, 1.434 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-벤질페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19b)(330㎎)를 황색 검으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES+) 469.3 (M+23).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-((3-벤질페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(19c)의 제조
얼음/물로 냉각된 메탄올(4㎖) 중 N-(3-벤질페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19b)(200㎎, 0.448 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(296㎎, 1.344 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(22.00㎎, 0.093 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(104㎎, 2.69 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.100㎖, 0.914 m㏖)로 반응 중지시키고 나서, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-벤질페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(19c)(121㎎, 2 단계에 대해서 26%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.72 - 6.87 (m, 15H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 473.4 (M+23).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤질페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19d)의 제조
1,4-다이옥산(9㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-벤질페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(19c)(105㎎, 0.191 m㏖)의 용액에 염화수소(2.0㎖, 8.0 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)을 적가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성 부분을 [실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리] 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤질페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(19d)(33㎎, 38%)를 회백색 고체로서 제공하였다; MP 69.9℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 6H), 7.33 - 7.25 (m, 4H), 7.24 - 7.17 (m, 3H), 7.01 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.77 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73; MS (ES+) 451.3 (M+1)
Figure 112016093731352-pct00232
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20d)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20b)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(400㎎, 1.423 m㏖)의 용액에 3-페녹시아닐린(20a)(263㎎, 1.423 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.0㎖, 11.48 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 682㎎, 1.434 m㏖)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20b)(296㎎, 46%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.27 (m, 5H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 7.08 - 6.99 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H); MS (ES+) 471.2 (M+23).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-((3-페녹시페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(20c)의 제조
얼음/물로 냉각된 메탄올(4㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20b)(200㎎, 0.446 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(295㎎, 1.338 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(22.00㎎, 0.093 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(103㎎, 2.68 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 서서히 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.100㎖, 0.912 m㏖)로 반응 중지시키고 나서, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-페녹시페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(20c)(173㎎, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 6.75 (m, 14H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 475.4 (M+23).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20d)의 제조
1,4-다이옥산(9㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-페녹시페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(20c)(115㎎, 0.208 m㏖)의 용액에 염화수소(2.2㎖, 8.8 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성 부분을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(20d)(70㎎, 74%)를 회백색 고체로서 제공하였다; MP 89.0℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.80 (s, 1H), 7.60 (s, 2H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 6H), 7.16 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 - 7.01 (m, 2H), 6.82 - 6.77 (m, 1H), 5.71 (s, 2H), 3.95 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.78; MS (ES+) 453.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00233
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐카바모일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(21e)의 제조
단계-1: 3-나이트로-N-페닐벤즈아마이드(21b)의 제조
실온에서 에틸 아세테이트(30㎖) 중 아닐린(2.94㎖, 32.2 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(5.39㎖, 38.7 m㏖)을 첨가하고 나서 에틸 아세테이트(30㎖) 중 3-나이트로벤조일 클로라이드(5.98g, 32.2 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 20시간 동안 교반하고, 물(30㎖)로 반응 중지시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-나이트로-N-페닐벤즈아마이드(21b)(2.93g, 12.1 m㏖, 37.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.79 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.43 (dddd, J = 12.0, 7.8, 2.1, 1.1 Hz, 2H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 1H).
단계-2: 3-아미노-N-페닐벤즈아마이드(21c)의 제조
에탄올(120㎖) 중 탄소 상 팔라듐(5%)(0.149g, 1.404 m㏖)의 현탁액에 3-나이트로-N-페닐벤즈아마이드(3.4g, 14.04 m㏖)를 첨가하고 파르 장치(Parr apparatus)에서 3시간 동안 45 psi에서 수소화시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 건조시켜 화합물 3-아미노-N-페닐벤즈아마이드(21c)(2.872g, 13.53 m㏖, 96% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.09 (s, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.43 - 7.25 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.12 - 7.04 (m, 3H), 6.75 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H, D2O 교환 가능).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-(페닐카바모일)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(21d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.1g, 0.26 m㏖)의 용액에 3-아미노-N-페닐벤즈아마이드(0.066g, 0.311 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.362㎖, 2.076 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 0.133g, 0.285 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(10㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(페닐카바모일)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(21d)(77㎎, 0.133 m㏖, 51.2% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 8H), 7.16 - 7.06 (m, 1H), 4.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 580.3 (M+1), 602.3 (M+23), (ES-) 578.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐카바모일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(21e)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(페닐카바모일)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(21d)(50㎎, 0.086 m㏖)의 교반된 용액에 농염산(0.052㎖, 1.725 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 하룻밤 교반하였다. 추가의 20당량의 HCl을 첨가하고, 30분 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 하룻밤 진공 중 건조시키고, 에터(25㎖) 중에 현탁시키고 나서, 30분 동안 환류 하에 가열시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐카바모일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(21e)(45㎎, 0.081 m㏖, 94% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.99 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.32 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.34 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.23 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.71 (m, 5H), 7.65 - 7.47 (m, 4H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.15 - 7.06 (m, 1H), 4.14 (s, 2H); MS (ES+) 480.2 (M+1); (ES-) 478.2 (M-1), 514.12 (M+35); C25H20F3N5O2(HCl)2에 대한 계산된 분석치: C, 54.43; H, 4.02; N, 12.72; 확인치 C, 54.59; H, 4.55; N, 12.52.
Figure 112016093731352-pct00234
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤조일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(22b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((3-벤조일페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(22a)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(200㎎, 0.519 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(페닐)메탄온(18a)(102㎎, 0.518 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.730㎖, 4.19 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 248㎎, 0.522 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(100, 75㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-벤조일페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(22a)(182㎎, 62%)를 옅은 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 - 7.28 (m, 13H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+) 587.3 (M+23).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤조일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(22b)의 제조
1,4-다이옥산(14㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-벤조일페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(22a)(0.15g, 0.266 m㏖)의 용액에 염화수소(2.80㎖, 11.21 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 옅은 황색 고체를 [실리카겔 2 x 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리]의 2 x 4g 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-벤조일페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(22b)(75㎎, 61%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.92 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.75; MS (ES+) 465.2 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00235
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(23c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-3-페녹시페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(23b)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(200㎎, 0.519 m㏖)의 용액에 2-플루오로-3-페녹시아닐린(23a)(105㎎, 0.519 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.730㎖, 4.19 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 249㎎, 0.523 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(2 x75㎖), 염수(750㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-벤조일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(23b)(72㎎, 24%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 6.72 (m, 13H), 3.78 (s, 2H); MS (ES+): 593.2 (M+23).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(23c)의 제조
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-페녹시페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(23b)(70㎎, 0.123 m㏖)의 용액에 염화수소(1.3㎖, 5.2 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 옅은 황색 고체를 [실리카겔 2 x 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리] 상의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(23c)(32㎎, 55%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.60 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 6H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.06 - 6.97 (m, 3H), 3.78 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.76, -139.25; MS (ES+), 471.2 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00236
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(24c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-페녹시페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(24b)의 제조
DMF(3.5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(152㎎, 0.394 m㏖)의 용액에 2-플루오로-5-페녹시아닐린(24a)(80㎎, 0.394 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.550㎖, 3.16 m㏖) 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 189㎎, 0.398 m㏖)로 처리하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-페녹시페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(24b)(57㎎, 25%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 6.86 (m, 13H), 4.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); (ES+) 593.3 (M+23)
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(24c)의 제조
1,4-다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-페녹시페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(24b)(55㎎, 0.096 m㏖)의 용액에 염화수소(1.0㎖, 4.0 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 얻어진 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-페녹시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(24c)(20㎎, 44%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.52 - 7.30 (m, 7H), 7.15 (tt, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 3.95 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.80, -127.85; MS (ES+) 471.2 (M+1); (ES-) 469.1 (M-1)
Figure 112016093731352-pct00237
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(에톡시(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25b) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(25a)의 제조
DMF(6.5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(284㎎, 0.737 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c)(160㎎, 0.737 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.05㎖, 6.03 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 353㎎, 0.742 m㏖)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(25a)(196㎎, 46%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.64 - 7.14 (m, 14H), 6.00 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); MS (ES+) 607.3 (M+23).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(에톡시(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25b) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25c)의 제조
1,4-다이옥산(16㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(25a)(0.18g, 0.308 m㏖)의 용액에 염화수소(3.2㎖, 12.81 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)로 적가하고, 실온에서 26시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산(대략 80㎖)으로 희석시키고, 따라내어 황색 오일을 얻었다. 불용성 황색 오일의 일부를 에탄올에 용해시키고, 실리카겔 슬러리로 전환시켰다. 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(에톡시(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25b)(61㎎, 39%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H), 7.54 (d, J = 18.4 Hz, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (M, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 5.45 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.76, -122.95; MS (ES+) 513.3 (M+1); (ES-) 511.2 (M-1).
불용성 황색 오일을 메탄올에 용해시키고, 실리카겔로 전환시켰다. 이 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 1:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(메톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(25c)(11㎎, 7.2%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 6H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.25 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.77, -122.99; MS (ES+) 499.3 (M+1); (ES-) 497.3 (M-1); 533.3 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00238
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-벤질-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(26f)의 제조
단계-1: (4-플루오로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(26b)의 제조
0℃로 냉각된 THF(60㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드(26a)(4g, 23.65 m㏖)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(48.0㎖, 48.0 m㏖)를 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(240㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(300㎖, 150㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(26b)(3.265g, 56%)을 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.67 - 6.51 (m, 14H), 4.20 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 270.1 (M+1).
단계-2: (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c) 및 5-벤질-2-플루오로아닐린(26d)의 제조
에탄올(70㎖) 및 에틸 아세테이트(35㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(26b)(2g, 8.09 m㏖)의 용액을 Pd/C 10%(0.440g, 0.413 m㏖)를 첨가하고 나서 4.5 시간 동안 수소화(대략 50 Psi)시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 1,4-다이옥산 중 4M HCl(대략 0.2㎖) 및 4N HCl(수성, 대략 0.2㎖)로 pH = 대략 5로 처리하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 옅은 갈색 검으로서의 (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c)(175㎎, 10%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.14 (m, 5H), 6.87 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 4.6, 2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.89; MS (ES+): 218.2 (M+1).
2. 갈색 검으로서의 5-벤질-2-플루오로아닐린(26d)(1.084g, 67%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.34 - 7.11 (m, 5H), 6.86 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.36 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.76 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -139.01; MS (ES+): 202.1 (M+1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-벤질-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(26e)의 제조
DMF(7㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(303㎎, 0.786 m㏖)의 용액에 5-벤질-2-플루오로아닐린(26d)(158㎎, 0.786 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.1㎖, 6.31 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 377㎎, 0.793 m㏖)를 첨가하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-벤질-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(26e)(228㎎)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES+) 591.3 (M+23);
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-벤질-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(26f)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-벤질-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(26e)(0.202g, 0.355 m㏖)의 용액에 염화수소(3.7㎖, 14.78 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고, 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 얻어진 황색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 황색 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-벤질-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(26f)(99㎎)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.27 - 7.15 (m, 4H), 7.13 (ddt, J = 8.5, 5.0, 2.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.78 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.75, -125.06; MS (ES+) 469.3 (M+1); (ES-) 467.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00239
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(27f)의 제조
단계-1: 3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(27c)의 제조
톨루엔(15㎖) 중 1-브로모-3-나이트로벤젠(27a)(3g, 14.85 m㏖) 및 N-프로필아닐린(27b)(2.41g, 17.82 m㏖)의 용액에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.142g, 11.88 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(0.859g, 1.485 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.408g, 0.446 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(75㎖)로 반응 중지시키고 나서, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(27c)(2.931g, 11.44 m㏖, 77% 수율)을 황갈색 오일로서 제공하였다. 단리된 생성물은 매우 순수하지 않았지만 다음 단계에서 그대로 사용하는데 충분히 양호하였다; MS (ES+) 257.2 (M+1).
단계-2: N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(27d)의 제조
메탄올(30㎖) 중 3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(27c)(2.9g, 11.31 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd, 0.241g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 수소화시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(27d)(1.195g, 5.28 m㏖, 46.7% 수율)을 암록색 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 227.2 (M+1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-(페닐(프로필)아미노)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(27e)의 제조
DMF(3㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.19g, 0.493 m㏖)의 용액에 N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(27d)(0.134g, 0.592 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.687㎖, 3.94 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 0.253g, 0.542 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50, 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(페닐(프로필)아미노)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(27e)(0.199g, 0.335 m㏖, 68.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 616.3 (M+Na), (ES-) 592.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(27f)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(페닐(프로필)아미노)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(27e)(0.183g, 0.308 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4M, 4.32㎖, 17.26 m㏖)를 적가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(27f)(0.086g, 0.174 m㏖, 56.5% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.53 (s, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 4H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.05 - 6.93 (m, 3H), 6.71- 6.67 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 1.57 (h, J = 7.5 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73; MS (ES+) 494.3 (M+1), (ES-) 492.2 (M-1), 528.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00240
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(28f)의 제조
단계-1: N-메틸-N-(3-나이트로벤질)아닐린(28c)의 제조
DMF(50㎖) 중 1-(클로로메틸)-3-나이트로벤젠(28a)(4g, 23.31 m㏖)의 용액에 N-메틸아닐린(28b)(2.53㎖, 23.31 m㏖)을 첨가하고 나서 탄산칼륨(20.94g, 152 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 나서, 물(200㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40그램, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-메틸-N-(3-나이트로벤질)아닐린(28c)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 사용하기에 충분히 순수하였다; MS (ES+) 243.2 (M+1).
단계-2: N-(3-아미노벤질)-N-메틸아닐린(28d)의 제조
아세트산(20㎖) 중 N-메틸-N-(3-나이트로벤질)아닐린(28c)(1.5g, 6.19 m㏖)의 교반된 용액에 철 분말(1.729g, 31.0 m㏖)을 첨가하고, 60℃로 가열하고 나서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 여과시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트(2 x100㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합하여, 물(2x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(3-아미노벤질)-N-메틸아닐린(28d)(533㎎, 2.51 m㏖, 40.6% 수율)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.19 - 7.06 (m, 2H), 7.02 - 6.92 (m, 1H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 6.58 (tt, J = 7.2, 1.0 Hz, 1H), 6.49 - 6.36 (m, 3H), 5.46 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.39 (s, 2H), 2.98 (s, 3H); MS (ES+) 213.2 (M+1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(28e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(193㎎, 0.5 m㏖)의 용액에 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.697㎖, 4.00 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.697㎖, 4.00 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 256㎎, 0.55 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(20㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(28e)(110㎎, 0.190 m㏖, 37.9% 수율)를 무색 점착성 물질로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.59 - 7.45 (m, 4H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.01 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+) 580.4 (M+1), 602.4 (M+23), (ES-) 578.4 (M-1)
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(28f)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(28e)(100㎎, 0.173 m㏖)의 교반된 용액에 HCl(0.575㎖, 6.90 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 30분 동안 가열 환류시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 중 하룻밤 건조시키고, 에터(25㎖)에 현탁시키고, 30분 동안 가열하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((메틸(페닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드염산염(28f)(75㎎, 0.145 m㏖, 84% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 25.7 Hz, 3H), 4.54 (s, 2H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 3.02 (s, 3H); MS (ES+) 480.3 (M+1); (ES-) 478.2 (M-1), 514.2 (M+35).
Figure 112016093731352-pct00241
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(29e)의 제조
단계-1: 2-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(29b)의 제조
톨루엔(80㎖) 중 1-브로모-2-플루오로-3-나이트로벤젠(29a)(3g, 13.64 m㏖) 및 N-프로필아닐린(27b)(2.213g, 16.36 m㏖)의 용액을 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.048g, 10.91 m㏖), 바이페닐-2-일다이-tert-뷰틸포스핀(0.407g, 1.364 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.375g, 0.409 m㏖). 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(75㎖)로 반응 중지키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(29b)(3.451g, 12.58 m㏖, 92% 수율)을 황갈색 오일로서 제공하였다; 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다; MS (ES+) 275.2 (M+1)
단계-2: 2-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(29c)의 제조
메탄올(30㎖) 중 2-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(29b)(3.4g, 12.40 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd, 0.264g, 2.479 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2.5시간 동안 수소하시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(29c)(0.295g, 1.207 m㏖, 9.74% 수율)을 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 245.2 (M+1); (ES-) 243.2 (M-1)
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(29d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2.98㎖, 38.5 m㏖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.190g, 0.493 m㏖)의 용액에 2-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(29c)(0.145g, 0.592 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.687㎖, 3.94 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 0.253g, 0.542 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 17시간 동안 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(50㎖, 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(29d)(0.182g, 0.298 m㏖, 60.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.57 (s, 1H), 7.53 - 7.31 (m, 4H), 7.28 - 7.15 (m, 4H), 6.94 - 6.83 (m, 4H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 2H), 1.55 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.87 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -129.49; MS (ES+) 634.33 (M+Na), MS (ES-) 610.31 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(29e)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(29d)(0.166g, 0.271 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N)(3.80㎖, 15.20 m㏖)를 적가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. TLC 분석(CHCl3/MeOH, 8/2, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(29e)를 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 4H), 6.95 - 6.82 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 3.65 - 3.51 (m, 2H), 1.54 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -129.55; MS (ES+): MS (ES+) 512.3 (M+1), (ES-) 510.3 (M-1), 546.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00242
N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30g)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올(30b)의 제조
메탄올(30㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)메탄올(30a)(3.81g, 22.24 m㏖)의 의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%)(0.39g, 3.67 m㏖)을 첨가하고 60 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올(30b)(3.05g, 21.61 m㏖, 97% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.89 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.52 - 6.33 (m, 1H), 5.20 - 4.91 (m, 3H), 4.32 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.13.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30c)의 제조
DMF(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(5.67g, 20.15 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)메탄올(30b)(2.37g, 16.79 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(14.62㎖, 84 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(8.61g, 18.47 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고 나서, 염수(25㎖)로 세척하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9/1) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30c)(1.66g, 4.11 m㏖, 24.45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1H), 7.33 - 7.15 (m, 2H), 5.30 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -124.32.; MS (ES+) 427.2 (M+Na), (ES-) 403.2 (M-1).
단계-3: N-(5-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30d)의 제조
다이클로로메탄(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30c)(1.66g, 4.11 m㏖)의 용액에 0℃에서 염화티오닐(1.798㎖, 24.63 m㏖)을 첨가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 백색 잔사를 제공하였다. 잔사를 CHCl3 중에 용해시키고, 실리카겔(2g)로 처리하였다. 얻어진 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(5-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30d)(1.353g, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 3H), 7.43 - 7.22 (m, 2H), 4.77 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98 (d, J = 6.8 Hz), -121.36.
단계-4: N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 N-(5-(클로로메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30d)(0.15g, 0.355 m㏖)의 교반된 용액에 이미다졸(0.121g, 1.774 m㏖) 및 탄산칼륨(0.343g, 2.484 m㏖)을 첨가하고 실온에서 5일 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 메탄올에 용해시키고 셀라이트(Celite)(등록상표) 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 0 내지 100% 클로로폼 중 메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30e)(0.107g, 66.4% 수율)를 백색 발포 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.43 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 8.5 Hz, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98 (d, J = 5.4 Hz), -122.18; MS (ES+) 455.2 (M+1), (ES-) 453.2 (M-1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(30f)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30e)(0.1g, 0.22 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](0.144g, 0.66 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(10.46㎎, 0.044 m㏖)를 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(0.050g, 1.320 m㏖)을 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.048㎖, 0.440 m㏖)로 반응 중지시키고 실온에서 30분 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/에틸 아세테이트(1:1 25㎖)에 각각 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(30f)(0.042g, 0.075 m㏖, 34.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 559.3 (M+1), (ES-) 557.2 (M-1).
단계-6: N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30g)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(30f)(0.022g, 0.039 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N, 0.551㎖, 2.206 m㏖)를 적가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(5-((1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(30g)(0.016g, 0.035 m㏖, 89% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.77 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.21 (s, 1H), 8.37 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.75 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 11.3, 3.6, 1.7 Hz, 4H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 4.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -121.10; MS (ES+): MS (ES+) 459.3 (M+1), (ES-) 457.3 (M-1), 493.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00243
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(31f)의 제조
단계-1: (3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31c)의 제조
-78℃에서 에터(20㎖) 중 3-브로모피리딘(31b)(2.89㎖, 30.0 m㏖)의 용액에 n-BuLi(15.94㎖, 25.5 m㏖)를 적가하고 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 3-리튬화 피리딘에 -78℃에서 THF(30㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(31a)(4.53g, 30 m㏖)의 용액을 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31c)(2.842g, 12.34 m㏖, 41.1% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H); MS (ES+) 231.1 (M+1), (ES-) 459.4 (2M-1).
단계-2: (3-아미노페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31d)의 제조
에탄올(36㎖) 및 에틸 아세테이트(18㎖) 중 (3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31c)(1g, 4.34 m㏖)의 용액에 Pd/C 10%(0.1g)를 첨가하고, 대략 50 Psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2 x 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31d)(209㎎, 24%)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (dt, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dddd, J = 7.8, 2.3, 1.7, 0.6 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 7.8, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 6.55 - 6.48 (m, 1H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); MS (ES+) 201.1 (M + 1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(31e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4㎖) 중 (3-아미노페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31d)(80㎎, 0.400 m㏖)의 용액에 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(154㎎, 0.400 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.560㎖, 3.22 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBroP, 192㎎, 0.403 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 22시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 물(2 x 60㎖), 염수(60㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(31e)(153㎎, 68%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.11 (m, 10H), 6.14 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80; MS (ES+) 568.3 (M + 1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(31f)의 제조
1,4-다이옥산(12㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(31e)(135㎎, 0.238 m㏖)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4M HCl(2.5㎖, 10.0 m㏖)을 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 헥산으로 희석시키고, 따라내었다. 잔사를 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성 생성물을 클로로폼(40㎖)/에탄올(10.00㎖)에 용해시키고, 실리카겔 2g을 이용해서 슬러리로 전환시켰다. 이 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 1:1)으로 용리]에 의해 정제시켜1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(31f)(93㎎, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.77 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73; MS (ES+) 468.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00244
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32f)의 제조
단계 1: 1-(3-아미노페닐)-1-페닐펜탄-1-올(32a)의 제조
테트라하이드로퓨란(40㎖) 중(3-아미노페닐)(페닐)메탄온(18a)(2g, 10.14 m㏖)의 교반된 용액에 n-BuLi(19.01㎖, 30.4 m㏖, 헥산 중 1.6M)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 하룻밤 가온시키고, 염화암모늄 용액(50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 1-(3-아미노페닐)-1-페닐펜탄-1-올(32a)의 조질의 잔사는 추가의 정제 없이 다음의 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES-) 254.1 (M-1).
단계 2: 3-(1-페닐펜틸)아닐린(32b) 및 (Z)-3-(1-페닐펜트-1-엔-1-일)아닐린(32c)의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-아미노페닐)-1-페닐펜탄-1-올(32a)(0.7g, 2.74 m㏖)의 용액에 0℃에서 보론 트라이플루오로 에터레이트(0.695㎖, 5.48 m㏖), 트라이에틸실란(1.751㎖, 10.97 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염화암모늄 용액을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-(1-페닐펜틸)아닐린(32b) 및 (Z)-3-(1-페닐펜트-1-엔일)아닐린(32c)의 분리 불가능한 혼합물을 함유하는 화합물을 제공하였다. 이 혼합물을 다음 단계를 위하여 그대로 사용하였다; MS (ES+) 238.2 (M+1)(32c) 및 240.2 (M+1, 32b), (ES-) 239.1 (M-1, 32b).
단계 3: 순수한 3-(1-페닐펜틸)아닐린(32b)의 제조
메탄올(30㎖) 중 Pd-C(탄소 상 10%)(10.76㎎, 0.101 m㏖)의 현탁액에 3-(1-페닐펜틸)아닐린(32b)과 (Z)-3-(1-페닐펜트-1-엔일)아닐린(32c)(240㎎, 1.011 m㏖)의 혼합물을 첨가하고, 60 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-(1-페닐펜틸)아닐린(155㎎, 0.648 m㏖, 64.0% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 4H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.49 - 6.41 (m, 2H), 6.34 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.69 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.86 (m, 2H), 1.37 - 1.22 (m, 2H), 1.22 - 1.05 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) 240.2 (M+1).
단계 4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3.16㎖, 40.8 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(147㎎, 0.522 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸폼아마이드(3.16㎖, 40.8 m㏖) 중 3-(1-페닐펜틸)아닐린(32b)(150㎎, 0.627 m㏖)의 용액을 첨가하고, 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 268㎎, 0.575 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(25㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32d)(155㎎, 0.308 m㏖, 59.0% 수율)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.61 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.32 - 7.22 (m, 5H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.95 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.25 (m, 2H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) 525.3, (ES-) 501.2 (M-1).
단계 5: tert-뷰틸 3-(5-((3-(1-페닐펜틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(32e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32d)(137㎎, 0.273 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(178㎎, 0.818 m㏖), 염화니켈(II)(12.96㎎, 0.055 m㏖)을 첨가하고 수소화붕소나트륨(61.9㎎, 1.636 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 36분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.059㎖, 0.545 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 물(25㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(1-페닐펜틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(32e)(75㎎, 45.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.31 - 7.21 (m, 5H), 7.15 (dt, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.28 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.22 - 1.10 (m, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) 629.3 (M+Na), (ES-) 605.2 (M-1), 641.3 (M+Cl).
단계 6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32f)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(1-페닐펜틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(32e)(0.065g, 0.107 m㏖)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4M HCl(0.357㎖, 4.29 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 메탄올(50㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에터(25㎖)와 함께 분쇄시키고, 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(1-페닐펜틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(32f)(60㎎)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.31 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.71(d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 4H), 7.32 - 7.20 (m, 5H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.87 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.29 (p, J = 7.3 Hz, 2H), 1.16 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ES+) 507.3 (M+1), 508.3 (M+2), (ES-) 505.2 (M-1), 541.2 (M+35).
Figure 112016093731352-pct00245
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33e) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33f)의 제조
단계-1: (4-클로로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(33b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 4-클로로-3-나이트로벤즈알데하이드(33a)(1g, 5.39 m㏖)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(8.08㎖, 8.08 m㏖, THF 중 1M 용액)를 2분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 14시간 동안 가온시키고, 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 (4-클로로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(33b)(653㎎, 46.0% 수율)을 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.31 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 4.0 Hz, 1H); MS (ES+) 286.1 (M+23), 262.1 (M-1), 308.1 (M+35).
단계-2: (3-아미노-4-클로로페닐)(페닐)메탄올(33c)의 제조
아세트산(10㎖) 중 (4-클로로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(33b)(600㎎, 2.276 m㏖)의 교반된 용액에 철 분말(762㎎, 13.65 m㏖)을 첨가하고 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에탄올(100㎖)로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-클로로페닐)(페닐)메탄올(33c)(383㎎, 1.639 m㏖, 72.0% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.25 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H, D2O 교환 가능), 5.53 (s, 1H), 5.29 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+) 234.1 (M+1), 236.1 (M+3)
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(33d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(3.02㎖, 39.0 m㏖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.193g, 0.5 m㏖)의 용액에 3(3-아미노-4-클로로페닐)(페닐)메탄올(33c)(0.140g, 0.6 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.697㎖, 4.0 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.256g, 0.55 m㏖)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100㎖ 및 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(33d)(0.059g, 19.63% 수율)를 오일로서 제공하였다. MS (ES-) 599.2, 601.2 (M-1)
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33e) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33f)의 제조
에탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(33d)(0.053g, 0.088 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.294㎖, 3.53 m㏖)을 첨가하고 하룻밤 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 2시간 동안 환류 하에 가열하고, 진공 중 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 에탄올에 용해시키고 실리카겔 상에 흡착시켰다. 실리카겔 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피(클로로폼 중 메탄올 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 백색 고체로서의 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(에톡시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33e)(7㎎, 15.01%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.53 (t, J = 8.9 Hz, 4H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.34 (t, J = 4.5 Hz, 6H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 5.47 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.42 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.16 (t, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ES+) 529.2 (M), 531.2 (M+2); (ES-) 529.1 (M), 527.1 (M-2).
2. 백색 고체로서의 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33f)(8㎎, 18.11% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (d, J = 190.4 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.16 (m, 9H), 6.08 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.70 (s, 1H), 3.80 (s, 2H). MS (ES+) 501.1 (M), 503.1 (M+2); (ES-) 499.1 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00246
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34d)의 제조
단계 1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(26b)(1.077g, 4.36 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.259g, 1.089 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.989g, 26.1 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.941㎖, 8.71 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고, 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c)(0.813g, 86% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -137.80 - -137.95 (m); MS (ES+) 218 (M+1); (ES-) 216 (M-1)
단계 2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34a)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(21.48㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1g, 3.56 m㏖)을 수용하고 있는 100㎖ 싱글-넥 플라스크에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메탄올(26c)(0.773g, 3.56 m㏖)을 첨가하고, 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(1.658g, 3.56 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.10㎖, 17.78 m㏖)을 연속하여 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 물(100㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (34a)(0.763g, 45% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.52 (dd, J = 7.6, 2.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, 2H), 7.30 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.27 (q, J = 1.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.01 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.69 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -123.32; MS (ES+): MS (ES+) 503.1 (M+Na), (ES-) 479.1 (M-1), 959.3 (2M-1).
단계 3: tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34b)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(15㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34a)(0.730g, 1.520 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](0.995g, 4.56 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.072g, 0.304 m㏖) 및 수소화붕소나트륨(0.345g, 9.12 m㏖)을 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.328㎖, 3.04 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물(50㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34b)(0.458g, 52% 수율)를 기름진 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.57 (m, 2H), 7.51 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -123.71; MS (ES+) 607.2 (M+Na), (ES-) 583.2 (M-1).
단계 4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34d)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34b)(0.277g, 0.474 m㏖)의 용액에 염화수소(1,4-다이옥산 중 4M, 6.87㎖, 27.5 m㏖)를 실온에서 적가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 75㎖의 헥산으로 희석시키고 얻어진 기름진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 잔사(기름진 고체)를 클로로폼(40㎖)/사이클로프로필메탄올(1.880㎖, 22.75 m㏖)에 재용해시키고 3g의 실리카겔을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34d)(19㎎, 8% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.58 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.38 - 7.17 (m, 8H), 6.01 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.62 - 7.54 (m, 2H), 7.53 - 7.42 (m, 3H), 7.38 - 7.18 (m, 8H), 5.68 (s, 1H), 3.77 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -123.78; MS (ES+): MS (ES+) 485.2 (M+1), 969.4 (2M+1), (ES-) 483.2 (M-1), 519.2 (M+Cl), 967.3 (2M-1).
2. 불순물 분획[(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)]의 제2 칼럼 정제에 의해 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c)(39㎎, 15% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 7.28 - 7.20 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H), 0.21 - 0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -122.96; MS (ES+): MS (ES+) 539.3 (M+1), (ES-) 537.2 (M-1); C29H26F4N4O2에 대한 계산된 분석치: C, 64.68; H, 4.87; N, 10.40; 확인치: C, 64.58; H, 5.07; N, 10.19
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c)의 제조를 위한 대안적인 방법
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34e)의 제조
사이클로프로필메탄올(14.80㎖, 206 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34a)(1.1g, 2.290 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(1.065g, 1.717 m㏖)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 과잉의 용매를 펌프질하고, 잔사를 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34e)(1.014g, 83% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.18 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.67 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 4H), 7.29 - 7.20 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 3.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.04 (dddd, J = 12.2, 8.1, 4.0, 2.6 Hz, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 2H), 0.14 (tq, J = 4.6, 2.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -122.52; MS (ES+): MS (ES+) 557.2 (M+Na), MS (ES-) 533.1 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (C-N 신축).
단계 -2: tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34f)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34e)(0.996g, 1.863 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](1.220g, 5.59 m㏖), 수소화붕소나트륨(0.423g, 11.18 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(15㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34f)(445㎎, 37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.58 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 7H), 7.29 - 7.21 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.10 - 0.99 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.83, -122.90; MS (ES+): MS (ES+) 661.29 (M+Na), MS (ES-) 637.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c)의 제조
1,4-다이옥산(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(34f)(0.431g, 0.675 m㏖)의 용액에 1,4-다이옥산 중 4M 염화수소(9.79㎖, 39.1 m㏖)의 용액을 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c)(0.209g, 0.388 m㏖, 57.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.58 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47-7.38 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.4 Hz, 5H), 7.28-7.20 (m, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.54-0.38 (m, 2H), 0.21-0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.75, -122.96.; MS (ES+) 539.3 (M+1), (ES-) 537.2 (M-1). C29H26F4N4O2에 대한 계산된 분석치: C, 64.68; H, 4.87; N, 10.40; 확인치: C, 64.58; H, 5.07; N, 10.19.
Figure 112016093731352-pct00247
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35g)의 제조
단계-1: 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-나이트로벤즈아마이드(35b)의 제조
톨루엔(20.0㎖) 중 2-플루오로-3-나이트로벤조산(35a)(5.0g, 27.0 m㏖)의 용액에 염화티오닐(19.71㎖, 270 m㏖), DMF 1점적을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 톨루엔(10㎖)와 1회 함께 공-증류시키고 진공 하에 건조시켜 미량의 염화티오닐을 제거하였다. 얻어진 산 염화물을 다이클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 이것에 실온에서 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염 (3.95g, 40.5 m㏖) 및 트라이에틸아민(18.82㎖, 135 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-나이트로벤즈아마이드(35b)(5.062g, 82% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.25 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.93 (ddd, J = 7.5, 5.6, 1.7 Hz, 1H), 7.54 (ddd, J = 8.5, 7.7, 1.0 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.32 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -123.00 (t, J = 6.6 Hz); MS (ES+) 251.1 (M+Na).
단계-2: 메틸 3-아미노-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(35c)의 제조
메탄올(30㎖) 중 2-플루오로-N-메톡시-N-메틸-3-나이트로벤즈아마이드(35b)(3.792g, 16.62 m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(0.8g)을 첨가하고, 이 혼합물을 50 psi에서 4시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 여과액을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 메틸 3-아미노-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(35c)(3.072g, 15.50 m㏖, 93% 수율)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.80 (td, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 7.5, 5.7, 1.8 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.62 - 3.43 (m, 3H), 3.22 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -138.16; MS (ES+) 221.1 (M+Na).
단계-3: (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄온(35d)의 제조
THF(60㎖) 중 3-아미노-2-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(35c)(2.8g, 14.13 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 페닐 마그네슘 브로마이드(28.7㎖, 28.7 m㏖)로 서서히 처리하고 나서 실온까지 가온시키고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 염화암모늄(120㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄온(35d)(1.297g, 43% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.08 - 6.92 (m, 2H), 6.67 - 6.55 (m, 1H), 5.44 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -135.94; MS (ES+): MS (ES+) 238.1 (M+Na), MS (ES-) 214.0 (M-1).
단계-4: N-(3-벤조일-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.38g, 4.91 m㏖), (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄온(35d)(1.056g, 4.91 m㏖)의 용액을 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(2.288g, 4.91 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.27㎖, 24.54 m㏖)를 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 N-(3-벤조일-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35e)(0.287g, 12% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.85 (td, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.0 Hz, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.84 (td, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 5H), 7.59 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.36 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.00, -122.24; IR (KBr, cm-1): 2233 cm-1 (C-N 신축); MS (ES+): MS (ES+) 479.1 (M+1), 501.1 (M+Na), (ES-) 477.1 (M-1), 955.2 (M+Cl).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(35f)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(20㎖) 중 N-(3-벤조일-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35e)(0.276g, 0.577 m㏖)의 교반된 용액에, 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](0.378g, 1.731 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.027g, 0.115 m㏖)을 첨가하고, 이어서 수소화붕소나트륨(0.131g, 3.46 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 50분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.125㎖, 1.154 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(35f)(0.212g, 63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 5H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.93 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.83, -127.57; MS (ES+): MS (ES+) 607.2 (M+Na), (ES-) 583.2 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(35g)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(35f)(0.151g, 0.258 m㏖)의 용액에 염화수소(2.78㎖, 11.11 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 클로로폼/사이클로프로필메탄올(1.452㎖, 17.57 m㏖)에 용해시키고 2g의 실리카겔로 슬러리화하고, 이어서 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 BCX-6967(0.109g, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.64 (s, 2H), 7.55 - 7.43 (m, 5H), 7.32 (d, J = 6.5 Hz, 4H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 6.10 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.00 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -127.34; MS (ES+): MS (ES+) 485.2 (M+1), (ES-) 483.2 (M-1), 519.1 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00248
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36d)의 제조
단계-1: (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄올(36a)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(50㎖) 중 (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄온(35d)(1.25g, 5.81 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II)(0.345g, 1.452 m㏖) 및 수소화붕소나트륨(0.879g, 23.23 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.255㎖, 11.62 m㏖)으로 반응 중지시키고 추가의 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄올(36a)(0.834g, 66% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.37 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.88 - 6.78 (m, 1H), 6.64 (dddd, J = 18.3, 9.3, 7.1, 1.8 Hz, 2H), 5.94 - 5.74 (m, 2H), 5.03 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -140.94; MS (ES+): MS (ES+) 240.1 (M+Na), MS (ES-) 216.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36b)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(22.60㎖, 292 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.263g, 4.49 m㏖), (3-아미노-2-플루오로페닐)(페닐)메탄올(36a)(0.813g, 3.74 m㏖)의 용액을 수용하고 있는 250㎖ 싱글 넥 플라스크에 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 2.094g, 4.49 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(3.26㎖, 18.71 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36b)(1.378g, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.46 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 4H), 7.26 - 7.15 (m, 2H), 6.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.93 (d, J = 3.7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.00, -127.24; MS (ES+): MS (ES+) 503.1 (M+Na), MS (ES-) 479.1 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (C-N 신축).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36c)의 제조
사이클로프로필메탄올(2.89㎖, 40.2 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36b)(0.193g, 0.402 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(0.498g, 0.803 m㏖)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 과잉의 용매를 펌프질하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 희석시키고 나서, 셀라이트 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36c)(63㎎, 29% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 5H), 7.29 - 7.17 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 - 1.02 (m, 1H), 0.52 - 0.42 (m, 2H), 0.20 - 0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.99, -126.92; MS (ES+): MS (ES+) 557.16 (M+Na), (ES-) 533.22 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36c)(0.060g, 0.112 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.027g, 0.112 m㏖) 및 수소화붕소나트륨(0.025g, 0.674 m㏖)을 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 2 x 12g, 메탄올/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36d)(24㎎, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (s, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 6H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.15 (ddd, J = 5.5, 4.7, 3.6 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 4H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.36 (d, J = 4.5 Hz, 5H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 5.72 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 - 0.98 (m, 1H), 0.56 - 0.40 (m, 2H), 0.15 (dt, J = 4.4, 2.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -127.15; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 537.2 (M-1), 573.1 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00249
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(37a) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(37b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34c)(1.24 그램)를, 카이럴 AD-H 칼럼 80/20/0.1(헥산/에탄올/TEA) 0.8 ㎖/분 UV 260nM, 20분 가동 시간(온도 20℃)을 이용하는 카이럴 분취 HPLC에 의해 정제시켜, 하기를 얻었다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(37a)(213㎎, ee = 18.32%) Rt = 14.453 [40.8415%, (-)-이성질체]; Rt = 15.713 [59.1585% (+)-이성질체]. 이 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2 x 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리)에 의해 재정제시켜 (45㎎)을 순수한 생성물을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.58 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.25 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 3H), 5.47 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 0.56-0.39 (m, 2H), 0.22-0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73, -122.98; MS (ES+) 539.2 (M+1), 537.2 (M-1), 573.1 (M+Cl).
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(37b)(55㎎, ee = 37.8%) Rt = 14.433 [68.9002%, (-)-이성질체] Rt = 15.793 [31.0998%, (+)-이성질체]. 이 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼/ 메탄올(1:0 내지 9:1)에 의해 재정제시켜 (12.3㎎) 순수한 생성물을 제공하였다, [α]D = - 3.90 [CH3OH, 0.615].
Figure 112016093731352-pct00250
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38d)의 제조
단계-1: N-(5-(클로로(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(34 a)(0.462g, 0.962 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.211㎖, 2.89 m㏖)을 첨가하고 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물에 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(5-(클로로(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38a)(0.208g, 0.417 m㏖, 43.4% 수율)를 기름진 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.78 (m, 3H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.64 (ddd, J = 8.9, 4.9, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 4.3, 1.1 Hz, 4H), 6.57 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.09, -121.678; MS (ES+) 534.2 (M+1); (ES-) 533.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38b)의 제조
THF(10㎖) 중 N-(5-(클로로(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38a)(0.17g, 0.341 m㏖)의 용액에 사이클로프로필메탄아민(0.591㎖, 6.82 m㏖)을 첨가하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 추가량의 사이클로프로필메탄아민(0.591㎖, 6.82 m㏖)을 첨가하고 48시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38b)(0.12g, 0.225 m㏖, 66.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 6H), 4.84 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (dd, J = 5.3, 3.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.06, -123.36; MS (ES+) 534.2 (M+1); (ES-) 533.2 (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(38c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38b)(0.12g, 0.225 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](0.196g, 0.900 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.013g, 0.056 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.051g, 1.350 m㏖)을 이 반응 혼합물에 15분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.126㎖, 1.163 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고 나서 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 물(15㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(38c)(0.12g, 0.188 m㏖, 32.4% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 12.6, 6.1 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 10H), 7.22 - 7.15 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 13.7, 5.7 Hz, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.6, 4.9, 2.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -123.76; MS (ES+) 638.3 (M+1); (ES-) 636.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38d)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(38c)(0.12g, 0.188 m㏖)의 용액에 HCl(0.286㎖, 9.41 m㏖)을 첨가하고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 미량의 HCl 및 물을 에탄올(10㎖) 및 톨루엔(10㎖)을 사용하여 진공 하에 공비 증류시킴으로써 제거하였다. 잔사를 진공 펌프에서 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 8g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38d)(0.044g, 0.082 m㏖, 43.5% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.20 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.01 - 0.86 (m, 1H), 0.45 - 0.34 (m, 2H), 0.13 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.83; -123.36; MS (ES+) 538.3 (M+1); (ES-) 536.1 (M-1), 572.2 (M+Cl); C29H27F4N5O·1.25HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.94; H, 5.07; Cl, 7.37; N, 11.65; 확인치: C, 58.12; H, 4.99; Cl, 7.40; N, 11.34.
Figure 112016093731352-pct00251
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(39e)의 제조
단계-1: (E/Z)-3-(3-아미노페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴(39b)의 제조
DME(10㎖) 중 NaH(0.507g, 12.68 m㏖)의 현탁액에 다이에틸 사이아노메틸포스포네이트(39a)(1.835㎖, 11.66 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 DME(10.00㎖) 중 (3-아미노페닐)(페닐)메탄온(18a)(1g, 5.07 m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 염화암모늄(50㎖)으로 0℃에서 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 40g)에 의해 정제시켜 (E/Z)-3-(3-아미노페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴(39b)(1.1g, 98%)을 제공하였다; MS (ES+) 243.1 (M+Na); (ES-) 219.1 (M-1).
단계-2: 3-(3-아미노페닐)-3-페닐프로판nitrile(39c)의 제조
메탄올(30㎖) 중 Pd/C(10%)(0.012g, 0.113 m㏖)의 현탁액에 (E/Z)-3-(3-아미노페닐)-3-페닐아크릴로나이트릴(39b)(0.25g, 1.135 m㏖)을 첨가하고 60 psi에서 14시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-(3-아미노페닐)-3-페닐프로판나이트릴(39c)(180㎎, 71.3%)을 제공하였다; MS (ES+) 245.1 (M+Na); (ES-) 221.1 (M-1)
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(39d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2.5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(144㎎, 0.375 m㏖)의 용액에 3-(3-아미노페닐)-3-페닐프로판나이트릴(39c)(100㎎, 0.45 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.522㎖, 3.00 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 192㎎, 0.412 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(39d)(180㎎, 81% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 612.2 (M+Na); (ES-) 588.8 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(39e)의 제조
아세토나이트릴(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(39d)(0.090g, 0.153 m㏖)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중 4N 염산(0.763㎖, 3.05 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에터(30㎖)에 현탁시키고, 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(39e)(70㎎, 94% 수율)를 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H,), 8.38 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 -7.47 (m, 5H), 7.33 (d, J = 4.1 Hz, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H),3.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H); MS (ES+) 490.3 (M+1), (ES-) 488.2 (M-1), 524.2 (M+35).
Figure 112016093731352-pct00252
N-(3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(40b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(40a)의 제조
0℃로 냉각된 MeOH(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-사이아노-1-페닐에틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(39d)(0.07g, 0.119 m㏖)의 교반된 용액에 농NH4OH(0.826㎖, 5.94 m㏖), 과산화수소 35% 용액(1.559㎖, 17.81 m㏖)을 첨가하고 16시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트와 메탄올의 (9:1) 혼합물 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(40a)(47㎎, 65.2% 수율)를 제공하였다; MS (ES+) 630.3 (M+Na); (ES-) 606.3 (M-1).
단계-2: N-(3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(40b)의 제조
메탄올(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(40a)(0.040g, 0.066 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.110㎖, 1.317 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에터에 현탁시키고, 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시켰다. 이 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-(3-아미노-3-옥소-1-페닐프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(40b)(15㎎, 44.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.67 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 5H), 7.39 (s, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 5H), 7.17 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.78 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 2H).; MS (ES+) 508.3 (M+1), (ES-) 542.2 (M+35).
Figure 112016093731352-pct00253
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41e)의 제조
단계-1: N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41a)의 제조
DMF(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(5.42g, 19.27 m㏖)의 용액에 실온에서 (3-아미노페닐)(페닐)메탄온(18a)(3.8g, 19.27 m㏖) N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(27㎖, 155 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(9.42g, 19.42 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 질소 분위기 하에 교반하고, 에틸 아세테이트(600㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 물(2 x 300㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(페닐)메탄온으로 오염된 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41a)(4.704g, 53%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 3H), 7.93 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 4H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.56 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.98.
단계-2: N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41b)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(100㎖) 중 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41a)(4.704g, 10.22 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[(Boc)2O)](6.76g, 30.7 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.5g, 2.103 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(2.367g, 61.3 m㏖)을 45분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.3㎖, 21.08 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(200㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(400 및 150㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 120g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41b)(2.71g, 46.8%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.39 (m, 5H), 7.38 - 7.17 (m, 8H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.94 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.81; MS (ES+) 589.26 (M+Na)
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(41d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(2.5㎖) 중 N-(3-벤조일페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41b)(0.142g, 0.25 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.073㎖, 0.999 m㏖)을 첨가하고 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. tert-뷰틸 3-(5-((3-(클로로(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(41c)를 함유하는 이 반응 혼합물에 사이클로프로필메탄아민(0.217㎖, 2.500 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. TLC 분석은 tert-뷰틸 3-(5-((3-(클로로(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(41c)만을 나타낸다. 이 반응 혼합물에 다이클로로메탄(5㎖) 및 추가의 사이클로프로필메탄아민(0.217㎖, 2.5 m㏖)을 첨가하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 다이클로로메탄(10㎖)으로 희석시키고, 물(10㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(41d)(0.07g, 0.113 m㏖, 45.2% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용하기에 충분히 양호하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 7H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 0.94 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 0.41 - 0.34 (m, 2H), 0.09 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.80; MS (ES+) 620.4 (M+1); (ES-) 618.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41e)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(41d)(0.07g, 0.113 m㏖)의 용액에 농HCl(0.069㎖, 2.259 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 미량의 HCl 및 물은, 에탄올(10㎖)과 톨루엔(10㎖)을 사용하여 진공 하에 공비 증류시킴으로써 제거하였다. 잔사를 진공 펌프에서 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 8g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(41e)(0.031g, 0.060 m㏖, 52.8% 수율)를 황색 흡습성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.36 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.38 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.99 - 0.86 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.5, 3.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.72; MS (ES+) 520.3 (M+1); (ES-) 518.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00254
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42a) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42b)의 제조
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42a) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42 b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(38d)(1.09 그램)을 하기 기준을 이용해서 분취 SFC 방법에 의해 정제시켰다.
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(Chiral Technologies)(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 3.0 x 25.0㎝ 카이럴팩(Chiral Technologies) AD-H
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올:아세토나이트릴(1:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서 30% 공용매
시스템 압력 200 bar
칼럼 온도 40℃
샘플 희석제 메탄올:아세토나이트릴(대략 2:1)
제공된 정제;
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42b)(463㎎ 99.9% ee); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.74 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 6H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.21 (s, 1H), 2.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.04 - 0.90 (m, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.11 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.73, -127.27; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.19 (tt, J = 7.3, 2.7 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.03 - 0.72 (m, 1H), 0.46 - 0.25 (m, 2H), 0.12 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.86; MS (ES+) 538.3 (M+1); (ES-) 536.3 (M-1); 광학 회전 -4.95 (MeOH, 1.415).
메탄올(4㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42b) 유리 염기(0.44㎎, 0.82 m㏖)의 용액에 2N 메탄올성 HCl(4㎖, 메탄올 및 농HCl, 4 m㏖로부터 제조됨)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 방치하고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42b)(0.46 그램)를 2염산염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, 10.30 (d, J = 16.0 Hz, 2H), 8.52 (s, 3H), 7.95 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 5H), 7.64 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 5.74 - 5.59 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.24 - 1.09 (m, 1H), 0.61 - 0.50 (m, 2H), 0.36 - 0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -120.59; MS (ES+) 538.3 (M+1); (ES-) 536.2 (M-1); C29H27F3N5O·2HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.42; H, 4.97; Cl, 11.28; N, 11.14; 확인치: C, 55.45; H, 5.13; Cl, 11.12; N, 11.15.
2. 아이소프로필아민으로 오염된 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42a)(461㎎ 95.1% ee); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.09 (m, 11H), 4.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.5, 5.0, 1.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.68, -124.17; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.65 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 7.11 - 7.02 (m, 1H), 4.84 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.33 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 1H), 0.49 - 0.38 (m, 2H), 0.09 - -0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.71, -127.26; MS (ES+) 538.2 (M+1); (ES-) 536.2 (M-1); 광학 회전 +2.77 (MeOH, 1.95).
메탄올(4㎖) 중 상기 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42a) 유리 염기(0.44㎎, 0.82 m㏖)의 용액에 2N 메탄올성 HCl(4㎖, 메탄올 및 농HCl, 4 m㏖로부터 제조됨)을 첨가하였다. 이 혼합물을 15분 동안 실온에서 정치시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42a)(0.46 그램)를 2염산염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 10.24 (d, J = 20.4 Hz, 2H), 8.52 (s, 3H), 7.95 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 5H), 7.64 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 5.66 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.68 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 1H), 1.24 - 1.12 (m, 1H), 0.63 - 0.48 (m, 2H), 0.36 - 0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -120.62; MS (ES+) 538.3 (M+1); (ES-) 536.2 (M-1); C29H27F3N5O·2.25HCl·1.25H2O.0.5C3H9N에 대한 계산된 분석치: C, 54.54; H, 5.44; Cl, 11.88; N, 11.47; 확인치: C, 54.34; H, 5.64; Cl, 12.12; N, 11.78
이하의 분석적 SFC 방법을 이용해서 화합물 42a 및 42b의 순도를 확인하였다.
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 4.6 x 100㎜카이럴팩 AD-H
CO2 공용매(용매 B) 0.1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올:아세토나이트릴(1:1)
등용매 방법 4 ㎖/분에서의 20% 공용매
시스템 압력 150 bar
칼럼 온도 40℃
샘플 희석제 메탄올
분획 1(42b) 1.6분(Rt) 463㎎ 99.9% (ee) 97.1 % (순도)
분획 2(42b) 2.9(Rt) 461㎎ 95.1% (ee) 96.5 % (순도)
Figure 112016093731352-pct00255
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43f); (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43h)의 제조;
단계-1: (3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43b)의 제조
-78℃에서 에터(20㎖) 중 2-브로모피리딘(43a)(2.9㎖, 29.8 m㏖)의 용액에 n-BuLi(19.00㎖, 30.4 m㏖)를 적가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 2-리튬화된 피리딘에 -78℃에서 THF(30㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(31a)(4.50g, 29.8 m㏖)의 용액을 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43b)(1.246g, 18%)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.27 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.92 - 7.76 (m, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ES+): 231.1 (M + 1).
단계-2: (3-아미노페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43c)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(30㎖) 중 (3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43b)(1.152g, 5.00 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.297g, 1.251 m㏖)의 첨가에 이어서 수소화붕소나트륨(0.773g, 20.02 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.100㎖, 10.18 m㏖)으로 반응 중지시키고, 추가로 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)로 처리하고, 물(75㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43c)(746㎎, 75%)을 옅은 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 2.3, 1.6 Hz, 1H), 6.56 - 6.50 (m, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H); MS (ES+): 223.1 (M+23).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(30㎖) 중 (3-아미노페닐)(피리딘-2-일)메탄올(43c)(0.983g, 3.50 m㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.983g, 3.50 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.90㎖, 28.1 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.676g, 3.52 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 13시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 물(2 x 100㎖), 염수(75㎖)으로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43d)(1.049g, 65%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.44 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.65 (m, 4H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.16 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; MS (ES+): 464.2 (M + 1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43d)(0.48g, 1.036 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.240㎖, 3.29 m㏖)을 첨가하고 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.3㎖, 9.33 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 클로로 화합물에 사이클로프로필메탄올(8.00㎖, 97 m㏖), 트라이에틸 아민(1.300㎖, 9.33 m㏖)을 첨가하고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 트라이에틸 아민(1.3㎖, 9.33 m㏖)을 첨가하고 70℃에서 14시간 동안 그리고 100℃ 6시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43e)(231㎎, 43%) 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.29 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 6.95 (m, 11H), 5.30 (s, 1H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.98 - 0.80 (m, 1H), 0.38 - 0.21 (m, 2H), 0.08 - -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+): 540.2 (M + 23).
단계-5: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(2㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43e)(30㎎, 0.058 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(3.0㎎, 0.013 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(14.00㎎, 0.363 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.015㎖, 0.133 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 처리하고, 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(50㎖)로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43f)(14㎎, 46%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.48-8.44 (m, 1H), 7.93 - 7.04 (m, 12H), 5.46 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 1.14 - 0.99 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 2H), 0.20 - 0.11 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환 지님) δ 8.48 - 8.43 (m, 1H), 7.91 - 7.03 (m, 12H), 5.46 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.28 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14-0.96 (m, 1H), 0.53 - 0.43 (m, 2H), 0.22 - 0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73; MS (ES+): 522.3 (M + 1).
아세톤(10㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43f)(193㎎, 0.37 m㏖)의 용액에 농HCl(0.123㎖, 1.480 m㏖)을 첨가하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 중 농축시켜 과잉의 HCl을 제거하고, 가열하면서 IPA(2㎖)에 용해시켜 가용화시켰다. 이 균질 용액에 에터(40㎖)를 첨가하고 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(43f)(0.227g, 0.382 m㏖, 103% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 산화중수소) δ 8.54 - 8.48 (m, 1H), 8.25 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 7.6, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 2.5 Hz, 4H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.14 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 5.82 (s, 1H), 4.07 (s, 2H), 3.46 - 3.31 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 0.99 - 0.88 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H), 0.07 - -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ -62.34; MS (ES-) 520.3 (M-1); C28H26F3N5O2·1.9HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.24; H, 4.95; Cl, 11.06; N, 11.50; 확인치: C, 55.59; H, 5.19; Cl, 10.91; N, 10.83.
단계-6: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43h)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43f)(158㎎)는 이럴팩 AD-H, 5μ, 4.6x250㎜ 카이럴 칼럼, 유량 1 ㎖/분, 용매: 90% 헥산/ 10%EtOH /0.1% DEA, UV = 254nM을 이용하는 카이럴 분취용 HPLC에 의해서 분리하여 하기를 제공하였다:
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43g)(0.066g, 98.2% ee, Rt = 10.432분. 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 13분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 50㎎의 순수한 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43g)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.50 - 8.43 (m, 1H), 7.81 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.10 (m, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.28 (dd, J = 6.8, 1.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.09 (m, 2H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.56 - 0.33 (m, 2H), 0.27 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71; MS (ES+) 522.3 (M+1); (ES-) 556.3 (M+Cl); 광학 회전 -11.04 (MeOH, 2.5); C28H26F3N5O2·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.39; H, 5.13; N, 13.20; 확인치: C, 63.18; H, 5.13; N, 12.83; 카이럴 순도는, 카이럴팩 AD-H, 5μ, 25cm, 0.8 ㎖/분, 용매: 75% 헥산/ 24%EtOH /0.1% TEA, UV = 260nM, 14분 가동 시간 Rt = 6.157분(피크-1, 43g, 100%) 9.32(피크-2, 43h, 0%)를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43h)(0.071g, 98.8% ee, Rt = 18.373분). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 13분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 40㎎의 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43h)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.37 - 8.24 (m, 1H), 7.64 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.32 (m, 4H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.05 (m, 3H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 1.00 - 0.79 (m, 1H), 0.44 - 0.18 (m, 2H), 0.13 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+) 522.3 (M+1); (ES-) 556.3 (M+Cl); C28H26F3N5O2·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.85; H, 5.18; N, 13.09; 확인치: C, 63.17; H, 5.24; N, 12.70; 광학 회전 +11.51 (MeOH, 2.05); 카이럴 순도는, 카이럴팩 AD-H, 5μ, 25cm, 0.8 ㎖/분, 용매: 75% 헥산/ 24%EtOH /0.1% TEA, UV = 260nM, 14분 가동 시간 Rt = 6.157분(피크-1, 43g, 0% ee) 9.313(피크-2, 43h,100% ee)을 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
Figure 112016093731352-pct00256
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44c); (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44d) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44e)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44a)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.463g, 1.648 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31d)(0.33g, 1.648 m㏖) N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.435㎖, 8.24 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.922g, 1.978 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖) 및 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44a)(0.653g, 1.409 m㏖, 86% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.15 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.98; MS (ES-) 462.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44b)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44a)(0.24g, 0.518 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.12㎖, 1.647 m㏖)을 첨가하고, 실온으로 3시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(0.22㎖, 1.58 m㏖)으로 반응 중지시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 사이클로프로필메탄올(5.00㎖, 60.4 m㏖), 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.59 m㏖)을 첨가하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서 더욱 트라이에틸아민(0.5㎖, 3.59 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안, 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44b)(124㎎, 46%)를 옅은 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.60 - 8.55 (m, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.58 (m, 5H), 7.42 - 7.28 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 5.56 (s, 1H), 3.28 - 3.24 (m, 2H), 1.13 - 0.97 (m, 1H), 0.54 - 0.41 (m, 2H), 0.20-0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+): 518.3 (M + 1).
단계-3: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44c)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44b)(108㎎, 0.209 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(11.00㎎, 0.046 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(50㎎, 1.296 m㏖)을 나누어서 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.05㎖, 1.296 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖) 및 물(75㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g으로 2회, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44c)(0.042g, 39%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.13 (m, 11H), 5.55 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 6.8, 2.5 Hz, 2H), 1.12-1.00 (m, 1H), 0.53 - 0.35 (m, 2H), 0.22 - 0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.74; MS (ES+): 522.3 (M+1).
단계-4: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44d) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44e)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44c)(231㎎)을, 카이럴팩 AD-H, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 80% 헥산/ 20%EtOH /0.1% DEA, UV = 254 nM을 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분리시켜 하기를 제공하였다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44d)(0.0791g, Rt = 6.28분, 99.8% ee). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 13분 동안 50 ㎖/분의 유량에서 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44d)(60㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.26 (m, 11H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.26 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 1H), 0.56 - 0.37 (m, 2H), 0.27 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+) 522.3 (M+1); (ES-) 520.3 (M+1); 광학 회전 = +10.86 (메탄올, 3.0). 카이럴 순도는, AD-H 칼럼 76/24/0.1(헥산/에탄올/TEA) 0.8 ㎖/분 UV 260nM, 14분 가동 시간(온도 25℃). Rt = 6.817 (100%, 피크-1, 44d), Rt = 10.043 (0%, 피크-2, 44e)을 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다; C28H26F3N5O2·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.85; H, 5.18; N, 13.09; 확인치: C, 62.90; H, 5.11; N, 12.73.
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44e)(0.083g, Rt = 8.961분, 99.0% ee). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 13분 동안 50 ㎖/분의 유량에서 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(44e)(60㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.25 (dd, J = 6.9, 2.4 Hz, 2H), 1.16 - 0.96 (m, 1H), 0.56 - 0.34 (m, 2H), 0.27 - 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+) 522.3 (M+1); (ES-) 520.3 (M+1); 광학 회전 = -11.33 (메탄올, 3.0); 카이럴 순도는, AD-H 칼럼 76/24/0.1(헥산/에탄올/TEA) 0.8 ㎖/분 UV 260nM, 14분 가동 시간(온도 25℃). Rt = 6.817(0% ee, 피크-1, 44d), Rt = 9.943(100%, 피크-2, 44e)을 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다; C28H26F3N5O2·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.85; H, 5.18; N, 13.09; 확인치: C, 62.88; H, 5.12; N, 12.70.
Figure 112016093731352-pct00257
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(45g)의 제조
단계-1: (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(45b)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(100㎖)에 1-(피리딘-2-일)에탄온(45a)(1.516㎖, 13.27 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(1.5㎖, 19.90 m㏖) 및 수성 수산화칼륨(1N, 2.65㎖, 2.65 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 이 반응물을 1N 염산으로 산성화시키고, 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 조질의 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고 탄산나트륨 용액, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(45b)(479㎎, 20.85%)을 제공하였으며, 이것은 다음을 위하여 그대로 사용되도록 양호하였다, MS (ES+) 174.1 (M+1).
단계-2: 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45c)의 제조
메탄올(50㎖) 중 Pd/C(10%, 0.230g, 0.216 m㏖)에 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온(45b)(1.5g, 8.66 m㏖)을 첨가하고, 60 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45c)(1.02g, 66.5%)을 오일로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.46(dt, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 1.83 (dddd, J = 13.6, 9.2, 7.2, 4.6 Hz, 1H), 1.66 (dtd, J = 13.3, 8.1, 6.7 Hz, 1H), 1.22 (dt, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 0.73 - 0.58 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.03 - -0.06 (m, 2H); MS (ES+) 200.1 (M+23).
단계-3: 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(45d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45c)(1g, 5.64 m㏖)의 교반된 용액에 NaHCO3(1.422g, 16.93 m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난(4.79g, 11.28 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온으로 15분에 가온시켰다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 수성 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(45d)(836㎎, 85%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (ddd, J = 4.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 8.13 - 7.87 (m, 2H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 3.26 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.83 - 0.67 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.08 - 0.01(m, 2H); MS (ES+) 176.1 (M+1).
단계-4: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45e)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(45d)(400㎎, 2.283 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(2.283㎖, 2.283 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염화암모늄 용액(25㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45e)(365㎎, 59.6%)을 제공하였다. 이것은 다음 단계를 위하여 사용하기에 충분히 순수하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.8 Hz, 1H),7.58 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 7.7, 1.8, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (ddd, J = 7.8, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.36 (ddd, J = 13.3, 11.1, 5.2 Hz, 2H), 1.17 - 0.89 (m, 2H), 0.60 (dqd, J = 11.9, 7.0, 3.9 Hz, 1H), 0.39 - 0.26 (m, 2H), -0.04 - -0.17 (m, 2H); MS (ES+) 291.2 (M+23).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(45f)의 제조
DMF(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(297㎎, 1.056 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(45e)(340㎎, 1.267 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.471㎖, 8.45 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBroP, 541㎎, 1.161 m㏖)를 실온에서 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(45f)(328㎎, 58.4%)를 제공하였다; MS (ES+) 532.2 (M+1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(45g)의 제조
0℃에서 메탄올(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(45f)(300㎎, 0.564 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(29.2㎎, 0.123 m㏖)을 첨가하고, 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(133㎎, 3.53 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.135㎖, 1.298 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리) 및 (실리카겔 2 x 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 30%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70㎎, 0.131 m㏖, 23.16% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.75 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.68 - 8.48 (m, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.5, 3.9, 1.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 5.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.87 (s, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 2H), 2.33 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.12 (m, 2H), 0.78 - 0.56 (m, 1H), 0.49 - 0.32 (m, 2H), -0.01 (m, 2H); MS (ES+) 536.3 (M+1), (ES-) 534.1 (M-1), 570.0 (M+23).
Figure 112016093731352-pct00258
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46g), (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46h) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46i)의 제조
단계-1: (E)-3-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-엔-1-온(46b)의 제조
아세토나이트릴(50㎖) 중 다이에틸 2-옥소-2-페닐에틸포스포네이트(46a)(1.8g, 7.02 m㏖)의 교반된 용액에 LiBr(0.610g, 7.02 m㏖) 및 다이아이소프로필에틸아민(DIPEA, 2.454㎖, 14.05 m㏖)을 첨가하고, 사이클로프로판카복스알데하이드(0.529㎖, 7.02 m㏖)를 실온에서 적가하고, 이 반응물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-3-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-엔-1-온(46b)(315㎎, 26.0%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.63 - 7.42 (m, 3H), 7.03 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 1.83 - 1.59 (m, 1H), 1.14 - 0.94 (m, 2H), 0.84 - 0.65 (m, 2H); MS (ES+): 173.1 (M+1).
단계-2: 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46c)의 제조
에틸 아세테이트(35㎖) 중 Pd/C(10%, 97㎎, 0.091 m㏖)의 현탁액에 (E)-3-사이클로프로필-1-페닐프로프-2-엔-1-온(46b)(315㎎, 1.829 m㏖)을 첨가하고, 60 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 반응물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 (46c)(260㎎, 81%)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.14 (m, 5H), 5.10 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 (ddd, J = 7.3, 5.7, 4.4 Hz, 1H), 1.76 - 1.55 (m, 2H), 1.35 - 1.08 (m, 2H), 0.72 - 0.59 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), -0.04 (ddt, J = 5.2, 4.2, 2.0 Hz, 2H); MS (ES+): 199.1 (M+Na).
단계-3: 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(30㎖) 중 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46c)(0.250g, 1.418 m㏖)의 교반된 용액에 중탄산나트륨(0.336g, 4.00 m㏖), 데스-마틴 페리오디난(1.191g, 2.67 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 15분에 가온시키고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)(150㎎, 60.7%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.87 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.47 (ddt, J = 8.2, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.81 - 0.59 (m, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), 0.04 - -0.05 (m, 2H); MS (ES+): 197.1 (M+Na).
단계-4: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46e)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)(150㎎, 0.861 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(1.722㎖, 1.722 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액(25㎖)으로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46e)(180㎎, 78%)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.18 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 6.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.32 (ddd, J = 7.8, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.21(s, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.23 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.07 (ddd, J = 28.3, 13.6, 6.4 Hz, 2H), 0.61 (dd, J = 11.7, 6.1 Hz, 1H), 0.40 - 0.26 (m, 2H), -0.09 (td, J = 5.2, 3.5 Hz, 2H); MS (ES+): 290.2 (M+Na), MS (ES-): 266.1 (M-1).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46f)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.008g, 3.58 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46e)(1.15g, 4.30 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.01㎖, 28.7 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 1.838g, 3.94 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고, 물(100㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 40 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46f)(1.6g, 84%)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 취하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.21 - 8.13 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 5.49 (s, 1H), 2.36 - 2.24 (m, 2H), 1.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 0.63 (s, 1H), 0.43 - 0.26 (m, 2H), -0.04 - -0.14 (m, 2H); MS (ES-) 529.2 (M-1).
단계-6: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46g)의 제조
0℃에서 메탄올(75㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46f)(0.77g, 1.451 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.075g, 0.316 m㏖)을 첨가하고 나서 테트라하이드로붕산나트륨(0.549g, 14.51 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.076㎖, 0.737 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 추가의 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조 후, 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46g)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.11 (m, 6H), 5.48 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.78 (s, 2H), 2.30 (dd, J = 10.5, 5.8 Hz, 4H, 2H D2O 교환 가능), 1.06 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 2H), 0.62 (q, J = 9.4, 7.3 Hz, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H), -0.08 (tt, J = 5.4, 2.8 Hz, 2H); 질량 분광분석(ES+) 535.3 (M+1), 557.3 (M+23), (ES-) 533.3 (M-1), 569.3 (M+35).
단계-7: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46h) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46i)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46g)(367㎎)를, 카이럴팩 IC, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 50% 헥산/ 49% DCM/ 1%EtOH /0.1% DEA, UV = 280nM, 25℃를 이용하는 카이럴 분취용 HPLC에 의한 정제를 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46h)(101.9㎎, 97.1% ee)에 대응하는 피크-1; 카이럴 HPLC(Rt = 8.975분, 98.5689% 피크-1 화합물 46h), (Rt = 10.075분, 1.4311% 피크-2, 화합물 46i). 이 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 25 내지 100%로 25분 동안 용리)에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46h)(84㎎, 91.49 ee)를 제공하였다; 광학 회전: [α]D = +1.674 [CH3OH]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.68 (s, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.48 - 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.21 (m, 4H), 7.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.78 (s, 2H), 2.39 - 2.21 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 2H), 0.61 (h, J = 6.4 Hz, 1H), 0.34 (dq, J = 8.1, 4.0 Hz, 2H), -0.08 (t, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ES+) 535.3 (M+1), (ES-) 533.3 (M-1); C30H29F3N4O2·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.74; H, 5.61; N, 10.22; 확인치 C, 66.10; H, 5.82; N, 9.78.
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46i)(98.8㎎, 97.5% ee)에 대응하는 피크-2; 카이럴 HPLC (Rt = 9.039분, 1.2741% 피크-1, 화합물 46h)(Rt = 10.052, 98.7259% 피크-2, 화합물 46i). 이 화합물은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 25분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46i)(45㎎, 87.3% ee)를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (-)2.00 [CH3OH, 0.505]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.35 - 7.11 (m, 6H), 5.48 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.78 (s, 2H), 2.38 - 2.23 (m, 2H), 1.36 - 1.00 (m, 3H), 0.62 (ddt, J = 10.5, 7.3, 3.7 Hz, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H), -0.08 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H); 19 F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.70; MS (ES+) 557.3 (M+Na); C30H29F3N4O2·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 66.84; H, 5.52; N, 10.39; 확인치: C, 66.90; H, 5.74; N, 10.04.
Figure 112016093731352-pct00259
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47f); (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47h)의 제조
단계-1: (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(47b)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(200㎖) 중 3-아세틸피리딘(47a)(9.07㎖, 83 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(9.95㎖, 132 m㏖) 및 수성 수산화칼륨(1N 용액, 16.51㎖, 16.51 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 이 반응물을 1N 염산으로 산성화시키고, 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 조질의 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시키고, 탄산나트륨 용액, 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(47b)(5.99g, 41.9%)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (td, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 8.80 (ddd, J = 4.9, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 8.36 - 8.27 (m, 1H), 7.57 (ddt, J = 8.0, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.1, 10.3 Hz, 1H), 1.80 (dddd, J = 12.5, 10.4, 7.8, 4.5 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.85 - 0.76 (m, 2H); MS (ES+) 196.1 (M+Na).
단계-2: 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)의 제조
벤젠(150㎖) 중 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로프-2-엔-1-온(47b)(5.93g, 34.2 m㏖)의 교반된 용액에 트라이뷰틸스탄난(18.42㎖, 68.5 m㏖)을 첨가하고 가열 환류시켰다. 이 반응물을 5시간 동안 환류 하에 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 벤젠을 증발시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)(5.29g, 88%)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (dd, J = 2.3, 0.9 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.70 (dddd, J = 12.0, 8.1, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 0.40 - 0.21 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 2H).
단계-3: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(47d)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)(2g, 11.41 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(4.23g, 14.27 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 12시간 동안 실온으로 되게 하고, 염화암모늄 용액(25㎖) 및 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 반응물을 염산(10㎖, 3N)으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하고 포화 탄산칼륨 용액(20㎖)으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 건조 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 80g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(47d)(3.0g, 11.18 m㏖, 98% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.38 - 8.31 (m, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.7 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 8.0, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 1H), 6.35 (ddd, J = 7.9, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H, D2O 교환 가능), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 2.35 - 2.18 (m, 2H), 1.21 - 0.94 (m, 2H), 0.62
(qt, J = 7.2, 3.8 Hz, 1H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (td, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(46.1㎖, 596 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.148g, 7.64 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(47d)(2.46g, 9.17 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(10.64㎖, 61.1 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.92g, 8.40 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47e)(3.63g, 89%)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 4H), 7.65 - 7.55 (m, 1H), 7.38 - 7.06 (m, 3H), 5.74 (s, 1H), 2.34 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.10 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 0.64 (s, 1H), 0.41 - 0.27 (m, 2H), -0.06 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H); MS (ES-) 530.2 (M-1).
단계-5: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47f)의 제조
0℃에서 메탄올(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47e)(2.038g, 3.83 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(1.139g, 4.79 m㏖)을 첨가하고 나서 테트라하이드로붕산나트륨(1.451g, 38.3 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(3.18㎖, 30.7 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물(200㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)에 현탁시키고, 농축시켜 물을 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47f)(575㎎, 1.074 m㏖, 28.0% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다.
1HNMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.67 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.62 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.77 (s, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 2.04 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.09 (h, J = 6.7, 6.3 Hz, 2H), 0.73 - 0.54 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H); 질량 분광분석(ES+) 536.3 (M+1), (ES-) 534.3 (M-1), 570.4 (M+35).
단계-6: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47h)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47f)(317㎎)를 카이럴팩 AD-H, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 85% 헥산/ 15%EtOH /0.1% DEA, UV = 254nM, 25℃를 이용하는 카이럴 분취용 HPLC에 의해 분리하여 하기를 제공하였다:
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47g)(0.193g, 98.9% ee)에 대응하는 피크-1; 카이럴 HPLC (Rt = 9.426분, 47g에 대한 피크-1 99.4471%), (Rt = 11.592, 47h에 대한 피크-2 0.5529%); 피크-1 또는 화합물 47g를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 13분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47g)(124 그램 순수한 피크-1)를 제공하였다; 광학 회전 -4.87 (MeOH, 0.945); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.5, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.70 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.51 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.41 - 2.27 (m, 2H), 1.94 (s, 2H), 1.13 - 1.06 (m, 2H), 0.63 (dt, J = 8.4, 5.4 Hz, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.03 - -0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.71. 화합물 47g의 유리 염기를 메탄올에 용해시키고 메탄올 중 2N HCl(0.05㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47g)(105㎎, 98.93% ee)를 HCl염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.40 (dt, J = 7.2, 2.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.73 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.38 - 2.27 (m, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 2H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H), -0.07 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.75; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 570.3 (M+Cl); 카이럴 HPLC 순도는 카이럴팩 AD-H, 0.8 ㎖/분, 용매: 85% 헥산/15%EtOH/0.1% TEA, UV = 260nM, 40℃를 이용해서 확인한다; 카이럴 HPLC(Rt = 13.443분, 피크-1 화합물 47g에 대해서 99.4653%), (Rt = 16.433, 피크-2 화합물 47h에 대해서 0.5347%); C29H28F3N5O2·0.75HCl에 대한 계산된 분석치: C, 61.88; H, 5.15; Cl, 4.72; N, 12.44; 확인치: C, 62.02; H, 5.31; Cl, 4.55; N, 12.30
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47h)(0.248g, 94.25 ee)에 대응하는 피크-2; 카이럴 HPLC(Rt = 9.347, 47g에 대한 피크-1 2.88%)(Rt = 11.47, 47h에 대한 피크2 97.11%). 피크-2 또는 화합물 47h를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g 및 12g, 0 내지 100% 클로로폼 중 CMA-80으로 13분 동안 용리)에 의해 2회 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47h)(105㎎ 순수한 피크-2)를 유리 염기로서 제공하였다; 광학 회전 +4.76 (MeOH, 0.84); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.62 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.53 - 7.50 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.08 (dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 2H), 0.72 - 0.55 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), -0.03 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.71. 화합물 47h의 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중 2N HCl(0.05㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(47h)(95㎎, 95.39% ee)를 HCl염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 8.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 5H), 7.47 (dt, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.24 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 1.22 - 1.05 (m, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 1H), 0.48 - 0.30 (m, 2H), -0.01 (dt, J = 5.5, 2.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.74; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 570.3 (M+Cl); 카이럴 HPLC 순도는 카이럴팩 AD-H(0.8 ㎖/분, 용매: 85% 헥산/15%EtOH/0.1% TEA, UV = 260nM, 40℃)을 이용해서 확인하였다; 카이럴 HPLC(Rt = 13.617분, 피크-1 화합물 47g에 대해서 2.3061%), (Rt = 16.35, 피크-2 화합물 47h에 대해서 97.6939%); C29H28F3N5O2·0.65HCl·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.29; H, 5.26; Cl, 4.06; N, 12.32; 확인치: C, 61.20; H, 5.30; Cl, 4.04; N, 12.05.
Figure 112016093731352-pct00260
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48f); (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)의 제조;
단계-1: (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48b)의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드(48a)(4.2g, 24.84 m㏖)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 피리딘-3-일마그네슘 브로마이드(99㎖, 24.84 m㏖, 2-메틸 THF 중 0.25M 용액)로 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(60㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48b)(3.104g, 50% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.46 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 (ddt, J = 15.0, 8.0, 2.2 Hz, 2H), 7.56 (dd, J = 11.3, 8.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.7, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.94 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -121.35; MS (ES+): MS (ES+) 249.1 (M+1), MS (ES-) 495.1 (2M-1).
단계-2: (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48c)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(120㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48b)(3.456g, 13.92 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.827g, 3.48 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.054g, 27.8 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/8, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(15.04㎖, 139 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(75㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48c)(1.889g, 62% 수율)을 오렌지 황색 오일로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.58 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.43; MS (ES+): MS (ES+) 219.1 (M+1), 241.1 (M+Na), MS (ES+) 217.1 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48d)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.88g, 10.23 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(48c)(1.861g, 8.53 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(4.77g, 10.23 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(52㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(7.43㎖, 42.6 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 80%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48d)(2.707g, 5.62 m㏖, 66% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 3H), 7.56 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 6.20 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.79 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -122.90; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 482.2 (M+1), MS (ES-) 480.2 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48d)(0.784g, 1.629 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.356㎖, 4.89 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄올(0.585㎖, 8.14 m㏖)으로 반응 중지시키고, 아세토나이트릴(20㎖)을 첨가하고 나서, 1시간 동안 실온에서 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄올(5.97㎖, 81 m㏖)에 용해시키고 아세토나이트릴(20㎖), 트라이에틸아민(0.681㎖, 4.89 m㏖)을 첨가하고 100℃에서 24시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48e)(378㎎, 43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.58 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 3H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (dddd, J = 14.8, 6.8, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 0.53 - 0.39 (m, 2H), 0.15 (dtd, J = 5.5, 3.7, 3.3, 1.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -122.10; MS (ES+): MS (ES+) 536.2 (M+1), MS (ES-) 534.2 (M-1).
단계-5: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48f)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48e)(0.238g, 0.444 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.158g, 0.667 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(0.135g, 3.56 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 25분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.480㎖, 4.44 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서, 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(60㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 60㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48f)(0.129g, 0.239 m㏖, 53.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 4H), 5.59 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 - 0.96 (m, 1H), 0.56 - 0.35 (m, 2H), 0.23 - 0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -122.56; MS (ES+): MS (ES+) 540.2 (M+1), MS (ES-) 538.2 (M-1), 574.1 (M+Cl); C28H25F4N5O2·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.82; H, 4.72; N, 12.87; 확인치: C, 61.89; H, 4.91; N, 12.75.
단계-6: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)의 제조;
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48f)(725㎎)를, 카이럴팩 IC, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 80% 헥산/ 20% EtOH /0.1% DEA, UV = 320nM, 25℃를 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분액시켜 하기를 제공하였다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g)(피크-1에 대해서 358.5㎎, Rt = 6.758분, 피크-1(화합물 48g)에 대해서 99.2473%, Rt = 9.193분, 피크-2(화합물 48h)에 대해서 0.7527%, 48g에 대해서 97.1% ee. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 25분 동안 클로로폼 중 메탄올로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g)(180㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g)의 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중 2N HCl(4㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48g)(180㎎)를 2염산염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.78 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.37 - 8.28 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.61 (m, 4H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 1.06 (ddt, J = 9.3, 7.5, 2.8 Hz, 1H), 0.56 - 0.33 (m, 2H), 0.26 - 0.09 (m, 2H); MS (ES+) 541.3 (M+1), (ES-) 538.3(M-1), 574.3 (M+35); 광학 회전 [α]D = +10.228 [CH3OH, 1.095]; 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 0.8 ㎖/분, 용매: 85% 헥산/15%EtOH/0.1% TEA, UV = 260nM, 40℃을 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다; C (Rt = 8.860분, 피크-1 화합물 48g에 대해서 99.1567%), (Rt = 14.127, 피크-2 화합물 48h에 대해서 0.8433%,)(48g HCl염에 대해서 98.31% ee); C28H25F4N5O2·2.05HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.08; H, 4.77; Cl, 11.25; N, 10.84; 확인치: C, 52.07; H, 4.80; Cl, 11.46; N, 10.60
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)(파크-2로서 382.5㎎, Rt = 6.861분, 피크-1(화합물 48g)에 대해서 3.7692%, Rt = 9.131분, 피크-2(화합물 48h)에 대해서 96.2308%, 화합물 48h에 대해서 92.4% ee. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 25분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)(0.255g)를 백색 고체로서 제공하였다. 순수한 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)(245㎎)의 유리 염기를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 2N HCl(메탄올 중, 2.25㎖, 10당량)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메톡시)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48h)(238㎎) 염산염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.83 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 5.4, 1.5 Hz, 1H), 8.49 (bs, 3H, D2O 교환 가능), 8.27 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1, 5.4 Hz, 1H), 7.76 - 7.60 (m, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.40 - 7.25 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.17 - 0.97 (m, 1H), 0.59 - 0.37 (m, 2H), 0.25 - 0.11 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO d 6 , D2O) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.71 (dd, J = 5.5, 1.5 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (td, J = 4.9, 2.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 6.9, 2.0 Hz, 2H), 1.05 (dq, J = 8.6, 5.2, 4.3 Hz, 1H), 0.57 - 0.40 (m, 2H), 0.26 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.80 (d, J = 2.5 Hz), -121.44; MS (ES+) 540.3 (M+1), MS (ES-) 538.3 (M-1), 574.2 (M+Cl); 광학 회전 [α]D = -9.16 [CH3OH, 0.83].
Figure 112016093731352-pct00261
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49h), (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49j)의 제조
단계-1: 2-(벤질옥시)벤즈알데하이드(49b)의 제조
DMF(12㎖) 중 2-하이드록시벤즈알데하이드(49a)(3.98㎖, 38 m㏖)의 용액에 탄산세슘(15.48g, 47.5 m㏖) 및 브로민화 벤질(4.97㎖, 41.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 36시간 동안 교반하고, 냉수(50㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 물(2 x 50㎖)로 세척하고 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 2-(벤질옥시)벤즈알데하이드(49b)(6.524g, 81%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.43 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.10 (tt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H), 5.30 (s, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 235.2 (M+Na).
단계-2: (3-아미노페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(49d)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 2-(벤질옥시)벤즈알데하이드(3g, 14.13 m㏖)의 용액에 3-[비스(트라이메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 용액(49c)(16.96㎖, 16.96 m㏖, THF 중 1M 용액)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고 0℃에서 염화수소(17.67㎖, 35.3 m㏖)로 반응 중지시키고 나서, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(21.20㎖, 42.4 m㏖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(75㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(49d)(4.02g, 93%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 7.16 (ddd, J = 8.9, 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.03 - 6.82 (m, 3H), 6.56 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.46 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 4.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.09 (s, 2H), 4.93 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+): MS (ES+) 328.3 (M+Na), MS (ES-) 304.16 (M-1).
단계-3: N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49e)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.381g, 4.91 m㏖), (3-아미노페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(49d)(1.5g, 4.91 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(2.75g, 5.89 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(28.5㎖, 368 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.28㎖, 24.56 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49e)(2.568g, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 9.6, 8.1, 1.8 Hz, 2H), 7.34 - 7.29 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 7.09 - 6.91 (m, 4H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.09 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 591.2 (M+Na), MS (ES-) 567.2 (M-1).
단계-4: N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49f)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49e)(2.491g, 4.38 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.959㎖, 13.14 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 가온시키고, 13시간 후에 추가의 염화티오닐(0.959㎖, 13.14 m㏖)을 첨가하고 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(2.63㎖, 30.7 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(7.51㎖, 88 m㏖) 및 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49f)(1.168g, 43% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 3H), 7.53 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.26 - 7.07 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 7.4, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.30 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.24 (s, 1H), 2.22 (s, 1H), 0.88 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.02 - -0.01 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 622.3 (M+1), MS (ES-) 620.3 (M-1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(49g)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49f)(1.11g, 1.786 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.531g, 2.232 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(0.540g, 14.28 m㏖)을 이어서 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.929㎖, 17.86 m㏖)으로 반응 중지시키고, 추가의 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(49g)(525㎎, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.62 (s, 2H), 7.58 - 7.28 (m, 12H), 7.07 (dd, J = 50.3, 30.3 Hz, 4H), 5.21 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 15.2 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.87 (s, 1H), 0.34 (s, 2H), -0.00 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+): MS (ES+) 726.5 (M+1), MS (ES-) 724.4 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49h)의 제조
메탄올(30㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(49g)(0.496g, 0.683 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N)(4.27㎖, 17.08 m㏖) 및 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.218g, 0.205 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 14시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올(2 x 25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 순차로 세척하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 아이소프로판올(15㎖)에 용해시키고, 이어서 이 용액을 에틸 에터(30㎖)로 처리하고, 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 메탄올에 용해시키고, 시린지 필터를 통해서 여과시키고, 과잉의 용매를 펌프질하고, 이 사이클을 3회 반복하고, 이들 단계 후에, 화합물 감압 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49h)(211㎎, 58% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 10.36 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.02 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.56 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.83 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.68 - 7.47 (m, 5H), 7.40 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 1H), 6.97 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.83 - 5.65 (m, 1H), 4.11 (q, J = 5.7, 5.2 Hz, 2H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 1.22 - 1.07 (m, 1H), 0.54 (dt, J = 7.9, 3.0 Hz, 2H), 0.31 (t, J = 5.0 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 10.96 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.38 (m, 8H), 7.27 - 7.17 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.75 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.09 (tt, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 0.69 - 0.45 (m, 2H), 0.40 - 0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75; MS (ES+): MS (ES+) 536.3 (M+1), 534.3 (M-1), 570.3 (M+Cl); C29H28F3N5O2·6H2O·2.75HCl에 대한 계산된 분석치: C, 46.82; H, 5.79; Cl, 13.11; N, 9.41; 확인치: C, 47.02; H, 5.49; Cl, 12.78; N, 9.37.
단계-7: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49 j)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49h)(1.09g)를, 카이럴팩 AY-H, 5μ, 4.6 x 250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 90% ACN/ 10% MeOH/0.1% DEA, UV = 320nM을 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분리시켜 하기를 제공하였다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i)(0.5415g, >99% ee) Rt = 4.672분(100%)(49i에 대해서 피크-1로서) Rt = 5.448(49j에 대해서 피크-2 0%). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 13분 동안 용리)에 의해 정제시켜 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i)(0.31g)를 백색 고체로서 제공하였다. 광학 회전 +52.03 (MeOH, 1.18); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.64 (s, 1H), 10.73 (s, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (dq, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.02 (dtd, J = 7.4, 4.5, 4.0, 1.7 Hz, 2H), 6.73 - 6.64 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 1H), 1.00 - 0.90 (m, 1H), 0.40 (dt, J = 9.0, 2.9 Hz, 2H), 0.17 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.68; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 534.3 (M-1). (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i)의 유리 염기를 메탄올에 용해시키고, 메탄올 중 2N HCl(2.5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49i)(300㎎)를 HCl염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 9.88 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.59 (m, 4H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 6.97 - 6.84 (m, 2H), 5.72 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.8, 5.4 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.19 - 1.01 (m, 1H), 0.65 - 0.46 (m, 2H), 0.38 - 0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 570.3 (M+Cl); C29H28F3N5O2·2HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.20; H, 5.19; Cl, 11.24; N, 11.10; 확인치: C, 55.37; H, 5.20; Cl, 10.80; N, 10.61.
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49j)(0.670g, 76.341% ee) Rt = 4.668분(11.8295%)(피크-1, 49i에 대해서) Rt = 5.447 (88.1705% 피크-2, 49j에 대해서). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 30%로 30분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49 j)(0.461g)를 황색 왁스상 고체로서 제공하였다. 광학 회전 -40.85 (MeOH, 2.11); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.73 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.56 (q, J = 2.7, 1.6 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.22 (dd, J = 10.0, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (ddd, J = 7.1, 4.2, 2.4 Hz, 2H), 6.72 - 6.65 (m, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.26 (dd, J = 12.3, 7.0 Hz, 1H), 0.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.40 (dt, J = 8.7, 2.8 Hz, 2H), 0.17 - 0.03 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 D2O) δ 7.65 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 3H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 7.03 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 6.71 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.70 - 6.68 (m, 1H), 5.00 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 0.96 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 0.51 - 0.29 (m, 2H), 0.08 (dt, J = 5.3, 2.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.70.; MS (ES+) 536.3 (M+1), 534.3 (M-1). (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49j)(0.451g)의 유리 염기를 메탄올(15㎖)에 용해시키고, (메탄올 중 2N HCl 4.21㎖, 10 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(49j)(386㎎) HCl염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.96 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.50 (s, 3H), 7.82 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.64 (dt, J = 7.7, 1.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.18 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.10 (s, 6H), 5.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.73 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.12 (s, 1H), 0.67 - 0.47 (m, 2H), 0.30 (h, J = 4.0 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 , D2O) δ 10.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.60 (dd, J = 3.7, 2.0 Hz, 1H), 7.56 (td, J = 4.5, 2.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 5.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.75 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.18 - 0.99 (m, 1H), 0.71 - 0.47 (m, 2H), 0.40 - 0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.76; MS (ES+) 536.3 (M+1), 534.3 (M-1), 570.3 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00262
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50f); (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50g) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(50b)의 제조
테트라하이드로퓨란(60㎖) 중 4-나이트로벤즈알데하이드(50a)(5g, 32.4 m㏖)의 용액에 3-[비스(트라이메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 용액(49c)(36.0g, 36 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 0℃ 실에서 교반하고 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 120㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(50b)(3.524g, 45%)을 암갈색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 - 6.49 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); MS (ES+) 245.2 (M+1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.381g, 4.91 m㏖), (3-아미노페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(50b)(1.19g, 4.91 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(6.65g, 13.98 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(80㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(20.00㎖, 115 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물(2 x 120㎖), 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50c)(3.8g, 54%)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.23 - 8.14 (m, 3H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.61 (m, 5H), 7.57 (dt, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.31 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+) 530.3 (M+23).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-나이트로페닐)-메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(60㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50c)(1.9g, 3.74 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.790㎖, 10.67 m㏖)을 첨가하고 2시간에 걸쳐서 실온으로 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(4.60㎖, 33.0 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 사이클로프로필메탄아민(5.49g, 74.9 m㏖)으로 처리하고, 농축시켜 대부분의 다이클로로메탄을 제거하고 나서 아세토나이트릴(45㎖)을 첨가하고, 70℃에서 19시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(200㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-나이트로페닐)-메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50d)(466㎎)를 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다; MS (ES+) 561.3 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((3-((4-tert-뷰틸옥시카보닐 아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(50e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(12㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-나이트로페닐)-메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50d)(458㎎, 0.817 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(540㎎, 2.451 m㏖) 및 염화니켈(II) 6수화물(105㎎, 0.442 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.540g, 14.28 m㏖)을 이어서 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.410㎖, 3.75 m㏖)으로 반응 중지시키고, 추가의 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(80㎖)로 재차 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(80㎖)로 세척하고나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((4-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(50e)(81㎎, 2 단계에 대해서 3%)를 백색 고체로서 제공하였다, MS (ES+) 735.5 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50f)의 제조
1,4-다이옥산(8㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-((4-tert-뷰틸옥시카보닐 아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(50e)(79㎎, 0.108 m㏖)의 용액에 염화수소(1.2㎖, 4.8 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 적가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜, 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50f)(41㎎)를 옅은 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 6.5, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 2H), 6.51 - 6.41 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.05 (s, 2H), 0.90 (p, J = 7.0 Hz, 1H), 0.44 - 0.22 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.70; MS (ES+) 535.3 (M+1), (ES-) 533.3 (M-1); IR (KBr pellet, cm-1): 3441, 3005, 1616, 1558,1243; C29H29F3N6O·1.0 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.03; H, 5.65; N, 15.21; 확인치: C, 63.42; H, 5.41; N, 14.83.
단계-6: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50g) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50f)(0.201g)를 카이럴팩 IC 칼럼(5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 70% 헥산/30% EtOH/0.1% DEA, UV = 254nM)을 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분리시켜, 하기를 제공하였다:
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50g)(0.091g, Rt = 7.73분(100%), > 99.9% ee), 광학 회전 +10.37 (MeOH, 0.54); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.55 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 3H), 7.45 - 7.34 (m, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.70 - 6.62 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.36 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.88 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 2H), 0.06 (qd, J = 4.5, 2.9 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.40 (m, 4H), 7.31 (dt, J = 6.2, 2.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.49 - 6.42 (m, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.09 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -63.72; 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71; MS (ES+) 557.3 (M+Na); (ES-) 533.3 (M-1). 유리 염기 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50g)(0.085g, 0.159 m㏖)를 메탄올(5㎖)에 용해시키고 HCl(0.133㎖, 1.590 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 클로로폼으로 2회 공증류시키고, 진공 중 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50g)(0.07g, 0.109 m㏖) 3염산염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 10.08 (s, 2H), 8.50 (s, 3H), 7.91 - 7.81 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 5H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 5.54 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.88 - 2.59 (m, 2H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.40 - 0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78; MS (ES+) 535.4 (M+1), 557.3 (M+Na); (ES-) 533.3 (M-1), 569.3 (M+Cl); C29H29F3N6O·3HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 51.56; H, 5.30; N, 12.44; 확인치; C, 51.68; H, 5.61; N, 11.54.
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)(0.132g, Rt = 10.449분(99.6604%), > 99.4% ee); 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (ddq, J = 13.2, 6.1, 1.6 Hz, 4H), 7.44 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.75 - 6.60 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.65 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.12 - 0.98 (m, 1H), 0.67 - 0.52 (m, 2H), 0.27 - 0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.80; MS (ES+) 535.4 (M+1); 557.3 (M+Na); (ES-) 569.3 (M+Cl). 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 재정제시켜 유리 염기의 순수한 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)(36㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. 광학 회전 -11.5 (MeOH, 1.8); (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)(0.036g, 0.067 m㏖)의 상기 유리 염기를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, HCl(0.056㎖, 0.673 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 클로로폼으로 2회 공증류시키고, 진공 중 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(50h)(0.04g) 3염산염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.97 (s, 1H), 10.12 - 9.91 (m, 2H), 8.47 (s, 3H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.74 - 7.71 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 7H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.51 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.69 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.23 - 1.05 (m, 1H), 0.65 - 0.44 (m, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78; MS (ES+) 535.4 (M+1); 557.4 (M+Na); (ES-) 569.3 (M+Cl); C29H29F3N6O·3HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 49.90; H, 5.49; N, 12.04; 확인치: C, 49.85; H, 5.49; N, 11.45.
Figure 112016093731352-pct00263
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51f); (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄올(51b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 2-메톡시-나프탈렌-1-카브알데하이드(51a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄올(51b)(1.7g, 94% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.26 - 8.18 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 2H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.67 - 6.60 (m, 1H), 6.56 (dt, J = 2.3, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (dq, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 6.31 (ddt, J = 7.8, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); MS (ES+) 302.2 (M+Na), MS (ES-) 557.2 (2M-1).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51c)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.71g, 6.085 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메탄올(51b)(1.7g, 6.085 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(8.5㎖, 48.68 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.836g, 6.085 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(40㎖)로 희석시키고, 물(2 x 40㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51c)(1.8g, 54.5% 수율)를 엷은 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 2H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (dd, J = 11.8, 8.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51c)(1.8g, 3.317 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.74g, 6.635m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(3.54g, 49.77 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51d)(1.05g, 53%)를 엷은 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.44 - 8.36 (m, 1H), 8.24 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 11.7, 8.1 Hz, 3H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.72 - 2.62 (m, 2H), 2.29 - 2.13 (m, 1H), 1.11 - 0.85 (m, 1H), 0.51 - 0.37 (m, 2H), 0.20 - 0.06 (m, 1H), 0.05 - -0.07 (m, 1H).
단계-4: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(51e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51d)(1.0g, 1.678 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.48g, 2.01 m㏖) 및 Boc 무수물(1.1g, 5.036 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.38g, 10.073 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.5㎖, 4.197 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(51e)(0.8g, 68.13%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.55 - 7.40 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.15 (s, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 1H), 4.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 14.6, 6.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J = 5.3 Hz, 18H), 0.34 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 0.00 (td, J = 8.8, 4.5 Hz, 1H), -0.08 - -0.25 (m, 1H), -0.21 - -0.39 (m, 1H), -0.65 - -0.87 (m, 1H).
단계-5: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51f)의 제조
메탄올(16㎖) 중 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(51e)(0.8g, 1.143 m㏖)의 용액에 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖) 및 에탄올(10㎖)과 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51f)(170㎎, 24.8%)의 유기 염기를 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.43 (m, 6H), 7.42 - 7.24 (m, 3H), 6.12 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 - 0.69 (m, 1H), 0.48 - 0.35 (m, 2H), 0.10 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+) 600.4 (M+1); (ES-) 634.3 (M+Cl); 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51f)(160㎎)는, 유리 염기를 메탄올(5㎖)에 용해시키고 이것을 10당량의 농HCl로 처리함으로써 염산염으로 전환되었다. 얻어진 용액을 진공 중 건조된 건조 상태로 진공 중 농축시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(51f)(100㎎, 53%) 염산염을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 9.27 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 3H), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.69 - 7.36 (m, 10H), 6.35 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.89 (dt, J = 7.5, 4.4 Hz, 1H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.12 (ddd, J = 12.4, 8.1, 4.9 Hz, 1H), 0.51 (dtt, J = 17.5, 9.3, 4.6 Hz, 2H), 0.34 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+) 600.4 (M+1); (ES-) 634.3 (M+Cl); C34H32F3N5O2·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.00; H, 5.37; Cl, 10.07; N, 9.95; 확인치: C, 58.06; H, 5.45; Cl, 9.93; N, 9.74
단계-6: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51f)(2g)를 카이럴팩 AD-H 칼럼, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 80% 헥산/ 20% IPA/0.1% DEA, UV = 320nM, 25℃를 이용하는 카이럴 분취용 HPLC를 이용해서 분리시켜 하기를 제공하였다:
1. 피크-1 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g)(904㎎, Rt = 5.191분, 화합물 51g에 대한 피크-1 99.4822%, Rt = 8.194, 화합물 51h에 대한 피크-2, 0.5178, 98.96%ee). 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 25분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g)(730㎎, 99.38% ee)를 유리 염기로서 제공하였다; 광학 회전 -137.78(MeOH, 1.645). (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g) 유리 염기(720㎎)를 메탄올(8㎖)에 용해시키고 2N HCl(메탄올 중, 2.25㎖, 10당량)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51g)(780㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 11.1, 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.52 (q, J = 3.1, 1.6 Hz, 3H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.26 (m, 5H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.11 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 0.92 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.42 - 0.27 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 1H), -0.04 - -0.16 (m, 1H); C34H32F3N5O2·2HCl·2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.91; H, 5.48; Cl, 9.88; N, 9.76; 확인치; C, 57.14; H, 5.42; Cl, 9.47; N, 9.98.
2. 피크-2 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)(922㎎, Rt = 5.271분, 화합물 51g에 대한 피크-1, 0.25785%, Rt = 8.049, 화합물 51h에 대한 피크-2, 99.4215, 97.67%ee). 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 25분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)(0.753g) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전 +131.32 (MeOH, 2.695). 메탄올(25㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)(770㎎)의 유리 염기에 2N HCl(메탄올 중, 6.5㎖, 10당량)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(51h)(753㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.88 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.25 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.58 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.20 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 - 7.87 (m, 2H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 6H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 6.50 - 6.19 (m, 1H), 4.10 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.89 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.73 (s, 1H), 1.13 (h, J = 7.3, 6.8 Hz, 1H), 0.50 (ttd, J = 13.2, 8.9, 4.3 Hz, 2H), 0.23 (ddq, J = 18.4, 9.2, 4.6 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 D2O) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 6H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 6.34 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.91 (dd, J = 12.9, 6.8 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.08 (q, J = 6.1, 5.0 Hz, 1H), 0.53 (dtd, J = 17.3, 9.4, 8.9, 4.7 Hz, 2H), 0.23 (dhept, J = 18.0, 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.74; MS (ES+) 600.3 (M+1), MS (ES-) 598.3 (M-1), 634.3 (M+Cl); C34H32F3N5O2·2HCl·2.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.55; H, 5.51; Cl, 9.82; N, 9.70; 확인치; C, 56.42; H, 5.40; Cl, 10.26; N, 9.66.
Figure 112016093731352-pct00264
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)의 제조
단계-1: N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,1,1-트라이메틸-N-(트라이메틸실릴)실란아민(52b)의 제조
트라이에틸아민(3301㎖, 20당량) 중 5-브로모-2-플루오로아닐린(52a)(225g, 1184 m㏖)의 교반된 용액에 트라이메틸실릴 트라이플루오로메탄설포네이트(481㎖, 2664 m㏖)를 실온에서 첨가하였다[주석: 첨가 동안, 열이 발생하였지만, 플라스크를 냉각시킬 필요는 없다]. 이 혼합물을 16시간 동안 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 두 층을 분액시켰다[주석: 제조 동안 용액이 공기 또는 습기에 노출되는 것을 회피하라]. 검은 바닥부 용액을 버리고 상부층을 진공 중 농축시켜 과잉의 트라이에틸아민을 제거하였다. 유성 잔사를 1000㎖ 플라스크로 옮기고 고진공 하에 증류시켰다. 화합물이 0.5 ㎜/Hg에서 100℃에서 증류되기 시작한다. 제1 분획(약 15㎖)은 버리고 제2 분획을 100℃, 0.5 ㎜/Hg에서 지속적으로 수집하여 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,1,1-트라이메틸-N-(트라이메틸실릴)실란아민(52b)(364g, 1089 m㏖, 92% 수율)을 제공하였다. 이것은 다음 단계를 위하여 항상 신선하게 제조되었다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 7.5, 2.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 0.08 (d, J = 0.6 Hz, 18H).
단계-2: (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 마그네슘 튜닝즈(magnesium turnings)(33.1g, 1361 m㏖)에 요오드(1.381g, 5.44 m㏖)에 이어서 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,1,1-트라이메틸-N-(트라이메틸실릴)실란아민(52b)(4g)을 첨가하여 반응을 약 5분 동안 활성화시켰다(요오드 색이 탈색되었다). 이 시점에서 테트라하이드로퓨란(1000㎖) 중 N-(5-브로모-2-플루오로페닐)-1,1,1-트라이메틸-N-(트라이메틸실릴)실란아민(52b)(364g, 1089 m㏖)의 용액의 나머지를 3시간의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다(반응 온도는 첨가 동안 60℃ 부근이었다). 얻어진 암회색 용액을 하룻밤 교반하여 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(397g, 1107 m㏖, 102% 수율, 대략 1M 용액)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 신선하게 사용되었다.
단계-3: 4-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(52e)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 4-폼일벤조나이트릴(52d)(6.56g, 50 m㏖)의 용액에 그리냐르 시약(52c)(63.0㎖, 50.4 m㏖, THF 중 대략 0.8M)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(수성 100㎖)로 반응 중지시키고, 3시간 동안 교반하고 나서, NaOH(2N, 수성)를 사용해서 pH = 대략 8로 중화시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200, 150㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(120㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 4-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(52e)(6.37g)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다. MS (ES+): 265.2 (M+23).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52f)의 제조
DMF(80㎖) 중 4-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(52e)(3g, 12.38 m㏖)의 용액에 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(4.77g, 12.38 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(18.00㎖, 103 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 5.94g, 12.48 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(200, 150㎖), 염수(150㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52f)(1.998g)를 옅은 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES+): 632.3 (M+23).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52g)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(32㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52f)(1.007g, 1.652 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.260㎖, 3.52 m㏖)을 첨가하고, 실온으로 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.5㎖, 10.76 m㏖)으로 반응 중지시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것을 이어서 사이클로프로필메탄아민(3.20㎖, 35.8 m㏖)으로 처리하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서 아세토나이트릴(24㎖)을 첨가하고, 70℃에서 19시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(200㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52g)(244㎎, 3 단계에 대해서 3%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.67 - 7.29 (m, 10H), 7.26 - 7.17 (m, 1H), 4.95 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.98 - 0.79 (m, 1H), 0.43 - 0.27 (m, 2H), 0.09 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.20; MS (ES+): 663.4 (M+1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)의 제조
1,4-다이옥산(9㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52g)(85㎎, 0.128 m㏖)의 용액에 염화수소(1.400㎖, 5.60 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)(40㎎, 55%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H), 10.43 (s, 2H), 8.42 (s, 3H), 7.95 (s, 5H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.62 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 1H), 5.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.84 - 2.63 (m, 2H), 1.28 - 1.03 (m, 1H), 0.66 - 0.45 (m, 2H), 0.44 - 0.14 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6, D2O ex NMR) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.62 - 7.48 (m, 4H), 7.43 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.74 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.15-1.00 (m, 1H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.29 (d, J = 4.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -60.82, -120.00; MS (ES+): 563.3 (M+1).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)(21㎎)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.04㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)(21㎎)의 HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.98 - 7.91 (m, 2H), 7.90 - 7.79 (m, 3H), 7.73 - 7.49 (m, 7H), 7.43 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.75 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.14-1.00 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.33 - 0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -119.99; MS (ES+): 563.3 (M+1); C30H26F4N6O·2.0 HCl·2.5 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.95; H, 4.89; N, 12.35; 확인치: C, 53.21; H, 4.95; N, 11.71.
Figure 112016093731352-pct00265
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(53b)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(53a)(3.02g, 20 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(24.00㎖, 24.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 염화수소(12N)(4.17㎖, 50.0 m㏖)를 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(2N)(30.0㎖, 60.0 m㏖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(53b)(966㎎)을 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.78 (ddt, J = 7.6, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.62 - 6.51 (m, 2H), 6.41 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); MS (ES+) 245.2 (M+1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1101㎎, 3.91 m㏖), (3-아미노페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(53b)(956㎎, 3.91 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(1862㎎, 3.91 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(22㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(5.50㎖, 31.6 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(180㎖)로 희석시키고, 물(2 x 80㎖), 염수(80㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 진공 중 건조상태로 농축시켰다.조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53c)(1.102g, 56%)를 갈색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.24 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.55 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98; MS (ES+) 530.2 (M+23).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-((3- tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(5 3d)의 제조
MeOH(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53c)(0.865g, 1.705 m㏖)의 용액을 얼음/물로 냉각시키고 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.503g, 6.82 m㏖) 및 염화니켈(II) 6수화물(0.218g, 0.917 m㏖)로 처리하고 나서 수소화붕소나트륨(0.658g, 17.05 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.840㎖, 7.70 m㏖)으로 처리하고 나서 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(80㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(80㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(80㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(53d)(547㎎, 47%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.55 - 7.08 (m, 11H), 6.93 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79; (ES+) 704.4 (M+23).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((3-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(53e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-((3- tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(53d)(531㎎, 0.779 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.110㎖, 1.511 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄올(5.80㎖, 70.1 m㏖)로 반응 중지시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄올(5.80㎖, 70.1 m㏖)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.660㎖, 4.74 m㏖)을 첨가하고, 100℃에서 13시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해시키고 나서 물(80㎖), 염수(70㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서 여과 후 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(53e)(243㎎, 42%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.62 - 7.25 (m, 11H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.36 (s, 9H), 1.12 - 0.97 (m, 1H), 0.52 - 0.39 (m, 2H), 0.21 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79; (ES+) 758.4 (M+23).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53f)의 제조
메탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(53e)의 용액에 농염화수소(0.230㎖, 2.76 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 하에(30℃ 미만에서) 건조상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)으로 용리시키는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53f)(84㎎)를 유리 염기로서 제공하였다. 정제된 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 0.16㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53 f)(91㎎, 55%)의 HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (D2O ex NMR, 300 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 - 7.33 (m, 7H), 7.21-7.10 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (bs, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.08 (dd, J = 6.9, 1.3 Hz, 2H), 0.97 - 0.81 (m, 1H), 0.40 - 0.26 (m, 2H), 0.08 - -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+) 536.3 (M+1); C29H28F3N5O2·2.0 HCl·2.0 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.04; H, 5.32; N, 10.87; 확인치: C, 53.63; H, 5.19; N, 10.78.
Figure 112016093731352-pct00266
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(54e)의 제조
단계-1: 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(54b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(200㎖) 중 3-폼일벤조나이트릴(54a)(29g, 217 m㏖)의 용액에 신선하게 제조된 그리냐르 시약(52c)(245㎖, 221 m㏖, THF 중 대략 0.9M)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안, 그리고 실온 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(수성 440㎖)로 반응 중지시키고, 3시간 동안 교반하고, NaOH(2N, 수성)을 이용해서 pH = 대략 8로 중화시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(600, 300㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(54b)(36.28g)을 갈색 검으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES+) 265.3 (M+23).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)의 제조
DMF(480㎖) 중 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(54b)(24.682g, 102 m㏖)의 용액에 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(35.0g, 91 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(132㎖, 758 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 42.8g, 91 m㏖)를 첨가하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(1000㎖)로 희석시키고, 물(500, 400㎖), 염수(400㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)(4.583g, 2단계에 대해서 5%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.19 (m, 10H), 6.25 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.09; MS (ES+) 632.3 (M+23).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)(1.333g, 2.187 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.340㎖, 4.59 m㏖)을 첨가하고 실온 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(2.0㎖, 14.35 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(4.30㎖, 48.0 m㏖)으로 처리하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(30㎖)을 첨가하고, 70℃에서 14시간 동안 교반 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(200㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)(184㎎, 13%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.30 (m, 10H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -123.20; MS (ES+) 663.4 (M+1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(54e)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)(161㎎, 0.243 m㏖)의 용액에 염화수소(2.60㎖, 10.40 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(54e)를 제공하였다. 순수한 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 0.14㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(54e)(74㎎, 48%)의 HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O ex NMR) δ 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.84 (m, 3H), 7.73 - 7.64 (m, 3H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.44 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.76 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.17 - 0.94 (m, 1H), 0.68 - 0.47 (m, 2H), 0.34-0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.82, -120.02; MS (ES+): 563.3 (M+1); C30H26F4N6O·2.0 HCl·3.0 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.26; H, 4.97; N, 12.19; 확인치: C, 52.26; H, 5.00; N, 11.72.
Figure 112016093731352-pct00267
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(55b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(55a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 및 트라이에틸아민(7.51㎖, 53.9 m㏖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52f)(5.4g, 8.86 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.254㎖, 17.19 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(7.51㎖, 53.9 m㏖)으로 반응 중지시키고, 사이클로프로필메탄올(26.4㎖, 319 m㏖)로 반응 중지시키고 105℃에서 13시간 동안 교반하면서 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사에 물(100㎖)을 첨가하고 클로로폼(2 x 75㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(70㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(55a)(0.308g, 5.24% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 632.3 (M + 23).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(55b)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(55a)(43㎎, 0.065 m㏖)의 교반된 용액에 염산(메탄올 중 2M 용액, 0.648㎖, 1.296 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 18시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(55b)(18㎎, 49.3%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.82 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 (dt, J = 12.3, 6.2 Hz, 5H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (s, 1H), 0.51 - 0.40 (m, 2H), 0.20 - 0.08 (m, 2H); MS (ES+) 564.3 (M+1), (ES-) 562.3 (M-1), 598.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00268
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(56c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(클로로(3-사이아노페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54c)(1.333g, 2.187 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.34㎖, 4.59 m㏖)을 첨가하고 실온으로 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(2.000㎖, 14.35 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(4.30㎖, 48.0 m㏖)으로 처리하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(30㎖)을 첨가하고, 70℃에서 14시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(200㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜, 하기를 제공하였다;
1. 무색 검으로서의 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(54d)(184㎎, 13%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.89 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.70 - 7.30 (m, 10H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -123.20; MS (ES+) 663.4 (M+1).
2. 백색 고체로서의 tert-뷰틸 3-(5-(5-(클로로(3-사이아노페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56a)(300㎎, 22%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.86 - 7.74 (m, 3H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.54 - 7.28 (m, 7H), 6.64 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -120.97; MS (ES+) 650.3 (M+23).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56b)의 제조
tert-뷰틸 3-(5-(5-(클로로(3-사이아노페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56a)(0.26g, 0.414 m㏖)의 용액을 사이클로프로필메탄올(3.10㎖, 37.5 m㏖) 및 트라이에틸아민(0.470㎖, 3.37 m㏖)으로 처리하고 나서 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시키고, 물(75㎖)로 세척하였다. 유기 층을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)를 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56b)(243㎎, 88%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.74 (dt, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.64 - 7.22 (m, 10H), 5.59 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), 0.22 - 0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -122.30; MS (ES+) 686.4 (M+23).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(56c)의 제조
메탄올(24㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56b)(220㎎, 0.331 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.170㎖, 2.039 m㏖)를 첨가하고 나서 실온에서 23.5시간 동안 교반하고, 진공 하에(30℃ 미만에서) 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(56c)(133㎎, 71%) 유리 염기를 무색 검으로서 제공하였다. 정제된 생성물(69㎎)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 이어서 4N HCl(수성 0.12㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 무색 검의 HCl염(78㎎)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 4H), 7.63 - 7.47 (m, 6H), 7.37 - 7.23 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 1.15 - 0.95 (m, 1H), 0.54 - 0.37 (m, 2H), 0.27 - 0.04 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 5H), 7.36 - 7.23 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.82, -121.88; MS (ES+) 564.3 (M+1); (ES-) 562.3 (M-1); HPLC (94.54%, tR = 19.943분); C30H25F4N5O2·1.0 HCl·1.25 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.88; H, 4.61; N, 11.25; 확인치: C, 57.90; H, 4.57; N, 11.19.
Figure 112016093731352-pct00269
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(57a)
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(53a)(25.7g, 170 m㏖)의 교반된 용액에 신선하게 제조된 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(170㎖, 170 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 염화수소(2N, 213㎖, 425 m㏖)를 0℃에서 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1/1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(2N, 255㎖, 510 m㏖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 750㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무기 MgSO4 상에서 건조시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 70%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(57a)(4.638g, 10% 수율)을 암갈색 시럽으로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 8.21 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.1, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 263.1 (M+1), MS (ES-) 523.2 (2M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57b)의 제조
500㎖ 싱글 넥 플라스크에서 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(5.91g, 21.00 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-나이트로페닐)메탄올(57a)(4.59g, 17.50 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 9.79g, 21.00 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(102㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(15.24㎖, 88 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(250㎖)로 희석시키고, 층을 물(1ℓ)로 분액시키고, 수성 층을 재차 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출하고 나서, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57b)(2.641g, 29% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.56 (s, 1H), 8.24 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 - 8.06 (m, 2H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.19 (m, 2H), 6.36 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 548.2 (M+Na), MS (ES-) 524.7 (M-1); 560.3 (M+Cl).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(60㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57b)(2.25g, 4.28 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.74g, 17.13 m㏖)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 염화니켈(II) 6수화물(0.763g, 3.21 m㏖), 수소화붕소나트륨(1.620g, 42.8 m㏖)을 이어서 4시간의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(4.63㎖, 42.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 추가의 30분 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(75㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57c)(0.963g, 1.376 m㏖, 32.1% 수율)를 옅은 적색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 9.30 (s, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 7H), 7.29 - 7.12 (m, 4H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -123.57; MS (ES+): MS (ES+) 722.3 (M+Na).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((5-((tert-뷰톡시카보닐-3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57c)(1.1g, 1.572 m㏖)의 용액을 염화티오닐(0.222㎖, 3.05 m㏖)로 처리하고 나서, 실온으로 가온시키고, 2.5시간 동안 교반하였다. 이 용액을 트라이에틸아민(1.332㎖, 9.56 m㏖)으로 처리하고 실온에서 30분 동안 교반하고, 이것에 사이클로프로필메탄올(11.70㎖, 141 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.332㎖, 9.56 m㏖)을 첨가하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서 더욱 트라이에틸아민(1.332㎖, 9.56 m㏖)을 첨가하고 115℃에서 11시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 냉각시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(25㎖)로 처리하고 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((tert-뷰톡시카보닐-3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57d)(0.521g, 0.691 m㏖, 44.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.35 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 3H), 7.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.23 (dq, J = 20.3, 7.8 Hz, 4H), 6.92 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.03 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 0.45 (dt, J = 8.7, 2.9 Hz, 2H), 0.16 (dd, J = 5.6, 3.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -122.72; MS (ES+): MS (ES+) 776.4 (M+Na), MS (ES-) 752.3 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e)의 제조
메탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-((tert-뷰톡시카보닐-3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57d)(0.511g, 0.678 m㏖)의 용액에 농염화수소(12N HCl)(1.412㎖, 16.95 m㏖)를 적가하고 나서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e)(0.261g, 70% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 7.44 - 7.35 (m, 1H), 7.30 - 7.15 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.89 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 6.8, 2.7 Hz, 2H), 1.11 - 0.94 (m, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H), 0.23 - 0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -123.05; MS (ES+): MS (ES+) 554.3 (M+1), 588.2 (M-1).
메탄올(2㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e) 유리 염기(20㎎, 0.036 m㏖)의 용액을 염화수소(0.217㎖, 0.434 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e)(22㎎, 97%) 염산염을 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.35 (s, 4H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 5H), 7.36 - 7.21 (m, 3H), 7.10 (s, 2H), 7.00 (s, 2H), 5.47 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.22 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.55 - 0.35 (m, 2H), 0.23 - 0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -122.33; MS (ES+): MS (ES+) 554.3 (M+1), 576.3 (M+Na), 552.3 (M-1), 588.2 (M+Cl); C29H27F4N5O2·1.75H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 53.30; H, 4.94; N, 10.72; 확인치: C, 53.37; H, 4.79; N, 10.67.
Figure 112016093731352-pct00270
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58c)의 제조
단계-1: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(58a)의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)(12g, 68.5 m㏖)의 교반된 용액에 새롭게 제조된 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(88㎖, 79 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온 12시간 동안 실온으로 만들고, 염화수소(2N, 100㎖, 200 m㏖)를 0℃에서 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1/1, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(2N, 105㎖, 210 m㏖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(3 x 150㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(58a)(15.3g, 78%)을 갈색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+) 309.2 (M+Na), (ES-) 285.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58b)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(257㎖, 3326 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(11.99g, 42.6 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(58b)(14.65g, 51.2 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(59.4㎖, 341 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(21.86g, 46.9 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1000㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 1000㎖)로 추출하고, 물(2 x 500㎖), 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산 중 (9:1) 에틸 아세테이트:메탄올 혼합물 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58b)(19.9g, 85% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.63 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.82 - 7.69 (m, 3H), 7.61 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 5.81 (s, 1H), 2.34 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.05 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 0.64 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (dd, J = 4.9, 1.6 Hz, 2H); MS (ES+): 550.3 (M + 1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58c)의 제조
0℃에서 메탄올(300㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58b)(10g, 18.20 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(5.41g, 22.75 m㏖)을 첨가하였다. 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(6.88g, 182 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(15.09㎖, 146 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)에 현탁시키고, 건조 상태로 농축시켜 물을 제거하였다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58c)(2.56g, 25.4% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.62 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.39 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.80 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.78 (s, 2H), 2.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 2H), 0.63 (p, J = 7.3, 6.5 Hz, 1H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (dt, J = 5.5, 2.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.95; MS (ES+): 554.3 (M + 1); C29H27F4N5O2·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.99; H, 5.21; N, 12.06; 확인치: C, 60.07; H, 4.86; N, 11.68.
Figure 112016093731352-pct00271
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59c)의 제조
단계-1: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)의 제조
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(45d)(13.09g, 74.7 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(93㎖, 93 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 만들고 12시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 이 반응물을 염화암모늄 용액(25㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 염산(10㎖, 3N)으로 산성화시키고, 15분 동안 교반하고 나서 포화 탄산칼륨 용액(20㎖)으로 염기성화시켰다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하고, 물(2 x 50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조 후, 농축시켰다. 조질의 잔사를 클로로폼 중 CMA 80으로 용리시키는 콤비플래시(실리카겔 80g)에 의해 정제시켜 순수한 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(9.95g, 46.5%)을 무색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 309.2 (M+23).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59b)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(157㎖, 2032 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(7.32g, 26.0 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(8.951g, 31.3 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(36.3㎖, 208 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 13.36g, 28.7 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(1000㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 1000㎖)로 추출하고 물(2 x 500㎖), 염수(300㎖)로 세척하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산 중 (9:1) 에틸 아세테이트:메탄올 혼합물 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59b)(9.42g, 65.8%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 5H), 7.42 (ddd, J = 8.8, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.12 (m, 2H), 5.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.47 - 2.29 (m, 2H), 1.02 (qt, J = 13.7, 7.4 Hz, 2H), 0.59 (ddt, J = 10.3, 7.0, 3.7 Hz, 1H), 0.39 - 0.26 (m, 2H), -0.05 - -0.17 (m, 2H); MS (ES+): 572.3 (M + 23).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59c)의 제조
0℃에서 메탄올(300㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59b)(8.9g, 16.20 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(4.81g, 20.24 m㏖)을 첨가하였다. 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(6.13g, 162 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(13.43㎖, 130 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(800㎖)로 희석시키고, 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 클로로폼(500㎖)에 용해시키고, 물(2 x 200㎖)로 세척하였다. 수성 층을 클로로폼(2 x 200㎖)로 추출하였다. 합한 클로로폼 추출물을 염수(2 x 200㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔120g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59c)(4.56g, 50.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (dt, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H), 7.72 (ddt, J = 7.8, 5.5, 2.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 5.83 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.78 (s, 2H), 3.342 (s, 2H, D2O 교환 가능), 2.42 - 2.26 (m, 2H), 1.00 (ddd, J = 25.9, 14.0, 7.2 Hz, 2H), 0.68 - 0.49 (m, 1H), 0.40 - 0.24 (m, 2H), -0.10 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71, -124.32; MS (ES+): 554.3 (M+1); C29H27F4N5O2(H2O)0.25에 대한 계산된 분석치: C, 62.39; H, 4.96; N, 12.55; 확인치: C, 62.09; H, 5.05; N, 12.51.
Figure 112016093731352-pct00272
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60e)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(60a)
테트라하이드로퓨란(150㎖) 중 2-(벤질옥시)벤즈알데하이드(49b)(31.8g, 150 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(150㎖, 150 m㏖)를 0℃에서 30분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(188㎖, 375 m㏖)을 사용해서 30분의 기간에 걸쳐서 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(225㎖, 450 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 750㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 70%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(60a)(19.54g, 40% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.48 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (ddd, J = 8.1, 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.88 - 6.71 (m, 2H), 6.43 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 4.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.09 (s, 2H), 5.01 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.98; MS (ES+): MS (ES+) 346.2 (M+Na), MS (ES-) 322.1 (M-1).
단계-2: N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60b)의 제조
1ℓ 싱글 넥 플라스크에서 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(12.67g, 45.1 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-(벤질옥시)페닐)메탄올(60a)(12.14g, 37.5 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(21.00g, 45.1 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(218㎖, 2816 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(32.7㎖, 188 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(750㎖)로 희석시키고, 층을 물(2ℓ)로 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 400㎖)로 재차 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 1㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60b)(15.16g, 25.8 m㏖, 68.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.17 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.30 (s, 5H), 7.16 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 3H), 7.06 - 6.92 (m, 2H), 5.98 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -123.49; MS (ES+): MS (ES+) 609.3 (M+Na); MS (ES+) 585.2 (M-1).
단계-3: N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(120㎖) 중 N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60b)(14.91g, 25.4 m㏖)의 용액에 염화티오닐(3.71㎖, 50.8 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃를 유지함으로써 6시간 동안 교반하였다. TLC 분석이 반응이 완결된 것을 나타내면, 이어서 1당량 이상의 염화티오닐(3.02g, 25.4 m㏖)을 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(11.35㎖, 81 m㏖)으로 반응 중지시키고, 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(22.05㎖, 254 m㏖) 및 아세토나이트릴(120㎖)에 용해시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1/1, v/v)은 최대 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1㎏, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60c)(9.25g, 57% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.32 (tdd, J = 7.4, 5.0, 2.3 Hz, 5H), 7.23 - 7.14 (m, 3H), 7.05 - 6.90 (m, 2H), 5.19 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 2.24 (qd, J = 12.0, 6.7 Hz, 2H), 0.85 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.32 (dq, J = 7.8, 1.7 Hz, 2H), -0.00 - -0.05 (m, 2H); MS (ES+) 640.3 (M+1); MS (ES+) 638.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60d)의 제조
-78℃로 냉각된 다이클로로메탄(150㎖) 중 N-(5-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60c)(7.59g, 11.87 m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 트라이브로모보란(다이클로로메탄 중 1M 용액)(13.05㎖, 13.05 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 15시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(3 x 100㎖)로 처리하고, 공증발시키고, 이어서 물(100㎖)로 반응 중지시키고 클로로폼(3 x 100㎖)으로 추출하고 나서, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60d)(7.407g)를 황색 시럽으로서 제공하였으며, 이것을 다음 단계에서 그대로 취하였다; MS (ES-): 548.3 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(120㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(CVR-008-141)(7.35g, 13.38 m㏖)의 교반된 용액에 10분 동안 교반하고 나서, 염화니켈(II) 6수화물(2.384g, 10.03 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(5.06g, 134 m㏖)을 이어서 4시간의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(14.45㎖, 134 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 이상 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(400㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 300㎖)으로 추출하하고 나서, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 120g, 이어서 두 개별의 80g 칼럼, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60e)(0.840g, 1.517 m㏖, 11.35% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.65 - 7.55 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (dtt, J = 6.8, 4.6, 2.5 Hz, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 1H), 7.03 (ddt, J = 8.5, 5.1, 1.7 Hz, 2H), 6.76 - 6.65 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 12.2, 7.0 Hz, 1H), 0.97 - 0.83 (m, 1H), 0.42 - 0.38 (m, 2H), 0.07 (d, J = 5.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -123.06; MS (ES+) 554.3 (M+1), 576.2 (M+Na), 552.2 (M-1), 588.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00273
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(61e)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(61a)의 제조
테트라하이드로퓨란(100㎖) 중 2-메톡시-1-naphth알데하이드(51a)(24.21g, 130 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(130㎖, 130 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 염화수소(2N)(163㎖, 325 m㏖)를 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고 나서, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 수산화나트륨(2N)(195㎖, 390 m㏖)으로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 750㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1.3㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 70%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(61a)(24.84g, 84 m㏖, 64.3% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 - 8.10 (m, 1H), 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.72 (m, 1H), 7.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 2H), 6.91 - 6.70 (m, 2H), 6.66 - 6.57 (m, 1H), 6.46 (dddd, J = 8.2, 4.6, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 4.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.96 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -139.08; MS (ES+): MS (ES+) 320.2 (M+Na), MS (ES-) 296.0 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61b)의 제조
1ℓ의 싱글 넥 플라스크에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(16.04g, 57.0 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(61a)(14.13g, 47.5 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(26.6g, 57.0 m㏖)를 주입하고, N,N-다이메틸폼아마이드(276㎖, 3564 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(41.4㎖, 238 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(750㎖)로 희석시키고, 층을 물(2ℓ)로 분액시키고, 수성 층을 재차 에틸 아세테이트(500㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 800g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61b)(11.819g, 44% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.20 - 8.08 (m, 2H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.65 (m, 2H), 7.56 - 7.43 (m, 2H), 7.30 - 7.13 (m, 4H), 6.72 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 4.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 3.97 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -124.01; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 583.2 (M+Na), MS (ES-) 559.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(120㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61b)(11.61g, 20.71 m㏖)의 용액에 염화티오닐(3.02㎖, 41.4 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 4.5시간 동안 0℃에서 실온까지 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(9.25㎖, 66.3 m㏖)으로 반응 중지시키고, 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(14.37㎖, 166 m㏖) 및 아세토나이트릴(120㎖)에 용해시키고, 80℃에서 16시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1/1, v/v)은 최대 전환을 나타내었고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(두 개별의 실리카겔 칼럼, 120g 크기, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61c)(10.828g, 85% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 3H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.53 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 14.5, 7.5 Hz, 2H), 7.27 - 7.10 (m, 2H), 5.87 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 1H), 0.90 (s, 1H), 0.45 - 0.24 (m, 2H), 0.06 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -123.98; IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 614.3 (M+1), MS (ES-) 612.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(180㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61c)(9.61g, 15.66 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.931g, 3.92 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(4.74g, 125 m㏖)을 이어서 1시간의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 3시간 동안 0℃에서 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 9/1)은 일부(대략 10 내지 20%)를 나타내었고, 재차 염화니켈(II) 6수화물(0.931g, 3.92 m㏖)을 첨가하고, NaBH4(1.5g)를 20분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였으며, 이 용액을 교반하고, 30분이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(16.92㎖, 157 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4시간 이상 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(200㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 300㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔, 두 개별의 120g(슬러리는 반으로 슬라이됨), 메탄올/클로로폼 0 내지 40%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61d)(3.28g, 34% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 9.6 Hz, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 7.16 (dt, J = 18.7, 9.7 Hz, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.11 (dd, J = 11.8, 7.3 Hz, 1H), 1.02 - 0.79 (m, 1H), 0.34 (dq, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 0.10 - -0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -124.35; MS (ES+): MS (ES+) 618.3 (M+1), 652.3 (M+Cl).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(61e)의 제조
무수 메탄올(15㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61d)(0.250g, 0.405 m㏖)의 교반된 용액에 2N HCl(메탄올 중)(1.012㎖, 2.024 m㏖)로 처리하고, 10분 동안 교반하고 나서, 건조 상태로 증발시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(61e)(253㎎, 91% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.51 (s, 3H), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.31 (m, 4H), 6.39 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.98 - 2.78 (m, 1H), 2.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.20 - 1.01 (m, 1H), 0.51 (ddt, J = 16.9, 9.3, 4.7 Hz, 2H), 0.22 (ddt, J = 17.7, 9.0, 4.8 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 7.75 - 7.31 (m, 10H), 6.35 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 12.9, 6.9 Hz, 1H), 2.72 (dd, J = 12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 0.54 (dd, J = 13.1, 6.3 Hz, 2H), 0.23 (ddd, J = 19.1, 9.3, 5.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -120.01; MS (ES+): MS (ES+) 618.3 (M+1), 616.3 (M-1), 652.3 (M+Cl); C34H31F4N5O2·1.75H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 56.55; H, 5.09; Cl, 9.82; N, 9.70; 확인치: C, 56.64; H, 5.06; Cl, 9.62; N, 9.56.
Figure 112016093731352-pct00274
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63a), (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(61e)(2.0g)는 하기 분취용 SFC 방법을 사용하여 분리하여 하기를 제공하였다(칼럼: 카이럴 테크놀로지즈사로부터의 2.1 x 25 cm 카이럴팩 IC SFC; CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 아세토나이트릴:아이소프로판올(4:1); 등용매 방법: 80 ㎖/분에서의 40% 공용매; 시스템 압력 100 bar; 칼럼 온도 25℃; 샘플 희석제 메탄올):
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63a)(136㎎, >95% ee)에 대응하는 피크-1; 이 생성물을(112㎎)을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12㎏, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63a)(0.069g, 50.7%, >95%ee)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 11.9, 8.5 Hz, 2H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.50 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (s, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 0.34 (dt, J = 8.1, 1.9 Hz, 2H), -0.11 (dd, J = 9.7, 4.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -124.39; MS (ES+) 618.3 (M+1), 652.3 (M+Cl). 광학 회전: [α]D = (-) 88.88 [CH3OH, 0.75]; (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 2염산염(63a)(69㎎)의 유리 염기를 메탄올(15㎖)에 용해시키고 2N HCl(0.28㎖, 5당량)을 첨가하고 나서 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 건조 상태로 증발시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63a)(0.069g) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.89 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.22 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.53 (m, 7H), 7.53 - 7.32 (m, 4H), 6.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.88 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.11 (s, 1H), 0.63 - 0.39 (m, 2H), 0.23 (ddq, J = 17.8, 9.4, 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -120.03; MS (ES+): MS (ES+) 618.3 (M+1), MS (ES-) 652.2 (M+Cl); C34H31F4N5O2·2H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 56.20; H, 5.13; Cl, 9.76; N, 9.64; 확인치: C, 56.64; H, 5.14; Cl, 9.35; N, 9.59.
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63b)(107㎎, >95% ee)에 대응하는 피크-2; 이 생성물(107㎎)을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 83㎎의 BCX-7362 유리-염기를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.29 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.96 - 7.79 (m, 2H), 7.61 - 7.48 (m, 4H), 7.46 (s, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 0.89 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 0.34 (dt, J = 8.0, 2.0 Hz, 2H), -0.11 (td, J = 8.8, 7.6, 4.2 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -124.37; MS (ES+) 618.3 (M+1), 616.2 (M-1), 652.3 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (+) 103.11 [CH3OH, 0.9]; 메탄올(15㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63b)(63㎎)의 유리 염기의 용액에 염화수소(0.336㎖, 0.672 m㏖)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 건조 상태로 증발시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(63b) 염산염(49㎎)을 HCl염을 가진 회백색 고체로서 제공하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.81 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.21 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.43 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.24 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.54 (m, 5H), 7.53 - 7.32 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.03 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 2.87 (s, 1H), 2.72 (s, 1H), 1.10 (s, 1H), 0.50 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 0.22 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -120.05; MS (ES+): MS (ES+) 618.3 (M+1), MS (ES-) 652.2 (M+Cl). C34H31F4N5O2·2H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 56.20; H, 5.13; Cl, 9.76; N, 9.64; 확인치: C, 56.67; H, 5.18; Cl, 9.34; N, 9.58.
이하의 분석 방법을 이용해서 화합물 63a 및 63b의 카이럴 순도를 확인하였다.
분석적 SFC 방법
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사로부터의 4.6 x 100㎜ 카이럴팩 IC SFC
CO2 공용매(용매 B) .1% 아이소프로필아민과 함께 아세토나이트릴:아이소프로판올(4:1)
등용매 방법 4 ㎖/분에서의 35% 공용
시스템 압력 150 bar
칼럼 온도 40℃
샘플 희석제 메탄올
Figure 112016093731352-pct00275
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64a) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53f)(660㎎)를분취용 카이럴 HPLC(카이럴팩 AD-H, 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분, 용매: 80% 헥산/ 20%EtOH /0.1% DEA, UV = 320 nM을 이용함)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64a)에 대응하는 피크-1[0.304g, Rt = 7.401분, 피크-1(64a)에 대해서 99.6953%, Rt = 9.479 피크-2(64b)에 대해서 0.3047%, 99.4%ee]. 이 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리 13분 동안)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64a)(0.270g)를 백색 고체로서 제공하였다. 광학 회전 -6.30 (MeOH, 1.46); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 4H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.33 (dt, J = 6.4, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.40 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 2H), 1.05 - 0.98 (m, 1H), 0.51 - 0.41 (m, 2H), 0.19 - 0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.71; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 570.3 (M+Cl). 유리 염기 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64a)를 메탄올에 용해시키고 메탄올 중 2N HCl(2.5㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64a)(270㎎)를 염산염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 9.80 (s, 3H), 8.46 (s, 3H), 7.74 - 7.57 (m, 6H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.42 - 7.22 (m, 4H), 7.17 - 7.11 (m, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.19 - 4.00 (m, 2H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 1H), 0.57 - 0.40 (m, 2H), 0.17 (ddd, J = 5.7, 4.7, 3.6 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 /D2O) δ 10.84 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 7.15 (dd, J = 7.9, 5.2 Hz, 2H), 5.49 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 1H), 0.58 - 0.38 (m, 2H), 0.29 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 534.3 (M-1), 570.3 (M+Cl); 카이럴 순도는 AD-H 칼럼; 등용매 방법 85/15/0.1 (헥산/에탄올/TEA) 0.5 ㎖/분, UV 260nM, 40 mins run time,Temp 5℃) [Rt = 20.22(64a에 대한 피크-1 100%) Rt = 27.323(0%, 64b에 대한 피크-2, >99% ee)을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 확인하였다; C29H28F3N5O2·2.1HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.27; H, 5.13; Cl, 11.81; N, 11.11; 확인치: C, 55.18; H, 5.20; Cl, 11.74; N, 10.93.
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64b)(0.308 그램)에 대응하는 피크-2는 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 25분 동안 용리)에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64b)(0.251g, 92.67% ee)를 유리-염기로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+)6.66 [CH3OH, 1.38]. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.56 (dd, J = 11.1, 7.1 Hz, 4H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.37 (m, 3H), 5.23 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 6.8, 1.5 Hz, 2H), 1.04 (s, 1H), 0.61 - 0.30 (m, 2H), 0.23 - 0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.70.; MS (ES+) 536.3 (M+1), 534.3 (M-1). 메탄올(8㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64b)(245㎎)의 유리 염기의 용액에 2N HCl(메탄올 중, 2.3㎖, 10당량)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 용액을 건조 상태로 증발시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메톡시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(64b)(239㎎, 98%) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.66 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.43 (s, 4H, D2O 교환 가능), 7.75 - 7.48 (m, 8H), 7.35 (dt, J = 19.9, 7.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 3H), 5.48 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.16 - 0.98 (m, 1H), 0.59 - 0.36 (m, 2H), 0.17 (h, J = 3.8 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 3H), 7.52 (td, J = 5.2, 2.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.23 (m, 4H), 7.14 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.25 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.17 - 0.97 (m, 1H), 0.61 - 0.36 (m, 2H), 0.27 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+): MS (ES+) 536.3 (M+1), 534.3 (M-1), 570.3 (M+Cl); C29H28F3N5O2·1.5H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 54.81; H, 5.23; Cl, 11.16; N, 11.02; 확인치: C, 55.01; H, 5.21; Cl, 11.05; N, 11.01; 카이럴 순도는 AD-H 칼럼; 등용매 방법 85/15/0.1(헥산/에탄올/TEA) 0.5 ㎖/분, UV 260nM, 40분 가동 시간, 온도 5℃) Rt = 20.427(64a에 대한 피크-1 3.6638%) Rt = 27.260 (96.3362%, 피크-2, 64b에 대해서, 92.67% ee)을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 확인하였다; C29H28F3N5O2·1.5H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 54.81; H, 5.23; Cl, 11.16; N, 11.02; 확인치: C, 55.01; H, 5.21; Cl, 11.05; N, 11.01.
Figure 112016093731352-pct00276
카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65a) 및 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(57e)(240㎎)를 분취용 카이럴 HPLC를 사용하여 순수한 카이럴 이성질체로 분리하였다. 사용된 조건은 다음과 같았다:
칼럼 레지스 테크놀로지즈사(Regis Technologies)(일리노이주의 모톤그로브시에 소재)로부터의 3.0 x 25.0㎝ 레지스팩(RegisPack)
용매 헥산: 에탄올:다이에틸아민(80:20:0.1)
등용매 방법 50 ㎖/분
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
1. 피크-1은 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65a)로서 할당되었다. 이 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65a)(17㎎, 62.35% ee)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.34 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 2H), 5.26 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 2H), 1.04 (dd, J = 12.3, 6.3 Hz, 1H), 0.45 (dt, J = 9.0, 2.8 Hz, 2H), 0.14 (q, J = 4.8 Hz, 2H); 질량 분광분석(ES+) 554.3 (M+1). (ES-) 552.2 (M-1); 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼; 용매 등용매 85/15/0.1 (헥산/에탄올/TEA); 유량 0.8 ㎖/분; UV 243nM, 25분 가동 시간(온도 30℃)을 이용하는 카이럴 HPLC에 의해 확인하였다. Rt = 18.247 (65a에 대한 피크-1, 81.1746%); Rt = 20.287 (65b에 대한 피크-2, 18.83%).
2. 피크-2는 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65b)로서 할당되었다. 이 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(65b)(6㎎, 57.4% ee)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.67 - 7.37 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 1H), 6.52 (t, J = 1.9 Hz, 2H), 6.43 (dddd, J = 10.3, 7.9, 2.6, 1.1 Hz, 2H), 5.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.19 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 1.10 - 0.96 (m, 1H), 0.44 (m, 2H), 0.19 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -123.04. 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼; 용매 등용매 85/15/0.1 (헥산/에탄올/TEA); 유량 0.8 ㎖/분; UV 243nM, 25분 가동 시간(온도 30℃)을 이용하는 카이럴 HPLC를 이용해서 확인하였다. Rt = 18.41 (65a에 대한 피크-1, 21.30%) Rt = 20.31 (65b에 대한 피크-2, 78.70%).
Figure 112016093731352-pct00277
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66a) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(60e)(335㎎)의 이성질체를 카이럴 분취용 SFC를 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다. 사용된 방법; 칼럼: 레지스 테크놀로지즈사(일리노이주의 모톤그로브시에 소재)로부터의 3.0 x 25㎝ 레지스팩; 용매 0.1% 다이에틸아민과 함께 헥산:에탄올(9:1); 등용매 방법: 60 g/분; 시스템 압력 100 bar; 칼럼 온도 25℃; 샘플 희석제 에탄올:
1. 피크-1은 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66a)(37㎎)로서 할당되었다. 이 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 30%로 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66a)(2㎎, 44% ee)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.58 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 7.52 - 7.19 (m, 5H), 7.10 - 6.96 (m, 2H), 6.78 - 6.62 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.44 - 2.32 (m, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 1H), 1.00 - 0.82 (m, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 2H), 0.15 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77, -122.98; MS (ES+) 554.2 (M+1).
2. 피크-2는 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66b)(44㎎, 92% ee)로서 할당되었다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 30%로 용리)에 의해 재정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66 b)(40㎎)의 유리 염기를 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+) 61.86 [CH3OH, 0.86]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.57 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.32 (dq, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 6.3, 2.4 Hz, 2H), 6.75-6.64 (m, 2H), 5.03 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.31-2.18 (m, 1H), 1.02-0.86 (m, 1H), 0.52-0.29 (m, 2H), 0.14-0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.73 (d, J = 5.3 Hz), -123.06; MS (ES+) 554.4 (M+1), 552.4 (M-1). 메탄올(4㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66b)(29㎎)의 유리 염기의 용액에 2N HCl(0.131㎖, 5당량)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(66b)(20㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.39 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.08 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.77 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 3H, D2O 교환 가능), 7.92 - 7.46 (m, 8H), 7.37 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.81 (m, 2H), 5.88 - 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 1.13 (ddd, J = 12.9, 8.7, 3.8 Hz, 1H), 0.64 - 0.45 (m, 2H), 0.38 - 0.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -120.50; MS (ES+) 554.3 (M+1), 552.3 (M-1), 588.3 (M+Cl); C29H27F4N5O2·2.1HCl·1.5H2O에 대한 계산치: C, 53.00; H, 4.92; Cl, 11.33; N, 10.66; 확인치: C, 52.90; H, 4.90; Cl, 11.46; N, 10.28.
Figure 112016093731352-pct00278
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67a) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(58c)(2.0g)의 이성지체를 이하의 조건을 사용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다:
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 2.1 x 25㎝ 카이럴팩 IC SFC
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 아세토나이트릴: 메탄올(3:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서의 35% 공용매
시스템 압력 200 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 소량의 DCM과 함께 MeOH:ACN(2:1)
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67a)(755㎎ >95 ee)로서 할당되는 피크-1; 광학 회전: [α]D = (-) 3.10 [CH3OH, 2.19]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.33 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 1.99 (s, 2H), 1.06 (q, J = 9.4, 6.3 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 0.41 - 0.26 (m, 2H), -0.07 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H); 메탄올(10㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67a)(700㎎)의 유리 염기의 용액에 메탄올 중 염산(2M, 6.5㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 진공 중 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67a) 염산염을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.85 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.72 (dd, J = 5.4, 1.4 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 7.4 Hz, 4H,3H D2O 교환 가능), 7.87 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.4 Hz, 3H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 8.8, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H, D2O 교환 가능), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (dd, J = 10.6, 5.8 Hz, 2H), 1.06 (td, J = 15.4, 14.2, 6.9 Hz, 2H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.41 - 0.31 (m, 2H), -0.06 (dd, J = 4.1, 1.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -57.73 - -63.18 (m), -122.87 (s); 질량 분광분석(ES+) 554.3 (M+1); (ES-) 552.2 (M-1), 588.2 (M+Cl); C29H27F4N5O2·2HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.10; H, 4.85; Cl, 10.87; N, 10.88; 확인치: C, 53.97; H, 4.88; Cl, 11.19; N, 10.65.
2. 유리 염기로서의 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67b)(816㎎, 97.6% ee)로서 할당되는 피크-2; 광학 회전: [α]D = (+) 3.23 [CH3OH, 2.04]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.62 (dd, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (dt, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (dddd, J = 8.8, 7.9, 4.7, 1.6 Hz, 3H), 7.20 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.77 (s, 2H), 2.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.17 - 0.99 (m, J = 6.8 Hz, 2H), 0.61 (dt, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H), 0.41 - 0.25 (m, 2H), -0.07 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 2H); MS (ES+) 554.3 (M+1), 576.3 (M+Na); 552.3 (M-1), 588.2 (M+Cl). 메탄올(10㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67b)(700㎎)의 유리 염기의 용액에 메탄올 중 염산(2M, 6.5㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 건조시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(67b)(730㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.70 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.86 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 9.5 Hz, 4H, 3H D2O 교환 가능), 7.99 - 7.84 (m, 1H), 7.71 (d, J = 10.0 Hz, 3H), 7.63 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H, D2O 교환 가능), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 1.06 (dq, J = 13.8, 7.8, 6.7 Hz, 2H), 0.70 - 0.56 (m, 1H), 0.40 - 0.29 (m, 2H), -0.02 - -0.09 (m, 2H); 질량 분광분석(ES+) 554.3 (M+1), (ES-) 552.1 (M-1), 588.2 (M+Cl); C29H27F4N5O2·2HCl·H2O)에 대한 계산된 분석치: C, 54.10; H, 4.85; Cl, 10.87; N, 10.88; 확인치: C, 53.94; H, 5.00; Cl, 11.09; N, 10.74.
Figure 112016093731352-pct00279
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68c), (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68d) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68e)의 제조
단계-1: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(68a)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)(12g, 68.9 m㏖)의 교반된 용액에 새롭게 제조된 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(88㎖, 79 m㏖, THF 중 0.9M 용액)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 2시간 동안 0℃에서 교반하고, 포화 수성 염화암모늄 용액(100㎖)으로 반응 중지시키고, 2시간 동안 교반하고 나서 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(68a)(15.6㎎, 79%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 7.7, 6.9, 1.2 Hz, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.92 - 6.77 (m, 2H), 6.54 (ddd, J = 8.5, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.99 (s, 2H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 2H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 2H), -0.09 (td, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68b)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(265㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(12.32g, 43.8 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(68a)(15g, 52.6 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(61.0㎖, 350 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 22.46g, 48.2 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 나서 물(200㎖)로 반응 중지시키고 틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 40 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68b)(18.715g, 34.1 m㏖, 78% 수율)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.85 (m, 1H), 7.78 - 7.67 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.21 - 7.16 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 5.57 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.35 - 2.24 (m, 2H), 1.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.60 (dt, J = 12.1, 7.2 Hz, 1H), 0.40 - 0.27 (m, 2H), -0.09 (td, J = 5.2, 3.6 Hz, 2H).
단계-3: 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68c)의 제조
0℃에서 메탄올(300㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68b)(10g, 18.23 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(1.083g, 4.56 m㏖)을 첨가하고 나서, 테트라하이드로붕산나트륨(6.90g, 182 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(4.73㎖, 45.6 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 추가의 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(500㎖)로 희석시키고 2시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 다이클로로메탄(500㎖)에 용해시키고, 물(2 x 200㎖)로 세척하고 다이클로로메탄(2 x 200㎖)으로 추출하였다. 클로로폼층을 합하여 염수(2 x 200㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 120g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68c)(6.1g, 11.04 m㏖, 60.6% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다.
단계-4: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68d) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68e)의 제조
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68c)(240㎎)의 이성질체를 이하의 조건을 사용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다:
분취용 SFC 방법
카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 칼럼 2.1 x 25 cm 카이럴팩 IC SFC
CO2 공용매(용매 B) 메탄올w/ 1% 아이소프로필아민
등용매 방법 80 ㎖/분에서의 25% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 MeOH: 다이클로로메탄(3:1)
1. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68d)(59㎎ >95 ee)로서 할당되는 피크-1; 광학 회전: [α]D = (-) 0.987 [CH3OH, 0.081]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 4H), 7.29 (dt, J = 15.0, 7.6 Hz, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.05 (dd, J = 10.4, 5.9 Hz, 2H), 0.62 (dq, J = 12.5, 6.0, 5.4 Hz, 1H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), -0.09 (t, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.71, -124.35 - -124.46 (m); MS (ES+) 553.3 (M+1) 575.3 (M+Na), (ES-) 551.2 (M-1); C30H28F4N4O2에 대한 계산된 분석치: C, 65.19; H, 5.11; N, 10.14; 확인치: C, 65.33; H, 5.37; N, 9.88.
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68e)(124㎎ >95 ee)로서 할당되는 피크-2; 이 화합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(68e)(77㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+) 1.558 [CH3OH, 0.77]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 5.57 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.29 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.11 - 1.02 (m, 2H), 0.69 - 0.54 (m, 1H), 0.33 (dt, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), -0.08 (q, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ES+) 553.3 (M+1), (ES-) 551.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00280
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69a) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(59c)(2.0g)의 이성질체를 이하의 조건을 사용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다:
사용된 분취 SFC 방법:
칼럼 카이럴 테크로놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 2.1 x 25㎝ 카이럴팩 IC SFC
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 다이클로로메탄: 메탄올(9:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서의 60% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크들의 카이럴 순도는 이하의 분석적 SFC 방법에 의해 결정하였다:
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 4.6 x 100㎜ 카이럴팩 IC SFC
CO2 공용매(용매 B) 0.1% 아이소프로필아민과 함께 다이클로로메탄: 메탄
구배 방법 4 ㎖/분에서의 5 내지 65% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크-1(69a) Rt = 2.8분 265㎎ >95% ee(UV 254) 95.3% 순도(UV 254)
피크-2(69b) Rt = 3.7분 464㎎ >95% ee(UV 254) 98.0% 순도(UV 254)
1. 백색 고체로서의 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69a)(265㎎ >95 ee) 유리 염기로서 할당된 피크-1. 광학 회전: [α]D = (-) 0.95 [CH3OH, 2.105]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.67 - 8.57 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.6 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.52 - 8.46 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (t, J = 8.2 Hz, 3H), 7.50 - 7.46 (m, 2H), 7.40 (ddd, J = 7.4, 5.0, 2.2 Hz, 2H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 5.83 (s, 1H, D2O 교환 가능), 5.00 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.91 (s, 2H), 2.42 - 2.22 (m, 2H), 1.01 (s, 2H), 0.67 - 0.51 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 2H), -0.10 (p, J = 4.8 Hz, 2H); MS (ES+) 554.3 (M+1), 576.3 (M+Na); (ES-) 552.3 (M-1), 588.3 (M+Cl). 메탄올(10㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69a)(250㎎)의 유리 염기의 용액에 메탄올 중 염산(2M, 2.305㎖)을 첨가하고 30분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 건조시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69d)(250㎎, 87% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.60 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 4H), 7.23 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 1H), 1.04 - 0.86 (m, 1H), 0.60 (q, J = 7.3, 6.8 Hz, 1H), 0.33 (dt, J = 8.4, 2.8 Hz, 2H), -0.07 (d, J = 4.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.80, -123.19; MS (ES+) 554.3 (M+10), (ES-) 552.2 (M-1), 588.3 (M+Cl). C29H27F4N5O2·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.99; H, 4.98; Cl, 10.65; N, 10.66; 확인치: C, 53.07; H, 5.06; Cl, 10.88; N, 10.45.
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69e)(464㎎ 90% ee)로서 할당된 피크-2를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 15분 동안 용리)에 의해 정제시켜 345㎎의 (69e)를 단리된 유리 염기로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.54 - 8.45 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.37 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 5.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 4.01 (s, 2H), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.02 (s, 2H), 0.68 - 0.50 (m, 1H), 0.41 - 0.23 (m, 2H), -0.11 (q, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78, -124.06; MS (ES+): MS (ES+) 554.3 (M+1), MS (ES-) 552.2 (M-1), 588.2 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (+) 1.81 [CH3OH, 1.1]. 메탄올(10㎖) 중 69e(303㎎)의 교반된 용액에 이 2N HCl(2.74㎖, 5.47 m㏖)을 첨가하고, 10분 동안 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켜 (S)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(69e)(0.269g, 89% 수율)를 HCl염으로서의 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.74 (s, 1H), 8.73 - 8.44 (m, 4H), 8.24 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.43 (m, 8H), 7.25 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.50 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.95 (td, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.33 (dt, J = 8.4, 2.7 Hz, 2H), -0.06 (h, J = 3.6 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, D2O) δ 8.65 (dd, J = 5.5, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (td, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.22 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 1.16 (ddd, J = 17.6, 14.4, 8.1 Hz, 1H), 0.96 (tt, J = 12.5, 5.7 Hz, 1H), 0.63 (td, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 0.36 (ddt, J = 8.6, 5.6, 2.8 Hz, 2H), -0.05 (dd, J = 5.7, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.80, -122.61; MS (ES+): MS (ES+) 554.3 (M+1), MS (ES-) 552.3 (M-1), 588.2 (M+Cl); HPLC: 카이럴 순도 90% ee; 카이럴 HPLC: AD-H 칼럼 90/10/0.2 (헥산/에탄올/TEA) 0.8 ㎖/분 UV 260nM, 45분 가동 시간(온도 40℃). Rt = 16.88 (피크-1, 95.03%); Rt = 19.99 (피크-2 4.96%) 90% ee; 역상 HPLC Rt = 6.97 (95.01%); C29H27F4N5O2·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.57; H, 5.02; Cl, 10.70; N, 10.57; 확인치; C, 52.95; H, 5.01; Cl, 10.85; N, 10.50.
Figure 112016093731352-pct00281
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70a) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(54e)(0.4g)의 이성질체를 이하의 조건을 사용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 분리하여 하기를 제공하였다:
사용된 분취 SFC 방법:
칼럼 레지스 테크놀로지즈사(일리노이주의 모톤그로브시에 소재)로부터의 20㎜ x 25.0㎝ 크로메가카이럴 CCS
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올:아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서의 20% 공용매
시스템 압력 200 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올:아이소프로판올
피크들의 카이럴 순도는 이하의 분석적 SFC 방법에 의해 결정하였다:
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 4.6 x 100㎜ 카이럴팩 AS
CO2 공용매(용매 B) 0.1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올:아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 4 ㎖/분에서의 5 내지 65% 공용매 구배
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크-1(70a) 2.1분 144㎎ >95% ee(UV 254) 98.6% 순도(UV 254)
피크-2(70b) 2.4분 172㎎ 95.5% ee(UV 254) 96.5% 순도(UV 254)
1. 백색 고체로서의 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70a)(144㎎, >95%ee) 유리 염기로서 할당된 피크-1; 광학 회전: [α]D = (+) 6.83 [CH3OH, 1.2]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.67 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.34 (ddt, J = 8.6, 5.9, 2.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.31 - 2.21 (m, 2H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.20; MS (ES+) 563.3 (M+1), 561.3 (M-1). 메탄올(15㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70a)(120㎎)의 유리 염기의 용액에 염화수소(0.969㎖, 1.938 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반시키고 나서, 건조 상태로 증발시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70a)(100㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.44 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.44 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.30 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.09 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.80 - 7.50 (m, 7H), 7.42 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.88 - 2.62 (m, 2H), 1.42 - 0.99 (m, 1H), 0.73 - 0.46 (m, 2H), 0.32 (d, J = 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -119.99; MS (ES+): MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-) 561.3 (M-1), 597.3 (M+Cl); C30H26F4N6O·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.02; H, 4.76; Cl, 10.63; N, 12.60; 확인치: C, 54.12; H, 4.83; Cl, 10.10; N, 11.97.
2. 유리 염기로서의 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70b)(172㎎, 95.5% ee)로서 할당된 피크-2를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 MeOH 0 내지 30%로 15분 동안 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70b) 유리 염기를 회백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (-) 5.44 [CH3OH, 1.25]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.34 (ddq, J = 8.7, 6.1, 3.5, 2.8 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.25 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 0.90 (ddd, J = 9.8, 8.0, 5.2 Hz, 1H), 0.47 - 0.29 (m, 2H), 0.04 (dd, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.19; MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-), 561.3 (M-1). 메탄올(15㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70b)(0.124g, 0.220 m㏖)의 유리 염기의 용액에 염화수소(1.102㎖, 2.204 m㏖)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(70b)(0.121g) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.36 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.38 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.27 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.49 (m, 7H), 7.48 - 7.37 (m, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.14 (s, 1H), 0.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 5.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -120.03; MS (ES+): MS (ES+) 563.3 (M+1), MS (ES-), 561.3 (M-1), 597.2 (M+Cl); C30H26F4N6O.2HCl.1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.02; H, 4.76; Cl, 10.63; N, 12.60; 확인치: C, 54.12; H, 4.83; Cl, 10.10; N, 11.97.
Figure 112016093731352-pct00282
카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71a) 및 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(52h)(235㎎)의 이성질체들을 이하의 조건을 이용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 순수한 카이럴 이성질체로 분리시켜 하기를 제공하였다:
분취용 SFC 방법:
칼럼 레지스 테크놀로지즈사(일리노이주의 모톤그로브시에 소재)로부터의 20㎜ x 25.0㎝ 크로메가 카이럴(Chromega Chiral) CCS
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올:아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서 20% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크들의 카이럴 순도는 이하의 분석적 SFC 방법에 의해 결정하였다:
칼럼 카이럴 테크놀로지즈사(펜실베니아주의 웨스트 체스터에 소재)로부터의 4.6 x 100㎜ 카이럴팩 AS
CO2 공용매(용매 B) 0.1% 아이소프로필아민과 함께 메탄올: 아이소프로판올(1:1)
등용매 방법 4 ㎖/분에서의 5 내지 65% 공용매 구배
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크-1 (71a) 2.2분 46㎎ >95% ee(UV 254) 81.9% 순도(UV 254)
피크-2 (71b) 2.4분 57㎎ 97.7% ee(UV 254) 98.5% 순도(UV 254)
1. 피크-1은 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71a)(46㎎ >95 ee)로서 할당되고, 이것은 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71a)(34㎎) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 10.2, 8.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.84 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 1H); MS (ES+) 563.3 (M+1), (ES-) 561.3 (M-1). 메탄올(2㎖) 중 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71a)(34㎎)의 유리 염기의 용액에 메탄올 중 염산(2M 0.3㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 건조시켜 카이럴 이성질체-1 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71a) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 10.49 (s, 2H), 8.47 (s, 3H), 8.04 - 7.90 (m, 5H), 7.82 - 7.68 (m, 3H), 7.63 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 5.83 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 6.0, 4.6 Hz, 2H), 1.18 (td, J = 13.9, 12.8, 7.3 Hz, 1H), 0.55 (dt, J = 8.3, 3.1 Hz, 2H), 0.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.81, -120.01; C30H26F4N6O.2HCl.2.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.65; H, 4.93; Cl, 10.22; N, 12.28; 확인치: C, 52.95; H, 4.87; Cl, 11.61; N, 10.06.
2. 피크-2는 백색 고체로서의 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71b)(57㎎, 97.7% ee) 유리 염기에 할당되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 0.90 (s, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 2H). 메탄올(2㎖) 중 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71b)의 유리 염기의 용액에 메탄올 중 염산(2M, 0.5㎖)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 진공 중 농축시켜 과잉의 염산을 제거하였다. 잔사를 건조시켜 카이럴 이성질체-2 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(71b)(50㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.83 (d, J = 5.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 10.45 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.45 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.04 - 7.89 (m, 5H), 7.81 - 7.67 (m, 3H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 5.81 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (q, J = 6.2, 5.2 Hz, 2H), 1.15 (td, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 0.64 - 0.49 (m, 2H), 0.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.79, -120.01; MS (ES+) 563.3 (M+1), 585.3 (M+Na), 561.3 (M-1), 597.3 (M+Cl); C30H26F4N6O·1.95 HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.80; H, 4.81; Cl, 10.32; N, 12.55; 확인치: C, 54.09; H, 4.94; Cl, 10.13; N, 11.42.
Figure 112016093731352-pct00283
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72c) 및 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72d)의 제조
라세미 tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(56b)(0.75 그램)의 이성질체는 이하의 분취용 크로마토그래피 조건을 이용해서 분취용 카이럴 HPLC에 의해 분리하여 하기를 제공하였다:
칼럼 카이럴팩 AD-H; 5μ, 4.6x250㎜, 유량 1 ㎖/분
용리액 헥산: 에탄올-다이에틸아민(90:10:0.1)
칼럼 온도 실온
UV 검출 270 nm
피크-1 (72a) 8.849분 239㎎ >99% ee
피크-2 (72b) 11.589분 220㎎ 98.0% ee
1. (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(72a)(239㎎ >99% ee)로서 할당된 피크-1; 광학 회전: [α]D = (-) 17.11 [CH3OH, 0.83]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.23 (m, 10H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.11 - 0.95 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -122.29; (ES+) 686.3 (M+23). 메탄올(25㎖) 중 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(72a)(230㎎, 0.347 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.180㎖, 2.156 m㏖)를 첨가하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다(TLC에 의한 대략 20% 전환). 반응 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 농축시켰다(30℃ 미만에서, TLC에 의해 대략 50% 전환). 잔사에 농HCl(0.15㎖, 1.8 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72c)(95㎎)의 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (-) 15.92 [CH3OH, 0.515]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.63 - 7.50 (m, 4H), 7.43 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.14 - 0.95 (m, 1H), 0.59 - 0.34 (m, 2H), 0.26 - 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.75, -122.42; MS (ES+) 564.2 (M+1); (ES-) 562.1 (M-1). 메탄올(10㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72c)(70㎎)의 유리 염기의 용액에 4N HCl(수성 0.12㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72c)(78㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (-) 9.72 [CH3OH, 0.535]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 8.08 (s, 3H), 7.66 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.59 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 3H), 7.46-7.32 (m, 5H), 7.19 - 7.06 (m, 2H), 5.43 (s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.37 - 0.22 (m, 2H), 0.02 내지 -0.04 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO--d 6 ) δ -60.83, -121.94; MS (ES+): 564.2 (M+1); C30H25F4N5O2·1.15HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.38; H, 4.60; Cl, 6.49; N, 11.15; 확인치 C, 57.01; H, 4.63; Cl, 6.11; N, 10.82.
2. (+)-tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(72b)(220㎎, 98.0% ee)로서 할당된 피크-2; 광학 회전: [α]D = (+) 17.14 [CH3OH, 0.70]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.65 - 7.22 (m, 10H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.14 - 0.90 (m, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H), 0.18-0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -122.34; (ES+) 686.3 (M+23). 메탄올(23㎖) 중 (+)-tert-뷰틸 3-(5-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(72b)(210㎎, 0.316 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.160㎖, 1.914 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 19시간 동안 교반하였다(TLC에 의한 대략 20% 전환). 반응 혼합물을 진공 하에 건조 상태로 농축시켰다(30℃ 미만에서, TLC에 의한 대략 50% 전환). 잔사에 농HCl(0.13㎖, 1.56 m㏖)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 유리 염기 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72d)(88㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+) 19.59 [CH3OH, 0.515]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 7.82 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63-7.50 (m, 4H), 7.44 (q, J = 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36-7.22 (m, 3H), 5.59 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12-0.96 (m, 1H), 0.56-0.36 (m, 2H), 0.24-0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -60.76, -122.38; MS (ES+) 564.2 (M+1); (ES-) 562.2 (M-1); 메탄올(10㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72d)(62㎎)의 유리 염기의 용액에 4N HCl(수성 0.11㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(72d)(68㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+) 8.0 [CH3OH, 0.325]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.29 (s, 3H), 7.81 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77-7.64 (m, 4H), 7.59 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.54-7.46 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13-0.96 (m, 1H), 0.55-0.36 (m, 2H), 0.26-0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.85, -122.03; MS (ES+) 564.2 (M+1); (ES-) 562.2 (M-1); C30H25F4N5O2·HCl·1.25H2O에 대한 계산치: C, 57.88; H, 4.61; Cl, 5.70; N, 11.25; 확인치: C, 57.80; H, 4.57; Cl, 5.94; N, 11.05.
Figure 112016093731352-pct00284
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73a) 및 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73b)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(55 b)(400㎎)의 이성질체를, 하기 방법을 이용하는 분취 SFC 방법을 이용해서 순수한 카이럴 이성질체로 분리하여 하기를 제공하였다:
사용된 분취 SFC 방법:
칼럼 ES 인더스트리즈사(뉴저지주의 웨스트 베를린에 소재)로부터의 3.0 x 25.0 cm CCS
CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 아세토나이트릴:메탄올(1:1)
등용매 방법 80 ㎖/분에서의 25% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크들의 카이럴 순도는 이하의 분석적 SFC 방법에 의해 결정하였다:
칼럼 ES 인더스트리즈사(뉴저지주의 웨스트 베를린에 소재)로부터의 4.6 x 100㎜ CCS
CO2 공용매(용매 B) 0.1% 아이소프로필아민과 함께 아세토나이트릴:메탄올(1:1)
등용매 방법 4 ㎖/분에서의 20% 공용매
시스템 압력 100 bar
칼럼 온도 25℃
샘플 희석제 메탄올
피크-1 (73a) 4.2분 77㎎ >95% ee(UV 254) 96.4% 순도(UV 254)
피크-2 (73b) 4.9분 100㎎ >95% ee(UV 254) 96.4% 순도(UV 254)
1. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73a)(77㎎ >95 ee)로서 할당된 피크-1을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73a)(43㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (+) 15.38 [CH3OH, 1.3]; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.62 - 7.56 (m, 4H), 7.53 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.35 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 7.0, 1.6 Hz, 2H), 5.61 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.04 (q, J = 4.6, 2.7 Hz, 1H), 0.54 - 0.38 (m, 2H), 0.24 - 0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.75, -122.33.; MS (ES+) 564.2 (M+1), 562.2 (M-1); 메탄올(4㎖) 중 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73a)(26㎎)의 유리 염기의 용액에 2N HCl(0.11㎖, 5당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73a)(22㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (s, 1H), 8.38 (s, 4H), 7.83 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.47 (m, 6H), 7.29 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 0.95 (m, 1H), 0.52 - 0.36 (m, 2H), 0.22 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.83, -121.91; MS (ES+) 564.3 (M+1), (ES-) 562.2 (M-1); C30H25F4N5O2·HCl·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.73; H, 4.52; N, 11.42; 확인치: C, 58.72; H, 4.72; N, 11.10.
2. (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73b)(100㎎, >95%ee)로서 할당된 피크-2를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 0-30% 클로로폼 중 메탄올로 용리)에 의해 재정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73b)(0.063g) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 광학 회전: [α]D = (-) 15.9 [CH3OH, 1.3]; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.76 (m, 2H), 7.65 - 7.49 (m, 5H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 16.1, 5.9, 2.0 Hz, 3H), 5.61 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.24 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (dddd, J = 11.7, 8.2, 6.8, 2.7 Hz, 1H), 0.56 - 0.36 (m, 2H), 0.24 - 0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -122.37; MS (ES+): MS (ES+) 564.3 (M+1), MS (ES-) 562.2 (M-1). HPLC: HPLC(변형된 5191 방법, Zorbax SB-C3, 3.0 x 150㎜, 5㎜, ZGC SB-C3 구비, 2.1 x 12.5㎜ 가드 카트리지, "A" 완충액=(2% 아세토나이트릴 중 0.1M 아세트산암모늄 98%) "B" 완충액=100% 아세토나이트릴, UV 흡광도 250㎚; Rt = 19.89분(99.33%)]. 메탄올(15㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73b)(43㎎)의 유리 염기의 용액에 2N HCl(0.19㎖, 5당량)을 첨가하고, 15분 동안 교반하고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(73b)(39㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.31 (s, 4H, D2O 교환 가능), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.31 (m, 6H), 7.17 - 7.06 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 3.95 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.89 (dddd, J = 14.8, 6.7, 3.4, 2.0 Hz, 1H), 0.41 - 0.20 (m, 2H), 0.09 - -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -121.84; MS (ES+) 564.3 (M+1), MS (ES-)562.3 (M-1), 598.2 (M+Cl). C30H25F4N5O2·H2O·HCl에 대한 계산된 분석치: C, 58.30; H, 4.57; Cl, 5.74; N, 11.33; 확인치: C, 58.46; H, 4.71; Cl, 5.93; N, 11.22.
Figure 112016093731352-pct00285
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(74a)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(0.2g, 0.353 m㏖)의 용액에 염화수소(3.80㎖, 15.21 m㏖)(1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내어, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 이 불용성의 조질의 생성물에 클로로폼(40㎖), 2-사이클로프로필에탄올(1.520g, 16.94 m㏖) 및 2g의 실리카겔을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/CMA 80(1:0 내지 3:1)로 용리시키는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(74a)(25㎎, 13%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 7H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.49 - 3.38 (m, 3H), 1.46 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 0.76 (ddt, J = 10.3, 7.4, 3.7 Hz, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.05 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.72; MS (ES+): 535.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00286
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(75a)의 제조
1,4-다이옥산(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(0.2g, 0.353 m㏖)의 용액에 염화수소(3.80㎖, 15.21 m㏖)(1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물에 클로로폼(40㎖), 2-사이클로뷰틸메탄올(1.480g, 17.01 m㏖) 및 2g의 실리카겔을 첨가하였다. 이 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 슬러리를 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/CMA 80(1:0 내지 3:1)로 용리시키는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(75a)(15㎎, 8%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J = 9.4 Hz, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 5H), 7.24 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.05 - 1.89 (m, 3H), 1.88 - 1.64 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.72; MS (ES+): 535.3 (M + H).
Figure 112016093731352-pct00287
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76h)의 제조
단계-1: (5-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(76b)의 제조
THF(50㎖) 중 수소화알루미늄리튬(1.835g, 48.3 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 THF(30㎖) 중 5-아미노-3-플루오로벤조산(76a)(5g, 32.2 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 슬러리를 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(76b)(1.17g, 8.29 m㏖, 25.7% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.76 (dd, J = 10.1, 8.6 Hz, 1H), 6.65 (ddt, J = 6.5, 2.9, 0.8 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.9 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.41 (dt, J = 5.8, 0.9 Hz, 2H); MS(ES+) 164.1 (M+23); (ES-) 140.0 (M-1)
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.992g, 7.09 m㏖), (5-아미노-2-플루오로페닐)메탄올(76b)(1g, 7.09 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(3.30g, 7.09 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖의 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(43㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6.17㎖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, v/v, 3/7)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 염수(50㎖)로 세척하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76c)(1.213g, 42% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.69 (m, 3H), 7.56 (ddd, J = 7.9, 4.6, 2.8 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.8, 8.9 Hz, 1H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96, -124.39; MS (ES+): MS (ES+) 405.1 (M+1), 427.4 (M+Na), (ES-) 403.1 (M-1), 807.3 (2M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76d)의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76c)(1.205g, 2.98 m㏖)의 교반된 용액에 중탄산나트륨(1.252g, 14.90 m㏖)을 첨가하였다. 데스-마틴 페리오디난(1.896g, 4.47 m㏖)을 이 혼합물에 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 적당한 전환을 나타내고, 이 시점에서 데스-마틴 페리오디난(1.896g, 4.47 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하고, 잔사를 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76d)(0.552g, 46.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (d, J = 37.4 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 10.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.39 - 8.30 (m, 1H), 8.24 - 7.82 (m, 5H), 7.80 - 7.69 (m, 1H), 7.45 (dd, J = 10.3, 9.0 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 403.11 (M+1), 425.15 (M+Na), MS (ES-) 401.1 (M-1), 803.1 (2M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76e)의 제조
0℃로 냉각된 THF(15㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76d)(0.528g, 1.312 m㏖)의 용액에 페닐 마그네슘 브로마이드(2.66㎖, 2.66 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl(100㎖)로 반응 중지시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(100㎖, 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76e)(0.338g, 54% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.37 - 7.28 (m, 4H), 7.23 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.92 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -123.11. MS (ES+): MS (ES+) 503.2 (M+Na), MS (ES-) 479.2 (M-1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(76f)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76e)(0.333g, 0.693 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.041g, 0.173 m㏖), (Boc)2O(0.454g, 2.07 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(0.157g, 4.16 m㏖)을 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/2, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.150㎖, 1.386 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(76f)(0.243g, 60% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 6H), 7.23 (q, J = 5.7, 4.5 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.92 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 10.77 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (s, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 7.10 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.19; MS (ES+): MS (ES+) 607.2 (M+Na), MS (ES-) 583.3 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76g)의 제조
사이클로프로필메탄올(3.39㎖, 47.2 m㏖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(76f)(0.230g, 0.393 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(0.488g, 0.787 m㏖)를 첨가하고 80℃에서 하룻밤 가열하였다. TLC 분석(CMA80/CHCl3, 1/2, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 과잉의 용매를 펌프질하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76g)(139㎎, 73% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.83 (dd, J = 6.6, 2.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (d, J = 4.3 Hz, 5H), 7.27 - 7.18 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.91 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -123.20; MS (ES+): MS (ES+) 485.2 (M+1), MS (ES-) 483.2 (M-1), 967.3 (2M-1).
단계-7: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76h)의 제조
사이클로프로필메탄올(2.330㎖, 32.4 m㏖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(4-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76g)(0.131g, 0.27 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(0.503g, 0.811 m㏖)를 첨가하고, 80℃에서 하룻밤 가열하였다. TLC 분석(CMA80/CHCl3, 1/2, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 과잉의 용매를 펌프질하고, 감압 하에 건조시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(76h)(78㎎, 54% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 7.76 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 9.1, 4.7, 2.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 5H), 7.27 (m, 1H), 7.14 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.05 (dddd, J = 11.6, 8.1, 6.8, 2.6 Hz, 1H), 0.58 - 0.37 (m, 2H), 0.22 - 0.08 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.79 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J = 9.1, 4.7, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 - 7.50 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 6H), 7.15 (dd, J = 9.9, 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.27 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.09 - 0.99 (m, 1H), 0.55 - 0.39 (m, 2H), 0.23 - 0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -123.09; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 537.2 (M-1), 573.2 (M+Cl); C29H26F4N4O2·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.61; H, 4.97; N, 10.23; 확인치: C, 63.99; H, 5.20; N, 9.89.
Figure 112016093731352-pct00288
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77e)의 제조
단계-1: 4-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(77b)의 제조
자석 교반바를 구비한 250㎖ 싱글-넥 플라스크에 4-브로모-1-플루오로-2-나이트로벤젠(77a)(2.24㎖, 18.18 m㏖), N-프로필아닐린(27a)(3.11㎖, 21.82 m㏖), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(1.747g, 18.18 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(1.052g, 1.818 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.499g, 0.545 m㏖)을 주입하였다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 재충시키고, 이 사이클을 3회 반복하였다. 이 고체 반응물에, 톨루엔(50㎖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 주입하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 물(75㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 2회 정제시켜 4-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(77b)(2.377g, 8.67 m㏖, 47.7% 수율)을 황갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES+): MS (ES+) 297.2 (M+Na).
단계-2: 4-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(77c)의 제조
메탄올(30㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로-N-페닐-N-프로필아닐린(77b)(2.35g, 8.57 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.182g, 1.714 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 60 psi에서 2.5시간 동안 수소화시켰다. 이 반응물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올(2 x 25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 순차 세척하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 4-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(77c)(0.168g, 8% 수율)을 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.16 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 11.4, 8.6 Hz, 1H), 6.79 - 6.71 (m, 3H), 6.49 (dd, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.21 (ddd, J = 8.6, 3.9, 2.7 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.61 - 3.44 (m, 2H), 1.67 - 1.44 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -140.87; MS (ES+): MS (ES+) 245.2 (M+1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77d)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.215g, 0.766 m㏖), 4-플루오로-N1-페닐-N1-프로필벤젠-1,3-다이아민(77c)(0.156g, 0.639 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 0.357g, 0.766 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(3.86㎖, 49.8 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.556㎖, 3.19 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77d)(0.149g, 46% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 2H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.96 - 6.85 (m, 3H), 3.59 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 8.4, 7.9 Hz, 2H), 0.87 (td, J = 7.4, 1.7 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -129.31; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 530.2 (M+Na), MS (ES-) 506.2 (M-1), 542.2 (M+Cl).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77e)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77d)(0.132g, 0.260 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.062g, 0.260 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.059g, 1.561 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 교반하고,TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 과잉의 메탄올를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 물(30㎖)로 처리하고, 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2 x 12g, 메탄올/클로로폼 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-5-(페닐(프로필)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(77e)(0.039g, 29% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 7.28 - 7.10 (m, 4H), 6.96 - 6.82 (m, 4H), 3.77 (s, 2H), 3.64 - 3.52 (m, 2H), 1.54 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.31 (dt, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.11 (m, 4H), 6.97 - 6.83 (m, 4H), 3.76 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.54 (h, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -129.58; MS (ES+): MS (ES+) 512.2 (M+1), MS (ES-) 510.2 (M-1); C27H25F4N5O·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.77; H, 5.09; N, 13.34; 확인치: C, 61.71; H, 5.03; N, 12.80.
Figure 112016093731352-pct00289
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78d)의 제조
단계-1: (E)- 및 (Z)-3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)아닐린(78a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(15㎖) 중 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-올(46e)(0.17g, 0.636 m㏖)의 교반된 용액에 BF3·Et2O(0.322㎖, 2.54 m㏖) 및 트라이에틸실란(0.203㎖, 1.272 m㏖)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 주의해서 반응 중지시켰다. 이 반응물을 5분 동안 교반하고 다이클로로메탄(50㎖)로 희석시켰다. 유기 층을 분액시키고, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 (E)- 및 (Z)-3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)아닐린(78a)(151㎎, 95% 수율)을 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-2: 3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)아닐린(78b)의 제조
에틸 아세테이트(25㎖) 중 10% 탄소 상 Pd(32.0㎎)의 현탁액에 (E)- 및 (Z)-3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)아닐린(78a)(150㎎, 0.602 m㏖)을 첨가하고, 60 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)아닐린(78b)(133㎎, 88% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.25 (d, J = 5.0 Hz, 4H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.43 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.33 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 3.73 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 (td, J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 1.07 (qd, J = 6.9, 1.9 Hz, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.42 - 0.30 (m, 2H), -0.03 -0.11 (m, 2H).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78c)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(132㎎, 0.47 m㏖)의 용액에 3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)아닐린(78b)(130㎎, 0.517 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.655㎖, 3.76 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 241㎎, 0.517 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78c)(194㎎, 0.377 m㏖, 80% 수율)를 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 537.3 (M+Na).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(7 8c)(180㎎, 0.350 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(18.14㎎, 0.076 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(83㎎, 2.188 m㏖)을 조금씩 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/2, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.087㎖, 0.805 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78d)(165㎎, 0.318 m㏖, 91% 수율) 유리 염기 백색 반고체로서 제공하였다. 이 반고체를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 농HCl(0.043㎖, 0.513 m㏖)을 첨가하여, 15분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(78d)(100㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.34 - 6.59 (m, 5H), 7.16 (dp, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.07 (dd, J = 9.5, 6.3 Hz, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), -0.07 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.80; MS (ES+) 519.57 (M+1), (ES-) 517.2 (M-1); C30H29F3N4O·1.5HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.48; H, 5.58; Cl, 8.93; N, 9.40 확인치: C, 60.12; H, 5.40; Cl, 8.65; N, 9.80.
Figure 112016093731352-pct00290
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79f)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79a)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.463g, 1.648 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(피리딘-3-일)메탄올(31d)(0.33g, 1.648 m㏖) N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.435㎖, 8.24 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.922g, 1.978 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79a)(0.653g, 1.409 m㏖, 86% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7,1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.64 (m, 4H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.15 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.98; MS (ES-) 462.2 (M-1).
단계-2: (Z)-1-(3-사이아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N'-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스이미드아마이드(79b) 및 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79a)(0.32g, 0.691 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.151㎖, 2.072 m㏖), 트라이에틸아민(0.289㎖, 2.072 m㏖)을 첨가하고, 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(10.00㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(1.198㎖, 13.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(25㎖)으로 희석시키고, 물(10㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 9;1 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (Z)-1-(3-사이아노페닐)-N-(사이클로프로필메틸)-N'-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스이미드아마이드(79b)(0.05g, 0.088 m㏖, 12.71% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.46 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.34 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.80 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 6.19 (s, 1H), 5.91 - 5.84 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 2.32 - 2.05 (m, 3H), 0.82 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 0.56 - 0.47 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.27 (q, J = 5.1 Hz, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); MS ES(+) 570.3 (M+1), (ES-) 568.3 (ES-). 추가의 용리에 의해 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79c)(0.07g, 0.136 m㏖, 19.63% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.44 - 8.37 (m, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.57 (dt, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 4H), 4.90 (s, 1H), 2.29 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 0.90 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 0.38 (td, J = 5.7, 3.7 Hz, 2H), 0.13 - 0.02 (m, 2H); MS (ES+) 517.2 (M+1); (ES-) 515.2 (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(피리딘-3-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(79d) 및 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(79e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(5㎖) 중 -(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79c)(0.25g, 0.484 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.317g, 1.452 m㏖)를 첨가하고, 염화니켈(II) 6수화물(0.029g, 0.121 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.110g, 2.90 m㏖)을 이 반응 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC(헥산 중 9;1 EtOAc/MeOH 50%)는 출발 물질이 존재하는 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물에 추가의 염화니켈(II) 6수화물(0.029g, 0.121 m㏖) 및 수소화붕소나트륨(0.110g, 2.90 m㏖)을 15분에 걸쳐서 나누어서 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC는 두 주된 생성물에 어떠한 변화도 보이지 않고, 그 중 하나는 출발 물질과 동일한 Rf를 지닌다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.105㎖, 0.968 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 추출하고, tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(피리딘-3-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(79d)(0.036g, 11.98% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.54 (m, 4H), 7.53 - 7.20 (m, 8H), 5.03 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.40 - 0.90 (m, 2H), 0.93 - 0.84 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - -0.00 (m, 3H) 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 621.3 (M+1). 추가의 용리에 의해 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(79e)(0.030g, 9.99% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 출발 물질과 동일한 Rf를 지닌다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.19 (m, 11H), 4.88 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.00 - 0.79 (m, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.09 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 332.3 (1/2M+Na), 621.3 (M+1), (ES-) 619.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79f)의 제조
tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(피리딘-3-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(79d)(0.03g, 0.048 m㏖) 및 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(79e)(0.030g, 0.048 m㏖)의 용액을 메탄올(2.5㎖)에 개별적으로 용해시키고 농HCl(0.073㎖, 2.42 m㏖) 및 물(0.073㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖) 및 에탄올(10㎖)과 함께 공비혼합하고, 진공 펌즈 중에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중의 두 잔사의 NMR 및 TLC는 동일 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 150%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(79f)(0.035g, 66%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1 H), 10.42 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.52 (s, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (s, 2H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 5.59 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.81 - 2.56 (m, 2H), 1.21 - 1.01 (m,1H), 0.63 - 0.41 (m,2H), 0.35 - 0.16 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 521.3 (M+1), (ES-) 555.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00291
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80h)의 제조
단계-1: 3-아미노-5-플루오로벤조산(80b)의 제조
메탄올(30㎖) 중 3-플루오로-5-나이트로벤조산(80a)(2.5g, 13.51 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.287g, 2.70 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응물을 소형 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올(2 x 25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 순차로 세척하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하여 3-아미노-5-플루오로벤조산(80b)(1.903g, 91% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 12.93 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 6.72 (ddd, J = 9.4, 2.5, 1.4 Hz, 1H), 6.52 (dt, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 5.71 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.44; MS (ES+): MS (ES+) 156.0 (M+1), MS (ES-) 153.9 (M-1).
단계-2: (3-아미노-5-플루오로페닐)메탄올(80c)의 제조
THF(50㎖) 중 수소화알루미늄리튬(1.209g, 31.8 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 THF(30㎖) 중 3-아미노-5-플루오로벤조산(80b)(1.9g, 12.25 m㏖)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 질소의 적극적인 흐름 하에 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 0℃로 냉각시키고 나서, 에틸 아세테이트(50㎖)로 주의해서 반응 중지시키고 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(50㎖) 질소의 적극적인 흐름 하에, 소형 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-5-플루오로페닐)메탄올(80c)(0.594g, 34% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.33 (dt, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 6.23 - 6.11 (m, 2H), 5.36 (s, 2H, D2O 교환 가능), 5.12 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 5.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.63; MS (ES+): MS (ES+) 142.02 (M+1), MS (ES-) 140.00 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80d)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.375g, 4.89 m㏖), (3-아미노-5-플루오로페닐)메탄올(80c)(0.575g, 4.07 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.279g, 4.89 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(24.60㎖, 318 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(3.55㎖, 20.37 m㏖)를 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응물을 물(75㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하고, 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80d)(1.416g, 86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR: (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 9.7, 2.4, 1.3 Hz, 1H), 5.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.49 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -112.56; MS (ES+): MS (ES+) 427.20 (M+Na), MS (ES-) 403.22 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80e)의 제조
다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80d)(1.36g, 3.36 m㏖)의 교반된 용액에 고체 중탄산나트륨(1.413g, 16.82 m㏖)을 첨가하고 나서 데스-마틴 페리오디난(2.140g, 5.05 m㏖)을 한번에 첨가하고, 실온에서 6시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 적당한 전환을 나타낸다. 이 반응물에 데스-마틴 페리오디난(2.140g, 5.05 m㏖)을 첨가하고 16시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고; 여과 후, 과잉의 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80e)(0.910g, 67% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 2.6, 1.3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -110.28; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 425.11 (M+Na), MS (ES-) 401.06 (M-1), 803.15 (2M-1).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80f)의 제조
0℃로 냉각된 THF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80e)(0.413g, 1.027 m㏖)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(2.084㎖, 2.084 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(50㎖, 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80f)(155㎎, 31% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.82 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.28 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (dt, J = 9.8, 1.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.00, -112.17; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 503.1 (M+Na), MS (ES-) 479.1 (M-1), 959.1 (2M-1).
단계-6: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80g)의 제조
사이클로프로필메탄올(1.689㎖, 23.52 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80f)(0.113g, 0.235 m㏖)의 용액에 이테르븀(III) 트라이플루오로메탄설포네이트(0.292g, 0.470 m㏖)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하고, 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 나서, 과잉의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80g)(31㎎, 25% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.86 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 4H), 7.27 (dd, J = 5.4, 2.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.94 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 2H), 1.13 - 1.00 (m, 1H), 0.47 (dt, J = 8.4, 2.5 Hz, 2H), 0.22 - 0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -111.79; MS (ES+): MS (ES+) 557.2 (M+Na), MS (ES-) 533.2 (M-1), 569.0 (M+Cl).
단계-7: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80h)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80g)(0.026g, 0.049 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.017g, 0.073 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.022g, 0.584 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.053㎖, 0.486 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 2 x 12g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-5-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(80h)(18㎎, 69% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.60 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 11.5, 2.1 Hz, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.22 (m, 6H), 7.09 - 6.88 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 6.8, 4.0 Hz, 2H), 1.15 - 0.98 (m, 1H), 0.57 - 0.38 (m, 2H), 0.16 (tq, J = 4.8, 2.9, 2.5 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.58 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 4.1, 2.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.23 (m, 6H), 7.06 - 6.91 (m, 1H), 5.47 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 3.24 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 2H), 1.15 - 0.99 (m, 1H), 0.47 (dt, J = 9.2, 2.8 Hz, 2H), 0.15 (td, J = 5.6, 4.9, 3.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -111.81; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 537.1 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00292
(2S)-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸 2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(81c)의 제조
단계-1: (2R)-(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸 2-((tert-뷰톡시카보닐)-아미노)-3-메틸뷰타노에이트(81b)의 제조
DMF(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(132㎎, 0.233 m㏖)의 용액에 (S)-2-(tert-뷰톡시카보닐아미노)-3-메틸부탄산(81a)(101㎎, 0.466 m㏖), N,N-다이메틸피리딘-4-아민(29.0㎎, 0.235 m㏖) 및 N1-((에틸이미노)메틸렌)-N3,N3-다이메틸프로판-1,3-다이아민 염산염(90㎎, 0.468 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (2R)-(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸-2-((tert-뷰톡시카보닐)-아미노)-3-메틸뷰타노에이트(81b)(125㎎, 70%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.67 - 7.12 (m, 16H), 6.78 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (ddd, J = 8.1, 6.6, 3.7 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.36 (d, J = 1.6 Hz, 18H), 0.80 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82; MS (ES+): 766.5 (M + 1).
단계-2: (2S)-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸 2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(81c)의 제조
1,4-다이옥산(4㎖) 중 (2R)-(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸-2-((tert-뷰톡시카보닐)-아미노)-3-메틸뷰타노에이트(81b)(60㎎, 0.078 m㏖)의 용액을 염화수소(0.830㎖, 3.32 m㏖)(1,4-다이옥산 중 4M)로 처리하고, 실온에서 14.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 (2S)-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸 2-아미노-3-메틸뷰타노에이트(81c)(35㎎, 79% 수율, 부분입체이성질체들의 혼합물로서)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 4H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.32 (m, 6H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 2.30 - 2.22 (m, 1H), 0.94 - 0.86 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -60.81; MS (ES+): 566.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00293
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82f)의 제조
단계-1: 3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82b)의 제조
-78℃에서 에터(12㎖) 중 2-브로모티아졸(82a)(1.8㎖, 17.42 m㏖)의 용액에 n-BuLi(11.00㎖, 17.60 m㏖)를 적가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 2-리튬화 티아졸에 -78℃에서 THF(18㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(31a)(2.63g, 17.42 m㏖)의 용액을 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82b)(1.1g, 27%)을 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.32 (ddd, J = 2.2, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.16 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (dddd, J = 7.8, 1.7, 1.1, 0.6 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 4.7 Hz, 1H); MS (ES+): 259.1 (M+23).
단계-2: (3-아미노페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82c)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(27㎖) 중 (3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82b)(1.072g, 4.54 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.270g, 1.134 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.701g, 18.15 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.0㎖, 9.26 m㏖)으로 반응 중지시키고, 추가로 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(75㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82c)(667㎎, 71%)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.67 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.65 - 6.62 (m, 1H), 6.59 - 6.53 (m, 2H), 6.43 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H); MS (ES+): 207.1 (M+1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(26㎖) 중 (3-아미노페닐)(티아졸-2-일)메탄올(82c)(0.983g, 3.50 m㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.872g, 3.10 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.40㎖, 25.3 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.476g, 3.1 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 물(2 x 100㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82d)(1.113g, 76%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 6H), 7.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ES+): 470.1 (M + 1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82d)(500㎎, 1.065 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.240㎖, 3.29 m㏖)을 첨가하고 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.4㎖, 10.04 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 클로로 화합물에 사이클로프로필메탄올(8.00㎖, 97 m㏖), 트라이에틸 아민(1.300㎖, 9.33 m㏖)을 첨가하고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 트라이에틸 아민(1.4㎖, 10.04 m㏖)을 반응 혼합물에 첨가하고 70℃에서 15시간 동안 그리고 120℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과시켰다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82e)(296㎎, 53%)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.38 (m, 6H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 0.95 - 0.81 (m, 1H), 0.37 - 0.20 (m, 2H), 0.07 - -0.08 (m, 2H); MS (ES+): 524.2 (M + 1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82f)의 제조
얼음/물로 냉각시킨 MeOH(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82e)(233㎎, 0.445 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(23.00㎎, 0.097 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(107㎎, 2.78 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.100㎖, 0.912 m㏖)로 반응 중지시키고 나서 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜e 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82f)(54㎎, 23%)를 무색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 3H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.10 - 1.04 (m, 1H), 0.52 - 0.45 (m, 2H), 0.22 - 0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.73; MS (ES+): 528.2 (M+H).
Figure 112016093731352-pct00294
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83c)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43d)(0.48g, 1.036 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.240㎖, 3.29 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(1.3㎖, 9.33 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 클로로 화합물에 사이클로프로필메탄아민(1520㎎, 20.74 m㏖)을 첨가하고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 잔사에 아세토나이트릴(15㎖)을 첨가하고 16.5시간 동안 가열 환류시키고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(150㎖)으로 처리하고, 물(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83a)(119㎎, 22%)를 백색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.47 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.15 (m, 9H), 4.90 (s, 1H), 2.40 - 2.20 (m, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+): 517.3 (M + 1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(83b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(4㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83a)(72㎎, 0.139 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(92㎎, 0.418 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(7.0㎎, 0.029 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(33.0㎎, 0.856 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서 추가의 염화니켈(II) 6수화물(5㎎) 및 수소화붕소나트륨(23㎎)을 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.03㎖, 0.279 m㏖)으로 반응 중지시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를에틸 아세테이트(100㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2x4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(83b)(13㎎, 15%); MS (ES+): 621.2 (M + H).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83c)의 제조
1,4-다이옥산(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(83b)(13㎎, 0.021 m㏖)의 용액에 염화수소(0.23㎖, 0.922 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(83c)(5.3㎎, 49%)를 백색 반고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.7, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.13 (m, 13H), 4.97 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.46 - 2.28 (m, 2H), 1.02 - 0.81 (m, 1H), 0.54 - 0.39 (m, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.73; MS (ES+): 521.2 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00295
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84h)의 제조
단계-1: (1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(3-나이트로페닐)메탄올(84b)의 제조
-78℃로 냉각된 에터(16㎖) 중 1-(1-에톡시에틸)-4-iodo-1H-피라졸(84a)(5g, 18.79 m㏖)(문헌[Lin, Qiyan et al; Organic Letters 11(9):1999-2002 (2009)]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 헥산 중 n-뷰틸리튬(12.0㎖, 19.2 m㏖)의 용액을 적가하고 나서 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 형성된 이 음이온에 THF(24㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(31a)(2.87g, 18.79 m㏖)의 용액을 -78℃에서 서서히 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반하고 나서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(3-나이트로페닐)메탄올(84b)(3.537g, 64.6%)을 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.24 (s, 1H), 8.11 (ddd, J = 8.1, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddq, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.04 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 5.47 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.23 - 3.05 (m, 1H), 1.54 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.00 (td, J = 7.0, 0.6 Hz, 3H); MS (ES+) 314.184 (M+Na).
단계-2: (3-아미노페닐)(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(84c)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(70㎖) 중 (1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(3-나이트로페닐)메탄올(84b)(3.437g, 11.80 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.701g, 2.95 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(1.822g, 47.2 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하고 나서 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.60㎖, 24.07 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트(240㎖) 및 물(100㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(120㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)메탄올(84c)(3.104g, 100%)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.27 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (ddt, J = 7.7, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.45 - 6.32 (m, 1H), 5.53 - 5.39 (m, 3H), 4.99 (s, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.14 (dqd, J = 9.6, 7.0, 1.3 Hz, 1H), 1.59 - 1.41 (m, 3H), 1.01 (td, J = 7.0, 0.8 Hz, 3H).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84d)의 제조
DMF(90㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(3.19g, 11.34 m㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(84c)(3.19g, 11.34 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(16.0㎖, 92 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 5.40g, 11.34 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물(2 x 120㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84d)(4.766g, 80%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 4H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 4.4, 1.9 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.46 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 3.21 - 3.05 (m, 1H), 1.60 - 1.45 (m, 3H), 0.99 (td, J = 7.0, 1.1 Hz, 3H).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84f)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((1-(1-에톡시에틸)-1H-피라졸-4-일)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84d)(559㎎, 1.066 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.16㎖, 2.167 m㏖)을 첨가하고 2시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(0.91㎖, 6.53 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1600㎎, 21.82 m㏖)으로 반응 중지시키고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 아세토나이트릴(15㎖), 트라이에틸아민(0.45㎖)을 첨가하고, 17시간 동안 가열 환류시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 클로로폼(150㎖)에 용해시키고, 물(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84f)(264㎎, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.50 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 17.4, 9.7 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 2.37 - 2.09 (m, 3H), 0.86 (d, J = 22.2 Hz, 1H), 0.37 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 0.05 (t, J = 5.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.97; MS (ES) 506 (ES+).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(84g)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(8㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84f)(236㎎, 0.467 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(312㎎, 1.415 m㏖) 및 염화니켈(II) 6수화물(60.0㎎, 0.253 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(181㎎, 4.69 m㏖)를 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.230㎖, 2.110 m㏖)으로 반응 중지시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(84g)(154㎎, 54%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.59 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 5H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.24 - 4.14 (m, 2H), 2.33 - 2.19 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.95 - 0.80 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), 0.10 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.81.
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84h)의 제조
1,4-다이옥산(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(84g)(0.134g, 0.22 m㏖)의 용액에 다이옥산 중 4M 염화수소(2.4㎖, 9.60 m㏖)의 용액을 서서히 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 따라내어 용매를 제거하였다. 잔사를 헥산으로 처리하고, 재차 따라내었다. 백색 잔사를 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 8g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84h)(73㎎, 65%) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.60 (bs, 1 H), 10.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.33 (m, 6H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.20 - 7.14 (m, 1H), 4.77 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 2.26 (dd, J = 6.7, 3.9 Hz, 2H), 0.96 - 0.82 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -60.74; MS (ES-)507.9 (M-1). 메탄올(5㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84h)의 유리 염기의 용액에 HCl(0.055㎖, 0.656 m㏖)을 첨가하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 가열에 의해 IPA(1㎖) 중에 용해시켰다. 맑은 용액에 에터(10㎖)를 첨가하고 15분 동안 가열 환류시켰다. 얻어진 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하고 진공 중 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(84h)(0.062g, 0.100 m㏖, 76% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.98 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 9.64 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.66 - 7.49 (m, 5H), 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.58 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.59 - 0.48 (m, 2H), 0.30 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 510.3 (M+1); (ES-) 508.3 (M-1); C26H26F3N7O·2.25HCl·2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 49.40; H, 5.22; Cl, 12.62; N, 15.51; 확인치: C, 49.09; H, 5.18; Cl, 12.99; N, 15.10.
Figure 112016093731352-pct00296
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(티아졸-2-일)메틸)-페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85c)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로-메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(82d)(500㎎, 1.065 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.240㎖, 3.25 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.350㎖, 9.69 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 사이클로프로필메탄아민(1600㎎, 21.82 m㏖)을 첨가하고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 아세토나이트릴(15㎖) 및 트라이에틸아민(0.7㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15시간 동안 환류시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(150㎖)에 용해시키고, 물(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2 x 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85a)(181㎎)를 갈색 고체로서 제공하였다. MS (ES+): 523.2 (M + 1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐-카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(85b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85a)(170㎎, 0.325 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(217㎎, 0.986 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(42.0㎎, 0.177 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(126㎎, 3.26 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.160㎖, 1.464 m㏖)로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2 x 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 4:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐-카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(85b)(35㎎, 17%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (bs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.18 (m, 10H), 5.15 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.04 - 0.78 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 2H), 0.11-0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81; MS (ES+): 627.2 (M + 1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85c)의 제조
1,4-다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(85b)(33㎎, 0.053 m㏖)의 용액에 염화수소(0.570㎖, 2.280 m㏖)(1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 20.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85c)(24㎎, 87%) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.31 (m, 1H), 7.28 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.88 (s, 2H), 2.38 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.14 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74; MS (ES+) 527.3 (M+1). IPA(10㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85c)(0.3g, 0.570 m㏖)의 유리 염기의 용액에 농HCl(0.176㎖, 2.117 m㏖)을 첨가하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 중 농축시켜 과잉의 HCl을 제거하고, 가용화시키기 위하여 가열하면서 IPA(5㎖)에 용해시켰다. 이 균질한 용액에 에터(50㎖)를 첨가하고 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(85c)(0.27g, 0.425 m㏖, 74.5% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, 산화중수소) δ 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 0.88 - 0.72 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ -62.31; MS (ES+) 527.3 (M+1); (ES-) 525.2 (M-1); C26H25F3N6OS·2.25HCl·2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 47.77; H, 4.97; Cl, 12.20; N, 12.86; S, 4.91; 확인치: C, 48.01; H, 5.26; Cl, 11.94; N, 12.34; S, 4.85.
Figure 112016093731352-pct00297
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86g)의 제조
단계-1: (3-나이트로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86b)의 제조
물(50㎖) 중 4-브로모피리딘 염산염(4.8g)의 용액을 수성 6N NaOH로 중화시키고 나서 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서 여과시키고, 농축시켜 4-브로모피리딘(옅은 갈색 오일, 1.65g, 저비점으로 인한 저수율, 농축으로부터 일부 손실)을 제공하였다. -78℃로 냉각된 에터(8㎖) 중 4-브로모피리딘(1.58g, 10.00 m㏖)의 용액에 n-뷰틸리튬(6.30㎖, 10.08 m㏖)을 적가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. -78℃에서 이 반응 혼합물에 THF(12㎖) 중 3-나이트로벤즈알데하이드(31a)(1.511g, 10.00 m㏖)의 용액을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(40㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-나이트로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86b)(1.005g, 44%)을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 - 8.50 (m, 2H), 8.29 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.86 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 4.6, 1.6, 0.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H).; MS (ES+): 231.1 (M + 1).
단계-2: (3-아미노페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86c)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(25㎖) 중 (3-나이트로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86b)(953㎎, 4.14 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(246㎎, 1.035 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(639㎎, 16.56 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.900㎖, 8.33 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86c)(655㎎, 79%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 - 8.44 (m, 2H), 7.33 (ddd, J = 4.4, 1.6, 0.7 Hz, 2H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.51 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H).; MS (ES+): 201.1 (M + 1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86d)의 제조
DMF(26㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(892㎎, 3.17 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(피리딘-4-일)메탄올(86c)(634㎎, 3.17 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.50㎖, 25.8 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 1509㎎, 3.17 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 100㎖), 염수(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86d)(1.09g, 74%) 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.52 - 8.46 (m, 2H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.54 (m, 4H), 7.35 (ddd, J = 4.5, 1.6, 0.6 Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98; MS (ES+): 464.1 (M + 1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(18㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86d)(0.4g, 0.863 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.2㎖, 2.70 m㏖)을 첨가하고 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.1㎖, 7.89 m㏖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, 사이클로프로필메탄아민(1.3g, 17.73 m㏖)을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 아세토나이트릴(14㎖) 및 트라이에틸아민(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 17.5시간 동안 환류시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(120㎖)에 용해시키고, 물(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2 x 12g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86e)(26㎎, 5.8%)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.49 - 8.44 (m, 2H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.62 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 0.1.00-0.80M, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98; MS (ES+): 517.3 (M + 1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(86f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(3㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86e)(24㎎, 0.046 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(31.0㎎, 0.141 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(6.0㎎, 0.025 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(18㎎, 0.466 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.022㎖, 0.203 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(86f)(12㎎, 42%)를 무색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.47 - 8.40 (m, 2H), 7.65 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.19 (m, 10H), 4.92 (s, 1H), 4.28 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 6.9, 3.0 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.05-0.90 (m, 1H), 0.51 - 0.42 (m, 2H), 0.08 (td, J = 5.3, 4.8, 3.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.71; MS (ES+): 621.2 (M + H).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86g)의 제조
1,4-다이옥산(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(86f)(12㎎, 0.019 m㏖)의 용액에 염화수소(0.210㎖, 0.841 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 2 x 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(86g)(4.1㎎, 41%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올- d 4) δ 8.46 - 8.41 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.38 (dd, J = 6.9, 3.1 Hz, 2H), 1.04 - 0.91 (m, 1H), 0.55 - 0.42 (m, 2H), 0.12 - 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올- d 4) δ -63.75; MS (ES+): 521.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00298
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87f)의 제조
단계-1: N-(2-사이클로프로필에틸)아닐린(87b)의 제조
자석 교반바를 구비한 50㎖ 싱글-넥 플라스크에 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(0.673g, 7.01 m㏖), 바이페닐-2-일다이-tert-뷰틸포스핀(0.209g, 0.701 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.321g, 0.350 m㏖)을 주입하고, 이 단계에서 플라스크를 탈기시키고 질소로 재충전하고, 이 고체 혼합물에 2-사이클로프로필에탄아민(87a)(0.662㎖, 7.01 m㏖), 브로모벤젠(0.738㎖, 7.01 m㏖) 및 톨루엔(10㎖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 순차로 첨가하였다. 이 반응 혼합물을실온에서 16시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 5/95, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 이어서 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 세척하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리)]에 의해 정제시켜 N-(2-사이클로프로필에틸)아닐린(87b)(198㎎, 18% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.97 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 6.59 - 6.31 (m, 3H), 5.44 (t, J = 5.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 2.97 (td, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 0.83 - 0.61 (m, 1H), 0.44 - 0.24 (m, 2H), 0.06 - -0.05 (m, 2H).
단계-2: N-(2-사이클로프로필에틸)-3-나이트로-N-페닐아닐린(87c)의 제조
자석 교반바를 구비한 50㎖ 싱글-넥 플라스크에 1-브로모-3-나이트로벤젠(27a)(0.245g, 1.213 m㏖) 및 N-(2-사이클로프로필에틸)아닐린(87b)(0.163g, 1.011 m㏖)을 주입하고, 톨루엔(15㎖)에 용해시키고, 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(0.078g, 0.809 m㏖), (9,9-다이메틸-9H-잔텐-4,5-다이일)비스(다이페닐포스핀)(0.058g, 0.101 m㏖) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0)(0.028g, 0.030 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 110℃에서 16시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 과잉의 용매를 건조 상태로 증발시켰다. 이 반응물을 물(25㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 용리액으로서 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 N-(2-사이클로프로필에틸)-3-나이트로-N-페닐아닐린(87c)(280㎎, 98% 수율)을 황갈색 오일로서 제공하였다; 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계-3: N1-(2-사이클로프로필에틸)-N1-페닐벤젠-1,3-다이아민(87d)의 제조
메탄올(20㎖) 중 N-(2-사이클로프로필에틸)-3-나이트로-N-페닐아닐린(87c)(0.261g, 0.924 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.039g, 0.370 m㏖)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 3시간 동안 실온에서 수소화시켰다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 이 반응물을 소형 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 메탄올(2 x 25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 순차로 세척하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 N1-(2-사이클로프로필에틸)-N1-페닐벤젠-1,3-다이아민(87d)(0.066g, 0.262 m㏖, 28.3% 수율)을 갈색 왁스상 고체로서 제공하였으며 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES+) 253.2 (M+1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87e)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(105㎎, 0.374 m㏖), N1-(2-사이클로프로필에틸)-N1-페닐벤젠-1,3-다이아민(87d)(63㎎, 0.250 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.140g, 0.300 m㏖)를 수용하고 있는 오븐-건조된 100㎖ 둥근 바닥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(1.508㎖, 19.47 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.217㎖, 1.248 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87e)(93㎎, 72% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.34 - 7.15 (m, 5H), 7.07 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 3.75 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.68 (dd, J = 12.8, 6.9 Hz, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; MS (ES+): MS (ES+) 516.22 (M+1), 538.15 (M+Na), MS (ES-) 514.2 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87f)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87e)(81㎎, 0.157 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.056g, 0.236 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.071g, 1.885 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하였고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.170㎖, 1.571 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-사이클로프로필에틸)(페닐)아미노)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(87f)(32㎎, 39% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.34 - 7.16 (m, 6H), 7.07 - 6.92 (m, 3H), 6.70 (dt, J = 7.4, 2.0 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 7.9 Hz, 4H), 1.45 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.70 (ddt, J = 9.6, 7.5, 4.6 Hz, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.50 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.19 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 7.10 - 6.93 (m, 3H), 6.70 (dt, J = 6.7, 2.5 Hz, 1H), 3.75 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 1.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.69 (tt, J = 7.4, 4.8 Hz, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+): MS (ES+) 520.3 (M+1), MS (ES-) 518.3 (M-1); C29H28F3N5O·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.90; H, 5.53; N, 13.25; 확인치: C, 66.12; H, 5.56; N, 12.85.
Figure 112016093731352-pct00299
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36b)(0.15g, 0.312 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.046㎖, 0.624 m㏖)을 첨가하고 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(0.542㎖, 6.24 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88b)(96㎎, 58% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.47 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (s, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 8.4, 6.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 2.30 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 0.91 (s, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.05 (dd, J = 5.7, 4.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -127.84; MS (ES+): MS (ES+) 534.2 (M+1), MS (ES-) 532.14 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88a)(0.121g, 0.227 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.081g, 0.340 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.103g, 2.72 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.245㎖, 2.268 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(88b)(35㎎, 29% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.60 - 7.40 (m, 6H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.19 (tdd, J = 7.9, 4.7, 3.2 Hz, 2H), 5.14 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.30 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 - 0.78 (m, 1H), 0.45 - 0.33 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -128.07; MS (ES+): MS (ES+) 538.3 (M+1), 560.2 (M+Na), MS (ES-) 536.2 (M-1), 572.2 (M+Cl); C29H27F4N5O·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.26; H, 5.11; N, 12.92; 확인치: C, 64.26; H, 5.22; N, 12.58.
Figure 112016093731352-pct00300
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89g)의 제조
단계-1: 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(89b)의 제조
다이클로로메탄(10㎖) 중 3-사이클로프로필프프로판산(89a)(1g, 8.76 m㏖)의 용액에 0℃에서 염화티오닐(1.279㎖, 17.52 m㏖), 1점적의 DMF를 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(1.282g, 13.14 m㏖), 트라이에틸아민(12.21㎖, 88 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(75㎖)로 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(75㎖, 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(89b)(0.795g, 5.06 m㏖, 57.7% 수율)를 얕은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.63 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.76 - 0.61 (m, 1H), 0.38 - 0.30 (m, 2H), 0.04 - -0.05 (m, 2H).
단계-2: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(89c)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(89b)(0.75g, 4.77 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(47c)(7.16㎖, 7.16 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 3시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 염화암모늄 용액(10㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(89c)(0.758g, 84% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.20 - 7.06 (m, 3H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.74 (dddd, J = 13.9, 10.0, 5.1, 2.2 Hz, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H); MS (ES+) 212.2 (M+Na); (ES-) 188.1 (M-1).
단계-3: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(89d)의 제조
메탄올(20㎖) 중 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(89c)(0.671g, 3.55 m㏖)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(0.295g, 7.80 m㏖)을 0℃에서 첨가하고 이 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 탄산나트륨 용액(20㎖)으로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(89d)(431㎎, 67% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.34 (m, 2H), 4.95 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.90 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.35 (m, 1H), 1.74 - 1.51 (m, 2H), 1.31 - 1.04 (m, 2H), 0.59 - 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), -0.05 (dq, J = 3.6, 2.4, 1.8 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 192.1 (M+1), MS (ES-) 190.1 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.922g, 3.28 m㏖)을 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에서, 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(89d)(0.418g, 2.185 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(1.223g, 2.62 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF)(14㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(1.903㎖, 10.93 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고 나서, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(918㎎, 92% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 1.64 (ddd, J = 8.9, 6.4, 3.2 Hz, 2H), 1.18 (td, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 0.73 - 0.57 (m, 1H), 0.42 - 0.27 (m, 2H), -0.02 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 455.2 (M+1), 477.19 (M+Na), MS (ES-) 453.02 (M-1), 488.8 (M+Cl).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89f)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(0.406g, 0.893 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.196㎖, 2.68 m㏖)을 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1H-이미다졸(0.608g, 8.93 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 N,N 다이메틸 아세트아마이드(20㎖)에 용해시키고 1H-이미다졸(0.608g, 8.93 m㏖)을 첨가하고 130℃로 36시간 동안 가열하였다. TLC 분석은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%에 이어서 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89f)(44㎎, 10% 수율)를 왁스상 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.18 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.68 (m, 3H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.15 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 2.38 - 2.11 (m, 2H), 1.07 (ddq, J = 29.2, 15.0, 7.6, 7.1 Hz, 2H), 0.71 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), -0.04 (ddd, J = 6.5, 4.6, 3.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+): MS (ES+) 505.2 (M+1), MS (ES-) 503.2 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89g)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89f)(0.039g, 0.077 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.028g, 0.116 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.035g, 0.928 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 2/8, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.084㎖, 0.773 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl (30㎖)으로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 2 x 12g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-이미다졸-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89g)(15㎎, 38% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.80 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 4H), 7.48 - 7.41 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.27 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.13 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.38 - 2.08 (m, 2H), 1.19 - 0.89 (m, 2H), 0.70 (ddt, J = 10.4, 7.3, 4.0 Hz, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 2H), -0.04 (td, J = 5.2, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73; MS (ES+): MS (ES+) 509.2 (M+1), MS (ES-) 507.22 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00301
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90f)의 제조
단계-1: (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(90b)의 제조
THF(20㎖) 중 수소화알루미늄리튬(1.835g, 48.3 m㏖)의 현탁액에 0℃에서 THF(20㎖) 중 메틸 2-아미노-3-플루오로벤조에이트(90a)(5g, 32.2 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 이어서 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트(30㎖) 및 물(10㎖)로 반응 중지시켰다. 얻어진 슬러리를 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(90b)(2.958g, 65% 수율)을 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.98 - 6.86 (m, 2H), 6.52 (td, J = 7.8, 5.2 Hz, 1H), 5.15 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.43 (d, J = 5.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -136.17 (dd, J = 11.3, 5.2 Hz); MS (ES+) 165 (M+Na); (ES-) 140.0 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90c)의 제조
DMF(86㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(4g, 14.23 m㏖)의 용액에 (2-아미노-3-플루오로페닐)메탄올(90b)(2.008g, 14.23 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 12.39㎖, 71.1 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 6.63g, 14.23 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90c)(0.709g, 12% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES-) 403.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90d)의 제조
중탄산나트륨(0.913g, 10.87 m㏖)을 함유하는 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90c)(0.879g, 2.174 m㏖)의 교반된 현탁액에 데스-마틴 페리오디난(1.383g, 3.26 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 양호한 전환을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트 패드를 에틸 아세테이트로 세척하고, 여과액을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90d)(154㎎, 18% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 425.08 (M+1), MS (ES-) 401.1 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90e)의 제조
0℃로 냉각된 THF(4㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-폼일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90d)(0.148g, 0.368 m㏖)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(0.747㎖, 0.747 m㏖)을 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응을 포화 수성 NH4Cl(25㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90e)(92㎎, 52% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.30 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.97 (dt, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 7.28 - 7.18 (m, 6H), 6.04 (s, 1H, D2O 교환 가능), 5.97 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.9, -119.75; MS (ES+): MS (ES+) 503.1 (M+Na), MS (ES-) 479.1 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90f)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90e)(0.051g, 0.106 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.038g, 0.159 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.048g, 1.274 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. TLC 분석(메탄올/클로로폼, 2/8, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.115㎖, 1.062 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-플루오로-6-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(90f)(43㎎, 84% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.40 - 7.33 (m, 3H), 7.31 - 7.13 (m, 7H), 5.96 (s, 1H), 3.75 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -119.59; MS (ES+): MS (ES+) 485.1 (M+1), 969.2 (2M+1), MS (ES-) 483.1 (M-1), 967.2 (2M-1); C25H20F4N4O2에 대한 계산된 분석치: C, 61.98; H, 4.16; N, 11.57; 확인치: C, 61.91; H, 4.43; N, 11.61.
Figure 112016093731352-pct00302
(E/Z)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드염산염 (91a)의 제조
아세톤(10㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-페닐프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(46 g)(0.33g, 0.617 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.154㎖, 1.852 m㏖)을 첨가하고 15분 동안 가열하면서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 IPA(2.0㎖)에 용해시키고 가열 환류시키고, 이 뜨거운 용액에 에터(40㎖)를 첨가하고 15분 동안 계속해서 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 농축시켜 (E/Z)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드염산염(91a)(0.251g, 0.454 m㏖, 73.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 3H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.47 (m, 4H), 7.46 - 7.22 (m, 5H), 7.15 (ddt, J = 16.5, 6.0, 1.6 Hz, 2H), 6.93 (ddt, J = 7.6, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 6.17 (dt, J = 12.0, 7.4 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.00 - 1.89 (m, 2H), 0.86 - 0.70 (m, 1H), 0.48 - 0.36 (m, 2H), 0.06 (td, J = 5.0, 1.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.81, -60.82; MS (ES-) 515.3 (M-1); C30H27F3N4O·HCl에 대한 계산된 분석치: C, 65.16; H, 5.10; Cl, 6.41; N, 10.13; 확인치: C, 64.75; H, 5.30; Cl, 6.21; N, 9.85.
Figure 112016093731352-pct00303
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92g)의 제조
단계-1: (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온(92b)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(100㎖) 중 1-(피리딘-4-일)에탄온(92a)(1.516㎖, 13.27 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(1.5㎖, 19.90 m㏖) 및 수성 수산화칼륨(1N, 2.65㎖, 2.65 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 이 반응물을 1N 염산으로 산성화시키고, 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 조질의 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해시키고, 탄산나트륨 용액, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온(92b)(479㎎, 20.85%)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 - 8.59 (m, 2H), 7.91 - 7.71 (m, 2H), 7.19 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.88 - 1.71 (m, 1H), 1.10 - 0.96 (m, 2H), 0.87 - 0.72 (m, 2H).
단계-2: 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(92c)의 제조
메탄올(50㎖) 중 Pd/C(138㎎, 0.130 m㏖)에 (E)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온(92b)(450㎎, 2.60 m㏖)을 첨가하고, 60 psi에서 1시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 여과액을 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-올(92c)(323㎎, 70.1%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.37 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 4.5, 1.6, 0.6 Hz, 2H), 5.36 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.67 - 4.41 (m, 1H), 1.66 (tdd, J = 7.7, 5.7, 3.0 Hz, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.43 - 0.25 (m, 2H), 0.06 - -0.12 (m, 2H).
단계-3: 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(92d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-올(92c)(0.3g, 1.693 m㏖)의 교반된 용액에 NaHCO3(0.427g, 5.08 m㏖) 및 데스-마틴 페리오디난(1.436g, 3.39 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 실온까지 15분 동안 가온시켰다. 이 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 수성 포화 중탄산나트륨(25㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-온(92d)(290㎎, 98%)을 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.75 (dddd, J = 12.0, 8.1, 7.0, 2.8 Hz, 1H), 0.47 - 0.28 (m, 2H), 0.14 - 0.02 (m, 2H).
단계-4: 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-올(92e)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-온(92d)(250㎎, 1.427 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(2.2853㎖, 2.2853 m㏖) 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염화암모늄 용액(25㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25 g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-올(92e)(430㎎, 1.602 m㏖, 112% 수율)을 제공하였다. 이것은 다음 단계를 위하여 사용하기에 충분히 순수하였다; MS (ES+) 269.2 (M+1).
단계-5: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92f)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(178㎎, 0.633 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-올(92e)(204㎎, 0.760 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.883㎖, 5.07 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 325㎎, 0.697 m㏖)를 실온에서 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(100㎖, 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92f)(320㎎, 95% 수율)를 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.48 - 8.42 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 3H), 7.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 2.31 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.07 (dq, J = 15.1, 7.5 Hz, 2H), 0.62 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 0.42 - 0.22 (m, 2H), -0.07 (q, J = 4.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.95.
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92g)의 제조
0℃에서 메탄올(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92f)(300㎎, 0.564 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(29.2㎎, 0.123 m㏖)을 첨가하고, 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(133㎎, 3.53 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.135㎖, 1.298 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에 흡착시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리) 및 (실리카겔 2 x 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 30%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-4-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(92g)(20㎎, 6.62% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.52 - 8.41 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, J = 15.9 Hz, 3H), 7.49 - 7.35 (m, 4H), 7.26 (ddd, J = 20.1, 11.6, 7.3 Hz, 3H), 5.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.77 (s, 2H), 2.31 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.08 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.06 (dq, J = 21.4, 7.4 Hz, 2H), 0.63 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), -0.07 (q, J = 4.7 Hz, 2H); MS (ES+) 536.2 (M+1), (ES-) 534.2 (M-1); C29H28F3N5O5에 대한 계산된 분석치: C: 65.02, H: 5.27, N: 13.08; 확인치: C, 64.69; H, 5.40: N, 13.08.
Figure 112016093731352-pct00304
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(0.2g, 0.440 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.096㎖, 1.320 m㏖)을 첨가하고, 실온 3시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 몰폴린(1.518㎖, 17.60 m㏖)으로 처리하고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 N,N 다이메틸 폼아마이드(20㎖)에 용해시키고, 몰포린(1.518㎖, 17.60 m㏖)을 첨가하고, 18시간 동안 가열 환류시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93a)(200㎎, 87% 수율)를 암황색 왁스상 고체로서 제공하였다; MS (ES+): MS (ES+) 524.3 (M+1), MS (ES-) 522.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93a)(0.192g, 0.367 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.131g, 0.550 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.166g, 4.40 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 34분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 2/8, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.396㎖, 3.67 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-몰폴리노프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(93b)(39㎎, 20% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (d, J = 10.1 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.45 (ddt, J = 5.7, 4.0, 2.1 Hz, 3H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.52 (t, J = 4.7 Hz, 4H), 3.27 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 1H), 2.29 (h, J = 7.2, 6.6 Hz, 4H), 2.02 - 1.88 (m, 1H), 1.70 (dtd, J = 13.7, 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.07 (ddt, J = 12.7, 9.7, 6.2 Hz, 1H), 0.99 - 0.81 (m, 1H), 0.69 - 0.54 (m, 1H), 0.42 - 0.24 (m, 2H), -0.09 (td, J = 5.4, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73; MS (ES+): MS (ES+) 528.3 (M+1), MS (ES-) 526.1 (M-1), 562.3 (M+Cl); C28H32F3N5O2·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.20; H, 6.16; N, 13.16; 확인치: C, 63.23; H, 6.18; N, 12.73.
Figure 112016093731352-pct00305
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(48d)(1.433g, 2.98 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.651㎖, 8.93 m㏖)을 첨가하고, 실온으로 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메틸 아민(1.275㎖, 14.88 m㏖)으로 반응 중지시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메틸 아민(5.10㎖, 59.5 m㏖), 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. TLC 분석(CHCl3/MeOH, 9/1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94a)(0.841g, 53% 수율)를 등적색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.61 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 3H), 4.92 (s, 1H), 2.69 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.27 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 0.90 (ddt, J = 7.7, 5.9, 4.6 Hz, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (tt, J = 5.7, 2.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -122.96; IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 535.2 (M+1), 557.2 (M+Na), MS (ES-) 533.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94a)(0.612g, 1.145 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.408g, 1.717 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.347g, 9.16 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하였다. TLC 분석(메탄올/클로로폼, 1/9, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.237㎖, 11.45 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0%에서 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(94b)(258㎎, 42% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.60 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.9, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 2H, 1H D2O 교환 가능), 4.91 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.27 (dd, J = 6.5, 2.5 Hz, 2H), 0.97 - 0.84 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 4.7, 2.5 Hz, 2H), 7.34 (tt, J = 4.8, 2.8 Hz, 3H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 4.92 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.26 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 2H), 1.03 - 0.76 (m, 1H), 0.48 - 0.30 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -123.40; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 537.2 (M-1); C28H26F4N6O·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.93; H, 4.92; N, 15.48; 확인치: C, 61.73; H, 5.06; N, 15.16.
Figure 112016093731352-pct00306
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95i)의 제조
단계-1: 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(95b)의 제조
톨루엔(40㎖) 중 3-브로모-5-나이트로벤조산(95a)(5g, 20.32 m㏖)의 용액에 염화티오닐(14.83㎖, 203 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 CH2Cl2(40.0㎖)에 용해시키고 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(2.97g, 30.5 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(14.16㎖, 102 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 1N HCl(40㎖), 1N NaOH(40㎖), 물(40㎖), 염수(40㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(95b)(4.5g, 15.57 m㏖, 77% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 1.8, 1.4 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.31 (s, 3H).
단계-2: 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드( 95c)의 제조
자석 교반바를 구비한 250㎖ 싱글-넥 플라스크에 3-브로모-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(95b)(2.394g, 8.28 m㏖), 사이클로프로필보론산(1.423g, 16.56 m㏖), 인산칼륨 1수화물(4.77g, 20.70 m㏖), 트라이사이클로헥실포스핀(0.697g, 2.484 m㏖) 및 아세트산 팔라듐(II) 삼량체(0.837g, 1.242 m㏖)를 주입하였다. 플라스크를 탈기시키고, 질소로 퍼지시키고, 이 사이클을 2회 반복하고, 이어서, 반응 혼합물을 톨루엔(30㎖) 및 물(10㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 재차 탈기시키고, 질소로 2회 퍼지시키고, 이어서, 반응 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼지시키고, 120℃에서 가열 환류를 시작하고, 50시간 동안 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(3 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4(10g) 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(40g 실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(95c)(1.523g, 73% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.20 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 1.14 - 1.03 (m, 2H), 0.85 (dt, J = 6.9, 4.6 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 251.1 (M+1), 273.1 (M+Na).
단계-3: 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(95d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(25㎖) 중 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(95c)(1.2g, 4.80 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(285㎎, 1.199 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(499㎎, 13.19 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.036㎖, 9.59 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고, 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(95d)(0.875g, 3.97 m㏖, 83% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.50 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.38 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 1.78 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.67 - 0.48 (m, 2H); MS (ES+) 221.1 (M+1), 243.1 (M+Na).
단계-4: (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄온(95e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 THF(15㎖) 중 3-아미노-5-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(95d)(0.875g, 3.97 m㏖)의 교반된 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(8.94㎖, 8.94 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl(25㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄온(95e)(0.15g, 15.91%)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 6.70 (dd, J = 2.2, 1.5 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 1.84 (tt, J = 8.3, 5.0 Hz, 1H), 0.96 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.52 (m, 2H); MS (ES+) 238.2 (M+1), 260.1 (M+Na); (ES-) 306.1 (M-1).
단계-5: (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄올(95f)의 제조
0℃로 냉각된, 메탄올(5㎖) 중 (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄온(95e)(0.15g, 0.632 m㏖)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(120㎎, 3.16 m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 5분 동안 실온에서 교반하고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄올(95f)(0.099g, 0.414 m㏖, 65.4% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.88 (s, 2H), 1.70 (tt, J = 8.4, 5.1 Hz, 1H), 0.89 - 0.77 (m, 2H), 0.58 - 0.39 (m, 2H); MS (ES+) 240.2 (M+1); (ES-) 238.1 (M-1).
단계-6: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95g)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.134g, 0.476 m㏖)의 용액에 (3-아미노-5-사이클로프로필페닐)(페닐)메탄올(95f)(0.095g, 0.397 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.346㎖, 1.985 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 0.222g, 0.476 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95g)(0.184g, 0.366 m㏖, 92% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 0.99 - 0.82 (m, 2H), 0.63 - 0.51 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.99.; MS (ES+) 525.2 (M+Na), (ES-) 501.1 (M-1)
단계-7: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95h)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95g)(0.18g, 0.358 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.065㎖, 0.896 m㏖)을 첨가하고 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.078㎖, 0.896 m㏖)으로 반응 중지시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(2.5㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(0.777㎖, 8.96 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖)에 용해시키고, 물(10㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95h)(0.122g, 0.220 m㏖, 61.3% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.85 (td, J = 8.4, 4.3 Hz, 1H), 0.97 - 0.87 (m, 3H), 0.60 - 0.54 (m, 2H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.08 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.98; MS (ES+) 556.2 (M+1); (ES-) 554.3 (M-1).
단계-8: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95i)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95h)(0.12g, 0.216 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.064g, 0.270 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.065g, 1.728 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.07㎖, 0.648 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-사이클로프로필-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(95i)(0.044g, 0.079 m㏖, 36.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 5H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 4.76 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.25 (t, J = 8.7 Hz, 4H), 1.85 (tt, J = 8.4, 5.0 Hz, 1H), 0.99 - 0.83 (m, 3H), 0.63 - 0.51 (m, 2H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H); MS (ES-) 558.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00307
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96f)의 제조
단계-1: (4-클로로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96b)의 제조
-78℃에서 에터(20㎖) 중 3-브로모피리딘(2.60㎖, 26.9 m㏖)의 용액에 n-BuLi(14.31㎖, 22.90 m㏖)를 적가하고, 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 3-리튬화된 피리딘에 -78℃에서 THF(30㎖) 중 4-클로로-3-나이트로벤즈알데하이드(96a)(5.00g, 26.9 m㏖)의 용액을 첨가하고 -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(50㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (4-클로로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96b)(1.5g, 5.67 m㏖, 21.03% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.66 - 8.62 (m, 1H), 8.47 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.17 - 8.11 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.36 (ddd, J = 7.9, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 4.1 Hz, 1H); MS (ES+) 265.1 (M+1), (ES-) 263.1 (M-1).
단계-2: (3-아미노-4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(25㎖) 중 (4-클로로-3-나이트로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96b)(1.5g, 5.67 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.337g, 1.417 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.643g, 17 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.225㎖, 11.34 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25㎖)에 용해시키고, 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96c)(0.119g, 0.507 m㏖, 8.95% 수율)을 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다; MS (ES+) 235.1 (M+1).
단계-3: N-(2-클로로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96d)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.463g, 1.648 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-클로로페닐)(피리딘-3-일)메탄올(96c)(0.826g, 3.52 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.07㎖, 17.6 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 1.969g, 4.22 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(2-클로로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96d)(0.328g, 0.659 m㏖, 18.72% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 8.61 - 8.56 (m, 1H), 8.44 (dd, J = 4.7, 1.7 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.37 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 6.26 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.98; MS (ES+) 498.1 (M+1); (ES-) 496.0 (M-1).
단계-4: N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 N-(2-클로로-5-(하이드록시(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96d)(0.328g, 0.659 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.144㎖, 1.976 m㏖)을 첨가하고, 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.171㎖, 1.976 m㏖)으로 반응 중지시키고, 2시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(1.429㎖, 16.47 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖)에 용해시키고, 물(10㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96e)(0.2g, 0.363 m㏖, 55.1% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.61 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.45 - 8.37 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 15.6, 7.6 Hz, 3H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 4.94 (s, 1H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 0.97 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.15 - -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.98; MS (ES+) 551.2 (M+1); (ES-) 549.2 (M-1)
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96f)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96e)(0.2g, 0.363 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.108g, 0.454 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.11g, 2.9 m㏖)을 이 반응 혼합물에 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.12㎖, 1.1 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-3-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(96f)(0.040g, 0.072 m㏖, 19.85% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.38 (s, 1H), 8.67 - 8.55 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 4.93 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.97 - 0.81 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.11 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 555.2 (M+1); 553.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00308
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97f)의 제조
단계-1: 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(97a)의 제조
톨루엔(10㎖) 중 3-플루오로-5-나이트로벤조산(80a)(2.5g, 13.51 m㏖)의 현탁액에 염화티오닐(9.86㎖, 135 m㏖), DMF 3점적을 첨가하고, 1시간 동안 가열 환류시키고. 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 이 잔사에 다이클로로메탄(10㎖), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(1.976g, 20.26 m㏖)을 첨가하고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액에 트라이에틸아민(TEA)(9.41㎖, 67.5 m㏖)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(75㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(100㎖, 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (97a)(2.039g, 66% 수율)를 옅은 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.23 (m, 2H), 7.97 (ddd, J = 8.6, 2.4, 1.4 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.31 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -109.15; MS (ES+): MS (ES+) 229.10 (M+1), 251.1 (M+Na).
단계-2: 3-아미노-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(97b)의 제조
메탄올(30㎖) 중 3-플루오로-N-메톡시-N-메틸-5-나이트로벤즈아마이드(97a)(2g, 8.77 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.187g, 1.753 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응물을 소형 셀라이트(등록상표) 패드를 통해서 여과시키고, 셀라이트(등록상표) 패드를 메탄올(2 x 25㎖) 및 에틸 아세테이트(25㎖)로 순차로 세척하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 3-아미노-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(97b)(1.624g, 93% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.60 - 6.54 (m, 1H), 6.46 - 6.42 (m, 1H), 6.41 - 6.37 (m, 1H), 5.63 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.56 (s, 3H), 3.21 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -113.68; MS (ES+): MS (ES+) 199.1 (M+1), 221.1 (M+Na), MS (ES-) 197.1 (M-1).
단계-3: (3-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온(97c)의 제조
0℃로 냉각된 THF(30㎖) 중 3-아미노-5-플루오로-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(97b)(1.6g, 8.07 m㏖)의 용액에 페닐마그네슘 브로마이드(16.39㎖, 16.39 m㏖)를 질소의 적극적인 흐름 하에 주의해서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 16시간 동안 가온시켰다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl(60㎖)로 반응 중지시키고, 생성물을 에틸 아세테이트(100㎖, 75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온(97c)(0.338g, 19% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.56 (tt, J = 6.7, 1.5 Hz, 2H), 6.74 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 6.63 - 6.51 (m, 2H), 5.79 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -112.89; MS (ES+): MS (ES+) 216.1 (M+1), MS (ES-) 214.1 (M-1).
단계-4: N-(3-벤조일-5-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97d)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.510g, 1.812 m㏖), (3-아미노-5-플루오로페닐)(페닐)메탄온(97c)(0.325g, 1.510 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.845g, 1.812 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(9㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.315㎖, 7.55 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응물을 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고; 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-벤조일-5-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97d)(0.584g, 1.221 m㏖, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.04 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.83 - 7.69 (m, 6H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 8.7, 2.5, 1.3 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.00, -110.34; MS (ES+): MS (ES+) 479.2 (M+1), MS (ES-) 512.8 (M+Cl), 955.2 (2M-1).
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(3-플루오로-5-(하이드록시 (페닐) 메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 벤질카바메이트(97e)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(20㎖) 중 N-(3-벤조일-5-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97d)(0.558g, 1.166 m㏖)의 의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.764g, 3.50 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.069g, 0.292 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.265g, 7.00 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 추가로 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸) 에탄-1; 2-다이아민(0.252㎖, 2.333 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 용매를 진공 하에 증발시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고; 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(97e)(0.317g, 46.5% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.87 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.60 (s, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.27 (m, 9H), 7.27 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (dt, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.68 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.84, -112.19; MS (ES+): MS (ES+) 607.2 (M+Na), MS (ES-) 583.2 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97f)의 제조
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(97e)(301㎎, 0.515 m㏖)의 용액에 염화수소(1,4-다이옥산 중 4M, 7.47㎖, 29.9 m㏖)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-플루오로-5-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(97f)(0.177g, 71% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.88 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H, D2O 교환 가능), 5.68 (s, 1H), 3.94 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -112.18; MS (ES+): MS (ES+) 485.2 (M+1), 969.3 (2M+1), MS (ES-) 483.1 (M-1), 519.2 (M+Cl), 967.3 (2M-1).
Figure 112016093731352-pct00309
1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(0.261g, 0.574 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.126㎖, 1.723 m㏖)을 첨가하고 실온까지 3시간의 기간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 N,N 다이메틸 폼아마이드(20㎖)에 용해시키고 피롤리딘(1.918㎖, 22.97 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 18시간 동안 가열 환류시켰다. TLC 분석은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98a)(97㎎, 33% 수율)를 백색 왁스상 고체로서 제공하였다.
MS (ES+): MS (ES+) 508.2 (M+1), MS (ES-) 542.2 (M+Na); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96.
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98a)(0.091g, 0.179 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.064g, 0.269 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.054g, 1.434 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 1/9, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.194㎖, 1.793 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(98b)(52㎎, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.48 - 7.42 (m, 2H), 7.34 (dt, J = 6.2, 2.5 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 9.4, 3.9 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.92 (s, 1H), 1.64 (d, J = 6.1 Hz, 6H), 0.97 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 0.79 (s, 1H), 0.58 (s, 1H), 0.32 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 2H), -0.08 - -0.18 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.63 - 7.41 (m, 6H), 7.34 (dt, J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.07 (dd, J = 9.7, 4.0 Hz, 1H), 2.28 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.94 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 1.64 (q, J = 6.4, 5.4 Hz, 5H), 0.98 (dt, J = 16.5, 6.8 Hz, 1H), 0.77 (s, 1H), 0.58 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 0.43 - 0.24 (m, 2H), -0.05 - -0.22 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73 (d, J = 4.5 Hz); MS (ES+): MS (ES+) 512.3 (M+1), MS (ES-) 510.2 (M-1); C28H32F3N5O·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.16; H, 6.35; N, 13.57; 확인치: C, 64.92; H, 6.24; N, 13.21.
Figure 112016093731352-pct00310
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-1-하이드록시-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(99g)의 제조
단계-1: 2-(사이클로프로필아미노)-1-페닐에탄온(99b)의 제조
아세토나이트릴(50㎖) 중 2-브로모-1-페닐에탄온(99a)(4g, 20.10 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로필아민(2.83㎖, 40.2 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 하룻밤 교반하였다. 이 조질의 반응 혼합물은 다음 단계를 위하여 그대로 사용하였다.
단계-2: tert-뷰틸 사이클로프로필(2-옥소-2-페닐에틸)카바메이트(99c)의 제조
0℃에서 아세토나이트릴 중 2-(사이클로프로필아미노)-1-페닐에탄온(99b)(3.50g, 20 m㏖)의 단계 -1로부터의 용액에 트라이에틸아민(11.15㎖, 80 m㏖) 및 (Boc)2O(4.64㎖, 20.00 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고 물(100㎖)로 희석시켰다. 이 반응물을 다이클로로메탄(2 x 150㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0% 내지 50% 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 사이클로프로필(2-옥소-2 페닐에틸)카바메이트(99c)(5.5g, 100%)를 백색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+) 298.2 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필) 카바메이트(99d)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(25㎖) 중 tert-뷰틸 사이클로프로필(2-옥소-2-페닐에틸)카바메이트(99c)(1g, 3.63 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노) 페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(4.0㎖, 4.0 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 가온시키고, 2시간 동안 교반하고 염화암모늄 용액(50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40% 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99d)(460㎎, 34.4%)를 백색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+) 391.2 (M+Na), (759.4) (2M+Na).
단계-4: tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99e)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(5.76㎖, 74.4 m㏖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.268g, 0.954 m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 2-(3-아미노페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99d)(0.422g, 1.145 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.334㎖, 7.64 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.489g, 1.05 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99e)(507㎎, 0.803 m㏖, 84% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.62 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.33 - 7.25 (m, 3H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 5.76 (s, 1H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.44 (d, J = 4.1 Hz, 2H); MS (ES+) 632.3 (M+1), (ES-) 630. 2 (M-1).
단계-5: tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99f)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(50㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99e)(460㎎, 0.728 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(43.3㎎, 0.182 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(220㎎, 5.83 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 더욱 15분 동안 0℃로 냉각시키고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.787㎖, 7.28 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시켰다. 에틸 아세테이트층을 물(50㎖), 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99f)(0.1g, 21%)를 백색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 4H), 7.34 - 7.23 (m, 4H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.04 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 2.26 - 2.04 (m, 1H), 1.21 (s, 9H), 0.47 (m, 4H); MS (ES+) 636.3 (M+1); (ES-) 634.2 (M-1).
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-1-하이드록시-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(99g)의 제조
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸 2-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)-2-하이드록시-2-페닐에틸(사이클로프로필)카바메이트(99f)(125㎎, 0.197 m㏖)의 교반된 용액에 염산(1,4-다이옥산 중 4N, 2.655㎖, 10.62 m㏖)을 실온에서 첨가하고, 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응물을 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물(99g)을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2 x 4g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 재정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-(사이클로프로필아미노)-1-하이드록시-1-페닐에틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(99g)(80㎎, 70.3%)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.21 (m, 4H), 7.17 (q, J = 7.2, 5.8 Hz, 2H), 5.50 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.77 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.04 (tt, J = 6.7, 3.6 Hz, 1H), 0.31 (td, J = 6.3, 3.8 Hz, 2H), 0.18 (p, J = 3.8 Hz, 2H); MS (ES+) 536.2 (M+1); C29H28F3N5O2에 대한 계산된 분석치: C, 65.02; H, 5.27; N, 13.08; 확인치: C, 64.85; H, 5.37; N, 12.74.
Figure 112016093731352-pct00311
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100e)의 제조
단계-1: (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100a)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드(48a)(2.1g, 12.42 m㏖)의 용액에 피리딘-2-일마그네슘 브로마이드(2.264g, 12.42 m㏖)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온에서 14시간 동안, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1/1, v/v)은 반응이 완결될 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(60㎖)로 반응 중지시키고, EtOAc(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100a)(0.366g, 12% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.18 (ddd, J = 7.4, 2.3, 0.7 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 2H), 7.66 - 7.48 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -121.56; MS (ES+): MS (ES+) 271.0 (M+Na), MS (ES-) 247.1 (M-1), 495.1 (2M-1).
단계-2: (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100a)(1.345g, 5.42 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.322g, 1.355 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.615g, 16.26 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(메탄올/클로로폼, 2/8, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(5.85㎖, 54.2 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100b)(1.008g, 85% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.76 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.5, 4.8, 1.2 Hz, 1H), 6.97 - 6.71 (m, 2H), 6.53 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.67; MS (ES+): MS (ES+) 241.1 (M+Na), MS (ES+) 217.1 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.489g, 5.3 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-2-일)메탄올(100c)(0.963g, 4.41 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(2.469g, 5.30 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF 27㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(3.84㎖, 22.06 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100c)(1.114g, 52% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.45 (ddd, J = 4.8, 1.9, 0.9 Hz, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.83 - 7.68 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.35 - 7.17 (m, 3H), 6.22 (d, J = 4.2 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.69 (d, J = 4.2 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -123.06; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 482.1 (M+1), MS (ES-) 480.25 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100c)(0.814g, 1.691 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.370㎖, 5.07 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 가온시키고, 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.724㎖, 8.45 m㏖)으로 반응 중지시키고 1시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(2.90㎖, 33.8 m㏖) 및 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열하였으며, TLC 분석(CHCl3/MeOH, 9/1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내고, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0 내지 100% 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100d)(696㎎, 77% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.55 - 8.41 (m, 1H), 8.18 - 8.08 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.5, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 4.93 (s, 1H), 3.01 - 2.68 (m, 1H, D2O 교환 가능), 2.29 (qd, J = 12.1, 6.6 Hz, 2H), 1.03 - 0.76 (m, 1H), 0.48 - 0.30 (m, 2H), 0.03 (dt, J = 7.6, 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -123.05; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 535.2 (M+1), MS (ES-) 533.2 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100e)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100d)(0.651g, 1.218 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.434g, 1.827 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.369g, 9.74 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 1/9, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.316㎖, 12.18 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100e)(267㎎, 41% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.47 (dt, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (td, J = 7.7, 1.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.26 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 0.99 - 0.79 (m, 1H), 0.51 - 0.22 (m, 2H), 0.04 (dd, J = 5.4, 3.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -123.48; MS (ES+): MS (ES+) 539.2 (M+1), MS (ES-) 573.2 (M+Cl), 537.2 (M-1); C28H26F4N6O·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.92; H, 5.02; N, 15.22; 확인치: C, 60.84; H, 4.99; N, 14.93.
IPA(10㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(100e)(0.228g, 0.423 m㏖)의 유리 염기의 용액에 농HCl(0.176㎖, 2.117 m㏖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 중 농축시켜 과잉의 HCl을 제거하고, 가열하면서 IPA(2㎖)에 용해시켜 가용화시켰다. 이 균질 용액에 에터(40㎖)를 첨가하고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 실온까지 냉각 후, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 에터로 세척하고 나서 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(0.230g, 84% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 산화중수소) δ 8.65 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 4H), 7.50 - 7.29 (m, 5H), 5.71 (s, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.93 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.15 - 1.02 (m, 1H), 0.73 - 0.56 (m, 2H), 0.37 - 0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, D2O) δ -62.36, -121.61; MS (ES+) 539.3 (M+1); (ES-) 537.2 (M-1); C28H26F4N6O.2.4HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 50.79; H, 4.93; Cl, 12.85; N, 12.69; 확인치: C, 50.79; H, 5.05; Cl, 12.82; N, 12.33.
Figure 112016093731352-pct00312
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101e)의 제조
단계-1: (4-플루오로-3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101a)의 제조
-78℃에서 에터(36㎖) 중 2-브로모티아졸(4.8㎖, 52.2 m㏖)의 용액에 n-BuLi((33.0㎖, 52.9 m㏖)를 적가하고 30분 동안 -78℃에서 교반하였다. 이 2-리튬화된 티아졸 음이온에 -78℃에서 THF(54㎖) 중 4-플루오로-3-나이트로벤즈알데하이드(48a)(8.83g, 52.2 m㏖)의 용액을 적가하고 -78℃에서 2시간 동안 그리고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 염화암모늄(80㎖)으로 반응 중지시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101a)(3.5g, 26%)을 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 - 8.19 (m, 1H), 7.89 (dddd, J = 8.7, 4.4, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 11.3, 8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 4.8, 0.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.63; MS (ES+) 277.0 (M+Na), (ES-) 253.0 (M-1)
단계-2: (3-아미노-4-플루오로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101b)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(50㎖) 중 (4-플루오로-3-나이트로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101a)(2.8g, 11.01 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(3.27g, 13.77 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.25g, 33 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(3.57㎖, 33 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 물(50㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101b)(1.234g, 5.50 m㏖, 50.0% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.68 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 6.60 - 6.52 (m, 1H), 5.77 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -136.87; MS(ES+) 247.1 (M+Na); (ES-) 223.0 (M-1)
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101c)의 제조
DMF(32.5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.547g, 5.50 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(티아졸-2-일)메탄올(101b)(1.234g, 5.50 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.79㎖, 27.5 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.08g, 6.60 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 교반하고 나서, 물(100㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101c)(1.01g, 2.072 m㏖, 37.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.39 - 7.21 (m, 2H), 6.92 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H); MS(ES+) 488.1 (M+1); 510.1 (M+Na).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(티아졸-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101c)(0.75g, 1.539 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.337㎖, 4.62 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.4㎖, 4.62 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(2.67㎖, 30.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101d)(0.22g, 0.407 m㏖, 26.5% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.58 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.66 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 7.26 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 1H), 2.98 (s, 1H), 2.37 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.34 (m, 2H), 0.11 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.98, -122.16; MS (ES+) 541.2 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101d)(0.2g, 0.370 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.110g, 0.463 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.07g, 1.85 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.120㎖, 1.110 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 0 내지 25% 클로로폼/메탄올로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(티아졸-2-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(101e)(0.07g, 0.129 m㏖, 34.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.49 (s, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 4H), 7.45 (s, 1H), 7.42 - 7.23 (m, 5H), 7.25 - 7.12 (m, 1H), 5.11 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 2.29 (dd, J = 6.7, 2.3 Hz, 2H), 0.93 - 0.77 (m, 1H), 0.37 - 0.27 (m, 2H), 0.04 - -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75, -122.60; MS (ES+) 545.3 (M+1); (ES-) 543.2 (M-1); C26H24F4N6OS.0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.87; H, 4.50; N, 15.31; S, 5.84; 확인치: C, 57.04; H, 4.74; N, 14.65; S, 4.86.
Figure 112016093731352-pct00313
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(53c)(0.6g, 1.182 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.250㎖, 3.38 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.450㎖, 10.41 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 1시간 동안 교반하고, 사이클로프로필메탄아민(1.751g, 23.89 m㏖)을 첨가하고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 이 반응 혼합물에 아세토나이트릴(10㎖) 및 사이클로프로필메탄아민(1.751g, 23.89 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(120㎖)에 용해시키고, 물(60㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트 1:0 내지 2:1로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102a)(132㎎, 20%)를 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.31 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 2H), 5.02 (s, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 1.01 - 0.87 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.09-0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+) 561.3 (M+1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102a)(123㎎, 0.219 m㏖)의 용액에 염화니켈(II)(66.0㎎, 0.278 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(51.0㎎, 1.321 m㏖)을 5분에 걸쳐서 나누어서 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.08㎖, 0.733 m㏖)으로 처리하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖)로 처리하고, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(102b)(47㎎, 40%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.49 - 7.09 (m, 7H), 6.86 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 - 6.52 (m, 1H), 6.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.32 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.57 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.06 (bs, 2H), 0.95-0.77 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.04- -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.71; MS (ES+): 535.29 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00314
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(0.602g, 1.325 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.290㎖, 3.97 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 증발시키고, 잔사를 N,N 다이메틸 폼아마이드(20㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1H-피롤(3.68㎖, 53.0 m㏖)을 첨가하고 18시간 동안 가열 환류시켰다. 추가의 1H-피롤(3.68㎖, 53.0 m㏖)을 첨가하고, 이 반응물을 54시간 동안 가열 환류시켰다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(50㎖)로 희석시키고 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103a)(0.063g, 0.125 m㏖, 9.45% 수율)를 백색 왁스상 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 504.34 (M+1), MS (ES-) 526.30 (M+Na), MS (ES-) 502.03 (M-1); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94.
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103b)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103a)(55㎎, 0.109 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.039g, 0.164 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.033g, 0.874 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.118㎖, 1.092 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(1H-피롤-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(103b)(21㎎, 38% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.53 - 10.42 (m, 1H, D2O 교환 가능), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 4H), 7.32 (dt, J = 6.2, 2.6 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.61 (q, J = 2.4 Hz, 1H), 6.51 (q, J = 2.0 Hz, 1H), 5.86 (q, J = 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.72 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.09 - 1.80 (m, 2H), 1.08 (tdd, J = 16.9, 13.8, 7.2 Hz, 2H), 0.65 (ddt, J = 10.1, 7.2, 3.7 Hz, 1H), 0.45 - 0.25 (m, 2H), -0.02 - -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+) 508.3 (M+1), MS (ES-) 506.0 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00315
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(104b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(80㎖) 중 1-메틸-1H-피라졸-4-카브알데하이드(104a)(4.8g, 43.6 m㏖)의 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(49.0㎖, 49.0 m㏖)를 적가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 포화 수성 NH4Cl(120㎖)으로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 120㎖)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 에터(200㎖)에 용해시키고, 1,4-다이옥산 중 4N HCl(24㎖)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 에터로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (3-아미노페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(104b)(6.01g, 68%)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 (s, 1H), 7.46 - 7.20 (m, 5H), 5.69 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ES+) 204.1 (M+1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104c)의 제조
DMF(80㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(4.15g, 14.76 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메탄올(104b)(2.99g, 14.76 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(21.00㎖, 121 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 7.02g, 14.76 m㏖)를 첨가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300㎖)로 희석시키고, 물(2 x 120㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 0:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104c)(2.9g, 42%)를 옅은 갈색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.67 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+) 467.2 (M+1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104c)(2.836g, 6.08 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.100㎖, 14.87 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(7.00㎖, 50.2 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(8.00g, 109 m㏖)으로 처리하고 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(75㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 20시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(240㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104d)(1.518g, 48%)를 갈색 고체로서 제공하였다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.35-2.15 (m, 2H), 0.96-0.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 0.43-0.27 (m, 2H), 0.09 - -0.020-0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+) 520.3 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(104e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104d)(1.453g, 2.8 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.850g, 8.39 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.360g, 1.513 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.083g, 28.1 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.400㎖, 12.83 m㏖)으로 반응 중지시키고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)로 처리하고 물(100㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(100㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(104e)(709㎎, 41%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.22 (m, 9H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.27 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.96-0.79 (m, 1H), 0.48 - 0.27 (m, 2H), 0.09 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80; MS (ES+) 624.4 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104f)의 제조
1,4-다이옥산(60㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(104e)(0.614g, 0.984 m㏖)의 용액에 염화수소(10.0㎖, 40.0 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)을 첨가하고 실온에서 15.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(104f)(363㎎, 70%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.36 - 2.18 (m, 3H), 0.97 - 0.79 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.72; MS (ES+) 525.3 (M+1); (ES-) 522.323 (M-1); IR (KBr pellet, cm-1): 3429, 2925, 1616, 1559, 1243; C27H28F3N7O·0.25CHCl3에 대한 계산된 분석치: C, 59.14; H, 5.15; N, 17.72; 확인치: C, 59.07; H, 5.24; N, 17.57.
Figure 112016093731352-pct00316
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105g)의 제조
단계-1: (4-메톡시페닐)(3-나이트로페닐)메탄온(105c)의 제조
실온에서 톨루엔(150㎖) 중 3-나이트로-벤조산(105a)(5.0g, 29.92 m㏖)의 교반된 용액에 DMF(5점적) 및 SOCl2(10.67g, 89.76 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 가열하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 DCM(100㎖)에 용해시키고, 메톡시벤젠(105b)(8.2㎖, 76.1 m㏖)을 실온에서 첨가하고 반응 혼합물을 50℃로 가열하였다. AlCl3(15.95g, 119.672 m㏖)를 이 뜨거운 반응 혼합물에 나누어서 첨가하고 50℃에서 30분 동안. 반응의 완료는 TLC(n-헥산 중 20% EtOAc)에 의해 모니터링하였으며, 2 스팟이 TLC에 의해 관찰되었다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 분쇄된 얼음에 부었다. 농HCl(6㎖)을 이 혼합물에 첨가하고 EtOAc(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 EtOAc 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 (4-메톡시-페닐)-(3-나이트로-페닐)메탄온(105c)(3.6g, 46%)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.40 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.15 - 8.09 (m, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.76 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H).
단계-2: (3-아미노페닐)(4-메톡시페닐)메탄올(105d)의 제조
메탄올(135㎖) 중 (4-메톡시페닐)-(3-나이트로페닐)메탄온(105c)(3.5g, 13.61 m㏖)의 교반된 용액에 NiCl2.6H2O(0.646g, 2.72 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4를 이 온도에서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 가온시키고, 3시간 동안 계속헤서 교반하였다. 반응의 완료는 TLC(n-헥산 중 35% EtOAc)에 의해 모니터링하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.5㎖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 (1:1) 에틸 아세테이트/물(100㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 EtOAc 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)-(4-메톡시페닐)메탄올(105d)(1.6g, 51%)을 옅은 갈색 유성 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.30 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.59 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.52 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.49 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 3.74 (s, 3H).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105e)의 제조
톨루엔(50㎖) 중 2-(3-사이아노페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산(9i)(2.24g, 7.82 m㏖)의 용액에 DMF(5점적), SOCl2(1.36㎖, 18.77 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 3.5시간 동안 가열 환류시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고 (3-아미노페닐)-(4-메톡시페닐)메탄올(105d)(1.5g, 6.54 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(8.8㎖)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105e)(2.6g, 81%)를 옅은 갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.62 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.18 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 2H), 5.84 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105f)의 제조.
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105e)(2.6g, 5.28 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.2g, 10.15 m㏖)을 첨가하고 3시간에 걸쳐서 실온까지 가온시켰다. 이 반응 혼합물을h 사이클로프로필메탄아민(8㎖)으로 반응 중지시키고, 1시간 동안 실온에서 교반하고 50℃에서 17시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켜 클로로폼(50㎖)에 용해시키고, 물(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 9:1 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105f)(1.7g, 59%)를 옅은 갈색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.59 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 1H), 7.29 - 7.09 (m, 4H), 6.85 - 6.75 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.94 - 0.79 (m, 1H), 0.38 - 0.25 (m, 2H), 0.05 - -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.97; IR (KBr) 2234 cm-1; MS (ES+) 546.3 (M+1); (ES-) 545.4 (M-1); C30H26F3N5O2.0.5CH2Cl2에 대한 계산된 분석치: C, 62.30; H, 4.63; N, 11.91; 확인치: C, 62.73; H, 4.74; N, 11.60.
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105g)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105f)(0.5g, 0.916 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.272g, 1.146 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.173g, 4.58 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.297㎖, 2.75 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 분액시키고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(105g)(0.35g, 0.637 m㏖, 69.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.61 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.34 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 1H), 0.45 - 0.35 (m, 2H), 0.07 (dd, J = 5.5, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 550.4 (M+1); (ES-) 548.3 (M-1); C30H30F3N5O2.1.1HCl.H2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.29; H, 5.49; Cl, 6.42; N, 11.52; 확인치: C, 59.08; H, 5.43; Cl, 6.19; N, 11.17.
Figure 112016093731352-pct00317
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸 아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(106a)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(49g)(0.111g, 0.153 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N, 1.912㎖, 7.65 m㏖)를 첨가하고 14시간 동안 실온에서 교반하였다. 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(제1 칼럼: 실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80로 용리, 제2 칼럼: 실리카겔 25g, 이어서 0 내지 100% 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용래)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸 아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(106a)(22㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 3H), 7.47 - 7.28 (m, 9H), 7.24 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.31 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 11.9, 7.0 Hz, 1H), 0.87 (p, J = 6.5 Hz, 1H), 0.45 - 0.23 (m, 2H), -0.01 (s, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 - 7.49 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.33 (tt, J = 5.1, 2.2 Hz, 5H), 7.26 - 7.14 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.37 - 2.15 (m, 2H), 0.85 (h, J = 6.6 Hz, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), -0.01 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+): MS (ES+) 626.4 (M+1), MS (ES-) 624.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00318
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-(벤질옥시)페닐)메탄올(107b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-(벤질옥시) 벤즈알데하이드(107a)(2.122g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(3.55g, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(3-(벤질옥시)페닐)메탄올(107b)(1.258g, 41% 수율)을 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.29 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+): MS (ES+) 328.2 (M+Cl), MS (ES-) 304.2 (M-1).
단계-2: N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107c)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.215g, 4.32 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(3-(벤질옥시)페닐)메탄올(107b)(1.2g, 3.93 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.42㎖, 19.65 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.198g, 4.72 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)에 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107c)(1.637g, 2.88 m㏖, 73.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.16 (td, J = 1.7, 0.9 Hz, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 7.23 (dt, J = 15.5, 7.9 Hz, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 1H), 7.02 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.1, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.97; MS (ES-) 567.3 (M-1).
단계-3: N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107c)(1.637g, 2.88 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.63㎖, 8.64 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.749㎖, 8.64 m㏖)로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(4.99㎖, 57.6 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107d)(1.16g, 1.866 m㏖, 64.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.63 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.55 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 3H), 7.39 - 7.37 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 3H), 7.09 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.79 (s, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.01 - 0.84 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.05 (dd, J = 5.2, 3.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.95; MS (ES+) 622.4 (M+1); (ES-) 620.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(107e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107d)(1.0g, 1.609 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.053g, 4.83 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.421g, 1.769 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.497g, 12.87 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.527㎖, 4.83 m㏖)으로 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(107e)(0.304g, 0.419 m㏖, 26.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 9H), 7.27 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.78 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.35 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.92 (dd, J = 13.2, 6.3 Hz, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (q, J = 5.8, 5.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.80; MS (ES+) 726.5 (M+1); (ES-) 724.5 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107f)의 제조
메탄올(용적: 7.5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(107e)(0.125g, 0.172 m㏖)의 용액에 염화수소(0.359㎖, 4.31 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107f)(0.05g, 0.080 m㏖, 46.4% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 8.50 (d, J = 59.1 Hz, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.46 - 7.21 (m, 9H), 7.06 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.0, 2.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.47 - 2.38 (m, 2H), 1.09 - 0.93 (m, 1H), 0.44 (td, J = 5.3, 4.8, 2.8 Hz, 2H), 0.25 - 0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 626.4 (M+1); (ES-) 624.4 (M-1); C36H34F3N5O2.1.5HCl.H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.91; H, 5.41; Cl, 7.61; N, 10.03: 확인치: C, 61.51; H, 5.51; Cl, 7.89; N, 9.85.
Figure 112016093731352-pct00319
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108e)의 제조
단계-1: 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(108a)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-폼일벤조나이트릴(54a)(1.311g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(108a)(0.652g, 29% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.48 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.58 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+): MS (ES+) 225.2 (M+1), 247.1 (M+Na), 223.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108b)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.897g, 3.19 m㏖)의 용액에 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(108a)(0.65g, 2.90 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.52㎖, 14.5 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(1.62g, 3.48 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)해ㅐ 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108b)(1.057g, 2.169 m㏖, 74.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 5H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 1H), 6.22 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+) 510.2 (M+Na); (ES-) 486.2 (M-1); 973.3 (2M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108b)(1.057g, 2.169 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.48㎖, 6.51 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을사이클로프로필메탄아민(0.564㎖, 6.51 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(3.76㎖, 43.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108c)(0.459g, 0.849 m㏖, 39.2% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 2H), 7.77 - 7.64 (m, 5H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.27 (s, 2H), 0.96 - 0.87 (m, 1H), 0.44 - 0.39 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+) 541.304 (M+1); (ES-) 539.269 (M-1).
단계-4: 1-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(tert-뷰톡시카보닐 아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸) 페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108c)(0.425g, 0.786 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.867g, 3.93 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.206g, 0.865 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.364g, 9.44 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.429㎖, 3.93 m㏖)으로 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 1-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(tert-뷰톡시카보닐아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로 메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108d)(0.143g, 0.191 m㏖, 24.29% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.32 (m, 7H), 7.31 - 7.14 (m, 5H), 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.07 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.19 (m, 3H), 1.37 (d, J = 3.2 Hz, 18H), 0.98 - 0.82 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81; MS (ES+) 749.5 (M+1); (ES-) 747.5 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108e)의 제조
메탄올(10㎖) 중 1-(3-(tert-뷰톡시카보닐아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(tert-뷰톡시카보닐아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108d)(0.148g, 0.198 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.824㎖, 9.88 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(108e)(0.05g, 0.091 m㏖, 46.1% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.60 - 7.11 (m, 12H), 4.79 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.28 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.05 - 0.83 (m, 1H), 0.51 - 0.30 (m, 2H), 0.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.51; MS (ES+) 549.4 (M+1); (ES-) 547.4 (M-1); C30H31F3N6O2·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.62; H, 5.78; N, 15.07; 확인치: C, 64.34; H, 5.73; N, 14.72.
Figure 112016093731352-pct00320
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(109b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-메톡시벤즈알데하이드(109a)(1.361g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖, 25.00 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15.00㎖, 30.0 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(109b)(1.327g, 58% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.85 (m, 3H), 6.75 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 6.60 - 6.46 (m, 2H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.46 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.71 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 230.2 (M+1), 252.1 (M+Na), 228.12 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109c)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.754g, 6.24 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(109b)(1.3g, 5.67 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.94㎖, 28.4 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.17g, 6.80 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109c)(2.27g, 4.61 m㏖, 81% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 1H), 7.31 - 7.10 (m, 3H), 6.94 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES-) 491.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109c)(2.27g, 4.61 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1㎖, 13.83 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.199㎖, 13.83 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(8.00㎖, 92 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109d)(1.3g, 2.383 m㏖, 51.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.19 - 8.14 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 2.6, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.2, 2.7, 1.0 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.34 (s, 1H), 2.29 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 0.99 - 0.85 (m, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.09 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; IR (KBr) 2234 cm-1; MS (ES+) 546.3 (M+1); (ES-) 544.4 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(109e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109d)(1.2g, 2.200 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.44g, 6.6 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.575g, 2.420 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.679g, 17.60 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.720㎖, 6.60 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 다이클로로메탄(60㎖)로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(109e)(0.375g, 0.577 m㏖, 26.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 3H), 7.02 - 6.98 (m, 1H), 6.96 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.3, 2.6, 1.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.42 - 2.31 (m, 1H), 2.29 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.00 - 0.78 (m, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79; MS (ES+) 650.4 (M+1); (ES-) 648.3 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109f)의 제조
메탄올(30㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(109e)(0.364g, 0.560 m㏖)의 용액에 농염화수소(1.167㎖, 14.01 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(109f)(0.160g, 0.291 m㏖, 52.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 3H), 7.65 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.46 (m, 3H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 7.05 - 7.00 (m, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.81 - 6.71 (m, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.31 (dd, J = 6.7, 2.5 Hz, 2H), 1.05 - 0.79 (m, 1H), 0.51 - 0.26 (m, 2H), 0.16 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.59; MS (ES+) 550.4 (M+1); (ES-) 548.3 (M-1); C30H30F3N5O2.HCl.1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.21; H, 5.55; Cl, 5.83; N, 11.51; 확인치: C, 59.44; H, 5.64; Cl, 5.64; N, 11.15.
Figure 112016093731352-pct00321
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(m-톨릴)메탄올(110b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-메틸벤즈알데하이드(110a)(1.179㎖, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖, 25 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(m-톨릴)메탄올(110b)(1.393g, 65% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.22 - 7.09 (m, 3H), 6.99 (dt, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.56 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.50 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.45 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 2.26 (s, 3H); MS (ES+) 214.2 (M+1), 236.2 (M+Na), MS (ES-) 212.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110c)의 제조
100㎖ 싱글 넥 플라스크에서, 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.743g, 6.20 m㏖), (3-아미노페닐)(m-톨릴)메탄올(110b)(1.322g, 6.20 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(3.47g, 7.44 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(36.0㎖, 465 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(5.40㎖, 31.0 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110c)(2.308g, 78% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 4H), 7.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; MS (ES+): MS (ES+) 499.2 (M+Na), 975.4 (2M+Na), MS (ES-) 475.3 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110c)(2.31g, 4.85 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.06㎖, 14.55 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.262㎖, 14.55 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(8.41㎖, 97 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110d)(1.784g, 3.37 m㏖, 69.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.54 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.30 - 7.12 (m, 5H), 6.99 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.03 - 0.84 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.94; IR (KBr) 2234 cm-1; MS (ES+) 530.3 (M+1); (ES-) 528.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(110e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110d)(1.2g, 2.266 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.5g, 6.87 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.599g, 2.52 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.708g, 18.33 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.750㎖, 6.87 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여,염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐 카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(110e)(1.0g, 1.578 m㏖, 68.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.69 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 4H), 6.99 (dt, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.36 (d, J = 1.9 Hz, 9H), 0.99 - 0.82 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.80; MS (ES+) 634.4 (M+1); (ES-) 632.4 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110f)의 제조
메탄올(50㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(110e)(0.92g, 1.452 m㏖)의 용액에 농염화수소(3.02㎖, 36.3 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(110f)(0.67g, 1.256 m㏖, 86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H), 8.51 (t, J = 55.0 Hz, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (dt, J = 7.2, 1.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.36 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.20 - 1.04 (m, 1H), 0.65 - 0.41 (m, 2H), 0.38 - 0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.60; MS (ES+) 534.4 (M+1); (ES-) 532.3 (M-1); C30H30F3N5O·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.47; H, 5.61; Cl, 11.11; N, 10.98; 확인치: C, 56.59; H, 5.45; Cl, 10.93; N, 10.92.
Figure 112016093731352-pct00322
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(111b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(111a)(1.741g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 3-[비스(트라이메틸실릴)아미노]페닐마그네슘 클로라이드 용액(49c)(12㎖)을 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(30㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-(트라이플루오로메틸)벤즈알데하이드(111b)(1.121g, 42% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.48 (m, 4H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.64 - 6.49 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.62 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.92; MS (ES+): MS (ES+) 268.2 (M+1), 290.1 (M+Na), MS (ES-) 266.15 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.075g, 3.82 m㏖), (3-아미노페닐)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메탄올(111b)(1.022g, 3.82 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.139g, 4.59 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글-넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(22㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.33㎖, 19.12 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111c)(1.293g, 2.438 m㏖, 63.8% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 553.2 (M+Na); (ES-) 529.2 (M-1) 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계 -3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111c)(1.238g, 2.334 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.551㎖, 7 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.4㎖, 16.34 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(4.0㎖, 46.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111d)(1.047g, 77% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.66 (m, 5H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 2.30 (dd, J = 13.8, 7.0 Hz, 2H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.45 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.4, 3.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.85, -60.96.; MS (ES+) 584.3 (M+1), MS (ES-) 582.2 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(111e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111d)(0.996g, 1.707 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.5g, 6.87 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.599g, 2.52 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.708g, 18.33 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.750㎖, 6.87 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(111e)(0.26g, 16.50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (dd, J = 5.3, 3.7 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.03 - 4.81 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 13.6, 3.4 Hz, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.99 - 0.83 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.85; MS (ES+) 688.4 (M+1); (ES-) 686.4 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸) 페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111f)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(111e)(0.25g, 0.364 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.757㎖, 9.09 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메틸)페닐)메틸) 페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(111f)(0.132g, 0.225 m㏖, 61.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.02 (s, 1H), 10.40 (s, 2H), 8.78 - 8.39 (m, 3H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.60 (m, 7H), 7.59 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.69 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.16 (dd, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 0.69 - 0.45 (m, 2H), 0.41 - 0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.60, -60.76; MS (ES+) 588.3 (M+1); (ES-) 586.3 (M-1); C30H27F6N5O·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.07; H, 4.73; Cl, 10.25; N, 10.12; 확인치: C, 51.94; H, 4.60; Cl, 10.63; N, 10.05.
Figure 112016093731352-pct00323
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112g)의 제조
단계-1: 4-(3-나이트로벤조일)벤젠설폰아마이드(112c)의 제조
4-설파모일벤조산(112b)(1g, 4.97 m㏖), 3-나이트로페닐보론산(112a)(0.996g, 5.96 m㏖), 다이아세톡시팔라듐(0.335g, 0.497 m㏖), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(DPPF)(0.551g, 0.994 m㏖), 피발산 무수물(1.513㎖, 7.46 m㏖)의 혼합물을 탈기시키고 질소로 퍼지시키고 나서, THF(20㎖) 및 물(0.224㎖, 12.43 m㏖)로 질소의 적극적인 흐름 하에 처리하였다. 이 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 그 온도에서 질소의 적극적인 흐름 하에 16시간 동안 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, v/v/ 3/7)은 양호한 전환을 나타낸다. 이 반응 혼합물을실온으로 냉각시켰다. 과잉의 THF를 감압 하에 건조 상태로 펌프질하고, 얻어진 잔사를 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 희석시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 4-(3-나이트로벤조일)벤젠설폰아마이드(112c)(311㎎, 20% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (ddd, J = 8.3, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 8.46 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 8.06 - 7.95 (m, 4H), 7.89 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+): MS (ES+) 329.1 (M+1), MS (ES-) 305.1 (M-1), 611.0 (2M-1); C13H10N2O5S에 대한 계산된 분석치: C, 50.98; H, 3.29; N, 9.15; S, 10.47; 확인치: C, 50.93; H, 3.36; N, 9.12; S, 10.27.
단계-2: 4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤젠설폰아마이드(112d)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(20㎖) 중 4-(3-나이트로벤조일)벤젠설폰아마이드(112c)(0.256g, 0.836 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.248g, 1.045 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.253g, 6.69 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/2, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.903㎖, 8.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤젠설폰아마이드(112d)(136㎎, 58% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.47 (m, 2H), 6.39 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+): MS (ES+) 301.2 (M+Na), 579.2 (2M+Na), MS (ES-) 277.2 (M-1) 555.2 (2M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112e)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.130g, 0.462 m㏖), 4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤젠설폰아마이드(112d)(0.129g, 0.462 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.259g, 0.555 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(3㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA)(0.403㎖, 2.312 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112e)(169㎎, 67% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.85 (m, 2H), 7.74 (ddd, J = 10.1, 7.2, 2.8 Hz, 4H), 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 10.66 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 - 7.87 (m, 2H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.33 - 7.28 (m, 2H), 5.76 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; MS (ES+) 564.18 (M+1), MS (ES-) 540.2 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112f)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112e)(0.164g, 0.303 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.066㎖, 0.909 m㏖)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.182㎖, 2.120 m㏖)으로 반응 중지시키고 1시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(0.519㎖, 6.06 m㏖), 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC 분석(CHCl3/MeOH, 9/1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내고, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112f)(0.072g, 40% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (s, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.34 - 7.15 (m, 4H), 4.92 (s, 1H), 2.28 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 0.92 (s, 1H), 0.46 - 0.33 (m, 2H), 0.05 (q, J = 4.8 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.33 - 7.17 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 2.28 (dd, J = 6.6, 2.5 Hz, 2H), 0.92 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 0.48 - 0.32 (m, 2H), 0.05 (tt, J = 5.9, 3.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94; MS (ES+): MS (ES+) 593.24 (M+1), MS (ES-) 595.29 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112g)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112f)(0.065g, 0.109 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.032g, 0.137 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.033g, 0.875 m㏖)을 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 여과시키고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.118㎖, 1.093 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-설파모일페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(112g)(28㎎, 43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 3H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.37 - 2.19 (m, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.93 (dd, J = 8.7, 4.7 Hz, 1H), 0.52 - 0.27 (m, 2H), 0.10 - 0.01 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 5H), 7.33 - 7.15 (m, 3H), 4.88 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.24 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 2H), 0.88 (ddt, J = 10.8, 7.2, 4.3 Hz, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 2H), 0.05 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.52; MS (ES+): MS (ES+) 599.3 (M+1), (ES-) 597.3 (M-1), 633.3 (M+Na); C29H29F3N6O3S·H2O·0.15CHCl3에 대한 계산된 분석치: C, 55.17; H, 4.95; N, 13.24; 확인치: C, 55.35; H, 4.66; N, 12.95.
Figure 112016093731352-pct00324
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-(메틸설포닐)페닐)메탄올(113b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 4-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(3.68g, 20 m㏖)의 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(24.0㎖, 24.0 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 그리고 실온 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(수성 50㎖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고 나서, NaOH(2N, 수성)를 사용해서 pH = 대략 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 80㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(4-(메틸설포닐)페닐)메탄올(113b)(3.858g, 70%)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 - 6.50 (m, 2H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.17 (s, 3H); MS (ES+) 300.1 (M+23).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-(메틸설포닐)-페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113c)의 제조
DMF(48㎖) 중 (3-아미노페닐)(4-(메틸설포닐)페닐)메탄올(113b)(2.5g, 9.01 m㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.53g, 9.01 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(13.00㎖, 74.6 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 4.29g, 9.01 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 80㎖), 염수(80㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113c)(4.15g, 85%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.17 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 3H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.52 (m, 4H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.17 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.95; MS (ES+) 563.2 (M+23).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113c)(1.984g, 3.67 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.780㎖, 10.53 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(4.50㎖, 32.3 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(5.38g, 73.4 m㏖)으로 처리되고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하였다. 이 반응물에 아세토나이트릴(36㎖)을 첨가하고 70℃에서 14.5시간 동안 가열하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(150㎖)으로 처리하고, 물(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113d)(329㎎, 15%)를 갈색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.18 - 8.13 (m, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.96 - 7.50 (m, 9H), 7.32-7.18 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.35-2.20 (m, 2H), 0.90 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 0.50-0.25 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+) 594.3 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(113e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(9㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113d)(314㎎, 0.529 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(350㎎, 1.587 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(68.0㎎, 0.286 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(204㎎, 5.29 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.260㎖, 2.380 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(120㎖)로 처리하고, 물(75㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(113e)(215㎎, 58%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 3H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.19 (m, 8H), 4.95 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.48 - 0.27 (m, 2H), 0.13 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78; MS (ES+) 698.4 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113f)의 제조
1,4-다이옥산(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(113e)(0.188g, 0.269 m㏖)의 용액에 염화수소(2.8㎖, 11.21 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(113f)(107㎎, 66%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1H), 7.93 - 7.12 (m, 13H), 4.95 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.36 - 2.21 (m, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.13 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.53; MS (ES+): 598.3 (M+1); IR (KBr pellet, cm-1): 3365, 3006, 2926, 1683, 1553, 1243, 1148; C30H30F3N5O3S·1.0 H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.53; H, 5.24; N, 11.38; 확인치: C, 58.85; H, 5.21; N, 11.29.
Figure 112016093731352-pct00325
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114f)의 제조
단계-1:(3-아미노페닐)(3-(메틸설포닐)페닐)메탄올(114b)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 3-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(114a)(1g, 5.43 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(6.51㎖, 6.51 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(13.57㎖, 13.57 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(3-(메틸설포닐)페닐)메탄올(114b)(1.004g, 67%)을 백색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.53 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.20 (s, 3H); MS (ES+): 278.1 (M + H).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114c)의 제조
100㎖ 싱글 넥 플라스크에서 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.963g, 3.43 m㏖), (3-아미노페닐)(3-(메틸설포닐)페닐)메탄올(114b)(0.95g, 3.43 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(1.629g, 3.43 m㏖)를 N,N-다이메틸폼아마이드(36.0㎖, 465 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 4.80㎖, 27.6 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시키고, 물(2 x 60㎖) 및 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114c)(1.228g, 66%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 4H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98; MS (ES-): 539.2 (M - 1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114c)(1.18g, 2.19 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.06㎖, 14.55 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(2.70㎖, 19.34 m㏖)으로 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(22㎖)에 용해시시키고, 사이클로프로필메탄아민(3.21g, 43.8 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 19시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(120㎖)에 용해시키고, 물(60㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114d)(208㎎, 16%)를 황색 고체로서 제공하였다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 2H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.51 (m, 7H), 7.33 - 7.18 (m, 2H), 4.97 (s, 1H), 3.17 (s, 3H), 2.36-2.22 (m, 2H), 1.02 - 0.79 (m, 1H), 0.55 - 0.29 (m, 2H), 0.17 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94; MS (ES+): 594.3 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)-메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(114e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114d)(195㎎, 0.328 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(217㎎, 0.985 m㏖) 및 염화니켈(II)(42.0㎎, 0.177 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(127㎎, 3.28 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(.160㎖, 1.462 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(114e)(135㎎, 59%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 8.00 (bs, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.68 b(s, 1H), 7.61 - 7.19 (m, 10H), 4.96 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.33 - 2.22 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 0.99-0.80 (m, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 2H), 0.10-0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78; MS (ES+): 698.4 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114f)의 제조
1,4-다이옥산(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(114e)(120㎎, 0.172 m㏖)의 용액에 염화수소(1.8㎖, 7.2 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(114f)(49㎎, 48%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.94 (s, 1H), 10.17 (s, 2H), 8.46 - 7.37 (m, 13H), 5.81 (s, 1H), 4.13 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 1.13 (bs, 1H), 0.56 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.31 (bs, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.77; MS (ES+): 598.3 (M+1); IR (KBr pellet, cm-1): 3433, 3013, 1675, 1616, 1558, 1246, 1143.
Figure 112016093731352-pct00326
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(115e)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((3-(클로로(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(18c)(133㎎, 0.235 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.131㎖, 0.939 m㏖), 염화티오닐(0.026㎖, 0.352 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115a)(137㎎, 100%)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-((3-(아지도(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115b)의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(클로로(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115a)(137㎎, 0.235 m㏖)의 교반된 용액에 아자이드화나트륨(61.1㎎, 0.94 m㏖)을 첨가하고 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석시키고, 물(2 x 10㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(20㎖), 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(아지도(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115b)(75㎎, 0.127 m㏖, 53.9% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 614.3 (M+Na), 590.3 (ES-) (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-(아미노(페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115c)의 제조
메탄올(20㎖) 중 Pd/C(10%, 12.59㎎)의 현탁액에 tert-뷰틸 3-(5-(3-(아지도(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115b)(70㎎, 0.118 m㏖)를 첨가하고 60 psi에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(아미노(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115c)(24㎎, 35.9% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; MS (ES+) 566.3 (M+1); (ES-) 564.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐)메틸) 페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115d)의 제조
다이클로로메탄(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(아미노(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115c)(24㎎, 0.042 m㏖)의 용액에 사이클로프로판카복실산(5.07㎕, 0.064 m㏖), 트라이에틸아민(0.024㎖, 0.170 m㏖) 및 EDCI(16.27㎎, 0.085 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20㎖)로 희석시키고 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 물(20㎖), 염수(20㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115d)(23㎎, 0.036 m㏖, 86% 수율)를 제공하였다; MS (ES+) 656.4 (M+Na); (ES-) 632.3 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(115e)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(115d)(21㎎, 0.033 m㏖)의 용액에 농염화수소(0.033㎖, 0.133 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(사이클로프로판카복스아미도(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(115e)(0.016g, 0.030 m㏖, 90% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO) δ 10.78 (s, 1H), 9.02 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 3H), 7.52 (q, J = 2.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 0.68 (s, 2H), 0.66 (s, 2H); MS (ES+) 534.4 (M+1); (ES-) 532.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00327
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-에틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116e)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-비닐페닐)메탄올(116b)
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-비닐벤즈알데하이드(116a)(1.32g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)-(3-비닐페닐) 메탄올(116b)(1.2g, 53.33% 수율)을 적갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-비닐페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116c)의 제조
톨루엔(50㎖) 및 DMF 15점적 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.947g, 6.924 m㏖)의 용액에 0℃에서 SOCl2(0.928㎖, 12.78 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 3.5시간 동안 환류시키고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DCM(50㎖)에 용해시키고, (3-아미노-페닐)-(3-비닐-페닐)-메탄올(116b)(1.2g, 5.326 m㏖), 트라이에틸아민(7.2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 10 내지 70%로 용리)에 의해 정제시켜 생성물 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(3-비닐-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(116c)(2.1g, 80.76%)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.22 (m, 4H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 17.7, 10.9 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 17.6, 1.1 Hz, 1H), 5.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 11.0, 1.0 Hz, 1H).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-비닐페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-비닐페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116c)(2.1g, 4.299 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.65㎖, 8.598 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(50㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(5.6㎖, 64.485 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-비닐페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116d)(4.9g)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다.
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-에틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-비닐페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116d)(4.9g 조질물, 8.986 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(2.67g, 11.233 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(2.03g, 53.916 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(4.85㎖, 44.92 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-에틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(116e)(0.041 g; 1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.74 (s, 1H), 7.70 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 4H), 7.28 - 7.17 (m, 5H), 7.04 (q, J = 3.2, 2.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 2.56 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 2.29 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.01 - 0.86 (m, 1H), 0.46 - 0.35 (m, 2H), 0.06 (q, J = 4.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.79; MS (ES+) 548.3 (M+1); (ES-) 546.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00328
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(117e)
단계-1: (3-아미노페닐)(2-플루오로페닐)메탄올(117b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중2-플루오로벤즈알데하이드(117a)(1.32g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.5㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-플루오로페닐)메탄올(117b)(1.8g, 77.92% 수율)을 적갈색 오일로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(117c)의 제조
톨루엔(50㎖) 및 DMF 15점적 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산(117b)(3.02g, 10.770 m㏖)의 교반된 용액에 SOCl2(2.365g, 19.88 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 3.5시간 동안 환류시키고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(100㎖)에 용해시키고, (3-아미노-페닐)-(2-플루오로-페닐)-메탄올(117b)(1.8g, 8.284 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(10.8㎖)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 생성물 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-페닐}-아마이드(117c)(2.1 그램)를 적갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.21 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.2, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.53 (m, 3H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.25 (td, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 6.12 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.98 (d, J = 4.2 Hz, 1H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(117d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-플루오로-페닐)-하이드록시-메틸]-페닐}-아마이드(117c)(2.1g, 4.371 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.65㎖, 8.742 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(50㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(5.7㎖, 65.568 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(117d)(1.05g, 45.06% 수율)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다.
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(117e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(117d)(1.05g, 1.968 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.584g, 2.46 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.45g, 11.808 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.06㎖, 9.84 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(117e)(0.29g, 27.43% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 8.37 (s, 3H), 7.72 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 5H), 7.56 - 7.47 (m, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 2H), 7.12 (dd, J = 10.7, 8.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.34 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.94 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 0.48 - 0.35 (m, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -60.79, -118.99; MS (ES+) 538.3 (M+1); (ES-) 536.3 (M-1); C30H30F3N5O2.2.75HCl에 대한 계산된 분석치: C, 54.61; H, 4.70; N, 10.98; 확인치: C, 54.63; H, 4.50; N, 11.17.
Figure 112016093731352-pct00329
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(10-클로로안트라센-9-일)메탄올(118b)의 제조
테트라하이드로퓨란(20㎖) 중 10-클로로안트라센e-9-카브알데하이드(118a)(2g, 8.31 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(2.95g, 9.97 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고 나서, 2N HCl(10.39㎖, 20.77 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(12.46㎖, 24.93 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(10-클로로안트라센-9-일)메탄올(118b)(2.375g, 7.11 m㏖, 86% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.49 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.60 (m, 2H), 7.53 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 - 6.47 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 - 6.31 (m, 2H), 4.91 (s, 2H, D2O 교환 가능); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.61 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.51 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 2H), 7.69 (ddd, J = 8.9, 6.5, 1.1 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.9, 6.6 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.55 - 6.43 (m, 2H), 6.37 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H); MS (ES-): MS (ES-) 332.3 (M-1).
단계-2: N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.264g, 4.49 m㏖), (3-아미노페닐)(10-클로로안트라센-9-일)메탄올(118b)(1.5g, 4.49 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 2.51g, 5.39 m㏖)를 수용하고 있는 싱글 넥 100㎖ 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(26.1㎖, 337 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(3.91㎖, 22.47 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 중에서 연속적으로 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(75㎖)로 처리하고 클로로폼(2 x 75㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118c)(1.823g, 68.0% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS (ES-) 595.2 (M-1).
단계-3: N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118c)(1.685g, 2.82 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.618㎖, 8.47 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.693㎖, 19.76 m㏖)으로 반응 중지시키고 1시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(4.84㎖, 56.5 m㏖) 및 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고 이 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하고, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 3/7, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내며; 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0 내지 100% 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜d N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118d)(0.903g, 1.389 m㏖, 49.2% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
MS (ES+) 649.19 (M-1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118f)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(20㎖) 중 N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118d)(831㎎, 1.278 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.837g, 3.83 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.380g, 1.598 m㏖)의 첨가에 이어서 수소화붕소나트륨(0.283g, 7.668 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 45분 동안 0℃에서 교반하고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.381㎖, 12.78 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고; 여과시키고, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(118e)(0.463g, 0.614 m㏖, 48.0% 수율)를 황색 고체로서 그리고 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118f)(0.143g, 0.219 m㏖, 17.10% 수율)를 제공하였으며, 이것을 유리 염기로서 단리시켰다. 화합물 118f의 유리 염기를 IPA 2㎖ 중 수성 12N HCl(7당량, 0.13㎖)로 처리하고 10분 동안 교반하고 나서 에터와 함께 분쇄시키고, 1시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 감압 하에 16시간 동안 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((10-클로로안트라센-9-일)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(118f)(50㎎) 염산염을 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.83 - 8.57 (m, 3H), 8.40 (s, 3H), 8.20 (m, 1H), 7.79 (m, 4H), 7.66 - 7.45 (m, 6H), 7.24 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.21 - 1.07 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), 0.33 - 0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.86; MS (ES+) 654.3 (M+1); (ES-) 652.3 (M-1); C37H31ClF3N5O·2.25HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.55; H, 4.86; Cl, 14.92; N, 9.07; 확인치: C, 57.29; H, 4.96; Cl, 14.96; N, 8.87.
Figure 112016093731352-pct00330
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119e)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2-메톡시페닐)메탄올(119b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 2-메톡시벤즈알데하이드(119a)(1.36g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고 나서, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-메톡시페닐)메탄올(119b)(0.8g, 35% 수율)을 적갈색 오일로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119c)의 제조
톨루엔(50㎖) 및 DMF 15점적 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산(9i)(1.275g, 4.536 m㏖)의 교반된 용액에 SOCl2(0.618㎖, 12.78 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 3.5시간 동안 환류시키고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DCM(100㎖)에 용해시키고, (3-아미노페닐)(2-메톡시페닐)메탄올(119b)(0.8g, 3.5 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(4.8㎖)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119c)(1.8g, 80.76%)를 적갈색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 고형화되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.20 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.49 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.03 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(119d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119c)(1.8g, 3.655 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.87g, 7.310 m㏖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(50㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(3.9g, 54.82 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 적갈색 오일로서의 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(119d)의 얻어진 잔사(4.2 그램 조질물)는 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(2-플루오로-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(119d)(4.2 그램의 조질물)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(2.28g, 9.628 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.748g, 46.212 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(4.85㎖, 44.92 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119e)(210㎎, 10%)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 생성물을 제공하였으며, 이것을 메탄올에 용해시키고 10당량의 농HCl을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(119e)(10㎎)를 HCl염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 9.72 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 7.84 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.45 - 7.33 (m, 2H), 7.06 (ddd, J = 14.9, 7.9, 1.0 Hz, 2H), 5.74 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.81 - 2.67 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 1H), 0.62 - 0.49 (m, 2H), 0.32 - 0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.79; MS (ES+) 550.04 (M+1); (ES-) 548.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00331
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120e)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-아이소프로필페닐)메탄올(120b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 4-아이소프로필벤즈알데하이드(120a)(1.48g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (4-아미노페닐)(4-아이소프로필페닐)메탄올(120b)(1.85g, 81% 수율)을 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120c)의 제조
톨루엔(50㎖) 및 DMF 15점적 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산(9i)(2.726g, 9.696 m㏖)의 교반된 용액에 SOCl2(2.129g, 17.900 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 3.5시간 동안 환류시키고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DCM(100㎖)에 용해시키고, (3-아미노페닐)(4-아이소프로필페닐)메탄올(120b)(1.85g, 7.46 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(7.2㎖)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120c)(3.1g, 82.44%)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 3H), 5.86 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 2.83 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.0 Hz, 6H).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120c)(3.8g, 7.53 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.89㎖, 12.288 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(50㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(8.0㎖, 92.17 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120d)(1.05g, 30.64% 수율)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-아이소프로필페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120d)(1.05g, 1.883 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.559g, 2.353 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.427g, 11.298 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고,h N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.2㎖, 11.83 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120e)(168㎎, 16% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 이 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 생성물(120e)을 유리 염기로서 제공하였으며, 이것을 메탄올에 용해시키고 10당량의 농HCl을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(120e)(10㎎)를 HCl염으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.07 (s, 2H), 8.52 (s, 3H), 7.88 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.69 - 7.49 (m, 7H), 7.43 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.58 - 5.44 (m, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.87 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 2.70 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 1.26 - 1.08 (m, 7H), 0.59 - 0.49 (m, 2H), 0.35 - 0.25 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 562.4 (M+1); (ES-) 560.4 (M-1); C32H34F3N5O·1.95HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.86; H, 5.99; Cl, 10.41; N, 10.54; 확인치: C, 58.01; H, 6.02; Cl, 10.03; N, 10.06.
Figure 112016093731352-pct00332
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2-(메틸설포닐)페닐)메탄올(121b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 2-(메틸설포닐)벤즈알데하이드(121a)(3.80g, 20 m㏖)의 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(24.00㎖, 24.00 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(수성 50㎖)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, NaOH(2N, 수성)를 사용해서 pH = 대략 8로 조정하고, 에틸 아세테이트(2 x 80㎖)로 처리하고. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-(메틸설포닐)페닐)메탄올(121b)(4.912g, 89%)을 백색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 3H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60-6.55 (m, 2H), 6.48 (dt, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 8.0, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.13 (s, 3H); MS (ES+): 300.2 (M+Na).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121c)의 제조
DMF(60㎖) 중 (3-아미노페닐)(2-(메틸설포닐)페닐)메탄올(121b)(3.46g, 12.48 m㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(3.51g, 12.48 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(18.00㎖, 103 m㏖), 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 5.93g, 12.48 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(240㎖)로 희석시키고, 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121c)(5.302g, 79%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.97 - 7.87 (m, 2H), 7.77 - 7.49 (m, 7H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.23 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94; MS (ES+): 563.2 (M+Na).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(80㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121c)(3.407g, 6.30 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.2㎖, 16.21 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(7.00㎖, 50.2 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(8.45㎖, 95 m㏖)으로 처리하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(60㎖)을 첨가하고, 70℃에서 13시간 동안 교반하고, 5시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 추가의 사이클로프로필메탄아민(5㎖, 55.92 m㏖)으로 처리하고, 14시간 동안 환류시키고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(240㎖)로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121d)(976㎎, 26%)를 갈색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.46 (m, 7H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 5.95 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.75-2.60 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 1H), 0.98-0.80 (m, 1H), 0.47 - 0.26 (m, 2H), 0.16 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94; MS (ES+): 594.3 (M+H).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(121e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121d)(700㎎, 1.179 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(780㎎, 3.54 m㏖), 염화니켈 6수화물(0.3 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(455㎎, 11.79 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.570㎖, 5.22 m㏖)으로 처리하고 나서, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)로 처리하고, 물(75㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(75㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리, 이어서 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(121e)(368㎎, 45%)를 백색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.66 - 7.16 (m, 13H), 5.89 (s, 1H), 4.14 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.44 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 0.93 - 0.70 (m, 1H), 0.42-0.22 (m, 2H), 0.09 - -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.62; MS (ES+): 698.4 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121f)의 제조
1,4-다이옥산(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(121e)(0.344g, 0.493 m㏖)의 용액에 염화수소(5.2㎖, 20.8 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121e)를 유리 염기로서 제공하였다. 정제된 생성물 121e를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 0.45㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-(메틸설포닐)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(121e)(224㎎, 68%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 8.33 (s, 3H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.66 - 7.53 (m, 3H), 7.53 - 7.44 (m, 2H), 6.62 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.02 - 2.64 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.58 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 0.33 (s, 2H); 1H NMR (D2O ex NMR, 300 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 - 7.39 (m, 13H), 6.59 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.00-2.88 (m, 1H), 2.81-2.67 (m, 1H), 1.15-0.95 (m, 1H), 0.67-0.50 (m, 2H), 0.37-0.22 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d6) δ -60.77; MS (ES+): 598.3 (M+1); IR (KBr pellet, cm-1): 3433, 3015, 1672, 1612, 1553, 1246, 1149; C30H30F3N5O3S·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 50.99; H, 5.14; N, 9.91; 확인치: C, 50.86; H, 5.03; N, 9.73.
Figure 112016093731352-pct00333
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122g)의 제조
단계-1: (4-아미노페닐)(p-톨릴)메탄올(122b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 4-메틸벤즈알데하이드(122a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-메톡시페닐)메탄올(122b)(1.5g, 65% 수율)을 회색 분말로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122c)의 제조
톨루엔(50㎖) 및 DMF 15점적 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산(9i)(2.57g, 9.142 m㏖)의 교반된 용액에 SOCl2(2.0g, 16.879 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 3.5시간 동안 환류시키고, 농축시켜 휘발성 용매를 제거하였다. 얻어진 잔사를 DCM(100㎖)에 용해시키고 (4-아미노페닐)(2-메톡시페닐)메탄올(122b)(1.5g, 7.033 m㏖)을 첨가하고 나서 트라이에틸아민(7.2㎖)을 실온에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 실온에서 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(헥산 중 에틸 아세테이트 10% 내지 70%)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122c)(1.8g, 53.7%)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다.
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122c)(1.8g, 3.777 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.6㎖, 7.555 m㏖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(50㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(4.9㎖, 56.669 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122d)(1.1g, 55% 수율)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다.
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(122e) 및 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(p-톨릴)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(122f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122d)(1.1g, 2.077 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.542g, 2.284 m㏖) 및 Boc 무수물(2.4㎖, 10.385 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.94g, 24.926 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.1㎖, 10.385 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(p-톨릴)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(0.214 그램)(122f)(0.214g)를 백색 고체로서 그리고 tert-뷰틸 3-(5-((3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(122e)(0.445 그램)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122g)의 제조
tert-뷰틸 3-(5-((3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(122e)(0.445g, 0.702 m㏖) 및 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(p-톨릴)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(122f)(0.214g, 0.337 m㏖)의 용액을 메탄올(2.5㎖)에 개별적으로 용해시키고 농HCl(1.0㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중 잔사의 NMR 및 TLC는 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 150%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(p-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(122g)(0.2g, 36.1%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.00 (s, 1H), 10.19 - 10.00 (m, 2H), 8.55 (d, J = 5.7 Hz, 3H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 7.64 (dq, J = 7.8, 2.3 Hz, 3H), 7.60 - 7.50 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 5.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.76 - 2.62 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.22 - 1.10 (m, 1H), 0.60 - 0.49 (m, 2H), 0.30 (q, J = 3.2, 1.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -60.78; MS (ES+) 534.4 (M+1); 532.3 (M-1); C30H30F3N5O·2.75HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.38; H, 5.68; Cl, 14.17; N, 10.18: 확인치: C, 52.64; H, 5.74; Cl, 13.95; N, 9.83.
Figure 112016093731352-pct00334
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123g)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(123b)의 제조
테트라하이드로퓨란(10㎖) 중 4-(벤질옥시)벤즈알데하이드(123a)(2.122g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 염화수소(25.00㎖, 25.00 m㏖)를 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 2N NaOH(15㎖)로 중화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(123b)(2.691, 88% 수율)을 걸쭉한 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.45 - 7.28 (m, 5H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 3H), 6.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.97 (s, 2H).
단계-2: N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123c)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.73g, 9.69 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(123b)(2.691g, 8.81 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.67㎖, 44.1 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.93g, 10.57 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(25㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123c)(2.309g, 4.06 m㏖, 46.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.19 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 - 7.21 (m, 9H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 2H), 5.84 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H); MS (ES+) 591.3 (M+Na); (ES-) 567.3 (M-1).
단계-3: N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123c)(2.309g, 4.06 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.89㎖, 12.18 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.057㎖, 12.18 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(7.04㎖, 81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123d)(0.683g, 1.099 m㏖, 27.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.44 - 7.26 (m, 8H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 2.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.92 (dt, J = 12.8, 4.7 Hz, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.04 (td, J = 5.1, 3.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+) 622.4 (M+1); (ES-) 620.9 (M-1), 656.3 (M+Cl).
2. N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-(사이클로프로필메틸카바모일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123e)(0.6g, 0.865 m㏖, 21.30% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 4H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.44 - 7.25 (m, 7H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.15 (dd, J = 6.9, 5.5 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.02 (tdd, J = 8.2, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.81 (m, 1H), 0.48 - 0.30 (m, 4H), 0.27 - 0.16 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79; MS (ES+) 694.4 (M+1); (ES-) 692.2 (M-1); C40H38F3N5O3.0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 68.36; H, 5.59; F, 8.11; N, 9.97; 확인치: C, 68.37; H, 5.55; F, 7.64; N, 9.87.
단계-4 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(123f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123d)(0.68g, 1.094 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.716g, 3.28 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.286g, 1.203 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.317g, 8.20 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.358㎖, 3.28 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고, 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용함)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(123f)(0.304g, 0.419 m㏖, 38.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 2H), 5.04 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.00 - 0.83 (m, 1H), 0.42 - 0.33 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 726.4 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123g)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(123f)(0.32g, 0.441 m㏖)의 용액에 염화수소(0.919㎖, 11.02 m㏖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123g)(0.228g, 0.364 m㏖, 83% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 4.2, 2.3 Hz, 3H), 7.56 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.14 (m, 10H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.76 (s, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.27 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.98 - 0.82 (m, 1H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.76; MS (ES+) 626.4 (M+1); (ES-) 660.3 (M-1); C36H34F3N5O2·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.34; H, 5.79; N, 10.58; 확인치: C, 65.39; H, 5.55; N, 10.50.
Figure 112016093731352-pct00335
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시) 페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(124b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-(트라이플루오로메톡시)벤즈알데하이드(124a)(1.9g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 브로마이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고 나서, 염화수소(25.00㎖, 25.00 m㏖)로 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 2N NaOH(15㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(124b)(1.5g, 53% 수율)을 걸죽한 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.47 - 7.29 (m, 3H), 7.18 (ddt, J = 7.9, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.40 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.91 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.58; MS (ES+) 284.2 (M+1), 306.2 (M+Na); (ES-) 282.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124c)의 제조
DMF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.495g, 5.32 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메탄올(124b)(1.369g, 4.83 m㏖),N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(4.21㎖, 24.17 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.70g, 5.80 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(75㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124c)(2.081g, 3.81 m㏖, 79% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.66 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.18 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -56.62, -60.98; MS (ES+) 569.2 (M+Na); (ES-) 545.2 (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(124d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124c)(0.44g, 0.734 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.481g, 2.202 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.192g, 0.807 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.212g, 5.50 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.240㎖, 2.202 m㏖)으로 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(60㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 상을 분액시키고 다이클로로메탄(60㎖)으로 재차 추출하였다. 유기 추출물을 합하여, 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 24g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(124d)(0.304g, 0.432 m㏖, 58.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 6H), 7.37 - 7.35 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29 - 7.17 (m, 3H), 4.89 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.99 - 0.83 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.09 - -0.01 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.60, -60.80; MS (ES+) 704.4 (M+1), 727.5 (M+Na), (ES-) 703.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124d)(0.769g, 1.407 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.308㎖, 4.22 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(0.366㎖, 4.22 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 추가의 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(5㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(2.441㎖, 28.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124e)(0.449g, 0.749 m㏖, 53.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.66 (m, 3H), 7.60 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 3H), 7.32 - 7.14 (m, 3H), 4.90 (s, 1H), 2.38 - 2.15 (m, 3H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -56.60, -60.96; MS (ES+) 600.3 (M+1); (ES-) 634.1 (M+Cl).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시) 페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124f)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일) 벤질카바메이트(124e)(0.194g, 0.276 m㏖)의 용액에 염화수소(0.574㎖, 6.89 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(124f)(0.05g, 0.083 m㏖, 30.0% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 8.49 (s, 3H), 7.79 - 7.68 (m, 3H), 7.66 - 7.44 (m, 6H), 7.29 (dd, J = 25.9, 7.6 Hz, 3H), 5.13 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.46 - 2.34 (m, 2H), 0.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 0.43 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.26 - 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -56.61, -60.79; MS (ES+) 604.3 (M+1); (ES-) 602.3 (M-1); C30H27F6N5O2·1.25HCl·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.75; H, 4.48; Cl, 6.73; N, 10.64; 확인치: C, 54.61; H, 4.51; Cl, 6.81; N, 10.50.
Figure 112016093731352-pct00336
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페난트렌-9-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(125g)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-페난트렌-9-일-메탄올(125b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 페난트렌-9-카브알데하이드(125a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)로 반응 중지시키고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-페난트렌-9-일-메탄올(125b)(2.5g, 83.5%)을 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (ddd, J = 9.3, 7.3, 2.3 Hz, 2H), 8.16 - 8.07 (m, 1H), 8.06 - 7.97 (m, 2H), 7.74 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페난트렌-9-일-메틸)-페닐]-아마이드(125c)의 제조
DMF(45㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.348g, 8.35 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-페난트렌-9-일-메탄올(125b)(2.5g, 8.35 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(11.0㎖, 66.8 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.89g, 8.350 m㏖)를 실온에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페난트렌-9-일-메틸)-페닐]-아마이드(125c)(2.1g, 44.77% 수율)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.92 - 8.76 (m, 2H), 8.15 - 8.00 (m, 4H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.73 - 7.59 (m, 6H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 6.9, 1.2 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐}-아마이드(125d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페난트렌-9-일-메틸)-페닐]-아마이드(125c)(2.0g, 3.56 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.85g, 7.11 m㏖)을 첨가하였다, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(3.79g, 53.33 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐}-아마이드(125d)(1.22g, 55.66%)를 엷은 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.81 - 8.74 (m, 1H), 8.74 - 8.68 (m, 1H), 8.22 - 8.16 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.04 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.90 (ddt, J = 7.7, 6.7, 1.6 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.54 (m, 3H), 7.51 (dt, J = 6.7, 1.4 Hz, 3H), 7.28 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 2.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.01 - 0.87 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), 0.09 - -0.08 (m, 2H).
단계-4: [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125e) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-페난트렌-9-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(24㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐}-아마이드(125d)(1.2g, 1.95 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.556g, 2.338 m㏖) 및 Boc 무수물(1.3㎖, 5.847 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.44g, 11.694 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.5㎖, 4.872 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:1. [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125e)(0.3g, 18.79%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 4H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 15.4 Hz, 4H), 7.50 - 7.43 (m, 3H), 7.40 - 7.32 (m, 4H), 7.30 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.19 (dt, J = 27.1, 7.8 Hz, 2H), 1.36 (s, 18H), 0.86 - 0.70 (m, 1H), 0.01 - -0.06 (m, 2H), -0.15 - -0.33 (m, 2H).
2. [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-페난트렌-9-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125f)(0.62g, 38.82%)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.80 - 8.74 (m, 1H), 8.74 - 8.65 (m, 1H), 8.25 - 8.15 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (dt, J = 6.3, 2.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 - 7.15 (m, 7H), 5.53 (s, 1H), 4.08 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.36 (s, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.00 - 0.86 (m, 1H), 0.40 - 0.25 (m, 2H), -0.01 (dd, J = 9.1, 4.7 Hz, 2H).
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐}-아마이드(125g)의 제조
[3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125e)(0.250g, 0.35 m㏖) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-페난트렌-9-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(125f)(0.5g, 0.695 m㏖)의 용액을 개별적으로 메탄올(10㎖)에 용해시키고 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중 잔사의 NMR과 TLC는 동일한 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페난트렌-9-일-메틸]-페닐}-아마이드(125g)(0.3g, 46%) 유리 염기를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.98 - 8.90 (m, 1H), 8.89 - 8.83 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.24 - 8.15 (m, 1H), 8.07 - 7.99 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.81 - 7.57 (m, 10H), 7.46 (ddt, J = 17.2, 15.4, 7.8 Hz, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.12 - 2.74 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 1H), 0.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 26.4 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.96 - 8.90 (m, 1H), 8.87 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.09 - 8.03 (m, 1H), 7.86 - 7.55 (m, 12H), 7.54 - 7.42 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.13 - 2.76 (m, 2H), 1.26 - 1.16 (m, 1H), 0.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 25.2 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81; MS (ES+) 620.4 (M+1); (ES-) 654.3 (M+Cl). 상기 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)로부터의 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페난트렌-9-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(125g)=(250㎎)의 유리 염기를 메탄올(5㎖) 중에 얻어진 생성물을 용해시키고 10당량의 농HCl로 처리함으로써 염산염으로 전환시켰다. 얻어진 용액을 진공 중 건조된 건조 상태로 진공 중 농축시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(125g)(70㎎, 99%) 염산염을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.97 (s, 1H), 10.39 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.93 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 8.90 - 8.81 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.53 (s, 3H), 8.21 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.80 - 7.61 (m, 9H), 7.56 - 7.37 (m, 3H), 6.46 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.84 (td, J = 9.5, 8.9, 4.2 Hz, 1H), 1.26 (ddd, J = 12.6, 6.2, 3.6 Hz, 1H), 0.57 (dd, J = 8.2, 4.0 Hz, 2H), 0.43 - 0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.80; MS (ES+) 620.4 (M+1); (ES-) 618.4 (M-1); C37H32F3N5O·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.99; H, 5.26; Cl, 9.73; N, 9.61; 확인치: C, 60.82; H, 5.24; Cl, 9.92; N, 9.66.
Figure 112016093731352-pct00337
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-(다이메틸아미노)나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(126g)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메탄올(126b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-카브알데하이드(126a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고 2N HCl(12.5㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 6시간 동안 교반하고 나서 2N NaOH(15㎖)로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메탄올(126b)(1.9g, 65%)을 옅은 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 - 8.11 (m, 1H), 8.11 - 8.06 (m, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40 (dqd, J = 10.0, 6.7, 1.5 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 1H), 6.57 - 6.49 (m, 2H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 6.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 2.78 (s, 6H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산 {3-[(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-하이드록시-메틸]-페닐}-아마이드(126c)의 제조
DMF(22㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.9g, 6.756 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메탄올(126b)(1.9g, 6.756 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6.98g, 54.048 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.065g, 6.756 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 39시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 300㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(4-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126c)(0.7g)를 옅은 갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dddd, J = 17.3, 8.2, 6.8, 1.5 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-하이드록시-메틸]-페닐}-아마이드(126c)(0.7g, 1.260 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.299g, 2.520 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(30㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(1.34g, 18.9 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126d)(0.4g)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 6.7, 3.2 Hz, 1H), 8.14 - 8.08 (m, 1H), 8.07 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 2.72 (s, 6H), 2.32 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.00 - 0.82 (m, 1H), 0.32 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, 2H), 0.07 - -0.08 (m, 2H).
단계-4: [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126f) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126d)(0.4g, 0.656 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.195g, 0.821 m㏖) 및 Boc 무수물(0.429g, 1.968 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.148g, 3.936 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.270㎖, 2.624 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼/메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126f)(0.170g, 32%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.25 (dt, J = 7.8, 2.7 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.61 - 7.48 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 2H), 7.40 - 7.34 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.97 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.21 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 2H), 2.84 (s, 6H), 1.48 - 1.35 (bs, 18H), 0.34 (m, 1H), -0.00 (m, 1H), -0.27 (m, 2H), -0.87 (m, 1H)} 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126e)(0.140g, 30%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.31 - 8.05 (m, 2H), 7.66 - 7.13 (m, 12H), 7.07 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 (dt, J = 35.7, 8.2 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 6H), 2.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.29 (s, 9H), 1.00 - 0.84 (m, 1H), 0.40 - 0.27 (m, 2H), 0.05 - -0.07 (m, 3H).
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126g)의 제조
[3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126f)(0.160g, 0.197 m㏖) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(126e)(0.13g, 0.182 m㏖)의 용액을 메탄올(2.5㎖)에 개별적으로 용해시키고 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중 잔사의 NMR과 TLC는 동일한 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 150%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126g)(0.135g, 28%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 10.46 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.68 (s, 3H), 8.26 (q, J = 4.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 5H), 7.63 - 7.35 (m, 6H), 6.50 - 6.25 (m, 1H), 4.10 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.93 (s, 8H), 1.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 0.62 - 0.48 (m, 2H), 0.30 (qd, J = 9.4, 4.2 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 - 8.30 (m, 1H), 8.28 - 8.21 (m, 1H), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.38 (m, 12H), 6.38 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.00 - 2.76 (m, 8H), 1.24 - 1.14 (m, 1H), 0.56 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.42 - 0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.77; MS (ES+) 613.3 (M+1), 635.3 (M+Na); (ES-) 647.3 (M+Cl); C35H35F3N6O·3HCl·12H2O·6.5 NaCl에 대한 계산된 분석치: C, 31.89; H, 4.74; Cl, 25.55; N, 6.38 확인치: C, 32.28; H, 4.39; Cl, 25.46; N, 6.10. 상기로부터의 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126g)(170㎎)를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시키고 얻어진 생성물을 메탄올(5㎖)에 용해시키고 10당량의 농HCl로 처리함으로써 염산염으 전환시켰다. 얻어진 용액을 진공 중 건조된 건조 상태로 진공 중 농축시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-다이메틸아미노-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(126g)(70㎎, 99%) 염산염을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.54 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 8.31 - 8.17 (m, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 6H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.46 (m, 1H), 7.41 (td, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.97 (s, 6H), 2.43 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.31 - 1.17 (m, 1H), 0.65 - 0.47 (m, 2H), 0.41 - 0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES-) 647.3 (M+Cl); C35H35F3N6O·2.75HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.81; H, 5.75; Cl, 12.71; N, 10.96: 확인치: C, 55.22; H, 5.78; Cl, 12.77; N, 10.28.
Figure 112016093731352-pct00338
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-프로폭시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(127f)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-(4-프로폭시-페닐)-메탄올(127b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 4-프로폭시-벤즈알데하이드(127a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)를 첨가함으로써 반응 중지시키고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-(4-프로폭시-페닐)-메탄올(127b)(2.0g, 77.72%)을 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.24 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.80 (m, 2H), 6.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.86 (td, J = 6.6, 3.3 Hz, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127c)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.16g, 7.69 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-(4-프로폭시-페닐)-메탄올(127b)(1.80g, 6.99 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(9.8㎖, 55.96 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.59g, 7.69 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127c)(2.0g, 55%) 옅은 갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.21 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.06 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.96 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.85 (m, 2H), 5.89 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.75 (h, J = 7.1 Hz, 2H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127c)(2.0g, 3.84 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.914g, 7.68 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(5.0g, 57.636 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127d)(1.14g, 51.76%)를 엷은 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.86 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 6.82 - 6.75 (m, 2H), 4.72 (s, 1H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.74 - 1.53 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.87 - 0.74 (m, 1H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), 0.00 (m, 2H).
단계-4: [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(127e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(24㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127d)(1.0g, 1.74 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.49g, 2.09 m㏖) 및 Boc 무수물(1.2㎖, 5.23 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.395g, 10.46 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.5㎖, 4.36 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/n-헥산 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(127e)(0.5g, 42.40%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.33 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.17 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.31 (s, 9H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.74 (m, 1H), 0.39 - 0.27 (m, 2H), 0.00 (dd, J = 5.5, 3.8 Hz, 2H).
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127f)의 제조
3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(127e)(0.500g, 0.74 m㏖)의 용액을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(4-프로폭시-페닐)-메틸]-페닐}-아마이드(127f)(120㎎, 20.87%)를 엷은 백색 분말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.96 (s, 1H), 9.96 (s, 2H), 8.47 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.58 (dtt, J = 17.6, 6.3, 3.9 Hz, 7H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.64 - 5.37 (m, 1H), 4.12 (q, J = 5.7, 5.3 Hz, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.68 (q, J = 9.4, 6.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.20 - 1.05 (m, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.60 - 0.48 (m, 2H), 0.30 (t, J = 4.7 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.41 (m, 8H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 1.70 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 1.09 (q, J = 6.8, 6.1 Hz, 1H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 0.64 - 0.50 (m, 2H), 0.29 (d, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+) 578.4 (M+1); (ES-) 612.4 (M+Cl); C32H34F3N5O2·2.75HCl·5.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 49.47; H, 6.19; Cl, 12.55; N, 9.01; 확인치: C, 49.44; H, 5.81; Cl, 12.47; N, 8.83.
Figure 112016093731352-pct00339
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(나프탈렌-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(128g)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄올(128b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 나프탈렌-2-카브알데하이드(128a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄올(128b)(2.4g, 96.27%)을 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 (dd, J = 8.1, 1.6 Hz, 3H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 3H), 6.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.58 - 6.48 (m, 2H), 6.33 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-페닐]-아마이드(128c)의 제조
DMF(48㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.4g, 8.54 m㏖)의 용액에 3-아미노-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄올(128b)(2.12g, 8.535 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(11.8g, 68.24 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP; 3.97g, 8.54 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-페닐]-아마이드(128c)(2.6g, 59.4% 수율)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 4H), 7.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.43 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 3.8 Hz, 1H)
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐}-아마이드(128d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-나프탈렌-2-일-메틸)-페닐]-아마이드(128c)(2.6g, 5.07 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.2g, 10.14 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(5.41g, 76.05 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐}-아마이드(128d)(0.90g, 31.39%)를 갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.09 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.86 (m, 1H), 7.85 - 7.73 (m, 4H), 7.69 - 7.62 (m, 3H), 7.45 (dddd, J = 19.3, 9.5, 5.3, 2.4 Hz, 4H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.36 - 2.17 (m, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 2H), -0.01 (m, 2H).
단계-4: [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128e) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-나프탈렌-2-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128f)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐}-아마이드(128d)(0.90g, 1.59 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.47g, 1.99 m㏖) 및 Boc 무수물(1.04g, 4.77 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.36g, 9.55 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.7㎖, 6.36 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128e)(0.42g, 34.31%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.31 (s, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 5H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.02 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 2H), 1.15 (s, 18H), 0.45 (s, 1H), 0.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), -0.32 (s, 2H).
2. [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-나프탈렌-2-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128f)(0.26g, 24.42%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 7.87 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.77 - 7.72 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 6H), 7.34 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.93 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 18.8 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 4.5 Hz, 9H), 0.99 - 0.79 (m, 1H), 0.41 - 0.26 (m, 2H), -0.01 (q, J = 4.9 Hz, 2H)
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐}-아마이드(128g)의 제조
[3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128e)(0.42g, 0.55 m㏖) 및 [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-나프탈렌-2-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(128g)(0.26g, 0.39 m㏖)의 용액을 메탄올(10㎖)에 개별적으로 용해시키고 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중 잔사의 NMR 및 TLC는 동일한 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-2-일-메틸]-페닐}-아마이드(128g)(0.6g, 95.42%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 10.14 (s, 2H), 8.41 (s, 3H), 8.22 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 5.8, 3.2 Hz, 3H), 7.76 (dd, J = 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.69 - 7.42 (m, 10H), 5.77 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J = 12.4 Hz, 3H), 1.18 (dd, J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 0.66 - 0.50 (m, 2H), 0.38 - 0.22 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80; MS (ES+) 570.3 (M+1); (ES-) 604.3 (M+Cl); C33H30F3N5O·2.05HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.25; H, 5.34; Cl, 10.68; N, 10.29; 확인치: C, 58.14; H, 5.58; Cl, 11.02; N, 9.90.
Figure 112016093731352-pct00340
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(129f)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-나프탈렌-1-일-메탄올(129b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 나프탈렌-1-카브알데하이드(129a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.0㎖, 12.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-나프탈렌-1-일-메탄올(129b)(2.45g, 98.27%)을 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.16 - 8.06 (m, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.2, 7.1 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.63 - 6.49 (m, 2H), 6.38 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H).
단계 -2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-(하이드록시-나프탈렌-1-일-메틸)-페닐]-아마이드(129c)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.47g, 8.8 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-나프탈렌-1-일-메탄올(129b)(2.0g, 8.8 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(12.26㎖, 70.42 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.1g, 8.8 m㏖)를 실온에서 처리하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-(하이드록시-나프탈렌-1-일-메틸)-페닐]-아마이드(129c)(1.0g, 22.17%)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.17 - 8.08 (m, 2H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.82 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 - 7.50 (m, 5H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 4.3 Hz, 1H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐}-아마이드(129d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산 [3-(하이드록시-나프탈렌-1-일-메틸)-페닐]-아마이드(129c)(1.0g, 1.95 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.28㎖, 3.902 m㏖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(2.053g, 29.265 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐}-아마이드(129d)(0.60g, 54.40%)를 갈색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.29 - 8.17 (m, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 1H), 7.94 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 2H), 7.78 - 7.56 (m, 5H), 7.55 - 7.40 (m, 4H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 2.35 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.02 - 0.87 (m, 1H), 0.44 - 0.24 (m, 2H), 0.11 - -0.07 (m, 2H).
단계-4: [(3-{[2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카보닐]-아미노}-페닐)-나프탈렌-1-일-메틸]-사이클로프로필메틸-카밤산 tert-뷰틸 에스터(129e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(12㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐}-아마이드(129d)(0.60g, 1.04 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.29g, 1.24 m㏖) 및 Boc 무수물(0.713g, 3.11 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.23g, 6.21 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.28㎖, 2.59 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(129e)(0.24g, 34.46%)를 제공하였다.
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐}-아마이드(129f)의 제조
메탄올(10㎖) 중 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐카바모일}-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(129e)(0.240g, 0.358 m㏖)의 용액에 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-나프탈렌-1-일-메틸]-페닐}-아마이드(129f)(0.08g, 39.28%) 유리 염기를 옅은 크림색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.93 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.46 (s, 3H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.47 (m, 13H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 6.44 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 3.03 - 2.74 (m, 2H), 1.20 - 1.14 (m, 1H), 0.55 (dd, J = 7.8, 3.4 Hz, 2H), 0.39 - 0.20 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.79; MS (ES+) 570.3 (M+1); (ES-) 604.3 (M+Cl); 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)으로부터의 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(129f)(0.28g, 0.492 m㏖)를 메탄올(5㎖) 중에 얻어진 생성물을 용해시키고 이것을 10당량의 농HCl로 처리함으로써 염산염으로 전환시켰다. 얻어진 용액을 진공 중 건조된 건조 상태로 진공 중 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(129f) 염산염을 담황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.10 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 8.56 (s, 4H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.00 (dd, J = 7.0, 3.2 Hz, 2H), 7.91 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.62 (m, 7H), 7.61 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.97 - 2.68 (m, 3H), 1.30 - 1.17 (m, 1H), 0.55 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 2H), 0.41 - 0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 570.3 (M+1); (ES-) 604.3 (M+Cl); C33H30F3N5O·2HCl·2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.02; H, 5.39; Cl, 10.38; N, 10.25; 확인치; C, 57.93; H, 5.30; Cl, 10.28; N, 10.01.
Figure 112016093731352-pct00341
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130g)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(130b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 4-나이트로벤즈알데하이드(130a)(1.813g, 12 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(18.00㎖, 18.00 m㏖)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염산(10㎖, 2N)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물에 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(130b)(1.71g, 6.52 m㏖, 54.3% 수율)을 오일로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.22 - 8.14 (m, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.12 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H, D2O 교환 가능). MS (ES-) 261.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130c)의 제조
DMF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.011g, 7.15 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-나이트로페닐)메탄올(130b)(1.705g, 6.50 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.66㎖, 32.5 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.64g, 7.80 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(75㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130c)(2.081g, 3.96 m㏖, 60.9% 수율)를 갈색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 2H), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 6.36 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -122.64; MS (ES+) 548.2 (M+Na); (ES-) 524.2 (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(60㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130c)(2.119g, 4.03 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.56g, 16.13 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.516g, 2.170 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.557g, 40.3 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 나누어서 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.995㎖, 18.28 m㏖)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130d)(0.815g, 1.165 m㏖, 28.9% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; MS (ES+) 722.4 (M+Na), (ES-) 698.3 (M-1) 그리고 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130e)(0.35g, 0.584 m㏖, 14.47% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; MS (ES+) 622.3 (M+Na), (ES-) 598.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-tert뷰톡시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130f)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(25㎖) 중 3-(5-((5-((4-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130d)(0.798g, 1.141 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.178㎖, 2.435 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 트라이에틸 아민(1.7㎖, 12.19 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 사이클로프로필메탄아민(2.084㎖, 24.32 m㏖)로 희석시키고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(25.00㎖)을 첨가하고 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시키고 클로로폼(240㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 농축시켰다. 반응물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-tert뷰톡시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130f)(297㎎, 0.395 m㏖, 34.6% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 753.5 (M+1), (ES-) 751.3(M-1)
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130g)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-tert뷰톡시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(130f)(290㎎, 0.385 m㏖)의 용액에 염산(1.170㎖, 38.5 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 펌프에서 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130g)(60㎎, 0.109 m㏖, 28.2% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 메탄올(5㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(130g)(60㎎, 0.109 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 농염산(0.045㎖, 0.543 m㏖)을 첨가하고 농축시켜 과잉의 용매를 제거하고, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드 130g(67.5㎎, 0.108 m㏖, 99% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.85 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.28 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.54 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.93 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 5H), 7.65 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 1.17 (ddt, J = 12.8, 8.1, 4.1 Hz, 1H), 0.59 - 0.50 (m, 2H), 0.31 (td, J = 5.8, 4.2 Hz, 2H).
Figure 112016093731352-pct00342
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(131b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(131a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(57c)(0.582g, 0.832 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.130㎖, 1.776 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 트라이에틸 아민(0.771㎖, 5.53 m㏖)으로 처리하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 사이클로프로필메탄아민(1.520㎖, 17.73 m㏖)으로 처리하고 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(20.00㎖)를 첨가하고 16시간 동안 환류 하에 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시켜 클로로폼(300㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 이 반응물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(131a)(115㎎, 0.153 m㏖, 18.37% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다; MS (ES+) 753.5 (M+1); (ES-) 751.4 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(131b)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-((3-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(131a)(115㎎, 0.153 m㏖)의 용액에 염산(0.464㎖, 15.27 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 진공 펌프에서 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(131b)를 유리 염기로서 제공하였다. 메탄올(5㎖) 중 화합물 131b(80㎎, 0.145 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 농염산(0.060㎖, 0.724 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 순수한 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-아미노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(131b)(19㎎, 20.98% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.30 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.55 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.91 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 3H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.60 - 7.48 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.81 - 5.56 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.77 - 2.66 (m, 2H), 1.17 (td, J = 9.7, 7.6, 4.3 Hz, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.31 (dt, J = 6.6, 4.6 Hz, 2H); MS (ES+) 553.3 (M+1), 575.3 (M+23), (ES-) 587.3 (M+35).
Figure 112016093731352-pct00343
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132f)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(132b)의 제조
0℃에서 테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 아이소니코틴알데하이드(132a)(1.285g, 12 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(6.46g, 18.0 m㏖)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 염산(10㎖, 2N)으로 반응 중지시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(132b)(2.1g, 80% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 - 8.53 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 1H), 7.32 (ddd, J = 7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 8.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.62 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H, D2O 교환 가능); 질량 분광분석(ES+) 219.2, 241.1 (M+23), (ES-) 217.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132c)의 제조
DMF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.88g, 10.25 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메탄올(132b)(2.034g, 9.32 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(8.12㎖, 46.6 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 5.21g, 11.18 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 37시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(75㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132c)(2.081g, 4.32 m㏖, 46.4% 수율)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (s, 1H), 8.51 - 8.47 (m, 2H), 8.15 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.27 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99, -122.63; MS (ES+) 482.2 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132c)(3.44g, 7.15 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(6.30g, 28.6 m㏖) 및 염화니켈(II) 6수화물(2.123g, 8.93 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.655g, 42.9 m㏖)을 5분에 걸쳐서 서서히 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(9.36㎖, 86 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132d)(1.172g, 2.002 m㏖, 27%)를 회백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 586.3 (M+1); (ES-) 584.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((2-플루오로-5-(하이드록시(피리딘-4-일)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132d)(1.172g, 2.002 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.312㎖, 4.27 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(1.855㎖, 13.31 m㏖)으로 반응 중지시키고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(3.66㎖, 42.7 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(100㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132e)(127㎎, 0.199 m㏖, 9.94% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다; MS (ES+) 639.4 (M+1), (ES-) 637.4 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132f)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(132e)의 용액에 염산(0.571㎖, 18.79 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132f)의 화합물 유리 염기를 제공하였다. 메탄올(5㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(36㎎, 0.067 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 농염산(0.028㎖, 0.334 m㏖)을 첨가하고 나서, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(132f)(30㎎, 0.049 m㏖, 73.4% 수율) 염산염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.95 - 8.84 (m, 2H), 8.56 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.33 - 8.21 (m, 2H), 8.06 (dd, J = 7.1, 2.3 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.6, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 7.65 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.28 - 1.14 (m, 1H), 0.55 (m, 2H), 0.41 - 0.28 (m, 2H); MS (ES+) 539.3 (M+1), (ES-) 537.3 (M-1), 573.3 (M+35); C28H26F4N6O·3HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 47.98; H, 5.03; N, 11.99; Cl, 14.98; 확인치: C, 48.20; H, 5.00; N, 11.57; Cl, 14.20.
Figure 112016093731352-pct00344
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(바이페닐-4-일(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(133g)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-바이페닐-4-일-메탄올(133b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 바이페닐-4-카브알데하이드(133a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)로 반응 중지시키고 추가의 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-바이페닐-4-일-메탄올(133b)(2.0g, 72.64%)을 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.64 - 7.55 (m, 4H), 7.44 (ddt, J = 8.4, 6.4, 1.8 Hz, 4H), 7.37 - 7.28 (m, 1H), 6.93 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.55 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(바이페닐-4-일-하이드록시-메틸)-페닐]-아마이드(133c)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.04g, 7.263 m㏖)의 용액에 ((3-아미노-페닐)-바이페닐-4-일-메탄올(133b)(2.0g, 7.26 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(10㎖, 58.10 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 3.38g, 7.26 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시켰다. 이 반응 혼합물을 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(바이페닐-4-일-하이드록시-메틸)-페닐]-아마이드(133c)(2.0g, 51.13%)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 5H), 7.44 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.01 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 3.8 Hz, 1H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(바이페닐-4-일-하이드록시-메틸)-페닐]-아마이드(133c)(2.0g, 3.71 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.883g, 7.43 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(4.2㎖, 55.71 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133d)(1.0g, 45.56%)를 엷은 검 상태 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.20 - 8.11 (m, 1H), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 5H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 4.87 (s, 1H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 1H), 0.50 - 0.29 (m, 2H), 0.18 - -0.04 (m, 2H).
단계-4: tert-뷰틸 ([1,1'-바이페닐]-4-일(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(133e) 및 tert-뷰틸 3-(5-((3-([1,1'-바이페닐]-4-일((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(133f)
얼음/물로 냉각된 MeOH(24㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133d)(1.0g, 1.69 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.48g, 2.03 m㏖) 및 Boc 무수물(1.16㎖, 5.07 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.44g, 10.14 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.5㎖, 4.23 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 백색 고체로서의 tert-뷰틸 ([1,1'-바이페닐]-4-일(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(133e)(300㎎, 22.3%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 7H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 - 6.93 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 (s, 9H), 0.92 - 0.77 (m, 1H), 0.20 (d, J = 8.1 Hz, 2H), -0.15 (s, 2H).
2. 백색 고체로서의 tert-뷰틸 3-(5-((3-([1,1'-바이페닐]-4-일((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(133f)(280㎎, 23.81%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 5H), 7.53 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.32 (m, 3H), 7.25 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 4.87 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.99 - 0.89 (m, 1H), 0.47 - 0.32 (m, 2H), 0.12 - -0.02 (m, 2H).
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133g)의 제조
tert-뷰틸 ([1,1'-바이페닐]-4-일(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(133e)(300㎎, 0.37 m㏖) 및 tert-뷰틸 3-(5-((3-([1,1'-바이페닐]-4-일((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(133f)(280㎎, 0.4 m㏖)의 용액을 메탄올(10㎖)에 개별적으로 용해시키고, 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 메탄올 중 잔사의 NMR과 TLC는 동일한 화합물을 나타낸다. 생성물을 합하여 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133g)(0.250g, 54.56%)를 엷은 백색 고체로서 제공하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[바이페닐-4-일-(사이클로프로필메틸-아미노)-메틸]-페닐}-아마이드(133g)(0.14 그램)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.00 (s, 1H), 10.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 8.51 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.81 - 7.59 (m, 12H), 7.56 - 7.43 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.75 - 5.56 (m, 1H), 4.12 (q, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 (q, J = 5.7, 4.9 Hz, 2H), 1.19 (td, J = 13.0, 10.7, 5.7 Hz, 1H), 0.57 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.42 - 0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 596.4 (M+1); (ES-) 630.3 (M+Cl); C35H32F3N5O·2.5HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.16; H, 5.37; Cl, 12.26; N, 9.69; 확인치; C, 58.11; H, 5.19; Cl, 11.86; N, 9.47.
Figure 112016093731352-pct00345
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(134f)의 제조
단계-1: (3-아미노-페닐)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올(134b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 6-메톡시-나프탈렌-2-카브알데하이드(134a)(1.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)로 반응 중지시키고 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올(134b)(2.4g, 85.92%)을 옅은 갈색 점착성 용액으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.60 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.56 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.38 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.85 (s, 3H).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134c)의 제조
DMF(48㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.6g, 9.45 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메탄올(134b)(2.4g, 8.59 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(8.88g, 68.72 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.40g, 9.451 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134c)(2.4g, 51.50% 수율)를 적갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.82 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 3H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134c)(2.4g, 4.42 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.05g, 8.85 m㏖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(4.72g, 66.3 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134d)(1.3g, 49.38%)를 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 4H), 7.55 (td, J = 4.7, 2.1 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 4.0 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.24 (s, 1H), 0.89 - 0.79 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.05 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
단계-4: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(134e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(26㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134d)(1.3g, 2.18 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.62g, 2.619 m㏖) 및 Boc 무수물(1.5㎖, 6.547 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.500g, 13.095 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.6㎖, 5.456 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(134e)(0.90g, 51.57%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.80 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 7.39 (t, J = 3.7 Hz, 2H), 7.33 (dd, J = 7.4, 2.3 Hz, 4H), 7.14 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.14 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.32 - 1.29 (m, 9H), 0.68 - 0.50 (m, 1H), 0.23 - 0.04 (m, 2H), -0.06 - -0.21 (m, 1H), -0.18 - -0.31 (m, 1H).
단계-5: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(134f)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(134e)(0.90g, 1.13 m㏖)의 용액에 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프에서 건조시켜 백색 고체 잔사를 제공하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-메틸]-페닐}-아마이드(BCX-7246, 155㎎, 20.5%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(6-메톡시나프탈렌-2-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(134f)(0.085g)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.99 (s, 1H), 10.30 - 10.12 (m, 2H), 8.52 (s, 3H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 16.4, 8.9 Hz, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 4H), 7.63 (tt, J = 5.8, 1.7 Hz, 2H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.82 - 5.57 (m, 1H), 4.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.81 - 2.66 (m, 2H), 1.20 (td, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 2H), 0.40 - 0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) (ES-) 634.3(M+Cl); C34H32F3N5O2·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.63; H, 5.41; Cl, 10.01; N, 9.88; 확인치: C, 57.50; H, 5.11; Cl, 9.86; N, 9.68.
Figure 112016093731352-pct00346
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(135c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(4-하이드록시페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(135a) 및 tert-뷰틸 3-(5-((3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(135b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123d)(1.2g, 2.26 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.57g, 2.4 m㏖) 및 Boc 무수물(1.26g, 5.79 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.44g, 11.58 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.1㎖, 7.72 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(4하이드록시페닐)메틸)(사이클로프로필에틸) 카바메이트(135a)(0.167g, 7.55%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 3H), 6.97 (dd, J = 8.4, 6.5 Hz, 2H), 6.92 - 6.85 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 2H), 6.22 (s, 1H), 4.25 - 4.13 (m, 2H), 3.12 (dd, J = 14.5, 6.7 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.5, 6.6 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H), 1.31 (s, 9H), 0.58 (d, J = 25.7 Hz, 1H), 0.17 (ddt, J = 13.6, 9.2, 4.4 Hz, 2H), -0.11 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), -0.30 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 736.5 (M+1); (ES-) 734.1 (M-1).
2. tert-뷰틸 3-(5-((3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐) 카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(135b)(0.209g, 10.93%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 9.9, 3.1 Hz, 2H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 - 7.13 (m, 3H), 6.68 - 6.62 (m, 2H), 4.69 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.00 - 0.81 (m, 1H), 0.41 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 636.4 (M+1); (ES-) 634.4 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(135c)의 제조
메탄올(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(135b)(0.199g, 0.313 m㏖)의 용액에 수성 12N HCl(0.652㎖, 7.83 m㏖)을 첨가하고, 이 용액을 50℃에서 6시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 (135c)(39㎎, 23% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.92 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.74 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.43 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 - 7.48 (m, 5H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 1.11 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 0.54 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.27 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78; MS (ES+): MS (ES+) 536.3 (M+1), MS (ES-) 570.2 (M+Cl); C29H28F3N5O2·2.5H2O·2.35HCl에 대한 계산된 분석치: C, 52.28; H, 5.35; Cl, 12.50; N, 10.51; 확인치: C, 52.16; H, 5.25; Cl, 12.39; N, 10.30.
Figure 112016093731352-pct00347
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(4-하이드록시벤질)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(136a)의 제조
메탄올(30㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123f)(0.2g, 0.320 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N, 0.799㎖, 3.20 m㏖) 및 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.102g, 0.096 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 14시간 동안 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12 그램, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(4-하이드록시벤질)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(136a)(0.211g) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 9.26 (s, 1H), 8.39 (s, 3H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (ddd, J = 5.7, 3.5, 1.5 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.94 (m, 3H), 6.74 - 6.63 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.79 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 467.3 (M+1); (ES-) 501.2 (M-1); C25H21F3N4O2·HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.64; H, 4.64; Cl, 6.81; N, 10.76; 확인치; C, 57.91; H, 4.75; Cl, 6.96; N, 10.64.
Figure 112016093731352-pct00348
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(137a) 및 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-하이드록시벤질)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(137b)의 제조
메탄올(30㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(107f)(0.31g, 0.495 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4N, 1.239㎖, 4.95 m㏖) 및 팔라듐(탄소 상의 10% Pd)(0.158g, 0.149 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 14시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 작은 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12 그램, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜, 하기를 제공하였다:
1. 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-하이드록시벤질)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(137b)(0.211g, 0.452 m㏖, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 7.72 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 4H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 2H), 6.66 - 6.51 (m, 3H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 467.3 (M+1); 489.2 (M+Na), (ES-) 465.3 (M-1); 501.2 (M+Cl); C25H21F3N4O2·HCl·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.64; H, 4.64; Cl, 6.81; N, 10.76; 확인치: C, 57.65; H, 4.64; Cl, 7.21; N, 10.68.
2. 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(137a)(0.02g, 0.037 m㏖, 7.54% 수율)를 흡습성 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.05 (s, 1H), 10.09 (s, 2H), 9.80 (s, 1H), 8.62 (s, 4H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 3H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 2H), 7.03 - 6.97 (m, 1H), 6.78 (ddd, J = 7.9, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.78 - 2.59 (m, 2H), 1.17 (tt, J = 7.8, 4.5 Hz, 1H), 0.63 - 0.44 (m, 2H), 0.32 (dt, J = 6.5, 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 570.3 (M-1); C29H28F3N5O2·2.5C4H9·2.5HCl·2.25HCl·3.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 49.56; H, 6.59; Cl, 17.82; N, 11.12; 확인치: C, 49.81; H, 6.58; Cl, 17.65; N, 10.70 (NMR 분석 및 적분으로부터 샘플이 2.5 당량의 사이클로프로필메틸아민 염산염으로 오염되어 있다).
Figure 112016093731352-pct00349
N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138f)의 제조
단계-1: N-(4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(138b)의 제조
테트라하이드로퓨란(7㎖) 중 N-(4-폼일페닐)아세트아마이드(138a)(1g, 6.13 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(7.40㎖, 7.40 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 12시간 동안 교반하고, 2N HCl(15㎖)로 반응 중지시키고, 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 N-(4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(138b)(1.455g, 93%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.86 (s, 1H), 7.50 - 7.41 (m, 2H), 7.29 - 7.18 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 - 6.46 (m, 1H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 2.00 (s, 3H); MS (ES+): 279.2 (M + Na).
단계-2: N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138c)의 제조
DMF(27㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.514g, 5.38 m㏖)의 용액에 N-(4-((3 아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(138b)(1.38g, 5.38 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.70㎖, 44.2 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 2.56g, 5.38 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 22시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 80㎖), 염수(80㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138c)(2.28g)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다. MS (ES+): 542.2 (M + Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)-(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(70㎖) 중 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138c)(2.13g, 4.10 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.524g, 2.206 m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(3.62g, 16.40 m㏖)를 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.583g, 41.0 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.0㎖, 18.33 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖) 및 물(200㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(200㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(100㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)-(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138d)(1.284g, 2 단계에 대해서 41%)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.60 - 7.20 (m, 13H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79; MS (ES+): 646.3 (M + Na).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(36㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)-(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138d)(.218g, 1.953 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.3㎖, 4.05 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.800㎖, 12.92 m㏖)으로 반응 중지시키고, 2시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(27㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(3.70㎖, 41.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 70℃에서 14시간 공안 가열하고, 실온으로 냉각시키고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(240㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138e)(240㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): 677.4 (M + H).
단계-5: N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138f)의 제조
1,4-다이옥산(22㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(138e)(227㎎, 0.335 m㏖)의 용액에 염화수소(3.70㎖, 14.79 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 세척하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)을 이용하는 실리카겔 상에서의 콤비플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(138f)(43㎎) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 정제된 생성물(138f)(41㎎)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 0.08㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(43㎎, 2 단계에 대해서 3.8%) 염산염을 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 9.85 (s, 2H), 8.37 (s, 3H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.48 (m, 9H), 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 5.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.78 - 2.63 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.12 (td, J = 13.2, 12.5, 7.0 Hz, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.22 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O 교환) δ 7.79 (t, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.64 - 7.40 (m, 11H), 5.51 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.73 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.16 - 0.98 (m, 1H), 0.64-0.54 (m, 2H), 0.32-0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.79; MS (ES+): 577.3 (M + H); C31H31F3N6O2·2HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.92; H, 5.59; N, 11.94; 확인치: 52.66; H, 5.51; N, 11.56; C, 52.66; H, 5.51; N, 11.56.
Figure 112016093731352-pct00350
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필-메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(139b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-(tert-뷰틸옥시카보닐아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(139a)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52g)(155㎎, 0.234 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(30.0㎎, 0.126 m㏖) 및 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(206㎎, 0.936 m㏖)를 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(90㎎, 2.339 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.110㎖, 1.006 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(100㎖) 및 물(60㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고, 에틸 아세테이트(60㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-(tert-뷰틸옥시카보닐아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(139a)(70㎎, 39%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 7.68 - 7.10 (m, 14H), 4.81 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.05 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.29 - 2.23 (m, 2H), 1.38 (s, 18H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.07 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.76; MS (ES+): 767.5 (M + H).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(139b)의 제조
1,4-다이옥산(7㎖) 증 tert-뷰틸 3-(5-((5-((4-(tert-뷰틸옥시카보닐아미노메틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(139a)(60㎎)의 용액에 염화수소(0.970㎖, 3.88 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(139b)(23㎎, 46%) 유리 염기 무색 검으로서 제공하였다. 정제된 유리 염기(139b)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.04㎖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(139b)(31㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1H), 10.29 (d, J = 38.5 Hz, 0H), 8.40 (s, 6H), 7.95 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 7.65 - 7.60 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.50 (m, 3H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.56 (m, 2H), 0.30 (m, 2H); 1H NMR (D2O ex NMR, 300 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.48 (m, 10H), 7.42 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 1.14-1.00 (m, 1H), 0.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.28 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.82, -120.56; MS (ES+): 567.3 (M+1); C30H30F4N6O·3HCl·4H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.17; H, 5.52; N, 11.23.; 확인치: C, 47.79; H, 5.78; N, 10.84.
Figure 112016093731352-pct00351
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140e)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(m-톨릴)메탄올(140a)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 3-메틸벤즈알데하이드(110a)(1.179㎖, 10m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(18.00㎖, 18.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(10㎖, 20 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 수성 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(m-톨릴)메탄올(140a)(1.771g, 7.66 m㏖, 51.1% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.06 (m, 3H), 7.00 (dt, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0, 2.1 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.48 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H, D2O 교환 가능), 2.26 (s, 3H); 질량 분광분석(ES+) 254.1 (M+24); (ES-) 230.1 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140b)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.341g, 8.32 m㏖), (3-아미노-4-플루오로페닐)(m-톨릴)메탄올(140a)(1.75g, 7.57 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(4.23g, 9.08 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(20㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 6.59㎖, 37.8 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140b)(2.29g, 4.63 m㏖, 61.2% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (dt, J =7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.30 - 7.10 (m,5H), 7.05 - 6.98 (m, 1H), 5.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H); MS (ES+) 517.2 (M+Na), (ES-) 493.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(m-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140b)(2.12g, 4.29 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.668㎖, 9.15 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 트라이에틸아민(3.97㎖, 28.5 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고 사이클로프로필메탄아민(7.83㎖, 91 m㏖)을 첨가하고 나서, 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(7.83㎖, 91 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(300㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140c)(1.3g, 2.374 m㏖, 55.4% 수율)를 오일로서 제공하였다; MS (ES+) 548.3 (M+1), (ES-) 546.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(140d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140c)(1.25g, 2.283 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.993g, 9.13 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.136g, 0.571 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.818g, 22.83 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.110㎖, 10.27 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 분리된 고체를 여과에 의해 회수하고 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(140d)(0.864g, 1.326 m㏖, 58.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140e)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(140d)(0.8g, 1.228 m㏖)의 용액에 농염화수소(3.73㎖, 123 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140e)를 유리 염기로서 제공하였다. 메탄올(10㎖) 중 화합물 140e의 유리 염기의 용액에 농염산(0.121㎖, 1.450 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(m-톨릴)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(140e)(110㎎, 60.7% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.12 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.45 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.92 (dd, J = 7.3, 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.63 (dt, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.14 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 0.60 - 0.51 (m, 2H), 0.29 (dd, J = 5.8, 4.1 Hz, 2H). MS (ES+) 552.3 (M+1), (ES-) 550.2 (M-1), 586.3 (M+35); C30H29F4N5O·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.14; H, 5.18; N, 10.91; Cl, 10.90; 확인치: C, 56.01; H, 5.27; N, 10.72; Cl, 11.14.
Figure 112016093731352-pct00352
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141e)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(141a)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 3-메톡시벤즈알데하이드(109a)(1.825㎖, 15 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(18.0㎖, 18.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(10㎖, 20 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(141a)(1.8g, 7.28 m㏖, 48.5% 수율)을 옅은 갈색 오일로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.19 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (ddd, J = 8.5, 2.7, 1.2 Hz, 2H), 6.50 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.48 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.71 (s, 3H); 질량 분광분석(ES+) 270.2 (M+23); (ES-) 246.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141b)의 제조
DMF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.227g, 7.92 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(3-메톡시페닐)메탄올(141a)(1.78g, 7.20 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6.27㎖, 36.0 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.03g, 8.64 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141b)(2.105g, 4.12 m㏖, 57.3% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35 - 7.09 (m, 3H), 6.95 - 6.88 (m, 2H), 6.83 - 6.68 (m, 1H), 6.00 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.66 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H); MS (ES+) 533.2 (M+Na) (ES-) 509.2 (M-1)
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141b)(2.05g, 4.02 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.626㎖, 8.57 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(3.72㎖, 26.7 m㏖)으로 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, 사이클로프로필메탄아민(1.52㎖, 17.73 m㏖)을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴(10㎖)로 희석시키고, 사이클로프로필메탄아민(8.00㎖, 92 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(300㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA 80(0 내지 20%)로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141c)(0.838g, 37.0% 수율)를 회백색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+) 564.3 (M+1) (ES-) 562.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(141d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141c)(0.8g, 1.42 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(1.239g, 5.68 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.084g, 0.355 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.508g, 14.20 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.690㎖, 6.39 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시키고 나서 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 40g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(141d)(0.35g, 14.47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141e)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(141d) 0.69g, 1.033 m㏖)의 용액에 염화수소(3.14㎖, 103 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141e) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(141e)의 유리 염기의 용액에 염산(10당량)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141e)(200㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.09 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.36 (d, J = 16.1 Hz, 3H, D2O 교환 가능), 7.94 (s, 1H), 7.75 - 7.48 (m, 6H), 7.36 (dt, J = 16.4, 9.2 Hz, 3H), 7.21 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.58 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.68 (s, 2H), 1.17-1.07 (m, 1H), 0.54 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 0.28 (s, 2H); MS (ES+) 568.3(M+1), 590.3 (M+23); (ES-) 566.3 (M-1), 602.3(M+35); C30H29F4N5O2·3HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 51.60; H, 4.98; N, 10.03; Cl, 15.03; 확인치: C, 51.02; H, 4.85; N, 9.63; Cl, 15.63.
Figure 112016093731352-pct00353
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(141f)의 제조
단계-1: (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메탄올(142b)의 제조
테트라하이드로퓨란(15㎖) 중 4-아니스알데하이드(142a)(1.825㎖, 15 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(20.25㎖, 20.25 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 2N HCl(10㎖, 20 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 250㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메탄올(142b)(2.125g, 8.59 m㏖, 57.3% 수율)을 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.28 - 7.13 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 11.2, 8.4 Hz, 3H), 6.74 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.47 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.71 (s, 3H).
MS (ES+) 270.2 (M+23); (ES-) 246.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142c)의 제조
DMF(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.63g, 9.34 m㏖)의 용액에 (3-아미노-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메탄올(142b)(2.1g, 8.49 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.40㎖, 42.5 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.75g, 10.19 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142c)(3.23g, 6.33 m㏖, 74.5% 수율)를 황색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 3H), 6.88 - 6.82 (m, 3H), 5.90 (d, J = 4.0 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.64 (dd, J = 4.0, 2.3 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H); MS (ES+) 533.2 (M+Na), (ES-) 509.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(2-플루오로-5-(하이드록시(4-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142c)(2.75g, 5.39 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.840㎖, 11.50 m㏖)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(0.771㎖, 5.53 m㏖)으로 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하고, 사이클로프로필메탄아민(1.52㎖, 17.73 m㏖)을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 다이클로로메탄울 제거하였다. 이 반응 혼합물을 아세토나이트릴(10㎖)로 희석시키고, 사이클로프로필메탄아민(1.520㎖, 17.73 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(300㎖)에 용해시키고, 물(100㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA 80(0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142d)(1.448g, 47.7% 수율)를 백색 반고체로서 제공하였다; MS (ES+)
564.3 (M+1), (ES-) 562.3 (M-1).
단계-4: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(142e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142d)(1.4g, 2.484 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(2.169g, 9.94 m㏖) 및 염화니켈(II)(0.148g, 0.621 m㏖)을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨(0.890g, 24.84 m㏖)을 15분에 걸쳐서 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.208㎖, 11.18 m㏖)으로 반응 중지시키고 0.5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 물(200㎖)로 희석시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(헥산 중 9:1 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%를 이용하는 실리카겔 40g)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(142e)(0.906g, 47.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142f)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)(4-메톡시페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(142e)(0.88g, 1.146 m㏖)의 용액에 염화수소(3.48㎖, 115 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142f)(0.487g, 74%)유리 염기 백색 고체로서 제공하였다; 메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(142f)(0.46g, 0.81 m㏖)의 유리 염기의 용액에 염산(10당량)을 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-메톡시페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(142f)(80㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.99 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.45 (s, 2H, D2O 교환 가능), 7.85 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.57 (dq, J = 17.6, 9.1, 8.4 Hz, 6H), 7.37 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.62 (s, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 0.26 (s, 2H); 질량 분광분석(ES-) 566.3 (M-1), 602.2(M+35); C30H29F4N5O2·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.31; H, 5.22; N, 10.36; Cl, 10.35; 확인치:C, 53.53; H, 5.12; N, 10.11; Cl, 10.59.
Figure 112016093731352-pct00354
Figure 112016093731352-pct00355
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸) 페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(143l)의 제조
단계-1: 4-메톡시이미노-2-옥소-펜탄퍼옥소산 에틸 에스터(143c) 및 2- 메톡시이미노-4-옥소-펜탄퍼옥소산 에틸 에스터(143d)의 제조
에탄올(325㎖) 중 2,4-다이옥소-펜탄산 에틸 에스터(143b)(25g, 158.07 m㏖)현탁액에 메톡실아민 염산염(13.86g, 165.97 m㏖) 및 분자체(Molecular sieves)(125 그램)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 하이플로 베드(hyflow bed)를 통해서 여과시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 다이에틸 에터(600㎖)에 용해시켰다. 유기 층을 염수(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 400g, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 2-메톡시이미노-4-옥소-펜탄퍼옥소산 에틸 에스터(143d)(8g, 27%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 1.76 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 1.30 - 1.16 (m, 3H).
2. 4-메톡시이미노-2-옥소-펜탄퍼옥소산 에틸 에스터(143c)(12g, 41%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-2: 3-하이드라진일벤조나이트릴염산염(1 43a)의 제조
0℃에서 3-아미노-벤조나이트릴(10a)(34g, 287.79 m㏖)에 HCl(136㎖)을 서서히 적가하였다. 이것에 50㎖의 H2O 중 아질산나트륨(25.81g, 374.13 m㏖)의 사전 용해된 용액을 내부 온도가 0 내지 5℃로 유지되도록 하는 속도로 적가방식으로 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 나서 내부 온도를 0 내지 10℃로 유지하면서 농HCl(95.2㎖) 중 염화제1주석 2수화물(142.8g, 633.147 m㏖)의 신선하게 제조된 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2시간 동안 교반하였다. 크림색 액체로서 얻어진 조질의 3-하이드라진일벤조나이트릴염산염(143a)은 다음 단계를 위하여 그대로 직접 사용하였다.
단계-3: 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산에틸 에스터(143e)의 제조
에탄올(120㎖) 중 4-메톡시이미노-2-옥소-펜탄퍼옥소산 에틸 에스터(143c)(12g, 64.11 m㏖)의 현탁액에 단계-2에서 제조된 3-하이드라지노-벤조나이트릴염산염(288㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시켰다. 반응의 진행은 TLC(EtOAc/n-Hex = 2:8)에 의해 확인하였다. 반응의 완료 후 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트(200 x 3)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 250g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 16%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산에틸 에스터(143e)(9g, 55%)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 - 8.03 (m, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 1H), 6.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
단계-4: 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(143f)의 제조
MeOH/THF(1/3, 21+63㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산에틸 에스터(143e)(8.5g, 33.3 m㏖)의 현탁액에 3N NaOH(4g, 100 m㏖)를 교반하면서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고 (반응의 진행은 TLC(MeOH/CHCl3 = 1/9)에 의해 확인하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 THF 및 메탄올을 제거하였다. 수성 층을 5 내지 15℃ 온도에서 농HCl을 사용해서 산성화시키고 에틸 아세테이트(3 x 100)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(143f)(6.7g, 89%)을 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.01 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.89 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.2 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 2.27 (s, 3H).
단계-5: (3-아미노-페닐)-페닐-메탄올(143h)의 제조
0℃로 냉각된, 메탄올(25㎖) 중 (3-아미노페닐)(페닐)메탄온(143g)(0.97g, 4.89 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.29g, 1.22 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(1.11g, 29.4 m㏖)을 45분에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.057㎖, 9.79 m㏖)으로 반응 중지시키고. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 (3-아미노-페닐)-페닐-메탄올(143h)(772㎎, 3.87 m㏖, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.21 - 7.14 (m, 1H), 6.91 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.51 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5.50 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H); MS (ES+) 222.1 (M+1), (ES-) 198.0 (M-1).
단계-6 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(143i)의 제조
DMF(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산(143f)(2.5g, 11.002 m㏖)의 교반된 용액에 (3-아미노-페닐)-페닐-메탄올(143h)(2.19g, 11.00 m㏖), DIPEA(11.38g, 88.02 m㏖) 및 PyBrop(5.13g, 11.00 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응의 진행은 TLC(EtOAc/n-Hex = 4:6)에 의해 확인하였다. 반응의 완료 후에, 이 혼합물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 200㎖), 염수(200㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물을 제공하였다. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 100g, 헥산 중 에틸 아세테이트 15 내지 35%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(143i)(0.55 그램), 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-7: 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(143j)의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(143i)(0.5g, 1.22 m㏖)의 빙랭 용액에 내부 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 염화티오닐(0.29g, 2.45 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 3.5시간의 기간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 잔사에 아세토나이트릴(5㎖), 사이클로프로필 메틸아민(1.31g, 18.36 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고 이 반응물을 하룻밤. 반응의 진행은 TLC(EtOAc/n-Hex = 4:6)에 의해 확인하였다. 완결 시의 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 물(50㎖)을 첨가하고 에틸 아세테이트(3 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 생성물. 이 조질물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 20 내지 45%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(143j)(0.4g, 71%)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.95 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.87 (dq, J = 2.4, 1.5, 1.1 Hz, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 3.45 (dd, J = 12.8, 6.3 Hz, 2H), 1.87 - 1.82 (m, 3H), 0.91 - 0.77 (m, 1H), 0.46 - 0.25 (m, 2H), 0.11 - -0.05 (m, 2H).
단계-8: [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐카바모일}-3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(143k)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(143j)(0.36g, 0.78 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.22g, 0.94 m㏖) 및 Boc 무수물(0.51g, 2.34 m㏖을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.17g, 4.67 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.17㎖, 1.56 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 30 내지 45%로 용리)에 의해 정제시켜 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐카바모일}-3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(143k)(0.19g, 43%)를 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 - 7.10 (m, 12H), 6.83 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.15 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.23 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.39 (d, J = 1.7 Hz, 9H), 0.99 - 0.87 (m, 1H), 0.38 (dt, J = 8.1, 2.9 Hz, 2H), 0.04 (q, J = 4.8 Hz, 2H).
단계-9: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(143l)의 제조
메탄올(10㎖) 중 [3-(5-{3-[(사이클로프로필메틸-아미노)-페닐-메틸]-페닐카바모일}-3-메틸-피라졸-1-일)-벤질]-카밤산 tert-뷰틸 에스터(143k)(0.18g, 0.32 m㏖)의 용액에 농HCl(1㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 톨루엔(2 x 10㎖)과 에탄올(10㎖)으로 공비혼합하고, 진공 펌프 중에서 건조시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 다이클로로메탄 중 메탄올 0 내지 6%로 용리)에 의해 정제시켜 (0.08g, 54%)를 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 재차 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 cma-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(143l)(10.74 ㎛ol, 6.67% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.14 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 1.00 - 0.88 (m, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); MS (ES+) 466.4 (M+1); (ES-) 464.4 (M-1); 500.3 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00356
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((아이소프로필아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144d)의 제조
단계-1: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시페닐메틸)페닐]아마이드(144a)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.682g, 2.427 m㏖), 3-아미노페닐)(페닐)메탄올(143h)(0.403g, 2.023 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 1.131g, 2.427 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(DMF, 12㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 1.762㎖, 10.11 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 80%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(0.853g, 1.845 m㏖, 91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.64 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.30 (t, J = 1.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 5.95 (d, J = 3.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.67 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -60.96; MS (ES+) 485.2 (M+Na), MS (ES-) 590.3923 (M+Cl), 959.2 (2M-1).
단계-2: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(144b)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시페닐메틸)페닐]아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아이소프로필아민(0.638g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 아이소프로필아민(0.638g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(144b)(0.65g, 60%)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (dt, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 3H), 4.91 (s, 1H), 2.59 - 2.52 (m, 1H), 1.01 (d, J = 6.2 Hz, 6H); MS (ES-) 502.3 (M-1).
단계-3: (3-{5-[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐카바모일]-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일}-벤질)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(144c)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(15㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(144b)(0.6g, 1.19 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.35g, 1.49 m㏖) 및 Boc 무수물(0.779g, 3.57 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.27g, 7.15 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.49g, 4.764 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-{5-[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐카바모일]-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일}-벤질)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(144c)(0.420 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.69 - 7.16 (m, 14H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.21 - 1.09 (m, 6H); MS (ES-) 606.3 (M-1).
단계-4: 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(114d)의 제조
MeOH(10㎖) 중 (3-{5-[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐카바모일]-3-트라이플루오로메틸-피라졸-1-일}-벤질)-카밤산 tert-뷰틸 에스터(144c)(0.4 그램, 1.65 m㏖)의 용액에 농HCl(0.5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응물질을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, MeOH/DCM 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(아이소프로필아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(0.250g, 30%)를 황색 고체로서 제공하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 재정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((아이소프로필아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144d)(0.092 g,36.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.98 (s, 1H), 9.80 (s, 2H), 8.50 (s, 3H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.81 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.66 - 7.36 (m, 7H), 5.65 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.03 (s, 1H), 1.43 - 1.21 (m, 7H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 508.3 (M+1); 530.3 (M+Na); (ES-) 506.3 (M-1); 542.3 (M+Cl); C28H28F3N5O·1.95HCl·2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.31; H, 5.61; Cl, 11.17; N, 11.31; 확인치: C, 54.55; H, 5.37; Cl, 10.98; N, 11.00.
Figure 112016093731352-pct00357
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-하이드록시에틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(145c)의 제조
단계-1: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(145a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시페닐메틸)페닐]아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-아미노-에탄올(0.660 그램, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-아미노-에탄올(0.660 그램, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(145a)(0.75g, 69%)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.18 - 8.11 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0, 1.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 4.79 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.68 (m, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 2H); MS (ES-) 504.3 (M-1).
단계-2: tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(145b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(15㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(145b)(0.7g, 1.38 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.41g, 1.73 m㏖) 및 Boc 무수물(0.91g, 4.15 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.31g, 8.30 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.57g, 5.54 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(145b)(0.35g, 36%)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 7.72 - 7.66 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 3H), 7.32 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.46 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.31 - 3.10 (m, 2H), 3.09 - 2.83 (m, 2H), 1.32 (s, 18H); MS (ES-) 708.3 (M-1).
단계-3 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(145c)의 제조
MeOH(10㎖) 중 tert-뷰틸 ((3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)(페닐)메틸)(2-하이드록시에틸)카바메이트(145b)(0.32 그램, 0.45 m㏖)의 용액에 농HCl(0.4㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 이 반응물질을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, MeOH/DCM 0 내지 15%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(145c)(0.06g, 26%)를 황색 고체로서 제공하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 재정제시켜 순수한 (145c)(0.02 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.97 (s, 2H), 8.41 (s, 3H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.48 (m, 7H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 5.62 (s, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.71 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.89 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 510.3 (M+1); (ES-) 508.3 (M-1); 544.2 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00358
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,5-다이하이드록시페닐)메틸) 페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146g)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2,3-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(146b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 2,5-비스(벤질옥시)벤즈알데하이드(146a)(3.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2,5-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(146b)(2.4g, 58.32%) 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.46 - 7.29 (m, 10H), 7.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.84 (m, 2H), 6.80 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.57 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.50 - 6.44 (m, 1H), 6.38 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 4.93 (s, 2H).
단계 -2: N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146c)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.57g, 5.589 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(2,5-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(146b)(2.3 그램, 5.589 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(5.8g, 44.93 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop 2.6g, 5.589 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146c)(2.55g, 67.62%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.45 - 7.27 (m, 10H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 1.9 Hz, 4H).
단계 -3: N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146c)(2.5 그램, 3.705m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.53g, 7.41 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(4.826g, 55.57 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146d)(0.9 그램, 33.37%)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.24 (m, 11H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.08 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 5.00 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 2.24 (qd, J = 12.0, 6.7 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 4.9, 2.4 Hz, 1H), 0.93 - 0.74 (m, 1H), 0.38 - 0.27 (m, 2H), 0.09 - -0.20 (m, 2H).
단계 -4: tert-뷰틸 3-(5-((3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸) 페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(146f)
얼음/물로 냉각시킨 MeOH(12㎖) 중 N-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146d)(0.9 그램, 1.236 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.367g, 1.548 m㏖) 및 Boc 무수물(0.809g, 3.708 m㏖)를 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.280g, 7.416 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.510㎖, 4.944 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. tert-뷰틸 ((2,5-비스(벤질옥시)페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸) 페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐) 메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(146e)(0.08g, 6.94%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.65 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.24 (m, 17H), 7.10 - 6.83 (m, 2H), 6.63 - 6.47 (m, 2H), 5.02 (t, J = 11.7 Hz, 4H), 4.18 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.23 - 2.82 (m, 1H), 1.37 (s, 18H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.23 - 0.04 (m, 2H), -0.13 - -0.42 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.65; MS (ES+) 954.5 (M+Na); (ES-) 930.5 (M-1).
2. tert-뷰틸 3-(5-((3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노) 메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(146f)(0.12g, 0.12g, 11.67%) 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (dtq, J = 11.8, 9.6, 4.8 Hz, 13H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.15 - 6.75 (m, 2H), 5.01 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.36 (d, J = 4.1 Hz, 9H), 1.23 - 1.13 (m, 1H), 0.85 (s, 2H), 0.36 (dd, J = 21.4, 8.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.784; MS (ES+) 832.5 (M+1); (ES) 830.4 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,5-다이하이드록시페닐)메틸) 페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146g)의 제조
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((2,5-비스(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(146f)(0.12g, 0.144 m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 트라이브로모보란(다이클로로메탄 중 1M 용액)(0.577㎖, 0.577 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(5㎖)로 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올과 함께 분쇄시키고, 진공 하에 건조시키고, 이 단계는 4회 반복하여 조질의 생성물을 제공하였다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g 및 4g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,5-다이하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(146g)(0.045g, 56.6%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 6.4, 2.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.47 - 6.40 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.43 - 2.18 (m, 2H), 0.94 (m, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.70; MS (ES+) 552.3 (M+1); (ES-) 550.3 (M+1); C29H31N5O3·0.75HBr에 대한 계산된 분석치: C, 62.39; H, 5.73; N, 12.54; 확인치: C, 62.23; H, 5.44; N, 12.16.
Figure 112016093731352-pct00359
N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147e)의 제조
단계-1: N-(4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(147b)의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 N-(4-폼일페닐)아세트아마이드(147a)(3.26g, 20 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(24㎖, 24.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 동일 온도에서 교반하고, 12N HCl(4.17㎖, 50.0 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(30.0㎖, 60.0 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(147b)(2.098g, 41% 수율)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES-): 255.2 (M-1).
단계-2: N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.61g, 9.28 m㏖), N-(4-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)아세트아마이드(147b)(1.983g, 7.74 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.33g, 9.28 m㏖)를 수용하고 있는 싱글 넥 100㎖ 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(44.9㎖, 580 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6.74㎖, 38.7 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(250㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 250㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147c)(1.159g, 29% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; MS (ES-): 518.2 (M-1).
단계-3: N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147c)(1.139g, 2.193 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.480㎖, 6.58 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(1.528㎖, 10.96 m㏖)으로 반응 중지시키고, 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 이것에 사이클로프로필메탄올(18.64㎖, 254 m㏖) 및 트라이에틸아민(1.528㎖, 10.96 m㏖)을 첨가하고 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 감압 하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147d)(0.494g, 39% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 2H), 7.59 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 0.49 - 0.42 (m, 2H), 0.17 - 0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.93; MS (ES+): MS (ES+) 574.4 (M+1), 596.4 (M+Na), MS (ES-) 572.2 (M-1).
단계-4: N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147d)(0.481g, 0.839 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.100g, 0.419 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.254g, 6.71 m㏖)을 이어서 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 여과시키고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.906㎖, 8.39 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 이상 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)에 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, CMA80/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 N-(3-((4-아세트아미도페닐)(사이클로프로필메톡시)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(147e)(203㎎, 42% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H,), 9.93 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.62 - 7.48 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.04 (ddd, J = 12.7, 8.5, 5.3 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 2H), 0.14 (tq, J = 4.5, 2.3, 1.9 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 7.62 - 7.41 (m, 8H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 1H), 0.46 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 0.13 (dd, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+): MS (ES+) 578.3 (M+1), MS (ES-) 612.3 (M+Cl); C31H30F3N5O3에 대한 계산된 분석치: C, 64.46; H, 5.24; N, 12.12; 확인치: C, 64.03; H, 5.24; N, 11.77.
Figure 112016093731352-pct00360
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(148b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(148a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[하이드록시-(2-메톡시-나프탈렌-1-일)-메틸]-페닐}-아마이드(51c)(3.5g, 6.45 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.413㎖, 19.35 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 트라이에틸아민(5.40㎖, 38.7 m㏖)로 처리하고, 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 사이클로프로판메탄올(10.22㎖, 129 m㏖)로 처리하고, 농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(50.0㎖)을 첨가하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 건조 상태로 농축시키고, 물(200㎖)로 희석시키고 나서 에틸 아세테이트(3 x 300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(145a)(2.5g, 65.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다.
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(148b)의 제조
0℃에서 메탄올(70㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(145a)(1.862g, 3.12 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.162g, 0.680 m㏖)을 첨가하였다. 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(1.181g, 31.2 m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 1시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.805g, 7.80 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하고, 물(150㎖)로 희석시키고 30분 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 중 건조시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 40g 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(2-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(148b)(0.91g, 48.5% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.71 (s, 1H,), 9.93 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.62 - 7.48 (m, 6H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 4H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.21 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.04 (ddd, J = 12.7, 8.5, 5.3 Hz, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 2H), 0.14 (tq, J = 4.5, 2.3, 1.9 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , D2O) δ 7.62 - 7.41 (m, 8H), 7.37 - 7.21 (m, 4H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.13 - 0.96 (m, 1H), 0.46 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 2H), 0.13 (dd, J = 4.5, 2.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.71.; MS (ES+) 578.3 (M+1), MS (ES-) 612.3 (M+Cl).; C31H30F3N5O3에 대한 계산된 분석치: C, 64.46; H, 5.24; N, 12.12; 확인치: C, 64.03; H, 5.24; N, 11.77.
Figure 112016093731352-pct00361
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149a)의 제조
-78℃에서 냉각된 다이클로로메탄(30㎖) 중 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(123c)(1.0g, 1.759 m㏖)의 용액에 질소의 적극적인 흐름 하에 트라이브로모보란(다이클로로메탄 중 1M 용액)(5.28㎖, 5.28 m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄올(6.44㎖, 88 m㏖)로 반응 중지시키고, 증발시키고, 이 사이클은 이어서 건조 상태로 2회 반복하였다. 이 잔사에 사이클로프로필메탄올(6.44㎖, 88 m㏖) 및 염화수소(8.79㎖, 35.2 m㏖)을 첨가하고 16시간 동안 환류시켰다. 과잉의 용매를 증발시키고, 플라스크에 5g의 실리카겔 및 클로로폼(30㎖)을 첨가하고 나서, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149a)(0.485g, 52% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES-) 531.1 (M-1), 567.1 (M+Cl);
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149b)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149a)(0.430g, 0.807 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.096g, 0.404 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.244g, 6.46 m㏖)을 이어서 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 여과시키고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.872㎖, 8.07 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)에 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, CMA80/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(4-하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(149b)(51㎎, 12% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.37 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.59 - 7.51 (m, 4H), 7.45 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.15 - 7.05 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.39 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.11 - 0.96 (m, 1H), 0.44 (ddd, J = 7.9, 3.7, 2.5 Hz, 2H), 0.13 (ddd, J = 6.7, 3.3, 2.0 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 7.62 - 7.49 (m, 4H), 7.45 (dd, J = 4.8, 2.3 Hz, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 2H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 6.75 - 6.68 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.11 - 0.96 (m, 1H), 0.45 (ddd, J = 7.8, 3.7, 2.4 Hz, 2H), 0.13 (ddd, J = 6.7, 3.3, 2.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71; MS (ES+): MS (ES+) 537.3 (M+1), MS (ES-) 535.3 (M-1), 571.3 (M+Cl); C29H27F3N4O3·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.85; H, 5.17; N, 10.27; 확인치: C, 63.91; H, 5.30; N, 10.24.
Figure 112016093731352-pct00362
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,3-다이하이드록시페닐)메틸) 페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2,3-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(150b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 2,3-비스(벤질옥시)벤즈알데하이드(150a)(3.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2,3-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(150b)(2.5g, 60.75%)을 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.53 - 7.46 (m, 2H), 7.41 - 7.30 (m, 8H), 7.05 (s, 3H), 6.89 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.45 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 10.5 Hz, 1H).
단계-2: N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150c)
톨루엔(30㎖) 및 DMF(15점적) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.2g, 4.26 m㏖)의 용액에 0℃에서 SOCl2(1.16g, 9.79 m㏖)를 첨가하고 3.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(100㎖)에 용해시키고 (3-아미노페닐)(2,3-비스(벤질옥시)페닐)메탄올(150b)(2.5g, 3.58 m㏖) 및 트라이에틸아민(5㎖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150c)(2.4g, 83.50%)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 2H), 7.61 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.39 (s, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 6H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.11 - 6.97 (m, 4H), 6.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.99 - 4.77 (m, 2H).
단계-3: N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150d)
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(3.0g, 4.44m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.0g, 8.40 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(1.26g, 17.76 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150d)(2.0g, 61.8%)를 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.3, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.47 (m, 3H), 7.42 - 7.27 (m, 8H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 14.4 Hz, 4H), 5.14 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 4.90 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 2.24 (dt, J = 11.4, 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 0.84 (dq, J = 9.7, 6.1 Hz, 1H), 0.37 - 0.25 (m, 2H), 0.09 - -0.11 (m, 2H).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-((3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸) 페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(150e)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(12㎖) 중 N-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150d)(2.0, 2.748 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.78g, 3.297 m㏖) 및 Boc 무수물(1.8g, 8.244 m㏖)을 첨가하고 나서수소화붕소나트륨(0.623g, 16.488 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.75㎖, 6.870 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸) 페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(150e)(0.530g, 23.18%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (dt, J = 7.8, 2.3 Hz, 4H), 7.43 - 7.39 (m, 3H), 7.37 - 7.28 (m, 8H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (s, 3H), 5.18 - 5.08 (m, 2H), 4.89 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 2.11 (s, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 0.90 - 0.78 (m, 2H), 0.36 - 0.28 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 832.5 (M+1); (ES-) 830.4 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,3-다이하이드록시페닐)메틸) 페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150f)의 제조
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((2,3-비스(벤질옥시)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(150e)(0.375g, 0.451 m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 삼염화붕소(다이클로로메탄 중 1M, 1.8㎖, 1.8 m㏖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(5㎖)로 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올과 함께 분쇄시키고 나서, 진공 하에 건조시키고, 이 단계는 4회 반복하여 조질의 생성물을 제공하였다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g 및 4g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2,3-다이하이드록시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(150f)(0.02g, 0.036 m㏖, 8.04% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 7.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.59 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 6.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.42 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 1.02 - 0.88 (m, 1H), 0.53 - 0.29 (m, 2H), 0.22 - 0.02 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.70; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 191.41, 173.39, 156.44, 145.17, 145.04, 144.57, 143.73, 139.01, 137.92, 128.75, 127.74, 127.15, 123.40, 123.38, 123.27, 122.64, 118.82, 118.72, 118.43, 114.03, 64.03, 51.75, 44.67, 10.46, 3.49, 3.28; MS (ES+) 552.3 (M+1); (ES-) 550.3 (M-1); C29H28F3N5O3·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.64; H, 5.26; N, 12.39; 확인치: C, 62.01; H, 5.23; N, 11.92.
Figure 112016093731352-pct00363
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시-3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151g)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)메탄올(151b)의 제조
테트라하이드로퓨란(5㎖) 중 2-(벤질옥시)-3-메톡시벤즈알데하이드(151a)(3.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)로 반응 중지시키고 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)메탄올(151b)(3.2g, 86.97%)을 옅은 갈색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.49 - 7.30 (m, 5H), 7.10 - 6.99 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.44 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.37 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.89 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ES-) 334.3 (M-1).
단계-2: N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151c)의 제조
DMF(72㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(3.018, 10.73 m㏖)의 용액에 (3-아미노-페닐)-(2-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-메탄올(151b)(3.2g, 9.54 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(11.097g, 85.864 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 5.003g, 10.73 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 42시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(350㎖)로 희석시키고, 물(2 x 150㎖), 염수(120㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151c)(2.4g, 37.36%)를 황색 점착성 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 3H), 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.22 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.06 - 6.99 (m, 3H), 6.00 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.93 (s, 2H), 4.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
단계-3: N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151c)(2.0g, 3.34 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.795g, 6.68 m㏖)을 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(3.56g, 50.1 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151 d)(1.01g, 46.40%)를 갈색 액체로서 제공하였다.
단계-4: tert-뷰틸 ((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(151e)의 제조
tert-뷰틸 3-(5-((3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노) 메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(151f)
얼음/물에 냉각된 MeOH(12㎖) 중 N-(3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노) 메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151d)(1.0g, 1.53 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.40g, 1.683 m㏖) 및 Boc 무수물(1.00g, 4.59 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.34g, 9.18 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.4㎖, 3.825 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼(25㎖) 및 물(25㎖)에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼(25㎖)으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 회백색 고체로서의 tert-뷰틸 ((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(151e)(0.130g, 9.9%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.27 (m, 9H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 - 6.99 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 6.5, 2.7 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.25 - 3.17 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 14.5, 6.9 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 1.6 Hz, 18H), 0.62 - 0.46 (m, 1H), 0.27 - 0.06 (m, 2H), -0.09 - -0.23 (m, 1H), -0.32 - -0.55 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 878.5 (M+Na); (ES-) 854.5 (M-1).
2. 백색 고체로서의 tert-뷰틸 3-(5-((3-((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노) 메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(151f)(0.020g, 1.72%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 5H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.19 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.93 (dd, J = 7.0, 2.6 Hz, 1H), 5.11 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.16 - 2.04 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 0.91 - 0.71 (m, 1H), 0.34 - 0.28 (m, 2H), -0.03 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 756.5 (M+1); (ES-) 754.5 (M-1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시-3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151g)의 제조
메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 ((2-(벤질옥시)-3-메톡시페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(151e)(0.012g, 0.014 m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%, 0.037㎎) 및 농HCl(0.023㎖, 0.280 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 50 psi에서 수소화시키고, 셀라이트의 패드를 통해서 여과시켰다. 여과액을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(2-하이드록시-3-메톡시페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(151g)(0.013g, 0.023 m㏖, 16.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.19 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 6.5, 3.1 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 5.01 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.44 - 2.20 (m, 2H), 1.03 - 0.87 (m, 1H), 0.49 - 0.30 (m, 2H), 0.17 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.70; MS (ES+) 566.3 (M+1); (ES-) 564.3 (M-1); C30H30F3N5O3·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.89; H, 5.70; N, 11.64; 확인치: C, 59.69; H, 5.27; N, 11.36.
Figure 112016093731352-pct00364
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(152d)의 제조
단계-1: 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(152a)의 제조
테트라하이드로퓨란(50㎖) 중 3-폼일벤조나이트릴(54a)(3.93g, 30 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(36.0㎖, 36.0 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(37.5㎖, 75 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 추가의 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(45㎖, 90 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 NH4Cl(100㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리로 용리)에 의해 정제시켜 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(152a)(3.56g, 15.87 m㏖, 52.9% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.76 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 2H), 6.41 (ddd, J = 8.0, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.59 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H, D2O 교환 가능); MS (ES+) 225.2 (M+1), 247.1 (M+Na),; MS (ES-) 223.1 (M-1), 447.2 (2M-1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152b)의 제조
100㎖ 싱글 넥 플라스크에 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(7.27g, 18.86 m㏖), 3-((3-아미노페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(152a)(3.524g, 15.71 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 8.79g, 18.86 m㏖)를 주입하고, N,N-다이메틸폼아마이드(91㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(13.69㎖, 79 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 잔사를 물(75㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152b)(3.799g, 6.42 m㏖, 40.9% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.80 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (ddt, J = 8.6, 5.7, 1.5 Hz, 2H), 7.62 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.39 (m, 3H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 7.16 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 3.9 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.76 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.78; IR (KBr, cm-1): 2232 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 614.3 (M+Na), MS (ES-) 590.3 (M-1), 626.3 (M+Cl).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152b)(3.71g, 6.27 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.372㎖, 18.81 m㏖)을 첨가하고 나서, 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(3.81㎖, 43.9 m㏖)으로 반응 중지시키고, 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고 나서 사이클로프로필메탄아민(3.81㎖, 43.9 m㏖)을 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였으며, TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 1:1, v/v)는 완전한 전환을 나타내고, 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 반응 혼합물을 실리카겔(6g)로 처리하고, 건조 슬러리가 얻어질 때까지 감압하에 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 두 개별적인 칼럼에서 수행됨, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152c)(0.704g, 17% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+) 645.1 (M+1); MS (ES-) 643.2 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸 아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(152d)의 제조
다이옥산(9㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(152c)(0.285g, 0.442 m㏖)의 용액에 염화수소(4N)(3.17㎖, 19.01 m㏖)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 그리고 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(152d)(39㎎, 16% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.87 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.67 (ddd, J = 7.9, 3.6, 2.2 Hz, 4H), 7.61 - 7.43 (m, 5H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.26 (dt, J = 9.4, 4.8 Hz, 2H), 1.02 - 0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.05 (tt, J = 5.8, 3.2 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.60 - 7.49 (m, 5H), 7.46 (dt, J = 6.3, 2.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.19 (m, 2H), 4.92 (s, 1H), 4.02 (s, 2H), 2.34 - 2.21 (m, 2H), 0.98 - 0.84 (m, 1H), 0.44 - 0.35 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76; IR (KBr, cm-1): 2230 cm-1 (-CN 신축); MS (ES+): MS (ES+) 545.3 (M+1), MS (ES-) 543.3 (M-1); C30H27F3N6O·2H2O·2HCl에 대한 계산된 분석치: C, 55.14; H, 5.09; N, 12.86; 확인치: C, 55.41; H, 5.30; N, 12.20.
Figure 112016093731352-pct00365
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(153b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(153a)의 제조
에탄올(6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(52g)(161㎎, 0.243 m㏖)의 용액에 진한 수성 암모니아(2.4㎖)를 첨가하고 나서 과산화수소(30% 수성 용액, 0.09㎖)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 21시간 동안 교반하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸-아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(153a)(17㎎, 10%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.66 - 7.26 (m, 9H), 7.20 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.99-0.80 (m, 1H), 0.46 - 0.31 (m, 2H), 0.10 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.53; MS (ES+): 681.4 (M + H).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(153b)의 제조
1,4-다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(153a)(15㎎, 0.022 m㏖)의 용액에 염화수소(0.240㎖, 0.961 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(153b)를 제공하였다. 정제된 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.03㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((4-카바모일페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(153b)(19㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 10.26 (s, 2H), 8.43 (s, 3H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.64 - 7.51 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 1.23 - 1.08 (m, 2H), 0.64 - 0.46 (m, 2H), 0.41 - 0.20 (m, 1H); 1H NMR (D2O ex NMR, 300 MHz, DMSO-d6) δ 7.95-7.82 (m, 3H), 7.73 - 7.48 (m, 8H), 7.43 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 2.78 - 2.72 (m, 2H), 1.21 - 0.97 (m, 1H), 0.66 - 0.54 (m, 2H), 0.33-0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.81, -120.35; MS (ES+): 581.3 (M+1); C30H28F4N6O2·2HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 50.93; H, 5.13; N, 11.88; 확인치: C, 50.56; H, 5.23; N, 11.55.
Figure 112016093731352-pct00366
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154e)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(154b)의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 4-메톡시-1-나프트알데하이드(154a)(2.048g, 11 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(13.20㎖, 13.20 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 15시간 동안 그 온도에서 교반하고 수성 12N HCl(2.292㎖, 27.5 m㏖)를 서서히 첨가함으로써 반응 중지시키고, 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N NaOH(16.50㎖, 33.0 m㏖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(154b)(2.818g, 92% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 8.00 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (dt, J = 6.5, 3.4 Hz, 2H), 7.01 - 6.85 (m, 2H), 6.54 (dp, J = 3.4, 1.4 Hz, 2H), 6.37 (ddd, J = 7.9, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.74 (d, J = 4.4 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.95 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.96 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 302.2 (M+Na), MS (ES-) 278.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154c)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(3.30g, 11.73 m㏖), (3-아미노페닐)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메탄올(154b)(2.73g, 9.77 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 5.47g, 11.73 m㏖)를 수용하고 있는 250㎖ 싱글-넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(56.8㎖, 733 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(DIPEA, 8.51㎖, 48.9 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 순차로 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(150㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 100㎖)으로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154c)(4.274g, 81% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.21 - 8.13 (m, 2H), 8.06 (dt, J = 7.7, 2.7 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.88 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 4.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 3.97 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+): MS (ES+) 565.3 (M+Na), MS (ES-) 541.2 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (-CN 신축)
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154d)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154c)(2.693g, 4.96 m㏖)의 용액에 염화티오닐(1.086㎖, 14.89 m㏖)을 첨가하고 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(2.98㎖, 34.7 m㏖)으로 반응 중지시키고 1시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 사이클로프로필메탄아민(8.51㎖, 99 m㏖) 및 아세토나이트릴(40㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. TLC 분석(CHCl3/MeOH, 9/1, v/v)은 반응이 완결된 것을 나타내고, 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(제1 칼럼 실리카겔 40g, 제2 칼럼 80g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154d)(1.64g, 55% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.24 - 8.12 (m, 3H), 7.99 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 - 7.41 (m, 8H), 7.26 (q, J = 3.7, 2.5 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.39 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.08 - 0.89 (m, 1H), 0.38 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 2H), 0.06 (td, J = 4.5, 3.8, 2.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94; MS (ES+): MS (ES+) 596.3 (M+1), MS (ES-) 594.3 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (-CN 신축).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154e)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154d)(1.51g, 2.54 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.301g, 1.268 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.767g, 20.28 m㏖)을 이어서 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응은 발열성이고 발포성이었다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 여과시키고, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.74㎖, 25.4 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 이상 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)에 이어서 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, CMA80/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 430㎎의 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154e) 유리 염기를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것을 취하여 메탄올에 용해시키고 이 용액에 2N HCl(1.901㎖, 3.80 m㏖)을 적가하고 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메틸아미노)(4-메톡시나프탈렌-1-일)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(154e)(483㎎, 32% 수율) 염산염을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.23 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.02 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.53 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.29 - 8.10 (m, 3H,), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.35 (m, 11H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.45 - 6.19 (m, 1H), 4.11 (q, J = 6.2 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.01 - 2.72 (m, 2H), 1.19 (ddt, J = 10.6, 7.4, 3.5 Hz, 1H), 0.55 (dd, J = 8.0, 3.7 Hz, 2H), 0.41 - 0.16 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 10.93 (s, 1H), 8.30 - 8.22 (m, 1H), 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 3H), 7.61 - 7.56 (m, 4H), 7.54 (s, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.07 - 2.73 (m, 2H), 1.14 (tt, J = 8.6, 4.7 Hz, 1H), 0.71 - 0.47 (m, 2H), 0.42 - 0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77; MS (ES+): MS (ES+) 600.3 (M+1), MS (ES-) 598.3 (M-1); C34H32F3N5O2·2.5HCl·1.75H2O·0.17CHCl3에 대한 계산된 분석치: C, 55.26; H, 5.18; Cl, 14.37; N, 9.43; 확인치: C, 55.33; H, 5.04; Cl, 14.59; N, 9.28.
Figure 112016093731352-pct00367
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155c)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155a)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(3.42g, 12.16 m㏖), 3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(하이드록시)메틸)벤조나이트릴(54b)(1.964g, 8.11 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.54g, 9.73 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(47㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.06㎖, 40.5 m㏖)을 순차로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 포화 NH4Cl(30㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155a)(1.479g, 2.93 m㏖, 36.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): MS (ES+) 265.2 (M+Na), MS (ES-) 504.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155b)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(하이드록시)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155a)(1.003g, 1.984 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.434㎖, 5.95 m㏖)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 사이클로프로필메탄아민(1.205㎖, 13.89 m㏖)으로 반응 중지시키고, 이 용액을 30분 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 사이클로프로필메탄아민(1.205㎖, 13.89 m㏖)을 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155b)(376㎎, 34% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.16 - 8.09 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.79 - 7.64 (m, 4H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.4, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.3, 8.5 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.72 (d, J = 4.8 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 2.25 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.01 - 0.82 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), 0.05 (td, J = 5.1, 1.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -122.76; MS (ES+): MS (ES+) 559.3 (M+1), MS (ES-) 557.2 (M-1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155b)(351㎎, 0.628 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.149g, 0.628 m㏖)을 첨가하고, 수소화붕소나트륨(0.380g, 10.05 m㏖)을 이어서 5분에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 15분 동안 0℃에서 여과시키고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(1.358㎖, 12.57 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서, 추가의 30분 동안 교반하고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 30㎖)에 이어서, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, CMA80/클로로폼 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155c)(83㎎) 유리 염기를 왁스상 고체로서 제공하였으며, 이것을 메탄올에 용해시키고 2N HCl(0.566㎖, 1.131 m㏖)(7.5당량)을 첨가하고 나서, 30분 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((3-(아미노메틸)페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(155c)(78㎎, 22% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.21 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.46 (s, 7H, D2O 교환 가능), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 5H), 7.67 - 7.46 (m, 5H), 7.40 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 5.73 - 5.51 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.16 (s, 1H), 0.67 - 0.44 (m, 2H), 0.40 - 0.22 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 7.90 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.48 (m, 10H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.12 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.74 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.10 (s, 1H), 0.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.41 - 0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.59, -119.65.
MS (ES+): MS (ES+) 567.3 (M+1), MS (ES-) 565.3 (M-1), 601.3 (M+Cl); C30H30F4N6O·4.25H2O·3.05HCl에 대한 계산된 분석치: C, 47.76; H, 5.55; Cl, 14.33; N, 11.14; 확인치: C, 47.58; H, 5.16; Cl, 14.65; N, 10.96.
Figure 112016093731352-pct00368
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156c)의 제조
단계-1: 3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)아닐린(156a)의 제조
다이클로로메탄(40㎖) 중 1-(3-아미노페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-올(47d)(0.955g, 3.56 m㏖)의 교반된 용액에 염화티오닐(1.039㎖, 14.23 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 이 반응물을 하룻밤 실온에서 교반하고 메탄올(2.88㎖, 71.2 m㏖) 및 트라이에틸아민(4.96㎖, 35.6 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올(0 내지 10% 내지 100%)로 용리]에 의해 2회 정제시켜 3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)아닐린(156a)(491㎎, 48.9% 수율)(MS (ES+): 283.3 (M + H)) 및 (E)-3-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로프-1-엔일)아닐린(250㎎, 0.999 m㏖, 28.1% 수율)(MS (ES+): 251.2 (M + H))을 제공하였다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156b)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.526g, 1.870 m㏖)의 용액에 3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)아닐린(156a)(0.48g, 1.700 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.480㎖, 8.50 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.792g, 1.700 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(100㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 물(2 x 100㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156b)(332㎎, 36%)를 제공하였다; MS (ES+), 546.3 (M+1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156c)의 제조
0℃에서 메탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156b)(0.295g, 0.541 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II)(0.088g, 0.676 m㏖)을 첨가하였다. 이것에 테트라하이드로붕산나트륨(0.205g, 5.41 m㏖)을 15분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응물을 30분 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.449㎖, 4.33 m㏖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고 추가의 30분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고 12시간 동안 교반하였다. 분리된 고체를 여과에 의해 수집하였다. 이 고체를 에탄올(100㎖)에 현탁시키고, 농축시켜 물을 제거하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156c)(89㎎, 0.162 m㏖, 29.9% 수율) 유리 염기를 무색 고체로서 제공하였다. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.56 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.24 (m, 3H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.46 - 2.40 (m, 2H), 1.99 (s, 2H, D2O 교환 가능), 0.92 (h, J = 8.1 Hz, 2H), 0.66 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 0.35 (dt, J = 8.2, 3.0 Hz, 2H), -0.02 - -0.21 (m, 2H); 질량 분광분석(ES+) 550.4; (ES-) 548.3(M-1), 584.3 (M+35); C30H30F3N5O2(H2O)0.5에 대한 계산된 분석치: C, 64.48; H, 5;51. N, 12.54; 확인치: C, 64.79; H, 5.51; N, 12.27.
염화수소(아이소프로판올 중 3M 용액, 2㎖, 6.00 m㏖)에 현탁된 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156c) 유리 염기(50㎎)의 용액을 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-메톡시-1-(피리딘-3-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(156c) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.39 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.47 (m, 9H), 7.32 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.44 (dt, J = 3.9, 2.3 Hz, 2H), 1.00 - 0.75 (m, 2H), 0.67 (s, 1H), 0.46 - 0.29 (m, 2H), -0.07 (q, J = 3.7, 3.1 Hz, 2H); C30H30F3N5O2·2.25HCl·2H2O·0.5C3H8O에 대한 계산된 분석치: C, 54.29; H, 5.82; N, 10.05; Cl, 11.30; 확인치: C, 54.73; H, 5.65; N, 10.00; Cl, 11.48.
Figure 112016093731352-pct00369
1-(4-클로로페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(157a)의 제조
1-(4-클로로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(12c)(0.291g, 1.001 m㏖), 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(0.344g, 1.202 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.560g, 1.202 m㏖)를 수용하고 있는 50㎖ 싱글-넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(10㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.872㎖, 5.01 m㏖)를 연속하여 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(50㎖)로 희석시키고 물(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층들을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(4-클로로페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(157a)(436㎎, 78% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.67 - 7.53 (m, 6H), 7.41 (ddd, J = 8.7, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 5.83 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.46 - 2.27 (m, 2H), 1.03 (ddt, J = 18.2, 12.4, 7.1 Hz, 2H), 0.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 0.42 - 0.20 (m, 2H), -0.04 - -0.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.88, -124.19; MS (ES+): MS (ES+) 559.2 (M+1), MS (ES-) 557.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00370
1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(158a)의 제조
1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(14d)(0.200g, 0.587 m㏖), 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(0.202g, 0.704 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.328g, 0.704 m㏖)를 수용하고 있는 50㎖ 싱글-넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(6㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.511㎖, 2.94 m㏖)을 순차로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고 물(30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 재차 추출하였다. 유기 층들을 합하여 물(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(6-클로로나프탈렌-2-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(158a)(0.235g, 0.386 m㏖, 65.7% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.48 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.06 (t, J = 10.0 Hz, 2H), 7.67 (dq, J = 17.8, 8.7 Hz, 6H), 7.39 (s, 1H), 7.26 - 7.08 (m, 2H), 5.81 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.44 - 2.27 (m, 2H), 1.00 (s, 2H), 0.57 (s, 1H), 0.30 (d, J = 7.7 Hz, 2H), -0.13 (d, J = 4.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.67, -123.96; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) D2O δ 8.48 (dt, J = 4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J = 2.0 Hz, 2H), 8.07 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.80 - 7.56 (m, 6H), 7.40 (ddd, J = 8.8, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.10 (m, 2H), 2.45 - 2.28 (m, 2H), 0.98 (ddt, J = 19.9, 14.0, 7.2 Hz, 2H), 0.57 (q, J = 6.8, 6.2 Hz, 1H), 0.38 - 0.24 (m, 2H), -0.13 (h, J = 3.6 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 609.3 (M+), 632.2 (M+Na), MS (ES-) 608.1 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00371
1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(159a)의 제조
1-(5-클로로피리딘-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(13d)(7㎎, 0.024 m㏖), 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(10.31㎎, 0.036 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.013g, 0.029 m㏖)를 수용하고 있는 50㎖ 싱글-넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(0.232㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.021㎖, 0.120 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(25㎖)로 희석시키고 물(25㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(5-클로로피리딘-2-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(159a)(5㎎, 37% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.29 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.70 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.51 (dt, J = 4.9, 1.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.44 (ddd, J = 8.7, 4.7, 2.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.15 (m, 2H), 5.86 (s, 1H, D2O 교환 가능), 2.45 - 2.34 (m, 2H), 1.11 - 1.01 (m, 2H), 0.61 (td, J = 7.5, 3.9 Hz, 1H), 0.37 - 0.31 (m, 2H), -0.08 (dt, J = 4.7, 2.0 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -56.83, -124.52; MS (ES+): MS (ES+) 560.2 (M+1); MS (ES-) 558.2 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00372
N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(160a)의 제조
1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(11c)(100㎎, 0.349 m㏖), 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-올(59a)(0.120g, 0.419 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.195g, 0.419 m㏖)를 수용하고 있는 싱글 넥 50㎖ 플라스크를 N,N-다이메틸폼아마이드(3.38㎖, 43.7 m㏖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.304㎖, 1.747 m㏖)으로 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 처리하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석시키고, 물(30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기 층들을 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[제1 칼럼: 실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리, 제2 칼럼: 실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리]에 의해 정제시켜 N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(160a)(31㎎, 16% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.43 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.49 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 8.0, 1.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.25 - 7.11 (m, 2H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 5.82 (s, 1H, D2O 교환 가능), 3.81 (s, 3H), 2.45 - 2.25 (m, 2H), 1.01 (dddd, J = 25.1, 13.6, 9.9, 6.3 Hz, 2H), 0.71 - 0.50 (m, 1H), 0.39 - 0.25 (m, 2H), -0.10 (h, J = 3.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71, -124.38; MS (ES+): MS (ES+) 555.3 (M+1), 577.3 (M+Na), 553.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00373
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(161e)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 6-아미노-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161b)의 제조
메탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 7-플루오로-6-나이트로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161a)(0.5g, 1.688 m㏖)(문헌[(a) Harling, J.D; Watson, N. S.; Young, R. J. WO 2006/108709 A1 Oct 19, 2006; (b) Watson, N. S.; Adams, C.; Belton, D.; Brown, D.; Burns-Kurtis, C. L.; Chaudry, L.; Chan, C.; Convery, Maire A.; Davies, D. E.; Exall, A. M. et al, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(6), 1588-1592]에 기재된 바와 같이 제조됨)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%)(0.359g, 3.38 m㏖)을 첨가하고, 3시간 동안 60 psi에서 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 6-아미노-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161b)(0.256g, 57% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.81 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.31 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.71; MS (ES+): MS (ES+) 289.2 (M+Na), 555.4 (2M+Na), MS (ES-) 265.1 (M-1); C14H19FN2O2에 대한 계산된 분석치: C, 63.14; H, 7.19; N, 10.52; 확인치: C, 63.41; H, 7.27; N, 10.43.
단계-2: tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161c)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.250g, 0.889 m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 6-아미노-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161b)(0.237g, 0.889 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(1.239㎖, 7.11 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.456g, 0.978 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(25㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(50㎖, 20㎖, 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트 중 헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161c)(235㎎, 50% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.51 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.12 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.53 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -59.40 - -62.27 (m), -125.03; MS (ES-): 527.7 (M-1).
단계-3: tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161c)(0.223g, 0.421 m㏖)의 교반된 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트[Boc 무수물](0.184g, 0.842 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.020g, 0.084 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.159g, 4.21 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 실온에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.091㎖, 0.842 m㏖)으로 반응 중지시키고, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(25㎖)로 처리하고, 물(25㎖, 염수(25㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산 중 0-20% 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161d)(98㎎, 37% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.58 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 14.5, 7.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.52 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.38 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -125.28; MS (ES+): MS (ES+) 656.3 (M+Na), MS (ES-) 632.4 (M-1).
C31H35F4N5O5에 대한 계산된 분석치: C, 58.76; H, 5.57; N, 11.05; 확인치: C, 58.65; H, 5.86; N, 10.69.
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(161e)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-7-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(161d)(0.086g, 0.136 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4M, 1.9㎖, 7.60 m㏖)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 여과 후, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(7-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(161e)(28㎎, 48% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.64 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.47 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.72 (s, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.35 (m, 2H), 2.97 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6 D2O) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 3H), 7.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 2H), 2.98 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.82, -124.02; MS (ES+): MS (ES+) 434 (M+1), (ES-) 431.8 (M-1); C21H19F4N5O·2.25HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 44.29; H, 4.82; N, 12.30; 확인치: C, 44.29; H, 4.82; N, 12.30.
Figure 112016093731352-pct00374
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(162c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(162b)의 제조
DMF(1.4㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(58.0㎎, 0.151 m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 6-아미노-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(162a)(40㎎, 0.150 m㏖)(문헌[(a) Watson, Nigel S. et al; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(6), 1588-1592; 2011 (b) 인자 Xa 저해제로서의 3-설 포닐아미노피롤리 딘-2-온의 제조. Harling, John David 등; WO 2006/108709, 2006년 10월 19일 공개]에 기재된 절차에 따라 제조됨), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.210㎖, 1.206 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(72.0㎎, 0.151 m㏖)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(75㎖)로 희석시키고, 물(2 x 30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(162b)(49㎎, 52%)를 무색 필름으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 5H), 7.16 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.63 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.43 (s, 9H); MS (ES+): 655.9 (M + 23).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(162c)의 제조
1,4-다이옥산(5㎖) 중 tert-뷰틸 6-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(162b)(48㎎, 0.076 m㏖)의 용액에 염화수소(1.100㎖, 4.40 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)를 첨가하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 여과 후, 헥산으로 세척하였다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(27.5㎎, 84%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, 메탄올-d4) δ 7.58 - 7.28 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.89 (m, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.06 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.1 Hz, 2H); 19FNMR (282 MHz, 메탄올-d4) δ -63.69, -130.74; MS (ES+): 434.08 (M + H).
Figure 112016093731352-pct00375
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(163g)의 제조
단계-1: 6-플루오로-7-나이트로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163b)의 제조
농황산(22㎖) 중 칼륨 나이트로퍼옥서스산(4.50g, 44.5 m㏖)의 냉 용액에 6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163a)(문헌[Kurouchi, H.; Kawamoto, K.; Sugimoto, H.; Nakamura, S. Otani, Y.; Ohwada, T. Journal of Organic Chemistry (2012), 77(20), 9313-9328]에 따라 제조됨)(5.45g, 33.0 m㏖)을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응물을 17시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 이 용액을 104g의 얼음과 120㎖의 물의 혼합물에 부었다. 석출물을 여과에 의해 수집하고, 냉수(300㎖)로 세척하고 감압 하에 P2O5 상에서 건조시켜 6-플루오로-7-나이트로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163b)(6.42g, 93% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.64 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.43 (td, J = 6.6, 2.9 Hz, 2H), 3.04 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -114.89; MS (ES+): MS (ES+) 211.1 (M+1), 233.1 (M+Na), 443.3 (2M+Na), MS (ES-) 209.1 (M-1). C9H7FN2O3에 대한 계산된 분석치: C, 51.43; H, 3.36; N, 13.33; 확인치: C, 51.27; H, 3.27; N, 13.14.
단계-2: 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163c)의 제조
메탄올(20㎖) 중 6-플루오로-7-나이트로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163b)(1.86g, 8.85 m㏖)의 용액에 탄소 상 팔라듐(10%)(0.471g, 4.43 m㏖)을 첨가하고, 60 psi에서 3시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 셀라이트를 통한 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163c)(1.011g, 63% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 - 7.65 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.33 - 3.26 (m, 2H), 2.71 (t, J = 6.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -130.21; MS (ES+): MS (ES+) 181.2 (M+1), 360.08 (2M+1), 383.01 (2M+1).
단계-3: 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민(163d)의 제조
THF(30㎖) 중 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-1(2H)-온(163c)(0.8g, 4.44 m㏖)의 현탁액을 수소화알루미늄리튬(22.20㎖, 22.20 m㏖)(THF 중 1M)으로 실온에서 처리하고 나서 15시간 동안 환류시켰다. TLC 분석이 반응이 완결된 것을 나타내면, 실온으로 냉각시키고, 추가의 수소화알루미늄리튬(22.20㎖, 22.20 m㏖)을 실온에서 첨가하고 나서 16시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고 수성 20% Na2SO4(30㎖)로 10분의 기간에 걸쳐서 10 내지 15℃에서 매우 주의해서 처리하고 나서 CMA50(150㎖)으로 희석시키고, 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서, CMA50(50㎖), 메탄올(50㎖)로 세척하고, 여과액을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(40g 실리카겔, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민(163d)(0.557g, 3.35 m㏖, 75% 수율)을 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): MS (ES+) 167.3 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163e)
다이클로로메탄(20㎖) 및 MeOH(10㎖) 중 6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-아민(163d)(532㎎, 3.20 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(0.710g, 3.22 m㏖) 및 트라이에틸아민(TEA; 0.892㎖, 6.40 m㏖)을 적가하고 나서 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 과잉의 용매를 펌프질하고, 클로로폼(2 x 75㎖)으로 추출하고, 물(50㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(25g 실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163e)(0.289g, 1.085 m㏖, 33.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.77 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.31 (s, 2H), 3.47 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.46; C14H19FN2O2에 대한 계산된 분석치: C, 63.14; H, 7.19; N, 10.52; 확인치: C, 63.13; H, 7.23; N, 10.47
단계-5: tert-뷰틸 7-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163f)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2.5㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(150㎎, 0.389 m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 7-아미노-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163e)(104㎎, 0.389 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.542㎖, 3.11 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(0.218g, 0.467 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 완전히 제거하고, 반응 혼합물을 물(30㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(50㎖, 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트 중 헥산/헥산 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 생성물인 tert-뷰틸 7-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163f)(116㎎, 47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.12 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.52 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): MS (ES+) 656.0 (M+Na), (ES-) 631.7 (M-1); C31H35F4N5O5에 대한 계산된 분석치: C, 58.76; H, 5.57; N, 11.05; 확인치: C, 58.65; H, 5.65; N, 10.75
단계-6: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(163g)의 제조
다이옥산(4㎖) 중 tert-뷰틸 7-(1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-6-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(163f)(95㎎, 0.150 m㏖)의 용액에 염화수소(다이옥산 중 4M)(2.099㎖, 8.40 m㏖)를 첨가하고 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 희석시키고, 여과 후, 진공 하에 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(163g)(46㎎, 71% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.61 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.48 (s, 2H, D2O 교환 가능), 7.72 (s, 2H), 7.67 - 7.43 (m, 4H), 7.21 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 3.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 6.3 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6-D2O) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.64 - 7.44 (m, 4H), 7.23 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 6.3 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.81, -123.09; MS (ES+): MS (ES+) 434.0 (M+1), (ES-) 431.7 (M-1); C21H19F4N5O·2HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 47.69; H, 4.48; Cl, 13.41; N, 13.24; 확인치: C, 47.39; H, 4.23; Cl, 13.78; N, 13.84.
Figure 112016093731352-pct00376
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164e)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(164a)의 제조
DMF(6㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(180㎎, 0.640 m㏖)의 용액에 tert-뷰틸 6-아미노-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(162a)(170㎎, 0.638 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.890㎖, 5.11 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 306㎎, 0.643 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖) 및 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 2:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(164a)(166㎎, 49%)를 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.90 (ddd, J = 8.1, 2.1, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.58 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H); MS (ES+): 552.2 (M+23).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164b)의 제조
1,4-다이옥산(10㎖) 중 tert-뷰틸 6-(1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-5-플루오로-3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-카복실레이트(164a)(100㎎, 0.189 m㏖)의 용액을 염화수소(2.0㎖, 8.00 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)로 처리하고 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164b)(74㎎, 91%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.94 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -127.51; MS (ES+): 430.2 (M+1).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164c)의 제조
폼산(0.3㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164b)(35㎎, 0.082 m㏖)의 용액을 폼알데하이드(7.00㎕, 0.094 m㏖)로 처리하고 나서 70℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에탄올로 처리하고 나서 재차 농축시켰다(이 과정은 2회 초과로 반복하였다). 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 4:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164c)(34㎎, 94%)를 옅은 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H), 8.16 - 7.68 (m, 5H), 7.29 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.35 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.98, -126.90; MS (ES+): 444.2 (M+1).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(164d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(2㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164c)(30㎎, 0.068 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(45.0㎎, 0.204 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(4.0㎎, 0.017 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(16.00㎎, 0.414 m㏖)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.015㎖, 0.140 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(120㎖)으로 처리하고 나서, 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 상을 클로로폼(60㎖)으로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(164d)(13㎎, 35%)를 무색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.55 - 7.28 (m, 6H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.71, -130.50; MS (ES+): 548.3 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(164e)의 제조
1,4-다이옥산(2㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-플루오로-2-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린-6-일카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(164d)(13㎎, 0.024 m㏖)의 용액을 염화수소(0.250㎖, 1.002 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)로 처리하고 나서 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4g, 클로로폼/CMA 80(1:0 내지 1:2)로 용리]에 의해 정제시켜 (3.9㎎, 37%) 옅은 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.55 - 7.28 (m, 6H), 6.95 - 6.86 (m, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.89 (dt, J = 7.1, 3.6 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, 메탄올-d 4) δ -63.71, -130.50; MS (ES+): 448.09 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00377
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165e)의 제조
단계-1: (-)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(165a)의 제조
THF(150㎖) 중 (3-나이트로페닐)(페닐)메탄온(18a)(4g, 17.60 m㏖)의 냉[(-40℃(아세토나이트릴/드라이아이스)] 의 교반된 용액에 (R)-1-메틸-3,3-다이페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(4.40㎖, 4.40 m㏖)을 적가하고 실온에서 1시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하고 나서, 보란-메틸 황화물 착물(17.60㎖, 35.2 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 1시간의 기간에 걸쳐서 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -40℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 60㎖ 메탄올로 -40℃에서 주의해서 반응 중지시키고, 12시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔로 처리하고, 슬러리를 감압 하에 제조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 120g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (-)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(165a)(3.808g, 94% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.2, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H); MS (ES-) 457.3 (2M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 40.65 [CHCl3, 1.23].
문헌: 절대 입체 화학에 대해서, 문헌[Truppo, M.; Morley, K.; Pollard, D.; Devine, P.; Edited by Whittall, J.; Sutton, P.; Practical Methods for Biocatalysis and Biotransformations (2010), 288-290] 참조.
단계-2: (-)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(165b)의 제조
0℃에서 THF(60㎖) 중 (-)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(165a)(3.8g, 16.58 m㏖)의 교반된 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5M)(39.8㎖, 19.89 m㏖), (브로모메틸)사이클로프로판(6.43㎖, 66.3 m㏖)을 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/8, v/v)은 완전한 전환을 나타낸다. 이 반응물을 포화 NH4Cl(100㎖)로 주의해서 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (-)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(165b)(0.224g, 5% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.17 (m, 5H), 5.63 (s, 1H), 3.21 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.02 (dddd, J = 10.0, 6.7, 4.0, 1.6 Hz, 1H), 0.41 (ddd, J = 8.0, 3.9, 2.0 Hz, 2H), 0.10 (ddd, J = 6.0, 4.7, 3.2 Hz, 2H); 광학 회전: [α]D = (-) 28.57 [CHCl3, 1.905]
단계-3: (-)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(165c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(30㎖) 중 (-)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(165b)(0.211g, 0.745 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.089g, 0.372 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.169g, 4.47 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 15분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/8, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.805㎖, 7.45 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 이상 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 NH4Cl(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(165c)(0.141g, 75% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.09 - 7.00 (m, 1H), 6.78 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.34 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 6.25 (ddd, J = 8.0, 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.90 (s, 2H, D2O 교환 가능), 3.14 - 2.98 (m, 2H), 1.01 - 0.80 (m, 1H), 0.40 - 0.25 (m, 2H), 0.06 - -0.07 (m, 2H); MS (ES+) 254.2 (M+1), 276.2 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (-) 5.68 [CHCl3, 1.055].
단계-4: (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165d)의 제조
100㎖ 싱글 넥 플라스크에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.210g, 0.746 m㏖), (-)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(165c)(0.126g, 0.497 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.278g, 0.597 m㏖)를 주입하고 N,N-다이메틸폼아마이드(6㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.433㎖, 2.487 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 포화 NH4Cl 용액(30㎖)으로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165d)(0.234g, 91% 수율)를 무색 왁스 상 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.56 (m, 2H), 7.40 - 7.19 (m, 6H), 7.14 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.24 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 1.06 (m, 1H), 0.55 - 0.38 (m, 2H), 0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+): MS (ES+) 517.3 (M+1), 539.2 (M+Cl), MS (ES-) 515.2 (M-1); 광학 회전: 광학 회전: [α]D = (-) 1.24 [CHCl3, 1.285].
단계-5: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165e)의 제조
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165d)(0.183g, 0.354 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.105g, 0.443 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.107g, 2.83 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 1/9, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.383㎖, 3.54 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(165e)(122㎎, 66% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.63 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 7H), 7.13 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.46 (ddd, J = 8.5, 3.2, 2.1 Hz, 2H), 0.15 (dt, J = 4.2, 3.1 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.72; MS (ES+): MS (ES+) 521.3 (M+1), MS (ES-) 519.3 (M-1); 카이럴 HPLC: 카이럴팩 AD-H 칼럼(아이소프로판올/헥산 = 80:20, 0.8 ㎖/분, 0.1% 트라이에틸 아민으로 용리, uv 250 nM)을 이용하는 HPLC에 의해 결정된 59.69% ee: Rt = 6.58분(부성분), Rt = 5.90분(주성분); 광학 회전: [α]D = (-) 2.64 [CHCl3, 1.06]; C29H27F3N4O2·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.77; H, 5.33; N, 10.58; 확인치: C, 65.81; H, 5.30; N, 10.70.
Figure 112016093731352-pct00378
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166e)의 제조
단계-1: (+)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(166a)의 제조
질소의 적극적인 흐름 하에 -40℃(아세토나이트릴/드라이아이스)로 냉각된 THF(60㎖) 중 (3-나이트로페닐)(페닐)메탄온(18a)(3.95g, 17.38 m㏖)의 교반된 용액에 (S)-1-메틸-3,3-다이페닐헥사하이드로피롤로[1,2-c][1,3,2]옥사자보롤(4.35㎖, 4.35 m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 나서, 보란-메틸 황화물 착물(17.38㎖, 34.8 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 서서히 첨가하였다. 이 반응물을 -40℃에서 3시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응이 완결된 것을 나타낸다. 이 반응 혼합물을 60㎖의 메탄올로 0℃에서 주의해서 반응 중지시키고, 12시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서, 반응 혼합물을 실리카겔로 처리하여, 슬러리를 감압 하에 제조하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 120g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (+)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(166a)(3.73g, 94% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (ddt, J = 7.7, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.25 (d, J = 4.1 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 5.88 (d, J = 4.1 Hz, 1H); 광학 회전: [α]D = (+) 45.97 [CHCl3, 1.34].
단계-2: (+)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(166b)의 제조
0℃에서 THF(60㎖) 중 (+)-(3-나이트로페닐)(페닐)메탄올(166a)(1.885g, 8.22 m㏖)의 교반된 용액에 KHMDS(톨루엔 중 0.5M)(19.74㎖, 9.87 m㏖), (브로모메틸)사이클로프로판(3.19㎖, 32.9 m㏖)를 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 질소의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 2/8, v/v)는 완전한 전환을 나타낸다. 이 반응물을 포화 NH4Cl(60㎖)로 주의해서 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(2 x 60㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 40g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (+)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(166b)(137㎎, 6% 수율)을 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.27 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.10 (ddd, J = 8.2, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 7.68 (ddt, J = 7.8, 1.6, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 4.3 Hz, 4H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 5.48 (s, 1H), 3.33 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.13 (dddd, J = 13.3, 6.8, 5.0, 2.6 Hz, 1H), 0.67 - 0.46 (m, 2H), 0.29 - 0.12 (m, 2H); MS (ES+) 306.2 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (+) 36.07 [CHCl3, 0.755].
단계-3: (+)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(166c)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(30㎖) 중 (-)-1-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)-3-나이트로벤젠(166b)(133㎎, 0.469 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.056g, 0.235 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.107g, 2.82 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 23분 동안 0℃에서 교반하였다. TLC 분석(에틸 아세테이트/헥산, 5/95, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.507㎖, 4.69 m㏖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고 나서 용매를 증발시켰다. 잔사를 포화 NH4Cl(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 과잉의 용매를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 12g, 에틸 아세테이트/헥산 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (+)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(166c)(101㎎, 85% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.29 - 7.21 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 6.56 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.31 (dd, J = 6.8, 3.1 Hz, 2H), 1.12 (ttt, J = 8.0, 6.7, 4.8 Hz, 1H), 0.62 - 0.45 (m, 2H), 0.18 (dt, J = 6.0, 4.4 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 254.2 (M+1), 276.2 (M+Na), MS (ES-) 515.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 6.868 [CHCl3, 1.19].
단계-4: (+)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166d)의 제조
1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(155㎎, 0.551 m㏖), (+)-3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)아닐린(166c)(0.093g, 0.367 m㏖), 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 0.205g, 0.441 m㏖)를 수용하고 있는 100㎖ 싱글 넥 플라스크에 N,N-다이메틸폼아마이드(4.26㎖) 및 N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.320㎖, 1.835 m㏖)을 질소의 적극적인 흐름 하에 실온에서 연속하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 질소 분위기의 적극적인 흐름 하에 교반하였다. 과잉의 DMF를 감압 하에 펌프질하였다. 잔사를 물(30㎖)로 처리하고, 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 이어서 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜]에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166d)(172㎎, 91% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.3, 1.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.46 - 7.21 (m, 6H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 3.23 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 1H), 0.57 - 0.40 (m, 2H), 0.15 (tdd, J = 4.2, 2.6, 1.6 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.96; MS (ES+): MS (ES+) 539.3 (M+1), MS (ES-) 515.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 0.84 [CHCl3, 0.955].
단계-5: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드의 제조
(+)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166e)의 교반된 용액에
0℃로 냉각된 무수 메탄올(30㎖) 중 (+)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166d)(0.151g, 0.292 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.087g, 0.365 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.088g, 2.339 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고, TLC 분석(메탄올/클로로폼, 1/9, v/v)는 반응이 완결된 것을 나타내며, 이 시점에서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.316㎖, 2.92 m㏖)을 첨가하였다. 과잉의 메탄올을 감압 하에 펌프질하였다. 이 반응 혼합물을 포화 NH4Cl(30㎖)로 처리하고, 이 생성물을 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[(실리카겔 25g, 메탄올/클로로폼 0 내지 50%로 용리)]에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로프로필메톡시)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(166e)(107㎎, 70% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 3H), 7.42 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.37 - 7.20 (m, 7H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.23 (dd, J = 6.8, 1.3 Hz, 2H), 1.05 (m, 1H), 0.46 (dq, J = 8.5, 3.5, 2.6 Hz, 2H), 0.19 - 0.09 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.72.; MS (ES+): MS (ES+) 521.3 (M+1), MS (ES-) 519.3 (M-1); 카이럴 HPLC: 카이럴팩 AD-H 칼럼(아이소프로판올/헥산 = 20:80, 0.8 ㎖/분, 0.1% 트라이에틸 아민으로 용리, uv 250 nM): Rt = 5.97분(부성분), Rt = 6.52분(주성분)를 이용하는 HPCL에 의해 결정된 72.95% ee. 광학 회전: [α]D = (+) 3.018 [CHCl3, 1.06]; C29H27F3N4O2·0.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 66.34; H, 5.28; N, 10.67; 확인치: C, 66.23; H, 5.30; N, 10.38.
Figure 112016093731352-pct00379
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167f)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(2-나이트로페닐)메탄올(167b)의 제조
0℃로 냉각된 테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 2-나이트로벤즈알데하이드(167a)(4.63g, 30 m㏖)의 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(36.0㎖, 36.0 m㏖)를 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1N HCl(수성 75㎖)로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하고, NaOH(2N, 수성)를 이용해서 pH = 대략 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수(80㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(2-나이트로페닐)메탄올(167b)(3.76g, 51%)을 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 2H), 7.50 (ddd, J = 8.0, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.41 (ddd, J = 7.9, 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.36 (dt, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 5.04 (s, 2H); MS (ES+): 267.2 (M + Na).
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167c)의 제조
DMF(75㎖) 중(3-아미노페닐)(2-나이트로페닐)메탄올(167b)(3.6g, 14.74 m㏖)의 용액을 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(4.14g, 14.74 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(21.00㎖, 121 m㏖) 및 브로모트라이피롤리딘-1-일포스포늄 헥사플루오로포스페이트(V)(PyBrOP, 7.01g, 14.74 m㏖)로 처리하고 나서 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)로 희석시키고, 물(2 x 120㎖) 및 염수(120㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167c)(3.45g, 46%)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 4H), 7.65 - 7.49 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.30 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 4.6 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.96; MS (ES+): 530.2 (M + Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((3-((2-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167d)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(110㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(2-나이트로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167 c)(3.309g, 6.52 m㏖)의 용액에 다이-tert-뷰틸 다이카보네이트(5.75g, 26.1 m㏖), 염화니켈(II) 6수화물(0.834g, 3.51 m㏖)을 첨가하고 나서, 수소화붕소나트륨(2.52g, 65.2 m㏖)을 서서히 5분에 걸쳐서 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(3.30㎖, 30.3 m㏖)으로 처리하고 나서 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)로 처리하고, 물(120㎖)로 세척하였다. 수성 상을 에틸 아세테이트(150㎖)로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수(150㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-((3-((2-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167d)(975㎎, 22%)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.59 - 7.18 (m, 11H), 7.08-7.00 (m, 2H), 6.49 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.36 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82; MS (ES+): 704.4 (M+Na).
단계-4: tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167e)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(28㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-((3-((2-tert-뷰틸옥시카보닐아미노페닐)(하이드록시)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167d)(970㎎, 1.402 m㏖)의 용액을 염화티오닐(0.220㎖, 2.97 m㏖)로 처리하고 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸 아민(1.30㎖, 9.33 m㏖)으로 처리하고 나서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이것은 이어서 사이클로프로필메탄아민(2.70㎖, 30.2 m㏖)으로 처리하고,농축시켜 다이클로로메탄의 대부분을 제거하고 나서, 아세토나이트릴(21㎖)을 첨가하고, 70℃에서 14시간 동안 교반하고, 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 클로로폼(200㎖)으로 처리하고, 물(100㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 농축시켰다. 조질의 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔 25g 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167e)(255㎎, 30%)를 회백색 고체로서 제공하였다, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 10.35 (s, 1H), 8.12 - 7.25 (m, 10H), 7.09 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04 - 6.87 (m, 3H), 6.53 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H); MS (ES+): 630.3 (M+Na).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167f)의 제조
1,4-다이옥산(12㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(167e)(120㎎, 0.198 m㏖)의 용액을 염화수소(2.2㎖, 8.8 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4M)로 서서히 처리하고 나서 실온에서 14.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 헥산으로 처리하고, 따라내고, 헥산으로 처리하고 나서, 재차 따라내었다. 불용성의 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/CMA80(1:0 내지 1:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(167f)(33㎎)를 유리 염기로서의 무색 검으로서 제공하였으며; 정제된 생성물(167f)(31㎎, 33%)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.06㎖)로 처리하고 나서 건조 상태로 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(2-옥소-2,4-다이하이드로-1H-벤조[d][1,3]옥사진-4-일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(33㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (D2O ex NMR, 300 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 - 7.49 (m, 7H), 7.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.13 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.80; MS (ES+): 508.2 (M + H); IR (KBr pellet cm-1): 3441, 3256, 1700, 1601, 1558, 1491, 1246; C26H20F3N5O3·HCl·2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.02; H, 4.45; N, 11.89; 확인치: C, 53.22; H, 4.37; N, 11.33.
Figure 112016093731352-pct00380
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.16 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.5g, 4.33 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 2-아미노-1-부탄올(0.96g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-아미노-1-부탄올(0.964g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168a)(0.42g, 36%)를 회백색 반고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.15 (dd, J = 2.1, 1.2 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.40 (td, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.19 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 4.48 (dt, J = 6.5, 5.3 Hz, 1H), 3.56 - 3.40 (m, 1H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 2.34 - 2.26 (m, 1H), 1.43 - 1.36 (m, 2H), 0.80 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 3H); MS (ES-) 532.8 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168a)(0.42g, 0.74 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.21g, 0.89 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.16g, 4.44 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.19g, 1.85 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 65g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168b)(0.2g, 50%)를 황색 분말로서 제공하였다. 이 물질을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올로 용리)에 의해 재정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시부탄-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(168b)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 - 10.57 (m, 1H), 7.66 (dd, J = 9.9, 2.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.41 (dd, J = 8.4, 6.7 Hz, 4H), 7.35 - 7.13 (m, 6H), 4.96 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 3.49 - 3.30 (m, 2H), 2.28 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 1.40 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71; MS (ES+) 538-04 (M+1); (ES-) 536.4 (M-1); C29H30F3N5O2·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.72; H, 5.72; N, 12.81; 확인치: C, 64.02; H, 5.69; N, 12.63.
Figure 112016093731352-pct00381
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169a)
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.16 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 피롤리딘-2-일-메탄올(1.093g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 피롤리딘-2-일-메탄올(1.093g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169a)(1.0g, 83%)를 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.20 - 8.12 (m, 1H), 8.00 (dq, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 7.90 (ddt, J = 8.2, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.62 (m, 3H), 7.61 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.0, 6.3 Hz, 2H), 7.31 - 7.17 (m, 5H), 4.73 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (dt, J = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.23 - 2.98 (m, 2H), 2.76 (ddd, J = 22.8, 10.8, 5.9 Hz, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.81 - 1.59 (m, 4H); MS (ES-) 544.3 (M-1)
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169a)(1.0g, 1.834 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.547g, 2.303 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.416g, 11.0 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.473g, 4.585m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(169b)(0.25g, 25%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.67 (d, J = 16.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 4H), 7.41 (td, J = 7.4, 3.6 Hz, 3H), 7.24 (dddd, J = 17.1, 10.8, 7.4, 3.2 Hz, 6H), 4.72 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.03 (dd, J = 22.4, 9.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.66 (m, 2H), 2.33 - 2.21 (m, 2H), 1.69 (d, J = 22.5 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73, -60.74; MS (ES+) 550.4 (M+1); (ES-) 548.4 (M-1) 584.4, (M+Cl); C30H30F3N5O2·HCl·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.77; H, 5.59; N, 11.42; 확인치: C, 59.10; H, 5.54; N, 11.25.
Figure 112016093731352-pct00382
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.16 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 피롤리딘-3-올(0.94g, 10.81 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 피롤리딘-3-올(0.94g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170a)(0.6g, 52%)를 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 8.20 - 8.13 (m, 1H), 8.03 - 7.97 (m, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 3H), 7.56 (dt, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 4H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.1, 2.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 2.59 (dt, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 2.45 - 2.15 (m, 2H), 2.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 1.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H); MS (ES-) 530.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170a)(0.6 그램 , 1.28 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.32g, 1.35 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.25g, 6.77 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.29g, 2.822 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(170b)(0.15g, 22%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 - 10.66 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 7.49 - 7.38 (m, 3H), 7.30 - 7.21 (m, 4H), 7.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 1H), 2.44 (dd, J = 3.8, 1.9 Hz, 1H), 2.38 - 2.17 (m, 1H), 1.98 (dd, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1.56 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76; MS (ES+) 536.4 (M+1); (ES-) 535.1 (M-1); 570.4 (M+Cl); C29H28F3N5O2·HCl·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.14; H, 5.38; N, 11.69; 확인치: C, 58.37; H, 5.27; N, 11.82.
Figure 112016093731352-pct00383
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.16 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 사이클로헵틸아민(1.2g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 사이클로헵틸아민(1.2g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171a)(1.01g, 84%)를 황색 분말로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 8.2, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.13 (m, 2H), 4.89 (s, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 2H), 1.64 - 1.48 (m, 2H), 1.50 - 1.34 (m, 4H), 1.28 - 1.19 (m, 4H); MS (ES-) 556.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(25㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171a)(1.0g, 1.783 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.532g, 2.241 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.406g, 10.758 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.739g, 7.172 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헵틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(171b)(0.41g, 41%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 4H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.09 (m, 2H), 4.88 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.43 (dd, J = 3.7, 1.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 2H), 1.66 - 1.49 (m, 4H), 1.44 - 1.27 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74; MS(ES+) 562.5 (M+1); (ES-) 596.3 (M+Cl); C32H34F3N5O·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 66.31; H, 6.26; N, 12.08; 확인치: C, 66.47; H, 6.26; N, 11.76.
Figure 112016093731352-pct00384
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(172b)의 제조
단계-1: 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(펜틸아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(172a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(하이드록시-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 아밀 아민(0.941g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 아밀 아민(0.941g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(펜틸아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(172a)(1.050 그램)를 황색 분말로서 제공하였다; MS (ES) 530.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(172b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산[3-(펜틸아미노-페닐-메틸)-페닐]-아마이드(172a)(1.0g, 1.882 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.53g, 2.258 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.42g, 11.292 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.48g, 4.705 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 66g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(172b)(0.020 그램)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.59 (s, 4H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.22 (q, J = 3.5 Hz, 4H), 0.90 - 0.77 (m, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75; MS(ES+) 536.4 (M+1); (ES-) 534.4 (M-1), 570.4 (M+Cl); C30H32F3N5O·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.04; H, 6.27; N, 12.45; 확인치: C, 64.08; H, 6.13; N, 11.73.
Figure 112016093731352-pct00385
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(173b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(173a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 2-메틸 에탄올아민(0.812g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-메틸 에탄올아민(0.812g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(173a)(0.88 그램)를 회백색 점착성 액체로서 제공하였다; MS (ES-) 518.3.
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(173b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(2-하이드록시-1-메틸-에틸아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(0.8g, 1.539 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.491g, 2.068 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.349g, 9.234 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.635g, 6.156 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(173b)(0.180 그램)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.40 (ddd, J = 7.9, 3.6, 1.7 Hz, 3H), 7.34 - 7.14 (m, 5H), 5.64 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 2.37 (dd, J = 7.9, 5.7 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H) 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76; MS(ES+) 524.4 (M+1); (ES-) 558.3 (M+Cl); C28H28F3N5O2·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.10; H, 5.76; N, 12.52; 확인치: C, 60.07; H, 5.70; N, 12.03.
Figure 112016093731352-pct00386
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.964g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.964g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174a)(0.9 그램)를 황색 점착성 반고체로서 제공하였다; MS (ES-) 532.3(M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174a)(0.9g, 1.68 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.479g, 2.016 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.38g, 10.08 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.46g, 4.5 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 65g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(174b)(0.100 그램)를 백색 결정으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.66 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.42 - 7.27 (m, 4H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.20 (s, 2H), 0.86 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73; MS(ES+) 538.4 (M+1); (ES-) 536.4 (M-1), 572.3 (M+Cl); C29H30F3N5O2·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 63.20; H, 5.76; N, 12.71; 확인치: C, 63.11; H, 5.79; N, 12.02.
Figure 112016093731352-pct00387
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 C-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메틸아민(1.093g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, C-(테트라하이드로-퓨란-2-일)-메틸아민(1.093g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175a)(1.1 그램)를 황갈색 오일로서 제공하였다. MS (ES-) 544.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175a)(1.0g, 1.833 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.544g, 2.291 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.416g, 10.998 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.756g, 7.332 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐(((테트라하이드로퓨란-2-일)메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(175b)(0.280 그램)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.73 - 7.07 (m, 14H), 4.79 (s, 1H), 3.91 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 2H), 1.82 (ddt, J = 33.3, 13.6, 6.8 Hz, 3H), 1.51 (dq, J = 10.9, 7.1 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75; MS(ES+) 550.4 (M+1); (ES-) 548.4 (M-1), 584.4 (M+Cl); C30H30F3N5O2·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.98; H, 5.73; N, 12.24; 확인치: C, 62.85; H, 5.57; N, 12.03.
Figure 112016093731352-pct00388
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 아이소아밀 아민(0.94g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다.이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 아이소아밀 아민(0.94 그램, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176a)(1.0 그램)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 530.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176a)(1.0g, 1.882 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.53g, 2.258 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(42g, 11.292 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.48g, 4.705 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((아이소펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(176b)(0.350 그램)를 백색 고체로서 제공하였다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 7.52 (dt, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (ddt, J = 5.0, 3.9, 1.9 Hz, 3H), 7.31 - 7.12 (m, 5H), 4.73 (s, 1H), 3.89 (s, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 2H), 1.60 (dq, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 1.40 - 1.28 (m, 2H), 0.80 (d, J = 6.6 Hz, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73; MS(ES+) 536.4 (M+1); (ES-) 570.4 (M+Cl); C30H32F3N5O·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.56; H, 6.23; N, 12.55; 확인치: C, 64.42; H, 6.00; N, 12.53.
Figure 112016093731352-pct00389
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 2-메틸-뷰틸아민(0.942g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-메틸-뷰틸아민(0.942g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177a)(0.8 그램)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 530.3 (M-1)
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177a)(0.8g, 1.505 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.43g, 1.806 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.34g, 9.03 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.388g, 3.762 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-메틸뷰틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(177b) 순수품(0.400 그램)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H), 7.67 - 7.11 (m, 14H), 4.71 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.39 - 2.14 (m, 2H), 1.57 - 1.32 (m, 2H), 1.07 (dt, J = 13.8, 7.3 Hz, 1H), 0.92 - 0.71 (m, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.35; MS(ES+) 536.4 (M+1); (ES-) 570.3 (M+Cl); C30H32F3N5O·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.62; H, 6.15; N, 12.75; 확인치: C, 65.62; H, 6.25; N, 12.03.
Figure 112016093731352-pct00390
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178b)의 제조
단계-1: N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 (144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(1.13g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올(1.13g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178a)(0.500 그램)를 황색 오일로서 제공하였다. (MS) (ES-) 548.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178a)(0.5g, 0.910 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.25g, 1.092 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.20g, 5.46 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.23g, 2.275 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((비스(2-하이드록시에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(178b)(0.080 그램)를 백색 결정으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.74 - 7.33 (m, 10H), 7.36 - 7.22 (m, 2H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 3.44 (t, J = 6.9 Hz, 4H), 2.55 (t, J = 6.9 Hz, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.57; MS (ES+) 554.4 (M+1); (ES-) 552.3 (M-1), 588.3 (M+Cl); C29H30F3N5O3·HCl·3H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.08; H, 5.79; N, 10.87; 확인치: C, 54.03; H, 5.78; N, 11.01.
Figure 112016093731352-pct00391
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 C-피리딘-3-일-메틸아민(1.168g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, C-피리딘-3-일-메틸아민(1.168g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179a)(0.580 그램)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES-) 551.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179a)(0.5g, 0.9048 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.25g, 1.085 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.26g, 5.428 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.23g, 2.262 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-3-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(179b)(0.055 그램)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 1H), 7.48 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 6.1 Hz, 3H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.28 - 7.16 (m, 3H), 4.74 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.43; MS (ES+) 557.4 (M+1); (ES-) 555.4 (M-1), 591.3 (M+Cl); C31H27F3N6O·HCl·3.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.14; H, 5.34; N, 12.90; 확인치: C, 57.37; H, 5.14; N, 12.33.
Figure 112016093731352-pct00392
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180b)의 제조
단계-1: N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 뷰틸아민(0.79g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 뷰틸아민(0.79g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180a)(0.960 그램)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 516.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180a)(0.960g, 1.856 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.551g, 2.32 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.421g, 11.136 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.478g, 4.527 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(180b)(0.040 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.76 (s, 1H), 7.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.63 - 7.45 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.34 - 7.12 (m, 5H), 4.76 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.41 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.28 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.83 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 522.4 (M+1); (ES-) 520.3 (M-1), 556.4 (M+Cl); C29H30F3N5O·HCl·1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.00; H, 5.82; N, 12.06; 확인치: C, 60.34; H, 5.95; N, 11.52.
Figure 112016093731352-pct00393
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((((trans)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((((trans)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 4-아미노-사이클로헥산올(1.25g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 트랜스-4-아미노-사이클로헥산올(1.25g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181a)(0.600 그램)를 갈색 고체로서 제공하였다; MS (ES-) 558.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((((트랜스)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((((trans)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181a)(0.600g, 1.072 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.3g, 2.32 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.2g, 6.432 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.276g, 2.68 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((((trans)-4-하이드록시사이클로헥실)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(181b) 순수품(0.140 그램)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 7.39 - 7.29 (m, 3H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.24 - 7.06 (m, 3H), 4.93 (s, 1H), 4.43 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.31 - 2.11 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.79 - 1.66 (m, 2H), 1.18 - 0.86 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.73; MS (ES+) 564.4 (M+1); (ES-) 562.5 (M-1), 598.4 (M+Cl); C31H32F3N5O2·2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.63; H, 6.09; N, 11.59; 확인치: C, 61.69; H, 5.89; N, 11.38.
Figure 112016093731352-pct00394
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182b)의 제조
단계-1: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 1-아미노-프로판-2-올(0.811g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 1-아미노-프로판-2-올(0.811g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182a)(0.600 그램)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 518.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182a)(0.600g, 1.154 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.32g, 1.38 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.26g, 6.924 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.29g, 2.885 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(182b) 순수품(0.020 그램)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.61 - 7.34 (m, 8H), 7.33 - 7.15 (m, 5H), 4.75 (s, 1H), 4.68 - 4.40 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.73 (q, J = 6.7, 6.3 Hz, 1H), 2.35 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74; MS (ES+) 524.4 (M+1); (ES-) 522.3 (M-1), 558.3 (M+Cl); C28H28F3N5O2·2.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 58.68; H, 5.89; N, 12.22; 확인치: C, 59.01; H, 5.60; N, 11.89.
Figure 112016093731352-pct00395
N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183b)의 제조
단계-1: N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 3-이미다졸-1-일-프로필아민(1.35g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 3-이미다졸-1-일-프로필아민(1.35g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183a)(0.350 그램)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 568.3 (M-1).
단계-2: N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183a)(0.350g, 0.6144 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.17g, 0.737 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.139g, 3.686 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.15g, 1.536 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-(((3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(183b)(0.050 그램)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.55 - 7.35 (m, 8H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.19 (q, J = 7.0, 6.5 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 1.1 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 4.02 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.37 - 2.34 (m, 2H), 1.88 (q, J = 6.5 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76; MS (ES+) 574.4 (M+1); (ES-) 572.4 (M-1), 608.3 (M+Cl); C31H30F3N7O·HCl·0.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 59.71; H, 5.25; N, 15.72; 확인치: C, 60.09; H, 5.43; N, 15.48.
Figure 112016093731352-pct00396
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 N,N,N'-트라이메틸-에탄-1,2-다이아민(1.104g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, N,N,N'-트라이메틸-에탄-1,2-다이아민(1.104g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184a)(0.200 그램)를 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 488.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184a)(0.190g, 0.347 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.103g, 0.433 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.078g, 2.082 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.089g, 0.867 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((다이메틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(184b)(0.025 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66 - 7.09 (m, 13H), 4.06 (s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.10 (s, 6H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75; MS (ES+) 494.3 (M+1); (ES-) 492.3 (M-1), 528.3 (M+Cl); C27H26F3N5O·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.30; H, 5.62; N, 13.45; 확인치: C, 62.27; H, 6.18; N, 11.54.
Figure 112016093731352-pct00397
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 사이클로헥실아민(1.07g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 사이클로헥실아민(1.07g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)으로 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185a)(0.9 그램)를 황갈색 점착성 액체로서 제공하였다; MS (ES-) 542.3 (M-1)
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185a)(0.9g, 1.655 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.491g, 2.069 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.375g, 9.93 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.682g, 6.62 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로헥실아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(185b)(0.160 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.71 (s, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 3H), 7.57 - 7.42 (m, 3H), 7.42 - 7.12 (m, 8H), 4.97 (s, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.20 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.89 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 1.63 (s, 2H), 1.49 (s, 1H), 1.16 - 0.97 (m, 5H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.76; MS (ES+) 548.4 (M+1); (ES-) 546.4 (M-1), 582.3 (M+Cl); C31H32F3N5O·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.79; H, 6.14; N, 12.19; 확인치: C, 64.97; H, 5.85; N, 11.81.
Figure 112016093731352-pct00398
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 피리딘-4-일-메틸아민(1.168g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, C-피리딘-4-일-메틸아민(1.168g, 10.805 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186a)(0.3 그램)를 적색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 551.2 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186a)(0.3g, 0.543 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.170g, 0.716 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.123g, 3.258 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.140g, 1.357 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(페닐((피리딘-4-일메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(186b)(0.065 그램)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.56 - 8.43 (m, 1H), 7.73 - 7.15 (m, 17H), 4.73 (s, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.62 (d, J = 5.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.51; MS (ES+) 557.4 (M+1); (ES-) 555.4 (M-1), 591.3 (M+Cl); C31H27F3N6O·2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 62.36; H, 5.32; N, 14.07; 확인치: C, 62.58; H, 5.30; N, 13.36.
Figure 112016093731352-pct00399
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 1,1-다이메틸-프로필아민(0.942g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 1,1-다이메틸-프로필아민(0.942g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187a)(0.480 그램)를 황색 점착성 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 530.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187a)(0.480g, 0.910 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.268g, 1.128 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.204g, 5.41 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.372g, 3.612 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((네오펜틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(187b) 순수품(0.080 그램)을 백색 결정으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.70 - 7.07 (m, 14H), 4.94 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 0.90 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 536.3 (M+1); (ES-) 534.3 (M-1), 570.1 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00400
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고, 사이클로뷰틸아민(0.768g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고 사이클로뷰틸아민(0.768g, 10.805 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g,헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188a)(0.7 그램)를 적색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 514.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188b)의 제조
얼음/물으로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188a)(0.7g, 1.032 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.29g, 1.23 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.23g, 6.192 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 나서 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.266g, 2.58 m㏖)으로 반응 중지시키고 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 70g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((사이클로뷰틸아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(188b)(0.120 그램)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.51 - 7.12 (m, 10H), 4.72 (s, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.07 - 2.89 (m, 1H), 1.99 (dt, J = 13.1, 7.4 Hz, 2H), 1.74 (dp, J = 18.1, 9.3, 8.8 Hz, 2H), 1.60 - 1.35 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75; MS (ES+) 520.3 (M+1); (ES-) 518.3 (M-1), 554.2 (M+Cl): C28H28F3N5O·H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.79; H, 5.62; N, 13.03; 확인치: C, 64.99; H, 5.58; N, 12.95.
Figure 112016093731352-pct00401
N-(3-(((4-아미노벤질)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(189b)의 제조
단계-1: N-(3-(((4-아미노벤질)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(189a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고, 4-아미노메틸-페닐아민(1.31g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 4-아미노메틸-페닐아민(1.31g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-(((4-아미노벤질)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(189a)(0.5 그램)를 황색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 565.3 (M-1).
단계-2: N-(3-(((4-아미노벤질)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(189b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 2-(3-사이아노-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(4-아미노-벤질아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(0.5g, 0.884 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.26g, 1.105 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.200g, 5.304 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.364g, 3.536 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 순수한 -(3-아미노메틸-페닐)-5-트라이플루오로메틸-2H-피라졸-3-카복실산{3-[(4-아미노-벤질아미노)-페닐-메틸]-페닐}-아마이드(0.020 그램)를 백색 고체로서 그리고 혼합물(0.060 그램)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.62 - 7.17 (m, 11H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.57 - 6.43 (m, 2H), 5.05 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.67 - 3.43 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 571.3 (M+1); (ES-) 569.3 (M-1), 605.3 (M+Cl); C32H29F3N6O·HCl·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 60.61; H, 5.25; N, 13.25; 확인치: C, 60.56; H, 5.20; N, 13.31.
Figure 112016093731352-pct00402
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 2-메틸설파닐-에틸아민(0.985g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 나서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고, 2-메틸설파닐-에틸아민(0.985g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190a)(0.81 그램)를 옅은 갈색 오일로서 제공하였다; MS (ES-) 534.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190a)(0.8g, 1.493 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.443g, 1.866 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.338g, 8.958 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.616g, 5.972 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((2-(메틸티오)에틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(190b)(0.075 그램)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.75 - 7.13 (m, 14H), 6.04 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 1.98 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 540.3 (M+1); (ES-) 538.2 (M-1), 601.3 (M+Cl); C28H28F3N5OS·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.30; H, 5.33; N, 12.77; 확인치: C, 61.20; H, 5.27; N, 12.01.
Figure 112016093731352-pct00403
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(하이드록시(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(144a)(1.0g, 2.162 m㏖)의 용액에 염화티오닐(0.514g, 4.325 m㏖)을 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. TLC를 확인하고 3-아미노-프로판-1-올(0.811g, 10.81 m㏖)을 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(20㎖)에 용해시키고 3-아미노-프로판-1-올(0.811g, 10.81 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖)에 용해시키고, 물(2 x 25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191a)(0.65 그램)를 갈색 시럽으로서 제공하였다; MS (ES-) 518.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(20㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191a)(0.6g, 1.154 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.343g, 1.443 m㏖)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(0.261g, 6.924 m㏖)을 5분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.476g, 4.616 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고,얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 60g, MeOH/DCM 0 내지 12%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((3-하이드록시프로필)아미노)(페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(191b)(0.060 그램)를 얕은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 7.60 - 7.45 (m, 4H), 7.40 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (dt, J = 8.9, 5.6 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.43 (m, 2H), 2.46 (m, 2H), 1.60 (p, J = 6.8 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, MS (ES+) 524.3 (M+1); (ES-) 558.2 (M+Cl); C28H28F3N5O2·HCl·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.29; H, 5.49; N, 11.93; 확인치: C, 57.37; H, 5.35; N, 12.31.
Figure 112016093731352-pct00404
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(192f)의 제조
화합물(192f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 192에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 벤조[d][1,3]다이옥솔-4-카브알데하이드(192a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(벤조[d][1,3]다이옥솔-4-일(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(192f)(30㎎)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.66 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 4H), 7.35 (s, 1H), 7.30 - 7.17 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.75 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 5.87 (s, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 2.44 - 2.28 (m, 2H), 1.01 - 0.83 (m, 1H), 0.50 - 0.38 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -63.76; MS (ES+) 564.3 (M+1); (ES-) 598.3 (M+Cl); C30H28F3N5O3·HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 57.05; H, 5.19; N, 11.09; 확인치: C, 57.31; H, 5.25; N, 10.74.
Figure 112016093731352-pct00405
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(o-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(193f)의 제조
화합물(193f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 193에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2-메틸벤즈알데하이드(193a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(o-톨릴)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(193f)(30㎎)를 옅은 녹색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.94 (s, 1H), 9.84 (s, 2H), 8.41 (s, 3H), 7.92 - 7.17 (m, 13H), 5.61 (s, 1H), 4.22 - 4.03 (m, 2H), 2.83 - 2.67 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.19 - 1.01 (m, 1H), 0.54 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 0.36 - 0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 534.3 (M+1); (ES-) 532.3 (M-1), 568.2 (M+Cl); C30H30F3N5O·2HCl·2.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.92; H, 5.76; N, 10.68; 확인치: C, 55.08; H, 5.54; N, 10.50.
Figure 112016093731352-pct00406
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(194f)의 제조
화합물(194f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 194에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2-클로로벤즈알데하이드(194a)(10m㏖)로부터 시작하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2-클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(194f)(20㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 7.49 - 7.10 (m, 8H), 5.24 (s, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.28 (dd, J = 6.8, 2.6 Hz, 2H), 0.99 - 0.83 (m, 1H), 0.49 - 0.30 (m, 2H), 0.11 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.72; MS (ES+) 554.3 (M+1); (ES-) 552.3 (M-1); C29H27ClF3N5O·0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.87; H, 5.01; N, 12.44; 확인치: C, 61.68; H, 5.01; N, 12.43.
Figure 112016093731352-pct00407
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(195f)의 제조
화합물(195f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 195에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 3-플루오로벤즈알데하이드(195a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(3-플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(195f)(40㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.11 (s, 2H), 8.39 (s, 3H), 7.88 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.67 - 7.39 (m, 9H), 7.23 (dt, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.79 - 2.65 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 1H), 0.65 - 0.48 (m, 2H), 0.44 - 0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -111.69; MS (ES+) 538.4 (M+1); (ES-) 572.3 (M+Cl); C29H27F4N5O·2HCl·3.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 51.71; H, 5.39; N, 10.40; 확인치: C, 51.94; H, 5.24; N, 10.33.
Figure 112016093731352-pct00408
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,4-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(196f)의 제조
화합물(196f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 196에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,4-다이플루오로벤즈알데하이드(196a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,4-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(196f)(40㎎)를 엷은 등색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.42 (s, 3H), 8.07 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.85 - 7.22 (m, 11H), 5.72 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.87 - 2.65 (m, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 1H), 0.67 - 0.40 (m, 2H), 0.38 - 0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -108.86, -111.97; MS (ES+) 556.3 (M+1); (ES-) 554.4 (M-1), 590.4 (M+Cl); C29H26F5N5O·2HCl·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.14; H, 4.77; N, 10.68; 확인치: C, 53.05; H, 4.68; N, 11.21.
Figure 112016093731352-pct00409
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,5-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(197f)의 제조
화합물(197f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 197에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,5-다이플루오로벤즈알데하이드(197a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,5-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(197f)(40㎎)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.35 (s, 3H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.41 (m, 6H), 7.42 - 7.07 (m, 5H), 5.15 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.42 - 2.27 (m, 2H), 1.00 - 0.89 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -118.15, -124.26. MS (ES+) 556.3 (M+1); (ES-) 590.3 (M+Cl); C29H26F5N5O·HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.46; H, 4.98; N, 11.15; 확인치: C, 55.18; H, 4.82; N, 11.39.
Figure 112016093731352-pct00410
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,6-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(198f)의 제조
화합물(198f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 198에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,6-다이플루오로벤즈알데하이드(198a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,6-다이플루오로페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(198f)(10㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.65 - 7.49 (m, 4H), 7.47 - 7.40 (m, 3H), 7.42 - 7.23 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 19.0, 8.0 Hz, 2H), 5.24 (s, 1H), 3.77 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 2.48 - 2.22 (m, 2H), 0.90 (dp, J = 13.0, 6.1 Hz, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.21 - 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71, -114.27; MS (ES+) 556.4 (M+1); (ES-) 554.4 (M-1), 590.3 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00411
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((6-클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(199f)의 제조
화합물(199f)은, 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 199에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 4-클로로벤즈알데하이드(199a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((6-클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(199f)(15㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.14 (m, 9H), 4.82 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.27 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 1.00 - 0.81 (m, 1H), 0.49 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - -0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.72; MS (ES+) 556.3 (M+1); C29H27ClF3N5O에 대한 계산된 분석치: C, 62.87; H, 4.91; N, 12.64; 확인치: C, 62.63; H, 5.01; N, 12.55.
Figure 112016093731352-pct00412
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2,4-다이클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(200f)의 제조
화합물(200f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 200에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,4-다이클로로벤즈알데하이드(200a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((2,4-다이클로로페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(200f)(30㎎)를 황갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 - 7.41 (m, 9H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.67 (s, 2H), 5.20 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 2.27 (dd, J = 6.3, 3.4 Hz, 2H), 0.99 - 0.77 (m, 1H), 0.47 - 0.31 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78; MS (ES+) 588.3, 590.3 (M+1); C29H26Cl2F3N5O·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.59; H, 4.75; N, 11.38; 확인치: C, 56.67; H, 4.87; N, 10.99.
Figure 112016093731352-pct00413
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,4-다이메틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(201f)의 제조
화합물(201f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 201에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,4-다이메틸벤즈알데하이드(201a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,4-다이메틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(201f)(110㎎)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.91 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.34 (s, 3H), 7.78 - 7.37 (m, 10H), 7.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.85 - 2.67 (m, 2H), 2.32 - 2.21 (m, 6H), 1.17 - 0.96 (m, 1H), 0.64 - 0.48 (m, 2H), 0.23 (d, J = 19.7 Hz, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 548.4 (M+1); (ES-) 582.3 (M+Cl); C31H32F3N5O·2HCl 3.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.83; H, 6.01; N, 10.31; 확인치: C, 54.90; H, 6.02; N, 9.64.
Figure 112016093731352-pct00414
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,5-다이메틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(202f)의 제조
화합물(202f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 202에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 2,5-다이메틸벤즈알데하이드(202a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(((사이클로프로필메틸)아미노)(2,5-다이메틸페닐)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(202f)(60㎎)를 옅은 녹색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.95 (s, 1H), 9.73 (s, 2H), 8.35 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 - 7.42 (m, 8H), 7.15 - 7.05 (m, 2H), 5.59 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.96 - 2.63 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.21 - 1.01 (m, 1H), 0.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.28 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 548.4 (M+1); C31H32F3N5O·4HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 49.81; H, 5.66; N, 9.37; 확인치: C, 49.85; H, 5.53; N, 8.86.
Figure 112016093731352-pct00415
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(tert-뷰틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(203f)의 제조
화합물(203f)은 반응식-109에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 반응식 203에 나타낸 바와 같은 5가지 단계에서 4-(tert-뷰틸)벤즈알데하이드(203a)(10 m㏖)로부터 시작해서 제조하여 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((4-(tert-뷰틸)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(203f)(20㎎)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (s, 2H), 7.57 - 7.34 (m, 4H), 7.30 (s, 4H), 7.24 - 7.18 (m, 2H), 4.77 (s, 1H), 3.95 (s, 2H), 2.27 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.02 - 0.70 (m, 1H), 0.46 - 0.29 (m, 2H), 0.08 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77; MS (ES+) 576.4 (M+1); C33H36F3N5O·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.80; H, 6.59; N, 11.45; 확인치: C, 65.10; H, 6.38; N, 10.61.
Figure 112016093731352-pct00416
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(204d) 및 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(204e)의 제조.
화합물 204d 및 204e는 화합물 58b로부터 반응식 205에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
백색 고체로서의 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(204d) 유리 염기에 대한 분석 데이터; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (bs, 1H) 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.37 - 2.03 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74, -124.19; MS (ES+) 553.4 (M+1), (ES-) 551.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 1.87 [CH3OH, 0.535].
백색 고체로서의 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(204e) 유리 염기에 대한 분석 데이터; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.57 (bs, 1H), 8.61 (m, 1H), 8.35 (m, 1H), 7.87 - 7.08 (m, 10H), 3.73 (s, 2H), 2.38 - 2.05 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.43, -124.00; MS (ES+) 553.4 (M+1); [α]D = (+) 0.685 [CH3OH, 1.75].
Figure 112016093731352-pct00417
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(205d) 및 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(205e)의 제조.
화합물s 205d 및 205e는 반응식 205에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 카이럴 순도는 카이럴 HPLC: AD-H 칼럼 90/10/0.2 (헥산/에탄올/TEA) 0.8 ㎖/분 UV 260nM, 45분 가동 시간(온도 40℃)을 이용하는 카이럴 HPLC를 이용해서 확인하였다. Rt = 20.976 (205d에 대한 피크-1); Rt = 26.044 (205e에 대한 피크-2).
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(205d), 염산염으로부터의 백색 고체에 대한 분석 데이터; MP: 252.6℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.85 (s, 1H), 9.08 (s, 3H), 8.69 - 8.62 (m, 1H), 8.53 (s, 3H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.6, 1.7 Hz, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.27 (m, 1H), 4.11 (q, J = 5.5 Hz, 2H), 2.67 - 2.50 (m, 2H), 1.27 - 1.15 (m, 1H), 1.03 - 0.89 (m, 1H), 0.75 - 0.58 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.04 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.82, -120.56; MS (ES+) 553.4 (M+1), (ES-) 551.6 (M-1); 카이럴 순도 >99.9% ee; HPLC 순도 98.4034%; 광학 회전: [α]D = (-) 19.234 [CH3OH, 1.175].
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(205e), 염산염으로서의 백색 고체에 대한 분석 데이터; MP 227.9℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.66 (m, 1H), 8.42 (s, 3H), 7.89 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 2H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 3.9, 2.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.57-2.40 (m, 2H), 1.21 (m, 1H), 0.96 (m, 1H), 0.66 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.82, -120.56; MS (ES+) 553.4 (M+1), (ES-) 587.2 (M+Cl); 카이럴 순도 >99.9% ee; HPLC 순도 >99.9%; 광학 회전: [α]D = (+) 19.43 [CH3OH, 0.525].
Figure 112016093731352-pct00418
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206d)의 제조
단계-1: N-(3-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206a)의 제조
화합물 206a는 비스-사이클로프로필메틸-아민(CETP 저해제로서 신규한 벤질아민유도체의 제조; WO 2006/073973에서 Baruah, Anima 등에 의해 보고된 제법)을 이용해서 반응식-168의 단계-1에서 기재된 바와 같이 화합물 144a로부터 제조할 수 있다.
단계-2: (-)-N-(3-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206b)의 제조
화합물 206b는 단계-1에서 제조한 화합물 206a의 분취용 카이럴 HPLC 분리에 의해 얻어질 수 있다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 7H), 4.92 (s, 1H), 2.44 (d, J = 3.9 Hz, 4H), 0.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 0.47 - 0.30 (m, 4H), -0.04 - -0.14 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.95, -123.40; IR 2237 cm-1(-CN에 대해서); MS (ES+) 588.3 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 18.97 [CH3OH, 2.52]; C33H29F4N5O에 대한 계산된 분석치: C, 67.45; H, 4.97; N, 11.92; 확인치: C, 67.32; H, 5.08; N, 11.75.
단계-3: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206d)의 제조
0℃로 냉각된, 무수 메탄올(100㎖) 중의 (-)-N-(5-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206b)(6.0g, 10.21 m㏖)의 교반된 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.607g, 2.55 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(2.90g, 77 m㏖)을 45분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2.206㎖, 20.42 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 수중에서 하룻밤 교반하였다. 이 고체를 농HCl(25.00㎖, 300 m㏖)을 첨가함으로써 용해시켰다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 고체 NaOH(12g, 300 m㏖)로 중화시키고, 3N NaOH를 사용해서 pH=12로 더욱 염기성화시켰다. 이 분홍색 용액을 클로로폼(2 x 100㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드유리 염기(206d)(2.18g, 3.68 m㏖, 36.1% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.25 (m, 8H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 4.91 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.45 (dd, J = 6.2, 2.3 Hz, 4H), 0.90 (tq, J = 11.4, 6.5, 5.7 Hz, 2H), 0.50 - 0.26 (m, 4H), -0.03 - -0.18 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.74, -123.73; MS (ES+) 592.4 (M+1); (ES-) 590.4 (M-1); HPLC (Rt = 5.047, 98.4644); 광학 회전: [α]D = (-) 1.51 [CH3OH, 1.565]; C33H33F4N5O.0.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 65.99; H, 5.71; N, 11.66; 확인치: C, 66.29; H, 5.75; N, 11.57. 상기 고체(1.68g, 2.8 m㏖)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고 농HCl(1.17㎖, 14 m㏖), 물(5㎖)을 첨가하고 나서, 30분 동안 교반하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 1.7그램의 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((비스(사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(206d) HCl염을 백색 고체로서 제공하였다; MP 199℃; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.61 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 8.20 (dd, J = 7.0, 2.3 Hz, 1H), 8.08 - 7.92 (m, 3H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.67 - 7.51 (m, 3H), 7.46 - 7.31 (m, 4H), 5.81 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 3.08 (dtt, J = 17.1, 8.4, 4.5 Hz, 4H), 1.20 (ddt, J = 12.6, 8.5, 5.0 Hz, 2H), 0.58 (ddq, J = 7.4, 3.3, 1.9 Hz, 4H), 0.36 - 0.04 (m, 4H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.81, -120.39; MS (ES+) 592.4 (M+1); (ES-) 626.4 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 11.11 [CH3OH, 1.17]; C33H33F4N5O·2HCl·1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 56.94; H, 5.57; Cl, 10.19; N, 10.06; 확인치: C, 56.98; H, 5.47; Cl, 10.44; N, 9.99.
Figure 112016093731352-pct00419
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-브로모-4-하이드록시페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207j)의 제조
단계-1: (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)- 3-브로모페닐)메탄올(207b) 및 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(207c)
THF(5㎖) 중 4-(벤질옥시)-3-브로모벤즈알데하이드(207a)(3.2g, 10 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)페닐)마그네슘 클로라이드(49c)(12.00㎖, 12.00 m㏖)를 0℃에서 첨가하였다. 이 반응물을 14시간 동안 실온에서 교반하고, 2N HCl(12.50㎖)을 첨가함으로써 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2N NaOH(15㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NH4Cl(50㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)메탄올(207b)과 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(207c)(3.0 그램)의 혼합물을 제공하였다.
단계-2: N-(3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207e) 및 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207d)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.1 m㏖)의 용액에 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)메탄올(207e)과 (3-아미노페닐)(4-(벤질옥시)페닐)메탄올(207d)(1 m㏖)의 혼합물, N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(6당량) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 1.1당량)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리]에 의해 정제시켜 N-(3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207e)와 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207d)의 화합물을 제공하였다.
단계-3: N-(3-((3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207f) 및 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207g)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 중 N-(3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207e)와 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)(하이드록시)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207d)(1.0 m㏖)의 혼합물의 용액에 염화티오닐(3 m㏖)을 첨가하였다, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 아세토나이트릴(10㎖)에 용해시키고 사이클로프로필메탄아민(10 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 하룻밤 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄에 용해시키고, 물로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 N-(3-((3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207 f)와 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207g)의 혼합물(0.77g)을 제공하였다.
단계-4: tert-뷰틸 ((4-(벤질옥시)페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(207h) 및 tert-뷰틸 3-(5-((3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(207i)의 제조.
얼음/물로 냉각된 MeOH(10㎖) 중 N-(3-((3-(벤질옥시)-4-메톡시페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207f)와 N-(3-((4-(벤질옥시)페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207g)(0.77g)의 혼합물의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.25당량) 및 Boc 무수물(4당량)을 첨가하고 나서 수소화붕소나트륨(6당량)을 15분의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(2당량)으로 반응 중지시키고 나서 추가의 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 클로로폼 및 물에 용해시켰다. 수성 층을 분리시키고 클로로폼으로 재차 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 에틸 아세테이트/헥산으로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 회백색 고체로서의 tert-뷰틸 ((4-(벤질옥시)페닐)(3-(1-(3-(((tert-뷰톡시카보닐)아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)페닐)메틸)(사이클로프로필메틸)카바메이트(207h)(0.24g, 22%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 9H), 7.34 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 7.17 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 - 2.91 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.30 - 1.23 (m, 9H), 0.75 - 0.56 (m, 1H), 0.23 (d, J = 8.2 Hz, 2H), -0.04 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.71; MS (ES+) 848.8.5 (M+Na); (ES-) 824.5 (M-1).
2. 백색 고체로서의 tert-뷰틸 3-(5-((3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(207i)(0.35g, 39.6%); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 6H), 7.37 - 7.32 (m, 4H), 7.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.77 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H), 0.94 - 0.84 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 2H), 0.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79; MS (ES+) 804.4, 806.3 (M+1).
단계-5: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-브로모-4-하이드록시페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207j)의 제조
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((4-(벤질옥시)-3-브로모페닐)(사이클로프로필메틸아미노) 메틸)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(207i)(0.120g, 0.149 m㏖)의 용액에 질소 분위기 하에 트라이브로모보란(다이클로로메탄 중 1M 용액, 0.596㎖, 0.596 m㏖)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 2시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메탄올(5㎖)로 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 메탄올과 함께 분쇄하고 진공 하에 건조시키고, 이 단계를 4회 반복하여 조질의 생성물을 제공하였다t. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g 및 4g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-((3-브로모-4-하이드록시페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(207j)(0.045g, 0.073 m㏖, 49.1% 수율)를 갈색을 띤 오렌지색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.89 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.58 (s, 2H), 8.26 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 6H), 7.38 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.24 - 4.06 (m, 2H), 2.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.08 (ddt, J = 12.7, 8.3, 4.1 Hz, 1H), 0.56 (dt, J = 9.4, 3.0 Hz, 2H), 0.30 (t, J = 4.9 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80; MS (ES+) 616.3 (M+2); (ES-) 612.4 (M-2); HPLC 순도 (95.8256%); C29H27BrF3N5O2·2.1HBr·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 42.46; H, 4.07; Br, 30.19; N, 8.54; 확인치: C, 42.22; H, 3.99; Br, 30.56; N, 8.35.
Figure 112016093731352-pct00420
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(208d)의 제조
단계-1: (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208a)의 제조
테트라하이드로퓨란(30㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)(3.98g, 22.69 m㏖)의 교반된 용액에 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.5g, 20.63 m㏖), 테트라아이소프로폭시티타늄(12.34㎖, 41.3 m㏖)을 첨가하고, 16시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 염수(20㎖) 및 테트라하이드로퓨란(100㎖)로 희석시켰다. 분리되 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(300㎖)에 현탁시키고, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리)에 의해 정제시켜 (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208a)(1.32g, 4.74 m㏖, 22.99% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.93 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.41 (m, 2H), 1.68 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 0.96 (m, 1H), 0.67 - 0.48 (m, 2H), 0.30 - 0.22 (m, 2H); 광학 회전 [α]D = (+) 25.77 [0.52,MeOH].
단계-2: (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208b)의 제조
-20℃에서 톨루엔(30㎖) 중 (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208a)(4.12g, 14.80 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(29.6㎖, 29.6 m㏖)의 신선하게 제조된 용액을 10분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고 1N 수성 KHSO4(25㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 에틸 아세테이트(2 x 200㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 50g 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208b)(1.15g, 2.95 m㏖, 19.95% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (dd, J = 2.5, 0.8 Hz, 1H), 8.40 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 8.1, 4.7, 0.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 1.12 (s, 10H), 0.90 (m, 1H), 0.65 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.66; MS (ES+) 390.4 (M+1), 412.4 (M+Na), 779.6 (2M+1), 801.6 (2M+Na), (ES-) 388.3 (M-1); 광학 회전 [α]D = (+)110.34 [0.145,MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(208c)의 제조
DMF(17㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(1.251g, 3.25 m㏖)의 용액에 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(208b)(1.15g, 2.95 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.57㎖, 14.76 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 1.514g, 3.25 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 물(40㎖)로 희석시키고 나서, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(208c)(1.2g, 0.696 m㏖, 53% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 3H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 10H), 0.92 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), -0.02 - -0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -123.10; MS (ES+) 757.4 (M+1), 779.4 (M+Na), (ES-) 755.4 (M-1) (+) 67.17(0.265, 메탄올). 광학 회전 [α]D = (+) 67.17(0.265, 메탄올)
단계-4: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(208d)의 제조
에탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(208c)(1g, 1.321 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(1.101㎖, 13.21 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 24g 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시키고 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 24g 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 재정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(208d)(560㎎, 1.013 m㏖, 77% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.7, 1.6 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.54 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (td, J = 8.0, 7.4, 3.6 Hz, 3H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.37 - 2.03 (m, 2H), 1.03 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 0.63 (td, J = 9.0, 8.0, 4.3 Hz, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), -0.08 (td, J = 5.3, 3.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.73, -124.20; MS (ES+) 553.4 (M+1), (ES-) 551.4 (M-1).
에탄올(5㎖) 중 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(208d)(495㎎, 0.896 m㏖) 유리 염기의 교반된 용액에 농HCl(0.373㎖, 4.48 m㏖), 물(3㎖)을 첨가하고 10분 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(208d)(0.491g, 0.785 m㏖, 88% 수율, >99.99 ee) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 9.60 (s, 3H), 8.72 - 8.63 (m, 2H), 8.45 (s, 3H), 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.75 - 7.32 (m, 9H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 2H), 1.10 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 2H), 0.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 0.43 - 0.33 (m, 2H), 0.07- 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6 ) δ -60.80, -120.42 (d, J = 10.5 Hz); MS (ES+) 553.5 (M+1), (ES-) 551.5 (M-1); 광학 회전 [α]D = (+) 2.55 [1.02, MeOH]; 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 1 ㎖/분, 용매: 85% 헥산, 20%EtOH, 0.1% TEA, UV = 260nM, 20℃ (>99.99 ee)를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
Figure 112016093731352-pct00421
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(209d)의 제조
단계-1: (-)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(209a)의 제조
화합물(209a)은 화합물 208a의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-1에 기재된 절차에 따라서 3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로판-1-온(47c)(3.98g, 22.69 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.5g, 20.63 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(209a)(2.5g, 8.98 m㏖, 43.5% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.04 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 8.1, 4.8 Hz, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 1.47 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.82 - 0.66 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.12 - 0.01 (m, 2H); 광학 회전 [α]D = (-) 17.29 [0.59,MeOH].
단계-2: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(209b)의 제조
-20℃에서 톨루엔(1700㎖) 중 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(209a)(82g, 295 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(920㎖, 736 m㏖)의 신선하게 제조된 용액을 120분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃ 1시간 동안 교반하고 1N 수성 KHSO4(1600㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 2N NaOH를 이용해서 pH 대략 8로 염기성화시키고 나서 에틸 아세테이트(1500, 700㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 700㎖), 염수(700㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 (9:1) 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 50%로 용래)에 의해 정제시켜 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(209b)(54.155g, 139 m㏖, 47.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.53 - 8.48 (m, 1H), 8.39 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.56 - 6.45 (m, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.67 - 2.54 (m, 2H), 1.28 - 1.11 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.91 (m, 1H), 0.64 (m, 1H), 0.40 - 0.30 (m, 2H), -0.02 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6 ) δ -137.67; MS (ES+) 390.4 (M+1); (ES-) 388.4 (M-1); 광학 회전 [α]D = (-) 105.71 [0.28, MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(209c)의 제조
화합물(209c)은 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(21.76g, 56.5 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(209b)(20g, 51.3 m㏖)를 이용하여 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(209c)(16g, 21.4 m㏖, 41.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.15 (m, 10H), 5.57 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.22-1.01 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.72-0.54 (m, 1H), 0.40-0.28 (m, 2H), -0.02 --0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.61, -122.92; MS (ES+) 757.6 (M+1); (ES-) 755.6 (M-1); 광학 회전 [α]D (-) 66.4 [0.25,MeOH].
단계-4: (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(209d)의 제조
에탄올(720㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(209c)(15.76g, 20.82 m㏖)의 교반된 용액에 농염산(17.40㎖, 209 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 에탄올(50㎖)에 용해시키고, t-뷰틸 메틸 에터(300㎖, 200㎖)와 함께 분쇄하고, 따라내었다. 이 고체를 진공 하에 건조시키고, 물(100㎖)에 용해시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻진 회백색 고체를 물(30㎖)에 재차 용해시키고 진공 하에 건조 상태로 농축시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(209d)(11.966g) HCl염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 9.73 (s, 3H), 8.80-8.73 (m, 2H), 8.63 - 8.38 (m, 3H), 8.21 (dt, J = 8.5, 1.7 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.32 (m, 8H), 4.09 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 - 2.37 (m, 2H), 1.22 - 1.04 (m, 2H), 0.74-0.58 (m, 1H), 0.48 - 0.25 (m, 2H), 0.08 - -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.63, -120.00; MS (ES+): 553.5 (M+1); 광학 회전 [α]D = (-) 2.82 [1.065, MeOH]; 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 1 ㎖/분, 용매: 85% 헥산, 20% EtOH, 0.1% TEA, UV = 260nM, 20℃ (>99.99 ee)를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
Figure 112016093731352-pct00422
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(210d)의 제조
단계-1: (+)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210a)의 제조
화합물(210a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.5g, 20.63 m㏖)를 이용해서 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)(3.95g, 22.69 m㏖)으로부터 제조하여 (+)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210a)(1.22g, 4.40 m㏖, 21.32% 수율)를 옅은 황갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.89 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.42 (m, 3H), 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.13 (m, 1H), 1.46 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.76 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.05 (m, 2H); MS (ES+) 278.2 (M+1), 300.3 (M+Na), 555.4 (2M+1), 577.4 (2M+Na); 광학 회전 [α]D = (+) 22.22 [0.27, MeOH].
단계-2: (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210b)의 제조
화합물(210b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (+)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210a)(2g, 7.21 m㏖))로부터 제조하여 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210b)(2.16g, 5.56 m㏖, 77% 수율)를 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.57 (m, 2H), 1.06 (s, 10 H), 1.05 (m, 1H), 0.87 (m, 1H), 0.45 - 0.24 (m, 2H), 0.04 - -0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.17; MS (ES+) 389.3 (M+1), 777.6 (2M+1), 799.6 (2M+23), (ES-) 387.3 (M-H); 광학 회전 [α]D = (+) 112.56 [0.215, MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(210c)의 제조
화합물(210c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(1.473g, 3.82 m㏖) 및 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(210b)(1.35g, 3.47 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(210c)(1.532g, 2.027 m㏖, 58.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.63 - 7.16 (m, 13H), 5.29 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.57 (m, 2H), 1.38 (s, 10H), 1.12 (s, 10H), 0.87 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.43 - 0.23 (m, 2H), -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -123.61; MS (ES+) 756.6 (M+1), 778.6 (M+Na); 광학 회전 [α]D = (+) 72.14 [0.28, MeOH].
단계-4: (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(210d)의 제조
화합물(210d) 유리 염기는 반응식 208의 단계-4에 기술된 바와 같이 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(210c)(1.454g, 1.924 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(210d)(0.830g, 1.505 m㏖, 78% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 7.55 (d, J = 14.1 Hz, 3H), 7.49 - 7.31 (m, 5H), 7.30 - 7.21 (m, 3H), 7.21 - 7.09 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.73 - 2.55 (m, 2H), 2.31 - 2.10 (m, 2H), 1.03 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 0.43 - 0.23 (m, 2H), -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.66, -124.51; MS (ES-) 550.4 (M-1).
에탄올(10㎖) 중 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(210d)(682㎎, 1.236 m㏖) 유리 염기의 교반된 용액에 농HCl(0.515㎖, 6.18 m㏖), 물(5㎖)을 첨가하고 10분 동안 교반하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(210d)(666㎎, 1.066 m㏖, 86% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 9.29 (s, 3H), 8.51 (s, 3H), 7.72 (dd, J = 5.4, 3.6 Hz, 2H), 7.63 (dt, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.47 - 7.30 (m, 7H), 4.11 (s, 2H), 2.41 - 2.55 (m, 2H), 1.22 - 0.99 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 2H). 0.01-0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.81, -120.90; MS (ES+) 550.4 (M-1), 586.4 (M+Cl); 광학 회전 [α]D = (-) 3.51 [1.025, MeOH]; C30H29F4N5O.2HCl.1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C: 55.36, H: 5.27, N: 10.76, Cl: 11.68; 확인치: C: 55.35, H: 5.45, N: 10.63, Cl: 11.45.
Figure 112016093731352-pct00423
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(211d)의 제조
단계-1: (-)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211a)의 제조
화합물(211a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 3-사이클로프로필-1-페닐프로판-1-온(46d)(3.95g, 22.69 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(2.5g, 20.63 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211a)(3.247g, 11.70 m㏖, 56.7% 수율)를 옅은 황갈색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (qd, J = 8.7, 7.8, 3.6 Hz, 3H), 3.45 - 3.15 (m, 2H), 1.46 (m, 2H), 1.23 (s, 9 H), 0.82 - 0.67 (m, 1H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.06 (m, 2H); MS (ES+) 278.3 (M+1), 300.3 (M+Na), 577.5 (2M+Na); 광학 회전 [α]D = (-) 36.32 [0.76, CHCl3].
단계-2: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211b)의 제조
화합물(211b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (-)-N-(3-사이클로프로필-1-페닐프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211a)(3.065g, 11.05 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211b)(2.62g, 6.74 m㏖, 61.0% 수율)를 옅은 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.87 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (m, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.94 (s, 1H), 2.61 - 2.52 (m, 2H), 1.14 (m, 10H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.75 - 0.52 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.01 - -0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.17; MS (ES+) 389.4 (M+1), 777.6 (2M+1), 799.6 (2M+Na); 광학 회전 [α]D = (-) 100.41 [0.245, MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(211c)의 제조
화합물(211c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(2.73g, 7.08 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211b)(2.5g, 6.43 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(211c)(1.532g, 2.027 m㏖, 31.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 5.7, 2.8 Hz, 2H), 7.39 - 7.15 (m, 9H), 5.29 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.77 - 2.55 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 9H), 1.05 (s, 1H), 0.96 - 0.80 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.43 - 0.26 (m, 2H), -0.02 - -0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -123.62; MS (ES+) 756.6 (M+H), 778.5 (M+Na), (ES-) 754.5 (M-H), 790.4 (M+Cl); 광학 회전 [α]D = (-) 72.94 [0.255, MeOH].
단계-4: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(211d)의 제조
화합물(211d) 유리 염기는 반응식 208의 단계-4에 기술된 바와 같이 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(211c)(1.49g, 1.971 m㏖)로부터 제조하여 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(211d)(1.0g, 1.813 m㏖, 92% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 8.32 (s, 2H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, 2H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.29 - 1.97 (m, 4H), 1.10 - 0.94 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.39 - 0.28 (m, 2H), -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.72, -124.61; MS (ES+) 552.4 (M+1), (ES-) 550.4 (M-1).
에탄올(10㎖) 중 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(211d)(0.9g, 1.632 m㏖) 유리 염기의 교반된 용액에 농HCl(0.680㎖, 8.16 m㏖), 물(5㎖)를 첨가하고 10분 동안 교반하고 나서 건조 상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(211d)(700㎎, 1.121 m㏖, 68.7% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 9.38 (d, J = 33.2 Hz, 3H), 8.55 (s, 3H), 7.72 (dd, J = 4.6, 2.8 Hz, 2H), 7.68 - 7.61 (m, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 4.10 (s, 2H), 2.3-2.6 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.63, -120.68; MS(ES-) 550.4, 586.4 (M+Cl); [α]D = (+) 4.77[1.09, MeOH]; C30H29F4N5O.2HCl.1.75H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.92; H, 5.30; N, 10.68; Cl, 10.81; 확인치: C: 54.76, H: 5.33, N: 10.52, Cl: 11.04.
Figure 112016093731352-pct00424
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(212g)의 제조
단계: 1 (E)-4-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(212b)의 제조
0℃에서 에탄올(100㎖) 중 4-아세틸벤조나이트릴(212a)(5g, 34.4 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(4.15㎖, 55.1 m㏖)를 첨가하고 나서 수산화칼륨(2M 수성 용액, 3.44㎖, 6.89 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 24시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl을 이용해서 pH-6으로 산성화시키고, 욕 온도를 35℃ 미만으로 유지하면서 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 20%로 용리)에 의해 정제시켜 (E)-4-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(212b)(512㎎, 2.60 m㏖, 7.54% 수율)을 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.12 - 8.08 (m, 2H), 8.02 - 7.99 (m, 2H), 7.25 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.80 (dddd, J = 12.4, 10.4, 7.9, 4.5 Hz, 1H), 1.08 - 0.99 (m, 2H), 0.79 (tt, J = 4.8, 2.4 Hz, 2H); MS (ES-) 196.1 (M-1).
단계 2: 4-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(212c)의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 (E)-4-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(212b)(1.1g, 5.58 m㏖)의 교반된 용액에 트라이-n-뷰틸주석 수산화물(1.489㎖, 5.58 m㏖)을 첨가하고 6시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 4-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(212c)(457㎎, 2.294 m㏖, 41.1% 수율)을 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 - 8.03 (m, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 2H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.38 - 0.26 (m, 2H), 0.06 - -0.04 (m, 2H); MS (ES-) 198.2 (M-1).
단계-3: (+)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212d)의 제조
화합물(212d)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 4-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(212c)(0.814g, 4.08 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.45g, 3.71 m㏖)로부터 제조하여 (+)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212d)(720㎎, 2.38 m㏖, 64.1% 수율)를 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.11 - 7.93 (m, 4H), 3.34 (m, 2H), 1.44 (m, 1H), 1.24 (s, 10H), 0.73 (m, 1H), 0.45 - 0.29 (m, 2H), 0.03 (m, 2H).; 광학 회전: [α]D = (+) 16.55 [0.29, MeOH].
단계-4: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)의 제조
화합물(212e)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (+)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212d)(0.5g, 1.653 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(538㎎, 1.301 m㏖, 79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 - 7.66 (m, 2H), 7.61 - 7.44 (m, 2H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.6, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.06 (s, 1H), 0.99 - 0.80 (m, 1H), 0.64 (s, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.02 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.54; MS (ES+) 414.396 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 83.24 [0.185, MeOH].
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(212f)의 제조
화합물(212f)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.512g, 1.330 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(0.5g, 1.209 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(212f)(557㎎, 0.713 m㏖, 59.0% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.30 (m, 2H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.57 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.10 - 2.95 (m, 1H), 2.65 - 2.54 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 10H), 1.03 - 0.76 (m, 1H), 0.62 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.78, -122.98; MS (ES+) 803.6 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (-) 56 [0.15, MeOH].
단계-6: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(212g)의 제조
에탄올(25㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(212f)(0.51g, 0.653 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.544㎖, 6.53 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 에터와 함께 분쇄하고, 하룻밤 실온에서 교반하고 나서, 여과에 의해 수집하고 에터로 세척하였다. 이 잔사를 에탄올(20㎖)에 용해시키고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(212g)(410㎎, 0.631 m㏖, 97% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.48 (s, 3H), 8.43 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 7.66 - 7.46 (m, 6H), 7.45 - 7.28 (m, 2H), 4.12 (s, 2H), 2.60 - 2.49 (m, 2H), 1.29 - 1.08 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.46 - 0.29 (m, 2H), 0.02-001 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -120.37; MS (ES+) 577.4 (M+1), (ES-) 575.5 (M-1), 611.4 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (+) 16.43 [CH3OH, 0.28]; C31H28F4N6O.2HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.31; H, 5.00; Cl, 10.34; N, 12.26; 확인치: C, 53.95; H, 5.01; Cl, 9.94; N, 12.01.
Figure 112016093731352-pct00425
(-)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(213d)의 제조
단계-1: (-)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213a)의 제조
화합물(213a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 4-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(212c)(1.21g, 6.07 m㏖) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.743g, 6.07 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213a)(1.252g, 4.14 m㏖, 68.2% 수율)를 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 - 7.89 (m, 4H), 3.47 - 3.16 (m, 2H), 1.41 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.80-0.60 (m, 1H), 0.40-0.27M, 2H), 0.08 - -0.10 (m, 2H); MS (ES+) 303.3 (M+1); (ES-) 301.3 (M-1).
단계-2: (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213b)의 제조
화합물(213b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (-)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213a)(1.197g, 3.96 m㏖)로부터 제조하여 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213b)(968㎎, 2.341 m㏖, 59.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 2.65 - 2.40 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.25-1.00 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.72-0.55 (m, 1H), 0.45-0.25 (m, 2H), 0.04 - -0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.37; MS (ES+); 436.3 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (+) 104.62 [0.295, MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(213c)의 제조
화합물(213c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.933g, 2.42 m㏖) 및 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(213b)(0.91g, 2.2 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(213c)(1.126g, 1.442 m㏖, 65.5% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 7.93 - 7.09 (m, 13H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.20-1.00 (m, 1H), 0.87 (d, J = 23.9 Hz, 1H), 070-0.55 (m, 1H), 0.43 - 0.26 (m, 2H), -0.01 - -0.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.16, -122.81; MS (ES+) 781.6 (M+1); ES (-) 779.5 (M-1) 광학 회전: [α]D = (+) 65.38 [0.26, MeOH].
단계-4: (-)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(213d)의 제조
에탄올(6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(213c)(0.609g, 0.78 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.65㎖, 7.8 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였다. 생성물을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 4N 수성 HCl(0.52㎖)을 첨가하고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(213d)(330㎎, 0.508 m㏖, 65.1% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 9.48 (s, 3H), 8.42 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.64-7.46 (m, 6H), 7.40 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 1H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 1.22-0.99 (m, 2H), 0.77-0.53 (m, 1H), 0.44-0.26 (m, 2H), -0.00 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO d 6) δ -60.64, -120.16.; MS (ES+) 577.5 (M+1); (ES-) 576.8 (M-1); IR 2234 cm-1;　광학 회전: [α]D = (-) 10.84 [1.07, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00426
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)의 제조
단계: 1 3-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(214b)의 제조
0℃에서 메탄올(800㎖) 중 3-아세틸벤조나이트릴(214a)(50g, 344 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(41㎖, 549 m㏖)를 첨가하고 나서 수산화칼륨(1M 수성 용액, 67㎖, 67 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 만들고, 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 HCl을 사용하여 pH-6(75㎖, 1N)로 산성화시키고, 욕 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(1200㎖)로 희석시키고 물(800㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(800㎖)로 추출하고 유기 층을 합하여 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 3-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(214b)(72.42 그램)을 조질의 무색 액체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (dp, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.11 (dddt, J = 6.3, 3.7, 2.6, 1.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 15.1, 7.6 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 15.0, 11.3, 10.4 Hz, 1H), 1.91 - 1.74 (m, 1H), 1.04 (m, 2H), 0.85 - 0.75 (m, 2H).
단계 2: 3-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(214c)의 제조
벤젠(750㎖) 중 3-(3-사이클로프로필아크릴로일)벤조나이트릴(214b)(65.7g, 333 m㏖)의 교반된 용액에 트라이-n-뷰틸주석 수산화물(185㎖, 666 m㏖)을 첨가하고 14시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 3-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(214c)(23.3, 116.9 m㏖, 34% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (td, J = 1.8, 0.6 Hz, 1H), 8.24 (ddd, J = 7.9, 1.8, 1.2 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (td, J = 7.8, 0.6 Hz, 1H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.81 - 0.64 (m, 1H), 0.46 - 0.26 (m, 2H), 0.13 - 0.00 (m, 2H); MS (ES-) 198.2 (M-1).
단계-3: (-)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214d)의 제조
화합물(214d)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 3-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(214c)(22.8g, 114 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(13.95g, 114 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214d)(21.8g, 72.1 m㏖, 63% 수율)를 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.21 - 8.12 (m, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.13(m, 2H), 1.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.11 - 0.00 (m, 2H); MS (ES+) 303.3 (M+1); (ES-) 301.3 (M-1); 광학 회전: [α]D (-) 66.92(0.26, MeOH).
단계-4: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)의 제조
-20℃에서 톨루엔(350㎖) 중 (-)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214d)(17.72g, 58.6 m㏖)의 교반된 용액에 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(160㎖, 120 m㏖, 0.75N)의 신선하게 제조된 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고 1N 수성 KHSO4(275㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 물(100㎖)로 희석시키고 나서 2N NaOH를 사용해서 pH 8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(600㎖, 300㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 300㎖), 염수(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 조질의 잔사를 에틸 아세테이트와 함께 분쇄하고 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 진공 하에 건조시켜 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)(10.4g, 42.91% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 여과액을 진공 중 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)(4.11g, 16.95% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.5, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.5, 4.3, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.66-2.40 (m, 2H), 1.20-1.03 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.01-0.81 (m, 1H), 0.72-0.57 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), 0.03-0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.34; MS (ES+): 436.4 (M+Na); IR (KBr) 2235cm-1; 광학 회전: [α]D (-) 107.95(0.78, MeOH); C23H28FN3OS에 대한 계산된 분석치: C, 66.80; H, 6.82; N, 10.16; 확인치: C, 67.06; H, 6.82; N, 10.28.　
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(214f)의 제조
화합물(214f)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(9.74g, 25.3 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)(9.5g, 22.97 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(214f)(10.00g, 12.8 m㏖, 55.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.71 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.30 (m, 8H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.74 - 2.39 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 9H), 1.09 - 0.82 (m, 2H), 0.72 - 0.54 (m, 1H), 0.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), -0.01 - -0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -122.94; MS (ES+) 803.6 (M+Na), (ES-) 779.6 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 75.09(0.285, MeOH).
단계-6: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)의 제조
에탄올(7.5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(214f)(0.75g, 0.960 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.8㎖, 9.6 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 생성물을 제공하였으며, 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 재정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)(0.36g, 0.624 m㏖, 65.0% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 7.86 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 - 7.55 (m, 5H), 7.54 - 7.43 (m, 3H), 7.39 (dt, J = 7.2, 2.0 Hz, 1H), 7.28 (ddd, J = 8.7, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.2, 8.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.23 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 1.08 - 0.94 (m, 2H), 0.62 (qq, J = 7.0, 4.7, 3.5 Hz, 1H), 0.40 - 0.27 (m, 2H), -0.08 (td, J = 5.2, 4.6, 3.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.39, -123.77; MS (ES+) 577.5 (M+1); (ES-) 575.5 (M-1); IR (KBr) 2230 cm-1; 광학 회전: [α]D = (+) 9.18 [1.59, MeOH].
메탄올(10㎖) 중 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)(0.3g, 0.52 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 농HCl(0.217㎖, 2.60 m㏖)을 첨가하고, 30분 동안 교반하고, 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)(0.31g, 0.477 m㏖, 92% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.81 (s, 1H), 9.49 (s, 3H), 8.46 (s, 3H), 7.93 - 7.80 (m, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 3H), 7.67 - 7.49 (m, 5H), 7.44 - 7.29 (m, 2H), 4.11 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 1.37 - 1.16 (m, 1H), 0.67 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 0.47 - 0.25 (m, 2H), 0.07 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.64, -120.22; MS (ES+) 577.4 (M+1); (ES-) 575.5 (M-1); IR (KBr) 2235 cm-1.
Figure 112016093731352-pct00427
(-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(215d)의 제조
단계-1: (+)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215a)의 제조
화합물(215a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 3-(3-사이클로프로필프로파노일)벤조나이트릴(212c)(2.33g, 11.69 m㏖) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.432g, 11.69 m㏖)로부터 제조하여 (+)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215a)(2.186g, 7.23 m㏖, 61.8% 수율)을 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.29 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.54 - 3.13 (m, 2H), 1.45 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.85-0.65 (m, 1H), 0.43 - 0.27 (m, 2H), 0.13 - -0.09 (m, 2H); MS (ES+) 303.3 (M+1); 325.3 (M+Na) 광학 회전: [α]D = (+) 27.74 [0.31, MeOH].
단계-2: (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215b)의 제조
화합물(215b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (+)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215a)(0.93g, 3.08 m㏖)로부터 제조하여 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215b)(370㎎, 0.895 m㏖, 29.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.70 (dt, J = 7.5, 1.3 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.47 (ddd, J = 8.6, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.30-1.00 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1.00 - 0.80 (m, 1H), 0.72-0.56 (m, 1H), 0.42-0.28 (m, 2H), 0.06 - -0.14 (m, 2H).; MS (ES+) 414.4 (M+1); 436.4 (M+Na) (ES-) 412.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 101.13 [0.265, MeOH].
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(215c)의 제조
화합물(215c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(321㎎, 0.833 m㏖) 및 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(215b)(313㎎, 0.757 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(215c)(358㎎, 458 m㏖, 60.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 7.78 (bs, 1H), 7.72 (dt, J = 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.63 - 7.32 (m, 9H), 7.24 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.20-1.00 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.97 - 0.79 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.42 - 0.24 (m, 2H), 0.01 - -0.17 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -61.11, -122.89; MS (ES+) 781.6 (M+1); 803.6 (M+ Na), ES (-) 779.6 (M-1) 광학 회전: [α]D = (+) 75.29 [0.255, MeOH].
단계-4: (-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(215d)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(215c)(0.152g, 0.195 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.16㎖, 1.917 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, t-뷰틸 메틸 에터(2 x 20㎖)와 함께 분쇄하고 따라내었다. 얻어진 고체를 진공 하에 건조시키고, 물(5㎖)에 용해시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(215d)(96㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 9.40 (s, 3H), 8.35 (s, 3H),7.92-7.82M, 2H), 7.74 - 7.23 (m, 10H), 4.13 (s, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H),1.20-0.95 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H), 0.05 내지 -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.64, -120.25; MS (ES+): 599.5 (M+Na); 　광학 회전: [α]D = (-) 7.84 [0.255, 메탄올]; C31H28F4N6O.2HCl.2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.61; H, 5.08; Cl, 10.21; N, 12.10; 확인치: C, 53.49; H, 4.92; Cl, 10.21; N, 11.77.
Figure 112016093731352-pct00428
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(216d)의 제조
단계-1: (-)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216a)의 제조
화합물(216a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-온(92d)(1.8g, 10.27 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(1.566g, 12.84 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216a)(1.838g, 6.57 m㏖, 63.9% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 - 8.69 (m, 2H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 3.49 - 3.15 (m, 2H), 1.45 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.84 - 0.65 (m, 1H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.10 - -0.03 (m, 2H); MS (ES+) 301.3, (M+Na); (ES-) 277.3 (M-1); 광학 회전 [α]D = (-) 27.61 [0.355, MeOH].
단계-2: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)의 제조
화합물(216b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (-)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216a)(1.7g, 6.11 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)(1.443g, 3.7 m㏖, 60.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 - 8.68 (m, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 7.00 - 6.94 (m, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 5.50 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.90-2.60 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.97-0.80 (m, 1H), 0.65-0.55 (m, 2H), 0.32-0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) -137.30; MS (ES+): 390.4 (M+1); 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 1 ㎖/분, 용매: 90% 헥산, 10%EtOH, 0.1% TEA, UV = 260nM, 25℃ (>99.99 ee); 광학 회전 [α]D = (-) 78.49 [0.265, MeOH]를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(216c)의 제조
화합물(216c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.866g, 2.246 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)(700㎎, 1.797 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(216c)(688㎎, 0.909 m㏖, 50.6% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.53 - 8.44 (m, 2H), 7.64 - 7.19 (m, 11H), 5.57 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.05-0.80 (m, 1H), 0.70-0.50 (m, 1H), 0.39-0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.61, -122.74; MS (ES+) 757.6 (M+1); 779.6 (M+Na), (ES-) 755.6 (M-1); 광학 회전 [α]D (-) 46.92 [0.26, MeOH].
단계-4: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(216d)의 제조
에탄올(30㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(216c)(627㎎, 0.828 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.69㎖, 8.28 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 에탄올(5㎖)에 용해시키고 t-뷰틸 메틸 에터(2 x 20㎖)와 함께 분쇄하고 따라내었다. 이 고체를 진공 하에 건조시키고, 물(20㎖)에 용해시키고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(216d)(406㎎, 0.56 m㏖, 67.6% 수율) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.88 (s, 1H), 9.74 (s, 3H), 8.91 - 8.76 (m, 2H), 8.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.75 - 7.60 (m, 6 H), 7.56 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 6.8, 2.3 Hz, 2H), 4.16 - 4.07 (m, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 1.33 - 1.15 (m, 1H), 1.14 - 0.96 (m, 1H), 0.78 - 0.52 (m, 1H), 0.45 - 0.30 (m, 2H), 0.09 - -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.63, -119.70; MS (ES+) 554.5 (M+1), 576.5 (M+Na), (ES-) 587.5 (M+Cl); C29H28F4N6O.3HCl.3.5H2O에 대한 계산된 분석치; C: 48.04, H: 5.28; N: 11.59: 확인치: C: 48.06; H: 5.39; N: 11.66; 광학 회전 [α]D = (+) 12.43 [0.575, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00429
(-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(217d)의 제조
단계-1: (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217a)의 제조
화합물(217a)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로판-1-온(92d)(1.0g, 5.71 m㏖) 및 (S)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(0.838g, 6.85 m㏖)로부터 제조하여 (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217a)(0.973g, 3.49 m㏖, 61.2% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.08 - 9.01 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 3.78 - 3.51 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 1.06 (m, 1H), 0.7-0.65 (m, 2H), 0.43 - 0.23 (m, 2H); MS (ES+) 279.3 (M+1); 301.3, (M+Na); (ES-) 277.4 (M-1); 광학 회전 [α]D = (+)33.96 [0.265,MeOH].
단계-2: (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217b)의 제조
화합물(217b)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (+)-N-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217a)(0.928g, 3.33 m㏖)로부터 제조하여 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217b)(0.766g, 1.966 m㏖, 59% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.55 - 8.42 (m, 2H), 7.39 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 8.5, 4.4, 2.4 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.49 - 2.36 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 1.12 (m, 1H), 0.92 (m Hz, 1H), 0.71 - 0.56 (m, 1H), 0.42 - 0.27 (m, 2H), -0.02 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -137.32; MS (ES+) 390.4 (M+1); (ES-) 388.5 (M-1); 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 1 ㎖/분, 용매: 90% 헥산, 10%EtOH, 0.1% TEA, UV = 260nM, 25℃ (99.355% ee); 광학 회전 [α]D = (+) 82.4 [0.25, MeOH]를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(217c)의 제조
화합물(217c)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.61g, 1.582 m㏖) 및 (S)-N-((+)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(217b)(493㎎, 1.266 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((S)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(217c)(637㎎, 0.841 m㏖, 66.48% 수율)를 백색 반고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.54 - 8.44 (m, 2H), 7.63 - 7.16 (m, 11H), 5.58 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.30-0.80 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.27 (m, 2H), -0.01 - -0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.75, -122.85; MS (ES+) 757.6 (M+1); 779.6 (M+Na), (ES-) 755.5 (M-1); 광학 회전 [α]D (+) 50.37 [0.27, MeOH].
단계-4: (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(217d)의 제조
에탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((+)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(217c)(119㎎, 0.157 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.13㎖, 1.557 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 에탄올(5㎖)에 용해시키고 t-뷰틸 메틸 에터(30㎖)와 함께 분쇄하고 따라내었다. 이 고체를 진공 하에 건조시키고, 물(10㎖)에 용해시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(217d)(78㎎, 0.141 m㏖, 90% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 9.63 (s, 3H), 8.84 - 8.73 (m, 2H), 8.44 (s, 3H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.66 - 7.31 (m, 8H), 4.12 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.35 - 0.93 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.06 내지 -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.63, -119.88; MS (ES+): 575.5 (M+Na); 광학 회전 [α]D = (-) 10.32 [0.32, MeOH]; C29H28F4N6O.3HCl.3.25H2O에 대한 계산된 분석치; C, 48.34; H, 5.25; N, 11.66: 확인치: C, 48.20; H, 5.31; N, 11.59.
Figure 112016093731352-pct00430
(+)-N-(3-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(218c)의 제조
단계: 1 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(218a)의 제조
화합물(218a)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (+)-N-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212d)(2g, 6.64 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(218a)(1.65g, 4.17 m㏖, 63.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.80 - 7.71 (m, 2H),7.58 - 7.50 (m, 2H), 6.93 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.70-2.35 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.21-1.05 (m, 1H), 1.00-0.8 (m, 1H), 0.72-0.55 (s, 1H), 0.45 - 0.21 (m, 2H), 0.07 - -0.22 (m, 2H); MS (ES+) 396.4 (M+1) 418.4 (M+Na); (ES-) 394.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 103.57 [0.28, MeOH].
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(218b)의 제조
화합물(218b)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(1.607g, 4.17 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(218a)(1.5g, 3.79 m㏖) 로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(218b)(1.96g, 2.57 m㏖, 67.8% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 9H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.20-1.00 (m, 1H), 0.97-0.77 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.27 (m, 2H), -0.01 - -0.18 (m, 2H); MS (ES+) 763.5 (M+1), 785.6 (M+Na); (ES-) 761.5 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 65.96 [0.285, MeOH].
단계-3: (+)-N-(3-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(218c)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필) 페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(218b)(1.014g, 1.329 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(1.10㎖, 13.2 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 50%로 용리시키는 제1 칼럼, 클로로폼 중 메탄올 0-30%로 용리시키는 제2 칼럼)에 의해 2회 정제시켜 화합물 218c(479㎎, 0.699 m㏖, 52.6% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 얻었다. 유리 염기를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 농HCl(0.18㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 백색 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(5㎖)에 용해시키고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(3-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(218c)(276㎎, 0.417 m㏖, 31.39% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.39 (s, 3H), 8.42 (s, 3H), 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.78-7.47 (m, 9H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.08 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.23-1.01 (m, 2H), 0.68 (s, 1H), 0.37 (dd, J = 8.0, 4.1 Hz, 2H), 0.11 -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.59; MS (ES+): 559.5 (M+1); IR (KBr) 2233 cm-1; 광학 회전: [α]D = (+) 16.72 [0.335, MeOH]; C31H29F3N6O.2HCl.3H2O에 대한 계산된 분석치: C: 54.31; H: 5.44; N: 12.26; 확인치 C: 54.20; H: 5.44; N: 12.11.
Figure 112016093731352-pct00431
(+)-N-(3-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(219c)의 제조
단계: 1 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(219a)의 제조
화합물(219a)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (-)-N-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214d)(2g, 6.64 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(219a)(1.939g, 4.9 m㏖, 74.1% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.78 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.46 (dt, J = 7.9, 1.2 Hz, 1H), 6.39 (ddd, J = 8.0, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.73 - 2.36 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 1.25-1.05 (m, 1H), 0.99 - 0.79 (m, 1H), 0.73-0.56 (m, 1H), 0.45 - 0.24 (m, 2H), 0.05 - -0.19 (m, 2H); MS (ES+) 396.4 (M+1) 418.4 (M+Na); (ES-) 394.6 (M-1) 430.4 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 117.6 [0.25, MeOH].
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(219b)의 제조
화합물(219b)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(1.286g, 3.34 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(219a)(1.2g, 3.03 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(219b)(1.081g, 1.417 m㏖, 46.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 7.79 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.32 (m, 10H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.73 - 2.36 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.12 (m, 1 H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.31 (m, 2H), -0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.58; MS (ES+) 785.6 (M+Na); (ES-) 761.5 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 73.68 [0.285, MeOH].
단계-3: (+)-N-(3-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(219c)의 제조
에탄올(12㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(3-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(219b)(0.7g, 0.918 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.76㎖, 9.12 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 30%로 용리시키는 제1 칼럼, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 10%로 용리시키는 제2 칼럼)에 의해 2회 정제시켜 화합물 219c(297㎎, 0.532 m㏖, 57.9% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 유리 염기(126㎎, 0.23 m㏖)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 농HCl(0.095㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 백색 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(5㎖)에 용해시키고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(3-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(219c)(130㎎, 0.192 m㏖, 83.54% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.37 (s, 3H), 8.41 (s, 3H), 7.91-7.84 (m, 2H), 7.76-7.48 (m, 9H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.13 (bs, 2H), 2.6-0-2.40 (m, 2H), 1.19-0.99 (m, 2H), 0.77-0.60 (m, 1H), 0.46-0.30 (m, 2H), 0.14-0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.60; MS (ES+): 559.5 (M+1); IR (KBr) 2235 cm-1; 광학 회전: [α]D = (+) 7.59 [CH3OH, 0.29]; C31H29F3N6O.2HCl.2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C: 55.03; H: 5.36; N: 12.42; 확인치 C: 55.07; H: 5.15; N: 12.30.
Figure 112016093731352-pct00432
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(220f)의 제조
단계-1: 2-(3-사이클로프로필프로파노일)피리딘 1-옥사이드(220a)의 제조
대략 0℃로 냉각된 CH2Cl2(120㎖) 중 3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일)프로판-1-온(59d)(2.98g, 17.01 m㏖)의 용액에 3-클로로벤조퍼옥소산(11.43g, 51.0 m㏖)을 첨가하고, 대략 0℃에서 3시간 동안 교반하고 실온까지 하룻밤 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 2-(3-사이클로프로필프로파노일)피리딘 1-옥사이드(220a)(1.115g, 5.83 m㏖, 34.3% 수율)를 옅은 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (dt, J = 6.4, 0.8 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.42 (td, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 3.13 - 3.06 (m, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.79 - 0.59 (m, 1H), 0.45 - 0.25 (m, 2H), 0.09 - -0.07 (m, 2H); MS (ES+) 214.2 (M+Na); (ES-) 190.2 (M-1).
단계-2: 6-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜리노나이트릴(220b)의 제조
대략 0℃로 냉각된 CH2Cl2(25㎖) 중 2-(3-사이클로프로필프로파노일)피리딘 1-옥사이드(220a)(1.026g, 5.37 m㏖) 및 트라이메틸실란카보나이트릴(3.22㎖, 23.66 m㏖)의 용액에 염화 다이메틸카밤산(2.110㎖, 22.06 m㏖)을 첨가하고 실온에서 86시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 6-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜리노나이트릴(220b)(117㎎, 0.584 m㏖, 10.89% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 - 8.19 (m, 3H), 3.25 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.87 - 0.60 (m, 1H), 0.50 - 0.30 (m, 2H), 0.11 - 0.01 (m, 2H); MS (ES+) 223.2 (M+Na), (ES-) 199.1 (M-1).
단계-3: (-)-N-(1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220c)의 제조
화합물(220c)은, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 6-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜리노나이트릴(220b)(1g, 4.99 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(608㎎, 5.02 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220c)(782㎎, 2.58 m㏖, 51.6% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 - 8.16 (m, 3H), 3.55-3.20 (m, 2H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 0.85 - 0.63 (m, 1H), 0.45 - 0.27 (m, 2H), 0.08 - -0.01 (m, 2H); MS (ES+) 304.3, (M+1), 326.3 (M+Na); (ES-) 338.2 (M+Cl); 광학 회전 [α]D = (-) 79.35 [0.31, MeOH].
단계-4: (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220d)의 제조
화합물(220d)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (-)-N-(1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220c)(0.695g, 2.291 m㏖)로부터 제조하여 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220d)(0.345g, 0.832 m㏖, 36.3% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 - 7.88 (m, 2H), 7.61 (dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.3, 8.5 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (ddd, J = 8.5, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.75-2.30 (m, 2H), 1.26 - 0.87 (m, 2H), 1.14 (s, 9H), 0.72-0.56 (m, 1H), 0.42-0.30 (m, 2H), 0.06 내지 -0.14 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.02; MS (ES+): 437.4 (M+Na); (ES-) 413.4 (M-1), 449.4 (M+Cl); 광학 회전 [α]D = (-) 7.80 [0.205, MeOH].
단계-5: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(220e)의 제조
화합물(220e)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.34g, 0.882 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(220d)(323㎎, 0.779 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(220e)(273㎎, 0.349 m㏖, 44.8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.05 - 7.91 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.16 (m, 9H), 5.80 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.80 - 2.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.10-0.85 (m, 2H), 0.75-0.55 (m, 1H), 0.40-0.30 (m, 2H), 0.05 내지 -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.62, -122.28; MS (ES+) 804.7 (M+Na); 광학 회전 [α]D (-) 7.46 [0.295, MeOH].
단계-6: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(220f)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(220e)(144㎎, 0.184 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.15㎖, 1.808 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 30%로 용리시키는 제1 칼럼, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 10%로 용리시키는 제2 칼럼)에 의해 2회 정제시켜 화합물 220f(41㎎, 0.071 m㏖, 38.5% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 유리 염기(41㎎, 0.071 m㏖)를 에탄올(10㎖)에 용해시키고 농HCl(0.03㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 백색 잔사를 제공하였으며, 이것을 물(2㎖)에 용해시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(6-사이아노피리딘-2-일)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(220f)(50㎎, 0.071 m㏖, 38.57% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 9.12 (s, 3H), 8.32 (s, 3H), 8.14 (s, 1H), 7.89 - 7.16 (m, 10H), 4.13 (s, 2H), 1.32-1.10 (m, 1H), 1.00-0.75 (m, 1H), 0.75-0.57 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H), 0.08 내지 -0.08 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.64, -119.69; MS (ES+): 600.5 (M+Na); 광학 회전 [α]D = (+) 57.39 [0.23, MeOH]; C30H27F4N7O.2HCl.3H2O에 대한 계산된 분석치: C: 51.14; H: 5.01; N: 13.92; Cl: 10.06; 확인치: C: 51.40; H: 4.90; N: 13.58; Cl: 10.00.
Figure 112016093731352-pct00433
(+)-5-(1-아미노-1-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221i)의 제조
단계: 1 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로프-2-엔-1-온(221b)의 제조
0℃에서 메탄올(400㎖) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄온(221a)(35g, 171 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(21㎖, 281 m㏖)를 첨가하고 나서 수산화칼륨(1M 수성 용액, 35㎖, 35 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에 도달하도록 하고 13시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 1N HCl(40㎖)을 이용해서 pH-6으로 산성화시키고 욕 온도를 35℃ 이하로 유지하면서 진공 중 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(700㎖)에 용해시키고, 물(300㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질의 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로프-2-엔-1-온(221b)(40.45g)을 무색 액체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계 2: 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로판-1-온(221c)의 제조
아세토나이트릴(300㎖) 중 상기 단계로부터의 조질의 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로프-2-엔-1-온(221b)(40.45g)의 교반된 용액에 트라이-n-뷰틸주석 수소화물(88㎖, 319 m㏖)을 첨가하고 13시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 층들을 분액시켰다. 하부층을 아세토나이트릴(150㎖)로 추출하고, 두 아세토나이트릴층을 합하여 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로판-1-온(221c)(11.57g, 45.5 m㏖, 28.5% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 3.14 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.84-0.66 (m, 1H),0.44 - 0.25 (m, 2H), 0.15 - -0.17 (m, 2H); MS (ES-) 252.2 (M-1).
단계-3: 5-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜리노나이트릴(221d) 및 5-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜린아마이드(221e)의 제조
DMF(150㎖) 중 1-(6-브로모피리딘-3-일)-3-사이클로프로필프로판-1-온(221c)(11.23g, 44.2 m㏖)과 사이아노구리(7.92g, 88 m㏖)의 혼합물을 110℃에서 45시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(200㎖) 및 에틸 아세테이트(500㎖)로 희석시켰다. 이 혼합물을 여과시키고, 수성 층을 분액하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 합하여 포화 수성 NaHCO3(150㎖), 염수(150㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산 중 에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1 내지 1:1)로 용리되는 실리카겔]에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 황색 오일로서의 5-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜리노나이트릴(221d)(3.642g, 18.19 m㏖, 41.2%): 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.23 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.53 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.91 - 0.61 (m, 1H), 0.53 - 0.23 (m, 2H), 0.15 - 0.00 (m, 2H); MS (ES+) 201.2 (M+1); (ES-) 199.2 (M-1).
2. 백색 고체로서의 5-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜린아마이드(221e)(481㎎, 2.204 m㏖, 4.99% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.12 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.15 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.20 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 0.87 - 0.63 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 2H), 0.13 - 0.03 (m, 2H); MS (ES+) 219.2 (M+1); 241.2 (M+Na).
단계-4: (R)-(-)-5-(1-(tert-뷰틸설핀일이미노)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221f)의 제조
화합물 212f는, 반응식 208의 단계-1에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 5-(3-사이클로프로필프로파노일)피콜린아마이드(221e)(458㎎, 2.098 m㏖) 및 (R)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(331㎎, 2.73 m㏖)로부터 제조하여 (R)-(-)-5-(1-(tert-뷰틸설핀일이미노)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221f)(393㎎, 1.223 m㏖, 58.3% 수율)를 옅은 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (s, 1H), 8.40 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 3.52 - 3.27 (m, 2H), 1.59 - 1.37 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 0.87 - 0.62 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 2H), 0.12 - -0.00 (m, 2H); MS (ES+) 344.3 (M+Na) 광학 회전: [α]D = (+) 7.27 [0.11, MeOH].
단계-5: 5-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)피콜린아마이드(221g)의 제조
화합물(221g)은, 반응식 208의 단계-2에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, (R)-(-)-5-(1-(tert-뷰틸설핀일이미노)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221f)(373㎎, 1.16 m㏖)로부터 제조하여 5-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)피콜린아마이드(221g)(287㎎, 0.663 m㏖, 57.2% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.49 (m, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.00 - 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.56-6.46 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.62-2.38 (m, 2H), 1.30 - 0.77 (m, 2H), 1.13 (s, 9H), 0.75-0.55 (m, 1H), 0.42-0.30 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.02 내지 -0.15 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.37; MS (ES+) 455.4 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (-) 78.75 [0.16, MeOH].
단계-6: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-카바모일피리딘-3-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(221h)의 제조
화합물(221h)은, 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서, 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(290㎎, 0.751 m㏖) 및 5-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)피콜린아마이드(221g)(260㎎, 0.601 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-카바모일피리딘-3-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(221h)(115㎎, 0.144 m㏖, 19.17% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 1H), 7.69 - 7.20 (m, 10H), 5.71 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (s, 9H), 1.15-1.13 (m, 1H), 1.00-0.80 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.27 (m, 2H), 0.00 내지 -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.81, -122.88; MS (ES+) 822.5 (M+Na), (ES-) 798.5 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 44.71 [0.085, MeOH].
단계-7: (+)-5-(1-아미노-1-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221i)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(6-카바모일피리딘-3-일)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(221h)(100㎎, 0.125 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(0.11㎖, 1.325 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 에탄올(2㎖)에 현탁시키고, t-뷰틸 메틸 에터(20㎖)와 함께 분쇄시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 에터로 세척하였다. 이 잔사를 물(1㎖) 에 용해시키고 동결 건조시켜 (+)-5-(1-아미노-1-(3-(1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아미도)-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피콜린아마이드(221i)(42㎎, 0.059 m㏖, 47.38% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 9.60 (s, 3H), 8.68 - 8.62 (m, 1H), 8.43 (s, 3H), 8.18 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (dt, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 3H), 7.40 (dd, J = 8.5, 3.7 Hz, 2H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 2H), 1.27 - 0.99 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.32 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.83, -120.35; MS (ES+) 618.462 (M+Na), (ES-) 594.458 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 7.55 [0.265, MeOH]; C30H29F4N7O2.2HCl.2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 50.82; H, 5.05; Cl, 10.00; N, 13.83; 확인치: C, 50.87; H, 5.41; Cl, 10.23; N, 13.44.　
Figure 112016093731352-pct00434
(-)-1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222j)의 제조
단계-1: (R)-(-)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222a)의 제조
테트라하이드로퓨란(2500㎖) 중 벤즈알데하이드(259㎖, 2541 m㏖)의 교반된 용액에 (R)-2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설핀아마이드(280g, 2310 m㏖), 테트라아이소프로폭시티타늄(1382㎖, 4620 m㏖)을 첨가하고 실온에서 36시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 염수 1ℓ로 희석시키고 나서 에틸 아세테이트(6ℓ)로 희석시키고, 4시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 에틸 아세테이트(6 x 2ℓ)로 세척하였다. 유기 층을 합하여 메타중아황산나트륨(329㎖, 1733 m㏖)의 용액, 물(462㎖)로 세척하고 나서 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1.5㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 20%로 용리)에 의해 정제시켜(R)-(-)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222a)(472.51g, 2257 m㏖, 98% 수율)를 담황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 2H), 7.70 - 7.48 (m, 3H), 1.19 (s, 9H); MS (ES+) 232.18 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (-) 112.11 [4.155, CHCl3].
단계-2: (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b) 및 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222c)의 제조
배취 -1:
-11℃로 냉각된 톨루엔(4ℓ) 중 (R)-(-)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222a)(475g, 2269 m㏖)의 용액에 신선하게 제조된 그리냐르 시약(3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(4.75ℓ, 3563 m㏖)를 내부 온도를 (-11.1 내지 -10℃)로 유지하면서 70분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 완결될 때까지(반응 완료에 대해서 TLC를 체크) 동일 온도에서 교반하였다. 이 반응을 -10℃에서 1N KHSO4를 사용해서 반응 중지시켰다. 이 반응물을 30분의 기간에 걸쳐서 실온으로 가온시키고 유기 층을 분액시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 2ℓ)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 2ℓ), 염수(3.5ℓ)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)와 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222c)[(de = 72/28) 727g, 2269 m㏖]의 부분입체이성질체의 화합물을 함유하는 조질의 오일을 제공하였다. 22ℓ 플래시 내의 이 조질물에 IPA(2000㎖)를 첨가하고 교반하면서 환류 하에 가열하였다(완전히 용해되는데 30분). 반응 혼합물을 온화하게 교반하면서 5시간의 기간에 걸쳐서 27℃로 냉각시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 IPA(5 x 100㎖)로 세척하고, 24시간 동안 공기 건조시켜 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(351g, 48.3% 수율, de = 94.63%)를 백색 결정성 고체로서 제공하였다.
배취 -2:
상기 절차를 (R)-(-)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222a)(0.500㎏, 2.389㏖)를 사용해서 반복하여 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(329g, 43% 수율, de = 93.58%)를 백색 결정성 고체로서 제공하였다.
배취-3:
상기 절차를 (R)-(-)-N-벤질리덴-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222a)(409g, 1953 m㏖)를 이용해서 반복하여 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(264g, 42% 수율, de = 94.33%)를 백색 결정성 고체로서 제공하였다.
제2 결정화: 상기 3가지 배취를 배합하고, (222b) 및 (222c)의 부분입체이성질체(배취-1, 351g, 48.3% 수율, de = 94.63%), (배취-2, 329g, 43% 수율, de = 93.58%) 및 (배취-3, 264g, 42% 수율, de = 94.33%)의 혼합물을 수용하고 있는 기계적 교반기가 부착된 22ℓ 넓은 입구 회전 증발기 플래시에 IPA(4000㎖)를 첨가하고 교반하면서 환류 하에 가열하였다(50분에 완전히 가용화됨). 반응 혼합물을 온화한 교반 하에(13℃) 실온까지 하룻밤 냉각시켰다. 약 1시간의 냉각 및 교반 후 결정화된 고체를 하룻밤 지속시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 IPA(1 x 100㎖ 및 2 x 200㎖)로 세척하고, 고진공에서 24시간 동안 건조시켜 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(872g, 92% 수율, de = 99.2852%)를 백색 결정성 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.26 (m, 4H), 7.25 - 7.15 (m, 1H), 6.90 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 1.13 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -137.36; 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 151.32, 148.19, 143.13, 139.74, 139.70, 128.22, 127.63, 126.93, 115.04, 114.98, 114.91, 114.82, 114.60, 114.35, 61.88, 55.42, 22.77; 광학 회전: [α]D = (-) 70.70 (MeOH, 1.065); C17H21FN2OS에 대한 계산된 분석치: C, 63.72; H, 6.61; N, 8.74; 확인치: C, 63.74; H, 6.74; N, 8.74.
(R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222c)에 대한 데이터; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.18 (m, 1H), 6.89 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.51 (ddd, J = 8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H, 1H D2O 교환 가능), 1.14 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -137.32; MS (ES+) 321.3 (M+1), 343.3 (M+Na), 663.5 (2M+Na); MS (ES-) 319.3 (M-1). 광학 회전: [α]D = (-) 73.21 (MeOH, 2.505).
단계-3: (+)-5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222d)의 제조
MTBE(600㎖) 중 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(99.13g, 309 m㏖)의 기계적으로 교반된 슬러리에 4M HCl(다이옥산)(162㎖, 650 m㏖)을 첨가하고 실온에서 11시간 동안 교반하였다. HCl 첨가가 개시되자 마자 고체가 형성되기 시작한다. TLC 분석은 미반응 출발 물질을 나타내고, 추가의 4M HCl(다이옥산)(162㎖, 650 m㏖)을 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 과잉의 메탄올을 증발시키고, 혼합물 3N NaOH(455㎖)으로 염기성화시키고, 화합물을 에틸 아세테이트(2 x 750㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 이 고체를 헥산과 함께 분쇄하고, 1시간 동안 교반하고 나서, 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하여 (+)-5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222d)(38.0g, 57% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 6.6, 1.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.13 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.96 (s, 1H), 2.71 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -138.12; MS (ES+) 217.2 (M+1); 215.1 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 1.47(0.545, MeOH).
단계-4: (-)-N-(사이클로프로필메틸)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222e) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)의 제조
MeOH(80㎖) 중 (+)-5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222d)(5.312g, 24.56 m㏖)의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(1.944㎖, 25.8 m㏖)를 10분의 기간 동안 0℃에서 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이것에 수소화붕소나트륨(1.859g, 49.1 m㏖)을 다수의 부분으로 나누어서 첨가하고 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 과잉의 용매를 증발시키고, 잔사를 물(100㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다:
1. 황색 오일로서 황색 오일로서의 (-)-N-(사이클로프로필메틸)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222e)(0.663g, 8% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.08 (m, 1H), 6.96 - 6.75 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 8.3, 4.6, 2.0 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 6.0, 2.3 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.71 (s, 1H), 2.93 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H, 1H, D2O 교환 가능), 1.09 - 0.84 (m, 2H), 0.39 (m, 4H), 0.25 - 0.15 (m, 2H), 0.09 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.56; MS (ES+) 325.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 6.67 [0.27, 메탄올]
2. 황색 오일로서의 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(4.84g, 73% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 1H), 6.92 - 6.78 (m, 2H), 6.55 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.67 (s, 1H), 2.25 (td, J = 9.6, 5.3 Hz, 3H; 1H D2O 교환 가능), 1.04 - 0.80 (m, 1H), 0.50 - 0.28 (m, 2H), 0.11 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.92; MS (ES-) 269.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 12.24 [1.275, CHCl3]; 카이럴 순도는 카이럴 AD-H 칼럼, 1 ㎖/분, 용매: 95% 헥산, 5% 아이소프로판올, UV = 260nM, 25℃ (>99.99 ee)를 이용하는 카이럴 HPLC를 수행함으로써 확인하였다.
단계-5: 5-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(222h)의 제조
12N HCl(55.1㎖, 661 m㏖) 중 5-아미노-2-플루오로벤조나이트릴(222g)(25g, 184 m㏖)의 현탁액에 물(75㎖) 중 아질산나트륨(15.21g, 220 m㏖)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 1시간 동안 교반 후, 이 혼합물에 온도가 5℃를 넘지 않도록 하는 속도에서 12N HCl(55.1㎖, 661 m㏖)에 미리 용해된 염화주석(II) 2수화물(83g, 367 m㏖)을 첨가하였다. 2시간 동안 교반 후, 에탄올(305㎖) 중 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(10b)(37.9g, 184 m㏖)의 용액을 첨가하고, 60℃에서 21시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시켜 에탄올을 제거하였다. 수성 층을 포화 NaHCO3로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 500㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 750g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 5-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(222h)(11.5g, 35.8 m㏖, 19.49% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 8.06 - 7.98 (m, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 3.5 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 665.3 (2M+Na).
단계-6: 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(222i)의 제조
아세톤(200㎖) 중 5-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤조나이트릴(222h)(11.1g, 34.6 m㏖)의 교반된 용액에 물(100㎖) 중 과망간산칼륨(38.2g, 242 m㏖)의 용액을 30분의 기간에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 2-프로판올(200㎖)으로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 아세톤/물 혼합물(2 x 50㎖), 메탄올(2 x 75㎖)로 세척하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발에 의해 제거하였다. 이 반응 혼합물을 1N NaOH로 염기성화시키고, 에터(2 x 150㎖)로 세척하였다. 수성 층을 분쇄된 얼음 위에 붓고, 수성 1N HCl을 이용해서 일정한 교반 하에 매우 주의해서 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고 나서, 헥산(2 x 50㎖)으로 세척하고, P2O5 상에서 건조시켜 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(222i)(8.384g, 81% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 14.03 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.36 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 9.0, 4.7, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.77, -106.91; MS (ES+): MS (ES+) 300.2 (M+1); MS (ES+) 298.2 (M-1), 597.3 (2M-1).
단계-7: (-)-1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222j)의 제조
화합물 222j는 반응식 208 단계-3에 기재된 절차를 이용해서 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(222i)(1.461g, 4.88 m㏖) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(1.1g, 4.07 m㏖)으로부터 제조하여 (-)-1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222j)(2.239g, 100% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.28 (dd, J = 5.7, 2.7 Hz, 1H), 8.00 (ddd, J = 9.2, 4.7, 2.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.5, 2.1 Hz, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.23 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.84 (s, 1H), 2.44 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 2H), 1.02 - 0.84 (m, 1H), 0.47 - 0.28 (m, 2H), 0.08 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.82, -107.26, -123.06; MS (ES+): MS (ES-) 550.04 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 5.6 [0.25, CH3OH].
단계-8: (-)-1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222k)의 제조
35분 동안 실온에서 교반된 DMF(20㎖) 중 칼륨 tert-뷰톡사이드(1.481g, 13.20 m㏖) 및 아세토하이드록삼산(0.991g, 13.20 m㏖)의 교반된 용액에 DMF(20㎖) 중 (-)-1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222j)(2.206g, 4 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 100㎖의 수성 염화암모늄과 100㎖의 EtOAc를 수용하는 분별 깔때기에 부었다. 수성 층을 분리시키고 EtOAc(100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(제1 칼럼: 실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리; 제2 칼럼: 실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 50%로 용리; 제3 칼럼: 실리카겔 40g)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(222k)(0.221g, 10% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.49 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.71 - 7.51 (m, 4H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 6.59 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.82 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 0.89 (td, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 0.45 - 0.27 (m, 2H), 0.03 (dt, J = 5.0, 2.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.59, -123.45; MS (ES+): MS (ES+) 565.5 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 8.3 [0.265, CH3OH].
Figure 112016093731352-pct00435
1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(223f)의 제조
단계-1: 5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223b)의 제조
화합물(R)-N-((3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(223a)는 반응식-222에서 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b) 및 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222c)의 부분입체이성질체의 혼합물의 결정화로부터 모액으로부터 얻었다. 화합물 223b는 반응식-222의 단계-3에 기재된 절차를 이용해서 (R)-N-((3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(223a)(27.8g, 87 m㏖)로부터 제조하여 5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223b)(14g, 75%)을 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (ddd, J = 7.6, 6.7, 1.2 Hz, 2H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (s, 1H), 2.13 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -138.30; MS (ES) 215.1 (M-1).
단계-2: N-(사이클로프로필메틸)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223c) 및 5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223d)의 제조.
화합물 223c 및 223d는 반응식-222의 단계-4에 기재된 절차에 따라서 5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223b)(1.081g, 5.00 m㏖)으로부터 제조하여 하기를 제공하였다:
1. N-(사이클로프로필메틸)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223c)(0.194g, 0.598 m㏖, 11.96% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.44 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 1H), 6.94 - 6.79 (m, 2H), 6.56 (ddd, J = 8.2, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.29 (td, J = 5.9, 2.3 Hz, 1H), 4.72 (s, 1H), 2.94 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.38 - 2.20 (m, 3H), 1.10 - 0.97 (m, 1H), 0.91 (m, 1H), 0.40 (m, 4H), 0.21 (m, 2H), 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -137.78; MS (ES+) 325.3 (M+1); (ES-) 323.2 (M-1).
2. 5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223d)(0.795g, 2.94 m㏖, 58.8% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.33 (m, 2H), 7.27 (tt, J = 6.6, 0.9 Hz, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 1H), 6.90 - 6.78 (m, 2H), 6.54 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.67 (s, 1H), 2.34 - 2.22 (m, 3H), 0.91 (m, 1H), 0.44 - 0.30 (m, 2H), 0.09 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -137.95; MS (ES+) 271.2 (M+1).
단계-3: 1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(223e)의 제조
화합물 223e는 반응식-222의 단계-8에 기재된 절차를 이용해서 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(222h)(2g, 6.68 m㏖)으로부터 제조하여 1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(223e)(1.823g, 87% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 6.57 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.63; MS (ES+): MS (ES+) 313.2 (M+1), MS (ES-) 311.1 (M-1), 623.3 (2M-1).
단계-4: 1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(223f)의 제조
화합물 223f는 반응식-208의 단계-3에 기재된 절차에 따라서 1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(223e)(0.577g, 1.849 m㏖) 및 5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223d)(0.5g, 1.849 m㏖)으로부터 제조하여 1-(3-아미노벤조[d]아이소옥사졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(223f)(0.171g, 16% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.79 (s, 1H), 8.37 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 8.03 - 7.80 (m, 4H), 7.72 - 7.42 (m, 7H), 6.88 (s, 2H), 5.12 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.62 - 2.50 (m, 2H), 1.18 (m, 1H), 0.66 (m, 2H), 0.39 - 0.27 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.53 (d, J = 2.4 Hz), -123.40; MS (ES+): MS (ES+) 565.4 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00436
1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224a)의 제조
화합물 224a는 반응식-208의 단계-3에 기재된 바와 같이 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(222h)(1.217g, 4.07 m㏖) 및 5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(223d)(1.1g, 4.07 m㏖)으로부터 제조하여 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224a)(1.38g, 2.502 m㏖, 61.5% 수율)를 백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+) 552.4 (M+1); MS (ES-) 550.3 (M-1).
단계-2: 1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224b)의 제조
n-부탄올(20㎖) 중 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224a)(0.7g, 1.269 m㏖)의 교반된 용액에 하이드라진 수화물(1.539㎖, 31.7 m㏖)을 첨가하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-아미노-1H-인다졸-5-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224b)(0.197g, 27% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 7.90 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.23 (m, 5H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 5.54 (s, 2H), 4.81 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 0.97 - 0.80 (m, 1H), 0.41 - 0.30 (m, 2H), 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.62, -123.79; MS (ES+): MS (ES+) 564.4 (M+1); MS (ES-) 562.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00437
(-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(225a)의 제조
에탄올(70㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(214f)(7.268g, 9.31 m㏖)의 교반된 용액에 농HCl(7.80㎖, 94 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조상태로 농축시켜 백색 고체(7.173g)를 얻었다. 이 백색 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 24g 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 NH4Cl로 오염된 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(214g)를 제공하였다. 이것을 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 50%로 용리)에 의해 재정제시켜 214g(4.567g) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다.
(214g)(4.45g)의 유리 염기를 메탄올(150㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 8.0㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켜 (214g)(4.622g) 백색 고체를 묽은 HCl의 사용으로 인해 (-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(225a)로 오염된 HCl염을 얻었으며; 얻어진 고체를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 120g 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (214g)(3.8g) 유리 염기에 이어서 (225a)(150㎎, 0.252 m㏖, 3.64% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.05 - 7.84 (m, 2H), 7.66 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.22 (m, 3H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.30 - 2.17 (m, 6H), 1.02 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), -0.04 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.72, -124.42; MS (ES+) 595.5 (M+1), 617.5 (M+Na), (ES-) 593.4 (M-1); C31H30F4N6O2.H2O에 대한 계산된 분석치: C, 61.23; H, 5.22; N, 13.82; 확인치: C, 61.29; H, 5.40; N, 13.82; 광학 회전: [α]d = (-) 0.54 [1.15, 메탄올].
Figure 112016093731352-pct00438
1-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224b)의 제조
N,N-다이메틸 아세트아마이드(20㎖) 중 1-(3-사이아노-4-플루오로페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224a)(0.7g, 1.269 m㏖)의 교반된 용액에 폼이미드 아마이드 아세테이트(1.321g, 12.69 m㏖)를 첨가하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[제1 칼럼: 실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA80, 0 내지 100%로 용리; 제2 칼럼: 실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(4-아미노퀴나졸린-6-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(224b)(0.113g, 15% 수율)를 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.47 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.97 (s, 2H, D2O 교환 가능), 7.83 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 6.5, 1.4 Hz, 2H), 7.35 - 7.23 (m, 3H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 4.82 (s, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.25 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.45 - 0.25 (m, 2H), 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76, -123.39; MS (ES+) 576.4 (M+1); MS (ES-) 574.4 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00439
(-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227a)의 제조
DMF(10㎖) 중 (-)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(222b)(0.872㎏, 2.72㏖)의 용액에 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(0.765㎏, 2.72㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(2.37 L, 13.61㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사-플루오로포스페이트(PyBrOP, 1.4㎏, 2.99㏖)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 (9i)(153g, 0.54㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(470㎖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 280g), DMF(500㎖)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 (9i)(77g, 0.274㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(470㎖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 140g), DMF(500㎖)를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 실온에서 72시간 교반 후, 이 반응물을 에틸 아세테이트(8ℓ)로 희석시키고, 물(14ℓ), 염수로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227a)(3108.6g)를 회백색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 사용하기에 충분히 순수하였다. 분석 샘플은 아이소프로판올(24㎖) 중 조질물(1.6 그램)을 가열에 의해 용해시켜 준비하였다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 하룻밤 교반하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 아이소프로판올로 세척하고 나서 건조시키고 진공 하에 하룻밤 건조시켜 0.6 그램의 화합물 227a를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.59 (s, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.51 (dd, J = 6.9, 2.2 Hz, 1H), 7.41 - 7.18 (m, 7H), 6.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.12 (s, 9H); 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.11, 152.88, 142.57, 140.13, 140.09, 139.81, 138.41, 132.99, 130.48, 130.35, 129.27, 127.66, 127.18, 126.71, 126.61, 125.31, 123.85, 123.68, 117.76, 115.93, 115.66, 111.83, 108.09, 61.71, 55.55, 22.75; 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.99, -122.46; MS (ES+) 584.1 (M+1); (ES-) 582.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 49.20 (1.065, 메탄올); C29H25F4N5O2S에 대한 계산된 분석치: C, 59.68; H, 4.32; N, 12.00; 확인치: C, 59.37; H, 4.61; N, 11.96.
단계-2: (-)-N-(5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드염산염(227b)의 제조
MeOH(6ℓ) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227a)(550g, 942 m㏖)의 용액에 실온에서 염화수소(0.415ℓ, 1659 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4N)를 30분의 기간에 걸쳐서 적가하고, 30분 동안 교반하였다. 추가의 염화수소(70㎖, 1,4-다이옥산 중 4N) 및 (65㎖, 1,4-다이옥산 중 4N)를 30분 간격으로 첨가하고 실온에서 교반하였다. 완결 후(1시간) 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 헥산(2ℓ)과 함께 분쇄하고 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 헥산으로 세척하고 나서 진공 하에 건조시켜 (-)-N-(5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드염산염(227b)(489.3g)을 제공하였다. 분석 샘플을 아이소프로판올로부터 제결정화하여 (227b)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 7H), 5.70 (s, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.99, -120.98; MS (ES+) 480.2 (M+1); (ES-) 478.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 3.60 [1.11, CH3OH], C25H17F4N5O.HCl.1.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 55.77; H, 3.84; Cl, 6.58; N, 13.01; 확인치: C, 55.87; H, 3.98; Cl, 6.46; N, 12.91.
단계-3: (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227c)의 제조
메탄올(530㎖) 중 (-)-N-(5-(아미노(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227b) [(50.52g, 105 m㏖), 이것은 수성 NaHCO3를 이용해서 유리 염기로 전환시키고 에틸 아세테이트로 추출하고 반응에서 사용하기 전에 진공 중 건조시켰음)]의 용액에 사이클로프로판카브알데하이드(9.84㎖, 132 m㏖)를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음/물 냉각(내부 온도가 첨가 동안 6℃ 내지 10℃임)하면서 주의해서 수소화붕소나트륨(8.14g, 211 m㏖)으로 반응 중지시키고 나서 실온에서 60분 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 중 증발시키고 잔사를 물(1ℓ)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 1ℓ, 0.5ℓ)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 2㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227c)(39.85g, 71% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.14 - 8.07 (m, 1H), 7.97 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 7.6, 2.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.12 (m, 7H), 4.83 (s, 1H), 2.42 (s, 1H), 2.26 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.45 - 0.28 (m, 2H), 0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.86, -123.17; MS (ES+): MS (ES+) 534.2 (M+1); 532.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 7.83 [0.23,MeOH].
단계-4: (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)의 제조
THF(15㎖) 중 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(22 7c)(1.0g, 1.874 m㏖)의 용액에 LiHMDS(THF 중 1M, 4.00㎖, 4.00 m㏖)를 첨가하고 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 추가의 LiHMDS(THF 중 1M, 4.00㎖, 4.00 m㏖)를 첨가하고 이 반응물을 5.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 1N KHSO4(15㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 무수 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, CHCl3 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)]에 의해 정제시켜o (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(0.205g, 20% 수율) 유리 염기를 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.91 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 15.0, 7.7 Hz, 4H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 2.26 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.42 - 0.32 (m, 2H), 0.07 - 0.01 (m, 2H); MS (ES+): 551.4 (M+1); 549.4 (M-1).
(-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)의 HCl염의 제조
에탄올(5㎖) 중 227d(0.152g, 0.276 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 농HCl(0.115㎖, 1.380 m㏖)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 용액을 건조 상태로 증발시켜 (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(0.165g, 0.248 m㏖, 90% 수율) 염산염을 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.20 (s, 2H, D2O 교환 가능), 9.53 (s, 2H, D2O 교환 가능), 9.29 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.03 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (ddd, J = 9.2, 7.3, 2.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.80 - 7.67 (m, 4H), 7.50 - 7.32 (m, 4H), 5.65 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 2.71 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 1H), 0.65 - 0.45 (m, 2H), 0.30 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.87, -120.21; MS (ES+) 551.4 (M+1); MS (ES-) 549.34 (M-1), 585.36 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 1.57 [0.51, CH3OH]; C29H26F4N6O.2HCl.2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.46; H, 4.93; N, 12.66; 확인치: C, 52.62; H, 4.89; N, 12.27.
Figure 112016093731352-pct00440
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(228a)의 제조
에탄올(10㎖) 중 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(212g)(80㎎, 0.123 m㏖)의 교반된 용액에 수산화암모늄(10㎖, 257 m㏖), 과산화수소(1㎖, 32.6 m㏖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 과산화수소(1㎖, 32.6 m㏖)를 이 반응 혼합물에 첨가하고 24시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고; 잔류하는 물을 에탄올(50㎖)과의 공비 증류에 의해 제거하였다. 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(228a)(32㎎, 0.054 m㏖, 43.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42 (dd, J = 7.9, 2.6 Hz, 4H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.16 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.32 - 2.11 (m, 4H), 1.13 - 0.90 (m, 2H), 0.62 (m, 1H), 0.42 - 0.25 (m, 2H), -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.72, -124.35 (q, J = 9.8, 7.8 Hz); MS (ES+) 595.5(M+1), 617.5 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (+) 8.57 [0.21, CH3OH].
Figure 112016093731352-pct00441
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)-메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229i)의 제조
단계-1: 리튬 (Z)-4-tert-뷰톡시-1-(퓨란-2-일)-3,4-다이옥소뷰트-1-엔-1-올레이트(229b)의 제조
-78℃로 냉각된 다이에틸 에터(410㎖) 중 LiHMDS(134㎖, 134 m㏖, THF 중 1M 용액)에 1-(퓨란-2-일)에탄온(229a)(14g, 127 m㏖)을 한번에 첨가하고, 5분 동안 교반하였다. 이것에 다이에틸 에터(100㎖) 중 다이-tert-뷰틸 옥살레이트(25.7g, 127 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 이 혼합물을 여과하고, 얻어진 황색 고체를 에터(100㎖)로 세척하고, 진공 중 농축시켜 리튬 (Z)-4-tert-뷰톡시-1-(퓨란-2-일)-3,4-다이옥소뷰트-1-엔-1-올레이트(229b)(23.6g, 97 m㏖, 76% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.75 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 3.4, 0.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 3.4, 1.7 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 1.46 (s, 9H); MS (ES-) 237.059 (M-1).
단계-2: tert-뷰틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(229d)의 제조
리튬 (Z)-4-tert-뷰톡시-1-(퓨란-2-일)-3,4-다이옥소뷰트-1-엔-1-올레이트(229b)(21.59g, 88 m㏖) 및 3-하이드라진일벤조나이트릴염산염(229c)(15g, 88 m㏖)에 AcOH(400㎖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 300g, 헥산 중 에틸 아세테이트 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(229d)(24.658g, 73.5 m㏖, 83% 수율)를 황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정치 시 고형화되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 - 7.98 (m, 2H), 7.88 - 7.72 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.56 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.4, 0.8 Hz, 1H), 1.55 (s, 9H); MS (ES+) 358.3 (M+Na).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(229e)의 제조
다이클로로메탄(250㎖) 중 tert-뷰틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(229d)(23g, 68.6 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(211㎖, 2743 m㏖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 건조 상태로 농축시켜 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(229e)(19.0g, 68.0 m㏖, 99% 수율)을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.87 - 7.71 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H); MS (ES+) 280.3 (M+1); 302.2 (M+Na).
단계-4: 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(229f)의 제조
다이클로로메탄(75㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실산(229e)(13g, 46.6 m㏖)의 용액에 염화옥살릴(다이클로로메탄 중 2M 용액, 46.6㎖, 93 m㏖)을 첨가하고 나서 DMF(10점적)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 다이클로로메탄(250㎖)에 용해시키고, 다이옥산 중 암모니아(0.5M 용액, 233㎖, 116 m㏖)를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물에 부었다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(229f)(10.2g, 36.7 m㏖, 79% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (ddd, J = 2.2, 1.6, 0.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 4H), 7.52 - 7.40 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H); MS (ES+) 279.3 (M+1); 301.3 (M+Na); (ES-) 277.4 (M-1).
단계-5: 3-카바모일-1-(3-사이아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(229g)의 제조
물(150㎖) 및 t-BuOH(150㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(229f)(7.5g, 27.0 m㏖)의 용액에 인산이수소나트륨(5% 수성, 105㎖, 53.6 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 60℃로 가온시키고 과망간산칼륨(20.31g, 129 m㏖)을 30분의 기간에 걸쳐서 조금씩 첨가하였다. 이 슬러리를 30분 동안 교반하고 0℃로 냉각시키고 나서 포화 수성 중아황산나트륨(428㎖, 2142 m㏖)으로 반응 중지시켰다. 얻어진 혼합물을 여과시키고, 물(300㎖)로 세척하고 나서, 여과액을 농HCl로 산성화시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하여 건조 시 3-카바모일-1-(3-사이아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(229g)(2.48g, 9.68 m㏖, 45.2% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. 수성 층을 진공 중 약 50㎖로 농축시키고 에틸 아세테이트(5 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 3-카바모일-1-(3-사이아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(229g)(2.9g, 11.32 m㏖, 52.8% 수율)을 제2 수득물로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 사용하기 충분히 순수하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (s, 1H), 8.01 - 7.86 (m, 3H), 7.72 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (s, 1H); MS (ES-) 255.1 (M-1).
단계-6: 1-(3-사이아노페닐)-N5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229h)의 제조
화합물 229h는 반응식-208의 단계-3에 기재된 바와 같이 3-카바모일-1-(3-사이아노페닐)-1H-피라졸-5-카복실산(229g)(0.606g, 2.364 m㏖) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(0.581g, 2.149 m㏖)로부터 제조하여 1-(3-사이아노페닐)-N5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229h)(0.706g, 65% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.46 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 3H), 7.44 - 7.13 (m, 7H), 4.84 (s, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 1.02 - 0.85 (m, 1H), 0.51 - 0.28 (m, 2H), 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.18; MS (ES+): 509.4.
단계-7: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229i)의 제조
화합물 229i는 반응식-15의 단계-6에서 화합물 15g의 제조를 위하여 보고된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229h)(0.681g, 1.339 m㏖)로부터 제조하여 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N5-(5-((사이클로프로필-메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(229i)(89㎎, 13% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.42 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.79 (s, 1H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 5H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.3 Hz, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.27 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.47 - 0.27 (m, 2H), 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.40; MS (ES+) 513.4 (M+1); MS (ES-) 511.5 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 4.17 [0.24, CH3OH]; C29H29FN6O2·1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 64.55; H, 5.98; F, 3.52; N, 15.57; 확인치: C, 64.34; H, 5.95; F, 4.40; N, 15.62.
Figure 112016093731352-pct00442
(-)-1-(3-카바모일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(230a)의 제조
에탄올(50㎖) 중 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227c)(1.067g, 2.0 m㏖)의 교반된 용액에 수산화암모늄(19㎖, 257 m㏖), 과산화수소(0.700㎖, 7.92 m㏖)를 첨가하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA 80으로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-1-(3-카바모일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(230a)(108㎎, 0.196 m㏖, 9.79% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 2H), 7.70-7.52 (m, 5H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.35 - 7.13 (m, 5H), 4.83 (s, 1H), 2.32-2.20 (m, 2H), 0.97 - 0.78 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.07-0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.63, -123.40; MS (ES+): 552.4 (M + H); 광학 회전: [α]D = (-) 6.51(0.215, 메탄올); C29H25F4N5O2에 대한 계산된 분석치: C, 63.15; H, 4.57; N, 12.70. 확인치: C, 62.97; H, 4.57; N, 12.72.
Figure 112016093731352-pct00443
(+)-N5-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(231d)의 제조
단계-1 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231a)의 제조
얼음/물로 냉각된 메탄올(100㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(229f)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(0.322g, 1.353 m㏖) 및 Boc 무수물(3.14㎖, 13.53 m㏖)의 첨가에 이어서 15분의 기간에 걸쳐서 수소화붕소나트륨(2.56g, 67.6 m㏖)을 나누어서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(4.38㎖, 40.6 m㏖)으로 반응 정지시키고 나서 추가로 0.5시간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 25%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231a)(1.8g, 4.71 m㏖, 69.6% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.73 (dd, J = 1.9, 0.8 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 9.0, 6.4 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계-2 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-카바모일-1H-피라졸-5-카복실산(231b)의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 및 물(2㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231a)(0.65g, 1.70 m㏖), 인산이수소나트륨(1.02g, 8.50 m㏖)의 제공된 용액에 물(10.00㎖) 중 아염소산나트륨(1.537g, 17.00 m㏖)의 용액을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 포화 NaHCO3로 처리하고. 클로로폼(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피{실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-카바모일-1H-피라졸-5-카복실산(231b)(225㎎, 0.624 m㏖, 36.7% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (s, 1H), 7.49 (td, J = 18.8, 17.7, 8.7 Hz, 3H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ES+) 383.3 (M+Na), (ES-) 359.3 (M-1).
단계-3 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(5-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231c)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(4.10㎖, 52.9 m㏖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-카바모일-1H-피라졸-5-카복실산(231b)(210㎎, 0.582 m㏖)의 용액에 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이클로페닐)-3--사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(219㎎, 0.529 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(0.461㎖, 2.65 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(296㎎, 0.635 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(40㎖)로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(5-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231c)(78㎎, 0.103 m㏖, 19.49% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.48 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.46 (m, 2H), 7.48 - 7.27 (m, 6H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 5.56 (s, 1H), 4.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 - 2.39 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.35 - 1.13 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.98 - 0.77 (m, 1H), 0.72 - 0.51 (m, 1H), 0.42 - 0.25 (m, 2H), -0.03 - -0.19 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.74; MS (ES+) 778.6 (M+Na)
단계-4 (+)-N5-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(231d)의 제조
에탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(5-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231c)(70㎎, 0.093 m㏖)의 용액에 농HCl(0.077㎖, 0.924 m㏖)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔)에 의해 정제시켜 231d(50㎎, 0.091 m㏖, 98% 수율) 유리 염기를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.41 (s, 1H), 7.86 - 7.69 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.48 (s, 2H), 7.40 (dd, J = 6.3, 4.1 Hz, 3H), 7.27 (ddt, J = 15.5, 4.7, 2.4 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.57 (m, 2H), 2.23 (m, 2 H), 1.06 - 0.89 (m, 2H), 0.5-0.6 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.86; MS (ES-) 550.4, 551.5 (M-1).
에탄올(5㎖) 중 유리 염기의 용액에 농HCl(0.077㎖, 0.924 m㏖)을 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(1㎖)에 용해시키고, 진공 하에 건조시켜 (+)-N5-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-1H-피라졸-3,5-다이카복스아마이드(231d)(0.046g, 0.074 m㏖, 80% 수율) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6) δ 10.65 (s, 1H), 9.48 (s, 3H), 8.48 (s, 3H), 7.97 - 7.91 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.71 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.45 (m, 8H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 4.09 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.65 - 2.52 (m, 2H), 1.26 - 0.95 (m, 2H), 0.77 - 0.60 (m, 1H), 0.47 - 0.27 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -120.20; MS (ES+) 552.5 (M+1); (ES-) 550.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+)18.67 [0.225,MeOH].
Figure 112016093731352-pct00444
(-)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-(N-하이드록시카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(232a)의 제조
에탄올(15㎖) 중 (-)-1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227c)(1g, 1.874 m㏖)의 교반된 용액에 하이드록실아민(1.10㎖, 18.65 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 화합물 232a(873㎎, 1.1541 m㏖, 82% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.51 (s, 1H), 9.84 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.80 (td, J = 4.4, 1.7 Hz, 1H), 7.65-7.58 (m, 2H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.41 - 7.13 (m, 7H), 5.93 (s, 2H), 4.83 (s, 1H), 2.32-2.21 (m, 2H), 0.98-0.80 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), 0.10 - -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.61, -123.51; MS (ES+) 567.4 (M+1), 565.3 (M-1).
메탄올(10㎖) 중 232a(400㎎, 0.71 m㏖)의 유리 염기의 용액에 4N 수성 HCl(수성 0.71㎖)을 첨가하고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-(N-하이드록시카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(232a)(427㎎, 89.53% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다;1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.25 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 10.14 (s, 2H), 8.98 (s, 1H), 7.94 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.91 - 7.80 (m, 3H), 7.80 - 7.66 (m, 5H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 5.69 - 5.62 (m, 1H), 2.77-2.60 (m, 2H), 1.23 - 1.09 (m, 1H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.37 - 0.23 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.70, -120.13; MS (ES-) 565.4 (M-1), 601.3 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 0.38(0.52, 메탄올); C29H26F4N6O2.2HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C: 51.56; H: 4.77; N: 12.44; 확인치 C: 51.21; H: 4.82; N: 12.00.
Figure 112016093731352-pct00445
(-)-에틸 (3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(233a)의 제조
아세토나이트릴(10㎖) 중 (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(200㎎, 0.363 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(0.160㎖, 1.148 m㏖), 에틸 카보노클로리데이트(0.036㎖, 0.363 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시키고 물(60㎖)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(60㎖)로 재차 추출하였다. 합한 유기층을 염수(60㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 화합물 233a(130㎎, 0.209 m㏖, 57.5%) 유리 염기를 회백색 고체로서 제공하였다. 이 고체(55㎎, 0.088 m㏖)를 메탄올(8㎖)에 용해시키고 4N 수성 HCl(0.088㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-에틸 (3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(233a)(60㎎, 92.23%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.29 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 10.67 - 10.36 (m, 2H), 10.18 (d, 2H), 8.05 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 7.3, 2.2 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.78 - 7.66 (m, 4H), 7.48 - 7.31 (m, 4H), 5.68 - 5.62 (m, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 - 1.02 (m, 1H), 0.66 - 0.45 (m, 2H), 0.30 (dt, J = 6.1, 4.4 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.86, -120.22; MS (ES+): 623.5 (M + 1); 광학 회전: [α]D = (-) 13 [0.2, CH3OH]; C32H30F4N6O3.2HCl.2.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 52.22; H, 5.00; Cl, 9.63; N, 11.42; 확인치 C: 52.29; H: 4.85 N: 11.66; Cl 9.27.
(-)-헥실 (3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(233b)의 제조.
무수 아세토나이트릴(10㎖) 중 (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(150㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(88㎎, 0.87 m㏖)을 첨가하고 나서 무수 아세토나이트릴(3.0㎖) 중 헥실 클로로폼에이트(45㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 11시간 동안 실온에서 교반하고, EtOAc(40㎖)로 희석시키고 물(20㎖)로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc(20㎖)로 재차 추출하고 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 0 내지 50%(헥산 중 에틸 아세테이트/MeOH(9:1, v/v)로 용리)에 의해 정제시켜 233b의 유리 염기를 유리 염기로서 제공하였다. 유리 염기를 MeOH에 용해시키고 MeOH 중 3N HCl(5.0㎖)을 첨가하고 나서, 4시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 농축시켜 (-)-헥실 (3-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(233b)(126㎎, 59% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 10.23 (d, J = 23.1 Hz, 2H), 8.05 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.98 - 7.69 (m, 7H), 7.53 - 7.27 (m, 4H), 5.65 (s, 1H), 4.23 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.66 (s, 2H), 1.46 - 1.22 (m, 6H), 0.93 - 0.79 (m, 3H), 0.62 - 0.47 (m, 2H), 0.30 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 0.00 (s, 2H); MS (ES+) 304.9 (M/2-2H2O), 340.4 (M/2+1), 679.5 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 7.77 [0.515, CH3OH]; C36H38F4N6O3.2HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.89; H, 5.63; Cl, 9.00; N, 10.67; 확인치: C, 54.92; H, 5.51; Cl, 8.80; N, 10.60.
(-)-2,2,2-트라이클로로에틸 ((3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로-페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸)카바메이트(233c)의 제조
무수 아세토나이트릴(10㎖) 중 (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(150㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 트라이에틸아민(88㎎, 0.87 m㏖)을 첨가하고 나서 무수 아세토나이트릴(3.0㎖) 중 2,2,2-트라이클로로에틸 클로로폼에이트(57.6㎎, 0.27 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 11시간 동안 실온에서 교반하였다. 화합물 233b에 대한 제조에 기재된 바와 같은 후 가공 처리, 정제 및 염산염으로의 전환을 실시하여 (-)-2,2,2-트라이클로로에틸 ((3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)-(페닐)메틸)-2-플루오로-페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸)카바메이트(233c)(106㎎, 54% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O 1점적) δ 8.22 - 7.96 (m, 2H), 7.87 (dq, J = 6.1, 3.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.60 (m, 6H), 7.40 (dt, J = 13.3, 7.7 Hz, 4H), 5.64 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.70 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.19 - 1.02 (m, 1H), 0.67 - 0.41 (m, 2H), 0.37 - 0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.63, -60.65, -120.48; MS (ES+) 727.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 12.63 [0.285, CH3OH]; C32H27Cl3F4N6O3.1.8HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 46.44; H, 3.99; Cl, 20.56; N, 10.15; 확인치: C, 46.39; H, 4.0; Cl, 20.60; N, 10.16.
(-)-S-에틸 ((3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로 페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸)카바모티오에이트(233d)의 제조
화합물 233d는 화합물 233b의 제조에 기재된 절차에 따라서 (-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(220.0㎎, 0.40 m㏖) 및 에틸 클로로티오폼에이트(49.8㎎, 0.40 m㏖)로부터 제조하여 (-)-S-에틸 ((3-(5-((5-(((사이클로프로필메틸)아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐) 카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸)카바모티오에이트(233d)(120㎎, 47% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 10.29 (bs, 2H), 8.13 - 7.98 (m, 2H), 7.92 - 7.62 (m, 7H), 7.49 - 7.30 (m, 4H), 5.77 - 5.52 (m, 1H), 2.87 (m, 2H), 2.77 - 2.59 (m, 2H), 1.29 - 1.22 (m, 3H), 1.22 - 1.11 (m, 1H), 0.64 - 0.42 (m, 2H), 0.40 - 0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.66, -60.68, -120.13; MS (ES+) 639.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 5.44 [0.515, CH3OH]; C32H30F4N6O2S.2HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 51.41; H, 4.85; Cl, 9.48; N, 11.24; S, 4.29; 확인치: C, 51.33; H, 4.76; Cl, 9.21; N, 11.41; S, 4.15.
(-)-1-((3-(5-(5-((-)-(사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸 카바모일옥시)에틸 아세테이트(233e)의 제조
(-)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(227d)(245㎎, 0.445 m㏖)에 NaOH(0.1N, 5.3㎖)를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 10분 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 HMPA(10㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1-((4-나이트로페녹시)카보닐옥시)에틸 아세테이트[문헌[Rahmathullah, Syed M. 등, Journal of Medicinal Chemistry, 42(19), 3994-4000; 1999)]에 보고된 바와 같이 제조됨, 240㎎, 0.89 m㏖]를 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물로 반응 중지시키고 EtOAc(3 x 30㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 헥산 중 EtOAc 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 (-)-1-((3-(5-(5-((-)-(사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸 카바모일옥시)에틸 아세테이트(233e)(212㎎, 0.311 m㏖, 70.0% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO- d 6 ) δ 10.54 (s, 1H), 9.47 - 9.34 (m, 2H), 8.21 - 8.08 (m, 2H), 7.82 - 7.54 (m, 4H), 7.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 6.77 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.84 (s, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.43 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 0.88 (m, 1H), 0.43 - 0.26 (m, 2H), 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.64, -123.32; MS (ES+) 681.5 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 5.37 [0.335, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00446
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(234d)의 제조
단계-1 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234a)의 제조
THF(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-카바모일-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(231a)(200㎎, 0.523 m㏖)의 용액에 피리딘(0.085㎖, 1.046 m㏖), 2,2,2-트라이플루오로아세트산 무수물(0.089㎖, 0.628 m㏖)을 적가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 물(1㎖)로 반응 중지시키고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사에 포화 수성 NaHCO3(20㎖)를 첨가하고 클로로폼(2 x 30㎖)으로 추출하였다. 합한 클로폼층을 염수(30㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234a)(120㎎, 0.329㎎, 63.0%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.79 (dd, J = 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.57-7.42 (m, 4H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); MS (ES+): 387.3 (M+Na).
단계-2 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복실산(234b)의 제조
화합물 234b를 반응식-229의 단계-5에 기재된 바와 같이 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234a)(115㎎, 0.316 m㏖)로부터 제조하여 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복실산(234b)(135㎎)을 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; MS (ES-) 341.3 (M-1), 683.3 (2M-1).
단계-3: tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234c)의 제조
화합물 234c는 반응식-208의 단계-3-에 기재된 바와 같이 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복실산(234b)(0.117g, 0.341 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(0.103g, 0.249 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234c)(90㎎, 0.122 m㏖, 49.0%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.81 - 7.32 (m, 11H), 7.23 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.18 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 9H), 1.08 - 0.76 (m, 2H), 0.63 (s, 1H), 0.39-0.30 (m, 2H), -0.02 - -0.21 (m, 2H); MS (ES+): 760.6 (M+Na);); 광학 회전: [α]D = (-) 43.81 [0.105,MeOH].
단계-4: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(234d)의 제조
에탄올(10㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((-)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(234c)(78㎎, 0.106 m㏖)의 용액에 농HCl(0.090㎖, 1.078 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시키고,d 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 제1 칼럼, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 3:1)으로 용리, 제2 칼럼 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의해 2회 정제시켜 234d(25㎎, 0.047 m㏖, 44.3% 수율) 유리 염기를 회백색 고체로서 제공하였으며; 이 유리 염기(25㎎, 0.047 m㏖)를 에탄올(3㎖)에 용해시키고 나서, 농HCl(수성 0.020㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 3㎖의 물에 용해시키고 진공 중 건조상태로 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(234d)(28㎎, 95.69%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.83 (s, 1H), 9.33 (s, 3H), 8.31 (s, 3H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.90 - 7.20 (m, 10H), 4.17-4.07 (m, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.35 - 0.93 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H), 0.04- -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -120.21; MS (ES+): 534.5 (M +1); 광학 회전: [α]D = (+)15.85 [0.265, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00447
(-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235)의 제조
단계-1: (E)-2-(2-(다이메틸아미노)비닐)-5-나이트로벤조나이트릴(235b)의 제조
건조 DMF(10㎖) 중 2-메틸-5-나이트로벤조나이트릴(235a)(5g, 30.8 m㏖)과 1-tert-뷰톡시-N,N,N',N'-테트라메틸메탄다이아민(브레데렉의 시약(Bredereck's reagent))(10.19㎖, 49.3 m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고; 조질의 생성물을 헥산/에틸 아세테이트(5:1) 120㎖와 분쇄하고, 10분 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 헥산(2 x 75㎖)으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 (E)-2-(2-(다이메틸아미노)비닐)-5-나이트로벤조나이트릴(235b)(6.07g, 91% 수율)를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.06 (ddd, J = 9.2, 2.6, 0.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.04 (s, 6H); MS (ES-) 252.1 (M+Cl).
단계-2: 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-나이트로아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235c)의 제조
1,3-다이메틸테트라하이드로피리미딘-2(1H)-온(DMPU)(10㎖, 80 m㏖) 중 (E)-2-(2-(다이메틸아미노)비닐)-5-나이트로벤조나이트릴(235b)(6.01g, 27.7 m㏖)과 (2,4-다이메톡시페닐)메탄아민(5.45㎖, 34.6 m㏖)의 혼합물을 140℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 증류에 의해 제거하고 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼 중 메탄올, 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-나이트로아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235c)(4.26g, 45% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 340.27 (M+1).
단계-3: 2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-아민(235d)의 제조
메탄올(50㎖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-나이트로아이소퀴놀린-1(2H)-이민(4.18g, 12.32 m㏖)의 용액에 팔라듐(탄소 상의 10% Pd; 0.787g)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 60 psi에서 4시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 소형 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 메탄올(2 x 75㎖)로 헹구고 감압 하에 농축시켜 2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-아민(235d)(3.786g, 99% 수율)을 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.75 (m, 2H), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.97 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.94 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.9 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 310.3 (M+1).
단계-4: 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-하이드라진일아이소퀴놀린-1(2H)-이민 염산염(235e)의 제조
0℃에서 농HCl(9.51㎖, 114 m㏖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-아민(235d)(3.21g, 10.38 m㏖)의 현탁액에 물(15㎖) 중 아질산나트륨(0.716g, 10.38 m㏖)의 용액을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반하고, 0℃에서 12N HCl(6.05㎖, 72.6 m㏖) 중 염화주석(II) 2수화물(7.02g, 31.1 m㏖)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 냉장고에서 하룻밤 보관하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 냉 염수, 냉수 및 헥산으로 세척하였다. 이 고체를 P2O5 상에서 건조시켜 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-하이드라진일아이소퀴놀린-1(2H)-이민 염산염(235e)을 옅은 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.30 (s, 3H, D2O 교환 가능), 9.15 (d, J = 29.9 Hz, 3H, D2O 교환 가능), 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 325.3 (M+1).
단계-5: 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235f)의 제조
에탄올(50㎖) 및 농HCl(2.77㎖, 33.2 m㏖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-하이드라진일아이소퀴놀린-1(2H)-이민 염산염(235e)(3.59g, 11.07 m㏖)의 용액에 4,4,4-트라이플루오로-1-(퓨란-2-일)부탄-1,3-다이온(2.509g, 12.17 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 포화 NaHCO3로 처리하고, 클로로폼(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켜 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235f)(2.582g, 47% 수율)을 암황색 왁스상 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.43 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 1.8, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.32 - 6.19 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.60; MS (ES+): MS (ES+) 495.3 (M+1).
단계-6: 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(235e)의 제조
물(140㎖) 중 5% 수성 인산이수소나트륨(6.98g, 58.2 m㏖)을 함유하는 tert-BuOH(200㎖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235f)(15.13g, 30.6 m㏖)의 현탁액에 고체 과망간산칼륨(4.84g, 30.6 m㏖)을 서서히 나누어서 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 추가의 과망간산칼륨(4.84g, 30.6 m㏖)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 2-프로판올(250㎖)로 반응 중지시키고, 6시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고 2-프로판올, 및 아세톤으로 세척하였다. 과잉의 용매를 증발시키고, 수성 층을 1M KHSO4로 산성화시키고, 조질의 생성물을 에틸 아세테이트(2 x 300㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 235e(1.103g, 2.335 m㏖, 7.63% 수율)를 황색 고체로서 제공하였다. 화합물 235e를 클로로폼(50㎖)에 용해시키고 나서 30㎖의 (1M KHSO4)로 처리하고, 얻어진 고체를 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(235e)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.83 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.19 - 7.96 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.67; MS (ES+): MS (ES+) 473.3 (M+1); MS (ES-) 471.3 (M-1); C23H19F3N4O4.0.5KHSO4.1.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.68; H, 4.00; N, 9.87; 확인치: C, 48.96; H, 4.09; N, 9.91.
단계-7: N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235f)의 제조
화합물 235f는 반응식-208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(235e)(0.269g, 0.569 m㏖) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(0.185g, 0.683 m㏖)으로부터 제조하여 N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235f)(0.118g, 0.163 m㏖, 28.6% 수율)를 황색 왁스상 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): 725.5 (M+1), MS (ES-): 723.3 (M-1).
단계-8: (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235)의 제조
아니솔(2㎖) 중 N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235f)(0.113g, 0.156 m㏖)의 용액에 트라이플루오로아세트산(0.120㎖, 1.559 m㏖)을 첨가하고 90℃에서 6시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(50㎖)에 현탁시키고, 포화 수성 NaHCO3를 사용해서 pH 8.0으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[제1 칼럼: 실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80으로 용리; 제2 칼럼: 실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(235)(4㎎, 4% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.22 (m, 3H), 7.22 - 7.02 (m, 3H), 4.86 (s, 1H), 2.34 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.03 - 0.84 (m, 1H), 0.53 - 0.35 (m, 2H), 0.04 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -64.53, -128.12; MS (ES+): MS (ES+) 575.4 (M+1); MS (ES-) 573.3 (M-1), 609.3 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 0.21 [0.095, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00448
(+)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(236h)의 제조
단계-1: (-)-N-(3-사이아노벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236a)의 제조
테트라하이드로퓨란(460㎖) 중 3-폼일벤조나이트릴(45.4g, 347 m㏖)의 의 교반된 용액에 (R)-2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설핀아마이드(35g, 289 m㏖), 테트라아이소프로폭시티타늄(173㎖, 578 m㏖)을 첨가하고 10시간 동안 가열 환류시켰다. 후 처리를 반응식-222의 단계-1에 기술된 바와 같이 수행하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 1.5㎏, 헥산 중 에틸 아세테이트 20%로 용리) 후 (-)-N-(3-사이아노벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236a)(37.4g, 160 m㏖, 55.3% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.42 (dd, J = 1.9, 1.3 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 8.07 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 1.21 (s, 9H); MS (ES+) 257.2 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (-) 83.21 [2.55, CHCl3].
단계-2: (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236b) 및 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236c)의 제조
화합물 236b를 화합물 222d 및 222c의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-2에 기재된 바와 같이 (-)-N-(3-사이아노벤질리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236a)(72g, 307 m㏖) 및 3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(430㎖, 430 m㏖)로부터 제조하여 부분입체이성질체 236b와 236c의 혼합물을 제공하였다. 조질의 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 4.5kg, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%로 용리]에 의해 정제시켜 하기를 제공하였다;
1. 단리된 회백색 고체로서의 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236b)(47.32g, 45% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.83 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.76 - 7.64 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 6.01 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.13 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -136.86; MS (ES+): MS (ES+) 346.3 (M+1), 368.3 (M+Na); MS (ES-) 725.3 (M+Cl); 카이럴 HPLC 방법: 칼럼 AD-H; 용매 90:10:1.0 (헥산/아이소프로판올/TEA), 25 0C, 1.0 ㎖/분, UV=260nm; Rt = 26.207 (화합물 236b에 대한 피크-1) >99.99%ee; 광학 회전: [α]D = (-) 52.31 [0.845, MeOH]; C18H20FN3OS에 대한 계산된 분석치: C, 62.59; H, 5.84; N, 12.16; 확인치: C, 62.44; H, 5.90; N, 11.93.
2. 백색 고체로서의 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236c)(13.51g, 13% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.50 (ddd, J = 8.4, 4.4, 2.2 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 1.15 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -136.88; MS (ES+): MS (ES+) 346.3 (M+1), 368.2 (M+Na), MS (ES-) 344.2 (M-1); HPLC: 카이럴 HPLC 방법: 칼럼 AD-H; 용매 90:10:1.0 (헥산/아이소프로판올/TEA), 25 0C, 1.0㎖/분, UV=260nm; Rt = 26.497 (화합물 236b에 대한 피크-1, 2.5953%), Rt = 28.253 (화합물 236c에 대한 피크-2, 97.4047%); 94.8094% ee. 광학 회전: [α]D = (-) 77.82 [1.19, MeOH]; C18H20FN3OS에 대한 계산된 분석치: C, 62.59; H, 5.84; N, 12.16; S, 9.28. 확인치: C, 62.58; H, 5.71; N, 12.15; S, 9.20. 　
단계-3: (+)-3-(아미노(3-아미노-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236d)의 제조
화합물(236d)은 화합물 222d의 제조를 위하여 제조된 바와 같은 반응식-222의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(3-사이아노페닐)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(236b)로부터 제조하여 (+)-3-(아미노(3-아미노-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236d) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.39 - 9.10 (m, 3H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.45 - 7.34 (m, 3H), 7.26 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 5.5 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -129.75; MS (ES-) 240.2 (M-1). 상기 고체를 물에 용해시키고, NaOH(3N)의 첨가에 의해 염기성화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 (+)-3-(아미노(3-아미노-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236d) 유리 염기를 갈색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) 1H NMR (300 MHz, DMSO- DMSO-d 6) δ 7.84 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (ddt, J = 7.7, 6.2, 1.4 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.55 (ddd, J = 8.4, 4.5, 2.2 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 2.27 (s, 2H);19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -138.23; 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.59; 카이럴 HPLC 순도 99.8838% ee; MS (ES-) 240.3 (M-1), 276.1 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (+) 27.99 [1.665, MeOH].
단계-4: (+)-3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(사이클로프로필메틸아미노)-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236e) 및 (+)-3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(사이클로프로필 메틸아미노)메틸)벤조나이트릴(236f)의 제조
MeOH(20㎖) 중 (+)-3-(아미노(3-아미노-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236d)(8.321g, 34.5 m㏖) 유리 염기의 교반된 용액에 사이클로프로판카복스알데하이드(3.25㎖, 43.1 m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 30분 동안 교반하였다. 이것에 수소화붕소나트륨(2.61g, 69.0 m㏖)을 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해시키고, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조 후, 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 하기를 얻었다:
1. 무색 시럽으로서의 (+)-3-((사이클로프로필메틸아미노)(3-(사이클로프로필메틸아미노)-4-플루오로페닐)메틸)벤조나이트릴(236e)(1.087g, 3.11 m㏖, 9.02% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.88 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 11.9, 8.2 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.57 (ddd, J = 8.2, 4.5, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (td, J = 6.0, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.59 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 1.03 (m, 1H), 0.98 - 0.84 (m, 1H), 0.40 (m, 4H), 0.26 - 0.17 (m, 2H), 0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -137.04; MS (ES-) 348.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 17.96 [0.245, MeOH].
2. 무색 시럽으로서의 (+)-3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤조나이트릴(236f)(7.891g, 26.7 m㏖, 77% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.84 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.71 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 6.56 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.26 (m, 2H), 0.91 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), 0.09 - 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.18; MS (ES+) 296.3 (M+1), (ES-) 294.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 22.05 [0.88, CHCl3].
단계-5: 1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(236g)의 제조
THF(10㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(1.0g, 3.55 m㏖)의 교반된 용액에 LiHMDS(14㎖, THF 중 1M)를 첨가하고 하룻밤 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, pH를 KHSO4(1N 수성 용액)를 사용해서 2 내지 3으로 조정하였다. 유기 용매를 진공 하에 제거하고, 수성 층을 EtOAc(5 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리시키고 나서, CMA 50 중 클로로폼 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(236g)(250㎎, 23%)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 - 8.88 (m, 4H), 8.03 - 7.92 (m, 2H), 7.87 (dt, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H); MS (ES+) 299.3 (M+1); 297.3 (M-1).
단계-6: (+)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(236h)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산염산염(236g)(200㎎, 0.671 m㏖)의 용액에 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 375㎎, 0.805 m㏖), 피리딘(265㎎, 3.35 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 (+)-3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤조나이트릴(236f)(198㎎, 0.671 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 수성 HCl(6 N, 20㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(4 x 50㎖)로 추출하였다. 수성 층을 1N NaOH를 사용해서 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 40㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 236h를 유리 염기로서 제공하였다. 유리 염기를 다이옥산(5㎖)에 용해시키고 HCl(다이옥산 중 4N, 4㎖)을 첨가하고 나서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 (+)-1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(236h)(74㎎, 0.129 m㏖, 19.17% 수율) 염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.87 (s, 1H), 10.43 (s, 2H), 9.51 (s, 2H), 9.31 (s, 2H), 8.28 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 - 7.69 (m, 6H), 7.65 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 5.97 - 5.59 (m, 1H), 2.80 - 2.60 (m, 2H), 1.32 - 1.01 (m, 2H), 0.99 - 0.72 (m, 1H), 0.66 - 0.43 (m, 2H), 0.41 - 0.16 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 576.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (+) 2.31 [0.26,MeOH].
Figure 112016093731352-pct00449
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(237a)의 제조
DMF(10㎖) 중 1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(236g)(300㎎, 1.006 m㏖)의 용액에 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 563㎎, 1.207 m㏖), 피리딘(398㎎, 5.03 m㏖)을 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하고 나서, ((R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(21 4e)(416㎎, 1.006 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고, 수성 HCl(6N, 20㎖)로 반응 중지시키고 나서 에틸 아세테이트(4 x 30㎖)로 세척하였다. 수성 층을 1N NaOH를 사용해서 pH 9로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(4 x 40㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 237a 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 9.64 - 9.38 (m, 2H), 9.22 (s, 2H), 8.01 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 2H), 7.79 - 7.64 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.37 - 7.16 (m, 2H), 2.39 - 2.19 (m, 2H), 1.15 - 0.90 (m, 2H), 0.72 - 0.55 (m, 1H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), -0.01 - -0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.84, -123.70; MS (ES+) 590.5 (M+1); IR (KBr) 2235cm-1; 광학 회전: [α]D = (+) 6.53(0.245, 메탄올); 유리 염기를 다이옥산(5㎖)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4N, 10당량)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(237a)(60㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 9.54 (s, 5H), 9.33 (s, 3H), 8.12 - 7.06 (m, 12H), 3.77 - 3.58 (m, 2H), 2.74 - 2.21 (m, 2H), 0.78 - 0.51 (m, 1H), 0.47 - 0.22 (m, 2H), -0.00 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.84, -123.62; MS (ES+) 590.5 (M+1), (ES-) 624.5 (M+Cl); IR (KBr) 2232 cm-1.
Figure 112016093731352-pct00450
1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238a)의 제조
화합물 238a는 반응식-208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(209b)(3g, 7.70 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 80g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 50%로 용리] 후에 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238a)(3.518g, 69.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.40 (td, J = 5.0, 1.5 Hz, 2H), 10.58 (s, 1H), 8.11 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 3H), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 3H), 5.57 (s, 1H), 2.70 - 2.50 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.98 - 0.78 (m, 1H), 0.73 - 0.51 (m, 1H), 0.35 (m, 2H), -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.78, -122.81; MS (ES+) 653.5 (M+1); (ES-) 651.5 (M-1); 광학 회전 [α]D = (-) 21.82 [0.55,MeOH].
단계-2: 1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)의 제조
에탄올(50㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238a)(490㎎, 0.751 m㏖)의 용액에 하이드록실아민(124㎎, 3.75 m㏖)을 첨가하고, 하룻밤 환류 하에 가열하였다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. N-(5-(3-사이클로프로필-1-((-)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(N-하이드록시카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238b)의 잔사를 아세트산(50㎖)에 용해시키고 Ac2O(10㎖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, Pd/C(200㎎)를 첨가하고 나서, 65 psi에서 12시간 동안 실온에서 수소화시켰다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해서 여과시키고, 여과액을 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CMA80/CHCl3 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)(256㎎, 0.382 m㏖, 50.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 4H), 8.48 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.01 - 7.96 (m, 1H), 7.92 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 3H), 5.55 (s, 1H), 2.76 - 2.54 (m, 2H), 1.12 (s, 9H), 0.92 (m, 2H), 0.63 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.09 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.65, -122.63; MS (ES+) 670.5 (M+1), (ES-) 668.5 (M-1); 광학 회전 [α]D = (-) 63.85 [0.26, MeOH].
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238d)의 제조
MeOH(5㎖) 중 1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)(100㎎, 0.149 m㏖)의 용액에 HCl(0.070㎖, 0.280 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4N)을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 추가의 HCl(1,4-다이옥산 중 4N, 0.12㎖)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 계속해서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 0:1)으로 용리]에 의해 2회 정제시켜 화합물 238d(30㎎, 0.053 m㏖, 35.5%) 유리 염기를 오일로서 제공하였다. 유리 염기(30㎎, 0.053 m㏖)를 메탄올(8㎖)에 용해시키고 4N HCl(수성 0.053㎖)을 첨가하고 진공 중 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238d)(35㎎, 92.8%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.85 (s, 1H), 9.58 (s, 3H), 9.52 (s,3H), 9.27 (s, 2H), 8.70-8.60 (m, 2H), 8.06 - 7.93 (m, 3H), 7.92 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.32 (m, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.77-0.57 (m, 1H), 0.44-0.30 (m, 2H), 0.08 내지 -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.50, -119.76; MS (ES-): 564.5 (M-1); 광학 회전 [α]D = (+) 2.22 [0.18, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00451
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(239c)의 제조
단계 1: 4-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)벤즈아마이드(239a)의 제조
에탄올(80㎖) 중 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(1.41g, 3.41 m㏖)의 용액에 농NH4OH(30㎖), 과산화수소(1.200㎖, 13.59 m㏖)를 첨가하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 4-((-)-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)벤즈아마이드(239a)(335㎎, 22.77%)를 갈색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.88 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.48 (ddd, J = 8.5, 4.2, 2.3 Hz, 1H), 5.14-4.98 (m, 3H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.20-1.05 (m, 1H), 1.13 (s, 9H), 0.97-0.80 (m, 1H), 0.72-0.55 (m, 1H), 0.42-0.29 (m, 2H), 0.07 - -0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.75; MS (ES+): 432.4 (M +1); 광학 회전: [α]D = (-) 77.82 [0.275, MeOH].
단계 2: tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-사이아노-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(239b)의 제조
화합물 239b는 반응식-208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 4-((-)-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)벤즈아마이드(239a)(275㎎, 0.636 m㏖) 및 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복실산(234b)(240㎎, 0.7 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)을 이용하는 실리카겔]에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-사이아노-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(239b)(188㎎, 39.1%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 3H), 7.61 - 7.14 (m, 11H), 5.39 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.12 (s, 9H),1.18-1.02 (m, 1H), 0.98-0.78 (m, 1H), 0.72-0.55 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), 0.08 내지 -0.20 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.20; MS (ES+): 756.6(M +1); 광학 회전: [α]D = (-) 62.04 [0.245, MeOH].
단계 3: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(239c)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-사이아노-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(239b)(161㎎, 0.213 m㏖)의 용액에 농HCl(0.180㎖, 2.162 m㏖)를 첨가하고 1시간 동안 환류 하에 가열시키고, 실온으로 냉각 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 제1 칼럼에 대해서 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1) 그리고 제2 칼럼에 대해서 클로로폼/메탄올(1:0 내지 3:1)으로 용리]에 의해 2회 정제시켜 239c(50㎎, 33.7%) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 이 유리 염기(46㎎, 0.083 m㏖)를 에탄올(5㎖)에 용해시키고 농HCl(수성 0.035㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 5㎖의 물에 용해시키고, 농축시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-카바모일페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복스아마이드(239c)(58㎎, 91.85%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H), 9.25 (s, 3H), 8.36 (s, 3H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.64 - 7.25 (m, 9H), 4.12 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 1.20-0.95 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.49 - 0.28 (m, 2H), 0.03- -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -120.45; MS (ES+): 574.5 (M+Na); 광학 회전: [α]D = (+) 12.5 [0.24, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00452
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(240b)의 제조
단계 1: tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(240a)의 제조
화합물 240a는 반응식-208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(147㎎, 0.545 m㏖) 및 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)-페닐)-3-사이아노-1H-피라졸-5-카복실산(234b)(205㎎, 0.6 m㏖)으로부터 제조하여, 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)을 이용하는 실리카겔]에 의한 정제 후에 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(240a)(161㎎, 49.6%)를 황색 검으로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.53 - 7.12 (m, 12H), 4.83 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.32-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 0.97-0.83 (m, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.08 내지 -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.61; MS (ES+): 595.5 (M +1).
단계 2: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(240b)의 제조
에탄올(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(3-사이아노-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(240a)(150㎎, 0.252 m㏖)의 용액에 농HCl(0.210㎖, 2.52 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시키고 나서 실온까지 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 제1 칼럼에 대해서 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1) 그리고 제2 칼럼에 대해서 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)으로 용리]에 의해 2회 정제시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-사이아노-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(240b)(44㎎, 35.3%) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.71 (s, 1H), 7.65 - 7.12 (m,12H), 4.83 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.26 (m, 2H), 0.90 (s, 1H), 0.44 - 0.29 (m, 2H), 0.12 - -0.06 (m, 2H); (ES+): 517.5 (M+Na); IR 2244 cm-1; 광학 회전: [α]D = (-) 7.62 [0.105, CH3OH].
Figure 112016093731352-pct00453
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(241a)의 제조
화합물 241a는 화합물 237a의 제조를 위하여 반응식-237에 기재된 절차에 따라서 1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산염산염(236g)(500㎎, 1.677 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(693㎎, 1.677 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 화합물 241a(235㎎, 0.399 m㏖, 23.77% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 4H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.04 - 7.81 (m, 8H), 7.55 (m, 1H), 7.45 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 2.60 (s, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 1.42 - 1.19 (m, 2H), 0.90 (m, 1H), 0.70 - 0.46 (m, 2H), 0.19 (m, 2H). 유리 염기를 다이옥산(5㎖)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4N, 0.4㎖)을 첨가하고 나서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 농축시키고 진공 하에 건조시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(241a) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.77 (s, 1H), 9.50 (s, 3H), 9.22 (s, 2H), 8.10 - 7.68 (m, 7H), 7.54 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 7.33 (s, 2H), 1.20 - 0.94 (m, 2H), 0.71 - 0.57 (m, 1H), 0.36 (d, J = 7.4 Hz, 2H), -0.00 - -0.14 (m, 2H); MS (ES+): 590.5 (M+1); IR (KBr) 2233 cm-1; 광학 회전 (+) 14.81(0.27, 메탄올).
Figure 112016093731352-pct00454
(-)-에틸 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242c)의 제조
단계-1: 에틸 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242a)의 제조
화합물 242a는 반응식-233에서 화합물 233a의 제조를 위하여 보고된 절차에 따라서 1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)(109㎎, 0.163 m㏖) 및 에틸 카보노클로리데이트(0.016㎖, 0.163 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의한 정제 후 에틸 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242a)(50㎎, 0.067 m㏖, 41.4%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.51 - 8.47 (m, 1H), 8.41 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 - 7.53 (m, 5H), 7.32 (dd, J = 8.0, 4.7 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, 2H), 5.55 (s, 1H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (s, 9H), 0.97 - 0.81 (m, 1H), 0.70-0.52 (m, 1H), 0.40 - 0.22 (m, 2H), -0.02 내지 -0.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.62, -122.82; MS (ES+): 742.6 (M+1);); 광학 회전: [α]D = (-) 68.09 [0.235, MeOH].
단계-2: (-)-에틸 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242c)의 제조
MeOH(5㎖) 중 에틸 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242a)(48㎎, 0.065 m㏖)의 용액에 HCl(0.065㎖, 0.259 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4N)을 첨가하고 실온에서 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/CMA80(1:0 내지 2:1)으로 용리]에 의해 정제시켜 화합물 242c(24㎎, 0.038 m㏖) 유리 염기를 백색 시럽으로서 제공하였다. 유리 염기를 메탄올(8㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.038㎖)을 첨가하고 나서 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-에틸 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242c)(38㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 9.61 (s, 3H), 8.73 - 8.56 (m, 2H), 8.06 - 7.85 (m, 4H), 7.80 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.13 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), 0.05 내지 -0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71, -119.86; MS (ES+): 638.5 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 9.78 [0.225, MeOH].
(-)-헥실 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242d)의 제조
단계-1: 헥실 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242b)의 제조
화합물 242b는 반응식-233에서 화합물 233b의 제조를 위하여 보고된 절차에 따라서 1-(3-카바미미도일페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238c)(80㎎, 0.119 m㏖) 및 헥실 클로로폼에이트(19.7㎎, 0.119 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 12g, CMA80/CHCl3 0 내지 60%로 용리)에 의한 정제 후 헥실 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242b)(88㎎, 92.68% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 3H), 8.33 - 8.15 (m, 1H), 8.16 - 7.88 (m, 2H), 7.86 - 7.62 (m, 2H), 7.20 - 6.99 (m, 2H), 4.24 (td, J = 7.0, 5.1 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.74 (m, 2H), 1.87 - 1.69 (m, 2H), 1.50 - 1.22 (m, 16H), 1.07 - 0.92 (m, 6H), 0.80 - 0.63 (m, 1H), 0.47 (m, 2H), -0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, CDCl3) δ -62.20, -129.62; MS (ES+): MS (ES+) 798.6 (M+1);); 광학 회전: [α]D = (-) 59.59 [0.245, CH3OH].
단계-2: (-)-헥실 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242d)의 제조
실온에서 무수 다이옥산(3.0㎖) 중 헥실 (3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242b)(70.0㎎, 0.09 m㏖)의 용액에 HCl(0.1㎖, 다이옥산 중 4N)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리시키는 제1 칼럼(12g), 클로로폼 중 MeOH 0 내지 40%로 용리시키는 제2 칼럼(4g))에 의해 2회 정제시켜 242b를 유리 염기로서 제공하였다. 유리 염기를 MTBE(4㎖)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4N HCl, 0.5㎖)을 첨가하고 나서 30분 동안 실온에서 교반하였다. 슬러리를 진공 중 농축시키고, 건조시켜 (-)-헥실 (3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(242d)(45㎎, 74%)를 회백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.44 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.60 (s, 3H), 8.66 (m, 2H), 8.06 - 7.96 (m, 3H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 4.27 (m, 2H), 2.56 (m, 2H), 1.67 (m, 2H), 1.44 - 1.21 (m, 8H), 1.20 - 1.03 (m, 3H), 0.68 (s, 1H), 0.49 - 0.31 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.63, -119.82; MS (ES+) 694.6 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-)10.0 [0.26, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00455
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(243a)의 제조
화합물 243a는 반응식-15의 단계-6에서 화합물 15g의 제조를 위하여 보고된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(238a)(40㎎, 0.061 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)을 이용하는 실리카겔]에 의한 정제 후 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(243a)(13㎎, 32.3%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 - 7.18 (m, 9H), 5.57 (s, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.75-2.40 (m, 2H), 1.20-1.00 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 0.98 - 0.79 (m, 1H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.28 (m, 2H), 0.02 - -0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.54, -122.96; MS (ES+): 679.7 (M+Na); 광학 회전 [α]D = (-) 81.90 [0.105,MeOH].
Figure 112016093731352-pct00456
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244g)의 제조
단계-1: (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(209c)(1.603g, 2.118 m㏖)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4N 염산(1.60㎖, 6.40 m㏖)을 첨가하고 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(1.10㎖, 7.89 m㏖)으로 반응 중지시키고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(658㎎, 47.6%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 8.46 - 8.38 (m, 1H), 7.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 7.59 - 7.32 (m, 8H), 7.25 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 4.29 - 4.19 (m, 2H), 2.42 (s, 2H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.19 - 1.02 (m, 2H), 0.78 - 0.61 (m, 1H), 0.50 - 0.34 (m, 2H), 0.04 - -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.60, -123.99; MS (ES+) 653.3 (M+1), (ES-) 651.5 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 1.45 [0.275, CH3OH].
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244b)의 제조
피리딘(5㎖) 중 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(132㎎, 0.202 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(30.0㎎, 0.246 m㏖), 피발로일 클로라이드(0.030㎖, 0.243 m㏖)를 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 피발로일 클로라이드(0.060㎖)를 첨가하고 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 추가의 피발로일 클로라이드(0.060㎖)를 첨가하고 70℃에서 15시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을실온으로 냉각시키고, 메탄올(5㎖)로 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244b)(29㎎, 19.5%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.38 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.16 (m, 12H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70-2.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.11 (s, 9H), 1.00-0.80 (m, 2H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.40-0.27 (m, 2H), -0.05 내지 -0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.60, -123.86; MS (ES+) 759.7 (M+Na).
단계-3: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244g)의 제조
에탄올(6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244b)(26㎎, 0.035 m㏖)의 용액에 농HCl(0.030㎖, 0.360 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조상태로 농축시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-피발아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244g)(24㎎, 0.034 m㏖, 96%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 8.65-8.58 (s, 2H), 8.33 (s, 3H), 8.11 (s, 1H), 7.75 - 7.45 (m, 8H), 7.32 - 7.18 (m, 2H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65-2.40 (m, 2H), 1.11 (s, 9H), 1.02-0.84 (m, 2H), 0.70-0.56 (m, 1H), 0.40 - 0.28 (m, 2H), -0.06 내지 -0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.62, -123.06; MS (ES+): 637.5 (M +1); 광학 회전: [α]D = (-) 0.39 [1.55, CH3OH].
(-)-N-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244h)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244c)의 제조
피리딘(5㎖) 중 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(170㎎, 0.260 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(38.0㎎, 0.311 m㏖), 아세트산 무수물(0.030㎖, 0.313 m㏖)을 첨가하고 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트산 무수물(0.060㎖)을 첨가하고d 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 추가의 아세트산 무수물(0.060㎖)을 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 이 반응물을 메탄올(5㎖)로 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)로 희석시키고, 물(75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[클로로폼/메탄올(1:0 내지 19:1)을 이용하는 실리카겔]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244c)(53㎎, 29.3%)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.49 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.69 - 7.17 (m, 11H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65-02.40 (m, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.05-0.80 (m, 2H), 0.70-0.50 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), -0.05 내지 -0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.62, -123.29; MS (ES-): 693.6 (M-1).
단계-2: (-)-N-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244h)의 제조
화합물 244h는 반응식-244의 단계-3에서 화합물 244g의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244c)(45㎎, 0.065 m㏖) 및 농HCl(0.054㎖, 0.648 m㏖)로부터 제조하여 (-)-N-(5-(1-아세트아미도-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244h)(44㎎) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.70 - 8.62 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.39 (bs, 3H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 - 7.21 (m, 9H), 4.12 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 2.60-2.40 (m, 2H), 1.91 (s, 3H), 1.11 - 0.77 (m, 2H), 0.70--0.54 (m, 1H), 0.41 - 0.23 (m, 2H), -0.04 내지 -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.63, -122.26; MS (ES+): 595.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 1.51 [0.265, CH3OH].
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244i)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244d)의 제조
무수 피리딘/THF(10㎖, 1:1, v/v) 중 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(175㎎, 0.27 m㏖)의 용액에 DMAP(33.0㎎, 0.27 m㏖)를 첨가하고 나서, 무수 THF(2.0㎖) 중 아이소뷰티릴 클로라이드(142.8㎎, 1.34 m㏖, 5.0당량)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 11시간 동안 실온에서 교반하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 EtOAc(100㎖)에 용해시키고, 물(2 x 50㎖), 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, EtOAc/MeOH(9:1) 및 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244d)(150㎎, 78.47% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 4.9, 1.5 Hz, 1H), 7.81 (dt, J = 7.8, 2.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.29 (m, 5H), 7.26 - 7.10 (m, 3H), 4.29 (s, 2H), 2.74 - 2.53 (m, 2H), 2.28 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.05 (m, 3H), 0.95 - 0.82 (m, 2H), 0.69 - 0.61 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 2H), -0.03 - -0.12 (m, 2H); MS (ES+) 709.5 (M+1).
단계-2: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244i)의 제조
에탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244d)(150㎎, 0.211 m㏖)의 용액에 HCl(다이옥산 중 4N, 0.35㎖, 10당량)을 첨가하고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CMA-80 중 CHCl3 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 244i(71㎎) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 유리 염기를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, HCl(0.2㎖, 다이옥산 중 4N)을 실온에서 첨가하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(2㎖), 아세토나이트릴 2점적에 용해시키고, 동결 건조시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-프로피온아미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244i)(72㎎, 84%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.82 (s, 1H), 8.80 - 8.66 (bs, 2H), 8.60 (bs, 3H), 8.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 4H), 7.35 - 7.20 (m, 3H), 4.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.54 (m, 2H), 2.24 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.92 (m, 5H), 0.70 - 0.55 (m, 1H), 0.33 (m, 2H), -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.77, -122.21; MS (ES+): MS (ES+) 609.5 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 1.57 [0.255, CH3OH].
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244j)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244e)의 제조
화합물 244e는 반응식-244에서 화합물 244d의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(175㎎, 0.27 m㏖) 및 아이소뷰티릴 클로라이드(142.8㎎, 1.34 m㏖, 5.0당량)로부터 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 12g 칼럼, EtOAc/MeOH(9:1) 및 헥산 0 내지 50%로 용리]에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244e)(150㎎, 76.86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 723.5 (M+1); (ES-) 721.5 (M-1).
단계-2: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244j)의 제조
화합물 244j의 유리 염기는 반응식-244에서 화합물 244i의 유리 염기의 제조의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244e)(150㎎, 0.208 m㏖) 및 HCl(다이옥산 중 4N, 0.35㎖, 10당량)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CMA-80 중 CHCl3 0 내지 60%로 용리)에 의한 정제 후 화합물 244j(63㎎) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 이 유리 염기를 반응식-244에서의 그의 유리 염기로부터 화합물 244i의 염산염의 제조에서 기재된 바와 같은 염산염으로 전환시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-아이소부티라미도-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244j)(64㎎) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.48 (m, 3H), 8.28 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.77 - 7.66 (m, 2H), 7.67 - 7.47 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 8H), 0.64 (m, 1 H)), 0.39 - 0.29 (m, 2H), -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.79, -122.69; MS (ES+) 623.5 (M+1); 621.9 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 0.73 [0.055, CH3OH]; C33H34F4N6O2.3.5HCl.3.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.73; H, 5.51; Cl, 15.26; N, 10.33; 확인치: C, 48.32; H, 5.79; Cl, 15.29; N, 10.73.
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244k)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244f)의 제조
화합물 244f는 반응식-244에서 화합물 244d의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 (-)-tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244a)(175㎎, 0.27 m㏖) 및 아이소발레릴 클로라이드(139㎎, 1.149 m㏖)로부터 제조하여 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244f)(190㎎)를 제공하였다; MS (ES+) 737.6 (M+1), (ES-) 735.5 (M-1).
단계-2: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244k)의 제조
화합물 244k의 유리 염기는 반응식-244에서 화합물 244i의 유리 염기의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 절차를 이용해서 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(244f)(190㎎) 및 HCl(다이옥산 중 4N, 0.35㎖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CMA-80 중 CHCl3 0 내지 60%)에 의한 정제 후 244k의 유리 염기(44㎎)를 백색 고체로서 제공하였다. 이 유리 염기를 반응식-244에서의 그의 유리 염기로부터 화합물 244i의 염산염의 제조에서 기재된 바와 같은 염산염으로 전환시켜 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(3-메틸부탄아미도)-1-(피리딘-3-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(244k)(46㎎, 2 단계에 대해서 31%) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1H), 8.72 - 8.62 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.43 (bs, 3H), 8.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.87 - 7.77 (m, 1H), 7.73 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 3H), 7.40 - 7.01 (m, 3H), 4.11 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.60 - 2.54 (m, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 0.97 (m, 2H), 0.79 (m, 6H), 0.61 (m, 1H), 0.44 - 0.28 (m, 2H), -0.05 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -122.48; MS (ES+) 637.6 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 2.61 [0.23, CH3OH]; C34H36FN6O2.2HCl.2.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 54.11; H, 5.74; Cl, 9.40; N, 11.14; 확인치: C, 53.98; H, 5.70; Cl, 9.78; N, 11.09.
Figure 112016093731352-pct00457
(-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(245c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245a)의 제조
0℃로 냉각된 MeOH(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(216c)(893㎎, 1.180 m㏖)의 용액에 HCl(0.89㎖, 3.56 m㏖, 1,4-다이옥산 중 4N)을 첨가하고 약 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(0.610㎖, 4.38 m㏖)으로 0℃에서 반응 중지시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1), 이어서 클로로폼/CMA80 1:1로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245a)(140㎎, 18.2%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.48 - 8.40 (m, 2H), 7.64 - 7.25 (m, 10H), 7.18 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.15-0.90 (m, 2H), 0.70-0.55 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), -0.04 내지 -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.63, -123.81; MS (ES+): 653.5 (M+1)
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245b)의 제조
피리딘(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245a)(126㎎, 0.193 m㏖)의 용액에 N,N-다이메틸피리딘-4-아민(24.00㎎, 0.196 m㏖), 메탄설포닐 클로라이드(0.018㎖, 0.232 m㏖)를 첨가하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 추가의 메탄설포닐 클로라이드(0.03㎖, 0.03㎖, 0.08㎖, 0.15㎖, 0.15㎖)를 연속 5일 동안 매일 첨가하고 70℃에서 하룻밤 계속 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(120㎖)로 희석시키고, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245b)(30㎎, 21.3%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 8.54 - 8.50 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.65 - 7.17 (m, 11H), 4.18 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.65-2.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.15 - 0.90 (m, 1H), 0.93 - 0.71 (m, 1H), 0.64-0.48 (m, 1H), 0.39 - 0.20 (m, 2H), -0.03 - -0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.80, -121.96; MS (ES+): 753.4 (M+23)
단계-3: (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(245c)의 제조
에탄올(6㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(245b)(27㎎, 0.037 m㏖)의 용액에 농HCl(0.03㎖, 0.366 m㏖)을 첨가하고, 45분 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(245c)(23㎎, 88%) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77 (s, 1H), 8.75 (s, 2H), 8.39 (s, 3H), 8.10 (s, 1H), 7.77 - 7.45 (m, 8H), 7.33 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.20 (m, 1H), 4.12 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.76-2.25 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.15-0.95 (m, 1H), 0.90-0.70 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 1H), 0.40-0.25 (m, 2H), -0.01 - -0.20 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -121.16; MS (ES+): 631.4 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 7.62 [0.105, CH3OH]; C30H30F4N6O3S.2HCl.2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.72; H, 4.91; N, 11.36; 확인치: C, 48.61; H, 4.91; N, 10.99.
Figure 112016093731352-pct00458
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산(246f)의 제조
단계-1: 메틸 4-(퓨란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소뷰트-3-엔오에이트(246a)의 제조
THF(500㎖) 중 1-(퓨란-2-일)에탄온(229a)(13.76g, 125 m㏖) 및 다이메틸 옥살레이트(14.76g, 125 m㏖)의 용액에 나트륨 메톡사이드(메탄올 중 25%, 29.7g, 137 m㏖)를 적가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 에터로 세척하여 메틸 4-(퓨란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소뷰트-3-엔오에이트(246a)(11.7g, 59.6 m㏖, 47.7% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 취해졌다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.95 (s, 3H).
단계-2: 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246b)의 제조
메틸 4-(퓨란-2-일)-4-하이드록시-2-옥소뷰트-3-엔오에이트(246a)(4g, 20.39 m㏖) 및 3-하이드라진일벤조나이트릴염산염(229c)(2.94g, 17.33 m㏖)에 AcOH(40㎖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 300g, 헥산 중 에틸 아세테이트 25%로 용리)에 의해 정제시켜 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246b)를 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.10 - 8.01 (m, 2H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.59 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 3.5, 0.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H); MS (ES+) 294.2 (M+1), 316.2 (M+Na).
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-피라졸-5-카복실산(246c)의 제조
화합물 246c는 반응식-229의 단계-5에 기술된 절차에 따라서 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(퓨란-2-일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246b)(2g, 6.82 m㏖)의 산화에 의해 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 1-(3-사이아노페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-피라졸-5-카복실산(246c)(0.753g, 41% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (s, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.72 - 7.59 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 272.2 (M+1), 294.2 (M+Na), 565.3 (2M+Na); MS (ES-) 270.2 (M-1), 541.3 (2M-1).
단계-4: 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246d)의 제조
화합물 246d는 반응식-208의 단계-3에 기재된 바와 같이 1-(3-사이아노페닐)-3-(메톡시카보닐)-1H-피라졸-5-카복실산(246c)(0.706g, 2.60 m㏖) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐) 메틸)-2-플루오로아닐린(222f)(0.844g, 3.12 m㏖)으로부터 제조하여 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246d)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 정제 없이 그대로 사용되었다; MS (ES+) 524.4 (M+1); MS (ES-) 522.5 (M-1).
단계-5: 제조 메틸 1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246e)의 제조
화합물 246e는 반응식-15의 단계-6의 화합물 15g의 제조에 대해서 보고된 절차에 따라서 메틸 1-(3-사이아노페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸 l아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246d)(1.66g, 3.17 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 메틸 1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246e)(0.126g, 8% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+): MS (ES+) 528.4 (M+1); MS (ES-) 526.5 (M-1).
단계-6: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산(246f)의 제조
실온에서 메탄올(2.4㎖) 및 THF(2.4㎖) 중 메틸 1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐) 메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실레이트(246e)(0.119g, 0.226 m㏖)의 용액에 수성 수산화나트륨(2.256㎖, 2.256 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 아세트산(0.155㎖, 2.71 m㏖)으로 반응 중지시키고, 10분 동안 교반하고 나서 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 25g, 클로로폼 중 CMA80, 0 내지 100%, 제2 칼럼: 실리카겔 12g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 2회 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-1H-피라졸-3-카복실산(246f)(19㎎, 16% 수율)을 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.37 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.13 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.09 (m, 12H), 4.81 (s, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.26 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 0.90 (dq, J = 13.0, 6.9, 6.0 Hz, 1H), 0.42 - 0.28 (m, 2H), 0.03 (dt, J = 5.0, 2.7 Hz, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.25; MS (ES+): MS (ES+) 514.4 (M+1); MS (ES-) 512.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 2.86 [0.07, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00459
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247c)의 제조
단계-1: N-(3-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(12㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(89e)(200㎎, 0.440 m㏖)의 용액에 아황산 이염화물(0.070㎖, 0.946 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 N-(3-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247a)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247b)의 제조
THF(5㎖) 중 피리딘-2-올(216㎎, 2.200 m㏖)의 용액에 리튬 비스(다이메틸실릴)아마이드(2.20㎖, 2.200 m㏖, THF 중 1M)를 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반시키고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이것에 DMF(10㎖) 중 N-(3-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247a)의 용액을 첨가하고 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과 후 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247b)(49㎎, 21%)를 회백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.70 (s, 1H), 8.17 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.79 - 7.60 (m, 4H), 7.55 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.44 - 6.38 (m, 1H), 6.23 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.13 - 6.05 (m, 1H), 2.30-2.14 (m, 2H), 1.29 - 0.92 (m, 2H), 0.80 - 0.61 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), 0.06 - -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.76; MS (ES+): 532.5 (M+1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247c)의 제조
화합물 247c는 화합물 89f에 대한 반응식-89의 단계-6에 기술된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247b)(44㎎, 0.083 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의한 정제 후 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247c)(25㎎, 56.4%)를 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.75 (s, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 4H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 6.43 - 6.37 (m, 1H), 6.27 - 6.20 (m, 1H), 6.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.30-2.10 (m, 2H), 1.27 - 0.93 (m, 2H), 0.77-0.60 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), -0.05 내지 -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.51; MS (ES+) 536.5 (M+1).
화합물 247c(18㎎, 0.034 m㏖)의 유리 염기를 메탄올(1㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.034㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(0.5㎖)에 용해시키고 나서 동결건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247c) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.80 (s, 1H), 8.31 (s, 3H), 7.71 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 2H), 7.65 - 7.51 (m, 5H), 7.41 - 7.29 (m, 2H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 6.23 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.21 (m, 2H), 1.09 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.60; MS (ES+) 536.5 (M+1), (ES-) 534.5 (M-1), 570.5 (M+Cl).
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247e)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247d)의 제조
화합물 247d는 이 반응식의 상기 단계-2에서 화합물 247b에 대해서 보고된 절차에 따라서 N-(3-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247a)(0.44 m㏖) 및 피롤리딘-2-온(0.169㎖, 2.200 m㏖)으로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)를 이용하는 실리카겔]에 의한 정제 후, 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247d)(11㎎, 4.8%)를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.18 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.07 - 1.70 (m, 6H), 1.24 - 0.98 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 0.51 - 0.24 (m, 2H), 0.12 - -0.15 (m, 2H); MS 522.4 (M+1), 544.5 (M+Na); (ES-) 520.4 (M-1).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247e)의 제조
화합물 247e는 화합물 89f에 대한 반응식-89의 단계-6에 기술된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247d)(10㎎, 0.019 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의한 정제 후 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(3-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로필)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(247e)(3㎎)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.55 - 7.35 (m, 6H), 7.33 - 7.27 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 3.45 - 3.30 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.09 - 1.84 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 3H), 0.86 (m, 1H), 0.80 - 0.65 (m, 1H), 0.41 (m, 2H), 0.06 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -64.55; MS (ES+) 526.4 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00460
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248j)의 제조
단계-1: (E)-에틸 3-사이클로프로필아크릴레이트(248b)의 제조
다이클로로메탄(3000㎖) 중 1-(트라이페닐포스포라닐리덴)펜탄-2-온(248a)(994g, 2853 m㏖)의 용액에 사이클로프로판카브알데하이드(200g, 2853 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 1/3 용적으로 농축시키고 헥산(1000㎖)으로 희석시키고 나서 진공 중 농축시켰다. 이 반응 혼합물을 헥산(3000㎖)으로 희석시키고, 10분 동안 교반하였다. 트라이페닐포스핀 옥사이드의 얻어진 고체를 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시켜 (E)-에틸 3-사이클로프로필아크릴레이트(248b)(410g, 2925 m㏖, 103% 수율)를 무색 오일로서 제공하였으며, 이것은 정제 없이 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.38 (dd, J = 15.4, 10.2 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.64 (dtt, J = 10.2, 8.0, 4.6 Hz, 1H), 1.19 (td, J = 7.1, 1.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.82 (m, 2H), 0.75 - 0.62 (m, 2H).
단계-2: 에틸 3-사이클로프로필프로파노에이트(248c)의 제조
5℃로 냉각된 메탄올(2000㎖) 중 (E)-에틸 3-사이클로프로필아크릴레이트(248b)(290g, 2069 m㏖)의 용액에 염화코발트(II) 6수화물(24.61g, 103 m㏖)을 첨가하고 나서 DMF(500㎖) 중 테트라하이드로붕산나트륨(157g, 4138 m㏖)의 용액을 내부 온도가 10℃를 넘어 상승하지 않도록 하는 속도에서 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간 동안 5℃에서 교반하고, 물(5000㎖)에 붓고 15분 동안 교반하였다. 얻어진 흑색 현탁 용액을 셀라이트 패드 위에서 여과시키고, 다이클로로메탄(3 x 800㎖)으로 세척하였다. 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄(2 x 600㎖)으로 추출하였다. 다이클로로메탄층을 합하여, 물(2 x 1500㎖), 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 욕 온도를 40℃ 이하로 하여 진공 하에 농축시켜 에틸 3-사이클로프로필프로파노에이트(248c)(260g, 88% 수율)를 무색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.75 - 0.59 (m, 1H), 0.40 - 0.31 (m, 2H), 0.06 - -0.06 (m, 2H).
단계-3: 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(248d)의 제조
-10℃로 냉각된 THF(2000㎖) 중 에틸 3-사이클로프로필프로파노에이트(248c)(260g, 1828 m㏖)의 용액에 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(268g, 2743 m㏖)을 첨가하고 나서, 아이소프로필마그네슘 클로라이드(2743㎖, 5485 m㏖, THF 중 2M)를 적가하였다. 이 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액(4000㎖)으로 반응 중지시키고 나서 실온까지 가온시켰다. THF층을 분액시키고 수성 층을 EtOAc(2 x 1000㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(248d)(240g, 1527 m㏖, 83% 수율)를 오렌지색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 3.66 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.44 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), 0.08 - -0.09 (m, 2H).
단계-4: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)의 제조
5℃로 냉각된 THF(2000㎖) 중 3-사이클로프로필-N-메톡시-N-메틸프로판아마이드(248d)(240g, 1527 m㏖)의 용액에 첨가 동안 내부 온도를 5℃ 부근으로 유지하면서 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(1908㎖, 1527 m㏖, THF 중 1M)의 신선하게 제조된 용액을 적가하였다. 이 반응물을 5℃에서 2시간 동안 교반하고, 3N HCl(1000㎖)로 반응 중지시키고 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 고체 NaHCO3로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 조질물 248e를 제공하였다. 이 조질의 물질을 아이소프로판올(150㎖)에 용해시키고, 하룻밤 교반하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 아이소프로판올로 세척하고 나서 건조시켜 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)(90g, 28.46% 제1 수확물)을 백색 고체로서 제공하였다. 여과액을 농축시키고, 실온에서 6시간 동안 유지시키고, 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하여 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)(50g, 15.81%, 제2 수확물)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.4, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.1, 8.4 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.48 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 - 0.65 (m, 1H), 0.41 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - -0.02 (m, 2H); MS (ES+) 208.2 (M+1), (ES-) 206.2 (M-1); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -128.24;
단계-5: 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(248f)의 제조
0℃에서 THF(150㎖) 및 메탄올(300㎖) 중 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)(13.63g, 65.8 m㏖)의 용액에 수소화붕소나트륨(5.08g, 132 m㏖)을 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(800㎖)로 희석시키고, 아세트산으로 중화시키고 나서, 물(2 x 300㎖), 염수(300㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(248f)(11.47g, 53.8 m㏖, 83% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.86 (dd, J = 11.5, 8.2 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 6.42 (ddd, J = 8.3, 4.5, 2.1 Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.98 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 1H), 1.71 - 1.48 (m, 2H), 1.26 - 1.01 (m, 2H), 0.73 - 0.54 (m, 1H), 0.45 - 0.24 (m, 2H), 0.02 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -138.16; MS (ES+) 210.1 (M+1); (ES-) 208.1 (M-1).
단계-6: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248g)의 제조
DMF(40㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(9i)(2.419g, 8.60 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(248f)(1.5g, 7.17 m㏖) N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(7.50㎖, 43.1 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrOP, 4.02g, 8.60 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 물(200㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248g)(2.22g, 66%)를 황색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.54 (s, 1H), 8.13 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.88 (m, 1H), 7.79 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 5.22 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 1.73 - 1.55 (m, 2H), 1.16 (m, 2H), 0.72 - 0.54 (m, 1H), 0.41 - 0.28 (m, 2H), -0.02 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.94, -124.07; MS (ES-) 471.5 (M-1).
단계-7: N-(5-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248h)
0℃에서 다이클로로메탄(36㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248g)(645㎎, 1.365 m㏖)의 용액에 아황산 이염화물(0.220㎖, 2.98 m㏖)을 첨가하고, 실온까지 2시간에 걸쳐서 가온시켰다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 N-(5-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248h)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다.
단계-8: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248i)의 제조
THF(15㎖) 중 피리딘-2-올(669㎎, 6.83 m㏖)의 용액에 리튬 비스(다이메틸실릴)아마이드(6.90㎖, 6.90 m㏖, THF 중 1M)를 첨가하고 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이것에 DMF(10㎖) 중 N-(5-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248h)(1.365 m㏖)의 용액을 첨가하고, 70℃에서 14시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248i)(81㎎, 0.147 m㏖, 10.8%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.60 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.41 - 7.23 (m, 3H), 6.42-6.37 (m, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.32 - 0.92 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.43-0.30 (m, 2H), -0.05 내지 -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.95, -121.40; MS (ES+) 550.3 (M+1), 572.3 (M+Na), 548.3 (M-1).
단계-9: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248j)의 제조
화합물 248j는 화합물 89f에 대한 반응식-89의 단계-6에 기술된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248i)(45㎎, 0.082 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의한 정제 후 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248j)(28㎎, 0.051 m㏖, 61.8%) 유리 염기를 무색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.54 (d, J = 18.6 Hz, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 6.43 - 6.35 (m, 1H), 6.23 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 2H), 1.21 - 0.90 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.44 - 0.22 (m, 2H), 0.10 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.72, -121.87.
유리 염기를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.050㎖)을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248j)(29㎎, 89%) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.74 (s, 1H), 8.44 (s, 3H), 7.80 - 7.26 (m, 10H), 6.43 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.28 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 6.08 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 2.25 (q, J = 8.2, 6.8 Hz, 2H), 1.25-0.95 (m, 2H), 0.80-0.65 (m, 1H), 0.45-0.35 (m, 2H), 0.13 - -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.63, -121.38; MS (ES+): 554.4 (M+1).
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248k), (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248l)의 제조
라세미 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248j)(350㎎)를 분취용 SFC 방법[칼럼: 카이럴 테크놀로지즈사로부터의 2.1 x 25 cm 카이럴팩 AD-H; CO2 공용매(용매 B) 1% 아이소프로필아민과 함께 아이소프로판올; 등용매 방법: 80 g/분에서의 25% 공용매; 시스템 압력 100 bar; 칼럼 온도 40℃; 샘플 희석제 메탄올]을 이용해서 분리시켜, 하기를 제공하였다:
1. 백색 고체로서의 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248l)(91.4㎎, >99.99%ee)에 대응하는 피크-1. 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 7.0, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.52 (ddd, J = 9.1, 1.4, 0.7 Hz, 1H), 6.35 (td, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H), 6.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 2H), 2.35 - 2.13 (m, 2H), 1.36 - 0.97 (m, 2H), 0.79 - 0.62 (m, 1H), 0.49 - 0.31 (m, 2H), 0.01 - -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -64.56, -126.36; MS (ES+) 554.3 (M+1); (ES-) 552.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-)138.95 (MeOH, 0.535). 화합물(248l)의 유리 염기(87㎎, 0.157 m㏖)를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 여과 후, 4N HCl(수성 0.16㎖)을 첨가하고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, 동결 건조시켜 HCl염(59㎎)을 백색 고체로서 제공하였다.1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.67 (s, 1H), 8.30 (s, 3H, D2O 교환 가능), 7.77 - 7.65 (m, 3H), 7.64 - 7.48 (m, 4H), 7.35 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), -0.01 - -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.83, -121.63; MS (ES+): MS (ES+) 554.3 (M+1); MS (ES-) 588.3 (M+Cl); 카이럴 순도 >99.99% ee;
2. (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248k)(89.4㎎, 98.2% ee)에 대응하는 피크-2; 1H NMR (300 MHz, MeOD) δ 7.75 (s, 1H), 7.59 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 - 7.23 (m, 6H), 7.17 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 1H), 6.39 - 6.30 (m, 1H), 6.24 - 6.13 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.43 - 2.15 (m, 2H), 1.35 - 1.16 (m, 1H), 1.14 - 0.99 (m, 1H), 0.96 - 0.65 (m, 1H), 0.47 - 0.26 (m, 2H), -0.04 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOD) δ -64.57, -126.35; 광학 회전: [α]D = (+) 144.61 (MeOH, 0.52); \화합물(248k)(82㎎, 0.148 m㏖)의 유기 염기를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 여과 후 4N HCl(수성 0.16㎖)을 첨가하고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물(5㎖)에 용해시키고, 동결 건조시켜 HCl염(65㎎)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.68 (s, 1H), 8.36 (s, 3H), 7.75 - 7.66 (m, 3H), 7.64 - 7.48 (m, 4H), 7.41 - 7.25 (m, 3H), 6.39 (dd, J = 9.1, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (td, J = 6.7, 1.4 Hz, 1H), 6.05 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.30 - 2.14 (m, 2H), 1.25 - 0.91 (m, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.46 - 0.28 (m, 2H), 0.05 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.82, -121.62; 카이럴 순도 98.87% ee
이하의 분석 방법을 사용하여 화합물 248k 및 243l의 카이럴 순도를 확인하였다; 칼럼: 키라셀(ChiraCel) AD-H 250㎜/ 5㎛ 4.6 ㎜; 용매계: 0.1 TEA와 함께 80:20 헥산/에탄올; 유량: 1.0㎖/㎖; 칼럼 온도: 25℃; 주입 용적: 5㎖; UV 검출: 260 nm.
Figure 112016093731352-pct00461
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249b)의 제조
단계-1: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249a)의 제조
THF(10㎖) 중 피라진-2-올(431㎎, 4.40 m㏖)의 용액에 LiHMDS(4.40㎖, 4.40 m㏖, THF 중 1M)를 첨가하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 이것에 DMF(18㎖) 중 N-(5-(1-클로로-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(248h)(0.88 m㏖)의 용액을 첨가하고 70℃에서 14시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(200㎖)로 희석시키고, 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 조질의 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249a)(141㎎, 0.256 m㏖, 29.1%)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.62 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 4.6, 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.70 (m, 2H), 7.55 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 5.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.35-2.15 (m, 2H), 1.15 - 0.96 (m, 2H), 0.75-0.60 (m, 1H), 0.44 - 0.25 (m, 2H), 0.05 - -0.17 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -120.66; MS (ES+) 551.4 (M+1); 573.4 (M+Na).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249b)의 제조
화합물 249b는 화합물 89f에 대한 반응식-89의 단계-6에 기술된 절차에 따라서 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249a)(124㎎, 0.225 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 클로로폼/메탄올(1:0 내지 9:1)로 용리]에 의한 정제 후 화합물 248j(20㎎, 0.036 m㏖, 16.01%) 유리 염기를 갈색 고체로서 제공하였다. 이 유리 염기를 메탄올(5㎖)에 용해시키고, 4N HCl(수성 0.050㎖)을 첨가하고, 진공 중 농축시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(249a)(21㎎, 92.19%) 염산염을 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.72 (s, 1H), 8.41 (s, 3H), 8.02 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 4.5, 1.2 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.65 - 7.48 (m, 4H), 7.40 - 7.28 (m, 3H), 5.88 (dd, J = 9.1, 7.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 5.8 Hz, 2H), 2.37 - 2.13 (m, 2H), 1.21 - 0.96 (m, 2H), 0.78 - 0.60 (m, 1H), 0.45 - 0.27 (m, 2H), 0.02 - -0.07 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.84, -121.00; MS (ES+) 555.4 (M+1), (ES-) 553.4 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00462
1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)의 제조
단계-1: N-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(30㎖) 중 트라이페닐포스핀(0.833g, 3.18 m㏖)의 용액에 브로민(0.131㎖, 2.54 m㏖)을 2분의 기간에 걸쳐서 첨가하였다. 이 반응물에 0℃에서 다이클로로메탄(30㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(0.6g, 1.270 m㏖) 및 이미다졸(0.216g, 3.18 m㏖)의 사전 혼합된 용액을 적가하였다. 이 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 실온까지 1시간의 기간에 걸쳐서 가온시키고 다이클로로메탄(100㎖)으로 희석시켰다. 이 용액을 헥산 중 에틸 아세테이트(20 내지 30%)로 용리시키는 실리카겔 패드에 통과시켜서 정제시켜 N-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250a)(680㎎, 1.270 m㏖, 100% 수율)를 무색 반고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.63 (s, 1H), 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 8.5, 1.3 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.39 - 2.09 (m, 2H), 1.37 - 1.20 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.03 - -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97, -119.88, -122.84.
단계-2: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)의 제조
아세토나이트릴(25㎖) 중 피리딘-2-올(604㎎, 6.35 m㏖)의 용액에 탄산칼륨 (913㎎, 6.60 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 아세토나이트릴(15㎖) 중 N-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250a)(680㎎, 1.27 m㏖)의 용액을 첨가하고 70℃에서 8시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)에 현탁시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합하여 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트와 메탄올의 (9:1) 혼합물(0 내지 60%)로 용리]에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)(151㎎, 0.275 m㏖, 21.64% 수율)를 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (ddd, J = 5.0, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.18 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 7.1, 5.1, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 6.06 (dd, J = 8.0, 5.3 Hz, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.34 - 1.20 (m, 2H), 0.66 (s, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.01 - -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.94, -120.42 - -124.83.
단계-3: 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)의 제조
얼음/물로 냉각된 MeOH(5㎖) 중 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)(145㎎, 0.264 m㏖)의 용액에 염화니켈(II) 6수화물(16.12㎎, 0.068 m㏖), 수소화붕소나트륨(64.4㎎, 1.669 m㏖)을 나누어서 첨가하고 나서 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 N1-(2-아미노에틸)에탄-1,2-다이아민(0.064㎖, 0.609 m㏖)으로 반응 중지시키고 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공 중 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 이 혼합물을 물(20㎖)에 현탁시켰다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 4g, 클로로폼 중 CMA 80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-사이아노페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(피리딘-2-일옥시)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(250b)(61㎎, 0.110 m㏖, 41.8% 수율)를 옅은 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 8.14 - 8.00 (m, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 17.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 2H), 7.33 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30 - 7.16 (m, 2H), 6.91 (ddd, J = 7.2, 5.0, 0.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 8.2, 5.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.25 (m, 2H), 0.79 - 0.56 (m, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), -0.02 - -0.08 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -123.02; MS (ES+) 554.3 (M+1), (ES-) 552.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00463
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(251e)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251a)의 제조
DMF(25㎖) 중 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(4.42g, 11.47 m㏖)의 용액에 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-올(248f)(2g, 9.56 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(8.32㎖, 47.8 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop)(4.92g, 10.51 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 질소 분위기 하에 교반하였다. 이 반응물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 물(2 x 75㎖), 염수(75㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251a)(4.04g, 7.01 m㏖, 73.3% 수율)를 백색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 14.3, 7.0 Hz, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 4H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.34 - 1.07 (m, 2H), 0.74 - 0.56 (m, 1H), 0.43 - 0.24 (m, 2H), 0.03 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.80, -124.41; MS (ES+) 599.3 (M+Na); (ES-) 575.2 (M-1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251b)의 제조
THF(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251a)(2.04g, 3.54 m㏖)의 냉 용액(얼음-물 욕)에 PBr3(0.112㎖, 1.185 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하고 물(50㎖)로 반응 중지시켰다. 이 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 25㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물 및 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251b)(1.4g, 2.189 m㏖, 61.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.64 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 5H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.37 - 2.07 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.34 - 1.16 (m, 2H), 0.79 - 0.57 (m, 1H), 0.47 - 0.29 (m, 2H), 0.07 - -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.82, -121.25; MS (ES+) 661.2, 663.2 (M+Na).
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251d)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(2㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251b)(200㎎, 0.313 m㏖) 및 N-메틸호모피페라진(251c)(143㎎, 1.251 m㏖)의 용액에 K2CO3(173㎎, 1.251 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(10㎖)로 반응 중지시키고 EtOAc(3x50㎖)를 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(50㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 EtOAc 0 내지 90%에 이어서 CHCl3 중 CMA80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251d)(160㎎, 0.238 m㏖, 76% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 - 7.29 (m, 6H), 7.26 - 7.10 (m, 2H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.69 - 2.53 (m, 4H), 2.46 - 2.31 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.98 - 1.80 (m, 1H), 1.71 - 1.53 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.31 - 1.16 (m, 2H), 1.19 - 0.97 (m, 2H), 0.88 - 0.76 (m, 1H), 0.40 - 0.29 (m, 2H), -0.01 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d6) δ -60.80, -124.05.
단계 4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(251e)의 제조
MeOH(3㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251d)(156㎎, 0.232 m㏖)의 용액에 HCl(MeOH 중 3N, 1.546㎖, 4.64 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CHCl3 중 CMA80 0 내지 80%로 용리)에 이어서, 역상 칼럼 크로마토그래피(C18 칼럼 30g, H2O 중 MeOH 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 251e(110㎎, 0.192 m㏖, 83% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.27 - 7.09 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.59 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.33 - 3.03 (m, 2H), 2.68 - 2.54 (m, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.95 - 1.81 (m, 1H), 1.76 - 1.47 (m, 4H), 1.33 - 0.92 (m, 5H), 0.70 - 0.57 (m, 1H), 0.41 - 0.22 (m, 2H), -0.01 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.75, -124.00.
MeOH(10㎖) 중 화합물 251e (89㎎, 0.155 m㏖)의 유리 염기 용액에 HCl(MeOH 중 3N, 0.389㎖, 1.554 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 H2O/ACN(10㎖, 9.5:0.5, v/v)에 용해시키고, 냉동-건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(4-메틸-1,4-다이아제판-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(251e)(72㎎, 0.126 m㏖, 81% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 - 11.90 (m, 1H), 11.68 - 11.29 (m, 1H), 11.07 - 10.81 (m, 1H), 8.58 (s, 3H), 7.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.69 - 7.50 (m, 4H), 7.52 - 7.36 (m, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.12 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.97 - 3.48 (m, 4H), 3.47 - 3.20 (m, 3H), 2.82 - 2.62 (m, 3H), 2.45 - 2.04 (m, 3H), 1.09 - 0.89 (m, 1H), 0.81 - 0.51 (m, 2H), 0.38-0.27 (m, 2H), -0.04--0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.81, -119.00; MS (ES+): MS (ES+) 573.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00464
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(252c)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252a)의 제조
0℃로 냉각된 메탄올(18㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-((-)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(211c)(1.603g, 2.118 m㏖)의 교반된 용액에 다이옥산 중 4N 염산(1.6㎖, 6.40 m㏖)을 첨가하고 0℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 트라이에틸아민(1.100㎖, 7.89 m㏖)으로 반응 중지시키고 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔, 에틸 아세테이트 중 헥산/10% 메탄올(1:0 내지 1:1)로 용리]에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252a)(658㎎, 47.6%)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H), 7.62 - 7.07 (m, 12H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.31 - 2.07 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.11 - 0.90 (m, 2H), 0.91 - 0.74 (m, 1H), 0.71 - 0.53 (m, 1H), 0.40 - 0.26 (m, 2H), -0.05 - -0.16 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.79, -123.62; MS (ES+) 652.4 (M+1), (ES-) 650.4 (M-1).
단계-2: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252b)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(10㎖) 및 피리딘(70.4㎎, 0.890 m㏖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252a)(145㎎, 0.222 m㏖)의 용액에 메탄설폰산 무수물(78㎎, 0.445 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 DIPEA(0.078㎖, 0.445 m㏖) 및 메탄설폰산 무수물(78㎎, 0.445 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(10㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(3 x 10㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, EtOAc/hex, 0 내지 50%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252b)(86㎎)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 752.4 (M+23), (ES-) 728.5 (M-1).
단계-3: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(252c)의 제조
메탄올(20㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(252b)(86㎎, 0.118 m㏖)의 용액에 HCl(MeOH 중 3N 무수물, 2㎖)을 첨가하고, 30분 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CMA-80 중 CHCl3 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 252c(40㎎) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 유리 염기를 메탄올(10㎖)에 용해시키고 Cl(MeOH 중 3N 무수물, 2㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 용액을 진공 중 건조 상태로 농축시키고, 잔사를 물(2㎖) 및 2점적의 아세토나이트릴에 용해시키고, 동결 건조시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-페닐프로프-1-엔일)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(252c)(42㎎, 0.079 m㏖, 2 단계에 걸쳐 35.3% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.68 (2s, 1H), 8.38 (bs, 3H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.66 - 7.56 (m, 1H), 7.56 - 7.21 (m, 7H), 7.20 - 7.09 (m, 2H), 7.11 - 7.00 (m, 1H), 6.17 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 3.36 (s, 2H), 1.94 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 0.87 - 0.68 (m, 1H), 0.49 - 0.29 (m, 2H), 0.14 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.63, -60.64, -122.32, -122.64. (E 및 Z 혼합물); MS (ES+): MS (ES+) 535.4 (M+1); 533.3.4 (M-1); C30H26F4N4O.HCl.H2O에 대한 계산된 분석치: C; 61.17, H; 4.96, N; 9.51; 확인치: C; 61.39, H; 5.02, N; 9.52.
Figure 112016093731352-pct00465
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(253e)의 제조
단계-1: 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-아민(253a)의 제조
TFA(10㎖) 및 아니솔(5㎖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1(2H)-이민(235f)(2.88g, 5.82 m㏖)의 용액을 90℃로 19시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 MeOH(50㎖) 중에 2회 장입하고, 증발시켰다. 잔사의 pH를 포화 수성 NaHCO3를 이용해서 8.0으로 조정하고, 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-아민(253a)(0.994g, 49% 수율)을 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.67 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 6.98 (s, 2H, D2O 교환 가능), 6.52 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 3.6, 0.8 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73; MS (ES-): MS (ES+) 345.2 (M+1); MS (ES-) 379.2 (M+Cl).
단계-2: 다이-tert-뷰틸 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일이미노다이카보네이트(253b)의 제조
아세토나이트릴(150㎖) 중 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-아민(253a)(12.177g, 35.4 m㏖)의 용액에 DIPEA(14.83㎖, 85 m㏖), (BOC)2O(61.6㎖, 265 m㏖) 및 DMAP(1.080g, 8.84 m㏖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 하룻밤 가열하고, 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 염수/물(100㎖/400㎖)로 처리하고 에틸 아세테이트(2 x 750㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 80%로 용리)에 의해 정제시켜 다이-tert-뷰틸 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일이미노다이카보네이트(253b)(13.621g, 71% 수율)를 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.10 - 7.99 (m, 2H), 7.91 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 1.27 (s, 18H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.99.
MS (ES+): MS (ES+): 567.2 (M+Na).
단계-3: 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c) 및 1-(1-(tert-뷰톡시카보닐아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253f)의 제조
t-BuOH(220㎖) 중 다이-tert-뷰틸 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일이미노다이카보네이트(253b)(5.70g, 10.47 m㏖)의 용액에 물(50㎖) 중 5% 수성 인산이수소나트륨(2.387g, 19.90 m㏖)을 첨가하고 나서 과망간산칼륨(3.31g, 20.94 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반하고, 2-프로판올(350㎖)로 반응 중지시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트를 통해서 여과시키고 나서 2-프로판올로 세척하였다. 여과액을 건조 상태로 증발시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 253c 및 253f를 제공하였다. 각 화합물을 1N KHSO4(10㎖)로 개별적으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하고, 무수 MgSO4, 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시키고 P2O5 상에서 건조시켜 하기를 제공하였다:
1. 황색 고체로서의 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(1.161g, 2.222 m㏖, 21% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.09 - 7.97 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 1.29 (s, 18H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.97; MS (ES+): MS (ES+) 545.3 (M+Na); MS (ES-) 521.3 (M-1).
2. 황색 고체로서의 1-(1-(tert-뷰톡시카보닐아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253f)(0.481g, 11% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.8, 4.3 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 7.76 - 7.66 (m, 1H), 7.60 (s, 1H), 1.46 (d, J = 1.7 Hz, 9H); MS (ES-) 421.2 (M-1), 843.2 (2M-1).
단계-4: 제조 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(253d)
화합물 253d는 화합물 208c에 대한 반응식-208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(0.261g, 0.500 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)(0.234g, 0.599 m㏖)로부터 제조하여 후가공 처리 후 조질물 253d를 얻었으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): MS (ES+) 916.6 (M+Na); MS (ES-) 892.6 (M-1).
단계-5: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(253e)의 제조
메탄올(10㎖) 중 다이- tert-뷰틸 7-(5-(5-(-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(253d)(0.671g, 0.751 m㏖)의 교반된 용액에 3M HCl(MeOH 중, 3.75㎖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 물(25㎖)에 용해시키고 MTBE(2 x 50㎖)로 세척하고, 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시키고 나서, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후 건조 상태로 증발시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피[실리카겔 12g(4개의 개별의 칼럼), 클로로폼 중 CMA80, 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜 253e(9㎎, 2% 수율) 유리 염기를 옅은 갈색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.50 - 8.34 (m, 3H), 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.55 (dd, J = 7.4, 2.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 8.7, 4.8, 2.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 10.1, 8.7 Hz, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 3H, D2O 교환 가능, 2H), 2.32 (s, 2H), 2.19 (m, 2H), 1.02 (m, 2H), 0.61 (m, 1H), 0.39 - 0.19 (m, 2H), -0.11 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6, D2O) δ 8.38 (td, J = 5.6, 5.1, 1.8 Hz, 3H), 7.90 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.59 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 7.2, 2.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.25 (ddd, J = 9.0, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 2.26 - 2.07 (m, 2H), 0.97 (m, 2H), 0.57 (m, 1H), 0.41 - 0.14 (m, 2H), -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.71, -123.61; MS (ES+): MS (ES+): MS (ES+) 590.4 (M+1); (ES-) 588.4 (M-1).
화합물 253e는 메탄올성 3N HCl로 처리하고 증발 및 동결건조를 실시하여 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(253e) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.74 (s, 1H, D2O 교환 가능), 11.02 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.80 (s, 3H, D2O 교환 가능), 9.42 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.95 (s, 1H), 8.87 (m, 2H), 8.13 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.72 (m, 3H), 7.46 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 2.60 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.34 (m, 2H), -0.00 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO/D2O-d 6) δ 8.91 (s, 1H), 8.87 - 8.80 (m, 2H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 3H), 7.49 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.35 (m, 1H), 2.56 (m, 2H), 1.14 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.12 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO- d 6) δ -60.89, -119.82; C31H27F4N7O.3HCl.3.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.86; H, 4.89; Cl, 13.96; N, 12.87; 확인치; C, 48.62; H, 4.90; Cl, 14.37; N, 12.97; 광학 회전: [α]D = (+) 19.31 [0.29, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00466
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(254c)의 제조
단계-1: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(254a)의 제조
화합물 254a는 화합물 9i에 대한 반응식-10의 단계-2에 기술된 절차에 따라서 7-(5-(퓨란-2-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-아민(253a)(0.275g, 0.799 m㏖)으로부터 제조하여 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(254a)(0.077g, 0.239 m㏖, 29.9% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+) 323.2 (M+1), 321.1 (M-1).
단계-2: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(254b)의 제조
화합물 254b는 화합물 237a의 제조를 위하여 반응식-237에 기술된 절차에 따라서 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(254a)[322㎎, 0.999 m㏖, HCl(MeOH 중 3N, 3㎖)을 이용해서 HCl염으로 전환시키고 사용 전에 진공 중 건조 상태로 농축시킨 것] 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(212e)(248㎎, 0.600 m㏖)로부터 제ㅗ하여 후가공 처리 후 조질물 254b를 얻었고, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-3: (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(254c)의 제조
다이옥산(5㎖) 중 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(254b)를 함유하는 상기 조질물의 용액에 HCl(다이옥산 중 4N, 2㎖)을 첨가하고 15분 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물에 장입하고 EtOAc(50㎖)로 세척하여 유기 불순물을 제거하였다. 수성 층을 NaOH(1N)로 염기성화시키고 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(4-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(254c)(17㎎, 0.028 m㏖, 2.77% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.45 - 8.38 (m, 1H), 7.88 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.69 (m, 4H), 7.66 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 3H), 7.30 - 7.13 (m, 2H), 7.03 - 6.93 (m, 3H), 2.31 - 2.17 (m, 2H), 1.13 - 0.79 (m, 2H), 0.74 - 0.51 (m, 1H), 0.42 - 0.23 (m, 2H), -0.01 - -0.24 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.74, -123.59; IR (KBr) 2230 cm-1　; 광학 회전: [α]D = (+) 11.61(0.155, 메탄올).
Figure 112016093731352-pct00467
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(255a)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(60㎎, 0.115 m㏖)의 용액에 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(211b)(53.5㎎, 0.138 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(30.1㎕, 0.172 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노 포스포늄헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 64.2㎎, 0.138 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조상태로 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였다. 이 잔사를 무수 다이옥산(5㎖)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4N, 2㎖)을 첨가하고 60℃에서 50분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물에 용해시키고 EtOAc(50㎖)로 세척하였다. 수성 층을 NaOH(1N)로 염기성화시키고 EtOAc(2 x 50㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 255a를 유리 염기로서 제공하였으며, 이것은 HCl염으로 전환되어 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-페닐프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(255a)(22㎎, 0.037 m㏖, 32.5% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.84 (s, 1H), 9.22 (s, 4H), 8.86 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 2H), 7.49 - 7.22 (m, 8H), 2.44 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 1.17 - 1.00 (m, 2H), 0.72 - 0.53 (m, 1H), 0.38 - 0.23 (m, 2H), -0.03 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.70, -120.69; MS (ES+): MS (ES+) 589.4 (M+1); 587.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 8.42(0.285, 메탄올); C32H28F4N6O.2HCl.3H2O에 대한 계산된 분석치; C, 53.71; H, 5.07; N, 11.74; 확인치: C, 53.63; H, 4.98; N, 11.65.
Figure 112016093731352-pct00468
(+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(256a)의 제조
DMF(5㎖) 중 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(40㎎, 0.077 m㏖)의 용액에 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)(31.7㎎, 0.077 m㏖), N-에틸-N-아이소프로필프로판-2-아민(13.37㎕, 0.077 m㏖) 및 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop, 35.7㎎, 0.077 m㏖)를 실온에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고 나서, 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조상태로 농축시켜 조질의 잔사를 제공하였다. 잔사를 무수 다이옥산(5㎖)에 용해시키고, HCl(다이옥산 중 4N, 2㎖)을 첨가하고 나서 60℃에서 50분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 256a를 유리 염기로서 제공하였으며, 이것을 HCl염으로 전환시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(256a)(7㎎, 0.011 m㏖, 14.90% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.37 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.36 (s, 3H), 9.16 (s, 3H), 8.83 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.92 - 7.81 (m, 3H), 7.79 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.56 - 7.51 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 10.0, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 7.4, 4.0 Hz, 2H), 2.61 - 2.38 (m, 2H), 1.07 (m, 2H), 0.65 (m, 1H), 0.31 (m, 2H), -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.69, -120.30; MS (ES+): MS (ES+) 614.4 (M+1); 612.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 15.38(0.13, 메탄올).
Figure 112016093731352-pct00469
(+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(257b)의 제조
단계-1: 다이-tert-뷰틸 (7-(5-((5-((3-사이아노페닐)((사이클로프로필메틸)아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카바메이트(257a)의 제조
화합물 257a는 화합물 208c에 대한 반응식-208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(0.839g, 1.60 m㏖) 및 (+)-3-((3-아미노-4-플루오로페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)벤조나이트릴(236f)(0.569g, 1.927 m㏖)로부터 제조하여 후가공 처리 후 조질물 257a를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+) 800.4 (M+1), 822.4 (M+Na); MS (ES-) 798.4 (M-1).
단계-2: (+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필 메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(257b)의 제조
다이옥산(30㎖) 중 다이-tert-뷰틸 (7-(5-((5-((3-사이아노페닐)((사이클로프로필메틸) 아미노)메틸)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일)카바메이트(257a)(2.58g, 3.23 m㏖)의 교반된 용액에 4M HCl(다이옥산)(4.84㎖, 19.35 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 물(10㎖)에 용해시키고 MTBE(2 x 50㎖)로 세척하고 나서, 수성 층을 1N NaOH로 염기성화시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 합하여 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[제1 칼럼; 실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 100%로 용리, 제2 칼럼; 실리카겔 12g, 에틸 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리, 제3 칼럼; 실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 40%로 용리]에 의해 정제시켜 화합물 257b(0.10g, 0.167 m㏖, 5.17% 수율)를 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.42 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 4H), 7.59 (dd, J = 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 6.98 (m, 3H, D2O 교환 가능, 2H), 4.91 (s, 1H), 2.69 (bs, 1H), 2.24 (m, 2H), 0.88 (m, 1H), 0.52 - 0.23 (m, 2H), 0.09 - -0.06 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 3H), 7.69 (m, 4H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.6, 4.8, 2.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 2.24 (m, 2H), 0.89 (m, 1H), 0.49 - 0.27 (m, 2H), 0.05 - -0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -122.79; MS (ES+): MS (ES+) 600.3 (M+1); MS (ES-) 598.3 (M-1).
메탄올(10㎖) 중 257b(0.093g, 0.155 m㏖)의 유리 염기의 교반된 용액에 HCl(메탄올 중 3M)(0.517㎖, 1.551 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 건조 상태로 증발시키고 나서, MTBE(50㎖)와 함께 분쇄하고, 여과하고 MTBE로 헹구고, 건조시켰다. 잔사를 물에 용해시키고, 여과 후, 건조 상태로 동결 건조시켜 (+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((3-사이아노페닐)(사이클로프로필메틸아미노)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(257b)(0.070g, 0.117 m㏖, 75% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.84 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.24 (s, 2H, D2O 교환 가능), 9.09 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 8.01 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.2, 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 2H), 7.80 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.67 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.74 (s, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.13 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 0.63 - 0.47 (m, 2H), 0.29 (h, J = 4.1 Hz, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 D2O) δ 8.81 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.13 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 7.98 - 7.82 (m, 4H), 7.78 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.50 - 7.39 (m, 1H), 7.31 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 2.72 (m, 2H), 1.08 (m, 1H), 0.63 - 0.48 (m, 2H), 0.28 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.88, -119.84; MS (ES+): MS (ES+) 600.3 (M+1); MS (ES-) 598.3 (M-1), 634.2 (M+Cl); 광학 회전: (+) 0.73 [0.275, MeOH]; C32H25F4N7O.2HCl.2H2O에 대한 계산치: C, 54.24; H, 4.41; Cl, 10.01; N, 13.84; 확인치: C, 54.37; H, 4.45; Cl, 9.79; N, 13.87.
Figure 112016093731352-pct00470
1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(258g)의 제조
단계-1: 메틸 5-(3-사이클로프로필프로파노일)-2-플루오로페닐카바메이트(258a)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(4㎖) 중 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)(0.207g, 1.000 m㏖)의 용액에 피리딘(0.121㎖, 1.5 m㏖) 및 메틸 클로로폼에이트(0.077㎖, 1 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온까지 하룻밤 서서히 가온시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 물(25㎖)로 처리하고, 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필프로파노일)-2-플루오로페닐카바메이트(258a)(0.254g, 96% 수율)를 맑은 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.59 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.30 (dd, J = 7.9, 2.2 Hz, 1H), 7.85 - 7.72 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 10.6, 8.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.06 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.85 - 0.65 (m, 1H), 0.47 - 0.33 (m, 2H), 0.12 - 0.02 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -117.74; MS (ES+): 266.1 (M+1); MS (ES-) 264.2 (M-1).
단계-2: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258b)의 제조
화합물 258b는 화합물 248f의 제조를 위하여 반응식-248의 단계-5에 기술된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필프로파노일)-2-플루오로페닐카바메이트(258a)(2.51g, 9.46 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리]에 의한 정제 후 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258b)(2.387g, 94% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.32 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.70 - 7.51 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 8.4, 4.9, 2.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 4.4 Hz, 1H, D2O 교환 가능), 4.60 - 4.43 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.68 (m, 2H), 1.21 (m, 2H), 0.79 - 0.57 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.11 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.49; MS (ES+): 290.2 (M+Na); MS (ES-) 266.2 (M-1).
단계-3: 메틸 5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258c)의 제조
화합물 258c는 화합물 251b의 제조를 위하여 반응식-251의 단계-2에 기술된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-하이드록시프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258b)(2.303g, 8.62 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리]에 의한 정제 후 메틸 5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258c)(1.289g, 3.90 m㏖, 45.3% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.43 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.78 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 7.36 - 7.11 (m, 2H), 5.29 (dd, J = 8.1, 6.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.41 - 2.06 (m, 2H), 1.39 - 1.09 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.39 (m, 2H), 0.11 - -0.09 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -124.45; MS (ES-) 328.1 (M-2).
단계-4: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258d)의 제조
DMF(10㎖) 중 메틸 5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258c)(1.21g, 3.66 m㏖)의 용액에 피리딘-2(1H)-온(0.418g, 4.40 m㏖) 탄산세슘(1.791g, 5.50 m㏖)을 첨가하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258d)(0.606g, 48.0% 수율)를 무색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.37 (s, 1H, D2O 교환 가능), 7.76 - 7.58 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.28 - 7.09 (m, 2H), 6.44 - 6.34 (m, 1H), 6.23 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 6.06 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 1.26 - 0.92 (m, 2H), 0.80 - 0.63 (m, 1H), 0.46 - 0.30 (m, 2H), -0.01 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -125.28; MS (ES+) 367.3 (M+Na); MS (ES-) 343.3 (M-1).
단계-5: 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리딘-2(1H)-온(258e)의 제조
메탄올(7㎖) 중 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258d)(0.558g, 1.620 m㏖)의 용액에 2.5M NaOH(6.48㎖, 16.20 m㏖)를 첨가하고 13시간 동안 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트(2 x 50㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 25%로 용리]에 의해 정제시켜 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리딘-2(1H)-온(258e)(0.409g, 88% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.59 (ddd, J = 6.9, 2.1, 0.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 8.8, 6.5, 2.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 8.8, 2.2 Hz, 1H), 6.53 (ddd, J = 8.4, 4.3, 2.3 Hz, 1H), 6.44 - 6.33 (m, 1H), 6.21 (td, J = 6.7, 1.5 Hz, 1H), 5.99 (dd, J = 9.0, 7.0 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 2.14 (m, 2H), 1.14 - 1.07 (m, 1H), 1.05 - 0.92 (m, 1H), 0.70 (m, 1H), 0.47 - 0.30 (m, 2H), 0.00 - -0.10 (m, 2H); MS (ES+): 309.2 (M+Na), MS (ES-) 285.2 (M-1), 321.2 (M+Cl).
단계-6: 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(258f)의 제조
화합물 258f는 화합물 208c에 대한 반응식-208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(281㎎, 0.538 m㏖) 및 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리딘-2(1H)-온(258e)(0.154g, 0.538 m㏖)으로부터 제조하여 후가공 처리 후 조질물 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(258f)를 갈색 왁스로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): 813.5 (M+1).
단계-7: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(258g)의 제조
메탄올(10㎖) 중 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(258f)(0.801g, 1.013 m㏖)의 교반된 용액에 HCl(메탄올 중 3M)(2.026㎖, 6.08 m㏖)을 첨가하고 1시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 수성 수산화암모늄으로 염기성화시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켰다. 샘플을 최소량의 메탄올/1N HCl에 용해시키고, "역상" 플래시 크로마토그래피[C18 칼럼, 메탄올 중 물(0.1%TFA) 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켰다. 단리된 화합물을 메탄올성 3N HCl과 함께 분쇄하고, 초음파처리하고 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 최소량의 아세토나이트릴 및 물에 용해시키고, 동결 건조시켜 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(258g)(10㎎, 2% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.38 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.71 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.20 (s, 3H, D2O 교환 가능), 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 8.9, 4.8 Hz, 3H), 6.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.23 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 6.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.05 (m, 2H), 0.76 - 0.62 (m, 1H), 0.42 - 0.31 (m, 2H), -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.70, -121.04; MS (ES+): 591.3 (M+1); MS (ES-) 625.3 (M+Cl); C31H26F4N6O2·2HCl·2H2O에 대한 계산된 분석치: C, 53.23; H, 4.61; N, 12.01; 확인치: C, 53.18; H, 4.56; N, 12.38.
Figure 112016093731352-pct00471
1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(259d)의 제조
단계-1: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(259a)의 제조
DMF(10㎖) 중 메틸 5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(258c)(0.925g, 2.80 m㏖)의 용액에 피라진-2(1H)-온(0.323g, 3.36 m㏖) 탄산세슘(0.867g, 2.66 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하고 나서, 합한 유기물을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 75%로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(259a)(0.304g, 31% 수율)를 무색 왁스로서 제공하였다. MS (ES+): 368.3 (M+Na), MS (ES-) 344.2 (M-1).
단계-2: 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피라진-2(1H)-온(259b)의 제조
화합물 259b는 화합물 258e에 대한 반응식-258의 단계-5에 기술된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(259a)(301㎎, 0.872 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트/메탄올(9:1) 0 내지 75%로 용리)에 의한 정제 후 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피라진-2(1H)-온(259b)(61㎎, 24% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.02 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.57 (dt, J = 7.3, 3.4 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H, D2O 교환 가능), 2.18 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.69 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), -0.02 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -135.69; MS (ES+): 310.2 (M+Na), MS (ES-) 286.3 (M-1), 322.2 (M+Cl).
단계-3: tert -뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(259c)의 제조
화합물 259c는 화합물 208c에 대한 반응식-208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(tert-뷰톡시카보닐아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253f)(0.102g, 0.242 m㏖) 및 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피라진-2(1H)-온(259b)(58㎎)으로부터 제조하여 후가공 처리 후 조질물 tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(259c)(359㎎)를 갈색 왁스로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+) 692.2 (M+1).
단계-4: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(259d)의 제조
메탄올(10㎖) 중 조질의 tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피라진-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(259c)(0.338g, 조질의 반응 혼합물)의 용액에 3M 메탄올성 HCl(0.977㎖, 2.93 m㏖)을 첨가하고 1.5시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 수성 수산화암모늄으로 염기성화시키고, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리]에 의해 정제시켜 화합물 259d(12㎎, 4% 수율) 유리 염기를 무색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.65 (s, 1H, D2O 교환 가능), 8.57 - 8.38 (m, 1H), 8.07 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.88 - 7.69 (m, 4H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.44 - 7.30 (m, 3H), 7.10 - 6.94 (m, 3H), 5.92 (dd, J = 9.0, 6.9 Hz, 1H), 2.41 - 2.17 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 0.73 (m, 1H), 0.49 - 0.31 (m, 2H), 0.04 - -0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -120.86; MS (ES+) 592.3 (M+1), 614.2 (M+Na); MS (ES-) 590.3(M-1), 626.3 (M+Cl).
Figure 112016093731352-pct00472
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(260b)의 제조
단계-1: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(260a)의 제조
화합물 260a는 화합물 258d의 제조에 대한 반응식-258의 단계-4에 기술된 절차에 따라서 tert-뷰틸 3-(5-(5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(251b)(0.7g, 1.09 m㏖) 및 피롤리딘-2,5-다이온(0.217g, 2.19 m㏖)으로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 50%로 용리)에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(260a)(0.19g, 0.29 m㏖, 26.4% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.53 - 7.14 (m, 7H), 5.07 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.47 - 2.31 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.37 (s, 11H), 0.66 (s, 1H), 0.37 (m, 2H), -0.01 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.85, -121.00; MS (ES+) 680.3 (M+Na).
단계-2: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(260b)의 제조
메탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(260a)(0.15g, 0.23 m㏖)의 용액에 메탄올 중 염화수소 3M(0.76㎖, 2.28 m㏖)을 첨가하고 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 이 용액을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 NaHCO3 용액(40㎖)과 EtOAc(30㎖) 간에 분배시켰다. 층들을 분액시키고; 수성 층을 EtOAc(25㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,5-다이옥소피롤리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(260b)(0.105g, 0.188 m㏖, 83% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71 - 7.14 (m, 9H), 5.07 (dd, J = 9.5, 6.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.70 - 2.57 (m, 4H), 2.43 (m, 1 H) 2.16 (m, 1H), 1.10 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.37 (m, 2H), -0.00 (m, 2H).19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -60.75, -122.08; MS (ES+) 558.3 (M+1).
Figure 112016093731352-pct00473
(+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(261k)의 제조
단계-1: N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261a)의 제조
화합물 261a는 화합물 208a의 제조(반응 시간 62시간)를 위한 반응식 208의 단계-1에 기술된 절차에 따라서 1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로판-1-온(248e)(19.5g, 94 m㏖) 및 2-메틸프로판-2-설핀아마이드(14.83g, 122 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[헥산/에틸 아세테이트(1:0 내지 4:1, 이어서 2:1, 1:1)로 용리하는 실리카겔]에 의한 정제 후 N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261 a)(14.26g, 48.9%)를 황색 검으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 3.32-3.04 (m, 2H), 1.54 - 1.36 (m, 2H), 1.21 (s, 9H), 0.82-0.66 (m, 1H), 0.53 - 0.27 (m, 2H), 0.15 - -0.05 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -129.99; MS (ES+): 333.2 (M+Na).
단계-2: N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261b)의 제조
화합물 261b는 화합물 248f의 제조(반응 온도 -78℃)를 위한 반응식 248의 단계-5에 기술된 절차에 따라서 N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261a)(4g, 12.89 m㏖)로부터 제조하여 N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261b)(4.15g)를 옅은 황색 검으로서 제공하였고, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다.
단계-3: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261c)의 제조
에틸 아세테이트(100㎖)와 포화 수성 NaHCO3(100㎖) 중 N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(261b)(4.5g, 14.40 m㏖)의 2상 용액에 메틸 클로로폼에이트(1.673㎖, 21.60 m㏖)를 첨가하고 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 수성 층을 분액시키고, 에틸 아세테이트(2x150㎖)로 추출하고 합한 유기 층을 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261c)(4.86g, 13.12 m㏖, 91% 수율)를 검 형태 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.30 (s, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.25 - 6.98 (m, 2H), 5.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 1.97 - 1.79 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.08 (m, 11H), 0.63 (m, 1H), 0.42 - 0.26 (m, 2H), -0.01 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.03 (d, J = 44.3 Hz).
단계-4: 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261d)의 제조
메탄올(100㎖) 중 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261c)(4.85g, 13.09 m㏖)의 교반된 용액에 1,4-다이옥산 중 염산 4N 용액(16.36㎖, 65.5 m㏖)을 첨가하고d 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 잔사를 물(100㎖)에 용해시키고 포화 중탄산나트륨 용액으로 염기성화시키고 나서 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켜 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261d)(3.57g, 13.41 m㏖, 102% 수율)를 걸쭉한 시럽으로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 7.75 - 7.39 (m, 1H), 7.30 - 6.85 (m, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.37 (m, 1H), 2.04 (s, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 1H), 1.08 - 0.91 (m, 1H), 0.73 - 0.51 (m, 1H), 0.41 - 0.24 (m, 2H), -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.68.
단계-5: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2,6-다이옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261e)의 제조
다이클로로메탄(70㎖) 중 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261d)(3.2g, 12.02 m㏖)의 교반된 용액에 다이하이드로-2H-피란-2,6(3H)-다이온(1.508g, 13.22 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고 나서, 염화아세틸(17.09㎖, 240 m㏖)을 첨가하고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2,6-다이옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261e)(4.078g, 11.25 m㏖, 94% 수율)를 무색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.28 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 6.90 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 9.2, 6.5 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 2.62 (m, 4H), 2.37 - 2.12 (m, 2H), 1.88 - 1.75 (m, 2H), 1.20 - 0.99 (m, 2H), 0.68 (m, 1H), 0.47 - 0.32 (m, 2H), 0.05 - 0.00 (m, 1H), -0.01 - -0.07 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.01.
단계-6: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-하이드록시-6-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261f)의 제조
-78℃에서 다이클로로메탄(200㎖) 중 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2,6-다이옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261e)(3.55g, 9.80 m㏖)의 교반된 용액에 다이아이소뷰틸알루미늄 하이드록사이드(29.4㎖, 29.4 m㏖)를 첨가하고 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응을 메탄올(3㎖)로 반응 중지시키고 실온까지 가온시켰다. 이 반응물을 2N 수산화나트륨(4㎖)으로 희석시키고 포화 타르타르산 이나트륨 용액으로 세척하였다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 다이클로로메탄(2 x 150㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 염수(100㎖)로 세척하고, 건조시키고 나서, 여과 후 농축시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-하이드록시-6-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261f)(3.204g, 8.79 m㏖, 90% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계를 위하여 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.51 - 9.07 (m, 1H), 7.68 - 7.41 (m, 1H), 7.37 - 6.95 (m, 2H), 5.58 (dd, J = 30.4, 6.5 Hz, 1H), 5.45 (m, 0.5H), 4.96 (m, 0.5H), 4.87 (m, 0.5 H), 4.62 (m, 0.5 H), 3.65 (2s, 3H), 2.35 - 1.99 (m, 4H), 1.81 - 1.59 (m, 2H), 1.59 - 1.36 (m, 2H), 1.27 - 1.06 (m, 2H), 0.70 (m, 1H), 0.45 - 0.25 (m, 2H), 0.05 - -0.18 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -126.93
단계-7: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261g)의 제조
0℃로 냉각된 다이클로로메탄(100㎖) 중 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-하이드록시-6-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261f)(3.2g, 8.78 m㏖)의 교반된 용액에 트라이에틸아민(7.34㎖, 52.7 m㏖) 및 메탄설포닐 클로라이드(1.369㎖, 17.56 m㏖)를 첨가하였다. 이 반응물을 실온으로 가온시키고 30분 동안 교반하였다. 이 반응물을다이클로로메탄(200㎖) 및 물(50㎖)로 희석시켰다. 수성 층을 분리시키고 다이클로로메탄(2 x 50㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하여 물(2 x 25㎖), 염수(25㎖)로 세척하고, 건조 후, 농축시켰다. 조질의 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0% 내지 50% 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261g)(2.35g, 6.78 m㏖, 77% 수율)를 맑은 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.15 (dt, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 9.9, 6.2 Hz, 1H), 5.17 (dt, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 2.08 - 1.80 (m, 2H), 1.25 - 1.00 (m, 2H), 0.71 (m, 1H), 0.45 - 0.31 (m, 2H), 0.05 (m, 1H), 0.00 - -0.08 (m, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -126.28.
단계-8: 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온(261h)의 제조
화합물 261h는 화합물 258e의 제조용의 반응식 248의 단계-5에서 보고된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(261g)(1.2g, 3.46 m㏖)로부터 제조하여 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온(261h)(0.89g, 3.09 m㏖, 89% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 6.91 (dd, J = 11.5, 8.4 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.44 (m, 1H), 6.09 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 5.56 (dd, J = 10.1, 5.9 Hz, 1H), 5.20 - 5.06 (m, 3H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 1.98 - 1.77 (m, 2H), 1.16 - 0.93 (m, 2H), 0.78 - 0.63 (m, 1H), 0.44 - 0.33 (m, 2H), 0.10 - -0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -137.03.
단계-9: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261i)
화합물 261i는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기재된 절차에 따라서 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.53g, 1.38 m㏖) 및 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)-3,4-다이하이드로피리딘-2(1H)-온(261h)(0.4g, 1.39 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261i)(0.48g, 0.73 m㏖, 52.8% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44 (ddd, J = 26.7, 13.8, 5.9 Hz, 6H), 7.31 - 7.15 (m, 2H), 6.17 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.71 - 5.57 (m, 1H), 5.25 - 5.08 (m, 1H), 4.19 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.49 - 2.35 (m, 2H), 2.27 - 2.12 (m, 2H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (m, 1 H), 1.16 - 1.01 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), -0.00 (m, 2H). 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -122.72, -60.80.
단계-10: tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261j)의 제조
수산화팔라듐(II)(6.43㎎, 0.023 m㏖)을 에틸 아세테이트(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소-3,4-다이하이드로피리딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261i)(0.15g, 0.23 m㏖)의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 H2 분위기 하에 36시간 동안 수소화시켰다. 이 혼합물을 셀라이트 패드 위에서 여과시키고, EtOAc(2x10㎖)로 세척하고 나서, 진공 중 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261j)(0.09g, 0.137 m㏖, 59.8% 수율)를 검 형태 덩어리로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.60 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.42 (m, 6H), 7.23 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 2H), 5.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.82 - 2.64 (m, 1H), 2.39 - 2.18 (m, 2H), 1.99 (m, 3H), 1.74 - 1.43 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (m, 1H), 1.08 (m, 1H), 0.72 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), -0.00 (m, 2H); 19F NMR(282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.10, -60.81.
단계-11: (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(261k)의 제조
메탄올(4㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(261j)(0.09g, 0.137 m㏖)의 용액에 HCl(0.46㎖, 1.37 m㏖, 메탄올 중 3M)을 첨가하고, 실온에서 20시간 동안 교반하고 나서, 진공 중 농축시켰다. 잔사를 NaHCO3 용액(40㎖)과 EtOAc(30㎖) 간에 분배하였다. 층들을 분액시키고, 수성 층을 EtOAc(25㎖)로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고 나서, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, CMA80 및 클로로폼 0 내지 30%로 용리]에 의해 정제시켜 (+)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2-옥소피페리딘-1-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(261k)(0.06g, 0.11 m㏖, 79% 수율)를 무색 발포물로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.54 - 7.38 (m, 4H), 7.38 - 7.10 (m, 3H), 5.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.16 - 3.00 (m, 1H), 2.72 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 1H), 2.29 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 15.5, 8.1 Hz, 2H), 1.76 - 1.43 (m, 4H), 1.34 - 0.96 (m, 3H), 0.91 - 0.65 (m, 2H), 0.38 (m, 2H), 0.11 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -123.14, -60.74; MS(ES+) 558.3 (M+1); MS(ES-) 556.3 (M-1), 592.3 (M+Cl). 광학 회전: [α]D = (+) 49.12 [0.285, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00474
(-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(262f)의 제조
단계-1: 5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262a)의 제조
화합물 262a는 화합물 258a의 제조를 위하여 반응식 258의 단계-1에 기재된 절차에 따라서 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)(0.5g, 1.284 m㏖)로부터 제조하여 5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262a)(0.573g, 100% 수율)를 황색 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.35 (s, 1H), 8.53 - 8.45 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.71 - 2.40 (m, 2H), 1.15 (s, 9H), 1.10 - 0.85 (m, 2H), 0.73 - 0.55 (m, 1H), 0.43 - 0.29 (m, 2H), -0.02 - -0.11 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -126.83; MS (ES+): MS (ES+) 448.3 (M+1); MS (ES-) 446.3 (M-1), 482.3 (M+Cl).
단계-2: 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262b)의 제조
메탄올(12㎖) 중 5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262a)(0.551g, 1.231 m㏖)의 교반된 용액에 3M 메탄올성 HCl(2.462㎖, 7.39 m㏖)을 첨가하고 가열 환류시켰다. 이 반응물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고, 포화 수성 NaHCO3 용액으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고 나서, 여과시키고 건조 상태로 증발시켜 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262b)(0.418g, 1.217 m㏖, 99% 수율)를 황색 시럽으로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 9.25 (s, 1H), 8.53 - 8.35 (m, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.25 - 7.04 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.35 (s, 2H), 2.20 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 1.12 - 0.91 (m, 2H), 0.73 - 0.56 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), -0.03 - -0.10 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -127.63; MS (ES+): MS (ES+) 344.2 (M+1); MS (ES-) 342.2 (M-1).
단계-3: 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262c)의 제조
0℃에서 다이클로로메탄(20㎖) 중 메틸 5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262b)(0.401g, 1.168 m㏖)의 교반된 용액에 피리딘(0.471㎖, 5.84 m㏖), 메탄설폰산 무수물(0.407g, 2.336 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온으로 하룻밤 가온시켰다. 추가의 피리딘(0.471㎖, 5.84 m㏖) 및 메탄설폰산 무수물(0.407g, 2.336 m㏖)을 첨가하고, 이 혼합물을 또 다른 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 염수(20㎖)로 희석시키고, 다이클로로메탄(2 x 30㎖)으로 추출하고 나서, 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 75%로 용리]에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262c)(0.489g, 1.160 m㏖, 99% 수율)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): MS (ES+) 444.2 (M+Na); MS (ES-) 456.2 (M+Cl).
단계-4: (+)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)메탄설폰아마이드(262d)의 제조
화합물 262d는 화합물 258e의 제조를 위하여 반응식 258의 단계-5에 기재된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(262c)(0.483g, 1.146 m㏖)로부터 제조하여 (+)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)메탄설폰아마이드(262d)(0.311g, 0.856 m㏖, 74.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.30 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.37 - 7.18 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.50 - 6.36 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.66 - 2.54 (m, 1H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.15 - 0.97 (m, 1H), 0.87 - 0.67 (m, 1H), 0.64 - 0.47 (m, 1H), 0.40 - 0.20 (m, 2H), -0.02 - -0.20 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES-) 362.2 (M-1), 725.3 (2M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 21.0 [0.2, MeOH]
단계-5: 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(262e)의 제조
화합물 262e는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기재된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(0.519g, 0.994 m㏖) 및 (+)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)메탄설폰아마이드(262d)(0.301g, 0.828 m㏖)로부터 제조하여 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(262e)를 제공하였으며, 이 조질의 반응 혼합물은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): 868.3 (M+1).
단계-6: (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(262f)의 제조
화합물 262f는 화합물 258f의 제조를 위하여 반응식 258의 단계-7에 기재된 절차에 따라서 다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(262e)(1.439g, 1.658 m㏖)로부터 제조하여, 정제 후 화합물 262f(78㎎, 7% 수율)를 황색 고체 유리 염기로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.61 (s, 1H), 8.69 - 8.45 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 7.98 - 7.51 (m, 6H), 7.40 - 7.14 (m, 3H), 7.10 - 6.84 (m, 3H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.21 - 0.93 (m, 2H), 0.90 - 0.71 (m, 1H), 0.65 - 0.48 (m, 1H), 0.38 - 0.20 (m, 2H), -0.05 - -0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.70, -121.52;
메탄올(10㎖) 중 화합물 262f(0.069g, 0.103 m㏖)의 유리 염기의 용액에 HCl(메탄올 중 3M)(0.207㎖, 0.620 m㏖)을 첨가하고, 건조 상태로 증발시키고, 최소량의 물에 용해시키고 동결 건조시켜 (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(메틸설폰아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(262f)(34㎎, 49% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.90 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.33 (s, 2H, D2O 교환 가능), 8.99 - 8.85 (m, 1H), 8.78 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 8.19 - 8.03 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 7.90 - 7.67 (m, 3H), 7.67 - 7.55 (m, 1H), 7.39 - 7.21 (m, 3H), 2.76 - 2.41 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.11 - 0.95 (m, 1H), 0.88 - 0.69 (m, 1H), 0.65 - 0.50 (m, 1H), 0.38 - 0.19 (m, 2H), -0.02 - -0.21 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.90, -120.70; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6/D2O) δ 8.97 (s, 1H), 8.91 - 8.83 (m, 2H), 8.30 - 8.14 (m, 2H), 8.00 - 7.84 (m, 4H), 7.76 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1H), 7.54 - 6.79 (m, 3H), 2.86 - 2.58 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.26 - 1.04 (m, 2H), 1.05 - 0.83 (m, 1H), 0.80 - 0.62 (m, 1H), 0.53 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - -0.08 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 668.2 (M+1), 702.2 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 2.0 [0.1, MeOH]: C32H29F4N7O3S·2.25HCl·4.25H2O에 대한 계산된 분석치: C, 46.51; H, 4.85; Cl, 9.65; N, 11.87; 확인치: C, 46.66; H, 4.56; Cl, 9.27; N, 12.03.
Figure 112016093731352-pct00475
1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(263d)의 제조
단계-1: 메틸 (5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)카바메이트(263a)의 제조
아세토나이트릴(60㎖) 중 유라실(1g, 8.92 m㏖)의 현탁액에 N,O-비스 트라이메틸실릴 아세트아마이드(BSA, 4.54g, 22.30 m㏖)를 첨가하고 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 메틸 5-(1-브로모-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(528c)(3.54g, 10.71 m㏖), 요오드(0.226g, 0.892 m㏖)를 첨가하고, 모든 출발 물질이 소비될 때까지 환류 하에 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 희석시키고, H2O(50㎖)로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 EtOAc 0 내지 90%로 용리)에 의해 정제시켜 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(263a)(785㎎, 0.498 m㏖, 24.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.33 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.16 (m, 1H), 7.19 - 7.09 (m, 1H), 5.58 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.66 (s, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 2H), 1.24 - 1.02 (m, 2H), 0.75 - 0.64 (m, 1H), 0.46 - 0.32 (m, 2H), 0.05 - -0.03 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -125.34; MS (ES+) 362.2 (M+1), 360.2 (M-1).
단계-2: 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(263b)의 제조
화합물 263b는 화합물 258e의 제조를 위하여 반응식 258의 단계-5에 기재된 절차에 따라서 메틸 5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바메이트(263a)(765㎎, 2.117 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 12g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 60%로 용리]에 의한 정제 후 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(263b)(450㎎, 1.484 m㏖, 70.1% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.31 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 11.2, 8.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 1H), 5.57 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.21 - 1.97 (m, 2H), 1.21 - 1.00 (m, 2H), 0.76 - 0.59 (m, 1H), 0.42-0.32 (m, 2H), 0.10 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -136.17.
단계-3: tert-뷰틸 3-(5-((5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(263c)의 제조
화합물 263c는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기재된 절차에 따라서 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(263b)(410㎎, 1.352 m㏖) 및 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(781㎎, 2.027 m㏖)으로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 24g, 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1, v/v) 0 내지 90%로 용리]로 용리)에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(263c)(325㎎, 0.485 m㏖, 35.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.35 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 - 7.25 (m, 9H), 5.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.04 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.24 - 1.00 (m, 2H), 0.77 - 0.61 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.08 - -0.06 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.82, -121.69; MS (ES+), 693.2 (M+Na); (ES-) 669.3 (M-1).
단계-4: 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(263d)의 제조
MeOH(15㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(263c)(300㎎, 0.447 m㏖)의 용액에 HCl(MeOH 중 3N)(1.193㎖, 3.58 m㏖)을 첨가하고 40분 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 실온까지 냉각시키고 나서, 진공 중 농축시키고 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, CHCl3 중 CMA80 0 내지 60%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(263d)(140㎎, 0.245 m㏖, 54.9% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.48 (m, 3H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.38 - 7.25 (m, 3H), 5.60 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.26 - 2.05 (m, 2H), 1.22 - 0.98 (m, 2H), 0.77 - 0.62 (m, 1H), 0.45 - 0.32 (m, 2H), 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.75, -121.72; MS (ES+), 571.3 (M+1), 569.3 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00476
(+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(264g)의 제조
단계-1: (R)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아마이드(264a)의 제조
화합물 264a는 화합물 222a의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-1에 기재된 절차에 따라서 아이소니코틴알데하이드(11.67g, 109 m㏖) 및 (R)-2,4,6-트라이아이소프로필벤젠설핀아마이드(12g, 99 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 120g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 70%로 용리)에 의한 정제 후 (R)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아마이드(264a)(15.60g, 75% 수율)를 결정성의 담황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 - 8.77 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 7.94 - 7.81 (m, 2H), 1.21 (s, 9H); MS (ES+): MS (ES+): 211.2 (M+1); 광학 회전: [α]D = (-) 99.25 [0.935, MeOH].
단계-2: (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264b) 및 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264c)의 제조
화합물 264b 및 264c는 화합물 222b 및 222c의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-2에 기재된 절차에 따라서 (R)-2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸렌)프로판-2-설핀아마이드(264a)(10.73g, 51 m㏖) 및 신선하게 제조된 3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(107㎖, 81 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 120g, 클로로폼 중 CMA80, 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 하기를 제공하였다;
1. 옅은 적색 고체로서의 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264b)(6.979g, 43% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 - 8.42 (m, 2H), 7.43 - 7.26 (m, 2H), 6.93 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.66 (m, 1H), 6.64 - 6.50 (m, 1H), 6.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.14 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -136.78; MS (ES+): MS (ES+) 322.2 (M+1), 344.2 (M+Na); MS (ES-) 320.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 27.41 [0.54, MeOH].
2. 황색 고체로서의 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264c)(5.26g, 32% 수율); 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 - 8.44 (m, 2H), 7.48 - 7.31 (m, 2H), 6.92 (dd, J = 11.4, 8.3 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.58 - 6.41 (m, 1H), 6.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H, D2O 교환 가능), 1.14 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -136.73; MS (ES+): MS (ES+) 322.2 (M+1), 344.2 (M+Na); MS (ES-) 320.3 (M-1), 356.2 (M+Cl); 광학 회전: [α]D = (-) 77.2 [0.5, MeOH].
단계-3: (+)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264d)의 제조
화합물 264d는 화합물 222d의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-3에 기재된 절차에 따라서 (R)-N-((S)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264b)(2.26g, 7.03 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후에 (+)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264d)(0.344g, 22% 수율)을 황색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 - 8.38 (m, 2H), 7.44 - 7.23 (m, 2H), 6.88 (dd, J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 2.2 Hz, 1H), 6.62 - 6.48 (m, 1H), 5.06 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.92 (s, 1H), 2.26 (s, 2H, D2O 교환 가능); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.67; MS (ES+): MS (ES+) 218.2 (M+1); MS (ES-) 216.1 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 47.55 [0.235, MeOH].
단계-4: (+)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264e)의 제조
화합물 264e는 화합물 222f의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-4에 기재된 절차에 따라서 (+)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264d)(0.331g, 1.524 m㏖)으로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 클로로폼 중 CMA80 0 내지 50%로 용리)에 의한 정제 후 (+)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264e)(0.326g, 1.201 m㏖, 79% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 - 8.41 (m, 2H), 7.48 - 7.32 (m, 2H), 6.96 - 6.73 (m, 2H), 6.63 - 6.45 (m, 1H), 5.10 (s, 2H, D2O 교환 가능), 4.69 (s, 1H), 2.50 - 2.39 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 0.98 - 0.83 (m, 1H), 0.48 - 0.31 (m, 2H), 0.10 - -0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -137.28; MS (ES+): MS (ES+) 272.2 (M+1), MS (ES-) 270.2 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 41.65 [0.485, MeOH].
단계-5: 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(264f)의 제조
화합물 264f는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(0.595g, 1.139 m㏖) 및 (+)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(264e)(0.309g, 1.139 m㏖)으로부터 제조하여 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(264f)를 갈색 왁스상 고체로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계-6: (+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(264g)의 제조
화합물 264g는 화합물 258f의 제조를 위하여 반응식 258의 단계-7에 기술된 절차에 따라서 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(264f)(1.4202g, 1.831 m㏖)로부터 제조하여 정제 후에 화합물 264g를 유리 염기로서 제공하였다. 유리 염기를 염산염으로 전환시켜 동결건조 후에 (+)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(264g)(64㎎, 6% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.74 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.96 (s, 1H, D2O 교환 가능), 10.76 (s, 1H, D2O 교환 가능), 9.55 - 9.18 (m, 2H, D2O 교환 가능), 8.99 - 8.74 (m, 3H), 8.29 - 8.13 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.88 - 7.66 (m, 2H), 7.42 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.39 - 7.22 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 2.73 (s, 2H), 1.36 - 1.06 (m, 1H), 0.53 (m, 2H), 0.43 - 0.10 (m, 2H); 1H NMR (300 MHz, DMSO/D2O-d 6) δ 8.92 - 8.74 (m, 3H), 8.10 (s, 2H), 7.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 2.98 - 2.68 (m, 2H), 1.19 - 1.00 (m, 1H), 0.71 - 0.52 (m, 2H), 0.31 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.86, -118.92; MS (ES+): MS (ES+) 576.2 (M+1), 610.2 (M+Cl); HPLC: HPLC (역상, UV 흡광도 260 nm; Rt = 3.010분(98.17%)]; 광학 회전: [α]D = (+) 23.40 [0.265, MeOH]; C30H25F4N7O·3HCl·4H2O에 대한 계산된 분석치: C, 47.60; H, 4.79; Cl, 14.05; N, 12.95; 확인치: C, 47.41; H, 4.80; Cl, 13.88; N, 12.87.
Figure 112016093731352-pct00477
(-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(265d)의 제조
단계-1: (-)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265a)의 제조
화합물 265a는 화합물 222d의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 (R)-N-((R)-(3-아미노-4-플루오로페닐)(피리딘-4-일)메틸)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(264c)(2.61g, 8.12 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 클로로폼 중 메탄올 0 내지 100%로 용리]에 의한 정제 후 (-)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265a)(1.736g, 98% 수율)을 적황색 오일로서 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다; MS (ES+): MS (ES+) 218.2 (M+1); MS (ES-) 216.1 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 62.35 [0.51, MeOH].
단계-2: (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265b)의 제조
화합물 265b는 화합물 222f의 제조를 위하여 반응식-222의 단계-4에 기술된 절차에 따라서 (-)-5-(아미노(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265a)(1.79g, 8.24 m㏖)으로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의한 정제 후 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265b)(0.089g, 4% 수율)을 황색 오일로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68 - 8.35 (m, 2H), 7.52 - 7.28 (m, 2H), 6.99 - 6.74 (m, 2H), 6.64 - 6.44 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.68 (s, 1H), 2.51 - 2.36 (m, 1H), 2.37 - 2.18 (m, 2H), 1.00 - 0.81 (m, 1H), 0.48 - 0.32 (m, 2H), 0.11 - 0.00 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -137.26; MS (ES+): MS (ES+) 272.3 (M+1); MS (ES-) 270.3 (M-1).
단계-3: 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(265c)의 제조
화합물 265c는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(81㎎, 0.155 m㏖) 및 (-)-5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로아닐린(265b)(50㎎, 0.186 m㏖)으로부터 제조하여 조질의 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(265c)를 제공하였으며, 이것은 다음 단계에서 그대로 사용되었다.
단계-4: (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(265d)의 제조
무수 다이옥산(5㎖) 중 상기 단계로부터의 조질의 비스-다이-tert-뷰틸 7-(5-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)아이소퀴놀린-1-일카바메이트(265c)의 용액에 HCl(다이옥산 중 4N, 2㎖)을 첨가하고 60℃에서 50분 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 265d를 유리 염기로서 제공하였으며, 이것을 HCl염으로 전환시켜 (-)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(피리딘-4-일)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(265d)(25㎎, 0.043 m㏖, 28.0% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 13.50 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 10.48 (s, 2H), 9.26 (s, 2H), 8.76 - 8.69 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 8.01 - 7.84 (m, 5H), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.42 (dd, J = 10.3, 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.80 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.83 - 2.62 (m, 2H), 1.26 - 1.05 (m, 1H), 0.65 - 0.44 (m, 2H), 0.42 - 0.21 (m, 2H); MS (ES+) 576.4 (M+1); 574.4 (M-1); 광학 회전: [α]D = (-) 16 [0.25, MeOH]; C30H25F4N7O.3HCl.3.5H2O에 대한 계산된 분석치: C, 48.17; H, 4.72; N, 13.11; 확인치: C, 48.29; H, 4.70; N, 12.88.
Figure 112016093731352-pct00478
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(266j)의 제조
단계-1: 2-메틸-아이소니코틴산(266b)의 제조
물(1000㎖) 중 2,4-다이메틸-피리딘(266a)(100g, 933.245 m㏖)의 용액에 과망간산칼륨(294.97g, 1866.489 m㏖)을 2시간의 기간에 걸쳐서 나누어서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 80℃에서 12시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 베드를 통해서 여과시키고 나서 여과액을 50℃에서 감압 하에 250㎖의 용적까지 농축시켰다. 얻어진 용액을 0℃로 냉각시키고, pH를 1N HCl(온도 0℃ 내지 5℃)을 이용해서 3으로 조정하였다. 얻어진 고체를 여과에 의해 회수하고 냉수로 세척하고 건조시켜 2-메틸아이소니코틴산(266b)(22.3g, 수율: 17.42%)을 제공하였다; 1H NMR (D2O) δ 8.52 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); MS (+) 138.1 (M+1).
단계-2: N-메톡시-N,2-다이메틸아이소니코틴아마이드(266c)의 제조
N,N-다이메틸폼아마이드(180㎖) 중 2-메틸아이소니코틴산(266b)(17.8g, 129.798 m㏖)의 교반된 용액에 N,N-다이아이소프로필에틸아민(67.105g, 519.192 m㏖) 및 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드 염산염(EDCI, 40.299g, 259.596 m㏖) 및 하이드록시벤조트라이아졸(HOBt, 39.753g, 259.596 m㏖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하고 나서 N, O 다이메틸 하이드록실 아민 염산염(13.8g, 141,479 m㏖)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하고, 물(500㎖)로 반응 중지시키고, 에틸 아세테이트(5 x 500㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을s 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 N-메톡시-N,2-다이메틸아이소니코틴아마이드(266c)(23g, 98.4% 수율)를 적색의 걸쭉한 고체로서 제공하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 8.29-8.27 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.32 (s, 3H); MS (ES+) 181.1 (M+1).
단계-3: 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄온(266d)의 제조
THF(520㎖) 중 N-메톡시-N,2-다이메틸아이소니코틴아마이드(266c)(26g, 144.281m㏖)의 교반된 용액에 MeLi(6.342g, 288.562 m㏖, THF 중 1M 용액)를 질소 분위기 하에 -78℃에서 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간의 기간에 걸쳐서 실온까지 가온시키고, 포화 NH4Cl 용액으로 0℃에서 반응 중지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄온(266d)(11g, 56.4% 수율)을 적색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.59 (d, 1H), 7.51-7.45 (d, 1H), 7.45-7.44 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); MS (ES+) 136.1(M+1).
단계-4: 3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온(266e)의 제조
0℃에서 메탄올(110㎖) 중 1-(2-메틸피리딘-4-일)에탄온(266d)(11.g, 81.383 m㏖)의 용액에 사이클로프로판 카복스알데하이드(10.039g, 143.234 m㏖), 수성 수산화칼륨(1N, 0.911g, 16.276 m㏖)을 첨가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1N 염산(20.5㎖)을 첨가하고 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 얻어진 잔사를 에틸 아세테이트와 물(75:75㎖) 간에 분배시켰다. 수성 층을 분리시키고 에틸 아세테이트(2 x 75㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(100㎖), 염수(100㎖)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켰다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로프-2-엔-1-온(266e)(4.5g, 29.5% 수율)을 적색 액체로서 제공하였다; MS (ES+) 188.1 (M+1).
단계-5: 3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(266f)의 제조
화합물 266f는 화합물 212c의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 반응식 212의 단계-2에 기술된 절차에 따라서 3-사이클로프로필-1-피리딘-4-일-프로페논(266e)(8g, 42.726 m㏖)으로부터 제조하여 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(266f)(5.5g 68.1% 수율)을 황색 액체로서 제공하였다; 1H NMR (CDCl3) δ 8.61-8.59 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.46 (dd, 1H), 3.02-2.97 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.60-1.53 (m, 2H), 0.71-0.66 (m, 1H), 0.41-0.37 (m, 2H), 0.05-0.01 (m, 2H); MS (ES+) 190.2 (M+1).
단계-6: (R)-N-(3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266g)의 제조
화합물 266g는 화합물 208a의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 반응식 208의 단계-1에 기술된 절차에 따라서 3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로판-1-온(266f)(5.5g, 29.062 m㏖) 및 R-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(4.209g, 34.729 m㏖)로부터 제조하여 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 (R)-N-(3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266g)(7g, 82.44% 수율)를 황색 액체로서 제공하였다; 1H(CDCl3) δ 8.51-8.49 (d, 1H), 7.51-7.33 (m, 2H), 3.35-3.05 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.24 (s, 9H), 0.75-0.61(m, 1H), 0.41-0.31 (m, 2H), 0.05-0.01 (m, 2H); MS (ES+) 293.2 (M+1).
단계-7 (R)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266h)의 제조
화합물 266h는 화합물 208b의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 반응식 208의 단계-2에 기술된 절차에 따라서 (R)-N-(3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필리덴)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266g)(5.5g, 29.062 m㏖) 및 R-2-메틸 프로판-2-설핀아마이드(2g, 6.839 m㏖) 및 새롭게 제조된 (3-(비스(트라이메틸실릴)아미노)-4-플루오로페닐)마그네슘 브로마이드(52c)(19.10㎖, 15.28 m㏖)로부터 제조하여 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 (R)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266 h)(0.8g, 29.0% 수율)를 적색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다; 1H NMR (DMSO-d6) δ 8.36-8.34 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12-7.10 (d, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.76-6.72 (m.1H),6.59-6.50 (m, 1H), 5.38-5.32 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.55-1.51 (m, 2H), 1.16 (s, 9H), 0.9-0.85 (m, 1H), 0.39-0.37 (m, 2H), 0.03-0.09 (m, 2H); MS (ES+) 404.3 (M+1).
단계-8 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(266i)의 제조
화합물 266i는 화합물 208c의 제조를 위하여 기재된 바와 같은 반응식 208의 단계-3에 기술된 절차에 따라서 (R)-N-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(266h)(0.5g, 1.238 m㏖) 및 1-(3-((tert-뷰톡시카보닐아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(10d)(0.573g, 1.2 m㏖)으로부터 제조하여 칼럼 크로마토그래피에 의한 정제 후 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(266i)(0.25g, 26.2% 수율)를 적색의 걸쭉한 액체로서 제공하였다; 1H NMR (DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1H), 8.42-8.40 (d, 1H), 7.65-7.49 (m, 2H), 7.48-7.28(M, 8H), 7.14(s, 1H), 5.54(s,1H),4.27-4.25 (d, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.47-1.45 (m, 2H), 1.5 (s, 9H),1.34-1.31 (m, 2H) 1.2(s, 9H), 0.85-0.71(m, 1H), 0.45-0.35 (m, 2H), 0.03-0.01 (m, 2H); MS (ES+) 771.4 (M+1).
단계-9: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(266j)의 제조
에탄올(5㎖) 중 tert-뷰틸 3-(5-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)벤질카바메이트(266i)(0.25g, 0.324 m㏖)의 교반된 용액에 HCl(MeOH 중 4N, 20㎖)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피(실리카 12g, CHCl3 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 2회 정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(266j)(65㎎, 35.5% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.53 (s, 1H), 8.29 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.29 (m, 3H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.31 - 2.08 (m, 4H), 1.09 - 0.78 (m, 2H), 0.70 - 0.52 (m, 1H), 0.40 - 0.27 (m, 2H), 0.03 - -0.14 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.73, -124.10; MS (ES+) 567.3 (M+1); 565.3 (M-1); 광학 회전 [α]D = (+) 12.38 [0.21, MeOH]. MeOH(3㎖) 중 화합물(266j)(50㎎, 0.088 m㏖)의 유리 염기의 용액에 HCl(MeOH 중 3N)(0.588㎖, 1.765 m㏖)를 첨가하고, 3시간 동안 실온에서 교반하고 나서 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 잔사를 물/ACN에 장입하고 냉동 건조시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(2-메틸피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(266j)(56㎎, 94% 수율) 염산염을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.93 (s, 1H), 9.78 (s, 3H), 8.77 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 3H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.71 - 7.58 (m, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.63 - 2.50 (m, 2H), 1.32 - 0.94 (m, 2H), 0.67 (m, 1H), 0.48 - 0.24 (m, 2H), 0.01 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.82, -119.73. MS (ES+) 567.3 (M+1), (ES-) 565.4 (M-1).
Figure 112016093731352-pct00479
(-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바모일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(267c)의 제조
단계-1: 1-(3-(N-(tert-뷰톡시카보닐)카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(267a)의 제조
MeOH-H2O(50㎖, 비: 1:2) 중 1-(3-카바미미도일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(236g)(1.2g, 4.02 m㏖)의 용액에 (Boc)2O(1.121g, 4.83 m㏖) 및 수산화나트륨(0.322g, 8.05 m㏖)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 추가의 (Boc)2O(0.878g, 4.02 m㏖)를 첨가하고 얻어진 혼합물을 8시간 동안 교반하고, 물(100㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 x 100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 클로로폼 중 CMA-80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(3-(N-(tert-뷰톡시카보닐)카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(267a)(205㎎, 0.515 m㏖, 12.79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 2H), 7.77 - 7.65 (m, 1H), 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 1.45 (s, 9H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6 ) δ -60.45; MS (ES+): 399.4 (M+1), (ES-) 397.3 (M-1).
단계-2: tert-뷰틸 (3-(5-(5-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(267b)의 제조
0℃에서 THF(20㎖) 중 1-(3-(N-(tert-뷰톡시카보닐)카바미미도일)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(267a)(150㎎, 0.377 m㏖)의 용액에 NMO(44.1㎎, 0.377 m㏖), 아이소뷰틸클로로폼에이트(153㎎, 1.125 m㏖)를 첨가하고 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(214e)(156㎎, 0.377 m㏖), 염화리튬(23.95㎎, 0.565 m㏖)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고 나서, 물(10㎖)로 반응 중지시키고 에틸 아세테이트(3 x 20㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합하여, 건조시키고, 여과 후, 진공 중 건조 상태로 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 12g, 헥산 중 EtOAc 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 tert -뷰틸 (3-(5-(5-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(267b)(88㎎, 0.111 m㏖, 29.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.09 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 1H), 7.55 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.47 (m, 1H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.99 - 6.92 (m, 1H), 2.58 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 0.97 - 0.85 (m, 2H), 0.59 (m, 1H), 0.36 (m, 2H), -0.12 (m, 2H); MS (ES+): 794.6 (M+1); IR (KBr) 2232cm-1　
단계-3: (-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바모일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(267c)의 제조
EtOH(10㎖) 중 tert -뷰틸 (3-(5-(5-(1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)프로필)-2-플루오로페닐카바모일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-1-일)페닐)(이미노)메틸카바메이트(267b)(70㎎, 0.088 m㏖)의 용액에 HCl(다이옥산 중 4N)(0.220㎖, 0.882 m㏖)을 첨가하고 10분 동안 가열 환류시켰다. 이 용액을 진공 하에 건조 상태로 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 100%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 267c(17㎎, 0.029 m㏖) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다. 유리 염기를 HCl(다이옥산 중 4N, 0.1㎖)을 이용해서 HCl염으로 전환시키고 냉동 건조시켜 (-)-N-(5-(1-아미노-1-(3-사이아노페닐)-3-사이클로프로필프로필)-2-플루오로페닐)-1-(3-카바모일페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(267c)(17㎎, 0.027 m㏖, 30.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.73 (s, 1H), 9.26 (s, 3H), 8.16 (s, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 2H), 7.89 (dt, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 7H), 7.42 (dd, J = 10.1, 8.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.19 (m, 1H), 2.50 (dp, J = 39.9, 1.8 Hz, 2H), 1.06 (tt, J = 12.3, 5.3 Hz, 2H), 0.77 - 0.59 (m, 1H), 0.48 - 0.29 (m, 1H), -0.02 (s, 2H); 19F NMR (282 MHz, MeOH-d 4) δ -64.55, -128.38; MS (ES+) 613.5 (M+Na); IR (KBr) 2235cm-1; C31H26F4N6O2.HCl.2.75H2O에 대한 계산된 분석치; C, 55.03; H, 4.84; N, 12.42; 확인치: C, 55.30; H, 4.81; N, 12.00; 광학 회전: [α]D = (-) 3.2 [0.125, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00480
(+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(268g)의 제조
단계-1: 에틸 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268b)의 제조
에탄올(50㎖) 중 2-(2,4-다이메톡시벤질)-7-하이드라진일아이소퀴놀린-1(2H)-이민 염산염(235e)(13.434g, 41.4 m㏖)의 용액에 구리 착물(268a)(문헌[Russian Chemical Bulletin, 1990, 1273-1277]에 따라 제조됨)(10.79g, 41.4 m㏖)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 농HCl(15.10g, 414 m㏖)을 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 HCl(7.02g, 193 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 하룻밤 환류 하에 가열하고, 실온까지 냉각시키고 진공 중 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 70%로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268c)(1.90g, 5.42 m㏖, 13.10% 수율) 및 에틸 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268b)(4.1g, 8.19 m㏖, 19.78% 수율)를 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.45 (s, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 3H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 6.21 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.35 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -56.85.
단계-2: 에틸 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268c)의 제조
화합물 268c는 단계-1 반응식-253에서 화합물 253a의 제조를 위하여 보고된 절차에 따라서 에틸 1-(2-(2,4-다이메톡시벤질)-1-이미노-1,2-다이하이드로아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268b)(4.1g, 8.19 m㏖)로부터 제조되어 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 40%로 용리)에 의한 정제 후 에틸 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268c)(2.4g, 6.85 m㏖, 84% 수율)를 회백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.49 (s, 1H), 7.86 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.02 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
단계-3: 에틸 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268d)의 제조
아세토나이트릴(75㎖) 중 에틸 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268c)(1.90g, 5.42 m㏖)의 용액에 DIPEA(4.74㎖, 27.1 m㏖), Boc 무수물(3.55g, 16.27 m㏖), DMAP(0.066g, 0.542 m㏖)를 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 추가의 Boc 무수물(2.368g, 10.85 m㏖)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, Boc 무수물(1.776g, 8.14 m㏖)을 첨가하고, 50℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 건조 상태로 증발시키고, 염수(100㎖)로 처리하고 나서, 에틸 아세테이트(2 x 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과 후, 건조 상태로 증발시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 헥산 중 에틸 아세테이트 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 에틸 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268d)(647㎎, 1.175 m㏖, 21.67% 수율)를 백색 반고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, 클로로폼-d) δ 8.57 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.32 (s, 18H).
단계-4: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(268e)의 제조
실온에서 THF/H2O(30㎖, 비: 3:1) 중 에틸 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실레이트(268d)(544㎎, 0.988 m㏖)의 용액에 수산화리튬 1수화물(415㎎, 9.88 m㏖)을 첨가하고 67℃에서 하룻밤 가열하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(35㎖)로 희석시키고, 유기 층을 분액시키고, 수성 층을 농HCl을 이용해서 pH 2로 산성화시켰다. 얻어진 백색 석출물을 여과에 의해 수집하고, 물(2 x 5㎖)로 세척하고, 진공 중 농축시켜 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(268e)(295㎎, 93%)을 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.52 (s, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.06 (d, J = 5.7 Hz, 1H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -56.71; MS (ES+) 323 (M+1), (ES-) 321 (M-1).
단계-5: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(2368f)의 제조
화합물 268f는 반응식-208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차를 이용해서 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복실산(268e)(100㎎, 0.310 m㏖) 및 (R)-N-((-)-1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-메틸프로판-2-설핀아마이드(216b)(121㎎, 0.310 m㏖)로부터 제조하여 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CHCl3 중 CMA80 0 내지 40%로 용리)에 의한 정제 후 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(268f)(120㎎)를 제공하였으며, 이것은 추가의 정제 없이 그대로 사용되었다.
단계-6: (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(268g)
에탄올(10㎖) 중 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-((R)-1,1-다이메틸에틸설핀아미도)-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(268f)(120㎎, 0.173 m㏖)의 용액에 HCl(32㎎, 0.865 m㏖)을 첨가하고 3시간 동안 가열 환류시켰다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 중 농축시키고 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔, CMA80 중 클로로폼 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 (+)-N-(5-(1-아미노-3-사이클로프로필-1-(피리딘-4-일)프로필)-2-플루오로페닐)-1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-5-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아마이드(268g)(7㎎, 0.012 m㏖, 6.86% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 (s, 1H), 8.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.49 - 8.41 (m, 2H), 7.96 - 7.89 (m, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, J = 10.2, 8.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 2.34 (s, 2H), 2.23 (m, 2H), 1.06 (m, 2H), 0.64 (m, 1H), 0.44 - 0.31 (m, 2H), -0.01 - -0.15 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO) δ -56.82, -124.34; MS (ES+) 590.3 (M+1); (ES-) 588.3 (M-1); 광학 회전: [α]D = (+) 10.67 [0.225, MeOH].
Figure 112016093731352-pct00481
1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269b)의 제조
단계-1: 1-(1-비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269a)의 제조
화합물 269a는 화합물 208c의 제조를 위하여 반응식 208의 단계-3에 기술된 바와 같은 절차에 따라서 1-(1-(3-아미노-4-플루오로페닐)-3-사이클로프로필프로필)피리미딘-2,4(1H,3H)-다이온(263b)(163㎎, 0.537 m㏖) 및 1-(1-(비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복실산(253c)(337㎎, 0.645 m㏖)로부터 제조하여 플래시 칼럼 크로마토그래피[실리카겔 40g, 헥산 중 EtOAc/MeOH(9:1, v/v) 0 내지 90%로 용리]에 의한 정제 후 1-(1-비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269a)(55㎎, 0.068 m㏖, 12.7% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; MS (ES+), 830.4 (M+Na); (ES-) 806.4 (M-1).
단계-2: 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269b)의 제조
MeOH(15㎖) 중 1-(1-비스(tert-뷰톡시카보닐)아미노)아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269a)(55㎎, 0.068 m㏖)의 용액에 HCl(MeOH 중 3N)(0.45㎖, 1.36 m㏖)을 첨가하, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 반응물을 진공 중 농축시키고, 얻어진 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 24g, CHCl3 중 CMA80 0 내지 40%로 용리)에 의해 정제시켜 1-(1-아미노아이소퀴놀린-7-일)-N-(5-(3-사이클로프로필-1-(2,4-다이옥소-3,4-다이하이드로피리미딘-1(2H)-일)프로필)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(269b)(9.0㎎, 0.015 m㏖, 41.4% 수율)를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 11.36 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 - 7.63 (m, 3H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.98 (m, 3H), 5.57 (m, 2H), 2.31 - 1.98 (m, 2H), 1.32 - 0.95 (m, 2H), 0.78 - 0.57 (m, 1H), 0.47 - 0.29 (m, 2H), 0.13 - -0.12 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d 6) δ -60.73, -121.27.
Figure 112016093731352-pct00482
(-)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(270 a)의 제조
MeOH(10㎖) 중 (-)-1-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(42b)(0.25g, 0.46 m㏖)의 용액에 아세트알데하이드(0.16㎖, 2.8 m㏖)를 첨가하고 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨(0.035g, 0.93 m㏖)을 첨가하고 실온에서 6시간 동안 계속해서 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(50㎖)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 x 40㎖)로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과 후, 진공 중 농축시켰다. 얻어진 잔사를 플래시 크로마토그래피[실리카겔 24g, 클로로폼 중 CMA80 0 내지 30%로 용리)에 의해 정제시켜 화합물 270a(0.11g, 0.194 m㏖, 41.8% 수율) 유리 염기를 백색 고체로서 제공하였다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.24 (m, 9H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.26 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 0.96 (m, 4H), 0.43 - 0.30 (m, 2H), 0.04 (m, 2H); 19F NMR (282 MHz, DMSO-d6) δ -60.54, -123.79; MS (ES+) 566.4 (M+1); MS (ES-) 564.4 (M-1), 600.3 (M+Cl); 유리 염기(0.7g)를 3N HCl(5당량)을 이용해서 HCl염으로 전환시켜 (-)-N-(5-((사이클로프로필메틸아미노)(페닐)메틸)-2-플루오로페닐)-1-(3-((에틸아미노)메틸)페닐)-3-(트라이플루오로메틸)-1H-피라졸-5-카복스아마이드(270a) 염산염을 백색 고체로서 얻었다; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 10.81 (s, 1H), 10.16 (s, 2H), 9.20 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.80 - 7.11 (m, 12H), 5.75 - 5.57 (m, 1H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.05 - 2.83 (m, 2H), 2.70 (m, 2H), 1.18 (m, 4H), 0.60 - 0.50 (m, 2H), 0.29 (m, 2H); 광학 회전: [α]D = (-) 3.57 [0.28, MeOH].
실시예 271
혈장 칼리크레인 활성 검정. 인간 혈장 칼리크레인 활성에 대한 본 발명의 화합물의 효과는 발색 기질(다이아파마 그룹사(DiaPharma Group, Inc.), 미국 오하이오주의 웨스터 체스터시에 소재)을 이용해서 결정되었다. 이들 실험에서, 2nM 칼리크레인(엔자임 리서치 라보라토리즈사(Enzyme Research Laboratories), 미국 인대애나주의 사우스벤드시에 소재)은 200㎕의 최종 용적의 트리스-HCl 완충액(200mM NaCl; 2.5mM CaCl2; 50mM 트리스-HCl, pH 7.8)에서 본 발명의 화합물의 증가하는 농도의 유무 중에서 80μM S2302(H-D-Pro-Phe-Arg-p-나이트로아닐린)와 함께 인큐베이팅하였다.
30℃에서의 인큐베이션 후에, 칼리크레인의 활성은 바이오텍 파워웨이브 X340(BioTek PowerWave X340) 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader)(미국 버몬트주의 위누스키시에 소재)를 이용해서 OD 405㎚에서 흡광도의 변화로서 측정되었다. 데이터는 시그마플롯 소프트웨어(SigmaPlot software)(시스탯 소프트웨어사(Systat Software, Inc.), 미국 캘리포니아주의 산호세시에 소재)(4 변수 로지스틱 곡선)를 이용해서 분석되었다. 저해제에 대한 Ki값은 쳉-프루소프 방정식(Cheng-Prusoff equation)(Biochem . Pharmacol . 1973, 22, 3099)을 이용해서 구하였다.
본 출원에 개시된 화합물은 혈장 칼리크레인 효소에 대해서 1 마이크로몰(μM) 미만의 Ki값을 갖는다. 표 1 참조.
Figure 112016093731352-pct00483
Figure 112016093731352-pct00484
Figure 112016093731352-pct00485
Figure 112016093731352-pct00486
Figure 112016093731352-pct00487
등가물
이상 설명된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있도록 충분한 것으로 여겨진다. 본 발명은, 제공된 실시예들에 의해 그 범위가 제한되지 않는데, 그 이유는 이들 실시예는 본 발명의 일 양상의 단일의 예시로서 의도된 것이고 다른 기능적으로 등가인 실시형태들이 본 발명의 범위 내에 있기 때문이다. 본 명세서에 표시되고 기재된 것 이외에도 본 발명의 각종 변형은 상기 설명으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이고, 첨부된 청구항들의 범위 내로 될 것이다. 본 발명의 이점과 목적은 본 발명의 각 실시형태에 의해 반드시 포괄되는 것은 아니다.

Claims (146)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022122715602-pct00691

    상기 식에서,
    X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NRaRb) 또는 N을 나타내고;
    -Y-R4는 -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, 또는 -OC(O)-R4를 나타내되, 상기 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 치환되거나 비치환되며;
    Z는 존재하지 않거나, 또는 할로 및 (C3-C8)사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 나타내고;
    R1c는 아미노(C1-C6)알킬, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)알킬), -C(=NH)NH(C(O)O-(C1-C6)할로알킬), -C(=NH)NH(C(O)S-(C1-C6)알킬) 또는 -C(=NH)NH(C(O)(OCH(C1-C6)알킬)OC(O)(C1-C6)알킬)을 나타내며;
    R2는 (C1-C6)알킬, (C1-C6)플루오로알킬, -CONH2, -C(O)OH 또는 사이아노를 나타내고;
    R3은 -NH-, -O-, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R3a는 H, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 사이아노, -SO2(C1-C6)알킬, -SO2NH2, (CH2)rORa, ORa, (CH2)rNRaRb, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaRb 및 OCH2Ra로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내거나; 대안적으로 R3a는 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클이고;
    R4는 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 치환되거나 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, (C1--C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, -C(=O)Rc, -S(O)Rc 또는 -S(O)2Rc이고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 또는 (C1-C8)알킬이고;
    r은 각 경우에 대해서 독립적으로 1, 2 또는 3이고;
    임의의 카이럴 중심에서의 입체화학적 배치형태는 R, S, 또는 R과 S의 혼합물이고;
    추가로, 아릴, (C1-C6)알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬의 임의의 선택적인 치환기들은 할로겐, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 하이드록실, (C1-C8)알콕실, 아미노, 및 사이아노로부터 선택되고;
    추가로, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴의 임의의 선택적인 치환기들은 할로겐, (C1-C8)알킬, 아릴(C1-C8)알킬, 하이드록실, (C1-C8)알콕실, 아미노, 옥소(=O) 및 사이아노로부터 선택되고;
    아릴은 페닐, 나프틸, 안트라세닐 및 페난트레닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 고리이고;
    헤테로아릴은 고리에 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 방향족 고리이고;
    헤테로사이클릴은 고리에 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 12원 비방향족 고리인 화합물.
  3. 제 2항에 있어서,
    X는 CH, C(OH) 또는 -C(NH2)을 나타내고;
    -Y-R4는 -((C1-C6)알킬)-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -OR4 또는 -OCH2-R4를 나타내되, 상기 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 치환되거나 비치환되며;
    Z는 존재하지 않거나, 할로를 나타내고;
    R1c는 아미노(C1-C6)알킬을 나타내며;
    R2는 (C1-C6)플루오로알킬을 나타내고;
    R3은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    R3a는 H, 또는 하이드록시, (C1-C6)알콕시, 아미노 및 사이아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
    R4는 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬 또는 (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내는 화합물.
  4. 제 2항에 있어서,
    X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), CNH2 또는 N을 나타내고;
    -Y-R4는 -((C1-C6)알킬)-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N((C1-C6)알킬)-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N((C1-C6)알킬)-R4, -N((C1-C6)알킬)CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[(C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬]R4, -헤테로사이클릴-R4, -OR4, -OCH2-R4, 또는 -OC(O)-R4를 나타내되, 상기 -((C1-C6)알킬)-R4 중의 (C1-C6)알킬 모이어티는 치환되거나 비치환되며;
    Z는 존재하지 않거나, 할로, 또는 (C3-C8)사이클로알킬을 나타내고;
    R1c는 아미노(C1-C6)알킬을 나타내며;
    R3a는 H, 또는 할로, 하이드록시, (C1-C6)알킬, -CF3, -OCF3, (C1-C6)알콕시, 아릴, 아릴옥시, 아미노, 아미노(C1-C6)알킬, -C(O)NH2, 사이아노, -NHC(O)(C1-C6)알킬, -SO2(C1-C6)알킬 및 -SO2NH2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기를 나타내고;
    R4는 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 (C1-C6)알킬, 치환되거나 비치환된 (C3-C8)사이클로알킬, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬(C1-C6)알킬, -CH2OH, -CH((C1-C6)알킬)OH, -CH(NH2)CH((C1-C6)알킬)2, 치환되거나 비치환된 아릴, 치환되거나 비치환된 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로아릴, 치환되거나 비치환된 헤테로아릴(C1-C6)알킬, -CH2S(C1-C6)알킬, 아미노 또는 사이아노를 나타내는, 화학식 II로 표시되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022021081943-pct00653

    Figure 112022021081943-pct00654

    Figure 112022021081943-pct00655

    Figure 112022021081943-pct00656

    Figure 112022021081943-pct00657

    Figure 112022021081943-pct00658

    Figure 112022021081943-pct00659

    Figure 112022021081943-pct00660

    Figure 112022021081943-pct00661
  6. 제 2항에 있어서,
    X는 CH, C(OH), C(O(C1-C6)알킬), -C(NH2), 또는 N을 나타내는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 2항에 있어서, X는 CH를 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 2항에 있어서, -X-Y-는 -CHNHCH2-, -C(OH)CH2CH2- 또는 -CHOCH2-를 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 2항에 있어서, R3은 페닐렌-R3a를 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 2항에 있어서, -R3-R3a는
    Figure 112022021081943-pct00615

    Figure 112022021081943-pct00662

    Figure 112022021081943-pct00663
    를 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 2항에 있어서, R3a는 H인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 2항에 있어서, R4는 사이클로프로필인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 2항에 있어서,
    R3은 페닐이고, R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-OH이거나,
    R3은 페닐이고, R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-NH2이거나,
    R3은 페닐이고, R3a는 오쏘, 메타 또는 파라-CN인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 2항에 있어서,
    Z는 존재하지 않거나,
    Z는 플루오로, 또는 클로로, 또는 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl 또는 5-(C3-C8)사이클로알킬을 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제 2항에 있어서, R1c는 아미노메틸을 나타내는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 2항에 있어서, R2는 -CH3, -CF3, tert-부틸, -CONH2, 또는 사이아노인 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022122715602-pct00664

    Figure 112022122715602-pct00665

    Figure 112022122715602-pct00666

    Figure 112022122715602-pct00667

    Figure 112022122715602-pct00668

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    Figure 112022122715602-pct00670

    Figure 112022122715602-pct00671

    Figure 112022122715602-pct00692

    Figure 112022122715602-pct00673

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    Figure 112022122715602-pct00675

    Figure 112022122715602-pct00676

    Figure 112022122715602-pct00677

    Figure 112022122715602-pct00678

    Figure 112022122715602-pct00679

    Figure 112022122715602-pct00680

    Figure 112022122715602-pct00681

    Figure 112022122715602-pct00682

    Figure 112022122715602-pct00683

    Figure 112022122715602-pct00684

    Figure 112022122715602-pct00685

    Figure 112022122715602-pct00686

    Figure 112022122715602-pct00687

    Figure 112022122715602-pct00688

    Figure 112022122715602-pct00689
  18. 제 2항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화학식을 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure 112022122715602-pct00690
  19. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 (+)-거울상이성질체인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 (-)-거울상이성질체인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 염산염인, 화합물.
  22. 제 18항에 있어서, 상기 화합물은 2염산염(bis(hydrochloride))인, 화합물.
  23. 제 19항에 있어서, 상기 화합물은 염산염인, 화합물.
  24. 제 19항에 있어서, 상기 화합물은 2염산염인, 화합물.
  25. 제 20항에 있어서, 상기 화합물은 염산염인, 화합물.
  26. 제 20항에 있어서, 상기 화합물은 2염산염인, 화합물.
  27. 제 2항 내지 제 26항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염; 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은 비경구 투여용 또는 경구 투여용으로 제형화되며, 상기 약제학적 조성물은 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 협심증, 부종, 혈관부종, 유전성 혈관부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 대량 알부민뇨 및 신장병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료용으로 제형화된, 약제학적 조성물.
  28. 제 2항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 원치 않는 혈장 칼리크레인 활성을 특징으로 하는 질환은 뇌졸중, 염증, 재관류 손상, 급성 심근경색증, 심부정맥 혈전증, 협심증, 부종, 혈관부종, 유전성 혈관부종, 패혈증, 관절염, 출혈, 염증성 장질환, 진성 당뇨병, 망막병증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 당뇨병성 황반 변성, 연령-관련 황반 부종, 연령-관련 황반 변성, 증식성 망막병증, 신경병증, 고혈압, 뇌부종, 대량 알부민뇨 및 신장병증으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
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Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2712699T3 (es) 2013-03-25 2019-05-14 Bristol Myers Squibb Co Tetrahidroisoquinolinas que contienen azoles sustituidos como inhibidores del factor XIa
TWI636047B (zh) 2013-08-14 2018-09-21 英商卡爾維斯塔製藥有限公司 雜環衍生物
GB2517908A (en) 2013-08-14 2015-03-11 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Bicyclic inhibitors
NO2760821T3 (ko) 2014-01-31 2018-03-10
CN116987080A (zh) 2014-01-31 2023-11-03 百时美施贵宝公司 作为因子xia抑制剂的具有杂环p2′基团的大环化合物
HUE060660T2 (hu) 2014-03-07 2023-04-28 Biocryst Pharm Inc Szubsztituált pirazolok mint humán plazma kallikrein-gátlók
JP6526796B2 (ja) 2014-09-04 2019-06-05 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｆｘｉａ阻害剤であるジアミドマクロ環
US9453018B2 (en) 2014-10-01 2016-09-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyrimidinones as factor XIa inhibitors
GB201421083D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Enzyme inhibitors
GB201421085D0 (en) 2014-11-27 2015-01-14 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New enzyme inhibitors
EA202191548A1 (ru) 2015-10-01 2021-09-02 Байокрист Фармасьютикалз, Инк. Ингибиторы плазменного калликреина человека
KR102424709B1 (ko) 2016-05-31 2022-07-22 칼비스타 파마슈티컬즈 리미티드 혈장 칼리크레인 저해제로서 피라졸 유도체
GB201609607D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-(3-Fluoro-4-methoxypyridin-2-yl)methyl)-3-(methoxymethyl)-1-({4-((2-oxopy ridin-1-yl)methyl)phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide and salts
GB201609603D0 (en) 2016-06-01 2016-07-13 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Polymorphs of N-[(6-cyano-2-fluoro-3-methoxyphenyl)Methyl]-3-(methoxymethyl)-1-({4-[(2-ox opyridin-1-YL)Methyl]phenyl}methyl)pyrazole-4-carboxamide
GB201721515D0 (en) * 2017-12-21 2018-02-07 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Dosage forms comprising a plasma kallikrein inhibtor
GB201719881D0 (en) 2017-11-29 2018-01-10 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Solid forms of plasma kallikrein inhibitor and salts thereof
PL3716952T3 (pl) 2017-11-29 2022-05-02 Kalvista Pharmaceuticals Limited Postacie dawkowania zawierające inhibitor kalikreiny osoczowej
JP2021535112A (ja) 2018-08-20 2021-12-16 アキリオン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド 補体ｄ因子の医学的障害の治療のための医薬化合物
AR116951A1 (es) * 2018-11-02 2021-06-30 Biocryst Pharm Inc Sales cristalinas de un inhibidor de calicreína plasmática
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
EP3953395A4 (en) * 2019-04-08 2023-01-18 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. PLASMACALLICREIN INHIBITORS AND METHODS OF USE THEM IN EYE DISEASES
WO2021025969A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of berotralstat
US20220289683A1 (en) * 2019-08-06 2022-09-15 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process-scale synthesis of a plasma kallikrein inhibitor
WO2021028645A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
CN114258392A (zh) * 2019-08-21 2022-03-29 卡尔维斯塔制药有限公司 酶抑制剂
TW202144331A (zh) * 2020-02-13 2021-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 作為血漿激肽釋放酶抑制劑之雜芳族甲醯胺衍生物
JP7245397B2 (ja) * 2020-03-04 2023-03-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 複素環化合物
US20230286958A1 (en) * 2020-06-16 2023-09-14 Merck Sharp & Dohme Llc Plasma kallikrein inhibitors
WO2022060842A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Systems and methods for predicting graft dysfunction with exosome proteins

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028269A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO2002000651A2 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US20040171649A1 (en) 2001-08-13 2004-09-02 Annis Gary David Novel substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
US20100256195A1 (en) 2008-12-18 2010-10-07 Bayer Cropscience Ag Tetrazole-substituted anthranilamides as pesticides

Family Cites Families (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4559157A (en) 1983-04-21 1985-12-17 Creative Products Resource Associates, Ltd. Cosmetic applicator useful for skin moisturizing
LU84979A1 (fr) 1983-08-30 1985-04-24 Oreal Composition cosmetique ou pharmaceutique sous forme aqueuse ou anhydre dont la phase grasse contient un polyether oligomere et polyethers oligomeres nouveaux
LU86084A1 (fr) 1985-09-20 1987-04-02 Faco Sa Apparei de massage electrique
US5102417A (en) 1985-11-07 1992-04-07 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft, and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
DE3633840A1 (de) 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
US4800882A (en) 1987-03-13 1989-01-31 Cook Incorporated Endovascular stent and delivery system
US4820508A (en) 1987-06-23 1989-04-11 Neutrogena Corporation Skin protective composition
US4886062A (en) 1987-10-19 1989-12-12 Medtronic, Inc. Intravascular radially expandable stent and method of implant
US4992478A (en) 1988-04-04 1991-02-12 Warner-Lambert Company Antiinflammatory skin moisturizing composition and method of preparing same
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
WO1990013332A1 (en) 1989-05-11 1990-11-15 Cedars-Sinai Medical Center Stent with sustained drug delivery
DE69110787T2 (de) 1990-02-28 1996-04-04 Medtronic Inc Intraluminale prothese mit wirkstoffeluierung.
US5429634A (en) 1993-09-09 1995-07-04 Pdt Systems Biogenic implant for drug delivery and method
US5419760A (en) 1993-01-08 1995-05-30 Pdt Systems, Inc. Medicament dispensing stent for prevention of restenosis of a blood vessel
US6774278B1 (en) 1995-06-07 2004-08-10 Cook Incorporated Coated implantable medical device
US6020357A (en) * 1996-12-23 2000-02-01 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
ZA985247B (en) 1997-06-19 1999-12-17 Du Pont Merck Pharma Guanidine mimics as factor Xa inhibitors.
HRP980334A2 (en) * 1997-06-19 1999-04-30 Mimi Lifen Quan INHIBITORS OF FACTOR Xa WITH A NEUTRAL P1 SPECIFICITY GROUP
US6339099B1 (en) * 1997-06-20 2002-01-15 Dupont Pharmaceuticals Company Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
AU1724499A (en) * 1997-12-22 1999-07-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
US6271237B1 (en) * 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
WO2000047558A1 (fr) * 1999-02-10 2000-08-17 Welfide Corporation Composes amide et leur utilisation medicinale
ES2197092T3 (es) * 1999-04-02 2004-01-01 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Sulfonil arilos como inhibidores del factor xa.
US20010044445A1 (en) 1999-04-08 2001-11-22 Bamaung Nwe Y. Azole inhibitors of cytokine production
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
US6329527B1 (en) 1999-10-21 2001-12-11 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Synthesis of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles
ES2213703T5 (es) 2000-06-27 2011-11-02 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Carbamatos derivados de arilalquilaminas.
EP1366045A2 (en) 2000-09-22 2003-12-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Efficient process for the preparation of a factor xa inhibitor
ATE299868T1 (de) 2001-04-12 2005-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo (b) (1,4) diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
MY142967A (en) * 2001-08-13 2011-01-31 Du Pont Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds
US20040235959A1 (en) * 2001-09-21 2004-11-25 Lahm George Philip Insecticidal diamides
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
US7030141B2 (en) * 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
TW200303309A (en) 2001-12-04 2003-09-01 Bristol Myers Squibb Co Novel n-[4-(1h-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-trifluoromethyl)-1h-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors
TW200302225A (en) 2001-12-04 2003-08-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted amino methyl factor Xa inhibitors
WO2003099793A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
KR20050009747A (ko) * 2002-06-13 2005-01-25 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 피라졸카르복사미드 살충제
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
US6770729B2 (en) 2002-09-30 2004-08-03 Medtronic Minimed, Inc. Polymer compositions containing bioactive agents and methods for their use
BRPI0407088A (pt) 2003-01-28 2006-01-24 Aventis Pharma Sa Produtos n-aril-heteroaromáticos, composições contendo os mesmos e seu uso
JP4895811B2 (ja) 2003-09-11 2012-03-14 ケミア，インコーポレイテッド サイトカイン阻害剤
WO2005094805A1 (ja) * 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
KR20060135881A (ko) 2004-04-13 2006-12-29 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 안트라닐아미드 살충제
WO2005113522A1 (en) 2004-05-07 2005-12-01 Janssen Pharmaceutica, N.V. Azole carboxamide inhibitors of bacterial type iii protein secretion systems
US20060069270A1 (en) 2004-09-27 2006-03-30 Rafael Shapiro Process for the preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles via [3+2] cycloaddition
US7381732B2 (en) 2004-10-26 2008-06-03 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolobenzamides and derivatives as factor Xa inhibitors
BRPI0516781A (pt) 2004-11-18 2008-09-23 Du Pont compostos, composições para o controle de pragas invertebradas, dispositivo de armadilha e composições spray e de isca para o controle de pragas invertebradas e métodos para o controle de pragas invertebradas
US20070060589A1 (en) 2004-12-21 2007-03-15 Purandare Ashok V Inhibitors of protein arginine methyl transferases
GB0516703D0 (en) 2005-08-15 2005-09-21 Syngenta Participations Ag Novel insecticides
JP5186751B2 (ja) * 2005-10-14 2013-04-24 住友化学株式会社 ヒドラジド化合物およびその有害生物防除用途
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
PE20070795A1 (es) 2005-10-28 2007-08-24 Lilly Co Eli Compuestos pirazol-urea-heterociclicos como inhibidores de cinasa
ATE525072T1 (de) 2006-02-09 2011-10-15 Athersys Inc Pyrazole zur behandlung von adipositas und anderen zns-erkrankungen
MX2008014499A (es) * 2006-05-16 2008-11-27 Boehringer Ingelheim Int Prolinamidas sustituidas, su perparacion y su uso como medicamentos.
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
CN101495468A (zh) * 2006-07-31 2009-07-29 艾克提弗赛特制药股份有限公司 血浆激肽释放酶抑制剂
US8188113B2 (en) 2006-09-14 2012-05-29 Deciphera Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyridopyrimidinyl, dihydronaphthyidinyl and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
RU2009120882A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Айрм Ллк (Bm) Соединения и композиции, как ингибиторы протеинкиназы
JP5399262B2 (ja) * 2006-12-08 2014-01-29 エグゼリクシス パテント カンパニー エルエルシー Ｌｘｒおよびｆｘｒのモジュレーター
EP2137158A4 (en) 2007-02-28 2012-04-18 Methylgene Inc LOW-MOLECULAR INHIBITORS OF PROTEINARGININE METHYLTRANSFERASES (PRMTS)
CN101298451B (zh) 2007-04-30 2013-01-30 中国中化股份有限公司 苯甲酰胺类化合物及其应用
WO2008134969A1 (fr) 2007-04-30 2008-11-13 Sinochem Corporation Composés benzamides et leurs applications
BRPI1012247A2 (pt) 2009-03-26 2015-09-22 Syngenta Ltd compostos inseticidas
US8946204B2 (en) 2009-05-07 2015-02-03 Gruenenthal Gmbh Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands
EA201200917A1 (ru) 2009-12-18 2012-12-28 Эктивсайт Фармасьютикалз, Инк. Пролекарства ингибиторов плазменного калликреина
PL2531502T3 (pl) 2010-02-01 2014-08-29 Cancer Research Tech Ltd 1-(5-tert-Butylo-2-fenylo-2H-pirazol-3-ilo)-3-[2-fluoro-4-(1-metylo-2-okso-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pirydyn-7-yloksy)-fenylo]-mocznik i związki pokrewne oraz ich zastosowanie w terapii
WO2011118818A1 (ja) 2010-03-26 2011-09-29 味の素株式会社 アミジノアニリン誘導体
CN102285963B (zh) 2010-06-21 2014-04-09 中国中化股份有限公司 3-甲氧基吡唑酰胺类化合物及其应用
TW201211029A (en) 2010-08-20 2012-03-16 Gruenenthal Gmbh Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor
TW201305139A (zh) 2010-11-10 2013-02-01 Gruenenthal Gmbh 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物
US9284298B2 (en) 2011-04-11 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Pyrazolyl-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
US8691861B2 (en) * 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
WO2013036232A2 (en) 2011-09-08 2013-03-14 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
WO2013068464A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Grünenthal GmbH Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an so2-containing group as vanilloid receptor ligands
CN103467380B (zh) 2013-09-29 2015-06-24 南开大学 一类取代苯基吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用
HUE060660T2 (hu) 2014-03-07 2023-04-28 Biocryst Pharm Inc Szubsztituált pirazolok mint humán plazma kallikrein-gátlók
AR116951A1 (es) 2018-11-02 2021-06-30 Biocryst Pharm Inc Sales cristalinas de un inhibidor de calicreína plasmática
US20220289683A1 (en) 2019-08-06 2022-09-15 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Process-scale synthesis of a plasma kallikrein inhibitor

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998028269A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company NITROGEN CONTAINING HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
WO2002000651A2 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Factor xa inhibitors
US20040171649A1 (en) 2001-08-13 2004-09-02 Annis Gary David Novel substituted 1h-dihydropyrazoles, their preparation and use
US20100256195A1 (en) 2008-12-18 2010-10-07 Bayer Cropscience Ag Tetrazole-substituted anthranilamides as pesticides

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Publication number Publication date
AU2015226855B2 (en) 2020-09-03
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JP2017507160A (ja) 2017-03-16
CA2941380A1 (en) 2015-09-11
RS63763B1 (sr) 2022-12-30

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