TW201305139A - 作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於經取代雜芳基甲醯胺以及尿素衍生物、其製備方法、含這些化合物之醫藥組成物及亦係關於這些化合物於製備醫藥組成物之用途。

Description

作為類香草素受體配體之經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物
本發明係關於經取代雜芳基甲醯胺及尿素衍生物、其製備方法、含這些化合物之醫藥組成物以及亦係關於這些化合物於製備醫藥組成物之用途。
以藥物治療尤指神經病變性疼痛之疼痛極為重要。全世界需要一種有效之疼痛療法。亟需一種病患導向和目標導向之用於慢性和非臨床狀態的疼痛，已瞭解其為決定病人疼痛療法是否成功及滿意之關鍵，而其最近已被應用於麻醉領域或傷害性痛覺之基礎研究的療法。
類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1)，通常亦稱為辣椒素(capsaicin)受體，係一種用於治療疼痛尤其指選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛最佳指神經病變性疼痛所構成群組之疼痛的適當起點。此受體受熱和質子特別是類香草素如辣椒素之剌激以及在形成疼痛上扮演重要角色。此外，其對許多進一步生理和病理生理過程很重要以及係一種用於治療許多進一步障礙諸如偏頭痛、鬱抑症、神經退行性疾病、認知缺陷、狀態性焦慮、癲癇、咳嗽、腹瀉、搔癢症、炎症、心血管系統疾病、飲食失調、嗜藥成癮、濫用藥物及尤指尿失禁之適當標靶。
亟需一種對於類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1)本身(活性和效力)除了親和力之外具有類似或較佳性質之進一步化合物。
因此，其有助於改善代謝安定性、水介質溶解度或該化合物之通透率。這些因素對口服生物可用率具有益效應或可改變藥動學/藥效學(PK/PD)性質而可例如導致更長有效時間之效益。
涉及攝入和排除醫藥組成物，其與轉運蛋白分子之相互作用微弱或不存在，此醫藥組成物呈現極低相互作用亦係被視為是一種改善生物利用率之指標。再者，涉及分解以及排除醫藥組成物之與酵素相互作用亦被維持在極低程度，而因此可預期該醫藥組成物將具有最低或無相互作用之測定結果。
因此本發明之目標為提供具有優於先前技術中化合物之新穎化合物。該化合物尤其可適合作為醫藥組成物內之藥理活性成分，其更佳為用於治療及/或預防至少一些病例中被類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)所介導之障礙或疾病的醫藥組成物。
藉由申請專利範圍之申請標的可達到此目標。
現在已意外地發現如下所示之通式(I)經取代化合物對類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)展現優越之親和力而因此極適用於預防及/或治療至少一些病例中被類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)所介導之障礙或疾病。
本發明因此係關於一種通式(I)之經取代化合物：
其中-　在各實例中代表B1和B2或B2和B3之間明確地存在一雙鍵；X代表CR3或氮；其中R3代表氫；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；A代表氮或CR5b；n　代表1、2、3或4；Y代表氧或硫；R0　代表飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C3~10環烷基或雜環基；分別被未經取代或單-或多取代之芳基或雜芳基；經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代，或經由分別被未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代；R1　代表氫；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C3~10環烷基或雜環基；分別被未經取代或單-或多取代之芳基或雜芳基；經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代，或經由分別被未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代；C(=O)-R0；羧基；C(=O)-OR0；C(=O)-NHR0；C(=O)-N(R0)2；羥基；O-R0；巰基；S-R0；S(=O)2-R0；S(=O)2-OR0；S(=O)2-NHR0；S(=O)2-N(R0)2；胺基；NHR0；N(R0)2；NH-S(=O)2-R0；N(R0)(S(=O)2-R0)；或三氯硫基；較佳為代表飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C3~10環烷基或雜環基；分別被未經取代或單-或多取代之芳基或雜芳基；經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代，或經由分別被未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代；C(=O)-R0；羧基；C(=O)-OR0；C(=O)-NHR0；C(=O)-N(R0)2；羥基；O-R0；巰基；S-R0；S(=O)2-R0；S(=O)2-OR0；S(=O)2-NHR0；S(=O)2-N(R0)2；胺基；NHR0；N(R0)2；NH-S(=O)2-R0；N(R0)(S(=O)2-R0)；或三氯硫基；R2　代表氫；R0；氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；羥基；巰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；2,2,2-三氟乙基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；三氟甲基-磺醯基；二氟一氫甲基-磺醯基；一氟二氫甲基-磺醯基；或五氟硫基；R2　代表氫；R0；氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；羥基；巰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；2,2,2-三氟乙基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；三氟甲基-磺醯基；二氟一氫甲基-磺醯基；一氟二氫甲基-磺醯基；或五氟硫基；R4　代表氫；氟；氯；溴；碘；羥基；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；R5a　代表氫；羥基；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；R5b　代表氫或R0；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之一C3~10環烷基或一雜環基；B1　代表碳、羥基、氮、NR6、氧或硫；B2　代表碳、羥基、氮、NR7、氧或硫；B3　代表碳、羥基、氮、NR8、氧或硫；其中該變數B1、B2和B3之1或2代表其中一上述雜原子或雜原子基；D1　代表氮或CR9；D2　代表氮或CR10；D3　代表氮或CR11；D4　代表氮或CR12；其中該變數D1、D2、D3和D4之0、1或2代表氮；R6、R7和R8各相互獨立地代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~4烷基；R9、R10、R11和R12各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、R0、醛基、C(=O)R0、羧基、C(=O)OR0、醯胺基、C(=O)NHR0、C(=O)N(R0)2、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、OR0、O-C(=O)-R0、O-C(=O)-O-R0、O-(C=O)-NH-R0、O-C(=O)-N(R0)2、O-S(=O)2-R0、羥基磺醯基氧基、O-S(=O)2OR0、磺醯胺基氧基、O-S(=O)2NHR0、O-S(=O)2N(R0)2、胺基、NH-R0、N(R0)2、NH-C(=O)-R0、NH-C(=O)-O-R0、N-醯胺基胺基、NH-C(=O)-NH-R0、NH-C(=O)-N(R0)2、NR0-C(=O)-R0、NR0-C(=O)-O-R0、NR0-C(=O)-NH2、NR0-C(=O)-NH-R0、NR0-C(=O)-N(R0)2、N-醯胺基胺基、NH-S(=O)2R0、NH-S(=O)2OR0、N-磺醯胺基胺基、NH-S(=O)2NHR0、NH-S(=O)2N(R0)2、NR0-S(=O)2OH、NR0-S(=O)2R0、NR0-S(=O)2OR0、NR0-S(=O)2NH2、NR0-S(=O)2NHR0、NR0-S(=O)2N(R0)2、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、SR0、S(=O)R0、S(=O)2R0、羥基磺醯基、S(=O)2OR0、磺醯基胺基、S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2；該"經取代烷基"、"經取代雜環基"和"經取代環烷基"係涉及對於相應殘基之各相互獨立一或多個氫原子被氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、橋氧基、亞胺基、=N(OH)、二胺基亞甲基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、R0、醛基、C(=O)R0、羧基、C(=O)OR0、醯胺基、C(=O)NHR0、C(=O)N(R0)2、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、OR0、O-C(=O)-R0、O-C(=O)-O-R0、O-(C=O)-NH-R0、O-C(=O)-N(R0)2、O-S(=O)2-R0、羥基磺醯基氧基、O-S(=O)2OR0、磺醯胺基氧基、O-S(=O)2NHR0、O-S(=O)2N(R0)2、胺基、NH-R0、N(R0)2、NH-C(=O)-R0、NH-C(=O)-O-R0、N-醯胺基胺基、NH-C(=O)-NH-R0、NH-C(=O)-N(R0)2、NR0-C(=O)-R0、NR0-C(=O)-O-R0、NR0-C(=O)-NH2、NR0-C(=O)-NH-R0、NR0-C(=O)-N(R0)2、N-羥基磺醯基胺基、NH-S(=O)2R0、NH-S(=O)2OR0、N-磺醯胺基胺基、NH-S(=O)2NHR0、NH-S(=O)2N(R0)2、NR0-S(=O)2OH、NR0-S(=O)2R0、NR0-S(=O)2OR0、NR0-S(=O)2NH2、NR0-S(=O)2NHR0、NR0-S(=O)2N(R0)2、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、SR0、S(=O)R0、S(=O)2R0、羥基磺醯基、S(=O)2OR0、磺醯基胺基、S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2之取代作用。
該"經取代芳基"和"經取代雜芳基"係涉及對於相應殘基之各相互獨立一或多個氫原子被氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、R0、醛基、C(=O)R0、羧基、C(=O)OR0、醯胺基、C(=O)NHR0、C(=O)N(R0)2、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、OR0、O-C(=O)-R0、O-C(=O)-O-R0、O-(C=O)-NH-R0、O-C(=O)-N(R0)2、O-S(=O)2-R0、羥基磺醯基氧基、O-S(=O)2OR0、磺醯胺基氧基、O-S(=O)2NHR0、O-S(=O)2N(R0)2、胺基、NH-R0、N(R0)2、NH-C(=O)-R0、NH-C(=O)-O-R0、N-醯胺基胺基、NH-C(=O)-NH-R0、NH-C(=O)-N(R0)2、NR0-C(=O)-R0、NR0-C(=O)-O-R0、NR0-C(=O)-NH2、NR0-C(=O)-NH-R0、NR0-C(=O)-N(R0)2、N-羥基磺醯基胺基、NH-S(=O)2R0、NH-S(=O)2OR0、N-磺醯胺基胺基、NH-S(=O)2NHR0、NH-S(=O)2N(R0)2、NR0-S(=O)2OH、NR0-S(=O)2R0、NR0-S(=O)2OR0、NR0-S(=O)2NH2、NR0-S(=O)2NHR0、NR0-S(=O)2N(R0)2、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、SR0、S(=O)R0、S(=O)2R0、羥基磺醯基、S(=O)2OR0、磺醯基胺基、S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2之取代作用；以游離化合物、互變異構物、氮-氧化物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
可以產生
之芳香族部分結構之此類方法選擇該變數B1、B2、B3、D1、D2、D3和D4。
熟練此工藝之技術者已瞭解此芳香族部分結構可經由對應B1、B2和B3之任何位置被連接。
"烷基"或"C1~10烷基"、"C1~8烷基"、"C1~6烷基"、"C1~4烷基"一詞就本發明分別含有1至10或1至8或1至6或1至4個碳原子之分支或無分支及未經取代或單-或多取代之無環飽和或不飽和脂族烴殘基亦即C1~10脂族殘基、C1~8脂族殘基、C1~6脂族殘基和C1~4脂族殘基之意義而言，意指C1~10烷基、C2~10烯基和C2~10炔基或C1~8烷基、C2~8烯基和C2~8炔基或C1~6烷基、C2~6烯基和C2~6炔基或C1~4烷基、C2~4烯基和C2~4炔基。此時，烯基含有至少一個C-C雙鍵以及炔基含有至少一個C-C三鍵。烷基較佳為選自由包含甲基、乙基、正丙基、2-丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、乙烯基(vinyl)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH=CH2、1,2-亞乙烯基甲基、-C(=CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁烯基、丁炔基、戊烯基、戊炔基、己烯基及己炔基、庚烯基、庚炔基、辛烯基、辛炔基、壬烯基、壬炔基、癸烯基和癸炔基之群組。
該"環烷基"或"C3~10環烷基"一詞意指用於本發明目的之含有3、4、5、6、7、8、9或10個碳原子之脂環族烴(cycloaliphatic hydrocarbons)亦即C3~10脂環族殘基，其中該碳氫化合物可為飽和或不飽和(但非芳香族)、未經取代或單-或多取代。該環烷基可經由環烷基殘基之任何所欲和可能環狀分子被連接至各別主要一般結構。該環烷基殘基亦可進一步被飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統，亦即隨後被未經取代或單-或多取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基所縮合。該環烷基殘基可進一步被單或多重橋接諸如於金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.2]辛基。環烷基較佳為選自包含環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、金剛烷基、
環戊烯基、環己烯基、環庚烯基和環辛烯基之群組。
該"雜環基"或"雜環烷基"一詞包含具有三至十，即3、4、5、6、7、8、9或10個環狀分子，其中至少一個，若適當時亦可為二或三個碳原子被一雜原子或分別相互獨立地由氧、硫、氮、胺基和N(C1~8烷基)，較佳為N-甲基亞胺基所構成之一雜原子基所取代之脂族飽和或不飽和(但非芳香族)環烷基，其中該環狀分子可為未經取代或單-或多取代。因此雜環基為雜環脂族殘基。該雜環基可經由雜環殘基之任何所欲和可能環狀分子被連接至該主要一般結構。該雜環殘基可進一步被飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統，亦即隨後被不飽和或單-或多取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基所縮合。雜環殘基較佳為選自氮雜環丁基(azetidinyl)、氮丙啶基(aziridinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、氮雜環辛基(azocinyl)、二氮雜環庚烷基(diazepanyl)、二硫雜環戊基(dithiolanyl)、二氫喹啉基(dihydroquinolinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)、二氧環己基(dioxanyl)、二氧環戊基(dioxolanyl)、二氧環庚基(dioxepanyl)、二氫茚基(dihydroindenyl)、二氫吡啶基(dihydropyridinyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、二氫異喹啉基(dihydroisoquinolinyl)、二氫吲哚啉基(dihydroindolinyl)、二氫異吲哚基(dihydroisoindolyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、異噁唑啶基(isoxazolidinyl)、嗎啉基、環氧乙烷基(oxiranyl)、環氧丙烷基(oxetanyl)、吡咯烷基、哌口井基(piperazinyl)、4-甲基哌口井基、哌啶基、吡唑烷基(pyrazolidinyl)、吡喃基、四氫吡咯基(tetrahydropyrrolyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)、四氫異喹啉基(tetrahydroisoquinolinyl)、四氫吲哚啉基(tetrahydroindolinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫吡哆吲哚基(tetrahydropyridoindolyl)、四氫萘基(tetrahydronaphthyl)、四氫咔啉基(tetrahydrocarbolinyl)、四氫異噁唑吡啶基(tetrahydroisoxa-zolopyridinyl)、噻唑啶基(thiazolidinyl)和硫代嗎啉基(thiomorpholinyl)。
就本發明之意義而言"芳基"一詞意指具有高至14個環狀分子之芳香烴，包括苯基和萘基。各芳香烴可為未經取代或單-或多取代，其中該芳基取代基可為相同或不同以及在任何所欲和可能芳基位置。該芳基可經由任何所欲和可能芳香烴之環狀分子被連接至主要一般結構。該芳香烴亦可進一步被飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環系統，亦即隨後被不飽和或單-或多取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基所縮合。縮合芳香烴之實例為苯并二噁烷基和苯并二氧雜環己基(benzodioxanyl)。芳基較佳為選自分別未經取代或單-或多取代之苯基、1-萘基和2-萘基。最佳的芳基為未經取代或單-或多取代之苯基。
"雜芳基"一詞代表含有至少1個，若適當時亦含有2、3、4或5個雜原子之5或6-員環狀芳香烴，其中該雜原子為分別選自相互獨立之S、氮和O以及若於雜芳基上取代時該雜芳香烴可被未經取代或單-或多取代，該取代基可為相同或不同以及在任何所欲和可能雜芳基位置。可經由該雜芳香烴之任何所欲和可能環狀分子被連接至該主要一般結構。該雜芳基亦可為具有高至14個環狀分子之部分雙-或多環系統，其中該環狀系統可進一步被飽和、(部分)不飽和、(雜)環、芳族或雜芳族環，亦即隨後被不飽和或單-或多取代之環烷基、雜環基、芳基或雜芳基所形成。該雜芳基殘基較佳為選自苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并咪唑基(benzoimidazolyl)、苯并噻吩基(benzothienyl)、苯并噻二唑基(benzothiadiazolyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并三唑基(benzotriazolyl)、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噁二唑基(benzooxadiazolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹喏啉基(quinoxalinyl)、吓唑基(carbazolyl)、喹啉基(quinolinyl)、二苯并呋喃基(dibenzofuranyl)、二苯并噻吩基(dibenzothienyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、咪唑噻唑基(imidazothiazolyl)、吲唑基(indazolyl)、吲哚啉基(indolizinyl)、吲哚基(indolyl)、異喹啉基(isoquinolinyl)、異噁唑基(isoxazoyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、吲哚基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁唑基(oxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、啡口井基(phenazinyl)、吩噻口井基(phenothiazinyl)、呔基(phthalazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、吡咯基(pyrrolyl)、嗒口井基(pyridazinyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、吡口井基(pyrazinyl)、嘌呤基(purinyl)、啡口井基(phenazinyl)、噻吩基(thienyl)、三唑基(triazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)或三口井基(triazinyl)。最佳為吡啶基。
就本發明之意義而言，"經由C1~4烷基或C1~8烷基所橋接之芳基、雜芳基、雜環基或環烷基"一詞意指具有上述界定意義之C1~4烷基或C1~8烷基和芳基或雜芳基或雜環基或環烷基以及該芳基或雜芳基或雜環基或環烷基殘基經由一C1~4烷基或C1~8烷基被連接至各別之主要一般結構。該烷基之烷鏈可全部為分支或無分支、未經取代或單-或多取代。該烷基之烷鏈可進一步全部為飽和或不飽和，亦即可為一亞烷基(alkylene group)即C1~4亞烷基或一C1~8亞烷基、一亞烯基(alkenylene group)即一C2~4亞烯基或一C2~8亞烯基，或一亞炔基(alkinylene group)即一C2~4亞炔基或一C2~8亞炔基。C1~4烷基較佳為選自亞甲基、1,2-亞乙基、甲基亞甲基、1,3-亞甲基、甲基-1,2-亞乙基、乙基亞甲基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、1,2-二甲基-1,2-亞乙基、乙基-1,2-亞乙基、1,2-亞異丁基、丙基亞甲基、甲基乙基亞甲基、1,2-亞乙烯基、1,3-亞丙烯基、1-甲基-1,2-亞乙烯基、1,4-亞丁-1-烯基、1,4-亞丁-2-烯基、1,4-亞丁-1,3-二烯基、1-甲基-1,3-亞丙烯基、2-甲基-1,3-亞丙烯基、1,2-二甲基-1,2-亞乙烯基、1-乙基-1,2-亞乙烯基、1,2-亞乙炔基、1,3-亞丙炔基、1,4-亞丁-1-炔基、3-甲基-1,3-亞丙-1-炔基、1,4-亞丁-2-炔基和1,4-亞丁-1,3-二炔基，以及C1~8烷基係選自亞甲基、1,2-亞乙基、甲基亞甲基、1,3-亞甲基、甲基-1,2-亞乙基、乙基亞甲基、1,4-亞丁基、1-甲基-1,3-亞丙基、2-甲基-1,3-亞丙基、1,2-二甲基-1,2-亞乙基、乙基-1,2-亞乙基、1,2-亞異丁基、丙基亞甲基、甲基乙基亞甲基、1,5-亞戊基、1-甲基-1,4-亞丁基、2-甲基-1,4-亞丁基、1,3-二甲基-1,3-亞丙基、1,2-二甲基-1,3-亞丙基、1,3-亞異戊基、2,2-二甲基-1,3-亞丙基、1-乙基-1,3-亞丙基、2-乙基-1,3-亞丙基、1,1-二甲基-2-甲基亞乙基、1-乙基-2-甲基-1,2-亞乙基、1-甲基-1-乙基-1,2-亞乙基、1-丙基-1,2-亞乙基、1-丙基-1,2-亞乙基、丁基亞甲基、甲基丙基亞甲基、二乙基亞甲基、1,6-亞己基、1,2-亞乙烯基、1,3-亞丙烯基、1-甲基-1,2-亞乙烯基、1,4-亞丁-1-烯基、1,4-亞丁-2-烯基、1,4-亞丁-1,3-二烯基、1-甲基-1,3-亞丙烯基、2-甲基-1,3-亞丙烯基、1,2-二甲基-1,2-亞乙烯基、1-乙基-1,2-亞乙烯基、1,5-亞戊-1-烯基、1,5-亞戊-2-烯基、1,5-亞戊-1,2-二烯基、1,5-亞戊-1,4-二烯基、1,2-亞乙炔基、1,3-亞丙炔基、1,4-亞丁-1-炔基、3-甲基-1,3-亞丙-1-炔基、1,4-亞丁-2-炔基、1,4-亞丁-1,3-二炔基、3,3-二甲基-1,3-亞丙-1-炔基、1,5-亞戊-1-炔基、1,5-亞戊-2-炔基、1,5-亞戊-1,3-二炔基和1,5-亞戊-1,4-二炔基。
就本發明之意義而言，關於"烷基"、"雜環基"和"環烷基"中之"單-或多取代烷基"一詞係指一或多個氫原子被各相互獨立地選自氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、橋氧基、亞胺基、=N(OH)、二胺基亞甲基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、R0、醛基、C(=O)R0、羧基、C(=O)OR0、醯胺基、C(=O)NHR0、C(=O)N(R0)2、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、OR0、O-C(=O)-R0、O-C(=O)-O-R0、O-(C=O)-NH-R0、O-C(=O)-N(R0)2、O-S(=O)2-R0、磺醯胺基氧基、O-S(=O)2OR0、磺醯胺基氧基、O-S(=O)2NHR0、O-S(=O)2N(R0)2、胺基、NH-R0、N(R0)2、NH-C(=O)-R0、NH-C(=O)-O-R0、N-醯胺基胺基、NH-C(=O)-NH-R0、NH-C(=O)-N(R0)2、NR0-C(=O)-R0、NR0-C(=O)-O-R0、NR0-C(=O)-NH2、NR0-C(=O)-NH-R0、NR0-C(=O)-N(R0)2、N-羥基磺醯基胺基、NH-S(=O)2R0、NH-S(=O)2OR0、N-磺醯胺基胺基、NH-S(=O)2NHR0、NH-S(=O)2N(R0)2、NR0-S(=O)2OH、NR0-S(=O)2R0、NR0-S(=O)2OR0、NR0-S(=O)2NH2、NR0-S(=O)2NHR0、NR0-S(=O)2N(R0)2、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、SR0、S(=O)R0、S(=O)2R0、羥基磺醯基、S(=O)2OR0、磺醯基胺基、S(=O)2NHR0或S(=O)2N(R0)2之取代基所單一或多重如二、三或四次之取代作用，其中該"多取代殘基"一詞指於不同或於相同原子上例如於相同C原子上三次取代如三氟甲基或2,2,2-三氟乙基，或於不同點如1-羥基-4,4-二氯-丁-2-烯基之多次取代如二-、三-或四取代類型之殘基。一取代基若該部分適當時可隨後被單-或多取代。可利用相同或不同取代基進行該多重取代作用。
"烷基"、"雜環基"和"環烷基"之取代基較佳為選自氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、橋氧基、亞胺基、R0、C(=O)(R0或氫)、C(=O)O(R0或氫)、C(=O)N(R0或氫)2、羥基、OR0、O-C(=O)-R0、羥基-C1~8烷基烷氧基、C1~8烷基烷氧基-C1~8烷基烷氧基、三氟甲氧基、N(R0或氫)2、N(R0或氫)-C(=O)-R0、N(R0或氫)-C(=O)-N(R0或氫)2、巰基、三氟甲硫基、SR0、S(=O)2R0、S(=O)2O(R0或氫)和S(=O)2-N(R0或氫)2。
"烷基"、"雜環基"和"環烷基"之取代基最較佳為選自氟；氯；溴；碘；硝基；三氟甲基；氰基；橋氧基；C1~8烷基、芳基、雜芳基；C3~10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基；經由C1~8烷基橋接之C3~10環烷基或雜環基；醛基；C1~8烷基羰基；芳基羰基；雜芳基羰基；羧基；C1~8烷基氧基羰基；芳基氧基羰基；雜芳基氧基羰基；醯胺基；C1~8烷基醯胺基；被二個C1~8烷基取代之醯胺基；被芳基取代之醯胺基；被二芳基取代之醯胺基；被雜芳基取代之醯胺基；被二個雜芳基取代之醯胺基；被C1~8烷基及芳基取代之醯胺基；被C1~8烷基及雜芳基取代之醯胺基；被雜芳基及芳基取代之醯胺基；羥基；C1~8烷氧基；三氟甲氧基；羥基-C1~8烷基烷氧基；C1~8烷基烷氧基-C1~8烷基烷氧基；苯甲基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；C1~8烷基烷基羰氧基；芳基羰氧基；雜芳基羰氧基；胺基；C1~8烷基胺基；N,N-二(C1~8烷基)胺基；C1~8烷基醯胺基；雜芳基醯胺基；巰基；C1~8烷硫基；三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳基硫基；雜芳基硫基；C1~8烷基磺醯基；雜芳基磺醯基；羥基磺醯基；S(=O)2C1~8烷氧基；芳基氧基磺醯基；雜芳基氧基磺醯基；N-C1-8烷基磺醯胺基；N-芳基磺醯胺基；和N-C1-8之雜芳基磺醯胺基。
就本發明之意義而言，關於"芳基"和"雜芳基"中之單-或多取代"一詞係指該環狀系統之一或多個氫原子被各相互獨立地被選自氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；R0；醛基；C(=O)R0；羧基；C(=O)OR0；醯胺基；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；OR0；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；羥基磺醯基氧基；O-S(=O)2OR0；磺醯胺基氧基；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；胺基；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；N-醯胺基胺基；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；N-羥基磺醯基胺基；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；N-磺醯胺基胺基；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；羥基磺醯基；S(=O)2OR0；磺醯基胺基；S(=O)2NHR0；或S(=O)2N(R0)2之取代基於其一或適當不同原子所單一或多重如二、三或四次之取代作用，其中一取代基若該部分適當時可隨後被單-或多取代。可利用相同或不同取代基進行該多重取代作用。
"芳基"和"雜芳基"之取代基較佳為氟；氯；溴；碘；硝基；三氟甲基；氰基；R0；C(=O)(R0或氫)；C(=O)O(R0或氫)；C(=O)N(R0或氫)2；羥基；OR0；O-C(=O)-R0；C1~8烷基烷氧基-C1~8烷基烷氧基；三氟甲氧基；N(R0或氫)2；N(R0或氫)-C(=O)-R0；N(R0或氫)-C(=O)-N(R0或氫)2；巰基；三氟甲硫基；SR0；S(=O)2R0；S(=O)2O(R0或氫)；S(=O)2-N(R0或氫)2。
"芳基"和"雜芳基"之取代基最較佳為選自由氟；氯；溴；碘；硝基；三氟甲基；氰基；C1~8烷基；芳基；雜芳基；C3~10環烷基；雜環基；C1~8烷基-橋接芳基、雜芳基、C3~10環烷基或雜環基；醛基；C1~8烷基羰基；芳基羰基；雜芳基羰基；羧基；C1~8烷基氧基羰基；芳基氧基羰基；雜芳基氧基羰基；醯胺基；C1~8烷基醯胺基；被二個C1~8烷基取代之醯胺基；被芳基取代之醯胺基；被二芳基取代之醯胺基；被雜芳基取代之醯胺基；被二個雜芳基取代之醯胺基；被C1~8烷基及芳基取代之醯胺基；被C1~8烷基及雜芳基取代之醯胺基；被雜芳基及芳基取代之醯胺基；羥基；C1~8烷氧基；三氟甲氧基；羥基-C1~8烷基烷氧基；C1~8烷基烷氧基-C1~8烷基烷氧基；苯甲基氧基；芳基氧基；雜芳基氧基；C1~8烷基烷基羰氧基；芳基羰氧基；雜芳基羰氧基；胺基；C1~8烷基胺基；N,N-二(C1~8烷基)胺基；C1~8烷基醯胺基；芳基醯胺基；雜芳基醯胺基；巰基；C1~8烷硫基；三氟甲硫基；苯甲基硫基；芳基硫基；雜芳基硫基；C1~8烷基磺醯基；芳基磺醯基；雜芳基磺醯基；羥基磺醯基；C1-8烷氧基磺醯基；芳基氧基磺醯基；雜芳基氧基磺醯基；N-C1-8烷基磺醯胺基；N-芳基磺醯胺基；N-C1-8之雜芳基磺醯胺基所構成之群組。
"芳基"和"雜芳基"之取代基又更佳為選自由氟；氯；溴；三氟甲基；三氟甲氧基；氰基；C1~4烷基；O-C1~4-烷基和C3~6環烷基所構成之群組。
該根據本發明之化合物被取代基所定義，例如被就其部分被適當取代(第二代取代基)之R1、R2和R3(第一代取代基)。視該取代基之這些取代基之定義可就其部分被再取代(第三代取代基)。若例如R1=芳基(第一代取代基)，則芳基可就其部分被取代如C1~8烷基(第二代取代基)。此可產生官能基芳基-C1~8烷基。C1~8烷基接著就其部分被再取代例如C1(第三代取代基)。總體而言，此將產生該官能基芳基-C1~8烷基-C1。
然而，在一較佳具體實施例中，該第三代取代基可能不再被取代，亦即不再有第四代取代基。
在另一較佳具體實施例中，該第二代取代基可能不被再取代，亦即甚至無任何的第三代取代基。換言之，在此具體實施例中，此時例如通式(I)之R1至R12的官能基可於適當時被取代；然而，該各別之取代基接著就其部分被再取代。
在一些實例中，該根據本發明之化合物被其係或攜帶分別未經取代或單-或多取代之一芳基或雜芳基殘基之取代基，或其與碳原子或其連接雜原子共同形成作為環狀分子或數個環狀分子例如分別未經取代或單-或多取代之一芳基或雜芳基所定義。依此方式形成之這些芳基或雜芳基殘基和該芳族環系統若適當時可與分別被飽和或不飽和C3~10環烷基或雜環基，或與芳基或雜芳基亦即與一C3~10環烷基例如環戊基或一雜環基如嗎啉基，或一芳基例如苯基或一雜芳基例如吡啶基被縮合，其中依此方式縮合之該C3~10環烷基或雜環基殘基、芳基或雜芳基殘基就其部分分別地被未經取代或單-或多取代。
在一些實例中，該根據本發明之化合物被其係或攜帶分別未經取代或單-或多取代之一C3~10環烷基或雜環基殘基之取代基，或其與碳原子或其連接雜原子共同形成作為環狀分子或數個環狀分子例如分別未經取代或單-或多取代之一C3~10環烷基或雜環基所定義。依此方式形成之這些C3~10環烷基或雜環基殘基和該脂族環系統若適當時可與芳基或雜芳基或與C3~10環烷基或雜環基亦即與一芳基例如苯基或一雜環基例如吡啶基或一C3~10環烷基例如環己基或一雜環基如嗎啉基被縮合，其中依此方式縮合之該芳基或雜芳基殘基或C3~10環烷基或雜環基殘基就其部分分別地被未經取代或單-或多取代。
在本發明範疇內，用於式中之符號
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表示對應殘基連接至各別主要一般結構之鍵結。
一殘基內之"(R0或氫)"一詞意指殘基內以任何可能組合出現之R0和H結合。因此，例如殘基"N(R0或氫)2 "代表"胺基"、"NHR0"和"N(R0)2"。若就"N(R0)2"之實例而言，殘基內R0出現多次時，則R0可各別具有相同或不同意義：在"N(R0)2"之本實例中，R0可例如出現兩次芳基，因而產生官能基"N,N-二芳香基胺基"，或R0可出現一次芳基和一次C1~10烷基，因而產生官能基"N-芳香基-N-含C1~10烷基胺基"。
若一分子內一殘基出現多次，舉例如殘基R0時，則此殘基對各種取代基而言具有各別不同之意義：若例如R1=R0和R2=R0時，則R0可代表R1=芳基以及R0可代表R2=C1~10烷基。
"與生理上可相容性酸形成之鹽"一詞就本發明之意義而言意指各別活性成分與生理上相容-尤指用於人類及/或其他哺乳動物之無機或有機酸所形成的鹽類。其中以氫氯酸(hydrochloride)最佳。生理上可相容酸之實例最佳為：氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、硫酸、甲磺酸(methanesulphonic acid)、對甲苯磺酸(p-toluenesulphonic acid)、碳酸、甲酸、醋酸、草酸(oxalic acid)、琥珀酸(succinic acid)、酒石酸(tartaric acid)、苯乙醇酸(mandelic acid)、丁烯二酸(fumaric acid)、馬來酸(maleic acid)、乳酸、檸檬酸、麩胺酸(glutamic acid)、糖二酸(saccharic acid)、單甲基癸二酸(monomethylsebacic acid)、5-羥脯胺酸(5-oxoproline)、己烷-1-磺酸(hexane-1-sulphonic acid)、菸鹼酸(nicotinic acid)、2,3,或4-胺苯甲酸(2,3 or 4-aminobenzoic acid)、2,4,6-三甲基苯酸(2,4,6-trimethylbenzoic acid)、α-硫辛酸(α-lipoic acid)、乙醯甘胺酸(acetyl glycine)、馬尿酸(hippuric acid)、磷酸、天冬胺酸(aspartic acid)。其中特別佳者為檸檬酸和氫氯酸。
具有陽離子或鹼之生理上相容鹽係-作為與至少一較佳為生理上可相容無機陽離子-之各別化合物的一陰離子鹽類-尤指用於人類及/或其他哺乳動物。最佳為鹼金屬及鹼土金屬鹽類但亦包括銨鹽[NHxR4-x]+，該x=0、1、2、3或4以及R代表一分支或無分支C1~4烷基殘基，尤指(單-)或(雙)鈉鹽、(單-)或(雙)鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。
根據本發明通式(I)化合物之一較佳具體實施例中，n代表1、2、3或4，較佳為1、2或3，更佳為1或2，最佳為1。
根據本發明通式(I)化合物之一更佳具體實施例中，該殘基為：R1→代表氫；C1~10烷基；C1~10烷基羰基；C1~10烷基醯胺基；被二個C1~10烷基取代之醯胺基；C1~10烷氧基；C1~10烷硫基；N-(C1~10烷基)胺基；N,N-二(C1~10烷基)胺基；C1~10烷基磺醯基胺基；N-(C1~10烷基磺醯基)-N-(C1~10烷基)胺基；C1~10烷基磺醯基；N-C1-10烷基磺醯胺基；N,N-二(C1~10烷基)磺醯胺基，該C1~10烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；O-C1-4烷基；三氟甲氧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基。
較佳為代表C1~10烷基；C1~10烷基羰基；C1~10烷基醯胺基；被二個C1~10烷基取代之醯胺基；C1~10烷氧基；C1~10烷硫基；N-(C1~10烷基)胺基；N,N-二(C1~10烷基)胺基；C1~10烷基磺醯基胺基；N-(C1~10烷基磺醯基)-N-(C1~10烷基)胺基；C1~10烷基磺醯基；N-C1-10烷基磺醯胺基；N,N-二(C1~10烷基)磺醯胺基，該C1~4烷基分別被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基。
或C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；三氟甲基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基。
或C3~10環烷基或雜環基經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；三氟甲基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基所橋接，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基；或C3~10環烷基羰基；O-C3~10環烷基；S-C3~10環烷基；環烷基醯胺基；雜環基醯胺基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基；或經由C1~8烷基橋接芳基；雜芳基；芳基羰基；雜芳基羰基；芳基氧基；雜芳基氧基；N-芳基胺基；N,N-二芳香基胺基；N-雜芳基胺基；N,N-二雜芳香基胺基；N-醯胺基芳基；N-醯胺基雜芳基；N-芳基磺醯基胺基；N-雜芳基磺醯基胺基；芳基磺醯基；雜芳基磺醯基或芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；羥基磺醯基和N-C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，該殘基為：R1代表亞結構(T1)
其中G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14；其中R14代表氫、C1~8烷基或C1~8烷基磺醯基，該C1~8烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、胺基、C1~4烷基胺基和N,N-二(C1~4烷基)胺基所構成群組之一或多個取代基；o→代表0或1；R13a和R13b各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、C1~4烷基胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基，該C1~4烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、C1~4烷氧基、羥基和三氟甲氧基所構成群組之一或多個取代基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之條件下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基、三氟甲氧基、胺基、C1~4烷氧基、C1~4烷基胺基或N,N-二(C1~4烷基)胺基；m→代表0、1、2、3或4；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、橋氧基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基、C3~10環烷基或雜環基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基，其分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基；其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基、芳基或雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基；若m≠0，則殘基R13a和R13b可一併考慮於相同和不同碳原子上之上述條件，其各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、羥基、三氟甲氧基、胺基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、C1~4烷基胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基，該C1~4烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、C1~4烷氧基、羥基和三氟甲氧基所構成群組之一或多個取代基。
該殘基較佳為：G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14，其中R14代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、甲基磺醯基、乙基磺醯基；o→代表0或1；R13a和R13b→各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、羥基乙氧基、三氟甲氧基、胺基、甲基胺基、N,N-二甲基胺基、乙基胺基、N,N-二乙基胺基或N-甲基-N-乙基胺基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之情況下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、羥基乙氧基、胺基、甲基胺基、N,N-二甲基胺基、乙基胺基、N,N-二乙基胺基或N-甲基-N-乙基胺基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基和三氟甲基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基，C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基、苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基和吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；若m≠0，則殘基R13a和R13b可一併考慮於相同和不同碳原子上之上述條件，其各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、硝基、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、2,2,2-三氟乙基、羥基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、羥基乙氧基、三氟甲氧基、胺基、甲基胺基、N,N-二甲基胺基、乙基胺基、N,N-二乙基胺基或N-甲基-N-乙基胺基。
該殘基較佳為：R1代表亞結構(T1)其中G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14；其中R14代表氫、C1~8烷基或C1~8烷基磺醯基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、-甲基、-乙基；o→代表0或1；R13a和R13b各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之條件下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基、甲氧基、乙氧基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基；被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的C3~10環烷基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、4-甲基哌口井基、哌口井基分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；苯基、萘基、吡啶基或噻吩基分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；若m≠0，則殘基R13a和R13b可一併考慮於相同和不同碳原子上之上述條件，其各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、羥基、甲氧基、乙氧基。
該殘基最較佳為：R1代表亞結構(T1)其中G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14；其中R14代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、甲基磺醯基；o→代表0或1；R13a和R13b各相互獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基；被飽和或不飽和、分別未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的C3~10環烷基；嗎啉基、哌啶基、4-甲基哌口井基、哌口井基分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基；苯基或吡啶基分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；若m≠0，則殘基R13a和R13b可一併考慮於相同和不同碳原子上之上述條件，其各相互獨立地代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基。
根據本發明通式(I)化合物之一更佳具體實施例中，該殘基為：R2→代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、C1~10烷基被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、橋氧基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基、C3~10環烷基或雜環基所構成群組之一或多個取代基，其分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基、芳基或雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基所橋接，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經分支、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
該殘基較佳為：R2→代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、C1~10烷基其被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、橋氧基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基，C3~10環烷基被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基，或經由被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代，芳基或雜芳基分別被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，其中該烷基鏈可分別被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代。
該殘基最較佳為：R2→代表氫、氟、氯、溴、碘、氰基、C1~10烷基其被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘和羥基所構成群組之一或多個取代基，C3~10環烷基被飽和或不飽和、未經取代，或經由被飽和或不飽和、未經取代橋接之C3~10環烷基，其中該烷基鏈可被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代，或分別被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由C1~4烷基、C1~4烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巰基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的苯基、吡啶基、噻吩基，或經由分別被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由C1~4烷基、C1~4烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、羥基、巰基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基橋接苯基、吡啶基或噻吩基。
亦更佳為該取代基：R2→係選自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基、環丙基、環丁基、C1~4烷基所構成之群組，其被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴和苯基所構成群組之一或多個取代基，其未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由C1~4烷基、C1~4烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基和三氟甲氧基所構成群組之一或多個取代基。
亦更佳為該取代基：R2→代表氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、氰基、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、環丙基、環丁基、苯基，其被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由C1~4烷基、C1~4烷氧基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基和三氟甲氧基所構成群組之一或多個取代基。
特別佳為，R2代表第三丁基、三氟甲基或環丙基。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中：X→代表氮或CR3；其中R3代表氫；被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代、單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘和羥基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基；更佳為：X→代表氮或CR3；其中R3代表氫；被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~10烷基；或三氟甲基。
最佳為：X→代表氮或CR3；其中R3代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基或三氟甲基；最佳為：X→代表氮或CR3；其中R3代表氫或甲基，較佳為代表氫；根據本發明通式(I)化合物之一更佳具體實施例中，該殘基為：R4→代表氫或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基。
根據本發明通式(I)化合物之一更佳具體實施例中，該殘基R4代表氫。
根據本發明通式(I)化合物之一更佳具體實施例中：R5a→代表氫；羥基或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基；R5b→代表氫；羥基或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基，C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基或C3~10環烷基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基或芳基、雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的一C3~10環烷基或一雜環基。
較佳為：R5a→代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~10烷基；R5b→代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基；被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的C3~10環烷基；或經由被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基橋接C3~10環烷基，其中該烷基鏈可分別地被分支或不分支、飽和或不飽和、未經取代，或分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基的苯基或吡啶基；或經由分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基橋接苯基或吡啶基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的一C3~10環烷基或一雜環基。
最佳為：R5a→若A代表氮時，代表氫或甲基，較佳為氫；或若A代表CR5b時，R5a代表氫或甲基，較佳為氫，其中R5a代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；被飽和或不飽和、未經取代之C3~10環烷基；或在各實例中被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的苯基或芐基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的一C3~10環烷基。
該殘基最佳為：R5a→代表氫；R5b→代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；未經取代之環己基；或在各實例中被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、C1~4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的苯基或芐基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成被飽和或不飽和、未經取代之一C3~10環烷基。
根據本發明之化合物的一更佳具體實施例中，Y代表一氧原子(O)。
根據本發明通式(I)化合物之一較佳具體實施例中，該部分結構(T2)
係選自下列由
所構成之群組。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，該部分結構(T2)
其中在各實例中獨立地為B2代表碳或氮；以及B3代表NR8、氧或硫；或該部分結構(T2)係選自下列由
所構成之群組，其中在各實例中獨立地為B1代表碳或氮；以及B3代表NR8、氧或硫。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，該部分結構(T2)係選自下列由
所構成之群組。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R6、R7和R8各相互獨立地代表氫、甲基或乙基。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11和R12係各相互獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、二氟一氫甲基、一氟二氫甲基、二氟一氯甲基、一氟二氯甲基、羥基、三氟甲氧基、二氟一氫甲氧基、一氟二氫甲氧基、二氟一氯甲氧基、一氟二氯甲氧基、巰基、三氟甲硫基、二氟一氫甲硫基、一氟二氫甲硫基、二氟一氯甲硫基、一氟二氯甲硫基、胺基、醯胺基、C1~10烷基、C1~10烷氧基-C1~10烷基、C1~10烷基醯胺基、C1~10烷氧基、N-(C1~10烷基)胺基、N,N-二(C1~10烷基)胺基、C1~10烷基醯胺基、N(C1~10烷基)-C(=O)-C1~10烷基、C1~10烷基磺醯基胺基、C1~10烷硫基、C1~10烷基磺醯基、N-(C1~10烷基)磺醯胺基、N,N-二(C1~10烷基)磺醯胺基所構成之群組，該C1~10烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、N-(C1~4烷基磺醯、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；C3~10環烷基、雜環基或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1~4烷基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、N-(C1~4烷基磺醯、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基；芳基、雜芳基、芳基醯胺基、雜芳基醯胺基、芳基醯胺基、N-(雜芳基醯基)胺基、N-芳基胺基、N-雜芳基胺基、N,N-二芳香基胺基、N,N-二雜芳基胺基或經由分別被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
根據本發明通式(I)化合物之又另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11和R12係各相互獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、三氟甲氧基、巰基、三氟甲硫基、胺基、醯胺基、C1~4烷基、C1~4烷氧基-C1~4烷基、C1~4烷基醯胺基、C1~4烷氧基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基醯胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基、N-(C1~4烷基)磺醯胺基、SO2-N,N-二(C1~4烷基)胺基所構成之群組，該C1~10烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1~4烷基磺醯基胺基、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；C3~10環烷基、雜環基或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、N-(C1~4烷基磺醯、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、苯基醯胺基、苯基醯胺基、N-苯胺基、吡啶基醯胺基、吡啶基醯胺基、N-吡啶胺基所構成群組之一或多個取代基或經由C1~8烷基橋接苯基或吡啶基，其中苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
根據本發明通式(I)化合物之另一較佳具體實施例中，R9、R10、R11和R12各相互獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1~4烷基、C1~4烷氧基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成之群組，該C1~10烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代。
本發明又另一較佳具體實施例中係關於式(I')之化合物：
其中R1代表該部分結構(T1)
其中G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14，其中R14代表氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、甲基磺醯基、乙基磺醯基；o→代表0或1；R13a和R13b→各相互獨立地代表氫、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、羥基、甲氧基、乙氧基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之條件下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基、甲氧基、乙氧基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基；被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的C3~10環烷基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、4-甲基哌口井基、哌口井基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基。
R2→代表第三丁基、三氟甲基或環丙基；X→代表CR3或氮，其中R3代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；A→代表氮或CR5b；R5a→代表氫；R5b代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；未經取代之環己基；或在各實例中被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、C1~4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的苯基或芐基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成被飽和或不飽和、未經取代之一C3~10環烷基；B1→代表碳、烴基、氮、NR6、氧或硫；B2→代表碳、烴基、氮、NR7、氧或硫；B3→代表碳、烴基、氮、NR8、氧或硫；其中該變數B1、B2和B3的1或2代表上述之雜原子或雜原子群；D1→代表氮或CR9；D2→代表氮或CR10；D3→代表氮或CR11；D4→代表氮或CR12；其中該變數D1、D2、D3和D4的0、1或2代表氮；R6、R7和R8各相互獨立地代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~4烷基；以及R9、R10、R11和R12係各相互獨立地選自由氫、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、C1~4烷基、C1~4烷氧基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成之群組，該C1~4烷基可為分別被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代；其分別係以游離化合物、互變異構物、氮-氧化物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
本發明之另一較佳具體實施例中係關於一般結構C1~C7之化合物：
其中該各別變數、取代基和指數具有此處所述之其一意義。
本發明之又另一較佳具體實施例中係關於選自由下列所構成群組之式(I)經取代化合物：
[1]2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[2]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[3]N-((1-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[4]N-((1-環戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[5]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-間甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[6]N-((3-第三丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[7]N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[8]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[9]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；
[10]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[11]N-((3-第三丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[12]N-((1-(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[13]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；
[14]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[15]N-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[16]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1H-吲唑-3-基)脲；
[17]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)脲；以及
[18]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；
[19]N-((3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[20]N-((3-第三丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[21]N-((1-環己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[22]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[23]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(環氧丁-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[24]N-((3-第三丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[25]N-((3-第三丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[26]N-((3-第三丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[27]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[28]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[29]N-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[30]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(3-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[31]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(3-異丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[32]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[33]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；
[34]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)脲；
[35]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；
[36]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)脲；
[37]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)脲；
[38]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-(二甲基胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)脲；
[40]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；
[41]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；
[42]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；
[43]1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
[44]1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
[45]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；
[46]1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
[47]1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；
[48]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[49]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑2-基)脲；
其分別係以游離化合物；外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
此外，根據本發明通式(I)之化合物較佳為於FLIPR檢測儀內以低於濃度2,000 nM，較佳為低於1,000 nM，更佳為低於300 nM，最佳為低於100 nM，又更佳為低於75 nM，又較佳為低於50 nM，最佳為低於10 nM之人類VR1基因轉染100 nM濃度之CHO K1細胞能導致辣椒素之50%置換作用。
在過程中，於FLIPR檢測儀內藉由鈣敏染劑(Fluo-4型分子探針Europe BV，紐西蘭Leiden市)以如下文所述螢光影像平板判讀器(FLIPR，Molecular Devices公司，美國Sunnyale市)中定量Ca2+流入。
本發明進一步係關於一種用於製備上述通式(I)之化合物的方法，其係根據通式(II)之至少一種化合物，
若適當時存在至少一種適合偶合劑及若適當時存在至少一種鹼之下，該具有其一上述意義之X、R1、R2、R4和n於反應介質內與通式(III)或(IV)之化合物被反應，
該Hal代表一鹵素，較佳為溴或氯，以及若適當時存在至少一種適合偶合劑及存在至少一種鹼之各具有其一上述意義之R5a、R5b、B1、B2、B3、D1、D2、D3和D4於反應介質內形成一通式(I)之化合物，其中A代表CR5b以及其他變數、取代基和指數具有其一上述意義；或形成通式(II)之至少一種化合物，
具有其一上述意義之該X、R1、R2、R4被反應形成通式(V)之化合物
該X、R1、R2、R4具有其一上述意義，其若於反應介質內存在氯甲酸苯酯、若適當時存在至少一種鹼及/或至少一種偶合劑，以及該化合物被適當純化及/或分離時，使通式(V)化合物與一通式(VI)化合物反應，
若適當時存在至少一種適合偶合劑及存在至少一種鹼之各具有其一上述意義之B1、B2、B3、D1、D2、D3和D4於反應介質內形成一通式(I)之化合物，其中A代表N以及其他變數、取代基和指數具有其一上述意義。
以類似方法製備含代表S之Y之該對應硫醇化合物，即通式(I)之化合物。
適當時較佳為存在選自由三乙胺、吡啶、二甲基胺基吡啶、N-甲基嗎啉和二異丙基乙胺所構成群組之至少一種有機鹼於從-70至100℃溫度之下，適當時較佳為存在選自由1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)膦六氟磷酸鹽(BOP)、二環己基羰二亞胺(DCC)、N‘-(3-二甲胺基丙基)-N-乙基羰二亞胺(EDCI)、二異丙基羰二亞胺、1,1‘-羰基二咪唑(CDI)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶并-1-基-亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽氮-氧化物(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲六氟磷酸鹽(HBTU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N‘,N‘-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、N-羥基苯并三唑(HOBt)和1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)所構成群組之至少一種偶合劑時，較佳為於選自由二乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、(1,2)-二氯乙烷、二甲基甲醯胺、二氯甲烷和對應混合物所構成群組之反應介質內執行上述所示通式(II)和(VI)之該反應化合物與上述所示通式(III)之甲酸形成上述所示通式(I)之化合物。
或者，適當時存在於一有機或無機鹼，較佳為存在選自由三乙胺、二甲基胺基吡啶、吡啶和二異丙胺所構成群組於從-70至100℃溫度之下，於較佳為選自由二乙醚、四氫呋喃、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲醯胺、二氯甲烷和對應混合物所構成群組之反應介質內執行上述所示通式(II)和(VI)化合物與上述所示通式(IV)甲酸鹵之反應，該Hal代表作為離去基較佳為氯或溴原子之鹵素，以形成上述所示通式(I)之化合物。
該上述所示式(II)、(III)、(IV)、(V)和(VI)之化合物可分別購自市面及/或可製備自利用本領域技術者所習知之方法。
該述於上文之反應可在本領域技術者所熟悉之習知條件例如壓力或被加入成分量之下被執行。適當時，本領域技術者可藉由簡單初步試驗於各別條件下決定最適合程序。若需要及/或必要時，可利用本領域技術者所熟悉之習知方法分別純化及/或分離利用上文中所述反應獲得之中間物和終產物。適合之純化方法為例如萃取法和色層分析法如管柱層析法或製備級層析法。可在惰氣較佳為在氮氣之下部分或完全地執行上文中所述之全部製程步驟，以及各別地純化及/或分離中間物或終產物。
根據本發明上述通式(I)之經取代化合物及其對應立體異構物可被分離成其游離鹼、游離酸以及尤指生理上相容鹽之對應鹽形式。
根據本發明上述通式(I)之各別經取代化合物的游離鹼以及其對應立體異構物可被轉化成較佳為生理上相容鹽例如藉由與一無機酸或有機酸較佳為與氫氯酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、醋酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、苯乙醇酸、丁烯二酸、馬來酸、乳酸、檸檬酸、麩胺酸、糖二酸、單甲基癸二酸、5-羥脯胺酸、己烷-1-磺酸、菸鹼酸、2,3,或4-胺苯甲酸、2,4,6-三甲基苯酸、α-硫辛酸、乙醯甘胺酸、馬尿酸、磷酸及/或天冬胺酸之反應的對應鹽類。該上述通式(I)之分別經取代化合物的游離鹼以及其對應立體異構物可利用糖添加劑舉例如糖精、賽克拉美(cyclamate)或天冬甜素(acesulphame)之游離酸或鹽同樣被轉化成對應之生理上相容性鹽類。
依此，該上述通式(I)之經取代化合物的游離酸以及其對應立體異構物可適當時藉由與一鹼之反應被轉化成其對應之生理上相容性鹽類。實例包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽[NHxR4-x]+，該x=0、1、2、3或4以及R代表一分支或無分支C1-4烷基殘基。
根據本發明上述通式(I)之經取代化合物以及其對應立體異構物可適當時如同這些化合物之對應酸、對應鹼或鹽亦可利用本領域技術者所知之習知方法獲得其溶劑合物較佳為水合物之形式。
製備之後所獲得上述通式(I)之該根據本發明經取代化合物若為其立體異構物型混合物，較佳為其消旋物或各種鏡像異構物及/或非鏡像異構物之其他混合物時，可利用本領域技術者所知之習知方法將其分開以及若適當時被分離。實例包括色層分離法尤指較佳為MPLC和HPLC法之常壓或高壓液態層析法，以及分段結晶法。這些方法可藉由掌性固定相HPLC或不對稱酸例如(+)酒石酸、(-)酒石酸及/或(+)-10-樟腦磺酸之結晶將其相互分開而形成個別之鏡像異構物如非鏡像鹽。
上述通式(I)之該根據本發明經取代化合物和對應立體異構物以及各別對應酸、鹼、鹽和溶劑合物係無毒性而因此適合作為醫藥組成物內之醫藥活性成分。
本發明因此進一步係關於一種含有根據本發明上述通式(I)之至少一種化合物之醫藥組成物，各實例中若適當時可為其中一純立體異構物型，尤指鏡像異構物或非鏡像異構物、其消旋物或立體異構物之混合物，尤指以任何所欲混合比例之鏡像異構物及/或非鏡像異構物，或其對應鹽類或對應溶劑合物，以及適當時亦含有一或多種醫藥上相容助劑。
根據本發明之這些醫藥組成物尤其適合用於調節類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1)，較佳為用於抑制類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1)及/或用於刺激類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1)，亦即產生激動或拮抗效應。
同樣，根據本發明之醫藥組成物較佳為至少在一些病例中適用於預防及/或治療藉由類香草素受體1所介導之障礙或疾病。
根據本發明之醫藥組成物適合用於投與至成人和小孩，包括幼兒和嬰兒。
根據本發明之醫藥組成物可為液體、半固體或固體劑型，例如注射液、滴劑、汁液、漿液、噴塗劑、懸浮液、錠劑、貼片、膠囊、藥膏、栓劑、軟膏、乳霜、乳液、凝膠、乳劑、噴霧劑，或多微粒型例如片劑或顆粒，適當時可被壓製成錠劑、置入膠囊內或懸浮液體內，以及亦如上述方法被投藥。
除了至少一種上述通式(I)之經取代化合物，適當時可為尤指鏡像異構物或非鏡像異構物、其消旋物或立體異構物之混合物的其中一純立體異構物，尤指以任何所欲混合比例之鏡像異構物或非鏡像異構物，或適當時其對應鹽類或對應溶劑合物之外，該根據本發明之醫藥組成物一般進一步含有例如選自由賦形劑、填劑、溶劑、稀釋劑、表面活性劑、染料、防腐劑、爆破劑、滑爽添加劑、潤滑劑、香料和黏合劑所構成群組之生理上相容醫藥助劑。
生理上相容助劑及其用量之選擇需視該醫藥組成物於感染皮膚、黏膜和眼睛時被經由口服、皮下、腸道外、靜脈內、腹腔內、皮內、肌肉內、鼻內、頰內、直腸或局部投藥方式而定。錠劑、糖衣錠、膠囊、顆粒、片劑、滴劑、汁液和漿液型之製劑較適用於口服投藥；易重組之溶液、懸浮液乾燥製劑以及噴塗劑較適合用於腸道外、局部和吸入投藥。用於溶解態或藥膏容器內之根據本發明醫藥組成物的經取代化合物，適當時可加入皮膚穿透助劑之經皮投藥製劑。口服或經皮用劑型亦可依延釋方式釋出根據本發明之分別經取代化合物。
藉由技術中已知之習知手段、裝置、方法和過程之助製備根據本發明的醫藥組成物，例如述於第17版"雷明登製藥科學"，A.R. Gennaro(編輯)，1985年賓州Easton市Mack出版公司，尤指第8部第76至93章。此處相關描述之部分揭示係藉由參考文獻和劑型作為介紹。根據本發明上述通式(I)之各別經取代化合物的病人投藥量可視例如病人之體重或年齡以及投藥方式、適應症和疾病嚴重程度而定。病人每公斤體重用量一般為0.001至100 mg/kg，較佳為0.05至75 mg/kg，更佳為0.05至50 mg/kg之至少一此類根據本發明之化合物。
根據本發明之醫藥組成物適用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛；關節痛；痛覺過敏；觸摸痛；燒灼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經疾患；軸索損傷；神經退行性疾病，較佳為選自多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；癲癇；呼吸道疾病，較佳為選自氣喘、氣管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；胃腸道疾病及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；激躁性腸炎；中風；眼發炎；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑病(vitiligo)；單純皰疹；炎症，較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；下痢；搔癢症；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕性疾病；飲食失調，較佳為選自暴食症、惡質病、厭食症和肥胖；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀；用於利尿；用於抗尿鈉排泄；用於影響心血管系統；用於提高警覺性；用於治療創傷及/或灼傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動作用；用於解除焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制不良副作用，較佳為選自體溫過高、高血壓和支氣管痙攣；引發自類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)激動劑之投藥，較佳為選自辣椒素(capsaicin)、仙人掌毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼(olvanil)、阿伐尼(arvanil)、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼(nuvanil)和卡沙伐尼(capsavanil)所構成群組之疼痛的一或多種疾病。
根據本發明之醫藥組成物最佳為適合用於治療及/或預防較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛之疼痛；關節痛；偏頭痛；鬱抑症；較佳為選自多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症之神經退行性疾病；較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙之認知功能障礙；較佳為指腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻腔黏膜發炎之炎症；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀所構成群組之一或多種疾病。
根據本發明之醫藥組成物最佳為適用於治療及/或預防較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟病及/或尿失禁所構成群組之疼痛。
本發明進一步係關於根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於調節類香草素受體1-(VR1/TRPV1)，較佳為抑制類香草素受體1-(VR1/TRPV1)及/或刺激類香草素受體1-(VR1/TRPV1)之醫藥組成物之用途。
較佳為根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於預防及/或治療，至少在一些病例中，經由類香草素受體1所介導障礙或疾病之醫藥組成物之用途。
較佳為根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於治療及/或預防選自由較佳為急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛及關節痛所構成一或多種障礙之醫藥組成物之用途。
更較佳為根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於治療及/或預防選自由痛覺過敏；觸摸痛；燒灼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經疾患；軸索損傷；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；癲癇；呼吸道疾病，較佳為選自氣喘、氣管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；胃腸道疾病及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；激躁性腸炎；中風；眼發炎；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑病；單純皰疹；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；下痢；搔癢症；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕性疾病；飲食失調，較佳為選自暴食症、惡質病、厭食症和肥胖；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀；用於利尿；用於抗尿鈉排泄；用於影響心血管系統；用於提高警覺性；用於治療創傷及/或灼傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動作用；用於解除焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制不良副作用，較佳為選自體溫過高、高血壓和支氣管痙攣；引發自類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)激動劑之投藥，較佳為選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡沙伐尼所構成一或多種疾病之醫藥組成物之用途。
最較佳為根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於治療及/或預防較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛之疼痛；關節痛；偏頭痛；憂鬱症；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀所構成一或多種疾病之醫藥組成物之用途。
最較佳為根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑於製備用於治療及/或預防較佳為選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛及/或尿失禁所構成一或多種疾病之醫藥組成物之用途。
本發明進一步係關於根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑用於調節類香草素受體1-(VR1/TRPV1)，較佳為抑制類香草素受體1-(VR1/TRPV1)及/或刺激類香草素受體1-(VR1/TRPV1)。
根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑較佳為用於預防及/或治療至少在一些病例中藉由類香草素受體1所介導之障礙或疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑更佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛以及關節痛所構成之一或多種疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑更佳為用於治療及/或預防選自痛覺過敏；觸摸痛；燒灼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經疾患；軸索損傷；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；癲癇；呼吸道疾病，較佳為選自氣喘、氣管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；胃腸道疾病及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；激躁性腸炎；中風；眼發炎；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑病；單純皰疹；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；下痢；搔癢症；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕性疾病；飲食失調，較佳為選自暴食症、惡質病、厭食症和肥胖；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀；用於利尿；用於抗尿鈉排泄；用於影響心血管系統；用於提高警覺性；用於治療創傷及/或灼傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動作用；用於解除焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制不良副作用，較佳為選自體溫過高、高血壓和支氣管痙攣；引發自類香草素受體亞型1-(VR1/TRPV1受體)激動劑之投藥，較佳為選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡沙伐尼所構成之一或多種疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑最佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛；關節痛；偏頭痛；憂鬱症；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀所構成之一或多種疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑最佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛，及/或尿失禁之疼痛。
本發明進一步係關於根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑用於調節類香草素受體1-(VR1/TRPV1)，較佳為抑制類香草素受體1-(VR1/TRPV1)及/或刺激類香草素受體1-(VR1/TRPV1)。
根據本發明之至少一種經取代化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑較佳為用於預防及/或治療至少在一些病例中藉由類香草素受體1所介導之障礙或疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑較佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛和關節痛所構成之疼痛。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑較佳為用於治療及/或預防選自痛覺過敏；觸摸痛；燒灼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經疾患；軸索損傷；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；癲癇；呼吸道疾病，較佳為選自氣喘、氣管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；胃腸道疾病及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；激躁性腸炎；中風；眼發炎；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑病；單純皰疹；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；下痢；搔癢症；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕性疾病；飲食失調，較佳為選自暴食症、惡質病、厭食症和肥胖；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀；用於利尿；用於抗尿鈉排泄；用於影響心血管系統；用於提高警覺性；用於治療創傷及/或灼傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動作用；用於解除焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制不良副作用，較佳為選自體溫過高、高血壓和支氣管痙攣；引發自類香草素受體1-(VR1/TRPV1受體)激動劑之投藥，較佳為選自由辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡沙伐尼所構成之一或多種疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑最佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛；關節痛；偏頭痛；憂鬱症；神經退行性疾病，較佳為多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀所構成之一或多種疾病。
根據本發明之至少一種化合物以及需要時一或多種醫藥上相容助劑最佳為用於治療及/或預防選自由急性疼痛、慢性疼痛、神經病變性疼痛和內臟痛，及/或尿失禁之疼痛。
藥理學方法 I.　於類香草素受體1-(VR1/TRPV1受體)上進行之功能測試
利用下列檢測法於大鼠類香草素受體1-(VR1/TRPV1)上測定該物質之激動或拮抗效應。此檢測中，藉由鈣敏染劑(Fluo-4型分子探針Europe BV，荷蘭Leiden市)於螢光影像平板判讀器(FLIPR，Molecular Devices公司，美國Sunnyale市)中定量通過受體通道之Ca2+流入。
方法
完全培養基：含有10%體積比之FCS(熱不活化胎牛血清，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)、2 mM L-麩醯胺酸(Sigma，德國Munich市)、1%重量比AA溶液(抗生素/抗真菌溶液/PAA，奧地利Pasching市)和25 ng/ml NGF培養基(2.5 S，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)之50ml HAMS F12營養混合液(Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)。
細胞培養皿：已塗佈聚-D-離胺酸具有透明底之96-孔平板(96-孔黑/透明平板，BD Biosciences，德國Heidelberg市)另外塗抹以PBS(無鈣鎂PBS，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)稀釋至100μg/ml濃度之層黏素(Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)。取出具有100μg/ml濃度層黏素之等分溶液及儲存於-20℃。以1：10比例PBS對10μg/ml層黏素稀釋等分溶液然後分別吸取50uL之溶液置入細胞培養皿之凹槽內。該細胞培養皿於37℃至少培養2小時，藉由抽吸法移除該凹槽溶液然後以PBS將凹槽各洗滌兩次。以於該細胞投料之前不移除之過量PBS儲存該經塗佈細胞培養皿。
細胞之製備
從去頭大鼠取下脊柱然後立刻置入混合1%體積比(體積%)之AA溶液(抗生素/抗真菌溶液/PAA，奧地利Pasching市)之冷HBSS緩衝液(Hank's緩衝生理鹽水，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)內，即置於冰浴之緩衝液內。縱切該脊柱以及從椎管與筋膜一起取下。接著，取下背根神經節(DRG)以及再一次儲存於混合1%體積比AA溶液之冷HBSS緩衝液內。已除去全部血液殘留物和脊神經之背根神經節於各實例中被轉置500uL之II型膠原蛋白酶(PAA，奧地利Pasching市)及於37℃培養35分鐘。加入2.5%體積比之胰蛋白酶(PAA，奧地利Pasching市)之後，於37℃繼續培養10分鐘。完成培養之後，小心地抽掉該酵素溶液然後剩餘DRG分別被加入500uL之完全培養液。該DRG被各別懸浮數次，利用針筒使其流經1、12和16號套管然後轉置充填15 ml完全培養液之50ml離心管(Falcon tube)。各離心管之內容物被分別濾經一70μm之濾心然後於室溫下在1,200rpm離心10分鐘。形成之團粒分別於250uL完全培養液內吸收以及測定細胞數。
懸浮液內之細胞數每ml被設定至3x105個以及在各實例中將150uL之此懸浮液置入經如上所述塗佈之細胞培養皿之凹槽內。於培養箱內將該培養皿於37℃、5%二氧化碳體積比和95%相對濕度之下放置2至3天。接著，細胞於37℃被載以2μM之Fluo-4和HBSS緩衝液(Hank's緩衝生理鹽水，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe 市)內0.01%體積比之Pluronic F127(分子探針Europe BV，荷蘭Leiden市)達30分鐘，以HBSS緩衝液洗滌3次然後於室溫下再培養15分鐘之後利用FLIPR檢測儀進行Ca2+測定。加入該受測物質之前和之後測定該Ca2+-依賴螢光(λex=488 nm、λem=540 nm)。藉由隨著時間所測量之最高螢光強度(FC/螢光計數)進行定量。
FLIPR檢測：
FLIPR計劃由添加2種物質所組成。首先抽取受測化合物(10μM)於細胞上以及與對照(10μM辣椒素)比較Ca2+流入。此產生加入10μM辣椒素(CP)之後根據Ca2+信號被活化%之結果。培養5分鐘之後，使用100 nM辣椒素然後亦測定Ca2+流入。
去敏激動劑和拮抗劑可抑制Ca2+流入。比較10μM辣椒素之最大抑制量計算該抑制%。
進行三重分析(n=3)以及重複至少三次獨立實驗(N=4)。
從不同濃度通式(I)受測化合物所造成之置換百分比開始，導致辣椒素50%置換之IC50抑制濃度計算藉由Cheng-Prusoff方程式(Cheng、Prusoff，Biochem. Pharma col. 22：3099~3108，1973)轉換所獲得之受測物質的Ki值。
II.　於類香草素受體(VR1)上進行之功能測試
亦可利用下列檢測法於類香草素受體(VR1)上測定受測物質之激動或拮抗效應。此檢測中，藉由鈣敏染劑(Fluo-4型分子探針Europe BV，荷蘭Leiden市)在螢光影像平板判讀器(FLIPR，Molecular Devices公司，美國Sunnyale市)內定量通過該通道之Ca2+流入。
方法
以VR1基因穩定地轉染中國倉鼠卵巢細胞(CHO K1細胞，歐洲細胞株收集中心(ECACC)英國)。功能測試時，以25,000個細胞/孔之密度調出這些細胞於塗佈聚-D-離胺酸具有透明底之96-孔平板(BD Biosciences，德國Heidelberg市)上。於37℃和5%二氧化碳之培養基(Ham's F12營養混合液；10%體積比之FCS(胎牛血清)、18μg/ml之L-脯胺酸)內將細胞培養隔夜。翌日該細胞以Fluo-4(2μM Fluo、0.01%體積比之Pluronic F127，分子探針於HBSS(Hank's緩衝食鹽溶液)，Gibco Invitrogen GmbH，德國Karlsruhe市)於37℃培養30分鐘。接著，以HBSS緩衝液洗滌3次然後於室溫下再培養15分鐘之後利用FLIPR檢測儀進行Ca2+測定。
加入該受測物質之前和之後測定該Ca2+-依賴螢光(λex波長=488 nm，λem=540 nm)。藉由隨著時間所測量之最高螢光強度(FC/螢光計數)進行定量。
FLIPR檢測：
FLIPR計劃由添加2種物質所組成。首先抽取受測化合物(10μM)於細胞上以及與對照(10μM辣椒素)(加入10μM辣椒素之後根據Ca2+信號被活化%)比較Ca2+流入。培養5分鐘之後，使用100 nM辣椒素然後亦測定Ca2+流入。
去敏激動劑和拮抗劑可抑制Ca2+流入。比較10μM辣椒素之最大抑制量計算該抑制%。
從不同濃度通式(I)受測化合物所造成之置換百分比開始，導致辣椒素50%置換之IC50抑制濃度計算藉由Cheng-Prusoff方程式(Cheng、Prusoff，Biochem. Pharmacol. 22：3099~3108，1973)轉換所獲得之受測物質之Ki值。
III.　於大鼠內進行褔馬林試驗
褔馬林試驗中，係於雄性大鼠(NMRI，20至30g體重，Iffa，比利時Credo市)上進行測定根據本發明化合物之止痛效應的試驗。
於D. Dubuisson等人，Pain 1977、4、161~174所述之褔馬林試驗中描述在第一(早期)階段(注射褔馬林後0至15分鐘)和第二(晚期)階段(注射褔馬林後15至60分鐘)之間的差異。對褔馬林注射有立即反應之早期階段係一種急性疼痛之模式，同時該晚期階段被視為係一種持續性(慢性)疼痛之模式(T.J. Coderre等人，Pain 1993、52、259~285)。藉由引述於此處併入參考文獻中之相關描述以及成為本揭示之一部分。
於褔馬林試驗第二階段中測定該根據本發明之化合物以獲得該物質對慢性/炎症性疼痛之有關效應之資訊。
選擇注射福馬林之前投與根據本發明之化合物的當時作為投與根據本發明之化合物類組之函數。於福馬林(20 uL，1%水溶液)單一皮下注射入右後足蹠背側之福馬林注射前5分鐘按每公斤體重靜脈注射10mg受測物質，而使受測動物能在自由活動之下呈現明顯舔舐和啃咬問題後足蹠之痛覺反應。
接著，在福馬林試驗第二(晚期)階段(注射福馬林後21至24分鐘)的三分鐘期間內繼續觀察該動物之痛覺行為。加上測試期間該動物呈現明顯舔舐和啃咬問題後足蹠之第二階段定量該疼痛行為。
投與福馬林之前各別與給予載劑(0.9%水性氯化鈉溶液)以代替根據本發明化合物之對照動物進行比較。根據該疼痛行為之定量，於福馬林試驗中以該有關對照組之相對百分比變化測定該物質之效應。
注射福馬林試驗中具有止痛效應之物質之後，可減少或消除該動物所述之行為，即舔舐和啃咬。
IV.　扭體試驗之止痛效果試驗
藉由苯醌導致小鼠扭體反應(根據I.C. Hendershot和J. Forsaith(1959)，J. Pharmacol. Exp. Ther. 125：237~240之改良)進行根據本發明通式(I)化合物之止痛效果試驗。藉由引述於此處併入參考文獻中之相關描述以及成為本揭示之一部分。
體重25至30g之雄性NMRI小鼠被用於此目的。受測化合物於靜脈投與10分鐘之後分成每10隻之數組以0.02%苯醌水溶液(苯基苯醌，Sigma德國Deisenhofen市；藉由添加5%重量比乙醇及儲存於45℃水浴所製成溶液)腹腔內投與0.3 ml/隻之化合物劑量。將動物個別置於觀察籠舍內。投與苯醌之後使用按鈕式計數器記錄疼痛誘發伸張運動之次數(已知扭體反應=後肢伸長軀幹變直)達5至20分鐘。對照組動物僅投與生理食鹽水。以10 mg/kg之標準劑量測定全部之化合物。
V.　小白鼠內進行之低體溫檢測法 方法之說明：
於NMRI小白鼠(體重25~35g，IFFA CREDO品系，比利時Brussels市)進行低體溫檢測法。該動物被飼養於標準化條件下：畫/夜節律(光照期從6：00至18：00；黑暗期從18：00至6：00)；室溫19~22℃；相對濕度35~70%；每小時更換15倍室內空氣，空氣移動<0.2m/秒。動物食用標準飼料(ssniff R/M-Haltung、ssniff Spezialditen GmbH，德國Soest市)和自來水。試驗期間停用水和飼料。全部動物於試驗期間僅使用一次。該動物具有至少5天之適應期。
急性投與辣椒素(VR-1激動劑)將導致大鼠和小白鼠由於刺激熱感受器而降低核心體溫。僅VR-1受體拮抗劑能有效對抗辣椒素誘發之低體溫。對照之下，VR-1拮抗劑無法對抗嗎啡誘發之低體溫。此模式因此經由其對體溫之效應而適合用於鑑別具有VR-1拮抗性質之物質。
利用數位溫度計(Thermalert TH-5，physitemp，美國紐澤西州Clifton市)進行核心體溫之測量。此案例中之感溫元件係插入動物之肛門內。
為給予各動物個別之基礎值，約在半小時之間隔時間測量兩次體溫。其中一組動物(n=6至10)然後以腹腔(i.p.)投與辣椒素3 mg/kg及載劑(對照組)。另一組動物投與(i.v.或p.o.)受測物質以及腹腔內另外投與辣椒素(3 mg/kg)。於投與辣椒素之前10分鐘經由靜脈以及15分鐘經由口服投與該受測物質。然後在投與辣椒素後之7.5/15和30分鐘(iv+ip)或投與辣椒素之後15/30/60/90/120分鐘(po+ip)測量其體溫。此外，其中一組動物僅以受測物質以及其中一組僅以載劑進行處理。以圖示法將測量值評估或表示為絕對值之平均±SEM。計算拮抗效應視為辣椒素所誘發低體溫之百分比降低。
VI.　小白鼠之神經病變性疼痛
利用Bennett模式(慢性壓迫性損傷，Bennett和Xie，1988，Pain 33：87~107)測量神經性疼痛之效力。
以三條鬆弛結紮線捆綁重量16~18g之Ketavet/Rompun經麻醉NMRI小鼠之坐骨神經周圍。
於約三週期間的一週恢復期之後藉由一冷金屬板(4℃溫度)(冷性觸痛)定量受神經支配足蹠之動物由於神經損傷而形成之過敏性反應。該動物於此金屬板上觀察2分鐘以及計算損傷足蹠之停藥反應。
根據投與物質前之前值，於某段時間在各種時間點(例如投與後15、30、45或60分鐘)測定該物質之效力，以及將獲得曲線下面積(AUC)及/或於個別測量點之冷性觸痛的抑制程度表示為相對載劑對照組(AUC)或對其起始值(個別測量點)之效力百分比。該組數為n=10，藉由重複測量之變異數分析以及Bonferroni事後分析測定抗異常疼痛反應之顯著性(P<0.05)。
下文中將藉由數個實例說明本發明。僅擬藉由實例進行此說明以及不得限制本發明的一般概念。
該"當量(eq.)"意指莫耳當量；"RT"意指室溫；"M"和"N"係表示於mol/l之濃度；"aq."意指水溶性；"sat."意指飽和；"sol."意指溶液；"conc."意指濃度。
其他縮略語：
AcOH　醋酸
d　天
bipy　2,2'-雙吡啶/2,2'-聯吡啶基
BOC/Boc　第三丁氧羰基
BOP　1-苯并三唑氧基-三-(二甲胺基)膦六氟磷酸鹽
brine　飽和氯化鈉溶液(氯化鈉溶液)
DCC　N,N'-雙環己基羰二亞胺
DCM　二氯甲烷
DIPEA　N,N-二異丙基乙胺
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
EDC　N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基羰二亞胺
EDCI　N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)羰二亞胺鹽酸鹽
EE　醋酸乙酯
ether　二乙醚
EtOH　乙醇
sat.　飽和
h　小時
H2O　水
HOBt　N-羥基苯并三唑
LAH　氫化鋁鋰
LG　離去基
m/z　質荷比
MeCN　乙腈
MeOH　甲醇
min　分鐘
MS　質譜分析
NA　無資料
NEt3　三乙胺
RT/r.t./rt　室溫
Rf　滯留因子
SC　矽膠管柱層析
THF　四氫呋喃
TFA　三氟乙酸
TLC　薄層色譜分析法
vv　體積比
未最適化該製備化合物之產量。
未校正全部之溫度。
未明確描述之全部起始原料可購自市面(詳細供應商舉例如Acros、Avocado、Aldrich、Bachem、Fluka、Lancaster、Maybridge、Merck、Sigma、TCI、Oakwood等可查尋例如MDL、San Ramon、US之現有化學品資料庫)或其合成方法已被精確地描述於專業文獻內(實驗導引可查詢例如Elsevier之資料庫，荷蘭Amsterdam市)或可製造自本領域技術者所知的一般方法。
用於管柱層析法之固定相為來自Merck，Darmstadt之矽膠60(0.00~0.063mm)。利用來自Merck，Darmstadt之矽膠60F 254的HPTLC預塗平板進行該薄層色譜分析法。
溶劑、流動溶劑或用於層析試驗之混合比例均各別被指定為體積/體積。
藉由1H-NMR光譜法定性全部中間產物和範例化合物。此外，全部範例化合物和選擇中間產物進行質譜分析試驗(MS，m/z表示[M+H]+)。
一般反應示意圖(圖解1a)
其中G2代表
步驟j01中藉由本領域技術者所習知之方法利用甲醇酯化鹵化酸J-0形成化合物J-I，該Hal較佳為代表氯或Br。
步驟j02中藉由本領域技術者所習知之方法舉例如若存在鹼時利用烷基腈R3CH2-CN將該新戊酸甲酯J-I轉化成氧代烷基腈J-II，其中X=CR3。
步驟j03中藉由本領域技術者所習知之方法舉例如利用水合肼之環化作用將化合物J-II轉化成經胺基取代吡唑基衍生物J-III，其中X=CR3。
步驟j04中藉由本領域技術者所習知之方法舉例如利用甲腈先將胺基化合物J-III轉化成重偶氮鹽，然後若存在一偶合劑之下以氰化物除氮時該重偶氮鹽可被轉化成經氰取代吡啶衍生物J-IV，其中X=CR3。
步驟j05中藉由本領域技術者所習知之方法例如若適當時存在一鹼及/或偶合劑時該化合物J-IV可在N位置被取代，其中Hal較佳為氯、溴或碘，或適當時存在偶合劑及/或鹼之下利用硼酸B(OH)2R1或對應硼酸酯獲得化合物J-V，其中X=CR3。若R1係經由一雜原子(若R1代表亞結構(T1)，例如該o代表1及G特別代表氧、硫、磺醯基或NR14)連接通式(I)時，則可藉由本領域技術者所習知之方法進行取代作用，例如借助於羥胺-O-磺酸及隨後轉化成二級或三級胺，其中G=NR14。若G=O時，可利用本領域技術者所習知之方法進行取代作用，例如借助於過氧化劑及隨後轉化成醚。若G=磺醯基時，可例如藉由磺醯氯之磺醯化作用進行該取代作用。若G=S時，可藉由與二硫化物或者與磺醯氯或磺醯胺之反應，或者藉由本領域技術者所習知之方法轉化成硫醇以及隨後轉化成硫醚進行該製備。
或者，利用第二合成徑路，其在該步驟k01中藉由本領域技術者所習知之方法例如利用適合用於製備該化合物J~V之適當氫化劑如金屬氫化物先將酯K-0還原成醛K-I，其中X=CR3。
然後於步驟k02中藉由本領域技術者所習知之方法將該醛K-I與獲得自步驟k05之水合肼K-V反應，藉由本領域技術者所習知方法除去水而開始從一級胺K-IV形成水合肼K-II。
於步驟k03中藉由本領域技術者所習知之方法以完整雙鍵鹵化，較佳為舉例如利用氯化劑如NCS氯化該水合肼K-II而依此方法獲得該化合物K-III。
於步驟k04中藉由本領域技術者所習知之方法例如利用經鹵素取代腈之環化作用將該鹵化亞肼K-III轉化成經氰取代化合物J-V，其中X=CR3。
於步驟j06中藉由本領域技術者所習知之方法，例如利用一適當催化劑如鈀/活性碳或利用適當氫化劑氫化該化合物J-V而依此方法獲得化合物(II)。
於步驟j07中藉由本領域技術者所習知之方法，舉例如若適當時存在偶合劑及/或鹼之下利用氯甲酸苯酯將該化合物(II)轉化成化合物(V)。除了揭示於本文中利用氯甲酸苯酯製備不對稱尿素之方法外，本領域技術者所熟知之其他方法為於適當時使用活性碳酸衍生物或異氰酸鹽。
於步驟j08中該胺(VI)可被轉化成尿素化合物(I)(其中A=N)。若存在適當鹼時，此可藉由本領域技術者所習知方法與(V)之反應而達成。
步驟j09中該胺(II)可被轉化成醯胺(I)(其中A=C-R5b)。此可藉由本領域技術者所習知之方法例如若適當存在鹼之下與鹵化酸較佳為式(IV)之氯化物的反應，或適當時存在偶合劑如添加鹼之HATU或CDI之下藉由與式(III)之酸的反應而達成。另外，該胺(II)可藉由本領域技術者所習知之方法於適當時存在鹼之下與化合物(IVa)反應而被轉化成醯胺(I)(其中A=C-R5b)。
就製備化合物(II)而言，其中X=N，其必需根據一般反應示意圖1b採用第三種合成途徑。該獲得之化合物(II)，其中X=N，可隨後進一步根據上述步驟j07~j09被反應。
一般反應示意圖(圖解1b)
於步驟I01中較佳為甲基或乙基酯之羧酸烷基酯L-0可藉由本領域技術者所習知之方法與水合肼反應而形成醯肼L-1。
於步驟I02中該經胺基取代腈L-2或其鹽可藉由本領域技術者所習知之方法與BOC-酸酐反應而形成胺基甲酸酯L-3。
步驟I03中L-1和L-3可藉由本領域技術者所習知方法於存在鹼較佳為尤指甲醇鈉的鹼金屬醇化物之下被縮合而形成三唑L-4，其中X=N。
於步驟I04中該化合物L-4，其中X=N，可藉由本領域技術者所習知方法根據一般反應示意圖1a以類似上文中所述之步驟j05於N位置被取代，以及可依此方式獲得化合物L-5，其中X=N。
步驟I05中藉由本領域技術者所習知之方法於存在酸較佳為三氟醋酸或氫氯酸之下可除去L-4內之酯基，以及可依此方法獲得該胺(II)。
藉由根據一般反應示意圖1c之反應順序可進一步製備根據通式(I)之化合物，其中A=N。
一般反應示意圖(圖解1c)
於步驟j10中該化合物(VI)若適當時存在偶合劑及/或鹼舉例如利用氯甲酸苯酯之下可藉由本領域技術者所習知之方法被轉化成化合物(VIa)。除了揭示於本文中利用氯甲酸苯酯製備不對稱尿素之方法外，本領域技術者所熟知之其他方法為於適當時使用活性碳酸衍生物或異氰酸鹽。
步驟j11中該胺(II)可被轉化成尿素化合物(I)(其中A=N)。此可藉由本領域技術者所習知之方法於適當時存在鹼之下與(VIa)之反應而達到。
用於執行反應步驟j01至j09、k01至k05和I01至I05以及j10和j11之本領域技術者所習知之方法可推論自有機化學之標準操作，舉例如作者群J.March，Advanced Organic Chemistry，Wiley & Sons，第六版，2007；F.A. Carey,R.J. Sundberg，Advanced Organic Chemistry Parts A和B，Springer，第五版，2007；有機合成法概要，Wiley & Sons。此外，其他方法和參考文獻亦可被發佈於共同資料庫舉例如Elsevier之資料庫；Amsterdam；NL或美國華盛頓州美國化學協會之資料庫。
中間產物之合成： 1.　合成3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基甲胺(步驟j01~j06)
步驟j01：於0℃之30分鐘內將新戊醯氯(J-0)(1eq.,60g)逐滴加至甲醇溶液(120ml)，然後混合物於室溫攪拌1小時。加水(120ml)之後以水(120ml)洗滌該經分離有機相，於硫酸鈉上乾燥及以二氯甲烷(150ml)共蒸餾。可獲得98.6%純度(57g)之液體產物J-I。
步驟j02：將氫化鈉(石蠟油內50%)(1.2eq.,4.6g)溶解於1,4-二噁烷(120ml)內然後將混合物攪拌數分鐘。於15分鐘內逐滴加入乙腈(1.2eq.,4.2g)然後再將混合物攪拌30分鐘。於15分鐘內逐滴加入新戊酸甲酯(J-I)(1eq.,10g)然後反應混合物回流3小時。完成反應之後，將該反應混合物置入冰水(200 g)內，酸化至pH 4.5然後以二氯甲烷(12x250 ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥該複合有機相，蒸餾及從己烷(100ml)再結晶之後可獲得棕色固體之5g產物(J-II)(51%產物)。
步驟j03：室溫下在乙醇(100ml)內吸收4,4-二甲基-3-氧代戊腈(J-II)(1eq.,5g)，混合水合肼(2eq.,4.42g)及回流3小時。藉由蒸餾法於水(100ml)中吸收移除乙醇之後的殘留物然後以醋酸乙酯(300ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥複合有機相，真空內移除該溶劑而從己烷(200ml)再結晶之後獲得淺紅色固體之產物(J-III)(5 g，89%產量)。
步驟j04：將3-第三丁基-1H-吡唑-5-胺(J-III)(1eq.,40g)溶解於稀氫氯酸(120ml水內120ml氫氯酸)然後於0~5℃之30分鐘內與亞硝酸鈉(1.03eq.,100ml內25g)逐滴混合。攪拌30分鐘之後，以碳酸鈉中和該反應混合物。於30分鐘內將藉由反應氰化鉀(2.4eq.,48g)、水(120ml)和氰化銅(1.12eq.,31g)所獲得之重偶氮鹽逐滴加至該反應混合物，然後於75℃將該混合物再攪拌30分鐘。完成反應之後，以醋酸乙酯(3x500 ml)萃取該反應混合物，於硫酸鈉上乾燥該複合有機相然後在真空內移除溶劑。藉由管柱層析法純化(二氧化矽,20%醋酸乙酯/己烷)殘留物而產生白色固體(J-IV)(6.5g,15.1%產量)。
步驟j05(方法1)：
於攪拌中之室溫下將3-第三丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV)(10 mmol)加至N,N-二甲基甲醯胺(20ml)內之氫化鈉(60%)(12.5 mmol)懸浮液。攪拌15分鐘之後，於室溫下將甲基碘(37.5 mmol)逐滴加至此反應混合物。於100℃攪拌30分鐘之後，以水(150ml)混合該反應混合物及以二氯甲烷(3x75ml)萃取。以水(100ml)和飽和氯化鈉溶液(100ml)洗滌該複合有機萃取物，然後於硫酸鎂上乾燥。真空內移除溶劑之後，藉由管柱層析法(二氧化矽，醋酸乙酯和環己烷之各種混合物作為流動溶劑)純化該殘留物而獲得該產物J-V。
步驟j06
方法1：
將J-V一起溶解於鈀上碳(10%,500mg)和甲醇(30ml)內濃氫氯酸(3ml)以及於室溫下暴露於氫氣6小時。於矽藻土(celite)過濾該反應混合物以及在真空內濃縮該濾過物。藉由急驟層析法(二氧化矽，醋酸乙酯)純化該殘留物而獲得產物(II)。
方法2：
將J-V溶解於四氫呋喃(10ml)內然後加入硼烷二甲基硫複合物(四氫呋喃內2.0M,3ml,3當量)。該反應混合物被加熱回流8小時，加入aq. 2 N氫氯酸(2N)以及將該反應混合物再回流30分鐘。將該反應混合物與aq.氫氧化鈉溶液(2N)混合然後以醋酸乙酯洗滌。以飽和aq.氯化鈉溶液洗滌該複合有機相然後於硫酸鎂上乾燥。在真空內移除溶劑然後藉由管柱層析法(二氧化矽，二氯甲烷和甲醇之各種混合物作為流動溶劑)純化殘留物而獲得產物(II)(3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺。
2.　利用上文1所述類似方法可合成下列其他中間產物
3.　或者，亦可進行下列(方法2)之步驟j05：
步驟j05(方法2)：
將3-第三丁基-1H-吡唑-5-甲腈(J-IV)(10 mmol)、硼酸B(OH)2R1或對應硼酸酯(20 mmol)和醋酸(II)銅(15 mmol)之混合物置入二氯甲烷(200ml)內，於攪拌於室溫下混合吡啶(20 mmol)然後將混合物攪拌16小時。在真空內移除溶劑之後，藉由管柱層析法(二氧化矽，醋酸乙酯和環己烷之各種混合物作為流動溶劑)純化殘留物而獲得產物J-V。
依此方法(步驟j01~j06)可製備下列其他中間產物：
4.　合成1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基甲胺(步驟k01~k05和j06)
步驟k01：於保護氣體內將氫化鋰鋁(LAIH)(0.25eq.,0.7g)溶解於乾燥二乙醚(30ml)內然後在室溫下攪拌2小時。獲得之懸浮液於二乙醚(20ml)內吸收。於乾燥二乙醚(20ml)內吸收2,2,2-三氟醋酸乙酯(K-0)(1eq.,10g)然後於-78℃之1小時內逐滴加至該懸浮液。然後於-78℃將該混合物再攪拌2小時。接著逐滴加入乙醇(95%)(2.5ml)，該反應混合物被加熱至室溫然後置於含濃硫酸(7.5ml)之冰水(30ml)上。在真空內分離和濃縮該有機相然後將該反應產物K-I立刻用於下一反應步驟k02。
步驟k05：將3-氯苯胺(K-IV)(1eq.,50g)溶解於-5至0℃之濃氫氯酸(300ml)內然後攪拌10分鐘。維持溫度下於3小時內加入亞硝酸鈉(1.2eq.,32.4g)、水(30ml)、氯化亞錫‧2結晶水(2.2eq.,70.6g)和濃氫氯酸(100ml)之混合物。再攪拌於-5至0℃之後，利用氫氧化鈉溶液將反應混合物調整於pH 9然後以醋酸乙酯(250ml)萃取。於硫酸鎂上乾燥該複合有機相然後在真空內移除溶劑。藉由管柱層析法(二氧化矽,8%醋酸乙酯/己烷)純化而產生40g(72%產量)之棕色油狀(3-氯苯基)肼(K-IV)。
步驟k02：將獲得自k01和(3-氯苯基)肼(K-IV)(1eq.,20g)之乙醛(K-I)(2eq.,300ml)置入乙醇(200ml)內，然後回流5小時。在真空內移除溶劑，藉由管柱層析法(二氧化矽，己烷)純化該殘留物而獲得棕色油狀之K-II。
步驟k03：將肼K-II(1eq.,25g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(125ml)內。於室溫之15分鐘內分成數部分加入N氯琥珀醯亞胺(1.3eq.,19.5g)然後將該混合物攪拌3小時。藉由蒸餾移除N,N-二甲基甲醯胺然後於醋酸乙酯內吸收其殘留物。在真空內移除醋酸乙酯，藉由管柱層析法(二氧化矽，己烷)純化該殘留物而獲得粉紅色油狀之產物K-III(26.5g,92%產量)。
步驟k04：在室溫下於甲苯(150ml)內吸收氯化亞肼K-III(1 eq.,10g)然後混合2-氯丙烯腈(2eq.,6.1ml)和三乙醇胺(2eq.,10.7 ml)。於80℃將此反應混合物攪拌20小時。然後以水(200ml)稀釋該混合物以及分離該相。於硫酸鎂上乾燥該有機相以及在真空內移除溶劑。藉由管柱層析法(二氧化矽,5%醋酸乙酯/己烷)純化該殘留物而獲得白色固體之產物J-V(5.5g,52%產量)。
步驟j06(方法3)：
將甲腈J-V(1eq.,1g)溶解於甲醇氨溶液(150ml,1:1)然後於H-管(10 bar,80℃,1 ml/min,0.25mol/L)內氫化。真空內移除溶劑之後，可獲得(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(II)之白色固體(0.92g,91%產量)。
5.　利用上文4所述類似方法可合成下列其他中間產物
6.　被選定酸之製備
合成2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(實例1、2、3、15)：
步驟1：於乙腈(100ml)內攪拌1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10g,52.85 mmol)、碳酸鉀(21.9g,158.5 mmol)之懸浮液，室溫下加入硫酸二甲酯(7.54ml,79.27 mmol)然後於90℃將該混合物攪拌6小時直至完全耗盡起始原料為止。將該反應混合物冷卻至室溫，通過矽藻土墊過濾以移除碳酸鉀，以醋酸乙酯(2×25 ml)洗滌。濃縮濾過物。以醋酸乙酯(300ml)稀釋該獲得殘留物，以水(2×50 ml)、食鹽溶液(30ml)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮。利用石油醚內6%乙酸乙酯作為溶析液藉由管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化獲得粗化合物而形成淡棕色固體之1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.6 g,98%產量)。
步驟2：於0℃之醋酸(130ml)內攪拌1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(10.7g,52.65 mmol)、醋酸鈉(21.58g,263.27 mmol)和甲基丙二酸二乙酯(44.96ml,263.27 mmol)之懸浮液，然後藉由氬氣流吹洗30分鐘使該反應混合物脫氧。加入醋酸錳(Ⅲ)‧2水合物(35.29g,131.62 mmol)，然後持續吹洗10分鐘以及於80℃攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，以食鹽溶液(50ml)猝冷，以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取。以等量碳酸氫鈉溶液(2×50 ml)洗滌該複合醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥，在減壓下過濾和濃縮而獲得淡棕色固體之2-(2-(乙氧羰基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(11g,粗產物)。
步驟3：在室溫下將步驟-2粗產物(11g,29.33 mmol)加入乙醇(70ml)內氫氧化鉀(3.2g,57.42 mmol)和水(14ml)之攪拌溶液，然後將該攪拌中混合物回流4小時。以3N氫氯酸酸化(pH~3)該反應混合物，以水(75ml)稀釋，以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取。以食鹽溶液(50ml)洗滌該複合醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮而形成棕色固體之3-(1-羧乙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(7g,粗產物)。
步驟4：將攪拌中之6N氫氯酸(100ml)內3-(1-羧乙基)-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(7g,粗產物,28.34 mmol)溶液再回流1小時。以水(50 ml)稀釋該反應混合物，以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取。以食鹽溶液(50ml)洗滌該複合醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮。利用氯仿內5%甲醇作為溶析液藉由管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化獲得粗化合物而形成白色固體之2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(1.8g,17%)。
合成2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(實例14)：
步驟1：將5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1g,4.56 mmol)溶解於乙腈(10ml)內，接著加入碳酸鉀(1.83g,13.68 mmol)和硫酸二甲酯(0.65ml,6.84 mmol)。在氮氣之下將合成溶液至90℃加熱6小時。使碳酸鉀過濾通過燒結漏斗以及在減壓下濃縮濾過物。以水(50ml)稀釋殘留物然後以己烷(3x20 ml)內20%醋酸乙酯萃取。於無水硫酸鎂上乾燥該複合有機層然後在減壓下濃縮而形成原料，其藉由管柱層析法(矽膠100~200；溶析液：含5%醋酸乙酯之己烷)被純化成5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(970mg,91%產量)。
步驟2：將5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(970mg,4.16 mmol)溶解於醋酸(22ml)內。在氬氣下將醋酸鈉(2.83g,20.8 mmol)和甲基丙二酸二乙酯(3.6ml,20.8 mmol)加至反應混合物。將二水乙酸鎂(2.8g,10.4 mmol)加入該反應混合物，然後將整體反應物質除氣以及再充填入氬氣。其至80℃被加熱16小時。將食鹽液(30ml)加至該反應混合物然後以己烷(3x20 ml)內之30%醋酸乙酯萃取。以飽和重碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌該複合有機層。於無水硫酸鎂上乾燥該複合有機層，然後於減壓下濃縮而形成原料，其藉由管柱層析法(矽膠100~200；溶析液：己烷內20%醋酸乙酯)被純化成2-(2-(乙氧羰基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-甲基丙二酸二乙酯(1.43g,84%產量)。
步驟3：將步驟-2產物(1.43g,3.53mmol)加入乙醇-水(9.2: 1.8)ml內之氫氧化鉀溶液。將其回流3小時。以3N鹽酸將該反應混合物酸化至pH 3。以水(20ml)稀釋。以醋酸乙酯(3x 20 ml)萃取該含水部分。以食鹽水(20ml)洗滌該複合有機層。在無水硫酸鎂上乾燥，然後於減壓下濃縮而形成純化3-(1-羧乙基)-5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(970mg,95%產量)。
步驟4：於50ml圓底燒瓶內吸收步驟-3產物(970mg,3.5 mmol)，然後加入6 N鹽酸(15ml)。將其回流30分鐘。以40ml水稀釋該反應混合物，然後於己烷(3x20 ml)內60%醋酸乙酯萃取。以水(30ml)和食鹽水(30ml)洗滌該複合有機層。於無水硫酸鎂上乾燥該複合有機層，然後在減壓下濃縮而形成粗化合物，其藉由管柱層析法(矽膠100~200；溶析液：己烷內30%醋酸乙酯)被純化成2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(230mg,28%產量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz): δ 12.12(s,1H)、7.27(d,1H)、7.15(s,1H)、7.04(s,1H)、6.78(d,1H)、3.83(q,1H)3.74(s,3H)、3.70(s,3H)、1.43(d,3H)
合成2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(實例4、5、6、7、10、11、12)：
步驟1：將2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(1g,4.3 mmol)溶解於二氯甲烷(25ml)內然後冷卻至-10℃。在氮氣下將三溴化硼(5ml,5 mmol)緩慢加至該反應混合物。於室溫將該反應混合物攪拌3小時。冷卻該反應混合物然後以二氯甲烷(50ml)烯釋及以冰淬冷。以二氯甲烷(3x50 ml)萃取該含水部分。於無水硫酸鎂上乾燥該複合有機層然後在減壓下濃縮而形成粗產物，其藉由管柱層析法(矽膠100~200；溶析液：己烷內30%醋酸乙酯)被純化成2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙酸(500mg,55%產量)。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz): δ 12.05(s,1H)、8.66(s,1H)、7.15(d,1H)、7.07(s,1H)、6.89(s,1H)、6.64(d,1H)、3.71(q,1H)、3.66(s,3H)、1.42(d,3H)
合成2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)醋酸(實例9、18)：
步驟1：於0℃攪拌均勻2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)醋酸(1.95g,9.51mmol)冷卻懸浮液和丙酮(60ml)內氫氧化鉀(3.18g,57.07 mmol)，然後緩慢加入甲基碘(3.56ml,57.07 mmol)。於室溫下將該反應混合物攪拌20小時，然後在減壓下繷縮。以醋酸乙酯(60ml)稀釋獲得殘留物，以水(20ml)、1N氫氯酸(20ml)和食鹽水(20ml)洗滌，在無水硫酸鈉上乾燥，然後濃縮。利用石油醚內10%乙酸乙酯作為溶析液藉由管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化該粗化合物而得到白色固體之甲基2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2.10g,95%產量)。
步驟2：將二氯甲烷(20.6ml,20.59 mmol)內1 M三溴化硼溶液於0℃下加至二氯甲烷(24ml)內之2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)醋酸鹽(1.6g,6.866 mmol)攪拌溶液，然後於室溫下攪拌1小時。以於0℃之乙醇(12ml)淬冷該反應混合物，然後蒸發。以醋酸鹽(50ml)稀釋獲得殘留物，以水(12ml)、飽和碳酸氫鈉(12ml)和食鹽水(20ml)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，然後蒸發。藉由利用石油醚內30%乙酸乙酯作為溶析液之管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化該粗化合物而得到白色固體之2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(950mg,63%產量)。
步驟3：將2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(950mg,4.33 mmol)於0℃加至四氫呋喃(20ml)和水(6ml)內之氫氧化鋰結晶水(546mg,13.01 mmol)攪拌溶液，然後於室溫下攪拌1小時。蒸發該四氫呋喃，以水(6ml)稀釋殘留物及以1N氫氯酸(6ml)酸化(pH~3)，然後以醋酸乙酯(2×60 ml)萃取。以食鹽溶液(10ml)洗滌該醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥然後濃縮。利用含5%甲醇之氯仿作為溶析液藉由矽膠(100-200)純化該獲得粗產物而形成白色固體之2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)醋酸鹽(0.74g,83%產量)。
合成2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)醋酸鹽(實例13)：
步驟1：將0℃之二甲基甲醯胺(20ml)內碳酸鉀(4.03g,29.24 mmol)、甲基碘(1.51ml,24.39 mmol)緩慢加入2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)醋酸鹽(2g,9.75 mmol)之攪拌懸浮液，然後於室溫將該混合物攪拌2小時直至完全耗盡起始原料為止。以水(20ml)稀釋該反應混合物，以醋酸乙酯(2×30 ml)萃取。以水(2×10 ml)、食鹽水(10ml)洗滌該醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮。藉由利用石油醚內12%乙酸乙酯作為溶析液之管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化該粗化合物而得到淡棕色液體之2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)醋酸甲酯(2.0g,94%)(TLC溶劑系統：50%乙酸乙酯-石油醚；Rf: 0.5,UV 254 nm)(VRR-A1740-102)。
步驟2：將於乙腈(20ml)內碳酸鉀(5.04g,36.53 mmol)、硫酸二甲酯(2.6ml,27.39 mmol)於室溫下加入2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(2g,9.132 mmol)之攪拌懸浮液，然後於85℃下將該混合物攪拌16小時。將該反應混合物冷卻至室溫，過濾通過矽藻土，以醋酸乙酯(2×10 ml)洗滌。濃縮該濾過物。以醋酸乙酯(100ml)稀釋該獲得殘留物，以水(2×20 ml)、食鹽水(10ml)洗滌，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮。藉由利用石油醚內7%乙酸乙酯作為溶析液之管柱層析法(100~200網孔矽膠)純化該獲得粗化合物而得到淡棕色固體之2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(430mg,20%產量)。
步驟3：將於四氫呋喃(15ml)和水(4ml)內之氫氧化鋰結晶水(310mg,7.38 mmol)攪拌溶液於室溫下加入粗產物2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酸甲酯(430mg,1.84 mmol)，然後於此溫度下將混合物攪拌2小時。餾除反應混合物之四氫呋喃，以3N氫氯酸酸化(pH~3)該獲得殘留物，以水(10ml)稀釋，以醋酸乙酯(2×30 ml)萃取。以食鹽溶液(10ml)洗滌該複合醋酸乙酯層，於無水硫酸鈉上乾燥，過濾和濃縮而獲得棕色固體之2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)醋酸鹽(400g,95%產量)。
用於製備根據實16和17之化合物的各別酸類可購自市面。
製備通式(V)之選定胺基甲酸苯酯 合成(3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯：
Schritt j07：將碳酸鉀(9.16g,0.066 mol,3.5eq)加入N,N-二甲基甲醯胺(25ml,5倍)內之(3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺溶液(5g,0.018 mol)，然後將內容物冷卻至0℃。然後於15分鐘逐滴加入氯甲酸苯酯(3.28g(2.65ml),0.02 mol,1.1eq)，然後該全部混合物於0℃再攪拌15分鐘。藉由TLC(20%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.3)監控該反應之進展。完成反應時，過濾反應內容物，以冰水(100ml)稀釋濾過物，然後以醋酸乙酯(3×25 ml)萃取該產物。以食鹽溶液(100ml)洗滌複合有機層，於硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，10%醋酸乙酯/己烷)純化獲得粗產物而產生白色固體之所欲產物(3.2g,45%產量)。
合成(1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸苯甲酯(用於合成實例16和17之化合物)：
步驟j07：將二氯甲烷(50ml)內之(3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(2.5g,9.1 mmol,1eq)溶液加入氯甲酸苯酯(1.28ml,10.2 mmol,1.leq)和三乙胺(1.5ml,10.9 mmol,1.2eq.)。於室溫下攪拌12小時之後，以碳酸鈉溶液(1x25 ml)、二氯甲烷(2x25 ml)和醋酸乙酯(3×25 ml)萃取該混合物。於硫酸鎂上乾燥複合有機層，在減壓下濃縮以及在真空下蒸餾可獲得粗物質而形成白色固體之產物(2.9g,81%產量)。
根據通式(II)製備其他選定之吡唑衍生物 9.1合成(1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(用於合成實例7之化合物)
步驟a：於-20℃將正丁基鋰(1.6莫耳)(24.7g,258.3ml,0.38 mol,2.2eq)在2小時期間逐滴加入四氫呋喃(400ml)內之二異丙胺溶液(40.8g(57ml),0.404mol,2.3eq)，然後於0℃將內容物攪拌30~45分鐘。使該內容物冷卻至-75℃，於獨小時期間逐滴加入四氫呋喃(200ml)內之2,2,2-三氟醋酸乙酯(25g,0.17 mol)溶液。於-75℃開始將該反應混合物攪拌1小時，以及其後於室溫再攪拌1小時。藉由TLC(50%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.5)監控該反應之進展。完成反應時，以冰水(700ml)猝冷該反應然後完全餾除該溶劑。以二氯甲烷(3×300 ml)洗滌殘留物，以30%氫氯酸溶液酸化該內容物，然後以醚(3×400 ml)萃聚該產物。於硫酸鈉上乾燥複合有機層，減壓下濃縮然後在真空內蒸餾獲得粗產物而於35℃/0.1mm產生無色液體之產物(17g,64%產量)。
步驟b：於鹽酸乙醇(300ml,30倍)內吸收步驟-a產物(10g,0.066 mol)，然後加入3-氯苯肼(9.43g,0.066 mol,1eq)。加熱該反應混合物使其回流2小時。藉由TLC(20%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.3)監控該反應之進展。完成反應時，濃縮反應內容物然後於水(200ml)中吸收該殘留物。以1N氫氧化鈉溶液鹼化該內容物至pH~12，然後過濾該內容物。於醋酸乙酯(200ml)內吸收獲得之固體，於硫酸鈉上乾燥內容物然後在減壓下濃縮而產生紅色固體之所欲產物(12g,65%產量)。
步驟c：於乙腈(176ml)內吸收溴化銅(11.33g,0.0511mol,1.2eq)然後加熱至150℃。接著將正丁基腈(6.59 g(7.47 ml),0.063 mol,(5 eq)於150℃之30分鐘內逐滴加入至乙腈(176ml)內步驟-b產物之溶液(11.75g,0.042mol)，然後攪拌15分鐘。藉由TLC(5%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.7)監控該反應之進展。完成反應時，餾除乙腈，於冰水(300ml)內吸收殘留物然後以醋酸乙酯(5×100 ml)萃取產物。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物，在減壓下濃縮然後獲得粗產物進行管柱層析(矽膠，純己烷)。不分離純產物以及可獲得紅色液體之混合物(16g粗產物)，然後以該相同產物用於下一步驟。
步驟d：將氰化銅(6.8g,0.076 mol,2eq)、碘化鈉(100mg,催化)加入N-甲基吡咯烷酮(130ml,10倍)含步驟-c產物之溶液(13g,0.038 mol)。將反應混合物置於180℃之預熱油浴內，然後攪拌8小時。藉由TLC(5%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.4)監控該反應之進展。完成反應時，以水(200ml)稀釋該反應內容物然後以醋酸乙酯(5×100 ml)萃取該產物。以冰水(5×50 ml)洗滌複合萃取物，於硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃縮。藉由管柱層析法(矽膠，2%醋酸乙酯/己烷)純化該獲得粗產物而形成淡黃色固體之所欲產物(8g)。
步驟e：於0~5℃之30分鐘內將四氫呋喃(70ml)內硼烷-四氫呋喃逐滴加入乾燥四氫呋喃(30ml,6倍)內步驟-d產物(5g,0.017 mol)之溶液。緩慢加熱反應混合物至50℃，然後攪拌12小時。藉由TLC(75%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.2)監控該反應之進展。完成反應時，以0℃之濃氫氯酸酸化該內容物至0~5℃，然後於室溫將該內容物攪拌2小時。接著以10%氫氧化鈉溶液將該內容物鹼化至pH~12，然後以醋酸乙酯(5×50 ml)萃取該產物。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物，然後在減壓下濃縮。以10%乙醚/己烷洗滌獲得固體以及乾燥而產生白色固體之所欲產物(3g,59%產量，mp 82~86℃)。
合成(1-(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲胺(用於合成實例12之化合物)
步驟a：在室溫之氮氣下將鈉金屬溶解入乙醇(150ml)溶液而形成乙醇鈉(16.19g)。將此混合物冷卻至0℃。於約15分鐘內逐滴加入草酸二乙酯(34.76g)和異丙基甲基酮(20g)，然後加熱至室溫。加入乙醇(100ml)然後於室溫攪拌約1小時。將此反應混合物至80℃加熱約45分鐘，然後冷卻至室溫以及在減壓下濃縮。將乙酸乙酯加入此獲得固體。以乙醇洗滌然後以布過濾而獲得細膩柔滑粉末。將此固體溶解於水中，然後以硫酸(pH~2)酸化稀釋。以二乙醚萃取此化合物然後於硫酸鈉上乾燥和在減壓下繷縮而獲得棕色液體之化合物(40g,93%產量)。
步驟b：於乙醇(200ml,5倍)內吸收步驟-a產物(40g)之溶液，加入於室溫下之分子篩(40g)，然後在氮氣下攪拌數分鐘。在氮氣之室溫下加入酮酸酯，然後於室溫下將該反應攪拌12小時。藉由TLC(10%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，以乙醇或甲醇過濾該反應內容物，然後有減壓下蒸餾該濾過物。將獲得之殘留物溶解於水(100ml)中，然後以醋酸乙酯(300ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物然後在減壓下蒸餾而獲得棕色液體之粗產物(40g)。此獲得粗產物直接被用於下一步驟。
步驟c：於室溫下溶解醋酸和乙醇(400ml,10倍)之1：1混合物內之步驟-b化合物(40g,0.18 mol)攪拌溶液。將3-氯苯肼(32.07g,1.2eq)加入此反應混合物，然後攪拌約10分鐘。加熱整體反應及回流24小時。藉由TLC(10%醋酸乙酯/己烷，30%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，在減壓下餾除醋酸和乙醇。將水(200ml)加入獲得之粗產物，然後將該萃取物加至乙酸乙酯(350ml)(250ml)於硫酸鈉上乾燥該獲得之有機層，然後在減壓下濃縮。其可獲得棕色液體之粗化合物(33g)。
步驟d：將水(32ml,2倍)中之溶液氫氧化鈉(6.6g，0.165 mol,3eq)加入乙醇(160ml,10倍)內之步驟-c產物攪拌溶液(16g,0.055 mol)。於室溫下將整體反應攪拌5分鐘。藉由TLC(50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，在減壓下餾除甲醇和水。將水(100ml)加入此化合物，然後以氫氯酸(pH~4)中和稀釋。以二氯甲烷(250ml)萃取內容物然後分離該數層。於硫酸鈉上乾燥該複合二氯甲烷，然後在減壓下蒸餾。其可獲得白色固體之粗產物(13.5g,93.36%產量)。
步驟e：將二氯甲烷(115ml,10倍)加入步驟-d產物(11.5g)之攪拌溶液。將整體反應冷卻至0~5℃，在0~5℃利用滴液漏斗於約10分鐘內加入亞硫醯氯(3800ml,1.2eq)。於室溫下將整體反應攪拌3小時。藉由TLC(50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，在減壓下餾除二氯甲烷和亞硫醯氯。再一次將二氯甲烷加入此化合物然後於室溫下攪拌。接著將此溶液逐滴加至二氯甲烷內之氨溶液，於0~5℃維持15分鐘然後靜置該反應回復至室溫。將此反應混合物攪拌隔夜，然後藉由TLC(50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，在減壓下餾除二氯甲烷。再一次加入二氯甲烷(200ml)及以冰水(200ml)洗滌，然後分離該數層。於硫酸鈉上乾燥該複合二氯甲烷，然後在減壓下蒸餾。其可獲得白色固體之粗化合物(11.0g,96%產量)。
步驟f：將醯胺和四氫呋喃(110ml,10倍)加入步驟-e產物(11g)之攪拌溶液。在室溫下乾燥此反應混合物，然後冷卻至0~5℃。藉由滴液漏斗於約1小時小心地逐滴加入硼烷-雙硫醇琥珀酸複合物(189.14ml)和四氫呋喃(14.37g,4.5eq)。維持該整體之反應質量，然後回流約24小時。藉由TLC(50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，將混合物冷卻至0℃及以稀氫氯酸(5M)猝冷，然後於室溫下讓該反應混合物靜置約12小時。以氫氧化鈉溶液將此化合物鹼化至pH~10。以異丙醇/氯仿萃取該內容物，然後分離該數層。於硫酸鈉上乾燥該有機層，然後在減壓下蒸餾。其可獲得棕色固體之粗產物(11.4g)。
步驟g：於室溫下將二氯甲烷(114ml,10倍)加入步驟-f產物(11.4g)之攪拌溶液，然後攪拌約10分鐘。於冰水內將此反應混合物冷卻至0~5℃。約15分鐘內將BOC-酸酐逐滴加至該反應混合物。藉由TLC(10%醋酸乙酯/己烷/50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，加入水(50ml)然後攪拌該經分離層。以水洗滌該有機層，然後分離該數層。於硫酸鈉上乾燥該有機層，然後在減壓下蒸餾。其可獲得白色固體之化合物(6.5g,40.6%產量)。
步驟h：於室溫下將二氯甲烷(100ml)加至Boc-化合物(9.0g)之攪拌溶液，然後攪拌約10分鐘。將此反應混合物冷卻至0~5℃，然後通過氫氯酸氣體約20~30分鐘。藉由TLC(10%醋酸乙酯/己烷/50%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，餾除二氯甲烷。加入水(100ml)然後以20%異丙醇/氯仿萃取該化合物以及分離該層。在減壓下餾除該有機層，然後在高度真空內乾燥。藉由己烷之洗滌獲得粗產物，然後在高度真空內乾燥。其可獲得淺黃色黏稠液體之化合物(0.5g,78%產量)。
合成(3-第三丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(用於合成實例6之化合物)
步驟a：將水合肼(132ml,6.6倍)加至乙醇(100ml,5倍)內之2-氯吡啶溶液(20g,0.17 mol)，然後該反應混合物於回流下加熱15小時。藉由TLC(40%醋酸乙酯/己烷,Rf~0.1)監控該反應之進展。當反應未完成時，持續再回流15小時然後藉由TLC監控。當反應完成時，在100℃之下完全餾除乙醇鹽酸肼，於二氯甲烷(500ml)內吸收殘留物然後以飽和碳酸鈉溶液(100ml)洗滌該內容物。於硫酸鈉上乾燥複合有機層，然後在減壓下濃縮而獲得低熔性固體之粗產物(11g,粗產物)。其可獲得直接用於下一步驟之粗產物。
步驟b：將4,4-二甲基-3-氧代戊腈(11.3g,0.09mol,0.9eq)分成數部分加至乙醇(110ml,10倍)內之步驟-a產物(11g,粗產物)攪拌溶液，接著加入催化量之氫氯酸。將反應混合物加熱至100℃，然後回流6小時。藉由TLC(20%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.7)監控該反應之進展。完成反應時，餾除乙醇，於水(200ml)中吸收殘留物然後以醋酸乙酯(2×100 ml)萃取該產物。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物，在減壓下濃縮然後藉由管柱層析法(矽膠，10%醋酸乙酯/己烷)純化獲得粗產物而形成灰白色固體之所欲產物(18g)。
合成(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(用於合成實例15之化合物)
步驟a：將二氯甲烷(3000ml)內4-二甲基胺基吡啶(4.25g,34 mmol,0.01eq)充填入燒瓶，然後冷卻至-10℃。加入三氟醋酸酐(765g,3200 mmol,1.05eq)接著於-10℃之45分鐘內逐滴加入乙烯基乙醚(250g,3040 mmol)。然後於0℃將整體反應混合物攪拌8小時以及於室溫攪拌隔夜。完成反應時，以飽和碳酸氫鈉溶液(600ml)處理反應內容物然後分離有機層。以二氯甲烷(2×500 ml)萃取含水層。以水(2×1000 ml)洗滌複合有機層，於硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃縮而產生棕色液體之粗產物(450g,粗產物)。
步驟b：充分地攪拌乙醇(1400ml)內之二鹽酸肼(225g,2140 mmol,1.6eq)。於周圍溫度之45分鐘內逐滴加入三乙胺(135.4g(185.4ml),1340 mmol,1eq)。於室溫下逐滴加入(E)-4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮(225g,粗產物)，然後將整體反應混合物回流隔夜。餾除全部乙醇，於冰水(500ml)內吸收殘留物然後以醋酸乙酯(2×400 ml)萃取該產物。以冰水(300 ml)洗滌複合萃取物，於硫酸鈉上乾燥然後在減壓下濃縮而產生灰白色固體之所欲產物(175g,粗產物)。
步驟c：以己烷洗滌氫化鈉(33.08g(19.85,60%),1.5eq)，在氮氣氣下逐滴加入乾燥N,N-二甲基甲醯胺(500ml)然後攪拌均勻。在氮氣氣下逐滴加入N,N-二甲基甲醯胺(125ml)內之3-(三氟甲基)-1H-吡唑(75g,550 mmol)。逐滴加入N,N-二甲基甲醯胺(125ml)內之4-甲氧芐基氯(86.3g,550 mmol,1eq)，然後於室溫下攪拌12小時。完成反應時，將反應內容物倒入冰水(500ml)內然後以醋酸乙酯(2×400 ml)萃取該產物。以2N氫氯酸(2x200 ml)洗滌該醋酸乙酯層。於硫酸鈉上乾燥該內容物，然後在減壓下濃縮。藉由以10%醋酸乙酯/己烷之矽膠管柱層析純化獲得粗產物而產生棕色液體之所欲產物(98g,70%產量)。
步驟d：於四氫呋喃(500ml)內吸收二異丙胺(28.4g(39.4ml),1.2 eq)，攪拌均勻然後將內容物冷卻至0℃。於0℃下逐滴加入正丁基鋰(234.4ml,1.5eq)，然後於0℃將該內容物攪拌1小時。將該內容物冷卻至-78℃，於30分鐘內逐滴加入四氫呋喃(200ml)內之1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑(62g,240 mmol)溶液，然後於-78℃將該內容物再攪拌1小時。以乾燥二氧化碳氣體泡沫將該反應混合物吹拂1小時。完成反應時，將反應內容物倒入冰水(300ml)，然後在鹼性條件下以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取含水層。以6N氫氯酸溶液酸化含水層，然後以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥複合有機層，然後在減壓下濃縮而產生灰白色固體之所欲產物(40g,55%產量)。
步驟e：將催化量之N,N-二甲基甲醯胺逐滴加至二氯甲烷(750ml,15倍)內之1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-甲酸溶液(50g,160 mmol)，然後冷卻至0℃。於0℃之30分鐘內逐滴加入氯化亞碸(99.3g(61ml),0.83 moles,5eq)。於回流中加熱整體反應混合物及維持2小時。於起始原料消失之過程中，完全餾除二氯甲烷和過量氯化亞碸。將上述製備之氯化酸溶解於二氯甲烷(500ml)內，然後於0℃逐滴加至氨水溶液(700ml)。將整體反應混合物攪拌1小時，然後藉由TLC(10%醋酸乙酯/己烷，Rf~0.7)監控該反應之進展。完成反應時，加入冰冷水(200ml)然後以醋酸乙酯(2×200 ml)萃取該產物。於硫酸鈉上乾燥複合有機層，然後在減壓下濃縮而形成灰白色固體之所欲產物(37g,粗產物)。獲得之粗產物可直接被用於下一步驟。
步驟f：將氫化鋁鋰(4.7g,120 mmol,1eq)充填入3N RBF內。於0℃加入四氫呋喃(250ml)。於0℃之30分鐘內逐滴加入四氫呋喃(120 ml)內步驟-e產物之溶液(37g,120 mmol)，然後將反應混合物於回流中加熱5小時。由於反應不完全，因此再一次加入氫化鋁鋰(2.3g)然後於完成反應後再回流4小時。將該反應內容物緩慢加至飽和硫酸鈉(1升)溶液，於矽藻土上過濾然後以醋酸乙酯(2×500 ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物然後在減壓下濃縮而獲得灰白色固體之粗產物(32.5g,粗產物)。獲得之粗產物可直接用於下一步驟。
步驟g：於10分鐘內將三乙醇胺(28.3g,0.28 moles,1eq)逐滴加入冷卻至0℃之二氯甲烷(600ml)內之(1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺溶液((80g,280 mmol)。然後於0℃之20~30分鐘內逐滴加入BOC酸酐(61.2 g(62.5ml),280 mmol,1eq)。於室溫下將整體反應混合物攪拌1小時。完成反應時，完全餾除二氯甲烷，於冰水(500ml)內吸收殘留物然後以醋酸乙酯(2×300 ml)萃取該產物。於硫酸鈉上乾燥複合萃取物，然後在減壓下濃縮。從己烷(200ml)再結晶該獲得粗產物而形成灰白色固體之所欲產物(80g,74%產量)。
步驟h：於30分鐘內將氯化鋁(17.34g,129 mmol,2.5eq)分成數部分充填入冷卻至0℃之甲苯(300ml,15倍)內(1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁基甲酯攪拌溶液(20g,52mmol)。將反應混合物緩慢加熱至50~60℃，然後於相同溫度攪拌2小時。完成反應時，以50ml稀釋氫氯酸處理反應內容物，加入冰冷水(300ml)然後以醋酸乙酯(2×100 ml)萃取。以20%氫氧化鈉溶液(100ml)鹼化含水層，然後以醋酸乙酯萃取以及於硫酸鈉上乾燥和在減壓下濃縮而產生棕色固體之粗產物(4.6g,粗產物)。將該獲得之粗產物直接用於下一步驟。
步驟i：於室溫下將(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲胺(0.7g,4.2 mmol,1eq)充填入二氯甲烷(70ml)內，再於室溫下加入三乙醇胺(42g,4.2 mmol,1eq)然後攪拌10分鐘，接著冷卻至0~5℃。於30分鐘內將(Boc)2O(0.92g,4.2 mmol,1eq)逐滴加入反應混合物，然後於0~5℃維持3小時。藉由TLC(30%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。完成反應時，餾除二氯甲烷，以水(50ml)處理該獲得殘留物然後以醋酸乙酯(100ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥該複合有機層，在真空內餾除該溶劑。以管柱層析法純化該獲得粗產物而形成白色固體之所欲產物(0.5g,44%產量)。
步驟j：於周圍溫度下將N,N-二甲基甲醯胺(3ml,10倍)內(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁基甲酯(0.3g,1.13 mmol,1eq)充填入25ml之3N RB燒瓶內。於相同溫度下加入碳酸鉀(0.3124g,2.264 mmol,2eq)，然後均勻攪拌20分鐘。於10分鐘內將溴化環丙基甲酯(0.22g,1.698 mmol,1.9eq)逐滴加至反應混合物。將整體反應於周圍溫度維持4小時。藉由TLC(30%醋酸乙酯/己烷)監控該反應之進展。將溴化環丙基甲酯(0.5eq)加至反應混合物，然後於周圍溫度再維持12小時。完成反應時，將反應內容物倒入冰水(10ml)內，然後以醋酸乙酯(3x10 ml)萃取。以水洗滌該複合醋酸乙酯層，然後於硫酸鈉上乾燥以及在減壓下濃縮，藉由管柱層析法純化獲得粗產物而形成所欲產物(0.3g)。
步驟k：將二氯甲烷(16ml,40倍)內(1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)胺基甲酸第三丁基甲酯(0.4g,1.25 mmol,1eq)充填入3NRB 燒瓶，然後冷卻至0~5℃。使二氯甲烷溶液通過30分鐘之乾燥氫氯酸氣體。藉由TLC(20%醋酸乙酯/己烷)監控該反應物質之進展。完成反應時，在真空內餾除二氯甲烷然後將水(20ml)加至反應混合物以及藉由10%氫氧化鈉溶液鹼化至pH~10，再以醋酸乙酯(35ml)萃取。於硫酸鈉上乾燥複合醋酸乙酯層，然後在真空內蒸餾而產生棕色液體之所欲產物(0.240g,產量88.8%)。
合成範例化合物： 1.　 製備醯胺(A = CR 5b )
示意圖1a(步驟j09)之整體方向為用於反應通式(II)之胺與通式(III)之羧酸或通式(IV)之羧酸衍生物以形成通式(I)之化合物，其中A=CR5b(醯胺)：
1.1　方法A
將N,N-二甲基甲醯胺(10 mmol之酸/20ml)內的通式(III)之酸(1當量)、通式(II)之胺(1.2當量)和N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)羰二亞胺鹽酸鹽(1.2當量)於室溫下攪拌12時，然後接著加人水。以醋酸乙酯重複地萃取該反應混合物，以氯化鈉飽和該水相然後接著以醋酸乙酯再萃取。以1 N氫氯酸和食鹽水洗滌該複合有機相，於硫酸鎂上乾燥然後在真空內移除溶劑。藉由急驟層析法(二氧化矽，醋酸乙酯/己烷以不同比例如1：2)純化該殘留物，然後依此方法可獲得該產物(I)。
1.2方法B
將通式(III)之酸(1當量)和通式(II)之胺(1.1當量)溶解於二氯甲烷(1 mmol之酸於6ml)內，然後於0℃混合N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)羰二亞胺鹽酸鹽(1.5當量)、N-羥基苯并三唑(1.4當量)和三乙胺(3當量)。將該反應混合物於室溫下攪拌20小時，然後藉由管柱層析法(二氧化矽，正己烷/醋酸乙酯以不同比例如1：2)純化該粗產物而依此方法獲得(I)。
1.3方法C
先將通式(III)之酸(1當量)混合較佳為氯化亞碸之一氯化劑，然後依此獲得之混合物於回流下煮沸而將該酸(III)轉化成對應之氯化酸(IV)。將通式(II)之胺(1.1當量)溶解於二氯甲烷(1 mmol之酸於6ml)內，然後於0℃混合三乙胺(3當量)。於室溫下將該反應混合物攪拌20小時，然後藉由管柱層析法(二氧化矽，正己烷/醋酸乙酯以不同比例如2：1)純化該粗產物而依此方法獲得(I)。
1.4方法D
於四氫呋喃(10 mmol之反應混合物於120ml)內溶解獲得之苯酯(IVa)(1當量)和對應胺(II)(1.1當量)，然後在添加DBU(1.5當量)之後於室溫下攪拌16小時。在真空內移除溶劑之後，藉由急驟層析法(二氧化矽，醋酸乙酯/己烷以不同比例如1：1)純化該獲得之殘留物而依此方法獲得(I)。
藉由上述揭示之其一方法可獲得下列範例化合物1~15和18。
藉由上述揭示之其一方法可獲得下列範例化合物19~33和35。
2.　 製備尿素(A = N)
示意圖1a和1c(分別為步驟j08和j11)之整體方向為用於反應通式(II)或(VI)之胺與氯甲酸苯酯以形成式(V)或(VIa)之化合物(分別為步驟j07和j10)，以及接著反應式(V)之化合物與通式(VI)之胺，或通式(VIa)之化合物與通式(II)之胺以形成通式(I)之化合物，其中A=N：步驟j07和j10：將通式(II)或(VI)之胺(1當量)置入二氯甲烷(10 mmol之胺於70ml)內，於室溫下加入氯甲酸苯酯(1.1當量)然後將該混合物攪拌30分鐘。在真空內移除溶劑之後，藉由急驟層析法(二氧化矽，二乙醚/己烷以不同比例如1：2)純化該殘留物而依此方法獲得(V)或(VIa)。
步驟j08和j11：將獲得之胺基甲酸苯酯(V)或(VIa)(1當量)和對應胺(VI)或(II)(1.1當量)溶解於四氫呋喃(120ml內之10 mmol反應混合物)，然後於加入DBU(1.5當量)之後於室溫下攪拌16小時。在真空內移除溶劑之後，藉由急驟層析法(二氧化矽，醋酸乙酯/己烷以不同比例如1：1)純化殘留物而依此方法獲得(I)。
藉由上述揭示之方法可獲得下列範例化合物16和17。
藉由上述揭示之方法可獲得下列範例化合物34、36~38和40~49。
藉由用於下列範例化合物之實例，下文中係所引述之質譜資料：
藥理資料
依如上所述方法(分別為藥理方法I和II)測定根據本發明用於類香草素受體1-(VR1/TRPV1受體)之化合物的親和力。
根據本發明上述所示式(I)之化合物顯示對VR1/TRPV1受體具有極佳之親和力(表1)。
下列表1中之縮略語具有下述的意義：
Cap=辣椒素
AG=激動劑
pAG=部分激動劑
pH=pH刺激之後
NADA=N-花生四醯基多巴胺
NE=無效果
FTm=小鼠上進行之福馬林試驗
CClm=小鼠之Bennet模式
"＠"符號之後之值表示各別被測定之抑制濃度(以百分比)。

Claims (15)

  1. 一種通式(I)之經取代化合物： 其中-　在各實例中代表B1和B2或B2和B3之間明確地存在一雙鍵；X　代表CR3或氮；其中R3代表氫；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；A　代表氮或CR5b；n　代表1、2、3或4；Y　代表氧或硫；R0代表飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C3~10環烷基或雜環基；分別被未經取代或單-或多取代之芳基或雜芳基；經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代，或經由分別被未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代；R1　飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C3~10環烷基或雜環基；分別被未經取代或單-或多取代之芳基或雜芳基；經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代，或經由分別被未經取代或單-或多取代之C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代；C(=O)-R0；羧基；C(=O)-OR0；C(=O)-NHR0；C(=O)-N(R0)2；羥基；O-R0；巰基；S-R0；S(=O)2-R0；S(=O)2-OR0；S(=O)2-NHR0；S(=O)2-N(R0)2；胺基；NHR0；N(R0)2；NH-S(=O)2-R0；N(R0)(S(=O)2-R0)；或三氯硫基；R2　代表氫；R0；氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；羥基；巰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；2,2,2-三氟乙基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；三氟甲基-磺醯基；二氟一氫甲基-磺醯基；一氟二氫甲基-磺醯基；或五氟硫基；R4　代表氫；氟；氯；溴；碘；羥基；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；R5a　代表氫；羥基；飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~10烷基；R5b　代表氫或R0；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代之一C3~10環烷基或一雜環基；B1　代表碳、烴基、氮、NR6、氧或硫；B2　代表碳、烴基、氮、NR7、氧或硫；B3　代表碳、烴基、氮、NR8、氧或硫；其中該變數B1、B2和B3的1或2代表其中一上述雜原子或雜原子基；D1　代表氮或CR9；D2　代表氮或CR10；D3　代表氮或CR11；D4　代表氮或CR12；其中該變數D1、D2、D3和D4的0、1或2代表氮；R6、R7和R8各相互獨立地代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~4烷基；R9、R10、R11和R12各相互獨立地代表氫；氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；R0；醛基；C(=O)R0；羧基；C(=O)OR0；醯胺基；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；OR0；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；O-S(=O)2OH；O-S(=O)2OR0；磺醯胺基氧基；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；胺基；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；N-醯胺基胺基；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；N-羥基磺醯基胺基；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；N-磺醯胺基胺基；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；羥基磺醯基；S(=O)2OR0；磺醯基胺基；S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2；該"經取代烷基"、"經取代雜環基"和"經取代環烷基"係涉及對於相應殘基之各相互獨立一或多個氫原子被氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；橋氧基；亞胺基；=N(OH)；二胺基亞甲基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；R0；醛基；C(=O)R0；羧基；C(=O)OR0；醯胺基；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；OR0；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；羥基磺醯基氧基；O-S(=O)2OR0；磺醯胺基氧基；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；胺基；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；N-醯胺基胺基；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；N-羥基磺醯基胺基；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；N-磺醯胺基胺基；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；羥基磺醯基；S(=O)2OR0；磺醯基胺基；S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2之取代作用。該"經取代芳基"和"經取代雜芳基"係涉及對於相應殘基之各相互獨立一或多個氫原子被氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；R0；醛基；C(=O)R0；羧基；C(=O)OR0；醯胺基；C(=O)NHR0；C(=O)N(R0)2；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；OR0；O-C(=O)-R0；O-C(=O)-O-R0；O-(C=O)-NH-R0；O-C(=O)-N(R0)2；O-S(=O)2-R0；羥基磺醯基氧基；O-S(=O)2OR0；磺醯胺基氧基；O-S(=O)2NHR0；O-S(=O)2N(R0)2；胺基；NH-R0；N(R0)2；NH-C(=O)-R0；NH-C(=O)-O-R0；N-醯胺基胺基；NH-C(=O)-NH-R0；NH-C(=O)-N(R0)2；NR0-C(=O)-R0；NR0-C(=O)-O-R0；NR0-C(=O)-NH2；NR0-C(=O)-NH-R0；NR0-C(=O)-N(R0)2；N-羥基磺醯基胺基；NH-S(=O)2R0；NH-S(=O)2OR0；N-磺醯胺基胺基；NH-S(=O)2NHR0；NH-S(=O)2N(R0)2；NR0-S(=O)2OH；NR0-S(=O)2R0；NR0-S(=O)2OR0；NR0-S(=O)2NH2；NR0-S(=O)2NHR0；NR0-S(=O)2N(R0)2；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；SR0；S(=O)R0；S(=O)2R0；羥基磺醯基；S(=O)2OR0；磺醯基胺基；S(=O)2NHR0，或S(=O)2N(R0)2之取代作用；以游離化合物、互變異構物、氮-氧化物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
  2. 根據前述申請專利範圍第1項之經取代化合物，其特徵在於R1代表亞結構(T1) 其中G→代表羰基、氧、硫、磺醯基、N-醯胺基或NR14；其中R14代表氫；C1~8烷基或C1~8烷基磺醯基，該C1~8烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、胺基、C1~4烷基胺基和N,N-二(C1~4烷基)胺基所構成群組之一或多個取代基；o→代表0或1；R13a和R13b各相互獨立地代表氫；氟；氯；溴；碘；硝基；三氟甲基；氰基；羥基；三氟甲氧基；胺基；C1~4烷基；C1~4烷氧基；C1~4烷基胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基，該C1~4烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；C1~4烷氧基；羥基和三氟甲氧基所構成群組之一或多個取代基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之條件下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基；三氟甲氧基；胺基；C1~4烷氧基；C1~4烷基胺基或N,N-二(C1~4烷基)胺基；m→代表0、1、2、3或4；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基；C3~10環烷基或雜環基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基，其分別被飽和或不飽和；未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基；其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基、芳基或雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基、芐基、苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~8烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基；
  3. 根據前述申請專利範圍第2項之經取代化合物，其特徵在於G→代表羰基；氧；硫；磺醯基；N-醯胺基或NR14，其中R14代表氫；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；第二丁基；第三丁基；甲基磺醯基；乙基磺醯基；o→代表0或1；R13a和R13b→各相互獨立地代表氫；氟；氯；溴；碘；硝基；三氟甲基；氰基；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；第二丁基；第三丁基；2,2,2-三氟乙基；羥基；甲氧基；乙氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；三氟甲氧基；胺基；甲基胺基；N,N-二甲基胺基；乙基胺基；N,N-二乙基胺基或N-甲基-N-乙基胺基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之情況下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基；三氟甲氧基；甲氧基；乙氧基；甲氧基乙氧基；羥基乙氧基；胺基；甲基胺基；N,N-二甲基胺基；乙基胺基；N,N-二乙基胺基或N-甲基-N-乙基胺基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、羧基和三氟甲基、苯基、萘基、呋喃基、吡啶基或噻吩基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、C1~8烷硫基、三氟甲硫基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基，C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基、苯基和吡啶基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基和吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基。
  4. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R2→代表氫；氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；C1~10烷基被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；橋氧基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基；羥基磺醯基；芐基；苯基；吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中苯基或吡啶基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和；未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基；橋氧基；C1~4烷基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；羧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基；橋氧基；C1~4烷基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；羧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基；橋氧基和C1~4烷氧基；芳基或雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；C1~8烷硫基；三氟甲硫基；羥基磺醯基；芐基；苯基、吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~8烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~4烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；C1~8烷硫基；三氟甲硫基；羥基磺醯基；芐基；苯基；吡啶基和噻吩基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基所橋接，其中芐基、苯基、吡啶基、噻吩基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；硝基；氰基；羥基；C1~8烷氧基；三氟甲氧基；C1~4烷基；羧基；三氟甲基；胺基；N-(C1~4烷基)胺基；N,N-二(C1~4烷基)胺基；巰基；S-C1~4烷基；三氟甲硫基和羥基磺醯基所構成群組之一或多個取代基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經分支、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基；橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
  5. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R4→代表氫；被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基；較佳為氫。
  6. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R5a→代表氫；羥基或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基；R5b→代表氫；被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~10烷基，C3~10環烷基或雜環基分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基；或芳基、雜芳基所構成群組之一或多個取代基，其分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基，或經由分別被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、羧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、羥基磺醯基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接芳基或雜芳基，其中該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的一C3~10環烷基或一雜環基。
  7. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R5a→若A代表氮時，代表氫或甲基，較佳為氫；或若A代表CR5b時，R5a代表氫或甲基，較佳為氫，其中R5a代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；被飽和或不飽和、未經取代之C3~10環烷基；或在各實例中被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、三氟甲基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的苯基或芐基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、橋氧基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基的一C3~10環烷基。
  8. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於該部分結構(T2) 係選自下列由 所構成之群組。
  9. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於該部分結構(T2)係選自下列由 所構成之群組，其中在各實例中獨立地為B2代表碳或氮；以及B3代表NR8、氧或硫；或該部分結構(T2)係選自下列由 所構成之群組，其中在各實例中獨立地為B1代表碳或氮；以及B3代表NR8、氧或硫。
  10. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R6、R7和R8各相互獨立地代表氫、甲基或乙基。
  11. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於R9、R10、R11和R12係各相互獨立地選自由氫；氟；氯；溴；碘；氰基；硝基；三氟甲基；二氟一氫甲基；一氟二氫甲基；二氟一氯甲基；一氟二氯甲基；羥基；三氟甲氧基；二氟一氫甲氧基；一氟二氫甲氧基；二氟一氯甲氧基；一氟二氯甲氧基；巰基；三氟甲硫基；二氟一氫甲硫基；一氟二氫甲硫基；二氟一氯甲硫基；一氟二氯甲硫基；胺基；醯胺基；C1~10烷基；C1~10烷氧基-C1~10烷基；C1~10烷基醯胺基；C1~10烷氧基；N-(C1~10烷基)胺基；N,N-二(C1~10烷基)胺基；C1~10烷基醯胺基；N(C1~10烷基)-C(=O)-C1~10烷基；C1~10烷基磺醯基胺基；C1~10烷硫基；C1~10烷基磺醯基；N-(C1~10烷基)磺醯胺基；N,N-二(C1~10烷基)磺醯胺基所構成之群組，該C1~10烷基可分別地被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、N-(C1~4烷基磺醯、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；C3~10環烷基、雜環基或經由分別被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、硝基、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、C1~4烷基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、C1~4烷基磺醯基胺基、N-(C1~4烷基磺醯、巰基、S-C1~4烷基、C1~4烷基磺醯基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接C3~10環烷基或雜環基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟；氯；溴；碘；羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基；經由分別被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、胺基、N-(C1~4烷基)胺基、N,N-二(C1~4烷基)胺基、巰基、S-C1~4烷基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基的C1~8烷基橋接芳基、雜芳基、芳基醯胺基、雜芳基醯胺基、芳基醯胺基、N-(雜芳基醯基)胺基、N-芳基胺基、N-雜芳基胺基、N,N-二芳香基胺基、N,N-二雜芳基胺基或芳基或雜芳基，以及其中若適當時該烷基鏈可分別地被分支或無分支、飽和或不飽和、未經取代、單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基和C1~4烷氧基所構成群組之一或多個取代基。
  12. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其特徵在於式(I)係採用式(I')化合物 其中R1代表該部分結構(T1) 其中G→代表羰基；氧；硫；磺醯基；N-醯胺基或NR14，其中R14代表氫；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；第二丁基；第三丁基；甲基磺醯基；乙基磺醯基；o→代表0或1；R13a和R13b→各相互獨立地代表氫；氟；氯；溴；碘；甲基；乙基；正丙基；異丙基；正丁基；第二丁基；第三丁基；羥基；甲氧基；乙氧基；若R13a和R13b被連接至相同碳原子之條件下，取代基R13a和R13b僅其一能代表羥基、甲氧基、乙氧基；m→代表0、1或2；Z→代表被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基和三氟甲基所構成群組之一或多個取代基的C1~4烷基；被飽和或不飽和、未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的C3~10環烷基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、4-甲基哌口井基、哌口井基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基；分別地被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、氰基、羥基、C1~4烷基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基、巰基、S-C1~4烷基、三氟甲硫基、芐基和苯基所構成群組之一或多個取代基的苯基、萘基、吡啶基或噻吩基，其中芐基和苯基可分別地被未經取代或單-或多取代以相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、羥基、C1~4烷氧基、三氟甲氧基、C1~4烷基、三氟甲基和三氟甲硫基所構成群組之一或多個取代基。R2→代表第三丁基、三氟甲基或環丙基；X→代表CR3或氮，其中R3代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；A→代表氮或CR5b；R5a→代表氫；R5b代表氫；或被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代之C1~4烷基；未經取代之環己基；或在各實例中被未經取代或單-或多取代以各相互獨立地選自由氟、氯、溴、碘、C1~4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基和C1~4烷基所構成群組之一或多個取代基的苯基或芐基；或R5a和R5b與其連接碳原子共同形成被飽和或不飽和、未經取代之一C3~10環烷基；B1→代表碳、烴基、氮、NR6、氧或硫；B2→代表碳、烴基、氮、NR7、氧或硫；B3→代表碳、烴基、氮、NR8、氧或硫；其中該變數B1、B2和B3的1或2代表上述之雜原子或雜原子群；D1→代表氮或CR9；D2→代表氮或CR10；D3→代表氮或CR11；D4→代表氮或CR12；其中該變數D1、D2、D3和D4的0、1或2代表氮；R6、R7和R8各相互獨立地代表氫或被飽和、分支或無分支、未經取代或單-或多取代之C1~4烷基；以及R9、R10、R11和R12係各相互獨立地選自由氫；氟；氯；溴；碘；三氟甲基；三氟甲氧基；三氟甲硫基；C1~4烷基；C1~4烷氧基和C1~4烷基磺醯基胺基所構成之群組，該C1~4烷基可為分別被飽和或不飽和、分支或無分支、未經取代；其分別係以游離化合物、互變異構物、氮-氧化物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
  13. 根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物，其係選自下列群組[1]2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[2]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[3]N-((1-(3-甲氧基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[4]N-((1-環戊基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[5]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-間甲苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[6]N-((3-第三丁基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[7]N-((1-(3-氯苯基)-4-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[8]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[9]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；[10]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[11]N-((3-第三丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[12]N-((1-(3-氯苯基)-3-環丙基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[13]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；[14]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[15]N-((1-(環丙基甲基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[16]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1H-吲唑-3-基)脲；[17]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-基)脲；以及[18]N-((3-第三丁基-1-(3-氯苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)乙醯胺；[19]N-((3-第三丁基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[20]N-((3-第三丁基-1-己基-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[21]N-((1-環己基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[22]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[23]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(環氧丁-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[24]N-((3-第三丁基-1-(3-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[25]N-((3-第三丁基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[26]N-((3-第三丁基-1-(3-氯-4-氟苯基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[27]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(4-甲氧基芐基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[28]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[29]N-((1-(4-氟苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[30]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(3-羥基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[31]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(3-異丙基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[32]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[33]2-(5-羥基-1-甲基-1H-吲哚-3-基)-N-((1-(嘧啶-2-基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)丙醯胺；[34]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-3-基)脲；[35]N-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-2-(1,5-二甲基-1H-吲哚-3-基)丙醯胺；[36]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-氟-1-甲基-1H-吲哚-3-基)脲；[37]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(7-甲基-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-5-基)脲；[38]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-(二甲基胺基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基)脲；[40]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(5-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；[41]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；[42]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(4-羥基苯并[d]噁唑-2-基)脲；[43]1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；[44]1-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；[45]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲；[46]1-(6-氯-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；[47]1-(5-氯苯并[d]噁唑-2-基)-3-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)脲；[48]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)脲；[49]1-((1-(3-氯苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)甲基)-3-(6-(甲磺醯基)苯并[d]噻唑2-基)脲；其分別係以游離化合物、互變異構物、氮-氧化物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物，鏡像異構物或非鏡像異構物或其個別鏡像異構物或非鏡像異構物混合物之形式；或其生理上相容酸或鹼鹽類之形式。
  14. 一種含有至少一種根據前述申請專利範圍中任一項之經取代化合物的醫藥劑型。
  15. 根據前述申請專利範圍第1~13項中任一項之至少一種經取代化合物適用於治療及/或預防選自由較佳為急性疼痛；慢性疼痛；神經病變性疼痛；內臟痛和關節痛；痛覺過敏；觸摸痛；燒灼痛；偏頭痛；憂鬱症；神經疾患；軸索損傷；神經退行性疾病，較佳為選自多發性硬化、阿茲海默症、帕金森氏症和杭丁頓氏症；認知功能障礙，較佳為認知缺陷狀態尤指記憶力障礙；癲癇；呼吸道疾病，較佳為選自氣喘、氣管炎和肺炎；咳嗽；尿失禁；膀胱過動症(OAB)；胃腸道疾病及/或損傷；十二指腸潰瘍；胃潰瘍；激躁性腸炎；中風；眼發炎；皮膚刺激；神經性皮膚病；過敏性皮膚病；牛皮癬；白斑病；單純皰疹；炎症，較佳為腸道、眼睛、膀胱、皮膚或鼻黏膜之炎症；下痢；搔癢症；骨質疏鬆症；關節炎；骨關節炎；風濕性疾病；飲食失調，較佳為選自暴食症、惡質病、厭食症和肥胖；藥物依賴；濫用藥物；藥物依賴時戒斷症狀；形成較佳為天然或合成類鴉片之耐藥性；吸毒上癮；濫用藥物；吸毒上癮時戒斷症狀；酒癮；酗酒和酒癮時戒斷症狀；用於利尿；用於抗尿鈉排泄；用於影響心血管系統；用於提高警覺性；用於治療創傷及/或灼傷；用於治療斷裂神經；用於增加性慾；用於調節運動作用；用於解除焦慮；用於局部麻醉及/或用於抑制不良副作用，較佳為選自體溫過高、高血壓和支氣管痙攣；引發自類香草素受體1-(VR1/TRPV1受體)激動劑之投藥，較佳為選自辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、阿伐尼、SDZ-249665、SDZ-249482、紐伐尼和卡沙伐尼所構成群組之疼痛的一或多種疾病。
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