ES2932406T3 - Pirazoles sustituidos como inhibidores de calicreína del plasma humano - Google Patents

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Abstract

Se describen compuestos de fórmula (I), como se describe en el presente documento, y sus sales farmacéuticamente aceptables. Los compuestos son inhibidores de la calicreína plasmática. También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la invención y métodos que implican el uso de los compuestos y composiciones de la invención y el tratamiento y prevención de enfermedades y afecciones caracterizadas por una actividad de calicreína plasmática no deseada. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Pirazoles sustituidos como inhibidores de calicreína del plasma humano
Antecedentes
Las serina-proteasas constituyen el grupo más grande y más estudiado de enzimas proteolíticas. Su papel fundamental en los procedimientos fisiológicos se extiende a áreas tan diversas como la coagulación sanguínea, la fibrinólisis, la activación de complementos, la reproducción, la digestión y la liberación de péptidos fisiológicamente activos. Muchos de estos procedimientos vitales comienzan con la escisión de un único enlace peptídico o de algunos enlaces peptídicos en proteínas o péptidos precursores. Las reacciones o cascadas proteolíticas limitadas secuenciales están involucradas en la coagulación sanguínea, la fibrinólisis y la activación de complementos. Las señales biológicas para iniciar estas cascadas también se pueden controlar y amplificar. De manera similar, la proteólisis controlada puede detener o inactivar proteínas o péptidos a través de escisiones de enlaces simples.
Las calicreínas son un subgrupo de serina proteasas. En los seres humanos, la calicreína plasmática (KLKBI) no tiene homólogo conocido, mientras que las peptidasas relacionadas con la calicreína tisular (KLK) codifican una familia de quince serina proteasas estrechamente relacionadas. La calicreína plasmática participa en diversas vías relacionadas con la vía intrínseca de la coagulación, la inflamación y el sistema de complementos.
La coagulación es el procedimiento mediante el cual la sangre forma coágulos, por ejemplo, para detener el sangrado. La fisiología de la coagulación es algo compleja en la medida en que incluye dos vías iniciales separadas, que convergen en una vía final común que lleva a la formación de coágulos. En la vía final común, la protrombina se convierte en trombina, que a su vez convierte el fibrinógeno en fibrina, siendo esta última el componente principal de los polímeros de fibrina reticulados que forman un tapón hemostático. De las dos vías iniciales aguas arriba de la vía común final, una se conoce como activación por contacto o vía intrínseca, y la otra se conoce como factor tisular o vía extrínseca.
La vía intrínseca comienza con la formación de un complejo primario en el colágeno por el cininógeno de alto peso molecular (HMWK), precalicreína y FXII (Factor XII; factor de Hageman). La precalicreína se convierte en calicreína y el FXII se activa para convertirse en FXIIa. FXIIa a continuación convierte el Factor XI (FXI) en FXIa, y FXIa a su vez activa el Factor IX (FIX), que con su cofactor FVIIIa forma el complejo "tenasa", que activa el Factor X (FX) en FXa. El FXa es el responsable de la conversión de la protrombina en la trombina dentro de la vía común final.
La precalicreína, el precursor inactivo de la calicreína plasmática, se sintetiza en el hígado y circula en el plasma unida a HMWK o como un zimógeno libre. La precalicreína es escindida por el factor XII activado (FXIIa) para liberar calicreína plasmática activada (PK). La calicreína plasmática activada muestra actividad endopeptidasa hacia los enlaces peptídicos después de la arginina (preferida) y la lisina. PK a continuación genera FXIIa adicional en un ciclo de retroalimentación que a su vez activa el factor XI (FXI) a FXIa para conectarse a la vía común. Aunque la activación inicial de la vía intrínseca es a través de una pequeña cantidad de FXIIa que activa una pequeña cantidad de PK, es la posterior activación por retroalimentación de FXII por PK lo que controla el grado de activación de la vía intrínseca y, por tanto, la coagulación aguas abajo. Hathaway, W. E., y col. (1965) Blood 26:521-32.
La calicreína plasmática activada también escinde HMWK para liberar el potente péptido vasodilatador bradiquinina. También es capaz de escindir una serie de proteínas precursoras inactivas para generar productos activos, como la plasmina (del plasminógeno) y la uroquinasa (de la prouroquinasa). La plasmina, un regulador de la coagulación, escinde proteolíticamente la fibrina en productos de degradación de fibrina que inhiben la formación excesiva de fibrina.
Los pacientes que han sufrido un infarto agudo del miocardio (IM) muestran evidencia clínica de estar en un estado hipercoagulable (promotor de coágulos). Paradójicamente, esta hipercoagulabilidad se ve agravada adicionalmente en quienes reciben terapia fibrinolítica. Se observa una generación aumentada de trombina, medida por los niveles de trombina-antitrombina III (TAT), en pacientes que se someten a dicho tratamiento en comparación con los niveles ya elevados observados en aquellos que reciben solamente heparina. Hoffmeister, H. M. y col. (1998) Circulation 98:2527-33. Se ha propuesto que el aumento de trombina es el resultado de la activación de la vía intrínseca mediada por plasmina por activación directa de FXII por plasmina.
La hipercoagulabilidad inducida por la fibrinólisis no solo conduce a un aumento de las tasas de reoclusión, sino que también es probablemente responsable, al menos en parte, de la imposibilidad de lograr la fibrinólisis completa del coágulo (trombo), una deficiencia importante de la terapia fibrinolítica (Keeley, E. C. y col. (2003) Lancet 361: 13-20). Otro problema en la terapia fibrinolítica es el riesgo elevado de hemorragia intracraneal que la acompaña. Menon, V. y col. (2004) Chest 126:549S-575S; Fibrinolytic Therapy Trialists' Collaborative Group (1994) Lancet 343:311-22. Por tanto, una terapia anticoagulante complementaria que no aumente el riesgo de hemorragia, pero que inhiba la formación de nueva trombina, sería muy beneficiosa.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar inhibidores de PK que puedan inclinar la balanza de fibrinolisis/ trombosis en el trombo de oclusión hacia la disolución, promoviendo así la reperfusión y también atenuando el estado de hipercoagulabilidad, impidiendo así que el trombo se vuelva a formar y vuelva a ocluir el vaso.
Resumen de la invención
Se proporcionan compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y procedimientos útiles para inhibir la calicreína plasmática y tratar o impedir enfermedades y afecciones relacionadas con la calicreína plasmática. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles como inhibidores de la calicreína plasmática humana.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula I, el alcance de la invención se define en las reivindicaciones:
Figure imgf000003_0001
to V - Y
R1c' R3 'R4
R 3a
<0
donde:
V es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
W es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci -Ca)), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(Na), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(oR c)], -C[-sO2NRcRd], -C(halógeno), -C[alquilo (C1-C8)], -C[carbociclilalquilo (C4-C8)], -C[alquilo (Ci -C8) sustituido], -C[alquenilo (C2-C8)], -C[alquenilo (C2-C8) sustituido], -C[alquinilo (C2-C8)], -C[alquinilo (C2-C8) sustituido], - C[arilalquilo (C1-C8)], C(O)N, CH2N, N, C(O), P(O), -O-, S(O)N o S(O)2N; siempre que: si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH), C(Oalquilo (Ci -Ca)), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(Na), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], - C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(halógeno), -C[alquilo (C1-C8)], -C[carbociclilalquilo (C4-C8)], -C[alquilo (C1-C8) sustituido], -C[alquenilo (C2-C8)], -C[alquenilo (C2-C8) sustituido], -C[alquinilo (C2-C8)], -C[alquinilo (C2-C8) sustituido], o -C[arilalquilo (C1-C8)], entonces -Y-R4 está presente; si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci -Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb -R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (Ci -Ca), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa y S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente Z es un heterociclo aromático de 5 o a miembros que contiene de i a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -alquilo (Ci -Ca)CONRaRb, -SO2CH3, formilo, acilo, -NH2, - C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-alquilo (Ci -Ca)), -C(=NH)NH(C(O)O-haloalquilo (Ci -Ca)), -C(=NH)NH(C(O)S-alquilo (Ci -Ca)), -C(=NH)NH(C(O)(OCHalquilo (Ci -Ca))OC(O)alquilo (Ci -Ca)), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 representa halo, alquilo (Ci -Ca), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci -Ca), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (Ci -Ca), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa o S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente, R3a es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -(CRaRb)r(CRaRb)p- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NRa- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilalquilo (C3-C8), -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)(ORc) o -SO2NRcRd;
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C9), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo (C1-C8), o arilalquilo (C1-C8); o cuando Rc y Rd están unidos a un átomo de nitrógeno común, entonces pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde, opcionalmente, un átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse con -O-, -S- o -NRa-;
Figure imgf000004_0003
n es 2 o 3;
r es independientemente para cada aparición 0, 1, 2 o 3;
p es independientemente para cada aparición 0, 1 o 2; y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula II:
Figure imgf000004_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula III:
Figure imgf000004_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000005_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula IV:
Figure imgf000005_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula V:
Figure imgf000005_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-Ce), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000006_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula VI:
Figure imgf000006_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula Vil:
Figure imgf000006_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000007_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula VIII:
Figure imgf000007_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula IX:
Figure imgf000007_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000008_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula X:
Figure imgf000008_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XI:
Figure imgf000008_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000009_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula XII:
Figure imgf000009_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XIII:
Figure imgf000009_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000010_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XIV:
Figure imgf000010_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XV:
Figure imgf000010_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
i0
Figure imgf000011_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XVI:
Figure imgf000011_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XVII:
Figure imgf000011_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (E -C 6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C^C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C7)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000012_0003
La configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XVIII:
Figure imgf000012_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XIX:
Figure imgf000012_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -Ca) de -(alquilo (Ci -Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -Ca), alcoxi (Ci -Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
i2
Figure imgf000013_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula XX:
Figure imgf000013_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXI:
Figure imgf000013_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (E -C 6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C^C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000014_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXII:
Figure imgf000014_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXIII:
Figure imgf000014_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (E -C 6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000015_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXIV:
Figure imgf000015_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXV:
Figure imgf000015_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C i -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N(alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (Ca-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (E -C 6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C^C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo; y
Figure imgf000016_0002
En otras realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXVI:
Figure imgf000016_0001
X representa CH, C(OH), -C(NH2) o -C(NRaRb);
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-Ca))-R4, -N(alquilo (C1-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo, -NH2 o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2; y R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo.
En determinados aspectos, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En determinados aspectos, la invención proporciona un procedimiento para tratar o impedir una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada. El procedimiento comprende la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando o previniendo así la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada. En una realización, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada se selecciona de entre el grupo que consiste en accidente cerebrovascular, inflamación, lesión por reperfusión, infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, afección postratamiento fibrinolítico, angina, edema, angioedema, angioedema hereditario, sepsis, artritis, hemorragia, pérdida de sangre durante bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus, retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía proliferativa, neuropatía, hipertensión , edema cerebral, aumento de la excreción de albúmina, macroalbuminuria y nefropatía.
Descripción detallada
Se han reportado inhibidores de la calicreína plasmática y son útiles en procedimientos terapéuticos y composiciones adecuadas para su uso en la eliminación o reducción de diversas formas de isquemia, que incluyen, entre otras, la pérdida de sangre perioperatoria, la isquemia cerebral, la aparición de respuesta inflamatoria sistémica, y/o lesión por reperfusión, por ejemplo, lesión por reperfusión asociada con isquemia cerebral o una isquemia cerebral focal. La pérdida de sangre perioperatoria es el resultado de procedimientos quirúrgicos invasivos que provocan la activación por contacto de los componentes de complementos y sistemas de coagulación/fibrinólisis. Los inhibidores de calicreína pueden usarse para reducir o impedir la pérdida de sangre perioperatoria y una respuesta inflamatoria sistémica en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos invasivos, especialmente cirugías cardiotorácicas. Los inhibidores de la calicreína también se pueden usar para reducir o impedir la isquemia cerebral y el accidente cerebrovascular y/o lesión por reperfusión asociada con isquemia cerebral. También pueden impedir los déficits neurológicos y cognitivos asociados con el accidente cerebrovascular, la pérdida de sangre y la isquemia cerebral, por ejemplo, eventos que no están asociados con la intervención quirúrgica. Otros ejemplos de aplicaciones para inhibidores de calicreína incluyen cirugía cardíaca pediátrica, trasplante de pulmón, reemplazo total de cadera y trasplante ortotópico de hígado, para reducir o impedir el accidente cerebrovascular durante estos procedimientos, así como para reducir o impedir el accidente cerebrovascular durante el injerto de bypass de arteria coronaria (CABG) y oxigenación por membrana extracorpórea (ECMO).
Definiciones
El término "alquilo" como se usa en esta invención es un término de la técnica y se refiere a grupos alifáticos saturados, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal, grupos alquilo de cadena ramificada, grupos cicloalquilo (alicíclicos), grupos cicloalquilo sustituidos con alquilo, y grupos alquilo sustituidos con cicloalquilo. En determinadas realizaciones, un alquilo de cadena lineal o ramificada tiene 30 o menos átomos de carbono en su estructura principal (p. ej., C1-C30 para cadenas rectas, C3-C30 para cadenas ramificadas), y alternativamente, aproximadamente 20 o menos. En una realización, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal C1-C10. En una realización, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal C1-C6. En una realización, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada C3-C12. En una realización, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena ramificada C3-C8. Los cicloalquilos tienen de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono en su estructura de anillo y, alternativamente, aproximadamente 5, 6 o 7 carbonos en la estructura de anillo.
El término "heterociclilo" como se usa en esta invención se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático, que incluye, pero no se limita a , anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos, que pueden estar completamente saturados o que pueden contener una o más unidades de insaturación, para evitar dudas, el grado de insaturación no da como resultado un sistema de anillo aromático y tiene de 3 a 12 átomos que incluyen al menos un heteroátomo, tal como nitrógeno, oxígeno o azufre. Para fines de ejemplificación, que no deben interpretarse como limitantes del alcance de esta invención, los siguientes son ejemplos de anillos heterocíclicos: aziridinilo, azirinilo, oxiranilo, tiiranilo, tiirenilo, dioxiranilo, diazirinilo, azetilo, oxetanilo, oxetilo, tietanilo, tietilo, diazetidinilo, dioxetanilo, dioxetenilo, ditietanilo, ditietilo, furilo, dioxalanilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, triazinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiofenilo, pirazolilo, tetrazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, piridopirazinilo, benzoxazolilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, indolilo, benzotriazolilo, naftiridinilo, azepinas, azetidinilo, morfolinilo, oxopiperidinilo, oxopirrolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, quinicludinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo y tetrahidrofuranilo.
El término "heteroátomo" está reconocido en la técnica e incluye un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Heteroátomos ilustrativos incluyen boro, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre y selenio y, alternativamente, oxígeno, nitrógeno o azufre.
El término "cicloalquilalquilo" como se usa en esta invención se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos cicloalquilo.
El término "heterociclilalquilo", tal como se usa en esta invención, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con uno o más grupos heterociclilalquilo (es decir, heterociclilo).
El término «alquenilo», tal como se usa en esta invención, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos, y que contiene al menos un enlace doble carbono-carbono formado por la retirada de dos hidrógenos. Ejemplos representativos de alquenilo incluyen, de modo no taxativo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo, 5-hexenilo, 2-heptenilo, 2-metil-1heptenilo y 3-decenilo.
El término «alquinilo», tal como se usa en esta invención, se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y que contiene al menos un enlace triple carbonocarbono. Ejemplos representativos de alquinilo incluyen, de modo no taxativo, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "alquileno" es reconocido en la técnica y, como se usa en esta invención, se refiere a un dirradical obtenido eliminando dos átomos de hidrógeno de un grupo alquilo, como se definió anteriormente. En una realización un alquileno se refiere a un alcano disustituido, es decir, un alcano sustituido en dos posiciones con sustituyentes como halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterocicliclo, restos aromáticos o heteroaromáticos, fluoroalquilo (tal como triflurometilo), ciano o similares. Es decir, en una realización, un "alquilo sustituido" es un "alquileno".
El término "amino" es un término de la técnica y como se utiliza en esta invención se refiere tanto a aminas no sustituidas y sustituidas, por ejemplo, un resto que puede estar representado por las fórmulas generales:
Figure imgf000018_0001
donde Ra, Rb, y Re representan cada uno independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(Chhjx-Rd, o Ra y Rb, tomados junto con el átomo de N al que están unidos completan un heterociclo que tiene de 4 a 8 átomos en la estructura del anillo; Rd representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y x es cero o un número entero en el intervalo de 1 a 8. En ciertas realizaciones, sólo uno de Ra o Rb puede ser un carbonilo, p.ej., Ra, Rb, y el nitrógeno juntos no forman una imida. En otras realizaciones, Ra y Rb (y opcionalmente Rc) cada uno representa independientemente un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)x-Rd. En una realización, el término "amino" se refiere a -NH2.
El término "acilo" es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a cualquier grupo o radical de la forma RCO- donde R es cualquier grupo orgánico, por ejemplo, alquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo y heteroaralquilo. Grupos acilo representativos incluyen acetilo, benzoílo y malonilo.
El término “aminoalquilo” como se usa en esta invención hace referencia a un grupo alquilo que está sustituido con uno o más grupos amino. En una realización, el término "aminoalquilo" se refiere a un grupo aminometilo.
El término "aminoacilo" es un término de la técnica y, como se usa en esta invención, se refiere a un grupo acilo sustituido con uno o más grupos amino.
El término "aminotionilo" como se usa en esta invención se refiere a un análogo de un aminoacilo en el que el O de RC(O)- ha sido reemplazado por azufre, por lo tanto tiene la forma RC(S)-.
El término "fosforilo" es un término de la técnica y, como se usa en esta invención, en general puede representarse por la fórmula:
------
Figure imgf000018_0002
donde representa S u O, y R59 representa hidrógeno, un alquilo inferior o un arilo; por ejemplo, -P(O)(OMe)- o -P(O)(OH)2. Cuando se usa para sustituir, por ejemplo, un alquilo, el grupo fosforilo del fosforilalquilo se puede representar mediante las fórmulas generales:
50 50
Figure imgf000018_0003
donde Q50 y R59, cada uno independientemente, se definen anteriormente, y Q51 representa O, S o N; por ejemplo, -OP(O)(OH)OMe o -NH-P(O)(OH)2. Cuando Q50 es S, el resto de fosforilo es un "fosforotioato".
El término "aminofosforilo" como se usa en esta invención se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo amino, como se define en esta invención; por ejemplo, -P(O)(OH)NMe2.
El término “carbonilo”, tal como se usa en esta invención, se refiere a -C(O)-.
El término "tiocarbonilo" como se usa en esta invención se refiere a -C(S)-.
El término "alquilfosforilo" como se usa en esta invención se refiere a un grupo fosforilo sustituido con al menos un grupo alquilo, como se define en esta invención; por ejemplo, -P(O)(OH)Me.
El término "alquiltio" como se usa en esta invención se refiere a alquil-S-.
El término "arilo" es un término de la técnica y, como se usa en esta invención, se refiere a grupos hidrocarburos aromáticos monocíclicos, bicíclicos y policíclicos, por ejemplo, benceno, naftaleno, antraceno y pireno. El anillo aromático se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con uno o más sustituyentes, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterocicliclo, restos aromáticos o heteroaromáticos, fluoroalquilo (tal como triflurometilo), ciano, o similares. El término "arilo" también incluye sistemas de anillos policíclicos con dos o más anillos cíclicos donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados") donde al menos uno de los anillos es un hidrocarburo aromático, por ejemplo, los demás anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. En una realización, el término "arilo" se refiere a un grupo fenilo.
El término "heteroarilo" es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a un grupo aromático monocíclico, bicíclico y policíclico que tiene uno o más heteroátomos en la estructura del anillo, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. El «heteroarilo» se puede sustituir en una o más posiciones del anillo con dichos sustituyentes descritos anteriormente, por ejemplo, halógeno, azida, alquilo, aralquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, hidroxilo, alcoxilo, amino, nitro, sulfhidrilo, imino, amido, fosfonato, fosfinato, carbonilo, carboxilo, sililo, éter, alquiltio, sulfonilo, sulfonamido, cetona, aldehído, éster, heterocicliclo, restos aromáticos o heteroaromáticos, fluoroalquilo (tal como triflurometilo), ciano, o similares. El término “heteroarilo” también incluye sistemas de anillos policíclicos con dos o más anillos cíclicos donde dos o más carbonos son comunes a dos anillos contiguos (los anillos son "anillos fusionados"), donde al menos uno de los anillos es un grupo aromático que tiene uno o más heteroátomos en la estructura del anillo, por ejemplo, los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
El término «aralquilo» o «arilalquilo» es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
El término “heteroaralquilo” o «heteroarilalquilo» es un término de la técnica y, tal como se utiliza en esta invención, hace referencia a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo
El término "alcoxi" como se usa en esta invención significa un grupo alquilo, como se define en esta invención, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno. Ejemplos representativos de alcoxi incluyen, sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, 2-propoxi, butoxi, terc-butoxi, pentiloxi y hexiloxi.
El término "ariloxi", como se usa en esta invención, significa un grupo arilo, como se define en esta invención, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "heteroariloxi", como se usa en esta invención, significa un grupo heteroarilo, como se define en esta invención, unido al resto molecular parental a través de un átomo de oxígeno.
El término "carbociclilo" como se usa en esta invención significa un radical hidrocarburo monocíclico o multicíclico (por ejemplo, bicíclico, tricíclico, etc.) que contiene de 3 a 12 átomos de carbono que está completamente saturado o tiene uno o más enlaces insaturados y para evitar dudas, el grado de insaturación no da como resultado un sistema de anillo aromático (por ejemplo, fenilo). Ejemplos de grupos carbociclilo incluyen 1-ciclopropilo, 1-ciclobutilo, 2-ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, 3-ciclohexilo, 1-ciclohexenilo y 2-ciclopentenilmetilo.
El término "ciano" es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a -CN.
El término "fluoroalquilo", como se usa en esta invención, se refiere a un grupo alquilo, como se define en esta invención, donde algunos o todos los hidrógenos se reemplazan con flúor.
El término "halo" es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a -F, -Cl, -Br o -I.
El término "hidroxi" es un término de la técnica y como se usa en esta invención se refiere a -OH.
Ciertos compuestos contenidos en las composiciones de la presente invención pueden existir en formas geométricas o estereoisoméricas particulares. Además, los compuestos de la presente invención también pueden ser ópticamente activos. La presente invención contempla todos estos compuestos, incluidos los isómeros cis- y trans-, los enantiómeros (R)- y (S)-, los diastereoisómeros, (D)-isómeros, (L)-isómeros, las mezclas racémicas de los mismos y otras mezclas de los mismos, dentro del alcance de la invención. Pueden estar presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un sustituyente tal como un grupo alquilo. Todos estos isómeros, así como sus mezclas, están destinados a ser incluidos en esta invención.
Si, por ejemplo, se desea un enantiómero particular del compuesto de la presente invención, se puede preparar por síntesis asimétrica, o por derivación con un auxiliar quiral, donde la mezcla diastereomérica resultante se separa y el grupo auxiliar se escinde para proporcionar los enantiómeros deseados puros. Alternativamente, cuando la molécula contiene un grupo funcional básico, como amino, o un grupo funcional ácido, como carboxilo, se forman sales diastereoméricas con un ácido o base ópticamente activo apropiado, seguido de la resolución de los diastereómeros así formados por cristalización fraccionada o medios cromatográficos bien conocidos en la técnica, y la posterior recuperación de los enantiómeros puros.
Se entiende que "sustitución" o "sustituido con" incluye la condición implícita de que dicha sustitución concuerda con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, es decir, un compuesto que no se somete espontáneamente a una transformación tal como por reorganización, fragmentación, descomposición, ciclación, eliminación, u otra reacción.
Como se usa en esta invención, se contempla que el término "sustituido" incluya todos los sustituyentes permitidos de compuestos orgánicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes admisibles incluyen sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificados, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos de compuestos orgánicos. Los sustituyentes ilustrativos incluyen, por ejemplo, aquellos descritos en esta invención. Los sustituyentes admisibles pueden ser uno o más y pueden ser iguales o diferentes para los compuestos orgánicos adecuados. Para los fines de esta invención, los heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente permitido de compuestos orgánicos descritos en esta invención que satisfacen las valencias de los heteroátomos. Esta invención no pretende limitarse de ninguna manera a los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos.
A los efectos de la presente invención, se identifican los elementos químicos de acuerdo con la tabla periódica de elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, cubierta interior.
Otros términos químicos en esta invención se utilizan de acuerdo con el uso convencional en la técnica, como se ejemplifica en The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (ed. Parker, S., 1985), McGraw-Hill, San Francisco) incorporado en el presente documento como referencia). A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en esta invención tienen el mismo significado que entienden normalmente los expertos en la materia a los que pertenece esta invención.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" como se usa en esta invención incluye sales derivadas de ácidos inorgánicos u orgánicos que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fosfórico, fórmico, acético, láctico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, glicólico, salicílico, cítrico, metanosulfónico, bencenosulfónico, benzoico, malónico, trifluoroacético, tricloroacético, naftaleno-2-sulfónico y otros ácidos. Formas de sales farmacéuticamente aceptables pueden incluir formas en las que la proporción de moléculas que comprenden la sal no es 1:1. Por ejemplo, la sal puede comprender más de una molécula de ácido orgánico o inorgánico por molécula de base, tal como dos moléculas de ácido clorhídrico por molécula de compuesto de Fórmula I. Como otro ejemplo, la sal puede comprender menos de una molécula de ácido orgánico o inorgánico. por molécula de base, como dos moléculas de compuesto de Fórmula I por molécula de ácido tartárico.
Los términos "vehículo" y "vehículo farmacéuticamente aceptable" como se usan en esta invención se refieren a un diluyente, adyuvante, excipiente o portador con el que se administra o formula un compuesto para su administración. Ejemplos no limitantes de tales vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen líquidos, tales como agua, solución salina y aceites; y sólidos, tales como goma arábiga, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizantes, espesantes, lubricantes, saborizantes y colorantes. Otros ejemplos de vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences por E.W. Martin, incorporado en el presente documento como referencia en su totalidad.
El término "tratar" como se usa en esta invención significa impedir, detener o ralentizar la progresión de, o eliminar una enfermedad o afección en un sujeto. En una realización, "tratar" significa detener o ralentizar la progresión de, o eliminar una enfermedad o afección en un sujeto. En una realización, "tratar" significa reducir al menos una manifestación objetiva de una enfermedad o afección en un sujeto.
El término "cantidad efectiva" como se usa en esta invención se refiere a una cantidad que es suficiente para producir un efecto biológico deseado.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" como se usa en esta invención se refiere a una cantidad que es suficiente para producir un efecto terapéutico deseado.
El término "inhibir" como se usa en esta invención significa disminuir en una cantidad o extensión objetivamente mensurable. En varias realizaciones, "inhibir" significa disminuir en al menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 o 95 por ciento en comparación con el control relevante. En una realización "inhibir" significa disminuir al 100 por ciento, es decir, detener o eliminar.
El término "sujeto" como se usa en esta invención se refiere a un mamífero. En diversas realizaciones, un sujeto es un ratón, rata, conejo, gato, perro, cerdo, oveja, caballo, vaca o primate no humano. En una realización, un sujeto es un ser humano.
Compuestos
En algunos aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula I:
Figure imgf000021_0001
$V X=Y
R1c' R3 'R4
R3°
(I)
donde:
V es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
W es arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido;
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(Na), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SR1, -C[-S(O)RC], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NReRd], -C(halógeno), -C[alquilo (C1-C8)], -C[carbociclilalquilo (C4-C8)], -C[alquilo (C1-C8) sustituido], -C[alquenilo (C2-C8)], -C[alquenilo (C2-C8) sustituido], -C[alquinilo (C2-C8)], -C[alquinilo (C2-C8) sustituido], -C[arilalquilo (C1-C8)], C(O)N, CH2N, N, c (o ), P(O), -O-, S(O)N o S(O)2N; siempre que: si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(Na), -C(CN), -C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -C[-SO2NRcRd], -C(halógeno), -C[alquilo (C1-C8)], -C[carbociclilalquilo (C4-C8)], -C[alquilo (C1-C8) sustituido], -C[alquenilo (C2-C8)], -C[alquenilo (C2-C8) sustituido], -C[alquinilo (C2-C8)], -C[alquinilo (C2-C8) sustituido] o - C(arilalquilo(C1-C8)], entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N((alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NReRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (C1-C6), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa y S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente Z es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -alquilo (C1-C6)CONRaRb, -SO2CH3, formilo, acilo, -NH2, -C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-alquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)O-haloalquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)S-alquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)(OCHalquilo (C1-C6))OC(O)alquilo (C1-C6)), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido; R2 representa halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (C1-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -Ca), -SO2alquilo (Ci -Ca), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2), NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NR8C(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (Ci -Ca), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa o S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente, R3a es un heterociclo aromático de 5 o a miembros que contiene de i a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -Ca))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -Ca), amino o ciano; o -(CRaRb)r(CRaRb)p- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NRa- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C i -C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (Ci -C8), carbociclilalquilo (C3-C8), -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd, -C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)(ORc) o -SO2NRcRd;
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo (C i -C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilalquilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (Ci -C8), -S(O)nalquilo (Ci -C8) o arilalquilo (Ci -C8); o cuando Rc y Rd están unidos a un átomo de nitrógeno común, entonces pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde, opcionalmente, un átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse con -O-, -S- o -NRa-;
Figure imgf000022_0002
n es 2 o 3;
r es independientemente para cada aparición 0, i, 2 o 3;
p es independientemente para cada aparición 0, i o 2; y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
En determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
En determinadas realizaciones, -R3-R3a representa
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
En determinadas realizaciones, -R3-R3a representa
Figure imgf000023_0002
En determinadas realizaciones, -R3-R3a representa
Figure imgf000023_0003
En determinadas realizaciones, R3a está ausente.
En determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2. En determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN. En determinadas realizaciones, Z está ausente.
En determinadas realizaciones, Z representa flúor.
En determinadas realizaciones, Z representa cloro.
En determinadas realizaciones, Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
En determinadas realizaciones, Z representa 6-F.
En determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
En determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
En determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
En determinadas realizaciones, donde R2 es -CH3 o -CF3.
En determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
En determinadas realizaciones, R2 es ferc-butilo.
En determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
En determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
En determinadas realizaciones, R2 es -Si(CH3)3.
En determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
En determinadas realizaciones, R2 es ciano.
En determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
Figure imgf000024_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula VI:
Figure imgf000024_0002
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula VIII:
Figure imgf000025_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula X:
Figure imgf000025_0002
En determinadas realizaciones, el compuesto se representa por la fórmula XII:
Figure imgf000025_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XIV:
Figure imgf000025_0004
Figure imgf000026_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XVIII:
Figure imgf000026_0002
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XX:
Figure imgf000026_0003
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXII:
Figure imgf000026_0004
En determinadas realizaciones, el compuesto está representado por la fórmula XXIV:
Figure imgf000027_0001
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula III:
Figure imgf000027_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci -Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci -Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci -Ca))-R4, -N((alquilo (Ci -Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci -C6) de -(alquilo (Ci -C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C i -C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -C6), -SO2alquilo (Ci -C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (C i -C6), alcoxi (Ci -C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci -C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci -C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C i -C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci -C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci -C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci -C6), -SO2alquilo (Ci -C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C i -C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C i -C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci -C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci -C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci -C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci -C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci -C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000028_0002
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000028_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000029_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R-3-R3a representa
Figure imgf000029_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo. En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el rupo que consiste en:
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000032_0001
En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula V:
Figure imgf000034_0002
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NBCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N((alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (E-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (C1-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C^C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000035_0001
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000036_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000036_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000037_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En otros aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula Vil:
Figure imgf000038_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (Ci-Ca)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-Ca) de -(alquilo (Ci-Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-Ca), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000039_0001
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000040_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000040_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3b representa
Figure imgf000041_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En otros aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula IX:
Figure imgf000042_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente; -Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000043_0001
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000044_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000044_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000045_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XI:
Figure imgf000046_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NR3Rb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000047_0001
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000048_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000048_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000049_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XIII:
Figure imgf000050_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (Ci-Ca)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-Ca) de -(alquilo (Ci-Ca))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-Ca), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-Ca), alcoxi (Ci-Ca), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-Ca), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-Ca), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3a, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-Ca), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-Ca), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-Ca), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-Ca), -SO2alquilo (Ci-Ca) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-Ca), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci -C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-Ca))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000051_0001
; y la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000052_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000052_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000053_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 4-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En algunos aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XV:
Figure imgf000054_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3a, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000055_0001
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000056_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000056_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000057_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XVII:
Figure imgf000058_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000059_0001
y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000060_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000060_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000061_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1c representa -SO3CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XIX:
Figure imgf000062_0001
X representa CH, C(OH), CCOalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci -C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000063_0001
; y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000064_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000064_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000065_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1e representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XXI:
Figure imgf000066_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C1-C6)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (C1-C6);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-C6))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-C6))-R4, -N((alquilo (C1-C6))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (C1-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-Ca) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-Ca), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000067_0001
y la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000068_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000068_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000069_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1e representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa -SO2CH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XXIII:
Figure imgf000070_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (Ci-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000071_0001
y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000072_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000072_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000073_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1e representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa -SO2CH).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula XXV:
Figure imgf000074_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (Ci-Ca)), C(O)N, CH2N, N, C(O) o -O-;
siempre que:
si X representa CH, entonces -Y-R4 representa -H o -OH, o tanto Y como R4 están presentes;
si X representa C(OH) o C(Oalquilo (C1-C6)), entonces -Y-R4 está presente;
si X representa C(O)N, entonces -Y-R4 representa H; o -Y-R4 representa H, y -R3-R3a representa H; si X representa CH2N, entonces -Y-R4 representa alquilo (Ci-Ca);
si X representa N, entonces -Y-R4 representa H, o tanto Y como R4 están presentes; y
si X representa C(O) o -O-, entonces -Y-R4 está ausente;
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (Ci-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N((alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -oC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (Ci-C6) de -(alquilo (Ci-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
Ric representa halo, aminoalquilo (Ci-C6), alcoxi (Ci-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (Ci-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (Ci-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3, cuando está presente, representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (Ci-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (Ci-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (Ci-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (Ci-C6), -SO2alquilo (Ci-C6) y -SO2NH2;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (Ci-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (Ci-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (Ci-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (Ci-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (Ci-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo;
Figure imgf000075_0001
; y la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
En determinadas realizaciones, X representa CH y tanto Y como R4 están presentes.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHNHCH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -C(OH)CH2CH2-.
En determinadas realizaciones, -X-Y- representa -CHOCH2-.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 representa fenileno-R3a.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000076_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000076_0002
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones - R3-R3a representa
Figure imgf000077_0001
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R3a está ausente.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R4 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z está ausente. De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa flúor.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa cloro.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones Z representa 6-F.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R1e representa aminometilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R1e representa -SO2CH).
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CH3 o -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CF3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es terc-butilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciclopropilo.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -OCH3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones R2 es -Si(CH3)3.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es -CONH2.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es ciano.
De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones anteriores, en determinadas realizaciones, R2 es fenilo.
En determinados aspectos, la divulgación proporciona un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula (XXVI):
Figure imgf000078_0001
X representa CH, C(OH), -C(NH2) o -C(NRaRb);
-Y-R4, cuando está presente, representa -(alquilo (C1-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (C1-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (C1-Ca))-R4, -N((alquilo (C1-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -OC(O)NRaRb, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (C1-C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2 o cicloalquilo (C3-C8);
R1e representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2; y R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano; o -CH2- fusionado a la posición 4 del anillo que lleva Z para formar un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros con sustituyentes opcionales; o, cuando R3 es fenilo, puede representar -NH- fusionado en la posición orto a X en ese fenilo.
En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en (solo aquellos ejemplos con un anillo de fenilo en el nitrógeno de pirazol son de acuerdo con la invención):
Figure imgf000079_0001

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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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En determinadas realizaciones, el compuesto se selecciona de entre el grupo que consiste en:
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Composiciones Farmacéuticas
La invención proporciona composiciones farmacéuticas, cada una de las cuales comprende uno o más compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende un compuesto de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composición farmacéutica comprende una pluralidad de compuestos de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, una composición farmacéutica de la invención comprende además al menos un agente farmacéuticamente activo adicional distinto de un compuesto de la invención. El al menos un agente farmacéuticamente activo adicional puede ser un agente útil en el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada. Por ejemplo, el al menos un agente farmacéuticamente activo adicional puede ser un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario o un agente trombolítico.
Los agentes anticoagulantes previenen la coagulación de los componentes sanguíneos y, por lo tanto, previenen la formación de coágulos, por ejemplo, en la fibrilación auricular. Los anticoagulantes incluyen, pero no se limitan a , heparina, warfarina, cumadina, dicumarol, fenprocumón, acenocumarol, biscumacetato de etilo, hirudina, bivalarutina, inhibidores directos de trombina y derivados de indandiona.
Los agentes antiplaquetarios inhiben la agregación plaquetaria y, a menudo, se utilizan para impedir el accidente cerebrovascular tromboembólico en pacientes que han experimentado un ataque isquémico transitorio, un accidente cerebrovascular o fibrilación auricular. Los agentes antiplaquetarios incluyen, pero no se limitan a , aspirina, derivados de tienopiridina tales como ticlopodina y clopidogrel, dipiridamol y sulfinpirazona, así como miméticos de RGD.
Los agentes trombolíticos lisan los coágulos que causan fenómenos tromboembólicos como accidente cerebrovascular, infarto del miocardio y tromboembolismo pulmonar. Los agentes trombolíticos incluyen, pero no se limitan a , plasminógeno, a2-antiplasmina, estreptoquinasa, antiestreplasa, TNK, activador del plasminógeno tisular (tPA) y uroquinasa. El activador del plasminógeno tisular incluye tPA nativo y tPA recombinante, así como formas modificadas de tPA que retienen las actividades enzimáticas o fibrinolíticas del tPA nativo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden preparar combinando uno o más compuestos de la invención con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales.
En determinadas realizaciones, la invención proporciona una composición farmacéutica que se formula para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada.
Procedimientos de Uso
La presente invención proporciona compuestos que inhiben la formación de trombina a través de la vía intrínseca y así reducen el riesgo de formación de nuevos trombos patógenos (oclusión o reoclusión de vasos) y también mejoran la reperfusión inducida por fibrinolíticos cuando se administran como terapia adyuvante con un régimen fibrinolítico. Las enfermedades y afecciones que pueden tratarse usando los compuestos de la presente invención incluyen, pero no se limitan a , accidente cerebrovascular, inflamación, lesión por reperfusión, infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, afección post tratamiento fibrinolítico, angina, edema, angioedema, angioedema hereditario, sepsis, artritis, hemorragia, pérdida de sangre durante el bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus, retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía proliferativa, neuropatía, hipertensión, edema cerebral, aumento de la excreción de albúmina, macroalbuminuria y nefropatía.
Por ejemplo, en pacientes con angioedema, el inhibidor de PK de polipéptido pequeño DX-88 (ecallantide) alivia el edema en pacientes con angioedema hereditario (HAE). Williams, A. y col. (2003) Transfus. Apher. Sci. 29:255-8; Schneider, L. y col. (2007) J Allergy Clin Immunol. 120:416-22; y Levy, J. H. y col. (2006) Expert Opin. Invest. Drugs 15:1077-90. Un antagonista del receptor de bradicinina B2, Icatibant, también es efectivo para tratar el AEH. Bork, K. y col. (2007) J. Allergy Clin. Immunol. 119:1497-1503. Debido a que la calicreína plasmática genera bradicinina, se espera que la inhibición de la calicreína plasmática inhiba la producción de bradicinina.
Por ejemplo, en la coagulación resultante de un tratamiento fibrinolítico (p. ej., tratamiento con activador del plasminógeno tisular o estreptoquinasa), se encuentran niveles más altos de calicreína plasmática en pacientes sometidos a fibrinólisis. Hoffmeister, H. M. y col. (1998) J.Cardiovasc. Pharmacol. 31: 764-72. Se ha demostrado que la activación de la vía intrínseca mediada por plasmina se produce en el plasma y la sangre y se atenúa notablemente en el plasma de individuos deficientes en cualquiera de los componentes de la vía intrínseca. Ewald, G. A. y col. (1995) Circulation 91:28-36.
Se ha verificado que individuos que han tenido un infarto agudo del miocardio tenían niveles elevados de calicreína y trombina plasmáticas activadas. Hoffmeister, H. M., y col. (1998) Circulation 98:2527-33.
DX-88 redujo el edema cerebral, el volumen del infarto y los déficits neurológicos en un modelo animal de accidente cerebrovascular isquémico. Storini, C. y col. (2006) J. Pharm. Exp. Ther. 318:849-854. El inhibidor de CI redujo el tamaño del infarto en un modelo de ratón de oclusión de la arteria cerebral media (MCAO). De Simoni, M. G. y col. (2004) Am. J. Pathol. 164:1857-1863; y Akita, N. y col. (2003) Neurosurgery 52:395-400). Se descubrió que los antagonistas del receptor B2 reducen el volumen del infarto, la inflamación del cerebro y la acumulación de neutrófilos y son neuroprotectores en un modelo animal MCAO. Zausinger, S. y col. (2003) Acta Neurochir. Suppl. 86:205-7; Lumenta, D. B. y col. (2006) Brain Res. 1069:227-34; Ding-Zhou, L. y col. (2003) Br. J Pharmacol. 139: 1539-47.
Con respecto a la pérdida de sangre durante el bypass cardiopulmonar (CPB), se ha encontrado que el sistema de calicreína-cinina (es decir, contacto) se activa durante la CABG. Wachtfogel, Y. T. (1989) Blood 73:468. La activación del sistema de contacto durante la CEC da como resultado un aumento de hasta 20 veces en la bradicinina plasmática. Cugno, M. y col. (2006) Chest 120:1776-82; y Campbell, D. J. y col. (2001) Am. J. Physiol. Reg. Inlegr. Comp. Physiol. 281: 1059-70.
También se ha descubierto que los inhibidores de calicreína plasmática P8720 y PKSI-527 reducen la inflamación de las articulaciones en modelos de artritis en ratas. De La Cadena, R. A. y col. (1995) FASEB J.
9:446-52; Fujimori, Y. (1993) Agents Action 39:42-8. También se ha encontrado que la inflamación en modelos animales de artritis iba acompañada de activación del sistema de contacto.Blais, C. Jr. Y col. (1997) Arthritis Rheum. 40: 1327-33.
Además, se ha encontrado que el inhibidor de calicreína plasmática P8720 reduce la inflamación en un modelo de rata aguda y crónica de enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Stadnicki, A. y col. (1998) FASEB J. 12:325-33; Stadnicki, A. y col. (1996) Dig. Dis. Sci. 41:912-20; y De La Cadena, R. A., y col. (1995) FASEB J. 9:446-52. El sistema de contacto se activa durante la inflamación intestinal aguda y crónica. Sartor, R. B. y col. (1996) Gastroenterology 110:1467-81. Se ha descubierto que el antagonista del receptor B2, un anticuerpo al cininógeno de alto peso molecular, o la reducción de los niveles de cininógeno reducen la patología clínica en modelos animales de IBD. Ibid.; Arai, Y. y col. (1999) Dig. Dis. Sci. 44:845-51; y Keith, J. C. y col. (2005) Arthritis Res. Therapy 7:R769-76.
Se ha encontrado que la HD-Pro-Phe-Arg-clorometilcetona (CMK), un inhibidor de PK y FXII y un inhibidor fisiológico (inhibidor de CI), reduce la permeabilidad vascular en múltiples órganos y reduce las lesiones en lipopolisacáridos (LPS) o la sepsis inducida por bacterianos en animales. Liu, D. y col. (2005) Blood 105:2350-5; Persson, K. y col. (2000) J. Exp. Med. 192:1415-24. Se observó una mejoría clínica en pacientes con sepsis tratados con inhibidor de CI. Zeerleder, S. y col. (2003) Clin. Diagnost. Lab. Immunol. 10:529-35; Caliezi, C., y col. (2002) Crit. Care Med. 30:1722-8; y Marx, G. y col. (1999) Intensive Care Med. 25:1017-20. Los casos fatales de septicemia tienen un mayor grado de activación por contacto.Martinez-Brotons, F. y col. (1987) Thromb. Haemost. 58:709-713; y Kalter, E. S. y col. (1985) J. Infect. Dis. 151: 1019-27.
También se ha encontrado que los niveles de prePK son más altos en los diabéticos, especialmente aquellos con retinopatía proliferativa, y se correlacionan con los niveles de fructosamina. Gao, B.-B., y col. (2007) Nature Med. 13:181-8; y Kedzierska, K. y col. (2005) Archives Med. Res. 36:539-43. PrePK también se encuentra más alto en aquellos con una neuropatía sensoriomotora. Christie, M. y col. (1984) Thromb. Haemostas. (Stuttgart) 52:221-3. Los niveles de PrePK son elevados en los diabéticos y están asociados con un aumento de la presión arterial. Los niveles de PrePK se correlacionan de forma independiente con la tasa de excreción de albúmina y son elevados en los diabéticos con macroalbuminuria, lo que sugiere que la prePK puede ser un marcador para nefropatía progresiva. Jaffa, A. A. y col. (2003) Diabetes 52:1215-21. Se ha descubierto que los antagonistas del receptor B1 reducen la pérdida de plasma en ratas tratadas con estreptozotocina.Lawson, S.R. y col. (2005) Eur. J. Pharmacol. 514: 69-78. Los antagonistas del receptor B1 también pueden evitar que los ratones tratados con estreptozotocina desarrollen hiperglucemia y disfunción renal. Zuccollo, A. y col. (1996) Can. J. Physiol. Pharmacol. 74: 586-9.
En determinados aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como medicamento.
En determinados aspectos, la invención proporciona procedimientos para tratar o impedir una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada. El procedimiento incluye la etapa de administrar a un sujeto que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, tratando o previniendo así la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada. Al reducir la actividad de la calicreína plasmática en el sujeto, se trata la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada.
Alternativamente, en determinados aspectos, la invención proporciona un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada.
Alternativamente, en determinados aspectos, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada.
Como se usa en esta invención, una "enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada" se refiere a cualquier enfermedad o afección en la que es deseable reducir la actividad de la calicreína plasmática. Por ejemplo, puede ser deseable reducir la actividad de la calicreína plasmática en el contexto de un estado de hipercoagulabilidad. Como otro ejemplo, puede ser deseable reducir la actividad de la calicreína plasmática en el marco de la isquemia tisular que está asociada con la presencia o formación de trombos.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por actividad de calicreína plasmática no deseada se selecciona de entre el grupo que consiste en accidente cerebrovascular, inflamación, lesión por reperfusión, infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, afección postratamiento fibrinolítico, angina, edema, angioedema, angioedema hereditario, sepsis, artritis, hemorragia, pérdida de sangre durante el bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus, retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía proliferativa, neuropatía, hipertensión , edema cerebral, aumento de la excreción de albúmina, macroalbuminuria y nefropatía.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es el angioedema.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es el angioedema hereditario (AEH).
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es un accidente cerebrovascular.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es una lesión por reperfusión.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es un infarto agudo del miocardio.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es una hemorragia.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada es la pérdida de sangre durante el bypass cardiopulmonar.
En determinadas realizaciones, la enfermedad o afección caracterizada por una actividad de calicreína plasmática no deseada se selecciona de entre el grupo que consiste en retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad y retinopatía proliferativa.
Formulaciones, Rutas de Administración y Dosificación
Los compuestos de la invención pueden formularse como composiciones farmacéuticas y administrarse a un hospedador mamífero, tal como un paciente humano, en una variedad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, p.ej., por ruta oral o parenteral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, tópica o subcutánea. La invención también contempla rutas de administración adicionales.
Por tanto, los presentes compuestos pueden administrarse sistémicamente, p.ej., por vía oral, en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable tal como un diluyente inerte o un vehículo comestible asimilable. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina de cubierta dura o blanda, pueden comprimirse en comprimidos o pueden incorporarse directamente a la comida de la dieta del paciente. Para administración terapéutica oral, el compuesto activo puede combinarse con uno o más excipientes y usarse en forma de comprimidos ingeribles, comprimidos bucales, pastillas para chupar, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Tales composiciones y preparaciones deberían contener al menos aproximadamente un 0,1 % de compuesto activo. El porcentaje de las composiciones y preparaciones puede ser variado, por supuesto, y puede estar convenientemente entre aproximadamente el 2% y aproximadamente el 60% del peso de una forma de dosificación unitaria dada. La cantidad de compuesto activo en dichas composiciones terapéuticamente útiles es tal que se obtenga un nivel de dosificación efectivo.
Los comprimidos, pastillas para chupar, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: aglutinantes tales como goma de tragacanto, goma arábiga, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato de dicalcio; un agente disgregante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato de magnesio y un agente edulcorante tal como sacarosa, fructosa, lactosa o aspartamo o puede añadirse un agente aromatizante tal como menta piperita, aceite de gaulteria o aroma de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener, además de materiales del tipo anterior, un vehículo líquido, tal como un aceite vegetal o un polietilenglicol. Puede haber presentes diversos otros materiales, tales como recubrimientos u otras formas distintas de modificar la forma física de la forma de dosificación unitaria sólida. Por ejemplo, los comprimidos, pastillas o cápsulas se pueden recubrir con gelatina, cera, goma laca, azúcar y similares. Un jarabe o elixir puede contener el compuesto activo, sacarosa o fructosa como agente edulcorante, parabenos de metilo y propilo como conservantes, un tinte y un agente aromatizante tal como aroma de cereza o naranja. Por supuesto, cualquier material usado en la preparación de cualquier forma de dosificación unitaria debería ser farmacéuticamente aceptable y sustancialmente no tóxico en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y dispositivos de liberación sostenida.
El compuesto activo también puede administrarse intravenosamente o intraperitonealmente mediante infusión o inyección. Se pueden preparar soluciones del compuesto activo o sus sales en agua o soluciones acuosas farmacéuticamente aceptables, opcionalmente mezcladas con una tensioactivo no tóxico. También pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles líquidos, triacetina y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un conservante para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas de dosificación farmacéutica ejemplares para inyección o infusión pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles o polvos estériles que comprenden el ingrediente activo que estén adaptadas para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables o infusionables estériles, opcionalmente encapsuladas en liposomas. En todos los casos, la forma de dosificación definitiva debería ser estéril, fluida y estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento. El transportador o vehículo líquido puede ser un disolvente o un medio de dispersión líquido que comprende, por ejemplo, agua, etanol, un poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, polietilenglicoles líquidos y similares), aceites vegetales, ésteres de glicerilo no tóxicos y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez correcta se puede mantener, por ejemplo, mediante la formación de liposomas, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de las dispersiones, o mediante el uso de tensioactivos. Puede causarse la prevención de la acción de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos, será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, tampones o cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede ser provocada mediante el uso en las composiciones de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Se preparan soluciones inyectables estériles incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida al disolvente apropiado con diversos otros ingredientes enumerados anteriormente, según se requiera, seguido de esterilización por filtración. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones inyectables estériles, los procedimientos de preparación pueden incluir técnicas secado al vacío y secado por congelación, que producen un polvo del ingrediente activo más cualquier ingrediente adicional deseado presente en las soluciones previamente esterilizadas por filtración.
Para administración tópica, los presentes compuestos pueden aplicarse en forma pura, p.ej. cuando son líquidos. Sin embargo, será generalmente deseable administrarlos a la piel en forma de composiciones o formulaciones, en combinación con un vehículo dermatológicamente aceptable que puede ser un sólido o un líquido.
Los vehículos sólidos útiles incluyen sólidos finamente divididos tales como talco, arcilla, celulosa microcristalina, sílice, alúmina y similares. Los portadores líquidos útiles incluyen agua, alcoholes o glicoles o combinaciones de agua-alcohol/glicol en que pueden disolverse o dispersarse los presentes compuestos a niveles efectivos, opcionalmente con la ayuda de tensioactivos no tóxicos. Pueden añadirse adyuvantes, tales como fragancias y agentes antimicrobianos adicionales, para optimizar las propiedades para un uso dado. Las composiciones líquidas resultantes pueden aplicarse desde almohadillas absorbentes, usarse para impregnar vendajes y otros apósitos o pulverizarse sobre el área afectada usando pulverizadores de tipo bomba o aerosol.
Pueden emplearse también espesantes tales como polímeros sintéticos, ácidos grasos, sales y ésteres de ácidos grasos, alcoholes grasos, celulosas modificadas o materiales minerales modificados con vehículos líquidos para formar pastas, geles, pomadas, jabones y similares extendibles para aplicación directamente a la piel del usuario.
Ejemplos de composiciones dermatológicas útiles que se pueden usar para entregar los compuestos de la invención a la piel son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Jacquet y col. (U.S. Pat. No. 4,608,392 incorporada en el presente documento como referencia), Geria (U.S. Pat. No. 4,992,478 incorporada en el presente documento como referencia), Smith y col. (U.S. Pat. No. 4,559,157 incorporada en el presente documento como referencia), y Wortzman (U.S. Pat. No. 4,820,508 incorporada en el presente documento como referencia).
Las dosis útiles de los compuestos descritos en esta invención se pueden determinar mediante comparación de su actividad in vitro y su actividad in vivo en modelos animales. Los procedimientos para la extrapolación de las dosificaciones efectivas en ratones, y otros animales, a seres humanos son conocidos en la técnica; por ejemplo, ver Pat. EE. UU. No. 4,938,949 (agregado aquí por referencia).
La cantidad de un compuesto, o una sal activa del mismo, necesaria para su uso en el tratamiento variará, no solo con el compuesto concreto o la sal seleccionada, sino también con la ruta de administración, la naturaleza de la afección que se está tratando y la edad y estado del paciente, y, en última instancia, será según criterio de un médico o terapeuta encargado.
En general, sin embargo, una dosis adecuada estará en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal del receptor por día, por ejemplo, de aproximadamente 3 a aproximadamente 90 mg/kg de peso corporal por día, de aproximadamente 6 a aproximadamente 75 mg por kilogramo de peso corporal por día, de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg/kg de peso corporal por día, o de aproximadamente 15 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día.
Los compuestos de la invención se pueden formular convenientemente en forma de dosificación unitaria; por ejemplo, que contiene de 5 a 1000 mg, de 10 a 750 mg o de 50 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria. En una realización, la invención proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención formulado en tal forma de dosificación unitaria. La dosis deseada se puede presentar convenientemente en una dosis única o en forma de dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis al día. Las subdosis en sí misma puede dividirse además en, por ejemplo, un número de administraciones discretas espaciadas holgadamente.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos, por ejemplo, otros agentes que son útiles para tratar o impedir la isquemia, la pérdida de sangre o la lesión por reperfusión.
Otros sistemas de administración pueden incluir sistemas de administración de liberación prolongada, liberación retardada o liberación sostenida, como los que son bien conocidos en la técnica. Dichos sistemas pueden evitar administraciones repetidas del compuesto activo, aumentando la comodidad para el sujeto y el médico. Muchos tipos de sistemas de liberación de entrega están disponibles y son conocidos por los expertos en la técnica. Puede ser deseable el uso de un implante de liberación sostenida a largo plazo. Liberación a largo plazo, como se usa en esta invención, significa que el sistema de administración o implante está construido y dispuesto para administrar niveles terapéuticos del ingrediente activo durante al menos 30 días, y preferiblemente 60 días.
En determinadas realizaciones, un compuesto de la invención se formula para administración intraocular, por ejemplo, inyección directa o inserción dentro o en asociación con un dispositivo médico intraocular.
Los compuestos de la invención se pueden formular para depositar en un dispositivo médico, que puede incluir cualquiera de una variedad de injertos, stents convencionales, incluidos injertos de stent, catéteres, globos, cestas u otro dispositivo que pueda ser desplegado o implantado permanentemente dentro de un lumen corporal. Como ejemplo particular, sería deseable tener dispositivos y procedimientos que puedan administrar compuestos de la invención a la región de un cuerpo que ha sido tratada mediante una técnica de intervención.
En una realización ejemplar, un compuesto de la invención puede depositarse dentro de un dispositivo médico, tal como un stent, y administrarse al sitio de tratamiento para el tratamiento de una parte del cuerpo.
Se han utilizado stents como vehículos de administración de agentes terapéuticos (es decir, fármacos). Los stents intravasculares se implantan generalmente de forma permanente en vasos coronarios o periféricos. Los diseños de stent incluyen los de la Pat. EE. UU. No. 4,733,655 (Palmaz), Pat. EE. UU. No. 4.800.882 (Gianturco), o Pat. EE. UU. Pat. No. 4.886.062 (Wiktor). Dichos diseños incluyen stents tanto metálicos como poliméricos, así como stents autoexpandibles y expandibles con globo. También se pueden usar stents para administrar un fármaco en el sitio de contacto con la vasculatura, como se describe en las Pat. EE. UU. No.
5,102,417 (Palmaz), Pat. EE. UU. No. 5,419,760 (Narciso, Jr.), Pat. EE. UU. No. 5,429,634 (Narciso, Jr.), y en las Solicitudes de Patentes Internacionales Nos. Wo 91/12779 (Medtronic, Inc.) y WO 90/13332 (Cedars-Sanai Medical Center), por ejemplo.
El término "depositado" significa que el compuesto se recubre, se adsorbe, se coloca o se incorpora de otro modo en el dispositivo mediante procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto puede estar incrustado y liberado desde dentro ("tipo matriz") o rodeado y liberado a través de ("tipo depósito") materiales poliméricos que recubren o extienden el dispositivo médico. En el último ejemplo, el compuesto puede quedar atrapado dentro de los materiales poliméricos o acoplarse a los materiales poliméricos usando una o más de las técnicas para generar tales materiales conocidas en la técnica. En otras formulaciones, el compuesto puede unirse a la superficie del dispositivo médico sin necesidad de un recubrimiento, por ejemplo mediante uniones desprendibles, y liberarse con el tiempo o puede eliminarse mediante procedimientos mecánicos o químicos activos. En otras formulaciones, el compuesto puede estar en una forma permanentemente inmovilizada que presenta el compuesto en el sitio de implantación.
En determinadas realizaciones, el compuesto se puede incorporar con composiciones de polímero durante la formación de revestimientos biocompatibles para dispositivos médicos, tales como stents. Los revestimientos producidos a partir de estos componentes son típicamente homogéneos y son útiles para revestir varios dispositivos diseñados para implantación.
El polímero puede ser un polímero bioestable o bioabsorbible dependiendo de la velocidad de liberación deseada o el grado deseado de estabilidad del polímero, pero con frecuencia se prefiere un polímero bioabsorbible para esta realización ya que, a diferencia de un polímero bioestable, no estará presente mucho después de la implantación para causar una respuesta local crónica y adversa. Los polímeros bioabsorbibles que podrían usarse incluyen, pero no se limitan a , poli(ácido L-láctico), policaprolactona, poliglicólido (PGA), poli(lactida-co-glicólido) (PLLA/PGA), poli(hidroxibutirato), poli(hidroxibutirato-co-valerato), polidioxanona, poliortoéster, polianhídrido, poli(ácido glicólico), poli(ácido D-láctico), poli(ácido L-láctico), poli(ácido D, L-láctico), poli(D, L -lactida) (PLA), poli(L-lactida) (PLLA), poli(ácido glicólico-co-trimetilen carbonato) (PGA/PTMC), óxido de polietileno (PEO), polidioxanona (PDS), polifosfoéster, polifosfoéster uretano, poli(aminoácidos), cianoacrilatos, poli(carbonato de trimetileno), poli(iminocarbonato), copoli(éter-ésteres) (p. ej., PEO/PLA), polialquileno oxalatos, polifosfacenos y biomoléculas como fibrina, fibrinógeno, celulosa, almidón, colágeno y ácido hialurónico, poliepsilon caprolatona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, copolímeros de bloques de hidrogeles reticulados o anfipáticos y otros poplímeros bioabsorbibles adecuados conocidos en la técnica. Además, podrían usarse polímeros bioestables con una respuesta tisular crónica relativamente baja, como poliuretanos, siliconas y poliésteres, y también podrían usarse otros polímeros si se pueden disolver y curar o polimerizar en el dispositivo médico, tales como poliolefinas, copolímeros de poliisobutileno y etileno-alfaolefina; polímeros y copolímeros acrílicos, polímeros y copolímeros de haluro de vinilo, tales como cloruro de polivinilo; polivinilpirrolidona; éteres de polivinilo, tales como éter de polivinilmetilo; haluros de polivinilideno, tales como fluoruro de polivinilideno y cloruro de polivinilideno; poliacrilonitrilo, cetonas de polivinilo; aromáticos de polivinilo, tales como poliestireno, ésteres de polivinilo, tales como acetato de polivinilo; copolímeros de monómeros de vinilo con cada uno y olefinas, tales como copolímeros de metacrilato de etileno-metilo, copolímeros de acrilonitrilo-estireno, resinas ABS y copolímeros de etileno-acetato de vinilo; copolímero de pirano; polihidroxi-propil-metacrilamida-fenol; polihidroxietil-aspartamida-fenol; polietilenoóxido-polilisina sustituida con residuos de palmitoilo; poliamidas, como Nilon 66 y policaprolactama; resinas alquídicas, policarbonatos; polioximetilenos; poliimidas; poliéteres; resinas epoxi, poliuretanos; rayón; rayón-triacetato; celulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa; butirato de acetato de celulosa; celofán; nitrato de celulosa; propionato de celulosa; éteres de celulosa; y carboximetilcelulosa.
Los polímeros y las matrices de polímeros semipermeables se pueden formar en artículos conformados, tales como válvulas, stents, tubos, prótesis y similares.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto de la invención se acopla a un polímero o matriz de polímero semipermeable que se forma como un stent o dispositivo de injerto de stent.
Normalmente, los polímeros se aplican a la superficie de un dispositivo implantable mediante recubrimiento por centrifugación, inmersión o pulverización. Para este propósito, se pueden utilizar diversos procedimientos conocidos en la técnica. Los procedimientos de pulverización incluyen procedimientos tradicionales así como técnicas de microdeposición con un dispensador tipo inyección de tinta. Además, se puede depositar un polímero en un dispositivo implantable utilizando fotopatrones para colocar el polímero solo en partes específicas del dispositivo. Este recubrimiento del dispositivo proporciona una capa uniforme alrededor del dispositivo que permite una mejor difusión de varios analitos a través del recubrimiento del dispositivo.
En determinadas realizaciones de la invención, el compuesto se formula para su liberación desde el recubrimiento de polímero al entorno en el que se coloca el dispositivo médico. Preferiblemente, el compuesto se libera de manera controlada durante un período de tiempo prolongado (por ejemplo, meses) usando al menos una de varias técnicas bien conocidas que involucran vehículos o capas de polímero para controlar la elución. Algunas de estas técnicas se describen en la Solicitud de Patente EE. UU. 2004/0243225A1 cuya divulgación se incorpora en el presente documento en su totalidad.
Además, como se describe, por ejemplo, en la Patente EE.UU. No. 6,770,729 que se incorpora en el presente documento en su totalidad, los reactivos y las condiciones de reacción de las composiciones poliméricas pueden manipularse de modo que se pueda controlar la liberación del compuesto del recubrimiento polimérico. Por ejemplo, el coeficiente de difusión de uno o más revestimientos poliméricos se puede modular para controlar la liberación del compuesto del revestimiento polimérico. En una variación de este tema, el coeficiente de difusión de uno o más revestimientos poliméricos se puede controlar para modular la capacidad de un analito que está presente en el entorno en el que se coloca el dispositivo médico (por ejemplo, un analito que facilita la descomposición o la hidrólisis de alguna porción del polímero) para acceder a uno o más componentes dentro de la composición polimérica (y por ejemplo, modular así la liberación del compuesto del recubrimiento polimérico). Otra realización más de la invención incluye un dispositivo que tiene una pluralidad de revestimientos poliméricos, cada uno de los cuales tiene una pluralidad de coeficientes de difusión. En tales realizaciones de la invención, la liberación del compuesto del revestimiento polimérico puede modularse mediante la pluralidad de revestimientos poliméricos.
En otra realización más de la invención, la liberación del compuesto del recubrimiento polimérico se controla modulando una o más de las propiedades de la composición polimérica, como la presencia de uno o más compuestos endógenos o exógenos, o, alternativamente, el pH de la composición polimérica. Por ejemplo, ciertas composiciones poliméricas pueden diseñarse para liberar un compuesto en respuesta a una disminución del pH de la composición polimérica.
Kits
La invención también proporciona un kit que comprende un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al menos otro agente terapéutico, material de envasado e instrucciones para administrar el compuesto de la invención o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el otro agente o agentes terapéuticos a un mamífero para tratar o impedir isquemia, pérdida de sangre o lesión por reperfusión en el mamífero. En una realización, el mamífero es un ser humano.
Ejemplos
La presente invención se ilustra, además, por los siguientes ejemplos, los cuales no deben interpretarse como limitantes.Solo aquellos ejemplos con un anillo de fenilo sustituido en posición meta por R1c son según la invención. Los otros ejemplos son ejemplos de referencia.
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El ácido pirazol carboxílico apropiadamente sustituido se puede preparar mediante varios procedimientos como se informa en las siguientes referencias
1. Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with an SO2-containing group as vanilloid receptor ligands; Frank, Robert y col; PCT Int. Appl. 2013/068464, 16 May 2013 (incorporado como referencia)
2. Design, synthesis and biological activity of E-p-farnesene analogues containing pyrazole-carboxamide; Sun, Yufeng y col; Youji Huaxue, 31(9), 1425-1432; 2011
3. Preparation of heterocyclic urea derivatives as kinase inhibitors useful for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases; Flynn, Daniel L. y col; PCT Int. Appl.
2013/036232 (incorporado como referencia).
4. Substituted phenylureas and phenylamides as vanilloid receptor ligands and their preparation; By Frank, Robert y col; U.S. Pat. Appl. Publ. 2012/0258946 (incorporado como referencia)
5. Substituted cyclic carboxamide and urea derivatives as ligands of the vanilloid receptor; Frank, Robert y col; PCT Int. Appl. 2012/022487 (incorporado como referencia)
6. Preparation of heterocyclic urea derivatives as kinase inhibitors useful for the treatment of hyperproliferative and other diseases; Flynn, Daniel L. and Kaufman, Michael D; U.S. Pat. Appl. Publ. 2012/0225057 (incorporado como referencia).
7. Preparation of pyrazolylpyrimidine derivatives for use as protein kinase modulators; Casuscelli, Francesco y col; PCT Int. Appl. 2012/139930 (incorporado como referencia)
8. Preparation of substituted heteroaromatic carboxamide and urea compounds as vanilloid receptor ligands; Frank, Robert y col; U.S. Pat. Appl. Publ. 2012/0115903 (incorporado como referencia)
9. Preparation of pyrazole derivatives as modulators of calcium release-activated calcium channel for treatment of non-small cell lung cancer; Muthuppalaniappan, Meyyappan y col; Indian Pat. Appl., 2009CH02439
10. 3-methoxy pyridine amides with good insecticidal activity and their preparation; Li, Bin y col; Faming Zhuanli Shenqing, 102285963
11. Preparation of amidinoaneline derivatives with inhibitory activity to activated blood coagulation factor X; Matsumoto, Kayo y col; PCT Int. Appl. 2011/118818 (incorporado como referencia)
12. Preparation of 1-(5-tert-butyl-2-phenyl-2H-pyrazol-3-yl)-3-[2-fluoro-4-(1-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-1H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yloxy)phenyl]urea and related compounds as antitumor agents; Springer, Caroline y col; p Ct Int. Appl. 2011/092469 (incorporado como referencia)
13.3-(1-aminoalkyl)pyrazole- and 4,5-dihydropyrazole-5-carboxylic acids as peptide bond replacements; Jones, Raymond C. F. y col; Synlett, (2), 211-214; 2011
14.New Analogues of (E)-p-Farnesene with Insecticidal Activity and Binding Affinity to Aphid Odorant-Binding Proteins; Sun, Yufeng y col; Journal of Agricultural and Food Chemistry, 59(6), 2456-2461; 2011 15.1,2-Diamines as inhibitors of co-activator associated arginine methyltransferase 1 (CARM1); Therrien, Eric y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(23), 6725-6732; 2009
16.Preparation of benzamide compounds as pesticides; Li, Bin y col; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 101298451
17.Optimization of pyrazole inhibitors of coactivator associated arginine methyltransferase 1 (CARM1); Huynh, Tram y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 19(11), 2924-2927; 2009
18. Pyrazole derivatives as LXR and FXR modulators and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases; Boren, Brant Clayton y col; PCT Int. Appl. 2008/073825 (incorporado como referencia)
19. Preparation of N-(pyridylpyrimidinylaminophenyl) amides as protein kinase inhibitors; Chianelli, Donatella y col; PCT Int. Appl. 2008/058037 (incorporado como referencia)
20. Preparation of heterocyclic ureas as kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative and inflammatory diseases; Flynn, Daniel L. y col; PCT Int. Appl. 2008/034008 (incorporado como referencia) 21. Heterocyclic derivatives as inhibitors of protein arginine methyltransferases and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases, Wahhab, Amal y col; PCT Int. Appl. 2008/104077 (incorporado como referencia)
22. Preparation of heterocyclic ureas as kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative and inflammatory diseases; Flynn, Daniel L. y col; PCT Int. Appl. 2008/034008 (incorporado como referencia) 23. Novel N-heterocyclic phosphonates and phosphinates as glucokinase activators for treatment of Type II diabetes; Ryono, Dennis E. y col; PCT Int. Appl. 2008/005964 (incorporado como referencia)
24. Reductive isoxazole ring opening of the anticoagulant razaxaban is the major metabolic clearance pathway in rats and dogs; Zhang, Donglu y col; Drug Metabolism and Disposition, 36(2), 303-315; 2008 25.Structure-activity relationship and pharmacokinetic profile of 5-ketopyrazole factor Xa inhibitors; Varnes, Jeffrey G. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(2), 749-754; 2008
26. Preparation of (pyrazolecarbonylamino)benzamide derivatives as insecticides and fungicides; Li, Bin y col; PCT Int. Appl. 2008/134969 (incorporado como referencia)
27. Pyrazole inhibitors of coactivator associated arginine methyltransferase 1 (CARM1); Purandare, Ashok V. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 18(15), 4438-4441; 2008
28. Potent Non-Nucleoside Inhibitors of the Measles Virus RNA-Dependent RNA Polymerase Complex; Sun, Aiming y col; Journal of Medicinal Chemistry, 51(13), 3731-3741; 2008
29. Design, structure-activity relationship, and pharmacokinetic profile of pyrazole-based indoline factor Xa inhibitors; Varnes, Jeffrey G. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(23), 6481-6488; 2007
30. Preparation of pyrazoles for the treatment of obesity and other c Ns disorders; Bennani, Youseff L. y col; PCT Int. Appl. 2007/094962 (incorporado como referencia)
31. Preparation of ureidopyrazoles as kinase inhibitors, particularly as p38 kinase inhibitors; Bastian, Jolie Anne y col; PCT Int. Appl. 2007/053394, 10 May 2007
32. Hydrazide compound and their preparation, formulation and pesticidal use; Ikegami, Hiroshi y col; PCT Int. Appl. 2007/043677 (incorporado como referencia)
33. Trimethylsilylpyrazoles as novel inhibitors of p38 MAP kinase: A new use of silicon bioisosteres in medicinal chemistry; Barnes, Matthew J. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 17(2), 354-357; 2007
34. Preparation of anthranilamide derivative insecticides and acaricides; Lahm, George Philip y col; PCT Int. Appl. 2006/055922 (incorporado como referencia)
35. Preparation of amino acid derivatives as inhibitors of protein arginine methyl transferases; Purandare, Ashok Vinayak and Chen, Zhong; PCT Int. Appl. 2006/069155 (incorporado como referencia)
36. Preparation of azole carboxamides as inhibitors of bacterial type III protein secretion systems; Li, Xiaobing y col; PCT Int. Appl. 2005/113522 (incorporado como referencia)
37. Preparation of pyrazolylbenzamides and pyrazolopyridinylbenzamides as factor Xa inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders; Lam, Patrick Y. y col; U.S. Pat. Appl. Publ. 2006/0089496 (incorporado como referencia)
38. Preparation of pyrazolylcarbonyl anthranilamides as insecticides; Lahm, George Philip and Selby, Thomas Paul; PCT Int. Appl. 2005/118552 (incorporado como referencia)
39.Insecticidal anthranilic diamides: A new class of potent ryanodine receptor activators; Lahm, George P. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 15(22), 4898-4906; 2005
40. Process for the preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles via [3+2] cycloaddition; Shapiro, Rafael y col; U.S. Pat. Appl. Publ. 2006/0069270 (incorporado como referencia)
41. Preparation of amides of pyrazolamines and anilines as well as analogs as cytokine inhibitors for the treatment of inflammatory diseases; Boman, Erik y col; PCT Int. Appl. 2005/023761 (incorporado como referencia)
42. Discovery of 1-(3'-Aminobenzisoxazol-5'-yl)-3-trifluoromethyl-N-[2-fluoro-4- [(2'-dimethylaminomethyl)imidazol-1-yl]phenyl]-1H-pyrazole-5-carboxyamide Hydrochloride (Razaxaban), a Highly Potent, Selective, and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor; Quan, Mimi L. y col; Journal of Medicinal Chemistry, 48(6), 1729-1744; 2005
43. Preparation of N-arylheteroaryls, in particular N-phenylpiperazinyl methanones, as inhibitors of tubulin polymerization and their compositions for treatment of cancer; Le-Brun, Alain y col; PCT Int. Appl.
2004/078732 (incorporado como referencia)
44. Preparation of 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity; Maekawa, Tsuyoshi y col; PCT Int. Appl. 2003/099793 (incorporado como referencia)
45. Discovery of 1-(2-Aminomethylphenyl)-3-trifluoromethyl-N-[3-fluoro-2'-(aminosulfonyl)[1,1'-biphenyl)]-4-yl]-1H-pyrazole-5-carboxamide (DPC602), a Potent, Selective, and Orally Bioavailable Factor Xa Inhibitor; Pruitt, James R. y col; Journal of Medicinal Chemistry, 46(25), 5298-5315; 2003
46.1-(2-Naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylamides as potent factor Xa inhibitors. Part 3: Design, synthesis and SAR of orally bioavailable benzamidine-P4 inhibitors; Jia, Zhaozhong J. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(5), 1229-1234; 2004
47. Preparation of novel N-[4-(1H-imidazol-1-yl)-2-fluorophenyl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamides as factor Xa inhibitors; Quan, Mimi L; PCT Int. Appl. 2003/047517 (incorporado como referencia)
48. Preparation of imidazolylphenylpyrazolopyridinones as factor Xa inhibitors; Quan, Mimi L. and Wexler, Ruth R; PCT Int. Appl. 2003/047520 (incorporado como referencia)
49. Preparation of novel substituted 1H-dihydropyrazoles; Annis, Gary David y col; PCT Int. Appl.
2003/016282 (incorporado como referencia)
50. Pesticidal compositions for coating plant propagation material containing anthranilamides; Berger, Richard Alan and Flexner, John Lindsey; PCT Int. Appl. 2003/024222 (incorporado como referencia) 51. Method for controlling particular insect pests by applying anthranilamide compounds; Lahm, George Philip y col.; PCT Int. Appl. 2003/015518 (incorporado como referencia)
52. Design, synthesis and biological activity of novel non-amidine factor Xa inhibitors. Part 1: P1 structureactivity relationships of the substituted 1-(2-Naphthyl)-1H-pyrazole-5-carboxylamides; Jia, Zhaozhong J. y col; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 12(12), 1651-1655; 2002
53. Efficient process for the preparation of a factor Xa inhibitor; Sunkara, Hari Babu and Yang, Yali; PCT Int. Appl. 2002/024690, 28 Mar 2002 (incorporado como referencia)
54. Preparation of pyrazolecarboxamides as inhibitors of factor Xa; Zhu, Bing-yan y col; U.S. Pat. Appl. Publ.
2002/0091116 (incorporado como referencia)
55. Preparation of dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ones as mGluR2 antagonists for treatment of neurological disorders; Adam, Geo y col; PCT Int. Appl. 2002/083652 (incorporado como referencia)
56. Preparation of azole inhibitors of cytokine production; Bamaung, Nwe Y. y col; U.S. Pat. Appl. Publ.
2001/0044445 (incorporado como referencia)
57. Parallel Synthesis of Potent, Pyrazole-Based Inhibitors of Helicobacter pylori Dihydroorotate Dehydrogenase; Haque, Tasir S. y col; Journal of Medicinal Chemistry, 45(21), 4669-4678; 2002
58. Preparation of 1,3,5-trisubstituted pyrazoles for pharmaceutical use as factor Xa inhibitors; Zhou, Jiacheng y col; PCT Int. Appl. 2001/029006 (incorporado como referencia)
59. Discovery of 1-[3-(Aminomethyl)phenyl]-N-[3-fluoro-2'-(methylsulfonyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl]-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-5-carboxamide (DPC423), a Highly Potent, Selective, and Orally Bioavailable Inhibitor of Blood Coagulation Factor Xa; Pinto, Donald J. P. y col; Journal of Medicinal Chemistry, 44(4), 566-578; 2001
60.Preparation of novel guanidine mimics as factor Xa inhibitors; Lam, Patrick Y. y col; PCT Int. Appl.
98/57951 (incorporado como referencia)
61.Some reactions of p-aroylacrylic acid epoxide; By EI-Sawy, A. A. y col; Journal of the Serbian Chemical Society, 56(10), 587-94; 1991
62. The effect of 1,3-diphenylpyrazolecarboxylic acid derivatives on the hepatic cytochrome P-450 system;
Khlopushina, T. G. y col; Khimiko-Farmatsevticheskii Zhumal, 25(11), 10-13; 1991
63. Preparation and testing of phenylpyrazolecarboxylates as plant growth regulators and protectants; Sohn, Erich y col; Ger. Offen., 3633840
64. Action of nitrogen nucleophiles on oxiranes of p-aroylacrylic acids; Omran, S. A. y col; Egyptian Journal of Chemistry, 28(5), 399-410; 1986
65. The sequential lithiation of 1-phenylpyrazoles; Micetich, Ronald G. y col; Heterocycles, 23(4), 943-51;
1985
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Esquema 3
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Esquema 6
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Etapa-1: Preparación de 3-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)benzonitrilo (9f)
A una suspensión de 3-bromoanilina (9a) (30,8 mL, 283 mmol) en cloruro de hidrógeno 12 N (85 mL, 1017 mmol) fue añadida una solución de nitrito de sodio (23,39 g, 339 mmol) en agua (160 mL) a 0°C lentamente. Después de agitar durante 1 h, se añadió a la mezcla cloruro de estaño (II) dihidrato (127 g, 565 mmol) disuelto previamente en cloruro de hidrógeno 12 N (85 mL, 1017 mmol) a una velocidad tal que no se dejó que la temperatura pasase de 5°C. Después de agitar durante 2 h, se añadió una solución de 1,1,1-trifluoropentano-2,4-diona (9c) (39,4 mL, 325 mmol) en etanol (650 mL) a la mezcla de reacción bruta que contenía (3-bromofenil) hidrazina (9b) y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente y la solución acuosa se basificó con NaHCO3 sólido y se diluyó con agua (300 mL), se partionó con acetato de etilo (3 x 500 mL). La fase orgánica fue secada sobre MgSO4, concentrado para producir mezclas de 1-(3-bromofenil)-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (9d) y 1-(3-bromofenil)-3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (9e) (81,6 g, rendimiento 94,6%) en bruto. La mezcla de reacción se llevó como tal a la siguiente etapa.
A una mezcla de 1-(3-bromofenil)-5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (9d) y 1-(3-bromofenil)-3-metil-5-(trifluorometil)-1H-pirazol (9e) (6,1 g, 20 mmol) en DMF (15 mL) se añadió cianuro de cobre (2,24 g, 25 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. TLC (Thin Layer Chromatography - Cromatografía de Capa Fina) (acetato de etilo/hexanos, 20%) mostró reacción completa. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se filtró. El filtrado se lavó con agua (200 mL) y salmuera (100 mL) y se secó. La mezcla bruta se purificó con una columna flash de gel de sílice de 80 g con (acetato de etilo/hexanos, 0-50%) como eluyente para proporcionar
1 .3-(3-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)benzonitrilo (9g) (0,5 g, rendimiento 20 %, lugar de corrida más alto) como un aceite amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,10 - 8,02 (m, 2H), 7,92-7,76 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 2,32 (s, 3H); IR (KBr) 3143, 3084, 2934, 2236, 1565, 1498, 1463, 1366, 1302, 1238, 1194, 1147, 1008, 800, 685, 507 cm-1; Análisis calculado para C12H8F3N3: C, 57,37; H, 3,21; N, 16,73; Encontrado: C, 57,58; H, 3,35; N, 16,83.
2. 3-(5-metil-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)benzonitrilo (9f) (1,2 g, 4,78 mmol, rendimiento 48 %, lugar de corrida más bajo) como un sólido blanco. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 58,17 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 -7,92 (m, 2H), 7,79 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 2,40 (d, J = 0,5 Hz, 3H).IR (KBr) 3153, 3082, 2928, 2231,1588, 1488, 1434, 1379, 1252, 1189, 1126, 969, 890, 812, 701. cm-1; Análisis calculado para C12H8F3N3: C, 57,37; H, 3,21; N, 16,73; Encontrado: C, 57,58; H, 3,35; N, 16,83.
Etapa 2: Preparación de 3-(5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il) benzonitrilo (9h)
A una solución de 3-(5-metil-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (9f) (2,66 g, 10,59 mmol) en tetracloruro de carbono (80 mL) se añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (NBS, 1,98 g, 11,12 mmol) y peróxido de benzoílo (0,077 g, 0,318 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 4 h, se enfrió, se filtró y se concentró para dar el bromuro bruto. El bromuro bruto se disolvió en una mezcla de dioxano (40 mL) y agua (40 mL) y se añadió carbonato cálcico (1,91 g, 19,06 mmol). La solución se calentó a 60°C durante la noche con agitación constante. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo, el filtrado se concentró para eliminar el disolvente volátil, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se concentraron para dar 3-(5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo bruto (9 h). El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna [gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo/hexanos) al 0-50% para proporcionar 3-(5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (9h) (520 mg, 1946 mmol, rendimiento 18,38%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCb) 58,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8,1, 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,72 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 2,13 (t, J = 5,5 Hz 1H); IR(KBr) 3370, 3076, 2946, 2235,1484, 1463, 1256, 1192, 1127, 1019, 805, 691, 503 cm-1; Análisis calculado para C12H8F3N3O: C, 53,94; H, 3,02; N, 15,73; Encontrado: C, 53,96; H, 3,07; N, 15,48
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i)
A 3-(5-(hidroximetil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (9 h) (20,21 g, 76 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le añadió periodato de sodio (32,4 g, 151 mmol), agua (100 ml) y cloruro de rutenio (III) hidratado (0,341 g, 1,513 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para eliminar el acetonitrilo. La capa acuosa se basificó con NaOH 1 N seguido de lavados con éter (2 x 100 mL) para eliminar las impurezas orgánicas. La capa acuosa básica se acidificó con HCl 1 N, se extrajo con éter (2 x 150 mL) y la capa de éter se concentró a aprox. 75 mL y a continuación se añadieron hexanos hasta que se vio turbidez y a continuación se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5carboxílico (9i) (7,48 g, rendimiento del 35%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 13,84 (bs, 1H), 8,22 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,06 - 8,00 (m, 1H), 7,96 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 0,4 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,96 (s); Análisis calculado para: C12H6F3N3O2: C, 51,26; H, 2,15; N, 14,94; Encontrado: C, 51,19; H, 2,14; N, 14,58
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Preparación de ácido 1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzonitrilo (10c)
A un matraz de tres bocas de 1,0 L que contenía una suspensión de 3-aminobenzonitrilo (5 g, 42,3 mmol) en HCl 12 N (12,70 mL, 152 mmol) fue añadida lentamente a 0°C una solución acuosa de nitrito de sodio (3,50 g, 50,8 mmol) en agua (15 ml). La suspensión sólida se agitó durante 1 h y a esto se le añadió una solución predisuelta de cloruro de estaño (II) dihidrato (19,10 g, 85 mmol) en HCl 12 N (12,70 ml, 152 mmol) a una velocidad tal que no se dejó que la temperatura interna superara los 5° C. Después de agitar durante 2 ha 0-5°C, una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (10b) (10,47 g, 50,8 mmol) en etanol (61 ml) se añadió a la mezcla y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío para eliminar el etanol, se basificó con NaHCO3 acuoso (25 g en 250 mL), se diluyó con agua (250 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos, 0-100%] para proporcionar 3-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzonitrilo (10c) (8,91 g, rendimiento 69,4%) como un sólido blanco.
Etapa-2: Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i)
A una solución de 3-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzonitrilo (10c) (4,15 g, 13,69 mmol) en acetona (75 ml) se añadió una solución acuosa de permanganato de potasio (15,14 g, 96 mmol) en agua (75 mL). La mezcla se agitó a 60°C durante 2 h, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con 2-propanol (75 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y la torta sólida se lavó con mezcla de acetona/agua (2 x 50 mL), metanol (2 x 50 mL). Se evaporó el filtrado a presión reducida para eliminar los solventes orgánicos. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y se lavó con éter (2 x 100 mL). La capa acuosa se vertió sobre hielo triturado, se acidificó muy cuidadosamente con HCl acuoso 2 N con agitación constante. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con hexanos (2 x 50 ml), se secó sobre P2O5 para proporcionar 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,68 g, rendimiento 69,6%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 14,01 (s, 1H), 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 0,7 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,95.
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (100 g, 356 mmol) en metanol anhidro (1000 ml), enfriada a 0°C se añadió cloruro de níquel (II) hexahidrato (8,45 g, 35,6 mmol), seguido de borohidruro de sodio (53,8 g, 1423 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 70 minutos manteniendo la temperatura interna entre 0-5°C. La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos adicionales. Se añadió una solución fría de NaOH (28,4 g, 711 mmol) en agua (250 ml), dicarbonato de di-tercbutilo (124 g, 569 mmol) y THF (500 ml) a 0°C. Después de 2 h, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo adicional (15,52 g, 71,1 mmol) en THF (100 ml) y se continuó agitando durante 10 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (38 mL, 356 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío. El sólido obtenido se disolvió en agua (3000 mL) y el material insoluble se eliminó mediante filtración sobre un lecho de celite. El filtrado se acidificó mediante la adición gota a gota de bisulfato de de potasio 1 N (2,134 mL, 2,134 mmol, pH ~2) durante un periodo de 1 h manteniendo la temperatura interna entre 0-5°C. El sólido separado se recogió mediante filtración, se lavó con agua (500 mL) y se disolvió en diclorometano (4000 mL). La capa de diclorometano se lavó con agua (1000 mL), salmuera (1000 mL), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía ultrarrápida {2 kg de gel de sílice eluyendo con CMA 80 en cloroformo (0%, 5% y 10% [4000 mL cada uno], 20%, 30% y 40% [2000 mL cada uno] 50% 10,000 mL y 60% 4000 ml)} para producir ácido 1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (97 g, 252 mmol, 70,8 % de rendimiento) como un sólido verde claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,49 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,36 (m, 5H), 4,20 (d, J= 6,0 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- d6) 5 -60,75.
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Preparación de ácido 1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (11c)
Etapa-1: Preparación de 5-(furan-2-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (11b)
A una suspensión de 4-metoxianilina (3,08 g, 25 mmol) en cloruro de hidrógeno (7,50 ml, 90 mmol) fue añadida gota a gota una solución de nitrito de sodio (2,070 g, 30,0 mmol) en agua (13 ml) a 0°C. Después de agitar durante 1 h, se añadió a la mezcla cloruro de estaño (II) dihidrato (11,28 g, 50,0 mmol) disuelto previamente en cloruro de hidrógeno (7,50 mL, 90 mmol) a una velocidad tal que no se dejó que la temperatura pasase de 5°C. Después de agitar durante 2 h, se preparó una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (10b) (5,67 g, 27,5 mmol) en etanol (52 ml), se añadió a la mezcla y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío para proporcionar 5-(furan-2-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (11b) (5,93 g, 19,22 mmol, rendimiento 11 %) como un sólido gris; MP: 81,1 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,78 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,12 - 7,08 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,12 (dd, J = 3,5, 0,7 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H); 19F RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 -60,39; MS (ES+) 309,0.
Etapa-2: Preparación de ácido 1-(4-Metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (11c)
A una solución de 5-(furan-2-il)-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (11b) (5 g, 16,22 mmol) disuelto en acetona (180 mL) se añadió una solución de KMnO4 (17,94 g, 114 mmol) en agua (200 mL). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 3 h, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con IPA (180 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y fue lavada con acetona y agua. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa se acidificó con ácido acético a pH 4-5 y se extrajo con éter. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío para dar ácido 1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (11c) (3,965 g, 13,85 mmol, rendimiento 85%) como un sólido de color amarillo claro, se obtuvo una muestra analítica mediante purificación en columna de una pequeña porción del producto bruto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 13,34(s, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 3H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 3,83 (s, 3H); MS (ES+) 287,0 (M+1).
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Preparación de ácido 1-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (12c)
Etapa-1: Preparación de 1-(4-clorofenil)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (12b)
A una suspensión de 4-cloroanilina (12a) (3,19 g, 25 mmol) en cloruro de hidrógeno (7,50 ml, 90 mmol) fue añadida gota a gota una solución de nitrito de sodio (2,070 g, 30,0 mmol) en agua (13 ml) a 0°C. Después de agitar durante 1 h, se añadió a la mezcla cloruro de estaño (II) dihidrato (11,28 g, 50,0 mmol) disuelto previamente en cloruro de hidrógeno (7,50 mL, 90 mmol) a una velocidad tal que no se dejó que la temperatura pasase de 5°C. Después de agitar durante 2 h, una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (10b) (5,67 g, 27,5 mmol) en etanol (52 ml), se añadió a la mezcla y la mezcla se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se neutralizó a pH = 4 usando NaOH 10 N (18 mL) y NaOH 1 N. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al vacío. El residuo se recogió en 100 mL de NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (300 mL). La capa orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar 1-(4-clorofenil)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (12b) (6,238 g, 19,95 mmol, rendimiento 80 %) como un sólido blanco; MP 62°C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,79 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,68 - 7,61 (m, 2H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,31 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,40 (dd, J = 3,5, 0,7 Hz, 1H); 19F RMN (300 MHz, DMSO- d6) □ □□ 60,90; m S (ES+) 314,9 (M+1). Etapa-2: Preparación de ácido 1-(4-Clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (12c)
A una solución de 1-(4-clorofenil)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (12b) (6,23 g, 19,92 mmol) disuelto en acetona (200 mL) se añadió una solución de KMnO4 (22,04 g, 139 mmol) en agua (220 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 3 h, y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con IPA (200 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con acetona y agua. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente orgánico. La solución acuosa se acidificó con ácido acético a pH 4-5 y se extrajo con éter. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró al vacío para dar 6,7 g de material bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, eluyendo con metanol en cloroformo) para proporcionar ácido 1-(4-clorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (12c) (2,5 g, 8,60 mmol, rendimiento 43,2 %) como un sólido blanco, 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 514,06(bs, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 3H), 7,53- 7,48 (m, 1H), 7,42 (d, J= 3,2 Hz, 1H); MS (ES+) 328,8 (M+K).
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Preparación de ácido 1 -(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (13d)
Etapa-1: Preparación de 5-cloro-2-hidrazinilpiridina (13b)
Una solución de 2,5-dicloropiridina (13a) (7,4 g, 50,0 mmol) e hidrato de hidrazina (101 ml, 3250 mmol) en Piridina (100 ml) se calentó a reflujo durante 6 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en DCM (500 mL), se lavó con NaOH acuoso 1 N (500 mL), agua (3 x 500 mL). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 5-cloro-2-hidrazinilpiridina (13b) (2,95 g, 20,55 mmol, rendimiento 41%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,0, 0,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H); MS (ES+) 144,2 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 5-cloro-2-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (13c)
A una solución de 5-Cloro-2-hidrazinilpiridina (13b) (717,87 mg, 5,00 mmol) en EtOH (12 mL) se añadió 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (10b) (1134 mg, 5,50 mmol), Agua (3 mL), y cloruro de hidrógeno (conc. HCl, 1,667 mL, 20,00 mmol). La mezcla resultante se agitó a reflujo durante la noche y se concentró al vacío para eliminar el disolvente orgánico. La fase acuosa se basificó con NaOH 1 N y a continuación se repartió dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-50% en hexano) para proporcionar 5-cloro-2-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (13c) (795 mg, 2,53 mmol, rendimiento 50,7) como un sólido de color amarillo claro, 1H RMN mostró una mezcla de 2 compuestos, con una relación de 2:1. MS (ES+) 314,0 (M+1), 335,9 (M Na).
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (13d)
A una solución de 5-cloro-2-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (13c) (750 mg, 2,39 mmol) en acetona (25 mL) y agua (27,5 mL) se añadió KMnO4 (2645 mg, 16,74 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con isopropanol (25 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y la torta del filtro se lavó con 50 mL de acetona-agua (1:1). El filtrado se concentró para eliminar los disolventes orgánicos y la solución acuosa resultante se acidificó con HCl 1 N a pH 2-3. La solución se volvió turbia; el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con algo de agua adicional, hexanos y se secó al vacío para proporcionar 5-cloro-2-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)piridina (13c) (345 mg, 1,183 mmol, rendimiento 49,5 %) como un sólido blanquecino. 1H Rm N (300 MHz, DMSO- d6) 5 13,67(s, 1H), 8,68 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -56; MS (ES+) 292,0 (M+1), 313,9 (M+Na), 329,9 (M+K).
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Preparación de acido 1-(6-cloronaftalen-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (14d)
Etapa-1: Preparación de 1-(6-Bromonaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14b)
A una suspensión de 6-bromonaftalen-2-amina (14a) (2,6 g, 11,71 mmol) en cloruro de hidrógeno (7,02 mL, 84 mmol) se agregó una solución de nitrito de sodio (0,969 g, 14, 05 mmol) en agua (12 mL) a 0°C lentamente. Después de agitar durante 1 h, se añadió a la mezcla cloruro de estaño (II) dihidrato (5,28 g, 23,41 mmol) disuelto previamente en cloruro de hidrógeno (7,02 mL, 84 mmol) a una velocidad tal que no se dejó que la temperatura pasase de 5°C. Después de agitar durante 2 h, se preparó una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (10b) (2,65 g, 12,88 mmol) en etanol (24 ml), se añadió a la mezcla y se calentó a 60°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se basificó a pH = 8 usando NaOH 10 N acuoso (15 mL) y NaHCO3, saturado La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un lecho de celite. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar un residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para producir 1-(6-bromonaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14b) (1,3 g, 3,19 mmol, rendimiento 27,3 %) como un semisólido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,39 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J= 3,5, 0,7 Hz, 1H); 19F RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 -60,85; MS (ES+) 406,9, 408,8 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 1-(6-Cloronaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14c)
A una solución de 1-(6-Bromonaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14b) (1,73 g, 4,25 mmol) en DMF (25 mL) se añadió yoduro de cobre (I) (0,809 g, 4,25 mmol), cloruro de cobre (I) (4,21 g, 42,5 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (35 mL) y se agitó por 1 hora. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó varias veces con agua y se secó al vacío para proporcionar 1-(6-Cloronaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14c) (22 g) contaminado con sales de cobre. El sólido se suspendió en acetato de etilo (100 mL) y se filtró. El filtrado se concentró al vacío a sequedad para producir 1-(6-Cloronaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14c) (1,2 g, 3,31 mmol, rendimiento 78 %) como un sólido de color amarillo claro después de la purificación por cromatografía en columna (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano); 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 58,23 (t, J = 1,6 Hz, 2H), 8,10 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 1,9, 0,7 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,7, 6,6, 2,2 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H); Análisis calculado para C18H10C F 3N2O: C, 59,60; H, 2,78; N, 7,72; Cl, 9,77; Encontrado: C, 59,34; H, 2,60; N, 7,70; Cl, 9,96
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(6-cloronaftalen-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (14d)
A una solución de 1-(6-cloronaftalen-2-il)-5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol (14c) (4,42 g, 12,19 mmol) en acetona (120 mL) se añadió una solución de KMnO4 (13,48 g, 85 mmol) en agua (120 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 3 h, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con isopropanol (120 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con acetona y agua. El filtrado se concentró al vacío para eliminar los disolventes orgánicos. La solución acuosa se lavó con éter y luego se acidificó con HCl acuoso 1 N a pH 4. La capa acuosa se extrajo y se particionó con acetato de etilo, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar ácido 1-(6-cloronaftalen-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (14d) (0,86 g, 2,52 mmol, rendimiento 21 %) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 513,95 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 2H), 8,08 (dd, J = 13,5, 8,9 Hz, 2H), 7,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H); MS (ES+) 340,9 (M+1); 338,7 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4 -((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15 g)
Etapa-1: Preparación de (4-amino-3-fluorofenil)metanol (15b)
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (1,835 g, 48,3 mmol) en THF (20 mL) se le agregó gota a gota a 0°C una solución de ácido 4-amino-3-fluorobenzoico (5 g, 32,2 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C, se inactivó con acetato de etilo (30 mL) y agua (10 mL). El sólido se filtró a través de Celite y se lavó con acetato de etilo (50 mL) Se separó la capa acuosa y se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró al vacío a sequedad para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar (4-Amino-3-fluorofenil)metanol. (15b) (2,2 g, rendimiento 48,4 %) como un sólido bronceado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,91 (dd, J = 12,5, 1,8 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 9,3, 8,0 Hz, 1H), 5,03- 4,93 (m, 3H), 4,31 (d, J = 5,5 Hz, 2H); MS (ES+)142,0 (M+1); (ES-) 140,0 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15c)
Un matraz de una sola boca de 100 mL se cargó con ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,99 g, 7,09 mmol), (4-amino-3-fluorofenil)metanol (15b) (1 g, 7,09 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofostato (PyBrop) (3,3 g, 7,09 mmol) se trató con N,N-dimetilformamida (42,8 ml, 553 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,17 ml, 35,4 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (150 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL), se lavó con salmuera (75 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15c) (1,151 g, 2,85 mmol, rendimiento 40,2 %) como un sólido amarillo pálido; MS (ES+): MS (ES+) 405,2 (M+1), MS (ES-) 403,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15d)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil) N-(2-fluoro-4-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15c) (1,106 g, 2,74 mmol ) en diclorometano (20 ml) se añadió bicarbonato de sodio (1,149 g, 13,68 mmol), periodinano de Dess-Martin (1,74 g, 4,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió periodinano de Dess-Martin adicional (1,74 g, 4,10 mmol) a la reacción y se agitó durante 30 min. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, eluyendo con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15d) (0,418 g, rendimiento 38,0 %) como un sólido blanco.
1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) 510,85 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 1H), 7,97 - 7,90 (m, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 3H), 7,74 (t, J = 8,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97, -120,36; MS (ES+): MS (ES+) 425,08 (M+Na), MS (ES-) 401,1 (M-1).
Etapa-4: Preparación de: 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15d) (0,4 g, 0,994 mmol) en THF (10 mL) enfriado a 0°C se añadió gota a gota bromuro de fenil magnesio (2,018 mL, 2,018 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se inactivó con solución acuosa saturada NH4Cl (60 mL). El producto se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mL, 75 mL). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para producir 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15e) (0,377 g, 0,785 mmol, rendimiento 79 %) como un sólido ceroso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,47 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,20 (dt, J = 8,6, 2,4 Hz, 2H), 6,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -121,26; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (estiramiento C-N); MS (ES+): MS (ES+) 503,15 (M+Na), MS (ES-) 479,24 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(4-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15f)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15e) (0,453 g, 0,943 mmol) en ciclopropilmetanol (6,77 mL, 94 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (111) (1,170 g, 1,886 mmol) y se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se diluyó con cloroformo (2 x 50 mL), se filtró a través de una pequeño lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(4-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15f) (0,076 g, rendimiento 15 % ) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,24 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,11 - 1,02 (m, 1H), 0,53- 0,41 (m, 2H), 0,20 - 0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -120,92; MS (ES+): MS (ES+) 557,1 (M+1), MS (ES-) 533,1 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15 g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(4-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15f) ( 0,071 g, 0,133 mmol) en metanol anhidro (10 mL) a 0°C, se añadió cloruro de níquel (II) hexahidrato (0,047 g, 0,199 mmol) y borohidruro de sodio (0,060 g, 1,594 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,143 ml, 1,328 mmol) y se agitó durante 30 min más. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl sat. (50 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 12 g, eluyendo con metanol en cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometN)fenil)-N-(4-((cidopropilmetoxi)( fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15g) (48 mg, rendimiento 67 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 7,55 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,26 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,13- 1,00 (m, 1H), 0,53- 0,41 (m, 2H), 0,21 - 0,11 (m, 2H); 1HNMR(300 MHz, OMSO-cfe D2O) 57,55 (s, 2H), 7,53- 7,48 (m, 1H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 5,49 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,56 - 0,41 (m, 2H), 0,20 - 0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74, -121,19; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 537,2 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(AminometN)fenN)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (16b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenN)metN)fenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (16a)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (15e) (0,284 g, 0,59 mmol) en metanol anhidro (5 ml), enfriado a 0°C, se le añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,258 g, 1,182 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,035 g, 0,148 mmol), borohidruro de sodio (0,134 g, 3,55 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0°C. La TLC (EtOAc al 50% en hexanos) muestra que se consumió todo el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,128 mL, 1,182 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (20 mL) y agua (20 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (16a) (0,185 g, 0,316 mmol, rendimiento 53,5%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,55 (s, 1h ), 7,57 (s, 1H), 7,50 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,31 (m, 4H), 7,29 (dt, J = 6,3, 0,8 Hz, 2H), 7,25 -7,15 (m, 2H), 6,04 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,82, -121,61; MS (ES+) 607,3 (M+Na); (ES-) 583,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (16b)
A una solución agitada de 3-(5-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (16a) (0,17 g, 0,291 mmol) en acetonitrilo (5 ml) a temperatura ambiente se añadió HCl (1,212 mL, 14,54 mmol) conc. y agua (1,25 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5carboxamida (16c) (0,040 g, 0,080 mmol, rendimiento 27,6%) como un sólido blanco, este estaba contaminado por impureza de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4-(cloro(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (16d) . La elución adicional dio 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-4-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (16b) (0,022 g, 0,045 mmol, rendimiento 15,62 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,64 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,71 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,59 (td, J = 5,4, 2,6 Hz, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 3H), 7,40 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 6,07 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,82, -121,23; MS (ES+) 485,1 (M+1); (ES-) 483,2 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17d)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (400 mg, 1,423 mmol) en DMF (10 mL) se añadió N1-fenilbenceno-1,3-diamina (17a) (262 mg, 1,423 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,0 mL, 11,48 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 682 mg, 1,434 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17b) (316 mg, 50%) como un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,57 (s, 1H), 8,31 - 6,73 (m, 14H); MS (ES+) 448,3 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-((3-(fenilamino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (17c)
Una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17b) (200 mg, 0,447 mmol) en metanol (4 ml ) se enfrió con hielo/agua y se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (296 mg, 1,341 mmol) y cloruro de níquel (II) hexahidratado (21,85 mg, 0,092 mmol) seguido de la adición de borohidruro de sodio (104 mg, 2,68 mmol) lentamente durante 5 min y agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,104 mL, 0,952 mmol), se agitó seguidamente durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trató con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (50 mL). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 3-(5-((3-(fenilamino)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (17c) (160 mg, 65%) como un sólido marrón. 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 510,63 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 - 6,51 (m, 14H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 552,4 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17d)
Una solución de 3-(5-((3-(fenilamino)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (17c) (127 mg, 0,230 mmol) en 1,4-Dioxano (12 ml) se trató con cloruro de hidrógeno (2,4 ml, 9,60 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. La parte insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para producir 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenilamino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (17d) (23 mg, 22 %) como un sólido blanco, mp: 73,8 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 510,62 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,48 (t, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,87 - 6,78 (m, 2H), 3,78 (s, 2H);19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,70; MS (ES+) 452,3 (M+1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18f)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18g)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18h)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(isobutoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18i)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(butoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18j)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(ciclopropilmetoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18k)
Etapa-1: Preparación de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18b)
Una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (5,42 g, 19,27 mmol) en DMF (100 mL) se añadió 3-aminobenzofenona (18a) (3,8 g, 19,27 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (27 ml, 155 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (9,24 g, 19,42 mmol) ) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 39 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (600 mL), se lavó con agua (2 x 300 mL), salmuera (200 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos al 0-25%] para proporcionar N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18b) (5,633 g, rendimiento 63 %) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,89 (s, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 3H), 7,93 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 6H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,50 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98; MS (ES+) 461,162 (M+1), 483,134 (M+Na)
Etapa-2: Preparación de 3-(5-((3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c)
A una solución agitada de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18b) (4,704 g, 10,22 mmol) en metanol anhidro (100 mL), enfriado a 0 °C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,76 g, 30,7 mmol), cloruro de níquel (II) hexahidrato (0,5 g, 2103 mmol) seguido de borohidruro de sodio (2,367 g, 61,3 mmol) en porciones durante un período de 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,3 mL, 21,08 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (400 mL), se lavó con agua (200 mL), salmuera (200 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, eluyendo con acetato de etilo/hexanos del 0 al 50%)] para proporcionar 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (2,71 g, rendimiento 46,8 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 7,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,40 (m, 2H), 7,38 -7,25 (m, 7H), 7,23- 7,20 (m, 1H), 7,13 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80 ; MS (ES+) 589,3 (M+1), (ES-) 565,3 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (18c) (65 mg, 0,115 mmol) en 1,4-Dioxano (6 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,2 mL, 4,80 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se decantó. El residuo se trituró con hexanos, se decantó para obtener 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) como un sólido blanco.
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18f)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) en cloroformo/metanol (40 mL/15 mL) se añadió gel de sílice 2 g y se concentró al vacío para obtener una suspensión que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18f) (26 mgs, 47%) como un sólido blanco, mp: 89,5 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,71 (s, 1H), 7,65 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,3 Hz, 5H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,26 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74 .MS (ES+) 481,3(M+1)
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18g)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (193 mg, 0,341 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,60 mL, 14,39 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó y el residuo obtenido se lavó con hexanos con decantación. Al residuo de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) disuelto en cloroformo/etanol (40 mL/15 mL) se añadió gel de sílice 2 g y se concentró al vacío para obtener una suspensión que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18g) como un sólido blanco (24 mg, 14%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,61 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 5H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,41 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,47 - 3,37 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,73 .MS (ES+) 495,3 (M+1).
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18h)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (80 mg, 0,141 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,5 mL, 6 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó y el residuo obtenido se lavó con hexanos con decantación. Al residuo de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) disuelto en cloroformo/1-propanol (40 mL/15 mL) se añadió gel de sílice 2 g y se concentró al vacío para obtener una suspensión que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18h) (31 mgs, 43 %) como un aceite incoloro; 1HNMR(300 MHz, DMSO-de) 510,71 (s, 1H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,51 (m, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,28 (m, 6H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 3H), 7,40 (dt, J = 4,5, 2,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 7H), 7,17 - 7,11 (m, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,40 (td, J = 6,4, 1,0 Hz, 2H), 1,64 (dtd, J = 13,8, 7,4, 6,5 Hz, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, Metanol- d4) 5 -63,73; MS (ES+): 509,3 (M+1); (ES-) 507,3 (M-1).
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(isobutoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18i)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (80 mg, 0,141 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,5 mL, 6 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó y el residuo obtenido se lavó con hexanos con decantación. El residuo de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) disuelto en cloroformo/iso-butanol (40 mL/15 mL) se añadió gel de sílice 2 g y se concentró al vacío para obtener una suspensión que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(isobutoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18i) (14 mgs, 19 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,71 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,42 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 7,32 (t, J = 6,4 Hz, 5H), 7,27 - 7,21 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,20 - 3,10 (m, 2H), 1,87 (dq, J = 13,3, 6,6 Hz, 1H), 0,88 (dd, J = 6,6, 1,3 Hz, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71 .; MS (ES+) 523,3 (M+1); (ES-) 521,4 (M-1).
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(butoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18j)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (80 mg, 0,141 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,5 mL, 6 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó y el residuo obtenido se lavó con hexanos con decantación. Al residuo de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cloro(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18d) disuelto en cloroformo/1 -butanol (40 mL/15 mL) se añadió gel de sílice 2 g y se concentró al vacío para obtener una suspensión que se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(butoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18j) (14 mgs, 19 %) como un semisólido incoloro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 10,72 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 4H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 7H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,43- 3,34 (m, 2H), 1,54 (dq, J = 8,3, 6,3 Hz, 2H), 1,36 (dq, J = 9,4, 7,2 Hz, 2H), 0,85 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73 .MS (ES+): 523,4 (M 1).
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18k)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (1 g, 1,765 mmol) en 1,4-Dioxano (90 mL) se añadió una solución 4 M de cloruro de hidrógeno en dioxano (19,00 mL, 76 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se extrajo con hexanos. La solución orgánica se decantó y el residuo se lavó con hexanos. El residuo se disolvió en cloroformo/ciclopropanometanol (120 mL/7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 68 h. Se añadió gel de sílice (3 g) a la mezcla de reacción y la mezcla se concentró al vacío a sequedad. La suspensión fue purificada dos veces por cromatografía en columna combiflash (gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 0-25%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (18k) (124 mg, 13,5%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,72 (s, 1H), 7,64 - 7,50 (m, 4H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 6H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 6,7, 1,3 Hz, 2H), 1,14 - 0,97 (m, 1H), 0,50 -0,42 (m, 2H), 0,19 - 0,10 (m, 2H); 19F RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 -60,73; MS (ES+) 521,3 (M+1).
Figure imgf000127_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-bencilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19d)
Etapa-1: Preparación de N-(3-bencilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (400 mg, 1,423 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3-bencilanilina (19a) (261 mg, 1,423 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,0 mL, 11,48 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 682 mg, 1,434 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar N-(3-bencilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19b) (330 mg) como una goma amarilla, que fue usada como tal para la próxima etapa; MS (ES+) 469,3 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-((3-bencilfenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (19c)
A una solución de N-(3-bencilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19b) (200 mg, 0,448 mmol) en metanol (4 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (296 mg, 1,344 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (22,00 mg, 0,093 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (104 mg, 2,69 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,100 mL, 0,914 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El producto bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 4:1)] para proporcionar 3-(5-(3-bencilfenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (19c) (121 mg, 26 % para dos etapas) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 7,72 - 6,87 (m, 15H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,91 (s, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 473,4 (M+23).
Etapa -3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-bencilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19d)
A una solución de 3-(5-(3-bencilfenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (19c) (105 mg, 0,191 mmol) en 1,4-Dioxano (9 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (2,0 mL, 8,0 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. La parte insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-bencilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (19d) (33 mg, 38%) como un sólido blanquecino; MP 69,9 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,66 (s, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 6H), 7,33- 7,25 (m, 4H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 7,01 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,77 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 60,73; MS (ES+) 451,3 (M+1)
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Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (20b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (400 mg, 1,423 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3-fenoxianilina (20a) (263 mg, 1,423 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,0 mL, 11,48 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 682 mg, 1,434 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (20b) (296 mg, 46%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-d6) 510,73 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,64 (m, 2H), 7,51 -7,27 (m, 5H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 7,08 - 6,99 (m, 2H), 6,83- 6,78 (m, 1H); MS (ES+) 471,2 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-((3-fenoxifenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (20c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (20b) (200 mg, 0,446 mmol) en metanol (4 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (295 mg, 1,338 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (22,00 mg, 0,093 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (103 mg, 2,68 mmol) lentamente durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,100 mL, 0,912 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (50 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 3-(5-(3-fenoxifenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (20c) (173 mg, 70%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,53- 6,75 (m, 14H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 475,4 (M+23). Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (20d)
A una solución de 3-(5-(3-fenoxifenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (20c) (115 mg, 0,208 mmol) en 1,4-Dioxano (9 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (2,2 mL, 8,8 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. La parte insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (20d) (70 mg, 74%) como un sólido blanquecino; MP 89,0 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,80 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,52 - 7,48 (m, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 6H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 - 7,01 (m, 2H), 6,82 - 6,77 (m, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,95 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,78; MS (ES+) 453,3 (M+1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenilcarbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (21e)
Etapa-1: Preparación de 3-nitro-N-fenilbenzamida (21b)
A una solución de anilina (2,94 mL, 32,2 mmol) en acetato de etilo (30 mL) a temperatura ambiente se añadió trietilamina (5,39 mL, 38,7 mmol) seguido por una solución de cloruro de 3-nitrobenzoilo (5,98 g, 32,2 mmol) en acetato de etilo (30 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas y se inactivó con agua (30 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 3-nitro-N-fenilbenzamida (21b) (2,93 g, 12,1 mmol, rendimiento 37,5 %) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,79 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,43 (dddd, J = 12,0, 7,8, 2,1, 1,1 Hz, 2H), 7,85 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 2H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 1H).
Etapa-2: Preparación de 3-amino-N-fenilbenzamida (21c)
A una suspensión de paladio en carbono (5%) (0,149 g, 1,404 mmol) en etanol (120 mL) se añadió 3-nitro-N-fenilbenzamida (3,4 g, 14,04 mmol) y se hidrogenó a 45 psi en un aparato de Parr durante 3 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo se secó para dar el compuesto 3-amino-N-fenilbenzamida (21c) (2,872 g, 13,53 mmol, rendimiento 96 %) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,09 (s, 1H), 7,84 - 7,71 (m, 2H), 7,43- 7,25 (m, 2H), 7,15 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 3H), 6,75 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,35 (s, 2H, D2O intercambiable).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-(fenilcarbamoil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (21d)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,1 g, 0,26 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL) se añadió 3-amino-N-fenilbenzamida (0,066 g, 0,311 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,362 mL, 2,076 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP, 0,133 g, 0,285 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 mL). Se combinaron las fases orgánicas, se lavaron con agua (10 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-100%) para proporcionar 3-(5-(3-(fenilcarbamoil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (21d) (77 mg, 0,133 mmol, rendimiento 51,2 %); 1HNMR(300 MHz, DMSO-de) 5 10,92 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,56 - 7,31 (m, 8H), 7,16 - 7,06 (m, 1H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 580,3 (M+1), 602,3 (M+23), (ES-) 578,3 (M-1).
Etapa -4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenilcarbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (21e)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(fenilcarbamoil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (21d) (50 mg, 0,086 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico concentrado (0,052 mL, 1,725 mmol) y se agitó la reacción durante la noche. Se añadieron 20 eq. adicionales de HCl y se agitó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó al vacío durante la noche, suspendido en éter (25 mL), se calentó a reflujo durante 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido separado se recogió mediante filtración y se secó para dar diclorhidrato de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenilcarbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (21e) (45 mg, 0,081 mmol, rendimiento 94 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,99 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,32 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,34 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,23 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 - 7,82 (m, 1H), 7,80 - 7,71 (m, 5H), 7,65 - 7,47 (m, 4H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,15 - 7,06 (m, 1H), 4,14 (s, 2H); MS (ES+) 480,2 (M+1); (ES-) 478,2 (M-1), 514,12 (M+35); Análisis calculado para C25H20F3N5O2(HCl)2: C, 54,43; H, 4,02; N, 12,72; Encontrado C, 54,59; H, 4,55; N, 12,52.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-benzoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (22b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((3-benzoilfenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (22a)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (200 mg, 0,519 mmol) en DMF (5 mL) se añadió (3-aminofenil)(fenil)metanona (18a) (102 mg, 0,518 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,730 mL, 4,19 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 248 mg, 0,522 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (100, 75 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-(3-benzoilfenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (22a) (182 mg, 62%) como una goma amarillo claro,. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,95 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 - 7,28 (m, 13H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+) 587,3 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-benzoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (22b)
A una solución de 3-(5-(3-benzoilfenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (22a) (0,15 g, 0,266 mmol) en 1,4-Dioxano (14 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (2,80 mL, 11,21 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. El sólido amarillo claro se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en 2 x 4 g de [gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-(3-benzoilfenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (22b) (75 mg, 61%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,92 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 - 7,65 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,56 - 7,52 (m, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 1H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,75; MS (ES+) 465,2 (M+1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (23c)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((2-fluoro-3-fenoxifenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (23b)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (200 mg, 0,519 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 2-fluoro-3-fenoxianilina (23a) (105 mg, 0,519 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,730 mL, 4,19 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP , 249 mg, 0,523 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2x75 mL), salmuera (750 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-benzoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (23b) (72 mg, 24%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,80 - 6,72 (m, 13H), 3,78 (s, 2H); MS (ES+): 593,2 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (23c)
A una solución de terc-butilo 3-(5-(2-fluoro-3-fenoxifenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (23b) (70 mg, 0,123 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (1,3 mL, 5,2 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. El sólido amarillo claro se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en [gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (23c) (32 mg, 55%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, d Ms O-cÍ6) 57,60 (s, 1h ), 7,53 (s, 1H), 7,48 - 7,32 (m, 6 H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,06 - 6,97 (m, 3H), 3,78 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76 , -139,25; MS (ES+), 471,2 (M+1).
Figure imgf000131_0002
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((2-fluoro-5-fenoxifenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (24b)
Una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (152 mg, 0,394 mmol) en Dm F (3,5 mL) se trató con 2-fluoro-5-fenoxianilina (24a) ( 80 mg, 0,394 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,550 mL, 3,16 mmol) hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 189 mg, 0,398 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-5-fenoxifenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (24b) (57 mg, 25%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,53- 6,86 (m, 13H), 4,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); (ES+) 593,3 (M+23)
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (24c)
A una solución de 3-(5-(2-fluoro-5-fenoxifenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (24b) (55 mg, 0,096 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (1,0 mL, 4,0 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y el sólido obtenido se recolectó mediante filtración. El sólido obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-fenoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (24c) (20 mg, 44%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,52 - 7,30 (m, 7H), 7,15 (tt, J = 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,03- 6,98 (m, 2H), 6,96 - 6,89 (m, 1H), 3,95 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80 , -127,85 ; MS (ES+) 471,2 (M+1); (ES-) 469,1 (M-1)
Figure imgf000132_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(etoxi(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25b) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25c)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 25a)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (284 mg, 0,737 mmol) en DMF (6,5 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c) (160 mg, 0,737 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,05 mL, 6,03 mmol) hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 353 mg, 0,742 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (60 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (25a) (196 mg, 46%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 7,64 - 7,14 (m, 14H), 6,00 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ES+) 607,3 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(etoxi(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25b) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25c)
A una solución de 3-(5-((2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (25a) (0,18 g, 0,308 mmol) en 1,4-Dioxano (16 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (3,2 mL, 12,81 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 26 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos (~80 mL) y se decantó para obtener un aceite amarillo. Parte del aceite amarillo insoluble se disolvió en etanol y se convirtió en una suspensión de gel de sílice. La suspensión fue purificada por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 3:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(etoxi(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25b) (61 mg, 39%) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 10,57 (s, 1H), 7,54 (d, J = 18,4 Hz, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (M, 5H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 5,45 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,76 , -122,95; MS (ES+) 513,3 (M+1); (ES-) 511,2 (M-1).
Otra parte del aceite amarillo insoluble fue disuelta en metanol y convertida a gel de sílice La suspensión fue purificada por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(metoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (25c) (11 mg, 7,2%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,58 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 3H), 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 6H), 7,29 - 7,21 (m, 4H), 5,34 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,25 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,77 , -122,99; MS (ES+) 499,3 (M+1); (ES-) 497,3 (M-1); 533,3 (M+Cl).
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Etapa-1: Preparación de (4-fluoro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (26b)
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehido (26a) (4 g, 23,65 mmol) en THF (60 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (48,0 mL, 48,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con NH4C1 acuoso saturado (240 mL), se extrajo con acetato de etilo (300 mL, 150 ml). Se lavaron los extractos combinados con salmuera (150 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar (4-fluoro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (26b) (3,265 g, 56%) como una goma marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,67 - 6,51 (m, 14H), 4,20 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 270,1 (M+1).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c) y 5-bencil-2-fluoroanilina (26d)
A una solución de (4-fluoro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (26b) (2 g, 8,09 mmol) en etanol (70 mL) y acetato de etilo (35 mL) se añadió Pd/C 10% (0,440 g, 0,413 mmol) seguido de hidrogenación (~50 Psi) durante 4,5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se trató con HCl 4M en 1,4-Dioxano (~0,2 mL) y HCl 4 N (aq., ~ 0,2 mL) a pH = ~5. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, eluyendo con hexanos/acetato de etilo(1:0 a 3:1)] para proporcionar
1. (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c) (175 mg, 10%) como una goma marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,37 - 7,14 (m, 5H), 6,87 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,50 (177dd, J = 8,3, 4,6, 2,2, 0,6 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -137,89; MS (ES+): 218,2 (M+1).
2. 5-bencil-2-fluoroanilina (26d) (1,084 g, 67%) como una goma marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 7,34 - 7,11 (m, 5H), 6,86 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,36 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,76 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DIVISOR) 5 - 139,01; MS (ES+): 202,1 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-bencil-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (26e)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (303 mg, 0,786 mmol) en Dm F (7 mL) se añadió 5-bencil-2-fluoroanilina (26d) (158 mg, 0,786 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,1mL, 6,31 mmol) hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 377 mg, 0,793 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (60 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 3:1)] para proporcionar 3-(5-(5-bencil-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (26e)(228 mg) como un sólido blanco, que fue usado como tal para la próxima etapa; MS (ES+) 591,3 (M+23);
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-bencil-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (26f)
A una solución de 3-(5-(5-bencil-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(tnfluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (26e) (0,202 g, 0,355 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (3,7 mL, 14,78 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y el sólido amarillo obtenido se recolectó mediante filtración. El sólido amarillo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, eluyendo con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-bencil-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (26f) (99 mg) como una goma incolora; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,27 - 7,15 (m, 4H), 7,13 (ddt, J = 8,5, 5,0, 2,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,78 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,75 , -125,06; MS (ES+) 469,3 (M+1); (ES­ ) 467,2 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (27f)
Etapa-1: Preparación de 3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (27 c)
A una solución de 1-bromo-3-nitrobenceno (27a) (3 g, 14,85 mmol) y N-propilanilina (27b) (2,41 g, 17,82 mmol) en tolueno (15 mL) se añadió sodio 2-metilpropan-2-olato (1,142 g, 11,88 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,859 g, 1,485 mmol) y Tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (0,408 g, 0,446 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas bajo flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (75 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (27 c) (2,931 g, 11,44 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido amarillo-marrón. El producto aislado no era muy puro pero lo suficientemente bueno para ser utilizado como tal en la siguiente etapa; MS (ES+) 257,2 (M+1).
Etapa-2: Preparación de N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (27d)
A una solución de 3-nitro-N-fenil-N-propilanMina (27c) (2,9 g, 11,31 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono, 0,241 g). La mezcla se hidrogenó durante 2 h, se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%) para proporcionar N-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (27d) (1,195 g, 5,28 mmol, 46,7 % de rendimiento) como un aceite verde oscuro; MS (ES+) 227,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-(fenil(propil)amino)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (27e)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,19 g, 0,493 mmol) en DMF (3 mL) se añadió N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (27d) (0,134 g, 0,592 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,687 mL, 3,94 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino fosfonio (PyBrop, 0,253 g, 0,542 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 h y se concentró al vacío a sequedad. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50, 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar 3-(5-(3-(fenil(propil)amino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (27e) (0,199 g, 0,335 mmol, 68,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 616,3 (M+Na), (ES-) 592,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (27f)
A una solución de 3-(5-(3-(fenil(propil)amino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (27e) (0,183 g, 0,308 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 4,32 mL, 17,26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (27f) (0,086 g, 0,174 mmol, 56,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,61 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,53 (s, 2H), 7,49 - 7,42 (m, 2H), 7,34-7,23 (m, 4H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,05 - 6,93 (m, 3H), 6,71- 6,67 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,68 - 3,54 (m, 2H), 1,57 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,73 ; MS (ES+) 494,3 (M+1), (ES-) 492,2 (M-1), 528,2 (M+Cl).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((metil(fenil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (28f)
Etapa-1: Preparación de N-metil-N-(3-nitrobencil)anilina (28c)
A una solución de 1-(clorometil)-3-nitrobenceno (28a) (4 g, 23,31 mmol) en DMF (50 mL) se añadió N-metilanilina (28b) (2,53 mL, 23,31 mmol) seguido por carbonato de potasio (20,94 g, 152 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, se vertió en agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 gm se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-metil-N-(3-nitrobencil)anilina (28c) que era lo suficientemente pura para usarse en la siguiente etapa; MS (ES+) 243,2 (M+1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-aminobencil) -N-metilanilina (28d)
A una solución agitada de N-metil-N-(3-nitrobencil)anilina (28c) (1,5 g, 6,19 mmol) en ácido acético (20 mL) se añadió polvo de hierro (1,729 g, 31,0 mmol), calentado a 60 °C y se agitó durante 30 minutos. La reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 mL) y se filtró. El filtrado se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (50 mL) se secaron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar N-(3-aminobencil)-N-metilanilina (28d) (533 mg, 2,51 mmol, 40,6 % de rendimiento); 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 57,19 - 7,06 (m, 2H), 7,02 - 6,92 (m, 1H), 6,73- 6,64 (m, 2H), 6,58 (tt, J = 7,2, 1,0 Hz, 1H), 6,49 - 6,36 (m, 3H), 5,46 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,39 (s, 2H), 2,98 (s, 3H); MS (ES+) 213,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-((metil(fenil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (28e )
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (193 mg, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,697 mL, 4,00 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,697 mL, 4,00 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-trispirrolidino fosfonio (PyBroP, 256 mg, 0,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida hasta secura. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos 0-100%) para proporcionar 3-(5-((3-((memil(fenil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (28e) (110 mg, 0,190 mmol, 37,9 % de rendimiento) como un material pegajoso incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,59 - 7,45 (m, 4H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,60 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,01 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+) 580,4 (M+1), 602,4 (M+23), (ES-) 578,4 (M-1)
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((metil(fenil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (28f )
A una solución agitada de 3-(5-((3-((metil(fenil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (28e) (100 mg, 0,173 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl (0,575 mL, 6,90 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se calentó la reacción a reflujo durante 30 min y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó al vacío durante la noche, se suspendió en éter (25 mL), se calentó durante 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido separado se recogió mediante filtración y se secó para dar clorhidrato de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((metil(fenil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (28f) (75 mg, 0,145 mmol, 84 % de rendimiento).^ RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,79 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 - 7,54 (m, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 25,7 Hz, 3H), 4,54 (s, 2H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 3,02 (s, 3H); MS (ES+) 480,3 (M+1); (ES-) 478,2 (M-1), 514,2 (M+35).
Figure imgf000137_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (29e)
Etapa-1: Preparación de 2-fluoro-3-nitro-N-fenM-N-propManiMna (29b)
A una solución de 1-bromo-2-fluoro-3-nitrobenceno (29a) (3 g, 13,64 mmol) y N-propilanilina (27b) (2,213 g, 16,36 mmol) en tolueno (80 mL) se añadió sodio 2-metilpropan-2-olato (1,048 g, 10,91 mmol),bifenil-2-ildi-tercbutilofosfina (0,407 g, 1,364 mmol) y Tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (0,375 g, 0,409 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas bajo flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%) para proporcionar 2-fluoro-3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (29b) (3,451 g, 12,58 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo-marrón; que era lo suficientemente puro como para pasar a la siguiente etapa; MS (ES+) 275,2 (M+1)
Etapa-2: Preparación de 2-fluoro-N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (29c)
A una solución de 2-fluoro-3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (29b) (3,4 g, 12,40 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono, 0,264 g, 2,479 mmol). La mezcla fue hidrogenada durante 2,5 h, filtrada a través de un lecho de Celite y fue concentrada a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100 %) para proporcionar 2-fluoro-N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (29c) (0,295 g, 1,207 mmol, 9,74 % de rendimiento) como un aceite marrón; Ms (ES+) 245,2 (M+1); (ES-) 243,2 (M-1)
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (29d)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10 d) (0,190 g, 0,493 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,98 mL, 38,5 mmol) fue añadida 2-fluoro-N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (29c) (0,145 g, 0,592 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,687 mL, 3,94 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP, 0,253 g, 0,542 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 17 h. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 20 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-100%) para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (29d) (0 ,182 g, 0,298 mmol, 60,3 % de rendimiento) como un sólido blanco.1
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,57 (s, 1H), 7,53- 7,31 (m, 4H), 7,28 - 7,15 (m, 4H), 6,94 - 6,83 (m, 4H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,68 - 3,51 (m, 2H), 1,55 (q, 7 = 7,5 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,87 (t, 7= 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,82, -129,49; MS (ES+) 634,33 (M+Na), MS (ES-) 610,31 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 29e)
A una solución de 3-(5-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (29d) (0,166 g, 0,271 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (4 N en dioxano)(3,80 mL, 15,20 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. Análisis TLC (CHCb/MeOH, 8/2, v/v) muestra que la reacción se completó. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo a presión reducida, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (29e) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 4H), 6,95 - 6,82 (m, 4H), 3,79 (s, 2H), 3,65 - 3,51 (m, 2H), 1,54 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -129,55; MS (ES+): MS (ES+) 512,3 (M+1), (ES-) 510,3 (M-1), 546,2 (M+Cl).
Figure imgf000138_0001
Preparación de N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 30 g)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)metanol (30b)
A una solución de (4-fluoro-3-nitrofenil)metanol (30a) (3,81 g, 22,24 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio en carbono (10%) (0,39 g, 3,67 mmol) y se hidrogenó a 60 PSI durante 1 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos] para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)metanol (30b) (3,05 g, 21,61 mmol, 97 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,89 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,33 (m, 1H), 5,20 - 4,91 (m, 3H), 4,32 (dd, J = 5,8, 0,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -138,13.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (5,67 g, 20,15 mmol) en DMF (50 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)metanol (30b) (2,37 g, 16,79 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (14,62 mL, 84 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (8,61 g, 18,47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), se lavó con salmuera (25 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo/metanol (9/1) en hexanos] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30c) (1,66 g, 4,11 mmol, 24,45 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,57 (s, 1H), 8,18 -8,09 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,57 - 7,45 (m, 1H), 7,33- 7,15 (m, 2H), 5,30 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -124,32.; MS (ES+) 427,2 (M+Na), (ES-) 403,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(5-(clorometil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30c) (1,66 g, 4,11 mmol) en diclorometano (30 mL) se añadió a 0 °C cloruro de tionilo (1,798 mL, 24,63 mmol) y se agitó durante 2,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para obtener un residuo blanco. El residuo se disolvió en CHCb y se trató con gel de sílice (2 g). La suspensión obtenida se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%) para proporcionar N-(5-(clorometil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30d) (1,353 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1,2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 3H), 7,43­ 7,22 (m, 2H), 4,77 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98 (d, J = 6,8 Hz), -121,36.
Etapa-4: Preparación de N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30e)
A una solución agitada de N-(5-(clorometil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30d) (0,15 g, 0,355 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió imidazol (0,121 g, 1,774 mmol) y carbonato de potasio (0,343 g, 2,484 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. La reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en metanol y se filtró a través de un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad y el residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% metanol en cloroformo) para proporcionar N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30e) (0,107 g, 66,4 % de rendimiento) como un sólido blanco espumoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 3H), 7,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,4, 8,5 Hz, 1H), 7,23- 7,14 (m, 2H), 6,90 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 5,19 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98 (d, J = 5,4 Hz), -122,18; MS (ES+) 455,2 (M+1), (ES-) 453,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (30f)
A una solución agitada de N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30e) (0,1 g, 0,22 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron, dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)2O)] (0,144 g, 0,66 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (10,46 mg, 0,044 mmol), borohidruro de sodio (0,050 g, 1,320 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,048 mL, 0,440 mmol) se agitó a temperatura ambiente 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua/acetato de etilo(1:1 25 mL cada uno. La capa orgánica fue separada y se concentró al vacío a sequedad, el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0 a 50 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(5-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (30f) (0,042 g, 0,075 mmol, 34,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 559,3 (M+1), (ES-) 557,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30 g)
A una solución de 3-(5-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (30f) (0,022 g, 0,039 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 N en dioxano, 0,551 mL, 2,206 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% metanol en cloroformo) para proporcionar N-(5-((1H-imidazol-1-il)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (30g) (0,016 g, 0,035 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 14,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,77 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,21 (s, 1H), 8,37 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,75 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J = 11,3, 3,6, 1,7 Hz, 4H), 7,64 - 7,54 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,40 - 7,33 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 4,12 (d, J = 5,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82, -121,10; MS (ES+): MS (ES+) 459,3 (M+1), (ES-) 457,3 (M-1), 493,2 (M+Cl).
Figure imgf000140_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (31f)
Etapa-1: Preparación de (3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (31c)
A una solución de 3-bromopiridina (31b) (2,89 mL, 30,0 mmol) en éter (20 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (15,94 mL, 25,5 mmol) y se agitó durante 30 mins a -78°C. A la piridina 3-litiada se le añadió gota a gota una solución de 3-nitrobenzaldehído (31a) (4,53 g, 30 mmol) en THF (30 mL) a -78 ° C y se agitó a -78 ° C durante 2 h y a temperatura ambiente. durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (31c) (2,842 g, 12,34 mmol, 41,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,66 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,30 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 8,2, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 4,0 Hz, 1H); MS (ES+) 231,1 (M+1), (ES-) 459,4 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(piridin-3-il)metanol (31 d)
A una solución de (3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (31c) (1 g, 4,34 mmol) en etanol (36 mL) y acetato de etilo (18 mL) se añadió Pd/C 10% (0,1 g) y se hidrogenó a ~50 Psi durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró A través de lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar (3-aminofenil)(piridin-3-il)metanol (31d) (209 mg, 24%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,55 (dt, J = 2,2, 0,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dddd, J = 7,8, 2,3, 1,7, 0,6 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 7,8, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 - 6,56 (m, 1H), 6,55 - 6,48 (m, 1H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H); MS (ES+) 201,1 (M 1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (31e)
A una solución de (3-aminofenil)(piridin-3-il)metanol (31 d) (80 mg, 0,400 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (154 mg, 0,400 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,560 mL, 3,22 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBroP,192 mg, 0,403 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 22 h y se diluyó con acetato de etilo (120 mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 60 ml), salmuera (60 ml), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 3-(5-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (31e) (153 mg, 68%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,71 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,11 (m, 10H), 6,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80; MS (ES+) 568,3 (M 1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 31f)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (31e) (135 mg, 0,238 mmol) en 1,4-Dioxano (12 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (2,5 mL, 10,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se decantó. El residuo se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto insoluble fue disuelto en cloroformo (40 mL)/etanol (10,00 mL) y convertido en una suspensión con 2 g de gel de sílice. La suspensión fue purificada por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (31f) (93 mg, 84%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, Dm So -de) 5 10,70 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,26 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 1H), 3,77 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73; MS (ES+) 468,3 (M+1).
Figure imgf000142_0001
Etapa-1: Preparación de 1-(3-aminofenil)-1-fenilpentan-1-ol (32a)
A una solución agitada de (3-aminofenil)(fenil)metanona (18a) (2 g, 10,14 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió n-BuLi (19,01 mL, 30,4 mmol, 1,6 M en hexanos) a 0 °C. La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó añadiendo una solución de cloruro de amonio (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 mL). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo bruto de 1-(3-aminofenil)-1-fenilpentan-1-ol (32a) se usó como tal en la siguiente etapa sin más purificación; MS (ES-) 254,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 3-(1-fenilpentil)anilina (32b) y (Z)-3-( 1 -fenilpent-1 -en-1-il)anilina (32c)
A la solución de 1-(3-aminofenil)-1-fenilpentan-1-ol (32a) (0,7 g, 2,74 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió a 0 °C eterato de trifluoruro de boro (0,695 mL, 5,48 mmol), trietilsilano (1,751 mL, 10,97 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó agregando una solución de cloruro de amonio y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con agua, salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar el compuesto conteniendo una mezcla inseparable de 3-(1-fenilpentil)anilina (32b) y (Z)-3-(1-fenilpent-1-enil)anilina (32c).Esta mezcla fue usada como tal para la próxima etapa; MS (ES+) 238,2 (M+1) (32c) y 240,2 (M+1, 32b), (ES-) 239,1 (M-1, 32b).
Etapa-3: Preparación de 3-(1-fenilpentil)anilina pura (32b)
A una suspensión de Pd-C (10% en carbono) (10,76 mg, 0,101 mmol) en metanol (30 mL) se añadió una mezcla de 3-(1-fenilpentil)anilina (32b) y (Z)-3-(1-fenilpent-1-enil)anilina (32c) (240 mg, 1,011 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 3-(1-fenilpentil)anilina (155 mg, 0,648 mmol, 64,0 % de rendimiento) como un aceite; 1H r Mn (300 Mh z , DMSO-cfe) 57,25 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,49 - 6,41 (m, 2H), 6,34 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,69 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,86 (m, 2H), 1,37 - 1,22 (m, 2H), 1,22 - 1,05 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 240,2 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(1-fenilpentil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (32d)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (147 mg, 0,522 mmol) en N, N-dimetilformamida (3,16 mL, 40,8 mmol) fue añadida una solución de 3-(1-fenilpentil)anilina (32b) (150 mg, O, 627 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,16 mL, 40,8 mmol), hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP, 268 mg, 0,575 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h y se inactivó con agua (25 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-20%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(1-fenilpentil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (32d) (155 mg, 0,308 mmol, 59,0 % de rendimiento) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,61 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,32 - 7,22 (m, 5H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 3,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 1,36 - 1,25 (m, 2H), 1,16 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 525,3, (ES-) 501,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-((3-(1 -fenilpentil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (32e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(1-fenilpentil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (32d) (137 mg, 0,273 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron dicarbonato de di-tercbutilo (178 mg, 0,818 mmol), cloruro de níquel (II) (12,96 mg, 0,055 mmol) y borohidruro de sodio dividido en porciones (61,9 mg, 1,636 mmol) durante un período de 5 mins. La mezcla de reacción se agitó durante 36 min a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,059 mL, 0,545 mmol). Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió agua (25 ml) y acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica se combinó, se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-(3-(1-fenilpentil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (32e) (75 mg, 45,3 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,65 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,31 - 7,21 (m, 5H), 7,15 (dt, J = 8,6, 4,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,28 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,22 - 1,10 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 629,3 (M+Na), (ES-) 605,2 (M-1), 641,3 (M+Cl).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(1-fenilpentil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (32f)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(1-fenilpentil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (32e)(0,065 g, 0,107 mmol) en metanol (5 mL) se añadió HCl 4M en dioxano (0,357 mL, 4,29 mmol) y calentado a reflujo durante 30 minutos. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió metanol (50 mL) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue triturado con éter (25 mL) y el sólido separado fue recogido por filtración, secado al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(1-fenilpentil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (32f) (60 mg) como un sólido incoloro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 10,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,31 (s, 3 H, D2O intercambiable), 7,71(d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 4H), 7,32 - 7,20 (m, 5H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,29 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,16 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,2 Hz, 3H); MS (ES+) 507,3 (M+1), 508,3 (M+2), (ES-) 505,2 (M-1), 541,2 (M+35).
(Jxquema 33
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33e) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33f)
Etapa-1: Preparación de (4-cloro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (33b)
A una solución de 4-cloro-3-nitrobenzaldehido (33a) (1 g, 5,39 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de fenilmagnesio (8,08 mL, 8,08 mmol, solución 1M en THF) gota a gota durante un período de2 mins. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 14 h, se inactivó con cloruro de amonio saturado (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL, 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo 0-100%) para proporcionar (4-cloro-3-nitrofenil)(fenil)metanol puro (33b) (653 mg, 46,0 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,09 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,31 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 4,0 Hz, 1H); MS (ES+) 286,1 (M+23), 262,1 (M-1), 308,1 (M+35).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-clorofenil)(fenil)metanol (33c)
A una solución agitada de (4-cloro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (33b) (600 mg, 2,276 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió polvo de hierro (762 mg, 13,65 mmol) y se calentó a 60 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con etanol (100 mL) y se filtró a través de celite. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con 0-1005 CMA 80 en cloroformo) para proporcionar (3-amino-4-clorofenil)(fenil)metanol (33c) (383 mg, 1,639 mmol, 72,0 % de rendimiento) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,37 - 7,25 (m, 4H), 7,23- 7,16 (m, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H, D2O intercambiable), 5,53 (s, 1H), 5,29 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+) 234,1 (M+1), 236,1 (M+3)
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (33d)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,193 g, 0,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (3,02 mL, 39,0 mmol) fue añadido 3(3-amino-4-clorofenil)(fenil)metanol (33c) (0,140 g, 0,6 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,697 mL, 4,0 mmol), hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP) (0,256 g, 0,55 mmol) y a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 mL y 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-100%) para proporcionar 3-(5-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (33d) (0,059 g, 19,63 % de rendimiento) como un aceite. MS (ES-) 599,2, 601,2 (M-1)
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 33e) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33f)
A una solución agitada de 3-(5-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (33d) (0,053 g, 0,088 mmol) en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (0,294 mL, 3,53 mmol) y se agitó durante la noche a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se calentó a reflujo durante 2 h y se concentró al vacío para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se disolvió en etanol y se adsorbió sobre gel de sílice. La suspensión de gel de sílice se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (eluyendo con metanol en cloroformo 0 a 20%) para obtener:
1. 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(etoxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33e) (7 mg, 15,01 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,52 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,53 (t, J = 8,9 Hz, 4H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,34 (t, J = 4,5 Hz, 6H), 7,30 - 7,23 (m, 2H), 5,47 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,42 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (t, J= 7,0 Hz, 3H); MS (ES+) 529,2 (M), 531,2 (M+2); (ES-) 529,1 (M), 527,1 (M-2).
2. 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33f) (8 mg, 18,11 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,19 (d, J = 190,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 7,55 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,16 (m, 9H), 6,08 (d, J = 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,70 (s, 1H), 3,80 (s, 2H). MS (ES+) 501,1 (M), 503,1 (M+2); (ES­ ) 499,1 (M-1).
Figure imgf000145_0001
Procedimiento alternativo
Figure imgf000146_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34c) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida (34d)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c)
A una solución agitada de (4-fluoro-3-nitrofenil)(fenil)metanol (26b) (1,077 g, 4,36 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,259 g, 1,089 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,989 g, 26,1 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,941 mL, 8,71 mmol) se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL), se lavó con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (3-Amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c) (0,813 g, 86 % de rendimiento) como un aceite; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 57,36 - 7,25 (m, 4H), 7,22 - 7,14 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -137,80 - -137,95 (m); MS (ES+) 218 (M+1); (ES-) 216 (M-1)
Etapa 2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34a)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1 g, 3,56 mmol) en N,N-dimetilformamida (21,48 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metanol (26c) (0,773 g, 3,56 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (1,658 g, 3,56 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,10 mL, 17,78 mmol) sucesivamente bajo un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h y se inactivó con agua (100 ml). La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar (34a) (0,763 g, 45% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (f, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,52 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,31 (m, 2H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,27 (q, J = 1,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 -7,17 (m, 1H), 6,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,69 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,99, -123,32; MS (ES+): MS (ES+) 503,1 (M+Na), (ES-) 479,1 (M-1), 959,3 (2M-1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (34b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34a) (0,730 g, 1,520 mmol) en metanol anhidro (15 mL), enfriada a 0 °C se añadieron dicarbonato de di-tere-butilo [(Boc)2O)] (0,995 g, 4,56 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,072 g, 0,304 mmol) y borohidruro de sodio (0,345 g, 9,12 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,328 mL, 3,04 mmol) y se agitó durante 30 mins. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (34b) (0,458 g, 52 % de rendimiento) como un sólido grasiento; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,57 (m, 2H), 7,51 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,30 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82, -123,71; MS (ES+) 607,2 (M+Na), (ES-) 583,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34c) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34d)
A una solución de 3-(5-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (34b) (0,277 g, 0,474 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mL) se añadió a temperatura ambiente gota a gota cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-Dioxano, 6,87 mL, 27,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con 75 mL de hexanos y el sólido grasiento resultante se recogió mediante filtración. El residuo (sólido grasiento) fue redisuelto en cloroformo (40 mL)/ciclopropilmetanol (1,880 mL, 22,75 mmol) fue añadido 3 g de gel de sílice y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se concentró al vacío a sequedad y la suspensión obtenida se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%)] para proporcionar:
1. 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34d) (19 mg, 8 % de rendimiento); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,55 (s, 1H), 7,58 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,38 - 7,17 (m, 8H), 6,01 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H); 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,62 - 7,54 (m, 2H), 7,53- 7,42 (m, 3H), 7,38 - 7,18 (m, 8H), 5,68 (s, 1H), 3,77 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -123,78; MS (ES+): MS (ES+) 485,2 (M+1), 969,4 (2M+1), (ES-) 483,2 (M-1), 519,2 (M+C1), 967,3 (2M-1).
2. La purificación de la segunda columna de fracciones impuras [(gel de sílice 12 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0 a 100%)] proporcionó 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34c) (39 mg, 15 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 5H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,54 - 0,38 (m, 2H), 0,21 - 0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -122,96; MS (ES+): MS (ES+) 539,3 (M+1), (ES-) 537,2 (M-1); Análisis calculado para C29H26F4N4O2: C, 64,68; H, 4,87; N, 10,40; encontrado: C, 64,58; H, 5,07; N, 10,19
Procedimiento alternativo para la preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (34c)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34a) (1,1 g, 2,290 mmol) en ciclopropilmetanol (14,80 mL, 206 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (III) (1,065 g, 1,717 mmol) y se calentó con agitación a 80 °C durante 16 h. El exceso de disolvente se eliminó por bombeo y el residuo se secó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34e) (1,014 g, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,57 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,79 - 7,67 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 4H), 7,29 - 7,20 (m, 3H), 5,48 (s, 1H), 3,22 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,04 (dddd, J = 12,2, 8,1, 4,0, 2,6 Hz, 1H), 0,53- 0,39 (m, 2H), 0,14 (tq, J = 4,6, 2,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,99, -122,52; MS (ES+): MS (ES+) 557,2 (M+Na), MS (ES-) 533,1 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento C-N).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (34f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34e) (0,996 g, 1,863 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C, se añadieron dibicarbonato de di-ferc-butilo [(Boc)2O)] (1,220 g, 5,59 mmol), borohidruro de sodio (0,423 g, 11,18 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min y se concentró al vacío. El residuo fue tratado con agua (15 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, y el exceso de disolventes se bombeó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (34f) (445 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,58 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,45 -7,30 (m, 7H), 7,29 - 7,21 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,10 - 0,99 (m, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,19 - 0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,83, -122,90; MS (ES+): MS (ES+) 661,29 (M+Na), MS (ES-) 637,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34c)
A una solución de 3-(5-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (34f) (0,431 g, 0,675 mmol) en 1,4-Dioxano (20 mL) se añadió una solución de cloruro de hidrógeno 4M en 1,4-Dioxano (9,79 mL, 39,1 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%)] para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34c) (0,209 g, 0,388 mmol, 57,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,58 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,47-7,38 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 5H), 7,28-7,20 (m, 3H), 5,47 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,54-0,38 (m, 2H), 0,21-0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,75, -122,96.; MS (ES+) 539,3 (M+1), (ES-) 537,2 (M-1). Análisis calculado para C29H26F4N4O2: C, 64,68; H, 4,87; N, 10,40; Encontrado: C, 64,58; H, 5,07; N, 10,19.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35 g)
Etapa-1: Preparación de 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-3-nitrobenzamida (35b)
A una solución de ácido 2-fluoro-3-nitrobenzoico (35a) (5,0 g, 27,0 mmol) en tolueno (20,0 mL) se añadió cloruro de tionilo (19,71 mL, 270 mmol), una gota de DMF y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, se co-destiló con tolueno (10 mL) una vez y se secó al vacío para eliminar las trazas de cloruro de tionilo. El cloruro ácido obtenido fue disuelto en diclorometano (40 mL) y al mismo se añadió a temperatura ambiente clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,95 g, 40,5 mmol) y trietilamina (18,82 mL, 135 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con agua (25 ml), salmuera (25 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100%, acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2-Fluoro-N-metoxi-N-metil-3-nitrobenzamida (35b) (5,062 g, 82 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,25 (ddd, J = 8,3, 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (ddd, J = 7,5, 5,6, 1,7 Hz, 1H), 7,54 (ddd, J = 8,5, 7,7, 1,0 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,32 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -123,00 (t, J = 6,6 Hz); MS (ES+) 251,1 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de metil 3-amino-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (35c)
A una solución de 2-fluoro-N-metoxi-N-metil-3-nitrobenzamida (35b) (3,792 g, 16,62 mmol) en metanol (30 mL) se añadió Paladio en carbono (0,8 g) y la mezcla se hidrogenó a 50 psi durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar metil 3-amino-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (35c) (3,072 g, 15,50 mmol, 93 % de rendimiento) un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 56,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,80 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,49 (ddd, J = 7,5, 5,7, 1,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H), 3,62 - 3,43 (m, 3H), 3,22 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -138,16 ; MS (ES+) 221,1 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanona (35d)
Una solución de 3-amino-2-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (35c) (2,8 g, 14,13 mmol) en THF (60 mL) fue enfriada a 0 °C y tratada con fenil bromuro de magnesio (28,7 mL, 28,7 mmol) lentamente seguido por calentamiento a temperatura ambiente y agitación a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se inactivó con cloruro de amonio sat. (120 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanona (35d) (1,297 g, 43 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,80 - 7,73 (m, 2H), 7,73- 7,66 (m, 1H), 7,62 -7,52 (m, 2H), 7,08 - 6,92 (m, 2H), 6,67 - 6,55 (m, 1H), 5,44 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -135,94; MS (ES+): MS (ES+) 238,1 (M+Na), MS (ES-) 214,0 (M-1).
Etapa-4: Preparación de N-(3-benzoil-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35e)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,38 g, 4,91 mmol), (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanona (35d) (1,056 g, 4,91 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se añadió bromo-tris-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (2,288 g, 4,91 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,27 mL, 24,54 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(3-benzoil-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35e) (0,287 g, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,85 (td, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,3, 7,0 Hz, 2H), 7,48 - 7,35 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 D2O) 58,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,84 (td, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,70 (m, 5H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,48 - 7,36 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -61,00, -122,24; IR (KBr, cm'1): 2233 cm'1 (estiramiento C-N); MS (ES+): MS (ES+) 479,1 (M+1), 501,1 (M+Na), (ES-) 477,1 (M-1), 955,2 (M+Cl).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (35f)
A una solución agitada de N-(3-benzoil-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35e) (0,276 g, 0,577 mmol) en metanol anhidro (20 mL) enfriada a 0 °C, se añadieron, dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)2O)] (0,378 g, 1,731 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,027 g, 0,115 mmol), borohidruro de sodio (0,131 g, 3,46 mmol) a continuación se añadió en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 50 min a 0 °C, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,125 mL, 1,154 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtró y el disolvente en exceso se extrajo por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (35f) (0,212 g, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,58 (s, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 5H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,08 (d, J = 4,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,93 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,83, -127,57; MS (ES+): MS (ES+) 607,2 (M+Na), (ES-) 583,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (35 g)
A una solución de 3-(5-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (35f) (0,151 g, 0,258 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (2,78 mL, 11,11 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo fue disuelto en cloroformo/ciclopropilmetanol (1,452 mL, 17,57 mmol) y se suspendió con 2 g de gel de sílice, a continuación el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar BCX-6967 (0,109 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,56 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,64 (s, 2H), 7,55 - 7,43 (m, 5H), 7,32 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 6,10 (d, J = 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,92 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,00 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81, -127,34; MS (ES+): MS (ES+) 485,2 (M+1), (ES-) 483,2 (M-1), 519,1 (M+Cl).
Figure imgf000150_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36d)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanol (36a)
A una solución agitada de (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanona (35d) (1,25 g, 5,81 mmol) en metanol anhidro (50 mL) enfriada a 0 °C se añadió cloruro de níquel (II) (0,345 g, 1,452 mmol) y borohidruro de sodio (0,879 g, 23,23 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,255 mL, 11,62 mmol) se agitó durante 30 mins adicionales y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trató con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanol (36a) (0,834 g, 66 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,37 - 7,24 (m, 4H), 7,23- 7,16 (m, 1H), 6,88 - 6,78 (m, 1H), 6,64 (dddd, J = 18,3, 9,3, 7,1, 1,8 Hz, 2H), 5,94 - 5,74 (m, 2H), 5,03 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -140,94; MS (ES+): MS (ES+) 240,1 (M+Na), MS (ES-) 216,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36b)
En un matraz de una boca de 250 mL conteniendo una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,263 g, 4,49 mmol), (3-amino-2-fluorofenil)(fenil)metanol (36a) (0,813 g, 3,74 mmol) en N,N-dimetilformamida (DMF) (22,60 mL, 292 mmol) fue añadido bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop, 2,094 g, 4,49 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (3,26 mL, 18,71 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36b) (1,378 g, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,50 (s, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,46 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 4H), 7,26 - 7,15 (m, 2H), 6,09 (d, J = 4,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,93 (d, J = 3,7 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -61,00, -127,24; MS (ES+): MS (ES+) 503,1 (M+Na), MS (ES-) 479,1 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento C-N).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36b) (0,193 g, 0,402 mmol) en ciclopropilmetanol (2,89 mL, 40,2 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (III) (0,498 g, 0,803 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 h. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo, se diluyó con cloroformo (2 x 50 mL) y se filtró a través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36c) (63 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,52 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,49 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 5H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 - 1,02 (m, 1H), 0,52 -0,42 (m, 2H), 0,20 - 0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,99 , -126,92; MS (ES+): MS (ES+) 557,16 (M+Na), (ES-) 533,22 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36d)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36c) (0,060 g, 0,112 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,027 g, 0,112 mmol) y borohidruro de sodio (0,025 g, 0,674 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min.. Se agitó la mezcla de reacción durante 15 min y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36d) (24 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,58 (s, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 6H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 0,98 (m, 1H), 0,54 - 0,41 (m, 2H), 0,15 (ddd, J = 5,5, 4,7, 3,6 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 5 7,54 (s, 1H), 7,51 - 7,44 (m, 4H), 7,43- 7,39 (m, 1H), 7,36 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 5,72 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13- 0,98 (m, 1H), 0,56 - 0,40 (m, 2H), 0,15 (dt, J = 4,4, 2,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76, -127,15; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 537,2 (M-1), 573,1 (M+Cl).
Figure imgf000152_0001
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (37a) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (37b )
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (34c) (1,24 gms) se purificó por preparación quiral HPLC usando columna AD-H Quiral80/20/0,1 (Hexano/etanol/TEA) 0,8 mL/min UV 260 nM, tiempo de corrida 20 min (Temp 20 °C) para obtener:
1. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (37a) (213 mgs, ee = 18,32 %) Rt = 14,453 [40,8415%, (-)-isómero]; Rt = 15,713 [59,1585% (+)-isómero]. Este material fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2 x 12g, se eluyó con 0-100% etil cetato/metanol (9:1) en hexanos) para proporcionar (45 mg) producto puro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,58 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,47­ 7,40 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,3 Hz, 5H), 7,25 (dd, J = 8,3, 3,8 Hz, 3H), 5,47 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,03 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 0,56-0,39 (m, 2H), 0,22-0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73 , -122,98; MS (ES+) 539,2 (M+1), 537,2 (M-1), 573,1 (M+Cl).
2. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (37b) (55 mg, ee = 37,8%) Rt = 14,433 [68,9002%, (-)-isómero] Rt = 15,793 [31,0998%, (+)-isómero]. Este material fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/ metanol (1:0 a 9:1) para proporcionar (12,3 mg) producto puro, [a]D = - 3,90 [CH3OH, 0,615].
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémico (38d)
Etapa-1: Preparación de N-(5-(cloro (fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (34a) (0,462 g, 0,962 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,211 mL, 2,89 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar N-(5-(doro(fenil)metN)-2-fluorofenN)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38a) (0,208 g, 0,417 mmol, 43,4 % de rendimiento) como un sólido grasiento amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,05 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,88 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,83- 7,78 (m, 3H), 7,77 - 7,73 (m, 1H), 7,64 (ddd, J = 8,9, 4,9, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0, 8,7 Hz, 1H), 7,32 (dt, J = 4,3, 1,1 Hz, 4H), 6,57 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -61,09 , -121,678; MS (ES+) 534,2 (M+1); (ES-) 533,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38b)
A una solución de N-(5-(cloro(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38a) (0,17 g, 0,341 mmol) en THF (10 mL) se añadió ciclopropilmetanamina (0,591 mL, 6,82 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. Una cantidad adicional de ciclopropilmetanamina (0,591 mL, 6,82 mmol) y se calentó a reflujo durante 48h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 10 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 mL), se secó, se filtró, y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38b) (0,12 g, 0,225 mmol, 66,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,53 (s, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,15 (m, 6H), 4,84 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 1H), 0,43­ 0,31 (m, 2H), 0,04 (dd, J = 5,3, 3,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -61,06, -123,36; MS (ES+) 534,2 (M+1); (ES-) 533,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (38c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38b) (0,12 g, 0,225 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo [(Boc)2O)] (0,196 g, 0,900 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,013 g, 0,056 mmol). Borohidruro de sodio (0,051 g, 1,350 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,126 mL, 1,163 mmol) y se agitó durante 30 minutos antes de que el disolvente se evaporara al vacío. El residuo se trató con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (38c) (0,12 g, 0,188 mmol, 32,4 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 12,6, 6,1 Hz, 1H), 7,45 - 7,25 (m, 10H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 13,7, 5,7 Hz, 1H), 0,43- 0,31 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,6, 4,9, 2,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82 , -123,76 ; MS (ES+) 638,3 (M+1); (ES-) 636,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38d)
A una solución de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (38c) (0,12 g, 0,188 mmol) en metanol (5 mL) se añadió HCl (0,286 mL, 9,41 mmol) y se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. Se eliminaron trazas de HCl y agua mediante destilación azeotrópica al vacío usando etanol (10 mL) y tolueno (10 mL). El residuo se secó en una bomba de vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 8 g, se eluyó con 0- 25% de metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (38d) (0,044 g, 0,082 mmol, 43,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,70 - 7,58 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 7,34 - 7,25 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,01 - 0,86 (m, 1H), 0,45 - 0,34 (m, 2H), 0,13- 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,83; -123,36; MS (ES+) 538,3 (M+1); (ES-) 536,1 (M 1), 572,2 (M+Cl); Análisis calculado para C29H27F4N5O. 1,25HClH2O: C, 57,94; H, 5,07; Cl, 7,37; N, 11,65; Encontrado: C, 58,12; H, 4,99; Cl, 7,40; N, 11,34.
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Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (39e)
Etapa-1: Preparación de (E/Z)-3-(3-aminofenil)-3-fenilacrilonitrilo (39b)
A una suspensión de NaH (0,507 g, 12,68 mmol) en DME (10 mL) se añadió dietil cianometilfosfonato (39a) (1,835 mL, 11,66 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. A la mezcla de reacción se añadió una solución de (3-aminofenil)(fenil)metanona (18a) (1 g, 5,07 mmol) en DME (10,00 mL) a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó la reacción con cloruro de amonio saturado (50 mL) a 0 °C y se extrajo con acetato de etilo (2 X 100 mL). Las capas orgánicas se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40 g) para proporcionar (E/Z)-3-(3-aminofenil)-3-fenilacrilonitrilo (39b) (1,1 g, 98 %); MS (ES+) 243,1 (M+Na); (ES-) 219,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 3-(3-aminofenil)-3-fenilpropanonitrilo (39c)
A una suspensión de Pd/C (10%) (0,012 g, 0,113 mmol) en metanol (30 mL) se añadió (E/Z)-3-(3-aminofenil)-3-fenilacrilonitrilo (39b) (0,25 g, 1,135 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró al vacío a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-(3-aminofenil)-3-fenilpropanonitrilo (39c) (180 mg, 71,3 %); MS (ES+) 245,1 (M+Na); (ES­ ) 221,1 (M-1)
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (39d)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (144 mg, 0,375 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) se añadió 3-(3-aminofenil)-3-fenilpropanonitrilo (39c) (100 mg, 0,45 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,522 mL, 3,00 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP, 192 mg, 0,412 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (100 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano 0-100%) para proporcionar 3-(5-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (39d) (180 mg, 81 % de rendimiento) como un sólido incoloro; MS (Es +) 612,2 (M+Na); (ES-) 588,8 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5carboxamida (39e)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (39d) (0,090 g, 0,153 mmol) en acetonitrilo (4 mL) se añadió ácido clorhídrico, 4 N en 1,4-Dioxano (0,763 mL, 3,05 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se suspendió en éter (30 mL) y el sólido que se separó se recogió por filtración, se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(ammometil)fenil)-N-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (39e) (70 mg, 94 % de rendimiento); 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 510,81 (s, 1H,), 8,38 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 -7,47 (m, 5H), 7,33 (d, J = 4,1 Hz, 5H), 7,26 - 7,19 (m, 2H), 4,42 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H),3,31 (d, J = 8,0 Hz, 2H); MS (ES+) 490,3 (M+1), (ES-) 488,2 (M-1), 524,2 (M+35).
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Preparación de N-(3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (40b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (40a)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(2-ciano-1-feniletil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (39d) (0,07 g, 0,119 mmol) en MeOH (4 mL) enfriada a 0 °C se añadió NH4OH conc. (0,826 mL, 5,94 mmol), solución de peróxido de hidrógeno al 35% (1,559 mL, 17,81 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% (9:1) mezcla de acetato de etilo y metanol en hexanos] para proporcionar 3-(5-(3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (40a) (47 mg, 65,2 % de rendimiento); MS (ES+) 630,3 (M+Na); (ES-) 606,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (40b)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (40a) (0,040 g, 0,066 mmol) en metanol (3 mL) se añadió HCl conc (0,110 mL, 1,317 mmol) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se suspendió en éter y el sólido separado se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 20%) para proporcionar N-(3-(3-amino-3-oxo-1-fenilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (40b) (15 mg, 44,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1Hn Mr (300 MHz, d Ms O-cfe) 510,72 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,67 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 - 7,43 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 5H), 7,17 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,05 (s, 2H), 2,78 (dd, J = 7,9, 3,6 Hz, 2H).; MS (ES+) 508,3 (M+1), (ES-) 542,2 (M+35).
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41e)
Etapa-1: Preparación de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41a)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (5,42 g, 19,27 mmol) en DMF (100 mL) se añadió a temperatura ambiente (3-aminofenil)(fenil)metanona (18a) (3,8 g, 19,27 mmol) N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (27 mL, 155 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (9,42 g, 19,42 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 39 h en atmósfera de nitrógeno y se diluyó con acetato de etilo (600 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 300 ml), salmuera (200 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41a) (4,704 g, 53%) como un sólido blanco, contaminado con (3-aminofenil)(fenil)metanona; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 5 10,89 (s, 1H), 8,20 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,07 - 7,98 (m, 3H), 7,93 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 4H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,56 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,98 .
Etapa-2: Preparación de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41b)
A una solución agitada de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-S-carboxamida (41a) (4,704 g, 10,22 mmol) en metanol anhidro (100 mL), enfriada a 0 °C se añadieron dicarbonato de di-ferc-butilo [(Boc)2O)] (6,76 g, 30,7 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,5 g, 2,103 mmol). A la mezcla de reacción se añadió borohidruro de sodio (2,367 g, 61,3 mmol) en porciones durante 45 mins. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,3 mL, 21,08 mmol). La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trató con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (400 y 150 mL). La capa orgánica se combinó, se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41b) (2,71 g, 46,8%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 510,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,39 (m, 5H), 7,38 - 7,17 (m, 8H), 7,13 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81 ; MS (ES+) 589,26 (M+Na)
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmemilamino)(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (41d)
A una solución de N-(3-benzoilfenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41b) (0,142 g, 0,25 mmol) en diclorometano (2,5 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,073 mL, 0,999 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción conteniendo 3-(5-((3-(cloro(fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (41c) se añadió ciclopropilmetanamina (0,217 mL, 2,500 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El análisis por TLC muestra solo 3-(5-((3-(cloro (fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (41c). A la mezcla de reacción se añadió diclorometano (5 mL) y ciclopropilmetanamina adicional (0,217 mL, 2,5 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 mL), se lavó con agua (10 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmemilamino)(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (41d) (0,07 g, 0,113 mmol, 45,2 % de rendimiento) que era lo suficientemente bueno para usarse como tal en la siguiente etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 510,69 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,44 - 7,33 (m, 7H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,16 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,24 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 2,1 Hz, 9H), 0,94 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 0,41 - 0,34 (m, 2H), 0,09 -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80 ; MS (ES+) 620,4 (M+1); (ES-) 618,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41e)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (41d) (0,07 g, 0,113 mmol) en metanol (5 mL) se añadió HCl conc (0,069 mL, 2,259 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche seguido por calentamiento a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. Las trazas de HCl y agua se eliminaron mediante destilación azeotrópica al vacío usando etanol (10 mL) y tolueno (10 mL). El residuo se secó en una bomba de vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 8 g, se eluyó con 0- 25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (41e) (0,031 g, 0,060 mmol, 52,8 % de rendimiento) como un sólido higroscópico amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,68 (s, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,47 - 7,36 (m, 4H), 7,36 - 7,23 (m, 4H), 7,23- 7,14 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,38 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,99 - 0,86 (m, 1H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,5, 3,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,72 ; MS (ES+) 520,3 (M+1); (ES-) 518,2 (M-1).
Figure imgf000157_0001
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42a) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b)
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42a) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (38d) (1,09 g) se purificó mediante el Procedimiento SFC preparativo usando la siguiente condición.
Columna 3,0 x 25,0 cm ChiralPak AD-H de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (Disolvente Metanol: Acetonitrilo (1:1) con 1% Isopropilamina
B)
Procedimiento isocrático 30 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del sistema 200 Bar
Temperatura de la columna: 40 °C
Diluyente de muestra Metanol:Acetonitrilo (~2:1)
Purificación proporcionada;
1. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b) (463 mg 99,9% ee); 1H RMN (300 MHz, M e ta n o ^ ) 57,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,43- 7,26 (m, 6H), 7,24 - 7,17 (m, 1H), 7,12 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,21 (s, 1H), 2,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,04 - 0,90 (m, 1H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,11 - 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, M e ta n o ^ ) 5 -63,73, -127,27; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,50 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 4H), 7,35 - 7,25 (m, 4H), 7,19 (tt, J = 7,3, 2,7 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,03- 0,72 (m, 1H), 0,46 - 0,25 (m, 2H), 0,12 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,73, -123,86; MS (ES+) 538,3 (M+1); (ES-) 536,3 (M-1); Rotación Óptica -4,95 (MeOH, 1,415).
A una solución de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b) base libre (0,44 mgs, 0,82 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCl 2 N metanólico (4 mL, preparado a partir de metanol y HCl conc, 4 mmol). La mezcla se dejó reposar durante 15 mins a temperatura ambiente concentrada al vacío a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b) (0,46 gm) como un diclorhidrato; 1H r Mn (300 MHz, DMsO-d6) 510,84 (s, 1H, 10,30 (d, J = 16,0 Hz, 2H), 8,52 (s, 3H), 7,95 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 5H), 7,64 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 4H), 5,74 - 5,59 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 2,69 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,24 - 1,09 (m, 1H), 0,61 - 0,50 (m, 2H), 0,36 - 0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,81, -120,59; MS (ES+) 538,3 (M+1); (ES-) 536,2 (M-1); Análisis calculado para C29H27F3N5O2HClH2O: C, 55,42; H, 4,97; Cl, 11,28; N, 11,14; Encontrado: C, 55,45; H, 5,13; Cl, 11,12; N, 11,15.
2. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42a) (461 mg 95,1% ee). contaminada con isopropilamina; 1H r Mn (300 MHz, d Ms O-d6) 57,59 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 - 7,09 (m, 11H), 4,81 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,5, 5,0, 1,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,68, -124,17; 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,29 - 7,23 (m, 4H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 7,11- 7,02 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 3,81 (s, 2H), 2,33 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,02 - 0,85 (m, 1H), 0,49 - 0,38 (m, 2H), 0,09 - -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, Metanol-d4) 5 -63,71, -127,26; MS (ES+) 538,2 (M+1); (ES-) 536,2 (M-1); Rotación Óptica 2,77 (MeOH, 1,95).
A una solución de anterior (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42a) base libre (0,44 mgs, 0,82 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCl 2 N metanólico (4 mL, preparado a partir de metanol y HCl conc, 4 mmol). La mezcla se dejó reposar durante 15 mins a temperatura ambiente concentrada al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42a) (0,46 gm) como un diclorhidrato; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,84 (s, 1H), 10,24 (d, J = 20,4 Hz, 2H), 8,52 (s, 3H), 7,95 (dd, J = 7,1, 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 5H), 7,64 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,33 (m, 4H), 5,66 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,68 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,12 (s, 1H), 1,24 - 1,12 (m, 1H), 0,63- 0,48 (m, 2H), 0,36 - 0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 - 60,81, -120,62; MS (ES+) 538,3 (M+1); (ES-) 536,2 (M-1); Análisis calculado para
C29H27F3N5O-2,25HCl-1,25H2O.0,5CaH9N: C, 54,54; H, 5,44; Cl, 11,88; N, 11,47; Encontrado: C, 54,34; H, 5,64; Cl, 12,12; N, 11,78
Se utilizó el siguiente procedimiento analítico SFC para verificar la pureza de los compuestos 42a y 42b Columna 4,6 x 100 mm ChiralPak AD-H de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (disolvente B) Metanol: Acetonitrilo (1:1) con 0,1% Isopropilamina Procedimiento isocrático 20 % Co-solvente a 4 mL/min
Presión del sistema 150 Bar
Temperatura de la columna: 40 °C
Diluyente de muestra Metanol
Fracción 1 (42b) 1,6 min/(temperatura 463 mg 99,9% (ee) 97,1 % (Pureza) ambiente)
Fracción 2 (42a) 2,9 min (Rt) 461 mg 95,1 % (ee) 96,5 % (Pureza)
Esquema 43
Figure imgf000159_0001
g - - s mero
43h (-t-)-isómero
Preparación de racemico 1-(3-(ammometM)fenM)-N-(3-((cidopropMmetoxi)(pmdin-2-M)metM)-fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43f); (-)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-((cidopropNmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43g) y (+)-1-(3-(aminometN)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43h);
Etapa-1: Preparación de (3-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol (43b)
A una solución de 2-bromopiridina (43a) (2,9 mL, 29,8 mmol) en éter (20 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (19,00 mL, 30,4 mmol) y se agitó durante 30 mins a -78°C. A la piridina 2-litiada se añadió gota a gota una solución de 3-nitrobenzaldehido (31a) (4,50 g, 29,8 mmol) en Th F (30 mL) a -78°C y se agitó a -78°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol (43b) (1,246 g, 18%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,48 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,92 - 7,76 (m, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,26 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 4,2 Hz, 1H); MS (ES+): 231,1 (M 1).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(piridin-2-il)metanol (43c)
A una solución de (3-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol (43b) (1,152 g, 5,00 mmol) en metanol (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,297 g, 1,251 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,773 g, 20,02 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,100 mL, 10,18 mmol), se agitó durante 30 min adicionales y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con agua (75 ml). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para proporcionar (3-aminofenil)(piridin-2-il)metanol (43c) (746 mg, 75%) como una goma amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,43 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,75 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,21 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 2,3, 1,6 Hz, 1H), 6,56 - 6,50 (m, 1H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H); MS (ES+): 223,1 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43d)
A una solución de (3-aminofenil)(piridin-2-il)metanol (43c) (0,983 g, 3,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (30 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,983 g, 3,50 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,90 mL, 28,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (1,676 g, 3,52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 13 h y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43d) (1,049g, 65%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,65 (s, 1H), 8,44 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,65 (m, 4H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 6,16 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,95; MS (ES+): 464,2 (M 1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43e )
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida (43d) (0,48 g, 1,036 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,240 mL, 3,29 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (1,3 mL, 9,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1h. Al compuesto de cloro se añadió ciclopropilmetanol (8,00 mL, 97 mmol), trietil amina (1,300 mL, 9,33 mmol) y se concentró al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. Trietil amina (1,3 mL, 9,33 mmol) fue añadida a la mezcla de reacción y se calentó a 70 °C durante 14 h y 100 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43e) (231 mg, 43%) como un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,51 (s, 1H), 8,29 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,00 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,89 - 6,95 (m, 11H), 5,30 (s, 1H), 3,11 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,98 - 0,80 (m, 1H), 0,38 - 0,21 (m, 2H), 0,08 - -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,97; MS (ES+): 540,2 (M 23).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil) -fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol racémico-5-carboxamida (43f)
A una solución de I-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43e) (30 mg, 0,058 mmol) en MeOH (2 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (3,0 mg, 0,013 mmol) seguido por borohidruro de sodio (14,00 mg, 0,363 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,015 mL, 0,133 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (50 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (50 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (43f) (14 mg, 46%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,72 (s, 1H), 8,48-8,44 (m, 1H), 7,93- 7,04 (m, 12H), 5,46 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 1,14 - 0,99 (m, 1H), 0,53- 0,41 (m, 2H), 0,20 - 0,11 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, con D2O intercambio) 58,48 - 8,43 (m, 1H), 7,91 - 7,03 (m, 12H), 5,46 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,28 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,14-0,96 (m, 1H), 0,53- 0,43 (m, 2H), 0,22 - 0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,73; MS (ES+): 522,3 (M 1).
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43f) (193 mg, 0,37 mmol) en acetona (10 mL) se añadió HCl conc. (0,123 mL, 1,480 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó al vacío para eliminar el exceso de HCl y se disolvió en IPA (2 mL) calentando para solubilizar. A la solución homogénea se le añadió éter (40 mL) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar diclorhidrato de 1-(3-(aminometil)fenil)-N(3-((cidopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43f) (0,227 g, 0,382 mmol, 103 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, Óxido de Deuterio) 58,54 - 8,48 (m, 1H), 8,25 (td, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,72 (ddd, J = 7,6, 5,8, 1,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 2,5 Hz, 4H), 7,42 - 7,35 (m, 1H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,14 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 5,82 (s, 1H), 4,07 (s, 2H), 3,46 - 3,31 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 0,99 - 0,88 (m, 1H), 0,41 - 0,25 (m, 2H), 0,07 - -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, D2O) 5 -62,34; MS (ES-) 520,3 (M-1); Análisis calculado para C2sH26F3N5O2-1,9HCl H2O: C, 55,24; H, 4,95; Cl, 11,06; N, 11,50; Encontrado: C, 55,59; H, 5,19; Cl, 10,91; N, 10,83.
Etapa-6: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil) -fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (43 g) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43h)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (43f) (158 mg) se separó por HPLC preparativa quiral usando CHIRALPAK AD-H, 5|j, columna quiral de 4,6x250 mm, caudal 1mL/min, Disolvente: 90% de hexano/10%EtOH /0,1% DEA, UV = 254 nM, para proporcionar:
1. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43g) (0,066 g, 98,2% ee, Rt = 10,432 min. Este producto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo durante 13 mins) para proporcionar 50 mgs (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (43g); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 8,50 -8,43 (m, 1H), 7,81 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,49 (m, 4H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,34 - 7,23 (m, 3H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 5,46 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,28 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,09 (m, 2H), 1,15 - 0,98 (m, 1H), 0,56 - 0,33 (m, 2H), 0,27 - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,71; MS (ES+) 522,3 (M+1); (ES-) 556,3 (M+Cl); Rotación Óptica -11,04 (MeOH, 2,5); Análisis calculado para C2bH26F3N5020,5H20: C, 63,39; H, 5,13; N, 13,20; Encontrado: C, 63,18; H, 5,13; N, 12,83; Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando CHIRALPAK AD-H, 5|j, 25cm, 0,8 mL/min, Disolvente: 75% Hexano/ 24%EtOH /0,1% TEA, UV = 260 nM, 14 min tiempo de corrida Rt = 6,157 min (pico-1, 43g, 100%) 9,32 (pico-2, 43h, 0%).
2. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43h) (0,071 g, 98,8 % ee, Rt = 18,373 min). Este producto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo durante 13 mins) para proporcionar 40 mgs (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (43h); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 8,37 -8,24 (m, 1H), 7,64 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,32 (m, 4H), 7,31 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 1,00 - 0,79 (m, 1H), 0,44 - 0,18 (m, 2H), 0,13- -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES+) 522,3 (M+1); (ES-) 556,3 (M+Cl); Análisis calculado para C2sH26F3N5O2-0,75H2O: C, 62,85; H, 5,18; N, 13,09; Encontrado: C, 63,17; H, 5,24; N, 12,70; Rotación Óptica 11,51 (MeOH, 2,05); Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando CHIRALPAK AD-H, 5 j, 25cm, 0,8 mL/min, Disolvente: 75% Hexano/ 24%EtOH /0,1% TEA, UV = 260 nM, 14 min tiempo de corrida Rt = 6,157 min (pico-1,43g, 0% ee) 9,313 (pico-2, 43h,100% ee).
Esquema 44
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000161_0003
Figure imgf000161_0002
44d (+)-¡sómero
44e (-)-isómero
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-M)metil)fenM)-3-(trifl uorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémico (44c) ); (+)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-((cidopropNmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44d) y (-)-1-(3-(aminometil)fenN)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44e)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44a)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,463 g, 1,648 mmol) en DMF (10 mL) se añadió (3-aminofenil)(piridin-3-il)metanol (31 d) (0,33 g, 1,648 mmol) N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,435 mL, 8,24 mmol) y bromo-trispirrolidinofosfonio hexafluorofosfato(PyBrop) (0,922 g, 1,978 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1 -(3-Cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44a) (0,653 g, 1,409 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN(300 MHz, DMSO-d6) 510,67 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7,1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 4H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,15 (d, J = 3,9Hz, 1H), 5,77 (d, J= 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,98 ; MS (ES-) 462,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil) -fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)phenyl)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44a) (0,24 g, 0,518 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,12 mL, 1,647 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (0,22 mL, 1,58 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanol (5,00 mL, 60,4 mmol), trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmol), concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de más trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 ° C durante 2 h, 100 ° C durante 6 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44b) (124 mg, 46%) como una goma amarillo claro; 1H r Mn (300 Mhz , DMSO-d6) 5 10,70 (s, 1H), 8,60 - 8,55 (m, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,58 (m, 5H), 7,42 - 7,28 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 5,56 (s, 1H), 3,28 - 3,24 (m, 2H), 1,13- 0,97 (m, 1H), 0,54 - 0,41 (m, 2H), 0,20-0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,97; MS (ES+): 518,3 (M 1).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (44c)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(pi ridi n-3-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44b) (108 mg, 0,209 mmol) en MeOH (6 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (11,00 mg, 0,046 mmol) seguido por la adición de Borohidruro de sodio en porciones (50 mg, 1,296 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,05 mL, 1,296 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y agua (75 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice dos veces con 4 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (44c) (0,042 g, 39 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,13 (m, 11H), 5,55 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 6,8, 2,5 Hz, 2H), 1,12-1,00 (m, 1H), 0,53- 0,35 (m, 2H), 0,22 - 0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,74; MS (ES+): 522,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44d) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44e)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (44c) (231 mg) se separó usando HPLC preparativa quiral usando CHIRALPAK AD-H, 5|j, 4,6x250 mm, caudal1mL/min, Disolvente: 80% de hexano/20%EtOH /0,1% DEA, UV = 254 nM para proporcionar:
1. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-M)metM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44d) (0,0791 g, Rt = 6,28 min, 99,8% ee). Este producto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo durante 13 mins a un caudal de 50 mL/min) para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (44d) (60 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,75 -7,26 (m, 11H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,26 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 2H), 1,16 - 0,96 (m, 1H), 0,56 - 0,37 (m, 2H), 0,27 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71; MS (ES+) 522,3 (M+1); (ES-) 520,3 (M+1); Rotación óptica = 10,86 (metanol, 3,0). Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H 76/24/0,1 (Hexano/etanol/TEA) 0,8 mL/min UV 260 nM, tiempo de corrida 14 mins (Temp 25 °C). Rt = 6,817 (100%, pico-1, 44d), Rt = 10,043 (0%, pico-2, 44e); Análisis calculado para C28H26FaN5O2-0,75H2O: C, 62,85; H, 5,18; N, 13,09; encontrado: C, 62,90; H, 5,11; N, 12,73.
2. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44e) (0,083 g, Rt = 8,961 min, 99,0% ee). Este producto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo durante 13 mins a un caudal de 50 mL/min) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (44e) (60 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,74 (s, 1H), 8,57 (d, J = 2,2Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,55 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,25 (dd, J = 6,9, 2,4 Hz, 2H), 1,16 - 0,96 (m, 1H), 0,56 - 0,34 (m, 2H), 0,27 - 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71; MS (ES+) 522,3 (M+1); (ES-) 520,3 (M+1); Rotación óptica = -11,33 (metanol, 3,0); Pureza quiral verificada realizando HpLC quiral usando columna AD-H 76/24/0,1 (Hexano/etanol/TEA) 0,8 mL/min UV 260 nM, tiempo de corrida 14 mins (Temp 25 ” C). Rt = 6,817 (0% ee, pico-1, 44d), Rt= 9,943 (100%, pico-2, 44e); Análisis calculado para C2sH26F3N5O2-0,75H2O: C, 62,85; H, 5,18; N, 13,09; Encontrado: C, 62,88; H, 5,12; N, 12,70.
Figure imgf000163_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (45g)
Etapa-1: Preparación de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) prop-2-en-1-ona (45b)
A una solución agitada de 1-(piridin-2-il)etanona (45a) (1,516 mL, 13,27 mmol) en metanol (100 mL) enfriada a 0 °C se añadió ciclopropanocarboxaldehido (1,5 mL, 19,90 mmol) e hidróxido de potasio acuoso (1N, 2,65 mL, 2,65 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con una solución de carbonato de sodio, agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó, filtró y concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1 -(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona pura (45b) (479 mg, 20,85 %), que era buena para ser utilizada como tal para la próxima etapa, MS (ES+) 174,1 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ol (45c)
A Pd/C (10%, 0,230 g, 0,216 mmol) en metanol (50 mL) se añadió (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)prop-2-en-1-ona (45b) (1,5 g, 8,66 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (45c) (1,02 g, 66,5 %) como un aceite. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,46 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,46(dt, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,58 (dt, J = 8,2, 4,8 Hz, 1H), 1,83 (dddd, J = 13,6, 9,2, 7,2, 4,6 Hz, 1H), 1,66 (dtd, J = 13,3, 8,1, 6,7 Hz, 1H), 1,22 (dt, J = 8,1, 6,5 Hz, 2H), 0,73- 0,58 (m, 1H), 0,41 - 0,29 (m, 2H), 0,03- -0,06 (m, 2H); MS (ES+) 200,1 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ona (45d)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (45c) (1 g, 5,64 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió NaHCO3 (1,422 g, 16,93 mmol) y Periodinano de Dess-Martin (4,79 g, 11,28 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente en 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó añadiendo bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 12 g, se eluyó con 0-1005 acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (45d) (836 mg, 85 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,73 (ddd, J= 4,8, 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,13- 7,87 (m, 2H), 7,77 - 7,56 (m, 1H), 3,26 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,54 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 0,83- 0,67 (m, 1H), 0,45 - 0,32 (m, 2H), 0,08 - 0,01(m, 2H); MS (ES+) 176,1 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ol (45e)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (45d) (400 mg, 2,283 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (2,283 mL, 2,283 mmol) a 0 °C. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 25 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (45e) (365 mg, 59,6 %). Esta era buena lo suficiente como para ser utilizada como tal en la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,47 (ddd, J = 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,8 Hz, 1 H),7,58 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,17 (ddd, J = 7,4, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,64 (ddd, J = 7,7, 1,8, 1,1 Hz, 1H), 6,31 (ddd, J = 7,8, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,36 (ddd, J = 13,3, 11,1, 5,2 Hz, 2H), 1,17 - 0,89 (m, 2H), 0,60 (dqd, J = 11,9, 7,0, 3,9 Hz, 1H), 0,39 -0,26 (m, 2H), -0,04 - -0,17 (m, 2H); MS (ES+) 291,2 (M+23).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (45f)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (297 mg, 1,056 mmol) en DMF (6 mL) se añadió 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (45e) (340 mg, 1,267 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,471 mL, 8,45 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP, 541 mg, 1,161 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (45f) (328 mg, 58,4%); m S (ES+) 532,2 (M+1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (45 g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (45f) (300 mg, 0,564 mmol) en metanol (25 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (29,2 mg, 0,123 mmol), A esto se añadió tetrahidroborato de sodio (133 mg, 3,53 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos, se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,135 mL, 1,298 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo fue absorbido en gel de sílice y se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) y (gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 30%) para proporcionar 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxi-1 -(piridin-2-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70 mg, 0,131 mmol, 23,16 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 510,75 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,68 - 8,48 (m, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,73- 7,68 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 7,5, 3,9, 1,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,31 (m, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 5,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,87 (s, 2H), 2,56 - 2,44 (m, 2H), 2,33 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,12 (m, 2H), 0,78 - 0,56 (m, 1H), 0,49 - 0,32 (m, 2H), -0,01 (m, 2H); MS (ES+) 536,3 (M+1), (ES-) 534,1 (M-1), 570,0 (M+23).
Figure imgf000165_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémico (46 g) ), (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46h) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil) -N -(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (46i)
Etapa-1: Preparación de (E)-3-ciclopropil-1-fenilprop-2-en-1-ona (46b)
A una solución agitada de dietil 2-oxo-2-feniletilfosfonato (46a) (1,8 g, 7,02 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se añadió LiBr (0,610 g, 7,02 mmol) y diisopropiletilamina (DIPEA, 2,454 mL, 14,05 mmol), ciclopropanocarboxaldehido (0,529 mL, 7,02 mmol) fue añadido gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1-fenilprop-2-en-1-ona (46b) (315 mg, 26,0 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,00 - 7,87 (m, 2H), 7,63- 7,42 (m, 3H), 7,03 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 15,1, 10,3 Hz, 1H), 1,83- 1,59 (m, 1H), 1,14 - 0,94 (m, 2H), 0,84 - 0,65 (m, 2H); MS (ES+): 173,1 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46c)
A una suspensión de Pd/C (10%, 97 mg, 0,091 mmol) en acetato de etilo (35 mL) se añadió (E)-3-ciclopropil-1-fenilprop-2-en-1-ona (46b) (315 mg, 1,829 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 1 h. La reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-30%) para proporcionar (46c) (260 mg, 81 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,40 - 7,14 (m, 5H), 5,10 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,52 (ddd, J = 7,3, 5,7, 4,4 Hz, 1H), 1,76 - 1,55 (m, 2H), 1,35 - 1,08 (m, 2H), 0,72 - 0,59 (m, 1H), 0,43- 0,28 (m, 2H), -0,04 (ddt, J = 5,2, 4,2, 2,0 Hz, 2H); MS (ES+): 199,1 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46c) (0,250 g, 1,418 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0 °C se añadió bicarbonato de sodio (0,336 g, 4,00 mmol), periodinano de Dess-Martin (1,191 g, 2,67 mmol) y se agitó durante 30 mins. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente en 15 minutos, se filtró a través de un lecho de Celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-30%) para proporcionar 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d)(150 mg, 60,7 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,98 - 7,87 (m, 2H), 7,63- 7,53 (m, 1H), 7,47 (ddt, J = 8,2, 6,6, 1,2 Hz, 2H), 3,04 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,46 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 0,81 - 0,59 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), 0,04 - - 0,05 (m, 2H); MS (ES+): 197,1 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46e)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d) (150 mg, 0,861 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (1,722 mL, 1,722 mmol) a 0 °C. La reacción se dejó agitar durante 2 ha 0°C, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para proporcionar 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46e) (180 mg, 78 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,44 - 7,33 (m, 2H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 7,17 - 7,07 (m, 1H), 6,88 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,68 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,32 (ddd, J = 7,8, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,21(s, 1H), 4,93 (s, 2H), 2.23 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,07 (ddd, J = 28,3, 13,6, 6,4 Hz, 2H), 0,61 (dd, J = 11,7, 6,1 Hz, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,09 (td, J= 5,2, 3,5 Hz, 2H); MS (ES+): 290,2 (M+Na), MS (ES-): 266,1 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46f )
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,008 g, 3,58 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 mL) se añadió 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46e) (1,15 g, 4,30 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (5,01 mL, 28,7 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 1,838 g, 3,94 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-40 a 100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolc-5-carboxamida (46f) (1,6 g, 84 %) que se tomó como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,61 (s, 1H), 8,21 - 8,13 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 7,29 -7.23 (m, 3H), 7,19 - 7,14 (m, 2H), 5,49 (s, 1H), 2,36 - 2,24 (m, 2H), 1,08 (d, J= 8,7 Hz, 2H), 0,63 (s, 1H), 0,43­ 0,26 (m, 2H), -0,04 - -0,14 (m, 2H); MS (ES-) 529,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5 racémico -carboxamida (46g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46f) (0,77 g, 1,451 mmol) en metanol (75 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,075 g, 0,316 mmol) seguido por tetrahidroborato de sodio (0,549 g, 14,51 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 mins. La reacción se agitó durante 15 mins, se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,076 mL, 0,737 mmol), se agitó durante 30 mins adicionales a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 20 ml), salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (46g) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 7,34 - 7,11 (m, 6H), 5,48 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,78 (s, 2H), 2,30 (dd, J = 10,5, 5,8 Hz, 4H, 2H D2O intercambiable), 1,06 (dd, J = 10,7, 5,7 Hz, 2H), 0,62 (q, J = 9,4, 7,3 Hz, 1H), 0,41 - 0,25 (m, 2H), -0,08 (tt, J = 5,4, 2,8 Hz, 2H); Masa espec (ES+) 535,3 (M+1), 557,3 (M+23), (ES-) 533,3 (M-1), 569,3 (M+35).
Etapa-7: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropM-1-hidroxi-1 -fenilpropM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46h) y (-)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-(3-cidopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46i)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (46 g) (367 mg) se separó usando HPLC preparativa quiral Purificado usando CHIRALPAK IC, 5|j, 4,6x250mm, caudal 1 mL/min, Disolvente: 50% Hexano/49% DCM/1%EtOH /0,1% DEA, UV = 280 nM, 25 ° C, para proporcionar:
1. Pico-1 correspondiente a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46h) (101,9 mg, 97,1% ee); HPLC Quiral (Rt = 8,975 min, 98,5689% pico-,1 compuesto 46h), (Rt = 10,075 min, 1,4311% pico-2, compuesto 46i). Este compuesto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, eluyendo 0-25-100% CMA-80 en cloroformo durante 25 mins) para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46h) (84 mg, 91,49 ee); Rotación óptica: [a]D = 1,674 [CH3OH]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,68 (s, 1H), 7,60 -7,50 (m, 3H), 7,48 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,21 (m, 4H), 7,16 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,78 (s, 2H), 2,39 - 2,21 (m, 2H), 1,14 - 1,00 (m, 2H), 0,61 (h, J = 6,4 Hz, 1H), 0,34 (dq, J = 8,1, 4,0 Hz, 2H), -0,08 (t, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ES+) 535,3 (M+1), (ES-) 533,3 (M-1); Análisis calculado para Ca0H29FaN4O20,75H2O: C, 65,74; H, 5,61; N, 10,22; Encontrado C, 66,10; H, 5,82; N, 9,78.
2. Pico-2 correspondiente a (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46i) (98,8 mg, 97,5% ee); HPlC Quiral (Rt = 9,039 min, 1,2741 % pico-1, compuesto 46h) (Rt = 10,052, 98,7259 % pico-2, compuesto 46i). Este compuesto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 25 mins) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46i) (45 mgs, 87,3% ee) como un sólido blanco; Rotación óptica:
[a]D = (-)2,00 [CH3OH, 0,505]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,66 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,72 -7,66 (m, 1H), 7,61 - 7,50 (m, 3H), 7,47 - 7,37 (m, 4H), 7,35 - 7,11 (m, 6H), 5,48 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,78 (s, 2H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,36 - 1,00 (m, 3H), 0,62 (ddt, J= 10,5, 7,3, 3,7 Hz, 1H), 0,47 - 0,30 (m, 2H), -0,08 (td, J= 5,4, 3,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,70; MS (ES+) 557,3 (M+Na); Análisis calculado para Ca0H29FaN4O20,25H2O: C, 66,84; H, 5,52; N, 10,39; Encontrado: C, 66,90; H, 5,74; N, 10,04.
Figure imgf000167_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- racémico pirazol-5-carboxamida (47f); (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropM-1-hidroxi-1-(pi ridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (47 g) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida (47h)
Etapa-1: Preparación de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il) prop-2-en-1-ona (47b)
A una solución agitada de 3-acetilpiridina (47a) (9,07 mL, 83 mmol) en metanol (200 mL) enfriada a 0 °C se añadió ciclopropanocarboxaldehido (9,95 mL, 132 mmol) e hidróxido de potasio acuoso (1N solución, 16,51 mL, 16,51 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1 N y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo (300 mL), se lavó con una solución de carbonato de sodio, agua (2 x 100 mL), salmuera (50 mL), se secó, filtró y concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (47b) (5,99 g, 41,9 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,14 (td, J = 2,7, 0,9 Hz, 1H), 8,80 (ddd, J = 4,9, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 8,36 - 8,27 (m, 1H), 7,57 (ddt, J = 8,0, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,1, 10,3 Hz, 1H), 1,80 (dddd, J = 12,5, 10,4, 7,8, 4,5 Hz, 1H), 1,08 -0,99 (m, 2H), 0,85 - 0,76 (m, 2H); MS (ES+) 196,1 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il) propan-1-ona (47c)
A una solución agitada de (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (47b) (5,93 g, 34,2 mmol) en benceno (150 mL) se añadió tributilstannano (18,42 mL, 68,5 mmol) y se calentó a reflujo. La reacción se agitó a reflujo durante 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. Benceno se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (47 c) (5,29 g, 88 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 5 9,07 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 8,0, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,70 (dddd, J= 12,0, 8,1, 5,1, 2,2 Hz, 1H), 0,40 - 0,21 (m, 2H), 0,06 - -0,05 (m, 2H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il) propan-1-ol (47d)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (47c) (2 g, 11,41 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (4,23 g, 14,27 mmol) a 0 °C. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 12 h, se inactivó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio (25 mL) y acetato de etilo (50 mL). La reacción se acidificó con ácido clorhídrico (10 mL, 3 N) y se agitó durante 15 minutos. se basificó con una solución saturada de carbonato de potasio (20 mL), se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (25 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 80 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ol (47d) (3,0 g, 11,18 mmol, 98 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 5 8,59 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,38 -8,31 (m, 1H), 7,74 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,7 Hz, 1H), 7,27 (ddd, J = 8,0, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,61 - 6,51 (m, 1H), 6,35 (ddd, J = 7,9, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,46 (s, 1H, D2O intercambiable), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 2,35 - 2,18 (m, 2H), 1,21 - 0,94 (m, 2H), 0,62 (qt, J = 7,2, 3,8 Hz, 1H), 0,41 -0,28 (m, 2H), -0,07 (td, J = 5,3, 3,7 Hz, 2H).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (47e)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,148 g, 7,64 mmol) en N,N-dimetilformamida (46,1 mL, 596 mmol) fue añadida 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ol (47d) (2,46 g, 9,17 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10,64 mL, 61,1 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,92 g, 8,40 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47e) (3,63 g, 89 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,63 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,66 (m, 4H), 7,65 - 7,55 (m, 1H), 7,38 - 7,06 (m, 3H), 5,74 (s, 1H), 2,34 (t, J= 8,1 Hz, 2H), 1,10 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 0,64 (s, 1H), 0,41 - 0,27 (m, 2H), -0,06 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 2H); MS (ES-) 530,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (47f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47e) (2,038 g, 3,83 mmol) en metanol (100 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (1,139 g, 4,79 mmol) seguido por tetrahidroborato de sodio (1,451 g, 38,3 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (3,18 mL, 30,7 mmol) y se agitó durante 30 mins a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol, se diluyó el agua (200 mL) y se agitó durante 30 minutos. El sólido separado se recogió mediante filtración. El sólido se suspendió en etanol (100 mL) y se concentró para eliminar el agua. El residuo fue disuelto en metanol y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-50%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (47f) (575 mg, 1,074 mmol, 28,0 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 510,67 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,62 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,54 - 7,49 (m, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,77 (s, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 2,04 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,09 (h, J = 6,7, 6,3 Hz, 2H), 0,73- 0,54 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), -0,07 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H); Masa espec (ES+) 536,3 (M+1), (ES-) 534,3 (M-1), 570,4 (M+35).
Etapa-6: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3- il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47 g) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47h)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (47f) (317 mg) se separó mediante HPLC preparativa quiral usando CHIRALPAK AD-H, 5 |j, 4,6 x 250 mm, caudal 1 mL/min, Disolvente: 85% de hexano/15%EtOH /0,1% DEA, UV = 254 nM, 25 ° C; para dar:
1. Pico-1 correspondiente a (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47g) (0,193 g, 98,9% ee); HPLC Quiral (Rt = 9,426 min, 99,4471% pico-1 para 47g), (Rt = 11,592, 0,5529% pico-2 para 47h); Pico-1 o compuesto 47g fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% CMA-80 en cloroformo durante 13 mins) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-i 1)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47g) (124 mgs puro Pico-1); Rotación Óptica -4,87 (MeOH, 0,945); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,67 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,70 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 2H), 7,51 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,33- 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,41 - 2,27 (m, 2H), 1,94 (s, 2H), 1,13- 1,06 (m, 2H), 0,63 (dt, J = 8,4, 5,4 Hz, 1H), 0,40 - 0,30 (m, 2H), -0,03- - 0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,71. Base libre de compuesto 47g fue disuelto en metanol y se añadió (0,05 mL) de HCl 2 N en metanol. La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (47g) (105 mg, 98,93% ee) como una sal de HCl; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,70 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 3H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,40 (dt, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 5,73 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 2.38 - 2,27 (m, 2H), 1,18 - 0,99 (m, 2H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,41 - 0,25 (m, 2H), -0,07 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,75; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 570,3 (M+C1); verificación de pureza HPLC Quiral usando CHIrAl PAK AD-H, 0,8 mL/min, Disolvente: 85% Hexano/15%EtOH/0,1% TEA, UV = 260 nM, 40 °C; HPLC Quiral (Rt = 13,443 min, 99,4653% para pico-1 compuesto 47g), (Rt = 16,433, 0,5347% para pico-2 compuesto 47h); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2-0,75HCl: C, 61,88; H, 5,15; Cl, 4,72; N, 12,44; Encontrado: C, 62,02; H, 5,31; Cl, 4,55; N, 12,30
2. Pico-2 correspondiente a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47h) (0,248 g, 94,25 ee); HPLC Quiral (Rt = 9,347, 2,88% pico-1 para 47g) (Rt = 11,47, 97,11% pico2 para 47h). Pico-2 o compuesto 47h se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 gm y 12 g, eluyendo 0-100% CMA-80 en cloroformo durante 13 mins) para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47h) (105 mgs puro Pico-2) como base libre; Rotación Óptica 4,76 (MeOH, 0,84); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,67 (s, 1H), 8,62 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,53- 7,50 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 5,72 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H), 1,08 (dt, J = 13,2, 6,6 Hz, 2H), 0,72 - 0,55 (m, 1H), 0,43- 0,28 (m, 2H), -0,03- -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71. Base libre de compuesto 47h fue disuelto en metanol y se añadió (0,05 mL) de HCl 2 N en metanol. La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (47h) (95 mg, 95,39% ee) como sal de HCl; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dej 5 10,78 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,51 (m, 5H), 7,47 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,24 (m, 3H), 5,80 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 1,22 - 1,05 (m, 2H), 0,78 - 0,60 (m, 1H), 0,48 - 0,30 (m, 2H), -0,01 (dt, J = 5,5, 2,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,74; MS (Es +) 536,3 (M+1); (ES-) 570,3 (M+Cl); verificación de pureza HPLC Quiral usando CHIRALPAK AD-H, 0,8 mL/min, Disolvente: 85% Hexano/15%EtOH/0,1% TEA, UV = 260 nM, 40 °C; HPLC Quiral (Rt = 13,617 min, 2,3061% para pico-1 compuesto 47g), (Rt = 16,35, 97,6939% para pico-2 compuesto 47h); Análisis calculado para C29H2sF3N5O20,65HCl0,5H2O: C, 61,29; H, 5,26; Cl, 4,06; N, 12,32; Encontrado: C, 61,20; H, 5,30; Cl, 4,04; N, 12,05.
Esquema 48
Figure imgf000170_0001
Figure imgf000170_0002
Figure imgf000170_0003
48 g (+)-¡sómero
48h (-)-isómero
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (48f); (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48g) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (48 h);
Etapa-1: Preparación de (4-fluoro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (48b)
Una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehido (48a) (4,2 g, 24,84 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) fue enfriada a 0 °C y tratada con bromuro de piridin-3-il-magnesio (99 mL, 24,84 mmol, solución 0,25 M en 2-metil THF), se agitó a 0 °C durante 3 h y temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de NH4Cl (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (4-Fluoro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (48b) (3,104 g, 50 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,79 (ddt, J = 15,0, 8,0, 2,2 Hz, 2H), 7,56 (dd, J = 11,3, 8,7 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 4,7, 0,9 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,94 (d, J = 4,2 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -121,35; MS (ES+): MS (ES+) 249,1 (M+1), MS (ES-) 495,1 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol (48c)
A una solución agitada de (4-Fluoro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (48b) (3,456 g, 13,92 mmol) en metanol anhidro (120 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,827 g, 3,48 mmol) seguido por borohidruro de sodio (1,054 g, 27,8 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0°C. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (15,04 mL, 139 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con agua (75 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol (48c) (1,889 g, 62 % de rendimiento) como un aceite amarillo anaranjado.^ RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,59 - 8,50 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,58 (m, 1H), 7,32 (ddd, J= 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J= 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -137,43; MS (ES+): MS (ES+) 219,1 (M+1), 241,1 (M+Na), MS (ES+) 217,1 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48d)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,88 g, 10,23 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-3-il)metanol (48c) (1,861 g, 8,53 mmol), bromo-fdspirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (4,77 g, 10,23 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (DMF) (52 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (7,43 mL, 42,6 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo fue tratado con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-80%] para proporcionar 1-(3-Cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48d) (2,707 g, 5,62 mmol, 66 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,56 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,58 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,2, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 3H), 7,56 (dd, J= 7,5, 2,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,20 (m, 3H), 6,20 (d, J= 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,79 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,98, -122,90; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 482,2 (M+1), MS (ES-) 480,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48e)
A una solución de 1-(3-Cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48d) (0,784 g, 1,629 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,356 mL, 4,89 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanol (0,585 mL, 8,14 mmol), se añadió acetonitrilo (20 mL), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. l residuo fue disuelto en ciclopropilmetanol (5,97 mL, 81 mmol) fue añadido acetonitrilo (20 mL), trietilamina (0,681 mL, 4,89 mmol) y se calentó a 100 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48e) (378 mg, 43% de rendimiento) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,58 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 3H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,43- 7,25 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 3,25 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,05 (dddd, J= 14,8, 6,8, 5,0, 2,6 Hz, 1H), 0,53- 0,39 (m, 2H), 0,15 (dtd, J= 5,5, 3,7, 3,3, 1,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,99, -122,10; MS (ES+): MS (ES+) 536,2 (M+1), MS (ES-) 534,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-carboxamida racémica (48f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48e) (0,238 g, 0,444 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,158 g, 0,667 mmol), borohidruro de sodio (0,135 g, 3,56 mmol) fue añadido en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción se agitó durante 25 min se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,480 mL, 4,44 mmol), se agitó durante 30 mins y fue concentrada al vacío. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de NH4Cl (60 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 60 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (48f) (0,129 g, 0,239 mmol, 53,8 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 4H), 5,59 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 1H), 0,56 - 0,35 (m, 2H), 0,23- 0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -122,56; MS (ES+): MS (ES+) 540,2 (M+1), MS (ES-) 538,2 (M-1), 574,1 (M+Cl); Análisis calculado para C2bH25F4N5O2,0,25H2O: C, 61,82; H, 4,72; N, 12,87; Encontrado: C, 61,89; H, 4,91; N, 12,75.
Etapa-6: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48g) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48 h);
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica ( 48f) (725 mg) se separó usando HPLC preparativa quiral usando CHIRALPAK IC, 5|j, 4,6x250mm, caudal 1mL/min, Disolvente: 80% de hexano/20% de EtOH /0,1% DEA, UV = 320 nM, 25 ° C, para proporcionar:
1. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48g) (358,5 mg como pico-1, Rt = 6,758 min, 99,2473% para pico-1 (compuesto 48g), Rt = 9,193 min, 0,7527% para pico-2 (compuesto 48h), 97,1% ee para 48g.Este se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice 25 g, eluyendo metanol en cloroformo durante 25 minutos) para producir (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48g) (180 mg) como un sólido blanco; La base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (48 g) se disolvió en metanol y se añadió (4 mL) de HCl 2 N en metanol. La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (48g) (180 mg) como sal diclorhidrato; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 10,78 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,37 - 8,28 (m, 1H), 7,89 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,61 (m, 4H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 5,80 (s, 1H), 4,11 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,31 (s, 2H), 1,06 (ddt, J = 9,3, 7,5, 2,8 Hz, 1H), 0,56 - 0,33 (m, 2H), 0,26 - 0,09 (m, 2H); MS (ES+) 541,3 (M+1), (ES-) 538,3(M-1), 574,3 (M+35); Rotación Óptica [a]D = 10,228 [CH3OH, 1,095]; Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H quiral, 0,8 mL/min, Disolvente: 85% Hexano/15%EtOH/0,1% TEA, UV = 260 nM, 40 °C; C (Rt = 8,860 min, 99,1567% para pico-1 compuesto 48g), (Rt = 14,127, 0,8433 % para pico-2, compuesto 48h) (98,31% ee para 48g sal de HCl); Análisis calculado para C2bH25F4N5O2'2,05HCM,75H2O: C, 52,08; H, 4,77; Cl, 11,25; N, 10,84; Encontrado: C, 52,07; H, 4,80; Cl, 11,46; N, 10,60
2. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48h) (382,5 mg como pico-2, Rt = 6,861 min, 3,7692 % para pico-1(compuesto 48g) Rt = 9,131 min, 96,2308 % para-pico 2 (compuesto 48h), 92,4% ee para el compuesto 48h.Este se purificó de nuevo mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con MeOH al 0-30% en cloroformo durante 25 minutos) para producir (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi )(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48 h) (0,255 g) como un sólido blanco. La base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (48h) (245 mg) fue disuelta en metanol (8 mL) y se añadió HCl 2 N (en metanol, 2,25 mL, 10 eq). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetoxi)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (48h) (238 mg) sal clorhidrato como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,83 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 5,4, 1,5 Hz, 1H), 8,49 (bs, 3H, D2O intercambiable), 8,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,1, 5,4 Hz, 1H), 7,76 - 7,60 (m, 4H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,40 - 7,25 (m, 2H), 5,78 (s, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,17 - 0,97 (m, 1H), 0,59 - 0,37 (m, 2H), 0,25-0,11 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO cfe, D2O) 58,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 5,5, 1,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,67 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (td, J = 4,9, 2,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 1,05 (dq, J = 8,6, 5,2, 4,3 Hz, 1H), 0,57 - 0,40 (m, 2H), 0,26 - 0,10 (m, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80 (d, J = 2,5 Hz), -121,44; MS (ES+) 540,3 (M+1), MS (ES-) 538,3 (M-1), 574,2 (M+CI); Rotación Óptica [a]D = -9,16 [CH3OH, 0,83].
Esquema 49
Figure imgf000173_0001
49j = (-)-isómero
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cid opropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49h), (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (49j)
Etapa-1: Preparación de 2-(benciloxi) benzaldehído (49b)
A una solución de 2-hidroxibenzaldehido (49a) (3,98 mL, 38 mmol) en DMF (12 mL) se añadió carbonato de cesio (15,48 g, 47,5 mmol) y bromuro de bencilo (4,97 mL, 41,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 h y se inactivó con agua fría (50 ml). El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con agua (2 x 50 mL) y se secó a presión reducida sobre P2O5 para proporcionar 2-(benciloxi)benzaldehido (49b)(6,524 g, 81 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 5 10,43 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 2H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,46 -7,30 (m, 4H), 7,10 (tt, J = 7,5,0,9 Hz, 1H), 5,30 (s, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 235,2 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (49d)
A una solución de 2-(benciloxi)benzaldehido (3 g, 14,13 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió 3-[bis(trimetilsilil)amino]fenilmagnesio cloruro solución (49c) (16,96 mL, 16,96 mmol, solución 1M en THF) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó a 0 °C con cloruro de hidrógeno (17,67 mL, 35,3 mmol), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio (21,20 ml, 42,4 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (75 mL), se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (49d) (4,02 g, 93 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,47 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 7,16 (ddd, J = 8,9, 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,03- 6,82 (m, 3H), 6,56 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 4,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,09 (s, 2H), 4,93 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+): MS (ES+) 328,3 (M+Na), MS (ES-) 304,16 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((2-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 49e)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,381 g, 4,91 mmol), (3-aminofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (49d) (1,5 g, 4,91 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (2,75 g, 5,89 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (28,5 mL, 368 mmol) y W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,28 mL, 24,56 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metN)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49e) (2,568 g, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 10,62 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,50 (ddd, J = 9,6, 8,1, 1,8 Hz, 2H), 7,34-7,29 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 7,09 - 6,91 (m, 4H), 6,01 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,09 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,95; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 591,2 (M+Na), MS (ES-) 567,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 49f)
A una solución de N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49e) (2,491 g, 4,38 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,959 mL, 13,14 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente, después de 13 h cloruro de tionilo adicional (0,959 mL, 13,14 mmol) fue añadido y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (2,63 mL, 30,7 mmol) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (7,51 mL, 88 mmol) y acetonitrilo (20 mL) y se calentó a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se trató con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de disolventes se eliminó mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(tnfluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49f) (1,168 g, 43 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,61 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 3H), 7,53 (dd, J = 8,3, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,26 -7,07 (m, 3H), 7,01 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,4, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 0,88 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 0,41 - 0,29 (m, 2H), 0,02 - -0,01 (m, 2H); MS (ES ): MS (ES+) 622,3 (M+1), MS (ES-) 620,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (49 g)
A una solución agitada de N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(triluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49f) (1,11 g, 1,786 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,531 g, 2,232 mmol), borohidruro de sodio (0,540 g, 14,28 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,929 mL, 17,86 mmol), se agitó durante 30 min adicionales y fue concentrada al vacío. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 3-(5-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilammo)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (49g) (525 mg, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,62 (s, 2H), 7,58 - 7,28 (m, 12H), 7,07 (dd, J = 50,3, 30,3 Hz, 4H), 5,21 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,25 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,87 (s, 1H), 0,34 (s, 2H), -0,00 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,77; MS (ES+): MS (ES+) 726,5 (M+1), MS (ES-) 724,4 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 49h)
A una solución de 3-(5-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (49g) (0,496 g, 0,683 mmol) en metanol (30 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano) (4,27 mL, 17,08 mmol) y paladio (10% Pd en carbono)(0,218 g, 0,205 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el lecho de Celite se lavó posteriormente con metanol (2 x 25 mL) y acetato de etilo (25 mL). El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se disolvió en isopropanol (15 mL), a continuación la solución se trató con éter etílico (30 mL), se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió mediante filtración. El sólido fue disuelto en metanol, se filtró a través de un filtro de jeringa , y y se eliminó por bombeo el exceso de disolvente, este ciclo se repitió tres veces, después de estas etapas, el compuesto se secó a presión reducida para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49h) (211 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 10,36 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,02 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,56 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,83 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 3H), 7,68 - 7,47 (m, 5H), 7,40 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23- 7,12 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 5,83- 5,65 (m, 1H), 4,11 (q, J = 5,7, 5,2 Hz, 2H), 2,83-2,64 (m, 2H), 1,22 - 1,07 (m, 1H), 0,54 (dt, J = 7,9, 3,0 Hz, 2H), 0,31 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, D2O) 510,96 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,38 (m, 8H), 7,27 - 7,17 (m, 1H), 6,99 - 6,86 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,75 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,09 (tt, J = 8,1,4,8 Hz, 1H), 0,69 - 0,45 (m, 2H), 0,40 - 0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5-60,75; MS (ES+): MS (ES+) 536,3 (M+1), 534,3 (M-1), 570,3 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H2sF3N5O2-6H2O-2,75HCl: C, 46,82; H, 5,79; Cl, 13,11; N, 9,41; Encontrado: C, 47,02; H, 5,49; Cl, 12,78; N, 9,37.
Etapa-7: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49j)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (49h) (1,09 g) se separó usando HPLC preparativo quiral usando CHIRALPAK AY-H, 5|j, 4,6 x 250mm, caudal 1 mL/min, Disolvente: 90% ACN/ 10% MeOH /0,1% DEA, UV = 320 nM, para proporcionar:
1. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) (0,5415 g, >99 % ee) Rt = 4,672 min (100%) (como pico-1, para 49i) Rt = 5,448 (0% pico -2, para 49j). Este producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, eluyendo con metanol al 0-25% en cloroformo durante 13 minutos) para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) (0,31 g) como un sólido blanco. Rotación óptica 52,03 (MeOH, 1,18); 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 511,64 (s, 1H), 10,73 (s, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,31 (dq, J = 4,9, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,02 (dtd, J = 7,4, 4,5, 4,0, 1,7 Hz, 2H), 6,73- 6,64 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,33- 2,21 (m, 1H), 1,00 -0,90 (m, 1H), 0,40 (dt, J = 9,0, 2,9 Hz, 2H), 0,17 - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,68; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 534,3 (M-1). La base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) fue disuelta en metanol y se añadió (2,5 mL) de HCl 2 N en metanol. La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49i) (300 mgs) como una sal de HCl; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,94 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 9,88 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 9,63 (s, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 -7,59 (m, 4H), 7,59 -7,48 (m, 3H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 1H), 6,97 - 6,84 (m, 2H), 5,72 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,8, 5,4 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,19 - 1,01 (m, 1H), 0,65 - 0,46 (m, 2H), 0,38 - 0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 570,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2-2HCM,25H2O: C, 55,20; H, 5,19; Cl, 11,24; N, 11,10; Encontrado: C, 55,37; H, 5,20; Cl, 10,80; N, 10,61.
2. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49j) (0,670 g, 76,341% ee) Rt = 4,668 min (11,8295%) (pico-1, para 49i) Rt = 5,447 (88,1705% pico-2, para 49j). Este producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice 25 g, eluyendo metanol al 0-30% en cloroformo durante 30 minutos) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49j) (0,461 g) como un sólido ceroso amarillo. Rotación óptica -40,85 (MeOH, 2,11); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,73 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,56 (q, J = 2,7, 1,6 Hz, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,33- 7,27 (m, 3H), 7,22 (dd, J = 10,0, 8,5 Hz, 1H), 7,03 (ddd, J = 7,1, 4,2, 2,4 Hz, 2H), 6,72 - 6,65 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 2,26 (dd, J = 12,3, 7,0 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,40 (dt, J = 8,7, 2,8 Hz, 2H), 0,17 - 0,03 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de D2O) 57,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 3H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 7,03 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 6,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,70 - 6,68 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H), 0,96 (dd, J = 14,1,7,1 Hz, 1H), 0,51 - 0,29 (m, 2H), 0,08 (dt, J = 5,3, 2,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,70.; MS (ES+) 536,3 (M+1), 534,3 (M1). La base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49j) (0,451 g) fue disuelta en metanol (15 mL) y se añadió (4,21 mL de HCl 2 N en metanol, 10 equi). La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (49j) (386 mg) sal de HCl como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,96 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,50 (s, 3H), 7,82 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,64 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,45 - 7,26 (m, 4H), 7,18 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,93- 6,83 (m, 1H), 6,73 (s, 2H), 6,10 (s, 6H), 5,72 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,12 (s, 1H), 0,67 - 0,47 (m, 2H), 0,30 (h, J = 4,0 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, D2O) 5 10,95 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 7,60 (dd, J = 3,7, 2,0 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 4,5, 2,1 Hz, 2H), 7,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,22 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 5,71 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,75 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,18 - 0,99 (m, 1H), 0,71 - 0,47 (m, 2H), 0,40 - 0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-de) 5 -60,76; MS (ES+) 536,3 (M+1), 534,3 (M-1), 570,3 (M+Cl).
Esquema 50
Figure imgf000176_0001
g -s mero
50h (-)-isómero
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (50f ); (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50g) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 50h)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(4-nitrofenil)metanol (50b)
A una solución de 4-nitrobenzaldehido (50a) (5 g, 32,4 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL) se añadió solución de cloruro de 3-[bis(trimetilsilil)amino]fenilmagnesio (49c) (36,0 g, 36 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 2 h a 0°C y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (100 mL). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 120 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar (3-aminofenil)(4-nitrofenil)metanol (50b) (3,524 g, 45%) como una goma marrón oscuro; 1H r MN (300 m Hz , DMSO-de) 58,22 - 8,14 (m, 2H), 7,68 - 7,57 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 - 6,49 (m, 2H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,06 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H); MS (ES+) 245,2 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50c)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolc-5-carboxílico (9i) (1,381 g, 4,91 mmol), (3-aminofenil)(4-nitrofenil)metanol (50b) (1,19 g, 4,91 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (6,65 g, 13,98 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (80 mL) y W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (20,00 mL, 115 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con agua (2 x 120 mL), salmuera (120 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50c) (3,8 g, 54%) un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,66 (s, 1H), 8,23- 8,14 (m, 3H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2,2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78-7,61 (m,5H), 7,57 (dt, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,31 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,97; MS (ES+) 530,3 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-nitrofenil)-metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50c) (1,9 g, 3,74 mmol) en diclorometano (60 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,790 mL, 10,67 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (4,60 mL, 33,0 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación fue tratada con ciclopropilmetanamina (5,49 g, 74,9 mmol), concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (45 mL), agitando a 70 °C durante 19 h, y concentración al vacío a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-nitrofenil)-metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50d) (466 mg) como una goma marrón, que era lo suficientemente pura como para pasar a la siguiente etapa; MS (ES+) 561,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((3-((4-terc-butiloxicarbonil aminofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (50e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-nitrofenil)-metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50d) (458 mg, 0,817 mmol) en metanol anhidro (12 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (540 mg, 2,451 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (105 mg, 0,442 mmol) y borohidruro de sodio (0,540 g, 14,28 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,410 mL, 3,75 mmol), se agitó durante 30 min adicionales y fue concentrada al vacío. El residuo se trató con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (80 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-((3-((4-terc-butilooxicarbonil aminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (50e) (81 mg, 3% durante 2 etapas) como un sólido blanco, MS (ES+) 735,5 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50f)
A una solución de 3-(5-((3-((4-terc-butilooxicarbonil aminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (50e) (79 mg, 0,108 mmol) en 1,4-Dioxano (8 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno (1,2 mL, 4,8 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50f) (41 mg) como una goma amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54-7,46 (m, 2H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (dt, J = 6,5, 2,5 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 -7,10 (m, 1H), 7,03- 6,96 (m, 2H), 6,51 - 6,41 (m, 2H), 4,90 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,05 (s, 2H), 0,90 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 0,44 - 0,22 (m, 2H), 0,09 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,70; MS (ES+) 535,3 (M+1), (ES-) 533,3 (M-1); IR(gránulo de KBr, cm-1): 3441, 3005, 1616, 1558,1243; Análisis calculado para C29H29FaN6O-1,0 H2O: C, 63,03; H, 5,65; N, 15,21; Encontrado: C, 63,42; H, 5,41; N, 14,83.
Etapa-6: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50g) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 50h)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (50f) (0,201 g) se separó utilizando HPLC preparativa quiral utilizando una columna CHIRALPAK1C, 5 j , 4,6 x 250 mm, caudal 1mL/min, Disolvente: 70% Hexano/30%EtOH/0,1% DEA, UV = 254 nM, para proporcionar:
1. (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50g) (0,091 g, Rt = 7,73 min (100%), > 99,9% ee), Rotación óptica 10,37 (MeOH, 0,54); 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57,55 - 7,50 (m, 2H), 7,48 - 7,42 (m, 3H), 7,45 - 7,34 (m, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,13- 7,06 (m, 2H), 6,70 - 6,62 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 3,83 (s, 2H), 2,36 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,03- 0,88 (m, 1H), 0,52 - 0,40 (m, 2H), 0,06 (qd, J = 4,5, 2,9 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,54-7,40 (m, 4H), 7,31 (dt, J = 6,2, 2,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,49 -6,42 (m, 2H), 4,91 (s, 2H), 4,61 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 1H), 0,40 -0,31 (m, 2H), 0,09-0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, MeOD) 5 -63,72; 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,71; MS (ES+) 557,3 (M+Na); (ES-) 533,3 (M-1). La base libre (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50g) (0,085 g, 0,159 mmol) fue disuelta en metanol (5 mL) y se añadió HCl (0,133 mL, 1,590 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y se codestiló dos veces con cloroformo secado al vacío para proporcionar triclorhidrato de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50g) (0,07 g, 0,109 mmol) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H), 10,08 (s, 2H), 8,50 (s, 3H), 7,91 - 7,81 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,66-7,57 (m, 5H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 5,54 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,88 - 2,59 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 1H), 0,65 - 0,45 (m, 2H), 0,40 - 0,19 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,78; MS (ES+) 535,4 (M+1), 557,3 (M+Na); (ES-) 533,3 (M-1), 569,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H29FaN6O-3HCM,75H2O: C, 51,56; H, 5,30; N, 12,44; Encontrado; C, 51,68; H, 5,61; N, 11,54.
2. (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50h) (0,132 g, Rt = 10,449 min (99,6604%), > 99,4% ee); 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4) 57,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (ddq, J = 13,2, 6,1, 1,6 Hz, 4H), 7,44­ 7,34 (m, 2H), 7,28 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 6,75 - 6,60 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 4,14 (s, 2H), 2,65 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,12 - 0,98 (m, 1H), 0,67 - 0,52 (m, 2H), 0,27 - 0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, Metanol-d4) 5 -63,80; MS (ES+) 535,4 (M+1); 557,3 (M+Na); (ES-) 569,3 (M+Cl). Este producto se purificó por cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice 4 g, eluyendo con CMA-80 al 0-100% en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazolc-5-carboxamida (50h) (36 mg) de base libre como un sólido blanco. Rotación óptica -11,5 (MeOH, 1,8); La base libre anterior de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50h) (0,036 g, 0,067 mmol) fue disuelta en metanol (5 mL) y se añadió HCl (0,056 mL, 0,673 mmol). La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y se codestiló dos veces con cloroformo secado al vacío para proporcionar triclorhidrato de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (50h) (0,04 g) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,97 (s, 1H), 10,12 - 9,91 (m, 2H), 8,47 (s, 3H), 7,88 - 7,81 (m, 1H), 7,74 -7,71 (m, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 7H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,51 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,69 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 1,23- 1,05 (m, 1H), 0,65 - 0,44 (m, 2H), 0,39 - 0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5-60,78; MS (ES+) 535,4 (M+1); 557,4 (M+Na); (ES-) 569,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H29F3N6O 3 H C I3 H2O: C, 49,90; H, 5,49; N, 12,04; Encontrado: C, 49,85; H, 5,49; N, 11,45.
Esquema 51
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000179_0002
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (51f); (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((cid opropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51g) y (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51h)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil)-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metanol (51b)
A una solución agitada de 2-Metoxi-naftaleno-1-carbaldehido (51a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-fenil)-(4-metoxi-naftalen-1-il)-metanol (51b) (1,7 g, 94 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,26 - 8,18 (m, 1H), 7,86 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 2H), 6,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,67-6,60 (m, 1H), 6,56 (dt, J = 2,3,1,2 Hz, 1H), 6,49 (dq, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 6,31 (ddt, J = 7,8, 2,0, 0,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H), 3,96 (s, 3H); MS (ES+) 302,2 (M+Na), MS (ES-) 557,2 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico{3-[hidroxi-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,71g, 6,085 mmol) en DMF (40 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metanol (51b) (1,7 g, 6,085 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,5 mL, 48,68 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 2,836 g, 6,085 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (40 mL), se lavó con agua (2 x 40 mL), salmuera (100 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(2-metoxinaftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51c) (1,8 g, 54,5% de rendimiento) como un líquido pegajoso pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,59 (s, 1H), 8,21 - 8,11 (m, 2H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,86 (m, 2H), 7,83- 7,77 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 11,8, 8,1 Hz, 2H), 7,29-7,17 (m, 3H), 7,11 - 7,04 (m, 1H), 6,75 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51d)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenN)-5-trifluorometN-2H-pirazol-3-carboxílico{3-[hidroxi-(2-metoxi-naftalen-1-N)-metil]-fenil}-amida (51c) (1,8 g, 3,317 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,74 g, 6,635mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,54 g, 49,77 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51d) (1,05 g, 53%) como un líquido pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,70 (s, 1H), 8,44 -8,36 (m, 1H), 8,24 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 11,7, 8,1 Hz, 3H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4Hz, 2H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,34 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72 - 2,62 (m, 2H), 2,29 - 2,13 (m, 1H), 1,11 - 0,85 (m, 1H), 0,51 - 0,37 (m, 2H), 0,20 - 0,06 (m, 1H), 0,05 - -0,07 (m, 1H).
Etapa-4: Preparación de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (51e)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51d) (1,0g, 1,678 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,48 g, 2,01 mmol) y anhídrido de Boc (1,1 g, 5,036 mmol) seguido por la adición de Borohidruro de sodio en porciones (0,38 g, 10,073 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,5 mL, 4,197 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (51e) (0,8 g, 68,13%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,59 (s, 1H), 7,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,62 - 7,54 (m, 1H), 7,55 - 7,40 (m, 3H), 7,43- 7,37 (m, 3H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,15 (s, 1H), 6,91 - 6,81 (m, 1H), 4,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 14,6, 6,8 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 5,3 Hz, 18H), 0,34 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 0,00 (td, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), -0,08-0,25 (m, 1H), -0,21 - -0,39 (m, 1H), -0,65 - -0,87 (m, 1H).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (51f)
A una solución de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (51e) (0,8 g, 1,143 mmol) en metanol (16 mL) se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. El producto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en Diclorometano) para obtener base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51f) (170 mg, 24,8%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,82 (s, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,43 (m, 6H), 7,42 - 7,24 (m, 3H), 6,12 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,66 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 0,92 - 0,69 (m, 1H), 0,48 - 0,35 (m, 2H), 0,10 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,77; MS (ES+) 600,4 (M+1); (ES-) 634,3 (M+Cl); 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51f) (160 mg) fue convertida a sal clorhidrato disolviendo la base libre en metanol (5 mL) y tratándola con 10 equivalentes de HCl conc. La solución obtenida se concentró al vacío a sequedad al vacío para proporcionar diclorhidrato de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (51f) (100 mg, 53%) clorhidrato como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,98 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 9,27 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 3H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,69 - 7,36 (m, 10H), 6,35 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J= 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,89 (dt, J = 7,5, 4,4 Hz, 1H), 2,80 - 2,64 (m, 1H), 1,12 (ddd, J = 12,4, 8,1, 4,9 Hz, 1H), 0,51 (dtt, J = 17,5, 9,3, 4,6 Hz, 2H), 0,34 - 0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,77; MS (ES+) 600,4 (M+1); (ES-) 634,3 (M+Cl); Análisis calculado para C34H32FaN5O2-2HCM,75H2O: C, 58,00; H, 5,37; Cl, 10,07; N, 9,95; Encontrado: C, 58,06; H, 5,45; Cl, 9,93; N, 9,74
Etapa-6: Preparación de (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51 g) y (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51 h)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (51f) (2 g) se separó usando HPLC preparativa quiral usando una columna CHIRALPAK AD-H, 5|j, 4,6x250mm, caudal 1mL/min, Disolvente: 80% hexano/20% IPA/0,1% DEA, UV = 320 nM, 25 ° C, para proporcionar:
1. Pico-1 (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51g) (904 mg, Rt = 5,191 min, pico-1 para el compuesto 51 g, 99,4822%, Rt = 8,194, pico-2 para el compuesto 51h, 0,5178, 98,96%ee). Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 25 mins) para proporcionar (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51 g) (730 mg, 99,38% ee) como un base libre; Rotación Óptica -137,78 (MeOH, 1,645). A (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51g) base libre (720 mg) fue disuelta en metanol (8 mL) y se añadió HCl 2 N (en metanol, 2,25 mL, 10 eq.). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se evaporó a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51g) (780 mg) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1HNMR (300 MHz, DMsO-cfe) 5 10,64 (s, 1H), 8,31 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 11,1, 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,52 (q, J = 3,1, 1,6 Hz, 3H), 7,47 (d, J= 9,1 Hz, 1H), 7,43- 7,26 (m, 5H), 7,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,89 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 2,11 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 0,92 (d, J= 7,3 Hz, 1H), 0,42 - 0,27 (m, 2H), 0,08 - 0,02 (m, 1H), -0,04 - -0,16 (m, 1H); Análisis calculado para C34H32FaN5O2-2Ha-2,5H2O: C, 56,91; H, 5,48; Cl, 9,88; N, 9,76; Encontrado; C, 57,14; H, 5,42; Cl, 9,47; N, 9,98.
2. Pico-2 (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51 h) (922 mg, Rt = 5,271 min, pico-1 para el compuesto 51 g, 0,25785%, Rt = 8,049, pico-2 para el compuesto 51h, 99,4215, 97,67%ee). Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 25 min) para proporcionar (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51 h) (0,753 g) base libre como un sólido blanco; Rotación Óptica 131,32 (MeOH, 2,695). A (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51h) (770 mg) de base libre en metanol (25 mL) se añadió HCl 2 N (en metanol, 6,5 mL, 10 eq.) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (51h) (753 mg) clorhidrato como un sólido blanquecino; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 5 10,98 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,88 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,25 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,58 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,99 - 7,87 (m, 2H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 - 7,54 (m, 6H), 7,53- 7,39 (m, 3H), 6,50 - 6,19 (m, 1H), 4,10 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,89 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,73 (s, 1H), 1,13 (h, J = 7,3, 6,8 Hz, 1H), 0,50 (ttd, J = 13,2, 8,9, 4,3 Hz, 2H), 0,23 (ddq, J = 18,4, 9,2, 4,6 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de D2O) 58,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 6H), 7,54-7,38 (m, 4H), 6,34 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,91 (dd, J = 12,9, 6,8 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 1,08 (q, J = 6,1, 5,0 Hz, 1H), 0,53 (dtd, J = 17,3, 9,4, 8,9, 4,7 Hz, 2H), 0,23 (dhept, J = 18,0, 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,74; MS (ES+) 600,3 (M+1), MS (ES-) 598,3 (M-1), 634,3 (M+Cl); Análisis calculado para Ca4Ha2FaN5O2-2HCl-2,75H2O: C, 56,55; H, 5,51; Cl, 9,82; N, 9,70; Encontrado; C, 56,42; H, 5,40; Cl, 10,26; N, 9,66.
Figure imgf000182_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (52h)
Etapa-1: Preparación de N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1 -trimetM-N-(trimetilsMM)sManamina (52b)
A una solución agitada de 5-bromo-2-fluoroanilina (52a) (225 g, 1184 mmol) en trietilamina (3301 mL, 20 eq) se le añadió trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (481 mL, 2664 mmol) a temperatura ambiente. [Nota: durante la adición se generó calor, pero no fue necesario para enfriar el matraz]. La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Las dos capas fueron separadas.[Nota: Evite exponer la solución al aire o la humedad durante la separación]. Se descartó la solución del fondo oscuro y la capa superior se concentró al vacío para eliminar el exceso de trietilamina. El residuo aceitoso se transfirió a un matraz de 1000 mL y se destiló a alto vacío. El compuesto empieza a destilar a 100°C a 0,5 mm/Hg. La primera fracción (aproximadamente 15 mL) fue descartada la segunda fracción fue recogida continuamente a 100°C, 0,5 mm/Hg, para proporcionar N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (52b) (364 g, 1089 mmol, 92 % de rendimiento). Esto siempre estaba recién preparado para la siguiente etapa; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,17 - 7,11 (m, 1H), 7,09 (dd, J = 7,5, 2,5 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 0,9 Hz, 1H), 0,08 (d, J= 0,6 Hz, 18H).
Etapa-2: Preparación de bromuro de (3-(bis (trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c)
A virutas de magnesio (33,1 g, 1361 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió yodo (1,381 g, 5,44 mmol) seguido por N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil)silanamina (52b) (4g) para activar la reacción por aproximadamente 5 minutos (El color del yodo se decoloró). En este punto, el resto de la solución de N-(5-bromo-2-fluorofenil)-1,1,1-trimetil-N-(trimetilsilil) silanamina (52b) (364 g, 1089 mmol) en tetrahidrofurano (1000 mL) se añadió lentamente durante un período de 3 h (la temperatura de reacción fue de alrededor de 60°C durante la adición. La solución de color gris oscuro resultante se agitó durante la noche para proporcionar bromuro de (3-(bis (trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (397 g, 1107 mmol, rendimiento del 102%, solución aproximadamente 1 M) que fue usado fresco en la siguiente etapa.
Etapa-3: Preparación de 4-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (52e)
A una solución de 4-formilbenzonitrilo (52d) (6,56 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) enfriada a 0 °C se añadió reactivo de Grignard (52c) (63,0 mL, 50,4 mmol, ~0,8 M en THF) se agitó a 0 °C durante 1 h, y temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (ac. 100 mL), se agitó durante 3 h, se neutralizó con NaOH (2 N, ac.) A pH. = ~ 8. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (200, 150 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (120 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para proporcionar 4 -((3-amino-4-fluorofenil) (hidroxi)metil) benzonitrilo (52e) (6,37 g) como una goma marrón, que se usó como tal para la siguiente etapa). MS (ES+): 265.2 (M+23).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(5-((4-cianofenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 52f)
A una solución de 4-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (52e) (3 g, 12,38 mmol) en DMF (80 mL) se añadió ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (4,77 g, 12,38 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (18,00 mL, 103 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 5,94 g, 12,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (200, 150 ml), salmuera (150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar terc-butilo 3-(5-(5-((4-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (52f) (1,998 g) como un sólido amarillo claro, que fue usada como tal para la próxima etapa; MS (ES+): 632,3 (M+23).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 52 g)
A una solución de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52f) (1,007 g, 1,652 mmol) en diclorometano (32 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,260 mL, 3,52 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (1,5 mL, 10,76 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta a continuación tratada con ciclopropilmetanamina (3,20 mL, 35,8 mmol), concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (24 mL), agitando a 70 °C durante 19 h, y concentración al vacío a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilatnino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52g) (244 mg, 3% por tres etapas) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,56 (s, 1H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,67 - 7,29 (m, 10H), 7,26 - 7,17 (m, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,25 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,98 - 0,79 (m, 1H), 0,43- 0,27 (m, 2H), 0,09 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81, -123,20; MS (ES+): 663,4 (M+1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (52h)
A una solución de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52g) (85 mg, 0,128 mmol) en 1,4-Dioxano (9 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,400 mL, 5,60 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. la mezcla de reacción se trató con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos, y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (52h) (40 mg, 55%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,82 (s, 1H), 10,43 (s, 2H), 8,42 (s, 3H), 7,95 (s, 5H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,62 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,48 - 7,36 (m, 1H), 5,81 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,84 - 2,63 (m, 2H), 1,28 - 1,03 (m, 1H), 0,66 - 0,45 (m, 2H), 0,44 - 0,14 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO- de, D2O ex RMN) 57,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,90 - 7,78 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,62 - 7,48 (m, 4H), 7,43 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,74 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,15-1,00 (m, 1H), 0,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,29 (d, J = 4,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 60,82 , -120,00; MS (ES+): 563,3 (M+1). 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (52h) (21 mg) fue disuelto en metanol (10 mL) y tratada con HCl 4 N (aq. 0,04 mL) seguido por concentración a sequedad para dar sal de HCl de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (52h) (21 mg) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-de) 57,98 - 7,91 (m, 2H), 7,90 - 7,79 (m, 3H), 7,73- 7,49 (m, 7H), 7,43 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,75 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,33- 0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81 , -119,99; MS (ES+): 563,3 (M+1); Análisis calculado para Ca0H26F4N6O-2,0 HCl-2,5 H2O: C, 52,95; H, 4,89; N, 12,35; Encontrado: C, 53,21; H, 4,95; N, 11,71.
Esquema 53
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(cidopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-nitrofenil)metanol (53b)
A una solución agitada de 3-nitrobenzaldehido (53a) (3,02 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (24,00 mL, 24,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo cloruro de hidrógeno (12N) (4,17 mL, 50,0 mmol), se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio (2 N) (30,0 ml, 60,0 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(3-nitrofenil)metanol (53b) (966 mg) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 58,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,78 (ddt, J = 7,6, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,62 - 6,51 (m, 2H), 6,41 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,68 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H); MS (ES+) 245,2 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53c)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1101 mg, 3,91 mmol), (3-aminofenil)(3-nitrofenil)metanol (53b) (956 mg, 3,91 mmol), bromofr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (1862 mg, 3,91 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (DMF) (22 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (5,50 mL, 31,6 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 13 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (180 mL), se lavó con agua (2 x 80 mL), salmuera (80 mL), se secó sobre MgSO4 se filtró y y se concentró al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53c) (1,102 g, 56%) como una goma marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,66 (s, 1H), 8,24 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,1,2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,83- 7,55 (m, 6H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,98; MS (ES+) 530,2 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-((3- terc-butiloxicarbonilaminofenil) (hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53d)
Una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53c) (0,865 g, 1,705 mmol) en MeOH (30 mL) fue enfriada con hielo/agua y tratada con dicarbonato de di-terc-butilo (1,503 g, 6,82 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,218 g, 0,917 mmol) seguido por adición de borohidruro de sodio (0,658 g, 17,05 mmol) lentamente durante 5 min y agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue tratada con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,840 mL, 7,70 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h y concentración a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (80 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (80 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-((3-((3- tercbutilooxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53d) (547 mg, 47%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,70 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,55 - 7,08 (m, 11H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,79; (ES+) 704,4 (M+23).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((3-((3-terc-butiloxicarbonilaminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53e)
A una solución de 3-(5-((3-((3- terc-butilooxicarbonilaminofenil) (hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53d) (531 mg, 0,779 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,110 mL, 1,511 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanol (5,80 mL, 70,1 mmol), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanol (5,80 mL, 70,1 mmol) fue añadido trietilamina (0,660 mL, 4,74 mmol) y se calentó a 100 °C durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (80 mL), salmuera (70 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para dar 3-(5-((3-((3-tercbutilooxicarbonilaminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)carbarnoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53e) (243 mg, 42%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,74 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 7,62 - 7,25 (m, 11H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,27 - 3,15 (m, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,36 (s, 9H), 1,12 - 0,97 (m, 1H), 0,52 - 0,39 (m, 2H), 0,21 - 0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,79; (ES+) 758,4 (M+23).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53f)
A una solución de 3-(5-((3-((3-terc-butilooxicarbonilaminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (53e) en metanol (20 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,230 mL, 2,76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad al vacío ( a < 30 ° C) .El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1)] a 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53f) ( 84 mg) como base libre. El producto purificado fue disuelto en metanol (10 mL) y tratado con HCl 4 N (aq. 0,16 mL) seguido por concentración a sequedad para dar HCl sal de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53f) (91 mg, 55%) como un sólido blanco; 1H RMN (D2O ex RMN, 300 MHz, DMSO-de) 57,56 - 7,33 (m, 7H), 7,21-7,10 (m, 2H), 6,98 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,90 (bs, 2H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,08 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 2H), 0,97 - 0,81 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), 0,08 - -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-d6) 5 -60,77; MS (ES+) 536,3 (M+1); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2-2,0 HCl-2,0 H2O: C, 54,04; H, 5,32; N, 10,87; Encontrado: C, 53,63; H, 5,19; N, 10,78.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (54e)
Etapa-1: Preparación de 3-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (54b)
A una solución de 3-formilbenzonitrilo (54a) (29 g, 217 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) enfriada a 0 °C se añadió reactivo de Grignard recién preparado (52c) (245 mL, 221 mmol, ~ 0,9 M en THF) se agitó a 0 °C durante 1 h, y temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (acuoso 440 mL), se agitó durante 3 h, se neutralizó con NaOH (2 N, acuoso) a pH. = ~ 8. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (600, 300 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (120 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1) para dar 3-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (54b) (36,28 g) como una goma marrón que fue usada como tal para la próxima etapa; m S (ES+) 265,3 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-((3-cianofenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 54c)
A una solución de 3-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (54b) (24,682 g, 102 mmol) en DMF (480 mL) se añadió ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (35,0 g, 91 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (132 mL, 758 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 42,8 g, 91 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (1000 ml), se lavó con agua (500, 400 ml), salmuera (400 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-(5-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (54c) (4,583 g, 5% para dos etapas) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,57 (s, 1H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,73- 7,66 (m, 2H), 7,64 - 7,19 (m, 10H), 6,25 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81, -123,09; MS (ES+) 632,3 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 54d)
A una solución de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (54c) (1,333 g, 2,187 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,340 mL, 4,59 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (2,0 mL, 14,35 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Esta a continuación tratada con ciclopropilmetanamina (4,30 mL, 48,0 mmol), concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (30 mL), agitando a 70 °C durante 14 h, y concentración al vacío a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilatnino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (54d) (184 mg, 13%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 7,89 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,30 (m, 10H), 7,22 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,00 - 0,80 (m, 1H), 0,45 - 0,28 (m, 2H), 0,12 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80, -123,20; MS (ES+) 663,4 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol -5-carboxamida (54e)
A una solución 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de de terc-butilo (54d) (161 mg, 0,243 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (2,60 mL, 10,40 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. la mezcla de reacción se trató con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos, y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (54e). El producto puro fue disuelto en metanol (10 mL) y se añadió HCl 4 N (aq. 0,14 mL) seguido por concentración al vacío a sequedad para dar sal de HCl de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilatnino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (54e) (74 mg, 48%) sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O ex RMN) 58,13 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,84 (m, 3H), 7,73- 7,64 (m, 3H), 7,63- 7,48 (m, 4H), 7,44 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,76 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 1,17- 0,94 (m, 1H), 0,68 - 0,47 (m, 2H), 0,34-0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82, -120,02; MS (ES+): 563,3 (M+1); Análisis calculado para C30H26F4N6q-2,0 HCl-3,0 H2O: C, 52,26; H, 4,97; N, 12,19; Encontrado: C, 52,26; H, 5,00; N, 11,72.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (55b )
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 55a)
A una solución de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52f) (5,4 g, 8,86 mmol) en diclorometano (50 mL) y trietilamina (7,51 mL, 53,9 mmol) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,254 mL, 17,19 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (7,51 mL, 53,9 mmol), ciclopropilmetanol (26,4 mL, 319 mmol) y se calentó con agitación a 105 °C durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. Al residuo se le añadió agua (100 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo 0 a 100%) para proporcionar 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (55a) (0,308 g, 5,24 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ES+): 632,3 (M 23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (55b)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo suministrado (55a) (43 mg, 0,065 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (2 M solución en metanol, 0,648 mL, 1,296 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La reacción se concentró para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0-50%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (55b) (18 mg, 49,3 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,62 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,82 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,56 (dt, J = 12,3, 6,2 Hz, 5H), 7,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05 (s, 1H), 0,51 - 0,40 (m, 2H), 0,20 - 0,08 (m, 2H); MS (ES+) 564,3 (M+1), (ES-) 562,3 (M-1), 598,2 (M+Cl).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (56c )
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(cloro (3-cianofenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (56a)
A una solución de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (54c) (1,333 g, 2,187 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,34 mL, 4,59 mmol) y se calentó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (2,000 mL, 14,35 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación tratada con ciclopropilmetanamina (4,30 mL, 48,0 mmol) y fue concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (30 mL), agitando a 70 °C durante 14 h, y concentración a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1) para dar;
1. 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (54d) (184 mg, 13%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,56 (s, 1H), 7,89 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,70 - 7,30 (m, 10H), 7,22 (dd, J= 10,3, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,00 - 0,80 (m, 1H), 0,45 - 0,28 (m, 2H), 0,12 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,80, -123,20; MS (ES+) 663,4 (M+1).
2. 3-(5-(5-(cloro(3-cianofenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (56a) (300 mg, 22%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,67 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 3H), 7,67 - 7,58 (m, 2H), 7,54 - 7,28 (m, 7H), 6,64 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,82 , -120,97; MS (ES+) 650,3 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 56b)
Una solución de 3-(5-(5-(cloro(3-cianofenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (56a) (0,26 g, 0,414 mmol) se trató con ciclopropilmetanol (3,10 mL, 37,5 mmol) y trietilamina (0,470 mL, 3,37 mmol) seguido de agitación a 100 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (75 mL). Se lavó la capa orgánica con salmuera (60 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (56b) (243 mg, 88%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,60 (s, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,74 (dt, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,64 - 7,22 (m, 10H), 5,59 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 3,24 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,12 - 0,99 (m, 1H), 0,54 - 0,39 (m, 2H), 0,22 - 0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,82, -122,30; MS (ES+) 686,4 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (56c)
A una solución de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (56b) (220 mg, 0,331 mmol) en metanol (24 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,170 mL, 2,039 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 23,5 h y concentración al vacío ( a < 30 °C). El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1) para producir 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (56c) (133 mg, 71%) base libre como goma de mascar incolora. El producto purificado (69 mg) fue disuelto en metanol (10 mL) y a continuación tratado con HCl 4 N (aq. 0,12 mL) seguido por concentración a sequedad para dar sal de HCl de goma incolora, (78 mg) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,67 (s, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 4H), 7,63- 7,47 (m, 6H), 7,37 - 7,23 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,29 - 3,20 (m, 2H), 1,15 - 0,95 (m, 1H), 0,54 - 0,37 (m, 2H), 0,27 - 0,04 (m, 2H); 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 57,80 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (dt, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 5H), 7,36 - 7,23 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,26 - 3,23 (m, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 1H), 0,54 - 0,39 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,82, -121,88; MS (ES+) 564,3 (M+1); (ES-) 562,3 (M-1); HPLC (94,54 %, tR = 19,943 min); Análisis calculado para C30H25F4N5O2-1,0 HCl 1,25 H2O: C, 57,88; H, 4,61; N, 11,25; Encontrado: C, 57,90; H, 4,57; N, 11,19.
Figure imgf000190_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57e )
Etapa-1: (3-amino-4-fluorofenil)(3-nitrofenil)metanol (57a)
A una solución agitada de 3-nitrobenzaldehido (53a) (25,7 g, 170 mmol) in tetrahidrofurano (150 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (170 mL, 170 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 ha temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de cloruro de hidrógeno (2 N, 213 mL, 425 mmol) a 0 ° C, se agitó durante 1 h, análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1/1, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio (2 N, 255 ml, 510 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 750 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1 kg, se eluyó con 0-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(3-nitrofenil)metanol (57a) (4,638 g, 10 % de rendimiento) como un jarabe marrón oscuro.
1H RMN (300MHz, DMSO-de) 58,21 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,1, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,2, 1,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 263,1 (M+1), MS (ES-) 523,2 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57b )
En un matraz de una boca de 500 mL ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (5,91 g, 21,00 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(3-nitrofenil)metanol (57a) (4,59 g, 17,50 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 9,79 g, 21,00 mmol) fueron tratados con N,N-dimetilformamida (102 mL,) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (15,24 mL, 88 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. El residuo se diluyó con acetato de etilo (250 mL) y la capa se separó con agua (1 L), la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (500 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57b) (2,641 g, 29 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-de) 5 10.56 (s, 1H), 8,24 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,15 - 8,06 (m, 2H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,86 (m, 1H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,54 (m, 2H), 7,39 - 7,19 (m, 2H), 6,36 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 548,2 (M+Na), MS (ES-) 524,7 (M-1); 560,3 (M+Cl).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((5-((3-tercbutiloxicarbonilaminofenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57 c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57b) (2,25 g, 4,28 mmol) en metanol anhidro (60 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron dicarbonato de di-terc-butilo (3,74 g, 17,13 mmol) y se agitó durante 10 min. Hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,763 g, 3,21 mmol), borohidruro de sodio (1,620 g, 42,8 mmol) a continuación se añadieron en pequeñas porciones durante un período de4 h. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (4,63 mL, 42,8 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con agua (75 mL), y se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL) las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, el exceso de disolventes se bombeó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 3-(5-((5-((3-tertbutiloxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57c) (0,963 g, 1,376 mmol, 32,1 % de rendimiento) como un sólido rojo claro; 1H RMN (300 MHz, OMSO-d6) 510,55 (s, 1H), 9,30 (s, 1H), 7,61 - 7,31 (m, 7H), 7,29 - 7,12 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 60,79 , -123,57; MS (ES+): MS (ES+) 722,3 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((5-((terc-butoxicarbonil-3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol -1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57d)
Una solución de 3-(5-((5-((3-tertbutiloxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57c) (1,1 g, 1,572 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C se trató con cloruro de tionilo (0,222 mL, 3,05 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2,5 h. La solución se trató con trietilamina (1,332 mL, 9,56 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 min, a este ciclopropilmetanol (11,70 mL, 141 mmol) y trietilamina (1,332 mL, 9.56 mmol) fue añadido, concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de más trietilamina (1,332 mL, 9,56 mmol) y agitando a 115 °C durante 11 h. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 3-(5-((5-((terc-butoxicarbonil-3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57d) (0,521 g, 0,691 mmol, 44,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 3H), 7,42 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,23 (dq, J = 20,3, 7,8 Hz, 4H), 6,92 (d, J= 7,4 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 1,37 (s, 9H), 1,03 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 0,45 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 2H), 0,16 (dd, J= 5,6, 3,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81, -122,72; MS (ES+): MS (ES+) 776,4 (M+Na), MS (ES-) 752,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57e)
A una solución de 3-(5-((5-((terc-butoxicarbonil-3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57d) (0,511 g, 0,678 mmol) en metanol (20 mL) se añadió gota a gota cloruro de hidrógeno conc. (1HCl 2 N) (1,412 mL, 16,95 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57e) (0,261 g, 70 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,59 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,59 (d, J= 8,8 Hz, 2H), 7,55 -7,45 (m, 3H), 7,44 - 7,35 (m, 1H), 7,30 - 7,15 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 -6,36 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,08 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,89 (s, 2H), 3,19 (dd, J = 6,8, 2,7 Hz, 2H), 1,11 -0,94 (m, 1H), 0,54 - 0,38 (m, 2H), 0,23- 0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-de) 5 -60,76, -123,05; MS (ES+): MS (ES+) 554,3 (M+1), 588,2 (M-1).
Una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmemoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57e) base libre (20 mg, 0,036 mmol) en metanol (2 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (0,217 mL, 0,434 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 10 min. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo a presión reducida. para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (57e) (22 mg, 97 %) sal clorhidrato como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfó) 5 10,68 (s, 1H), 8,35 (s, 4H), 7,72 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 5H), 7,36 - 7,21 (m, 3H), 7,10 (s, 2H), 7,00 (s, 2H), 5,47 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,22 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 1H), 0,55 - 0,35 (m, 2H), 0,23- 0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-de) 5 -60,82, -122,33; MS (ES+): MS (ES+) 554,3 (M+1), 576,3 (M+Na), 552,3 (M-1), 588,2 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H27F4N5O2-1,75H2O-2HCl: C, 53,30; H, 4,94; N, 10,72; Encontrado: C, 53,37; H, 4,79; N, 10,67.
Figure imgf000192_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (58c)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il) propan-1-ol (58a)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (47 c) (12 g, 68,5 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (88 mL, 79 mmol) a 0 °C. Se dejó que la reacción alcanzara la temperatura ambiente durante 12 h, se inactivó mediante la adición de cloruro de hidrógeno (2N, 100 mL, 200 mmol) a 0 ° C, se agitó durante 1 h, análisis de TLC (acetato de etilo/hexanos, 1/1, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio (2 N, 105 ml, 210 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 150 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1 -(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ol (58a) (15,3 g, 78%) como un semisólido marrón; MS (ES+) 309,2 (M+Na), (ES-) 285,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (58b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (11,99 g, 42,6 mmol) en N,N-dimetilformamida (257 mL, 3326 mmol) fue añadido 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ol (58b) (14,65 g, 51,2 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (59,4 mL, 341 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP) (21,86 g, 46,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 ml), se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con a (9:1) etilacetato: metanol mezcla en hexanos 0 a 50%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (58b) (19,9 g, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 510,54 (s, 1H), 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,82 - 7,69 (m, 3H), 7,61 (dd, J= 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 2H), 7,21 (dd, J= 10,2, 8,7 Hz, 1H), 5,81 (s, 1H), 2,34 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 1,05 (d, J= 13,9 Hz, 2H), 0,64 (h, J= 6,6 Hz, 1H), 0,40 - 0,28 (m, 2H), -0,07 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 2H); MS (ES+): 550,3 (M 1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-M)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (58c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (58b) (10 g, 18,20 mmol) en Metanol (300 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (5,41 g, 22,75 mmol). A esto tetrahidroborato de sodio (6,88 g, 182 mmol) fue añadido en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos y se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (15,09 mL, 146 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml) y se agitó durante 30 minutos. El sólido separado se recogió mediante filtración. El sólido se suspendió en etanol (100 mL) y se concentró a sequedad para eliminar el agua. El residuo fue disuelto en metanol y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (58c) (2,56 g, 25,4 % de rendimiento) como un sólido incoloro. 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 510,54 (s, 1 H, D2O intercambiable), 8,62 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,39 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,80 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,78 (s, 2H), 2,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,13- 1,02 (m, 2H), 0,63 (p, J = 7,3, 6,5 Hz, 1H), 0,39 -0,28 (m, 2H), -0,07 (dt, J = 5,5, 2,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,73 , -123,95; MS (ES+): 554,3 (M 1); Análisis calculado para C29H27F4N5O2-1,5H2O: C, 59,99; H, 5,21; N, 12,06; Encontrado: C, 60,07; H, 4,86; N, 11,68.
Figure imgf000193_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(S-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (59c)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ol (59a)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (45d) (13,09 g, 74,7 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (93 mL, 93 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución de cloruro de amonio (25 ml) y se diluyó con acetato de etilo (50 ml). La mezcla se acidificó con ácido clorhídrico (10 mL, 3 N) y se agitó durante 15 minutos y se basificó con una solución saturada de carbonato de potasio (20 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (25 mL), se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó por combiflash (gel de sílice 80 g) se eluyó con CMA 80 en cloroformo proporcionó 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol puro (59a) (9,95 g, 46,5 %) como un sólido incoloro; MS (ES+): 309,2 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropM-1-hidroxi-1-(piridin-2-M)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (59b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (7,32 g, 26,0 mmol) en N, N-dimetilformamida (157 mL, 2032 mmol) fue añadido 1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropiM-(piridin-2-il)propan-1-ol (59a) (8,951 g, 31,3 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (36,3 mL, 208 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 13,36 g, 28,7 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (1000 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 1000 ml), se lavó con agua (2 x 500 ml) y salmuera (300 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con a (9:1) acetato de etilo: metanol mezcla en hexanos 0 a 50%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (59b) (9,42 g, 65,8 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,52 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,49 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,12 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,79 - 7,61 (m, 5H), 7,42 (ddd, J = 8,8, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,12 (m, 2H), 5,84 (s, 1H, D20 intercambiable), 2,47 - 2,29 (m, 2H), 1,02 (qt, J= 13,7, 7,4 Hz, 2H), 0,59 (ddt, J= 10,3, 7,0, 3,7 Hz, 1H), 0,39 -O, 26 (m, 2H), -0,05 - -0,17 (m, 2H); MS (ES+): 572,3 (M 23).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (59c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (59b) (8,9 g, 16,20 mmol) en metanol (300 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (4,81 g, 20,24 mmol). A esto tetrahidroborato de sodio (6,13 g, 162 mmol) fue añadido en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos y se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (13,43 mL, 130 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (800 ml) y se agitó durante 30 min. El sólido separado se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en cloroformo (500 ml) y se lavó con agua (2 x 200 ml). La capa acuosa se extrajo con cloroformo (2 x 200 mL). Los extractos de cloroformo combinados se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (silicagel 120g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (59c) (4,56 g, 50,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,51 (s, 1H, D20 intercambiable), 8,49 (dt, J= 4,6, 1,4 Hz, 1H), 7,72 (ddt, J= 7,8, 5,5, 2,7 Hz, 2H), 7,63 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 5,83 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,78 (s, 2H), 3,342 (s, 2H, D20 intercambiable), 2,42 - 2,26 (m, 2H), 1,00 (ddd, J = 25,9, 14,0, 7,2 Hz, 2H), 0,68 - 0,49 (m, 1H), 0,40 - 0,24 (m, 2H), -0,10 (dd, J = 5,5, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71, -124,32; MS (ES+): 554,3 (M+1); Análisis calculado para C29H27F4N5O2(H2O)0,25: C, 62,39; H, 4,96; N, 12,55; Encontrado: C, 62,09; H, 5,05; N, 12,51.
Figure imgf000195_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60e)
Etapa-1: (3-amino-4-fluorofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (60a)
A una solución agitada de 2-(benciloxi)benzaldehido (49b) (31.8 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (150 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (150 mL, 150 mmol) a 0 °C durante 30 min. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó con HCl 2 N (188 mL, 375 mmol) durante un período de 30 min, y se agitó durante 1 h, el análisis de TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (225 ml, 450 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1 kg, se eluyó con 0-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (60a) (19,54 g, 40 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,48 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 7,17 (ddd, J = 8,1, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,04 - 6,91 (m, 2H), 6,88 - 6,71 (m, 2H), 6,43 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 4,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,09 (s, 2H), 5,01 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 137,98; MS (ES+): MS (ES+) 346,2 (M+Na), MS (ES-) 322,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(5-((2-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60b)
En matraz de una boca de 1 L 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (12,67 g, 45,1 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(2-(benciloxi)fenil)metanol (60a) (12,14 g, 37,5 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (21,00 g, 45,1 mmol) fueron tratados con N,N-dimetilformamida (218 mL, 2816 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (32,7 mL, 188 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. El residuo se diluyó con acetato de etilo (750 mL) y la capa se separó con agua (2 l), la capa acuosa se extrae de nuevo con acetato de etilo (2 x 400 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 1 kg, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(5-((2-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenM)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60b) (15,16 g, 25,8 mmol, 68 , 8 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,51 (s, 1H), 8,17 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 2H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,30 (s, 5H), 7,16 (dd, J = 7,4, 1,4 Hz, 3H), 7,06 - 6,92 (m, 2H), 5,98 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,83 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97 , -123,49; MS (ES+): MS (ES+) 609,3 (M+Na); MS (ES+) 585,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(5-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60c)
A una solución de N-(5-((2-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60b) (14,91 g, 25,4 mmol) en diclorometano (120 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (3,71 mL, 50,8 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 6 h manteniendo a 0 °C. El análisis de TLC muestra que la reacción fue incompleta, a continuación se añadió un eq. más. de cloruro de tionilo (3,02 g, 25,4 mmol) a 0°C y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (11,35 mL, 81 mmol), y solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (22,05 mL, 254 mmol) y acetonitrilo (120 mL) y se agitó a 80 °C durante 16 h, en este momento el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1/1, v/v) mostró conversión máxima, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1 kg, se eluyó con metanol en cloroformo de 0 -100%) para proporcionar N-(5-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60c) (9,25 g, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 5 10,50 (s, 1H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,32 (tdd, J = 7,4, 5,0, 2,3 Hz, 5H), 7,23- 7,14 (m, 3H), 7,05 -6,90 (m, 2H), 5,19 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,24 (qd, J = 12,0, 6,7 Hz, 2H), 0,85 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 0,32 (dq, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), -0,00 - -0,05 (m, 2H); MS (ES+) 640,3 (M+1); MS (ES+) 638,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 60d)
A una solución de N-(5-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60c) (7,59 g, 11,87 mmol) en diclorometano (150 mL) enfriada a -78 °C se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno tribromoborano (solución 1M en diclorometano)(13,05 mL, 13,05 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se trató con metanol (3 x 100 mL) y se co-evaporó, a continuación se inactivó con agua (100 mL) y se extrajo con cloroformo (3 x 100 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, evaporado a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-50%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60d) (7,407 g) como un jarabe amarillo que fue llevado como tal a la siguiente etapa; MS (ES'): 548,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (CVR-008-141) (7,35 g, 13,38 mmol) en metanol anhidro (120 mL), enfriada a 0 °C, se añadió y se agitó durante 10 min a continuación hexahidrato de cloruro de níquel (II) (2,384 g, 10,03 mmol), borohidruro de sodio (5,06 g, 134 mmol) a continuación se añadió en pequeñas porciones durante un período de4 h. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (14,45 mL, 134 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 1 hora más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con agua (400 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 120 g, seguido por dos columnas separadas de 80 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (60e) (0 , 840 g, 1,517 mmol, 11,35 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 510,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,65 - 7,55 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,33 (dtt, J = 6 ,8 , 4,6, 2,5 Hz, 2H), 7,28 - 7,13 (m, 1H), 7,03 (ddt, J = 8,5, 5,1, 1,7 Hz, 2H), 6,76 - 6,65 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 12,2, 7,0 Hz, 1H), 0,97 - 0,83 (m, 1H), 0,42 - 0,38 (m, 2H), 0,07 (d, J = 5,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,75, -123,06; MS (ES+) 554,3 (M+1), 576,2 (M+Na), 552,2 (M-1), 588,2 (M+Cl).
Figure imgf000197_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3- (trifluorometM)-1H-pirazol-5 -dihidrocloruro de carboxamida (61e)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metanol (61a)
A una solución agitada de 2-metoxi-1-naftaldehído (51a) (24,21 g, 130 mmol) en tetrahidrofurano (100 mL) se le añadió bromuro de (3-(bis (trimetilsilil)amino) -4-fluorofenil)magnesio (52c) (130 mL, 130 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 20 h a temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de cloruro de hidrógeno (2 N) (163 mL, 325 mmol), se agitó durante 1 h, el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se trató con hidróxido de sodio (2 N) (195 ml, 390 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1,3 kg, se eluyó con 0-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-4- fluorofenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metanol (61a) (24,84 g, 84 mmol, 64,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,28 - 8,10 (m, 1H), 7,87 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,72 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,17 (m, 2H), 6,91 - 6,70 (m, 2H), 6,66 - 6,57 (m, 1H), 6,46 (dddd, J = 8,2, 4,6, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 4,6 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,96 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -139,08; MS (ES+): MS (ES+) 320,2 (M+Na), MS (ES-) 296,0 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61b)
Un matraz de una boca de 1L se cargó con ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (16,04 g, 57,0 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(2-metoxinaftalen-1-il)metanol (61a) (14,13 g, 47,5 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (26,6 g, 57,0 mmol) y fueron tratados con N,N-dimetilformamida (276 mL, 3564 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (41,4 mL, 238 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. El residuo se diluyó con acetato de etilo (750 mL) y la capa se separó con agua (2 l), la capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (500 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 800 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61b) (11,819 g, 44 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 510,49 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,20 - 8,08 (m, 2H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,78 (m, 1H), 7,75 - 7,65 (m, 2H), 7,56 - 7,43 (m, 2H), 7,30 - 7,13 (m, 4H), 6,72 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 4,6 Hz, 1H, D2O intercambiable), 3,97 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 - 60,98, -124,01; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES ): MS (ES+) 583,2 (M+Na), MS (ES-) 559,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61b) (11,61 g, 20,71 mmol) en diclorometano (120 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (3,02 mL, 41,4 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 4,5 h de 0 °C a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (9,25 mL, 66,3 mmol), y solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (14,37 mL, 166 mmol) y acetonitrilo (120 mL) y se agitó a 80 °C durante 16 h, en este momento el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1/1, v/v) mostró conversión máxima, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (dos columnas separadas de gel de sílice, tamaño 120 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-I-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61c) (10,828 g, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,49 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 3H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,34 (dt, J = 14,5, 7,5 Hz, 2H), 7,27 - 7,10 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,12 (s, 1H), 0,90 (s, 1H), 0,45 - 0,24 (m, 2H), 0,06 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97, -123,98; IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 614,3 (M+1), MS (ES-) 612,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (61d)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61c) (9,61 g, 15,66 mmol) en metanol anhidro (180 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,931 g, 3,92 mmol), borohidruro de sodio (4,74 g, 125 mmol) a continuación se añadió en pequeñas porciones durante un período de 1 h. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 3 h a 0 °C, análisis TLC (metanol/cloroformo, 9/1) mostró reacción parcial (aprox. 10-20%), de nuevo se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,931 g, 3,92 mmol), y NaBH4 (1,5 g) se añadió en pequeñas porciones durante un período de20 min, y se agitó la solución durante 30 min en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (16,92 mL, 157 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 4 hora más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con agua (200 mL), y se extrajo con cloroformo (2 x 300 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, y se filtró, el exceso de disolventes se bombeó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice, dos separadas 120 g (suspensión fue cortada a la mitad), se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 40%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenií)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (61d) (3,28 g, 34 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,50 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11,5, 8,1 Hz, 2H), 7,55 (t, J = 9,6 Hz, 3H), 7,49 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,29 (m, 3H), 7,16 (dt, J = 18,7, 9,7 Hz, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 2,11 (dd, J = 11,8, 7,3 Hz, 1H), 1,02 - 0,79 (m, 1H), 0,34 (dq, J= 8,1, 1,7 Hz, 2H), 0,10 - -0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74, - 124,35; MS (ES+): MS (ES+) 618,3 (M+1), 652,3 (M+C1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H -dihidrocloruro de pirazol-5-carboxamida (61e)
A una solución agitada de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61d) (0,250 g, 0,405 mmol) en metanol anhidro (15 mL), se trató con HCl 2 N (en metanol) (1,012 mL, 2,024 mmol) y se agitó durante 10 min, y se evaporó a sequedad para proporcionar diclorhidrato de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fhiorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (61e) (253 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,78 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,51 (s, 3H), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,77 -7,54 (m, 5H), 7,53- 7,31 (m, 4H), 6,39 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,98 - 2,78 (m, 1H), 2,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,20 - 1,01 (m, 1H), 0,51 (ddt, J = 16,9, 9,3, 4,7 Hz, 2H), 0,22 (ddt, J= 17,7, 9,0, 4,8 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 58,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,75 - 7,31 (m, 10H), 6,35 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,89 (dd, J = 12,9, 6,9 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 12,9, 7,7 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 0,54 (dd, J = 13,1, 6,3 Hz, 2H), 0,23 (ddd, J = 19,1, 9,3, 5,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-da) 5 -60,79, -120,01; MS (ES+): MS (ES+) 618,3 (M+1), 616,3 (M-1), 652,3 (M+Cl); Análisis calculado para: C34H31F4N6O2-1,75H2O-2HCl: C, 56,55;
H, 5,09; Cl, 9,82; N, 9,70; Encontrado: C, 56,64; H, 5,06; Cl, 9,62; N, 9,56.
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Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63a), (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63b)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (61e) (2.0 g) se separó usando el procedimiento SFC preparativo.
Columna: 2,1 x 25 cm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies; CO2 Co-disolvente (Disolvente B) Acetonitrilo:Isopropanol (4:1) con 1% Isopropilamina; Método Isocrático: 40% Co-disolvente a 80 mL/min;
Presión de sistema 100 bar; Temperatura de columna 25 °C; diluyentes de muestra metanol, para proporcionar:
1. Pico-1 correspondiente a (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63a) (136 mg, >95% ee); Este producto ( 112 mg) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 kg, se eluyó con 0 -60% metanol en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63a) (0,069 g, 50,7%, >95%ee) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,48 (s, 1 H, D2O intercambiable), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 11,9, 8,5 Hz, 2H), 7,61 - 7,53 (m, 2H), 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 5H), 7,19 (s, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 2,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 0,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 0,34 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 2H), -0,11 (dd, J = 9,7, 4,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73 , - 124,39; MS (ES+) 618,3 (M+1), 652,3 (M+Cl). Rotación óptica: [a]o = (-) 88 , 88 [CH3OH, 0,75]; Base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida diclorhidrato (63a) (69 mg) fue disuelto en metanol (15 mL) y se añadió HCl 2 N (0,28 mL, 5 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se evaporó a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63a) (0,069 g) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,77 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,89 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,22 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,49 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 7,5, 2,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,53 (m, 7H), 7,53- 7,32 (m, 4H), 6,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,88 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,11 (s, 1H), 0,63- 0,39 (m, 2H), 0,23 (ddq, J = 17,8, 9,4, 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81, -120,03; MS (ES+): MS (ES+) 618,3 (M+1), MS (ES-) 652,2 (M+Cl); Análisis calculado para C34Ha1F4N5O2-2 H2O-2 HCl: C, 56,20; H, 5,13; Cl, 9,76; N, 9,64; Encontrado: C, 56,64; H, 5,14; Cl, 9,35; N, 9,59.
2. Pico-2 correspondiente a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63b) (107 mg, >95% ee); Este producto (107 mg) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-6 0 % metanol en cloroformo) para proporcionar 83 mg de BCX-7362 base libre. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,49 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 - 7,79 (m, 2H), 7,61 - 7,48 (m, 4H), 7,46 (s, 1H), 7,44 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,24 - 7,08 (m, 2H), 5,86 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 2,19 - 2,04 (m, 1H), 0,89 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 0,34 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 2H), - 0,11 (td, J = 8 ,8 , 7,6, 4,2 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-d6) 5 -60,74 , -124,37; MS (ES+) 618,3 (M+1), 616,2 (M-1), 652,3 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (+) 103,11 [CH3OH, 0,9]; A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63b) (63 mgs) en metanol (15 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,336 mL, 0,672 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. la solución se evaporó a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (63b) sal clorhidrato (49 mgs) como un sólido blanquecino con sal de HCl.1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 510,74 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,81 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,21 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,43 (s, 3 H, D2O intercambiable), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,13- 8,05 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 - 7,54 (m, 5H), 7,53­ 7,32 (m, 3H), 6,39 (s, 1H), 4,11 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,03 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,72 (s, 1H), 1,10 (s, 1H), 0,50 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 0,22 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,82, -120,05; MS (ES+): MS (ES+) 618,3 (M+1), MS (ES-) 652,2 (M+Cl). Análisis calculado para C34H31F4N5O2-2H2O-2HCl: C, 56,20; H, 5,13; Cl, 9,76; N, 9,64; Encontrado: C, 56,67; H, 5,18; Cl, 9,34; N, 9,58.
Se utilizó el siguiente procedimiento analítico para comprobar la pureza quiral de los compuestos 63a y 63b.
Procedimiento SFC Analítico
Columna 4,6 x 100 mm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies
Co-disolvente CO2 (disolvente B) Acetonitrilo: isopropanol (4:1) con ,1% de isopropilamina Procedimiento Isocrático 35 % Co-solvente a 4 mL/min
Presión del sistema 150 Bar
Temperatura de la columna: 40 °C
Diluyente de muestra Metanol
Figure imgf000200_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64a) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64b)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (53f) (660 mg) se purificó mediante HPLC quiral preparativa usando CHIRALPAK AD-H, 5 |j, 4,6 x 250 mm, caudal 1 mL/min, Disolvente: 80% de hexano/20%EtOH /0,1% DEA, UV = 320 nM para dar
1. Pico-1 correspondiente a (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64a) [0,304 g, Rt = 7,401 min, 99,6953% para pico-1 (64a), Rt = 9,4790,3047% para pico -2 (64b) 99,4%ee]. Este producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, eluyendo con metanol al 0-25% en cloroformo durante 13 minutos) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(( 3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64a) (0,270 g) como un sólido blanco. Rotación óptica -6,30 (MeOH, 1,46); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,72 (s, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 4H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,33 (dt, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 - 6,44 (m, 1H), 6,40 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 2H), 1,05 - 0,98 (m, 1H), 0,51 - 0,41 (m, 2H), 0,19 - 0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 570,3 (M+C1). Base libre (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64a) fue disuelta en metanol y se añadió (2,5 mL) de HCl 2 N en metanol. La mezcla se concentró al vacío a sequedad para proporcionar(-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64a) (270 mg) como un sal clorhidrato; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,85 (s, 1H), 9,80 (s, 3H), 8,46 (s, 3H), 7,74 - 7,57 (m, 6H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,42 - 7,22 (m, 4H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,19 - 4,00 (m, 2H), 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,15 - 1,00 (m, 1H), 0,57 - 0,40 (m, 2H), 0,17 (ddd, J = 5,7, 4,7, 3,6 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de/D2O) 510,84 (s, 1H), 7,73- 7,65 (m, 3H), 7,64 - 7,49 (m, 4H), 7,45 - 7,26 (m, 4H), 7,15 (dd, J = 7,9, 5,2 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 1H), 0,58 - 0,38 (m, 2H), 0,29 - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 534,3 (M-1), 570,3 (M+Cl); Pureza quiral verificada por HPLC quiral usando columna AD-H; procedimiento isocrático 85/15/0,1 (Hexano/etanol/TEA) 0,5 mL/min, UV 260 nM, 40 mins tiempo de corrida,Temp 5 °C) [Rt = 20,22 (100% pico-1 durante 64a) Rt = 27,323 (0%, pico-2 para 64b, >99% ee); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2-2,1HClH2O: C, 55,27; H, 5,13; Cl, 11,81; N, 11,11; Encontrado: C, 55,18; H, 5,20; Cl, 11,74; N, 10,93.
2. Pico-2 correspondiente a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64b) (0,308 gm) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 25 min) para proporcionar a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64b) (0,251 g, 92,67% ee) como base libre Rotación óptica: [a]D = (+)6,66 [CH3OH, 1,38]. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,72 (s, 1H, D20 intercambiable), 7,56 (dd, J = 11,1,7,1 Hz, 4H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 - 6,37 (m, 3H), 5,23 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8, 1,5 Hz, 2H), 1,04 (s, 1H), 0,61 - 0,30 (m, 2H), 0,23- 0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,70.; MS (ES+) 536,3 (M+1), 534,3 (M-1). A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64b) (245 mg) en metanol (8 mL) se añadió HCl 2 N (en metanol, 2,3 mL, 10 eq.) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se evaporó a sequedad para proporcionar a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropil-metoxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (64b) (239 mg, 98%) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, OMSO-d6) 510,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,66 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,43 (s, 4H, D2O intercambiable), 7,75 - 7,48 (m, 8H), 7,35 (dt, J= 19,9, 7,8 Hz, 2H), 7,24 (s, 2H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 3H), 5,48 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,16 - 0,98 (m, 1H), 0,59 - 0,36 (m, 2H), 0,17 (h, J = 3,8 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 D2O) 57,71 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 3H), 7,52 (td, J = 5,2, 2,5 Hz, 1H), 7,45 - 7,23 (m, 4H), 7,14 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,17 - 0,97 (m, 1H), 0,61 - 0,36 (m, 2H), 0,27 -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,77; MS (ES+): MS (ES+) 536,3 (M+1), 534,3 (M-1), 570,3 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H2sF3N5O2-1,5H2O-2HCl: C, 54,81; H, 5,23; Cl, 11,16; N, 11,02; Encontrado: C, 55,01; H, 5,21; Cl, 11,05; N, 11,01; Pureza quiral verificada por HPLC quiral usando columna AD-H; procedimiento isocrático 85/15/0,1 (Hexano/etanol/TEA) 0,5 mL/min, UV 260 nM, 40 mins tiempo de corrida, Temp 5 °C) Rt = 20,427 (3,6638% pico-1 durante 64a) Rt = 27,260 (96,3362%, pico-2, durante 64b, 92,67% ee); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2-1,5H2O-2HCl: C, 54,81; H, 5,23; Cl, 11,16; N, 11,02; Encontrado: C, 55,01; H, 5,21; Cl, 11,05; N, 11,01.
Figure imgf000201_0001
Preparación del isómero quiral-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65a) e isómero quiral-21-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (65b)
1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (57e) (240 mg) se separó en isómeros quirales puros usando HPLC quiral preparativa. La condición utilizada fue la siguiente:
Columna 3,0 x 25,0 cm RegisPack de Regis Technologies (Morton Grove, IL) Disolvente Hexano: Etanol:Dietilamina (80:20:0,1)
Procedimiento Isocrático 50 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
1. El pico-1 se asignó como isómero quiral -1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65a). El compuesto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 4 g se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 25%) para proporcionar isómero quiral puro-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65a) (17 mg, 62,35 % ee); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 7,48 7,39 (m, 2H), 7,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 - 6,37 (m, 2H), 5,26 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,19 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 2H), 1,04 (dd, J = 12,3, 6,3 Hz, 1H), 0,45 (dt, J = 9,0, 2,8 Hz, 2H), 0,14 (q, J = 4,8 Hz, 2H); Masa espec (ES+) 554,3 (M+1). (ES-) 552,2 (M-1); Pureza quiral verificada por HPLC quiral usando columna AD-H quiral; disolvente isocrático 85/15/0,1 (Hexano/etanol/TEA); caudal 0,8 mL/min; UV 243 nM, 25 mins tiempo de corrida (Temp 30 °C). Rt = 18,247 (Pico-1 para 65a, 81,1746%); Rt = 20,287 (pico-2 para 65b, 18,83%).
2. El pico 2 se asignó como isómero quiral-2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65b). El compuesto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 4 g se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 25%) para proporcionar isómero quiral puro-2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (65b) (6 mg, 57,4 % ee); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 7,67 - 7,37 (m, 5H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,99 -6,90 (m, 1H), 6,52 (t, J = 1,9 Hz, 2H), 6,43 (dddd, J = 10,3, 7,9, 2,6, 1,1 Hz, 2H), 5,25 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H), 3,19 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 1H), 0,44 (m,, 2H), 0,19 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79, -123,04. Pureza quiral verificada por HPLC quiral usando columna AD-H quiral; disolvente isocrático 85/15/0,1 (Hexano/etanol/TEA); caudal 0,8 mL/min; UV 243 nM, 25 mins tiempo de corrida (Temp 30 °C). Rt = 18,41 (pico-1 para 65a, 21,30%) Rt = 20,31 (pico-2 durante 65b, 78,70%).
Figure imgf000202_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66a) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (60e) (335 mg) se separaron usando SFC Preparativo Chiral. Procedimiento usado; Columna: 3,0 x 25 cm RegisPack de Regis Technologies (Morton Grove, IL); Disolvente Hexano:etanol (9:1) con 0,1% dietilamina; Método Isocrático: 60 g/min; Presión de sistema 100 bar; Temperatura de columna 25 °C; diluyentes de muestra etanol, para proporcionar:
1. El pico-1 se asignó como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66a) (37 mg). Este material fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-30% metanol en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66a) (2 mg, 44% ee).1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 7,58 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 7,52 - 7,19 (m, 5H), 7,10 - 6,96 (m, 2H), 6,78 - 6,62 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,44 - 2,32 (m, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 1H), 1,00 - 0,82 (m, 1H), 0,46 - 0,33 (m, 2H), 0,15 - 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,77, -122,98; MS (ES+) 554,2 (M+1).
2. El pico-2 se asignó como (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66b) (44 mg, 92% ee). Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-30% metanol en cloroformo) para proporcionar base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66b) (40 mgs); Rotación óptica: [a]D = (+) 61,86 [CH3OH, 0,86]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,57 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,64-7,54 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,32 (dq, J = 6,8, 2,3 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, IH), 7,03 (td, J = 6,3, 2,4 Hz, 2H), 6,75-6,64 (m, 2H), 5,03 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,45-2,35 (m, 2H), 2,31-2,18 (m, 1H), 1,02-0,86 (m, 1H), 0,52-0,29 (m, 2H), 0,14-0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73 (d, J = 5,3 Hz), -123,06; MS (ES+) 554,4 (M+1), 552,4 (M-1). A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66b) (29 mgs) en metanol (4 mL) se añadió HCl 2 N (0,131 mL, 5 eq.), se agitó durante 30 mins y se evaporó a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (66b) (20 mgs) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,83 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,39 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,08 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,77 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,51 (d, J = 7,3 Hz, 3H, D2O intercambiable), 7,92 - 7,46 (m, 8H), 7,37 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,01 - 6,81 (m, 2H), 5,88 - 5,58 (m, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 1,13 (ddd, J = 12,9, 8,7, 3,8 Hz, 1H), 0,64 - 0,45 (m, 2H), 0,38 - 0,18 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81 , -120,50; MS (ES+) 554,3 (M+1), 552,3 (M-1), 588,3 (M+Cl); Calculado para C29H27F4N5O2-2,1HC1-1,5H2O: C, 53,00; H, 4,92; Cl, 11,33; N, 10,66; Encontrado:C, 52,90; H, 4,90; Cl, 11,46; N, 10,28.
Figure imgf000203_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propM)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67a) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (58c) (2,0 g) se separaron usando el procedimiento SFC preparativo usando las siguientes condiciones para proporcionar:
Columna 2,1 x 25 cm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (Disolvente Acetonitrilo: Metanol (3:1) con 1% de Isopropilamina B)
Procedimiento Isocrático 35 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 200 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra MeOH:ACN (2:1) con una pequeña cantidad de DCM
1. Pico-1 asignado como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67a) (755 mg >95 ee); Rotación óptica: [a]D = (-) 3,10 [CH3OH, 2,19]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,54 (s, 1H), 8,67 - 8,57 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1.6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 - 7,61 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 5,80 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 1,99 (s, 2H), 1.06 (q, J = 9,4, 6,3 Hz, 2H), 0,63 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,07 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H); A una solución de base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67a) (700 mg) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico en metanol (2 M, 6,5 mL), se agitó durante 30 mins y fue concentrada para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se secó al vacío para dar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67a) sal clorhidrato; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,70 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,85 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,72 (dd, J = 5,4, 1,4 Hz, 1H), 8,44 (t, J = 7,4 Hz, 4H,3H D2O intercambiable), 7,87 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 8,4 Hz, 3H), 7,63 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 8,8, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H, D2O intercambiable), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 2H), 1,06 (td, J = 15,4, 14,2, 6,9 Hz, 2H), 0,71 - 0,56 (m, 1H), 0,41 - 0,31 (m, 2H), -0,06 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -57,73--63,18 (m), -122,87 (s); Masa espec (ES+) 554,3 (M+1); (ES­ ) 552,2 (M-1), 588,2 (M+Cl); Análisis calculado para C29H27F4N5O2-2HCl-H2O: C, 54,10; H, 4,85; Cl, 10,87; N, 10,88; Encontrado: C, 53,97; H, 4,88; Cl, 11,19; N, 10,65.
2. Pico-2 asignado como (+)-1t-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67b) (816 mg, 97,6% ee) como un base libre; Rotación óptica: [a]D = (+) 3,23 [CH3OH, 2,04]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,53 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,62 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,32 (dddd, J = 8,8, 7,9, 4,7, 1.6 Hz, 3H), 7,20 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 5,80 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,77 (s, 2H), 2,34 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,17 - 0,99 (m, J = 6,8 Hz, 2H), 0,61 (dt, J = 12,8, 6,9 Hz, 1H), 0,41 - 0,25 (m, 2H), -0,07 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 2H); MS (ES+) 554,3 (M+1), 576,3 (M+Na); 552,3 (M-1), 588,2 (M+Cl). A una solución de base libre de (+)-1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropM-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propM)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67b) (700 mg) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico en metanol (2 M, 6,5 mL), se agitó durante 30 mins y fue concentrada al vacío para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se secó para dar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (67b) (730 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,70 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,86 (s, 1H), 8,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 9,5 Hz, 4H, 3H D2O intercambiable), 7,99 - 7,84 (m, 1H), 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 7,63 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H, D2O intercambiable), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 1,06 (dq, J = 13,8, 7,8, 6,7 Hz, 2H), 0,70 - 0,56 (m, 1H), 0,40 - 0,29 (m, 2H), -0,02 - -0,09 (m, 2H); Masa espec (ES+) 554,3 (M+1), (ES-) 552,1 (M-1), 588,2 (M+Cl); Análisis calculado para C29H27F4N5O2-2HCl-H2O): C, 54,10; H, 4,85; Cl, 10,87; N, 10,88; Encontrado: C, 53,94; H, 5,00; Cl, 11,09; N, 10,74.
Figure imgf000204_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (68c), (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68d) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68e)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (68a)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d) (12 g, 68,9 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (88 mL, 79 mmol, solución 0,9 M en THF) a 0 °C. La reacción se dejó en agitación durante 2 ha 0°C, se inactivó con una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml), se agitó durante 2 horas y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (68a) (15,6 mg, 79 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,42 - 7,35 (m, 2H), 7,25 (ddd, J= 7,7, 6,9, 1,2 Hz, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 6,92 - 6,77 (m, 2H), 6,54 (ddd, J= 8,5, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 2H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), -0,09 (td, J = 5,3, 3,7 Hz, 2H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (12,32 g, 43,8 mmol) en N,N-dimetilformamida (265 mL) se añadió 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (68a) (15 g, 52,6 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (61,0 mL, 350 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 22,46 g, 48,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h, se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2 x 100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-40 a 100%) para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68b) (18,715 g, 34,1 mmol, 78 % de rendimiento); 1H RMN (300 Mh z , DMSO-de) 5 10,52 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,85 (m, 1H), 7,78 - 7,67 (m, 2H), 7,57 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,11 (m, 1H), 5,57 (s, 1H, D2O intercambiable), 2,35 - 2,24 (m, 2H), 1,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,60 (dt, J = 12,1, 7,2 Hz, 1H), 0,40 - 0,27 (m, 2H), - 0,09 (td, J = 5,2, 3,6 Hz, 2H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- racémico pirazol-5-carboxamida (68c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68b) (10 g, 18,23 mmol) en metanol (300 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (1,083 g, 4,56 mmol) seguido por tetrahidroborato de sodio (6,90 g, 182 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 mins. La reacción se agitó durante 15 mins, se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (4,73 mL, 45,6 mmol), se agitó durante 30 mins adicionales a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (500 mL) y se agitó durante 2 h. El sólido separado se recogió mediante filtración. El sólido se disolvió en diclorometano (500 mL), se lavó con agua (2 x 200 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 200 mL). Las capas de cloroformo se combinaron, se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 120 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (68c) (6,1 g, 11,04 mmol, 60,6 % de rendimiento) como un sólido incoloro.
Etapa-4: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68d) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68e)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1 -hidroxi-1 -fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68c) (240 mg) se separaron usando el procedimiento SFC preparativo usando las siguientes condiciones para proporcionar:
Procedimiento de SFC Preparativa
Columna 2,1 x 25 cm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (Disolvente Metanol c/ 1% Isopropilamina
B)
Procedimiento Isocrático 25 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra MeOH: Diclorometano (3:1)
1. Pico-1 asignado como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68d) (59 mg >95 ee); Rotación óptica: [a]D = (-) 0,987 [CH3OH, 0,081]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,52 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 4H), 7,29 (dt, J = 15,0, 7,6 Hz, 4H), 7,21 - 7,11 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,28 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 1,05 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 2H), 0,62 (dq, J = 12,5, 6,0, 5,4 Hz, 1H), 0,41 - 0,28 (m, 2H), -0,09 (t, J = 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71 , -124,35 - -124,46 (m); MS (ES+) 553,3 (M+1) 575,3 (M+Na), (ES-) 551,2 (M-1); Análisis calculado para C30H28F4N4O2: C, 65,19; H, 5,11; N, 10,14; Encontrado: C, 65,33; H, 5,37; N, 9,88.
2. Pico-2 asignado como (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (68e) (124 mg >95 ee); Este compuesto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (68e) (77 mg) como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (+) 1,558 [CH3OH, 0,77]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,52 (s, 1H), 7,62 (dd, J = 7,5, 2,3 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 5,57 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,29 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,11 - 1,02 (m, 2H), 0,69 - 0,54 (m, 1H), 0,33 (dt, J = 8,5, 2,8 Hz, 2H), -0,08 (q, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ES+) 553,3 (M+1), (ES-) 551,2 (M-1).
Figure imgf000206_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propM)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69a) y (+)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-(3-cidopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(pi ridi n-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (59c) (2,0 g) fueron separados usando procedimiento SFC preparativo usando las siguientes condiciones para proporcionar:
Procedimiento SFC Preparativo utilizado:
Columna 2,1 x 25 cm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (disolvente Diclorometano: Metanol (9:1) con 1% Isopropilamina B)
Procedimiento Isocrático 60 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra 15*203 Metanol
La pureza quiral de los picos se determinó mediante el siguiente Procedimiento SFC Analítico:
Columna 4,6 x 100 mm ChiralPak IC SFC de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 Diclorometano: Metanol (9:1) con 0,1% Isopropilamina
(disolvente B)
Procedimiento de Gradiente 5-65 % Co-disolvente a 4 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
Pico-1 (69a) Rt = 2.8 min 265 mg >95% ee (UV 254) 95.3 % pureza (UV 254) Pico-2 (69b) Rt = 3,7 min 464 mg >95% ee (UV 254) 98.0 % pureza (UV 254) 1. Pico-1 asignado como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69a) (265 mg >95 ee) base libre como un sólido blanco. Rotación óptica: [a]D = (-) 0,95 [CH3OH, 2,105]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,54 (s, 1H), 8,67 - 8,57 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,61H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,52 - 8,46 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,61 (t, J = 8,2 Hz, 3H), 7,50 - 7,46 (m, 2H), 7,40 (ddd, J = 7,4, 5,0, 2,2 Hz, 2H), 7,23- 7,12 (m, 2H), 5,83 (s, 1H, D2O intercambiable), 5,00 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,91 (s, 2H), 2,42 - 2,22 (m, 2H), 1,01 (s, 2H), 0,67 - 0,51 (m, 1H), 0,37 - 0,27 (m, 2H), -0,10 (p, J = 4,8 Hz, 2H); MS (ES+) 554,3 (M+1), 576,3 (M+Na); (ES-) 552,3 (M-1), 588,3 (M+Cl). A una solución de base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69a) (250 mg) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico en metanol (2 M, 2,305 mL) se agitó durante 30 mins y fue concentrada al vacío para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se secó para dar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69d) (250 mg, 87 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, 5 10,69 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,60 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,46 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,11 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 4H), 7,23 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,47 - 2,35 (m, 2H), 1,20 - 1,04 (m, 1H), 1,04 - 0,86 (m, 1H), 0,60 (q, J = 7,3, 6,8 Hz, 1H), 0,33 (dt, J = 8,4, 2,8 Hz, 2H), -0,07 (d, J = 4,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80 , -123,19 ; MS (ES+) 554,3 (M+10), (ES-) 552,2 (M-1), 588,3 (M+Cl). Análisis calculado para C29H27F4N5O2'2HCM,75H2O: C, 52,99; H, 4,98; Cl, 10,65; N, 10,66; Encontrado: C, 53,07; H, 5,06; Cl, 10,88; N, 10,45.
2. Pico-2 asignado como (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69e) (464 mg 90% ee) se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 15 min) para proporcionar 345 mg de (69e) como base libre aislada. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,58 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,54 - 8,45 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 7,59 - 7,52 (m, 1H), 7,51 - 7,37 (m, 3H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 5,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 4,01 (s, 2H), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 1,02 (s, 2H), 0,68 - 0,50 (m, 1H), 0,41 - 0,23 (m, 2H), -0,11 (q, J= 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,78, -124,06; MS (ES+): MS (ES+) 554,3 (M+1), MS (ES-) 552,2 (M-1), 588,2 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (+) 1,81 [CH3OH, 1,1]. A una solución agitada de 69e (303 mg) en metanol (10 mL) se añadió HCl 2 N (2,74 mL, 5,47 mmol) y se agitó durante 10 min y se evaporó a sequedad a (S)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (69e) (0,269 g, 89 % de rendimiento) como un sólido blanquecino como sal de HCl; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,74 (s, 1H), 8,73- 8,44 (m, 4H), 8,24 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,87 - 7,43 (m, 8H), 7,25 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 1,14 (s, 1H), 0,95 (td, J = 12,5, 6,0 Hz, 1H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,33 (dt, J = 8,4, 2,7 Hz, 2H), -0,06 (h, J = 3,6 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O) 58,65 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1H), 8,33 (td, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83- 7,68 (m, 3H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 7,35 - 7,22 (m, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,54 - 2,40 (m, 2H), 1,16 (ddd, J = 17,6, 14,4, 8,1 Hz, 1H), 0,96 (tt, J = 12,5, 5,7 Hz, 1H), 0,63 (td, J = 7,6, 4,0 Hz, 1H), 0,36 (ddt, J = 8,6, 5,6, 2,8 Hz, 2H), -0,05 (dd, J = 5,7, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80 , -122,61; MS (ES): MS (ES+) 554,3 (M+1), MS (ES-) 552,3 (M-1), 588,2 (M+Cl); HPLC: Pureza quiral 90% ee; HPLC Quiral: columna AD-H 90/10/0,2 (Hexano/etanol/TEA) 0,8 mL/min UV 260 nM, 45 mins tiempo de corrida (Temp 40 °C). Rt = 16,88 (Pico-1, 95,03%); Rt = 19,99 (pico-2 4,96%) 90 % ee; Fase inversa HPLC Rt = 6,97 (95,01%); Análisis calculado para C29H27F4N5O2 2 HCI2 H2O: C, 52,57; H, 5,02; Cl, 10,70; N, 10,57; Encontrado; C, 52,95; H, 5,01; Cl, 10,85; N, 10,50.
Figure imgf000207_0001
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70a) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (70b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (54e) (0,4 g) fueron separados usando procedimiento SFC preparativo usando las siguientes condiciones para proporcionar:
Procedimiento SFC Preparativo utilizado:
Columna 20mm x 25,0 cm ChromegaChiral CCS de Regis Technologies (Morton Grove, IL)
Co-disolvente CO2 Metanol: Isopropanol (1:1) con 1% Isopropilamina
(disolvente B)
Procedimiento Isocrático 20 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 200 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol: Isopropanol
La pureza quiral de los picos se determinó mediante el siguiente Procedimiento SFC Analítico:
Columna 4,6 x 100 mm ChiralPak AS de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (disolvente B) Metanol: Isopropanol (1:1) con 0,1% Isopropilamina Procedimiento Isocrático 5-65 % Gradiente de Codisolvente a 4 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna:
Diluyente de Muestra Metanol
Pico-1 (70a) 254) 2,1 min 144 >95% ee (UV 254) 98.6 % pureza (UV
mg
Pico-2 (70b) 254) 2,4 min 172 95.5 % ee (UV 254) 96.5 % pureza (UV
mg
1. Pico-1 asignado como (+)-)-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-((3-cianofenN)(cidopropN-metNamino)metN)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70a) (144 mg, >95%ee) base libre como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (+) 6,83 [CH3OH, 1,2]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,34 (ddt, J= 8,6, 5,9, 2,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,31 - 2,21 (m, 2H), 0,97 - 0,80 (m, 1H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73 , -123,20; MS (ES+) 563,3 (M+1), 561,3 (M-1). A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-((3-cianofenN)(cidopropN-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70a) (120 mg) en metanol (15 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,969 mL, 1,938 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se evaporó a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70a) (100 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,44 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,44 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,30 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,91 - 7,83 (m, 1H), 7,80 - 7,50 (m, 7H), 7,42 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,88 - 2,62 (m, 2H), 1,42 - 0,99 (m, 1H), 0,73- 0,46 (m, 2H), 0,32 (d, J = 4,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, 5 -60,81 , - 119,99; MS (ES): MS (ES+) 563,3 (M+1), MS (ES-) 561,3 (M-1), 597,3 (M+Cl); Análisis calculado para C30H26F4N6O-2HCM,75H2O: C, 54,02; H, 4,76; Cl, 10,63; N, 12,60; Encontrado: C, 54,12; H, 4,83; Cl, 10,10; N, 11,97.
2. Pico-2 asignado como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70b) (172 mg, 95,5 % ee) como base libre fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-30% MeOH en cloroformo durante 15 min) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70b) base libre como un sólido blanquecino; Rotación óptica: [a]D = (-) 5,44 [CH3OH, 1,25]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,88 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,34 (ddq, J = 8,7, 6,1, 3,5, 2,8 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,25 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,90 (ddd, J = 9,8, 8,0, 5,2 Hz, 1H), 0,47 - 0,29 (m, 2H), 0,04 (dd, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73 , -123,19; MS (ES+) 563,3 (M+1), MS (ES-), 561,3 (M-1). A una solución de base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70b) (0,124 g, 0,220 mmol) en metanol (15 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,102 mL, 2,204 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se evaporó a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (70b) (0,121 g) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN: 1H RMN (300 MHz, 5 10,82 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,36 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,38 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,27 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,49 (m, 7H), 7,48 - 7,37 (m, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,72 (s, 2H), 1,14 (s, 1H), 0,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 5,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82 , -120,03; MS (ES+): MS (ES+) 563,3 (M+1), MS (ES-), 561,3 (M-1), 597,2 (M+Cl); Análisis calculado para C30H26F4N6O.2HCl,1,75H2O: C, 54,02; H, 4,76; Cl, 10,63; N, 12,60; Encontrado: C, 54,12; H, 4,83; Cl, 10,10; N, 11,97.
Figure imgf000209_0001
Preparación del isómero quiral-11-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71a) e isómero quiral -2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(cidopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (52h) (235 mg) se separaron en isómeros quirales puros usando el procedimiento SFC preparativo usando las siguientes condiciones para proporcionar:
Procedimiento SFC Preparativo
Columna 20mm x 25,0 cm Chromega Chiral CCS de Regis Technologies (Morton Grove, IL)
Co-disolvente CO2 Metanol: Isopropanol (1:1) con 1% Isopropilamina
(disolvente B)
Procedimiento Isocrático 20 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
La pureza quiral de los picos se determinó mediante el siguiente Procedimiento SFC Analítico:
Columna 4,6 x 100 mm ChiralPak AS de Chiral Technologies (West Chester, PA)
Co-disolvente CO2 (disolvente Metanol: Isopropanol (1:1) con 0,1% Isopropilamina B)
Procedimiento Isocrático 5-65 % Gradiente de Codisolvente a 4 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
Pico-1 (71a) 254) 2,2 min 46 mg >95% ee (UV 254) 81.9 % pureza (UV
Pico-2 (71b) 254) 2,4 min 57 mg 97.7 % ee (UV 254) 98.5 % pureza (UV
1. Pico-1 asignado como isómero quiral-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71a) (46 mg >95 ee) fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 30%) para proporcionar isómero quiral puro-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71a) (34 mg) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,66 - 7,56 (m, 4H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,27 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 10,2, 8,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,25 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,95 - 0,84 (m, 1H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,10 - -0,01 (m, 1H); MS (ES+) 563,3 (M+1), (ES-) 561,3 (M-1). A una solución de base libre de isómero quiral-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71a) (34 mgs) en metanol (2 mL) y se añadió ácido clorhídrico en metanol (2 M 0,3 mL), se agitó durante 15 mins y fue concentrada para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se secó para dar isómero quiral-1 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71a) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, 5 10,84 (s, 1H), 10.49 (s, 2H), 8,47 (s, 3H), 8,04 - 7,90 (m, 5H), 7,82 - 7,68 (m, 3H), 7,63 (dt, J = 7,4, 1,7 Hz, 1H), 7,60 -7.49 (m, 2H), 7,41 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 5,83 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,71 (q, J = 6,0, 4,6 Hz, 2H), 1,18 (td, J = 13,9, 12,8, 7,3 Hz, 1H), 0,55 (dt, J = 8,3, 3,1 Hz, 2H), 0,32 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,81 , -120,01; Análisis calculado para C30H26F4N6O.2HCl,2,75H2O: C, 52,65; H, 4,93; Cl, 10,22; N, 12,28; Encontrado: C, 52,95; H, 4,87; Cl, 11,61; N, 10,06.
2. Pico-2 asignado como isómero quiral-2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71b) (57 mg, 97,7 % ee) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,54 (s, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,61 (d, J = 7,8 Hz, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 7,22 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,25 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 0,90 (s, 1H), 0,41 - 0,33 (m, 2H). A una solución de base libre de isómero quiral-2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71b) en metanol (2 mL) se añadió ácido clorhídrico en metanol (2 M, 0,5 mL), se agitó durante 15 mins y fue concentrada al vacío para eliminar el exceso de ácido clorhídrico. El residuo se secó para dar isómero quiral-2 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (71b) (50 mgs) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,83 (d, J = 5,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 10,45 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,45 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,04 - 7,89 (m, 5H), 7,81 - 7,67 (m, 3H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 5,81 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,71 (q, J = 6,2, 5,2 Hz, 2H), 1,15 (td, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 0,64 - 0,49 (m, 2H), 0,32 (t, J = 5,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,79 , -120,01 ; MS (ES+) 563,3 (M+1), 585,3 (M+Na), 561,3 (M-1), 597,3 (M+Cl); Análisis calculado para Ca0H26F4N6O-1,95 HCM.75H2O: C, 53,80; H, 4,81; Cl, 10,32; N, 12,55; Encontrado: C, 54,09; H, 4,94; Cl, 10,13; N, 11,42.
Esquema 72
Figure imgf000210_0001
72a (-)-isómero 72c (-)-isómero
72b (+)-¡sómero 72d (+)-¡sómero
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1N-pirazol-5-carboxamida (72c) y (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72d)
Isómeros de 3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo racémico (56b) (0,75 gm) fueron separados mediante HPLC Quiral preparativo usando las siguientes condiciones cromatográficas preparativas para proporcionar:
Columna CHIRALPAK AD-H; 5|j, 4,6x250mm, caudal 1 mL/min
Eluyente Hexano: Etanol-Dietilamina (90:10:0,1)
Temperatura de la columna: Temperatura ambiente
Detección UV 270 nm
Pico-1 (72a) 8,849 min 239 mg >99% ee
Pico-2 (72b) 11,589 min 220 mg 98,0% ee
1. Pico-1 asignado como (-)-3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (72a) (239 mg >99% ee); Rotación óptica: [a]D = (-) 17,11 [CH3OH, 0,83]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,60 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,23 (m, 10H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,11 - 0,95 (m, 1H), 0,52 - 0,40 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 60,82 , -122,29; (ES+) 686,3 (M+23). A una solución de (-)-3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (72a) (230 mg, 0,347 mmol) en metanol (25 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,180 mL, 2,156 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, (~20% conversión por TLC). La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad (a < 30 °C, ~50% de conversión por TLC). Al residuo se le añadió HCl conc. (0,15 mL, 1,8 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1)] para proporcionar base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72c) (95 mg) como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (-) 15,92 [CH3OH, 0,515]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,59 (s, 1H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,63- 7,50 (m, 4H), 7,43 (q, J = 1,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,14 - 0,95 (m, 1H), 0,59 - 0,34 (m, 2H), 0,26 - 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,75, -122,42; MS (ES+) 564,2 (M+1); (ES-) 562,1 (M-1). A una solución de base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72c) (70 mg) en metanol (10 mL) se añadió HCl 4 N (aq. 0,12 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72c) (78 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (-) 9,72 [CH3OH, 0,535]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,49 (s, 1H), 8,08 (s, 3H), 7,66 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 3H), 7,46-7,32 (m, 5H), 7,19 - 7,06 (m, 2H), 5,43 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,97 -0,80 (m, 1H), 0,37 - 0,22 (m, 2H), 0,02 a -0,04 (m, 2H).,19F RMN (282 MHz, DMSO--de) 5 -60,83 , - 121,94; MS (ES+): 564,2 (M+1); Análisis calculado para C30H25F4N5O2-1,15HCM,25H2O: C, 57,38; H, 4,60; Cl, 6,49; N, 11,15; Encontrado C, 57,01; H, 4,63; Cl, 6,11; N, 10,82.
2. Pico-2 asignado como (+)-3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (72b) (220 mg, 98,0% ee); Rotación óptica: [a]D = (+) 17,14 [CH3OH, 0,70]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,60 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,74 (dt, J= 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,65 - 7,22 (m, 10H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,14 - 0,90 (m, 1H), 0,54 - 0,38 (m, 2H), 0,18-0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,82 , -122,34; (ES+) 686,3 (M+23). A una solución de (+)-3-(5-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (72b) (210 mg, 0,316 mmol) en metanol (23 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,160 mL, 1,914 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h, (~20% conversión por TLC). La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad (a < 30 °C, ~50% de conversión por TLC). Al residuo se añadió HCl conc. (0,13 mL, 1,56 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1)] para proporcionar base libre (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72d) (88 mg) como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (+) 19,59 [CH3OH, 0,515]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,58 (s, 1H), 7,82 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63-7,50 (m, 4H), 7,44 (q, J = 1,4 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,36-7,22 (m, 3H), 5,59 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12-0,96 (m, 1H), 0,56-0,36 (m, 2H), 0,24-0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO de) 5 -60,76, -122,38; MS (ES+) 564,2 (M+1); (ES-) 562,2 (M-1); A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72d) (62 mg) en metanol (10 mL) se añadió HCl 4 N (aq. 0,11 mL) y se concentró al vacío a sequedad a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (72d) (68 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (+) 8,0 [CH3OH, 0,325]; 1H RMN (300 MHz, 5 10,66 (s, 1H), 8,29 (s, 3H), 7,81 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77-7,64 (m, 4H), 7,59 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 7,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,54-7,46 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 4,7, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13-0,96 (m, 1H), 0,55-0,36 (m, 2H), 0,26-0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,85, -122,03; MS (ES+) 564,2 (M+1); (ES-) 562,2 (M-1); Calculado para C30H25F4N5O2-HCM,25H2O: C, 57,88; H, 4,61; Cl, 5,70; N, 11,25; Encontrado C, 57,80; H, 4,57; Cl, 5,94; N, 11,05.
Figure imgf000211_0001
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73a) y (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73b)
Isómeros de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida racémica (55b) (400 mg) se separaron en isómeros quirales puros usando el procedimiento SFC preparativo usando el siguiente procedimiento para proporcionar:
Procedimiento SFC preparativo utilizado:
Columna 3,0 x 25,0 cm CCS de ES Industries (West Berlin, NJ)
Co-disolvente CO2 (Disolvente B) Acetonitrilo: Metanol (1:1) con 1% de Isopropilamina Procedimiento Isocrático 25 % Co-disolvente a 80 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
La pureza quiral de los picos se determinó mediante el siguiente Procedimiento SFC Analítico:
Columna 4,6 x 100 mm CCS de ES Industries (West Berlin, NJ) Co-disolvente CO2 (disolvente B) Acetonitrilo: Metanol (1:1) con 0,1% de Isopropilamina Procedimiento Isocrático 20 % Co-disolvente a 4 mL/min
Presión del Sistema 100 Bar
Temperatura de la columna: 25 °C
Diluyente de Muestra Metanol
Pico-1 (73a) 254) 4,2 min 77 mg >95% ee (UV 254) 96.4 % pureza (UV
Pico-2 (73b) 254) 4,9 min 100 mg >95% ee (UV 254) 96.4 % pureza (UV
1. Pico-1 asignado como (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73a) (77 mg >95 ee) fue repurificada por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 30%) para proporcionar base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73a) (43 mg) como un sólido blanco; Rotación óptica: [a]D = (+) 15,38 [CH3OH, 1,3]; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,85 - 7,78 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 4H), 7,53 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 7,0, 1,6 Hz, 2H), 5,61 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,04 (q, J = 4,6, 2,7 Hz, 1H), 0,54 - 0,38 (m, 2H), 0,24 -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,75, -122,33.; MS (ES+) 564,2 (M+1), 562,2 (M-1); A una solución de base libre de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73a) (26 mg) en metanol (4 mL) se añadió HCl 2 N (0,11 mL, 5 eq.), se agitó durante 15 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73a) (22 mg) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,68 (s, 1H), 8,38 (s, 4H), 7,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 - 7,47 (m, 6H), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 5,61 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 0,95 (m, 1H), 0,52 - 0,36 (m, 2H), 0,22 - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,83, -121,91; MS (ES+) 564,3 (M+1), (ES-) 562,2 (M-1); Análisis calculado para C30H25F4N5O2HCl0,75H2O: C, 58,73; H, 4,52; N, 11,42; Encontrado: C, 58,72; H, 4,72; N, 11,10.
2. Pico-2 asignado como (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73b) (100 mg, >95%ee) fue repurificada por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-30% metanol en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73b) (0,063 g) base libre como un sólido blanco; Rotación óptica:
[a]D = (-) 15,9 [CH3OH, 1,3]; 1H RMN: 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) 57,88 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,49 (m, 5H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,30 (ddd, J = 16,1, 5,9, 2,0 Hz, 3H), 5,61 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,24 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05 (dddd, J= 11,7, 8,2, 6,8, 2,7 Hz, 1H), 0,56 - 0,36 (m, 2H), 0,24 - 0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,74 , -122,37; MS (ES+): MS (ES+) 564,3 (M+1), MS (ES-) 562,2 (M-1). HPLC: HPLC (Procedimiento 5191 modificado, Zorbax SB-C3, 3,0 x 150 mm, 5 mm, con un cartucho protector de ZGC SB-C3, 2,1 x 12,5 mm, Tampón "A"=(98% de 0,1 M Acetato de Amonio en 2% acetonitrilo) Tampón "B"=100% Acetonitrilo, Absorbancia UV 250 nm; Rt= 19,89 min (99,33 %)].A una solución de base libre de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73b) (43 mg) en metanol (15 mL) se añadió HCl 2 N (0,19 mL, 5 eq.), se agitó durante 15 mins concentrada al vacío a sequedad para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (73b) (39 mg) sal clorhidrato como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,31 (s, 4H, D2O intercambiable), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 2H), 7,50 - 7,31 (m, 6H), 7,17 - 7,06 (m, 2H), 5,46 (s, 1H), 3,95 (q, J = 5,4 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 0,89 (dddd, J = 14,8, 6,7, 3,4, 2,0 Hz, 1H), 0,41 - 0,20 (m, 2H), 0,09 - -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,82 , -121,84; MS (ES+) 564,3 (M+1), MS (ES-)562,3 (M-1), 598,2 (M+Cl). Análisis calculado para: C30H25F4N5O2H2OHCl: C, 58,30; H, 4,57; Cl, 5,74; N, 11,33; Encontrado: C, 58,46; H, 4,71; Cl, 5,93; N, 11,22.
Figure imgf000213_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-cidopropiletoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (74a)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (0,2 g, 0,353 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,80 mL, 15,21 mmol) (4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. Al producto bruto insoluble se añadió cloroformo (40 mL), 2-ciclopropiletanol (1,520 g, 16,94 mmol) y 2 g de gel de sílice. La mezcla se concentró al vacío a sequedad y la suspensión obtenida se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 3:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-ciclopropiletoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (74a) (25 mg, 13%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,71 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 7H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,42 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,49 - 3,38 (m, 3H), 1,46 (q, J = 6,7 Hz, 2H), 0,76 (ddt, J = 10,3, 7,4, 3,7 Hz, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,05 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,72; MS (ES+): 535,3 (M+1).
Figure imgf000213_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclobutilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (75a)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (0,2 g, 0,353 mmol) en 1,4-Dioxano (18 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,80 mL, 15,21 mmol) (4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. Al producto bruto insoluble se añadió cloroformo (40 mL), 2- ciclobutilmetanol (1,480 g, 17,01 mmol), y 2 g de gel de sílice. La mezcla se concentró al vacío a sequedad y la suspensión obtenida se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 3:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclobutilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (75a) (15 mg, 8%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,71 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,55 (d, J = 9,4 Hz, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 5H), 7,24 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,37 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,05 - 1,89 (m, 3H), 1,88 - 1,64 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,72; MS (ES+): 535,3 (M H).
Esquem a 76
Figure imgf000214_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76h)
Etapa-1: Preparación de (5-amino-3-fluorofenil)metanol (76b)
A una suspensión de hidruro de aluminio-litio (1,835 g, 48,3 mmol) en THF (50 mL) se añadió gota a gota a 0 °C una solución de ácido 5-amino-3-flourobenzoico (76a) (5 g, 32,2 mmol) en THF (30 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C, se inactivó con acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml). La suspensión obtenida se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa acuosa y se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró al vacío a sequedad para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (5-amino-2-fluorofenil)metanol (76b) (1,17 g, 8,29 mmol, 25,7 % de rendimiento) como un sólido bronceado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,76 (dd, J = 10,1, 8,6 Hz, 1H), 6,65 (ddt, J = 6,5, 2,9, 0,8 Hz, 1H), 6,39 (ddd, J = 8,6, 4,3, 2,9 Hz, 1H), 5,10 (t, J= 5,7 Hz, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,41 (dt, J= 5,8, 0,9 Hz, 2H); MS(ES+) 164,1 (M+23); (ES­ ) 140,0 (M-1)
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76c)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,992 g, 7,09 mmol), (5-amino-2-fluorofenil)metanol (76b) (1 g, 7,09 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (3,30 g, 7,09 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (43 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,17 mL) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, v/v, 3/7) muestra que la reacción se completó. La reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml), se lavó con salmuera (50 ml), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 1-(3-Cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76c) (1,213 g, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,69 (m, 3H), 7,56 (ddd, J= 7,9, 4,6, 2,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 9,8, 8,9 Hz, 1H), 5,37 (t, J= 5,6 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,53 (d, J= 5,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96, -124,39; MS (ES+): MS (ES+) 405,1 (M+1), 427,4 (M+Na), (ES-) 403,1 (M-1), 807,3 (2M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76d)
A una solución agitada de 1-(3-Cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76c) (1,205 g, 2,98 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió bicarbonato de sodio (1,252 g, 14,90 mmol). Periodinano de Dess-Martin (1,896 g, 4,47 mmol) fue añadido a la mezcla y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra conversión moderada, en este momento Periodinano de Dess-Martin (1,896 g, 4,47 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo a presión reducida, el residuo se diluyó con agua (50 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los disolventes orgánicos combinados se evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76d) (0,552 g, 46,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,86 (d, J= 37,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 10,22 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 8,39 - 8,30 (m, 1H), 8,24 - 7,82 (m, 5H), 7,80 - 7,69 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 10,3, 9,0 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 403,11 (M+1), 425,15 (M+Na), MS (ES-) 401,1 (M-1), 803,1 (2M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76d) (0,528 g, 1,312 mmol) en THF (15 mL) enfriada a 0 °C se añadió fenil bromuro de magnesio (2,66 mL, 2,66 mmol) La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 3 h y se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (100 mL). La mezcla acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76e) (0,338 g, 54 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,72 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,37 - 7,28 (m, 4H), 7,23 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 9,9, 8,9 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,92 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97, -123,11. MS (ES+): MS (ES+) 503,2 (M+Na), MS (ES-) 479,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (76f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76e) (0,333 g, 0,693 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,041 g, 0,173 mmol), (Boc)2O (0,454 g, 2,07 mmol), seguido por borohidruro de sodio (0,157 g, 4,16 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/2, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,150 mL, 1,386 mmol) fue añadido. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue tratado con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de disolventes se eliminó por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%) para proporcionar 3-(5-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (76f) (0,243 g, 60% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 510,76 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,28 (m, 6H), 7,23 (q, J= 5,7, 4,5 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,92 (d, J= 4,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 D2O) 5 10,77 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 2H), 7,54 -7,42 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 5H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,10 (t, J= 9,4 Hz, 1H), 5,91 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,81, -123,19; MS (ES+): MS (ES+) 607,2 (M+Na), MS (ES-) 583,3 (M-1). Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 76 g)
A una solución de 3-(5-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (76f) (0,230 g, 0,393 mmol) en ciclopropilmetanol (3,39 mL, 47,2 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (III) (0,488 g, 0,787 mmol) y se calentó a 80 °C durante la noche. El análisis de TLC muestra (CMA80/CHCb, 1/2, v/v) la reacción fue completa. El exceso de disolvente se retiró por bombeo bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76g) (139 mg, 73 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,83 (dd, J = 6,6, 2,7 Hz, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,52 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (d, J= 4,3 Hz, 5H), 7,27 - 7,18 (m, 1H), 7,10 (dd, J = 9,9, 8,9 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,91 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,74, -123,20; MS (ES+): MS (ES+) 485,2 (M+1), MS (ES-) 483,2 (M-1), 967,3 (2M-1).
Etapa-7: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76h)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(4-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76g) (0,131 g, 0,27 mmol) en ciclopropilmetanol (2,330 mL, 32,4 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (III) (0,503 g, 0,811 mmol) y se calentó a 80 °C durante la noche. El análisis de TLC muestra (CMA80/CHCb, 1/2, v/v) se completó la reacción. El exceso de disolvente se retiró por bombeo bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces [gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (76h) (78 mg, 54 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,80 (s, 1H), 7,76 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,64 (ddd, J= 9,1,4,7, 2,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,43 (m, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 5H), 7,27 (m, 1H), 7,14 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,05 (dddd, J = 11,6, 8,1, 6,8, 2,6 Hz, 1H), 0,58 - 0,37 (m, 2H), 0,22 - 0,08 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 D2O) 57,79 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J = 9,1, 4,7, 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,54 - 7,50 (m, 1H), 7,49 - 7,44 (m, 2H), 7,41 - 7,27 (m, 6H), 7,15 (dd, J = 9,9, 8,9 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,09 -0,99 (m, 1H), 0,55 - 0,39 (m, 2H), 0,23- 0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,74 , -123,09; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 537,2 (M-1), 573,2 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H26F4N4O20,5H2O: C, 63,61; H, 4,97; N, 10,23; Encontrado: C, 63,99; H, 5,20; N, 9,89.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (77e)
Etapa-1: Preparación de 4-fluoro-3-nitro-N-fenM-N-propManiMna (77b)
A un matraz de una boca de 250 ml con una barra de agitación magnética se cargó 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (77a) (2,24 mL, 18,18 mmol), /V-propilanilina (27a) (3,11 mL, 21,82 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sodio (1,747 g, 18,18 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (1,052 g, 1,818 mmol) y fr/s(dibenciNdeneacetona)dipaladio (0) (0,499 g, 0,545 mmol). El matraz se desgasificó y se volvió a llenar con nitrógeno, este ciclo se repitió tres veces. A los reactivos sólidos, se les inyectó tolueno (50 mL) en un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 h en un flujo positivo de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 4-fluoro-3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (77b) (2,377 g, 8,67 mmol, 47,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo-marrón; MS (ES+): MS (e S+) 297,2 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 4-fluoro-N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (77 c)
A una solución de 4-fluoro-3-nitro-N-fenil-N-propilanilina (77b) (2,35 g, 8,57 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono) (0,182 g, 1,714 mmol). La mezcla se hidrogenó a 60 psi durante 2,5 h. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite, el lecho de Celite se lavó posteriormente con metanol (2 x 25 mL) y acetato de etilo (25 mL). El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 4-fluoro-N1-fenil-N1-propilbenceno-1,3-diamina (77 c) (0,168 g, 8 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,16 (dd, J= 8,7, 7,2 Hz, 2H), 6,93 (dd, J= 11,4, 8,6 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 3H), 6,49 (dd, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,21 (ddd, J = 8,6, 3,9, 2,7 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,61 - 3,44 (m, 2H), 1,67 - 1,44 (m, 2H), 0,88 (t, J= 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 - 140,87; MS (ES+): MS (ES+) 245,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (77d)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,215 g, 0,766 mmol), 4-fluoro-WÍ-fenil-WÍ-propilbenceno-1,3-diamina (77c) (0,156 g, 0,639 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop, 0,357 g, 0,766 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (3,86 mL, 49,8 mmol) y W-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,556 mL, 3,19 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. El exceso de DMF se eliminó a presión reducida. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida (77d) (0,149 g, 46 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,51 (s, 1 H, D2O intercambiable), 8.11 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 2H), 7,30 - 7,19 (m, 3H), 7,18 -7.12 (m, 2H), 6,96 - 6,85 (m, 3H), 3,59 (t, J= 7,3 Hz, 2H), 1,54 (q, J= 8,4, 7,9 Hz, 2H), 0,87 (td, J= 7,4, 1,7 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,99, -129,31; IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 530,2 (M+Na), MS (ES-) 506,2 (M-1), 542,2 (M+Cl).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 77e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (77d) (0,132 g, 0,260 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,062 g, 0,260 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,059 g, 1,561 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, el análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con agua (30 ml) y el producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-5-(fenil(propil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (77e) (0,039 g, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,48 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,53- 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 7,28 - 7,10 (m, 4H), 6,96 - 6,82 (m, 4H), 3,77 (s, 2H), 3,64 - 3,52 (m, 2H), 1,54 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,55 (s, 1H), 7,53- 7,48 (m, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,31 (dt, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,11 (m, 4H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 3,76 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,54 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 (t, J= 7 ,3 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-da) 5 -60,75 , -129,58; MS (ES+): MS (ES+) 512,2 (M+1), MS (ES-) 510,2 (M-1); Análisis calculado para C27H25F4N5O 075 H2O: C, 61,77; H, 5,09; N, 13,34; Encontrado: C, 61,71; H, 5,03; N, 12,80.
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Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78d)
Etapa-1: Preparación de (E) y (Z)-3-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)anilina (78a)
A una solución agitada de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ol (46e) (0,17 g, 0,636 mmol) en diclorometano (15 mL) a 0 °C se añadió BF3-Et2O (0,322 mL, 2,54 mmol) y trietilsilano (0,203 mL, 1,272 mmol).La reacción se calentó a temperatura ambiente se agitó durante 30 minutos y se inactivó cuidadosamente con solución saturada de bicarbonato de sodio . La reacción se agitó durante 5 minutos y se diluyó con diclorometano (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0 a 20%) para producir (E) y (Z)-3-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)anilina (78a) (151 mg, 95 % rendimiento) que se utilizó como tal para la siguiente etapa.
Etapa-2: Preparación de 3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)anilina (78b)
A una suspensión de Pd en 10% carbono (32,0 mg) en acetato de etilo (25 mL) se añadió (E)-y (Z)-3-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)anilina (78a) (150 mg, 0,602 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 30%) para proporcionar 3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)anilina (78b) (133 mg, 88 % de rendimiento) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,25 (d, J= 5,0 Hz, 4H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 6,89 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,43 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,33 (ddd, J= 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 3,73 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 2,02 (td, J= 8,4, 6,6 Hz, 2H), 1,07 (qd, J = 6,9, 1,9 Hz, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 1H), 0,42 - 0,30 (m, 2H), -0,03­ 0,11 (m, 2H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (132 mg, 0,47 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)anilina (78b) (130 mg, 0,517 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,655 mL, 3,76 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 241 mg, 0,517 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-H-pirazol-5-carboxamida (78c) (194 mg, 0,377 mmol, 80 % de rendimiento) como un aceite; MS (ES+) 537,3 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78d)
A una solución agitada de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78c) (180 mg, 0,350 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (18,14 mg, 0,076 mmol), seguido por borohidruro de sodio (83 mg, 2,188 mmol)en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/2, v/v) mostró que la reacción esta completa en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,087 mL, 0,805 mmol) fue añadido. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo fue tratado con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de solventes se eliminó por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%) para proporcionar 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78d) (165 mg, 0,318 mmol, 91 % de rendimiento) base libre como un semisólido blanco. El semisólido se disolvió en metanol (10 mL), se añadió HCl conc. (0,043 mL, 0,513 mmol), se agitó durante 15 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (78d) (100 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 4H), 7,34 - 6,59 (m, 5H), 7,16 (dp, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,08 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,07 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 2H), 0,78 - 0,60 (m, 1H), 0,43- 0,29 (m, 2H), -0,07 (td, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80; MS (ES+) 519,57 (M+1), (ES-) 517,2 (M-1); Análisis calculado para C30H29FaN4O-1,5HCM,25H2O: C, 60,48; H, 5,58; Cl, 8,93; N, 9,40 Encontrado: C, 60,12; H, 5,40; Cl, 8,65; N, 9,80.
Figure imgf000219_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(pindin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79f)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79a)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,463 g, 1,648 mmol) en DMF (10 mL) se añadió (3-aminofenil)(piridin-3-il)metanol (31 d) (0,33 g, 1,648 mmol) N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (1,435 mL, 8,24 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,922 g, 1,978 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-Cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-3- (trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79a) (0,653 g, 1,409 mmol, 86 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,67 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7,1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,64 (m, 4H), 7,62 - 7,52 (m, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 2H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,15 (d, J = 3,9Hz, 1H), 5,77 (d, J= 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,98 ; MS (ES-) 462,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (Z)-1-(3-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil) -N '-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-3 il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboximidamida (79b) y 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((cidopropilmetil)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79c)
A una solución de 1-(3-Cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-3-M)metil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79a) (0,32 g, 0,691 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,151 mL, 2,072 mmol), trietilamina (0,289 mL, 2,072 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10,00 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (1,198 ml, 13,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con cloroformo (25 ml), se lavó con agua (10 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo/metanol 9;1 en hexano) para proporcionar (Z)-1-(3-cianofenil)-N-(ciclopropilmetil)-N'-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboximidamida (79b) (0,05 g, 0,088 mmol, 12,71 % de rendimiento) como un aceite incoloro:1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,46 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J= 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 7,34 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 2H), 6,80 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 6,19 (s, 1H), 5,91 - 5,84 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 2,32 - 2,05 (m, 3H), 0,82 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 0,56 - 0,47 (m, 2H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,27 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H); MS ES(+) 570,3 (M+1), (ES-) 568,3 (ES-). La elución posterior dio 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79c) (0,07 g, 0,136 mmol, 19,63 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,66 (s, 1H), 8,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,44 - 8,37 (m, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,66 (m, 5H), 7,57 (dt, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,18 (m, 4H), 4,90 (s, 1H), 2,29 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,90 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 0,38 (td, J = 5,7, 3,7 Hz, 2H), 0,13- 0,02 (m, 2H); MS (ES+) 517,2 (M+1); (ES-) 515,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de ((3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(piridin-3-il)metil)(ciclopropilmetil) carbamato de terc-butilo (79d) y 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (79e)
A una solución agitada de -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79c) (0,25 g, 0,484 mmol) en metanol anhidro (5 mL), enfriada a 0 °C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,317 g, 1,452 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,029 g, 0,121 mmol). Borohidruro de sodio (0,110 g, 2,90 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0°C. TLC (50% 9;1 EtOAc/MeOH en hexanos) muestra material de partida presente. A la mezcla de reacción se añadió hexahidrato de cloruro de níquel adicional (II) (0,029 g, 0,121 mmol) y borohidruro de sodio (0,110 g, 2,90 mmol) en porciones durante 15 mins se agitó durante 30 mins a 0 °C. TLC muestra que no hay cambios; se pueden ver dos productos principales, uno tiene Rf igual que el material de partida. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,105 mL, 0,968 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (25 mL) y agua (25 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (20 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano para proporcionar ((3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(piridin-3-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (79d) (0,036 g, 11,98 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,54 (m, 4H), 7,53- 7,20 (m, 8H), 5,03 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,40 - 0,90 (m, 2H), 0,93- 0,84 (m, 1H), 0,45 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - -0,00 (m, 3H) 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 621,3 (M+1). La elución posterior dio 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1- il)bencilcarbamato de terc-butilo (79e) (0,030 g, 9,99 % de rendimiento) como un sólido blanco que tiene el mismo Rf que el material de partida; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,71 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,40 (d, J= 4,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,19 (m, 11H), 4,88 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,21 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,00 - 0,79 (m, 1H), 0,43- 0,33 (m, 2H), 0,09 - 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 332,3 (1/2M+Na), 621,3 (M+1), (ES-) 619,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79f)
Una solución de ((3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(piridin-3-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (79d) (0,03 g, 0,048 mmol) y 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (79e) (0,030 g, 0,048 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (2,5 mL) y se añadió HCL conc. (0,073 mL, 2,42 mmol) y agua (0,073 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. La RMN tanto del residuo en metanol como de TLC muestra el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4g, se eluyó con 0-150% metanol en cloroformo para proporcionar 1 -(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetM)amino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (79f) (0,035 g, 66%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,00 (s, 1 H), 10,42 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,52 (s, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,73 (s, 2H), 7,68 - 7,59 (m, 2H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (d, J= 7,6 Hz, 3H), 5,59 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,81 - 2,56 (m, 2H), 1,21 - 1,01 (m,1H), 0,63- 0,41 (m,2H), 0,35 - 0,16 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 521,3 (M+1), (ES-) 555,2 (M+Cl).
Esquema 80
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-5-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80h)
Etapa-1: Preparación de ácido 3-amino-5-fluorobenzoico (80b)
A una solución de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (80a) (2,5 g, 13,51 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono) (0,287 g, 2,70 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 2 h. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra que la reacción se completó. La reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite, el lecho de Celite se lavó posteriormente con metanol (2 x 25 ml) y acetato de etilo (25 ml). El exceso de disolventes se eliminó por bombeo a presión reducida dando ácido 3-Amino-5-flourobenzoico (80b) (1,903 g, 91 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 12,93 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,06 - 6,97 (m, 1H), 6,72 (ddd, J = 9,4, 2,5, 1,4 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 5,71 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -113,44; MS (ES+): MS (ES+) 156,0 (M+1), MS (ES-) 153,9 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-5-fluorofenil)metanol (80c)
A una suspensión de hidruro de aluminio-litio (1,209 g, 31,8 mmol), en THF (50 mL) se añadió gota a gota a 0 °C una solución de ácido 3-amino-5-ácido flourobenzoico (80b) (1,9 g, 12,25 mmol) en THF (30 mL) durante un período de30 min en un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se enfrió a 0°C, se inactivó cuidadosamente con acetato de etilo (50 mL) y se agitó durante 1 h. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua (50 mL) bajo un flujo positivo de nitrógeno, se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y el lecho de Celite se lavó con acetato de etilo (2 x 50 mL). El producto orgánico se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-Amino-5-fluorofenil)metanol (80c) (0,594 g, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,33 (dt, J = 2,0, 1,1 Hz, 1H), 6,23- 6,11 (m, 2H), 5,36 (s, 2H, D2O intercambiable), 5,12 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 5,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-114,63; MS (ES+): MS (ES+) 142,02 (M+1), MS (ES-) 140,00 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80d)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,375 g, 4,89 mmol), (3-amino-5-fluorofenil)metanol (80c) (0,575 g, 4,07 mmol), bromo-fr/spirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrOP, 2,279 g, 4,89 mmol) se colocaron N,N-dimetilformamida (24,60 mL, 318 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (3,55 mL, 20,37 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. La reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró, y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80d) (1,416 g, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N: (300 MHz, DMSo-cfe) 5 10,80 (s, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,50 - 7,36 (m, 2H), 6,90 (ddd, J = 9,7, 2,4, 1,3 Hz, 1H), 5,38 (t, J= 5,7 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,49 (d, J= 5,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -112,56; MS (ES+): MS (ES+) 427,20 (M+Na), MS (ES-) 403,22 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80d) (1,36 g, 3,36 mmol) en diclorometano (20 mL) se añadió bicarbonato de sodio sólido (1,413 g, 16,82 mmol) seguido por Periodinano de Dess-Martin (2,140 g, 5,05 mmol) en una porción y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra conversión moderada. A la reacción se añadió Periodinano de Dess-Martin adicional (2,140 g, 5,05 mmol) y se agitó durante 16 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80e) (0,910 g, 67% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,09 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,53 (ddd, J = 8,4, 2,6, 1,3 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,99, -110,28; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 425,11 (M+Na), MS (ES-) 401,06 (M-1), 803,15 (2M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80f)
Una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80e) (0,413 g, 1,027 mmol) en THF (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de fenilmagnesio (2,084 mL, 2,084 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra que la reacción se completó. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml, 25 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80f) (155 mg, 31 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,81 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,82 - 7,65 (m, 2H), 7,53- 7,41 (m, 2H), 7,41 - 7,28 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,00 (dt, J = 9,8, 1,7 Hz, 1H), 6,10 (d, J = 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -61,00, -112,17; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 503,1 (M+Na), MS (ES-) 479,1 (M-1), 959,1 (2M-1).
Etapa-6 : Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil) -5-fluorofenM)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida (80 g)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80f) (0,113 g, 0,235 mmol) en ciclopropilmetanol (1,689 mL, 23,52 mmol) fue añadido trifluorometanosulfonato de Iterbio (III) (0,292 g, 0,470 mmol) y se calentó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo a presión reducida y el residuo se trató con agua (30 mL), se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL) y se filtró a través de un lecho de Celite, se eliminó el exceso de disolvente fue eliminado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-5-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80g) (31 mg, 25 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,86 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 4H), 7,27 (dd, J = 5,4, 2,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 2H), 1,13- 1,00 (m, 1H), 0,47 (dt, J = 8,4, 2,5 Hz, 2H), 0,22 - 0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -111,79; MS (ES+): MS (ES+) 557,2 (M+Na), MS (ES-) 533,2 (M-1), 569,0 (M+Cl).
Etapa-7: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-5-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80h)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-5-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80g) (0,026 g, 0,049 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,017 g, 0,073 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,022 g, 0,584 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,053 mL, 0,486 mmol). El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl acuoso saturado (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-5-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (80h) ( 18 mg, 69 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,91 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,60 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 11,5, 2,1 Hz, 2H), 7,45 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,22 (m, 6 H), 7,09 - 6 , 88 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 6 ,8 , 4,0 Hz, 2H), 1,15 - 0,98 (m, 1H), 0,57 -0,38 (m, 2H), 0,16 (tq, J = 4,8, 2,9, 2,5 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,58 (s, 1H), 7,50 (dd, J = 4,1,2,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,23 (m, 6 H), 7,06 - 6,91 (m, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,75 (s, 2H), 3,24 (dd, J = 6 ,8 , 2,4 Hz, 2H), 1,15 - 0,99 (m, 1H), 0,47 (dt, J= 9,2, 2,8 Hz, 2H), 0,15 (td, J= 5,6, 4,9, 3,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76, -111,81; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 537,1 (M-1).
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Preparación de (2S)-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil 2-amino-3-metilbutanoato (81c )
Etapa-1: Preparación de (2R)-(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil 2-((terc-butoxicarbonil)-amino)-3-metilbutanoato (81b)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (132 mg, 0,233 mmol) en DMF (4 mL) se añadió ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (81a) (101 mg, 0,466 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (29,0 mg, 0,235 mmol) y clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (90 mg, 0,468 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 h, se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar (2R)-(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil-2-((terc-butoxicarbonil)-amino)-3-metilbutanoato (81b) (125 mg, 70%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,76 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 7,67-7,12 (m, 16H), 6,78 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,94 (ddd, J= 8,1, 6,6, 3,7 Hz, 1H), 2,15 - 2,02 (m, 1H), 1,36 (d, J= 1,6 Hz, 18H), 0,80 (d, J= 6,8 Hz, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,82; MS (ES+): 766,5 (M 1).
Etapa-2: Preparación de (2S)-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil 2-amino-3-metilbutanoato (81c)
Una solución de (2R)-(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil-2-((terc-butoxicarbonil)-amino)-3-metilbutanoato (81b) (60 mg, 0,078 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (0,830 mL, 3,32 mmol) (4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 14,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar (2S)-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil 2-amino-3-metilbutanoato (81c) (35 mg, 79% de rendimiento, as una mezcla de diastereoisómeros) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,89 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 4H), 7,79 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,74 - 7,69 (m, 2H), 7,67 -7,49 (m, 4H), 7,47 - 7,32 (m, 6H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,14 - 4,04 (m, 1H), 2,30 - 2,22 (m, 1H), 0,94 - 0,86 (m, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80 , -60,81; MS (ES+): 566,3 (M+1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (tiazol-2-il)metil) -fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82f )
Etapa-1: Preparación de 3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (82b)
A una solución de 2-bromotiazol (82a) (1,8 mL, 17,42 mmol) en éter (12 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (11,00 mL, 17,60 mmol) y se agitó a -78 °C durante 2 h. Al tiazol 2-litiado se añadió gota a gota una solución de 3-nitrobenzaldehido (31a) (2,63 g, 17,42 mmol) en THF (18 mL) a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano (1:0 a 2:1)] para dar (3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (82b) (1,1 g, 27%) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,32 (ddd, J = 2,2, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 8,16 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,93 (dddd, J = 7,8, 1,7, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 4,7 Hz, 1H); MS (ES+): 259,1 (M+23).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(tiazol-2-il)metanol (82c)
A una solución de (3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (82b) (1,072 g, 4,54 mmol) en metanol (27 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,270 g, 1,134 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,701 g, 18,15 mmol) en porciones durante un período de30 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,0 mL, 9,26 mmol), se agitó durante 30 min adicionales y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (75 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (75 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para proporcionar (3-aminofenil)(tiazol-2-il)metanol (82c) (667 mg, 71%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,67 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 3,3 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,62 (m, 1H), 6,59 - 6,53 (m, 2H), 6,43 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H); MS (ES+): 207,1 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82d)
A una solución de (3-aminofenil)(tiazol-2-il)metanol (82c) (0,983 g, 3,50 mmol) en N,N-dimetilformamida (26 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,872 g, 3,10 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,40 mL, 25,3 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (1,476 g, 3,1 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 16 h y se diluyó con acetato de etilo (200 mL). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82d) (1,113 g, 76%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,69 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,58 (m, 6H), 7,31 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,2 Hz, 1H); MS (ES+): 470,1 (M 1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82e )
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82d) (500 mg, 1,065 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,240 mL, 3,29 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,4 ml, 10,04 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al compuesto de cloro se añadió ciclopropilmetanol (8,00 mL, 97 mmol), trietil amina (1,300 mL, 9,33 mmol) y se concentró al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. Trietil amina (1,4 mL, 10,04 mmol) fue añadida a la mezcla de reacción y se calentó a 70 °C durante 15 h y 120 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82e) (296 mg, 53%) un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 7,98 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 7,84 - 7,78 (m, 1H), 7,72 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,38 (m, 6H), 7,15 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 5,60 (s, 1H), 0,95-0,81 (m, 1H), 0,37 - 0,20 (m, 2H), 0,07 - -0,08 (m, 2H); MS (ES+): 524,2 (M 1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82f)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82e) (233 mg, 0,445 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (23,00 mg, 0,097 mmol) seguido por borohidruro de sodio (107 mg, 2,78 mmol) durante un período de 5 min. la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,100 mL, 0,912 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82f) (54 mg, 23%) como una goma incolora. 1H RMN (300 MHz, DMSO- de) 510,77 (s, 1H), 7,73- 7,68 (m, 3H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,40 - 7,29 (m, 2H), 7,18 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 5,78 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,10 - 1,04 (m, 1H), 0,52 - 0,45 (m, 2H), 0,22 - 0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,73; MS (ES+): 528,2 (M+H).
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Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (83c)
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (83a )
A una solución de 1-(3-cianofenN)-N-(3-(hidroxi(piridin-2-N)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-IH-pirazol-5-carboxamida (43d) (0,48 g, 1,036 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,240 mL, 3,29 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,3 ml, 9,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Al compuesto de cloro se añadió ciclopropilmetanamina (1520 mg, 20,74 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. Al residuo se añadió acetonitrilo (15 mL) y se calentó a reflujo durante 16,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (150 mL), se lavó con agua (75 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 4:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida (83a) (119 mg, 22%) como un semisólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,64 (s, 1H), 8,47 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,15 (m, 9H), 4,90 (s, 1H), 2,40 - 2,20 (m, 2H), 0,91 (s, 1H), 0,44 - 0,30 (m, 2H), 0,09 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97; MS (ES+): 517,3 (M 1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (83b )
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (83a) (72 mg, 0,139 mmol) en MeOH (4 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (92 mg, 0,418 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (7,0 mg, 0,029 mmol) seguido por borohidruro de sodio (33,0 mg, 0,856 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h seguido por la adición de hexahidrato de cloruro de níquel adicional (II) (5 mg) y borohidruro de sodio (23 mg) y agitando a temperatura ambiente durante 0,5 h. La reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,03 mL, 0,279 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2x4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 4:1)] para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (83b) (13 mg, 15%); MS (ES+): 621,2 (M H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (83c)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (83b) (13 mg, 0,021 mmol) en 1,4-Dioxano (3 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,23 mL, 0,922 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 17,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (83c) (5,3 mg, 49%) como un semisólido blanco,. 1H RMN (300 MHz, Metanol-ck) 58,49 (ddd, J = 4,9, 1,7, 0,9 Hz, 1H), 7,80 - 7,13 (m, 13H), 4,97 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,46 - 2,28 (m, 2H), 1,02 - 0,81 (m, 1H), 0,54 - 0,39 (m, 2H), 0,12 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, Metanol-ck) 5 -63,73; MS (ES+): 521,2 (M+1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil) N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84h)
Etapa-1: Preparación de (1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)(3-nitrofenil)metanol (84b)
A una solución de 1-(1-etoxietil)-4-yodo-1H-pirazol (84a) (5 g, 18,79 mmol) (Preparado según reportado por Lin, Qiyan y col.; Organic Letters 11(9):1999-2002 (2009)) en éter (16 mL) enfriada a -78 °C se añadió gota a gota una solución de n-butillitio (12,0 mL, 19,2 mmol) en hexano seguido de agitación durante 30 mins a -78 °C. Al anión formado se añadió una solución de 3-nitrobenzaldehido (31a) (2,87 g, 18,79 mmol) en THF (24 mL) lentamente a -78 °C, se agitó a -78 °C durante 2 h y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar (1-(1-ethoxietil)-1H-pirazol-4-il)(3-nitrofenil)metanol (84b) (3,537 g, 64,6%) como una goma amarilla; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,24 (s, 1H), 8,11 (ddd, J = 8,1, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (ddq, J = 7,8, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,04 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 5,47 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,43- 3,35 (m, 1H), 3,23- 3,05 (m, 1H), 1,54 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,00 (td, J = 7,0, 0,6 Hz, 3H); MS (ES+) 314,184 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)metanol (84c)
A una solución de (1-(1-ethoxietil)-1H-pirazol-4-il)(3-nitrofenil)metanol (84b) (3,437 g, 11,80 mmol) en metanol (70 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,701 g, 2,95 mmol). Borohidruro de sodio (1,822 g, 47,2 mmol) fue añadido en porciones durante un período de 30 min seguido de agitación a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,60 mL, 24,07 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad y el residuo se disolvió en acetato de etilo (240 ml) y agua (100 ml). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 120 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para proporcionar (3-Aminofenil)(1-(1-ethoxietil)-1H-pirazol-4-il)metanol (84c) (3,104 g, 100%) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,64 - 7,54 (m, 1H), 7,27 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,50 (ddt, J = 7,7, 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,45 - 6,32 (m, 1H), 5,53- 5,39 (m, 3H), 4,99 (s, 2H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,14 (dqd, J = 9,6, 7,0, 1,3 Hz, 1H), 1,59 - 1,41 (m, 3H), 1,01 (td, J = 7,0, 0,8 Hz, 3H).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il) (hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84d)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (3,19 g, 11,34 mmol) en DMF (90 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (84c) (3,19 g, 11,34 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (16,0 mL, 92 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 5,40 g, 11,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 mL), se lavó con agua (2 x 120 mL), salmuera (120 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1 :0 a 0:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((1-(1-ethoxietil)-1H-pirazol-4-il)(hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84d) (4,766 g, 80 %) como un sólido amarillo claro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 4H), 7,60 - 7,50 (m, 1H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,18 - 7,10 (m, 1H), 5,74 (dd, J = 4,4, 1,9 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,46 (q, J = 6,0 Hz, 1H), 3,44 - 3,35 (m, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 1H), 1,60 -1,45 (m, 3H), 0,99 (td, J = 7,0, 1,1 Hz, 3H).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84f)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((1-(1-ethoxietil)-1H-pirazol-4-il)(hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84d) (559 mg, 1,066 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,16 mL, 2,167 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (0,91 mL, 6,53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1600 mg, 21,82 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. A la mezcla de reacción se añadió acetonitrilo (15 mL), trietilamina (0,45 mL), se calentó a reflujo durante 17 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (150 mL), se lavó con agua (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84f) (264 mg, 49%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 512,60 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7,1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,50 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 17,4, 9,7 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 2,37 - 2,09 (m, 3H), 0,86 (d, J= 22,2 Hz, 1H), 0,37 (d, J= 8,1 Hz, 2H), 0,05 (t, J= 5,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,97; MS (ES) 506 (ES+).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1 H-pirazol-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (84 g)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84f) (236 mg, 0,467 mmol) en MeOH ( 8 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (312 mg, 1,415 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (60,0 mg, 0,253 mmol). Borohidruro de sodio (181 mg, 4,69 mmol) fue añadido lentamente durante 5 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,230 mL, 2,110 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (120 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (60 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (84g) (154 mg, 54%) como un sólido blanco.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 12,59 (s, 1H), 10,68 (s, 1H), 7,65 - 7,56 (m, 2H), 7,56 - 7,38 (m, 5H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 2,33- 2,19 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,95 - 0,80 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), 0,10 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,81.
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH -pirazol-5-carboxamida (84 h)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenNcarbamoN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (84g) (0,134 g, 0,22 mmol) en 1,4-Dioxano (15 mL) se añadió lentamente una solución de 4 M cloruro de hidrógeno en dioxano (2,4 mL, 9,60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos y se decantó para eliminar el disolvente. El residuo se trató con hexanos y se decantó de nuevo. El residuo blanco se concentró al vacío a sequedad y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 8 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenN)-N-(3-(((ciclopropilmetN)amino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84h) (73 mg, 65%) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 12,60 (bs, 1 H), 10,68 (s, 1H), 7,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,33 (m, 6H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,85 (s, 2H), 2,26 (dd, J = 6,7, 3,9 Hz, 2H), 0,96 - 0,82 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO de) 5-60,74; MS (e S-)507,9 (M-1). A una solución de base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84h) en metanol (5 mL) se añadió HCl (0,055 mL, 0,656 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en IPA (1 mL) mediante calentamiento. A la solución transparente se le añadió éter (10 mL) y se calentó a reflujo durante 15 minutos. El sólido blanco obtenido se recogió por filtración, se lavó con éter secado al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(1H-pi razol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (84h) (0,062 g, 0,100 mmol, 76 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,98 (s, 1H), 9,82 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 -7,70 (m, 4H), 7,66 - 7,49 (m, 5H), 7,45 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 - 2,58 (m, 2H), 1,14 - 1,00 (m, 1H), 0,59 - 0,48 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 510,3 (M+1); (ES-) 508,3 (M-1); Análisis calculado para C26H26FaN7O-2,25HCl-2,25H2O: C, 49,40; H, 5,22; Cl, 12,62; N, 15,51; Encontrado: C, 49,09; H, 5,18; Cl, 12,99; N, 15,10.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(tiazol-2-il)metil)-fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85c)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85a )
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (82d) (500 mg, 1,065 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,240 mL, 3,25 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (1,350 mL, 9,69 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanamina (1600 mg, 21,82 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. A la mezcla de reacción se añadió acetonitrilo (15 mL) y trietilamina (0,7 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15 horas y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (150 mL), se lavó con agua (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2 x 12 g, eluyendo con hexanos/acetato de etilo(1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85a) (181 mg ) como un sólido marrón. MS (ES+): 523,2 (M 1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(3-((cidopropNmetNamino)(tiazol-2-N)metN)fenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (85b )
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85a) (170 mg, 0,325 mmol) en MeOH (6 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (217 mg, 0,986 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (42,0 mg, 0,177 mmol) seguido por adición de borohidruro de sodio (126 mg, 3,26 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,160 mL, 1,464 mmol), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 4:1)] para dar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil-carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (85b) (35 mg, 17%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,75 (bs, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,63- 7,18 (m, 10H), 5,15 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,45 -2,28 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,04 - 0,78 (m, 1H), 0,46 - 0,32 (m, 2H), 0,11-0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81; MS (ES+): 627,2 (M 1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85c)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (85b) (33 mg, 0,053 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,570 mL, 2,280 mmol) (4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 20,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85c) (24 mg, 87%) base libre como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,73 (s, 1H), 7,69 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,60 - 7,5) (m, 3H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,31 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,88 (s, 2H), 2,38 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 1,02 - 0,83 (m, 1H), 0,45 - 0,32 (m, 2H), 0,14 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74; MS (ES+) 527,3 (M+1). A una solución de base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85c) (0,3 g, 0,570 mmol) en IPA (10 mL) se añadió HCl conc. (0,176 mL, 2,117 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó al vacío para eliminar el exceso de HCl y se disolvió en IPA (5 mL) calentando para solubilizar. A la solución homogénea se le añadió éter (50 mL) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (85c) (0,27 g, 0,425 mmol, 74,5 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, Óxido de Deuterio) 57,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,40 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,38 -7,31 (m, 3H), 7,34 - 7,22 (m, 3H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 0,88 - 0,72 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, D2O) 5 -62,31; MS (ES+) 527,3 (M+1); (ES-) 525,2 (M-1); Análisis calculado para C26H25FaN6OS-2,25Ha-2,5H2O: C, 47,77; H, 4,97; Cl, 12,20; N, 12,86; S, 4,91; Encontrado: C, 48,01; H, 5,26; Cl, 11,94; N, 12,34; S, 4,85.
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Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86 g)
Etapa-1: Preparación de (3-nitrofenil)(piridin-4-il)metanol (86b)
Una solución de clorhidrato de 4-bromopiridina (4,8 g) en agua (50 mL) se neutralizó con NaOH 6 N ac. seguido por extracción con acetato de etilo (100 mL, 50 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido por filtración y concentración para dar 4-bromopiridina (aceite marrón claro, 1,65 g, bajo rendimiento debido al bajo punto de ebullición, alguna pérdida de concentración). A una solución de 4-bromopiridina (1,58 g, 10,00 mmol) en Éter (8 mL) enfriada a -78 °C se añadió gota a gota nbutillitio (6,30 mL, 10,08 mmol)y se agitó durante 30 mins a -78 °C. A la mezcla de reacción a -78 °C se añadió una solución de 3-nitrobenzaldehido (31a) (1,511 g, 10,00 mmol) en THF (12 mL), se agitó a -78°C durante 2 h y a continuación a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (40 mL). La capa orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para proporcionar (3-nitrofenil)(piridin-4-il)metanol (86b) (1,005 g, 44%) como un sólido amarillo. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,54 - 8,50 (m, 2H), 8,29 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,12 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,9Hz, 1H), 7,44 (ddd, J = 4,6, 1,6, 0,7 Hz, 2H), 6,49 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H).; MS (ES+): 231,1 (M 1).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(piridin-4-il)metanol (86c)
A una solución de (3-nitrofenil)(piridin-4-il)metanol (86b) (953 mg, 4,14 mmol) en metanol (25 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (246 mg, 1,035 mmol) seguido por borohidruro de sodio (639 mg, 16,56 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,900 mL, 8,33 mmol), se agitó durante 30 mins a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para dar (3-aminofenil)(piridin-4-il)metanol (86c) (655 mg, 79%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,50 - 8,44 (m, 2H), 7,33 (ddd, J = 4,4, 1,6, 0,7 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,48 (m, 2H), 6,40 (ddd, J= 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H).; MS (ES+): 201,1 (M 1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86d)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (892 mg, 3,17 mmol) en DMF (26 mL) se añadió (3-aminofenil)(piridin-4-il)metanol (86c) (634 mg, 3,17 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,50 mL, 25,8 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 1509 mg, 3,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para dar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86d) (1,09 g, 74%) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,66 (s, 1H), 8,52 - 8,46 (m, 2H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,54 (m, 4H), 7,35 (ddd, J = 4,5, 1,6, 0,6 Hz, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98; MS (ES+): 464,1 (M 1).
Etapa-4: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86e )
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86d) (0,4 g, 0,863 mmol) en diclorometano (18 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,2 mL, 2,70 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (1,1 mL, 7,89 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanamina (1,3 g, 17,73 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano. A la mezcla de reacción se añadió acetonitrilo (14 mL) y trietilamina (0,5 mL). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 17,5 horas y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (120 mL), se lavó con agua (60 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1) para dar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86 e) (26 mg, 5,8%) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 8,49 - 8,44 (m, 2H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,62 (m, 3H), 7,56 (dt, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,35 - 2,22 (m, 2H), 0,1,00-0,80 m, 1H), 0,43- 0,33 (m, 2H), 0,10 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98; MS (ES+): 517,3 (M 1).
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(3-((ddopropNmetNamino)(piridm-4-N)metN)fenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1 -il)bencilcarbamato de terc-butilo (86 f )
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86 e) (24 mg, 0,046 mmol) en MeOH (3 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (31,0 mg, 0,141 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (6,0 mg, 0,025 mmol) seguido por adición de borohidruro de sodio (18 mg, 0,466 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,022 mL, 0,203 mmol), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 4:1)] para proporcionar terc-butilo 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (86 f) (12 mg, 42%) como una goma incolora. 1H RMN (300 MHz, Metanol-cfe) 58,47 - 8,40 (m, 2H), 7,65 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,52 - 7,19 (m, 10H), 4,92 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 2,38 (dd, J = 6,9, 3,0 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H), 1,05-0,90 (m, 1H), 0,51 - 0,42 (m, 2H), 0,08 (td, J = 5,3, 4,8, 3,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, M etano!^) 5 -63,71; MS (ES+): 621,2 (M H).
Etapa-6 : Preparación de 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-((ddopropNmetNamino)(piridin-4-N)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (86 g)
A una solución de 3-(5-(3-((cidopropilmetNamino)(piridin-4-N)metN)fenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-N)bencilcarbamato de terc-butilo (86 f) (12 mg, 0,019 mmol) en 1,4-Dioxano (3 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,210 mL, 0,841 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. la mezcla de reacción se trató con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos, y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1) para proporcionar 1-(3-(aminometN)fenil)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(piridin-4-N)metil)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (86 g) (4,1 mg, 4)%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, Metanol- c/4) 58,46 - 8,41 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 4H), 7,46 -7,40 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 2,38 (dd, J = 6,9, 3,1 Hz, 2H), 1,04 - 0,91 (m, 1H), 0,55 - 0,42 (m, 2H), 0,12 - 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, Metanol- d4) 5 -63,75; MS (ES+): 521,3 (M+1).
Esquema 87
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (87f)
Etapa-1: Preparación de N-(2-cidopropiletN)aniNna (87b)
A un matraz de una boca de 50 ml con una barra de agitación magnética se cargó sodio 2-metilpropan-2-olato (0,673 g, 7,01 mmol), bifenil-2-ildi-terc-butilofosfina (0,209 g, 0,701 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (0,321 g, 0,350 mmol) en esta etapa el matraz se desgasificó y se volvió a llenar con nitrógeno, a esta mezcla sólida se añadieron sucesivamente 2-ciclopropiletanamina (87a) (0,662 mL, 7,01 mmol), bromobenceno (0,738 mL, 7,01 mmol), y tolueno (10 mL) en un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en nitrógeno. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 5/95, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite, posteriormente se lavó el lecho de Celite con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 20%)] para proporcionar N-(2-ciclopropiletil)anilina (87b) (198 mg, 18% de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,97 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 2H), 6,59 - 6,31 (m, 3H), 5,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H, D2O intercambiable), 2,97 (td, J = 7,2, 5,6 Hz, 2H), 1,36 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 0,83- 0,61 (m, 1H), 0,44 - 0,24 (m, 2H), 0,06 - -0,05 (m, 2H).
Etapa-2: Preparación de N-(2-ciclopropiletil)-3-nitro-N-fenilanilina (87c)
A un matraz de una boca de 50 ml con una barra de agitación magnética se cargó 1-bromo-3-nitrobenceno (27a) (0,245 g, 1,213 mmol) y N-(2-ciclopropiletil)anilina (87b) (0,163 g, 1,011 mmol) fue disuelto en tolueno (15 mL) y sodio 2-metilpropan-2-olato (0,078 g, 0,809 mmol), (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,058 g, 0,101 mmol) y tris(dibencilideneacetona)dipaladio (0) (0,028 g, 0,030 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se agitó a 110°C durante 16 h bajo un flujo positivo de nitrógeno, se enfrió a temperatura ambiente y el exceso de disolvente se evaporó a sequedad. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos del 0 al 100%)] como eluyente para producir N-(2-ciclopropiletil)-3-nitro-N-fenilanilina (87c) (280 mg, 98 % de rendimiento) como un aceite de color amarillo pardo que se usó como tal en la etapa siguiente.
Etapa-3: Preparación de N1-(2-ciclopropiletil)-N1-fenilbenceno-1,3-diamina (87d)
Una solución de N-(2-ciclopropiletil)-3-nitro-N-fenilanilina (87 c) (0,261 g, 0,924 mmol) en metanol (20 mL) se trató con paladio (10% Pd en carbono) (0,039 g, 0,370 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 3 horas a temperatura ambiente. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra que la reacción se completó. La reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite, el lecho de Celite se lavó posteriormente con metanol (2 x 25 mL) y acetato de etilo (25 mL). El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar N1-(2-ciclopropiletil)-N1-fenilbenceno-1,3-diamina (87d) (0,066 g, 0,262 mmol, 28,3 % de rendimiento) como un sólido ceroso marrón que fue usada como tal para la próxima etapa; MS (ES+) 253,2 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (87e)
A un matraz de fondo redondo de 100 mL secado al horno conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (105 mg, 0,374 mmol), N1-(2-ciclopropiletil)-N1-fenilbenceno-1,3-diamina (87d) (63 mg, 0,250 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,140 g, 0,300 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (1,508 mL, 19,47 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,217 mL, 1,248 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (87e) (93 mg, 72 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,55 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,73 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,34 - 7,15 (m, 5H), 7,07 - 7,01 (m, 2H), 6,96 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 3,75 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,68 (dd, J = 12,8, 6,9 Hz, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,95; MS (ES ): MS (ES+) 516,22 (M+1), 538,15 (M+Na), MS (ES-) 514,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 87f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (87e) (81 mg, 0,157 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,056 g, 0,236 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,071 g, 1,885 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,170 mL, 1,571 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de NH4Cl (50 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-ciclopropiletil)(fenil)amino)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (87f) (32 mg, 39 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,34 - 7,16 (m, 6H), 7,07 - 6,92 (m, 3H), 6,70 (dt, J = 7,4, 2,0 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 7,9 Hz, 4H), 1,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,70 (ddt, J = 9,6, 7,5, 4,6 Hz, 1H), 0,47 -0,31 (m, 2H), 0,04 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,50 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,41 (m, 2H), 7,37 - 7,22 (m, 4H), 7,19 (dd, J = 4,8, 2,3 Hz, 2H), 7,10 - 6,93 (m, 3H), 6,70 (dt, J = 6,7, 2,5 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 3,3 Hz, 4H), 1,45 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,69 (tt, J = 7,4, 4,8 Hz, 1H), 0,45 - 0,35 (m, 2H), 0,08 -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,71; MS (ES+): MS (ES+) 520,3 (M+1), MS (ES-) 518,3 (M-1); Análisis calculado para: C29H2sF3N5O0,5H2O: C, 65,90; H, 5,53; N, 13,25; Encontrado: C, 66,12; H, 5,56; N, 12,85.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36b) (0,15 g, 0,312 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,046 mL, 0,624 mmol), y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (0,542 ml, 6,24 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88b) (96 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,47 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (s, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 8,4, 6,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 5,14 (s, 1H), 2,30 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 0,91 (s, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), 0,05 (dd, J = 5,7, 4,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,99, -127,84; MS (ES+): MS (ES+) 534,2 (M+1), MS (ES­ ) 532,14 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88a) (0,121 g, 0,227 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,081 g, 0,340 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,103 g, 2,72 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,245 mL, 2,268 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (88b) (35 mg, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 510,48 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,60 - 7,40 (m, 6H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,19 (tdd, J = 7,9, 4,7, 3,2 Hz, 2H), 5,14 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,30 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03- 0,78 (m, 1H), 0,45 - 0,33 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,75, -128,07; MS (ES+): MS (ES+) 538,3 (M+1), 560,2 (M+Na), MS (ES-) 536,2 (M-1), 572,2 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H27F4NaO-0,25H2O: C, 64,26; H, 5,11; N, 12,92; Encontrado: C, 64,26; H, 5,22; N, 12,58.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-imidazol-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89g)
Etapa-1: Preparación de 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (89b)
A una solución de ácido 3-ciclopropilpropanoico (89a) (1 g, 8,76 mmol) en diclorometano (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (1,279 mL, 17,52 mmol) a 0 °C, una gota de DMF y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. A la mezcla de reacción se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,282 g, 13,14 mmol), trietilamina (12,21 mL, 88 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (75 ml) y se extrajo con diclorometano (75 ml, 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%)] para proporcionar 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (89b) (0,795 g, 5,06 mmol, 57,7 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 5 3,63 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 2,42 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 0,76 - 0,61 (m, 1H), 0,38 - 0,30 (m, 2H), 0,04 - -0,05 (m, 2H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-cidopropilpropan-1-ona (89c)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (89b) (0,75 g, 4,77 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (47c) (7,16 mL, 7,16 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 3 ha la misma temperatura y se inactivó añadiendo una solución de cloruro de amonio (10 mL). La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (25 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-20% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (89c) (0,758 g, 84 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,20 - 7,06 (m, 3H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 5,33 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,49 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,74 (dddd, J = 13,9, 10,0, 5,1, 2,2 Hz, 1H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - 0,01 (m, 2H); MS (ES+) 212,2 (M+Na); (ES-) 188,1 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (89d)
A una solución agitada de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (89c) (0,671 g, 3,55 mmol) en metanol (20 mL) se añadió borohidruro de sodio (0,295 g, 7,80 mmol) a 0 °C y se agitó la reacción durante 1h a 0 °C. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-Aminofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (89d) (431 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,47 - 6,34 (m, 2H), 4,95 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,90 (d, J= 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,35 (m, 1H), 1,74 - 1,51 (m, 2H), 1,31 - 1,04 (m, 2H), 0,59 - 0,69 (m, 1H), 0,43- 0,29 (m, 2H), -0,05 (dq, J = 3,6, 2,4, 1,8 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 192,1 (M+1), MS (ES-) 190,1 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,922 g, 3,28 mmol), 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (89d) (0,418 g, 2,185 mmol), bromo-fr/spirrolidino fosfonio hexafluorofosfato(PyBrop) (1,223 g, 2,62 mmol) fueron tratados con N,N-dimetilformamida (DMF) (14 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (1,903 mL, 10,93 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL) orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (918 mg, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, d Ms O-cfe) 5 10,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 5,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 1,64 (ddd, J = 8,9, 6,4, 3,2 Hz, 2H), 1,18 (td, J = 7,0, 2,1 Hz, 2H), 0,73- 0,57 (m, 1H), 0,42 - 0,27 (m, 2H), -0,02 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,96; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 455,2 (M+1), 477,19 (M+Na), MS (ES-) 453,02 (M-1), 488,8 (M+Cl).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-imidazol-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89f)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (0,406 g, 0,893 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,196 mL, 2,68 mmol), se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se trató con 1H-imidazol (0,608 g, 8,93 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en N,N dimetil acetamida (20 mL) se añadió 1H-imidazol (0,608 g, 8,93 mmol) y calentado a 130 °C durante 36 h. El análisis de TLC muestra que la reacción se completó. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100% a continuación metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-imidazol-1il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89f) (44 mg, 10 % de rendimiento) como un sólido ceroso. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,68 (m, 3H), 7,63- 7,55 (m, 2H), 7,40 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,15 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 1H), 2,38 - 2,11 (m, 2H), 1,07 (ddq, J = 29,2, 15,0, 7,6, 7,1 Hz, 2H), 0,71 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), -0,04 (ddd, J = 6,5, 4,6, 3,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+): MS (ES+) 505,2 (M+1), MS (ES-) 503,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenM)-N-(3-(3-ciclopropM-1-(1H-imidazol-1-M)propM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (89 g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenN)-N-(3-(3-cidopropil-1-(1H-imidazoM-N)propN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (89f) (0,039 g, 0,077 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,028 g, 0,116 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,035 g, 0,928 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,084 mL, 0,773 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl acuoso saturado (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 2 x 12 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-imidazol-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89g) (15 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,80 (t, ./ = 1,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 4H), 7,48 -7,41 (m, 2H), 7,37 -7,29 (m, 2H), 7,27 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,13 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,89 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 9,2, 6,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,38 - 2,08 (m, 2H), 1,19 - 0,89 (m, 2H), 0,70 (ddt, J= 10,4, 7,3, 4,0 Hz, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 2H), -0,04 (td, J= 5,2, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73; MS (ES ): MS (ES+) 509,2 (M+1), MS (ES-) 507,22 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90f)
Etapa-1: Preparación de (2-amino-3-fluorofenil)metanol (90b)
A una suspensión de hidruro de aluminio-litio (1,835 g, 48,3 mmol) en THF (20 mL) se añadió gota a gota a 0 °C una solución de metil 2-amino-3-fluorobenzoato (90a) (5 g, 32,2 mmol) en THF (20 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C, se inactivó con acetato de etilo (30 ml) y agua (10 ml). La suspensión obtenida se filtró a través de celite y se lavó con acetato de etilo (50 ml). Se separó la capa acuosa y se secó la capa orgánica, se filtró y se concentró al vacío a sequedad para dar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (2-Amino-3-fluorofenil)metanol (90b) (2,958 g, 65 % de rendimiento) como un sólido bronceado; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 56,98 - 6,86 (m, 2H), 6,52 (td, J= 7,8, 5,2 Hz, 1H), 5,15 (t, J= 5,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,43 (d, J = 5,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -136,17 (dd, J = 11,3, 5,2 Hz); MS (ES+) 165 (M+Na); (ES-) 140,0 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (4 g, 14,23 mmol) en DMF (86 mL) se añadió (2-amino-3-fluorofenil)metanol (90b) (2,008 g, 14,23 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 12,39 mL, 71,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 6,63 g, 14,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90c) (0,709 g, 12 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES-) 403,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90d)
A una suspensión agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroximetil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90c) (0,879 g, 2,174 mmol) en diclorometano (20 mL) conteniendo bicarbonato de sodio (0,913 g, 10,87 mmol) fue añadido Periodinano de Dess-Martin (1,383 g, 3,26 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3h, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra buena conversión. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite, y el lecho de Celite se lavó con acetato de etilo, el filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90d) (154 mg, 18 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 425,08 (M+1), MS (ES-) 401,1 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-formilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90d) (0,148 g, 0,368 mmol) en THF (4 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de fenilmagnesio (0,747 mL, 0,747 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NH4Cl (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron, se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90e) (92 mg, 52% de rendimiento) como un aceite amarillo pálido; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-d6) 5 10,30 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,97 (dt, J = 6,9, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,66 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 7,28 - 7,18 (m, 6H), 6,04 (s, 1H, D2O intercambiable), 5,97 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,9, -119,75; MS (ES+): MS (ES+) 503,1 (M+Na), MS (ES-) 479,1 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 90f)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90e) (0,051 g, 0,106 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,038 g, 0,159 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,048 g, 1,274 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. Análisis TLC (metanol/cloroformo, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,115 mL, 1,062 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl acuoso saturado (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-fluoro-6-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (90f) (43 mg, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,47 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,33 (m, 3H), 7,31 -7,13 (m, 7H), 5,96 (s, 1H), 3,75 (s, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74, -119,59; MS (ES+): MS (ES+) 485,1 (M+1), 969,2 (2M+1), MS (ES-) 483,1 (M-1), 967,2 (2M-1); Análisis calculado para: C25H20F4N4O2: C, 61,98; H, 4,16; N, 11,57; Encontrado: C, 61,91; H, 4,43; N, 11,61.
Figure imgf000239_0001
Preparación de (E/Z)-1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida clorhidrato (91a)
A una solución agitada de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropM-1-hidroxi-1-fenMpropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (46g) (0,33 g, 0,617 mmol) en acetona (10 mL) se añadió HCl conc. (0,154 mL, 1,852 mmol) y se agitó con calentamiento durante 15 mins. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en IPA (2,0 mL) y calentado a reflujo, éter (40 mL) se añadió a la solución caliente y se continuó el calentamiento a reflujo durante 15 mins. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y el sólido obtenido se recogió por filtración, secado al vacío para proporcionar (E/Z)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida clorhidrato (91a) (0,251 g, 0,454 mmol, 73,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 8,38 (s, 3H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,47 (m, 4H), 7,46 -7,22 (m, 5H), 7,15 (ddt, J = 16,5, 6,0, 1,6 Hz, 2H), 6,93 (ddt, J = 7,6, 2,8, 1,3 Hz, 1H), 6,17 (dt, J = 12,0, 7,4 Hz, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 0,86 - 0,70 (m, 1H), 0,48 - 0,36 (m, 2H), 0,06 (td, J = 5,0, 1,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81, -60,82; MS (ES-) 515,3 (M-1); Análisis calculado para C30H27F3N4OHCl: C, 65,16; H, 5,10; Cl, 6,41; N, 10,13; Encontrado: C, 64,75; H, 5,30; Cl, 6,21; N, 9,85.
Esquema 92
no de
Figure imgf000239_0003
tin
Figure imgf000239_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (92g)
Etapa-1: Preparación de (E)-3-cidopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (92b)
A una solución agitada de 1-(piridin-4-il)etanona (92a) (1,516 mL, 13,27 mmol) en metanol (100 mL) enfriada a 0 °C se añadió ciclopropanocarboxaldehido (1,5 mL, 19,90 mmol) e hidróxido de potasio acuoso (1N, 2,65 mL, 2,65 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con ácido clorhídrico 1N y se concentró al vacío para eliminar el metanol. El residuo bruto se disolvió en acetato de etilo (100 mL), se lavó con una solución de carbonato de sodio, agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó, filtró y concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar (E)-3-ciclopropil-1 -(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona pura (92b) (479 mg, 20,85 %); 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 58,89 - 8,59 (m, 2H), 7,91 - 7,71 (m, 2H), 7,19 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 15,1, 10,4 Hz, 1H), 1,88 - 1,71 (m, 1H), 1,10 - 0,96 (m, 2H), 0,87 - 0,72 (m, 2H).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ol (92c)
A Pd/C (138 mg, 0,130 mmol) en metanol (50 mL) se añadió (E)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)prop-2-en-1-ona (92b) (450 mg, 2,60 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano 0-100%) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ol (92c) (323 mg, 70,1 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,58 - 8,37 (m, 2H), 7,31 (ddd, J= 4,5, 1,6, 0,6 Hz, 2H), 5,36 (d, J= 4,7 Hz, 1H), 4,67 - 4,41 (m, 1H), 1,66 (tdd, J= 7,7, 5,7, 3,0 Hz, 2H), 1,28 - 1,16 (m, 2H), 0,73- 0,56 (m, 1H), 0,43- 0,25 (m, 2H), 0,06 - -0,12 (m, 2H).
Etapa-3: Preparación de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il) propan-1-ona (92d)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ol (92c) (0,3 g, 1,693 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió NaHCO3 (0,427 g, 5,08 mmol) y Periodinano de Dess-Martin (1,436 g, 3,39 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos y se calentó a temperatura ambiente en 15 minutos. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se inactivó añadiendo bicarbonato de sodio acuoso saturado (25 mL) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice, 12 g, se eluyó con 0-30% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ona (92d) (290 mg, 98 %) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 53,14 (t, J= 7,2 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,75 (dddd, J = 12,0, 8,1, 7,0, 2,8 Hz, 1H), 0,47 - 0,28 (m, 2H), 0,14 - 0,02 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il) propan-1-ol (92e)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ona (92d) (250 mg, 1,427 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (2,2853 mL, 2,2853 mmol) a 0 °C. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución de cloruro de amonio (25 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 mL), salmuera (25 mL), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida(gel de sílice, 25 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ol (92e) (430 mg, 1,602 mmol, 112 % de rendimiento). Esta era buena lo suficiente como para ser utilizada como tal en la próxima etapa; MS (ES+) 269,2 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (92f)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (178 mg, 0,633 mmol) en DMF (5 mL) se añadió 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ol (92e) (204 mg, 0,760 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,883 mL, 5,07 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 325 mg, 0,697 mmol) a temperatura ambiente y se agitó a 25 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, se concentraron a presión reducida a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1 -(piridin-4-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (92f) (320 mg, 95 % de rendimiento) como un aceite; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,48 - 8,42 (m, 2H), 8,16 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 3H), 7,59 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,43- 7,36 (m, 2H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 2,31 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,07 (dq, J = 15,1, 7,5 Hz, 2H), 0,62 (q, J= 6,8 Hz, 1H), 0,42 - 0,22 (m, 2H), -0,07 (q, J= 4,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,95.
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenM)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1 -(piridin-4-il)propM)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (92 g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-4-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (92f) (300 mg, 0,564 mmol) en metanol (25 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (29,2 mg, 0,123 mmol), A esto se añadió tetrahidroborato de sodio (133 mg, 3,53 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 15 minutos, se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,135 mL, 1,298 mmol) y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo fue absorbido en gel de sílice y se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) y (gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 30%) para proporcionar 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxi-1 -(piridin-4-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (92g) (20 mg, 6,62 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,52 - 8,41 (m, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,54 (d, J= 15,9 Hz, 3H), 7,49 - 7,35 (m, 4H), 7,26 (ddd, J = 20,1, 11,6, 7,3 Hz, 3H), 5,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,77 (s, 2H), 2,31 (t, J= 8,3 Hz, 2H), 2,08 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,06 (dq, J = 21,4, 7,4 Hz, 2H), 0,63 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 0,40 - 0,28 (m, 2H), -0,07 (q, J = 4,7 Hz, 2H); MS (ES+) 536,2 (M+1), (ES-) 534,2 (M-1); Análisis calculado para C29H28F3N5O5: C: 65,02, H: 5,27, N: 13,08; Encontrado: C, 64,69; H, 5,40: N, 13,08.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (93b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (93a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (0,2 g, 0,440 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,096 mL, 1,320 mmol), y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de3 h. La mezcla de reacción se trató con morfolina (1,518 mL, 17,60 mmol) y se evaporó a sequedad. El residuo fue disuelto en N,N dimetil formamida (20 mL), se añadió morfolina (1,518 mL, 17,60 mmol) y calentado a reflujo durante 18 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (93a) (200 mg, 87 % de rendimiento) como un sólido ceroso amarillo oscuro; MS (ES+): MS (ES+) 524,3 (M+1), MS (ES-) 522,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (93b)
A una solución agitada de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (93a) (0,192 g, 0,367 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,131 g, 0,550 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,166 g, 4,40 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 34 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina(0,396 mL, 3,67 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado acuoso (30 ml), y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometN)fenil)-N-(3-(3-cidopropil-1-morfolinopropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (93b) (39 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1Hn MR(300 Mhz , DMSO-cfe) 5 10,70 (d, J = 10,1 Hz, 1H, D2O intercambiable), 7,59 (d, J= 7,8 Hz, 2H), 7,56 - 7,52 (m, 1H), 7,45 (ddt, J= 5,7, 4,0, 2,1 Hz, 3H), 7,41 - 7,33 (m, 1H), 7,29 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,52 (t, J= 4,7 Hz, 4H), 3,27 (dd, J= 8,6, 5,3 Hz, 1H), 2,29 (h, J = 7,2, 6,6 Hz, 4H), 2,02 - 1,88 (m, 1H), 1,70 (dtd, J= 13,7, 9,3, 5,2 Hz, 1H), 1,07 (ddt, J= 12,7, 9,7, 6,2 Hz, 1H), 0,99 - 0,81 (m, 1H), 0,69 - 0,54 (m, 1H), 0,42 - 0,24 (m, 2H), -0,09 (td, J= 5,4, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,73; MS (ES+): MS (ES+) 528,3 (M+1), MS (ES-) 526,1 (M-1), 562,3 (M+C1); Análisis calculado para C2sH32F3N502-0,25h 20: C, 63,20; H, 6,16; N, 13,16; Encontrado: C, 63,23; H, 6,18; N, 12,73.
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Preparación de 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-((cidopropNmetNamino)(piridin-3-N)metN)-2-fluorofenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94a)
A una solución de 1-(3-cianofenN)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-3-N)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (48d) (1,433 g, 2,98 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,651 mL, 8,93 mmol) se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetil amina (1,275 mL, 14,88 mmol) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetil amina (5,10 mL, 59,5 mmol), acetonitrilo (20 mL) y se calentó a 100 °C durante 18 h. Análisis TLC (CHCb/MeOH, 9/1, v/v) muestra que la reacción se completó, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94a) (0,841 g, 53 % de rendimiento) como un sólido rojo-anaranjado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,61 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 7,7, 2,2 Hz, 1H), 7,42 - 7,19 (m, 3H), 4,92 (s, 1H), 2,69 (s, 1H, D2O intercambiable), 2,27 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 2H), 0,90 (ddt, J= 7,7, 5,9, 4,6 Hz, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,04 (tt, J = 5,7, 2,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,99, -122,96; IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES): MS (ES+) 535,2 (M+1), 557,2 (M+Na), MS (ES-) 533,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94a) (0,612 g, 1,145 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,408 g, 1,717 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,347 g, 9,16 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min. Análisis TLC (metanol/cloroformo, 1/9, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aininoetil)etano-1,2-diamina (1,237 mL, 11,45 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (50 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (94b) (258 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dt, J= 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,23 (dd, J= 10,3, 8,5 Hz, 2H, 1H D2O intercambiable), 4,91 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,27 (dd, J = 6,5, 2,5 Hz, 2H), 0,97 - 0,84 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 58,59 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,79 (dt, J= 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 4,7,2,5 Hz, 2H), 7,34 (tt, J= 4,8, 2,8 Hz, 3H), 7,23 (dd, J= 10,3, 8,6 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,26 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 2H), 1,03- 0,76 (m, 1H), 0,48 - 0,30 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,76, -123,40; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 537,2 (M-1); Análisis calculado para: C2sH26F4N6O0,25H2O: C, 61,93; H, 4,92; N, 15,48; Encontrado: C, 61,73; H, 5,06; N, 15,16.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95i)
Etapa-1: Preparación de 3-bromo-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95b)
A una solución de ácido 3-bromo-5-nitrobenzoico (95a) (5 g, 20,32 mmol) en tolueno (40 mL) se añadió cloruro de tionilo (14,83 mL, 203 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en CH2O 2 (40,0 mL) y se añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (2,97 g, 30,5 mmol) seguido por trietilamina (14,16 mL, 102 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con HCl 1 N (40 mL), NaOH 1 N (40 mL), agua (40 mL), salmuera (40 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-bromo-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95b) (4,5 g, 15,57 mmol, 77 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 8,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 2,1, 1,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 1,8, 1,4 Hz, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95c)
A un matraz de una boca de 250 ml con una barra de agitación magnética se cargó con 3-bromo-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95b) (2,394 g, 8,28 mmol), ácido ciclopropilborónico (1,423 g, 16,56 mmol), monohidrato de fosfato de potasio (4,77 g, 20,70 mmol), triciclohexilfosfina (0,697 g, 2,484 mmol) y trímero de acetato de paladio (II) (0,837 g, 1,242 mmol). El matraz se desgasificó y se purgó con nitrógeno, este ciclo se repitió dos veces y a continuación la mezcla de reacción se diluyó con tolueno (30 mL) y agua (10 mL). La mezcla de reacción se desgasificó nuevamente y se purgó con nitrógeno dos veces, y a continuación la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 min y comenzó a calentar a reflujo a 120 ° C y se agitó durante 50 h, análisis de TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre anhidro MgSO4 (10 g), se filtraron y se eliminó el exceso de disolvente a presión reducida. El residuo y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%) para proporcionar 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95c) (1,523 g, 73 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,12 (dd, J = 2,2, 1,4 Hz, 1H), 8,03 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 3H), 3,29 (s, 3H), 2,20 (tt, J = 8,3, 5,0 Hz, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 2H), 0,85 (dt, J = 6,9, 4,6 Hz, 2H); MS (ES): MS (ES+) 251,1 (M+1), 273,1 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 3-amino-5-ciclopropil-N-metoxi-N-metilbenzamida (95d)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (95c) (1,2 g, 4,80 mmol) en metanol anhidro (25 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (285 mg, 1,199 mmol) seguido por borohidruro de sodio (499 mg, 13,19 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,036 mL, 9,59 mmol), se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL), se lavó con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%) para proporcionar 3-Amino-5-ciclopropil-N-metoxi-N-metilbenzamida (95d) (0,875 g, 3,97 mmol, 83 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1HNMR(300 MHz, OMSO-cfe) 56,50 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 6,38 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 1,78 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 0,95 - 0,82 (m, 2H), 0,67 - 0,48 (m, 2H); MS (ES+) 221,1 (M+1), 243,1 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de (3-amino-5-ciclopropilfenil)(fenil)metanona (95e)
A una solución agitada de 3-amino-5-ciclopropil-N-metoxi-N-metilbenzamida (95d) (0,875 g, 3,97 mmol) en THF anhidro (15 mL), enfriada a 0 °C, se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (8,94 mL, 8,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó y con NH4Cl acuoso saturado (25 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-amino-5-ciclopropilfenil)(fenil)metanona (95e) (0,15 g, 15,91 %) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,73- 7,61 (m, 3H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 6,70 (dd, J = 2,2, 1,5 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 1,84 (tt, J= 8,3, 5,0 Hz, 1H), 0,96 - 0,82 (m, 2H), 0,69 - 0,52 (m, 2H); MS (ES+) 238,2 (M+1), 260,1 (M+Na); (ES-) 306,1 (M-1).
Etapa-5: Preparación de (3-amino-5-ciclopropilfenil)(fenil)metanol (95f)
A una solución agitada de (3-amino-5-ciclopropilfenil)(fenil)metanona (95e) (0,15 g, 0,632 mmol) en metanol (5 mL), enfriada a 0 °C, se añadió borohidruro de sodio (120 mg, 3,16 mmol) en porciones durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y concentrada al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 9:1 acetato de etilo/metanol en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-amino-5-ciclopropilfenil)(fenil)metanol (95f) (0,099 g, 0,414 mmol, 65,4 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 57,35 -7,23 (m, 4H), 7,23- 7,14 (m, 1H), 6,33 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,70 (tt, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 0,89 - 0,77 (m, 2H), 0,58 - 0,39 (m, 2H); MS (ES+) 240,2 (M+1); (ES-) 238,1 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-ciclopropil-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95 g)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,134 g, 0,476 mmol) en DMF (5 mL) se añadió (3-amino-5-cidopropilfenil)(fenil)metanol (95f) (0,095 g, 0,397 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,346 mL, 1,985 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 0,222 g, 0,476 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenN)-N-(3-cidopropil-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95g) (0,184 g, 0,366 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,53 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,25 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 1,93- 1,80 (m, 1H), 0,99 - 0,82 (m, 2H), 0,63- 0,51 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,99.; MS (ES+) 525,2 (M+Na), (ES-) 501,1 (M-1)
Etapa-7: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95 h )
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-ciclopropil-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95g) (0,18 g, 0,358 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°c se añadió cloruro de tionilo (0,065 mL, 0,896 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,078 mL, 0,896 mmol), se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (2,5 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (0,777 ml, 8,96 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL), se lavó con agua (10 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95h) (0,122 g, 0,220 mmol, 61,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,53 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,42 - 7,35 (m, 2H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,23- 7,13 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 1,85 (td, J = 8,4, 4,3 Hz, 1H), 0,97 - 0,87 (m, 3H), 0,60 - 0,54 (m, 2H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,08 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,98; MS (ES+) 556,2 (M+1); (ES-) 554,3 (M-1).
Etapa-8: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95i)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95h) (0,12 g, 0,216 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,064 g, 0,270 mmol), Borohidruro de sodio (0,065 g, 1,728 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,07 mL, 0,648 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (25 mL) y agua (25 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-ciclopropil-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (95i) (0,044 g, 0,079 mmol, 36,4 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6j 5 10,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 5H), 7,33- 7,23 (m, 3H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 6,99 - 6,93 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,25 (t, J = 8,7 Hz, 4H), 1,85 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 0,99 - 0,83 (m, 3H), 0,63- 0,51 (m, 2H), 0,48 - 0,31 (m, 2H), 0,10 - -0,01 (m, 2H); MS (ES-) 558,3 (M-1).
Figure imgf000246_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96f)
Etapa-1: Preparación de (4-doro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (96b)
A una solución de 3-bromopiridina (2,60 mL, 26,9 mmol) en éter (20 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi (14,31 mL, 22,90 mmol) y se agitó durante 30 mins a -78 °C. A la piridina 3-litiada se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-3-nitrobenzaldehido (96a) (5,00 g, 26,9 mmol) en THF (30 mL) a -78 °C y se agitó a -78 °C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (50 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (4-cloro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (96b) (1,5 g, 5,67 mmol, 21,03 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300MHz, DMSO-cfe) 58 ,66 - 8 ,62 (m, 1H), 8,47 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,17 - 8,11 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 4,1 Hz, 1H); MS (ES+) 265,1 (M+1), (ES-) 263,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-clorofenil)(piridin-3-il)metanol (96c)
A una solución agitada de (4-cloro-3-nitrofenil)(piridin-3-il)metanol (96b) (1,5 g, 5,67 mmol) en metanol anhidro (25 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,337 g, 1,417 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,643 g, 17 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,225 mL, 11,34 mmol) se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (25 mL), se lavó con agua (25 mL), salmuera (25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-amino-4-clorofenil)(piridin-3-il)metanol (96c) (0,119 g, 0,507 mmol, 8,95 % de rendimiento) como un aceite, que era lo suficientemente puro como para pasar a la siguiente etapa; MS (ES+) 235,1 (M+1).
Etapa-3: Preparación de N-(2-cloro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96d)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,463 g, 1,648 mmol) en DMF (10 mL) se añadió (3-amino-4-clorofenil)(piridin-3-il)metanol (96c) (0,826 g, 3,52 mmol), N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (3,07 mL, 17,6 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 1,969 g, 4,22 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar N-(2-cloro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96d) (0,328 g, 0,659 mmol, 18,72 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 510,54 (s, 1H), 8,61 - 8,56 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,88 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,31 (m, 1H), 6,26 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,98; MS (ES+) 498,1 (M+1); (ES-) 496,0 (M-1).
Etapa-4: Preparación de N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3- cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96e)
A una solución de N-(2-cloro-5-(hidroxi(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96d) (0,328 g, 0,659 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,144 mL, 1,976 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,171 mL, 1,976 mmol), se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (1.429 ml, 16,47 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL), se lavó con agua (10 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo/metanol 9:1 en hexano) para proporcionar N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96e) (0,2 g, 0,363 mmol, 55,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,54 (s, 1H), 8,61 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 8,45 - 8,37 (m, 1H), 8,11 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 15,6, 7,6 Hz, 3H), 7,60 (s, 1H), 7,49 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 2,27 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 0,97 -0,82 (m, 1H), 0,43- 0,32 (m, 2H), 0,15 - - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,98; MS (ES+) 551,2 (M+1); (ES-) 549,2 (M-1)
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96f)
A una solución agitada de N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96e) (0,2 g, 0,363 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,108 g, 0,454 mmol), Borohidruro de sodio (0,11 g, 2,9 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,12 mL, 1,1 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (25 mL) y agua (25 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(2-cloro-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-3-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (96f) (0,040 g, 0,072 mmol, 19,85 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,38 (s, 1H), 8,67 -8,55 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,54 (m, 3H), 7,51 - 7,36 (m, 5H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,27 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,97 - 0,81 (m, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,11 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 555,2 (M+1); 553,2 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97f)
Etapa-1: Preparación de 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (97a)
A una suspensión de ácido 3-fluoro-5-nitrobenzoico (80a) (2,5 g, 13,51 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió cloruro de tionilo (9,86 mL, 135 mmol) tres gotas de DMF, se calentó a reflujo durante 1 h y se evaporó al vacío a sequedad. A este residuo se añadió diclorometano (10 mL), clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,976 g, 20,26 mmol) y se enfrió a 0 °C. A la solución se añadió trietilamina (TEA) (9,41 mL, 67,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se trató con agua (75 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml, 75 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4 , se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%)] para dar (97a) (2,039 g, 66 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,31 - 8,23 (m, 2H), 7,97 (ddd, J= 8,6, 2,4, 1,4 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,31 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -109,15; MS (ES ): MS (ES+) 229,10 (M+1), 251,1 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 3-amino-5-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (97b)
A una solución de 3-fluoro-N-metoxi-N-metil-5-nitrobenzamida (97a) (2 g, 8,77 mmol) en metanol (30 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono) (0,187 g, 1,753 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 3 h. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra que la reacción se completó. La reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite ©, el lecho de Celite © se lavó posteriormente con metanol (2 x 25 mL) y acetato de etilo (25 mL). El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 3-amino-5-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (97b) (1,624 g, 93 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,60 - 6,54 (m, 1H), 6,46 - 6,42 (m, 1H), 6,41 - 6,37 (m, 1H), 5,63 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,56 (s, 3H), 3,21 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -113,68; MS (ES+): MS (ES+) 199,1 (M+1), 221,1 (M+Na), MS (ES-) 197,1 (M-1).
Etapa-3: Preparación de (3-amino-5-fluorofenil)(fenil)metanona (97c)
A una solución de 3-amino-5-fluoro-N-metoxi-N-metilbenzamida (97b) (1,6 g, 8,07 mmol) en THF (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota bromuro de fenilmagnesio (16,39 mL, 16,39 mmol) cuidadosamente en un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La reacción se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (60 mL), el producto se extrajo con acetato de etilo (100 mL, 75 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-amino-5-fluorofenil)(fenil)metanona (97c) (0,338 g, 19 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,77 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,56 (tt, J= 6,7, 1,5 Hz, 2H), 6,74 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 6,63- 6,51 (m, 2H), 5,79 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 112,89; MS (ES): MS (ES+) 216,1 (M+1), MS (ES-) 214,1 (M-1).
Etapa-4: Preparación de N-(3-benzoil-5-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97d)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,510 g, 1,812 mmol), (3-amino-5-fluorofenil)(fenil)metanona (97c) (0,325 g, 1,510 mmol), bromo-fr/spirrolidino fosfonio hexafluorofosfato(PyBrop) (0,845 g, 1,812 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (9 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,315 mL, 7,55 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. La reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL); la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(3-benzoil-5-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97d) (0,584 g, 1,221 mmol, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,04 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,21 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,02 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,83- 7,69 (m, 6H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,31 (ddd, J = 8,7, 2,5, 1,3 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -61,00, -110,34; MS (ES4): MS (ES+) 479,2 (M+1), MS (ES-) 512,8 (M+Cl), 955,2 (2M-1).
Etapa-5: Preparación de ferc-buf//(5-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de 3-(97e)
A una solución agitada de N-(3-benzoil-5-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97d) (0,558 g, 1,166 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C se añadió dicarbonato de di-ferc-butilo (0,764 g, 3,50 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,069 g, 0,292 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,265 g, 7,00 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 15 min, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil) etano-1; 2-diamina (0,252 mL, 2,333 mmol) fue añadido. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos y se evaporó el disolvente al vacío. El residuo fue tratado con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y el exceso de disolventes se eliminó por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar 3-(5-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (97e) (0,317 g, 46,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-dej 5 10,87 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,60 (s, 1H), 7,56 -7,44 (m, 2H), 7,43- 7,27 (m, 9H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 6,99 (dt, J = 9,6, 1,8 Hz, 1H), 6,08 (d, J= 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,68 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,84, -112,19; MS (ES+): MS (ES+) 607,2 (M+Na), MS (ES-) 583,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 97f)
A una solución de 3-(5-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (97e) (301 mg, 0,515 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 M en 1,4-Dioxano, 7,47 mL, 29,9 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-fluoro-5-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (97f) (0,177 g, 71 % de rendimiento) como un sólido blanco:1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,88 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,63 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 2H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,26 -7,19 (m, 1H), 6,99 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H, D2O intercambiable), 5,68 (s, 1H), 3,94 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,80, -112,18; MS (ES+): MS (ES+) 485,2 (M+1), 969,3 (2M+1), MS (ES-) 483,1 (M-1), 519,2 (M+Cl), 967,3 (2M-1).
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Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropM-1-(pirroMdin-1-il)propM)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (98b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (98a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (0,261 g, 0,574 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,126 mL, 1,723 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo fue disuelto en N,N dimetil formamida (20 mL) y se añadió pirrolidina (1,918 mL, 22,97 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 18 h. El análisis de TLC muestra que la reacción se completó. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, eluyendo con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (98a) (97 mg, 33 % rendimiento) como un sólido ceroso blanco.
MS (ES ): MS (ES+) 508,2 (M+1), MS (ES-) 542,2 (M+Na); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,96.
Etapa-2: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (98b)
A una solución agitada de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (98a) (0,091 g, 0,179 mmol) en metanol anhidro (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,064 g, 0,269 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,054 g, 1,434 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 1/9, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,194 mL, 1,793 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de NH4Cl (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(pirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (98b) (52 mg, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,65 - 7,49 (m, 4H), 7,48 - 7,42 (m, 2H), 7,34 (dt, J= 6,2, 2,5 Hz, 1H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,07 (dd, J = 9,4, 3,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,92 (s, 1H), 1,64 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 0,97 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 0,79 (s, 1H), 0,58 (s, 1H), 0,32 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 2H), -0,08 -0,18 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,63- 7,41 (m, 6H), 7,34 (dt, J= 5,3, 2,5 Hz, 1H), 7,27 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,07 (dd, J = 9,7, 4,0 Hz, 1H), 2,28 (d, J= 7,7 Hz, 2H), 1,94 (t, J= 12,0 Hz, 1H), 1,64 (q, J = 6,4, 5,4 Hz, 5H), 0,98 (dt, J= 16,5, 6,8 Hz, 1H), 0,77 (s, 1H), 0,58 (p, J= 5,9 Hz, 1H), 0,43- 0,24 (m, 2H), -0,05 - -0,22 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMS0-cfe) 5 -60,73 (d, J= 4,5 Hz); MS (ES): MS (ES+) 512,3 (M+1), MS (ES-) 510,2 (M-1); Análisis calculado para: C2sH32F3N5O0,25H2O: C, 65,16; H, 6,35; N, 13,57; Encontrado: C, 64,92; H, 6,24; N, 13,21.
Figure imgf000251_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-(ciclopropilamino)-1-hidroxi-1-feniletil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 99 g)
Etapa-1: Preparación de 2-(cidopropilamino)-1-feniletanona (99b)
A una solución agitada de 2-bromo-1-feniletanona (99a) (4 g, 20,10 mmol) en acetonitrilo (50 mL) se añadió ciclopropilamina (2,83 mL, 40,2 mmol) a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción bruta se usó como tal para la siguiente etapa.
Etapa-2: Preparación de ciclopropil(2-oxo-2-feniletil)carbamato de terc-butilo (99c)
A la solución de la Etapa-1 de 2-(ciclopropilamino)-1-feniletanona (99b) (3,50 g, 20 mmol) en acetonitrilo a 0 °C se añadió trietilamina (11,15 mL, 80 mmol) y (Boc)2O (4,64 mL, 20,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 ha temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La reacción se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL). La capa orgánica combinada se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 80 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 50 a 100%) para proporcionar ciclopropil(2-oxo-2 feniletil)carbamato de terc-butilo (99c) (5,5 g, 100 %) como un semisólido blanco; MS (ES+) 298,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-feniletil (ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99d)
A una solución agitada de ciclopropil(2-oxo-2-feniletil)carbamato de terc-butilo (99c) (1 g, 3,63 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (4,0 mL, 4,0 mmol). La reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, se agitó durante 2 horas y se inactivó añadiendo una solución de cloruro de amonio (50 ml). La reacción se agitó durante 1 hora y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los productos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), y se filtraron concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 40% a 100%) para proporcionar 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99d) (460 mg, 34,4 %) como un semisólido blanco; MS (ES+) 391,2 (M+Na), (759,4) (2M+Na).
Etapa-4: Preparación de 2-(3-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletil (ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99e)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,268 g, 0,954 mmol) en N,N-dimetilformamida (5,76 mL, 74,4 mmol) fue añadido 2-(3-aminofenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99d) (0,422 g, 1,145 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,334 mL, 7,64 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,489 g, 1,05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL). El sólido separado se recogió por filtración, se secó al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 2-(3-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99e) (507 mg, 0,803 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,14 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 3,0 Hz, 2H), 7,62 (dd, J= 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,33- 7,25 (m, 3H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 5,76 (s, 1H), 4,13- 4,00 (m, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,21 (s, 9H), 0,50 (d, J= 7,2 Hz, 2H), 0,44 (d, J= 4,1 Hz, 2H); MS (ES+) 632,3 (M+1), (ES-) 630. 2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 2-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletilo (ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99f)
A una solución agitada de 2-(3-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99e) (460 mg, 0,728 mmol) en metanol (50 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (43,3 mg, 0,182 mmol) seguido por borohidruro de sodio (220 mg, 5,83 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó y enfrió a 0 °C por otros 15 minutos se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,787 mL, 7,28 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío a sequedad, se diluyó con acetato de etilo (50 mL). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (50 ml), salmuera (20 ml), se secó y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar 2-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99f) (0,1 g, 21%) como una espuma blanca; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,46 - 7,39 (m, 4H), 7,34 - 7,23 (m, 4H), 7,23- 7,17 (m, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,04 (q, J= 14,1 Hz, 2H), 2,26 - 2,04 (m, 1H), 1,21 (s, 9H), 0,47 (m, 4H); MS (ES+) 636,3 (M+1); (ES-) 634,2 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-(ciclopropilamino)-1-hidroxi-1-feniletil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (99 g)
A una solución agitada de 2-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)-2-hidroxi-2-feniletil(ciclopropil)carbamato de terc-butilo (99f) (125 mg, 0,197 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (4 N en 1,4-Dioxano, 2,655 mL, 10,62 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La reacción fue concentrada, y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-25%) para proporcionar el compuesto (99g) que fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2 x 4 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-(ciclopropilamino)-1-hidroxi-1-feniletil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (99g) (80 mg, 70,3 %) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,68 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J= 11,7, 3,1 Hz, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 7,34 - 7,21 (m, 4H), 7,17 (q, J= 7,2, 5,8 Hz, 2H), 5,50 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,77 (s, 2H), 3,31 (s, 2H), 2,04 (tt, J= 6,7, 3,6 Hz, 1H), 0,31 (td, J= 6,3, 3,8 Hz, 2H), 0,18 (p, J = 3,8 Hz, 2H); MS (ES+) 536,2 (M+1); Análisis calculado para C29H28F3N5O2: C, 65,02; H, 5,27; N, 13,08; Encontrado: C, 64,85; H, 5,37; N, 12,74.
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Preparación de 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-((cidopropNmetNamino)(piridin-2-N)metN)-2-fluorofenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100e)
Etapa-1: Preparación de (4-fluoro-3-nitrofenil)(piridin-2-M)metanol (100a)
A una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehido (48a) (2,1 g, 12,42 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de piridin-2-ilmagnesio (2,264 g, 12,42 mmol), se agitó a 0 °C durante 3 h y a temperatura ambiente durante 14 h, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1/1, v/v) muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada acuosa de NH4C (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (4-Fluoro-3-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol (100a) (0,366 g, 12 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,49 (ddd, J = 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,18 (ddd, J= 7,4, 2,3, 0,7 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 2H), 7,66 - 7,48 (m, 2H), 7,27 (ddd, J= 7,6, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,85 (d, J= 4,5 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -121,56; MS (ES+): MS (ES+) 271,0 (M+Na), MS (ES-) 247,1 (M-1), 495,1 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-2-il)metanol (100b)
A una solución agitada de (4-fluoro-3-nitrofenil)(piridin-2-il)metanol (100a) (1,345 g, 5,42 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,322 g, 1,355 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,615 g, 16,26 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a 0 °C. Análisis TLC (metanol/cloroformo, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (5,85 mL, 54,2 mmol) fue añadido. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de disolventes se eliminó mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (3-Amino-4-fluorofenil)(piridin-2-il)metanol (100b) (1,008 g, 85 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 58,43 (ddd, J= 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,76 (td, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,50 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J= 7,5, 4,8, 1,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,71 (m, 2H), 6,53 (ddd, J= 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,67; MS (ES+): MS (ES+) 241,1 (M+Na), MS (ES+) 217,1 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-2-M)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100c)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,489 g, 5,3 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-2-il)metanol (100c) (0,963 g, 4,41 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (2,469 g, 5,30 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (DMF 27 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (3,84 mL, 22,06 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100c) (1,114 g, 52 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,45 (ddd, J = 4,8, 1,9, 0,9 Hz, 1H), 8,19 - 8,08 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,83- 7,68 (m, 3H), 7,55 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,35 -7,17 (m, 3H), 6,22 (d, J= 4,2 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,69 (d, J= 4,2 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -123,06; IR (KBr, cm-1): 2236 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 482,1 (M+1), MS (ES­ ) 480,25 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100d)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100c) (0,814 g, 1,691 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,370 mL, 5,07 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,724 mL, 8,45 mmol) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (2,90 mL, 33,8 mmol) y acetonitrilo (20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h Análisis TLC (CHCb/MeOH, 9/1, v/v) muestra que la reacción se completó, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100d) (696 mg, 77 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,55 - 8,41 (m, 1H), 8,18 - 8,08 (m, 1H), 8,00 (dt, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 1H), 7,80 - 7,69 (m, 3H), 7,57 (dd, J= 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J= 8,5, 4,9, 2,1 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 4,93 (s, 1H), 3,01 - 2,68 (m, 1H, D2O intercambiable), 2,29 (qd, J = 12,1,6,6 Hz, 2H), 1,03- 0,76 (m, 1H), 0,48 - 0,30 (m, 2H), 0,03 (dt, J = 7,6, 4,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -123,05; IR (KBr, cm’1): 2235 cm’1 (estiramiento -CN); MS (ES): MS (ES+) 535,2 (M+1), MS (ES-) 533,2 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100d) (0,651 g, 1,218 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,434 g, 1,827 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,369 g, 9,74 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 1/9, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,316 mL, 12,18 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl saturado acuoso (30 mL), y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100e) (267 mg, 41 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,47 (dt, J= 4,6, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (td, J= 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J= 9,2 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,26 (m, 2H), 7,26 - 7,16 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 0,99 - 0,79 (m, 1H), 0,51 - 0,22 (m, 2H), 0,04 (dd, J= 5,4, 3,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76, -123,48; MS (ES+): MS (ES+) 539,2 (M+1), MS (ES-) 573,2 (M+Cl), 537,2 (M-1); Análisis calculado para: C2bH26F4N6O0,75H2O: C, 60,92; H, 5,02; N, 15,22; Encontrado: C, 60,84; H, 4,99; N, 14,93.A una solución de base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (100e) (0,228 g, 0,423 mmol) en IPA (10 mL) se añadió HCl conc. (0,176 mL, 2,117 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó al vacío para eliminar el exceso de HCl y se disolvió en IPA (2 mL) calentando para solubilizar. A la solución homogénea se le añadió éter (40 mL) y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con éter y se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((cidopropilmetilamino)(piridin-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (0,230 g, 84 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, Óxido de Deuterio) 58,65 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 4H), 7,50 - 7,29 (m, 5H), 5,71 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 2,93 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 1,15 - 1,02 (m, 1H), 0,73- 0,56 (m, 2H), 0,37 - 0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, D2O)5 -62,36, -121,61; MS (ES+) 539,3 (M+1); (ES-) 537,2 (M-1); Análisis calculado para C2sH26F4N6O.2,4HCl,2H2O: C, 50,79; H, 4,93; Cl, 12,85; N, 12,69; Encontrado: C, 50,79; H, 5,05; Cl, 12,82; N, 12,33.
Figure imgf000255_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101e)
Etapa-1: Preparación de (4-fluoro-3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (101a)
A una solución de 2-bromotiazol (4,8 mL, 52,2 mmol) en éter (36 mL) a -78 °C se añadió gota a gota n-BuLi ((33,0 mL, 52,9 mmol) y se agitó durante 30 mins a -78 °C. Al anión tiazol 2-litiado se añadió gota a gota una solución de 4-fluoro-3-nitrobenzaldehido (48a) (8,83 g, 52,2 mmol) en THF (54 mL) a -78 °C y se agitó a -78°C durante 2 h y a temperatura ambiente durante 2 h. Se inactivó la reacción con solución acuosa saturada de cloruro de amonio (80 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (4-fluoro-3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (101a) (3,5 g, 26%) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,27 - 8,19 (m, 1H), 7,89 (dddd, J= 8,7, 4,4, 2,3, 0,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J= 3,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 11,3, 8,6 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 4,8, 0,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -120,63; MS (ES+) 277,0 (M+Na), (ES-) 253,0 (M-1)
Etapa-2: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(tiazol-2-il)metanol (101b)
A una solución agitada de (4-fluoro-3-nitrofenil)(tiazol-2-il)metanol (101a) (2,8 g, 11,01 mmol) en metanol anhidro (50 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (3,27 g, 13,77 mmol) seguido por borohidruro de sodio (1,25 g, 33 mmol) en porciones durante un período de 30 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (3,57 mL, 33 mmol) se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera (25 ml), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos 0 a 100%)] para proporcionar (3-amino4-fluorofenil)(tiazol-2-il)metanol (101b) (1,234 g, 5,50 mmol, 50,0 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 6,60 - 6,52 (m, 1H), 5,77 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -136,87; MS(ES+) 247,1 (M+Na); (ES-) 223,0 (M-1)
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,547 g, 5,50 mmol) en DMF (32,5 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(tiazol-2-il)metanol (101b) (1,234 g, 5,50 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,79 mL, 27,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,08 g, 6,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101c) (1,01 g, 2,072 mmol, 37,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 3H), 7,66 - 7,58 (m, 2H), 7,39 - 7,21 (m, 2H), 6,92 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 4,4 Hz, 1H); MS(ES+) 488,1 (M+1); 510,1 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(tiazol-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101c) (0,75 g, 1,539 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,337 mL, 4,62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,4 ml, 4,62 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (2,67 ml, 30,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101d) (0,22 g, 0,407 mmol, 26,5 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 -7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,66 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,41 -7,30 (m, 1H), 7,26 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 5,19 (s, 1H), 2,98 (s, 1H), 2,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,98 - 0,82 (m, 1H), 0,43- 0,34 (m, 2H), 0,11 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,98, -122,16; MS (ES+) 541,2 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101d) (0,2 g, 0,370 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,110 g, 0,463 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,07 g, 1,85 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,120 mL, 1,110 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(tiazol-2-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (101e) (0,07 g, 0,129 mmol, 34,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,49 (s, 1H), 7,63- 7,48 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), 7,42 - 7,23 (m, 5H), 7,25 - 7,12 (m, 1H), 5,11 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,94 (s, 2H), 2,29 (dd, J = 6,7, 2,3 Hz, 2H), 0,93- 0,77 (m, 1H), 0,37 - 0,27 (m, 2H), 0,04 - -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75, -122,60; MS (ES+) 545,3 (M+1); (ES-) 543,2 (M-1); Análisis calculado para C26H24F4N6OS,0,25H2O: C, 56,87; H, 4,50; N, 15,31; S, 5,84; Encontrado: C, 57,04; H, 4,74; N, 14,65; S, 4,86.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(cidopropil-metilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (102b)
Etapa-J: Preparación de 1-(3-cianofenN)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(3-nitrofenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (102a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (53c) (0,6 g, 1,182 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,250 mL, 3,38 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (1,450 mL, 10,41 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanamina (1,751 g, 23,89 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el diclorometano. A la mezcla de reacción se añadió acetonitrilo (10 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (1,751 g, 23,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (120 mL), se lavó con agua (60 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo 1:0 a 2:1) para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (102a) (132 mg, 20%) como una goma amarilla; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 8,31 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,60 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 7,33­ 7,20 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 2,36 - 2,22 (m, 2H), 1,01 - 0,87 (m, 1H), 0,45 - 0,32 (m, 2H), 0,09-0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97; MS (ES+) 561,3 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 102b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (102a) (123 mg, 0,219 mmol) en MeOH (5 mL) enfriada con hielo/agua se añadió cloruro de níquel (II) (66,0 mg, 0,278 mmol) seguido por adición de Borohidruro de sodio (51,0 mg, 1,321 mmol) en porciones durante 5 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue tratada con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,08 mL, 0,733 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (60 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-aminofenil)(ciclopropilmemilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (102b) (47 mg, 40%) como una goma incolora; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,49 - 7,09 (m, 7H), 6,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,57 - 6,52 (m, 1H), 6,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,32 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,57 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,23 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,06 (bs, 2H), 0,95-0,77 (m, 1H), 0,40-0,25 (m, 2H), 0,04- -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES+): 535,29 (M+1).
Figure imgf000258_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1 H-pirrol-3-il)propil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103b)
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-pirrol-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxipropil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (0,602 g, 1,325 mmol) en didorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,290 mL, 3,97 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en N, N dimetilformamida (20 mL). A la solución se añadió 1 H-pirrol (3,68 mL, 53,0 mmol) y se calentó a reflujo durante 18 h. 1H-pirrol adicional (3,68 mL, 53,0 mmol) fue añadido y la reacción se calentó a reflujo durante 54 h. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-pirrol-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103a) (0,063 g, 0,125 mmol, 9,45 % de rendimiento) como un sólido blanco ceroso; MS (ES+) 504,34 (M+1), MS (Es ) 526,30 (M+Na), MS (ES-) 502,03 (M-1); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,94.
Etapa-2: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-pirrol-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-pirrol-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103a) (55 mg, 0,109 mmol) en metanol anhidro (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,039 g, 0,164 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,033 g, 0,874 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, se inactivó con N-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,118 mL, 1,092 mmol), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de NH4Cl (30 mL), y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(1H-pirrol-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (103b) (21 mg, 38 % de rendimiento) como un sólido blanquecino.^ RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,53- 10,42 (m, 1H, D2O intercambiable), 7,56 (s, 1H), 7,54 - 7,51 (m, 1H), 7,49 -7,41 (m, 4H), 7,32 (dt, J = 6,2, 2,6 Hz, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,61 (q, J = 2,4 Hz, 1H), 6,51 (q, J = 2,0 Hz, 1H), 5,86 (q, J = 2,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,72 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 2,09 - 1,80 (m, 2H), 1,08 (tdd, J= 16,9, 13,8, 7,2 Hz, 2H), 0,65 (ddt, J = 10,1, 7,2, 3,7 Hz, 1H), 0,45 - 0,25 (m, 2H), -0,02 --0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES+) 508,3 (M+1), MS (ES-) 506,0 (M-1).
Esquema 104
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol (104b)
A una solución de 1-metil-1H-pirazol-4-carbaldehido (104a) (4,8 g, 43,6 mmol) en tetrahidrofurano (80 mL) que fue enfriada a 0 °C se añadió gota a gota cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (49,0 mL, 49,0 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (120 mL) acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 120 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en éter (200 mL), se trató con HCl 4 N en 1,4-Dioxano (24 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con éter, se secó al vacío para dar (3-aminofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol (104b) (6,01 g, 68%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,47 (s, 1H), 7,46 - 7,20 (m, 5H), 5,69 (s, 1H), 3,76 (s, 3H); MS (ES+) 204,1 (M+1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(1 -metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (4,15 g, 14,76 mmol) en DMF (80 mL) se añadió (3-aminofenil)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metanol (104b) (2,99 g, 14,76 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (21,00 mL, 121 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 7,02 g, 14,76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (300 ml), se lavó con agua (2 x 120 ml) y salmuera (120 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 0:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104c) (2,9 g, 42%) como una goma marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,64 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,91 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,73 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 5,67 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97; MS (ES+) 467,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenN)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(1-metil-1H-pirazol-4-N)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104d)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(1 -metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifl uorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104c) (2,836 g, 6,08 mmol) en diclorometano (100 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,100 mL, 14,87 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (7,00 mL, 50,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación fue tratada con ciclopropilmetanamina (8,00 g, 109 mmol) y fue concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (75 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó a 70 °C durante 20 h, y se concentró a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (240 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil- 1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104d) (1,518 g, 48%) como un sólido marrón, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,35­ 2,15 (m, 2H), 0,96-0,78 (d, J= 9,7 Hz, 1H), 0,43-0,27 (m, 2H), 0,09 - -0,020-0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+) 520,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (104e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104d) (1,453 g, 2,8 mmol) en MeOH (40 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,850 g, 8,39 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,360 g, 1,513 mmol) seguido por adición de Borohidruro de sodio (1,083 g, 28,1 mmol) lentamente durante 5 min y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,400 mL, 12,83 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (100 ml). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (100 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1) para dar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (104e) (709 mg, 41%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,22 (m, 9H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,27 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,96-0,79 (m, 1H), 0,48 - 0,27 (m, 2H), 0,09 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80; MS (ES+) 624,4 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (104e) (0,614 g, 0,984 mmol) en 1,4-Dioxano (60 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (10,0 mL, 40,0 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(1-metil-1H-pirazol-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (104f) (363 mg, 70%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,67 (s, 1H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,57 - 7,45 (m, 2H), 7,48 -7,39 (m, 3H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 4,72 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,36 - 2,18 (m, 3H), 0,97 - 0,79 (m, 1H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,10 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,72; MS (ES+) 525,3 (M+1); (ES-) 522,323 (M-1); IR (gránulo de KBr, cm'1): 3429, 2925, 1616, 1559, 1243; Análisis calculado para C27H28F3N7O-0,25CHCb: C, 59,14; H, 5,15; N, 17,72; Encontrado: C, 59,07; H, 5,24; N, 17,57.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105 g )
Etapa-1: Preparación de (4-metoxifenil)(3-nitrofenil)metanona (105c)
A una solución agitada de ácido 3-nitro-benzoico (105a) (5,0 g, 29,92 mmol) en tolueno (150 mL) a temperatura ambiente se añadió DMF (5 gotas) y SOCh (10,67 g, 89,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 3 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en DCM (100 mL), metoxibenceno (105b) (8,2 mL, 76,1 mmol) fue añadido a temperatura ambiente y la mezcla de reacción fue calentada a 50 °C. AlCb (15,95 g, 119,672 mmol) fue añadido dividido en porciones a la mezcla de reacción caliente y se agitó a 50 °C durante 30 min. La terminación de la reacción fue monitoreada por TLC (20% EtOAc en n-Hexano), dos manchas fueron observadas en TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo triturado. HCl conc. ( 6 mL) se añadió a la mezcla y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 0-40% EtOAc en hexano) para proporcionar (4-Metoxi-fenil)-(3-nitro-fenil)metanona (105c) (3,6 g, 46%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,48 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,40 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 - 8,09 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84 - 7,76 (m, 2H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 3,88 (s, 3H).
Etapa-2: Preparación de (3-aminofenil)(4-metoxifenil)metanol (105d)
A una solución agitada de (4-metoxifenil)-(3-nitrofenil)metanona (105c) (3,5 g, 13,61 mmol) en metanol (135 mL) se añadió NiCl2,6 H2O (0,646 g, 2,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ° C y se añadió NaBH4 en porciones a esta temperatura. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La finalización de la reacción se controló mediante TLC (EtOAc al 35% en n-Hexano). La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,5 mL), se agitó durante 30 min y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en (1:1) acetato de etilo/agua (100 mL). La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con EtOAc en hexano 0 a 30 %) para proporcionar (3-aminofenil)-(4-metoxifenil)metanol (105d) (1,6 g, 51%) como un jarabe aceitoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 57,30 - 7,22 (m, 2H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 6,59 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,52 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,41 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 3,74 (s, 3H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105e)
A una solución de ácido 2-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (9i) (2,24 g, 7,82 mmol) en tolueno (50 mL) se añadió DMF (5 gotas), SOCh (1,36 mL, 18,77 mmol) a 0 °C. Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (50 mL) y se añadió (3-aminofenil)-(4-metoxifenil)metanol (105d) (1,5 g, 6,54 mmol) seguido por adición gota a gota de trietilamina (8,8 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en hexano 10-50%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105e) (2,6 g, 81%) como un jarabe marrón claro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 510,62 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,61 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 - 6,80 (m, 2H), 5,84 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 5,62 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 105f).
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105e) (2,6 g, 5,28 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,2 g, 10,15 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (8 mL), se agitó durante 1 ha temperatura ambiente y se calentó a 50°C durante 17 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, se disolvió en cloroformo (50 mL), se lavó con agua (25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-50% acetato de etilo/metanol 9:1 en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105f) (1,7 g, 59%) como un semisólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,59 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,73­ 7,64 (m, 2H), 7,60 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 1H), 7,29 - 7,09 (m, 4H), 6,85 - 6,75 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,23 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 0,94 - 0,79 (m, 1H), 0,38 - 0,25 (m, 2H), 0,05 - -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,97; 1R (KBr) 2234 cm'1; MS (ES+) 546,3 (M+1); (ES-) 545,4 (M-1); Análisis calculado para C30H26F3N5O2-0,5CH2Cl2: C, 62,30; H, 4,63; N, 11,91; Encontrado: C, 62,73; H, 4,74; N, 11,60.
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105f) (0,5 g, 0,916 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,272 g, 1,146 mmol), borohidruro de sodio (0,173 g, 4,58 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,297 mL, 2,75 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (25 mL) y agua (25 mL). Se separó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (105g) (0,35 g, 0,637 mmol, 69,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,78 (s, 1H), 7,72 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (s, 2H), 7,61 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,26 (d, J= 7,3 Hz, 2H), 6,90 - 6,83 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,34 (d, J= 6,8 Hz, 2H), 1,03- 0,87 (m, 1H), 0,45 - 0,35 (m, 2H), 0,07 (dd, J = 5,5, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 550,4 (M+1); (ES-) 548,3 (M-1); Análisis Calculado para C30H30F3N5O2.1,1HCl.H2O: C, 59,29; H, 5,49; Cl, 6,42; N, 11,52; Encontrado: C, 59,08; H, 5,43; Cl, 6,19; N, 11,17.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(cidopropilmetil amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (106a)
A una solución de 3-(5-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (49g) (0,111 g, 0,153 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 1,912 mL, 7,65 mmol) se agitó durante 14 h a temperatura ambiente. El exceso de disolvente se retiró por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (primera columna: gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, la segunda columna: gel de sílice 25 g, a continuación 0-100% metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetil amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (106a) (22 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 3H), 7,47 - 7,28 (m, 9H), 7,24 - 7,13 (m, 2H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,76 (s, 2H), 2,31 (dd, J = 12,0, 6,7 Hz, 1H), 2,21 (dd, J = 11,9, 7,0 Hz, 1H), 0,87 (p, J = 6,5 Hz, 1H), 0,45 - 0,23 (m, 2H), -0,01 (s, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O) 57,68 - 7,63 (m, 1H), 7,54 - 7,49 (m, 3H), 7,49 - 7,40 (m, 4H), 7,33 (tt, J = 5,1, 2,2 Hz, 5H), 7,26 - 7,14 (m, 2H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 5,20 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,74 (s, 2H), 2,37 - 2,15 (m, 2H), 0,85 (h, J = 6,6 Hz, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), -0,01 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES+): MS (ES+) 626,4 (M+1), MS (ES-) 624,3 (M-1).
Figure imgf000263_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107f )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-(benciloxi)fenil)metanol (107b)
A una solución agitada de 3-(benciloxi) benzaldehido (107a) (2,122 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (3,55 g, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h.
La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar (3 Aminofenil)(3-(benciloxi)fenil)metanol (107b) (1,258 g, 41 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,47 - 7,29 (m, 5H), 7,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 6,96 - 6,86 (m, 2H), 6,83 (ddd, J= 8,2, 2,7, 1,0 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,38 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,46 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+): MS (ES+) 328,2 (M+Cl), MS (ES-) 304,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((3-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 107 c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,215 g, 4,32 mmol) en DMF (10 mL) se añadió(3-aminofenil)(3-(benciloxi)fenil)metanol (107b) (1,2 g, 3,93 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,42 mL, 19,65 mmol), y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 2,198 g, 4,72 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107 c) (1,637 g, 2,88 mmol, 73,3 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,64 (s, 1h ), 8,16 (td, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,03- 7,95 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,46 - 7,30 (m, 5H), 7,23 (dt, J = 15,5, 7,9 Hz, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 1H), 6,85 (ddd, J = 8,1, 2,7, 1,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,97; MS (ES-) 567,3 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 107d)
A una solución de N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107 c) (1,637 g, 2,88 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,63 mL, 8,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,749 mL, 8,64 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (4,99 ml, 57,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107d) (1,16 g, 1,866 mmol, 64,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 3H), 7,55 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,45 -7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,37 (m, 1H), 7,36 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 7,09 -7,06 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 1,01 - 0,84 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,05 (dd, J = 5,2, 3,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,95; MS (ES+) 622,4 (M+1); (ES-) 620,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (107e)
A una solución de N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107d) (1,0 g, 1,609 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,053 g, 4,83 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,421 g, 1,769 mmol). borohidruro de sodio (0,497 g, 12,87 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,527 mL, 4,83 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (107e) (0,304 g, 0,419 mmol, 26,0 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,51 (q, J = 7,1, 6,3 Hz, 2H), 7,46 - 7,30 (m, 9H), 7,27 - 7,14 (m, 3H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,83 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,35 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,92 (dd, J = 13,2, 6,3 Hz, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,04 (q, J = 5,8, 5,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 60,80; MS (ES+) 726,5 (M+1); (ES-) 724,5 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107f)
A una solución de 3-(5-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (107e) (0,125 g, 0,172 mmol) en metanol (Volumen: 7,5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,359 mL, 4,31 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107f) (0,05 g, 0,080 mmol, 46,4 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,84 (s, 1H), 8,50 (d, J = 59,1 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 4H), 7,46 -7,21 (m, 9H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,0, 2,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 3H), 4,11 (s, 2H), 2,47 - 2,38 (m, 2H), 1,09 - 0,93 (m, 1H), 0,44 (td, J = 5,3, 4,8, 2,8 Hz, 2H), 0,25 - 0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 626,4 (M+1); (ES-) 624,4 (M-1); Análisis calculado para C36H34F3N5O2,1,5HCl.H2O: C, 61,91; H, 5,41; Cl, 7,61; N, 10,03: Encontrado: C, 61,51; H, 5,51; Cl, 7,89; N, 9,85.
Figure imgf000265_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108e )
Etapa-1: Preparación de 3-((3-aminofenil) (hidroxi)metil) benzonitrilo (108a)
A una solución agitada de 3-formilbenzonitrilo (54a) (1,311 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (108a) (0,652 g, 29 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 57,76 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,737,63 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7 ,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,48 (m, 2H), 6,40 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,58 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+): MS (ES+) 225,2 (M+1), 247,1 (M+Na), 223,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil) (hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,897 g, 3,19 mmol) en DMF (10 mL) se añadió 3-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (108a) (0,65 g, 2,90 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,52 mL, 14,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (1,62 g, 3,48 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-Cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108b) (1,057 g, 2,169 mmol, 74,8 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 5H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 1H), 6,22 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+) 510,2 (M+Na); (ES-) 486,2 (M-1); 973,3 (2M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108b) (1,057 g, 2,169 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,48 mL, 6,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,564 ml, 6,51 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,76 ml, 43,4 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108c) (0,459 g, 0,849 mmol, 39,2 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,86 (m, 2H), 7,77 - 7,64 (m, 5H), 7,60 - 7,46 (m, 2H), 7,32 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 2,63 (s, 1H), 2,27 (s, 2H), 0,96 - 0,87 (m, 1H), 0,44 - 0,39 (m, 2H), 0,08 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+) 541,304 (M+1); (ES-) 539,269 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil)-N-(3-((3-(tercbutoxicarbonilaminometil)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108c) (0,425 g, 0,786 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,867 g, 3,93 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,206 g, 0,865 mmol). Borohidruro de sodio (0,364 g, 9,44 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,429 mL, 3,93 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 1-(3-(terc-butoxicarbonilaminometil)fenil)-N-(3-((3-(tercbutoxicarbonilaminometil)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluoro metil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108d) (0,143 g, 0,191 mmol, 24,29 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 - 7,32 (m, 7H), 7,31 - 7,14 (m, 5H), 7,04 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 - 2,19 (m, 3H), 1,37 (d, J = 3,2 Hz, 18H), 0,98 -0,82 (m, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,11 -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81; MS (ES+) 749,5 (M+1); (ES-) 747,5 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108e)
A una solución de 1-(3-(terc-Butoxicarbonilaminometil)fenil)-N-(3-((3-(tercbutoxicarbonilaminometil)fenil)((cidopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108d) (0,148 g, 0,198 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,824 mL, 9,88 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (108e) (0,05 g, 0,091 mmol, 46,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,67 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,60 - 7,11 (m, 12H), 4,79 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 2,28 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,05 -0,83 (m, 1H), 0,51 - 0,30 (m, 2H), 0,05 (t, J = 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,51; MS (ES+) 549,4 (M+1); (ES-) 547,4 (M-1); Análisis calculado para C30H31FaN6O20,5H2O: C, 64,62; H, 5,78; N, 15,07; Encontrado: C, 64,34; H, 5,73; N, 14,72.
Figure imgf000267_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-metoxifenil)metanol (109b)
A una solución agitada de 3-metoxibenzaldehido (109a) (1,361 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL, 25,00 mmol), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15,00 ml, 30,0 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-20% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(3-metoxifenil)metanol (109b) (1,327 g, 58% de rendimiento) como un aceite amarillo; 1HNMR (300 MHz, Dm So -cfe) 57,18 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,85 (m, 3H), 6,75 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 6,60 - 6,46 (m, 2H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,46 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,71 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 230,2 (M+1), 252,1 (M+Na), 228,12 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,754 g, 6,24 mmol) en DMF (10 mL) se añadió(3-aminofenil)(3-metoxifenil)metanol (109b) (1,3 g, 5,67 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,94 mL, 28,4 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,17 g, 6,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109c) (2,27 g, 4,61 mmol, 81 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,63 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,60 (m, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 1H), 7,31 - 7,10 (m, 3H), 6,94 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES-) 491,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109c) (2,27 g, 4,61 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1 mL, 13,83 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1199 ml, 13,83 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (8,00 ml, 92 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109d) (1,3 g, 2,383 mmol, 51,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,63 (s, 1H), 8,19 - 8,14 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,67 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,54 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23- 7,19 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 2,6, 1,5 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,2, 2,7, 1,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,29 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 0,99 - 0,85 (m, 1H), 0,43- 0,33 (m, 2H), 0,09 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,95; IR (KBr) 2234 cm-1; MS (ES+) 546,3 (M+1); (ES-) 544,4 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (109e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109d) (1,2 g, 2,200 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,44 g, 6,6 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,575 g, 2,420 mmol). Borohidruro de sodio (0,679 g, 17,60 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,720 mL, 6,60 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (109e) (0,375 g, 0,577 mmol, 26,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,67 - 7,62 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,49 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,13 (m, 3H), 7,02 - 6,98 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,3, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,42 - 2,31 (m, 1H), 2,29 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,00 - 0,78 (m, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 2H), 0,12 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79; MS (ES+) 650,4 (M+1); (ES-) 648,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 109f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (109e) (0,364 g, 0,560 mmol) en metanol (30 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (1,167 mL, 14,01 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3 ((cidopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (109f) (0,160 g, 0,291 mmol, 52,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,83 (s, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 3H), 7,65 (dt, J= 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,61 - 7,46 (m, 3H), 7,30 - 7,15 (m, 3H), 7,05 - 7,00 (m, 1H), 6,97 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 6,81 - 6,71 (m, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,71 (s, 3H), 2,31 (dd, J = 6,7, 2,5 Hz, 2H), 1,05 - 0,79 (m, 1H), 0,51 - 0,26 (m, 2H), 0,16 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,59; MS (ES+) 550,4 (M+1); (ES-) 548,3 (M-1); Análisis calculado para C30H30F3N5O2.HCl,1,25H2O: C, 59,21; H, 5,55; Cl, 5,83; N, 11,51; Encontrado: C, 59,44; H, 5,64; Cl, 5,64; N, 11,15.
Figure imgf000269_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(m-tolil)metanol (110b)
A una solución agitada de 3-metilbenzaldehido (110a) (1,179 mL, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL, 25 mmol), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano de 0-100%) para proporcionar (3-aminofenil)(m-tolil)metanol (110b) (1,393 g, 65% de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,22 - 7,09 (m, 3H), 6,99 (dt, J = 6,4, 1,9 Hz, 1H), 6,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,50 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,45 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 2,26 (s, 3H); MS (ES1) 214,2 (M+1), 236,2 (M+Na), MS (ES-) 212,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110c)
En un matraz de una boca de 100 mL ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9 (36,0 mL, 465 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (5,40 mL, 31,0 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (50 mL), y se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL) orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110c) (2,308 g, 78 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 4H), 7,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J= 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,62 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,95; MS (ES+): MS (ES+) 499,2 (M+Na), 975,4 (2M+Na), MS (ES-) 475,3 (M-1); IR (KBr, cm_1): 2235 cm_1 (estiramiento -Cn ).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110c) (2,31 g, 4,85 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,06 mL, 14,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1262 ml, 14,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se le añadió ciclopropilmetanamina (8,41 ml, 97 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110d) (1,784 g, 3,37 mmol, 69,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,19 - 8,13 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,54 (dt, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 5H), 6,99 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,03- 0,84 (m, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,09 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,94; IR (KBr) 2234 cm'1; MS (ES+) 530,3 (M+1); (ES-) 528,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (110e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110d) (1,2 g, 2,266 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g, 6,87 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,599 g, 2,52 mmol). Borohidruro de sodio (0,708 g, 18,33 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,750 mL, 6,87 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (110e) (1,0 g, 1,578 mmol, 68,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,46 (m, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 2H), 7,25 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 4H), 6,99 (dt, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,36 (d, J = 1,9 Hz, 9H), 0,99 - 0,82 (m, 1H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,10 --0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,80; MS (ES+) 634,4 (M+1); (ES-) 632,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 110f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (110e) (0,92 g, 1,452 mmol) en metanol (50 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (3,02 mL, 36,3 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (110f) (0,67 g, 1,256 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,92 (s, 1H), 8,51 (t, J = 55,0 Hz, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (dt, J = 7,2, 1,8 Hz, 1H), 761 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,34 (m, 3H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,20 - 1,04 (m, 1H), 0,65 - 0,41 (m, 2H), 0,38 - 0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,60; MS (ES+) 534,4 (M+1); (ES-) 532,3 (M-1); Análisis calculado para C30H30F3N5O-2HCl-1,75H2O: C, 56,47; H, 5,61; Cl, 11,11; N, 10,98; Encontrado: C, 56,59; H, 5,45; Cl, 10,93; N, 10,92.
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Preparación de 1-(3-(ammometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmemilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (111f )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metanol (111b)
A una solución agitada de 3-(trifluorometil) benzaldehído (111a) ((1,741 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se le añadió solución de cloruro de 3-[bis(trimetilsilil)amino]fenilmagnesio (49c) (12 mL) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (30 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano de 0-100%) para proporcionar 3-(trifluorometil)benzaldehido (111b) (1,121 g, 42 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,74 - 7,48 (m, 4H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,64 - 6,49 (m, 2H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,62 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,07 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,92; MS (ES+): MS (ES+) 268,2 (M+1), 290,1 (M+Na), MS (ES-) 266,15 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (111c)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,075 g, 3,82 mmol), (3-aminofenil)(3-(trifluorometil)fenil)metanol (111b) (1,022 g, 3,82 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 2,139 g, 4,59 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (22 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,33 mL, 19,12 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifl uorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (111c) (1,293 g, 2,438 mmol, 63,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo; MS (ES+) 553,2 (M+Na); (ES-) 529,2 (M-1) que fue usada como tal para la próxima etapa.
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenN)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(3-(trifluorometN)fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 111d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometM)fenil)metil)fenM)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (111c) (1,238 g, 2,334 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,551 mL, 7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1,4 ml, 16,34 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (4,0 ml, 46,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (111d) (1,047 g, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,66 (m, 5H), 7,60 - 7,51 (m, 3H), 7,35 - 7,19 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 2,30 (dd, J = 13,8, 7,0 Hz, 2H), 1,00 - 0,84 (m, 1H), 0,45 - 0,31 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,4, 3,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,85, -60,96.; MS (ES+) 584,3 (M+1), MS (ES-) 582,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (111e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (111d) (0,996 g, 1,707 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g, 6,87 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,599 g, 2,52 mmol). Borohidruro de sodio (0,708 g, 18,33 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,750 mL, 6,87 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (111e) (0,26 g, 16,50 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, OMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,71 (dd, J = 5,3, 3,7 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,51 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 5,03- 4,81 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60 (dd, J = 13,6, 3,4 Hz, 1H), 2,37 - 2,18 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,99 - 0,83 (m, 1H), 0,45 - 0,32 (m, 2H), 0,09 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,85; MS (ES+) 688,4 (M+1); (ES-) 686,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (111f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (111e) (0,25 g, 0,364 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,757 mL, 9,09 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (111f) (0,132 g, 0,225 mmol, 61 , 8 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,02 (s, 1H), 10,40 (s, 2H), 8,78 - 8,39 (m, 3H), 8,14 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 7H), 7,59 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,69 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,16 (dd, J = 13,3, 6 , 6 Hz, 1H), 0,69-0,45 (m, 2H), 0,41 - 0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,60, -60,76; MS (ES+) 588,3 (M+1); (ES-) 586,3 (M-1); Análisis calculado para C30H27F6N5O.2HCM,75H2O: C, 52,07; H, 4,73; Cl, 10,25; N, 10,12; Encontrado: C, 51,94; H, 4,60; Cl, 10,63; N, 10,05.
Figure imgf000273_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112 g) Etapa-1: Preparación de 4-(3-nitrobenzoil)bencenosulfonamida (112c)
Una mezcla de ácido 4-sulfamoilbenzoico (112b) (1 g, 4,97 mmol), ácido 3-nitrofenilborónico (112a) (0,996 g, 5,96 mmol), diacetoxipaladio (0,335 g, 0,497 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (DPPF) (0,551 g, 0,994 mmol), anhídrido piválico (1,513 mL, 7,46 mmol) se desgasificó y purgó con nitrógeno, tratada con THF (20 mL) y agua (0,224 mL, 12,43 mmol) en un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 60 ° C y se agitó durante 16 ha esa temperatura en un flujo positivo de nitrógeno. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, v/v/ 3/7) muestra una buena conversión. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. El exceso de THF se eliminó mediante bombeo a presión reducida a sequedad, el residuo obtenido se diluyó con NH4Cl acuoso saturado (50 mL). El producto se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 4-(3-nitrobenzoil)bencenosulfonamida (112c) (311 mg, 20 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,55 (ddd, J = 8,3, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 8,46 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 4H), 7,89 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+): MS (ES+) 329,1 (M+1), MS (ES-) 305,1 (M-1), 611,0 (2M-1); Análisis calculado para C13H10N2O5S: C, 50,98; H, 3,29; N, 9,15; S, 10,47; Encontrado: C, 50,93; H, 3,36; N, 9,12; S, 10,27.
Etapa-2: Preparación de 4 -((3-aminofenil) (hidroxi)metil) bencenosulfonamida (112d)
A una solución agitada de 4-(3-nitrobenzoil)bencenosulfonamida (112c) (0,256 g, 0,836 mmol) en metanol anhidro (20 mL) enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,248 g, 1,045 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,253 g, 6,69 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/2, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,903 mL, 8,36 mmol) fue añadido. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue tratado con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de solventes se eliminó por bombeo, a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar 4-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)bencenosulfonamida (112d) (136 mg, 58 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,82 - 7,69 (m, 2H), 7,55 -7,44 (m, 2H), 7,25 (s, 2H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 - 6,47 (m, 2H), 6,39 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,58 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,01 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+): MS (ES+) 301,2 (M+Na), 579,2 (2M+Na), MS (ES-) 277,2 (M-1) 555,2 (2M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112e)
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,130 g, 0,462 mmol), 4-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)bencenosulfonamida (112d) (0,129 g, 0,462 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,259 g, 0,555 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (3 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA) (0,403 mL, 2,312 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112e) (169 mg, 67 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1Hn MR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 - 7,85 (m, 2H), 7,74 (ddd, J = 10,1, 7,2, 2,8 Hz, 4H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,60 - 7,48 (m, 3H), 7,35 - 7,24 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,76 (d, J= 3,9 Hz, 1H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 510,66 (s, 1H), 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,04 - 7,87 (m, 2H), 7,79 - 7,69 (m, 4H), 7,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,33­ 7,28 (m, 2H), 5,76 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,95; MS (ES+) 564,18 (M+1), MS (ES-) 540,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112f)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112e) (0,164 g, 0,303 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,066 mL, 0,909 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,182 mL, 2,120 mmol) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (0,519 mL, 6,06 mmol), acetonitrilo (10 mL) y se calentó a 80 °C durante 16 h. Análisis TLC (CHCb/MeOH, 9/1, v/v) muestra que la reacción se completó, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112f) (0,072 g, 40 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 4H), 7,66 (s, 1H), 7,63- 7,51 (m, 3H), 7,34 - 7,15 (m, 4H), 4,92 (s, 1H), 2,28 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 0,92 (s, 1H), 0,46 - 0,33 (m, 2H), 0,05 (q, J = 4,8 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 58,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 4H), 7,66 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,63­ 7,51 (m, 3H), 7,33- 7,17 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 2,28 (dd, J = 6,6, 2,5 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 0,48 -0,32 (m, 2H), 0,05 (tt, J = 5,9, 3,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,94; MS (ES+): MS (ES+) 593,24 (M+1), MS (ES-) 595,29 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112 g)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112f) (0,065 g, 0,109 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,032 g, 0,137 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,033 g, 0,875 mmol) en pequeñas porciones durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,118 mL, 1,093 mmol) fue añadido. La mezcla se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y el exceso de solventes se eliminó por bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-sulfamoilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (112g) (28 mg, 43 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63- 7,54 (m, 3H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,47 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,28 (m, 1H), 7,27 -7,16 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,37 - 2,19 (m, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,93 (dd, J = 8,7, 4,7 Hz, 1H), 0,52 - 0,27 (m, 2H), 0,10 - 0,01 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 57,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 5H), 7,33- 7,15 (m, 3H), 4,88 (s, 1H), 3,71 (s, 2H), 2,24 (dd, J = 7,0, 1,7 Hz, 2H), 0,88 (ddt, J = 10,8, 7,2, 4,3 Hz, 1H), 0,47 - 0,25 (m, 2H), 0,05 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,52; MS (ES+): MS (ES+) 599,3 (M+1), (ES-) 597,3 (M-1), 633,3 (M+Na); Análisis calculado para: C29H29F3N6O3S H2O O, 15 CHCI3: C, 55,17; H, 4,95; N, 13,24; Encontrado: C, 55,35; H, 4,66; N, 12,95.
Esquema 113
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113f )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol (113b)
A una solución de 4-(metilsulfonil)benzaldehido (3,68 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (24,0 mL, 24,0 mmol) se agitó a 0 °C durante 1 h y temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 1 N (acuoso 50 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se neutralizó con NaOH (2 N, acuoso) a pH = ~ 8 , y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar (3-aminofenil)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol (113b) (3,858 g, 70%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,88 - 7,81 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 - 6,50 (m, 2H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,17 (s, 3H); MS (ES+) 300,1 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-(metilsulfonil) -fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113c)
A una solución de (3-aminofenil)(4-(metilsulfonil)fenil)metanol (113b) (2,5 g, 9,01 mmol) en DMF (48 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,53 g, 9,01 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13,00 mL, 74,6 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 4,29 g, 9,01 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo ( 200 ml), se lavó con agua ( 2 x 80 ml), salmuera (80 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío hasta sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1 :0 a 1 :1 )] para dar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113c) (4,15 g, 85%) como un sólido amarillo; 1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 8,17 - 8,15 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,84 (m, 3H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,52 (m, 4H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,17 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,95; MS (ES+) 563,2 (M+23).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113d)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113c) (1,984 g, 3,67 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,780 mL, 10,53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (4,50 mL, 32,3 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación tratada con ciclopropilmetanamina (5,38 g, 73,4 mmol), concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano. A la reacción se añadió acetonitrilo (36 mL) se calentó a 70 °C durante 14,5 h, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (150 mL), se lavó con agua (75 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113d) (329 mg, 15%) como una goma marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H), 8,18 - 8,13 (m, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,96 - 7,50 (m, 9H), 7,32-7,18 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 3,16 (s, 3H), 2,35-2,20 (m, 2H), 0,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 0,50-0,25 (m, 2H), 0,11 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+) 594,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (113e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113d) (314 mg, 0,529 mmol) en MeOH (9 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (350 mg, 1,587 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (68,0 mg, 0,286 mmol) seguido por borohidruro de sodio (204 mg, 5,29 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,260 mL, 2,380 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (120 mL) y se lavó con agua (75 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (113e) (215 mg, 58%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,87 - 7,82 (m, 2H), 7,72 - 7,64 (m, 3H), 7,57 (s, 1H), 7,55 - 7,19 (m, 8H), 4,95 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,35-2,22 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,48 - 0,27 (m, 2H), 0,13- 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,78; MS (ES+) 698,4 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (113e) (0,188 g, 0,269 mmol) en 1,4-Dioxano (20 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (2,8 mL, 11,21 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (113f) (107 mg, 66%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,67 (s, 1H), 7,93- 7,12 (m, 13H), 4,95 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 1,01 - 0,82 (m, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), 0,13- 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,53; MS (ES+): 598,3 (M+1); IR (gránulo de KBr, cmr1): 3365, 3006, 2926, 1683, 1553, 1243, 1148; Análisis calculado para C30H30F3N5O3S1,0H2O: C, 58,53; H, 5,24; N, 11,38; Encontrado: C, 58,85; H, 5,21; N, 11,29.
Figure imgf000277_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114f )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-(metilsulfonil)fenil)metanol (114b)
A una solución agitada de 3-(metilsulfonil)benzaldehido (114a) (1 g, 5,43 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (6,51 mL, 6,51 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (13,57 mL, 13,57 mmol), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano de 0-100%) para proporcionar (3-aminofenil)(3-(metilsulfonil)fenil)metanol (114b) (1,004 g, 67%) como una goma blanca; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 57,93 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,53 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,99 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,20 (s, 3H); MS (ES+): 278,1 (M H).
Etapa-2: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114c)
En un matraz de una boca de 100 mL ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,963 g, 3,43 mmol), (3-aminofenil)(3-(metilsulfonil)fenil)metanol (114b) (0,95 g, 3,43 mmol), bromo-fr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato (PyBrop) (1,629 g, 3,43 mmol) fueron tratados con N.N-dimetilformamida (36,0 mL, 465 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 4,80 mL, 27,6 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con agua (2 x 60 ml) y salmuera (60 ml) y se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114c) (1,228 g, 66%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 4H), 7,63- 7,55 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,24 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3.18 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,98; MS (ES-): 539,2 (M - 1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenN)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(3-(metNsulfonN)fenN)metN)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114d)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114c) (1,18 g, 2,19 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,06 mL, 14,55 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (2,70 ml, 19,34 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (22 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,21 g, 43,8 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 19 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (120 mL), se lavó con agua (60 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-50% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114d) (208 mg, 16%) como un sólido amarillo, 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,66 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 2H), 7,95 - 7,87 (m, 1H), 7,80 - 7,51 (m, 7H), 7,33- 7,18 (m, 2H), 4,97 (s, 1H), 3,17 (s, 3H), 2,36-2,22 (m, 2H), 1,02 - 0,79 (m, 1H), 0,55 - 0,29 (m, 2H), 0,17 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,94; MS (ES+): 594,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)-metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (114e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114d) (195 mg, 0,328 mmol) en MeOH (6 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (217 mg, 0,985 mmol) y cloruro de níquel (II) (42,0 mg, 0,177 mmol). Borohidruro de sodio (127 mg, 3,28 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (,160 mL, 1,462 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con acetato de etilo (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (114e) (135 mg, 59%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 8,00 (bs, 1H), 7,79-7,71 (m, 2H), 7,68 b(s, 1H), 7,61 - 7,19 (m, 10H), 4,96 (s, 1H), 4.19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,33- 2,22 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 0,99-0,80 (m, 1H), 0,46 - 0,31 (m, 2H), 0,10-0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,78; MS (ES+): 698,4 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (114e) (120 mg, 0,172 mmol) en 1,4-Dioxano (15 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,8 mL, 7,2 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (114f) (49 mg, 48%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,94 (s, 1H), 10,17 (s, 2H), 8,46 - 7,37 (m, 13H), 5,81 (s, 1H), 4,13 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,83- 2,67 (m, 2H), 1,13 (bs, 1H), 0,56 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,31 (bs, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,77; MS (ES+): 598,3 (M+1); IR (gránulo de KBr, cm'1): 3433, 3013, 1675, 1616, 1558, 1246, 1143.
Figure imgf000279_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(cidopropanocarboxamido (fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (115e)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((3-(cloro (fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115a)
A una solución de 3-(5-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (18c) (133 mg, 0,235 mmol) en diclorometano (5 mL) a 0 °C se añadió trietilamina (0,131 mL, 0,939 mmol),cloruro de tionilo (0,026 mL, 0,352 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 3-(5-(3-(cloro (fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo ( 115a) (137 mg, 100%) que se utilizó como tal para la siguiente etapa.
Etapa-2: Preparación de 3-(5-((3-(azido(fenN)metN)fenN)carbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115b)
A una solución agitada de 3-(5-(3-(cloro(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115a) (137 mg, 0,235 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió azida de sodio (61,1 mg, 0,94 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (2 x 10 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (20 ml), salmuera (10 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 4 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para proporcionar 3-(5-(3-(azido(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115b) (75 mg, 0,127 mmol, 53,9 % de rendimiento) como un sólido incoloro; MS (ES+) 614,3 (M+Na), 590,3 (Es -) (M-1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-(amino (fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115c)
A una suspensión de Pd/C (10%, 12,59 mg) en metanol (20 mL) se añadió 3-(5-(3-(azido(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115b) (70 mg, 0,118 mmol) y se hidrogenó a 60 psi durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 4 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar 3-(5-(3-(amino(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115c) (24 mg, 35,9 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+) 566,3 (M+1); (ES-) 564,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((3-(ciclopropanocarboxamido(fenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115d)
A una solución de 3-(5-(3-(amino(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115c) (24 mg, 0,042 mmol) en diclorometano (5 mL) se añadió ácido ciclopropanocarboxílico (5,07 |jL, 0,064 mmol), trietilamina (0,024 mL, 0,170 mmol) y EDCI (16,27 mg, 0,085 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml), salmuera (20 ml), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-(5-(3-(ciclopropanocarboxamido(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115d) (23 mg, 0,036 mmol, 86 % de rendimiento); MS (ES+) 656,4 (M+Na); (ES-) 632,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(ciclopropanocarboxamido (fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (115e)
A una solución de 3-(5-(3-(ciclopropanocarboxamido(fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (115d) (21 mg, 0,033 mmol) en metanol (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (0,033 mL, 0,133 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(ciclopropanocarboxamido(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (115e) (0,016 g, 0,030 mmol, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1Hn Mr (300 MHz, DMSO) 5 10,78 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 3H), 7,71 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,62 - 7,54 (m, 3H), 7,52 (q, J = 2,1 Hz, 2H), 7,39 - 7,30 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 7,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 0,68 (s, 2H), 0,66 (s, 2H); MS (ES+) 534,4 (M+1); (ES-) 532,3 (M-1).
Figure imgf000280_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-etilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116e)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-vinilfenil)metanol (116b)
A una solución agitada de 3-vinilbenzaldehido (116a) (1,32 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)-(3-vinilfenil)metanol (116b) (1,2 g, 53,33% de rendimiento) como un aceite marrón rojizo, que fue usada como tal para la próxima etapa.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-vinilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,947 g, 6,924 mmol) en tolueno (50 mL) y DMF se añadieron 15 gotas SOCh (0,928 mL, 12,78 mmol) a 00C. La reacción se sometió a reflujo durante 3,5 hr y fue concentrada para eliminar el disolvente volátil. El residuo obtenido fue disuelto en DCM (50 mL) y se añadió (3-Amino-fenil)-(3-vinil-fenil)-metanol (116b) (1,2 g, 5,326 mmol), trietilamina (7,2 mL) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue concentrada y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 10 %-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar producto 2-(3-Ciano-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(3-vinil-fenM)-metil]-fenM}-amida (116c) (2,1 g, 80,76 %) como un líquido pegajoso marrón rojizo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,22 (m, 4H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 17,7, 10,9 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 17,6, 1,1 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,0, 1,0 Hz, 1H).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(3-vinilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 116d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-vinilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116c) (2,1 g, 4,299 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,65 mL, 8,598 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (50 ml) y se añadió ciclopropilmetanamina (5,6 ml, 64 485 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío para producir 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(3-vinilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116d) (4,9 g) como un líquido pegajoso marrón rojizo, que se utilizó como tal sin purificación adicional.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-etilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116e)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(3-vinilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116d) (4,9 g cruda, 8,986 mmol) en MeOH (50 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (2,67 g, 11,233 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (2,03 g, 53,916 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (4,85 mL, 44,92 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-etilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (116e) (0,041 g; 1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 510,74 (s, 1H), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,63- 7,49 (m, 4H), 7,28 - 7,17 (m, 5H), 7,04 (q, J = 3,2, 2,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 2,56 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 2,29 (dd, J = 7,8, 5,1 Hz, 2H), 1,15 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,01 - 0,86 (m, 1H), 0,46 - 0,35 (m, 2H), 0,06 (q, J = 4,9 Hz, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,79; MS (ES+) 548,3 (M+1); (ES-) 546,3 (M-1).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (117e)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2-fluorofenil)metanol (117b)
A una solución agitada de 2-fluorobenzaldehido (117a) (1,32 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,5 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2-fluorofenil)metanol (117b) (1,8 g, 77,92 % de rendimiento) como un aceite marrón rojizo.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (117c)
A una solución agitada de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (117b) (3,02 g, 10,770 mmol) en tolueno (50 mL) y DMF 15 gotas se añadió SOCl2 (2,365 g, 19,88 mmol) a 0 °C. La reacción se sometió a reflujo durante 3,5 hr y fue concentrada para eliminar el disolvente volátil. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (100 mL) y se añadió (3-amino-fenil)-(2-fluoro-fenil)-metanol (117b) (1,8 g, 8,284 mmol) fue añadido seguido por adición gota a gota de trietilamina (10,8 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 %-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar producto ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-fluoro-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-amida (117c) (2,1 gm) como un líquido marrón rojizo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,70 (s, 1H), 8,21 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,2, 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,69 - 7,53 (m, 3H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,25 (td, = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,12 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 4,2 Hz, 1H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (117d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-fluoro-fenil)-hidroximetil]-fenil}-amida (117c) (2,1 g, 4,371 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,65 mL, 8,742 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (50 ml) y se le añadió ciclopropilmetanamina (5,7 ml, 65.568 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-fluorofenil)-metil]-fenil}-amida (117d) (1,05 g, 45,06 % de rendimiento) como un líquido pegajoso marrón rojizo.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 117e)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (117d) (1,05 g, 1,968 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,584 g, 2,46 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,45 g, 11,808 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,06 mL, 9,84 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (117e) (0,29 g, 27,43 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-deJ 5 10,78 (s, 1H), 8,37 (s, 3H), 7,72 (s, 1H), 7,70 - 7,56 (m, 5H), 7,56 - 7,47 (m, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,22 (s, 2H), 7,12 (dd, J = 107, 8,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,34 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 0,48 - 0,35 (m, 2H), 0,12 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO de) 5 -60,79, -118,99; MS (ES+) 538,3 (M+1); (ES-) 536,3 (M-1); Análisis calculado para C30H30F3N5O2,2,75HCl: C, 54,61; H, 4,70; N, 10,98; Encontrado: C, 54,63; H, 4,50; N, 11,17.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(10-doroantracen-9-il)metanol (118b)
A una solución agitada de 10-cloroantraceno-9-carbaldehido (118a) (2 g, 8,31 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (2,95 g, 9,97 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (10,39 mL, 20,77 mmol), se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (12,46 ml, 24,93 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(10-cloroantracen-9-il)metanol (118b) (2,375 g, 7,11 mmol, 86 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,63 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,49 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2H), 7,78 - 7,60 (m, 2H), 7,53 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 - 6,47 (m, 1H), 6,41 (s, 1H), 6,38 - 6,31 (m, 2H), 4,91 (s, 2H, D2O intercambiable); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 58,61 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 8,51 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 2H), 7,69 (ddd, J = 8,9, 6,5, 1,1 Hz, 2H), 7,54 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,55 - 6,43 (m, 2H), 6,37 (dd, J = 7,7, 2,2 Hz, 1H); MS (ES'): MS (ES­ ) 332,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118c)
A un matraz de 100 ml de una boca conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,264 g, 4,49 mmol), (3-aminofenil)(10-cloroantracen-9-il)metanol (118b) (1,5 g, 4,49 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 2,51 g, 5,39 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (26,1 mL, 337 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (3,91 mL, 22,47 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (75 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118c) (1,823 g, 68,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo. MS (ES-) 595,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino) -(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118d)
A una solución de N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118c) (1,685 g, 2,82 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,618 mL, 8,47 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1,693 mL, 19,76 mmol) se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (4,84 mL, 56,5 mmol) y acetonitrilo (20 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 3/7, v/v) muestra que la reacción se completó; la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118d) (0,903 g, 1,389 mmol, 49,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
MS (ES+) 649,19 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118f)
A una solución agitada de N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118d) (831 mg, 1,278 mmol) en metanol anhidro (20 mL), enfriada a 0 °C se añadió, dicarbonato de di-ferc-butilo (0,837 g, 3,83 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,380 g, 1,598 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,283 g, 7,668 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 45 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,381 mL, 12,78 mmol) fue añadida. La mezcla se dejó agitar durante 30 minutos y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trató con agua (50 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre MgSO4; anhidro; se filtraron y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 3-(5-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (118e) (0,463 g, 0,614 mmol, 48,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118f) (0,143 g, 0,219 mmol, 17,10 % de rendimiento) que fue aislada como una base libre. Base libre de compuesto 118f se trató con HCl 12 N acuoso (7 eq, 0,13 mL) en 2 mL de IPA y se agitó durante 10 min, a continuación se trituró con éter, se sometió a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente. El sólido obtenido se recogió por filtración se secó a presión reducida durante 16 h para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((10-cloroantracen-9-il)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (118f) (50 mgs) sal clorhidrato como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,79 (s, 1H), 10,66 (s, 1H), 9,79 (s, 1H), 8,83- 8,57 (m, 3H), 8,40 (s, 3H), 8,20 (m, 1H), 7,79 (m, 4H), 7,66 - 7,45 (m, 6H), 7,24 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,09 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,03 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 1,21 - 1,07 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), 0,33- 0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,86; MS (ES+) 654,3 (M+1); (ES-) 652,3 (M-1); Análisis calculado para C37H31ClF3N5O2,25HCL 2 H2O: C, 57,55; H, 4,86; Cl, 14,92; N, 9,07; Encontrado: C, 57,29; H, 4,96; Cl, 14,96; N, 8,87.
Figure imgf000284_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119e )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2-metoxifenil)metanol (119b)
A una solución agitada de 2-metoxibenzaldehido (119a) (1,36 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (50 mL), se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2-metoxifenil)metanol (119b) (0,8 g, 35 % rendimiento) como un aceite de color marrón rojizo.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119c)
A una solución agitada de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (9i) (1,275 g, 4,536 mmol) en tolueno (50 mL) y DMF 15 gotas se añadió SOCh (0,618 mL, 12,78 mmol) a 0 °C. La reacción se sometió a reflujo durante 3,5 hr y fue concentrada para eliminar el disolvente volátil. El residuo obtenido fue disuelto en DCM (100 mL) y (3-aminofenil)(2-metoxifenil)metanol (119b) (0,8 g, 3,5 mmol) fue añadido seguido por adición gota a gota de trietilamina (4,8 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 %-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119c) (1,8 g, 80,76%) como un aceite marrón rojizo que solidificó en reposo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,66 (s, 1H), 8,20 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,54 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 7,03- 6,94 (m, 2H), 6,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (119d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119c) (1,8 g, 3,655 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,87g, 7,310 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (50 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,9 g, 54,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido (4,2 gm bruto) de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (119d) como un aceite marrón rojizo se utilizó como tal para la siguiente etapa.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119e)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(2-fluoro-fenil)-metil]-fenil}-amida (119d) (4,2 gm cruda) en MeOH (50 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (2,28 g, 9,628 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (1,748g, 46,212 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (4,85 mL, 44,92 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119e ) (210 mg, 10%) como un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, eluyendo con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar el producto que se disolvió en metanol, se añadieron 10 eq. de HCL conc. y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (119e) (10 mg) como una sal de HCl; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,97 (s, 1H), 10,04 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,49 (s, 3H), 7,84 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,45 - 7,33 (m, 2H), 7,06 (ddd, J = 14,9, 7,9, 1,0 Hz, 2H), 5,74 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,81 - 2,67 (m, 2H), 1,20 - 0,99 (m, 1H), 0,62 - 0,49 (m, 2H), 0,32 - 0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79; MS (ES+) 550,04 (M+1); (ES-) 548,3 (M-t).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120e )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(4-isopropilfenil)metanol (120b)
A una solución agitada de 4-isopropilbenzaldehido (120a) (1,48 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar (4-aminofenil)(4-isopropilfenil)metanol (120b) (1,85 g, 81 % rendimiento) como un líquido pegajoso de color marrón rojizo.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120c)
A una solución agitada de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (9i) (2,726 g, 9,696 mmol) en tolueno (50 mL) y DMF 15 gotas se añadió SOCh (2,129 g, 17,900 mmol) a 0 °C. La reacción se sometió a reflujo durante 3,5 hr y fue concentrada para eliminar el disolvente volátil. El residuo obtenido fue disuelto en DCM (100 mL) y (3-aminofenil)(4-isopropilfenil)metanol (120b) (1,85 g, 7,46 mmol) fue añadido seguido por adición gota a gota de Trietilamina 7,2 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 %-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120c) (3,1 g, 82,44%) como un líquido pegajoso marrón rojizo; 1H RMN (300 Mh z , OMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7,60 - 7,52 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 3H), 5,86 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 2,83 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 1,16 (d, J= 7,0 Hz, 6H).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 120d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120c) (3,8 g, 7,53 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo 0,89 mL, 12,288 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (8,0 mL, 92,17 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (120d) (1,05 g, 30,64 % de rendimiento) como un líquido pegajoso marrón rojizo que fue usada como tal para la próxima etapa.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-isopropilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120d) (1,05 g, 1,883 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,559 g, 2,353 mmol) seguido por la adición de Borohidruro de sodio en porciones (0,427 g, 11,298 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,2 mL, 11,83 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120e ) (168 mg, 16 % rendimiento) base libre como un sólido blanco. El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, eluyendo con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar el producto (120e) como una base libre, que se disolvió en metanol y se añadieron 10 equi. de conc. HCL y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (120e) (10 mg) como una sal de HCl; 1HNMR(300 MHz, OMSO-cfe) 5 10,99 (s, 1H), 10,07 (s, 2H), 8,52 (s, 3H), 7,88 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,69 - 7,49 (m, 7H), 7,43 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,58 - 5,44 (m, 1H), 4,12 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,87 (p, J = 6,9 Hz, 1H), 2,70 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 1,26 - 1,08 (m, 7H), 0,59 - 0,49 (m, 2H), 0,35 - 0,25 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 562,4 (M+1); (ES-) 560,4 (M-1); Análisis calculado para C32H34FaN5O-1,95HCM,75H2O: C, 57,86; H, 5,99; Cl, 10,41; N, 10,54; Encontrado: C, 58,01; H, 6,02; Cl, 10,03; N, 10,06.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (1211 )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2-(metilsulfonil)fenil)metanol (121b)
A una solución de 2-(metilsulfonil)benzaldehido (121a) (3,80 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) fue enfriada a 0 °C se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (24,00 mL, 24,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 1 N (acuoso 50 mL), se agitó a TA durante 1 h, se neutralizó con NaOH (2 N, acuoso) a pH = ~ 8, y se extrajo con acetato de etilo (2 x 80 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar (3-aminofenil)(2-(metilsulfonil)fenil)metanol (121b) (4,912 g, 89%) como una espuma blanca; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,92 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,73- 7,47 (m, 3H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60-6,55 (m, 2H), 6,48 (dt, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,41 (ddd, J = 8,0, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,00 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,13 (s, 3H); MS (ES+): 300,2 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121c)
A una solución de (3-aminofenil)(2-(metilsulfonil)fenil)metanol (121b) (3,46 g, 12,48 mmol) en DMF (60 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (3,51 g, 12,48 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (18,00 mL, 103 mmol), hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 5,93 g, 12,48 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (240 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121c) (5,302 g, 79%) como un sólido blanco; 1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,67 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,87 (m, 2H), 7,77 - 7,49 (m, 7H), 7,28 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,23 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,94; MS (ES+): 563,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (12,1c) (3,407 g, 6,30 mmol) en diclorometano (80 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (1,2 mL, 16,21 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. la mezcla de reacción se trató con trietil amina (7,00 mL, 50,2 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación fue tratada con ciclopropilmetanamina (8,45 mL, 95 mmol) y fue concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (60 mL), agitando a 70 °C durante 13 h, y reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se trató con ciclopropilmetanamina adicional (5 mL, 55,92 mmol), se sometió a reflujo durante 14 h, y fue concentrada a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (240 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121d) (976 mg, 26%) como una goma marrón. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 8,18 - 8,15 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,46 (m, 7H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 5,95 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 3,28 (s, 3H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,30­ 2,14 (m, 1H), 0,98-0,80 (m, 1H), 0,47 - 0,26 (m, 2H), 0,16 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, OMSO-cfe) 5 -60,94; MS (ES+): 594,3 (M+H).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (121e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121d) (700 mg, 1,179 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (780 mg, 3,54 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (0,3 mmol), seguido por borohidruro de sodio (455 mg, 11,79 mmol) lentamente durante 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h, tratada con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,570 mL, 5,22 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con acetato de etilo (150 mL) y se lavó con agua (75 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (75 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (75 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1), a continuación cloroformo/metanol (1:0 a 9: 1)] para dar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (121e) (368 mg, 45%) como una espuma blanca; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,64 (s, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,66 - 7,16 (m, 13H), 5,89 (s, 1H), 4,14 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,31 (s, 9H), 0,93- 0,70 (m, 1H), 0,42-0,22 (m, 2H), 0,09 - -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62; MS (ES+): 698,4 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (121e) (0,344 g, 0,493 mmol) en 1,4-Dioxano (40 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (5,2 mL, 20,8 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121e ) como base libre. El producto purificado 121e fue disuelto en metanol (10 mL) y tratada con HCl 4 N (aq. 0,45 mL) seguido por concentración a sequedad para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-(metilsulfonil)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (121e) (224 mg, 68%) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,96 (s, 1H), 10,27 (s, 1H), 10,13 (s, 1H), 8,33 (s, 3H), 8,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,66 - 7,53 (m, 3H), 7,53- 7,44 (m, 2H), 6,62 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,02 - 2,64 (m, 2H), 1,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,58 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 0,33 (s, 2H); 1H RMN (D2O exRMN, 300 MHz, DMSO-d6) 58,13- 7,39 (m, 13H), 6,59 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,00-2,88 (m, 1H), 2,81-2,67 (m, 1H), 1,15-0,95 (m, 1H), 0,67-0,50 (m, 2H), 0,37-0,22 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- d6) 5 -60,77; MS (ES+): 598,3 (M+1); IR (gránulo de KBr, cm-1): 3433, 3015, 1672, 1612, 1553, 1246, 1149; Análisis calculado para C30H30F3N5O3S-2HCl-2H2O: C, 50,99; H, 5,14; N, 9,91; Encontrado: C, 50,86; H, 5,03; N, 9,73.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122 g )
Etapa-1: Preparación de (4-aminofenil)(p-tolil)metanol (122b)
A una solución agitada de 4-metilbenzaldehido (122a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL), se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2-metoxifenil)metanol (122b) (1,5 g, 65 % rendimiento) como un polvo gris.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(p-tolil)metM )fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122c)
A una solución agitada de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico (9i) (2,57 g, 9,142 mmol) en tolueno (50 mL) y DMF 15 gotas se añadió SOCh (2,0 g, 16,879 mmol) a 0 °C. La reacción se sometió a reflujo durante 3,5 hr y fue concentrada para eliminar el disolvente volátil. El residuo obtenido fue disuelto en DCM (100 mL) y (4-aminofenil)(2-metoxifenil)metanol (122b) (1,5 g, 7,033 mmol) fue añadido seguido por adición gota a gota de trietilamina (7,2 mL) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente y entonces se filtró y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida (10 %-70% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122c) (1,8 g, 53,7%) como un líquido marrón pegajoso.
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122c) (1,8 g, 3,777 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,6 mL, 7,555 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (50 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (4,9 mL, 56,669 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para producir 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p- tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122d) (1,1 g, 55% rendimiento) como un líquido pegajoso marrón.
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((3-(((ciclopropilmetN)amino)(p-toNl)metN)fenN)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo )bencilcarbamato de terc-butilo (122e) y ((3-(1-(3-(aminometil)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(p-tolil)metil)(ciclopropilmetilo ) carbamato de terc-butilo (122f)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (122d) (1,1 g, 2,077 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,542 g, 2,284 mmol) y anhídrido de Boc (2,4mL, 10,385 mmol) seguido por la adición de Borohidruro de sodio en porciones (0,94 g, 24,926 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,1 mL, 10,385 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar ((3-(1-(3-(aminometil)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(ptolil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (0,214 gm) (122f) (0,214 g) como un sólido blanco y 3-(5-((3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (122e) (0,445 gm) como un sólido blanco.
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometN)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122g)
Una solución de 3-(5-((3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (122e) (0,445 g, 0,702 mmol) y ((3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(p-tolil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (122f) (0,214 g, 0,337 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (2,5 mL) y se añadió HCL conc. (1.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. RMN del residuo en metanol y TLC muestran el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-150% metanol en diclorometano para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(p-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (122g) (0,2 g, 36,1%) como un sólido blanco; 1HNMR(300 MHz, DMSO-de) 5 11,00 (s, 1H), 10,19 - 10,00 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 7,88 - 7,82 (m, 1H), 7,73 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,64 (dq, J = 7,8, 2,3 Hz, 3H), 7,60 - 7,50 (m, 4H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 5,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,76 - 2,62 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,22 - 1,10 (m, 1H), 0,60 - 0,49 (m, 2H), 0,30 (q, J = 3,2, 1,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO de) 5 -60,78; MS (ES+) 534,4 (M+1); 532,3 (M-1); Análisis calculado para C30H30F3N5O-2,75HCl-3H2O: C, 52,38; H, 5,68; Cl, 14,17; N, 10,18: Encontrado: C, 52,64; H, 5,74; Cl, 13,95; N, 9,83.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123 g )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (123b)
A una solución agitada de 4-(benciloxi)benzaldehido (123a) (2,122 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo cloruro de hidrógeno (25,00 mL, 25,00 mmol), se agitó durante 6 h. La reacción se neutralizó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (123b) (2,691, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,45 - 7,28 (m, 5H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 3H), 6,55 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,48 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,97 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((4-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 123c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,73 g, 9,69 mmol) en DMF (10 mL) se añadió (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (123b) (2,691 g, 8,81 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,67 mL, 44,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,93 g, 10,57 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123c) (2,309 g, 4,06 mmol, 46,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,62 (s, 1h ), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 -7,69 (m, 2H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,44 -7,21 (m, 9H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 5,84 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H); MS (ES+) 591,3 (M+Na); (ES-) 567,3 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123d)
A una solución de N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123c) (2,309 g, 4,06 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,89 mL, 12,18 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1,057 ml, 12,18 mmol)) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (10 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (7,04 mL, 81 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 48 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para producir
1. N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123d) (0,683 g, 1,099 mmol, 27,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,44 - 7,26 (m, 8H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (dt, J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 2,27 (d, J= 6,7 Hz, 2H), 0,92 (dt, J= 12,8, 4,7 Hz, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,04 (td, J = 5,1, 3,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+) 622,4 (M+1); (ES-) 620,9 (M-1), 656,3 (M+Cl).
2. N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-(ciclopropilmetilcarbamoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123e) (0,6 g, 0,865 mmol, 21,30 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 8,77 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05 - 7,95 (m, 2H), 7,68 - 7,57 (m, 4H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,44 - 7,25 (m, 7H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 3,15 (dd, J= 6,9, 5,5 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,02 (tdd, J = 8,2, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 0,96 - 0,81 (m, 1H), 0,48 - 0,30 (m, 4H), 0,27 - 0,16 (m, 2H), 0,09 -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79; MS (ES+) 694,4 (M+1); (ES-) 692,2 (M-1); Análisis calculado para C40H38F3N5O3.0.5 H2O: C, 68,36; H, 5,59; F, 8,11; N, 9,97; Encontrado: C, 68,37; H, 5,55; F, 7,64; N, 9,87.
Etapa-4 Preparación de 3-(5-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (123f )
A una solución de N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123d) (0,68 g, 1,094 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,716g, 3,28 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,286 g, 1,203 mmol). Borohidruro de sodio (0,317 g, 8,20 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,358 mL, 3,28 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (123f) (0,304 g, 0,419 mmol, 38,3 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 7,62 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,14 (m, 1H), 6,98 - 6,88 (m, 2H), 5,04 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,27 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 1,00 - 0,83 (m, 1H), 0,42 - 0,33 (m, 2H), 0,09 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 726,4 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123g)
A una solución de 3-(5-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (123f) (0,32 g, 0,441 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,919 mL, 11,02 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123g) (0,228 g, 0,364 mmol, 83 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,71 (s, 1H), 7,64 (dd, J = 4,2, 2,3 Hz, 3H), 7,56 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,14 (m, 10H), 6,95 - 6,89 (m, 2H), 5,05 (s, 2H), 4,76 (s, 1H), 3,98 (s, 2H), 2,27 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,98 - 0,82 (m, 1H), 0,43- 0,32 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76; MS (ES+) 626,4 (M+1); (ES-) 660,3 (M-1); Análisis calculado para C36H34F3N5O2-2 H2O: C, 65,34; H, 5,79; N, 10,58; Encontrado: C, 65,39; H, 5,55; N, 10,50.
Figure imgf000293_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124f )
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanol (124b)
A una solución agitada de 3-(trifluorometoxi)benzaldehido (124a) (1,9 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo cloruro de hidrógeno (25,00 mL, 25,00 mmol), se agitó durante 6 h. La reacción se neutralizó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas fueron combinadas, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar (3-Aminofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanol (124b) (1,5 g, 53 % de rendimiento) como un aceite amarillo espeso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,47 - 7,29 (m, 3H), 7,18 (ddt, J = 7,9, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dt, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,40 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -56,58; MS (ES+) 284,2 (M+1), 306,2 (M+Na); (ES-) 282,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,495 g, 5,32 mmol) en DMF (20 mL) se añadió (3-aminofenil)(3-(trifluorometoxi)fenil)metanol (124b) (1,369 g, 4,83 mmol),N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (4,21 mL, 24,17 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 2,70 g, 5,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124c) (2,081 g, 3,81 mmol, 79 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,66 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,70 (m, 2H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23- 7,13 (m, 2H), 6,18 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -56,62, -60,98; MS (ES+) 569,2 (M+Na); (ES-) 545,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (124d)
A una solución de I-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124c) (0,44 g, 0,734 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (0,481 g, 2,202 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,192 g, 0,807 mmol). Borohidruro de sodio (0,212 g, 5,50 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,240 mL, 2,202 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. Se disolvió el residuo obtenido en diclorometano (60 mL) y agua (60 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo de nuevo con diclorometano (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (124d) (0,304 g, 0,432 mmol, 58,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 7,66 (d, J= 2,2 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,57 - 7,38 (m, 6H), 7,37 - 7,35 (m, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 4,89 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,59 - 2,54 (m, 1H), 2,39 - 2,16 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,99 - 0,83 (m, 1H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,09 - -0,01 (m, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -56,60, -60,80; MS (ES+) 704,4 (M+1), 727,5 (M+Na), (ES-) 703,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 124e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124d) (0,769 g, 1,407 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,308 mL, 4,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (0,366 ml, 4,22 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h más. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (5 ml) y se le añadió ciclopropilmetanamina (2.441 ml, 28,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124e) (0,449 g, 0,749 mmol, 53,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,65 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,66 (m, 3H), 7,60 - 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 3H), 7,32 - 7,14 (m, 3H), 4,90 (s, 1H), 2,38 - 2,15 (m, 3H), 1,00 - 0,80 (m, 1H), 0,44 - 0,32 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -56,60, -60,96; MS (ES+) 600,3 (M+1); (ES-) 634,1 (M+Cl).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124f)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (124e) (0,194 g, 0,276 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,574 mL, 6,89 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-(trifluorometoxi)fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (124f) (0,05 g, 0,083 mmol, 30,0 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,85 (s, 1H), 8,49 (s, 3H), 7,79 - 7,68 (m, 3H), 7,66 - 7,44 (m, 6H), 7,29 (dd, J = 25,9, 7,6 Hz, 3H), 5,13 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 2H), 0,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 0,43 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,26 - 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -56,61, -60,79; MS (ES+) 604,3 (M+1); (ES-) 602,3 (M-1); Análisis calculado para C30H27F6N5O2-1,25HCl-0,5H2O: C, 54,75; H, 4,48; Cl, 6,73; N, 10,64; Encontrado: C, 54,61; H, 4,51; Cl, 6,81; N, 10,50.
Esquema 125
Figure imgf000295_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((cidopropilmetilamino)(fenantren-9-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (125 g)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil) -fenantren-9-il-metanol (125b)
A una solución agitada de Fenantreno-9-carbaldehido (125a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-fenantren-9-il-metanol (125b) (2,5 g, 83,5%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,82 (ddd, J = 9,3, 7,3, 2,3 Hz, 2H), 8,16 - 8,07 (m, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,74 - 7,58 (m, 3H), 7,52 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,3 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,39 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-fenantren-9-il-metil)-fenil]-amida (125c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,348 g, 8,35 mmol) en DMF (45 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-fenantren-9-il-metanol (125b) (2,5 g, 8,35 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,0 mL, 66,8 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,89 g, 8,350 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-fenantren-9-ilmetil)-fenil]-amida (125c) (2,1 g, 44,77% de rendimiento) como un líquido pegajoso marrón rojizo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 8,92 - 8,76 (m, 2H), 8,15 - 8,00 (m, 4H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,73- 7,59 (m, 6H), 7,56 (s, 1H), 7,51 (ddd, J = 8,2, 6,9, 1,2 Hz, 1H), 7,32 - 7,25 (m, 2H), 6,34 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 4,3 Hz, 1H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-fenantren-9-il-metil]-fenil}-amida (125d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-fenantren-9-ilmetil)-fenil]-amida (125c) (2,0 g, 3,56 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,85 g, 7,11 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,79 g, 53,33 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil]-fenil}-amida (125d) (1,22 g, 55,66%) como un sólido pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,51 (s, 1H), 8,81 -8,74 (m, 1H), 8,74 - 8,68 (m, 1H), 8,22 - 8,16 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,90 (ddt, J= 7,7, 6,7, 1,6 Hz, 2H), 7,77 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,58 (m, 2H), 7,57 - 7,54 (m, 3H), 7,51 (dt, J = 6,7, 1,4 Hz, 3H), 7,28 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 5,54 (s, 1H), 2,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,01 - 0,87 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), 0,09 - -0,08 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (125e) y éster terc-butílico del ácido [(3- {[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino}-fenil)-fenantren-9-il-metil]-ciclopropilmetilcarbámico (125f)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil]-fenil}-amida (125d) (1,2 g, 1,95 mmol) en MeOH (24 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,556 g, 2,338 mmol) y anhídrido de Boc (1,3 mL, 5,847 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,44 g, 11,694 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,5 mL, 4,872 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar
1. Éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil] -fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (125e) (0,3 g, 18,79%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,69 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 15,4 Hz, 4H), 7,50 - 7,43 (m, 3H), 7,40 - 7,32 (m, 4H), 7,30 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,19 (dt, J = 27,1, 7,8 Hz, 2H), 1,36 (s, 18H), 0,86 - 0,70 (m, 1H), 0,01 - -0,06 (m, 2H), -0,15 - -0,33 (m, 2H). 2. Éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-fenantren-9-il-metil]-ciclopropilmetil-carbámico (125f) (0,62 g, 38,82%) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H), 8,80 - 8,74 (m, 1H), 8,74 - 8,65 (m, 1H), 8,25 - 8,15 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (dt, J= 6,3, 2,6 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,48 (m, 2H), 7,40 (d, J= 8,3 Hz, 2H), 7,34 - 7,15 (m, 7H), 5,53 (s, 1H), 4,08 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,36 (s, 2H), 1,25 (s, 9H), 1,00 - 0,86 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), -0,01 (dd, J = 9,1,4,7 Hz, 2H).
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil]-fenil}-amida (125g)
A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (125e) (0,250 g, 0,35 mmol) y éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-fenantren-9-il-metil]-ciclopropilmetil-carbámico (125f) (0,5 g, 0,695 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (10 mL) y se añadió HCL conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. RMN del residuo en metanol y TLC muestran el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenantren-9-ilmetil]-fenil}-amida (125g) (0,3 g, 46%) base libre como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,90 (s, 1H), 10,09 (s, 1H), 8,98 - 8,90 (m, 1H), 8,89 - 8,83 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,24 - 8,15 (m, 1H), 8,07 - 7,99 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,81 - 7,57 (m, 10H), 7,46 (ddt, J = 17,2, 15,4, 7,8 Hz, 3H), 6,43 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,12 - 2,74 (m, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 1H), 0,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 26,4 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6/D2O) 58,96 - 8,90 (m, 1H), 8,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,09 - 8,03 (m, 1H), 7,86 - 7,55 (m, 12H), 7,54 - 7,42 (m, 3H), 6,41 (s, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,13- 2,76 (m, 2H), 1,26 - 1,16 (m, 1H), 0,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,31 (d, J = 25,2 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81; MS (ES+) 620,4 (M+1); (ES-) 654,3 (M+Cl). Base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cidopropilmetilamino)(fenantren-9-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (125 g ) (250 mg) anterior se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con metanol al 0-25% en cloroformo) y se convirtió en clorhidrato disolviendo el producto obtenido en metanol (5 mL) y tratándolo con 10 equivalentes. de HCl conc. La solución obtenida se concentró al vacío a sequedad al vacío para proporcionar ácido 2-(3-Aminometilfenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(4-dimetilamino-naftalen-I-il)-metil]-fenil}-amida (125 g) (70 mg, 99%) sal clorhidrato como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,97 (s, 1H), 10,39 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,93 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 8,90 - 8,81 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,53 (s, 3H), 8,21 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,08 -8.00 (m, 1H), 7,96 - 7,90 (m, 1H), 7,80 - 7,61 (m, 9H), 7,56 - 7,37 (m, 3H), 6,46 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 6.0 Hz, 2H), 3,11 - 2,98 (m, 1H), 2,84 (td, J = 9,5, 8,9, 4,2 Hz, 1H), 1,26 (ddd, J = 12,6, 6,2, 3,6 Hz, 1H), 0,57 (dd, J = 8,2, 4,0 Hz, 2H), 0,43- 0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80; MS (ES+) 620,4 (M+1); (ES-) 618,4 (M-1); Análisis calculado para C37H32FaN5O-2Ha-2H2O: C, 60,99; H, 5,26; Cl, 9,73; N, 9,61; Encontrado: C, 60,82; H, 5,24; Cl, 9,92; N, 9,66.
Esquema 126
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilarmino)(4-(dimetilamino) naftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (126g)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metanol (126b)
A una solución agitada de 4-Dimetilamino-naftaleno-1-carbaldehido (126a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 6 h, se basificó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl acuoso saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) a (3-Amino-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metanol (126b) (1,9 g, 65%) como un aceite marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,17 - 8,11 (m, 1H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,40 (dqd, J = 10,0, 6,7, 1,5 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 1H), 6,57 - 6,49 (m, 2H), 6,40 - 6,32 (m, 1H), 6,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,73 (t, J= 2,2 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 2,78 (s, 6H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico
{3-[(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-hidroxi-metil]-fenil}-amida (126c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,9 g, 6,756 mmol) en DMF (22 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metanol (126b) (1,9 g 6,756 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,98 g, 54,048 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,065 g, 6,756 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 39 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 300 mL), salmuera (200 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(4-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (126c) (0,7 g,) como un líquido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 8,16 - 8,09 (m, 2H), 8,09 - 8,04 (m, 1H), 7,95 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,3, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,58 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,57 - 7,51 (m, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 (dddd, J = 17,3, 8,2, 6,8, 1,5 Hz, 2H), 7,23 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,77 (s, 6H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (126d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-hidroxi-metil]-fenil}-amida (126c) (0,7 g, 1,260 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,299 g, 2,520 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (30 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (1,34 g, 18,9 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenil]-amida (126d) (0,4 g) como un líquido marrón pegajoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,55 (s, 1H), 8,18 (dd, J = 6,7, 3,2 Hz, 1H), 8,14 - 8,08 (m, 1H), 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J= 8,3, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,59 - 7,52 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,44 - 7,35 (m, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 7,06 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 2,72 (s, 6H), 2,32 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,00 - 0,82 (m, 1H), 0,32 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz, 2H), 0,07 - -0,08 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (126f) y éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]ciclopropilmetil-carbámico (126e)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (126d) (0,4 g, 0,656 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,195 g, 0,821 mmol) y anhídrido de Boc (0,429 g, 1,968 mmol) seguido por la adición de Borohidruro de sodio en porciones (0,148 g, 3,936 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,270 mL, 2,624 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% cloroformo/metanol) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (126f) (0,170 g, 32%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,74 (s, 1H), 8,25 (dt, J = 7,8, 2,7 Hz, 1H), 8,05 - 7,93 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 - 7,48 (m, 5H), 7,44 (dd, J= 7,0, 2,1 Hz, 2H), 7,40 - 7,34 (m, 3H), 7,07 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 6,97 (t, J= 8,7 Hz, 2H), 4,21 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,36 - 3,23 (m, 2H), 2,84 (s, 6H), 1,48 - 1,35 (bs, 18H), 0,34 (m, 1H), -0,00 (m, 1H), -0,27 (m, 2H), -0,87 (m, 1H)} y éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-ciclopropilmetil-carbámico (126e) (0,140 g, 30 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,60 (s, 1H), 8,31 - 8,05 (m, 2H), 7,66 -7,13 (m, 12H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93 (dt, J = 35,7, 8,2 Hz, 1H), 5,47 (s, 1H), 4,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,73 (s, 6H), 2,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,29 (s, 9H), 1,00 - 0,84 (m, 1H), 0,40 -0,27 (m, 2H), 0,05 - -0,07 (m, 3H).
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (126g)
Una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (126f) (0,160 g, 0,197 mmol) y éster tercbutílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-ciclopropilmetil-carbámico (126e) (0,13 g, 0,182 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (2,5 mL) y se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. RMN del residuo en metanol y TLC muestran el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-150% metanol en diclorometano para proporcionar 2-(3-Aminometil-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-1-metil]-fenil}-amida (126g) (0,135 g, 28%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,06 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 10,46 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,68 (s, 3H), 8,26 (q, J = 4,9 Hz, 2H), 7,94 (s, 1H), 7,75 - 7,64 (m, 5H), 7,63- 7,35 (m, 6H), 6,50 - 6,25 (m, 1H), 4,10 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,93 (s, 8H), 1,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 0,62 - 0,48 (m, 2H), 0,30 (qd, J = 9,4, 4,2 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,37 - 8,30 (m, 1H), 8,28 - 8,21 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,73-7,38 (m, 12H), 6,38 (s, 1H), 4,11 (s, 2H), 3,00 - 2,76 (m, 8H), 1,24 - 1,14 (m, 1H), 0,56 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,42 - 0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,77; MS (ES+) 613,3 (M+1), 635,3 (M+Na); (ES-) 647,3 (M+Cl); Análisis calculado para Ca5Ha5FaN6O-3HCM2H2O-6,5 NaCl: C, 31,89; H, 4,74; Cl, 25,55; N, 6,38 Encontrado: C, 32,28; H, 4,39; Cl, 25,46; N, 6,10. Ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil] -fenil} - amida (126g) (170 mg) de lo anterior se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) y convertida a sal clorhidrato disolviendo el producto obtenido en metanol (5 mL) y tratándola con 10 equivalentes de HCl conc. La solución obtenida se concentró al vacío a sequedad secado para proporcionar ácido 2-(3-Aminometilfenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(4-dimetilamino-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (126g) (70 mg, 99%) sal clorhidrato como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 10,34 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,54 (s, 2H), 8,38 (s, 1H), 8,31 - 8,17 (m, 2H), 7,94 - 7,84 (m, 1H), 7,72 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 6H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53- 7,46 (m, 1H), 7,41 (td, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 6,39 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,11 (q, J= 5,9 Hz, 2H), 2,97 (s, 6H), 2,43 (d, J= 14,0 Hz, 2H), 1,31 - 1,17 (m, 1H), 0,65 - 0,47 (m, 2H), 0,41 - 0,19 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES-) 647,3 (M+Cl); Análisis calculado para C35H35FaN6O-2,75HCl-3H2O: C, 54,81; H, 5,75; Cl, 12,71; N, 10,96: Encontrado: C, 55,22; H, 5,78; Cl, 12,77; N, 10,28.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-propoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (127f)
Etapa-I: Preparación de (3-amino-fenil)-(4-propoxi-fenil)-metanol (127b)
A una solución agitada de 4-Propoxi-benzaldehido (127a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 ha temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 ml) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-(4-propoxi-fenil)-metanol (127b) (2,0 g, 77,72%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 57,24 - 7,18 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 2H), 6,55 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,48 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,86 (td, J = 6,6, 3,3 Hz, 2H), 1,77 - 1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(4-propoxifenil)-metil]-fenil}-amida (127c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,16 g, 7,69 mmol) en DMF (40 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-(4-propoxi-fenil)-metanol (127b) (1,80 g, 6,99 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (9,8 mL, 55,96 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,59 g, 7,69 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil}-amida (127c) (2,0 g, 55%) como un líquido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,69 (s, 1H), 8,21 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,96 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,73 (m, 2H), 7,67 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 754 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 - 6,85 (m, 2H), 5,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,75 (h, J = 7,1 Hz, 2H), 1,01 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil]-amida (127d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil}-amida (127 c) (2,0 g, 3,84 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,914 g, 7,68 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (5,0 g, 57,636 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-50% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3[(ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxifenil)-metil]-fenil}-amida (127d) (1,14 g, 51,76%) como un líquido pegajoso pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,53- 7,45 (m, 1H), 7,26 - 7,16 (m, 3H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 6,82 - 6,75 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,74 - 1,53 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,87 - 0,74 (m, 1H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), 0,00 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (127e)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil}-amida (127d) (1,0 g, 1,74 mmol) en MeOH (24 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,49 g, 2,09 mmol) y anhídrido de Boc (1,2 mL, 5,23 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,395 g, 10,46 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,5 mL, 4,36 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-40% Acetato de etilo/n-hexano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencil]-carbámico (127e) (0,5 g, 42,40%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,63 (s, 1H), 7,64-7,55 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,50-7,42 (m, 2H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,33- 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,17 (m, 3H), 7,17 - 7,09 (m, 1H), 6,82 - 6,74 (m, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,81 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,23 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,64 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,31 (s, 9H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 0,85 - 0,74 (m, 1H), 0,39 - 0,27 (m, 2H), 0,00 (dd, J= 5,5, 3,8 Hz, 2H).
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(cidopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil}-amida (127f)
Una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (127e) (0,500 g, 0,74 mmol) fue disuelta en metanol (10 mL) y se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(4-propoxi-fenil)-metil]-fenil}-amida (127f) (120 mg, 20,87%) como un polvo blanco pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,96 (s, 1H), 9,96 (s, 2H), 8,47 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,58 (dtt, J = 17,6, 6,3, 3,9 Hz, 7H), 7,43 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,64 - 5,37 (m, 1H), 4,12 (q, J= 5,7, 5,3 Hz, 2H), 3,91 (t, J= 6,4 Hz, 2H), 2,68 (q, J= 9,4, 6,4 Hz, 2H), 1,70 (q, J= 6,9 Hz, 2H), 1,20 - 1,05 (m, 1H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,60 - 0,48 (m, 2H), 0,30 (t, J = 4,7 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 - 7,41 (m, 8H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 5,52 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,92 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 7,1, 3,4 Hz, 2H), 1,70 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 6,8, 6,1 Hz, 1H), 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,64 - 0,50 (m, 2H), 0,29 (d, J = 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,77; MS (ES+) 578,4 (M+1); (ES-) 612,4 (M+Cl); Análisis calculado para C32H34F3N5O2-2,75HCl-5,5H2O: C, 49,47; H, 6,19; Cl, 12,55; N, 9,01; Encontrado: C, 49,44; H, 5,81; Cl, 12,47; N, 8,83.
Figure imgf000301_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(naftalen-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (128 g)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil)-naftalen-2-il-metanol (128b)
A una solución agitada de naftaleno-2-carbaldehido (128a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 ha temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 ml) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-naftalen-2-il-metanol (128b) (2,4 g, 96,27%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 57,82 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 3H), 7,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 3H), 6,87 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,58 - 6,48 (m, 2H), 6,33 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-2-il-metil)-fenil]-amida (128c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,4 g, 8,54 mmol) en DMF (48 mL) se añadió 3-Amino-fenil)-naftalen-2-il-metanol (128b) (2,12 g, 8,535 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,8 g, 68,24 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP; 3,97 g, 8,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-2-il-metil)-fenil]-amida (128c) (2,6 g, 59,4% de rendimiento) como un líquido marrón pegajoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,15 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 4H), 7,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,51 - 7,46 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 11-1), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,11 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 3,8 Hz, 1H)
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-naftalen-2-il-metil]-fenil}-amida (128d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-2-il-metil)-fenil]-amida (128c) (2,6 g, 5,07 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,2 g, 10,14 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (5,41 g, 76,05 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Cianofenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenil}-amida (128d) (0,90 g, 31,39%) como un líquido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 8,09 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,86 (m, 1H), 7,85 - 7,73 (m, 4H), 7,69 - 7,62 (m, 3H), 7,45 (dddd, J = 19,3, 9,5, 5,3, 2,4 Hz, 4H), 7,24 - 7,16 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 2,36 - 2,17 (m, 2H), 0,99 - 0,83 (m, 1H), 0,38 - 0,24 (m, 2H), -0,01 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (128e) y éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-naftalen-2-il-metil]-ciclopropilmetilcarbámico (128f)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenil}-amida (128d) (0,90 g, 1,59 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,47 g, 1,99 mmol) y anhídrido de Boc (1,04 g, 4,77 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,36 g, 9,55 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,7 mL, 6,36 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar 1. Éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (128e) (0,42 g, 34,31%) 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,56 (s, 1H), 7,75 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,34 (m, 4H), 7,31 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 5H), 6,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,02 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,06 - 2,94 (m, 2H), 1,15 (s, 18H), 0,45 (s, 1H), 0,01 (d, J = 8,6 Hz, 2H), -0,32 (s, 2H).
2. Éster terc-butílico del ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-naftalen-2-il-metil]-ciclopropilmetil-carbámico (128f) (0,26 g, 24,42%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 7,77 - 7,72 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,49 -7,38 (m, 6H), 7,34 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 2H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,19 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 4,93 (s, 1H), 4,12 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,24 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 4,5 Hz, 9H), 0,99 - 0,79 (m, 1H), 0,41 - 0,26 (m, 2H), -0,01 (q, J = 4,9 Hz, 2H)
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenil}-amida (128 g)
Una solución de ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencil]-carbámico éster terc-butílico (128e) (0,42 g, 0,55 mmol) y ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-tri1luorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-1enil)-na1talen-2-il-metil]-ciclopropilmetil-carbámico éster tercbutílico (128g) (0,26 g, 0,39 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (10 mL) y se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. RMN del residuo en metanol y TLC muestran el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-2-il-metil]-fenil}-amida (128g) (0,6 g, 95,42%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,94 (s, 1H), 10,14 (s, 2H), 8,41 (s, 3H), 8,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,G Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 5,8, 3,2 Hz, 3H), 7,76 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,69 - 7,42 (m, 10H), 5,77 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,75 (d, J = 12,4 Hz, 3H), 1,18 (dd, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 0,66 - 0,50 (m, 2H), 0,38 - 0,22 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80; MS (ES+) 570,3 (M+1); (ES-) 604,3 (M+Cl); Análisis calculado para C33H30F3N5O-2,05HClH2O: C, 58,25; H, 5,34; Cl, 10,68; N, 10,29; Encontrado: C, 58,14; H, 5,58; Cl, 11,02; N, 9,90.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(naftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (129f)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil)-naftalen-1-il-metanol (129b)
A una solución agitada de naftaleno-1-carbaldehido (129a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,0 mL, 12,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-naftalen-I-il-metanol (129b) (2,45 g, 98,27%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 58,16 - 8,06 (m, 1H), 7,93- 7,86 (m, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 8,2, 7,1 Hz, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 6,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,63- 6,49 (m, 2H), 6,38 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-1il-metil)-fenil]-amida (129c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,47 g, 8,8 mmol) en DMF (40 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-naftalen-1-il-metanol (129b) (2,0 g, 8,8 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (12,26 mL, 70,42 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,1 g, 8,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-1-ilmetil)-fenil]-amida (129c) (1,0 g, 22,17%) como un líquido marrón pegajoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,61 (s, 1H), 8,17 - 8,08 (m, 2H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 3H), 7,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 - 7,50 (m, 5H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 1H), 6,34 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 4,3 Hz, 1H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-naftalen-1-il-metil]-fenil}-amida (129d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-naftalen-1-il-metil)-fenil]-amida (129c) (1,0 g, 1,95 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,28mL, 3,902 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (2,053 g, 29,265 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenil}-amida (129d) (0,60 g, 54,40%) como un líquido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,57 (s, 1H), 8,29 -8,17 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,94 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89-7,81 (m, 2H), 7,78 - 7,56 (m, 5H), 7,55 -7,40 (m, 4H), 7,27 - 7,17 (m, 2H), 5,58 (s, 1H), 2,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,02 - 0,87 (m, 1H), 0,44 - 0,24 (m, 2H), 0,11 - -0,07 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de ácido [(3-{[2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-fenil)-naftalen-1-il-metil]-ciclopropilmetil-carbámico éster terc-butílico (129e)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenil}-amida (129d) (0,60 g, 1,04 mmol) en MeOH (12 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,29 g, 1,24 mmol) y anhídrido de Boc (0,713 g, 3,11 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,23 g, 6,21 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,28 mL, 2,59 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico éster terc-butílico (129e) (0,24 g, 34,46%)
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenil}-amida (129f)
A una solución de ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenilcarbamoil}-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencil]-carbámico éster terc-butílico (129e) (0,240 g, 0,358 mmol) en metanol (10 mL) y se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico{3-[(ciclopropilmetil-amino)-naftalen-1-il-metil]-fenil}-amida (129f) (0,08 g, 39,28%) base libre como un sólido crema claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,93 (s, 1H), 10,25 (s, 1H), 10,00 (s, 1H), 8,46 (s, 3H), 8,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,73- 7,47 (m, 13H), 7,43- 7,38 (m, 1H), 6,44 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 3,03- 2,74 (m, 2H), 1,20 - 1,14 (m, 1H), 0,55 (dd, J = 7,8, 3,4 Hz, 2H), 0,39 - 0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79; MS (ES+) 570,3 (M+1); (ES-) 604,3 (M+Cl); 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(naftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (129f) (0,28 g, 0,492 mmol) de lo anterior se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% metanol en cloroformo) y convertida a sal clorhidrato disolviendo el producto obtenido en metanol (5 mL) y tratándola con 10 equivalentes de HCl conc. La solución obtenida se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(naftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (129f) clorhidrato como un sólido amarillo pálido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,99 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 10,10 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 4H), 8,30 - 8,20 (m, 2H), 8,00 (dd, J = 7,0, 3,2 Hz, 2H), 7,91 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,75 - 7,62 (m, 7H), 7,61 - 7,46 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,97 - 2,68 (m, 3H), 1,30 - 1,17 (m, 1H), 0,55 (dd, J = 7,9, 3,6 Hz, 2H), 0,41 - 0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 570,3 (M+1); (ES-) 604,3 (M+Cl); Análisis calculado para C33H30F3N5O-2HCl-2,25H2O: C, 58,02; H, 5,39; Cl, 10,38; N, 10,25; Encontrado; C, 57,93; H, 5,30; Cl, 10,28; N, 10,01.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130 g )
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(4-nitrofenil)metanol (130b)
A una solución agitada de 4-nitrobenzaldehido (130a) (1,813 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) enfriada a 0 °C se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (18,00 mL, 18,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico (10 mL, 2 N) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(4-nitrofenil)metanol (130b) (1,71 g, 6,52 mmol, 54,3 % de rendimiento) como un aceite; 1HNMR (300 MHz, D.MSO-cfe) 58,22 - 8,14 (m, 2H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,12 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H, D2O intercambiable). MS (ES-) 261,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130c )
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,011 g, 7,15 mmol) en DMF (20 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(4-nitrofenil)metanol (130b) (1,705 g, 6,50 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (5,66 mL, 32,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,64 g, 7,80 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130c) (2,081 g, 3,96 mmol, 60,9 % de rendimiento) como un semisólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 2H), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,63 (m, 2H), 7,63- 7,53 (m, 1H), 7,35 - 7,20 (m, 2H), 6,36 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,98, -122,64; MS (ES+) 548,2 (M+Na); (ES-) 524,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((5-((4-tercbutiloxicarbonilaminofenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-ilo )bencilcarbamato de terc-butilo (130d)
Una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130c) (2,119 g, 4,03 mmol) en MeOH (60 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (3,56 g, 16,13 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,516 g, 2,170 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (1,557 g, 40,3 mmol) lentamente durante 5 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,995 mL, 18,28 mmol) y se agitó durante 30 mins. Se concentró la reacción a sequedad. El residuo se diluyó con agua (200 mL). El sólido separado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-((5-((4-tertbutiloxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (130d) (0,815 g, 1,165 mmol, 28,9 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+) 722,4 (M+Na), (ES-) 698,3 (M-1) y 3-(5-(5-((4-aminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (130e) (0,35 g, 0,584 mmol, 14,47 % de rendimiento) como una espuma incolora; MS (ES+) 622,3 (M+Na), (ES-) 598,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((5-((4-tercbutoxicarbonilaminofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (130f)
A una solución de 3-(5-((5-((4-tertbutiloxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (130d) (0,798 g, 1,141 mmol) en diclorometano (25 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,178 mL, 2,435 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se trató con trietil amina (1,7 mL, 12,19 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con ciclopropilmetanamina (2,084 mL, 24,32 mmol) y fue concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (25,00 mL) y agitando a reflujo durante 16 h. La reacción se concentró a sequedad, se trató con cloroformo (240 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 20%) para proporcionar 3-(5-((5-((4-tercbutoxicarbonilaminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (130f) (297 mg, 0,395 mmol, 34,6 % de rendimiento) como un aceite amarillo; MS (ES+) 753,5 (M+1), (ES-) 751,3(M-1)
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130g)
A una solución de 3-(5-((5-((4-tercbutoxicarbonilaminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (130f) (290 mg, 0,385 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (1,170 mL, 38,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó en una bomba de vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0- 100% CMA 80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130g) (60 mg, 0,109 mmol, 28,2 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco. A una solución agitada de base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (130g) (60 mg, 0,109 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (0,045 mL, 0,543 mmol) y fue concentrada para eliminar disolventes en exceso y se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida 130g (67,5 mg, 0,108 mmol, 99 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,85 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,28 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,54 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,93 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 5H), 7,65 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,51 (m, 2H), 7,44 - 7,34 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 5,71 - 5,58 (m, 1H), 4,12 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,17 (ddt, J = 12,8, 8,1, 4,1 Hz, 1H), 0,59 - 0,50 (m, 2H), 0,31 (td, J = 5,8, 4,2 Hz, 2H).
Figure imgf000307_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (131b )
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((5-((3-terc-butiloxicarbonilaminofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (131a)
A una solución de 3-(5-((5-((3-tertbutiloxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (57 c) (0,582 g, 0,832 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (0,130 mL, 1,776 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se trató con trietil amina (0,771 mL, 5,53 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se trató con ciclopropilmetanamina (1,520 mL, 17,73 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (20,00 mL) y agitando a reflujo durante 16 h. La reacción se concentró al vacío a sequedad, se disolvió en cloroformo (300 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. La reacción se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 20%) para proporcionar 3-(5-((5-((3-terc-butilooxicarbonilaminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de terc-butilo (131a) (115 mg, 0,153 mmol, 18,37 % de rendimiento) como una espuma blanca; MS (ES+) 753,5 (M+1); (ES-) 751,4 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (131b)
A una solución de 3-(5-((5-((3-terc-butilooxicarbonilaminofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (131a) (115 mg, 0,153 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (0,464 mL, 15,27 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se secó en una bomba de vacío y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA 80 al 0-100% en cloroformo) para producir 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(( 3-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (131b) como base libre. A una solución agitada de base libre de compuesto 131b (80 mg, 0,145 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (0,060 mL, 0,724 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-aminofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (131b) (19 mg, 20,98 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,87 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,30 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,55 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,91 (dd, J = 7,4, 2,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,70 (m, 3H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,60 - 7,48 (m, 2H), 7,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43- 7,34 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,81 - 5,56 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,77 - 2,66 (m, 2H), 1,17 (td, J = 9,7, 7,6, 4,3 Hz, 1H), 0,60 -0,51 (m, 2H), 0,31 (dt, J = 6,6, 4,6 Hz, 2H); MS (ES+) 553,3 (M+1), 575,3 (M+23), (ES-) 587,3 (M+35).
Figure imgf000308_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132f)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metanol (132b)
A una solución agitada de isonicotinaldehido (132a) (1,285 g, 12 mmol) en Tetrahidrofuran (15 mL) a 0 °C se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (6,46 g, 18,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con ácido clorhídrico (10 mL, 2 N) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se basificó con una solución de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metanol (132b) (2,1 g, 80 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 58,58 - 8,53 (m, 1H), 8,42 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,32 (ddd, J = 7,8, 4,8, 0,9 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 8,3, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,62 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,12 (s, 2 H, D2O intercambiable); Masa espec (ES+) 219,2, 241,1 (M+23), (ES-) 217,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,88 g, 10,25 mmol) en DMF (20 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metanol (132b) (2,034 g, 9,32 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,12 mL, 46,6 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 5,21 g, 11,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 37 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132c) (2,081 g, 4,32 mmol, 46,4 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,57 (s, 1H), 8,51 - 8,47 (m, 2H), 8,15 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 7,4, 2,1 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,21 (m, 2H), 6,27 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 4,1 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,99, -122,63; MS (ES+) 482,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol1- il)bencilcarbamato de terc-butilo (132d)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-M)metM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132c) (3,44 g, 7,15 mmol) en MeOH (100 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (6,30 g, 28,6 mmol) y hexahidrato de cloruro de níquel (II) (2,123 g, 8,93 mmol) seguido por adición de borohidruro de sodio (1,655 g, 42,9 mmol) lentamente durante 5 min y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción se inactivó con (N)-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (9,36 mL, 86 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con agua (200 mL). El sólido separado se recogió por filtración se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano 0-100%) para proporcionar 3-(5-((2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (132d) (1,172 g, 2,002 mmol, 27 %) como un sólido blancuzco; MS (ES+) 586,3 (M+1); (ES-) 584,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (132e)
A una solución de 3-(5-((2-fluoro-5-(hidroxi(piridin-4-il)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (132d) (1,172 g, 2,002 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,312 mL, 4,27 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,855 mL, 13,31 mmol) concentrada al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (40 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (3,66 mL, 42,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (100 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-20% metanol en cloroformo) proporcionó 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (132e) (127 mg, 0,199 mmol, 9,94 % de rendimiento) como una espuma blanca; MS (ES+) 639,4 (M+1), (ES-) 637,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132f)
A una solución de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (132e) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico (0,571 mL, 18,79 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0- 100% CMA 80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132f).A una solución agitada de base libre de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (36 mg, 0,067 mmol) en metanol (5 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (0,028 mL, 0,334 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (132f) (30 mg, 0,049 mmol, 73,4 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfó) 5 10,91 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,95 - 8,84 (m, 2H), 8,56 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,33- 8,21 (m, 2H), 8,06 (dd, J = 7,1,2,3 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,6, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 2H), 7,65 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 1,28 - 1,14 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,41 - 0,28 (m, 2H); MS (ES+) 539,3 (M+1), (ES-) 537,3 (M-1), 573,3 (M+35); Análisis calculado para C2sH26F4N6O-3Ha-3H2O: C, 47,98; H, 5,03; N, 11,99; Cl, 14,98; Encontrado: C, 48,20; H, 5,00; N, 11,57; Cl, 14,20.
Esquema 133
Figure imgf000310_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(bifenil-4-il (cidopropNmetNamino)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (133 g)
Etapa- 1: Preparación de (3-amino-fenil) -bifenil-4-il-metanol (133b)
A una solución agitada de bifenil-4-carbaldehido (133a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó con HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h adicionales. La mezcla de reacción se neutralizó con NaOH 2 N (15 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH.,Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-bifenil-4-il-metanol (133b) (2,0 g, 72,64%) como un líquido pegajoso marrón claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,64 - 7,55 (m, 4H), 7,44 (ddt, J = 8,4, 6,4, 1,8 Hz, 4H), 7,37 - 7,28 (m, 1H), 6,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,39 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(bifenil-4-il-hidroximetil)-fenil]-amida (133c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,04g, 7,263 mmol) en DMF (40 mL) se añadió ((3-Amino-fenil)-bifenil-4-il-metanol (133b) (2,0 g, 7,26 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (10 mL, 58,10 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 3,38 g, 7,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h y se diluyó con acetato de etilo (350 ml). La mezcla de reacción se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30% para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(bifenil-4-il-hidroxi-metil)-fenil]-amida (133c) (2,0 g, 51,13%) como un líquido pegajoso marrón rojizo; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1 H), 8,16 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,54 (m, 5H), 7,44 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 4H), 7,37 - 7,30 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 6,01 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 3,8 Hz, 1H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(cidopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(bifenil-4-il-hidroxi-metil)-fenil]-amida (133c) (2,0 g, 3,71 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,883 g, 7,43 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (40 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (4,2 mL, 55,71 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(ciclopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133d) (1,0 g, 45,56%) como un líquido gomoso pálido; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 8,20 - 8,11 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 7,63- 7,52 (m, 5H), 7,51 - 7,45 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,32 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 2,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,03- 0,87 (m, 1H), 0,50 - 0,29 (m, 2H), 0,18 - -0,04 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de ([1,1-bifenil]-4-il(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (133e) y 3-(5-((3-([1,1'-bifenil]-4-il((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (133f)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(ciclopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133d) (1,0 g, 1,69 mmol) en MeOH (24 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,48 g, 2,03 mmol) y anhídrido de Boc (1,16 mL, 5,07 mmol) seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,44 g, 10,14 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,5 mL, 4,23 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar.
1. ([1,1'-bifenil]-4-il(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (133e) (300 mg, 22,3%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,73 (s, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,52 - 7,38 (m, 7H), 7.38 - 7,30 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,01 - 6,93 (m, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,12 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32 (s, 9H), 0,92 - 0,77 (m, 1H), 0,20 (d, J = 8,1 Hz, 2H), -0,15 (s, 2H).
2. 3-(5-((3-([1,1'-bifenil]-4-il((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)bencilcarbamato de terc-butilo (133f) (280 mg, 23,81%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,71 (s, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,63- 7,55 (m, 5H), 7,53- 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,39 (m, 4H), 7.38 - 7,32 (m, 3H), 7,25 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,99 - 0,89 (m, 1H), 0,47 - 0,32 (m, 2H), 0,12 - -0,02 (m, 2H).
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(ciclopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133 g)
Una solución de ([1,1'-bifenil]-4-il(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (133e) (300 mg, 0,37 mmol) y 3-(5-((3-([1,1'-bifenil]-4-il((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (133f) (280 mg, 0,4 mmol) se disolvieron separadamente en metanol (10 mL) y se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. RMN del residuo en metanol y TLC muestran el mismo compuesto. Los productos se combinaron secos y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(ciclopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133g) (0,250 g, 54,56%) como un sólido blanco pálido. Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[bifenil-4-il-(ciclopropilmetil-amino)-metil]-fenil}-amida (133g) (0,14 gm) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,00 (s, 1H), 10,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 8,51 (s, 3H), 7,92 (s, 1H), 7,81 - 7,59 (m, 12H), 7,56 - 7,43 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,75 - 5,56 (m, 1H), 4,12 (q, J = 5,6 Hz, 2H), 2,75 (q, J = 5,7, 4,9 Hz, 2H), 1,19 (td, J = 13,0, 10,7, 5,7 Hz, 1H), 0,57 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,42 - 0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 596,4 (M+1); (ES-) 630,3 (M+Cl); Análisis calculado para C36H32F3N6O-2,5HCl-2H2O: C, 58,16; H, 5,37; Cl, 12,26; N, 9,69; Encontrado; C, 58,11; H, 5,19; Cl, 11,86; N, 9,47.
Figure imgf000312_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(6-metoxinaftalen-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (134f)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-fenil)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metanol (134b)
A una solución agitada de 6-Metoxi-naftaleno-2-carbaldehido (134a) (1,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h se inactivó con HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-Amino-fenil)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metanol (134b) (2,4 g, 85,92%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,82 - 7,75 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,56 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,38 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 3,85 (s, 3H).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(6-metoxinaftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,6g, 9,45 mmol) en DMF (48 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metanol (134b) (2,4 g, 8,59 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,88 g, 68,72 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,40 g, 9,451 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 100 mL), salmuera (100 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(6-metoxinaftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134c) (2,4 g, 51,50 % de rendimiento) como un líquido pegajoso marrón rojizo; 1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 510,63 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 - 7,82 (m, 1H), 7,79 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,76-7,67 (m, 3H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,19 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H).
Etapa-3: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134d)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[hidroxi-(6-metoxinaftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134c) (2,4 g, 4,42 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,05 g, 8,85 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (4,72 g, 66,3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (40 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134d) (1,3 g, 49,38%) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,63 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,72 - 7,68 (m, 4H), 7,55 (td, J = 4,7, 2,1 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,25 (t, J = 4,0 Hz, 3H), 7,13 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 2,33 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,24 (s, 1H), 0,89-0,79 (m, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,05 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
Etapa 4: Preparación de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(6-metoxinaftalen-2-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (134e)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134d) (1,3 g, 2,18 mmol) en MeOH (26 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,62 g, 2,619 mmol) y anhídrido de Boc (1,5 mL, 6,547 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,500 g, 13,095 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,6 mL, 5,456 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(6-metoxinaftalen-2-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (134e) (0,90 g, 51,57%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 7,80 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 7,33 (dd, J= 7,4, 2,3 Hz, 4H), 7,14 (dd, J= 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,14 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,32 - 1,29 (m, 9H), 0,68 - 0,50 (m, 1H), 0,23- 0,04 (m, 2H), -0,06 - -0,21 (m, 1H), -0,18 - -0,31 (m, 1H).
Etapa-5: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (134f)
A una solución de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(6-metoxinaftalen-2-il)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (134e) (0,90 g, 1,13 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo sólido blanco. El producto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-15% metanol en diclorometano para proporcionar 2-(3-Aminometil-fenil)-5 -trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-(6-metoxi-naftalen-2-il)-metil]-fenil}-amida (BCX-7246, 155 mg, 20,5 %) como un sólido blancuzco. Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, eluyendo 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(6-metoxinaftalen-2-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (134f) (0,085 g) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,99 (s, 1H), 10,30 - 10,12 (m, 2H), 8,52 (s, 3H), 8,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 16,4, 8,9 Hz, 2H), 7,77 - 7,68 (m, 4H), 7,63 (tt, J = 5,8, 1,7 Hz, 2H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 5,82 - 5,57 (m, 1H), 4,11 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,81 - 2,66 (m, 2H), 1,20 (td, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 0,62 - 0,45 (m, 2H), 0,40 - 0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) (ES-) 634,3(M+Cl); Análisis calculado para C14H32F3N5O2-2HCl-2H2O: C, 57,63; H, 5,41; Cl, 10,01; N, 9,88; Encontrado: C, 57,50; H, 5,11; Cl, 9,86; N, 9,68.
Figure imgf000314_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (135c )
Etapa--1: Preparación de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(4-hidroxifenil)metil)(cidopropilmetil)carbamato de terc-butilo (135a) y 3-(5-((3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-hidroxifenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (135b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123d) (1,2 g, 2,26 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,57 g, 2,4 mmol) y anhídrido de Boc (1,26 g, 5,79 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,44 g, 11,58 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,1 mL, 7,72 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-60% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar:
1. ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(4hidroxifenil)metil)(ciclopropiletil)carbamato de terc-butilo (135a) (0,167 g, 7,55%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,68 - 7,58 (m, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,53- 7,45 (m, 1H), 7,46 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,25 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 8,4, 6,5 Hz, 2H), 6,92 - 6,85 (m, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 2H), 6,22 (s, 1H), 4,25 - 4,13 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 14,5, 6,6 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H), 1,31 (s, 9H), 0,58 (d, J = 25,7 Hz, 1H), 0,17 (ddt, J = 13,6, 9,2, 4,4 Hz, 2H), - 0,11 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), -0,30 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 736,5 (M+1); (ES-) 734,1 (M-1).
2. 3-(5-((3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-hidroxifenil)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (135b) (0,209 g, 10,93%) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 - 7,46 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 9,9, 3,1 Hz, 2H), 7,37 - 7,31 (m, 2H), 7,22 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,68 - 6,62 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,26 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,41 - 0,32 (m, 2H), 0,07 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 636,4 (M+1); (ES-) 634,4 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (135c)
A una solución de 3-(5-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-hidroxifenil)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (135b) (0,199 g, 0,313 mmol) en metanol (3 mL) se añadió aq. 1HCl 2 N (0,652 mL, 7,83 mmol), la solución se agitó a 50 °C durante 6 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% metanol en cloroformo) para proporcionar (135c) (39 mg, 23 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 10,92 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,74 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,43 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,80 (s, 1H), 7,73 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 - 7,48 (m, 5H), 7,47 - 7,33 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,40 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,65 (s, 2H), 1,11 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 0,54 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,27 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,78; MS (ES+): MS (ES+) 536,3 (M+1), MS (ES­ ) 570,2 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H2aF3N5O2-2,5H2O-2,35HCl: C, 52,28; H, 5,35; Cl, 12,50; N, 10,51; Encontrado: C, 52,16; H, 5,25; Cl, 12,39; N, 10,30.
Figure imgf000315_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(4-hidroxibencil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (136a)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123f) (0,2 g, 0,320 mmol) en metanol (30 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 0,799 mL, 3,20 mmol) y paladio (10% Pd en carbono)(0,102 g, 0,096 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 14 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 gm se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(4-hidroxibencil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (136a) (0,211 g) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 5 10,73 (s, 1H), 9,26 (s, 1H), 8,39 (s, 3H), 7,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,4, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (ddd, J = 5,7, 3,5, 1,5 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,24 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,02 - 6,94 (m, 3H), 6,74 -6,63 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,79 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 467,3 (M+1); (ES-) 501,2 (M-1); Análisis calculado para C25H21F3N4O2HClH2O: C, 57,64; H, 4,64; Cl, 6,81; N, 10,76; Encontrado; C, 57,91; H, 4,75; Cl, 6,96; N, 10,64.
Figure imgf000315_0002
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(3-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (137a) y 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-hidroxibencil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida (137b)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (107f) (0,31 g, 0,495 mmol) en metanol (30 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4N en dioxano, 1,239 mL, 4,95 mmol) y paladio (10% Pd en carbono)(0,158 g, 0,149 mmol). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g eluyendo con metanol al 0-25% en cloroformo) para producir
1. 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-hidroxibencil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (137b) (0,211 g, 0,452 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,76 (s, 1H), 9,34 (s, 1H), 8,49 - 8,32 (m, 3H), 7,72 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,64 - 7,57 (m, 1H), 7,56 -7,45 (m, 4H), 7,26 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 2H), 6,66 - 6,51 (m, 3H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 467,3 (M+1); 489,2 (M+Na), (ES-) 465,3 (M-1); 501,2 (M+Cl); Análisis calculado para C25H21 F3N4O2-HCl-H2O: C, 57,64; H, 4,64; Cl, 6,81; N, 10,76; Encontrado: C, 57,65; H, 4,64; Cl, 7,21; N, 10,68.
2. 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cidopropilmetilamino)(3- hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (137a) (0,02 g, 0,037 mmol, 7,54 % de rendimiento) como un sólido higroscópico; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,05 (s, 1H), 10,09 (s, 2H), 9,80 (s, 1H), 8,62 (s, 4H), 7,88 - 7,83 (m, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,74 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,69 - 7,60 (m, 3H), 7,58 - 7,48 (m, 2H), 7,42 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,10 (m, 2H), 7,03- 6,97 (m, 1H), 6,78 (ddd, J = 7,9, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,78 - 2,59 (m, 2H), 1,17 (tt, J = 7,8, 4,5 Hz, 1H), 0,63- 0,44 (m, 2H), 0,32 (dt, J = 6,5, 4,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 570,3 (M-1); Análisis calculado para C29H28F3N5O2-2,5C4H9'2,5HCl-2,25Ha-3,25H2O: C, 49,56; H, 6,59; Cl, 17,82; N, 11,12; Encontrado: C, 49,81; H, 6,58; Cl, 17,65; N, 10,70 (De análisis RMN e integración la muestra está contaminada con 2,5 equivalentes de clorhidrato de ciclopropilmetilamina).
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Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (138f)
Etapa-1: Preparación de N-(4 -((3-aminofenil)(hidroxi)metil)fenil), acetamida (138b)
A una solución agitada de N-(4-formilfenil)acetamida (138a) (1 g, 6,13 mmol) en tetrahidrofurano (7 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (7,40 mL, 7,40 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 12 h se inactivó con HCl 2 N (15 mL) y se agitó durante 6 h adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para dar N-(4-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)fenil)acetamida (138b) (1,455 g, 93%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 59,86 (s, 1H), 7,50 - 7,41 (m, 2H), 7,29 - 7,18 (m, 2H), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 6,51 - 6,46 (m, 1H), 6,37 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,61 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 5,44 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,00 (s, 3H); MS (ES+): 279,2 (M Na).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (138c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,514 g, 5,38 mmol) en DMF (27 mL) se añadió N-(4-((3 aminofenil)(hidroxi)metil)fenil)acetamida (138b) (1,38 g, 5,38 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,70 mL, 44,2 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 2,56 g, 5,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 22 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 80 mL), salmuera (80 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, eluyendo con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar N-(3-((4-acetamidofenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (138c) (2,28 g) como un sólido amarillo, que se utilizó como tal para la siguiente etapa. MS (ES+): 542,2 (M Na).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)-(hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138d)
A una solución de N-(3-((4-acetamidofenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (138c) (2,13 g, 4,10 mmol) en MeOH (70 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,524 g, 2,206 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (3,62 g, 16,40 mmol)seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (1,583 g, 41,0 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,0 mL, 18,33 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 mL) y agua (200 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (200 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para dar 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)-(hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138d) (1,284 g, 41% durante 2 etapas). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 9,88 (s, 1H), 7,60 - 7,20 (m, 13H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,60 (d, J= 3,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,37 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79; MS (ES+): 646,3 (M Na).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138e )
A una solución de 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)-(hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138d) (,218 g, 1,953 mmol) en diclorometano (36 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,3 mL, 4,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietil amina (1,800 mL, 12,92 mmol), se agitó durante 1 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (27 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (3,70 mL, 41,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 14 h, después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (240 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, eluyendo con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138e) (240 mg) como un sólido blanco; MS (ES+): 677,4 (M H).
Etapa-5: Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida ( 138f)
A una solución de 3-(5-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropil-metilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (138e) (227 mg, 0,335 mmol) en 1,4-Dioxano (22 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,70 mL, 14,79 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna combiflash sobre gel de sílice con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1) para dar N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (138f) (43 mg) base libre como un sólido blanco. El producto purificado (138f) (41 mg) fue disuelto en metanol (10 mL) y tratado con HCl 4 N (aq. 0,08 mL) seguido por concentración a sequedad a N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (43 mg, 3,8% durante 2 etapas) sal clorhidrato como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,92 (s, 1H), 10,14 (s, 1H), 9,85 (s, 2H), 8,37 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,73 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 - 7,48 (m, 9H), 7,44 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,51 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,78 -2,63 (m, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,12 (td, J = 13,2, 12,5, 7,0 Hz, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 2H), 0,37 - 0,22 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O intercambio) 57,79 (t, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,64 - 7,40 (m, 11H), 5,51 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,73 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,05 (s, 3H), 1,16 - 0,98 (m, 1H), 0,64-0,54 (m, 2H), 0,32-0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,79; MS (ES+): 577,3 (M H); Análisis calculado para C3iH3iF3NaO2-2Ha-3H2O: C, 52,92; H, 5,59; N, 11,94; Encontrado: 52,66; H, 5,51; N, 11,56; C, 52,66; H, 5,51; N, 11,56.
Figure imgf000318_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-(aminometil)fenil)(cidopropil-metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (139b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-((5-((4-(terc-butiloxicarbonilaminometil)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (139a)
A una solución de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52g) (155 mg, 0,234 mmol) en MeOH (5 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (30,0 mg, 0,126 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (206 mg, 0,936 mmol) seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (90 mg, 2,339 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,110 mL, 1,006 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 mL) y agua (60 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (60 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 3-(5-((5-((4-(tercbutilooxicarbonilaminometil)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (139a) (70 mg, 39%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,54 (s, 1H), 7,68 - 7,10 (m, 14H), 4,81 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,05 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,29 - 2,23 (m, 2H), 1,38 (s, 18H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,43- 0,28 (m, 2H), 0,07 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81 , - 123,76; MS (ES+): 767,5 (M H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (139b)
A una solución de 3-(5-((5-((4-(terc-butilooxicarbonilaminometil)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (139a) (60 mg) en 1,4-Dioxano (7 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,970 mL, 3,88 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 21 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (139b) (23 mg, 46 %) base libre como goma de mascar incolora. La base libre purificada (139b) fue disuelta en metanol (10 mL) y se añadió HCl 4 N (aq. 0,04 mL), se agitó durante 30 mins seguido por concentración a sequedad para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (139b) (31 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,83 (s, 1H), 10,29 (d, J = 38,5 Hz, 0H), 8,40 (s, 6H), 7,95 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 7,65 - 7,60 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,50 (m, 3H), 7,40 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 2H), 1,23- 1,09 (m, 1H), 0,56 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); 1H RMN (D2O ex RMN, 300 MHz, DMSO-d6) 57,89 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,74 - 7,48 (m, 10H), 7,42 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,66 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,02 (s, 2H), 2,78 - 2,67 (m, 2H), 1,14-1,00 (m, 1H), 0,59 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,28 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,82, -120,56; MS (ES+): 567,3 (M+1); Análisis calculado para C30H30F4N6O-3HCl-4H2O: C, 48,17; H, 5,52; N, 11,23.; Encontrado: C, 47,79; H, 5,78; N, 10,84.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140e)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(m-tolil)metanol (140a)
A una solución agitada de 3-metilbenzaldehido (110a) (1,179 mL, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (18,00 mL, 18,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (10 mL, 20 mmol), se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2x x50 mL) y salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano de 0-100%) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(m-tolil)metanol (140a) (1,771 g, 7,66 mmol, 51,1 % de rendimiento) como un aceite amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,23- 7,06 (m, 3H), 7,00 (dt, J = 7,1, 1,7 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,0, 2,1 Hz, 1H), 6,49 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,48 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H, D2O intercambiable), 2,26 (s, 3H); Masa espec (ES+) 254,1 (M+24); (ES-) 230,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140b )
En un matraz de una boca de 100 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,341 g, 8,32 mmol), (3-amino-4-fluorofenil)(m-tolil)metanol (140a) (1,75 g, 7,57 mmol), bromofr/s-pirrolidino fosfonio hexafluorofosfato(PyBrop) (4,23 g, 9,08 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (20 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 6,59 mL, 37,8 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 20 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2x x100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(m-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5 carboxamida (140b) (2,29 g, 4,63 mmol, 61,2 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (dt, J =7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93­ 7,86 (m, 1H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 - 7,10 (m,5H), 7,05 - 6,98 (m, 1H), 5,96 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,64 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H); MS (ES+) 517,2 (M+Na), (ES-) 493,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140c)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(m-tolil)metM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140b) (2,12 g, 4,29 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,668 mL, 9,15 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivó con trietilamina (3,97 mL, 28,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se añadió ciclopropilmetanamina (7,83 mL, 91 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar diclorometano. El residuo obtenido se disolvió en acetonitrilo (20 mL) y se le añadió ciclopropilmetanamina (7,83 mL, 91 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (300 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 20%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140c) (1,3 g, 2,374 mmol, 55,4 % de rendimiento) como un aceite; MS (ES+) 548,3 (M+1), (ES-) 546,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (140d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140c) (1,25 g, 2,283 mmol) en MeOH (25 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,993 g, 9,13 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,136 g, 0,571 mmol). Borohidruro de sodio (0,818 g, 22,83 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,110 mL, 10,27 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con agua (200 mL). El sólido separado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para proporcionar 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (140d) (0,864 g, 1,326 mmol, 58,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (140e)
A una solución de 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (140d) (0,8 g, 1,228 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno conc. (3,73 mL, 123 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con CMA-80 al 0-100% en cloroformo) para producir 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140e) como base libre. A una solución de base libre de compuesto 140e en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (0,121 mL, 1,450 mmol), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(m-tolil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (140e) (110 mg, 60,7 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,82 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,12 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,45 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,92 (dd, J = 7,3, 2,3 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 3H), 7,63 (dt, J = 7,3, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,14 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 0,60 - 0,51 (m, 2H), 0,29 (dd, J = 5,8, 4,1 Hz, 2H). MS (ES+) 552,3 (M+1), (ES-) 550,2 (M-1), 586,3 (M+35); Análisis calculado para C30H29F4N5O-2HCl-2H2O: C, 56,14; H, 5,18; N, 10,91; Cl, 10,90; Encontrado: C, 56,01; H, 5,27; N, 10,72; Cl, 11,14.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141e)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(3-metoxifenil)metanol (141a)
A una solución agitada de 3-metoxibenzaldehido (109a) (1,825 mL, 15 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (18,0 mL, 18,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (10 mL, 20 mmol), se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(3-metoxifenil)metanol (141a) (1,8 g, 7,28 mmol, 48,5 % de rendimiento) como un aceite marrón claro; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 57,19 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,93- 6,87 (m, 2H), 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,75 (ddd, J = 8,5, 2,7, 1,2 Hz, 2H), 6,50 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,48 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,71 (s, 3H); Masa espec (ES+) 270,2 (M+23); (ES-) 246,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141b )
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,227 g, 7,92 mmol) en DMF (20 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(3-metoxifenil)metanol (141a) (1,78 g, 7,20 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,27 mL, 36,0 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,03 g, 8,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2x x100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141b) (2,105 g, 4,12 mmol, 57,3 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (dt, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,79 - 7,63 (m, 2H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 - 7,09 (m, 3H), 6,95 - 6,88 (m, 2H), 6,83- 6,68 (m, 1H), 6,00 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,66 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H); MS (ES+) 533,2 (M+Na) (ES-) 509,2 (M-1)
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141b) (2,05 g, 4,02 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,626 mL, 8,57 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (3,72 mL, 26,7 mmol), se agitó durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanamina (1,52 mL, 17,73 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar diclorometano. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (10 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (8,00 mL, 92 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (300 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo (0 a 20%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141c) (0,838 g, 37,0 % de rendimiento) como un semisólido blancuzco; MS (ES+) 564,3 (M+1) (ES-) 562,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (141d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141c) (0,8 g, 1,42 mmol) en MeOH (25 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (1,239 g, 5,68 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,084 g, 0,355 mmol). Borohidruro de sodio (0,508 g, 14,20 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,690 mL, 6,39 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con agua (200 mL). El sólido obtenido se recogió por filtración, fue secado al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (141d) (0,35 g, 14,47 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (141e)
A una solución de 3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (141d) 0,69 g, 1,033 mmol) en metanol (10 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,14 mL, 103 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0- 100% CMA 80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (141e) base libre como un sólido blanco; A una solución de base libre de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (141 e) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico (10 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141e) (200 mgs) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,79 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,09 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,36 (d, J = 16,1 Hz, 3H, D2O intercambiable), 7,94 (s, 1H), 7,75 - 7,48 (m, 6H), 7,36 (dt, J = 16,4, 9,2 Hz, 3H), 7,21 (s, 1H), 6,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,58 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,68 (s, 2H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 0,28 (s, 2H); MS (ES+) 568,3(M+1), 590,3 (M+23); (ES-) 566,3 (M-1), 602,3(M+35); Análisis calculado para C30H29F4N5O2-3HCM1,25H2O: C, 51,60; H, 4,98; N, 10,03; Cl, 15,03; Encontrado: C, 51,02; H, 4,85; N, 9,63; Cl, 15,63.
Figure imgf000323_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (141f)
Etapa-1: Preparación de (3-amino-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metanol (142b)
A una solución agitada de 4-anisaldehido (142a) (1,825 mL, 15 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL) se añadió bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (20,25 mL, 20,25 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 2 N (10 mL, 20 mmol), se agitó durante 0,5 h. La mezcla de reacción se basificó con NaHCO3 acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 250 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-amino-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metanol (142b) (2,125 g, 8,59 mmol, 57,3 % de rendimiento).
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,28 - 7,13 (m, 2H), 6,86 (dd, J = 11,2, 8,4 Hz, 3H), 6,74 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,47 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2 H, D2O intercambiable), 3,71 (s, 3H).
MS (ES+) 270,2 (M+23); (ES-) 246,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142c )
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,63 g, 9,34 mmol) en DMF (20 mL) se añadió (3-amino-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metanol (142b) (2,1 g, 8,49 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,40 mL, 42,5 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,75 g, 10,19 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2x x100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142c) (3,23 g, 6,33 mmol, 74,5 % de rendimiento) como un semisólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,86 (m, 1H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,52 - 7,45 (m, 1H), 7,26 - 7,22 (m, 3H), 6,88 - 6,82 (m, 3H), 5,90 (d, J = 4,0 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,64 (dd, J = 4,0, 2,3 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H); MS (ES+) 533,2 (M+Na), (ES-) 509,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(2-fluoro-5-(hidroxi(4-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142c) (2,75 g, 5,39 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,840 mL, 11,50 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (0,771 mL, 5,53 mmol), se agitó durante 1 h, se añadió ciclopropilmetanamina (1,52 mL, 17,73 mmol) y fue concentrada al vacío para eliminar diclorometano. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (10 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (1,520 mL, 17,73 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en cloroformo (300 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo (0 a 20%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142d) (1,448 g, 47,7 % de rendimiento) como un semisólido blanco; MS (ES+) 564,3 (M+1), (ES-) 562,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (142e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142d) (1,4 g, 2,484 mmol) en MeOH (25 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (2,169 g, 9,94 mmol) y cloruro de níquel (II) (0,148 g, 0,621 mmol). Borohidruro de sodio (0,890 g, 24,84 mmol) fue añadido lentamente durante 15 min y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,208 mL, 11,18 mmol) se agitó durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se diluyó con agua (200 mL). El sólido obtenido se recogió por filtración, secado al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g con 0-100% 9:1 acetato de etilo/metanol en hexano) para proporcionar ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (142e) (0,906 g, 47,5 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (142f)
A una solución de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)(4-metoxifenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (142e) (0,88 g, 1,146 mmol) en metanol (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (3,48 mL, 115 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0- 100% CMA 80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (142f) (0,487 g, 74%)base libre como un sólido blanco; A una solución de base libre de 3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxifenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (142f) (0,46 g, 0,81 mmol) en metanol (10 mL) se añadió ácido clorhídrico (10 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(((ciclopropilmetil)amino)(3-metoxifenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxamida (142f) (80 mgs) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSo-cfe) 5 10,78 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,99 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,45 (s, 2H, D2O intercambiable), 7,85 (s, 1H), 7,71 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,57 (dq, J = 17,6, 9,1, 8,4 Hz, 6H), 7,37 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,62 (s, 2H), 1,10 (s, 1H), 0,53 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 0,26 (s, 2H); Masa espec (ES-) 566,3 (M-1), 602,2(M+35); Análisis calculado para C30H29F4N5O2-2HCl-2H2O: C, 53,31; H, 5,22; N, 10,36; Cl, 10,35; Encontrado:C, 53,53; H, 5,12; N, 10,11; Cl, 10,59.
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Preparación de 1-(3-(AminometN)fenN)-N-(3-((cidopropNmetNamino)(fenN)metN)fenN)-3-metiMH-pirazol-5-carboxamida (143l)
Etapa-1: Preparación de éster etílico del ácido 4-metoxiimino-2-oxo-pentanoperoxoico (143c) y éster etílico del ácido 2-metoxiimino-4-oxo-pentanoperoxoico (143d)
A una suspensión de éster etílico del ácido 2,4-Dioxo-pentanoico (143b) (25 g, 158,07 mmol) en etanol (325 mL) se añadió metoxilaminaclorhidrato (13,86 g, 165,97 mmol) y tamices moleculares (125 gm). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de un lecho de flujo. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en éter dietílico (600 mL). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (300 mL), se secó, se filtró, y se concentró al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 400 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-20% en hexano) para proporcionar:
1. Éster etílico del ácido 2-Metoxiimino-4-oxo-pentanoperoxoico (143d) (8 g, 27 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,28 - 4,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 1,76 (d, J= 1,4 Hz, 3H), 1,30 - 1,16 (m, 3H). 2. Éster etílico del ácido 4-Metoxiimino-2-oxo-pentanoperoxoico (143c) (12 g, 41 %); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 54,20 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa-2: Preparación de clorhidrato de 3-hidrazinilbenzonitrilo (143a)
A 3-Amino-benzonitrilo (10a) (34 g, 287,79 mmol) a 0 °C se añadió lentamente gota a gota HCl (136 mL). A esto se añadió una solución predisuelta de nitrito de sodio (25,81 g, 374,13 mmol) en 50 mL H2O gota a gota a una velocidad tal para mantener la temperatura interna en el intervalo 0 a 5 °C. La reacción se agitó durante 1 hora a 0 °C seguido por la adición gota a gota de a recién preparado solución de dihidrato de cloruro estañoso (142,8 g, 633,147 mmol) en HCl conc. (95,2 mL) manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 0 a 10 °C. Se dejó que la reacción se calentara hasta temperatura ambiente y a continuación se agitó durante 2 h. El clorhidrato de 3-hidrazinilbenzonitrilo bruto (143a) obtenido como un líquido de color cremoso se usó directamente como tal para la siguiente etapa.
Etapa-3: Preparación de éster etílico del ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (143e)
A una suspensión de éster etílico del ácido 4-Metoxiimino-2-oxo-pentanoperoxoico (143c) (12 g, 64,11 mmol) en etanol (120 mL) se añadió sal clorhidrato de 3-Hidrazino-benzonitrilo preparada en la etapa-2 (288 mL) con agitación. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. El progreso de la reacción se comprobó mediante TLC. (EtOAc/n-Hex = 2:8). Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. El residuo obtenido se extrajo con disolvente con acetato de etilo (200 x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 250 g, se eluyó con 0-16% acetato de etilo en hexano) para proporcionar éster etílico del ácido 2-(3-Cianofenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (143e) (9 g, 55%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,06 - 8,03 (m, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,73- 7,64 (m, 1H), 6,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa-4: Preparación de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (143f)
A una suspensión de éster etílico del ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (143e) (8,5 g, 33,3 mmol) en MeOH/THF (1/3, 21+63 mL) se añadió NaOH 3 N (4 g, 100 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h (el progreso de la reacción se comprobó mediante TLC (MeOH/CHCb = 1/9). La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar THF y el etanol. La capa acuosa se acidificó usando HCl conc. a una temperatura de 5-15 ° C y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico bruto (143f) (6,7 g, 89%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,01 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,89 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,2 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 2,27 (s, 3H).
Etapa-5: Preparación de (3-amino-fenil)-fenil-metanol (143h)
A una solución agitada de (3-aminofenil)(fenil)metanona (143g) (0,97 g, 4,89 mmol) en metanol (25 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron, hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,29 g, 1,22 mmol), seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (1,11 g, 29,4 mmol) durante 45 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,057 mL, 9,79 mmol. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se trató con agua (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 100%)] para proporcionar (3-Amino-fenil)-fenil-metanol (143h) (772 mg, 3,87 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,36 - 7,24 (m, 4H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 6,91 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,51 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J= 8,0, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 2H); MS (ES+) 222,1 (M+1), (ES-) 198,0 (M-1).
Etapa-6: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxifenil-metil)-fenil]-amida (143i)
A una solución agitada de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (143f) (2,5 g, 11,002 mmol) en DMF (50 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-fenil-metanol (143h) (2,19 g, 11,00 mmol), DIPEA (11,38 g, 88,02 mmol) y PyBrop (5,13 g, 11,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El progreso de la reacción se comprobó mediante TLC. (EtOAc/n-Hex = 4:6). Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 mL) y salmuera (200 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 100 g, eluyendo con acetato de etilo al 15-35% en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico. [3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil]-amida (143i) (0,55 g), que se utilizó como tal para la siguiente etapa.
Etapa-7: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenil-metil]-fenil}-amida (143j)
A una solución helada de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-fenil-metil)-fenil]-amida (143i) (0,5 g, 1,22 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,29 g, 2,45 mmol) manteniendo la temperatura interna en el intervalo de 5-10 °C. Se dejó enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 3,5 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y al residuo se añadió acetonitrilo (5 mL), ciclopropil metilamina (1,31 g, 18,36 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche y la masa de reacción se calentó durante la noche. El progreso de la reacción se comprobó mediante TLC. (EtOAc/n-Hex = 4:6). Una vez completada, la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se le añadió agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron, y se concentraron al vacío para dar el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 20-45% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenil-metil]-fenil}-amida (143j) (0,4 g, 71%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,46 (s, 1H), 7,95 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dq, J = 2,4, 1,5, 1,1 Hz, 1H), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,66 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,17 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,67 (s, 1H), 3,45 (dd, J = 12,8, 6,3 Hz, 2H), 1,87 - 1,82 (m, 3H), 0,91 - 0,77 (m, 1H), 0,46 - 0,25 (m, 2H), 0,11 - -0,05 (m, 2H).
Etapa-8: Preparación de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenil-metil]-fenilcarbamoil}-3-metil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (143k)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetil-amino)-fenilmetil]-fenil}-amida (143j) (0,36 g, 0,78 mmol) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,22 g, 0,94 mmol) y anhídrido de Boc (0,51 g, 2,34 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,17 g, 4,67 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,17 mL, 1,56 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 30-45% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenil-metil]-fenilcarbamoil}-3-metil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (143k) (0,19 g, 43%); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,46 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,55 - 7,10 (m, 12H), 6,83 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,15 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,39 (d, J = 1,7 Hz, 9H), 0,99 - 0,87 (m, 1H), 0,38 (dt, J = 8,1, 2,9 Hz, 2H), 0,04 (q, J = 4,8 Hz, 2H).
Etapa-9: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-metil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(ciclopropilmetilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (143l)
A una solución de éster terc-butílico del ácido [3-(5-{3-[(Ciclopropilmetil-amino)-fenil-metil]-fenilcarbamoil}-3-metil-pirazol-1-il)-bencil]-carbámico (143k) (0,18 g, 0,32 mmol) en metanol (10 mL) y se añadió HCl conc. (1 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 10 mL) y etanol (10 mL), se secó en una bomba de vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-6% metanol en diclorometano para proporcionar (0,08 g, 54%) como un sólido amarillo. Esto se repurificó nuevamente por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% cma-80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (143I) (10,74 |jmol, 6,67 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,46 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,42 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 2H), 7,35 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,24 (m, 1H), 7,23- 7,14 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 1,00 - 0,88 (m, 1H), 0,44 -0,30 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H); MS (ES+) 466,4 (M+1); (ES-) 464,4 (M-1); 500,3 (M+Cl).
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((isopropilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144d)
Etapa-1: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxifenilmetil)fenil]amida (144a)
En un matraz de una boca de 100 mL con ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,682 g, 2,427 mmol), 3-aminofenil)(fenil)metanol (143h) (0,403 g, 2,023 mmol), hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 1,131 g, 2,427 mmol) fueron añadidas N,N-dimetilformamida (DMF, 12 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 1,762 mL, 10,11 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-80%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (0,853 g, 1,845 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,38 - 7,31 (m, 3H), 7,30 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 1H), 5,95 (d, J = 3,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,67 (d, J = 3,8 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO de) 5 - 60,96; MS (ES+) 485,2 (M+Na), MS (ES-) 590,3923 (M+Cl), 959,2 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(isopropilaminofenil-metil)-fenil]-amida (144b)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxifenilmetil)fenil]amida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Isopropilamina (0,638 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Isopropilamina (0,638 g, 10,81 mmol)). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(isopropilamino-fenil-metil)-fenil]-amida (144b) (0,65 g, 60%) como un líquido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,64 (s, 1H), 8,15 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J= 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,54 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,43- 7,37 (m, 2H), 7,28 (dd, J= 8,2, 6,6 Hz, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 4,91 (s, 1H), 2,59 - 2,52 (m, 1H), 1,01 (d, J= 6,2 Hz, 6H); MS (ES-) 502,3 (M-1).
Etapa-3: Preparación de éster terc-butílico del ácido (3-{5-[3-(Isopropilamino-fenil-metil)-fenilcarbamoil]-3-trifluorometil-pirazol-1-il}-bencil)-carbámico (144c)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(isopropilamino-fenilmetil)-fenil]-amida (144b) (0,6 g, 1,19 mmol) en MeOH (15 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,35 g, 1,49 mmol) y anhídrido de Boc (0,779 g, 3,57 mmol) seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,27 g, 7,15 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,49 g, 4,764 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar éster terc-butílico del ácido (3-{5-[3-(Isopropilamino-fenil-metil)-fenilcarbamoil] -3-trifluorometil-pirazol-1-il}-benci1)-carbámico (144c) (0,420 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,69 - 7,16 (m, 14H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H), 1,21 - 1,09 (m, 6H); MS (ES-) 606,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(isopropilamino-fenil-metil)-fenil]-amida (114d)
A una solución de éster terc-butílico del ácido (3-{5-[3-(Isopropilamino-fenil-metil)-fenilcarbamoil]-3-trifluorometil-pirazol-1-il}-bencil)-carbámico (144c) (0,4 gm 1,65 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió HCl conc. (0,5 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. La masa de reacción se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-15% MeOH/DCM) para proporcionar ácido 2-(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(isopropilamino-fenilmetil)-fenil]-amida (0,250g, 30%) como un sólido amarillento. Esto fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((isopropilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144d) (0,092 g,36,8 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,98 (s, 1H), 9,80 (s, 2H), 8,50 (s, 3H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,81 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,70 (m, 3H), 7,66 - 7,36 (m, 7H), 5,65 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 3,03 (s, 1H), 1,43- 1,21 (m, 7H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 508,3 (M+1); 530,3 (M+Na); (ES-) 506,3 (M-1); 542,3 (M+Cl); Análisis calculado para C28H28F3N5O-1,95HCl-2,25H2O: C, 54,31; H, 5,61; Cl, 11,17; N, 11,31; Encontrado: C, 54,55; H, 5,37; Cl, 10,98; N, 11,00.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((2-hidroxietilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (145c)
Etapa-1: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxi etilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (145a)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxifenilmetil)fenil]amida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. 2-Amino-etanol (0,660gm, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-Amino-etanol (0,660gm, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxi-etilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (145a) (0,75 g, 69%) como un líquido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H), 8,18 - 8,11 (m, 1H), 7,99 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J= 8,1,2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,54 (dd, J= 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,33- 7,23 (m, 3H), 7,22 - 7,18 (m, 2H), 4,79 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,56 (t, J= 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,68 (m, 1H), 3,54 - 3,49 (m, 2H); MS (ES-) 504,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil) (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (145b)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxi-etilamino)-fenilmetil]-fenil}-amida (145b) (0,7 g, 1,38 mmol) en MeOH (15 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,41 g, 1,73 mmol) y anhídrido de Boc (0,91 g, 4,15 mmol) seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,31 g, 8,30 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,57 g, 5,54 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar ((3-(1-(3-(((tercbutoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (145b) (0,35 g, 36 %) como un sólido marrón; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,75 (s, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,50 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 3H), 7,32 (d, J= 7,5 Hz, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 6,93- 6,87 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,46 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 3,31 - 3,10 (m, 2H), 3,09 - 2,83 (m, 2H), 1,32 (s, 18H); MS (ES-) 708,3 (M-1).
Etapa-3 Preparación de ácido 2-(3-aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxietilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (145c)
A una solución de ((3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)(fenil)metil)(2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo (145b) (0,32 gm 0,45 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió HCl conc. (0,4 mL). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 19 horas. La masa de reacción se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-15% MeOH/DCM) para proporcionar ácido 2-(3-aminometilfenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxi-etilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (145c) (0,06 g, 26%) como un sólido amarillento. El producto se repurificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% cma-80 en cloroformo) para proporcionar el producto puro (145c) (0,02 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,94 (s, 1H), 9,97 (s, 2H), 8,41 (s, 3H), 7,85 (s, 1H), 7,73 (d, J= 2,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,48 (m, 7H), 7,47 - 7,33 (m, 4H), 5,62 (s, 1H), 5,24 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,89 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 510,3 (M+1); (ES-) 508,3 (M-1); 544,2 (M+Cl).
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,5-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (146 g)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2,3-bis (benciloxi)fenil)metanol (146b)
A una solución agitada de 2,5-bis(benciloxi)benzaldehido (146a) (3,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2,5-bis(benciloxi)fenil)metanol (146b) (2,4 g, 58,32 %) un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,46 - 7,29 (m, 10H), 7,14 (d, J= 3,1 Hz, 1H), 6,94 - 6,84 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,57 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,50 - 6,44 (m, 1H), 6,38 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 1,2 Hz, 4H), 4,93 (s, 2H).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((2,5 -bis(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,57 g, 5,589 mmol) en DMF (40 mL) se añadió (3-aminofenil)(2,5-bis(benciloxi)fenil)metanol (146b) (2,3gm, 5,589 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (5,8 g, 44,93 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop2,6 g, 5,589 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar N-(3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146c) (2,55 g, 67,62 %) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,61 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,45 - 7,27 (m, 10H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 1,9 Hz, 4H).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((2,5-bis (benciloxi)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (146d)
A una solución de N-(3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1 -(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146c) (2,5gm, 3,705mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,53 g, 7,41 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (4,826 g, 55,57 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146d) (0,9gm , 33,37 %) como un líquido marrón pegajoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 8,14 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,54 - 7,48 (m, 1H), 7,46 - 7,24 (m, 11H), 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,08 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 5,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 3,3 Hz, 4H), 2,24 (qd, J = 12,0, 6,7 Hz, 2H), 1,86 (dt, J = 4,9, 2,4 Hz, 1H), 0,93- 0,74 (m, 1H), 0,38 - 0,27 (m, 2H), 0,09 - - 0,20 (m, 2H).
Etapa-4: 3-(5-((3-((2,5-bis (benciloxi)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol -1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (146f)
A una solución de N-(3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146d) (0,9gm, 1,236 mmol) en MeOH (12 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,367 g, 1,548 mmol) y anhídrido de Boc (0,809 g, 3,708 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,280 g, 7,416 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,510 mL, 4,944 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar
1. ((2,5-bis(benciloxi)fenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (146e) (0,08 g, 6,94 %) 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 7,65 (s, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,51 - 7,24 (m, 17H), 7,10 - 6,83 (m, 2H), 6,63­ 6,47 (m, 2H), 5,02 (t, J= 11,7 Hz, 4H), 4,18 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,23- 2,82 (m, 1H), 1,37 (s, 18H), 0,93- 0,82 (m, 1H), 0,23- 0,04 (m, 2H), -0,13- -0,42 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,65; MS (ES+) 954,5 (M+Na); (ES-) 930,5 (M-1).
2. 3-(5-((3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (146f) (0,12 g, 0,12 g, 11,67 %) 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,34 (dtq, J= 11,8, 9,6, 4,8 Hz, 13H), 7,20 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 6,75 (m, 2H), 5,01 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 4,1 Hz, 9H), 1,23- 1,13 (m, 1H), 0,85 (s, 2H), 0,36 (dd, J = 21,4, 8,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,784; MS (ES+) 832,5 (M+1); (ES) 830,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,5-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (146 g)
A una solución de 3-(5-(3-((2,5-bis(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (146f) (0,12 g, 0,144 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno tribromoborano (solución 1M en diclorometano)(0,577 mL, 0,577 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 mL) concentrada al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trituró con metanol y se secó al vacío, esta etapa se repitió cuatro veces para dar un producto bruto. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g y 4 g, se eluyó con CMA-80 en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,5-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (146g) (0,045 g, 56,6 %) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,46 - 7,40 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 6,4, 2,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,23- 7,16 (m, 1H), 6,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,47 - 6,40 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,43- 2,18 (m, 2H), 0,94 (m, 1H), 0,40 (m, 2H), 0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,70; MS (ES+) 552,3 (M+1); (ES-) 550,3 (M+1); Análisis calculado para C2H31N5O30,75HBr: C, 62,39; H, 5,73; N, 12,54; Encontrado: C, 62,23; H, 5,44; N, 12,16.
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Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(cidopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147e)
Etapa-1: Preparación de N-(4 -((3-aminofenil)(hidroxi)metil)fenil), acetamida (147b)
A una solución agitada de N-(4-formilfenil)acetamida (147a) (3,26 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (24 mL, 24,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a la misma temperatura y se inactivó añadiendo HCl 12 N (4,17 mL, 50,0 mmol), se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (30,0 ml, 60,0 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó y se lavó con NH4Cl sat. (50 mL), se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(4-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)fenil)acetamida (147b) (2,098 g, 41 % de rendimiento) como un sólido amarillo que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES-): 255,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147c)
Un matraz de 100 ml de una sola boca conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,61 g, 9,28 mmol), N-(4-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)fenil)acetamida (147b) (1,983 g, 7,74 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,33 g, 9,28 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (44,9 mL, 580 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6,74 mL, 38,7 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (250 mL), y se extrajo con cloroformo (2 x 250 mL) orgánicos combinados se secaron sobreM9SO4anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar N-(3-((4-acetamidofenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147c) (1,159 g, 29 % de rendimiento) como un sólido amarillo; MS (ES-): 518,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147d)
A una solución de N-(3-((4-acetamidofenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147c) (1,139 g, 2,193 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,480 mL, 6,58 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,528 mL, 10,96 mmol), y solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) a esto se añadió ciclopropilmetanol (18,64 mL, 254 mmol) y trietilamina (1,528 mL, 10,96 mmol) y se agitó a 100 °C durante 18 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y a continuación se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147d) (0,494 g, 39 % de rendimiento) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 9,92 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,78 -7.70 (m, 2H), 7,59 (t, J= 3,3 Hz, 2H), 7,54 - 7,47 (m, 2H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 0,49 - 0,42 (m, 2H), 0,17 - 0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,93; MS (ES): MS (ES+) 574,4 (M+1), 596,4 (M+Na), MS (ES-) 572,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 147e)
A una solución agitada de N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147d) (0,481 g, 0,839 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,100 g, 0,419 mmol), borohidruro de sodio (0,254 g, 6.71 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,906 mL, 8,39 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con agua (30 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), a continuación con acetato de etilo (2 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, y se filtraron, se bombeó el exceso de disolventes a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar N-(3-((4-acetamidofenil)(ciclopropilmetoxi)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (147e) (203 mg, 42 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H,), 9,93 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,62 - 7,48 (m, 6H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,36 -7.20 (m, 4H), 7,10 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (ddd, J= 12,7, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 0,55 - 0,38 (m, 2H), 0,14 (tq, J = 4,5, 2,3, 1,9 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 57,62 - 7,41 (m, 8H), 7,37 - 7,21 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3.21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,13- 0,96 (m, 1H), 0,46 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 2H), 0,13 (dd, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES): MS (ES+) 578,3 (M+1), MS (ES-) 612,3 (M+Cl); Análisis calculado para: C31H30F3N5O3: C, 64,46; H, 5,24; N, 12,12; Encontrado: C, 64,03; H, 5,24; N, 11,77.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 148b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (148a)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico{3-[hidroxi-(2-metoxi-naftalen-1-il)-metil]-fenil}-amida (51c) (3,5 g, 6,45 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,413 mL, 19,35 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se trató con trietilamina (5,40 ml, 38,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se trató con ciclopropanometanol (10,22 mL, 129 mmol), concentrado para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (50,0 mL) y calentamiento a reflujo durante 16 h. La reacción se concentró a sequedad, se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 300 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (100 mL) y salmuera (100 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 120 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 30%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida pura (145a) (2,5 g, 65,0 % de rendimiento) como un sólido blanco.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cidopropilmetoxi) (2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (148b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (145a) (1,862 g, 3,12 mmol) en metanol (70 mL) a 0 °C se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0 ,162 g, 0,680 mmol). A esto tetrahidroborato de sodio (1,181 g, 31,2 mmol) fue añadido en pequeñas porciones durante un período de 10 minutos. La reacción se agitó durante 1h, se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,805 g, 7,80 mmol) y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol, se diluyó con agua (150 mL) y se agitó durante 30 minutos. El sólido separado se recogió por filtración, secado al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(2-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (148b) (0,91 g, 48,5 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H,), 9,93 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,62 - 7,48 (m, 6 H), 7,47 - 7,41 (m, 2H), 7,36 - 7,20 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,21 (dd, J = 6 ,8 , 1,3 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,04 (ddd, J = 12,7, 8,5, 5,3 Hz, 1H), 0,55 - 0,38 (m, 2H), 0,14 (tq, J = 4,5, 2,3, 1,9 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, D2O) 57,62 - 7,41 (m, 8 H), 7,37 - 7,21 (m, 4H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,37 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,21 (d, J = 6 ,8 Hz, 2H), 2,01 (s, 3H), 1,13- 0,96 (m, 1H), 0,46 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 2H), 0,13 (dd, J = 4,5, 2,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 - 60,71.; MS (ES+) 578,3 (M+1), MS (ES-) 612,3 (M+Cl).; Análisis calculado para C31H30F3N5Oa:C, 64,46; H, 5,24; N, 12,12; Encontrado: C, 64,03; H, 5,24; N, 11,77.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi) (4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149a)
A una solución de N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (123c) (1,0 g, 1,759 mmol) en diclorometano (30 mL) enfriada a -78 °C se añadió gota a gota bajo un flujo positivo de nitrógeno tribromoborano (solución 1M en diclorometano)(5,28 mL, 5,28 mmol) durante un período de 10 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanol (6,44 mL, 88 mmol), se evaporó, este ciclo se repitió dos veces a continuación a sequedad. A este residuo ciclopropilmetanol (6,44 mL, 88 mmol) y cloruro de hidrógeno (8,79 mL, 35,2 mmol) fueron añadidos y se sometió a reflujo durante 16 h. Se evaporó el exceso de disolvente, se añadieron al matraz 5 g de gel de sílice y cloroformo (30 mL) y se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149a)(0,485 g, 52 % de rendimiento) como un sólido blanco que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES-) 531,1 (M-1), 567,1 (M+Cl);
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149b)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149a) (0,430 g, 0,807 mmol) en metanol anhidro ( 10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,096 g, 0,404 mmol), borohidruro de sodio (0,244 g, 6,46 mmol) a continuación se añadió en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,872 mL, 8,07 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con agua (50 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 mL), a continuación con acetato de etilo (2 x 50 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4anhidro y se filtraron, se bombeó el exceso de disolventes. apagado a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(4-hidroxifenil)metil)fenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (149b) (51 mg, 12 % de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,37 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,59 - 7,51 (m, 4H), 7,45 - 7,41 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,19 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 2,39 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,11 - 0,96 (m, 1H), 0,44 (ddd, J = 7,9, 3,7, 2,5 Hz, 2H), 0,13 (ddd, J = 6,7, 3,3, 2,0 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 57,62 - 7,49 (m, 4H), 7,45 (dd, J = 4,8, 2,3 Hz, 2H), 7,36 - 7,25 (m, 2H), 7,15 - 7,08 (m, 3H), 6,75 - 6,68 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,19 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,11 - 0,96 (m, 1H), 0,45 (ddd, J = 7,8, 3,7, 2,4 Hz, 2H), 0,13 (ddd, J= 6,7, 3,3, 2,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71; MS (ES): MS (ES+) 537,3 (M+1), MS (ES-) 535,3 (M-1), 571,3 (M+Cl); Análisis calculado para: C29H27F3N4O30,5H2O: C, 63,85; H, 5,17; N, 10,27; Encontrado: C, 63,91; H, 5,30; N, 10,24.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,3-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (150f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2,3-bis (benciloxi)fenil)metanol (150b)
A una solución agitada de 2,3-bis(benciloxi)benzaldehido (150a) (3,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2,3-bis(benciloxi)fenil)metanol (150b) (2,5 g, 60,75 %) como un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,53- 7,46 (m, 2H), 7,41 - 7,30 (m, 8H), 7,05 (s, 3H), 6,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,45 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 4,91 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 10,5 Hz, 1H).
Etapa-2: N-(3-((2,3-bis (benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,2 g, 4,26 mmol) en tolueno (30 mL) y DMF (15 gotas) se añadió a 0 °C SOÓ2 (1,16 g, 9,79 mmol) y se calentó a reflujo durante 3.5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo fue disuelto en diclorometano (100 mL) y se añadió (3-aminofenil)(2,3-bis(benciloxi)fenil)metanol (150b) (2,5 g, 3,58 mmol), y trietilamina (5 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar N-(3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150c) (2,4 g, 83,50%) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 22, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,67 (m, 2H), 7,61 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 7,58 - 7,44 (m, 3H), 7,39 (s, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 6H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,11 - 6,97 (m, 4H), 6,01 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 5,81 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,99 - 4,77 (m, 2H).
Etapa-3: N-(3-((2,3-bis (benciloxi)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150d)
A una solución de N-(3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1 -(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (3,0 g, 4,44mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,0 g, 8,40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (1,26 g, 17,76 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150d) (2,0 g, 61,8 %) como un líquido marrón pegajoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J= 8,3, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 3H), 7,42 - 7,27 (m, 8H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,07 (d, J= 14,4 Hz, 4H), 5,14 (d, J= 2,3 Hz, 3H), 4,90 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 2,24 (dt, J = 11,4, 5,6 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 0,84 (dq, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 0,37 - 0,25 (m, 2H), 0,09 - -0,11 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-((3-((2,3-bis (benciloxi)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (150e)
A una solución de N-(3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150d) (2,0, 2,748 mmol) en MeOH (12 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,78 g, 3,297 mmol) y anhídrido de Boc (1,8 g, 8,244 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,623 g, 16,488 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,75 mL, 6,870 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-25% Acetato de etilo/hexano) para proporcionar 3-(5-((3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (150e) (0,530 g, 23,18 %) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (dt, J = 7,8, 2,3 Hz, 4H), 7,43- 7,39 (m, 3H), 7,37 - 7,28 (m, 8H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,05 (s, 3H), 5,18 - 5,08 (m, 2H), 4,89 (d, J= 2,7 Hz, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 1H), 2,11 (s, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,30 - 1,20 (m, 2H), 0,90 - 0,78 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 832,5 (M+1); (ES-) 830,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,3-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-5-carboxamida (150f)
A una solución de 3-(5-(3-((2,3-bis(benciloxi)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (150e) (0,375 g, 0,451 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota tricloruro de boro bajo atmósfera de nitrógeno (solución 1M en diclorometano, 1,8 mL, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 mL) y fue concentrada al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trituró con metanol y se secó al vacío, esta etapa se repitió cuatro veces para dar un producto bruto. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g y 4 g, se eluyó con CMA-80 en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2,3-dihidroxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (150f) (0,02 g, 0,036 mmol, 8,04 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,75 (s, 1H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 6,59 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,42 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 1,02 - 0,88 (m, 1H), 0,53- 0,29 (m, 2H), 0,22 - 0,02 (m, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,70; 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 191,41, 173,39, 156,44, 145,17, 145,04, 144,57, 143,73, 139,01, 137,92, 128,75, 127,74, 127,15, 123,40, 123,38, 123,27, 122,64, 118,82, 118,72, 118,43, 114,03, 64,03, 51,75, 44,67, 10,46, 3,49, 3,28; MS (ES+) 552,3 (M+1); (ES-) 550,3 (M-1); Análisis calculado para C29H2sF3N5O3-0,75H2O: C, 61,64; H, 5,26; N, 12,39; Encontrado: C, 62,01; H, 5,23; N, 11,92.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxi-3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 151 g)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2-(benciloxi)-3-metoxifenil)metanol (151b)
A una solución agitada de 2-(benciloxi)-3-metoxibenzaldehido (151a) (3,2 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(2-(benciloxi)-3-metoxifenil)metanol (151b) (3,2 g, 86,97 %) como un líquido pegajoso marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,49 - 7,30 (m, 5H), 7,10 - 6,99 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 6,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,44 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,37 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,95 (s, 2H), 4,89 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,77 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H); MS (ES-) 334,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (3,018, 10,73 mmol) en en DMF (72 mL) se añadió (3-Amino-fenil)-(2-benciloxi-3-metoxifenil)-metanol (151b) (3,2 g, 9,54 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (11,097 g, 85,864 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 5,003 g, 10,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 42 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (350 mL), se lavó con agua (2 x 150 mL), salmuera (120 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-30%] para proporcionar N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151c) (2,4 g, 37,36 %) como un líquido pegajoso amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,54 -7,48 (m, 1H), 7,43 (dd, J = 5,2, 1,6 Hz, 3H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,22 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,99 (m, 3H), 6,00 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J= 4,3 Hz, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,76 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (151d)
A una solución de N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151c) (2,0 g, 3,34 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,795 g, 6,68 mmol)y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (3,56 g, 50,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151d) (1,01 g, 46,40 %) como un líquido marrón.
Etapa-4: Preparación de ((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil) carbamato de terc-butilo (151e) y 3-(5-((3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil) ((ciclopropilmetil)amino)metilo )fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (151f)
A una solución de N-(3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151d) (1,0 g, 1,53 mmol) en MeOH (12 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,40 g, 1,683 mmol) y anhídrido de Boc (1,00 g, 4,59 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,34 g, 9,18 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,4 mL, 3,825 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (25 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se separó y extrajo con cloroformo (25 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, eluyendo con 0-25% de acetato de etilo/hexano) para proporcionar:
1. ((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (151e) (0,130 g, 9,9 %) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,27 (m, 9H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13- 6,99 (m, 2H), 6,77 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 6,5, 2,7 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 3,25 - 3,17 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 14,5, 6,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 1,6 Hz, 18H), 0,62 - 0,46 (m, 1H), 0,27 - 0,06 (m, 2H), -0,09 - - 0,23 (m, 1H), -0,32 - -0,55 (m, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 878,5 (M+Na); (ES-) 854,5 (M-1).
2. 3-(5-((3-((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (151f) (0,020 g, 1,72 % como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,66 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,44 - 7,39 (m, 5H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,19 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,93 (dd, J = 7,0, 2,6 Hz, 1H), 5,11 (s, 1H), 4,88 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,16 - 2,04 (m, 3H), 1,36 (s, 9H), 0,91 - 0,71 (m, 1H), 0,34 - 0,28 (m, 2H), -0,03 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 756,5 (M+1); (ES-) 754,5 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxi-3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (151g)
A una solución de ((2-(benciloxi)-3-metoxifenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (151e) (0,012 g, 0,014 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Paladio en carbono (10 %, 0,037 mg) y HCl conc. (0,023 mL, 0,280 mmol). La mezcla se hidrogenó durante 2 ha 50 psi y se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo 0-100% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(2-hidroxi-3-metoxifenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (151g) (0,013 g, 0,023 mmol, 16,4 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,73 (s, 1H), 7,66 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 3H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 2H), 7,19 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 6,5, 3,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 5,01 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,44 - 2,20 (m, 2H), 1,03- 0,87 (m, 1H), 0,49 - 0,30 (m, 2H), 0,17 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,70; MS (ES+) 566,3 (M+1); (ES-) 564,3 (M-1); Análisis calculado para C30H30F3N5O3 2 H2O: C, 59,89; H, 5,70; N, 11,64; Encontrado: C, 59,69; H, 5,27; N, 11,36.
Esquema 152
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-cianofenil)(cidopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (152d)
Etapa-1: Preparación de 3-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (152a)
A una solución agitada de 3-formilbenzonitrilo (54a) (3,93 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (36,0 mL, 36,0 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente y se inactivó añadiendo HCl 2 N (37,5 mL, 75 mmol), se agitó durante 1 h adicional a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (45 ml, 90 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con NH4Cl sat. (100 mL), se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 3-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (152a) (3,56 g, 15,87 mmol, 52,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,76 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 - 6,48 (m, 2H), 6,41 (ddd, J = 8,0, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H, D2O intercambiable); MS (ES+) 225,2 (M+1), 247,1 (M+Na), ; MS (ES-) 223,1 (M-1), 447,2 (2M-1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(3-((3-cianofenil) (hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (152b)
Un matraz de 100 ml de una sola boca se cargó con ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (7,27 g, 18,86 mmol), 3-((3-aminofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (152a) (3,524 g, 15,71 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 8,79 g, 18,86 mmol) fueron tratados N,N-dimetilformamida (91 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13,69 mL, 79 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. El residuo se trató con agua (75 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 3-(5-(3-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (152b) (3,799 g, 6,42 mmol, 40,9 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,70 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,80 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,69 (ddt, J = 8,6, 5,7, 1,5 Hz, 2H), 7,62 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,54 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 7,16 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 3,9 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,76 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,78; IR (KBr, cm-1): 2232 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 614,3 (M+Na), MS (ES-) 590,3 (M-1), 626,3 (M+Cl).
Etapa-3: Preparación de (5-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) 3- bencilcarbamato de tere-butilo (152c)
A una solución de 3-(5-(3-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (152b) (3,71 g, 6,27 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,372 mL, 18,81 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (3,81 mL, 43,9 mmol), y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en acetonitrilo (40 mL) a continuación se añadió ciclopropilmetanamina (3,81 mL, 43,9 mmol) se agitó a 80 °C durante 16 h, Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 1:1, v/v) muestra conversión completa, la mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con gel de sílice (6 g), se evaporó a presión reducida hasta que se convirtió en una suspensión seca. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, realizada en dos columnas separadas, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 3-(5-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (152c) (0,704 g, 17 % de rendimiento) como un sólido blanco que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+) 645,1 (M+1); MS (ES-) 643,2 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetil amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (152d)
A una solución de 3-(5-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (152c) (0,285 g, 0,442 mmol) en dioxano (9 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4 N) (3,17 mL, 19,01 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-cianofenil)(ciclopropilmetil amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (152d) (39 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,67 (ddd, J = 7,9, 3,6, 2,2 Hz, 4H), 7,61 - 7,43 (m, 5H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,26 (dt, J = 9,4, 4,8 Hz, 2H), 1,02 - 0,83 (m, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,05 (tt, J = 5,8, 3,2 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 57,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,73 (m, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 3H), 7,60 - 7,49 (m, 5H), 7,46 (dt, J= 6,3, 2,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,02 (s, 2H), 2,34 - 2,21 (m, 2H), 0,98 - 0,84 (m, 1H), 0,44 - 0,35 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,76; IR (KBr, cm-1): 2230 cm-1 (estiramiento -CN); MS (ES+): MS (ES+) 545,3 (M+1), MS (ES-) 543,3 (M-1); Análisis calculado para: C30H27F3N6O-2H2O-2HCl: C, 55,14; H, 5,09; N, 12,86; Encontrado: C, 55,41; H, 5,30; N, 12,20.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (153b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (153a)
A una solución de 3-(5-(5-((4-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (52g) (161 mg, 0,243 mmol) en etanol (6 mL) se añadió amoniaco acuoso concentrado (2,4 mL) seguido por la adición gota a gota de peróxido de hidrógeno (30% solución ac., 0,09 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 21 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 3-(5-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetil-amino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de terc-butilo (153a) (17 mg, 10%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,55 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 -7,26 (m, 9H), 7,20 (t, J= 9,6 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,30-2,22 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 0,99­ 0,80 (m, 1H), 0,46 - 0,31 (m, 2H), 0,10 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,81, -123,53; MS (ES+): 681,4 (M H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (153b)
A una solución de 3-(5-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (153a) (15 mg, 0,022 mmol) en 1,4-Dioxano (4 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (0,240 mL, 0,961 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (153b ). El producto purificado fue disuelto en metanol (10 mL) y tratado con HCl 4 N (aq. 0,03 mL) seguido por concentración a sequedad para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((4-carbamoilfenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (153b) (19 mg) sal clorhidrato como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,81 (s, 1H), 10,26 (s, 2H), 8,43 (s, 3H), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,94 - 7,87 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,74 - 7,68 (m, 3H), 7,64 -7,51 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 5,73 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 1,23- 1,08 (m, 2H), 0,64 - 0,46 (m, 2H), 0,41 - 0,20 (m, 1H); 1H RMN (D2O ex RMN, 300 MHz, DMSO-d6) 57,95-7,82 (m, 3H), 7,73- 7,48 (m, 8H), 7,43 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 2,78 - 2,72 (m, 2H), 1,21 - 0,97 (m, 1H), 0,66 - 0,54 (m, 2H), 0,33-0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,81, -120,35; MS (ES+): 581,3 (M+1); Análisis calculado para C30H2sF4N6O2-2HCl-3H2O: C, 50,93; H, 5,13; N, 11,88; Encontrado: C, 50,56; H, 5,23; N, 11,55.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (154e) Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(4-metoxinaftalen-1-il)metanol (154b)
A una solución agitada de 4-metoxi-1-naftaldehido (154a) (2,048 g, 11 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (13,20 mL, 13,20 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente y se inactivó lentamente añadiendo 1HCl 2 N ac. (2,292 mL, 27,5 mmol), y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 1 N (16,50 ml, 33,0 mmol) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (3-aminofenil)(4-metoxinaftalen-1-il)metanol (154b) (2,818 g, 92 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,25 - 8,00 (m, 2H), 7,52 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 7,43 (dt, J = 6,5, 3,4 Hz, 2H), 7,01 - 6,85 (m, 2H), 6,54 (dp, J = 3,4, 1,4 Hz, 2H), 6,37 (ddd, J = 7,9, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 5,74 (d, J = 4,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,95 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,96 (s, 3H); MS (ES): MS (ES+) 302,2 (M+Na), MS (ES-) 278.3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154c )
En un matraz de una boca de 250 mL conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (3,30 g, 11,73 mmol), (3-aminofenil)(4-metoxinaftalen-1-il)metanol (154b) (2,73 g, 9,77 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 5,47 g, 11,73 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (56,8 mL, 733 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (DIPEA, 8,51 mL, 48,9 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 ha temperatura ambiente bajo un flujo positivo de nitrógeno. La mezcla de reacción se trató con agua (150 mL), y se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154c) (4,274 g, 81 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,21 - 8,13 (m, 2H), 8,06 (dt, J = 7,7, 2,7 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 - 7,38 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 4,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 3,97 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+): MS (ES+) 565.3 (M+Na), MS (ES-) 541,2 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2235 cm-1 (estiramiento -CN)
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154c) (2,693 g, 4,96 mmol) en diclorometano (40 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (1,086 mL, 14,89 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (2,98 mL, 34,7 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y a continuación concentrada al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en ciclopropilmetanamina (8,51 mL, 99 mmol) y acetonitrilo (40 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 16 h. Análisis TLC (CHCb/MeOH, 9/1, v/v) muestra que la reacción se completó, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Primera columna gel de sílice 40 g, la segunda columna 80 g, eluyendo metanol en cloroformo de 0-50%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154d) (1,64 g, 55 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,61 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,24 - 8,12 (m, 3H), 7,99 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,84 (m, 1H), 7,78 - 7,41 (m, 8H), 7,26 (q, J = 3,7, 2,5 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,52 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,39 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 1,08 - 0,89 (m, 1H), 0,38 (dd, J = 7,6, 6,0 Hz, 2H), 0,06 (td, J = 4,5, 3,8, 2,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,94; MS (ES): MS (ES+) 596,3 (M+1), MS (ES-) 594,3 (M-1); IR (KBr, cm-1): 2234 cm-1 (estiramiento -CN).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-I-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154e)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154d) (1,51 g, 2,54 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,301 g, 1,268 mmol), borohidruro de sodio (0,767 g, 20,28 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción fue exotérmica y efervescente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, en este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,74 mL, 25,4 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con agua (30 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), a continuación con acetato de etilo (2 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, y se filtraron, se bombeó el exceso de disolventes a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 430 mg 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154e) base libre como un aceite amarillo que fue tomado y disuelto en metanol, a esta solución HCl 2 N (1,901 mL, 3,80 mmol) fue añadido gota a gota, se agitó durante 30 min se evaporó a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetilamino)(4-metoxinaftalen-1-il)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (154e) (483 mg, 32 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 10,23 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,02 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,53 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,29 - 8,10 (m, 3H,), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,35 (m, 11H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,45 - 6,19 (m, 1H), 4,11 (q, J = 6,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,01 - 2,72 (m, 2H), 1,19 (ddt, J = 10,6, 7,4, 3,5 Hz, 1H), 0,55 (dd, J = 8,0, 3,7 Hz, 2H), 0,41 - 0,16 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 5 10,93 (s, 1H), 8,30 - 8,22 (m, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 3H), 7,61 - 7,56 (m, 4H), 7,54 (s, 1H), 7,51 -7,42 (m, 2H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,07 - 2,73 (m, 2H), 1,14 (tt, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 0,71 - 0,47 (m, 2H), 0,42 - 0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,77; MS (ES+): MS (ES+) 600,3 (M+1), MS (ES-) 598,3 (M-1); Análisis calculado para: C34H32F3N5O2-2,5HCM,75H2O-0,17CHCl3: C, 55,26; H, 5,18; Cl, 14,37; N, 9,43; Encontrado: C, 55,33; H, 5,04; Cl, 14,59; N, 9,28.
Figure imgf000344_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155c)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil) (hidroxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 155a)
Un matraz de 100 ml de una sola boca conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (3,42 g, 12,16 mmol), 3-((3-amino-4-fluorofenil)(hidroxi)metil)benzonitrilo (54b) (1,964 g, 8,11 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,54 g, 9,73 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (47 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,06 mL, 40,5 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo fue tratado con NH4Cl sat. (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155a) (1,479 g, 2,93 mmol, 36,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES): MS (ES+) 265,2 (M+Na), MS (ES-) 504,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 155b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil)(hidroxi)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155a) (1,003 g, 1,984 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,434 mL, 5,95 mmol), la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se inactivó con ciclopropilmetanamina (1,205 mL, 13,89 mmol), y la solución se agitó durante 30 min a temperatura ambiente, y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en acetonitrilo (20 mL), se añadió ciclopropilmetanamina (1,205 mL, 13,89 mmol) y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155b) (376 mg, 34 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,16 - 8,09 (m, 1H), 8,00 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,79 - 7,64 (m, 4H), 7,62 - 7,55 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,4, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 10,3, 8,5 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 2,72 (d, J = 4,8 Hz, 1H, D2O intercambiable), 2,25 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,01 - 0,82 (m, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), 0,05 (td, J = 5,1, 1,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,97, -122,76; MS (ES+): MS (ES+) 559,3 (M+1), MS (ES-) 557,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (155c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155b) (351 mg, 0,628 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadieron hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,149 g, 0,628 mmol), borohidruro de sodio (0,380 g, 10,05 mmol) fue añadido a continuación en pequeñas porciones durante 5 min. La reacción se agitó durante 15 min a 0 °C, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (1,358 mL, 12,57 mmol), se agitó durante 30 mins adicionales y fue concentrada al vacío. El residuo se trató con agua (30 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), a continuación con acetato de etilo (2 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, y se filtraron, se bombeó el exceso de disolventes a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA80/cloroformo de 0 a 100%)] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155c) (83 mg) base libre como un sólido ceroso que fue disuelto en metanol y se añadió HCl 2 N (0,566 mL, 1,131 mmol) (7,5 eq), se agitó durante 30 min se evaporó a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((3-(aminometil)fenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (155c) (78 mg, 22 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,90 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,21 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,46 (s, 7H, D2O intercambiable), 8,02 - 7,91 (m, 1H), 7,87 - 7,68 (m, 5H), 7,67 - 7,46 (m, 5H), 7,40 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 5,73- 5,51 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,00 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 1,16 (s, 1H), 0,67 - 0,44 (m, 2H), 0,40 - 0,22 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe, D2O) 57,90 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,48 (m, 10H), 7,47 - 7,37 (m, 1H), 5,63 (s, 1H), 4,12 (s, 2H), 4,03 (s, 2H), 2,74 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,10 (s, 1H), 0,58 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 0,41 - 0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,59, - 119,65.MS (ES+): MS (ES+) 567,3 (M+1), MS (ES-) 565,3 (M-1), 601,3 (M+Cl); Análisis calculado para C30H30F4N6O-4,25H2O-3,05HCl: C, 47,76; H, 5,55; Cl, 14,33; N, 11,14; Encontrado: C, 47,58; H, 5,16; Cl, 14,65; N, 10,96.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-)-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156c)
Etapa-1: Preparación de 3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)anilina (156a)
A una solución agitada de 1-(3-aminofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ol (47d) (0,955 g, 3,56 mmol) en diclorometano (40 mL) se añadió cloruro de tionilo (1,039 mL, 14,23 mmol) a temperatura ambiente . La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se inactivó con metanol (2 ,88 mL, 71,2 mmol) y trietilamina (4,96 mL, 35,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y a continuación se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo (0 a 10% a 100%)] para proporcionar 3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)anilina (156a) (491 mg, 48,9 % de rendimiento). MS (ES+): 283,3 (M h ) y (E)-3-(3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)prop-1-enil)aniMna (250 mg, 0,999 mmol, 28,1 % de rendimiento). MS (ES+): 251,2 (m H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (156b)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,526 g, 1,870 mmol) en N, N-Dimetilformamida (10 mL) se añadió 3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)anilina (156a) (0,48 g, 1,700 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,480 mL, 8,50 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-trispirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,792 g, 1,700 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 h en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (2x x100 mL) y salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se evaporaron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para dar 1-(3-cianofenil) l-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156b) (332 mg, 36 %); MS (ES+), 546,3 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156c)
A una solución agitada de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156b) (0,295 g, 0,541 mmol) en metanol (20 mL) a 0 °C se añadió cloruro de níquel (II) (0,088 g, 0,676 mmol). A esto tetrahidroborato de sodio (0,205 g, 5,41 mmol) fue añadido en pequeñas porciones durante un período de 15 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos y se inactivó añadiendo N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,449 mL, 4,33 mmol) y se agitó durante 30 min adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró para eliminar el metanol. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se agitó durante 12 h. El sólido separado se recogió mediante filtración. El sólido se suspendió en etanol (100 mL) y se concentró para eliminar el agua. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156c) (89 mg, 0,162 mmol, 29,9 % de rendimiento) base libre como un sólido incoloro.
1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,72 - 7,56 (m, 4H), 7,51 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,37 - 7,24 (m, 3H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,01 (s, 3H), 2,46 - 2,40 (m, 2H), 1,99 (s, 2H, D2O intercambiable), 0,92 (h, J = 8,1 Hz, 2H), O, 66 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 0,35 (dt, J = 8,2, 3,0 Hz, 2H), -0,02 - -0,21 (m, 2H); Masa espec (ES+) 550,4; (ES-) 548,3(M-1), 584,3 (M+35); Análisis calculado para C30H30F3N5O2(H2O)0,5: C, 64,48; H, 5;51 .N, 12,54; Encontrado: C, 64;,79 H, 5,51; N, 12,27.
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156c) base libre (50 mgs) suspendida en cloruro de hidrógeno (3 M solución en isopropanol, 2 mL, 6,00 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-metoxi-1-(piridin-3-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (156c) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510 ,81 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,39 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 -7,47 (m, 9H), 7,32 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,44 (dt, J = 3,9, 2,3 Hz, 2H), 1,00 - 0,75 (m, 2H), 0,67 (s, 1H), 0,46 - 0,29 (m, 2H), -0,07 (q, J = 3,7, 3,1 Hz, 2H); Análisis calculado para C30H30F3N5O2'2,25HCl-2H2O0,5C3HsO: C, 54,29; H, 5,82; N, 10,05; Cl, 11,30; Encontrado: C, 54,73; H, 5,65; N, 10,00; Cl, 11,48.
Figure imgf000347_0001
Preparación de 1 -(4-clorofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenM)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida (157a)
En un matraz de una boca de 50 mL conteniendo 1-(4-dorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (12c) (0,291 g, 1,001 mmol), 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (59a) (0,344 g, 1,202 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (0,560 g, 1,202 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (10 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,872 mL, 5,01 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1 -(4-clorofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1 -(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (157a) (436 mg, 78% de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,50 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,49 (ddd, J= 4,9, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,67 - 7,53 (m, 6H), 7,41 (ddd, J = 8,7, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 5,83 (s, 1H, D2O intercambiable), 2,46 - 2,27 (m, 2H), 1,03 (ddt, J = 18,2, 12,4, 7,1 Hz, 2H), 0,57 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 0,42 - 0,20 (m, 2H), - 0,04 - -0,18 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,88, -124,19; MS (ES+): MS (ES+) 559,2 (M+1), MS (ES-) 557,3 (M-1).
Figure imgf000347_0002
Preparación de 1 -(6-cloronaftalen-2-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(pi ridi n-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (158a)
En un matraz de una boca de 50 mL conteniendo ácido 1-(6-cloronaftalen-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (14d) (0,200 g, 0,587 mmol), 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1 -(piridin-2-il)propan-1-ol (59a) (0,202 g, 0,704 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (0,328 g, 0,704 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (6 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,511 mL, 2,94 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (30 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(6-cloronaftalen-2-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H pirazol-5-carboxamida (158a) (0,235 g, 0,386 mmol, 65,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 8,18 (s, 2H), 8,06 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 7,67 (dq, J = 17,8, 8,7 Hz, 6H), 7,39 (s, 1H), 7,26 - 7,08 (m, 2H), 5,81 (s, 1H, D2O intercambiable), 2,44 - 2,27 (m, 2H), 1,00 (s, 2H), 0,57 (s, 1H), 0,30 (d, J = 7,7 Hz, 2H), -0,13 (d, J = 4,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,67, -123,96; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) D2O 58,48 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 2,0 Hz, 2H), 8,07 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,80 - 7,56 (m, 6H), 7,40 (ddd, J = 8,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,10 (m, 2H), 2,45 - 2,28 (m, 2H), 0,98 (ddt, J = 19,9, 14,0, 7,2 Hz, 2H), 0,57 (q, J = 6,8, 6,2 Hz, 1H), 0,38 - 0,24 (m, 2H), -0,13 (h, J= 3,6 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 609,3 (M+), 632,2 (M+Na), MS (ES-) 608,1 (M-1).
Figure imgf000348_0001
Preparación de 1 -(5-cloropiridin-2-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propM)-2-fl uorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (159a)
En un matraz de una boca de 50 mL conteniendo ácido 1-(5-cloropiridin-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (13d) (7 mg, 0,024 mmol), 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (59a) (10,31 mg, 0,036 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,013 g, 0,029 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (0,232 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,021 mL, 0,120 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (25 ml) y se lavó con agua (25 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Se combinaron los extractos orgánicos, se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(5-cloropiridin-2-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (159a) (5 mg, 37 % de rendimiento) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,29 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,70 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,51 (dt, J = 4,9, 1,4 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 2H), 7,70 - 7,64 (m, 2H), 7,44 (ddd, J = 8,7, 4,7, 2,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 5,86 (s, 1H, D2O intercambiable), 2,45 - 2,34 (m, 2H), 1,11 - 1,01 (m, 2H), 0,61 (td, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 0,37 - 0,31 (m, 2H), -0,08 (dt, J = 4,7, 2,0 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -56,83, -124,52; MS (ES+): MS (ES+) 560,2 (M+1); MS (ES-) 558,2 (M-1).
Figure imgf000348_0002
Preparación de N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (160a)
Un matraz de 50 ml de una sola boca conteniendo ácido 1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (11c) (100 mg, 0,349 mmol), 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ol (59a) (0,120 g, 0,419 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,195 g, 0,419 mmol) fueron tratados N,N-dimetilformamida (3,38 mL, 43,7 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,304 mL, 1,747 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con agua (30 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (30 mL) y salmuera (30 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [primera columna: gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%, la segunda columna: gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-20%] para proporcionar N-(5-(3-ciclopropil-1 -hidroxi-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(4-metoxifenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (160a) (31 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,43 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,49 (ddd, J= 4,8, 1,8, 0,9 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,7, 1,9 Hz, 2H), 7,63 (dt, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 - 7,35 (m, 3H), 7,25 - 7,11 (m, 2H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 5,82 (s, 1H, D2O intercambiable), 3,81 (s, 3H), 2,45 - 2,25 (m, 2H), 1,01 (dddd, J = 25,1, 13,6, 9,9, 6,3 Hz, 2H), 0,71 - 0,50 (m, 1H), 0,39 - 0,25 (m, 2H), - 0,10 (h, J = 3,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71, -124,38; MS (ES+): MS (ES+) 555,3 (M+1), 577,3 (M+Na), 553,3 (M-1).
Esquema ]61
Figure imgf000349_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (161e )
Etapa-1: Preparación de 6-amino-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161b)
A una solución de 7-fluoro-6-nitro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de ferc-butilo (161a) (0,5 g, 1,688 mmol) (Preparado según descrito en la bibliografía ( a ) Harling, J.D; Watson, N. S.; Young, R. J. WO 2006/108709 A1 Oct 19, 2006; (b) Watson, N. S.; Adams, C.; Belton, D.; Brown, D.; Bums-Kurtis, C. L.; Chaudry, L.; Chan, C.; Convery, Maire A.; Davies, D. E.; Exall, A. M. y col., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2011), 21(6), 1588-1592) en metanol (20 mL) se añadió paladio en carbono (10%) (0,359 g, 3,38 mmol) y se hidrogenó durante 3 h a 60 psi. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar 6-amino-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161b) (0,256 g, 57 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,81 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,31 (s, 2H), 3,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,71; MS (ES+): MS (ES+) 289,2 (M+Na), 555,4 (2M+Na), MS (ES-) 265,1 (M-1); Análisis calculado para C14H19FN2O2: C, 63,14; H, 7,19; N, 10,52; Encontrado: C, 63,41; H, 7,27; N, 10,43.
Etapa-2: Preparación de 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido) -7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161c)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,250 g, 0,889 mmol) en N,N-dimetilformamida (6 mL) se añadió 6-amino-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de tercbutilo (161b) (0,237 g, 0,889 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,239 mL, 7,11 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP) (0,456 g, 0,978 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL, 20 mL, 20 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (25 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo de 0-100%) para proporcionar 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161c) (235 mg, 50 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,51 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,12 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 13 Hz, 1H), 7,95 - 7,85 (m, 1H), 7,80 - 7,68 (m, 2H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,53 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -59,40 - -62,27 (m), -125,03; MS (ES-): 527,7 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido) -7-fluoro-3,4 -dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161d)
A una solución agitada de 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161c) (0,223 g, 0,421 mmol) en metanol anhidro (10 mL), enfriada a 0 °C, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo [anhídrido de Boc] (0,184 g, 0,842 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,020 g, 0,084 mmol), seguido por la adición de borohidruro de sodio (0,159 g, 4,21 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,091 mL, 0,842 mmol), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se trató con acetato de etilo (25 mL), se lavó con agua (25 mL, salmuera (25 mL), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con 0-20% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161d) (98 mg, 37% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,58 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 14,5, 7,5 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 11,1Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,19 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,52 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,72 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H), 1,38 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82 , -125,28; MS (ES+): MS (ES+) 656,3 (M+Na), MS (ES-) 632,4 (M-1).Análisis calculado para: C31H15F4N5O5: C, 58,76; H, 5,57; N, 11,05; Encontrado: C, 58,65; H, 5,86; N, 10,69.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (161e)
A una solución de 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-7-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (161d) (0,086 g, 0,136 mmol) en dioxano (4 mL), se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano, 1,9 mL, 7,60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se filtró, se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(7-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (161e) (28 mg, 48% de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,75 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,64 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,47 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,72 (s, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 1H), 7,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,97 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 D2O) 57,71 (s, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,45 (m, 3H), 7,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,25 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 2H), 2,98 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82, -124,02; MS (ES+): MS (ES+) 434 (M+1), (ES-) 431,8 (M-1); Análisis calculado para C21H1gF4N5O-2,25HCl-3H2O: C, 44,29; H, 4,82; N, 12,30; Encontrado: C, 44,29; H, 4,82; N, 12,30.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (162c )
Etapa-1: Preparación de 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido) -5-fluoro-3,4 -dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162b)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (58,0 mg, 0,151 mmol) en DMF (1,4 mL) se añadió 6-amino-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162a) (40 mg, 0,150 mmol) (preparado según un procedimiento reportado en la bibliografía ( a ) Watson, Nigel S. y col.; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 21(6), 1588-1592; 2011 (b) Preparation of 3-sulfonylaminopyrrol¡d¡n-2-ones as factor Xa inhibitors. Harling, John David y col.; WO 2006/108709, 19 Oct 2006), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,210 mL, 1,206 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (72,0 mg, 0,151 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (75 ml), se lavó con agua (2 x 30 ml), salmuera (30 ml) y se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para dar 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162b) (49 mg, 52%) como una película incolora; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 57,95 (s, 1H), 7,87 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53- 7,33 (m, 5H), 7,16 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,77 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,43 (s, 9H); MS (ES+): 655,9 (M 23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (162c)
A una solución de 6-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162b) (48 mg, 0,076 mmol) en 1,4-Dioxano (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (1,100 mL, 4,40 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se trató con hexanos, se filtró, se lavó con hexanos. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (27,5 mg, 84%) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, Metanol-d4) 57,58 - 7,28 (m, 6H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,93- 3,89 (m, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,06 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,76 (t, J = 6,1 Hz, 2H); 19FNMR (282 MHz, Metanol-d4) 5 -63,69, -130,74; MS (ES+): 434,08 (M H).
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (163 g )
Etapa-1: Preparación de 6-fluoro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1 (2H) -ona (163b)
Una solución fría de ácido nitroperóxico de potasio (4,50 g, 44,5 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (22 mL) se añadió 6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163a) (preparada según la bibliografía: Kurouchi, H.; Kawamoto, K.; Sugimoto, H.; Nakamura, S. Otani, Y.; Ohwada, T. Journal of Organic Chemistry (2012), 77(20), 9313-9328) (5,45 g, 33,0 mmol) fue añadida gota a gota durante un período de diez minutos. La reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente, a continuación se vertió la solución sobre una mezcla de 104 g de hielo y 120 mL de agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría (300 mL) y se secó a presión reducida sobre P2O5 para proporcionar 6-fluoro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163b) (6,42 g, 93 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,47 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1H), 7,64 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,43 (td, J = 6,6, 2,9 Hz, 2H), 3,04 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -114,89; MS (ES+): MS (ES+) 211,1 (M+1), 233,1 (M+Na), 443,3 (2M+Na), MS (ES-) 209,1 (M-1). Análisis calculado para C9H7FN2O3: C, 51,43; H, 3,36; N, 13,33; Encontrado: C, 51,27; H, 3,27; N, 13,14.
Etapa-2: Preparación de 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163c)
A una solución de 6-fluoro-7-nitro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163b) (1,86 g, 8,85 mmol) en metanol (20 mL) se añadió paladio en carbono (10%) (0,471 g, 4,43 mmol) y se hidrogenó a 60 Psi durante 3 h. El catalizador se eliminó mediante filtración a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100%] para proporcionar 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163c) (1,011 g, 63 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,84 - 7,65 (m, 1H), 7,30 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,33- 3,26 (m, 2H), 2,71 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 - 130,21; MS (ES+): MS (ES+) 181,2 (M+1), 360,08 (2M+1), 383,01 (2M+1).
Etapa-3: Preparación de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (163d)
Una suspensión de 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolin-1(2H)-ona (163c) (0,8 g, 4,44 mmol) en THF (30 mL) se trató con hidruro de aluminio-litio (22,20 mL, 22,20 mmol) (1 M en THF) a temperatura ambiente seguido por reflujo durante 15 h. Análisis TLC mostró que la reacción estaba incompleta, a continuación fue enfriada a temperatura ambiente, y se añadió a adicional hidruro de aluminio-litio (22,20 mL, 22,20 mmol) a temperatura ambiente seguido por reflujo durante 16 h, enfriada a temperatura ambiente y muy cuidadosamente tratada con aq. 20% Na2SO4 (30 mL) durante un período de 10 min a 10-15 °C seguido por disolución con CMA50 (150 mL), se filtró a través de Celite, se lavó con CMA50 (50 mL), metanol (50 mL), el filtrado se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (40 g gel de sílice, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%) para proporcionar 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (163d) (0,557 g, 3,35 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco, que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+): MS (ES+) 167,3 (M+1).
Etapa-4: 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163e)
Una solución de 6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-amina (163d) (532 mg, 3,20 mmol) en diclorometano (20 mL) y MeOH (10 mL) se trató con dicarbonato de di-terc-butilo (0,710 g, 3,22 mmol) y trietilamina (TEA; 0,892 mL, 6,40 mmol) gota a gota seguido de agitación a temperatura ambiente durante 12 h. El exceso de disolvente se eliminó mediante bombeo, se extrajo con cloroformo (2 x 75 mL), se lavó con agua (50 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El residuo bruto y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (25 g gel de sílice, acetato de etilo en hexanos de 0-100%) para proporcionar 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163e) (0,289 g, 1 ,085 mmol, 33,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,77 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,31 (s, 2H), 3,47 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,46; Análisis calculado para C14H19FN2O2: C, 63,14; H, 7,19; N, 10,52; Encontrado: C, 63,13; H, 7,23; N, 10,47
Etapa-5: Preparación de 7-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido) -6-fluoro-3,4 -dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163f)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (150 mg, 0,389 mmol) en N,N-dimetilformamida (2,5 mL) se añadió 7-amino-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163e) (104 mg, 0,389 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,542 mL, 3,11 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBroP) (0,218 g, 0,467 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a 25°C durante 16 h. El exceso de DMF se eliminó completamente a presión reducida, la mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (50 mL, 25 mL). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con hexanos en acetato de etilo/hexanos de 0-100%) para proporcionar producto 7-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163f) (116 mg, 47 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 5 10,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (m, 6H), 7,12 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,52 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,75 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,37 (s, 9H); MS (ES): MS (ES+) 656,0 (M+Na), (ES-) 631,7 (M-1); Análisis calculado para C31H35F4N5O5: C, 58,76; H, 5,57; N, 11,05; Encontrado: C, 58,65; H, 5,65; N, 10,75
Etapa-6: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (163 g)
A una solución de 7-(1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-6-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (163f) (95 mg, 0,150 mmol) en dioxano (4 mL) se añadió cloruro de hidrógeno (4M en dioxano)(2,099 mL, 8,40 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se filtró, se secó al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(6-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (163g) (46 mg, 71 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 Mhz , DMSO-cfe) 510,75 (s, 1h , D2O intercambiable), 9,61 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,48 (s, 2H, D2O intercambiable), 7,72 (s, 2H), 7,67 - 7,43 (m, 4H), 7,21 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 3,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 6,3 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 -D2O) 57,71 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64 - 7,44 (m, 4H), 7,23 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,12 (s, 2H), 3,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,81, -123,09; MS (ES+): MS (ES+) 434,0 (M+1), (ES-) 431,7 (M-1); Análisis calculado para C21H19F4N5O-2HCl-1,25H2O: C, 47,69; H, 4,48; Cl, 13,41; N, 13,24; Encontrado: C, 47,39; H, 4,23; Cl, 13,78; N, 13,84.
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164e)
Etapa-1: Preparación de 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido) -5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)- carboxilato de terc-butilo (164a)
Una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (180 mg, 0,640 mmol) en DMF (6 mL) se trató con 6-amino-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (162a) (170 mg, 0,638 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,890 mL, 5,11 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio(V) (PyBrOP, 306 mg, 0,643 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml) y salmuera (75 ml) y se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 2:1)] para dar 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (164a) (166 mg, 49%) como un sólido amarillo. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,55 (s, 1H), 8,16-8,10 (m, 1H), 8,02 - 7,98 (m, 1H), 7,90 (ddd, J = 8,1,2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,58 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 1,42 (s, 9H); MS (ES+): 552,2 (M+23).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-5-carboxamida (164b)
Una solución de 6-(1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-5-fluoro-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (164a) (100 mg, 0,189 mmol) en 1,4-Dioxano (10 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (2,0 mL, 8,00 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 2:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164b) (74 mg, 91%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,48 (s, 1H), 8,14 - 8,10 (m, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,94 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,60 (t, J= 6,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97 , -127,51; MS (ES+): 430,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164c)
Una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164b) (35 mg, 0,082 mmol) en ácido fórmico (0,3 mL) se trató con formaldehido (7,00 |jL, 0,094 mmol) seguido de agitación a 70 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se trató con etanol seguido de concentración nuevamente (este procedimiento se repitió dos veces más). El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 4:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164c) (34 mg, 94%) como una goma amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,50 (s, 1H), 8,16 - 7,68 (m, 5H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,49 (s, 2H), 2,75 (t, 2H), 2,62 (t, 2H), 2,35 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,98 , -126,90; MS (ES+): 444,2 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)bencilcarbamato de terc-butilo (164d)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (164c) (30 mg, 0,068 mmol) en MeOH (2 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (45,0 mg, 0,204 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (4,0 mg, 0,017 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (16,00 mg, 0,414 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue tratada con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,015 mL, 0,140 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h y concentración a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (120 mL) y se lavó con agua (60 mL). La fase acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo (60 mL). Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar 3-(5-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (164d) (13 mg, 35%) como una espuma incolora; 1H RMN (300 MHz, 57,55 - 7,28 (m, 6H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,89 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, Metanol-d45 - 63,71 , -130,50; MS (ES+): 548,3 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (164e)
Una solución de 3-(5-(5-fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (164d) (13 mg, 0,024 mmol) en 1,4-Dioxano (2 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (0,250 mL, 1,002 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4 g, se eluyó con cloroformo/CMA 80 (1:0 a 1:2)] para dar (3,9 mg, 37%) como una goma amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, Metanol-d457,55 - 7,28 (m, 6H), 6,95 - 6,86 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,89 (dt, J = 7,1, 3,6 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, 5 -63,71 , -130,50; MS (ES+): 448,09 (M+1).
Figure imgf000355_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometN)fenN)=N-(3-((cidopropNmetoxi)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (165e)
Etapa-1: Preparación de (-)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (165a)
A una solución fría [(-40 °C (acetonitrilo/hielo seco)] agitada de (3-nitrofenil)(fenil)metanona (18a) (4 g, 17,60 mmol) en THF (150 mL) se añadió (R)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (4,40 mL, 4,40 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en un flujo positivo de nitrógeno a continuación complejo de borano-sulfuro de metilo (17,60 mL, 35,2 mmol) fue añadido lentamente en un flujo positivo de nitrógeno durante un período de 1 h. La reacción se agitó a -40°C durante 2 h. El análisis de TLC muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con 60 mL de metanol a -40°C. y se agitó durante 12 ha temperatura ambiente, y a continuación la mezcla de reacción se trató con gel de sílice, se preparó la suspensión a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (-)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (165a) (3,808 g, 94 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,09 (ddd, J = 8,2,2,5, 1,1 Hz, 1H), 7,86 - 7,78 (m, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H); MS (ES-) 457,3 (2M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 40,65 [CHCla, 1,23].
Bib: Para estereoquímica absoluta, ver, Truppo, M .; Morley, K .; Pollard, D .; Devine, P .; Editado por Whittall, J .; Sutton, P .; Practical Methods for Biocatalysis and Biotransformations (2010), 288-290.
Etapa-2: Preparación de (-)-1-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (165b)
A una solución agitada de (-)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (165a) (3,8 g, 16,58 mmol) en THF (60 mL) a 0 °C se añadió KHMDS (0,5M en tolueno) (39,8 mL, 19,89 mmol) (bromometil)ciclopropano (6,43 mL, 66,3 mmol) y se agitó a 0 °C durante 3 h en un flujo positivo de nitrógeno. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/8, v/v) muestra conversión completa. La reacción se inactivó cuidadosamente con NH4Cl sat. (100 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (-)-1-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (165b) (0,224 g, 5 % de rendimiento) como un aceite transparente; 1H RMN (300 MHz, Dm SO-cfe) 58,17 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,76 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,17 (m, 5H), 5,63 (s, 1H), 3,21 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,02 (dddd, J = 10,0, 6,7, 4,0, 1,6 Hz, 1H), 0,41 (ddd, J = 8,0, 3,9, 2,0 Hz, 2H), 0,10 (ddd, J = 6,0, 4,7, 3,2 Hz, 2H); Rotación óptica: [a]i, = (-) 28,57 [CHCb, 1,905]
Etapa-3: Preparación de (-)-3-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (165c)
A una solución agitada de (-)-1-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (165b) (0,211 g, 0,745 mmol) en metanol anhidro (30 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,089 g, 0,372 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,169 g, 4,47 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min a 0 °C. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/8, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,805 mL, 7,45 mmol) fue añadida. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con NH4O saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró y el exceso de disolventes se eliminó mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (-)-3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (165c) (0,141 g, 75 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6 ) 57,23- 7,12 (m, 4H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 6,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,42 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 6,34 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 6,25 (ddd, J = 8,0, 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,90 (s, 2H, D2O intercambiable), 3,14 - 2,98 (m, 2H), 1,01 - 0,80 (m, 1H), 0,40 - 0,25 (m, 2H), 0,06 - - 0,07 (m, 2H); MS (ES+) 254,2 (M+1), 276,2 (M+Na); Rotación óptica: [a]o = (-) 5,68 [CHCb, 1,055].
Etapa-4: Preparación de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (165d )
Un matraz de 100 ml de una sola boca se cargó con ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,210 g, 0,746 mmol), (-)-3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (165c) (0,126 g, 0,497 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,278 g, 0,597 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (6 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,433 mL, 2,487 mmol) sucesivamente en un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo fue tratado con solución de NH4Cl sat. (30 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] para proporcionar (-)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmemoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (165d) (0,234 g, 91 % de rendimiento) como un sólido ceroso incoloro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,56 (m, 2H), 7,40 - 7,19 (m, 6H), 7,14 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,24 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 1,06 (m, 1H), 0,55 - 0,38 (m, 2H), 0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97; MS (ES+): MS (ES+) 517,3 (M+1), 539,2 (M+Cl), MS (ES-) 515,2 (M-1); Rotación óptica: Rotación óptica: [a]o = (-) 1,24 [CHCla, 1,285].
Etapa-5: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (165e)
A una solución agitada de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (165d) (0,183 g, 0,354 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,105 g, 0,443 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,107 g, 2,83 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 1/9, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,383 mL, 3,54 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl sat. (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (165e) (122 mg, 66% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,63 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,47 - 7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 7H), 7,13 (dt, J = 7,6, 1,3 Hz, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2H), 2,73 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,15 - 0,97 (m, 1H), 0,46 (ddd, J = 8,5, 3,2, 2,1 Hz, 2H), 0,15 (dt, J = 4,2, 3,1 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,72; MS (ES+): MS (ES+) 521,3 (M+1), MS (ES-) 519,3 (M-1); HPLC Quiral: 59,69% ee determinado mediante HPLC con una columna AD-H Chiralpak (isopropanol/hexanos = 80:20, 0,8 mL/min, se eluyó con 0,1% trietil amina, uv 250 nM): Rt = 6,58 min (menor), Rt = 5,90 min (mayor); Rotación óptica: [a]D = (-) 2,64 [CHCb, 1,06]; Análisis calculado para C29H27F3N4O20,5H2O: C, 65,77; H, 5,33; N, 10,58; Encontrado: C, 65,81; H, 5,30; N, 10,70.
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Preparación de (+)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-((cidopropNmetoxi)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (166e)
Etapa-1: Preparación de (+)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (166a)
A una solución agitada de (3-nitrofenil)(fenil)metanona (18a) (3,95 g, 17,38 mmol) en THF (60 mL) enfriada a -40 °C (acetonitrilo/hielo seco) bajo un flujo positivo de nitrógeno se añadió (S)-1-metil-3,3-difenilhexahidropirrolo[1,2-c][1,3,2]oxazaborol (4,35 mL, 4,35 mmol) y se agitó durante 1 h, a continuación complejo de borano-sulfuro de metilo (17,38 mL, 34,8 mmol) fue añadido lentamente bajo un flujo positivo de nitrógeno. La reacción se agitó a -40°C durante 3 h. El análisis de TLC muestra que la reacción se completó. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con 60 mL de metanol a 0°C y se agitó durante 12 ha temperatura ambiente, y a continuación la mezcla de reacción se trató con gel de sílice y se preparó la suspensión a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (+)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (166a) (3,73 g, 94 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,25 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,82 (ddt, J = 7,7, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,46 -7,39 (m, 2H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,25 (d, J = 4,1 Hz, 1H, D2O intercambiable), 5,88 (d, J = 4,1 Hz, 1H); Rotación óptica: [a]o = (+) 45,97 [CHCb, 1,34].
Etapa-2: Preparación de (+)-1-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (166b)
A una solución agitada de (+)-(3-nitrofenil)(fenil)metanol (166a) (1,885 g, 8,22 mmol) en THF (60 mL) a 0 °C se añadió KHMDS (0,5M en tolueno)(19,74 mL, 9,87 mmol), (bromometil)ciclopropano (3,19 mL, 32,9 mmol) y se agitó a 0 °C durante 3h bajo un flujo positivo de nitrógeno. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 2/8, v/v) muestra conversión completa. La reacción se inactivó cuidadosamente con NH4Cl sat. (60 mL), y se extrajo con acetato de etilo (2 x 60 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (+)-1-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (166b) (137 mg, 6 % de rendimiento) como un aceite transparente; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,27 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,10 (ddd, J = 8,2, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J = 7,8, 1,6, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,3 Hz, 4H), 7,33- 7,28 (m, 1H), 5,48 (s, 1H), 3,33 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,13 (dddd, J = 13,3, 6,8, 5,0, 2,6 Hz, 1H), 0,67 - 0,46 (m, 2H), 0,29 - 0,12 (m, 2H); MS (ES+) 306,2 (M+Na); Rotación óptica: [a]D = (+) 36,07 [CHCla, 0,755].
Etapa-3: Preparación de (+)-3-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (166c)
A una solución agitada de (-)-1-((cidopropilmetoxi)(fenil)metil)-3-nitrobenceno (166b) (133 mg, 0,469 mmol) en metanol anhidro (30 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,056 g, 0,235 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,107 g, 2,82 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 23 min a 0 °C. Análisis TLC (acetato de etilo/hexanos, 5/95, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,507 mL, 4,69 mmol) fue añadido. Se dejó agitar la mezcla durante 30 minutos más antes de que se evaporara el disolvente. El residuo se trató con NH4Cl saturado (25 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron y los disolventes en exceso se eliminaron mediante bombeo a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/hexanos de 0 a 50%)] para proporcionar (+)-3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (166c) (101 mg, 85 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 57,38 - 7,30 (m, 3H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,09 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,69 (m, 2H), 6,56 (ddd, J = 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,31 (dd, J = 6,8, 3,1 Hz, 2H), 1,12 (ttt, J = 8,0, 6,7, 4,8 Hz, 1H), 0,62 - 0,45 (m, 2H), 0,18 (dt, J = 6,0, 4,4 Hz, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 254,2 (M+1), 276,2 (M+Na), MS (ES-) 515,2 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 6,868 [CHCb, 1,19].
Etapa-4: Preparación de (+)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (166d)
Un matraz de 100 ml de una sola boca conteniendo ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (155 mg, 0,551 mmol), (+)-3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)anilina (166c) (0,093 g, 0,367 mmol), hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 0,205 g, 0,441 mmol) fue añadida N,N-dimetilformamida (4,26 mL) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,320 mL, 1,835 mmol) sucesivamente bajo un flujo positivo de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h bajo un flujo positivo de atmósfera de nitrógeno. Se extrajo el exceso de DMF a presión reducida. El residuo se trató con agua (30 ml) y se extrajo con cloroformo (2 x 50 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo a continuación se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%] para proporcionar (+)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (166d) (172 mg, 91 % de rendimiento) como un sólido amarillo.
1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (ddd, J = 8,2, 2,3, 1,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 2H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,46 - 7,21 (m, 6H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 5,45 (s, 1H), 3,23 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 1,12 - 0,99 (m, 1H), 0,57 - 0,40 (m, 2H), 0,15 (tdd, J = 4,2, 2,6, 1,6 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,96; MS (ES+): MS (ES+) 539,3 (M+1), MS (ES-) 515,2 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 0,84 [CHCb, 0,955].
Etapa-5: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida
A una solución agitada de (+)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida 166e)
A una solución de (+)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (166d) (0,151 g, 0,292 mmol) en metanol anhidro (30 mL) enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,087 g, 0,365 mmol) seguido por borohidruro de sodio (0,088 g, 2,339 mmol) en pequeñas porciones durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min, Análisis TLC (metanol/cloroformo, 1/9, v/v) mostró que la reacción estaba completa. En este punto N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,316 mL, 2,92 mmol) fue añadido. El exceso de metanol se eliminó mediante bombeo a presión reducida. La mezcla de reacción se trató con NH4Cl sat. (30 mL) y el producto se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL), la capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [(gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol/cloroformo de 0 a 50%)] para proporcionar (+)-1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclopropilmetoxi)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (166e) (107 mg, 70 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,60 - 7,50 (m, 3H), 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,37 - 7,20 (m, 7H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 5,44 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,23 (dd, J = 6,8, 1,3 Hz, 2H), 1,05 (m, 1H), 0,46 (dq, J= 8,5, 3,5, 2,6 Hz, 2H), 0,19 - 0,09 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,72.; MS (ES+): MS (ES+) 521,3 (M+1), MS (ES-) 519,3 (M-1); HPLC Quiral: 72,95% ee determinado mediante HPLC con una columna AD-H Chiralpak (isopropanol/hexanos = 20:80, 0,8 mL/min, se eluyó con 0,1% trietil amina, uv 250 nM): Rt = 5,97 min (menor), Rt = 6,52 min (mayor). Rotación óptica: [a]D = (+) 3,018 [CHCb, 1,06]; Análisis calculado para C29H27F3N4O2 0 2 5 H2O: C, 66,34; H, 5,28; N, 10,67; Encontrado: C, 66,23; H, 5,30; N, 10,38.
Figure imgf000359_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-il)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167f)
Etapa-1: Preparación de (3-aminofenil)(2-nitrofenil)metanol (167b)
A una solución de 2-nitrobenzaldehido (167a) (4,63 g, 30 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) enfriada a 0 °C se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (36,0 mL, 36,0 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se trató con HCl 1 N (ac.75 mL), se agitó a temperatura ambiente durante 3 h, se neutralizó con NaOH (2 N, ac.) A pH = ~ 8 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera (80 mL), se secaron sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para dar (3-aminofenil)(2-nitrofenil)metanol (167b) (3,76 g, 51%). 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,87 - 7,82 (m, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 2H), 7,50 (ddd, J= 8,0, 6,6, 2,2 Hz, 1H), 6,92 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,46 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,41 (ddd, J= 7,9, 2,3, 1,0 Hz, 1H), 6,36 (dt, J= 7,6, 1,3 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,04 (s, 2H); MS (ES+): 267,2 (M Na).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167 c)
Una solución de (3-aminofenil)(2-nitrofenil)metanol (167b) (3,6 g, 14,74 mmol) en DMF (75 mL) se trató con ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (4,14 g, 14,74 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (21,00 mL, 121 mmol) y hexafluorofosfato de bromotripirrolidin-1-ilfosfonio (V) (PyBrOP, 7,01 g, 14,74 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (400 ml), se lavó con agua (2 x 120 ml) y salmuera (120 ml) y se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-nitrofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167c) (3,45 g, 46%) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,66 (s, 1H), 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93-7,87 (m, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 4H), 7,65 - 7,49 (m, 3H), 7,28 (t, J= 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 4,6 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,96; MS (ES+): 530,2 (M Na).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((3-((2-terc-butiloxicarbonilaminofenil) (hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3 (trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167d)
Una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(2-nitrofenil)metM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167 c) (3,309 g, 6,52 mmol) en MeOH (110 mL) enfriada con hielo/agua se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (5,75 g, 26,1 mmol), hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,834 g, 3,51 mmol), seguido por adición de Borohidruro de sodio (2,52 g, 65,2 mmol) lentamente durante 5 min y agitando a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción fue tratada con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (3,30 mL, 30,3 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 0,5 h y concentración a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (300 mL) y se lavó con agua (120 mL). Se extrajo la fase acuosa nuevamente con acetato de etilo (150 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (150 mL), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para dar 3-(5-((3-((2-tercbutilooxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167d) (975 mg, 22%) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,70 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,59 - 7,18 (m, 11H), 7,08-7,00 (m, 2H), 6,49 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,36 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82; MS (ES+): 704,4 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 3-(5-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-N)fenilcarbamoN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167e)
Una solución de 3-(5-((3-((2-terc-butilooxicarbonilaminofenil)(hidroxi)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167d) (970 mg, 1,402 mmol) en diclorometano (28 mL) a 0°C se trató con cloruro de tionilo (0,220 mL, 2,97 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se trató con trietil amina (1,30 mL, 9,33 mmol) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación tratada con ciclopropilmetanamina (2,70 mL, 30,2 mmol) y fue concentrada para eliminar la mayoría de diclorometano seguido por adición de acetonitrilo (21 mL), agitando a 70 °C durante 14 h, y concentración a sequedad. El residuo se trató con cloroformo (200 mL), se lavó con agua (100 mL), se secó sobre MgSO4 seguido de filtración y concentración. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en 25 g de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1) para dar 3-(5-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-il)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167e) (255 mg, 30%) como un sólido blancuzco, 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,83 (s, 1H), 10,35 (s, 1H), 8,12 - 7,25 (m, 10H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,87 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,36 (s, 9H); MS (ES+): 630,3 (M+Na). Etapa-5: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-il)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167f)
Una solución de 3-(5-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-il)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (167e) (120 mg, 0,198 mmol) en 1,4-Dioxano (12 mL) se trató con cloruro de hidrógeno (2,2 mL, 8,8 mmol, 4 M en 1,4-Dioxano) lentamente seguido de agitación a temperatura ambiente durante 14,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con hexanos, se decantó, se lavó con hexanos y se decantó de nuevo. El producto bruto insoluble se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/CMA80 (1:0 a 1:1)] para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d][1,3]oxazin-4-il)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (167f) (33 mg) como una goma incolora como un base libre; El producto purificado (167f) (31 mg, 33%) fue disuelto en metanol (10 mL) y tratada con HCl 4 N (aq. 0,06 mL) seguido por concentración a sequedad para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(2-oxo-2,4-dihidro-1H-benzo[d] [1,3]oxazi n-4-il)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (33 mg) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (D2O ex RMN, 300 MHz, DMSO-d6) 5 7,73- 7,49 (m, 7H), 7,42 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53 (s, 1H), 4,13 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,80; MS (ES+): 508,2 (M H); IR (gránulo de KBr cmr1): 3441, 3256, 1700, 1601, 1558, 1491, 1246; Análisis calculado para C26H20F3N5O3-HCl-2,5H2O: C, 53,02; H, 4,45; N, 11,89; Encontrado: C, 53,22; H, 4,37; N, 11,33.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,16 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,5 g, 4,33 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. 2-amino-1-butanol (0,96 g, 10,81 mmol) fue añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-amino-1-butanol (0,964 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168a) (0,42 g, 36%) como un semisólido blancuzco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (d, J =2,2Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 2,1, 1,2 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 1H), 7,70 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,40 (td, J = 8,2, 1,4 Hz, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,48 (dt, J = 6,5, 5,3 Hz, 1H), 3,56 - 3,40 (m, 1H), 3,34 - 3,27 (m, 1H), 2,34 - 2,26 (m, 1H), 1,43- 1,36 (m, 2H), 0,80 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 3H); MS (ES-) 532,8 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (168b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168a) (0,42 g, 0,74 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,21 g, 0,89 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,16 g, 4,44 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,19 g, 1,85 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 65 g, eluyendo con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168b) (0,2 g, 50%) como un polvo amarillo. Este material fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con metanol en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxibutan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (168b) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,80 - 10,57 (m, 1H), 7,66 (dd, J = 9,9, 2,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,41 (dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 4H), 7,35 - 7,13 (m, 6H), 4,96 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 2,28 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 1,40 (p, J = 7,1 Hz, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,71; MS (ES+) 538-04 (M+1); (ES-) 536,4 (M-1); Análisis calculado para C29H30FaN5O2-0,5H2O: C, 63,72; H, 5,72; N, 12,81; Encontrado: C, 64,02; H, 5,69; N, 12,63.
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Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)(fenM)metM)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (169b)
Etapa-1: 1-(3-cianofenil)-N-(3-((2-(hidroximetil) pirrolidin-1 -il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometM)-1H-pi razol-5-carboxamida (169a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,16 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Pirrolidin-2-il-metanol (1,093 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Pirrolidin-2-il-metanol (1,093 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((2-(hidroximetil)pi rrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (169a) (1,0 g, 83%) como un aceite pardusco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 8,00 (dq, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,90 (ddt, J = 8,2, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,62 (m, 3H), 7,61 - 7,50 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 8,0, 6,3 Hz, 2H), 7,31 - 7,17 (m, 5H), 4,73 (d, J= 6,3 Hz, 1H), 430 (dt, J = 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,23- 2,98 (m, 2H), 2,76 (ddd, J = 22,8, 10,8, 5,9 Hz, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 1,81 - 1,59 (m, 4H); MS (ES-) 544,3 (M-1)
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-(hidroximetil) pirrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (169b)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (169a) (1,0 g, 1,834 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,547g, 2,303 mmol) y seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,416 g, 11,0 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diatnina (0,473 g, 4,585mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (169b) (0,25 g, 25%) como un sólido blancuzco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,67 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 4H), 7,41 (td, J = 7,4, 3,6 Hz, 3H), 7,24 (dddd, J= 17,1, 10,8, 7,4, 3,2 Hz, 6H), 4,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,03 (dd, J = 22,4, 9,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,66 (m, 2H), 2,33- 2,21 (m, 2H), 1,69 (d, J = 22,5 Hz, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,73, -60,74; MS (ES+) 550,4 (M+1); (ES-) 548,4 (M-1) 584,4, (M+Cl); Análisis calculado para C30H30F3N5O2-HCM,5H2O: C, 58,77; H, 5,59; N, 11,42; Encontrado: C, 59,10; H, 5,54; N, 11,25.
Figure imgf000363_0001
Preparación de 1 -(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-hidroxipirroMdin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 170b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (170a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,16 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Pirrolidin-3-ol (0,94 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Pirrolidin-3-ol (0,94 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (170a) (0,6 g, 52%) como un aceite pardusco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H), 820 - 8,13 (m, 1H), 8,03- 7,97 (m, 1H), 7,93- 7,87 (m, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,56 (dt, J = 7,1, 2,2 Hz, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 4H), 7,17 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 4,1,2,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 2,59 (dt, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 2,45 - 2,15 (m, 2H), 2,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 1,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H); MS (ES-) 530,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (170b)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((3-hidroxipirrolidin-1 -il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (170a) (0,6 gm 1,28 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,32 g, 1,35 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,25 g, 6,77 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,29 g, 2,822 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-hidroxipirrolidin-1-il)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (170b) (0,15 g, 22%) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,75 - 10,66 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,66 - 7,60 (m, 2H), 7,52 (t, J = 6,5 Hz, 3H), 7,49 - 7,38 (m, 3H), 7,30 - 7,21 (m, 4H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,66 - 2,58 (m, 1H), 2,44 (dd, J = 3,8, 1,9 Hz, 1H), 2,38 - 2,17 (m, 1H), 1,98 (dd, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 1,56 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,76; MS (ES+) 536,4 (M+1); (ES-) 535,1 (M-1); 570,4 (M+Cl); Análisis calculado para C29H2sF3N5O2HCM,5H2O: C, 58,14; H, 5,38; N, 11,69; Encontrado: C, 58,37; H, 5,27; N, 11,82.
Figure imgf000364_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((cidoheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((cicloheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,16 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Cicloheptilamina (1,2 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Cicloheptilamina (1,2 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) a 1 -(3-cianofenil)-N-(3-((cicloheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171a) (1,01 g, 84%) como un polvo amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,62 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 8,2, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,61 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 7,21 - 7,13 (m, 2H), 4,89 (s, 1H), 2,48 - 2,38 (m, 1H), 1,88 - 1,73 (m, 2H), 1,64 - 1,48 (m, 2H), 1,50 - 1,34 (m, 4H), 1,28 - 1,19 (m, 4H); MS (ES-) 556,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cicloheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((cicloheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171a) (1,0 g, 1,783 mmol) en MeOH (25 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,532 g, 2,241 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,406 g, 10,758 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,739 g, 7,172 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((cicloheptilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (171b) (0,41 g, 41%) como un sólido blancuzco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,67 (s, 1H), 7,63- 7,54 (m, 4H), 7,55 - 7,48 (m, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,25 - 7,09 (m, 2H), 4,88 (s, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,43 (dd, J = 3,7, 1,7 Hz, 1H), 1,79 (s, 2H), 1,66 - 1,49 (m, 4H), 1,44 - 1,27 (m, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,74; MS(ES+) 562,5 (M+1); (ES-) 596,3 (M+Cl); Análisis calculado para C32H34F3N5 0 H2O: C, 66,31; H, 6,26; N, 12,08; Encontrado: C, 66,47; H, 6,26; N, 11,76.
Ks^ qucma |72
Figure imgf000365_0001
Preparación de 1-(3-(AminometN)fenN)-N-(3-((pentNamino)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (172b)
Etapa-1: Preparación de ácido 2-(3-ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(pentilamino-fenN-metil)-fenil]-amida (172a)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(hidroxi-fenil-metM)-fenil]-amida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Amil amina (0,941 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Amil amina (0,941 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(pentilamino-fenil-metil)-fenil]-amida (172a) (1,050 gm) como un polvo amarillo; MS (ES) 530,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((pentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (172b)
A una solución de 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico [3-(pentilamino-fenil-metil)-fenil]-amida (172a) (1,0 g, 1,882 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,53 g, 2,258 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,42 g, 11,292 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,48 g, 4,705 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces (gel de sílice 66 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((pentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (172b) (0,020 gm) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,59 (s, 4H), 7,55 - 7,42 (m, 2H), 7,45 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 3,92 (s, 1H), 2,39 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,43 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 1,22 (q, J = 3,5 Hz, 4H), 0,90 - 0,77 (m, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75; MS(ES+) 536,4 (M+1); (ES-) 534,4 (M-1), 570,4 (M+Cl); Análisis calculado para C a c ^ F a N s O -^ ^ O : C, 64,04; H, 6,27; N, 12,45; Encontrado: C, 64,08; H, 6,13; N, 11,73.
Figure imgf000366_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxipropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (173b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxipropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (173a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 2-metil etanolamina (0,812 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-metil etanolamina (0,812 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano) para producir 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxipropan-2-ilo) )amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (173a) (0,88 g) como un líquido pegajoso blanquecino; MS (ES-) 518,3.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxipropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (173b)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(2-hidroxi-1-metiletilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (0,8 g, 1,539 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,491 g, 2,068 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,349 g, 9,234 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,635 g, 6,156 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida dos veces (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxipropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (173b) (0,180 gm) como un sólido amarillento claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,56 -7,44 (m, 3H), 7,40 (ddd, J = 7,9, 3,6, 1,7 Hz, 3H), 7,34 - 7,14 (m, 5H), 5,64 (s, 2H), 4,36 (s, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,51 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,37 (dd, J = 7,9, 5,7 Hz, 2H), 2,11 (s, 3H) 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,76; MS(ES+) 524,4 (M+1); (ES-) 558,3 (M+Cl); Análisis calculado para C28H2sF3N5O2-2H2O: C, 60,10; H, 5,76; N, 12,52; Encontrado: C, 60,07; H, 5,70; N, 12,03.
Figure imgf000367_0001
Preparación de 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metNpropan-2-N)amino)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-IH -pirazol-5-carboxamida (174b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenN)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metNpropan-2-N)amino)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (174a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 2-amino-2-metil-1-propanol (0,964 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-amino-2-metil-1-propanol (0,964 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (174a) (0,9 gm) como semisólido pegajoso amarillo; MS (ES-) 532,3(M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-( trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (174b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (174a) (0,9 g, 1,68 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,479 g, 2,016 mmol) y seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,38 g, 10,08 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,46 g, 4,5 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 65 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(3-(((1-hidroxi-2-metNpropan-2-il)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (174b) (0,100 gm) como un cristal blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,66 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,52 - 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,27 (m, 4H), 7,27 - 7,19 (m, 3H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,64 (s, 1H), 3,20 (s, 2H), 0,86 (s, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,73; MS(ES+) 538,4 (M+1); (ES-) 536,4 (M-1), 572,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H30F3N5O20,75H2O: C, 63,20; H, 5,76; N, 12,71; Encontrado: C, 63,11; H, 5,79; N, 12,02.
Figure imgf000368_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (175b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (175a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y C-(Tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (1,093 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió C-(Tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (1,093 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (175a) (1,1 gm) como un aceite amarillo-marrón MS (ES-) 544,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (175b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (175a) (1,0 g, 1,833 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,544 g, 2,291 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,416 g, 10,998 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,756 g, 7,332 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(fenil(((tetrahidrofurano-2-il)metil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (175b) (0,280 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,73- 7,07 (m, 14H), 4,79 (s, 1H), 3,91 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 3,74 - 3,64 (m, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 2H), 1,82 (ddt, J = 33,3, 13,6, 6,8 Hz, 3H), 1,51 (dq, J = 10,9, 7,1 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 - 60,75; MS(ES+) 550,4 (M+1); (ES-) 548,4 (M-1), 584,4 (M+Cl); Análisis calculado para C30H30F3N5O2-1,25H2O: C, 62,98; H, 5,73; N, 12,24; Encontrado: C, 62,85; H, 5,57; N, 12,03.
Figure imgf000369_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (176b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (176a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación e isoamil amina (0,94 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió isoamil amina (0,94gm, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (176a) (1,0 gm) como un aceite amarillo; MS (ES-) 530,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (176b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (176a) (1,0 g, 1,882 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,53 g, 2,258 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (42 g, 11,292 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,48 g, 4,705 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((isopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (176b) (0,350 gm) como un sólido blanco;1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,52 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,37 (ddt, J = 5,0, 3,9, 1,9 Hz, 3H), 7,31 - 7,12 (m, 5H), 4,73 (s, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 2H), 1,60 (dq, J = 13,2, 6,6 Hz, 1H), 1,40 - 1,28 (m, 2H), 0,80 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,73; MS(ES+) 536,4 (M+1); (ES-) 570,4 (M+Cl); Análisis calculado para C a t^ F a N s O ^ ^ ^ O : C, 64,56; H, 6,23; N, 12,55; Encontrado: C, 64,42; H, 6,00; N, 12,53.
Figure imgf000370_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (177b )
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 177a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 2-metil-butilamina (0,942 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-metil-butilamina (0,942 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (177a) (0,8 gm) como un aceite amarillo; MS (ES-) 530,3 (M-1)
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (177b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (177a) (0,8 g, 1,505 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,43 g, 1,806 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,34 g, 9,03 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,388 g, 3,762 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((2-metilbutil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (177b) pura (0,400 gm) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,65 (s, 1H), 7,67 - 7,11 (m, 14H), 4,71 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 2,39 - 2,14 (m, 2H), 1,57 - 1,32 (m, 2H), 1,07 (dt, J= 13,8, 7,3 Hz, 1H), 0,92 -0,71 (m, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,35; MS(ES+) 536,4 (M+1); (ES-) 570,3 (M+Cl); Análisis calculado para C s t ^ F a ^ O ^ ^ ^ O : C, 65,62; H, 6,15; N, 12,75; Encontrado: C, 65,62; H, 6,25; N, 12,03.
Figure imgf000371_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((bis (2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenM)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 178b)
Etapa-1: Preparación de N-(3-((bis (2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (178a)
A una solución de (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 2-(2-Hidroxietilamino)-etanol (1,13 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-(2-Hidroxi-etilamino)-etanol (1,13 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-25% en hexano) para producir N-(3-((bis (2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (178a) (0,500 g) en forma de aceite amarillo. (MS) (ES-) 548,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((bis (2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (178b)
A una solución de N-(3-((bis(2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (178a) (0,5 g, 0,910 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,25 g, 1,092 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,20 g, 5,46 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,23 g, 2,275 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((bis(2-hidroxietil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (178b) (0,080 gm) como un cristal blanco; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,74 -7,33 (m, 10H), 7,36 - 7,22 (m, 2H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,44 (t, J = 6,9 Hz, 4H), 2,55 (t, J = 6,9 Hz, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5-60,57; MS (ES+) 554,4 (M+1); (ES-) 552,3 (M-1), 588,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H30F3N5O3-HCl-3H2O: C, 54,08; H, 5,79; N, 10,87; Encontrado: C, 54,03; H, 5,78; N, 11,01.
Figure imgf000372_0001
Preparación de 1 -(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((piridin-3-ilmetM)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (179b )
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-3-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 179a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y C-piridin-3-il-metilamina (1,168 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió C-piridin-3-il-metilamina (1,168 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-3-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (179a) (0,580 gm) como un sólido blanco; MS (ES-) 551,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((pi ridi n-3-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (179b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-3-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (179a) (0,5 g, 0,9048 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,25 g, 1,085 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,26 g, 5,428 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,23 g, 2,262 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((piridin-3-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (179b) (0,055 gm) como un sólido blanco; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,44 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,71 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 2H), 7,58 - 7,51 (m, 1H), 7,48 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 7,36 - 7,26 (m, 3H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 4,74 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,62 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,43; MS (ES+) 557,4 (M+1); (ES-) 555,4 (M-1), 591,3 (M+Cl); Análisis calculado para C31H27FaN6O-Ha-3,25H2O: C, 57,14; H, 5,34; N, 12,90; Encontrado: C, 57,37; H, 5,14; N, 12,33.
Figure imgf000373_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180b)
Etapa-1: Preparación de N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y Butilamina (0,79 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Butilamina (0,79 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180a) (0,960 gm) como un aceite marrón; MS (ES­ ) 516,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180b)
A una solución de N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180a) (0,960 g, 1,856 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,551 g, 2,32 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,421 g, 11,136 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,478 g, 4,527 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((butilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (180b) (0,040 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 510,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 7,63- 7,45 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,34 - 7,12 (m, 5H), 4,76 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 2,41 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,43 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,83 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 522,4 (M+1); (ES-) 520,3 (M-1), 556,4 (M+Cl); Análisis calculado para C29H30F3N5OHCl-1,25H2O: C, 60,00; H, 5,82; N, 12,06; Encontrado: C, 60,34; H, 5,95; N, 11,52.
Figure imgf000374_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (181b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (181a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 4-Amino-ciclohexanol (1,25 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió trans-4-Amino-ciclohexanol (1,25 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (181a) (0,600 gm) como un sólido pardusco; MS (ES-) 558,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (181b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (181a) (0,600 g, 1,072 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,3 g, 2,32 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,2g, 6,432 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,276 g, 2,68 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((((trans)-4-hidroxiciclohexil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (181b) pura (0,140 gm) como un sólido blanco; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,58 - 7,47 (m, 3H), 7,39 - 7,29 (m, 3H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,24 - 7,06 (m, 3H), 4,93 (s, 1H), 4,43 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 2,31 - 2,11 (m, 1H), 1,94 -I , 83 (m, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,18 - 0,86 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,73; MS (ES+) 564,4 (M+1); (ES-) 562,5 (M-1), 598,4 (M+Cl); Análisis calculado para C31H32FaN5O2'2,25H2O: C, 61,63; H, 6,09; N, I I , 59; Encontrado: C, 61,69; H, 5,89; N, 11,38.
Figure imgf000375_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182b )
Etapa-1: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 1-Amino-propan-2-ol (0,811 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 1-Amino-propan-2-ol (0,811 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182a) (0,600 gm) como un aceite pardusco; MS (ES-) 518,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182b)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182a) (0,600 g, 1,154 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,32 g, 1,38 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,26 g, 6,924 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,29 g, 2,885 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (182b) pura (0,020 gm) como un sólido blanco; 1Hn MR (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 764 (s, 1H), 7,61 - 7,34 (m, 8H), 7,33- 7,15 (m, 5H), 4,75 (s, 1H), 4,68 - 4,40 (m, 1H), 3,89 (s, 2H), 3,73 (q, J = 6,7, 6,3 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 1,02 (d, J = 6,1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,74; MS (ES+) 524,4 (M+1); (ES-) 522,3 (M-1), 558,3 (M+Cl); Análisis calculado para C28H2sF3N5O2-2,75H2O: C, 58,68; H, 5,89; N, 12,22; Encontrado: C, 59,01; H, 5,60; N, 11,89.
Figure imgf000376_0001
Preparación de N-(3-(((3-(1H-Imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183b)
Etapa-1: Preparación de N-(3-(((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 3-Imidazol-1-il-propilamina (1,35 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 3-ImidazoM-il-propilamina (1,35 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-(((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183a) (0,350 gm) como un aceite pardusco; MS (ES-) 568,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-(((3-(1H-Imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183b)
A una solución de N-(3-(((3-(1H-imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183a) (0,350 g, 0,6144 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,17 g, 0,737 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,139 g, 3,686 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,15 g, 1,536 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar N-(3-(((3-(1H-Imidazol-1-il)propil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (183b) (0,050 gm) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,55 - 7,35 (m, 8H), 7,33- 7,24 (m, 3H), 7,19 (q, J = 7,0, 6,5 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 5,90 (s, 2H), 4,71 (s, 1H), 4,02 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 2,37 - 2,34 (m, 2H), 1,88 (q, J = 6,5 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,76; MS (ES+) 574,4 (M+1); (ES-) 572,4 (M-1), 608,3 (M+Cl); Análisis calculado para C31H30F3N7OHCl0,75H2O: C, 59,71; H, 5,25; N, 15,72; Encontrado: C, 60,09; H, 5,43; N, 15,48.
Figure imgf000377_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y N,N,N'-Trimetil-etano-1,2-diamina (1,104 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió N,N,N'-Trimetil-etano-1,2-diamina (1,104 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184a) (0,200 gm) como un aceite pardusco; MS (ES-) 488,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184a) (0,190 g, 0,347 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,103 g, 0,433 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,078 g, 2,082 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,089 g, 0,867 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((dimetilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (184b) (0,025 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 510,69 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,66 - 7,09 (m, 13H), 4,06 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,10 (s, 6H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75; MS (ES+) 494,3 (M+1); (ES-) 492,3 (M-1), 528,3 (M+Cl); Análisis calculado para C27H26FaN5O-1,5H2O: C, 62,30; H, 5,62; N, 13,45; Encontrado: C, 62,27; H, 6,18; N, 11,54.
Figure imgf000378_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((cidohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y Ciclohexilamina (1,07 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Ciclohexilamina (1,07 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185a) (0,9 gm) como un líquido pegajoso amarillo-marrón; MS (ES-) 542,3 (M-1)
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185a) (0,9 g, 1,655 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,491 g, 2,069 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,375 g, 9,93 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N’-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,682 g, 6,62 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclohexilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (185b) (0,160 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,71 (s, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 3H), 7,57 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,12 (m, 8H), 4,97 (s, 1H), 3,91 (s, 2H), 2,20 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,63 (s, 2H), 1,49 (s, 1H), 1,16 - 0,97 (m, 5H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,76; MS (ES+) 548,4 (M+1); (ES-) 546,4 (M-1), 582,3 (M+Cl); Análisis calculado para C a ^ F a N a O d ^ O : C, 64,79; H, 6,14; N, 12,19; Encontrado: C, 64,97; H, 5,85; N, 11,81.
Figure imgf000379_0001
Preparación de 1 -(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetM)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186b)
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y piridin-4-il-metilamina (1,168 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió C-piridin-4-il-metilamina (1,168 g, 10,805 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186a) (0,3 gm) como un aceite rojo; MS (ES-) 551,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186a) (0,3 g, 0,543 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,170 g, 0,716 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,123 g, 3,258 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,140 g, 1,357 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(fenil((piridin-4-ilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (186b) (0,065 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 8,56 - 8,43 (m, 1H), 7,73- 7,15 (m, 17H), 4,73 (s, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,62 (d, J= 5,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,51; MS (ES+) 557,4 (M+1); (ES-) 555,4 (M-1), 591,3 (M+Cl); Análisis calculado para C31H27FaN6O-2,25H2O: C, 62,36; H, 5,32; N, 14,07; Encontrado: C, 62,58; H, 5,30; N, 13,36.
Figure imgf000380_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 1,1-Dimetil-propilamina (0,942 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 1,1-Dimetil-propilamina (0,942 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187a) (0,480 gm) como un aceite amarillo pegajoso; MS (ES-) 530,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187a) (0,480 g, 0,910 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,268 g, 1,128 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,204 g, 5,41 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,372 g, 3,612 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((neopentilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (187b) pura (0,080 gm) como un cristal blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 7,70 - 7,07 (m, 14H), 4,94 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 0,90 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79; MS (ES+) 536,3 (M+1); (ES-) 534,3 (M-1), 570,1 (M+Cl).
Figure imgf000381_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((cidobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y Ciclobutilamina (0,768 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió Ciclobutilamina (0,768 g, 10,805 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188a) (0,7 gm) como un aceite rojo; MS (ES-) 514,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-((ciclobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188a) (0,7 g, 1,032 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,29 g, 1,23 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,23 g, 6,192 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,266 g, 2,58 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 70 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((ciclobutilamino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (188b) (0,120 gm) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,56 - 7,50 (m, 2H), 7,51 - 7,12 (m, 10H), 4,72 (s, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,07 - 2,89 (m, 1H), 1,99 (dt, J = 13,1, 7,4 Hz, 2H), 1,74 (dp, J= 18,1, 9,3, 8,8 Hz, 2H), 1,60 - 1,35 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75; MS (ES+) 520,3 (M+1); (ES-) 518,3 (M-1), 554,2 (M+Cl): Análisis calculado para C28H28F3N5O H 2O: C, 64,79; H, 5,62; N, 13,03; Encontrado: C, 64,99; H, 5,58; N, 12,95.
Figure imgf000382_0001
Preparación de N-(3-(((4-Aminobencil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (189b )
Etapa-1: Preparación de N-(3-(((4-aminobencil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 189a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 4-Aminometil-fenilamina (1,31 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 4-Aminometil-fenilamina (1,31 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar N-(3-(((4-aminobencil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-11-1-pirazol-5-carboxamida (189a) (0,5 gm) como un aceite amarillo; MS (Es -) 565,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de N-(3-(((4-Aminobencil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (189b)
A una solución de ácido 2-(3-Ciano-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(4-amino-bencilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida (0,5 g, 0,884 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,26 g, 1,105 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,200 g, 5,304 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,364 g, 3,536 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar ácido -(3-Aminometil-fenil)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-carboxílico {3-[(4-amino-bencilamino)-fenil-metil]-fenil}-amida pura (0,020 gm) como un sólido y mezcla blancos (0,060 gm) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,79 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,77 - 7,68 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,62 - 7,17 (m, 11H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 5,05 (s, 3H), 4,12 (s, 2H), 3,67 - 3,43 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 571,3 (M+1); (ES-) 569,3 (M-1), 605,3 (M+Cl); Análisis calculado para C32H29FaN6O-HCM,5H2O: C, 60,61; H, 5,25; N, 13,25; Encontrado: C, 60,56; H, 5,20; N, 13,31.
Figure imgf000383_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-(metiltio) etil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (190b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((2-(metiltio) etN)amino)(fenN)metN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (190a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 2-metilsulfanil-etilamina (0,985 g, 10,81 mmol) fue añadida y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 2-metilsulfanil-etilamina (0,985 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((2-(metiltio)etil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (190a) (0,81 gm) as aceite marrón claro; MS (ES-) 534,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-(metiltio) etil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (190b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((2-(metiltio)etil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (190a) (0,8 g, 1,493 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,443 g, 1,866 mmol) y seguido por adición en porciones de Borohidruro de sodio (0,338 g, 8,958 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,616 g, 5,972 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((2-(metiltio)etil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (190b) (0,075 gm) como un sólido amarillento claro; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1H), 7,75 - 7,13 (m, 14H), 6,04 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 3,97 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 1,98 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 540,3 (M+1); (ES-) 538,2 (M-1), 601,3 (M+Cl); Análisis calculado para C28H2bF3N50S0,5H20: C, 61,30; H, 5,33; N, 12,77; Encontrado: C, 61,20; H, 5,27; N, 12,01.
Figure imgf000384_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (191b )
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 191a)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(hidroxi(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (144a) (1,0 g, 2,162 mmol) en diclorometano (50 mL) a 0 °C se añadió cloruro de tionilo (0,514 g, 4,325 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. TLC de verificación y 3-Amino-propan-1-ol (0,811 g, 10,81 mmol) fue añadido y se agitó durante 30 min. A continuación la mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (20 mL) y se añadió 3-Amino-propan-1-ol (0,811 g, 10,81 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (20 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo 0-25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (191a) (0,65 gm) como un jarabe marrón; MS (ES-) 518,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (191b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (191a) (0,6 g, 1,154 mmol) en MeOH (20 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,343 g, 1,443 mmol) y seguido de la adición en porciones de borohidruro de sodio (0,261 g, 6,924 mmol) durante un período de 5 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,476 g, 4,616 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 60 g, se eluyó con 0-12 % MeOH/DCM) para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((3-hidroxipropil)amino)(fenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (191b) (0,060 gm) como un sólido amarillento claro; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,73 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,8 Hz, 2H), 7,60 - 7,45 (m, 4H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,33- 7,24 (m, 3H), 7,20 (dt, J = 8,9, 5,6 Hz, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,43 (m, 2H), 2,46 (m, 2H), 1,60 (p, J = 6,8 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, MS (ES+) 524,3 (M+1); (ES-) 558,2 (M+Cl); Análisis calculado para C28H28F3N5O2-HCM,5H2O: C, 57,29; H, 5,49; N, 11,93; Encontrado: C, 57,37; H, 5,35; N, 12,31.
Figure imgf000385_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (192f)
Compuesto (192f) fue preparado a partir de benzo[d][1,3]dioxol-4-carbaldehido (192a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 192 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(benzo[d][1,3]dioxol-4-il(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (192f) (30 mg) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, Metanol-ck) 57,66 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,53- 7,41 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,30 - 7,17 (m, 2H), 6,84 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), 4,99 (s, 1H), 4,04 (s, 2H), 2,44 - 2,28 (m, 2H), 1,01 - 0,83 (m, 1H), 0,50 - 0,38 (m, 2H), 0,10 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN(282 MHz, MeOD) 5 -63,76; MS (ES+) 564,3 (M+1); (ES-) 598,3 (M+Cl); Análisis calculado para C30H28F3N5O3-HCM,75H2O: C, 57,05; H, 5,19; N, 11,09; Encontrado: C, 57,31; H, 5,25; N, 10,74.
Figure imgf000385_0002
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(o-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (193f )
Compuesto (193f) fue preparado a partir de 2-metilbenzaldehido (193a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 193 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(o-tolil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (193f) (30 mgs) como un sólido verde claro; 1H RMN (300 MHz, DMsO-cfe) 5 10,94 (s, 1H), 9,84 (s, 2H), 8,41 (s, 3H), 7,92 - 7,17 (m, 13H), 5,61 (s, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 2H), 2,83- 2,67 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,19 - 1,01 (m, 1H), 0,54 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 0,36 - 0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 534,3 (M+1); (ES-) 532,3 (M-1), 568,2 (M+Cl); Análisis calculado para C30H30F3N5O-2HCl-2,75H2O: C, 54,92; H, 5,76; N, 10,68; Encontrado: C, 55,08; H, 5,54; N, 10,50.
Figure imgf000386_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-dorofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (194f )
Compuesto (194f) fue preparado a partir de 2-clorobenzaldehido (194a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 194 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2-clorofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (194f) (20 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,70 (s, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,64 - 7,49 (m, 4H), 7,49 - 7,10 (m, 8H), 5,24 (s, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,28 (dd, J = 6,8, 2,6 Hz, 2H), 0,99 - 0,83 (m, 1H), 0,49 - 0,30 (m, 2H), 0,11 - - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,72; MS (ES+) 554,3 (M+1); (ES-) 552,3 (M-1); Análisis calculado para C29H27ClFaN5O0,5H2O: C, 61,87; H, 5,01; N, 12,44; Encontrado: C, 61,68; H, 5,01; N, 12,43.
Figure imgf000386_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(3-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (195f )
Compuesto (195f) fue preparado a partir de 3-fluorobenzaldehido (195a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 195 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(3-fluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (195f) (40 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 10,11 (s, 2H), 8,39 (s, 3H), 7,88 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,67 - 7,39 (m, 9H), 7,23 (dt, J= 8,0, 4,8 Hz, 1H), 5,65 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 4,13 (d, J= 5,7 Hz, 2H), 2,79 - 2,65 (m, 2H), 1,26 - 1,05 (m, 1H), 0,65 - 0,48 (m, 2H), 0,44 0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, -111,69; MS (ES+) 538,4 (M+1); (ES-) 572,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H27F4N6O-2HCl-3,5H2O: C, 51,71; H, 5,39; N, 10,40; Encontrado: C, 51,94; H, 5,24; N, 10,33.
Figure imgf000387_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,4-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (196f)
Compuesto (196f) fue preparado a partir de 2,4-difluorobenzaldehido (196a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 196 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,4-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (196f) (40 mgs) como un sólido anaranjado pálido. 1H RMN (300 Mh z , DMSO-d6) 5 10,95 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,42 (s, 3H), 8,07 (d, J= 13,3 Hz, 1H), 7,85 - 7,22 (m, 11H), 5,72 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,87 - 2,65 (m, 2H), 1,21 - 1,00 (m, 1H), 0,67 - 0,40 (m, 2H), 0,38 - 0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, -108,86, -111,97; MS (ES+) 556,3 (M+1); (ES-) 554,4 (M-1), 590,4 (M+Cl); Análisis calculado para C29H26F5N5O-2HCM,5H2O: C, 53,14; H, 4,77; N, 10,68; Encontrado: C, 53,05; H, 4,68; N, 11,21.
Figure imgf000387_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,5-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (197f)
Compuesto (197f) fue preparado a partir de 2,5-difluorobenzaldehido (197 a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 197 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,5-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (197f) (40 mgs) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,79 (s, 1H), 8,35 (s, 3H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,41 (m, 6H), 7,42 - 7,07 (m, 5H), 5,15 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,42 - 2,27 (m, 2H), 1,00 - 0,89 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, -118,15, -124,26. MS (ES+) 556,3 (M+1); (ES-) 590,3 (M+Cl); Análisis calculado para C29H26F5N5OHCl2H2O: C, 55,46; H, 4,98; N, 11,15; Encontrado: C, 55,18; H, 4,82; N, 11,39.
Figure imgf000388_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,6-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (198f)
Compuesto (198f) fue preparado a partir de 2,6-difluorobenzaldehido (198a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 198 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,6-difluorofenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (198f) (10 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1 H), 7,65 -7,49 (m, 4H), 7,47 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,23 (m, 3H), 7,09 (dd, J = 19,0, 8,0 Hz, 2H), 5,24 (s, 1H), 3,77 (d, J= 2,1 Hz, 2H), 2,48 - 2,22 (m, 2H), 0,90 (dp, J= 13,0, 6,1 Hz, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,21 - 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,71, -114,27; MS (ES+) 556,4 (M+1); (ES-) 554,4 (M-1), 590,3 (M+Cl).
Figure imgf000388_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((6-clorofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (199f )
Compuesto (199f) fue preparado a partir de 4-clorobenzaldehido (199a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 199 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((6-clorofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (199f) (15 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 Mhz , OMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 7,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,59 - 7,49 (m, 3H), 7,44 - 7,14 (m, 9H), 4,82 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,27 (d, J= 6,6 Hz, 2H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,49 - 0,28 (m, 2H), 0,12 - -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,72; MS (ES+) 556,3 (M+1); Análisis calculado para C29H27C F 3N5O: C, 62,87; H, 4,91; N, 12,64; Encontrado: C, 62,63; H, 5,01; N, 12,55.
Figure imgf000389_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2,4-didorofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (200f)
Compuesto (200f) fue preparado a partir de 2,4-diclorobenzaldehido (200a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 200 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((2,4-diclorofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (200f) (30 mgs) como un sólido bronceado; 1H RMN (300 MHz, Dm So -cÍ6) 5 10,72 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 - 7,41 (m, 9H), 7,27 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 2H), 5,20 (s, 1H), 4,01 (s, 2H), 2,27 (dd, J = 6,3, 3,4 Hz, 2H), 0,99 - 0,77 (m, 1H), 0,47 - 0,31 (m, 2H), 0,10 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78; MS (ES+) 588,3, 590,3 (M+1); Análisis calculado para C29H26Cl2FaN5O-1,5H2O: C, 56,59; H, 4,75; N, 11,38; Encontrado: C, 56,67; H, 4,87; N, 10,99.
Figure imgf000389_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,4-dimetilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (201f)
Compuesto (201f) fue preparado a partir de 2,4-dimetilbenzaldehido (201a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 201 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,4-dimetilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (201f) (110 mgs) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,91 (s, 1H), 9,71 (s, 1H), 8,34 (s, 3H), 7,78 - 7,37 (m, 10H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 2,85 -2,67 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 6 H), 1,17 - 0,96 (m, 1H), 0,64 - 0,48 (m, 2H), 0,23 (d, J= 19,7 Hz, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 548,4 (M+1); (ES-) 582,3 (M+Cl); Análisis calculado para C31H32F3N5O 2 HCI 3,25H2O: C, 54,83; H, 6,01; N, 10,31; Encontrado: C, 54,90; H, 6,02; N, 9,64.
Figure imgf000390_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,5-dimetilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (202f)
Compuesto (202f) fue preparado a partir de 2,5-dimetilbenzaldehido (202a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 202 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(((ciclopropilmetil)amino)(2,5-dimetilfenil)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (202f) ( 60 mgs) como un sólido verde claro; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 5 10,95 (s, 1H), 9,73 (s, 2H), 8,35 (d, J = 14,1 Hz, 3H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,69 - 7,42 (m, 8 H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 5,59 (s, 1H), 4,12 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 2,96 - 2,63 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,21 - 1,01 (m, 1H), 0,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,28 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80; MS (ES+) 548,4 (M+1); Análisis calculado para C31H32F3N5O-4HCl-2H2O: C, 49,81; H, 5,66; N, 9,37; Encontrado: C, 49,85; H, 5,53; N, 8 ,86.
Figure imgf000390_0002
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-(terc-butil)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (203f)
Compuesto (203f) fue preparado a partir de 4-(terc-butilo)benzaldehido (203a) (10 mmol) en cinco etapas como se muestra en el esquema 203 usando procedimiento según reportado en el esquema-109 para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((4-(terc-butilo)fenil)((cidopropilmetil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (203f) (20 mgs) como un sólido amarillo claro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,57 - 7,34 (m, 4H), 7,30 (s, 4H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,27 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 1,02 - 0,70 (m, 1H), 0,46 - 0,29 (m, 2H), 0,08 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77; MS (ES+) 576,4 (M+1); Análisis calculado para C33H36F3N5O 2 H2O: C, 64,80; H, 6,59; N, 11,45; Encontrado: C, 65,10; H, 6,38; N, 10,61.
Figure imgf000391_0001
Preparación de (-)-N-(5-(-ammo-3-ciclopropil-1-(pmdin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(ammometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (204d) y (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (204e).
Los compuestos 204d y 204e se pueden preparar como se muestra en el esquema 205 a partir del compuesto 58b.
Datos analíticos para (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (204d), base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,53 (bs, 1H) 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,63- 7,54 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,18 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,37 - 2,03 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,74, -124,19; MS (ES+) 553,4 (M+1), (ES-) 551,4 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 1,87 [CH3OH, 0,535].
Datos analíticos para (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (204e), base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,57 (bs, 1H), 8,61 (m, 1H), 8,35 (m, 1H), 7,87 - 7,08 (m, 10H), 3,73 (s, 2H), 2,38 - 2,05 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,43, -124,00; MS (ES+) 553,4 (M+1); [a]D = (+) 0,685 [CH3OH, 1,75].
Figure imgf000392_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fl uorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (205d) y (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-lH-pirazol-5-carboxamida (205e).
Los compuestos 205d y 205e se pueden preparar como se muestra en el esquema 205. La pureza quiral fue verificada usando HPlC Quiral: columna AD-H 90/10/0,2 (Hexano/etanol/TEA) 0,8 mL/min UV 260 nM, 45 mins tiempo de corrida (Temp 40 °C). Rt = 20,976 (pico-1 para 205d); Rt = 26,044 (pico-2 para 205e).
Datos analíticos para (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (205d), Sólido blanco como sal clorhidrato; m P: 252,6 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,85 (s, 1H), 9,08 (s, 3H), 8,69 - 8,62 (m, 1H), 8,53 (s, 3H), 7,89 (td, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,64 (m, 2H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 3,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 4,11 (q, J = 5,5 Hz, 2H), 2,67 - 2,50 (m, 2H), 1,27 - 1,15 (m, 1H), 1,03- 0,89 (m, 1H), 0,75 - 0,58 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,04 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,82, - 120,56; MS (ES+) 553,4 (M+1), (ES-) 551,6 (M-1); Pureza quiral >99,9% ee; HPLC pureza 98,4034%; Rotación óptica: [a]o = (-) 19,234 [CH3OH, 1,175].
Datos analíticos para (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (205e), Sólido blanco como sal clorhidrato; MP 227,9 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,81 (s, 1H), 9,02 (s, 3H), 8,66 (m, 1H), 8,42 (s, 3H), 7,89 (td, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,67 - 7,59 (m, 2H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 3,9, 2,0 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,57-2,40 (m, 2H), 1,21 (m, 1H), 0,96 (m, 1H), 0,66 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,82, -120,56; MS (Es +) 553,4 (M+1), (ES-) 587,2 (M+Cl); Pureza quiral >99,9% ee; h PlC pureza >99,9%; Rotación óptica:
[a]D = (+) 19,43 [CH3OH, 0,525].
Figure imgf000393_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((bis (cidopropNmetN)amino)(fenN)metN)-2-fluorofenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (206d)
Etapa-1: Preparación de N-(3-((bis (cidopropilmetil)amino)(fenil)metil)fenil)-1-(3- cianofenil)-3-(trifluorometM)-1H-pirazol-5-carboxamida (206a )
Compuesto 206a se puede preparar del compuesto 144a como se informa en la etapa 1 del esquema 168 usando bis-ciclopropilmetil-amina (preparación informada por Baruah, Anima y col. in Preparation of novel benzylamine derivatives as CETP inhibitors; WO 2006/073973).
Etapa-2: Preparación de (-)-N-(3-((bis (cidopropNmetN)amino)(fenN)metN)fenN)-1-(3-cianofenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (206b)
Compuesto 206b puede ser obtenido mediante separación por HPLC Quiral preparativo de compuesto 206a preparado en la etapa-1; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,51 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,60 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,14 (m, 7H), 4,92 (s, 1H), 2,44 (d, J= 3,9 Hz, 4H), 0,90 (t, J= 7,5 Hz, 2H), 0,47 - 0,30 (m, 4H), -0,04 - -0,14 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,95, -123,40; 1R 2237 cm'1 (para -CN); MS (ES+) 588,3 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 18,97 [CH3OH, 2,52]; Análisis calculado para C33H29F4N5O: C, 67,45; H, 4,97; N, 11,92; Encontrado: C, 67,32; H, 5,08; N, 11,75.
Etapa-3: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((bis (ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (206d)
A una solución agitada de (-)-N-(5-((bis(cidopropNmetN)amino)(fenN)metN)-2-fluorofenN)-1-(3-cianofenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (206b) (6,0 g, 10,21 mmol) en metanol anhidro (100 mL), enfriada a 0 °C, se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,607 g, 2,55 mmol), borohidruro de sodio (2,90 g, 77 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción en pequeñas porciones durante un período de 45 min. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2,206 mL, 20,42 mmol) se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se agitó en agua durante la noche. El sólido se disolvió agregando HCl conc. (25,00 mL, 300 mmol). El sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se neutralizó con NaOH sólido (12 g, 300 mmol) y se basificó adicionalmente para pH=12 usando NaOH 3 N. La solución rosa se extrajo con cloroformo (2 x 100 mL). Se combinó la capa orgánica, se secó, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-25% metanol en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((bis(ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida base libre (206d) (2,18 g, 3,68 mmol, 36,1 % de rendimiento) como una espuma blanca; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,54 (s, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,25 (m, 8H), 7,24 - 7,15 (m, 2H), 4,91 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,45 (dd, J= 6,2, 2,3 Hz, 4H), 0,90 (tq, J= 11,4, 6,5, 5,7 Hz, 2H), 0,50 - 0,26 (m, 4H), -0,03- -0,18 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,74, -123,73; MS (ES+) 592,4 (M+1); (ES-) 590,4 (M-1); HPLC (Rt = 5,047, 98,4644); Rotación óptica: [a]D = (-) 1,51 [CH3OH, 1,565]; Análisis calculado para C33H33F4N5O A 5 H2O: C, 65,99; H, 5,71; N, 11,66; Encontrado: C, 66,29; H, 5,75; N, 11,57. El sólido anterior (1,68 g, 2,8 mmol) fue disuelto en etanol (5 mL) y se añadió HCl conc. (1,17 mL, 14 mmol), agua (5 mL), se agitó durante 30 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar 1,7 gm (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((bis(ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (206d) sal de HCl como un sólido blanco; MP 199 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,61 (s, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,52 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 8,20 (dd, J = 7,0, 2,3 Hz, 1H), 8,08 - 7,92 (m, 3H), 7,76 - 7,69 (m, 2H), 7,67 - 7,51 (m, 3H), 7,46 - 731 (m, 4H), 5,81 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 3,08 (dtt, J = 17,1, 8,4, 4,5 Hz, 4H), 1,20 (ddt, J = 12,6, 8,5, 5,0 Hz, 2H), 0,58 (ddq, J = 7,4, 3,3, 1,9 Hz, 4H), 0,36 - 0,04 (m, 4H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,81, -120,39; MS (ES+) 592,4 (M+1); (ES-) 626,4 (M+Cl); Rotación óptica:
[a]D = (-) 11,11 [CH3OH, 1,17]; Análisis calculado para C33H33F4N5O-2HCM,75H2O: C, 56,94; H, 5,57; Cl, 10,19; N, 10,06; Encontrado: C, 56,98; H, 5,47; Cl, 10,44; N, 9,99.
Figure imgf000394_0001
Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-bromo-4-hidroxifenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 207j)
Etapa 1: (3-aminofenil)(4-(benciloxi)-3-bromofenil)metanol (207b) y (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (207c)
A una solución agitada de 4-(benciloxi)-3-bromobenzaldehido (207a) (3,2 g, 10 mmol) en THF (5 mL) se añadió cloruro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)fenil)magnesio (49c) (12,00 mL, 12,00 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó durante 14 h a temperatura ambiente, se inactivó añadiendo HCl 2 N (12,50 mL) y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se trató con NaOH 2 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NH4Cl saturado acuoso (50 ml), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar una mezcla de (3-aminofenil)(4-(benciloxi)-3-bromofenil)metanol (207b ) y (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (207c) (3,0 g).
Etapa-2: Preparación de N-(3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207e) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil)(hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 207d)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,1 mmol) en DMF (10 mL) se añadió una mezcla de (3-aminofenil)(4-(benciloxi)-3-bromofenil)metanol (207e) y (3-aminofenil)(4-(benciloxi)fenil)metanol (207d) (1 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (6 eq) y hexafluorofosfato de bromotris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 1,1 eq) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexanos] para proporcionar una mezcla de N-(3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil) (hidroxi)metil)fenM)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207e) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207d).
Etapa-3: Preparación de N-(3-((3-(benciloxi)-4-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (207f) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (207 g)
A una solución de mezcla de N-(3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207e) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil) (hidroxi)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207d) (1,0 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C se añadió cloruro de tionilo (3 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en acetonitrilo (10 mL) y se añadió ciclopropilmetanamina (10 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en hexano) para proporcionar mezcla (0,77 g) de N-(3-((3-(benciloxi)-4-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207f) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207g).
Etapa-4: Preparación de ((4-(benciloxi)fenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil) carbamato de terc-butilo (207h) y 3-(5-((3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)fenilo )carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (207i).
A una solución de mezcla de N-(3-((3-(benciloxi)-4-metoxifenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207f) y N-(3-((4-(benciloxi)fenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207g) (0,77 g) en MeOH (10 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,25 eq) y anhídrido de Boc (4 eq) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (6 eq) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (2 eq) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en cloroformo y agua. La capa acuosa se separó y se extrajo de nuevo con cloroformo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con Acetato de etilo/hexano) para proporcionar:
1. ((4-(benciloxi)fenil)(3-(1-(3-(((terc-butoxicarbonil)amino1H-pirazol-5-carboxamido)fenil)metil)(ciclopropilmetil)carbamato de terc-butilo (207h) (0,24 g, 22%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,72 (s, 1H), 7,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,49 -7,38 (m, 9H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 4H), 7,17 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,22 - 2,91 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,30 - 1,23 (m, 9H), 0,75 - 0,56 (m, 1H), 0,23 (d, J = 8,2 Hz, 2H), -0,04 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,71; MS (ES+) 848,8,5 (M+Na); (ES-) 824,5 (M-1).
2. 3-(5-((3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (207i) (0,35 g, 39,6%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,69 (s, 1H), 7,61 (d, J= 2,0 Hz, 2H), 7,57 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 6H), 7,37 -7,32 (m, 4H), 7,25 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,3 Hz, 2H), 2,26 (d, J= 6,4 Hz, 2H), 1,35 (s, 9H), 0,94 - 0,84 (m, 1H), 0,46 - 0,28 (m, 2H), 0,05 (t, J = 4,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5-60,79; MS (ES+) 804,4, 806,3 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 1-(3-(Aminometil)fenil)-N-(3-((3-bromo-4-hidroxifenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207j)
A una solución de 3-(5-(3-((4-(benciloxi)-3-bromofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (207i) (0,120 g, 0,149 mmol) en diclorometano (10 mL) enfriada a 0 °C se añadió gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno tribromoborano (solución 1M en diclorometano, 0,596 mL, 0,596 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con metanol (5 mL) y fue concentrada al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trituró con metanol y se secó al vacío, esta etapa se repitió cuatro veces para dar un producto bruto. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g y 4 g, se eluyó con CMA-80 en cloroformo de 0-100%] para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-((3-bromo-4-hidroxifenil)(ciclopropilmetilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (207j) (0,045 g, 0,073 mmol, 49,1 % de rendimiento) como un sólido anaranjado pardusco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,89 (s, 1H), 10,62 (s, 1H), 9,58 (s, 2H), 8,26 (s, 3H), 7,81 (s, 1H), 7,76 - 7,71 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 6H), 7,38 (dd, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,06 (m, 2H), 2,72 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,08 (ddt, J = 12,7, 8,3, 4,1 Hz, 1H), 0,56 (dt, J = 9,4, 3,0 Hz, 2H), 0,30 (t, J = 4,9 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5-60,80; MS (ES+) 616,3 (M+2); (ES-) 612,4 (M-2); HPLC pureza (95,8256 %); Análisis calculado para C29H27BrFaN5O2-2,1HBr-2H2O: C, 42,46; H, 4,07; Br, 30,19; N, 8,54; Encontrado: C, 42,22; H, 3,99; Br, 30,56; N, 8,35.
Esquema 208
Figure imgf000396_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1 -amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (208d)
Etapa-1: Preparación de (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208a)
A una solución agitada de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (47c) (3,98 g, 22,69 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 20,63 mmol), tetraisopropoxititanio (12,34 mL, 41,3 mmol) y se calentó a reflujo durante 16 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con salmuera (20 ml) y tetrahidrofurano (100 ml). El material insoluble se retiró mediante filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió en diclorometano (300 mL), se lavó con salmuera (50 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos) para proporcionar (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208a) (1,32 g, 4,74 mmol, 22,99 % de rendimiento) como un jarabe amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,25 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,93 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,0, 4,8 Hz, 1H), 3,69 - 3,41 (m, 2H), 1,68 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H), 0,96 (m, 1H), 0,67 - 0,48 (m, 2H), 0,30 - 0,22 (m, 2H); Rotación Óptica [a]o = (+) 25,77 [0,52,MeOH].
Etapa-2: Preparación de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208b)
A una solución agitada de (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208a) (4,12 g, 14,80 mmol) en tolueno (30 mL) a -20 °C se añadió gota a gota a recién preparado solución de bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (29,6 mL, 29,6 mmol) durante un período de 10 mins. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 h y se inactivó con KHSO4 acuoso 1 N (25 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 ha temperatura ambiente y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 50 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208b) (1,15 g, 2,95 mmol, 19,95 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 58,51 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 8,1, 4,7, 0,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,67 -2,54 (m, 2H), 1,12 (s, 10H), 0,90 (m, 1H), 0,65 (m, 1H), 0,41 - 0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-137,66 ; MS (ES+) 390,4 (M+1), 412,4 (M+Na), 779,6 (2M+1), 801,6 (2M+Na), (ES-) 388,3 (M-1); Rotación Óptica [a]o = (+)110,34 [0,145,MeOH],
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (208c)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (1,251 g, 3,25 mmol) en DMF (17 mL) se añadió (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (208b) (1,15 g, 2,95 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,57 mL, 14,76 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 1,514 g, 3,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se diluyó con agua (40 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (208c) (1,2 g, 0,696 mmol, 53 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,61 (s, 1H), 8,55 - 8,45 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 3H), 7,25 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,73- 2,54 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 10H), 0,92 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,02 - -0,19 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,81, - 123,10; MS (ES+) 757,4 (M+1), 779,4 (M+Na), (ES-) 755,4 (M-1) (+) 67,17 (0,265, metanol). Rotación óptica [a]D = (+) 67,17 (0,265, metanol)
Etapa-4: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (208d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (208c) (1 g, 1,321 mmol) en etanol (20 mL) se añadió HCl conc. (1,101 mL, 13,21 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar producto que fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 50%) para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (208d) (560 mg, 1,013 mmol, 77 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,63- 7,54 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,30 (td, J = 8,0, 7,4, 3,6 Hz, 3H), 7,18 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,37 - 2,03 (m, 2H), 1,03 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 0,63 (td, J = 9,0, 8,0, 4,3 Hz, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,08 (td, J = 5,3, 3,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-60,73 , -124,20; MS (ES+) 553,4 (M+1), (ES-) 551,4 (M-1).
A una solución agitada de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (208d) (495 mg, 0,896 mmol) base libre en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (0,373 mL, 4,48 mmol), agua (3 mL) se agitó durante 10 mins y fue concentrada a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-caiboxamida (208d) (0,491 g, 0,785 mmol, 88 % de rendimiento, >99,99 ee) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,84 (s, 1H), 9,60 (s, 3H), 8,72 - 8,63 (m, 2H), 8,45 (s, 3H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 - 7,32 (m, 9H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,64 - 2,54 (m, 2H), 1,10 (dd, J = 17,8, 7,7 Hz, 2H), 0,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 0,43- 0,33 (m, 2H), 0,07- 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,80 , -120,42 (d, J = 10,5 Hz); MS (ES+) 553,5 (M+1), (ES-) 551,5 (M-1); Rotación Óptica [a]D = (+) 2,55 [1,02, MeOH]; Pureza quiral verificada realizando h PlC quiral usando columna AD-H quiral, 1 mL/min, Disolvente: 85% Hexano, 20%EtOH, 0,1% TEA, UV = 260 nM, 20 °C (>99,99 ee).
Esquema 209
Figure imgf000398_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fl uorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (209d)
Etapa-1: Preparación de (-)-N-(3-cidopropil-1-(piridin-3-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (209a)
Compuesto (209a) fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propan-1-ona (47c) (3,98 g, 22,69 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 20,63 mmol) según un procedimiento descrito en la etapa-1 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208a para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (209a) (2,5 g, 8,98 mmol, 43,5 % de rendimiento) como un jarabe amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,04 (s, 1H), 8.72 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 3,40 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 1,47 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,82 - 0,66 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,12 - 0,01 (m, 2H); Rotación Óptica [a]D = (-) 17,29 [0,59,MeOH].
Etapa-2: Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metNpropano-2-sulfinamida (209b)
A una solución agitada de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(pi ridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (209a) (82 g, 295 mmol) en tolueno (1700 mL) a -20 °C se añadió gota a gota una solución recién preparada de (3-(bis (trimetilsilil )amino)-4-fluorofenil)bromuro de magnesio (920 mL, 736 mmol) durante un período de 120 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 hora y se inactivó con KHSO4 acuoso 1 N (1600 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se basificó con NaOH 2 N a pH ~ 8 y se extrajo con acetato de etilo (1500, 700 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 700 ml), salmuera (700 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con (9:1) acetato de etilo/metanol en hexanos 0 a 50%) para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (209b) (54,155 g, 139 mmol, 47,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,53- 8,48 (m, 1H), 8,39 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,56 - 6,45 (m, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 1,28 - 1,11 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,91 (m, 1H), 0,64 (m, 1H), 0,40 - 0,30 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO cfe) 5-137,67; MS (ES+) 390,4 (M+1); (ES-) 388,4 (M-1); Rotación Óptica [a]D = (-) 105,71 [0,28, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(pmdin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (209c)
Compuesto (209c) fue preparado usando ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonNamino)metil)fenil)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (21,76 g, 56,5 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1 -(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (209b) (20 g, 51,3 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfmamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (209c) (16 g, 21,4 mmol, 41,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,63- 7,15 (m, 10H), 5,57 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,22-1,01 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,72-0,54 (m, 1H), 0,40-0,28 (m, 2H), -0,02 --0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DIVISOR) 5-60,61 , -122,92; MS (ES+) 757,6 (M+1); (ES-) 755,6 (M-1); Rotación Óptica [a]D (-) 66,4 [0,25,MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (209d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-3-cidopropiM-((R)-1,1-dimetNetNsulfinamido)-1-(piridin-3-N)propN)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (209c) (15,76 g, 20,82 mmol) en etanol (720 mL) se añadió ácido clorhídrico conc. (17,40 mL, 209 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se disolvió en etanol (50 mL), se trituró con f-butil metil éter (300 mL, 200 mL) y se decantó. El sólido se secó al vacío, se disolvió en agua (100 mL) y se concentró al vacío. El sólido blancuzco se disolvió de nuevo en agua (30 mL) y fue concentrado al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (209d) (11,966 g) sal de Hcl como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,87 (s, 1H), 9,73 (s, 3H), 8,80-8,73 (m, 2H), 8,63­ 8,38 (m, 3H), 8,21 (dt, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,75 - 7,32 (m, 8H), 4,09 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,71 - 2,37 (m, 2H), 1,22 - 1,04 (m, 2H), 0,74-0,58 (m, 1H), 0,48 - 0,25 (m, 2H), 0,08 - -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5-60,63 , -120,00 ; MS (ES+): 553,5 (M+1); Rotación Óptica [a]D = (-) 2,82 [1,065, MeOH]; Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H quiral, 1 mL/min, Disolvente: 85% Hexano, 20% EtOH, 0,1% TEA, UV = 260 nM, 20 °C (>99,99 ee).
Figure imgf000399_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (210d)
Etapa-1: Preparación (+)-N-(3-ciclopropil-1-fenilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210a)
Compuesto (210a) fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d) (3,95 g, 22,69 mmol) usando (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 20,63 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (+)-N-(3-ciclopropil-1-fenilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210a) (1,22 g, 4,40 mmol, 21,32 % de rendimiento) como un jarabe de color amarillo parduzco claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,89 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,61 - 7,42 (m, 3H), 3,36 (m, 1H), 3,31 - 3,13 (m, 1H), 1,46 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,76 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); MS (ES+) 278,2 (M+1), 300,3 (M+Na), 555,4 (2M+1), 577,4 (2M+Na); Rotación Óptica [a]D = (+) 22,22 [0,27, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210b)
Compuesto (210b) fue preparado a partir de (+)-N-(3-ciclopropil-1-fenilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210a) (2 g, 7,21 mmol)), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210b) (2,16 g, 5,56 mmol, 77 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro.
1HNMR(300 MHz, DMSO-de) 57,36 - 7,24 (m, 4H), 7,23- 7,15 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,3 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 2,57 (m, 2H), 1,06 (s, 10 H), 1,05 (m, 1H), 0,87 (m, 1H), 0,45 - 0,24 (m, 2H), 0,04 - -0,19 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5­ 138,17 ; MS (ES+) 389,3 (M+1), 777,6 (2M+1), 799,6 (2M+23), (ES-) 387,3 (M-H); Rotación Óptica [a]o = (+) 112,56 [0,215, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1 -dimetiletMsulfmamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (210c)
Compuesto (210c) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((ferc-butoxicarbonNamino)metN)fenN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (1,473 g, 3,82 mmol) y (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (210b) (1,35 g, 3,47 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (210c) (1,532 g, 2,027 mmol, 58,3 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR(300 MHz, DMSO-d6) 5 10,58 (s, 1H), 7,63- 7,16 (m, 13H), 5,29 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,57 (m, 2H), 1,38 (s, 10H), 1,12 (s, 10H), 0,87 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,43- 0,23 (m, 2H), -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-60,79 , -123,61; MS (ES+) 756,6 (M+1), 778,6 (M+Na); Rotación Óptica [a]o = (+) 72,14 [0,28, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (210d)
Compuesto (210d) base libre fue preparado a partir de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (210c) (1,454 g, 1,924 mmol) según reportado en la etapa-4 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (210d) (0,830 g, 1,505 mmol, 78 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,53 (s, 1H), 7,55 (d, J = 14,1 Hz, 3H), 7,49 - 7,31 (m, 5H), 7,30 - 7,21 (m, 3H), 7,21 -7,09 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,73- 2,55 (m, 2H), 2,31 - 2,10 (m, 2H), 1,03 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 0,43- 0,23 (m, 2H), -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-60,66 , -124,51; MS (ES-) 550,4 (M-1).
A una solución agitada de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (210d) (682 mg, 1,236 mmol) base libre en etanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,515 mL, 6,18 mmol), agua (5 mL) se agitó durante 10 mins y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (210d) (666 mg, 1,066 mmol, 86 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,82 (s, 1H), 9,29 (s, 3H), 8,51 (s, 3H), 7,72 (dd, J = 5,4, 3,6 Hz, 2H), 7,63 (dt, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,47 - 7,30 (m, 7H), 4,11 (s, 2H), 2,41 - 2,55 (m, 2H), 1,22 - 0,99 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,46 - 0,28 (m, 2H). 0,01-0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5-60,81 , -120,90; MS (ES+) 550,4 (M-1), 586,4 (M+Cl); Rotación Óptica [a]o = (-) 3,51 [1,025, MeOH]; Análisis calculado para C3qH29F4N5O.2HQ,1,5h 2O: C: 55,36, H: 5,27, N: 10,76, Cl: 11,68; Encontrado: C: 55,35, H: 5,45, N: 10,63, Cl: 11,45.
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Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (211d)
Etapa-1: Preparación (-)-N-(3-cidopropil-1-fenilpropiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211a)
Compuesto (211a) fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-fenilpropan-1-ona (46d) (3,95 g, 22,69 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (2,5 g, 20,63 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(3-ciclopropil-1-fenilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211a) (3,247 g, 11,70 mmol, 56,7 % de rendimiento) como un jarabe de color amarillo parduzco claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,89 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,51 (qd, J = 8,7, 7,8, 3,6 Hz, 3H), 3,45 - 3,15 (m, 2H), 1,46 (m, 2H), 1,23 (s, 9 H), 0,82 - 0,67 (m, 1H), 0,43- 0,32 (m, 2H), 0,06 (m, 2H); MS (ES+) 278,3 (M+1), 300,3 (M+Na), 577,5 (2M+Na); Rotación Óptica [a]o = (-) 36,32 [0,76, CHCla].
Etapa-2: Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211b)
Compuesto (211b) fue preparado a partir de (-)-N-(3-ciclopropil-1-fenilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211a) (3,065 g, 11,05 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211b) (2,62 g, 6,74 mmol, 61,0 % de rendimiento) como un aceite marrón claro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 57,35 - 7,25 (m, 4H), 7,22 - 7,15 (m, 1H), 6,87 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2.4 Hz, 1H), 6,49 (m, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,94 (s, 1H), 2,61 - 2,52 (m, 2H), 1,14 (m, 10H), 0,97 - 0,80 (m, 1H), 0,75 - 0,52 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,01 - -0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-138,17 ; MS (ES+) 389.4 (M+1), 777,6 (2M+1), 799,6 (2M+Na); Rotación Óptica [a]o = (-) 100,41 [0,245, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil) - 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (211c)
Compuesto (211c) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (2,73 g, 7,08 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211b) (2,5 g, 6,43 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (211c) (1,532 g, 2,027 mmol, 31,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 7,57 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 7,53- 7,47 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 5,7, 2,8 Hz, 2H), 7,39 - 7,15 (m, 9H), 5,29 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,77 - 2,55 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), 1,05 (s, 1H), 0,96 - 0,80 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,43- 0,26 (m, 2H), -0,02 - -0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,79 , -123,62; MS (ES+) 756,6 (M+H), 778,5 (M+Na), (ES-) 754,5 (M-H), 790,4 (M+Cl); Rotación Óptica [a]o = (-) 72,94 [0,255, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (211d)
Compuesto (211d) base libre fue preparado a partir de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (211c) (1,49 g, 1,971 mmol) según reportado en la etapa-4 del esquema 208 para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-cidopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (211d) (1,0 g, 1,813 mmol, 92 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,51 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,57 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,39 -7,30 (m, 2H), 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,20 - 7,10 (m, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,35 (s, 2H), 2,29 - 1,97 (m, 4H), 1,10 - 0,94 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,39 - 0,28 (m, 2H), -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,72 , -124,61; MS (ES+) 552,4 (M+I), (ES-) 550,4 (M-1).
A una solución agitada de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (211d) (0,9 g, 1,632 mmol) base libre en etanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,680 mL, 8,16 mmol), agua (5 mL) se agitó durante 10 mins y fue concentrada a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (211d) (700 mg, 1,121 mmol, 68,7 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 33,2 Hz, 3H), 8,55 (s, 3H), 7,72 (dd, J = 4,6, 2,8 Hz, 2H), 7,68 - 7,61 (m, 1H), 7,60 - 7,47 (m, 3H), 7,45 - 7,31 (m, 7H), 4,10 (s, 2H), 2,3-2,6 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,63, -120,68 ; MS(ES-) 550,4, 586,4 (M+Cl); [a]o = (+) 4,77[1,09, MeOH]; Análisis calculado para C30H29F4N5O.2HCl,1,75H2O: C, 54,92; H, 5,30; N, 10,68; Cl, 10,81; Encontrado: C: 54,76, H: 5,33, N: 10,52, Cl: 11,04.
Esquema 212
Figure imgf000402_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (212g)
Etapa-: 1 Preparación de (E)-4-(3-ciclopropilacriloil) benzonitrilo (212b)
A una solución agitada de 4-acetilbenzonitrilo (212a) (5 g, 34,4 mmol) en etanol (100 mL) a 0 °C se añadió ciclopropanocarboxaldehido (4,15 mL, 55,1 mmol) seguido por hidróxido de potasio (solución acuosa 2 M, 3,44 mL, 6,89 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 24 h. La reacción se acidificó con HCl a pH 6 y se concentró al vacío manteniendo la temperatura del baño por debajo de 35°C. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 20%) para proporcionar (E)-4-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrilo (212b) (512 mg, 2,60 mmol, 7,54 % de rendimiento) como un líquido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 8.12 - 8,08 (m, 2H), 8,02 - 7,99 (m, 2H), 7,25 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 15,1, 10,4 Hz, 1H), 1,80 (dddd, J = 12,4, 10,4, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,79 (tt, J = 4,8, 2,4 Hz, 2H); MS (ES-) 196,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 4-(3-cidopropilpropanoil)benzonitrilo (212c)
A una solución agitada de (E)-4-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrilo (212b) (1,1 g, 5,58 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (1,489 mL, 5,58 mmol) y se calentó a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100 %) para proporcionar 4-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (212c) (457mg, 2,294 mmol, 41,1 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,08 - 8,03 (m, 2H), 7,98 - 7,91 (m, 2H), 3,09 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 1H), 0,38 - 0,26 (m, 2H), 0,06 - -0,04 (m, 2H); MS (ES-) 198,2 (M-1 ).
Etapa-3: Preparación de (+)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212d)
Compuesto (212d) fue preparado a partir de 4-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (212c) (0,814 g, 4,08 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,45 g, 3,71 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (+)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212d) (720 mg, 2,38 mmol, 64,1 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,11 - 7,93 (m, 4H), 3,34 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,24 (s, 10H), 0,73 (m, 1H), 0,45 - 0,29 (m, 2H), 0,03 (m, 2H).; Rotación óptica: [a]o = (+) 16,55 [0,29, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2 -sulfinamida (212 e)
Compuesto (212e) fue preparado a partir de (+)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212d) (0,5 g, 1,653 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (538 mg, 1,301 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,83- 7,66 (m, 2H), 7,61 - 7,44 (m, 2H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8 ,6 , 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,62 - 2,55 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 1.12 (s, 9H), 1,06 (s, 1H), 0,99 - 0,80 (m, 1H), 0,64 (s, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-137,54 ; MS (ES+) 414,396 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 83,24 [0,185, MeOH].
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil) - 2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (212f)
Compuesto (212f) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,512 g, 1,330 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (0,5 g, 1,209 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terebutilo (212f) (557 mg, 0,713 mmol, 59,0 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,61 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (m, 2H), 7,49 (m, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,38 - 7,30 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,57 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,10 - 2,95 (m, 1H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 10H), 1,03- 0,76 (m, 1H), 0,62 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,78 , -122,98 ; MS (ES+) 803,6 (M+Na); Rotación óptica: [a]o = (-) 56 [0,15, MeOH].
Etapa-6 : Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (212g)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (212f) (0,51 g, 0,653 mmol) en etanol (25 mL) se añadió HCl conc. (0,544 mL, 6,53 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad, se trituró con éter, se agitó durante la noche a temperatura ambiente, se recogió por filtración y se lavó con éter. Este residuo fue disuelto en etanol (20 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (212g) (410 mg, 0,631 mmol, 97 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco
1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,81 (s, 1H), 9,48 (s, 3H), 8,43 (s, 3H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 7,66 - 7,46 (m, 6 H), 7,45 - 7,28 (m, 2H), 4,12 (s, 2H), 2,60 - 2,49 (m, 2H), 1,29 - 1,08 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,46 - 0,29 (m, 2H), 0,02-001 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5-60,79 , -120,37 ; MS (ES+) 577,4 (M+1), (ES-) 575,5 (M-1), 611,4 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (+) 16,43 [CH3OH, 0,28]; Análisis calculado para C31H28F4N6O.2HCl,2H2O: C, 54,31; H, 5,00; Cl, 10,34; N, 12,26; Encontrado: C, 53,95; H, 5,01; Cl, 9,94; N, 12,01.
Esquema 213
(S)-2-metilpropano-2-sulfinam¡da
Figure imgf000404_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (213d)
Etapa-1: Preparación de (-)-N-(1-(4-cianofenil)-3-cid opropilpropiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213a)
Compuesto (213a) fue preparado a partir de 4-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (212c) (1,21 g, 6,07 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,743 g, 6,07 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213a) (1,252 g, 4,14 mmol, 68,2 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,04 - 7,89 (m, 4H), 3,47 - 3,16 (m, 2H), 1,41 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,80-0,60 (m, 1H), 0,40-0,27 m, 2H), 0,08 - -0,10 (m, 2H); MS (ES+) 303,3 (M+1); (ES-) 301,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213b)
Compuesto (213b) fue preparado a partir de (-)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213a) (1,197 g, 3,96 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213b) (968 mg, 2,341 mmol, 59,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,80 - 7,73 (m, 2H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,65 - 2,40 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,25-1,00 (m, 1H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 1H), 0,45-0,25 (m, 2H), 0,04 - -0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-137,37; MS (ES+); 436,3 (M+Na); Rotación óptica: [a]o = (+) 104,62 [0,295, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((+)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (213c)
Compuesto (213c) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,933 g, 2,42 mmol) y (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (213b) (0,91 g, 2,2 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((+)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (213c) (1,126 g, 1,442 mmol, 65,5 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,61 (s, 1H), 7,93- 7,09 (m, 13H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,20-1,00 (m, 1H), 0,87 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 070-0,55 (m, 1H), 0,43- 0,26 (m, 2H), -0,01 --0,18 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-61,16 , -122,81 ; MS (ES+) 781,6 (M+1); ES (-) 779,5 (M-1) Rotación óptica: [a]D = (+) 65,38 [0,26, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (213d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((+)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (213c) (0,609 g, 0,78 mmol) en etanol (6 mL) se añadió HCl conc. (0,65 mL, 7,8 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 25 g, eluyendo con CMA-80 en cloroformo 0-25%) para proporcionar producto. El producto fue disuelto en metanol (10 mL) y se añadió HCl 4 N acuoso (0,52 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (213d) (330 mg, 0,508 mmol, 65,1 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-efe) 510,80 (s, 1H), 9,48 (s, 3H), 8,42 (s, 3H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,75-7,66 (m, 2H), 7,64-7,46 (m, 6H), 7,40 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 1H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,22-0,99 (m, 2H), 0,77-0,53 (m, 1H), 0,44-0,26 (m, 2H), -0,00 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO efe) 5­ 60,64, -120,16.; MS (ES+) 577,5 (M+1); (ES-) 576,8 (M-1); IR 2234 cmr1; Rotación óptica: [a]o = (-) 10,84 [1,07, MeOH].
Figure imgf000405_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214g)
Etapa-: 1 Preparación de 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrilo (214b)
A una solución agitada de 3-acetilbenzonitrilo (214a) (50 g, 344 mmol) en metanol (800 mL) a 0 ° C se le añadió ciclopropanocarboxaldehído (41 mL, 549 mmol) seguido de hidróxido de potasio (solución acuosa 1 M, 67 mL, 67 mmol). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 14 h. La reacción se acidificó con HCl a pH 6 (75 mL, 1 N) y se concentró al vacío manteniendo la temperatura del baño por debajo de 35°C. El residuo se diluyó con acetato de etilo (1200 ml) y se lavó con agua (800 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (800 mL) y las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrilo (214b) (72,42 gm) crudo como un líquido incoloro, que fue usado como tal en la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-efe) 58,19 (dp, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,11 (dddt, J = 6,3, 3,7, 2,6, 1,4 Hz, 1H), 7,80 - 7,65 (m, 2H), 7,32 (dd, J = 15,1,7,6 Hz, 1H), 6,60 (ddd, J = 15,0, 11,3, 10,4 Hz, 1H), 1,91 - 1,74 (m, 1H), 1,04 (m, 2H), 0,85 - 0,75 (m, 2H).
Etapa-2: Preparación de 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (214c)
A una solución agitada de 3-(3-ciclopropilacriloil)benzonitrilo (214b) (65,7 g, 333 mmol) en benceno (750 mL) se le añadió hidruro de tri-n-butilestaño (185 mL, 666 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (214c) (23,3, 116,9 mmol, 34% de rendimiento) como un aceite incoloro; 1HNMR(300 MHz, DMSO-cfe) 58,41 (td, J = 1,8, 0,6 Hz, 1H), 8,24 (ddd, J = 7,9, 1,8, 1,2 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (td, J = 7,8, 0,6 Hz, 1H), 3,15 (t, J = 7,2Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,81 - 0,64 (m, 1H), 0,46 - 0,26 (m, 2H), 0,13- 0,00 (m, 2H); MS (ES-) 198,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214d)
Compuesto (214d) fue preparado a partir de 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (214c) (22,8 g, 114 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (13,95 g, 114 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214d) (21,8g, 72,1 mmol, 63 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,29 (s, 1H), 8,21 - 8,12 (m, 1H), 8,01 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,13(m, 2H), 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,23 (s, 9H), 0,82 - 0,65 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,11 - 0,00 (m, 2H); MS (ES+) 303,3 (M+1); (ES-) 301,3 (M-1);; Rotación óptica: [a]o (-) 66,92 (0,26, MeOH).
Etapa-4: Preparación de (R) -N -((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e)
A una solución agitada de (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214d) (17,72 g, 58,6 mmol) en tolueno (350 mL) a -20 °C se añadió gota a gota a recién preparado solución de bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (160 mL, 120 mmol, 0,75N) durante un período de30 mins. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 1 hora y se inactivó con KHSO4 acuoso 1 N (275 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (100 mL), se basificó con NaOH 2 N a pH 8 y se extrajo con acetato de etilo (600 mL, 300 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secaron y se concentraron al vacío hasta sequedad. El residuo bruto fue triturado con acetato de etilo y el sólido obtenido se recogió por filtración para obtener por secado al vacío (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (10,4 g, 42,91% de rendimiento) como un sólido blanco. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 50%) a (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (4,11 g, , 16,95 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,5, 4,3, 2,4 Hz, 1H), 5,27 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,66-2,40 (m, 2H), 1,20-1,03 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,01-0,81 (m, 1H), 0,72-0,57 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), 0,03-0,15 (m, 2H); 19FNMR (282 MHz, DMSO-cfe) 5-137,34; MS (ES+): 436,4 (M+Na); IR (KBr) 2235cm_1; Rotación óptica: [a]D (-) 107,95 (0,78, MeOH); Análisis calculado para C23H28FN3OS: C, 66,80; H, 6,82; N, 10,16; Encontrado: C, 67,06; H, 6,82; N, 10,28.
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil) - 2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (214f)
Compuesto (214f) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((tere-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (9,74 g, 25,3 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (9,5 g, 22,97 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propi))-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terebutilo (214f) (10,00 g, 12,8 mmol, 55,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,60 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,71 (dt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,64 - 7,30 (m, 8H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 - 2,39 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), 1,09 - 0,82 (m, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,34 (d, J = 8,0 Hz, 2H), -0,01 - -0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5-60,80, -122,94; MS (ES+) 803,6 (M+Na), (ES-) 779,6 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 75,09 (0,285, MeOH).
Etapa-6: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214g)
A una solución agitada de tere-butilo 3-(5-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato (214f) (0,75 g, 0,960 mmol) en etanol (7,5 mL) se añadió HCl conc. (0,8 mL, 9,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar producto que fue repurificado por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g se eluyó con metanol en cloroformo 0 a 50%) para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214g) (0,36 g, 0,624 mmol, 65,0 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,53 (s, 1H), 7,86 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,55 (m, 5H), 7,54 - 7,43 (m, 3H), 7,39 (dt, J = 7,2, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (ddd, J = 8,7, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,23 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 1,08 - 0,94 (m, 2H), 0,62 (qq, J = 7,0, 4,7, 3,5 Hz, 1H), 0,40 - 0,27 (m, 2H), -0,08 (td, J = 5,2, 4,6, 3,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5-60,39, -123,77; MS (ES+) 577,5 (M+1); (ES-) 575,5 (M-1); IR (KBr) 2230 cm-1; Rotación óptica: [a]D = (+) 9,18 [1,59, MeOH].
A una solución agitada de base libre de (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214g) (0,3 g, 0,52 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,217 mL, 2,60 mmol) se agitó durante 30 mins y fue concentrada a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214g) (0,31 g, 0,477 mmol, 92 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,81 (s, 1H), 9,49 (s, 3H), 8,46 (s, 3H), 7,93- 7,80 (m, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 3H), 7,67 - 7,49 (m, 5H), 7,44 - 7,29 (m, 2H), 4,11 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 1,37 - 1,16 (m, 1H), 0,67 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 0,47 - 0,25 (m, 2H), 0,07 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,64, -120,22; MS (ES+) 577,4 (M+1); (ES-) 575,5 (M-1); IR (KBr) 2235 cm'1.
Figure imgf000407_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (215d)
Etapa-1: Preparación de (+)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215a)
Compuesto (215a) fue preparado a partir de 3-(3-ciclopropilpropanoil)benzonitrilo (212c) (2,33 g, 11,69 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,432 g, 11,69 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (+)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215a) (2,186 g, 7,23 mmol, 61,8 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-d6) 58,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 3,54 - 3,13 (m, 2H), 1,45 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,85-0,65 (m, 1H), 0,43- 0,27 (m, 2H), 0,13- -0,09 (m, 2H); MS (ES+) 303,3 (M+1); 325,3 (M+Na) Rotación óptica: [a]D = (+) 27,74 [0,31, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215b)
Compuesto (215b) fue preparado a partir de (+)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215a) (0,93g, 3,08 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215b) (370 mg, 0,895 mmol, 29,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,78 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,47 (ddd, J = 8,6, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,30-1,00 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,72-0,56 (m, 1H), 0,42-0,28 (m, 2H), 0,06 - - 0,14 (m, 2H).; MS (ES+) 414,4 (M+1); 436,4 (M+Na) (ES-) 412,4 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 101,13 [0,265, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de te rc -b u tilo (215c)
Compuesto (215c) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-IH-pirazol-5-carboxílico (10d) (321 mg, 0,833 mmol) y (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-cidopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (215b) (313 mg, 0,757 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (215c) (358 mg, 458 mmol, 60,6 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,62 (s, 1H), 7,78 (bs, 1H), 7,72 (dt, J = 7,4, 1,4 Hz, 1H), 7,63- 7,32 (m, 9H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,20-1,00 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,97 - 0,79 (m, 1H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,24 (m, 2H), 0,01 - -0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -61,11 , -122,89 ; MS (ES+) 781,6 (M+1); 803,6 (M+Na), ES (-) 779,6 (M-1) Rotación óptica: [a]o = (+) 75,29 [0,255, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (215d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((+)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (215c) (0,152 g, 0,195 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (0,16 mL, 1,917 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío hasta sequedad y el residuo se trituró con t-butil metil éter (2 x 20 ml) y se decantó. El sólido se secó al vacío, se disolvió en agua (5 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (215d) (96 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,78 (s, 1H), 9,40 (s, 3H), 8,35 (s, 3H),7,92-7,82 m, 2H), 7,74 - 7,23 (m, 10H), 4,13 (s, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,20-0,95 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 2H), 0,05 a -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,64 , -120,25 ; MS (ES+): 599,5 (M+Na); Rotación óptica: [a]o = (-) 7,84 [0,255, metanol]; Análisis calculado para C31H28F4N6O.2HCl,2,5H2O: C, 53,61; H, 5,08; Cl, 10,21; N, 12,10; Encontrado: C, 53,49; H, 4,92; Cl, 10,21; N, 11,77.
Figure imgf000408_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (216d)
Etapa-1: Preparación de (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216a)
Compuesto (216a) fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1-ona (92d) (1,8 g, 10,27 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,566 g, 12,84 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216a) (1,838 g, 6,57 mmol, 63,9 % de rendimiento) como un jarabe amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,76 - 8,69 (m, 2H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 3,49 - 3,15 (m, 2H), 1,45 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,84 - 0 ,65 (m, 1H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,10 - -0,03 (m, 2H); MS (ES+) 301,3, (M+Na); (ES-) 277,3 (M-1); Rotación Óptica [a]D = (-) 27,61 [0,355, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (R)-N -((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b)
Compuesto (216b) fue preparado a partir de (-)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216a) (1,7 g, 6,11 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b) (1,443 g, 3,7 mmol, 60,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,77 - 8,68 (m, 2H), 7,62 - 7,53 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 7,00 - 6,94 (m, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,35 (s, 2H), 2,90-2,60 (m, 2H), 1,47-1,27 (m, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,25-1,05 (m, 1H), 0,97-0,80 (m, 1H), 0,65-0,55 (m, 2H), 0,32-0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de)-137,30; MS (ES+): 390,4 (M+1); Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H quiral, 1 mL/min, Disolvente: 90% Hexano, 10%EtOH, 0,1% TEA, UV = 260 nM, 25 °C (>99,99 ee); Rotación Óptica [a]D = (-) 78,49 [0,265, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (216c)
Compuesto (216c) fue preparado usando ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,866 g, 2,246 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b) (700 mg, 1,797 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (216c) (688 mg, 0,909 mmol, 50,6 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,53- 8,44 (m, 2H), 7,64 - 7,19 (m, 11H), 5,57 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,70-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,05-0,80 (m, 1H), 0,70-0,50 (m, 1H), 0,39-0,29 (m, 2H), -0,01 - -0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,61 , -122,74; MS (ES+) 757,6 (M+1); 779,6 (M+Na), (ES-) 755,6 (M-1); Rotación Óptica [a]D (-) 46,92 [0,26, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (216d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (216c) (627 mg, 0,828 mmol) en etanol (30 mL) se añadió HCl conc. (0,69 mL, 8,28 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se disolvió en etanol (5 mL), se trituró con t-butil metil éter (2 x 20 mL) y se decantó. El sólido se secó al vacío, se disolvió en agua (20 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (216d) (406 mg, 0,56 mmol, 67,6% de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,88 (s, 1H), 9,74 (s, 3H), 8,91 - 8,76 (m, 2H), 8,49 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 7,75 - 7,60 (m, 6 H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53- 7,44 (m, 1H), 7,40 (dd, J = 6,8, 2,3 Hz, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 1,33- 1,15 (m, 1H), 1,14 - 0,96 (m, 1H), 0,78 - 0,52 (m, 1H), 0,45 - 0,30 (m, 2H), 0,09 - -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,63, -119,70; MS (ES+) 554,5 (M+1), 576,5 (M+Na), (ES-) 587,5 (M+Cl); Análisis calculado para C29H2sF4N6O.3HCl,3,5H2O; C: 48,04, H: 5,28; N: 11,59: Encontrado: C: 48,06; H: 5,39; N: 11,66; Rotación Óptica [a]D = (+) 12,43 [0,575, MeOH].
Esquema 217
Figure imgf000409_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (217d)
Etapa-1: Preparación de (+)-N-(3-cidopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217a)
Compuesto (217a) fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propan-1 -ona (92d) (1,0 g, 5,71 mmol) y (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (0,838 g, 6,85 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217a) (0,973 g, 3,49 mmol, 61,2 % de rendimiento) como un jarabe amarillo; 1HNMR (300 MHz, DMSO-cfe) 59,08 - 9,01 (m, 2H), 8,08 (m, 2H), 3,78 - 3,51 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 1,06 (m, 1H), 0,7-0,65 (m, 2H), 0,43- 0,23 (m, 2H); MS (ES+) 279,3 (M+1); 301,3, (M+Na); (ES-) 277,4 (M-1); Rotación Óptica [a]D = (+)33,96 [0,265,MeOH].
Etapa-2: Preparación de (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropiM-(piridin-4-N)propN)-2-metNpropano-2-sulfinamida (217b)
Compuesto (217b) fue preparado a partir de (+)-N-(3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217a) (0,928 g, 3,33 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (S)-N-((+)-)-(3-amino-4-fluorofenN)-3-ddopropiM-(piridin-4-N)propN)-2-metNpropano-2-sulfinamida (217b) (0,766 g, 1,966 mmol, 59 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,55 - 8,42 (m, 2H), 7,39 - 7,25 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,49 - 2,36 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,12 (m, 1H), 0,92 (m Hz, 1H), 0,71 - 0,56 (m, 1H), 0,42 - 0,27 (m, 2H), -0,02 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,32; MS (ES+) 390,4 (M+1); (ES-) 388,5 (M-1); Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H quiral, 1 mL/min, Disolvente: 90% Hexano, 10%EtOH, 0,1% TEA, UV = 260 nM, 25 °C (99,355% ee); Rotación Óptica [a]D = (+) 82,4 [0,25, MeOH].
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (217c)
Compuesto (217c) fue preparado usando ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,61 g, 1,582 mmol) y (S)-N-((+)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (217b) (493mg, 1,266 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (217c) (637 mg, 0,841 mmol, 66,48 % de rendimiento) como un semisólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,61 (s, 1H), 8,54 - 8,44 (m, 2H), 7,63- 7,16 (m, 11H), 5,58 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,70-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30-0,80 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,27 (m, 2H), -0,01 - -0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -122,85; MS (ES+) 757,6 (M+1); 779,6 (M+Na), (ES-) 755,5 (M-1); Rotación Óptica [a]D (+) 50,37 [0,27, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (217d)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((+)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (217c) (119 mg, 0,157 mmol) en etanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,13 mL, 1,557 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo se disolvió en etanol (5 mL), se trituró con tbutil metil éter (30 mL) y se decantó. El sólido se secó al vacío, se disolvió en agua (10 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (217d) (78 mg, 0,141 mmol, 90% de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (s, 1H), 9,63 (s, 3H), 8,84 - 8,73 (m, 2H), 8,44 (s, 3H), 7,75 - 7,68 (m, 2H), 7,66 - 7,31 (m, 8H), 4,12 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,35 -0,93 (m, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 1H), 0,45 - 0,28 (m, 2H), 0,06 a -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,63 , -119,88; MS (ES+): 575,5 (M+Na); Rotación Óptica [a]D = (-) 10,32 [0,32, MeOH]; Análisis calculado para C29H28F4N6O.3HCl,3,25H2O; C, 48,34; H, 5,25; N, 11,66: Encontrado: C, 48,20; H, 5,31; N, 11,59.
Figure imgf000411_0001
Preparación de (+)-N-(3-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (218c)
Etapa: 1 Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (218a)
Compuesto (218a) fue preparado a partir de (+)-N-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212d) (2 g, 6,64 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (218a) (1,65 g, 4,17 mmol, 63,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,80 - 7,71 (m, 2H),7,58 - 7,50 (m, 2H), 6,93 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 6,50 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 1H), 6,41 - 6,35 (m, 1H), 5,15 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,70-2,35 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,21-1,05 (m, 1H), 1,00-0,8 (m, 1H), 0,72-0,55 (s, 1H), 0,45 - 0,21 (m, 2H), 0,07 - -0,22 (m, 2H); MS (ES+) 396,4 (M+1) 418,4 (M+Na); (ES-) 394,3 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 103,57 [0,28, MeOH].
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(3-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)fenilcarbamoílo )-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (218b)
Compuesto (218b) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (1,607 g, 4,17 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (218a) (1,5 g, 3,79 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(3-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil--((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de terc-butilo (218b) (1,96 g, 2,57 mmol, 67,8 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1H), 7,78 (d, J= 8,4 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,58 - 7,32 (m, 9H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,20-1,00 (m, 1H), 0,97-0,77 (m, 1H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,27 (m, 2H), -0,01 - -0,18 (m, 2H); MS (ES+) 763,5 (M+1), 785,6 (M+Na); (ES-) 761,5 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 65,96 [0,285, MeOH].
Etapa-3: Preparación de (+)-N-(3-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (218c)
A una solución agitada de 3-(5-(3-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)fenilcarbamoil)-3-(trifhiorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (218b) (1,014 g, 1,329 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (1,10 mL, 13,2 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, la primera columna se eluyó con 0-50% CMA-80 en cloroformo, la segunda columna se eluyó con metanol en cloroformo 0-30%) para obtener el compuesto 218c (479 mgs, 0,699 mmol, 52,6% de rendimiento) base libre como un sólido blanco. La base libre se disolvió en etanol (5 mL) y se añadió HCl HCl conc. (0,18 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar un residuo blanco, que se disolvió en agua (5 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-N-(3-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (218c) (276 mg, 0,417 mmol, 31,39 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,93 (s, 1H), 9,39 (s, 3H), 8,42 (s, 3H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,78-7,47 (m, 9H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18-4,08 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,23-1,01 (m, 2H), 0,68 (s, 1H), 0,37 (dd, J = 8,0, 4,1 Hz, 2H), 0,11 -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,59 ; MS (ES+): 559,5 (M+1); IR (KBr) 2233 cm-1; Rotación óptica: [a]o = (+) 16,72 [0,335, MeOH]; Análisis calculado para C31H29F3N6O.2HCl,3H2O: C: 54,31; H: 5,44; N: 12,26; Encontrado C: 54,20; H: 5,44; N: 12,11.
Figure imgf000412_0001
Preparación de (+)-N-(3-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (219c)
Etapa: 1 Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (219a)
Compuesto (219a) fue preparado a partir de (-)-N-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214d) (2 g, 6,64 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-aminofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (219a) (1,939 g, 4,9 mmol, 74,1 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 7,78 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72-7,61 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 6,39 (ddd, J= 8,0, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,05 (s, 2H), 2,73- 2,36 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 1,25-1,05 (m, 1H), 0,99 - 0,79 (m, 1H), 0,73-0,56 (m, 1H), 0,45 - 0,24 (m, 2H), 0,05 - -0,19 (m, 2H); MS (ES+) 396,4 (M+1) 418,4 (M+Na); (ES-) 394,6 (M-1) 430,4 (M+Cl); Rotación óptica: [a]o = (-) 117,6 [0,25, MeOH].
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(3-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)fenilcarbamoílo )-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (219b)
Compuesto (219b) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (1,286 g, 3,34 mmol) y (R)-N-((-)--(3-aminofenil)-)-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (219a) (1,2 g, 3,03 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(3-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (219b) (1,081 g, 1,417 mmol, 46,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,72 (s, 1H), 7,79 (d, J= 1,9 Hz, 1H), 7,71 (d, J= 7,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,32 (m, 10H), 7,28 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,73- 2,36 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1.12 (m, 1 H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,31 (m, 2H), -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,58; MS (ES+) 785,6 (M+Na); (ES-) 761,5 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 73,68 [0,285, MeOH].
Etapa-3: Preparación de (+)-N-(3-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (219c)
A una solución agitada de 3-(5-(3-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)fenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (219b) (0,7 g, 0,918 mmol) en etanol (12 mL) se añadió HCl conc. (0,76 mL, 9,12 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, la primera columna se eluyó con 0-30% CMA-80 en cloroformo, la segunda columna se eluyó con metanol en cloroformo 0-10%) para proporcionar el compuesto 219c (297 mgs, 0,532 mmol, 57,9% de rendimiento) base libre como un sólido blanco. La base libre (126 mgs, 0,23 mmol) fue disuelta en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (0,095 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar un residuo blanco, que se disolvió en agua (5 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-N-(3-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (219c) (130 mg, 0,192 mmol, 83,54 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,93 (s, 1H), 9,37 (s, 3H), 8,41 (s, 3H), 7,91-7,84 (m, 2H), 7,76-7,48 (m, 9H), 7,43 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,13 (bs, 2H), 2,6-0-2,40 (m, 2H), 1,19-0,99 (m, 2H), 0,77-0,60 (m, 1H), 0,46-0,30 (m, 2H), 0,14-0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,60; MS (ES+): 559,5 (M+1); LR (KBr) 2235 cm-1; Rotación óptica: [a]o = (+) 7,59 [CH3OH, 0,29]; Análisis calculado para C31H29F3N6O.2HCl,2,5H2O: C: 55,03; H: 5,36; N: 12,42; Encontrado C: 55,07; H: 5,15; N: 12,30.
Esquema 220
Figure imgf000413_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (220f)
Etapa-1: Preparación de 2-(3-ciclopropilpropanoil) piridin1-óxido (220a)
A una solución de 3-ciclopropil-1-(piridin-2-il)propan-1-ona (59d) (2,98 g, 17,01 mmol) en CH2O 2 (120 mL) enfriada a ~ 0 °C se añadió ácido 3-clorobenzoperoxoico (11,43 g, 51,0 mmol), se agitó a ~ 0 °C durante 3 h y se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 2-(3-ciclopropilpropanoil)piridin1 -óxido (220a) (1,115 g, 5,83 mmol, 34,3% de rendimiento) como un aceite marrón claro; 1H RMN(300 Mh z , DMSO-cfe) 5 8,30 (dt, J = 6,4, 0,8 Hz, 1H), 7,62 - 7,51 (m, 2H), 7,42 (td, J = 7,7, 1,1 Hz, 1H), 3,13- 3,06 (m, 2H), 1,48 (q, J= 7,2 Hz, 2H), 0,79 - 0,59 (m, 1H), 0,45 - 0,25 (m, 2H), 0,09 - -0,07 (m, 2H); MS (ES+) 214,2 (M+Na); (ES-) 190,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 6-(3-ciclopropilpropanoil)picolinonitrilo (220b)
A una solución de 2-(3-ciclopropilpropanoil)piridin1 -óxido (220a) (1,026 g, 5,37 mmol) y trimetilsilanecarbonitrilo (3,22 mL, 23,66 mmol) en CH2O 2 (25 mL) enfriada a ~ 0 °C se añadió cloruro dimetilcarbámico (2,110 mL, 22,06 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 86 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1 :0 a 1:1)] para proporcionar 6-(3-ciclopropilpropanoil)picolinonitrilo (220b) (117 mg, 0,584 mmol, 10,89 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 58,34 - 8,19 (m, 3H), 3,25 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,54 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,87 - 0,60 (m, 1H), 0,50 - 0,30 (m, 2H), 0,11 - 0,01 (m, 2H); MS (ES+) 223,2 (M+Na), (ES-) 199,1 (M-1).
Etapa-3: Preparación de (-)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c)
Compuesto (220c) fue preparado a partir de 6-(3-ciclopropilpropanoil)picolinonitrilo (220b) (1 g, 4,99 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (608 mg, 5,02 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (-)-N-(1-(6-cianopiridin-2-N)-3-cidopropNpropiNdeno)-2-metNpropano-2-sulfinamida (220c) (782 mg, 2,58 mmol, 51,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,33- 8,16 (m, 3H), 3,55-3,20 (m, 2H), 1,57 - 1,43 (m, 2H), 1,26 (s, 9H), 0,85 - 0,63 (m, 1H), 0,45 - 0,27 (m, 2H), 0,08 - -0,01 (m, 2H); MS (ES+) 304,3, (M+1), 326,3 (M+Na); (ES-) 338,2 (M+Cl); Rotación Óptica [a]D = (-) 79,35 [0,31, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano- 2-sulfinamida (220d)
Compuesto (220d) fue preparado a partir de (-)-N-(1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220c) (0,695 g, 2,291 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-1-(6-cianopiridin-2-N)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220d) (0,345 g, 0,832 mmol, 36,3 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,01 - 7,88 (m, 2H), 7,61 (dd, J = 7,1,2,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,3, 8,5 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,49 (ddd, J = 8,5, 4,2, 2,3 Hz, 1H), 5,56 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,75-2,30 (m, 2H), 1,26 - 0,87 (m, 2H), 1,14 (s, 9H), 0,72-0,56 (m, 1H), 0,42-0,30 (m, 2H), 0,06 a -0,14 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 137,02; MS (ES+): 437,4 (M+Na); (ES-) 413,4 (M-1), 449,4 (M+Cl); Rotación Óptica [a]D = (-) 7,80 [0,205, MeOH].
Etapa-5: Preparación de 3-(5-(5-((-)-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido ) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)bencilcarbamato de terc-butilo (220e)
Compuesto (220e) fue preparado usando ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,34 g, 0,882 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (220d) (323 mg, 0,779 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (220e) (273 mg, 0,349 mmol, 44,8 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H), 8,05 - 7,91 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,16 (m, 9H), 5,80 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,80 - 2,54 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,10-0,85 (m, 2H), 0,75-0,55 (m, 1H), 0,40­ 0,30 (m, 2H), 0,05 a -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62 , - 122,28; MS (ES+) 804,7 (M+Na); Rotación Óptica [a]D (-) 7,46 [0,295, MeOH].
Etapa-6: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (220f)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1, 1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (220e) (144 mg, 0,184 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (0,15 mL, 1,808 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, la primera columna se eluyó con 0-30% CMA-80 en cloroformo, la segunda columna se eluyó con metanol en cloroformo 0-10%) para proporcionar el compuesto 220f (41 mg, 0,071 mmol, 38,5% de rendimiento) base libre como un sólido blanco. La base libre (41 mg, 0,071 mmol) fue disuelta en etanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,03 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar un residuo blanco, que se disolvió en agua (2 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(6-cianopiridin-2-il)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (220f) (50 mg, 0,071 mmol, 38,57 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 510,78 (s, 1H), 9,12 (s, 3H), 8,32 (s, 3H), 8,14 (s, 1H), 7,89 - 7,16 (m, 10H), 4,13 (s, 2H), 1,32-1,10 (m, 1H), 1,00-0,75 (m, 1H), 0,75-0,57 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 2H), 0,08 a - 0,08 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,64 , -119,69; MS (ES+): 600,5 (M+Na); Rotación Óptica [a]D = (+) 57,39 [0,23, MeOH]; Análisis calculado para C30H27F4N7O.2HCl,3H2O: C: 51,14; H: 5,01; N: 13,92; Cl: 10,06; Encontrado: C: 51,40; H: 4,90; N: 13,58; Cl: 10,00.
Esquema 221
Figure imgf000415_0001
Preparación de (+)-5-(1-amino-1-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)-3-cidopropilpropil)picolinamida (221i)
Etapa-: 1 Preparación de 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona (221b)
A una solución agitada de 1-(6-bromopiridin-3-il) etanona (221a) (35 g, 171 mmol) en metanol (400 mL) a 0 ° C se le añadió ciclopropanocarboxaldehido (21 mL, 281 mmol) seguido de hidróxido de potasio (solución acuosa 1 M, 35 mL, 35 mmol). La mezcla de reacción se dejó alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 13 h. La reacción se acidificó con HCl 1 N (40 mL) a pH 6 y se concentró al vacío manteniendo la temperatura del baño por debajo de 35°C. El residuo fue disuelto en acetato de etilo (700 mL) se lavó con agua (300 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona bruta (221b) (40,45 g) como un líquido incoloro que fue usado como tal para la próxima etapa.
Etapa-2: Preparación de 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilpropan-1-ona (221c)
A una solución agitada de 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilprop-2-en-1-ona bruta (221b) (40,45 g) de la etapa anterior en acetonitrilo (300 mL) se añadió hidruro de tri-n-butilestaño (88 mL, 319 mmol) y se calentó a reflujo durante 13 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y las capas se separaron. La capa inferior se extrajo con acetonitrilo (150 mL) y ambas capas de acetonitrilo se combinaron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilpropan-1-ona (221c) (11,57 g, 45,5 mmol, 28,5 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) 5 8,94 (dd, J = 2,6, 0,8 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 3,14 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,52 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,84-0,66 (m, 1H),0,44 - 0,25 (m, 2H), 0,15 - -0,17 (m, 2H); MS (ES-) 252,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 5-(3-ciclopropilpropanoil) picolinonitrilo (221d) y 5-(3-ciclopropilpropanoil)picolinamida (221e)
Una mezcla de 1-(6-bromopiridin-3-il)-3-ciclopropilpropan-I-ona (221c) (11,23 g, 44,2 mmol) y cianocobre (7,92 g, 88 mmol) en DMF (150 mL) se agitó a 110 °C durante 45 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y acetato de etilo (500 ml). La mezcla se filtró y la capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 acuoso saturado (150 ml), salmuera (150 ml), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexanos (1:0 a 4:1 a 1:1)] para proporcionar:
1. 5-(3-ciclopropilpropanoil)picolinonitrilo (221d) (3,642 g, 18,19 mmol, 41,2%) como un aceite amarillo): 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,23 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,53 (dd, J= 8,1,2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 0,9 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,53 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,91 - 0,61 (m, 1H), 0,53- 0,23 (m, 2H), 0,15 - 0,00 (m, 2H); MS (ES+) 201,2 (M+1); (ES-) 199,2 (M-1).
2. 5-(3-ciclopropilpropanoil)picolinamida (221e) (481 mg, 2,204 mmol, 4,99% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,12 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,48 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 3,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 1,54 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 0,87 - 0,63 (m, 1H), 0,46 - 0,32 (m, 2H), 0,13- 0,03 (m, 2H); MS (ES+) 219,2 (M+1); 241,2 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de (R)-(-)-5-(1-(íerc-butilsulfiniMmino)-3-ciclopropilpropil) picolinamida (221f)
Compuesto 212f fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropilpropanoil)picolinamida (221e) (458 mg, 2,098 mmol) y (R)-2-metilpropano-2-sulfinamida (331 mg, 2,73 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-1 del esquema 208 para proporcionar (R)-(-)-5-(1-(terc-butilsulfmilimino)-3-ciclopropilpropil)picolinamida (221f) (393 mg, 1,223 mmol, 58,3 % de rendimiento) como un jarabe amarillo claro; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 5 9,03 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,11 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,52 - 3,27 (m, 2H), 1,59 - 1,37 (m, 2H), 1,25 (s, 9H), 0,87 - 0,62 (m, 1H), 0,50 - 0,28 (m, 2H), 0,12 - -0,00 (m, 2H); MS (ES+) 344,3 (M+Na) Rotación óptica: [a]D = (+) 7,27 [0,11, MeOH].
Etapa-5: Preparación de 5-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)picolinamida (221g)
Compuesto (221g) fue preparado a partir de (R)-(-)-5-(1-(terc-butilsulfinilimino)-3-ciclopropilpropil)picolinamida (221f) (373 mg, 1,16 mmol), usando procedimiento según reportado en la etapa-2 del esquema 208 para proporcionar 5-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)picolinamida (221g) (287 mg, 0,663 mmol, 57,2 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 8,53- 8,49 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,00 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 6,92 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,56-6,46 (m, 1H), 5,42 (s, 1H), 5,12 (s, 2H), 2,62-2,38 (m, 2H), 1,30 - 0,77 (m, 2H), 1,13 (s, 9H), 0,75-0,55 (m, 1H), 0,42-0,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 0,02 a -0,15 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,37; MS (ES+) 455,4 (M+Na); Rotación óptica: [a]D = (-) 78,75 [0,16, MeOH].
Etapa-6: Preparación de 3-(5-(5-((-)-1-(6-carbamoilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido ) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1 -il)bencilcarbamato de terc-butilo (221 h)
Compuesto (221h) fue preparado a partir de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (290 mg, 0,751 mmol) y 5-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)picolinamida (221g) (260 mg, 0,601 mmol) usando el procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar 3-(5-(5-((-)-1-(6-carbamoilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (221h) (115 mg, 0,144 mmol, 19,17 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 - 7,84 (m, 1H), 7,69 - 7,20 (m, 10H), 5,71 (s, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,13 (s, 9H), 1,15-1,13 (m, 1H), 1,00-0,80 (m, 1H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,27 (m, 2H), 0,00 a -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81 , -122,88; MS (ES+) 822,5 (M+Na), (ES-) 798,5 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 44,71 [0,085, MeOH].
Etapa-7: Preparación de (+)-5-(1-amino-1-(3-(1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)picolinamida (221i)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-1-(6-carbamoilpiridin-3-il)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (221h) (100 mg, 0,125 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (0,11 mL, 1,325 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y el residuo obtenido se suspendió en etanol (2 mL) y se trituró con t-butil metil éter (20 mL). El sólido obtenido se recogió por filtración al vacío y se lavó con éter. Este residuo se disolvió en agua (1 mL) y se liofilizó para proporcionar de (+)-5-(1-amino-1-(3-(1-(3-(ammometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamido)-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)picolinamida (221i) (42 mg, 0,059 mmol, 47,38 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN(300 MHz, DMSO-cfe) 510,81 (s, 1H), 9,60 (s, 3H), 8,68 - 8,62 (m, 1H), 8,43 (s, 3H), 8,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,61 (dt, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,48 (m, 3H), 7,40 (dd, J = 8,5, 3,7 Hz, 2H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 2H), 1,27 - 0,99 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,43- 0,32 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- cfe) 5 -60,83, -120,35; MS (ES+) 618,462 (M+Na), (ES-) 594,458 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 7,55 [0,265, MeOH]; Análisis calculado para C30H29F4N7O2,2HCl,2,25H2O. C, 50,82; H, 5,05; Cl, 10,00; N, 13,83; Encontrado: C, 50,87; H, 5,41; Cl, 10,23; N, 13,44.
Figure imgf000417_0001
222b <•) isómero 2220 (♦) isómero
222e (-) isómero NH.
222» (■) isómero
Figure imgf000417_0002
Preparación de (-)-1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (222j)
Etapa-1: Preparación de (R)-(-)-N-benciliden-2-metilpropano-2-sulfinamida (222a)
A una solución agitada de benzaldehído (259 mL, 2541 mmol) en tetrahidrofurano (2500 mL) se le añadió (R)-2,4,6-triisopropilbencenosulfinamida (280 g, 2310 mmol), tetraisopropoxititanio (1382 mL, 4620 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 36 h. La mezcla de reacción se diluyó con 1 L de salmuera con agitación vigorosa, seguido de acetato de etilo (6 L) y se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con acetato de etilo (6 x 2 L). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución de metabisulfito de sodio (329 mL, 1733 mmol), agua (462 mL) se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 1,5 kg, se eluyó con 20% acetato de etilo en hexano) para proporcionar (R)-(-)-N-bencilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (222a) (472,51 g, 2257 mmol, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMsO-cfe) 5 8,57 (s, 1H), 8,03- 7,89 (m, 2H), 7,70 - 7,48 (m, 3H), 1,19 (s, 9H); MS (ES+) 232,18 (M+Na); Rotación óptica:
[a]D = (-) 112,11 [4,155, CHCla].
Etapa-2: Preparación de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) y (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222c)
Lote -1:
A una solución de (R)-(-)-N-bencilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (222a) (475 g, 2269 mmol) en tolueno (4L) enfriada a -11 °C se añadió gota a gota reactivo de Grignard bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (4,75 L, 3563 mmol) durante un período de 70 minutos, manteniendo la temperatura interna entre (-11,1 a -10 °C). La mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura hasta que se completó (TLC de verificación para ver si se completó la reacción). La reacción se inactivó con KHSO4 1N a -10°C. La reacción se calentó a temperatura ambiente durante un período de 30 minutos y se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 2 L). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron agua (2 x 2 L), salmuera (3,5 L), se secaron se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar aceite bruto conteniendo mezcla de diastereoisómeros de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) y (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222c) [(de = 72/28) 727 g, 2269 mmol]. Al producto bruto en un matraz de 22 L se le añadió IPA (2000 mL) y se calentó a reflujo con agitación (30 minutos para solubilizar completamente). La mezcla de reacción se enfrió a 27°C durante un período de 5 h con agitación suave. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con IPA (5 x 100 mL), se secó al aire durante 24 h para proporcionar (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (351 g, 48,3 % de rendimiento, de = 94,63%.) como un sólido blanco cristalino.
Lote -2:
El procedimiento anterior se repitió usando (R)-(-)-N-bencilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (222a) (0,500 kg, 2,389 mol) para proporcionar (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (329 g, 43 % de rendimiento, de = 93,58%.) como un sólido blanco cristalino.
Lote -3:
El procedimiento anterior se repitió usando (R)-(-)-N-bencilideno-2-metilpropano-2-sulfinamida (222a) (409 g, 1953 mmol) para proporcionar (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (264 g, 42 % de rendimiento, de = 94,33%.) como un sólido blanco cristalino.
Segunda cristalización: Los tres lotes anteriores se combinaron en un matraz evaporador rotativo de boca ancha de 22 L equipado con agitador mecánico conteniendo mezcla de diastereoisómeros de (222b) y (222c) (lote-1, 351 g, 48,3 % de rendimiento, de = 94,63%), (lote-2, 329 g, 43 % de rendimiento, de = 93,58%) y (lote-3, 264 g, 42 % de rendimiento, de = 94,33%) se añadió IPA (4000 mL) y se calentó a reflujo con agitación (50 mins a solubilización completa). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante la noche con agitación suave (130C). El sólido cristalizó después de aproximadamente 1 h de enfriamiento y se continuó agitando durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con IPA (1 x 100 mL y 2 x 200 mL), se secó en alto vacío durante 24 h para proporcionar (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (872 g, 92 % de rendimiento, de = 99,2852%.) como un sólido blanco cristalino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,40 - 7,26 (m, 4H), 7,25 - 7,15 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 1,13 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -137,36; 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5151,32, 148,19, 143,13, 139,74, 139,70, 128,22, 127,63, 126,93, 115,04, 114,98, 114,91, 114,82, 114,60, 114,35, 61,88, 55,42, 22,77; Rotación óptica: [a]D = (-) 70,70 (MeOH, 1,065); Análisis calculado para C17H21FN2OS: C, 63,72; H, 6,61; N, 8,74; Encontrado: C, 63,74; H, 6,74; N, 8,74.
Datos para (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222c); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,41 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,27 (m, 2H), 7,26 - 7,18 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,51 (ddd, J = 8,4, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,82 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H, 1H D2O intercambiable), 1,14 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -137,32; MS (ES+) 321,3 (M+1), 343,3 (M+Na), 663,5 (2M+Na); MS (ES-) 319,3 (M-1). Rotación óptica: [a]D = (-) 73,21 (MeOH, 2,505).
Etapa-3: Preparación de (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222d)
A una suspensión agitada mecánicamente de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (99,13 g, 309 mmol) en MTBE (600 mL) se añadió 4M HCl (dioxano)(162 mL, 650 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 11 h. El sólido comienza a formarse tan pronto como se inicia la adición de HCl. El análisis de TLC muestra material de partida sin reaccionar, se añadió HCl (dioxano) 4 M adicional (162 mL, 650 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. El exceso de metanol se evaporó, la mezcla se basificó con NaOH 3 N (455 mL) y el compuesto se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El sólido fue triturado con hexanos, se agitó durante 1 h y el sólido obtenido se recogió por filtración para proporcionar (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222d) (38,0 g, 57 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,39 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 7,6, 6,6, 1,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,96 (s, 1H), 2,71 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -138,12; MS (ES+) 217,2 (M+1); 215,1 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 1,47 (0,545, MeOH).
Etapa-4: Preparación de (-)-N-(ciclopropilmetil) -5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222e) y (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f)
A una solución agitada de (+)-5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222d) (5,312 g, 24,56 mmol) en MeOH (80 mL) se añadió ciclopropanocarboxaldehido (1,944 mL, 25,8 mmol) a 0 °C durante un período de 10 min y se agitó durante 30 mins. A esto borohidruro de sodio (1,859 g, 49,1 mmol) fue añadido en múltiples porciones y se agitó durante 1 h a 0 °C. Se evaporó el exceso de disolvente y el residuo se trató con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, eluyendo con acetato de etilo al 0-100% en hexano) para proporcionar 1. (-)-N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222e) (0,663 g, 8% de rendimiento) como un aceite amarillo como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,08 (m, 1H), 6,96 - 6,75 (m, 2H), 6,55 (ddd, J = 8,3, 4,6, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (td, J = 6,0, 2,3 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,71 (s, 1H), 2,93 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 7,1 Hz, 3H, 1H, D2O intercambiable), 1,09 - 0,84 (m, 2H), 0,39 (m, 4H), 0,25 - 0,15 (m, 2H), 0,09 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 137,56; MS (ES+) 325,4 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 6,67 [0,27, metanol]
2. (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (4,84 g, 73 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,42 - 7,34 (m, 2H), 7,32 - 7,23 (m, 2H), 7,22 - 7,11 (m, 1H), 6,92 - 6,78 (m, 2H), 6,55 (ddd, J= 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,67 (s, 1H), 2,25 (td, J = 9,6, 5,3 Hz, 3H; 1H D2O intercambiable), 1,04 - 0,80 (m, 1H), 0,50 - 0,28 (m, 2H), 0,11 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 137,92; MS (ES-) 269,3 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 12,24 [1,275, CHCl3]; Pureza quiral verificada realizando HPLC quiral usando columna AD-H quiral, 1 mL/min, Disolvente: 95% Hexano, 5% isopropanol, UV = 260 nM, 25 °C (>99,99 ee).
Etapa-5: Preparación de 5-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) benzonitrilo (222h)
A una suspensión de 5-amino-2-fluorobenzonitrilo (222g) (25 g, 184 mmol) en 12N HCl (55,1 mL, 661 mmol) fue añadida una solución de nitrito de sodio (15,21 g, 220 mmol) en agua (75 mL) a 0 ° C. Después de agitar durante 1 h, a la mezcla se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (83 g, 367 mmol) pre-disuelto en 12N HCl (55,1 mL, 661 mmol) a una velocidad tal que la temperatura no superase 5 °C. Después de agitar durante 2 h, se preparó una solución de 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il) butano-1,3-diona (10b) (37,9 g, 184 mmol) en etanol (305 mL). se añadió y se calentó a 60°C durante 21 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío eliminar el etanol. La fase acuosa se basificó con NaHCO3 saturado y se extrajo con acetato de etilo (3 x 500 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 750 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos, de 0-100%] para proporcionar 5-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (222h) (11,5 g, 35,8 mmol, 19,49 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,30 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 3,5 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 665,3 (2M+Na).
Etapa-6: Preparación de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (222i)
A una solución agitada de 5-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benzonitrilo (222h) (11,1 g, 34,6 mmol) en acetona (200 mL) se añadió una solución de permanganato de potasio (38,2 g, 242 mmol) en agua (100 mL) gota a gota durante un período de30 min. Esta mezcla se calentó a 60 °C durante 2 h, enfriada a temperatura ambiente y se inactivó con 2-propanol (200 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y se filtró a través de Celite, se lavó con mezcla de acetona/agua (2 x 50 mL), metanol (2 x 75 mL). Los disolventes orgánicos se eliminaron a presión reducida. La mezcla de reacción se basificó con NaOH 1 N, se lavó con éter (2 x 150 ml). La capa acuosa se vertió sobre hielo triturado, se acidificó muy cuidadosamente con HCl 1 N ac. con agitación constante. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con hexanos (2 x 50 mL), se secó sobre P2O5 para proporcionar ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (222i) (8,384 g, 81 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 514,03 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,36 (dd, J= 5,7, 2,7 Hz, 1H), 8,07 (ddd, J= 9,0, 4,7, 2.7 Hz, 1H), 7,72 (t, J= 9,0 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,77 , -106,91; MS (ES''): MS (ES+) 300,2 (M+1); MS (ES+) 298,2 (M-1), 597,3 (2M-1).
Etapa-7: Preparación de (-)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (222j)
Compuesto 222j fue preparado a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (222i) (1,461 g, 4,88 mmol) y (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (1,1 g, 4.07 mmol) usando el procedimiento reportado en el esquema 208 etapa-3 dio (-)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (222j) (2,239 g, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,50 (s, 1h , D2O intercambiable), 8,28 (dd, J = 5,7, 2,7 Hz, 1H), 8,00 (ddd, J = 9,2, 4,7, 2,8 Hz, 1H), 7,76 - 7,65 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 4H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 2,44 (s, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 2H), 1,02 - 0,84 (m, 1H), 0,47 - 0,28 (m, 2H), 0,08 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82 , -107,26 , -123,06; MS (ES+): MS (ES-) 550,04 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 5,6 [0,25, CH3OH].
Etapa-8: Preparación de (-)-1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (222k)
A una solución agitada de ferc-butóxido de potasio (1,481 g, 13,20 mmol) y ácido acetohidroxámico (0,991 g, 13,20 mmol) en DMF (20 mL) se agitó durante 35 min a temperatura ambiente se añadió (-)-1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (222j) (2,206 g, 4 mmol) en DMF (20 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en un embudo separador que contenía 100 mL de cloruro de amonio acuoso y 100 mL de EtOAc. La capa acuosa se separó y se extrajo con AcOEt (100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (Primera columna: gel de sílice 40 g , se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos; segunda columna: gel de sílice 40 g , se eluyó con 0-50% CMA80 en cloroformo; tercera columna: gel de sílice 40 g) para proporcionar (-)-1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (222k) (0,221 g, 10 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,49 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,51 (m, 4H), 7,41 - 7,35 (m, 2H), 7,34 - 7,24 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 6,59 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,82 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,89 (td, J = 7,4, 3,8 Hz, 1H), 0,45 - 0,27 (m, 2H), 0,03 (dt, J = 5,0, 2,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,59 , -123,45; MS (ES+): MS (ES+) 565,5 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-) 8,3 [0,265, CH3OH].
Figure imgf000420_0001
Preparación de 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (223f)
Etapa-1: Preparación de 5-(amino (fenil)metil)-2-fluoroanilina (223b)
El compuesto (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (223a) se obtuvo a partir de las aguas madres a partir de la cristalización de la mezcla de diastereoisómeros de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) y (R)-N-((S)-(3-amino-4 -fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222c) en el esquema-222. Compuesto 223b fue preparado a partir de (R)-N-((3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (223a) (27,8 g, 87 mmol) usando el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-222 para proporcionar 5-(amino(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223b) (14 g, 75%) un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,40 - 7,32 (m, 2H), 7,27 (ddd, J = 7,6, 6,7, 1,2 Hz, 2H), 7,21 - 7,11 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,00 (s, 2H), 4,93 (s, 1H), 2,13 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -138,30; MS (ES) 215,1 (M-1).
Etapa 2: Preparación de N-(ciclopropilmetil) -5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223c) y 5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223d).
Los compuestos 223c y 223d se prepararon a partir de 5-(amino (fenil)metil)-2-fluoroanilina (223b)(1,081 g, 5,00 mmol) según un procedimiento reportado en la etapa-4 del esquema-222 para proporcionar:
I. N-(ciclopropilmetil)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223c) (0,194 g, 0,598 mmol, I I , 96 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,44 - 7,35 (m, 2H), 7,30 - 7,21 (m, 2H), 7,19 - 7,11 (m, 1H), 6,94 - 6,79 (m, 2H), 6,56 (ddd, J = 8,2, 4,6, 2,1 Hz, 1H), 5,29 (td, J = 5,9, 2,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 2,94 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 3H), 1,10 - 0,97 (m, 1H), 0,91 (m, 1H), 0,40 (m, 4H), 0,21 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -137,78; MS (ES+) 325,3 (M+1); (ES-) 323,2 (M-1).
2. 5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223d) (0,795 g, 2,94 mmol, 58,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,40 - 7,33 (m, 2H), 7,27 (tt, J = 6 ,6 , 0,9 Hz, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 2H), 6,54 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,67 (s, 1H), 2,34 - 2,22 (m, 3H), 0,91 (m, 1H), 0,44 - 0,30 (m, 2H), 0,09 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -137,95; MS (ES+) 271,2 (M+1).
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (223e)
Compuesto 223 e fue preparado a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (22 2 h) (2 g, 6 ,68 mmol) usando el procedimiento reportado en la etapa- 8 del esquema- 222 para proporcionar ácido 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (223e) (1,823 g, 87 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8 ,8 , 2,2 Hz, 1H), 7,63- 7,51 (m, 2H), 6,57 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,63; MS (ES+): MS (ES+) 313,2 (M+1), MS (ES-) 311,1 (M-1), 623,3 (2M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (223f)
Compuesto 223f fue preparado a partir de ácido 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (223e) (0,577 g, 1,849 mmol) y 5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223d) (0,5 g, 1,849 mmol) según un procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar 1-(3-aminobenzo[d]isoxazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (223f) (0,171 g, 16 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,79 (s, 1H), 8,37 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 8,03- 7,80 (m, 4H), 7,72 - 7,42 (m, 7H), 6 ,88 (s, 2H), 5,12 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,62 - 2,50 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,66 (m, 2H), 0,39 - 0,27 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,53 (d, J = 2,4 Hz), -123,40; MS (ES+): MS (ES+) 565,4 (M+1).
Efq'Kmj] 22-1
Figure imgf000421_0001
Preparación de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224a)
Compuesto 224a fue preparado a partir de ácido 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (222h) (1,217 g, 4,07 mmol) y 5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (223d) (1,1 g, 4,07 mmol) según reportado en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224a) (1,38 g, 2,502 mmol, 61,5 % de rendimiento) como un sólido blanco que fue usado en la próxima etapa; MS (ES+) 552,4 (M+1); MS (ES-) 550,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (224b)
A una solución agitada de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224a) (0,7 g, 1,269 mmol) en n-butanol (20 mL) se añadió hidrato de hidracina (1,539 mL, 31,7 mmol) y se calentó a se sometió a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 24 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-100%] para proporcionar 1-(3-amino-1H-indazol-5-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fhiorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224b) (0,197 g, 27 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,69 (s, 1H), 10,44 (s, 1H), 7,90 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,65 - 7,52 (m, 2H), 7,41 - 7,34 (m, 2H), 7,33- 7,23 (m, 5H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 5,54 (s, 2H), 4,81 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,25 (m, 2H), 0,97 - 0,80 (m, 1H), 0,41 - 0,30 (m, 2H), 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62, -123,79; MS (ES+): MS (ES+) 564,4 (M+1); MS (ES-) 562,3 (M-1).
Esquema 225
Figure imgf000422_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (225a)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-3-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (214f) (7,268 g, 9,31 mmol) en etanol (70 mL) se añadió HCl conc. (7,80 mL, 94 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad para obtener sólido blanco (7,173g). El sólido blanco se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 24 g eluyendo con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (214 g) contaminada con NH4CL Esto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna (gel de sílice, 24 g eluyendo con metanol en cloroformo 0 a 50%) para proporcionar 214g (4,567 g) de base libre como un sólido blanco.
La base libre de (214g) (4,45 g) fue disuelta en metanol (150 mL) y se añadió HCl 4 N (8,0 mL ac.) seguido por concentración al vacío a sequedad para proporcionar (214g) (4,622 g) sólido blanco como una sal de HCl contaminada con, (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (225a) debido al uso de HCl diluido; El sólido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 120 g se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar (214g) (3,8 g) base libre seguido por (225a) (150 mg, 0,252 mmol, 3,64 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 510,52 (s, 1H), 8,05 - 7,84 (m, 2H), 7,66 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,36 -7,22 (m, 3H), 7,18 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,30 - 2,17 (m, 6H), 1,02 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,43- 0,29 (m, 2H), -0,04 - -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,72 , -124,42; MS (ES+) 595,5 (M+1), 617,5 (M+Na), (ES-) 593,4 (M-1); Análisis calculado para C31H30F4N6O2.H2 O: C, 61,23; H, 5,22; N, 13,82; Encontrado: C, 61,29; H, 5,40; N, 13,82; Rotación óptica: [a]d = (-) 0,54 [1,15, metanol].
Esqucm-i 226
Figure imgf000422_0002
Preparación de 1-(4-aminoquinazolin-6-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224b)
A una solución agitada de 1-(3-ciano-4-fluorofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224a) (0,7 g, 1,269 mmol) en N,N-dimetil acetamida (20 mL) se añadió formimidamida acetato (1,321 g, 12,69 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [Primera columna: gel de sílice 24 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-100%; segunda columna: gel de sílice 24 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100%] para proporcionar 1-(4-aminoquinazolin-6-il)-N-(5-((ciclopropilmemilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (224b) (0,113 g, 15 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,52 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,97 (s, 2H, D2O intercambiable), 7,83 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,38 (dt, J = 6,5, 1,4 Hz, 2H), 7,35 - 7,23 (m, 3H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 2,43 (s, 1H), 2,25 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,45 - 0,25 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76 , -123,39; MS (ES+) 576,4 (M+1); MS (ES-) 574,4 (M-1).
Esquema 227
Figure imgf000423_0001
Preparación de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d)
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(5-((-)-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-( trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227a)
A una solución de (-)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(fenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (222b) (0,872 kg, 2,72 mol) en DMF (10 mL) se añadió ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (0,765 kg, 2,72 mol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (2,37 L, 13,61 mol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 1,4 kg, 2,99 mol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. (9i) adicional (153 g, 0,54 mol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (470 mL) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 280 g), DMF (500 mL) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. (9i) adicional (77 g, 0,274 mol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (470 mL) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 140 g), DMF (500 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. Después de 72 h de agitación a temperatura ambiente, la reacción se diluyó con acetato de etilo (8 l), se lavó con agua (14 l), salmuera, se secó, se filtró y se evaporó a sequedad para producir 1-(3-cianofenil)-N-( 5-((-)-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227a) (3108,6 g) como un sólido blanquecino, que era lo suficientemente puro como para pasar a la siguiente etapa. Una muestra analítica fue preparada disolviendo (1,6 gm) de producto bruto en isopropanol (24 mL) por calentamiento. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente durante la noche con agitación y el sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con isopropanol y se secó al vacío durante la noche para proporcionar 0,6 gms compuesto 227a como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,59 (s, 1H), 8,15 - 8,08 (m, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,76 - 7,68 (m, 2H), 7,51 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 1H), 7,41 - 7,18 (m, 7H), 6,08 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,12 (s, 9H); 13C RMN (75 MHz, DMSO) 5 156,11, 152,88, 142,57, 140,13, 140,09, 139,81, 138,41, 132,99, 130,48, 130,35, 129,27, 127,66, 127,18, 126,71, 126,61, 125,31, 123,85, 123,68, 117,76, 115,93, 115,66, 111,83, 108,09, 61,71, 55,55, 22,75; 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,99, -122,46; MS (ES+) 584,1 (M+1); (ES-) 582,2 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 49,20 (1,065, Metanol); Análisis calculado para C29H25F4N5O2S: C, 59,68; H, 4,32; N, 12,00; Encontrado: C, 59,37; H, 4,61; N, 11,96.
Etapa-2: Preparación de clorhidrato de (-)-N-(5-(amino (fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((-)-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227a) (550 g, 942 mmol) en MeOH (6 L) se añadió gota a gota a temperatura ambiente cloruro de hidrógeno (0,415 L, 1659 mmol, 4 N en 1,4-Dioxano) durante un período de30 min y se agitó durante 30 mins. Se añadió más cloruro de hidrógeno (70 mL, 4 N en 1,4-Dioxano) y (65 mL, 4 N en 1,4-Dioxano) en un intervalo de 30 minutos y se agitó a temperatura ambiente. La mezcla de reacción una vez completada (1 h) se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se trituró con hexanos (2 L) y el sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con hexanos y se secó al vacío para producir (-)-N-(5-(amino (fenil)metil)-2-fluorofenil) - Clorhidrato de 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227b) (489,3 g). Una muestra analítica fue preparada mediante recristalización a partir de isopropanol para proporcionar (227b) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,70 (s, 1H), 9,02 (s, 3H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,73 (t, J= 8,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,49 - 7,36 (m, 7H), 5,70 (s, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,99, -120,98; MS (ES+) 480,2 (M+1); (ES-) 478,2 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 3,60 [1,11, CH3OH], Análisis calculado para C25H17F4NaO.HCl,1,25H2O: C, 55,77; H, 3,84; Cl, 6,58; N, 13,01; Encontrado: C, 55,87; H, 3,98; Cl, 6,46; N, 12,91.
Etapa-3: Preparación de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227c)
A una solución agitada de (-)-N-(5-(amino(fenN)metN)-2-fluorofenN)-1-(3-cianofenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxamida (227b) [(50,52 g, 105 mmol), que fue convertida a base libre usando NaHCO3acuoso, se extrajo con acetato de etilo y se secó al vacío antes de usar en reacción)] en metanol (530 mL) se añadió ciclopropanocarbaldehido (9,84 mL, 132 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se inactivó con borohidruro de sodio (8,14 g, 211 mmol) cuidadosamente con enfriamiento con hielo/agua (la temperatura interna estaba entre 6 °C y 10 °C durante la adición) seguido de agitación a temperatura ambiente durante 60 min. Metanol se evaporó al vacío y el residuo se trató con agua (1 L) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 1L, 0,5L). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 2 kg, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-60%) para proporcionar (-)-1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227c) (39,85 g, 71 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,54 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,14 - 8,07 (m, 1H), 7,97 (dt, J= 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,93- 7,85 (m, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 2H), 7,58 (dd, J= 7,6, 2,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,12 (m, 7H), 4,83 (s, 1H), 2,42 (s, 1H), 2,26 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,45 - 0,28 (m, 2H), 0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,86, -123,17; MS (ES+): MS (ES+) 534,2 (M+1); 532,2 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 7,83 [0,23,MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d)
A una solución de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227c) (1,0 g, 1,874 mmol) en THF (15 mL) se añadió LiHMDS (1 M en THF, 4,00 mL, 4,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. LÍHm Ds adicional (1 M en Th F, 4,00 mL, 4,00 mmol) fue añadida y la reacción se calentó a reflujo durante 5,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se acidificó con KHSO41 N (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en CHCb de 0 a 100%)] a (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (0,205 g, 20 % de rendimiento) base libre como un sólido amarillo; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-CÍ6J 57,97 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,91 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 4H), 7,43- 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,25 (m, 3H), 7,23­ 7,14 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,26 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,42 - 0,32 (m, 2H), 0,07 - 0,01 (m, 2H); MS (ES+): 551,4 (M+1); 549,4 (M-1).
Preparación de sal de HCl de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d)
A una solución agitada de base libre de 227d (0,152 g, 0,276 mmol) en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (0,115 mL, 1,380 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La solución se evaporó a sequedad para dar (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (0,165 g, 0,248 mmol, 90 % de rendimiento) sal de clorhidrato como un sólido amarillo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,20 (s, 2H, D2O intercambiable), 9,53 (s, 2H, D2O intercambiable), 9,29 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,03 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 9,2, 7,3, 2,1 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,80 - 7,67 (m, 4H), 7,50 - 7,32 (m, 4H), 5,65 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 1,18 - 1,13 (m, 1H), 0,65 - 0,45 (m, 2H), 0,30 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,87 , -120,21; MS (ES+) 551,4 (M+1); MS (ES-) 549,34 (M-1), 585,36 (M+Cl); Rotación óptica:
[a]D = (-) 1,57 [0,51, CH3OH]; Análisis calculado para C29H26F4N6O.2HCl,2,25H7O: C, 52,46; H, 4,93; N, 12,66; Encontrado: C, 52,62; H, 4,89; N, 12,27.
Figure imgf000425_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (228a)
A una solución agitada de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (212g) (80 mg, 0,123 mmol) en etanol (10 mL) se añadió hidróxido de amonio (10 mL, 257 mmol) peróxido de hidrógeno (1 mL, 32,6 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Peróxido de hidrógeno adicional (1 mL, 32,6 mmol) fue añadido a la mezcla de reacción y se continuó agitando durante 24 h. La reacción se concentró al vacío; el agua residual se eliminó mediante destilación azeotrópica con etanol (50 mL). El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (228a) (32 mg, 0,054 mmol, 43,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,52 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,79 - 7,72 (m, 2H), 7,55 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 7,9, 2,6 Hz, 4H), 7,36 - 7,24 (m, 3H), 7,16 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,32 - 2,11 (m, 4H), 1,13- 0,90 (m, 2H), 0,62 (m, 1H), 0,42 - 0,25 (m, 2H), -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,72 , -124,35 (q, J = 9,8, 7,8 Hz); MS (ES+) 595,5(M+1), 617,5 (M+Na); Rotación óptica: [a]D = (+) 8,57 [0,21, CH3OH].
Esquema 229
Figure imgf000426_0001
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil) -N5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)-metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (229i)
Etapa-1: Preparación de (Z)-4-terc-butoxi-1-(furan-2-il)-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio (229b)
A LiHMDS (134 mL, 134 mmol, solución 1 M en THF) en éter dietílico (410 mL) enfriado a -78 ° C se le añadió 1-(furan-2-il) etanona (229a) (14 g, 127 mmol) en una porción y se agitó durante 5 minutos. A esto se añadió una solución de oxalato di-terc-butilo (25,7 g, 127 mmol) en dietil éter (100 mL). La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido amarillo resultante se lavó con éter (100 mL), se secó al vacío para proporcionar (Z)-4-terc-butoxi-1-(furan-2-il)-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio (229b) (23,6 g, 97 mmol, 76 % de rendimiento) que fue usado como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,75 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,4, 0,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 3,4, 1,7 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 1,46 (s, 9H); MS (ES-) 237,059 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-(furano-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de ferc-butilo (229d)
A (Z)-4-terc-butoxi-1-(furan-2-il)-3,4-dioxobut-1-en-1-olato de litio (229b) (21,59 g, 88 mmol) e hidrocloruro de 3-hidrazinilbenzonitrilo (229c) (15 g, 88 mmol) fue añadido AcOH (400 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 300 g, se eluyó con 25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butilo (229d) (24,658 g, 73,5 mmol, 83 % de rendimiento) como un aceite amarillo, que solidificó en reposo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,10 - 7,98 (m, 2H), 7,88 - 7,72 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,56 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,41 (dd, J = 3,4, 0,8 Hz, 1H), 1,55 (s, 9H); MS (ES+) 358,3 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (229e)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de terc-butilo (229d) (23 g, 68,6 mmol) en diclorometano (250 mL) se añadió ácido trifluoroacético (211 mL, 2743 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La reacción se concentró al vacío a sequedad para proporcionar ácido 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (229e) (19,0 g, 68,0 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,07 - 8,00 (m, 2H), 7,87 - 7,71 (m, 3H), 7,19 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H); MS (ES+) 280,3 (M+1); 302,2 (M+Na).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (229f)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxílico (229e) (13 g, 46,6 mmol) en diclorometano (75 mL) se añadió cloruro de oxalilo (2 M solución en diclorometano, 46,6 mL, 93 mmol) seguido por DMF (10 gotas). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido fue disuelto en diclorometano (250 mL), se añadió amoníaco en dioxano (0,5 M solución, 233 mL, 116 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se vertió en agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (229f) (10,2 g, 36,7 mmol, 79 % de rendimiento) como un sólido marrón; 1H RMN (300 Mh z , DMSO-efe) 58,08 (ddd, J = 2,2, 1,6, 0,6 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 4H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H); MS (ES+) 279,3 (M+1); 301,3 (M+Na); (ES-) 277,4 (M-1).
Etapa-5: Preparación de ácido 3-carbamoil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (229 g)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (229f) (7,5 g, 27,0 mmol) en agua (150 mL) y t-BuOH (150 mL) se añadió dihidrógeno fosfato de sodio (5% acuoso, 105 mL, 53,6 mmol). La solución resultante se calentó a 60°C y se añadió permanganato de potasio (20,31 g, 129 mmol) en pequeñas porciones durante un período de30 mins. La suspensión se agitó durante 30 minutos, se enfrió a 0°C y se inactivó con bisulfito de sodio acuoso saturado (428 mL, 2142 mmol). La mezcla resultante se filtró, se lavó con agua (300 mL) y el filtrado se acidificó con HCl conc. El sólido obtenido se recogió por filtración para proporcionar por secado ácido 3-carbamoil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (229g) (2,48 g, 9,68 mmol, 45,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. La capa acuosa se concentró al vacío hasta aproximadamente 50 ml y se extrajo con acetato de etilo (5 x 50 ml). Las capas orgánicas se combinaron se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-carbamoil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (229g) (2,9 g, 11,32 mmol, 52,8 % de rendimiento) como una segunda cosecha que era lo suficientemente pura para usarse en la siguiente etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,17 (s, 1H), 8,01 - 7,86 (m, 3H), 7,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,33 (s, 1H); MS (ES-) 255,1 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-cianofenil) -N5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (229h)
Compuesto 229h fue preparado a partir de ácido 3-carbamoil-1-(3-cianofenil)-1H-pirazol-5-carboxílico (229g) (0,606 g, 2,364 mmol) y (-)-5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (0,581 g, 2,149 mmol) según descrito en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (229h) (0,706 g, 65 % de rendimiento) como un jarabe amarillo que fue usada como tal en la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-efe) 510,46 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,95 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 7,70 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,49 (m, 3H), 7,44 - 7,13 (m, 7H), 4,84 (s, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 1,02 - 0,85 (m, 1H), 0,51 - 0,28 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-efe) 5 -123,18; MS (ES+): 509,4.
Etapa-7: Preparación de (-)-)-(3-(aminometil)fenil) -N5-(5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5- dicarboxamida (229i)
Compuesto 229i fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-N5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (229h) (0,681 g, 1,339 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación del compuesto 15g en la etapa-6 del esquema-15 para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N5-(5-((ciclopropil-metilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (229i) (89 mg, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-efe) 5 10,42 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,79 (s, 1H), 7,64 - 7,55 (m, 1H), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,45 - 7,36 (m, 5H), 7,35 - 7,24 (m, 4H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,3 Hz, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,79 (s, 2H), 2,27 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,47 - 0,27 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-efe) 5 -123,40; MS (ES+) 513,4 (M+1); MS (ES-) 511,5 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 4,17 [0,24, CH3OH]; Análisis calculado para: C29H29FN6O2-1,5H2O: C, 64,55; H, 5,98; F, 3,52; N, 15,57; Encontrado: C, 64,34; H, 5,95; F, 4,40; N, 15,62.
Esquema 230
Figure imgf000428_0001
Preparación de (-)-1-(3-carbamoilfenil)-N-(5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (230a)
A una solución agitada de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227c) (1,067 g, 2,0 mmol) en etanol (50 mL) se añadió hidróxido de amonio (19 mL, 257 mmol) peróxido de hidrógeno (0,700 mL, 7,92 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo) para proporcionar (-)-1-(3-carbamoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (230a) (108 mg, 0,196 mmol, 9,79 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,53 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 2H), 7,70-7,52 (m, 5H), 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,35 - 7,13 (m, 5H), 4,83 (s, 1H), 2,32-2,20 (m, 2H), 0,97 - 0,78 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,07-0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,63 , -123,40; MS (ES+): 552,4 (M H); Rotación óptica: [a]o = (-) 6,51 (0,215, Metanol); Análisis calculado para C29H25F4N5O2: C, 63,15; H, 4,57; N, 12,70. Encontrado: C, 62,97; H, 4,57; N, 12,72.
Esquema 231
Figure imgf000428_0002
Preparación de (+)-N5-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (231d )
Etapa-1 Preparación de 3-(3-carbamoil-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (231a)
A una solución de 1-(3-Cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida (229f) en metanol (100 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (0,322 g, 1,353 mmol) y anhídrido de Boc (3,14 mL, 13,53 mmol) seguido por la adición en porciones de borohidruro de sodio (2,56 g, 67,6 mmol) durante un período de 15 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (4,38 mL, 40,6 mmol) seguido de agitación durante 0,5 h adicional. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue tratado con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0 a 25%) para proporcionar 3-(3-carbamoil-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (231a) (1,8 g, 4,71 mmol, 69,6 % de rendimiento) como un sólido incoloro. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 57,73 (dd, J = 1,9, 0,8 Hz, 2H), 7,49 (dd, J = 9,0, 6,4 Hz, 2H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,50 (dd, J= 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H).
Etapa-2 Preparación de ácido 1-(3-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-carbamoil-1H-pirazol-5-carboxílico (231b)
A una solución de 3-(3-carbamoil-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (231a) (0,65 g, 1,70 mmol), dihidrógeno fosfato de sodio (1,02 g, 8,50 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y agua (2 mL) se añadió una solución de clorito de sodio (1,537 g, 17,00 mmol) en agua (10,00 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se evaporó a sequedad. El residuo fue tratado con NaHCO3, sat., extraído con cloroformo (2 x 50 mL). Los orgánicos combinados se secaron, filtraron y evaporaron hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida {gel de sílice 24 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-100%) para proporcionar ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-carbamoil-1H-pirazol-5-carboxílico (231b) (225 mg, 0,624 mmol, 36,7 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,83 (s, 1H), 7,49 (td, J = 18,8, 17,7, 8,7 Hz, 3H), 7,39 - 7,34 (m, 2H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ES+) 383,3 (M+Na), (ES-) 359,3 (M-1).
Etapa-3 Preparación de 3-(3-carbamoil-5-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2 -fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (231c)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-carbamoil-1H-pirazol-5-carboxílico (231b) (210 mg, 0,582 mmol) en N,N-dimetilformamida (4,10 mL, 52,9 mmol) fue añadida (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (219 mg, 0,529 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,461 mL, 2,65 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop) (296 mg, 0,635 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (40 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (25 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con 0-100% acetato de etilo en hexanos) para proporcionar 3-(3-carbamoil-5-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (231c) (78 mg, 0,103 mmol, 19,49 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,48 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,64 - 7,46 (m, 2H), 7,48 - 7,27 (m, 6H), 7,21 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 5,56 (s, 1H), 4,17 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 2,71 - 2,39 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,35 - 1,13 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,98 - 0,77 (m, 1H), 0,72 - 0,51 (m, 1H), 0,42 - 0,25 (m, 2H), -0,03- -0,19 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -122,74; MS (ES+) 778,6 (M+Na)
Etapa-4 Preparación de (+)-N5-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (231d )
A una solución de 3-(3-carbamoil-5-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (231c) (70 mg, 0,093 mmol) en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (0,077 mL, 0,924 mmol), se agitó durante 1 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice) para proporcionar 231d (50 mg, 0,091 mmol, 98 % de rendimiento) base libre un sólido blancuzco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,41 (s, 1H), 7,86 - 7,69 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 3H), 7,48 (s, 2H), 7,40 (dd, J = 6,3, 4,1 Hz, 3H), 7,27 (ddt, J = 15,5, 4,7, 2,4 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 3,76 (s, 2H), 2,57 (m, 2H), 2,23 (m, 2 H), 1,06 - 0,89 (m, 2H), 0,5-0,6 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,86 ; MS (ES-) 550,4, 551.5 (M-1).A una solución de base libre en etanol (5 mL) se le añadió HCl conc. (0,077 mL, 0,924 mmol), se agitó durante 5 mins y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua (1 mL) y se secó al vacío para proporcionar (+)-N5-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-1H-pirazol-3,5-dicarboxamida (231d) (0,046 g, 0,074 mmol, 80 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO- cfe) 5 10,65 (s, 1H), 9,48 (s, 3H), 8,48 (s, 3H), 7,97 -7,91 (m, 2H), 7,80 - 7,75 (m, 1H), 7,71 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63- 7,45 (m, 8H), 7,43- 7,26 (m, 2H), 4,09 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 1,26 - 0,95 (m, 2H), 0,77 - 0,60 (m, 1H), 0,47 - 0,27 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -120,20; MS (ES+) 552,5 (M+1); (ES-) 550,3 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+)18,67 [0,225,MeOH].
Figure imgf000430_0001
Preparación de (-)-N-(5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (232a)
A una solución agitada de (-)-1-(3-cianofenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227c) (1 g, 1,874 mmol) en etanol (15 mL) se añadió hidroxilamina (1,10 mL, 18,65 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se concentró al vacío y el residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar el compuesto 232a (873 mg, 1,1541 mmol, 82 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,51 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 7,87 - 7,83 (m, 1H), 7,80 (td, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 7,65-7,58 (m, 2H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,41 - 7,13 (m, 7H), 5,93 (s, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,32-2,21 (m, 2H), 0,98-0,80 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), 0,10 - -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,61 , -123,51; MS (ES+) 567,4 (M+1), 565,3 (M-1).
A una solución de base libre de 232a (400 mg, 0,71 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl 4 N acuoso (acuoso 0,71 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (232a) (427 mg, 89,53% de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco;1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,25 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 10,14 (s, 2H), 8,98 (s, 1H), 7,94 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,91 -7,80 (m, 3H), 7,80 - 7,66 (m, 5H), 7,48 - 7,31 (m, 4H), 5,69 - 5,62 (m, 1H), 2,77-2,60 (m, 2H), 1,23- 1,09 (m, 1H), 0,62 - 0,47 (m, 2H), 0,37 - 0,23 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,70 , -120,13; MS (ES-) 565,4 (M-1), 601,3 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (-) 0,38 (0,52, Metanol); Análisis calculado para C29H26F4N6O2-2HCl,2H2O: C: 51,56; H: 4,77; N: 12,44; Encontrado C: 51,21; H: 4,82; N: 12,00.
Esquema 233
Figure imgf000430_0002
sómero
- sómero
R = OCH2CCI3 233c (-) isómero
R = SCH2CH3 233d (-) isómero
R = OCH(CH3)OCOCH3 233e (-) isómero
Preparación de (-)-etil (3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (233a)
A una solución de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (200 mg, 0,363 mmol) en acetonitrilo (10 mL) se añadió trietilamina (0,160 mL, 1,148 mmol), carbonoclorhidrato de etilo (0,036 mL, 0,363 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se lavó con agua (60 ml). La capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo (60 mL). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera (60 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, 12 g se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar el compuesto 233a (130 mg, 0,209 mmol, 57,5%) base libre como un sólido blancuzco. El sólido (55 mg, 0,088 mmol) fue disuelto en metanol (8 mL) se añadió HCl 4 N acuoso (0,088 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-etil (3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (233a) (60 mg, 92,23%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,29 (s, 1H), 10,84 (s, 1H), 10,67 - 10,36 (m, 2H), 10,18 (d, 2H), 8,05 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,3, 2,2 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 4H), 7,48 - 7,31 (m, 4H), 5,68 - 5,62 (m, 1H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,76-2,63 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,22 - 1,02 (m, 1H), 0,66 - 0,45 (m, 2H), 0,30 (dt, J = 6,1,4,4 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,86 , -120,22 ; MS (ES+): 623,5 (M 1); Rotación óptica: [a]D = (-) 13 [0,2, CH3OH]; Análisis calculado para C32H30F4N6O3,2HCl,2,25H2O: C, 52,22; H, 5,00; Cl, 9,63; N, 11,42; Encontrado C: 52,29; H: 4,85 N: 11,66; Cl 9,27.
Preparación de (-)-Hexil(3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (233b).
A una solución de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (150 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) se añadió trietilamina (88 mg, 0,87 mmol) seguido por una solución de cloroformato de hexilo (45 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 11 ha temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (40 ml) y se lavó con agua (20 ml). La capa acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc (20 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12g, eluyendo con 0-50 % (acetato de etilo/MeOH (9:1, v/v) en hexanos) para obtener la base libre de 233b como base libre. La base libre se disolvió en MeOH se añadió HCl 3 N en MeOH (5,0 mL), se agitó durante 4h a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío para proporcionar (-)-Hexil (3-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (233b) (126 mg, 59 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco. 1H RMN (300 Mh z , DMSO-cfe) 5 10,85 (s, 1H), 10,23 (d, J = 23,1 Hz, 2H), 8,05 (t, J= 2,0 Hz, 1H), 7,98 - 7,69 (m, 7H), 7,53- 7,27 (m, 4H), 5,65 (s, 1H), 4,23 (s, 2H), 2,69 (s, 2H), 1,66 (s, 2H), 1,46 - 1,22 (m, 6H), 0,93- 0,79 (m, 3H), 0,62 - 0,47 (m, 2H), 0,30 (d, J= 5,1 Hz, 2H), 0,00 (s, 2H); MS (ES+) 304,9 (M/2-2H2O), 340,4 (M/2+1), 679,5 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-) 7,77 [0,515, CH3OH]; Análisis calculado para C36H3sF4N6O3,2HCl,2H2O: C, 54,89; H, 5,63; Cl, 9,00; N, 10,67; Encontrado: C, 54,92; H, 5,51; Cl, 8,80; N, 10,60.
Preparación de (-)-2,2,2-tricloroetil ((3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluoro-fenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metil)carbamato (233c)
A una solución de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (150 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo anhidro (10 mL) se añadió trietilamina (88 mg, 0,87 mmol) seguido por adición de una solución de cloroformato de 2,2,2-tricloroetilo (57,6 mg, 0,27 mmol) en acetonitrilo anhidro (3,0 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 11 horas a temperatura ambiente. La elaboración, purificación y conversión a sal clorhidrato como se reportó en la preparación del compuesto. 233b dio (-)-2,2,2-tricloroetil ((3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)-(fenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metil)carbamato (233c) (106 mg, 54 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe una gota de D2O) 58,22 -7,96 (m, 2H), 7,87 (dq, J = 6,1, 3,0 Hz, 1H), 7,83- 7,60 (m, 6H), 7,40 (dt, J = 13,3, 7,7 Hz, 4H), 5,64 (s, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 2,70 (d, J= 7,0 Hz, 2H), 1,19 - 1,02 (m, 1H), 0,67 - 0,41 (m, 2H), 0,37 - 0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,63, -60,65, -120,48; MS (ES+) 727,4 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-) 12,63 [0,285, CH3OH]; Análisis calculado para C32H27CbF4N6O3,1,8HCl,2H2O: C, 46,44; H, 3,99; Cl, 20,56; N, 10,15; Encontrado: C, 46,39; H, 4,0; Cl, 20,60; N, 10,16.
Preparación de (-)-S-etil((3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol -1-il)fenil)(imino)metil)carbamotioato (233d)
Compuesto 233d fue preparado a partir de (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (220,0 mg, 0,40 mmol) y clorotioformato de etilo (49,8 mg, 0,40 mmol) según el procedimiento descrito en la preparación del compuesto 233b proporcionó (-)-S-etil((3-(5-((5-(((ciclopropilmetil)amino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metil)carbamotioato (233d) (120 mg, 47% de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,90 (s, 1H), 10,89 (s, 1H), 10,29 (bs, 2H), 8,13-7,98 (m, 2H), 7,92 - 7,62 (m, 7H), 7,49 - 7,30 (m, 4H), 5,77 - 5,52 (m, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,77-2,59 (m, 2H), 1,29 - 1,22 (m, 3H), 1,22 - 1,11 (m, 1H), 0,64 - 0,42 (m, 2H), 0,40 - 0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,66, -60,68, -120,13; MS (ES+) 639,4 (M+1 ); Rotación óptica: [a]D = (-) 5,44 [0,515, CH3OH]; Análisis calculado para C32H30F4N6O2S,2HCl,2H2O: C, 51,41; H, 4,85; Cl, 9,48; N, 11,24; S, 4,29; Encontrado: C, 51,33; H, 4,76; Cl, 9,21; N, 11,41; S, 4,15.
Preparación de acetato de (-)-1-((3-(5-(5-((-)-(ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamoiloxi)etilo (233e)
A (-)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (227d) (245 mg, 0,445 mmol) fue añadido a NaOH (0,1N, 5,3 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en HMPA (10 mL). A la solución se añadió 1-((4-nitrophenoxi)carboniloxi)acetato de etilo [preparado según reportado por Rahmathullah, Syed M. y col. en Journal of Medicinal Chemistry, 42(19), 3994­ 4000; 1999), 240 mg, 0,89 mmol] y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 0-100% EtOAc en hexano) para proporcionar acetato de (-)-1-((3-(5-(5-((-)-(ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamoiloxi)etilo (233e) (212 mg, 0,311 mmol, 70,0 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,54 (s, 1H), 9,47 - 9,34 (m, 2H), 8,21-8,08 (m, 2H), 7,82 - 7,54 (m, 4H), 7,39 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 7,28 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,77 (q, J = 5,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 2,27 (m, 2H), 2,02 (s, 3H), 1,43 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 0,88 (m, 1H), 0,43- 0,26 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,64, -123,32; MS (ES+) 681,5 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 5,37 [0,335, MeOH].
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Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxamida (234d)
Etapa-1 Preparación de 3-(3-ciano-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (234a)
A una solución de 3-(3-carbamoil-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (231a) (200 mg, 0,523 mmol) en THF (4 mL) se añadió piridina (0 ,085 mL, 1,046 mmol), anhídrido 2,2,2-trifluoroacético (0,089 mL, 0,628 mmol) gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante 30 mins. La reacción se inactivó con agua (1 mL) y se concentró al vacío a sequedad. Al residuo se añadió NaHCO3 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con cloroformo (2 x 30 mL). Las capas de cloroformo combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre MgSO4 se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexano 0 a 100 %) para proporcionar 3-(3-ciano-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-I-il)bencilcarbamato de terc-butilo (234a) (120 mg, 0,329 mg, 63,0%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,79 (dd, J= 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,57-7,42 (m, 4H), 7,40 - 7,31 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,15 (d, J= 3,5 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H); MS (ES+): 387,3 (M+Na).
Etapa-2 Preparación de ácido 1-(3-((terc- butoxicarbonilamino )metil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxílico (234b)
Compuesto 234b fue preparado a partir de 3-(3-ciano-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tercbutilo (234a) (115 mg, 0,316 mmol) según descrito en la etapa-5 del esquema-229 para proporcionar ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxílico (234b) (135 mg) como un sólido amarillo, que fue usado como tal para la próxima etapa; MS (ES-) 341,3 (M-1 ), 683,3 (2 M-1 ).
Etapa-3: Preparación de 3-(3-ciano-5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido ) propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (234c)
Compuesto 234c fue preparado a partir de ácido 1-(3-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxílico (234b) (0,117 g, 0,341 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (0,103 g, 0,249 mmol) según descrito en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar 3-(3-ciano-5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (234c) (90 mg, 0,122 mmol, 49,0%) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-da) 510,64 (s, 1H), 7,81 - 7,32 (m, 11H), 7,23 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,18 (d, J= 6,1 Hz, 2H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 9H), 1,08 - 0,76 (m, 2H), 0,63 (s, 1H), 0,39-0,30 (m, 2H), -0,02 - -0,21 (m, 2H); MS (ES+): 760,6 (M+Na);); Rotación óptica: [a]D = (-) 43,81 [0,105,MeOH].
Etapa-4: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxamida (234d )
A una solución de 3-(3-ciano-5-(5-((-)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (234c) (78 mg, 0,106 mmol) en etanol (10 mL) se añadió HCl conc. (0,090 mL, 1,078 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, la primera columna, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 3:1), la segunda columna se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 234d (25 mg, 0,047 mmol, 44,3 % de rendimiento) base libre un sólido blancuzco; Base libre (25 mg, 0,047 mmol) fue disuelto en etanol (3 mL), se añadió HCl conc. (0,020 mL ac.) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en 3 mL de agua y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxamida (234d) (28 mg, 95,69%) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,83 (s, 1H), 9,33 (s, 3H), 8,31 (s, 3H), 7,96 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,90 - 7,20 (m, 10H), 4,17­ 4,07 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,35 - 0,93 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 2H), 0,04- -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -120,21; MS (ES+): 534,5 (M 1); Rotación óptica: [a]D = (+)15,85 [0,265, MeOH].
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Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235)
Etapa-1: Preparación de (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-5-nitrobenzonitrilo (235b)
Una mezcla de 2-metil-5-nitrobenzonitrilo (235a) (5 g, 30,8 mmol) y 1-terc-butoxi-N,N,N',N'-tetrametilmetanodiamina (reactivo de Bredereck) (10,19 mL, 49,3 mmol) en DMF seco (10 mL) se calentó a 70 °C durante 2 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío; el producto bruto fue triturado con 120 mL de hexanos/acetato de etilo (5:1), y se agitó durante 10 min. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con hexanos (2 x 75 mL), se secó al vacío para proporcionar (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-5-nitrobenzonitrilo (235b) (6,07 g, 91 % de rendimiento) un sólido marrón claro; 1H RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,35 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 8,06 (ddd, J = 9,2, 2,6, 0,7 Hz, 1H), 7,93 (d, J= 13,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J= 9,4 Hz, 1H), 5,29 (d, J= 12,9 Hz, 1H), 3,04 (s, 6H); MS (ES-) 252,1 (M+Cl).
Etapa-2: Preparación de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-nitroisoquinolin-1 (2H)-imina (235c)
Una mezcla de (E)-2-(2-(dimetilamino)vinil)-5-nitrobenzonitrilo (235b) (6,01 g, 27,7 mmol) y (2,4-dimetoxifenil)metanamina (5,45 mL, 34,6 mmol) en 1,3-dimetiltetrahidropirimidin-2(1H)-ona (DMPU) (10 mL, 80 mmol) se calentó a 140 °C durante 3 h. El disolvente se eliminó por destilación al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con metanol en cloroformo, 0-100%] para proporcionar 2-(2,4-Dimetoxibencil)-7-nitroisoquinolin-1(2H)-imina (235c)-(4,26 g, 45 % de rendimiento) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,07 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,26 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); MS (ES ): MS (ES+) 340,27 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-amina (235d)
A una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-nitroisoquinolin-1(2H)-imina (4,18 g, 12,32 mmol) en metanol (50 mL) se añadió paladio (10% Pd en carbono; 0,787 g). La mezcla de reacción se hidrogenó a 60 psi durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un pequeño lecho de Celite, se secó con metanol (2 x 75 mL) y fue concentrada a presión reducida para proporcionar 2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-I , 2-dihidroisoquinolin-7-amina (235d) (3,786 g, 99% de rendimiento) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,21 (s, 1H), 7,14 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 - 6,75 (m, 2H), 6,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,94 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (d, J= 4,9 Hz, 1H); MS (ES+): MS (ES+) 310,3 (M+1).
Etapa-4: Preparación de clorhidrato de 2-(2,4-dimetoxibencil) -7-hidrazinilisoquinolin-1(2H)-imina (235e)
A una suspensión de 2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-amina (235d) (3,21 g, 10,38 mmol) en HCl conc. (9,51 mL, 114 mmol) a 0 °C se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,716 g, 10,38 mmol) en agua (15 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0 °C y se añadió a 0 °C una solución de dihidrato de cloruro de estaño (II) (7,02 g, 31,1 mmol) en 12N HCl (6,05 mL, 72,6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 10 minutos y se colocó en un refrigerador durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración, se lavó con salmuera fría, agua fría y hexanos. El sólido se secó sobre P2O5 para proporcionar 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-hydrazinilisoquinolin-1(2H)-imina clorhidrato (235e) un sólido marrón claro que fue usado como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,30 (s, 3H, D2O intercambiable), 9,15 (d, J = 29,9 Hz, 3H, D2O intercambiable), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 325,3 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) isoquinolin-1 (2H)-imina (235f)
A una solución de clorhidrato de 2-(1,4-dimetoxibencil)-7-hydrazinilisoquinolin-1(2H)-imina (235e) (3,59 g, I I , 07 mmol) en etanol (50 mL), y HCl conc. (2,77 mL, 33,2 mmol) fue añadido 4,4,4-trifluoro-1-(furan-2-il)butano-1,3-diona (2,509 g, 12,17 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con NaHCO3sat., se extrajo con cloroformo (2 x 150 mL). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad para proporcionar 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1(2H)-imina (235f) (2,582 g, 47 % de rendimiento) como un sólido ceroso amarillo oscuro; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 58,43 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,77 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,32 - 6,19 (m, 2H), 4,99 (s, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,74 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5-60,60; MS (ES+): MS (ES+) 495,3 (M+1).
Etapa-6: Preparación de ácido 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (235e )
A una suspensión de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1(2H)-imina (235f) (15,13 g, 30,6 mmol) en ferc-BuOH (200 mL) conteniendo 5% de dihidrogenofosfato de sodio ac. (6,98 g, 58,2 mmol) en agua (140 mL) se añadió permanganato de potasio sólido (4,84 g, 30,6 mmol) lentamente en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. Permanganato de potasio adicional (4,84 g, 30,6 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con 2-propanol (250 mL), se agitó durante 6 h, se filtró a través de un lecho de Celite, se lavó con 2-propanol y acetona. El exceso de disolventes se evaporó y la capa ac. se acidificó con KHSO41 M, el producto bruto se extrajo con acetato de etilo (2 x 300 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-100%] para proporcionar 235e (1,103 g, 2,335 mmol, 7,63 % de rendimiento) como un sólido amarillo. Compuesto 235e fue disuelto en cloroformo (50 mL) y tratado con 30 mL de (1M KHSO4), el sólido obtenido se recogió por filtración, y se secó al vacío para proporcionar ácido 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (235e) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,39 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,83 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,19 - 7,96 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,09 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,67 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 6,56 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 5,33 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,67; MS (ES+): MS (ES+) 473,3 (M+1); MS (ES-) 471,3 (M-1); Análisis calculado para: C23H1gFaN4O4.0.5KHSO4,1,5H2O: C, 48,68; H, 4,00; N, 9,87; Encontrado: C, 48,96; H, 4,09; N, 9,91.
Etapa-7: Preparación de N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7 -il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235f)
Compuesto 235f fue preparado a partir de ácido 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)- 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (235e) (0,269 g, 0,569 mmol) y (-)-5-((cidopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (0,185 g, 0,683 mmol) usando el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235f) (0,118 g, 0,163 mmol, 28,6 % de rendimiento) como un sólido ceroso amarillo que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+): 725,5 (M+1), MS (ES-): 723,3 (M-1).
Etapa-8: Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235)
A una solución de N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235f) (0,113 g, 0,156 mmol) en anisol (2 mL) se añadió ácido trifluoroacético (0,120 mL, 1,559 mmol) y se calentó a 90 °C durante 6 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua (50 mL) se basificó con NaHCO3 sat. acuoso a pH 8,0 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [Primera columna: gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo; segunda columna: gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-100%] para proporcionar (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (235) (4 mg, 4 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, CDaOD) 58,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,39 -7,31 (m, 2H), 7,31 - 7,22 (m, 3H), 7,22 - 7,02 (m, 3H), 4,86 (s, 1H), 2,34 (d, J= 6,9 Hz, 2H), 1,03- 0,84 (m, 1H), 0,53- 0,35 (m, 2H), 0,04 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -64,53, -128,12; MS (ES+): MS (ES+) 575,4 (M+1); MS (ES-) 573,3 (M-1), 609,3 (M+Cl); Rotación óptica: [a]o = (-) 0,21 [0,095, MeOH].
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Preparación de (+)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (236h)
Etapa-1: Preparación de (-)-N-(3-cianobenciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236a)
A una solución agitada de 3-formilbenzonitrilo (45,4 g, 347 mmol) en tetrahidrofurano (460 mL) se añadió (R)-2,4,6-triisopropilbencenosulfinamida (35 g, 289 mmol), tetraisopropoxititanio (173 mL, 578 mmol) y se calentó a reflujo durante 10 h. La elaboración fue realizada según reportado en la etapa-1 del esquema-222 para proporcionar después de cromatografía en columna (gel de sílice 1,5 kg, se eluyó con 20% acetato de etilo en hexano)(-)-N-(3-cianobencilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236a) (37,4 g, 160 mmol, 55,3 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58 ,63 (s, 1H), 8,42 (dd, J = 1,9, 1,3 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 8,07 (dt,J= 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 1,21 (s, 9H); MS (ES+) 257,2 (M+Na); Rotación óptica: [a]o = (-) 83,21 [2,55, CHCla].
Etapa-2: Preparación de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236b) y (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236c)
El compuesto 236b se preparó a partir de (-)-N-(3-cianobenciliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236a) (72 g, 307 mmol) y bromuro de 3-(bis (trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (430 mL, 430 mmol) como se describe en la etapa 2 del esquema 222 para la preparación de los compuestos 222d y 222c para producir una mezcla de diastereoisómeros 236b y 236c. La mezcla bruta se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 4,5 kg, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-60%] para proporcionar; 1. (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236b) (47,32 g, 45 % de rendimiento) aislada como un sólido blanquecino; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 57,83 (t, J= 1,6 Hz, 1H), 7,76 - 7,64 (m, 2H), 7,54 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 6,01 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,48 (d, J= 6,0 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 1,13 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -136,86; MS (ES+): MS (ES+) 346,3 (M+1), 368,3 (M+Na); MS (ES-) 725,3 (M+Cl); procedimiento HPLC quiral: Columna AD-H; Disolvente 90:10:1,0 (hexano/isopropanol/TEA), 25 °C, 1,0ml/min, UV=260nm; Rt = 26,207 (pico-1 para el compuesto 236b) >99,99%ee; Rotación óptica: [a]D = (-) 52,31 [0,845, MeOH]; Análisis calculado para C18H20FN3OS: C, 62,59; H, 5,84; N, 12,16; Encontrado: C, 62,44; H, 5,90; N, 11,93.
2. (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236c) (13,51 g, 13 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 - 7,65 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,50 (ddd, J = 8,4, 4,4, 2,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J= 6,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H), 1,15 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 136,88; MS (ES+): MS (ES+) 346,3 (M+1), 368,2 (M+Na), MS (ES-) 344,2 (M-1); HPLC: procedimiento HPLC quiral: Columna AD-H; Disolvente 90:10:1,0 (hexano/isopropanol/TEA), 250C, 1,0m1/min, UV=260nm; Rt = 26,497 (pico-1 para el compuesto 236b, 2,5953%), Rt = 28,253 (pico-2 para el compuesto 236c, 97,4047%); 94,8094% ee. Rotación óptica: [a]D = (-) 77,82 [1,19, MeOH]; Análisis calculado para C18H20FN3OS: C, 62,59; H, 5,84; N, 12,16; S, 9,28. Encontrado: C, 62,58; H, 5,71; N, 12,15; S, 9,20.
Etapa-3: Preparación de (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236d)
Compuesto (236d) fue preparado a partir de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(3-cianofenil)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (236b) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-222 según descrito para la preparación del compuesto 222d dio (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236d) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,39 - 9,10 (m, 3H), 7,57 - 7,49 (m, 2H), 7,45 - 7,34 (m, 3H), 7,26 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 5,58 (d, J= 5,5 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -129,75; MS (ES-) 240,2 (M-1). El sólido anterior se disolvió en agua, se basificó mediante la adición de NaOH (3 N). extraído con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236d) base libre como un aceite marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 1H RMN (300 MHz, DMSO- DMSO-cfe) 57,84 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (ddt, J = 7,7, 6,2, 1,4 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,55 (ddd, J = 8,4, 4,5, 2,2 Hz, 1H), 5,06 (s, 2H), 5,00 (s, 1H), 2,27 (s, 2H);19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -138,23; 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,59; HPLC Quiral pureza 99,8838% ee; MS (ES-) 240,3 (M-1), 276,1 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (+) 27,99 [1,665, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (-+-)-3-((ciclopropilmetilamino)(3-(ciclopropilmetilamino)-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236e) y (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciclopropil metilamino)metil) benzonitrilo (236f)
A una solución agitada de (+)-3-(amino(3-amino-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236d) (8,321 g, 34,5 mmol) base libre en MeOH (20 mL) se añadió ciclopropanocarboxaldehido (3,25 mL, 43,1 mmol) a 0 °C y se agitó durante 30 mins. A esto borohidruro de sodio (2,61 g, 69,0 mmol) fue añadido y se agitó a 0 °C durante 1 hr. La reacción se concentró al vacío para eliminar el metanol y el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó y se concentró. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos 0-100%) para dar
1. (+)-3-((ciclopropilmetilamino)(3-(ciclopropilmetilamino)-4-fluorofenil)metil)benzonitrilo (236e) (1,087 g, 3,11 mmol, 9,02 % de rendimiento) como un jarabe incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,88 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 11,9, 8,2 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 6,57 (ddd, J = 8,2, 4,5, 2,0 Hz, 1H), 5,34 (td, J = 6,0, 2,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,59 (m, 1H), 2,27 (m, 2H), 1,03 (m, 1H), 0,98 -0,84 (m, 1H), 0,40 (m, 4H), 0,26 - 0,17 (m, 2H), 0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,04; MS (ES-) 348,4 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 17,96 [0,245, MeOH].
2. (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrilo (236f) (7,891 g, 26,7 mmol, 77 % de rendimiento) como un jarabe incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,84 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 6,56 (ddd, J= 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,76 (d, J= 2,8 Hz, 1H), 2,48 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 0,91 (m, 1H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), 0,09 - 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -137,18 ; MS (ES+) 296,3 (M+1), (ES-) 294,3 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (+) 22,05 [0,88, CHCla].
Etapa-5: Preparación de ácido 1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236 g)
A una solución agitada de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (1,0 g, 3,55 mmol) en THF (10 mL) se añadió LiHMDS (14 mL, 1M en THF) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el pH se ajustó a 2~3 usando KHSO4 (solución acuosa 1 N). El disolvente orgánico se eliminó al vacío y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (5 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con CMA-80 en cloroformo 0-100%, seguido por 0-100% cloroformo en CMA 50) para dar ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236g) (250mg, 23%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,63- 8,88 (m, 4H), 8,03- 7,92 (m, 2H), 7,87 (dt, J = 8,1, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 0,6 Hz, 1H); MS (ES+) 299,3 (M+1); 297,3 (M-1).
Etapa-6: Preparación de (+)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (236h)
A una solución de clorhidrato de ácido 1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236g) (200 mg, 0,671 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 375 mg, 0,805 mmol), piridina (265 mg, 3,35 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. A la mezcla de reacción se añadió (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrilo (236f) (198 mg, 0,671 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se inactivó con HCl acuoso (6 N, 20 mL) y se lavó con acetato de etilo (4 x 50 mL). La capa acuosa se basificó a pH 9 usando NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, eluyendo con CMA-80 al 0-100% en cloroformo) para proporcionar el compuesto 236h como una base libre. La base libre se disolvió en dioxano (5 mL), se añadió HCl (4 N en dioxano, 4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución fue concentrada y se secó al vacío a (+)-1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (236h) (74 mg, 0,129 mmol, 19,17 % de rendimiento) sal como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,87 (s, 1H), 10,43 (s, 2H), 9,51 (s, 2H), 9,31 (s, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,07 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 8,01 - 7,69 (m, 6H), 7,65 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 5,97 - 5,59 (m, 1H), 2,80 - 2,60 (m, 2H), 1,32 - 1,01 (m, 2H), 0,99 - 0,72 (m, 1H), 0,66 - 0,43 (m, 2H), 0,41 - 0,16 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 576,4 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (+) 2,31 [0,26,MeOH].
Figure imgf000438_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (237a)
A una solución de ácido 1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236g) (300 mg, 1,006 mmol) en DMF (10 mL) se añadió hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 563 mg, 1,207 mmol), piridina (398 mg, 5,03 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y se añadió ((R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (416 mg, 1,006 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se inactivó con HCl acuoso (6 N, 20 mL) y se lavó con acetato de etilo (4 x 30 mL). La capa acuosa se basificó a pH 9 usando NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo (4 x 40 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 0-100% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar 237a base libre a sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,67 (s, 1H), 9,64 - 9,38 (m, 2H), 9,22 (s, 2H), 8,01 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 2H), 7,79 - 7,64 (m, 4H), 7,54 (m, 2H), 7,37 - 7,16 (m, 2H), 2,39 - 2,19 (m, 2H), 1,15 - 0,90 (m, 2H), 0,72 - 0,55 (m, 1H), 0,41 - 0,28 (m, 2H), -0,01 - -0,11 (m, 2H); 19F RMN(282 MHz, DMSO) 5 -60,84, -123,70; MS (ES+) 590,5 (M+1); IR (KBr) 2235cm'1; Rotación óptica: [a]o = (+) 6,53 (0,245, metanol); La base libre fue disuelta en dioxano (5 mL) se añadió HCl (4 N en dioxano, 10 eq) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución fue concentrada y se secó al vacío para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-cidopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (237a) (60 mg) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,85 (s, 1H), 9,54 (s, 5H), 9,33 (s, 3H), 8,12 - 7,06 (m, 12H), 3,77 - 3,58 (m, 2H), 2,74 - 2,21 (m, 2H), 0,78 - 0,51 (m, 1H), 0,47 - 0,22 (m, 2H), -0,00 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,84, - 123,62; MS (ES+) 590,5 (M+1), (ES-) 624,5 (M+Cl); 1R (KBr) 2232 cmr1.
Esquema 238
Figure imgf000439_0001
Preparación de 1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238c)
Etapa-1: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il))propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238a)
Compuesto 238a fue preparado a partir de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (209b) (3 g, 7,70 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para proporcionar después de cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 80 g, se eluyó con 0-50% acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos] 1-(3-cianofenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238a) (3,518 g, 69,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,55 - 8,45 (m, 1H), 8,40 (td, J = 5,0, 1,5 Hz, 2H), 10,58 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 3H), 7,55 (d, J= 7,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,18 (m, 3H), 5,57 (s, 1H), 2,70 - 2,50 (m, 2H), 1,12 (s, 9H), 0,98 - 0,78 (m, 1H), 0,73- 0,51 (m, 1H), 0,35 (m, 2H), -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,78, -122,81; MS (ES+) 653,5 (M+1); (ES-) 651,5 (M-1); Rotación Óptica [a]o = (-) 21,82 [0,55,MeOH].
Etapa-2: Preparación de 1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-ilo) ) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238c)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238a) (490 mg, 0,751 mmol) en etanol (50 mL) se añadió hidroxilamina (124 mg, 3,75 mmol) y se calentó a reflujo durante la noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo de N-(5-(3-ciclopropil-1-((-)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238b) se disolvió en ácido acético (50 mL) y se añadió Ac2O (10 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió Pd/C (200 mg) y se hidrogenó a 65 psi durante 12 ha temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el filtrado se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12g se eluyó con CMA80/CHCl3, 0-100%) para proporcionar 1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238c) (256 mg, 0,382 mmol, 50,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,78 (s, 4H), 8,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,01 - 7,96 (m, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,81 - 7,74 (m, 1H), 7,73- 7,62 (m, 3H), 7,59 - 7,53 (m, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 3H), 5,55 (s, 1H), 2,76 - 2,54 (m, 2H), 1,12 (s, 9H), 0,92 (m, 2H), 0,63 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,09 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,65, -122,63; MS (ES+) 670,5 (M+1), (ES-) 668,5 (M-1); Rotación Óptica [a]o = (-) 63,85 [0,26, MeOH].Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-M)propM)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238d)
A una solución de 1 -(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238c) ( 100 mg, 0,149 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (0,070 mL, 0,280 mmol, 4 N en 1,4-Dioxano) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. HCl adicional (4 N en 1,4-Dioxano, 0,12 mL) se añadió y se continuó agitando hasta que la reacción se completó. La mezcla de reacción fue concentrada a sequedad y se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 0:1)] para proporcionar el compuesto 238d (30 mg, 0,053 mmol, 35,5%) base libre como un aceite. La base libre (30 mg, 0,053 mmol) fue disuelta en metanol (8 mL) se añadió HCl 4 N (aq. 0,053 mL) y fue concentrada al vacío para proporcionar (-4-)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1 -(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (238d) (35 mg, 92,8%) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,85 (s, 1H), 9,58 (s, 3H), 9,52 (s,3H), 9,27 (s, 2H), 8,70-8,60 (m, 2H), 8,06 - 7,93 (m, 3H), 7,92 - 7,85 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,76 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,47 - 7,32 (m, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,77-0,57 (m, 1H), 0,44-0,30 (m, 2H), 0,08 a -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,50 , -119,76; MS (ES-): 564,5 (M-1); Rotación Óptica [a]o = (+) 2,22 [0,18, MeOH].
Figure imgf000440_0001
Preparación de: (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxamida (239c)
Etapa-1: Preparación de 4-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)benzamida (239a)
A una solución de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (21 2 e) (1,41 g, 3,41 mmol) en etanol (80 mL) se añadió NH4OH conc. (30 mL) peróxido de hidrógeno (1,200 mL, 13,59 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 22h. La mezcla de reacción se concentró al vacío a sequedad y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] para proporcionar 4-((-)-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)benzamida (239a) (335 mg, 22,77%) como un sólido marrón. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,93 (s, 1H), 7,82 - 7,72 (m, 2H), 7,43- 7,36 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 6 ,88 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,70 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 6,48 (ddd, J = 8,5, 4,2, 2,3 Hz, 1H), 5,14-4,98 (m, 3H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,20­ 1,05 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 0,97-0,80 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 1H), 0,42-0,29 (m, 2H), 0,07 - -0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,75; MS (ES+): 432,4 (M 1); Rotación óptica: [a]o = (-) 77,82 [0,275, MeOH].
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-((-)-)-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamoílo)-3-ciano-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (239b)
Compuesto 239b fue preparado a partir de 4-((-)-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)benzamida (239a) (275 mg, 0,636 mmol) y ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxílico (234b) (240 mg, 0,7 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema-208 dio después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] 3-(5-(5-((-)-1-(4-carbamoilfenil)-3cidopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (239b) (188 mg, 39,1 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,62 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,81 - 7,70 (m, 3H), 7,61 - 7,14 (m, 11H), 5,39 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,12 (s, 9H),1,18-1,02 (m, 1H), 0,98-0,78 (m, 1H), 0,72-0,55 (m, 1H), 0,40-0,25 (m, 2H), 0,08 a -0,20 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,20; MS (ES+): 756,6(M 1); Rotación óptica: [a]D = (-) 62,04 [0,245, MeOH].
Etapa-3: (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxamida (239c)
A una solución de 3-(5-(5-((-)-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropM-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-ciano-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (239b) (161 mg, 0,213 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (0,180 mL, 2,162 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1) para la primera columna y cloroformo/metanol (1:0 a 3:1) para la segunda columna] para proporcionar 239c (50 mg, 33,7%) base libre como un sólido blanco. La base libre (46 mg, 0,083 mmol) fue disuelta en etanol (5 mL) se añadió HCl conc. (acuoso 0,035 mL) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue disuelto en 5 mL de agua y fue concentrada para dar (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-carbamoilfenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano- 1H-pirazol-5-carboxamida (239c) (58 mg, 91,85%) sal clorhidrato como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,84 (s, 1H), 9,25 (s, 3H), 8,36 (s, 3H), 8,06 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,82 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64 - 7,25 (m, 9H), 4,12 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,70-2,40 (m, 2H), 1,20-0,95 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,49 - 0,28 (m, 2H), 0,03- -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -120,45; MS (ES+): 574,5 (M+Na); Rotación óptica: [a]D = (+) 12,5 [0,24, MeOH].
Esquema 240
Figure imgf000441_0001
Preparación de: (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 240b)
Etapa-1: Preparación de 3-(3-ciano-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (240a)
Compuesto 240a fue preparado a partir de (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (147 mg, 0,545 mmol) y ácido 1-(3-((ferc-butoxicarbonilamino)metil)-fenil)-3-ciano-1H-pirazol-5-carboxílico (234b) (205 mg, 0,6 mmol) usando procedimiento según reportado en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] 3-(3-ciano-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (240a) (161 mg, 49,6%) como una goma amarilla. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,61 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,53- 7,12 (m, 12H), 4,83 (s, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,32-2,20 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 0,97-0,83 (m, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,08 a -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,61; MS (ES+): 595,5 (M 1).
Etapa-2: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (240b )
A una solución de 3-(3-ciano-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (240a) (150 mg, 0,252 mmol) en etanol (15 mL) se añadió HCl conc. (0,210 mL, 2,52 mmol) se calentó a reflujo durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó dos veces por cromatografía en columna [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1) para la primera columna y cloroformo/metanol (1:0 a 9:1) para la segunda columna] para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-ciano-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1H-pirazol-5-carboxamida (240b) (44 mg, 35,3%) base libre como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,71 (s, 1H), 7,65 - 7,12 (m,12H), 4,83 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,26 (m, 2H), 0,90 (s, 1H), 0,44 - 0,29 (m, 2H), 0,12 - - 0,06 (m, 2H); (ES+): 517,5 (M+Na); IR 2244 cm-1; Rotación óptica: [a]D = (-) 7,62 [0,105, CH3OH].
Esquema 241
Figure imgf000442_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (241a)
Compuesto 241a fue preparado a partir de clorhidrato del ácido 1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236g) (500 mg, 1,677 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (693 mg, 1,677 mmol) según el procedimiento descrito en el esquema-237 para la preparación del compuesto 237a dio después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 0-100% CMA-80 en cloroformo) el compuesto 241a (235 mg, 0,399 mmol, 23,77 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 58,91 (s, 4H), 8,26 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,04 - 7,81 (m, 8H), 7,55 (m, 1H), 7,45 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 2,60 (s, 2H), 2,55 - 2,45 (m, 2H), 1,42 - 1,19 (m, 2H), 0,90 (m, 1H), 0,70 - 0,46 (m, 2H), 0,19 (m, 2H). La base libre fue disuelta en dioxano (5 mL) se añadió HCl (4N en dioxano, 0,4 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución fue concentrada y se secó al vacío para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-5-carboxamida (241a) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 510,77 (s, 1H), 9,50 (s, 3H), 9,22 (s, 2H), 8,10 - 7,68 (m, 7H), 7,54 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,33 (s, 2H), 1,20 - 0,94 (m, 2H), 0,71 - 0,57 (m, 1H), 0,36 (d, J = 7,4 Hz, 2H), -0,00 - -0,14 (m, 2H); MS (ES+): 590,5 (M+1); IR (KBr) 2233 cm'1; rotación óptica (+) 14,81 (0,27, metanol).
Esquema 242
Figure imgf000442_0002
Preparación de (-)-etil(3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridi n-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242c)
Etapa-1: Preparación de (3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)etil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242a)
Compuesto 242a fue preparado a partir de 1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (238c) (109 mg, 0,163 mmol) y carbonoclorhidrato de etilo (0,016 mL, 0,163 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación del compuesto 233a en el esquema-233 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] etil(3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetMetilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242a) (50 mg, 0,067 mmol, 41,4%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H), 9,20 (s, 2H), 8,51 - 8,47 (m, 1H), 8,41 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,53 (m, 5H), 7,32 (dd, J = 8,0, 4,7 Hz, 1H), 7,28-7,16 (m, 2H), 5,55 (s, 1H), 4,06 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,75-2,40 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,11 (s, 9H), 0,97 - 0,81 (m, 1H), 0,70-0,52 (m, 1H), 0,40 - 0,22 (m, 2H), -0,02 a -0,18 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62 , -122,82; MS (ES+): 742,6 (M+1);); Rotación óptica: [a]o = (-) 68,09 [0,235, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (-)-etil(3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242c)
A una solución de etil(3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242a) (48 mg, 0,065 mmol) en MeOH (5 mL) se añadió HCl (0,065 mL, 0,259 mmol, 4 N en 1,4-Dioxano) se agitó a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/CMA80 (1:0 a 2:1)] para proporcionar el compuesto 242c (24 mg, 0,038 mmol) base libre como un jarabe blanco. La base libre fue disuelta en metanol (8 mL) se añadió HCl 4 N (aq.
0,038 mL) y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar (-)-etil (3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato (242c) (38 mg) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,44 (s, 1H), 10,88 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 9,61 (s, 3H), 8,73- 8,56 (m, 2H), 8,06 - 7,85 (m, 4H), 7,80 (s, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,57 -7,51 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 2H), 4,33 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), 0,05 a -0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,71 , -119,86; MS (ES+): 638,5 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 9,78 [0,225, MeOH].
Preparación de (3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de (-)-hexilo (242d)
Etapa-1: Preparación de (3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propilo)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de hexilo (242b)
Compuesto 242b fue preparado a partir de 1-(3-carbamimidoilfenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (238c) (80mg, 0,119 mmol) y cloroformato de hexilo (19,7 mg, 0,119 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación del compuesto 233b en el esquema-233 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12g, se eluyó con CMA80/CHCl3, 0-60%) (3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de hexilo (242b) (88 mg, 92,68% de rendimiento) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, CDCla) 58,54 (s, 3H), 8,33- 8,15 (m, 1H), 8,16 - 7,88 (m, 2H), 7,86 - 7,62 (m, 2H), 7,20 - 6,99 (m, 2H), 4,24 (td, J = 7,0, 5,1 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,74 (m, 2H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,50 - 1,22 (m, 16H), 1,07 - 0,92 (m, 6H), 0,80 - 0,63 (m, 1H), 0,47 (m, 2H), -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, CDCl3) 5 -62,20, - 129,62; MS (ES+): MS (ES+) 798,6 (M+1);); Rotación óptica: [a]o = (-) 59,59 [0,245, CH3OH]. Etapa-2: Preparación de (3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de (-)-hexilo (242d)
A una solución de (3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de hexilo (242b) (70,0 mg, 0,09 mmol) en dioxano anhidro (3,0 mL) a temperatura ambiente se añadió HCl (0,1 mL, 4N en dioxano). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó dos veces mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, la primera columna (12 g) eluyendo con CMA-80 en CHCl30-100%, la segunda columna (4 g) MeOH en cloroformo 0-40%) para proporcionar 242b como base libre. La base libre fue disuelta en MTBE (4 mL), se añadió HCl (HCl 4N en dioxano, 0,5 mL) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La suspensión se concentró al vacío y se secó para proporcionar (3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de (-)-hexilo (242d) (45 mg, 74%) como un sólido blancuzco.1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 11,44 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 10,59 (s, 1H), 9,60 (s, 3H), 8,66 (m, 2H), 8,06 - 7,96 (m, 3H), 7,95 -7,86 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58 - 7,50 (m, 1H), 7,41 (m, 2H), 4,27 (m, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,67 (m, 2H), 1,44 - 1,21 (m, 8H), 1,20 - 1,03 (m, 3H), 0,68 (s, 1H), 0,49 - 0,31 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,63, -119,82; MS (ES+) 694,6 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-)10,0 [0,26, MeOH].
Figure imgf000444_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetMetMsulfinamido)-1-(piridin-3-ilo) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (243a)
Compuesto 243a fue preparado a partir de 1-(3-cianofenN)-N-(5-((-)-3-cidopropN-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (238a) (40 mg, 0,061 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación del compuesto 15g en la etapa-6 del esquema-15 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1, 1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (243a) (13 mg, 32,3%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,60 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J= 8,1 Hz, 1H), 7,62 - 7,18 (m, 9H), 5,57 (s, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,75­ 2,40 (m, 2H), 1,20-1,00 (m, 1H), 1,12 (s, 9H), 0,98 - 0,79 (m, 1H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,28 (m, 2H), 0,02 --0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,54, -122,96; MS (ES+): 679,7 (M+Na); Rotación Óptica [a]o = (-) 81,90 [0,105,MeOH].
Esquema 244
Figure imgf000444_0002
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244 g)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-( trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-ferc-butilo (244a)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)benciicarbamato de ferc-butilo (209c) (1,603 g, 2,118 mmol) en metanol (18 mL) enfriada a 0 °C se añadió 4 N ácido clorhídrico en dioxano (1,60 mL, 6,40 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,10 mL, 7,89 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-(5-(1-amino-3-cidopropN-1-(piridin-3-N)propN)-2-fluorofenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-N)bencilcarbamato de (-)-terc-butilo (244a) (658 mg, 47,6%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 8,46 - 8,38 (m, 1H), 7,82 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 2H), 7,59 - 7,32 (m, 8H), 7,25 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,29 - 4,19 (m, 2H), 2,42 (s, 2H), 2,37 - 2,22 (m, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,19 - 1,02 (m, 2H), 0,78 - 0,61 (m, 1H), 0,50 - 0,34 (m, 2H), 0,04 - -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,60, -123,99; MS (ES+) 653,3 (M+1), (ES-) 651,5 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 1,45 [0,275, CH3OH].
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1 -(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244b)
A una solución de 3-(5-(5-(t-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-terc-butilo (244a) (132 mg, 0,202 mmol) en piridina (5 mL) se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,0 mg, 0,246 mmol), cloruro de pivaloilo (0,030 mL, 0,243 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Se añadió más cloruro de pivaloílo (0,060 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Cloruro de pivaloilo adicional (0,060 mL) se añadió y se calentó a 70 °C durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con metanol (5 mL) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (75 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244b) (29 mg, 19,5%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 5 10,58 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,16 (m, 12H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70­ 2,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,11 (s, 9H), 1,00-0,80 (m, 2H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,40-0,27 (m, 2H), -0,05 a -0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,60, -123,86; MS (ES+) 759,7 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244g)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (244b) (26 mg, 0,035 mmol) en etanol (6 mL) se añadió HCl conc. (0,030 mL, 0,360 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad para dar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-pivalamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244g) (24 mg, 0,034 mmol, 96%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,69 (s, 1H), 8,65-8,58 (s, 2H), 8,33 (s, 3H), 8,11 (s, 1H), 7,75 - 7,45 (m, 8H), 7,32 - 7,18 (m, 2H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65-2,40 (m, 2H), 1,11 (s, 9H), 1,02-0,84 (m, 2H), 0,70-0,56 (m, 1H), 0,40 - 0,28 (m, 2H), -0,06 a -0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62 , -123,06; MS (ES+): 637,5 (M 1); Rotación óptica: [a]o = (-) 0,39 [1,55, CH3OH].
Preparación de (-)-N-(5-(1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244h)
Etapa--1: Preparación de 3-(5-(5-(1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propilo )-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244c)
A una solución de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-ferc-butilo (244a) (170 mg, 0,260 mmol) en piridina (5 mL) se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (38,0 mg, 0,311 mmol), anhídrido acético (0,030 mL, 0,313 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Anhídrido acético adicional (0,060 mL) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 22 h. Anhídrido acético adicional (0,060 mL) se añadió y se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La reacción se inactivó con metanol (5 mL) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se diluyó con acetato de etilo (150 ml), se lavó con agua (75 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con cloroformo/metanol (1:0 a 19:1)] para proporcionar 3-(5-(5-(1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244c) (53 mg, 29,3%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H), 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,69 - 7,17 (m, 11H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65-02,40 (m, 2H), 1,89 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,05-0,80 (m, 2H), 0,70-0,50 (m, 1H), 0,40-0,25 (m, 2H), -0,05 a -0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,62 , - 123,29; MS (ES-): 693,6 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (-)-N-(5-(1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244 h)
Compuesto 244h fue preparado a partir de 3-(5-(5-(1-acetamido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244c) (45 mg, 0,065 mmol) y HCl conc. (0,054 mL, 0,648 mmol) usando el procedimiento según descrito para la preparación del compuesto 244g en la etapa-3 del esquema-244 para proporcionar (-)-N-(5-(1-acetarnido-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244h) (44 mg) sal clorhidrato como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,72 (s, 1H), 8,70 - 8,62 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,39 (bs, 3H), 8,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83- 7,21 (m, 9H), 4,12 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 2,60-2,40 (m, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,11 - 0,77 (m, 2H), 0,70--0,54 (m, 1H), 0,41 - 0,23 (m, 2H), -0,04 a -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DIVISOR) 5 -60,63, -122,26; MS (ES+): 595,4 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 1,51 [0,265, CH3OH].
Preparación de (-)-1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-(3-cidopropiM-propionamido-1-(piridin-3-N)propN)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244i)
Etapa--1: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropM-1-propionamido-1-(piridin-3-il)propilo )-2-fluorofenilcarbamoN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244d)
A una solución de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-terc-butilo (244a) (175 mg, 0,27 mmol) en piridina/THF anhidro (10 mL, 1:1, v/v) se añadió DMAP (33,0 mg, 0,27 mmol), seguido por adición de cloruro de isobutirilo (142,8 mg, 1,34 mmol, 5,0 eq) en THF anhidro (2,0 mL). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 11 ha temperatura ambiente y se concentró al vacío hasta sequedad. El residuo se disolvió en EtOAc (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12g, se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) y hex, 0-50%) para proporcionar 3-(5-(5-(3-cidopropil-1-propionamido-1-(piridin-3-N)propN)-2-fluorofenNcarbamoN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244d) (150 mg, 78,47% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300MHz, CD3OD) 58,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 4,9, 1,5 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,8, 2,2 Hz, 2H), 7,48 - 7,29 (m, 5H), 7,26 - 7,10 (m, 3H), 4,29 (s, 2H), 2,74 - 2,53 (m, 2H), 2,28 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,05 (m, 3H), 0,95 - 0,82 (m, 2H), 0,69 - 0,61 (m, 1H), 0,42 - 0,34 (m, 2H), -0,03- -0,12 (m, 2H); MS (ES+) 709,5 (M+1).
Etapa-2: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-propionamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244i)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-propionamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244d) (150 mg, 0,211 mmol) en etanol (20 mL) se añadió HCl (4N en dioxano, 0,35 mL, 10 eq) y se calentó a reflujo durante 2h. La reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, eluyendo con CHCl3 en CMA-800-60%) para proporcionar el compuesto 244i (71 mg) base libre como un sólido blanco. La base libre fue disuelta en metanol (5 mL), se añadió HCl (0,2 mL, 4N en dioxano) a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua (2 mL) y dos gotas de acetonitrilo, se liofilizó para proporcionar (-)-1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-propionamido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244i) (72 mg, 84%) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,82 (s, 1H), 8,80 - 8,66 (bs, 2H), 8,60 (bs, 3H), 8,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,73 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 4H), 7,35 - 7,20 (m, 3H), 4,10 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,54 (m, 2H), 2,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,92 (m, 5H), 0,70 - 0,55 (m, 1H), 0,33 (m, 2H), -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,77, -122,21; MS (ES+): MS (ES+) 609,5 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 1,57 [0,255, CH3OH].
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-isobutiramido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244j)
Etapa--1: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-isobutiramido-1-(piridin-3-il)propil )-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244e)
Compuesto 244e fue preparado a partir de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-terc-butilo (244a) (175 mg, 0,27 mmol) y cloruro de isobutirilo (142,8 mg, 1,34 mmol, 5,0 eq) usando el procedimiento según descrito para la preparación del compuesto 244d en el esquema-244 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, 12g columna, se eluyó con EtOAc/MeOH (9:1) y hexano 0-50%] 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-isobutiramido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244e) (150 mg, 76,86% de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 723,5 (M+1); (ES-) 721,5 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-isobutiramido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244j)
Base libre de compuesto 244j fue preparado a partir de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-isobutiramido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (244e) (150 mg, 0,208 mmol) y HCl (4N en dioxano, 0,35 mL, 10 eq) usando el procedimiento según descrito para la preparación de base libre de compuesto 244i en el esquema-244 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CHCb en CMA-800-60%) compuesto 244j (63mg) base libre como un sólido blanco. La base libre fue convertida a sal clorhidrato según descrito en preparación de sal clorhidrato de compuesto 244i a partir de su base libre en el esquema-244 para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-isobuti ramido-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244j) (64 mg) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 5 10,75 (s, 1H), 8,68 (m, 2H), 8,48 (m, 3H), 8,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,77 - 7,66 (m, 2H), 7,67 - 7,47 (m, 4H), 7,42 (s, 1H), 731 - 7,21 (m, 3H), 7,08 (s, 1H), 4,11 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,75 - 2,63 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,2 Hz, 8H), 0,64 (m, 1 H)), 0,39 - 0,29 (m, 2H), -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,79, -122,69; MS (ES+) 623,5 (M+1); 621,9 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (-) 0,73 [0,055, CH3OH]; Análisis calculado para C33H34F4N6O2,3,5HCl,3,5H2O: C, 48,73; H, 5,51; Cl, 15,26; N, 10,33; Encontrado: C, 48,32; H, 5,79; Cl, 15,29; N, 10,73.
Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ddopropil-1-(3-metilbutanamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244k)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(3-ddopropil-1-(3-metilbutanamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (244f)
Compuesto 244f fue preparado a partir de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de (-)-tere-butilo (244a) (175 mg, 0,27 mmol) y cloruro de isovalerilo (139 mg, 1,149 mmol) usando el procedimiento según descrito para la preparación del compuesto 244d en el esquema-244 para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(3-metilbutanamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (244f) (190mg); MS (ES+) 737,6 (M+1), (ES-) 735,5 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(3-metilbutanamido)-1 -(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244k)
Base libre de compuesto 244k fue preparado a partir de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(3-metilbutanamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (244f) (190 mg) y HCl (4N en dioxano, 0,35 mL) usando el procedimiento según descrito para la preparación de base libre de compuesto 244i en el esquema-244 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CHCl3 en CMA-80 0-60%) (44mg) base libre de 244k como un sólido blanco. La base libre fue convertida a sal clorhidrato según descrito en preparación de sal clorhidrato de compuesto 244i a partir de su base libre en el esquema-244 para proporcionar (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(3-metilbutanamido)-1-(piridin-3-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (244k) (46 mg, 31% durante 2 etapas) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 510,73 (s, 1H), 8,72 - 8,62 (m, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,43 (bs, 3H), 8,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,77 (m, 1H), 7,73 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 3H), 7,40 - 7,01 (m, 3H), 4,11 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 2H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 0,97 (m, 2H), 0,79 (m, 6H), 0,61 (m, 1H), 0,44 - 0,28 (m, 2H), -0,05 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, -122,48; MS (ES+) 637,6 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-) 2,61 [0,23, CH3OH]; Análisis calculado para C34H36FN6O2,2HCl,2,5H2O: C, 54,11; H, 5,74; Cl, 9,40; N, 11,14; Encontrado: C, 53,98; H, 5,70; Cl, 9,78; N, 11,09.
Esquema 245
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Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2fluorofenil) - 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (245c)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(1-amino-3-cidopropiM-(piridin-4-N)propN)-2-fluorofenNcarbamoN)-3-(trifluorometil)-IH -pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (245a)
A una solución de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (216c) (893 mg, 1,180 mmol) en MeOH (15 mL) enfriada a 0 °C se añadió HCl (0,89 mL, 3,56 mmol, 4 N en 1,4-Dioxano) y se agitó a aproximadamente 0 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (0,610 mL, 4,38 mmol) a 0 °C y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1 :0 a 1 :1 ), a continuación cloroformo/CMA80 1:1) para dar 3-(5-(5-(1-amino-3-cidopropiM-(piridin-4-N)propN)-2-fluorofenNcarbamoN)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (245a) (140 mg, 18,2%) como una goma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,55 (s, 1H), 8,48 - 8,40 (m, 2H), 7,64 - 7,25 (m, 10H), 7,18 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,15-0,90 (m, 2H), 0,70-0,55 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), -0,04 a -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,63 , -123,81; MS (ES+): 653,5 (M+1)
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridi n-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (245b)
A una solución de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (245a) (126 mg, 0,193 mmol) en piridina (5 mL) se añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (24,00 mg, 0,196 mmol), cloruro de metanosulfonilo (0,018 mL, 0,232 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 19 h. Cloruro de metanosulfonilo adicional (0,03 mL, 0,03 mL, 0,08 mL, 0,15 mL, 0,15 mL) se añadió todos los días por cinco días consecutivos y se continuó el calentamiento a 70 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml), se lavó con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secó sobre MgSO4 se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice se eluyó con hexanos/10 % metanol en acetato de etilo (1 :0 a 1:1)] para dar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (245b) (30 mg, 21,3%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H), 8,54 - 8,50 (m, 2H), 7,85 (s, 1H), 7,65 - 7,17 (m, 11H), 4,18 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,65-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), 1,15 - 0,90 (m, 1H), 0,93- 0,71 (m, 1H), 0,64-0,48 (m, 1H), 0,39 - 0,20 (m, 2H), -0,03- -0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80 , -121,96; MS (ES+): 753,4 (M+23)
Etapa-3: Preparación de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (245c)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (245b) (27 mg, 0,037 mmol) en etanol (6 mL) se añadió HCl conc. (0,03 mL, 0,366 mmol) y se calentó a reflujo durante 45 mins. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente y fue concentrada para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (245c) (23 mg, 88 %) sal clorhidrato como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,77 (s, 1H), 8,75 (s, 2H), 8,39 (s, 3H), 8,10 (s, 1H), 7,77 - 7,45 (m, 8 H), 7,33 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 1H), 4,12 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 2,76-2,25 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,15-0,95 (m, 1H), 0,90-0,70 (m, 1H), 0,65-0,50 (m, 1H), 0,40-0,25 (m, 2H), -0,01 - -0,20 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,79 , -121,16; MS (ES+): 631,4 (M+1); Rotación óptica: [a]D = (-) 7,62 [0,105, CH3OH]; Análisis calculado para C30H30F4N6O3S,2HCl,2H2O: C, 48,72; H, 4,91; N, 11,36; Encontrado: C, 48,61; H, 4,91; N, 10,99.
Figure imgf000449_0001
Preparación de ácido (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxílico (246f)
Etapa-1: Preparación de 4-(furan-2-il)-4-hidroxi-2-oxobut-3-enoato de metilo (246a)
A una solución de 1-(furan-2-il)etanona (229a) (13,76 g, 125 mmol) y oxalato de dimetilo (14,76 g, 125 mmol) en THF (500 mL) se añadió gota a gota metóxido de sodio (25% en metanol, 29,7 g, 137 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con éter para proporcionar metil 4-(furan-2-il)-4-hidroxi-2-oxobut-3-enoato (246a) (11,7 g, 59,6 mmol, 47,7 % de rendimiento) como un sólido marrón, que se tomó como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,56 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246b)
A 4-(furan-2-il)-4-hidroxi-2-oxobut-3-enoato de metilo (246a) (4 g, 20,39 mmol) y clorhidrato de 3-hedrazinilbenzonitrilo (229c) (2,94 g, 17,33 mmol) fue añadido AcOH (40 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 300 g, eluyendo 25% acetato de etilo en hexano) para proporcionar I-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246b) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 58,10 - 8,01 (m, 2H), 7,89 - 7,82 (m, 1H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H); MS (ES+) 294,2 (M+1), 316,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirazol-5-carboxílico (246c)
Compuesto 246c fue preparado por oxidación de 1-(3-cianofenil)-5-(furan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246b) (2 g, 6,82 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema-229 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo 0-100%) ácido 1-(3-cianofenil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirazol-5-carboxílico (246c) (0,753 g, 41 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,02 (s, 1H), 7,94 -7,77 (m, 2H), 7,72 - 7,59 (m, 1H), 7,01 (s, 1H), 3,83 (s, 3H); MS (ES+): MS (ES+) 272,2 (M+1), 294,2 (M+Na), 565,3 (2M+Na); MS (ES-) 270,2 (M-1), 541,3 (2M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-cianofenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246d)
Compuesto 246d fue preparado a partir de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirazol-5-carboxílico (246c) (0,706 g, 2,60 mmol) y (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluoroanilina (222f) (0,844 g, 3,12 mmol) según descrito en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar 1-(3-cianofenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246d) que fue usado como tal sin purificación en la próxima etapa; MS (ES+) 524,4 (M+1); MS (ES-) 522,5 (M-1).
Etapa-5: Preparación 1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246e)
Compuesto 246e fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-5-(5-((ciclopropilmetil lamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbarnoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246d) (1,66 g, 3,17 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación del compuesto 15g en la etapa-6 del esquema-15 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%) 1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246e) (0,126 g, 8% de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+): MS (e S+) 528,4 (M+1); MS (ES-) 526,5 (M-1).
Etapa-6: Preparación de ácido (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxílico (246f)
A una solución de 1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxilato de metilo (246e) (0,119 g, 0,226 mmol) en metanol (2,4 mL) y THF (2,4 mL) a temperatura ambiente se añadió hidróxido de sodio ac. (2,256 mL, 2,256 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivó con ácido acético (0,155 mL, 2,71 mmol), se agitó durante 10 min y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 25 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-100%, la segunda columna: gel de sílice 12 g, se eluyó con metanol en cloroformo de 0-100%] a ácido (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-5-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxílico (246f) (19 mg, 16 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,37 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,13 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,09 (m, 12H), 4,81 (s, 1H), 4,15 (s, 2H), 2,26 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 0,90 (dq, J = 13,0, 6,9, 6,0 Hz, 1H), 0,42 - 0,28 (m, 2H), 0,03 (dt, J = 5,0, 2,7 Hz, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,25; MS (ES+): MS (ES+) 514,4 (M+1); MS (ES-) 512,4 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (+) 2,86 [0,07, MeOH].
Esquema 247
Figure imgf000450_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (247c)
Etapa-1: Preparación de N-(3-(1-doro-3-cidopropNpropN)fenN)-1-(3-cianofenN)-3-(trifluorometN)-IH-pirazol-5-carboxamida (247a)
A una solución de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1 -hidroxipropM)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (89e) (200 mg, 0,440 mmol) en diclorometano (12 mL) a 0°C se añadió dicloruro sulfuroso (0,070 mL, 0,946 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar N-(3-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida ( 247a) que se usó como tal sin purificación adicional.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247b)
A una solución de piridin-2-ol (216 mg, 2,200 mmol) en THF (5 mL) se añadió bis(dimetilsilil)amida de litio (2,20 mL, 2,200 mmol, 1 M en THF) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. A esto se le añadió una solución de N-(3-(1-doro-3-ddopropNpropN)fenN)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247a) en DMF (10 mL) y se calentó a 70 ° C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247b) (49 mg, 21%) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,70 (s, 1H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,79 - 7,60 (m, 4H), 7,55 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,30 (m, 2H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 - 6,38 (m, 1H), 6,23 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,13- 6,05 (m, 1H), 2,30-2,14 (m, 2H), 1,29 - 0,92 (m, 2H), 0,80 - 0,61 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), 0,06 - -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,76; MS (ES+): 532,5 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247c)
Compuesto 247c fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247b) (44 mg, 0,083 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-6 del esquema-89 para el compuesto 89f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (247c) (25 mg, 56,4%) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,75 (s, 1H), 7,67 - 7,54 (m, 4H), 7,52 (s, 1H), 7,47 - 7,27 (m, 5H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 6,43- 6,37 (m, 1H), 6,27 -6,20 (m, 1H), 6,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,30-2,10 (m, 2H), 1,27 - 0,93 (m, 2H), 0,77-0,60 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), -0,05 a -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,51; MS (ES+) 536,5 (M+1).
Base libre de compuesto 247c (18 mg, 0,034 mmol) fue disuelta en metanol (1 mL), se añadió HCl 4 N (0,034 mL ac.) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua (0,5 mL) seguido por liofilización para obtener 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247c) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 m Hz , DMSO-cfe) 510,80 (s, 1H), 8,31 (s, 3H), 7,71 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,66 (s, 2H), 7,65 -7,51 (m, 5H), 7,41 -7,29 (m, 2H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 6,23 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,13 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,21 (m, 2H), 1,09 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DM50-cfe) 5 -60,60; MS (ES+) 536,5 (M+1), (ES-) 534,5 (M-1), 570,5 (M+Cl).Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247e)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247d)
Compuesto 247d fue preparado a partir de N-(3-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)fenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247a) (0,44 mmol) y pirrolidin-2-ona (0,169 mL, 2,200 mmol) según el procedimiento reportado para el compuesto 247b en la etapa-2 anterior de este esquema para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)]. Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247d) (11 mg, 4,8%) como una goma incolora; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,68 (s, 1H), 8,18 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,95 - 7,89 (m, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,36 - 7,28 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,09 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,39 - 2,16 (m, 2H), 2,07 - 1,70 (m, 6H), 1,24 - 0,98 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 0,51 - 0,24 (m, 2H), 0,12 - -0,15 (m, 2H); MS 522,4 (M+1), 544,5 (M+Na); (ES-) 520,4 (M-1). Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-5-carboxamida (247e)
Compuesto 247e fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247d) (10 mg, 0,019 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-6 del esquema-89 para el compuesto 89f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(3-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirrolidin-1-il)propil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (247e) (3 mg) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,55 - 7,35 (m, 6H), 7,33­ 7,27 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 5,24 - 5,13 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,45 - 3,30 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,49 - 2,32 (m, 2H), 2,09 - 1,84 (m, 2H), 1,26 - 1,05 (m, 3H), 0,86 (m, 1H), 0,80 - 0,65 (m, 1H), 0,41 (m, 2H), 0,06 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, MeOD) 5 -64,55; MS (ES+) 526,4 (M+1).
Esquema 248
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Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248j)
Etapa-1: Preparación de 3-ciclopropilacrilato de (E)-etilo (248b)
A una solución de 1 -(trifenilfosforaniliden) pentan-2-ona (248a) (994 g, 2853 mmol) en diclorometano (3000 mL) se le añadió ciclopropanocarbaldehído (200 g, 2853 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró hasta 1/3 volumen diluido con hexano (1000 mL) y se concentró al vacío. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (3000 ml) y se agitó durante 10 minutos. El sólido obtenido de óxido de trifenilfospina se eliminó por filtración. El filtrado fue concentrado para proporcionar 3-ciclopropilacrilato de (E)-etilo (248b) (410 g, 2925 mmol, 103 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que fue usado como tal para la próxima etapa sin purificación; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 56,38 (dd, J = 15,4, 10,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,64 (dtt, J = 10,2, 8,0, 4,6 Hz, 1H), 1,19 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 3H), 0,98 - 0,82 (m, 2H), 0,75 - 0,62 (m, 2H).
Etapa-2: Preparación de 3-ciclopropilpropanoato de etilo (248c)
A una solución de 3-ciclopropilacrilato de (E)-etilo (248b) (290 g, 2069 mmol) en metanol (2000 mL) enfriado a 5 °C se añadió hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (24,61 g, 103 mmol) seguido por adición gota a gota de una solución de tetrahidroborato de sodio (157 g, 4138 mmol) en DMF (500 mL) a tal velocidad que no se dejó que la temperatura interna subiese a más de 10 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5°C, se vertió en agua (5000 mL) y se agitó durante 15 minutos. La solución suspendida de color negro resultante se filtró sobre un lecho de celite, se lavó con diclorometano (3 x 800 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 600 mL). Las capas de diclorometano se combinaron, se lavaron con agua (2 x 1500 mL), salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y fueron concentradas al vacío con baño a temperatura inferior a 40 °C para proporcionar 3-ciclopropilpropanoato de etilo (248c) (260 g, 88 % de rendimiento) como un líquido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 54,03 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,75 - 0,59 (m, 1H), 0,40 - 0,31 (m, 2H), 0,06 - -0,06 (m, 2H).
Etapa-3: Preparación de 3-cidopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (248d)
A una solución de 3-ciclopropilpropanoato de etilo (248c) (260 g, 1828 mmol) en THF (2000 mL) enfriada a -10 ° C se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (268 g, 2743 mmol), seguido de adición gota a gota de cloruro de isopropilmagnesio (2743 mL, 5485 mmol, 2 M en THF). La mezcla se agitó a -10°C durante 2 h, se inactivó con una solución sat. de NH4Cl (4000 mL) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La capa de THF se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1000 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (248d) (240 g, 1527 mmol, 83 % de rendimiento) como un líquido anaranjado; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 53,66 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,44 (t, J= 7,6 Hz, 2H), 1,39 (q, J= 7,3 Hz, 2H), 0,76 - 0,62 (m, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), 0,08 - -0,09 (m, 2H).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e)
A una solución de 3-ciclopropil-N-metoxi-N-metilpropanamida (248d) (240 g, 1527 mmol) en THF (2000 mL) enfriada a 5 °C se le añadió gota a gota una solución recién preparada de bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio (52c) (1908 mL, 1527 mmol, 1 M en THF) manteniendo la temperatura interna alrededor de 5 °C durante la adición. La reacción se agitó a 5°C durante 2 h, se inactivó con HCl 3 N (1000 mL) y se agitó durante 2 h. La mezcla se basificó con NaHCO3 sólido y se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío para producir el producto bruto 248e.El material bruto se disolvió en isopropanol (150 mL) y se agitó durante la noche. El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con isopropanol y se secó para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e) (90 g, 28,46% primera cosecha) como un sólido blanco. El filtrado fue concentrado, mantenido a temperatura ambiente durante 6 h y el sólido obtenido se recogió por filtración para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e) (50 g, 15,81%, segunda cosecha) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 57,38 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 7,18 (ddd, J = 8,4, 4,7, 2,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 11,1, 8,4 Hz, 1H), 5,41 (s, 2H), 2,98 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,48 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,82 - 0,65 (m, 1H), 0,41 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - -0,02 (m, 2H); MS (ES+) 208,2 (M+1), (ES-) 206,2 (M-1); 19F RMN (282 MHz, DMSO- d6) 5 -128,24;
Etapa-5: Preparación de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (248f)
A una solución de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e) (13,63 g, 65,8 mmol) en THF (150 mL) y metanol (300 mL) a 0 °C se añadió borohidruro de sodio (5,08 g, 132 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (800 ml), se neutralizó con ácido acético, se lavó con agua (2 x 300 ml), salmuera (300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 4:1)] para proporcionar 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (248f) (11,47 g, 53,8 mmol, 83% de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) 56,86 (dd, J = 11,5, 8,2 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 6,42 (ddd, J = 8,3, 4,5, 2,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,98 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,40 - 4,30 (m, 1H), 1,71 - 1,48 (m, 2H), 1,26 - 1,01 (m, 2H), 0,73- 0,54 (m, 1H), 0,45 - 0,24 (m, 2H), 0,02 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -138,16; MS (ES+) 210,1 (M+1); (ES-) 208,1 (M-1).
Etapa-6: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248 g)
A una solución de ácido 1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (9i) (2,419 g, 8,60 mmol) en DMF (40 mL) se añadió 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (248f) (1,5 g, 7,17 mmol) N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (7,50 mL, 43,1 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrOP, 4,02 g, 8,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 19 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con agua (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 4:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248g) (2,22 g, 66%) como un sólido amarillo.1H RMN (300 MHz, DM50-d6) 5 10,54 (s, 1H), 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,94 - 7,88 (m, 1H), 7,79 - 7,68 (m, 2H), 7,49 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,16 (m, 2H), 5,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,52 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 1,73- 1,55 (m, 2H), 1,16 (m, 2H), 0,72 - 0,54 (m, 1H), 0,41 - 0,28 (m, 2H), -0,02 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,94, -124,07; MS (ES-) 471,5 (M-1).
Etapa-7: N-(5-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248h)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248g) (645 mg, 1,365 mmol) en diclorometano (36 mL) a 0°C se añadió dicloruro sulfuroso (0,220 mL, 2,98 mmol) y se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar N-(5-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248 h) que se utilizó como tal sin purificación adicional.
Etapa-8: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248i)
A una solución de piridin-2-ol (669 mg, 6,83 mmol) en THF (15 mL) se añadió bis(dimetilsilil)amida de litio (6,90 mL, 6,90 mmol, 1 M en THF) se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. A esto se le añadió una solución de N-(5-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248 h ) (1,365 mmol) en DMF (10 mL) y se calentó a 70 ° C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 ml), se lavó con agua (2 x 75 ml), salmuera (75 ml), se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248i) (81 mg, 0,147 mmol, 10,8%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 - 7,67 (m, 3H), 7,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,23 (m, 3H), 6,42-6,37 (m, 1H), 6,24 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 2,22 (m, 2H), 1,32 - 0,92 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,43-0,30 (m, 2H), -0,05 a -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,95, -121,40; MS (ES+) 550,3 (M+1), 572,3 (M+Na), 548,3 (M-1).
Etapa-9: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248j)
Compuesto 248j fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248i) (45 mg, 0,082 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-6 del esquema-89 para el compuesto 89f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248j) (28 mg, 0,051 mmol, 61,8%) base libre como una goma incolora; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 57,74 - 7,66 (m, 1H), 7,54 (d, J = 18,6 Hz, 3H), 7,45 - 7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,32 (m, 2H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 6,43- 6,35 (m, 1H), 6,23 (td, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,31 - 2,07 (m, 2H), 1,21 - 0,90 (m, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 1H), 0,44 - 0,22 (m, 2H), 0,10 - -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 60,72, -121,87.
La base libre fue disuelta en metanol (5 mL) se añadió HCl 4 N (aq. 0,050 mL) y fue concentrada al vacío para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248j) (29 mg, 89%) clorhidrato como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,74 (s, 1H), 8,44 (s, 3H), 7,80 - 7,26 (m, 10H), 6,43 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,28 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 6,08 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,15 (q, J = 5,9 Hz, 2H), 2,25 (q, J = 8,2, 6,8 Hz, 2H), 1,25-0,95 (m, 2H), 0,80-0,65 (m, 1H), 0,45-0,35 (m, 2H), 0,13- -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,63 , -121,38; MS (ES+): 554,4 (M+1).Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248k), (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248I) 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)1H-pirazol-5-carboxamida racémica (248j) (350 mg) se separó usando el procedimiento SFC preparativo. Columna: 2,1 x 25 cm ChiralPak AD-H de Chiral Technologies; CO2 Co-disolvente (Disolvente B) Isopropanol con 1% Isopropilamina; Método Isocrático: 25 % Co-disolvente a 80 g/min; Presión de sistema 100 bar; Temperatura de columna 40 °C; diluyentes de muestra metanol, para proporcionar:
1. Pico-1 correspondiente a (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248l) (91,4 mg, >99,99%ee) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, MeOD) 57,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 7,0, 1,9 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,48 -7,36 (m, 4H), 7,32 (s, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,16 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,52 (ddd, J = 9,1, 1,4, 0,7 Hz, 1H), 6,35 (td, J = 6,8, 1,4 Hz, 1H), 6,19 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,84 (s, 2H), 2,35 - 2,13 (m, 2H), 1,36 - 0,97 (m, 2H), 0,79 - 0,62 (m, 1H), 0,49 - 0,31 (m, 2H), 0,01 - -0,10 (m, 2H); 19F RMN(282 MHz, MeOD) 5 -64,56, -126,36; MS (ES+) 554,3 (M+1); (ES-) 552,3 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-)138,95 (MeOH, 0,535). Base libre de compuesto (248l) (87 mg, 0,157 mmol) fue disuelta en metanol (10 mL), se filtró, se añadió HCl 4 N (0,16 mL ac.) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua (5 mL), y se liofilizó para proporcionar sal de HCl (59 mgs) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,67 (s, 1H), 8,30 (s, 3H, D2O intercambiable), 7,77 - 7,65 (m, 3H), 7,64 - 7,48 (m, 4H), 7,35 (m, 3H), 6,39 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 6,24 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,22 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), -0,01 - -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,83 , -121,63; MS (ES+): MS (ES+) 554,3 (M+1); MS (ES-) 588,3 (M+Cl); Pureza quiral >99,99% ee;
2. Pico-2 correspondiente a (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248k) (89,4 mgs, 98,2% ee); 1HNMR (300 MHz, MeOD) 57,75 (s, 1H), 7,59 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,49 - 7,23 (m, 6H), 7,17 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 6,57 - 6,48 (m, 1H), 6,39 - 6,30 (m, 1H), 6,24 - 6,13 (m, 1H), 3,86 (s, 2H), 2,43- 2,15 (m, 2H), 1,35 - 1,16 (m, 1H), 1,14 - 0,99 (m, 1H), 0,96 - 0,65 (m, 1H), 0,47 - 0,26 (m, 2H), -0,04 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, MeOD) 5 -64,57, -126,35; Rotación óptica: [a]D = (+) 144,61 (MeOH, 0,52); Base libre de compuesto (248k) (82 mg, 0,148 mmol) fue disuelto en metanol (10 mL), se filtró, se añadió HCl 4 N (0,16 mL ac.) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua (5 mL), y se liofilizó para proporcionar sal de HCl (65 mgs) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,68 (s, 1H), 8,36 (s, 3H), 7,75 -7,66 (m, 3H), 7,64 - 7,48 (m, 4H), 7,41 - 7,25 (m, 3H), 6,39 (dd, J = 9,1, 1,3 Hz, 1H), 6,24 (td, J = 6,7, 1,4 Hz, 1H), 6,05 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,30 - 2,14 (m, 2H), 1,25 - 0,91 (m, 2H), 0,77 -0,59 (m, 1H), 0,46 - 0,28 (m, 2H), 0,05 - -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,82, -121,62; Pureza quiral 98,87% ee
Se utilizó el siguiente procedimiento analítico para comprobar la pureza quiral de los compuestos 248k y 243l; Columna: ChiraCel AD-H 250 mm/ 5 |jm 4,6 mm; Sistema disolvente: 80:20 Hexano/Etanol con 0,1 TEA; Caudal: 1,0 mL/ mL; Temperatura de columna: 25°C; Volumen de inyección: 5 j l; Detección UV: 260 nm.
Figure imgf000455_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (249b)
Etapa-1: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (249a)
A una solución de pirazin-2-ol (431 mg, 4,40 mmol) en THF (10 mL) se añadió LiHMDS (4,40 mL, 4,40 mmol, 1 M en THF), se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h y se concentró al vacío a sequedad. A esto se le añadió una solución de N-(5-(1-cloro-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (248 h ) (0,88 mmol) en Dm F (18 mL) y se calentó a 70°C durante 14 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (200 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (249a) (141 mg, 0,256 mmol, 29,1%) como un sólido blanquecino; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,62 (s, 1H), 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,02-7,97 (m, 1H), 7,90 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 4,6, 1,2 Hz, 1H), 7,76 - 7,70 (m, 2H), 7,55 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 3H), 5,88 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,35-2,15 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H), 0,75-0,60 (m, 1H), 0,44 - 0,25 (m, 2H), 0,05 - - 0,17 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,79 , -120,66; MS (ES+) 551,4 (M+1); 573,4 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (249b)
Compuesto 249b fue preparado a partir de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (249a) (124 mg, 0,225 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-6 del esquema-89 para el compuesto 89f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con cloroformo/metanol (1:0 a 9:1)] compuesto 248j (20 mg, 0,036 mmol, 16,01%) base libre como un sólido marrón. La base libre fue disuelta en metanol (5 mL), se añadió HCl 4 N 0,050 mL ac.) y fue concentrada al vacío para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (249a) (21 mg, 92,19%) clorhidrato como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,72 (s, 1H), 8,41 (s, 3H), 8,02 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 4,5, 1,2 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,65 - 7,48 (m, 4H), 7,40 - 7,28 (m, 3H), 5,88 (dd, J = 9,1, 7,0 Hz, 1H), 4,12 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 2,37 - 2,13 (m, 2H), 1,21 - 0,96 (m, 2H), 0,78 - 0,60 (m, 1H), 0,45 - 0,27 (m, 2H), 0,02 - -0,07 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,84, -121,00; MS (ES+) 555,4 (M+1), (ES-) 553,4 (M-1).
Esquema 250
Figure imgf000456_0001
Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b)
Etapa-1: Preparación de N-(5-(1-bromo-3-cidopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250a)
A una solución de trifenilfosfina (0,833 g, 3,18 mmol) en diclorometano (30 mL) a 0 °C se añadió bromo (0,131 mL, 2,54 mmol) durante un período de 2 mins. A la reacción a 0 °C se añadió gota a gota una solución premezclada de 1 -(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (0,6 g, 1,270 mmol) y imidazol (0,216 g, 3,18 mmol) en diclorometano (30 mL). La reacción se agitó a 0°C durante 15 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente durante un período de 1 hora y se diluyó con diclorometano (100 mL). La solución se pasó a través de lecho de gel de sílice se eluyó con acetato de etilo en hexanos (20 a 30%) para proporcionar N-(5-(1-bromo-3-cidopropilpropN)-2-fluorofenN)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250a) (680 mg, 1,270 mmol, 100 % de rendimiento) como un semisólido incoloro.
1H RMN (300 MHz, DIVISOR) 5 10,63 (s, 1H), 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,79 -7,71 (m, 2H), 7,71 - 7,66 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 (m, 1H), 5,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 2,39 - 2,09 (m, 2H), 1,37 - 1,20 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,03- -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97 , -119,88, -122,84.
Etapa-2: Preparación de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b)
A una solución de piridin-2-ol (604 mg, 6,35 mmol) en acetonitrilo (25 mL) se añadió carbonato de potasio (913 mg, 6,60 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción fue enfriada a temperatura ambiente y se añadió una solución de N-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250a) (680 mg, 1,27 mmol) en acetonitrilo (15 mL) y se calentó a 70 °C durante 8 h. La mezcla de reacción se suspendió en agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secaron, filtraron y concentraron al vacío. El residuo bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó (9:1) con una mezcla de acetato de etilo y metanol en hexanos (0 a 60%)] para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b) (151 mg, 0,275 mmol, 21,64 % de rendimiento) como un jarabe; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,55 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,05 (ddd, J = 5,0, 2,0, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,69 (m, 2H), 7,69 - 7,64 (m, 1H), 7,57 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,18 (m, 2H), 6,91 (ddd, J = 7,1, 5,1, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,06 (dd, J = 8,0, 5,3 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,34 - 1,20 (m, 2H), 0,66 (s, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,01 - -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DM50-d6) 5 -60,94, -120,42 - -124,83.
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b)
A una solución de 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifl uorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b) (145 mg, 0,264 mmol) en metanol (5 mL) enfriada con hielo/agua se añadió hexahidrato de cloruro de níquel (II) (16,12 mg, 0,068 mmol), borohidruro de sodio (64,4 mg, 1,669 mmol) en porciones seguido de agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con N1-(2-aminoetil)etano-1,2-diamina (0,064 mL, 0,609 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para eliminar el etanol. La mezcla se suspendió en agua (20 mL). El sólido obtenido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 4 g, se eluyó con CMA 80 en cloroformo 0 a 100%) para proporcionar 1-(3-cianofenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(piridin-2-iloxi)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (250b) (61 mg, 0,110 mmol, 41,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro; 1H r Mn (300 MHz, DMSO-cfe) 510,56 (s, 1H), 8,14-8,00 (m, 1H), 7,72 - 7,64 (m, 1H), 7,62 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 2H), 7,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,16 (m, 2H), 6,91 (ddd, J = 7,2, 5,0, 0,9 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,05 (dd, J = 8,2, 5,4 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,25 (m, 2H), 0,79 - 0,56 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,02 - -0,08 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73, -123,02 ; MS (ES+) 554,3 (M+1), (ES-) 552,3 (M-1).
Esquema 251
Figure imgf000457_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (251e)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251a)
A una solución de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (4,42 g, 11,47 mmol) en DMF (25 mL) se añadió 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ol (248f) (2 g, 9,56 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (8,32 mL, 47,8 mmol) y hexafluorofosfato de Bromo-trispirrolidino fosfonio (PyBrOP) (4,92 g, 10,51 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 h en atmósfera de nitrógeno. La reacción se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (2 x 75 mL), salmuera (75 mL), se secó, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, eluyendo con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251a) (4,04 g, 7,01 mmol, 73,3 % de rendimiento) como una espuma blanca; 1H RMN (300 MHz, DM50-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,51 (dd, J = 14,3, 7,0 Hz, 2H), 7,46 - 7,32 (m, 4H), 7,23- 7,16 (m, 2H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,51 (q, J = 5,8 Hz, 1H), 4,19 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,34 - 1,07 (m, 2H), 0,74 - 0,56 (m, 1H), 0,43- 0,24 (m, 2H), 0,03- -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,80, -124,41; MS (ES+) 599,3 (M+Na); (ES-) 575,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251b)
A una solución fría (baño de hielo-agua) de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251a) (2,04 g, 3,54 mmol) en THF (20 mL) se añadió PBr3 (0,112 mL, 1,185 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 40 min a 0°C y se inactivó con agua (50 ml). La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua y salmuera (50 mL), se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar 3-(5-(5-(1-bromo-3-cidopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251b) (1,4 g, 2,189 mmol, 61,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,64 (s, 1H), 7,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53- 7,47 (m, 1H), 7,46 - 7,36 (m, 5H), 7,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,37 - 2,07 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,34 - 1,16 (m, 2H), 0,79 - 0,57 (m, 1H), 0,47 - 0,29 (m, 2H), 0,07 - -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,82, -121,25; MS (ES+) 661,2, 663,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-( trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251d)
A una solución de 3-(5-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251b) (200 mg, 0,313 mmol) y N-metilhomopiperazina (251c) (143 mg, 1,251 mmol) en N,N dimetilformamida (2 mL) se añadió K2CO3 (173 mg, 1,251 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con agua (50 mL) y salmuera (25 mL), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-90% EtOAc en hexano a continuación 0-40% CMA80 en CHCb) para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251d) (160 mg, 0,238 mmol, 76 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 - 7,29 (m, 6H), 7,26 - 7,10 (m, 2H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,34 (s, 2H), 2,69 - 2,53 (m, 4H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,98 - 1,80 (m, 1H), 1,71 - 1,53 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,31 - 1,16 (m, 2H), 1,19 - 0,97 (m, 2H), 0,88 - 0,76 (m, 1H), 0,40 - 0,29 (m, 2H), -0,01 --0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,80, -124,05.
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-1-pirazol-5-carboxamida (251e)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251d) (156 mg, 0,232 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió HCl (3 N en MeOH, 1,546 mL, 4,64 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante la noche y fue concentrada al vacío . El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-80% CMA80 en CHCb), seguido por cromatografía en columna de fase inversa (C18 columna 30 g, se eluyó con 0-50% MeOH en H2O) para proporcionar el compuesto 251e (110 mg, 0,192 mmol, 83 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,27 - 7,09 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,59 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33- 3,03 (m, 2H), 2,68 - 2,54 (m, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,95 - 1,81 (m, 1H), 1,76 - 1,47 (m, 4H), 1,33- 0,92 (m, 5H), 0,70 - 0,57 (m, 1H), 0,41 - 0,22 (m, 2H), -0,01 - -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,75, -124,00.
A una solución de base libre de compuesto 251e (89 mg, 0,155 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió HCl (3 N en MeOH, 0,389 mL, 1,554 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y fue concentrada al vacío. El residuo fue disuelto en H2O/ACN (10mL, 9,5:0,5, v/v) y se congeló en seco para dar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxamida (251e) (72 mg, 0,126 mmol, 81 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; *H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 512,30 - 11,90 (m, 1H), 11,68 - 11,29 (m, 1H), 11,07 - 10,81 (m, 1H), 8,58 (s, 3H), 7,88 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,82 -7,70 (m, 3H), 7,69 - 7,50 (m, 4H), 7,52 - 7,36 (m, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,12 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,97 - 3,48 (m, 4H), 3,47 - 3,20 (m, 3H), 2,82 - 2,62 (m, 3H), 2,45 - 2,04 (m, 3H), 1,09 - 0,89 (m, 1H), 0,81 - 0,51 (m, 2H), 0,38-0,27 (m, 2H), -0,04--0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,81, -119,00; MS (ES+): MS (ES+) 573,3 (M+1).
Csljycma 2?2
Figure imgf000459_0001
Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-cidopropil-1-fenilprop-1-enil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (252c)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(1-amino-3-ddopropil-1-fenNpropN)-2-fluorofenNcarbamoN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-1-ilo)bencilcarbamato de ferc-butilo (252a)
A una solución agitada de 3-(5-(5-((-)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (211c) (1,603 g, 2,1l8 mmol) en metanol (18 mL) enfriada a 0 °C se añadió 4 N ácido clorhídrico en dioxano (1,6 mL, 6,40 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2,5 h. La mezcla de reacción se inactivó con trietilamina (1,100 mL, 7,89 mmol) y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice, se eluyó con hexanos/10% metanol en acetato de etilo (1:0 a 1:1)] para proporcionar 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (252a) (658 mg, 47,6%) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 510,52 (s, 1H), 7,62 - 7,07 (m, 12H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,31 - 2,07 (m, 4H), 1,38 (s, 9H), 1,11 - 0,90 (m, 2H), 0,91 - 0,74 (m, 1H), 0,71 - 0,53 (m, 1H), 0,40 - 0,26 (m, 2H), -0,05 - -0,16 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,79 , -123,62; MS (ES+) 652,4 (M+1), (ES-) 650,4 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il)bencilcarbamato de ferc-bufilo (252b)
A una solución de 3-(5-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-bufilo (252a) (145 mg, 0,222 mmol) en diclorometano (10 mL) y piridina (70,4 mg, 0,890 mmol) a 0 °C se añadió anhídrido metanosulfónico (78 mg, 0,445 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. DIPEA adicional (0,078 mL, 0,445 mmol) y anhídrido metanosulfónico (78 mg, 0,445 mmol) fue añadido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL), se extrajo con diclorometano (3 x 10 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 12 g se eluyó con EtOAc/hex, 0-50%) para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (252b) (86 mg) como un sólido blanco; MS (ES+) 752,4 (M+23), (ES-) 728,5 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1-enil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (252c)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-fenilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (252b) (86 mg, 0,118 mmol) en metanol (20 mL) se añadió HCl (en MeOH 3 N anhidro, 2mL) y se calentó a reflujo durante 30 min. La reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con CHCb en CMA-800-60%) para proporcionar el compuesto 252c (40mg) base libre como un sólido blanco. La base libre se disolvió en metanol (10 mL) y se añadió HCl (3 N anhidro en MeOH, 2 mL) a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío a sequedad y el residuo se disolvió en agua (2 mL) y dos gotas de acetonitrilo, se liofilizó para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-fenilprop-1 enil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (252c) (42 mg, 0,079 mmol, 35,3 % de rendimiento durante 2 etapas) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN(300 MHz, DMSO-de) 510,68 (2s, 1H), 8,38 (bs, 3H), 7,75 - 7,64 (m, 2H), 7,66 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,21 (m, 7H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,11 - 7,00 (m, 1H), 6,17 (dt, J = 15,1, 7,5 Hz, 1H), 3,36 (s, 2H), 1,94 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 0,87 - 0,68 (m, 1H), 0,49 - 0,29 (m, 2H), 0,14 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,63, -60,64, -122,32, -122,64. (Mezcla E y Z); MS (ES+): MS (ES+) 535,4 (M+1); 533,3,4 (M-1); Análisis calculado para C30H26F4N4O.HCl.H2O: C; 61,17, H; 4,96, N; 9,51; Encontrado: C; 61,39, H; 5,02, N; 9,52.
Figure imgf000460_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-M)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (253e)
Etapa-1: Preparación de 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) isoquinolin-1-amina (253a)
Una solución de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1(2H)-imina (235f) (2,88 g, 5,82 mmol) en TFA (10 mL) y anisol (5 mL) se calentó a 90 °C durante 19 h, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se recogió dos veces en MeOH (50 mL) y se evaporó. El pH del residuo se ajustó a 8,0 usando NaHCO3, acuoso saturado, diluido con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol en hexanos de 0-100%] para proporcionar 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-amina (253a) (0,994 g, 49 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 2H), 7,79 - 7,72 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 2H, D2O intercambiable), 6,52 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,20 (dd, J = 3,6, 0,8 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73; MS (ES'): MS (ES+) 345,2 (M+1); MS (ES-) 379,2 (M+Cl).
Etapa-2: Preparación de 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) isoquinolin-1-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo (253B)
A una solución de 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-amina (253a) (12,177 g, 35,4 mmol) en acetonitrilo (150 mL) se añadió DIPEA (14,83 mL, 85 mmol), (BOC)2O (61,6 mL, 265 mmol) y DMAP (1,080 g, 8,84 mmol). La mezcla se calentó a 50°C durante la noche, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se trató con salmuera / agua (100 ml / 400 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 750 ml). Los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-80%) para proporcionar 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-iliminodicarbonato de di-ferc-butilo (253b) (13,621 g, 71 % de rendimiento) como un sólido marrón; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,56 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,10 - 7,99 (m, 2H), 7,91 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 1,27 (s, 18H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,99.
MS (ES): MS (ES+): 567,2 (M+Na).
Etapa-3: Preparación de ácido 1-(1-(bis (tere- butoxicarbonil )amino) isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxílico (253c) y ácido 1-(1-(tere-butoxicarbonilamino) isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253f)
A una solución de di-tere-butil7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-iliminodicaibonato (253b) (5,70 g, 10,47 mmol) en t-BuOH (220 mL) se añadió 5% dihidrogenofosfato de sodio ac. (2,387 g, 19,90 mmol) en agua (50 mL) seguido por permanganato de potasio (3,31 g, 20,94 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 13 h, se inactivó con 2-propanol (350 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se lavó con 2-propanol. El filtrado se evaporó a sequedad y se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 80 g, eluyendo con CMA80 en cloroformo de 0-100%) para proporcionar los compuestos 253c y 253f.Cada compuesto se acidificó por separado con KHSO4 1N (10 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL), se secó sobre MgSO4anhidro, se filtró, se concentró al vacío y se secó sobre P2O5 para producir:
1. Ácido 1-(1-(bis(tere-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (1,161 g, 2,222 mmol, 21 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 5 8,53 (d, J= 5,7 Hz, 1H), 8,21 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,09 - 7,97 (m, 3H), 7,59 (s, 1H), 1,29 (s, 18H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,97; MS (ES+): MS (ES+) 545,3 (M+Na); MS (ES-) 521,3 (M-1).
2. Ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonilamino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253f) (0,481 g, 11 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,36 (t, J = 2,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1H), 7,76 - 7,66 (m, 11-1), 7,60 (s, 1H), 1,46 (d, J = 1,7 Hz, 9H); MS (ES-) 421,2 (M-1), 843,2 (2M-1).
Etapa-4: Preparación de 7-(5-(5-(-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil) - 2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) isoquinolin-1-ilcarbamato de di-tere-butilo (253d)
Compuesto 253d fue preparado a partir de ácido 1-(1-(bis(tere-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (0,261 g, 0,500 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b) (0,234 g, 0,599 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para el compuesto 208c dio después el producto bruto de preparación 253d que fue usado como tal en la próxima etapa; m S (ES+): MS (ES+) 916,6 (M+Na); MS (ES­ ) 892,6 (M-1).
Etapa-5: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (253e)
A una solución agitada de 7-(5-(5-(-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de di-tere-butilo (253d) (0,671 g, 0,751 mmol) en metanol (10 mL) se añadió 3M HCl (en MeOH, 3,75 mL) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (25 mL), se lavó con MTBE (2 x 50 mL), la capa acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice 12 g (cuatro columnas separadas), se eluyó con CMA80 en cloroformo, 0-50%] para proporcionar 253e (9 mg, 2 % de rendimiento) base libre un sólido marrón claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,50 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,50 - 8,34 (m, 3H), 7,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,73- 7,62 (m, 2H), 7,55 (dd, J = 7,4, 2,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,28 (ddd, J = 8,7, 4,8, 2,3 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 10,1, 8,7 Hz, 1H), 7,03- 6,90 (m, 3H, D2O intercambiable, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,19 (m, 2H), 1,02 (m, 2H), 0,61 (m, 1H), 0,39 -0,19 (m, 2H), -0,11 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-de, D2O) 58,38 (td, J = 5,6, 5,1, 1,8 Hz, 3H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,49 (dd, J = 7,2, 2,2 Hz, 1H), 7,37 - 7,30 (m, 2H), 7,25 (ddd, J = 9,0, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 7,14 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 0,97 (m, 2H), 0,57 (m, 1H), 0,41 -0,14 (m, 2H), -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,71 , -123,61; MS (ES+): MS (ES+): MS (ES+) 590,4 (M+1); (ES-) 588,4 (M-1).
Compuesto 253e se trató con HCl 3 N metanólico que proporcionó en evaporación y liofilización (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1 -(1 -aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (253e) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 13,74 (s, 1H, D2O intercambiable), 11,02 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,80 (s, 3H, D2O intercambiable), 9,42 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,95 (s, 1H), 8,87 (m, 2H), 8,13 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,72 (m, 3H), 7,46 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,60 (m, 2H), 1,17 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,34 (m, 2H), -0,00 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO/D2O-de) 58,91 (s, 1H), 8,87 - 8,80 (m, 2H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,82 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,66 (m, 3H), 7,49 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 (m, 1H), 2,56 (m, 2H), 1,14 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), 0,12 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO- de) 5 -60,89, -119,82; Análisis calculado para Ca1H27F4N7O.3HCl,3,5H2O: C, 48,86; H, 4,89; Cl, 13,96; N, 12,87; Encontrado; C, 48,62; H, 4,90; Cl, 14,37; N, 12,97; Rotación óptica: [a]D = (+) 19,31 [0,29, MeOH].
Figure imgf000462_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-cidopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (254c)
Etapa-1: Preparación de ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (254a)
Compuesto 254a fue preparado a partir de 7-(5-(furan-2-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-amina (253a) (0,275 g, 0,799 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-2 del esquema-10 para la preparación del compuesto 9i dio ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (254a) (0,077 g, 0,239 mmol, 29,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (ES+) 323,2 (M+1), 321,1 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il) N-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (254b)
Compuesto 254b fue preparado a partir de ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pi razol-5-carboxílico (254a) [322 mg, 0,999 mmol, que fue convertido a sal de HCl usando HCl (3 N en MeOH, 3mL) y concentrando al vacío a sequedad antes del uso] y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-)-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (212e) (248 mg, 0,600 mmol) según a el procedimiento reportado en el esquema-237 para la preparación del compuesto 237a dio después del producto bruto de preparación 254b que fue usado como tal para la próxima etapa.
Etapa-3: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenN)-3-cidopropNpropil)-2-fluorofenN)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (254c)
Una solución del producto bruto anterior que contiene 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(1-(4-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propilo )-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (254b) en dioxano (5 mL) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 mL) y se calentó a reflujo durante 15 min. La solución se concentró al vacío y el residuo se recogió en agua y se lavó con EtOAc (50 mL) para eliminar las impurezas orgánicas. La capa acuosa se basificó con NaOH (1 N) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Se combinaron las capas orgánicas, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-40% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(4-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (254c) (17 mg, 0,028 mmol, 2,77 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSo-cfe) 5 10,53 (s, 1H), 8,45 - 8,38 (m, 1H), 7,88 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,81 - 7,69 (m, 4H), 7,66 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,59 - 7,48 (m, 3H), 7,30 - 7,13 (m, 2H), 7,03- 6,93 (m, 3H), 2,31 - 2,17 (m, 2H), 1,13- 0,79 (m, 2H), 0,74 - 0,51 (m, 1H), 0,42 - 0,23 (m, 2H), -0,01 - -0,24 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,74, -123,59; IR (KBr) 2230 cm'1 ; Rotación óptica:
[a]D = (+) 11,61 (0,155, metanol).
Figure imgf000463_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (255a)
A una solución de ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (60 mg, 0,115 mmol) en DMF (5 mL) se añadió (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (211b) (53,5 mg, 0,138 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (30,1 jl, 0,172 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio (PyBrop, 64,2 mg, 0,138 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se diluyó con acetato de etilo (100 mL) y se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar un residuo bruto. El residuo se disolvió en dioxano anhidro (5 mL), se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 mL) y se calentó a 60°C durante 50 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo se disolvió en agua y se lavó con EtOAc (50 mL). La capa acuosa se basificó con NaOH (I N) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). La capa orgánica se combinó, se secó, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-40% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 255a como una base libre, que fue convertida en la sal de HCl para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-fenilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (255a) (22 mg, 0,037 mmol, 32,5 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,84 (s, 1H), 9,22 (s, 4H), 8,86 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 7,87 (s, 1H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 2H), 7,49 - 7,22 (m, 8H), 2,44 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 1,17 - 1,00 (m, 2H), 0,72 - 0,53 (m, 1H), 0,38 - 0,23 (m, 2H), -0,03- -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,70, -120,69; MS (ES+): MS (ES+) 589,4 (M+1); 587,4 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (+) 8,42 (0,285, metanol); Análisis calculado para: C32H2sF4N6O.2HCl,3H2O; C, 53,71; H, 5,07; N, 11,74; Encontrado: C, 53,63; H, 4,98; N, 11,65.
Esquema 2>f>
Figure imgf000463_0002
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (256a)
A una solución de ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (40 mg, 0,077 mmol) en DMF (5 mL) se añadió (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (31,7 mg, 0,077 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (13,37 |jl, 0,077 mmol) y hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio (PyBrop, 35,7 mg, 0,077 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secó, se filtró y se concentró al vacío a sequedad para proporcionar un residuo bruto. El residuo se disolvió en dioxano anhidro (5 mL), se le añadió HCl (4 N en dioxano, 2 mL) y se calentó a 60°C durante 50 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-40% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 256a como una base libre, que fue convertida en la sal de HCl para proporcionar (+)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (256a) (7 mg, 0,011 mmol, 14,90 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 513,37 (s, 1H), 10,81 (s, 1H), 9,36 (s, 3H), 9,16 (s, 3H), 8,83 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,92 - 7,81 (m, 3H), 7,79 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,63 (m, 2H), 7,56 - 7,51 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 10,0, 8,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,4, 4,0 Hz, 2H), 2,61 - 2,38 (m, 2H), 1,07 (m, 2H), 0,65 (m, 1H), 0,31 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,69, -120,30; MS (ES+): MS (ES+) 614,4 (M+1); 612,4 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (+) 15,38 (0,13, metanol).
Figure imgf000464_0001
Preparación de (+)-1-(1-aminoisoquinolin-7-i))-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (257b)
Etapa-1: Preparación de (7-(5-((5-((3-cianofenil) ((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il) isoquinolin-1-il)carbamato de di-ferc-butilo (257a)
Compuesto 257a fue preparado a partir de ácido 1-(1-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (0,839 g, 1,60 mmol) y (+)-3-((3-amino-4-fluorofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)benzonitrilo (236f) (0,569 g, 1,927 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para el compuesto 208c dio después del producto bruto de preparación 257a que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+) 800,4 (M+1), 822,4 (M+Na); MS (ES­ ) 798,4 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (+)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropil metilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (257b)
A una solución agitada de (7-(5-((5-((3-cianofenil)((ciclopropilmetil)amino)metil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-il)carbamato de di-terc-butilo (257a)( 2,58 g, 3,23 mmol) en dioxano (30 mL) se añadió 4M HCl (dioxano)(4,84 mL, 19,35 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en agua (10 mL), se lavó con MTBE (2 x 50 mL), la capa acuosa se basificó con NaOH 1 N y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL). Las capas de acetato de etilo se combinaron, se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [primera columna; gel de sílice 24 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos 0-100%, la segunda columna; gel de sílice 12 g, se eluyó con etil CMA80 en cloroformo 0-100%, tercera columna; gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-40%] para proporcionar Compuesto 257b (0,10 g, 0,167 mmol, 5,17 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,52 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,42 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,93- 7,87 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,75 - 7,63 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 7,5, 2,2 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 10,3, 8,6 Hz, 1H), 6,98 (m, 3H, D2O intercambiable, 2H), 4,91 (s, 1H), 2,69 (bs, 1H), 2,24 (m, 2H), 0,88 (m, 1H), 0,52 - 0,23 (m, 2H), 0,09 - -0,06 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe D2O) 58,41 (d, J= 2,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,80 (m, 3H), 7,69 (m, 4H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,6, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 4,92 (s, 1H), 2,24 (m, 2H), 0,89 (m, 1H), 0,49 - 0,27 (m, 2H), 0,05 - -0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73, -122,79; MS (ES+): MS (ES+) 600,3 (M+1); MS (ES-) 598,3 (M-1).
A una solución agitada de base libre de 257b (0,093 g, 0,155 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl (3M en metanol) (0,517 mL, 1,551 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se evaporó a sequedad, se trituró con MTBE (50 mL), se filtró, se enjuagó con MTBE, y se secó. El residuo se disolvió en agua, se filtró, se liofilizó a sequedad dando (+)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((3-cianofenil)(ciclopropilmetilamino)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (257b) (0,070 g, 0,117 mmol, 75 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,84 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,24 (s, 2H, D2O intercambiable), 9,09 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,83 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,07 (s, 2H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,2, 2,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,84 (m, 2H), 7,80 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,67 (q, J= 7,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,74 (s, 1H), 2,70 (m, 2H), 1,13 (d, J= 11,9 Hz, 1H), 0,63- 0,47 (m, 2H), 0,29 (h, J = 4,1 Hz, 2H); 1H RMN (300 MHz, OMSO-de D2O) 58,81 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,13 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,98 - 7,82 (m, 4H), 7,78 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,72 - 7,57 (m, 2H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 7,31 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 2,72 (m, 2H), 1,08 (m, 1H), 0,63- 0,48 (m, 2H), 0,28 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,88 , -119,84; MS (ES+): MS (ES+) 600,3 (M+1); MS (ES-) 598,3 (M-1), 634,2 (m +CI); Rotación óptica: (+) 0,73 [0,275, MeOH]; Análisis: calculado para C32H25F4N7O.2HCl,2H2O: C, 54,24; H, 4,41; Cl, 10,01; N, 13,84; Encontrado: C, 54,37; H, 4,45; Cl, 9,79; N, 13,87.
Figure imgf000465_0001
Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-cidopropil-1-(2-oxopiridin-1 (2H) -il)propM)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (258g)
Etapa-1: Preparación de 5-(3-ciclopropilpropanoil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258a)
A una solución de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e) (0,207 g, 1,000 mmol) en diclorometano (4 mL) a 0 °C se añadió piridina (0,121 mL, 1,5 mmol) y cloroformato de metilo (0,077 mL, 1 mmol). La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente durante la noche y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trató con agua (25 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad para proporcionar 5-(3-ciclopropilpropanoil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258a) (0,254 g, 96 % de rendimiento) como un aceite transparente; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-d6) 59,59 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,30 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,85 - 7,72 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 10,6, 8,6 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,06 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 1,51 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 0,85 - 0,65 (m, 1H), 0,47 - 0,33 (m, 2H), 0,12 - 0,02 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -117,74; MS (ES+): 266,1 (M+1); MS (ES-) 264,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbarnato de metilo (258b)
Compuesto 258b fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropilpropanoil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258a) (2,51 g, 9,46 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema-248 para la preparación del compuesto 248f dio después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%] 5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258b) (2,387 g, 94 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-de) 59,32 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,70 - 7,51 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,09 (ddd, J = 8,4, 4,9, 2,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 4,4 Hz, 1H, D2O intercambiable), 4,60 - 4,43 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 1,68 (m, 2H), 1,21 (m, 2H), 0,79 - 0,57 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,11 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -127,49; MS (ES+): 290,2 (M+Na); MS (ES-) 266,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258c)
Compuesto 258c fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropil-1-hidroxipropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258b) (2,303 g, 8,62 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-2 del esquema-251 para la preparación del compuesto 251b dio después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-100%] 5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258c) (1,289 g, 3,90 mmol, 45,3 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,43 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,78 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,36 - 7,11 (m, 2H), 5,29 (dd, J = 8,1,6,9 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,41 - 2,06 (m, 2H), 1,39 - 1,09 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,39 (m, 2H), 0,11 - -0,09 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 124,45; MS (ES-) 328,1 (M-2).
Etapa-4: Preparación de metil 5-(3-cidopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (258d)
A una solución de metil 5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato (258c) (1,21 g, 3,66 mmol) en DMF (10 mL) se añadió piridin-2(1H)-ona (0,418 g, 4,40 mmol) carbonato de cesio (1,791 g, 5,50 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%] para proporcionar de metil 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (258d) (0,606 g, 48,0 % de rendimiento) como un aceite incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,37 (s, 1H, D2O intercambiable), 7,76 - 7,58 (m, 2H), 7,36 (m, 1H), 7,28 - 7,09 (m, 2H), 6,44 - 6,34 (m, 1H), 6,23 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 6,06 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,20 (m, 2H), 1,26 - 0,92 (m, 2H), 0,80 - 0,63 (m, 1H), 0,46 - 0,30 (m, 2H), -0,01 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -125,28; MS (ES+) 367,3 (M+Na); MS (ES-) 343,3 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil) piridin-2(1H)-ona (258e)
A una solución de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258d) (0,558 g, 1,620 mmol) en metanol (7 mL) se añadió 2,5 M NaOH (6,48 mL, 16,20 mmol) y se sometió a reflujo durante 13 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 mL), los productos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4anhidro, se filtraron, se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-25%] para proporcionar de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)piridin-2(1H)-ona (258e) (0,409 g, 88 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,59 (ddd, J = 6,9, 2,1, 0,7 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,8, 6,5, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 8,4, 4,3, 2,3 Hz, 1H), 6,44 - 6,33 (m, 1H), 6,21 (td, J = 6,7, 1,5 Hz, 1H), 5,99 (dd, J = 9,0, 7,0 Hz, 1H), 5,20 (s, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,05 - 0,92 (m, 1H), 0,70 (m, 1H), 0,47 - 0,30 (m, 2H), 0,00 - -0,10 (m, 2H); MS (ES+): 309,2 (M+Na), MS (ES-) 285,2 (M-1), 321,2 (M+Cl).
Etapa-6: Preparación de 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) isoquinolin-1-ilcarbamato de di-ferc-butilo (258f)
Compuesto 258f fue preparado a partir de ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (281 mg, 0,538 mmol) y 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)piridin-2(1H)-ona (258e) (0,154 g, 0,538 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para el compuesto 208c dio después del producto bruto de preparación 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de di-ferc-butilo (258f) como una cera marrón que fue usada como tal en la próxima etapa; MS (ES+): 813,5 (M+1).
Etapa-7: Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1(2-oxopiridin-1(2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (258 g)
A una solución agitada de 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1 -ilcarbamato de di-ferc-butilo (258f) (0,801 g, 1,013 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl (3M en metanol) (2,026 mL, 6,08 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se basificó con hidróxido de amonio ac. y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida [gel de sílice 12 g, eluyendo con CMA80 en cloroformo de 0-100%]. La muestra fue disuelta en cantidad mínima de metanol/HCl 1 N, y se purificó por cromatografía ultrarrápida de "fase inversa" [columna C18, se eluyó con agua (0,1 %TFA) en metanol de 0-100%]. El compuesto aislado se trituró con HCl 3 N metanólico, se sonicó y se evaporó a sequedad. El residuo fue disuelto en cantidad mínima de acetonitrilo y agua, se liofilizó para proporcionar 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (258g) (10 mg, 2 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 513,38 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,71 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,20 (s, 3H, D2O intercambiable), 8,84 (s, 1H), 8,09 (s, 2H), 7,85 - 7,75 (m, 2H), 7,70 (dd, J = 7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 8,9, 4,8 Hz, 3H), 6,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,23 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,05 (m, 2H), 0,76 - 0,62 (m, 1H), 0,42 - 0,31 (m, 2H), -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 60,70, -121,04; MS (ES+): 591,3 (M+1); MS (ES-) 625,3 (M+C1); Análisis calculado para C31H26F4N6O2-2 HQ-2 H2O: C, 53,23; H, 4,61; N, 12,01; Encontrado: C, 53,18; H, 4,56; N, 12,38.
Figure imgf000467_0001
Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(S-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (259d)
Etapa-1: Preparación de 5-(3-ddopropiM-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (259a)
A una solución de 5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (258c) (0,925 g, 2,80 mmol) en DMF (10 mL) se añadió pirazin-2(1H)-ona (0,323 g, 3,36 mmol) carbonato de cesio (0,867 g, 2,66 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL), se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 mL), los orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 24 g, eluyendo con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-75%] para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (259a) (0,304 g, 31 % rendimiento) como una cera incolora. MS (ES+): 368,3 (M+Na), MS (ES-) 344,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil) pirazin-2(1H)-ona (259b)
Compuesto 259b fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (259a) (301 mg, 0,872 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema-258 para el compuesto 258e para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con acetato de etilo/metanol (9:1) en hexanos de 0-75%) 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)pirazin-2(1H)-ona (259b) (61 mg, 24% de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,02 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,57 (dt, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 5,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (s, 2H, D2O intercambiable), 2,18 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 0,69 (m, 1H), 0,43- 0,29 (m, 2H), -0,02 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -135,69; MS (ES+): 310,2 (M+Na), MS (ES-) 286,3 (M-1), 322,2 (M+C1).
Etapa-3: Preparación de 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1 -il) isoquinolin-1-ilcarbamato de tere-butilo (259c)
Compuesto 259c fue preparado a partir de ácido 1-(1-(terc-butoxicarbonilamino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253f) (0,102 g, 0,242 mmol) y 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)pirazin-2(1H)-ona (259b) (58 mg) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para el compuesto 208c dio después del producto bruto de preparación 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de tere-butilo (259c) (359 mg) como una cera marrón que fue usada como tal en la próxima etapa; MS (ES+) 692,2 (M+1).
Etapa-4: Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2 fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (259d)
A una solución de 7-(5-(5-(3-cidopropil-1-(2-oxopirazin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de terc-butilo bruto (259c) (0,338 g, mezcla de reacción bruta) en metanol (10 mL) se añadió 3 M HCl metanólico (0,977 mL, 2,93 mmol) y se calentó a reflujo durante 1,5 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad. El residuo se basificó con hidróxido de amonio ac. y se evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-100%] para proporcionar el compuesto 259d (12 mg, 4 % de rendimiento) base libre como un sólido incoloro.
1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,65 (s, 1H, D2O intercambiable), 8,57 - 8,38 (m, 1H), 8,07 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,69 (m, 4H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,44 - 7,30 (m, 3H), 7,10 - 6,94 (m, 3H), 5,92 (dd, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 2,41 - 2,17 (m, 2H), 1,12 (m, 2H), 0,73 (m, 1H), 0,49 - 0,31 (m, 2H), 0,04 - -0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73, -120,86; MS (ES+) 592,3 (M+1), 614,2 (M+Na); MS (ES-) 590,3(M-1), 626,3 (M+C1).
Figure imgf000468_0001
Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (260b)
Etapa-1: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H -pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (260a)
Compuesto 260a fue preparado a partir de 3-(5-(5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (251b) (0,7 g, 1,09 mmol) y pirrolidina-2,5-diona (0,217 g, 2,19 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-4 del esquema-258 para la preparación del compuesto 258d dio después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-50%) a 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5 -dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (260a) (0,19 g, 0,29 mmol, 26,4 % de rendimiento) como una espuma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,60 (s, 1H), 7,59 (m, 2H), 7,53- 7,14 (m, 7H), 5,07 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 4H), 2,47 - 2,31 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,37 (s, 11H), 0,66 (s, 1H), 0,37 (m, 2H), -0,01 - -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,85, - 121,00; MS (ES+) 680,3 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (260b)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (260a) (0,15 g, 0,23 mmol) en metanol (5 mL) se añadió cloruro de hidrógeno en 3 M en metanol (0,76 mL, 2,28 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20h. La solución se concentró al vacío y el residuo resultante se repartió entre una solución de NaHCO3 (40 mL) y EtOAc (30 mL). Se separaron las capas y se extrajo la capa acuosa con AcOEt (25 10 mL). Se lavaron los productos orgánicos combinados con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-100% CMA80 en cloroformo) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,5-dioxopirrolidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (260b) (0,105 g, 0,188 mmol, 83 % de rendimiento) como una espuma incolora; 1HNMR(300 MHz, DMSO-de) 5 10,59 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,71 - 7,14 (m, 9H), 5,07 (dd, J = 9,5, 6,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 2,70 - 2,57 (m, 4H), 2,43 (m, 1 H) 2,16 (m, 1H), 1,10 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,37 (m, 2H), -0,00 (m, 2H).19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -60,75, -122,08; MS (ES+) 558,3 (M+1).
Esquema 261
Figure imgf000469_0001
Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-cidopropil-1 -(2-oxopiperidin-1-il)propM)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (261k)
Etapa-1: Preparación de N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-cidopropilpropiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (261a)
Compuesto 261a fue preparado a partir de 1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropan-1-ona (248e) (19,5 g, 94 mmol) y 2-metilpropano-2-sulfinamida (14,83 g, 122 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-1 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208a (tiempo de reacción 62 h) para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (1:0 a 4:1, a continuación 2:1, 1:1)] para dar N-(1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropNpropiNdeno)-2-metNpropano-2-sulfinamida (261a) (14,26 g, 48,9%) como una goma amarilla; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 57,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,10 - 7,03 (m, 2H), 5,39 (s, 2H), 3,32-3,04 (m, 2H), 1,54 - 1,36 (m, 2H), 1,21 (s, 9H), 0,82-0,66 (m, 1H), 0,53- 0,27 (m, 2H), 0,15 - -0,05 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -129,99; MS (ES+): 333,2 (M+Na).
Etapa-2: Preparación de N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (261b)
Compuesto 261b fue preparado a partir de N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (261a) (4 g, 12,89 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema 248 para la preparación del compuesto 248f (temp. de reacción -78 °C) para proporcionar N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (261b) (4,15 g) como una goma amarillo claro que fue usada como tal para la próxima etapa.
Etapa-3: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-(1,1 -dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261c)
A una solución bifásica de N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (261b) (4,5 g, 14,40 mmol) en acetato de etilo (100 mL) y NaHCO3 acuoso saturado (100 mL) se añadió cloroformato de metilo (1,673 mL, 21,60 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Capas acuosas se separaron, se extrajeron con acetato de etilo (2x150 mL) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron, concentraron y se purificaron por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261c) (4,86 g, 13,12 mmol, 91 % de rendimiento) como un sólido gomoso; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,30 (s, 1H), 7,69 - 7,52 (m, 1H), 7,25 - 6,98 (m, 2H), 5,60 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,66 (s, 3H), 1,97 - 1,79 (m, 1H), 1,68 (m, 1H), 1,08 (m, 11H), 0,63 (m, 1H), 0,42 - 0,26 (m, 2H), -0,01 - -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 - 127,03 (d, J = 44,3 Hz).
Etapa-4: Preparación de 5-(1-amino-3-ddopropNpropN)-2-fluorofenNcarbamato de metilo (261d)
A una solución agitada de 5-(3-ciclopropil-1-(1,1-dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261c) (4,85 g, 13,09 mmol) en metanol (100 mL) se añadió ácido clorhídrico 4n solución en 1,4-Dioxano (16,36 mL, 65,5 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío, el residuo se disolvió en agua (100 ml), se basificó con una solución saturada de bicarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 mL), salmuera (50 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-(1-amino-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261d) (3,57 g, 13,41 mmol, 102 % de rendimiento) como un jarabe espeso que fue usado como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 59,25 (s, 1H), 7,75 - 7,39 (m, 1H), 7,30 - 6,85 (m, 2H), 3,65 (s, 3H), 3,37 (m, 1H), 2,04 (s, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,27 - 1,13 (m, 1H), 1,08 - 0,91 (m, 1H), 0,73- 0,51 (m, 1H), 0,41 - 0,24 (m, 2H), -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -127,68 .
Etapa-5: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261e)
A una solución agitada de 5-(1-amino-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261d) (3,2 g, 12,02 mmol) en diclorometano (70 mL) se añadió dihidro-2H-piran-2,6(3H)-diona (1,508 g, 13,22 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 mins se añadió cloruro de acetilo (17,09 mL, 240 mmol) y se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 100%) para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261e) (4,078 g, 11,25 mmol, 94 % de rendimiento) como un sólido incoloro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,28 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 6,90 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 9,2, 6,5 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,62 (m, 4H), 2,37 - 2,12 (m, 2H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,20 - 0,99 (m, 2H), 0,68 (m, 1H), 0,47 - 0,32 (m, 2H), 0,05 - 0,00 (m, 1H), -0,01 - -0,07 (m, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -127,01 .
Etapa-6: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidroxi-6-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261f)
A una solución agitada de 5-(3-ciclopropil-1-(2,6-dioxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261e) (3,55 g, 9,80 mmol) en diclorometano (200 mL) a -78 °C se añadió hidruro de diisobutilaluminio (29,4 mL, 29,4 mmol) y se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con metanol (3 mL) y se calentó a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con hidróxido de sodio 2 N (4 mL), se lavó con una solución saturada de tartarato de disodio. Las capas fueron separadas y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL).Las capas orgánicas se combinaron y lavaron con salmuera (100 mL), se secaron, se filtraron y se concentraron para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidroxi-6-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261f) (3,204 g, 8,79 mmol, 90 % de rendimiento) que fue usada como tal para la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,51 - 9,07 (m, 1H), 7,68 - 7,41 (m, 1H), 7,37 - 6,95 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 30,4, 6,5 Hz, 1H), 5,45 (m, 0,5H), 4,96 (m, 0,5H), 4,87 (m, 0,5 H), 4,62 (m, 0,5 H), 3,65 (2s, 3H), 2,35 - 1,99 (m, 4H), 1,81 - 1,59 (m, 2H), 1,59 - 1,36 (m, 2H), 1,27 - 1,06 (m, 2H), 0,70 (m, 1H), 0,45 - 0,25 (m, 2H), 0,05 - - 0,18 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -126,93
Etapa-7: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-dihidropi ridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261g)
A una solución agitada de 5-(3-ciclopropil-1-(2-hidroxi-6-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261f) (3,2 g, 8,78 mmol) en diclorometano (100 mL) enfriada a 0 °C se añadió trietilamina (7,34 mL, 52,7 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (1,369 mL, 17,56 mmol). Se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. La reacción se diluyó con diclorometano (200 mL) y agua (50 mL). La capa acuosa se separó y se extrajo con diclorometano (2 x 50 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (2 x 25 ml), salmuera (25 ml), se secaron y se concentraron. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, 40 g se eluyó con acetato de etilo en hexanos 0 a 50 a 100%) para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261g) (2,35 g, 6,78 mmol, 11 % de rendimiento) como un jarabe transparente; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 59,35 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 10,6, 8,5 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,15 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 5,17 (dt, J = 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,43 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,08 - 1,80 (m, 2H), 1,25 - 1,00 (m, 2H), 0,71 (m, 1H), 0,45 - 0,31 (m, 2H), 0,05 (m, 1H), 0,00 - -0,08 (m, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -126,28 .
Etapa-8: Preparación de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-cidopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (261h)
Compuesto 261h fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (261g) (1,2 g, 3,46 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema 248 para la preparación del compuesto 258e para proporcionar 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (261h) (0,89 g, 3,09 mmol, 89 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 56,91 (dd, J = 11,5, 8,4 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (m, 1H), 6,09 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 10,1, 5,9 Hz, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 3H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,27 -2,12 (m, 2H), 1,98 - 1,77 (m, 2H), 1,16 - 0,93 (m, 2H), 0,78 - 0,63 (m, 1H), 0,44 - 0,33 (m, 2H), 0,10 - -0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -137,03.
Etapa-9: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-I-(2-oxo-3,4-dihidropi ridin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil) - 3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261i)
Compuesto 261i fue preparado a partir de ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,53 g, 1,38 mmol) y 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)-3,4-dihidropiridin-2(1H)-ona (261h) (0,4 g, 1,39 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-40%) 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261 i) (0,48 g, 0,73 mmol, 52,8 % de rendimiento) como una espuma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,44 (ddd, J = 26,7, 13,8, 5,9 Hz, 6H), 7,31 - 7,15 (m, 2H), 6,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,71 - 5,57 (m, 1H), 5,25 - 5,08 (m, 1H), 4,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,49 - 2,35 (m, 2H), 2,27 - 2,12 (m, 2H), 2,05 - 1,88 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,27 (m, 1 H), 1,16 - 1,01 (m, 1H), 0,71 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), -0,00 (m, 2H). 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -122,72, -60,80.
Etapa-10: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol -1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261j)
Hidróxido de paladio (II) (6,43 mg, 0,023 mmol) fue añadido a una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxo-3,4-dihidropiridin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261 i) (0,15 g, 0,23 mmol) en acetato de etilo (5 mL) y la mezcla fue hidrogenada bajo atmósfera de H2 durante 36 h. La mezcla se filtró sobre un lecho de Celite, se lavó con EtOAc (2x10 mL), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-40%) para proporcionar 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261j) (0,09 g, 0,137 mmol, 59,8 % de rendimiento) como una masa gomosa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,60 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42 (m, 6H), 7,23 (dt, J = 13,4, 6,7 Hz, 2H), 5,77 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 - 3,00 (m, 1H), 2,82 - 2,64 (m, 1H), 2,39 - 2,18 (m, 2H), 1,99 (m, 3H), 1,74 - 1,43 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (m, 1H), 1,08 (m, 1H), 0,72 (m, 1H), 0,38 (m, 2H), -0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,10, -60,81.
Etapa-11: Preparación de (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (261 k)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (261j) (0,09 g, 0,137 mmol) en metanol (4 mL) se añadió HCl (0,46 mL, 1,37 mmol, 3 M en metanol), se agitó a temperatura ambiente durante 20 h y fue concentrada al vacío. El residuo se repartió entre una solución de NaHCO3 (40 ml) y EtOAc (30 ml). Las capas se separaron, la capa acuosa se extrajo con EtOAc (25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 y cloroformo de 0-30%] para proporcionar (+)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2-oxopiperidin-1-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (261k) (0,06 g, 0,11 mmol, 79 % de rendimiento) como una espuma incolora; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,59 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,54 - 7,38 (m, 4H), 7,38 - 7,10 (m, 3H), 5,76 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,78 (s, 2H), 3,16 - 3,00 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 12,2, 6,2 Hz, 1H), 2,29 (q, J = 6,8 Hz, 2H), 1,95 (dd, J = 15,5, 8,1 Hz, 2H), 1,76 - 1,43 (m, 4H), 1,34 - 0,96 (m, 3H), 0,91 - 0,65 (m, 2H), 0,38 (m, 2H), 0,11 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -123,14, -60,74; MS(ES+) 558,3 (M+1); MS(ES-) 556,3 (M-1), 592,3 (M+C1). Rotación óptica: [a]D = (+) 49,12 [0,285, MeOH].
Esquema 262
Figure imgf000472_0001
Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-M)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (262f)
Etapa-1: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (262a)
Compuesto 262a fue preparado a partir de (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenN)-3-cidopropiM-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b) (0,5 g, 1,284 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-1 del esquema 258 para la preparación del compuesto 258a para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (262a) (0,573 g, 100 % de rendimiento) como un sólido amarillo que fue usado como tal en la próxima etapa; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,35 (s, 1H), 8,53- 8,45 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 5,51 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,71 - 2,40 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,10 - 0,85 (m, 2H), 0,73- 0,55 (m, 1H), 0,43- 0,29 (m, 2H), -0,02 - -0,11 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 - 126,83; MS (ES+): MS (ES+) 448,3 (M+1); MS (ES-) 446,3 (M-1), 482,3 (M+C1).
Etapa-2: Preparación de 5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (262b)
A una solución agitada de 5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (262a) (0,551 g, 1,231 mmol) en metanol (12 mL) se añadió 3M HCl metanólico (2,462 mL, 7,39 mmol) y se calentó a reflujo. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró en vacío, se basificó con solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, anhidro, se filtró, se evaporó a sequedad para proporcionar 5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (262b) (0,418 g, 1,217 mmol, 99 % de rendimiento) como un jarabe amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,25 (s, 1H), 8,53- 8,35 (m, 2H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,42 - 7,31 (m, 2H), 7,25 - 7,04 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,35 (s, 2H), 2,20 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,12 - 0,91 (m, 2H), 0,73- 0,56 (m, 1H), 0,41 - 0,29 (m, 2H), -0,03- -0,10 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -127,63; MS (ES+): MS (ES+) 344,2 (M+1); MS (ES-) 342,2 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (262c)
A una solución agitada de 5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (262b) (0,401 g, 1,168 mmol) en diclorometano (20 mL) a 0 °C se añadió piridina (0,471 mL, 5,84 mmol), anhídrido metanosulfónico (0,407 g, 2,336 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Piridina adicional (0,471 mL, 5,84 mmol) y anhídrido metanosulfónico (0,407 g, 2,336 mmol) fue añadido y la mezcla se agitó durante otras 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera (20 mL), se extrajo con diclorometano (2 x 30 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron y se evaporaron a sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con CMA80 en cloroformo de 0-75%] para proporcionar metil 5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato (262c) (0,489 g, 1,160 mmol, 99 % de rendimiento) que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+): MS (Es +) 444,2 (M+Na); MS (ES-) 456,2 (M+Cl).
Etapa-4: Preparación de (+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)metanosulfonamida (262d)
Compuesto 262d fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (262c) (0,483 g, 1,146 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema 258 para la preparación del compuesto 258e para proporcionar (+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)metanosulfonamida (262d) (0,311 g, 0,856 mmol, 74,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,61 - 8,30 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,37 - 7,18 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,50 - 6,36 (m, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 1H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 1,15 - 0,97 (m, 1H), 0,87 - 0,67 (m, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 1H), 0,40 - 0,20 (m, 2H), -0,02 - -0,20 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES-) 362,2 (M-1), 725,3 (2M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 21,0 [0,2, MeOH]
Etapa-5: Preparación de 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de di-ferc-butilo (262e)
Compuesto 262e fue preparado a partir de ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c)(0,519 g, 0,994 mmol) y (+)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)metanosulfonamida (262d) (0,301 g, 0,828 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)- 1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de di-ferc-butilo (262e), la mezcla de reacción bruta fue usada como tal en la próxima etapa; MS (ES+): 868,3 (M+1).
Etapa-6: Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil) - 2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (262f)
Compuesto 262f fue preparado a partir de 7-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de di-ferc-butilo (262e) (1,439 g, 1,658 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-7 del esquema 258 para la preparación del compuesto 258f para proporcionar después de la purificación el compuesto 262f (78 mg, 7 % de rendimiento) sólido amarillo como un base libre; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,61 (s, 1H), 8,69 - 8,45 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,98 - 7,51 (m, 6H), 7,40 - 7,14 (m, 3H), 7,10 - 6,84 (m, 3H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 1,21 - 0,93 (m, 2H), 0,90 - 0,71 (m, 1H), 0,65 - 0,48 (m, 1H), 0,38 - 0,20 (m, 2H), -0,05 - -0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,70, -121,52;
A una solución de base libre de compuesto 262f (0,069 g, 0,103 mmol) en metanol (10 mL) se añadió HCl (3M en metanol) (0,207 mL, 0,620 mmol), se evaporó a sequedad, se disolvió en cantidad mínima de agua y se liofilizó para proporcionar (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(metilsulfonamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (262f) (34 mg, 49 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,67 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,90 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,33 (s, 2H, D2O intercambiable), 8,99 - 8,85 (m, 1H), 8,78 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 8,19 - 8,03 (m, 3H), 7,89 (s, 1H), 7,90 - 7,67 (m, 3H), 7,67 - 7,55 (m, 1H), 7,39 - 7,21 (m, 3H), 2,76 - 2,41 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,11 - 0,95 (m, 1H), 0,88 - 0,69 (m, 1H), 0,65 - 0,50 (m, 1H), 0,38 - 0,19 (m, 2H), -0,02 - -0,21 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,90, -120,70; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe/D2O) 58,97 (s, 1H), 8,91 - 8,83 (m, 2H), 8,30 - 8,14 (m, 2H), 8,00 - 7,84 (m, 4H), 7,76 (dd, J= 7,2, 2,4 Hz, 1H), 7,54 - 6,79 (m, 3H), 2,86 - 2,58 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,26 - 1,04 (m, 2H), 1,05 - 0,83 (m, 1H), 0,80 - 0,62 (m, 1H), 0,53- 0,32 (m, 2H), 0,11 - -0,08 (m, 2H); MS (ES+): MS (ES+) 668,2 (M+1), 702,2 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (-) 2,0 [0,1, MeOH]; Análisis calculado para: C32H29F4N7OaS-2,25HCl-4,25H2O: C, 46,51; H, 4,85; Cl, 9,65; N, 11,87; Encontrado: C, 46,66; H, 4,56; Cl, 9,27; N, 12,03.
Esquema 263
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Preparación de 1 -(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropM-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (263d)
Etapa-1: Preparación de (5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)carbamato de metilo (263a)
A una suspensión de uracil (1 g, 8,92 mmol) en acetonitrilo (60 mL) se añadió N,O-bis trimetilsilil acetamida (BSA, 4,54 g, 22,30 mmol) y se agitó durante 30 min. A la mezcla de reacción se añadió 5-(1-bromo-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (528c) (3,54 g, 10,71 mmol), yodo (0,226 g, 0,892 mmol) y se calentó a reflujo hasta que todo el material inicial fue consumido. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó con H2O (50 mL). La capa orgánica se secó, filtró y concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-90% EtOAc en hexano) para proporcionar 5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (263a) (785 mg, 0,498 mmol, 24,4 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1HNMR (300 MHz, DMSO-de) 5 11,33 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,16 (m, 1H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 5,58 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,66 (s, 3H), 2,24 - 2,05 (m, 2H), 1,24 - 1,02 (m, 2H), 0,75 - 0,64 (m, 1H), 0,46 - 0,32 (m, 2H), 0,05 - -0,03 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -125,34; MS (ES+) 362,2 (M+1), 360,2 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil) pirimidina-2,4(1H, 3H)-diona (263b)
Compuesto 263b fue preparado a partir de 5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamato de metilo (263a) (765 mg, 2,117 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-5 del esquema 258 para la preparación del compuesto 258e para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-60% acetato de etilo en hexanos] 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (263b) (450 mg, 1,484 mmol, 70,1 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 511,31 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 11,2, 8,5 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 5,57 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,21 (s, 2H), 2,21 - 1,97 (m, 2H), 1,21 - 1,00 (m, 2H), 0,76 - 0,59 (m, 1H), 0,42-0,32 (m, 2H), 0,10 - - 0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -136,17.
Etapa-3: Preparación de 3-(5-((5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)carbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (263c)
Compuesto 263c fue preparado a partir de 1 -(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (263b) (410 mg, 1,352 mmol) y ácido 1-(3-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (781 mg, 2,027 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-90% EtOAc/MeOH (9:1, v/v) en hexano] 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (263c) (325 mg, 0,485 mmol, 35,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,35 (s, 1H), 10,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 - 7,25 (m, 9H), 5,59 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 4,20 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,30 - 2,04 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,24 - 1,00 (m, 2H), 0,77 - 0,61 (m, 1H), 0,43- 0,31 (m, 2H), 0,08 - -0,06 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de ) 5 -60,82, - 121,69; MS (ES+), 693,2 (M+Na); (ES-) 669,3 (M-1).
Etapa-4: Preparación de 1-(3-(aminometN)fenN)-N-(5-(3-ddopropiM-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H)-il)propilo )-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (263d)
A una solución de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidi n-1(2H)-il)propil)-2-fl uorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de terc-butilo (263c) (300 mg, 0,447 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió HCl (3 N en MeOH) (1,193 mL, 3,58 mmol) y se calentó a reflujo durante 40 min. La solución fue enfriada a temperatura ambiente concentrada al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-60% CMA80 en CHCb) para proporcionar 1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (263d) (140 mg, 0,245 mmol, 54,9 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 57,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63- 7,48 (m, 3H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,38 - 7,25 (m, 3H), 5,60 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 2,26 - 2,05 (m, 2H), 1,22 - 0,98 (m, 2H), 0,77 - 0,62 (m, 1H), 0,45 -0,32 (m, 2H), 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,75, -121,72; MS (ES+), 571,3 (M+1), 569,3 (M-1).
Hü ú iic iii] 264
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Figure imgf000475_0001
Figure imgf000475_0002
Preparación de (+)-1-()-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (264 g)
Etapa-1: Preparación de (R)-2-metil-N-(piridin-4-ilmetilen) propano-2-sulfinamida (264a)
Compuesto 264a fue preparado a partir de isonicotinaldehido (11,67 g, 109 mmol) y (R)-2,4,6-triisopropilbencenosulfinamida (12 g, 99 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-1 del esquema-222 para la preparación de compuesto 222a para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 120 g, se eluyó con acetato de etilo en hexanos de 0-70%) (R)-2-metil-N-(piridin-4-ilmetileno)propano-2-sulfinamida (264a) (15,60 g, 75 % de rendimiento) como un sólido cristalino amarillo pálido; 1H RMN: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) 58,84 - 8,77 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 7,94 - 7,81 (m, 2H), 1,21 (s, 9H); MS (ES+): MS (ES+): 211,2 (M+1); Rotación óptica: [a]o = (-) 99,25 [0,935, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264b) y (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264c)
Los compuestos 264b y 264c se prepararon a partir de (R)-2-metil-N-(piridin-4-ilmetilen)propano-2-sulfinamida (264a) (10,73 g, 51 mmol) y bromuro de 3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (107 mL, 81 mmol) de acuerdo con el procedimiento informado en el paso-2 del esquema-222 para la preparación del compuesto 222b y 222c para producir después de la purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 120 g, eluyendo con CMA80 en cloroformo, 0-100%] para proporcionar;
1. (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264b) (6,979 g, 43% de rendimiento) como un sólido rojo claro; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,58 - 8,42 (m, 2H), 7,43- 7,26 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,66 (m, 1H), 6,64 - 6,50 (m, 1H), 6,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 5,15 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,14 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -136,78; MS (ES+): MS (ES+) 322,2 (M+1), 344,2 (M+Na); MS (ES-) 320,3 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 27,41 [0,54, MeOH].
2. (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264c) (5,26 g, 32 % de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,59 - 8,44 (m, 2 H), 7,48 - 7,31 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,58 - 6,41 (m, 1H), 6,10 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H, D2O intercambiable), 1,14 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -136,73; MS (ES+): MS (ES+) 322,2 (M+1), 344,2 (M+Na); MS (ES-) 320,3 (M-1), 356,2 (M+Cl); Rotación óptica: [a]D = (-) 77,2 [0,5, MeOH].
Etapa-3: Preparación de (+)-5-(amino(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264d)
Compuesto 264d fue preparado a partir de (R)-N-((S)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264b) (2,26 g, 7,03 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-222 para la preparación de compuesto 222d para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo, 0-100%] (+)-5-(amino(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264d) (0,344 g, 22% de rendimiento) como un sólido amarillo; 1H Rm N (300 MHz, DMSO-cfe) 58,55 - 8,38 (m, 2H), 7,44 - 7,23 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 11,5, 8,3 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 6,62 - 6,48 (m, 1H), 5,06 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,92 (s, 1H), 2,26 (s, 2H, D2O intercambiable); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,67; MS (ES+): MS (ES+) 218,2 (M+1); MS (ES-) 216,1 (M-1); Rotación óptica:
[a]D = (+) 47,55 [0,235, MeOH].
Etapa-4: Preparación de (+)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264e)
Compuesto 264e fue preparado a partir de (+)-5-(amino(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264d) (0,331 g, 1,524 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-4 del esquema-222 para la preparación de compuesto 222f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12 g, se eluyó con 0-50% CMA80 en cloroformo en hexanos) (+)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264e) (0,326 g, 1,201 mmol, 79 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,53- 8,41 (m, 2H), 7,48 - 7,32 (m, 2H), 6,96 - 6,73 (m, 2H), 6,63- 6,45 (m, 1H), 5,10 (s, 2H, D2O intercambiable), 4,69 (s, 1H), 2,50 - 2,39 (m, 1H), 2,34 - 2,17 (m, 2H), 0,98 - 0,83 (m, 1H), 0,48 - 0,31 (m, 2H), 0,10 - -0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -137,28; MS (ES+): MS (ES+) 272,2 (M+1), MS (ES-) 270,2 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (+) 41,65 [0,485, MeOH].
Etapa-5: Preparación de 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol- 1-il) isoquinolin-1-ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo (264f)
Compuesto 264f fue preparado a partir de ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (0,595 g, 1,139 mmol) y (+)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (264e) (0,309 g, 1,139 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo (264f) como un sólido ceroso marrón que fue usado como tal en la próxima etapa.
Etapa-6: (+)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (264g)
Compuesto 264g fue preparado a partir de 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo (264f) (1,4202 g, 1,831 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-7 del esquema 258 para la preparación del compuesto 258f para proporcionar después de la purificación el compuesto 264g como una base libre. La base libre fue convertida a sal clorhidrato para proporcionar después de la liofilización (+)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (264g) (64 mg, 6 % de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco.
1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,74 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,96 (s, 1H, D2O intercambiable), 10,76 (s, 1H, D2O intercambiable), 9,55 - 9,18 (m, 2H, D2O intercambiable), 8,99 - 8,74 (m, 3H), 8,29 - 8,13 (m, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 - 7,66 (m, 2H), 7,42 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,39 - 7,22 (m, 1H), 5,93 (s, 1H), 2,73 (s, 2H), 1,36 - 1,06 (m, 1H), 0,53 (m, 2H), 0,43- 0,10 (m, 2H); 1H RMN (300 MHz, DMSO/D2O-cfe) 58,92 - 8,74 (m, 3H), 8,10 (s, 2H), 7,94 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 7,94 - 7,84 (m, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,75 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,44 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,85 (s, 1H), 2,98 - 2,68 (m, 2H), 1,19 - 1,00 (m, 1H), 0,71 - 0,52 (m, 2H), 0,31 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DIVISOR) 5 -60,86, -118,92; MS (ES+): MS (ES+) 576,2 (M+1), 610,2 (M+Cl); HPLC: HPLC (Fase inversa, Absorbancia UV 260 nm; Rt= 3,010 min (98,17%)]; Rotación óptica: [a]D = (+) 23,40 [0,265, MeOH]; Análisis calculado para: C30H25F4N7O-3HCI-4H2O: C, 47,60; H, 4,79; Cl, 14,05; N, 12,95; Encontrado: C, 47,41; H, 4,80; Cl, 13,88; N, 12,87.
Esquema 265
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Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenM)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (265d)
Etapa-1: Preparación de (-)-5-(amino (piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265a)
Compuesto 265a fue preparado a partir de (R)-N-((R)-(3-amino-4-fluorofenil)(piridin-4-il)metil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (264c) (2,61 g, 8,12 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-222 para la preparación de compuesto 222d para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con metanol en cloroformo, 0-100%] (-)-5-(amino(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265a) (1,736 g, 98 % de rendimiento) como un aceite amarillo rojizo que fue usado como tal en la próxima etapa; MS (ES+): MS (ES+) 218,2 (M+1); MS (ES-) 216,1 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 62,35 [0,51, MeOH].
Etapa-2: Preparación de (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265b)
Compuesto 265b fue preparado a partir de (-)-5-(amino(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265a) (1,79 g, 8,24 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-4 del esquema-222 para la preparación de compuesto 222f para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g , se eluyó con 0-100% CMA80 en cloroformo) (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265b) (0,089 g, 4 % de rendimiento) como un aceite amarillo; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 58,68 - 8,35 (m, 2H), 7,52 - 7,28 (m, 2H), 6,99 - 6,74 (m, 2H), 6,64 - 6,44 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,68 (s, 1H), 2,51 - 2,36 (m, 1H), 2,37 - 2,18 (m, 2H), 1,00 - 0,81 (m, 1H), 0,48 - 0,32 (m, 2H), 0,11 - 0,00 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -137,26; MS (ES+): MS (ES+) 272,3 (M+1); MS (ES-) 270,3 (M-1).
Etapa-3: Preparación de 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1 -ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo (265c)
Compuesto 265c fue preparado a partir de ácido de 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (81 mg, 0,155 mmol) y (-)-5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluoroanilina (265b) (50 mg, 0,186 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)isoquinolin-1-ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo bruto (265c) que fue usado como tal en la próxima etapa.
Etapa-4: Preparación de (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (265d)
A una solución de 7-(5-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1Hpirazol-1-il) isoquinolin-1-ilcarbamato de bis-di-ferc-butilo (265c) de la etapa anterior en dioxano anhidro (5 mL) se añadió HCl (4 N en dioxano, 2 mL) y se calentó a 60°C durante 50 min. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-40% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 265d como una base libre, que fue convertida a la sal de HCl para proporcionar (-)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(piridin-4-il)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (265d) (25 mg, 0,043 mmol, 28,0 % de rendimiento) clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 13,50 (s, 1H), 10,87 (s, 1H), 10,48 (s, 2H), 9,26 (s, 2H), 8,76 - 8,69 (m, 2H), 8,09 (m, 2H), 8,01 - 7,84 (m, 5H), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,77 - 7,71 (m, 1H), 7,42 (dd, J= 10,3, 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,83- 2,62 (m, 2H), 1,26 - 1,05 (m, 1H), 0,65 - 0,44 (m, 2H), 0,42 - 0,21 (m, 2H); MS (ES+) 576,4 (M+1); 574,4 (M-1); Rotación óptica: [a]D = (-) 16 [0,25, MeOH]; Análisis calculado para C30H25F4N7O.3HCCl.3,5H2O: C, 48,17; H, 4,72; N, 13,11; Encontrado: C, 48,29; H, 4,70; N, 12,88.
Esquema 266
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Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (266j)
Etapa-1: Preparación de ácido 2-metil-isonicotínico (266b)
A una solución de 2, 4-dimetil-piridina (266a) (100 g, 933,245 mmol) en agua (1000 mL) se añadió permanganato de potasio (294,97 g, 1866,489 mmol) en porciones durante un período de2 h. La mezcla de reacción resultante se agitó a 80°C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró a presión reducida hasta un volumen de 250 mL a 50°C. La solución obtenida se enfrió a 0 ° C y el pH se ajustó a 3 usando HCl 1 N (temperatura entre 0 ° C y 5 ° C). El sólido obtenido se recogió por filtración se lavó con agua helada y se secó para proporcionar ácido 2-metilisonicotínico (266b) (22,3 g, rendimiento: 17,42%); 1H RMN (D2O) 58,52 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 2H), 2,69 (s, 3H); MS (+) 138,1 (M+1).
Etapa-2: Preparación de N-metoxi-N, 2-dimetilisonicotinamida (266c)
A una solución agitada de ácido 2-metilisonicotínico (266b) (17,8 g, 129,798 mmol) en N,N-dimetilformamida (180 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (67,105 g, 519,192 mmol) y clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI, 40,299 g, 259,596 mmol) e hidroxibenzotriazol (HOBt, 39,753 g, 259,596 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente seguido por la adición de clorhidrato de N, O dimetil hidroxil amina (13,8 g, 141,479 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se inactivó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (5 x 500 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron y concentraron. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar N-metoxi-N,2-dimetilisonicotinamida (266c) (23 g, 98,4% de rendimiento) como un sólido espeso rojizo; 1H RMN (CDCb) 5 8,29-8,27 (d, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,02-7,01 (d, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 2,32 (s, 3H); MS (ES+) 181,1 (M+1).
Etapa-3: Preparación de 1-(2-metilpiridin-4-il)etanona (266d)
A una solución agitada de N-metoxi-N,2-dimetilisonicotinamida (266c) (26 g, 144,281mmol) en THF (520 mL) se añadió MeLi (6,342 g, 288,562 mmol, solución 1M en THF) bajo atmósfera de nitrógeno a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente durante un período de 1 h, se inactivó con una solución saturada de NH4Cl a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 1 -(2-metilpiridin-4-il)etanona (266d) (11 g, 56,4% de rendimiento) como un líquido espeso rojizo; 1H RMN (CDCb) 58,61-8,59 (d, 1H), 7,51-7,45 (d, 1H), 7,45-7,44 (m, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,53 (s, 3H); MS (ES+) 136,1(M+1).
Etapa-4: Preparación de 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il) prop-2-en-1-ona (266e)
A una solución de 1-(2-metilpiridin-4-il)etanona (266d) (11.g, 81,383 mmol) en metanol (110 mL) a 0 °C se añadió ciclopropano carboxaldehido (10,039 g, 143,234 mmol), hidróxido de potasio acuoso (1N, 0,911 g, 16,276 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción fue enfriada a 0°C, se añadió Ácido clorhídrico 1N (20,5 mL) y fue concentrada para eliminar el metanol. El residuo obtenido se repartió entre acetato de etilo y agua (75:75 ml). La capa acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo (2 x 75 ml). La capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en columna para proporcionar 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)prop-2-en-1-ona (266e) (4,5 g, 29,5% de rendimiento) como un líquido rojizo; MS (ES+) 188,1 (M+1).
Etapa-5: Preparación de 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (266f)
Compuesto 266f fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-piridin-4-il-propenona (266e) (8 g, 42,726 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-2 del esquema 212 según descrito para la preparación del compuesto 212c dio después de purificación por cromatografía en columna 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (266f) (5,5 g 68,1% de rendimiento) como un líquido amarillo; 1H RMN (CDCb) 58,61-8,59 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,47-7,46 (dd, 1H), 3,02-2,97 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,60-1,53 (m, 2H), 0,71-0,66 (m, 1H), 0,41-0,37 (m, 2H), 0,05-0,01 (m, 2H); MS (ES+) 190,2 (M+1).
Etapa-6: Preparación de (R)-N-(3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propiliden)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266 g)
Compuesto 266g fue preparado a partir de 3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propan-1-ona (266f) (5,5 g, 29,062 mmol) y R-2-metil propano-2-sulfinamida (4,209g, 34,729 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-1 del esquema 208 según descrito para la preparación del compuesto 208a dio después de purificación por cromatografía en columna (R)-N-(3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266g) (7 g, 82,44% de rendimiento) como un líquido amarillo; 1H (CDCb) 58,51-8,49 (d, 1H), 7,51-7,33 (m, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,54-1,49 (m, 2H), 1,24 (s, 9H), 0,75-0,61(m, 1H), 0,41-0,31 (m, 2H), 0,05­ 0,01 (m, 2H); MS (ES+) 293,2 (M+1).
Etapa-7: Preparación de (R)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266h)
Compuesto 266h fue preparado a partir de (R)-N-(3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propilideno)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266g) (5,5 g, 29,062 mmol) y R-2-metil propano-2-sulfinamida (2 g, 6,839 mmol) y bromuro de (3-(bis(trimetilsilil)amino)-4-fluorofenil)magnesio recién preparado (52c) (19,10 mL, 15,28 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-2 del esquema 208 según descrito para la preparación del compuesto 208b dio después de purificación por cromatografía en columna (R)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266h) (0,8 g, 29,0% de rendimiento) como un líquido espeso rojizo; 1H RMN (DMSO-d6) 58,36-8,34 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,12-7,10 (d, 1H), 6,95-6,91 (m, 1H), 6,76-6,72 (m,1H),6,59-6,50 (m, 1H), 5,38-5,32 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,05-2,01 (m, 2H), 1,55­ 1,51 (m, 2H), 1,16 (s, 9H), 0,9-0,85 (m, 1H), 0,39-0,37 (m, 2H), 0,03-0,09 (m, 2H); MS (ES+) 404,3 (M+1).
Etapa-8: Preparación de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil) - 2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (266i)
Compuesto 266i fue preparado a partir de (R)-N-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (266h) (0,5 g, 1,238 mmol) y ácido 1-(3-((terebutoxicarbonilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (10d) (0,573 g, 1,2 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 según descrito para la preparación del compuesto 208c dio después de purificación por cromatografía en columna de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometi1)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de tere-butilo (266i) (0,25 g, 26,2% de rendimiento) como un líquido espeso rojizo; 1H RMN (DMSO-da) 510,66 (s, 1H), 8,42-8,40 (d, 1H), 7,65-7,49 (m, 2H), 7,48-7,28(m, 8H), 7 ,14(s, 1H), 5,54(s,1H),4,27-4,25 (d, 2H), 2,58 (s, 3H), 1,47-1,45 (m, 2H), 1,5 (s, 9H),1,34-1,31 (m, 2H) 1,2(s, 9H), 0,85-0,71(m, 1H), 0,45­ 0,35 (m, 2H), 0,03-0,01 (m, 2H); MS (ES+) 771,4 (M+1).
Etapa-9: Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-M)propM)-2-fluorofenM)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (266j)
A una solución agitada de 3-(5-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)bencilcarbamato de ferc-butilo (266i) (0,25 g, 0,324 mmol) en etanol (5 mL) se añadió HCl (4N en MeOH, 20 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 1 hora, se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo obtenido se purificó dos veces por cromatografía ultrarrápida (sílice, 12g, se eluyó con 0-100% CMA80 en CHCb) a (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (266j) (65 mg, 35,5% de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 510,53 (s, 1H), 8,29 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,57 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,31 - 2,08 (m, 4H), 1,09 - 0,78 (m, 2H), 0,70 - 0,52 (m, 1H), 0,40 - 0,27 (m, 2H), 0,03- -0,14 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,73, -124,10; MS (ES+) 567,3 (M+1); 565,3 (M-1); Rotación Óptica [a]o = (+) 12,38 [0,21, MeOH]. A una solución de base libre de compuesto (266j) (50 mg, 0,088 mmol) en MeOH (3 mL) se añadió HCl (3 N en MeOH) (0,588 mL, 1,765 mmol), se agitó durante 3h a temperatura ambiente y se concentró al vacío a sequedad. El residuo fue recogido con agua/ACN se secó por congelamiento para dar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(2-metilpiridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1 -(3-(aminometil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (266j) (56mg, 94% de rendimiento) sal clorhidrato como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,93 (s, 1H), 9,78 (s, 3H), 8,77 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,52 (s, 3H), 7,83- 7,77 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,71 - 7,58 (m, 3H), 7,58 - 7,47 (m, 2H), 7,40 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2H), 4,11 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,63- 2,50 (m, 2H), 1,32 - 0,94 (m, 2H), 0,67 (m, 1H), 0,48 - 0,24 (m, 2H), 0,01 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,82, -119,73. MS (ES+) 567,3 (M+1), (ES-) 565,4 (M-1).
Esquema 267
Figure imgf000480_0001
Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H- pirazol-5-carboxamida (267c)
Etapa-1: Preparación de ácido 1-(3-(N-(ferc- butoxicarbonil ) carbamimidoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (267a)
A una solución de ácido 1-(3-carbamimidoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (236g) (1,2 g, 4,02 mmol) en MeOH-H2O (50 mL, Proporción: 1:2) se añadió (Boc)2O (1,121 g, 4,83 mmol) e hidróxido de sodio (0,322 g, 8,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. (Boc)2O adicional (0,878 g, 4,02 mmol) fue añadido y la mezcla resultante se agitó durante 8 h, se diluyó con agua (100mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-100% CMA-80 en cloroformo) para proporcionar ácido 1-(3-(N-(ferc-butoxicarbonil)carbamimidoil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (267a) (205 mg, 0,515 mmol, 12,79 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 59,18 (s, 1H), 8,12 - 7,94 (m, 2H), 7,77 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 1,45 (s, 9H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-cfe) 5 -60,45; MS (ES+): 399,4 (M+1), (ES-) 397,3 (M-1).
Etapa-2: Preparación de (3-(5-(5-(1-(3-cianofenil)-3-cidopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido) propil)-2-fluorofenilcarbamoílo )-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de ferc-butilo (267b)
A una solución de ácido 1-(3-(N-(terc-butoxicarbonN)carbamimidoN)fenN)-3-(trifluorometN)-1H-pirazol-5-carboxílico (267a) (150 mg, 0,377 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C se añadió NMO (44,1 mg, 0,377 mmol), isobutilcloroformato (153 mg, 1,125 mmol) y se agitó a 0 °C durante 1h. A la mezcla de reacción se añadió (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (214e) (156 mg, 0,377 mmol), litio cloruro (23,95 mg, 0,565 mmol), se agitó a 0 °C durante 2 h, se inactivó con agua (10 mL) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20mL). Las capas orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y se concentraron al vacío a sequedad. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 12g, se eluyó con 0-100% EtOAc en hexano) para (3-(5-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de ferc-butilo (267b) (88 mg, 0,111 mmol, 29,4 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,09 (m, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,99 - 6,92 (m, 1H), 2,58 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,19 (s, 9H), 0,97 - 0,85 (m, 2H), 0,59 (m, 1H), 0,36 (m, 2H), -0,12 (m, 2H); MS (ES+): 794,6 (M+1); IR (KBr) 2232cm'1
Etapa-3: Preparación de (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-)-1-(3-carbamoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (267c)
A una solución de (3-(5-(5-(1-(3-cianofenil)-3-ciclopropil-1-((R)-1,1 -dimetiletilsulfinamido)propil)-2-fluorofenilcarbamoil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)fenil)(imino)metilcarbamato de ferc-butilo (267b) (70 mg, 0,088 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió HCl (4N en dioxano)(0,220 mL, 0,882 mmol) y se calentó a reflujo durante 10 min. La solución fue concentrada al vacío a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con 0-100% CMA80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 267c (17 mg, 0,029 mmol) base libre como un sólido blanco. La base libre fue convertida en sal de HCl usando HCl (4N en dioxano, 0,1 mL) y se secó por congelamiento para proporcionar (-)-N-(5-(1-amino-1-(3-cianofenil)-3-ciclopropilpropil)-2-fluorofenil)-1-(3-carbamoilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (267c), 17 mg, 0,027 mmol, 30,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-cfe) 5 10,73 (s, 1H), 9,26 (s, 3H), 8,16 (s, 1H), 8,04 - 7,98 (m, 2H), 7,89 (dt, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,71 - 7,54 (m, 7H), 7,42 (dd, J= 10,1, 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,19 (m, 1H), 2,50 (dp, J = 39,9, 1,8 Hz, 2H), 1,06 (tt, J = 12,3, 5,3 Hz, 2H), 0,77 - 0,59 (m, 1H), 0,48 - 0,29 (m, 1H), -0,02 (s, 2H); 19F RMN (282 MHz, MeOH-d4) 5 -64,55, -128,38; MS (ES+) 613,5 (M+Na); IR (KBr) 2235cm'1; Análisis calculado para C31H26F4N6O2.HCl.2,75H2O; C, 55,03; H, 4,84; N, 12,42; Encontrado: C, 55,30; H, 4,81; N, 12,00; Rotación óptica: [a]D = (-) 3,2 [0,125, MeOH].
tícenla 2ÉS
Figure imgf000481_0001
Preparación de (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (268g)
Etapa-1: Preparación de 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H pirazol-3-carboxilato de etilo (268b )
A una solución de clorhidrato de 2-(2,4-dimetoxibencil)-7-hydrazinilisoquinolin-1(2H)-imina (235e) (13,434 g, 41,4 mmol) en etanol (50 mL) se añadió el complejo de cobre (268a) (preparado según el Russian Chemical Bulletin, 1990, 1273-1277) (10,79 g, 41,4 mmol). La mezcla resultante se enfrió a 0°C, se añadió HCl conc. (15,10 g, 414 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. HCl adicional (7,02 g, 193 mmol) fue añadido y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche, fue enfriada a temperatura ambiente y fue concentrada al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con CMA80 en cloroformo 0-70%) para proporcionar 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268c) (1,90 g, 5,42 mmol, 13,10 % de rendimiento) y 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268b) (4,1 g, 8,19 mmol, 19,78 % de rendimiento). 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,45 (s, 1H), 7,76 - 7,55 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,4, 2,3 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,97 (s, 2H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -56,85.
Etapa-2: Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il) -5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268c)
Compuesto 268c fue preparado a partir de 1-(2-(2,4-dimetoxibencil)-1-imino-1,2-dihidroisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268b) (4,1 g, 8,19 mmol) según el procedimiento reportado para la preparación de compuesto 253a, etapa-1 esquema-253 dio después de purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, se eluyó con CMA80 en cloroformo 0-40%) 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268c) (2,4 g, 6,85 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blancuzco; 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,49 (s, 1H), 7,86 (q, J = 8,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,02 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 1,34 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
Etapa-3: Preparación de 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268d)
A una solución de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268c) (1,90 g, 5,42 mmol) en acetonitrilo (75 mL) se añadió DIPEA (4,74 mL, 27,1 mmol), anhídrido de Boc (3,55 g, 16,27 mmol), DMAP (0,066 g, 0,542 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Anhídrido de Boc adicional (2,368 g, 10,85 mmol) se añadió, y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, se añadió anhídrido de Boc (1,776 g, 8,14 mmol) y se calentó a 50 °C durante la noche. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, se trató con salmuera (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtró, se evaporó a sequedad y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-40% acetato de etilo en hexano) para proporcionar 1-(1-(bis(tercbutoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268d) (647 mg, 1,175 mmol, 21,67 % de rendimiento) como un semisólido blanco. 1H RMN (300 MHz, Cloroformo-d) 58,57 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 18H).
Etapa-4: Preparación de ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (268e)
A una solución de 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)isoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxilato de etilo (268d) (544 mg, 0,988 mmol) en THF/H2O (30 mL, Proporción: 3:1) a temperatura ambiente se añadió monohidrato de hidróxido de litio (415 mg, 9,88 mmol) y se calentó a 67 °C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (35 mL), la capa orgánica se separó y la capa acuosa se acidificó con HCl conc. a pH 2. El precipitado blanco obtenido se recogió por filtración, se lavó con agua (2 x 5 mL), se secó al vacío para proporcionar ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (268e) (295 mg, 93%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 58,52 (s, 1H), 7,98 - 7,86 (m, 2H), 7,79 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 7,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -56,71; MS (ES+) 323 (M+1), (ES-) 321 (M-1).
Etapa-5: Preparación de 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il))propil)-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (2368f)
Compuesto 268f fue preparado a partir de ácido 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxílico (268e) (100 mg, 0,310 mmol) y (R)-N-((-)-1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-metilpropano-2-sulfinamida (216b) (121 mg, 0,310 mmol) usando el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema-208 para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna (gel de sílice, se eluyó con 0-40% CMA80 en CHCb) 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (268f) (120 mgs) que fue usada como tal sin más purificación.
Etapa-6: (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1 -(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (268g)
A una solución de 1 -(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-((R)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (268f) (120 mg, 0,173 mmol) en etanol (10 mL) se añadió HCl (32mg, 0,865 mmol) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción fue enfriada a temperatura ambiente, concentrada al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, se eluyó con cloroformo en CMA800-40%) para dar (+)-N-(5-(1-amino-3-ciclopropil-1-(piridin-4-il)propil)-2-fluorofenil)-1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida (268g) (7 mg, 0,012 mmol, 6,86 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H Rm N (300 MHz, DMSO-de) 5 10,20 (s, 1h ), 8,54 (d, J= 2,3 Hz, 1H), 8,49 - 8,41 (m, 2H), 7,96 - 7,89 (m, 2H), 7,86 - 7,76 (m, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (dd, J= 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,43- 7,38 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 2,34 (s, 2H), 2,23 (m, 2H), 1,06 (m, 2H), 0,64 (m, 1H), 0,44 - 0,31 (m, 2H), -0,01 - -0,15 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO) 5 -56,82, -124,34; MS (ES+) 590,3 (M+1); (ES-) 588,3 (M-1); Rotación óptica: [a]o = (+) 10,67 [0,225, MeOH].
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Preparación de 1 -(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H) -il)propil)-2 -fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (269b)
Etapa-1: Preparación de 1-(1-bis(ferc-butoxicarbonN)amino)isoquinoNn-7-N)-N-(5-(3-cidopropiM-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin)-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (269a)
Compuesto 269a fue preparado a partir de 1-(1-(3-amino-4-fluorofenil)-3-ciclopropilpropil)pirimidina-2,4(1H,3H)-diona (263b) (163 mg, 0,537 mmol) y ácido 1-(1-(bis(ferc-butoxicarbonN)amino)isoquinoNn-7-N)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxílico (253c) (337 mg, 0,645 mmol) según el procedimiento reportado en la etapa-3 del esquema 208 para la preparación del compuesto 208c para proporcionar después de purificación por cromatografía en columna ultrarrápida [gel de sílice 40 g, se eluyó con 0-90% EtOAc/MeOH (9:1, v/v) en hexano] 1-(1-bis(ferc-butoxicarbonN)amino)isoquinoNn-7-N)-N-(5-(3-cidopropiM-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (269a) (55 mg, 0,068 mmol, 12,7 % de rendimiento) como un sólido blanco; MS (Es ), 830,4 (M+Na); (ES') 806,4 (M-1).
Etapa-2: Preparación de 1 -(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1 (2H) -il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (269b)
A una solución de 1-(1-bis(ferc-butoxicarbonN)amino)isoquinoNn-7-N)-N-(5-(3-cidopropiM-(2,4-dioxo-3,4-dihidropirimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1 H-pirazol-5-carboxamida (269a) (55 mg, 0,068 mmol) en MeOH (15 mL) se añadió HCl (3 N en MeOH) (0,45 mL, 1,36 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice 24 g, se eluyó con 0-40% CMA80 en CHCb) para proporcionar 1-(1-aminoisoquinolin-7-il)-N-(5-(3-ciclopropil-1-(2,4-dioxo-3,4-dihidropi rimidin-1(2H)-il)propil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (269b) (9,0 mg, 0,015 mmol, 41,4% de rendimiento) como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 511,36 (s, 1H), 10,60 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 3H), 7,52 (d, J= 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J= 7,9 Hz, 2H), 6,98 (m, 3H), 5,57 (m, 2H), 2,31 - 1,98 (m, 2H), 1,32 - 0,95 (m, 2H), 0,78 - 0,57 (m, 1H), 0,47 - 0,29 (m, 2H), 0,13- -0,12 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-de) 5 -60,73, -121,27.
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Preparación de (-)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-((etilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (270a)
A una solución de (-)-1-(3-(aminometil)fenil)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (42b) (0,25 g, 0,46 mmol) en MeOH (10 mL) se añadió acetaldehido (0,16 mL, 2,8 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 mins. A la mezcla de reacción se le añadió borohidruro de sodio (0,035 g, 0,93 mmol) y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 40 mL). Los productos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida [gel de sílice 24 g, se eluyó con 0 a 30% CMA80 en cloroformo) para proporcionar el compuesto 270a (0,11 g, 0,194 mmol, 41,8 % de rendimiento) base libre como un sólido blanco; 1H RMN (300 MHz, DMSO-de) 5 10,53 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 - 7,24 (m, 9H), 7,22 - 7,14 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 2,45 (m, 2H), 2,26 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 0,96 (m, 4H), 0,43- 0,30 (m, 2H), 0,04 (m, 2H); 19F RMN (282 MHz, DMSO-d6) 5 -60,54, -123,79; MS (ES+) 566,4 (M+1); MS (ES-) 564,4 (M-1), 600,3 (M+C1); La base libre (0,7 g) fue convertida a sal de HCl usando HCl 3 N (5 eq) para obtener (-)-N-(5-((ciclopropilmetilamino)(fenil)metil)-2-fluorofenil)-1-(3-((etilamino)metil)fenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-5-carboxamida (270a) clorhidrato como un sólido blanco; 1H Rm N (300 MHz, Dm So -de) 5 10,81 (s, 1H), 10,16 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 - 7,11 (m, 12H), 5,75 - 5,57 (m, 1H), 4,21 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,05 - 2,83 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,18 (m, 4H), 0,60 - 0,50 (m, 2H), 0,29 (m, 2H); Rotación óptica: [a]D = (-) 3,57 [0,28, MeOH].
Ejemplo 271
Ensayo de actividad de calicreína en plasma.El efecto de los compuestos de la invención sobre la actividad de la calicreína plasmática humana se determinó usando los sustratos cromogénicos (DiaPharma Group, Inc., West Chester, OH, EE. UU.). En estos experimentos, se incubó calicreína 2 nM (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN, EE. UU.) con 80 |jM de S2302 (HD-Pro-Phe-Arg-p-nitroanilina) en ausencia o presencia de concentraciones crecientes de compuestos del invención en un volumen final de 200 j L tampón Tris-HCl (200 mM NaCl; 2,5 mM CaCh; 50 mM Tris-HCl, pH 7,8).
Después de la incubación a 30°C, se midió la actividad de la calicreina como un cambio en la absorbancia a una DO de 405 nm usando Lector de Microplacas BioTek PowerWave X340 (Winooski, VT, EE. UU.). Los datos se analizaron utilizando el software SigmaPlot (Systat Software, Inc., San José, CA, EE. UU.) (Curva Logística de Cuatro Parámetros). Los valores de Ki para los inhibidores se determinaron utilizando la ecuación de Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol. 1973, 22, 3099).
Los compuestos descritos en esta solicitud tienen valores de Ki inferiores a 1 micromolar (j M) para la enzima calicreína plasmática. Ver Tabla 1.
Tabla 1. Valores de Ki medidos para compuestos.
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Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, representado por la fórmula
Figure imgf000490_0001
X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C-i-Ca)), -C(NH2), -C(NRaRb), -C(Na), -C(CN), - C(NO2), -C(S(O)nRa), -C[-C(=O)Rc], -C[-C(=O)NRcRd], -C[-C(=O)SRc], -C[-S(O)Rc], -C[-S(O)2Rc], -C[S(O)(ORc)], -C[-S(O)2(ORc)], -c[-sO 2NRcRd], -C(halógeno), -C[alquilo (C1-C8)], -C[carbociclilo (C4-C8)], -C[alquilo (C1-C8) sustituido], -C[alquenilo (C2-C8)], -C[alquenilo (C2-C8) sustituido], -C[alquinilo (C2-C8)], -C[alquinilo (C2-C8) sustituido], -c[arilalquilo (C1-C8)], o N;
-Y-R4 representa -(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH-R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8) alquilo (C1-C6)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -SCH2R4 o -SR4, donde el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (Ci -C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd,-C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (C1-C6), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2)rRa y S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente Z es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -C(=NH)NH2, -CONRaRb, -alquilo (C1-C6)CONRaRb, -SO2CH3, formilo, acilo, -NH2, -C(=NH)NH(OH), -C(=NH)NH(C(O)O-alquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)O-haloalquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)S-alquilo (C1-C6)), -C(=NH)NH(C(O)(OCHalquilo (C1-C6))OC(O)alquilo (C1-C6), arilo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido;
R2 representa halo, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), fluoroalquilo (C1-C6), -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, -C(O)OH, ciano o fenilo;
R3 representa -NH-, -O-, arilo, heteroarilo, fenilo, carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos; R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -SO2NH2, cicloalquilo (C3-C8), (CH2)rORa, NO2, (CH2)r NRaRb, (CH2)rC(O)Ra, NRaC(O)Rb, C(O)NRcRd, NRaC(O)NRcRd, -C(=NRa)NRcRd, NHC(=NRa)NRcRd, NRaRb, SO2NRcRd, NRaSO2NRcRd, NRaSO2-alquilo (C1-C6), NRaSO2Ra, S(O)pRa, (CF2)rCF3, NHCH2Ra, OCH2Ra, SCH2Ra, NH(CH2)2(CH2)rRa, O(CH2)2(CH2))rRa, o S(CH2)2(CH2)rRa; o alternativamente, R3a es un heterociclo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de entre el grupo que consiste en N, O y S;
R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CH(alquilo (C1-C6))OH, -CH(NH2)CH(alquilo (C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano;
cada Ra y Rb es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), arilalquilo (C1-C8), carbociclilo (C3-C8), -C(=O)Rc, -C(=O)ORc, -C(=O)NRcRd,-C(=O)SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)(ORc), o -SO2NRcRd;
cada Rc y Rd es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), carbociclilo (C4-C8), arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, -C(=O)alquilo (C1-C8), -S(O)nalquilo(C1-C8) o arilalquilo (C1-C8); o cuando Rc y Rd están enlazados a un átomo de nitrógeno común, entonces pueden formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros donde, opcionalmente, un átomo de carbono de dicho anillo heterocíclico puede reemplazarse con -O-, -S- o -NRa-;
n es 2 o 3;
r es independientemente para cada aparición 0, 1,2 o 3;
p es independientemente para cada aparición 0, 1 o 2; y
la configuración estereoquímica en cualquier centro quiral es R, S o una mezcla de R y S.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: X representa CH, C(OH), C(Oalquilo (C-i-Ca)), C(NH2) o N;
-Y-R4 representa -(alquilo (Ci-C6))-R4, -CH2C(O)-R4, -CH2NH-R4, -CH2N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -CRaRb-R4, -NH -R4, -NHCH2-R4, -NHC(O)-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))-R4, -N(alquilo (Ci-Ca))CH2-R4, -N((CH2)2OH)-R4, -N[cicloalquil (C3-C8) alquilo (C--Ca)]R4, -heterociclilo-R4, -OR4, -OCH2-R4, -OC(O)-R4, -SCH2R4 o -SR4, en el que el resto alquilo (C1-C6) de -(alquilo (Ci -C6))-R4 está opcionalmente sustituido;
Z está ausente o representa halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6), -S0 2 NH2, o cicloalquilo (C3-C8);
R1c representa halo, aminoalquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), ciano, -SO2CH3, formilo, acilo o arilo opcionalmente sustituido;
R3a está ausente o representa uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de entre el grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo (C1-C6), -CF3, -OCF3, alcoxi (C1-C6), arilo, ariloxi, amino, aminoalquilo (C1-C6), -C(O)NH2, ciano, -NHC(O)alquilo (C1-C6), -SO2alquilo (C1-C6) y -SO2NH2; y R4 representa hidrógeno, hidroxi, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, cicloalquilo (C3-C8) opcionalmente sustituido, heterociclilalquilo (C1-C6), cicloalquil (C3-C8)alquilo (C1-C6), -CH2OH, -CHalquilo ((C1-C6))OH, - CH(NH2)CHalquilo ((C1-C6))2, arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido, heteroarilo, heteroarilalquilo (Ci-C6) opcionalmente sustituido, -CH2Salquilo (C1-C6), amino o ciano.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde X representa CH.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde -X-Y- representa -CHNHCH2-, -C(OH)CH2CH2- o -CHOCH2-.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R3 representa fenileno-R3a.
6. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde -R3-R3a representa
Figure imgf000491_0001
opcionalmente, donde -R3-R3a representa
Figure imgf000491_0002
opcionalmente, donde -R3-R3a representa
Figure imgf000492_0001
7. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R3a está ausente.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R4 es ciclopropilo.
9. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -OH, o donde R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -NH2, o donde R3 es fenilo y R3a es orto, meta o para -CN.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde Z está ausente o donde Z representa flúor o cloro o 2-F, 3-F, 5-F, 6-F, 6-Cl o 5-cicloalquilo (C3-C8), opcionalmente donde Z representa 6-F.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R1c representa aminometilo o ciano o -SO2CH3.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, donde R2 es -CH3, -CF3, tere-butilo, ciclopropilo, -OCH3, -Si(CH3)3, -CONH2, ciano o fenilo.
13. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, opcionalmente donde la composición farmacéutica se formula para administración parenteral o administración por vía oral, opcionalmente donde la composición farmacéutica está formulada para el tratamiento profiláctico o terapéutico de una enfermedad o afección en la que es deseable reducir la actividad de la calicreína plasmática;
donde la enfermedad o afección se selecciona de entre el grupo que consiste en accidente cerebrovascular, inflamación, lesión por reperfusión, infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, afección postratamiento fibrinolítico, angina, edema, angioedema, angioedema hereditario, sepsis, artritis, hemorragia, sangre pérdida durante bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus, retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía proliferativa, neuropatía, hipertensión, edema cerebral, aumento de la excreción de albúmina, macroalbuminuria y nefropatía.
14. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección en la que es deseable reducir la actividad de la calicreína plasmática;
donde la enfermedad o afección se selecciona de entre el grupo que consiste en accidente cerebrovascular, inflamación, lesión por reperfusión, infarto agudo del miocardio, trombosis venosa profunda, afección postratamiento fibrinolítico, angina, edema, angioedema, angioedema hereditario, sepsis, artritis, hemorragia, pérdida de sangre durante bypass cardiopulmonar, enfermedad inflamatoria intestinal, diabetes mellitus, retinopatía, retinopatía diabética, edema macular diabético, degeneración macular diabética, edema macular relacionado con la edad, degeneración macular relacionada con la edad, retinopatía proliferativa, neuropatía, hipertensión, edema cerebral, aumento de la excreción de albúmina , macroalbuminuria y nefropatía.
15. El compuesto para uso de la reivindicación 14, donde la enfermedad o afección es angioedema.
16. El compuesto para uso de la reivindicación 14, donde la enfermedad o afección es angioedema hereditario.
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