CN109689647A - 二环杂芳基取代的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了式(I)至(VIII)的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其中R3是取代有0至3个R3a的二环杂芳基；且R1、R2、R3a、R4和n在本文中定义。本发明还公开了使用这些化合物作为PAR4抑制剂的方法以及包含这些化合物的药物组合物。这些化合物可用于抑制或预防血小板聚集并可用于治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症。

Description

二环杂芳基取代的化合物
相关申请的交叉引用
本申请有权依照35 U.S.C.§119(e)要求2016年7月14日提交的美国临时专利申请62/362,113的优先权，将其整体并入本文。
技术领域
本发明大体涉及可用作血小板聚集的抑制剂的二环杂芳基取代的化合物。本文提供二环杂芳基取代的化合物、包含所述化合物的组合物及其使用方法。本发明进一步涉及含有至少一种本发明化合物的药物组合物，其可用于预防或治疗血栓栓塞性病症。
背景技术
尽管可利用抗凝血剂(诸如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)和合成五糖)和抗血小板剂(诸如阿斯匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel))，但血栓栓塞性疾病仍然是发达国家的主要死因。
目前的抗血小板疗法具有局限性，包括出血风险增加以及部分疗效(相对心血管风险降低20％至30％)。因此，发现和开发安全有效的用于预防和治疗各种血栓栓塞性病症的口服或肠胃外抗血栓药仍然是重要目标。
α-凝血酶是最有效的已知的血小板聚集和脱粒激活剂。血小板的活化导致动脉粥样硬化血栓性血管闭塞。凝血酶通过切割称为蛋白酶活化受体(PAR)的G蛋白偶联受体来活化血小板。PAR提供了它们自己的N末端细胞外结构域中的隐藏配体，其未被蛋白水解切割所暴露，随后与受体进行分子内结合以诱导信号传导(束缚配体机制；Coughlin，S.R.，Nature，407：258-264(2000))。在蛋白水解活化后模拟新形成的N-末端序列的合成肽可诱导独立于受体切割的信号传导。血小板是动脉粥样硬化血栓性事件的关键因素。人血小板表达至少两种凝血酶受体，通常称为PAR1和PAR4。PAR1的抑制剂已被广泛研究，包括沃拉帕沙(vorapaxar)和atopaxar在内的几种化合物已进入晚期临床试验阶段。最近，在ACS患者的TRACER III期临床试验中，沃拉帕沙未显著降低心血管事件，但显著增加了大出血的风险(Tricoci，P.et al.，N.Eng.J.Med.，366(1)：20-33(2012)。因此，仍然需要发现具有增加的功效和降低的出血副作用的新型抗血小板药物。
有几篇关于PAR4抑制剂的临床前研究的早期报道。Lee，F-Y.等，″Synthesis of1-Benzyl-3-(5’-hydroxymethyl-2’-furyl)indazole Analogues as NovelAntiplatelet Agents″，J.Med.Chem.，44(22)：3746-3749(2001)在摘要中公开了化合物
″被发现是一种选择性和有效的抑制剂或蛋白酶激活受体4型(PAR4)依赖性血小板活化″。在Wu，C-C.等，″Selective Inhibition of Protease-activated Receptor 4-dependent Platelet Activation by YD-3″，Thromb.Haemost.，87：1026-1033(2002)中，化合物58也被称为YD-3。另见Chen，H.S.等，″Synthesis and antiplatelet activity ofethyl 4-(1-benzyl-1H-indazol-3-yl)benzoate(YD-3)derivatives″，Bioorg.Med.Chem.，16：1262-1278(2008)。
EP1166785A1和EP0667345公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种吡唑衍生物。
PCT公开WO 2013/163279、WO 2013/163244和WO 2013/163241公开了可用作血小板聚集的抑制剂的各种PAR4拮抗剂。
仍然需要可用作血小板聚集的抑制剂的化合物。
申请人发现了具有作为PAR4抑制剂活性的有效化合物。提供这些化合物可用作具有理想效力、稳定性、生物利用度、治疗指数和毒性值的药物，这对其可药用性而言是重要的。
发明内容
已经发现本发明的二环杂芳基取代的化合物是在γ-凝血酶诱导的血小板聚集测定中抑制血小板聚集的PAR4拮抗剂。
因此，本发明提供二环杂芳基取代的化合物，其为PAR4拮抗剂并且可用作血小板聚集的选择性抑制剂，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供用于制备本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供一种治疗或预防血栓栓塞性病症的方法，包括向需要所述治疗或预防的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药，其用于疗法。
本发明还提供本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗或预防血栓栓塞性病症的药物中的用途。
从以下详细描述和权利要求中，本发明的其它特征和优点将显而易见。
具体实施方式
本发明的第一方面提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物：
或其盐；其中：
R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷基硫基或C1-3氟烷基硫基；
R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3氟烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基和-CN；
R3为二环基团，其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、噻唑并[4，5-b]吡啶基、噻唑并[4，5-c]吡啶基、噻唑并[5，4-b]吡啶基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基、4，5，6，7-四氢苯并呋喃基、4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基、5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑基、5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑基、吲嗪基、吡咯并[1，2-a]嘧啶基、6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶基、6，7-二氢-5H-咪唑并[2，1-b][1，3]噁嗪基、4，5，6，7-四氢苯并噻吩基、呋喃并[3，2-b]吡啶基和呋喃并[2，3-b]吡啶基，每个二环基团取代有0至3个R3a；
R3a在每次出现时独立地为：
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基-氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、4至7元杂环基、-CH(OH)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、芳基、杂芳基或4至7元杂环基；(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1- 3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(CH2)1-3(噁唑烷酮基)、-O(CH2)1-3(氨基异噁唑基)、-O(CH2)1-3(取代有苯基的咪唑基)、C1-6羟基烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1-3CHRaNRa(甲氧基嘧啶基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(杂芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1- 3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-CH2CHRdOC(O)NRa(杂芳基)、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(杂芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢呋喃基)，其中每个所述芳基、杂芳基和3至6元杂环基取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷氧基、苯基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-CH(OH)CRhRiRj，其中Rh和Ri独立地为H、F、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或与和它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或4至7元杂环基环；且Rj为H、C1-6烷基、C1-5氟烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、C3-8环烷基、C3-8杂环基、芳基或杂芳基；
(iii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2(C1-4烷基)或-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为芳基或杂芳基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iv)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-OCRdRd(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CRdRdOC(O)NRaRx、-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx或-OCRdRdCRdRd(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-6羟基-氟烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)OH、-(CH2)0-3C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NRa(C1-6羟基烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NRaC(O)(C1-6烷基)、-NRaC(O)(氯，氟苯基)、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基C3-6环烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基C3-6环烷基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；
R4为H、F、Cl或-CH3；
Ra在每次出现时独立地为H、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
两个Rb与和它们连接的氮原子一起形成具有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的4至7元杂环；
Rc在每次出现时独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc与和它们连接的氮原子一起形成杂环基或二环杂环基；
Rd在每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-4烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基-(C1-2亚烷基)、杂芳基-(C1-2亚烷基)、芳基氧基-(C1-2亚烷基)、芳基-CH2O-(C1-2亚烷基)或杂芳基氧基-(C1-2亚烷基)；且
n为0、1或2。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中：
R1为-OH、C1-2烷基、-CHFCH3、-CH＝CH2、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH2OH、-CH2O(C1-2烷基)、-CD2OCD3、-CH2OCHF2、-CF2OCH3、-CH2O(苯基)、-CH(CH3)OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)OCH3、-CH(CH3)OCH3、环丙基、呋喃基或-O(环丙基)；
R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(哌啶基)、-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH2OCH3)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(苯基)、-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2或-C≡CH；
R3为：
R3a在每次出现时独立地为：
(i)F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-CHFC(CH3)3、环丙基、-CH2OH、-CD2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)C(CH3)3、-CD(OH)C(CH3)3、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CH2CF3、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(甲基环丙基)、-CH(OH)(三氟甲基环丙基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丙基)、-CH(OH)(环丁基)、-CH(OH)(甲氧基环丁基)、-CH(OH)(乙氧基羰基环丁基)、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-CH(OH)(羟基甲基环丁基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丁基)、-CH(OH)(环己基)、-CH(OH)(甲基环己基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(异丙基苯基)、-CH(OH)(三氟甲基苯基)、-CH(OH)(氟，甲氧基苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-CH(OH)(噻唑基)、-CH(OH)(四氢吡喃基)、-CH(OH)(甲基四氢吡喃基)、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHS(O)2(苯基)或-CH(OH)CH2(苯基)；
(ii)-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2(苯基)、-OCH2(噻唑基)、-OCH2(噁唑烷酮基)、-OCH2(氨基异噁唑基)、-OCH2(取代有苯基的咪唑基)、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、-OCH(CH3)CH(OH)CH3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2O(苯基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH(CH3)NH(甲氧基嘧啶基)、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH2C(O)OC(CH3)3、-OCH2C(O)NH(苯基)、-OCH2C(O)NHCH2(苯基)、-OCH2C(O)(吗啉基)、-OCH2CH2CH2C(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2OC(O)OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHCH2CH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OC(CH3)3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2(苯基))OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(嘧啶基)或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(甲基嘧啶基)；
(iii)-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；
(iv)-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2(苯基)、-NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)或-NHC(O)O(四氢吡喃基)；
(v)-OCH2CH2NHC(O)OCH3、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢吡喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(甲氧基苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2N(CH3)C(O)NH(甲基嘧啶基)或-OCH2CH(CH3)OC(O)OCH2(氨基吡啶基)；
(vi)-OCH2CH2NHS(O)2CH3或-OCH2CH2NHS(O)2Rw，其中Rw为苯基或吡啶基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl和-CH3；或
(vii)-OCH2CH2OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2O(异丁基))OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NHRz或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NHRz，其中Rz为H、-CH2CF3、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑酮基、-CH2(吡唑基)、-CH2(咪唑基)或-CH2(吡啶基)，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CD2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2CH2OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CF2OH、-OCH2CF2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH(CH3)OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH2C(CH3)2OH)、-C(O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NHCH2(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NH(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(氯，氟苯基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-N(CH3)S(O)2CH3、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；
R4为H、F或-CH3；且
p为0、1、2或3。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R3为：
p为0、1、2或3；且R3a在第一方面中定义。该实施方案还包括化合物，其中R4为H、F或-CH3。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(I)或(II)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(II)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(III)化合物或其盐，其中R1、R2、R3和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(IV)化合物或其盐，其中R1、R2、R3和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(V)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(VI)化合物或其盐，其中R1、R2、R3和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(VII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R3为：
p为0、1、2或3；且R3a在第一方面中定义。该实施方案还包括化合物，其中R4为H、F或-CH3。
一个实施方案提供至少一种式(I)或(II)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R3为：
p为0、1、2或3；且R3a在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式化合物(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VIII)或其盐，其中R3为：
Rm为H或Cl；Rk为H或F；且R1、R2、R3a、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括式(I)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R3为：
且R1、R2、R3a、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括式(I)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1为-OH、C1-2烷基、-CHFCH3、-CH＝CH2、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH2OH、-CH2O(C1-2烷基)、-CD2OCD3、-CH2OCHF2、-CF2OCH3、-CH2O(苯基)、-CH(CH3)OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)OCH3、-CH(CH3)OCH3、环丙基、呋喃基或-O(环丙基)；且R2、R3、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R1为-CH2OCH3、-OCH3或-OCHF2。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(哌啶基)、-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH2OCH3)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(苯基)、-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2或-C≡CH；且R1、R3、R4和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R2为F、Cl、-CN、-CH3或-CH2OH。该实施方案还包括化合物，其中R2为-CH3。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(V)和(VII)化合物或其盐，其中R4为H、F或-CH3；且R1、R2、R3和n在第一方面中定义。该实施方案包括化合物，其中R4为H和F。该实施方案还包括化合物，其中R4为H。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R3a在每次出现时独立地为(i)F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-CHFC(CH3)3、环丙基、-CH2OH、-CD2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)C(CH3)3、-CD(OH)C(CH3)3、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CH2CF3、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(甲基环丙基)、-CH(OH)(三氟甲基环丙基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丙基)、-CH(OH)(环丁基)、-CH(OH)(甲氧基环丁基)、-CH(OH)(乙氧基羰基环丁基)、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-CH(OH)(羟基甲基环丁基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丁基)、-CH(OH)(环己基)、-CH(OH)(甲基环己基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(异丙基苯基)、-CH(OH)(三氟甲基苯基)、-CH(OH)(氟，甲氧基苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-CH(OH)(噻唑基)、-CH(OH)(四氢吡喃基)、-CH(OH)(甲基四氢吡喃基)、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHS(O)2(苯基)或-CH(OH)CH2(苯基)；(ii)-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2(苯基)、-OCH2(噻唑基)、-OCH2(噁唑烷酮基)、-OCH2(氨基异噁唑基)、-OCH2(取代有苯基的咪唑基)、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、-OCH(CH3)CH(OH)CH3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2O(苯基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH(CH3)NH(甲氧基嘧啶基)、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH2C(O)OC(CH3)3、-OCH2C(O)NH(苯基)、-OCH2C(O)NHCH2(苯基)、-OCH2C(O)(吗啉基)、-OCH2CH2CH2C(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2OC(O)OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHCH2CH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OC(CH3)3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2(苯基))OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(嘧啶基)或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(甲基嘧啶基)；(iii)-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；(iV)-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2(苯基)、-NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)或-NHC(O)O(四氢吡喃基)；(v)-OCH2CH2NHC(O)OCH3、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢吡喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(甲氧基苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2N(CH3)C(O)NH(甲基嘧啶基)或-OCH2CH(CH3)OC(O)OCH2(氨基吡啶基)；(vi)-OCH2CH2NHS(O)2CH3或-OCH2CH2NHS(O)2Rw，其中Rw为苯基或吡啶基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl和-CH3；或(vii)-OCH2CH2OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH(CH3)(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2O(异丁基))(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NHRz或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NHRz，其中Rz为H、-CH2CF3、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑酮基、-CH2(吡唑基)、-CH2(咪唑基)或-CH2(吡啶基)，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CD2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2CH2OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CF2OH、-OCH2CF2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH(CH3)OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH2C(CH3)2OH)、-C(O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NHCH2(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NH(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(氯，氟苯基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-N(CH3)S(O)2CH3、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；且R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R3取代有一个R3a，其选自(i)F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-CHFC(CH3)3、环丙基、-CH2OH、-CD2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)C(CH3)3、-CD(OH)C(CH3)3、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CH2CF3、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(甲基环丙基)、-CH(OH)(三氟甲基环丙基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丙基)、-CH(OH)(环丁基)、-CH(OH)(甲氧基环丁基)、-CH(OH)(乙氧基羰基环丁基)、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-CH(OH)(羟基甲基环丁基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丁基)、-CH(OH)(环己基)、-CH(OH)(甲基环己基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(异丙基苯基)、-CH(OH)(三氟甲基苯基)、-CH(OH)(氟，甲氧基苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-CH(OH)(噻唑基)、-CH(OH)(四氢吡喃基)、-CH(OH)(甲基四氢吡喃基)、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHS(O)2(苯基)或-CH(OH)CH2(苯基)；(ii)-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2(苯基)、-OCH2(噻唑基)、-OCH2(噁唑烷酮基)、-OCH2(氨基异噁唑基)、-OCH2(取代有苯基的咪唑基)、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、-OCH(CH3)CH(OH)CH3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2O(苯基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH(CH3)NH(甲氧基嘧啶基)、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH2C(O)OC(CH3)3、-OCH2C(O)NH(苯基)、-OCH2C(O)NHCH2(苯基)、-OCH2C(O)(吗啉基)、-OCH2CH2CH2C(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2OC(O)OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHCH2CH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OC(CH3)3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2(苯基))OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(嘧啶基)或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(甲基嘧啶基)；(iii)-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；(iV)-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2(苯基)、-NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)或-NHC(O)O(四氢吡喃基)；(v)-OCH2CH2NHC(O)OCH3、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢吡喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(甲氧基苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2N(CH3)C(O)NH(甲基嘧啶基)或-OCH2CH(CH3)OC(O)OCH2(氨基吡啶基)；(vi)-OCH2CH2NHS(O)2CH3或-OCH2CH2NHS(O)2Rw，其中Rw为苯基或吡啶基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl和-CH3；或(vii)-OCH2CH2OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH(CH3)(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2O(异丁基))(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NHRz或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NHRz，其中Rz为H、-CH2CF3、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑酮基、-CH2(吡唑基)、-CH2(咪唑基)或-CH2(吡啶基)，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CD2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2CH2OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CF2OH、-OCH2CF2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH(CH3)OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH2C(CH3)2OH)、-C(O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NHCH2(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NH(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(氯，氟苯基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-N(CH3)S(O)2CH3、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；和0至2个独立选自以下的R3a：F、Cl、-CN、-CH3、-CF3和-OCH3；且R1、R2、R3、R4和n在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4、Ra、Rb、Rd和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基-氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、3至6元杂环基、-CH(OH)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、芳基、杂芳基或3至6元杂环基；(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(CH2)1-3(噁唑烷酮基)、-O(CH2)1-3(氨基异噁唑基)、-O(CH2)1-3(取代有苯基的咪唑基)、C1-6羟基烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1- 3CHRaNRa(甲氧基嘧啶基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(杂芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1- 3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-CH2CHRdOC(O)NRa(杂芳基)、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(杂芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢呋喃基)，其中每个所述芳基、杂芳基和3至6元杂环基取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷氧基、苯基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4、Ra、Rb、Rd和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-CH(OH)CRhRiRj，其中Rh和Ri独立地为H、F、C1-4烷基、C1-3烷氧基或与和它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或4至7元杂环基环；且Rj为H、C1-6烷基、C1-5氟烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、C3-8环烷基、C3-8杂环基、芳基或杂芳基；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4、Ra、Rb、Rd和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-O(CH2)1-4NRaS(O)2(C1-3烷基)或-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为芳基或杂芳基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4、Ra、Rb、Rd和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-OCRdRd(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CRdRdOC(O)NRaRx、-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx或-OCRdRdCRdRd(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-6羟基-氟烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)OH、-(CH2)0-3C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NRa(C1-6羟基烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NRaC(O)(C1-6烷基)、-NRaC(O)(氯，氟苯基)、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基C3-6环烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基C3-6环烷基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-CHFC(CH3)3、环丙基、-CH2OH、-CD2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)C(CH3)3、-CD(OH)C(CH3)3、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CH2CF3、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(甲基环丙基)、-CH(OH)(三氟甲基环丙基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丙基)、-CH(OH)(环丁基)、-CH(OH)(甲氧基环丁基)、-CH(OH)(乙氧基羰基环丁基)、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-CH(OH)(羟基甲基环丁基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丁基)、-CH(OH)(环己基)、-CH(OH)(甲基环己基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(异丙基苯基)、-CH(OH)(三氟甲基苯基)、-CH(OH)(氟，甲氧基苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-CH(OH)(噻唑基)、-CH(OH)(四氢吡喃基)、-CH(OH)(甲基四氢吡喃基)、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHS(O)2(苯基)或-CH(OH)CH2(苯基)；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2(苯基)、-OCH2(噻唑基)、-OCH2(噁唑烷酮基)、-OCH2(氨基异噁唑基)、-OCH2(取代有苯基的咪唑基)、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、-OCH(CH3)CH(OH)CH3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2O(苯基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH(CH3)NH(甲氧基嘧啶基)、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH2C(O)OC(CH3)3、-OCH2C(O)NH(苯基)、-OCH2C(O)NHCH2(苯基)、-OCH2C(O)(吗啉基)、-OCH2CH2CH2C(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2OC(O)OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHCH2CH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OC(CH3)3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2(苯基))OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(嘧啶基)或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(甲基嘧啶基)；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2(苯基)、-NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)或-NHC(O)O(四氢吡喃基)；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-OCH2CH2NHC(O)OCH3、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢吡喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(甲氧基苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2N(CH3)C(O)NH(甲基嘧啶基)或-OCH2CH(CH3)OC(O)OCH2(氨基吡啶基)；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-OCH2CH2NHS(O)2CH3或-OCH2CH2NHS(O)2Rw，其中Rw为苯基或吡啶基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl和-CH3；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R1、R2、R3、R3a、R4和n在第一方面中定义，条件是至少一个R3a为-OCH2CH2OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH(CH3)(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2O(异丁基))(CH2)0-2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NHRz或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NHRz，其中Rz为H、-CH2CF3、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2，3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑酮基、-CH2(吡唑基)、-CH2(咪唑基)或-CH2(吡啶基)，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CD2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2CH2OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CF2OH、-OCH2CF2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH(CH3)OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH2C(CH3)2OH)、-C(O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NHCH2(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NH(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(氯，氟苯基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-N(CH3)S(O)2CH3、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；且p为1、2或3。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物。
一个实施方案提供至少一种式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)化合物或其盐，其中R3取代有0至1个R3a。该实施方案包括化合物，其中R3未经取代。
一个实施方案提供至少一种式(I)化合物或其盐，其中R1为-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3或-CH2OCH3；R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、-CN、-CH3、-OCH3或-CH2OH；且
R3为：且R4、R3a和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供至少一种式(II)化合物或其盐，其中R1为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-CH2OCH3或-NH(CH3)；R2在每次出现时独立地为F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2或-OCH3；
R3为：且R3a在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz或-OCH(CH3)CH(CH3)OC(O)NHRz，其中Rz为吡啶基、嘧啶基或苯并[d]噁唑酮基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-CH2CH(CH3)OH和-OCH2CH2C(CH3)2OH；且R4和p在第一方面中定义。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为吲哚基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自2-(二氟甲氧基)-5-(1H-吲哚-2-基)-7-甲基喹喔啉(5)。
一个实施方案提供化合物，其选自实施例之一且更优选为实施例1至837或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为苯并呋喃基。该实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物，其选自：5-(苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(1)；2-(二氟甲氧基)-5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉(2)；2-(二氟甲氧基)-5-(4，5-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉(6)；5-(7-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉(37)；(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯(38)；N-(2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(39)；2-(二氟甲氧基)-5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉(41)；2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉(42)；5-(4-(苄基氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉(43)；5-(5-(苄基氧基)苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(44)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯(46)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙酸叔丁酯(49)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)-N-甲基乙胺(54)；2-甲氧基-5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉(56)；5-(6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉(120)；5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉(121)；5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉(122)；(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯(123)；(8-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(124)；(8-(6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(125)；(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯(126)；5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基-2-乙烯基喹喔啉(131)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-7-甲基喹喔啉(132)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-8-甲基喹喔啉(133)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-(呋喃-3-基)-7-甲基喹喔啉(135)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉(175)；5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(176)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-(1-甲氧基乙基)-7-甲基喹喔啉(184)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉(195)；和5-(苯并呋喃-2-基)-2-乙氧基-7-甲基喹喔啉(661)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为苯并[b]噻吩基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(40)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为苯并[d]咪唑基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉(47)；和2-(二氟甲氧基)-5-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基喹喔啉(50)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为苯并[d]噁唑基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噁唑(3)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为苯并[d]噻唑基。该实施方案包括式(I)至(III)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(4)；6-(苄基氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(7)；4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(8)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(10)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(12)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，6-二氟-7-甲氧基苯并[d]噻唑(13)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯(14)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(噻唑-4-基甲氧基)苯并[d]噻唑(15)；(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯(16)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-苯氧基乙氧基)苯并[d]噻唑(17)；7-(2-(苄基氧基)乙氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(18)；(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯(19)；(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(20)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯(21)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯(22)；4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(26)；N-(2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(27)；N-(2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(28)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(29)；N-(2-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(30)；N-(2-((2-(2-乙基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(31)；5-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(32)；N-(2-((2-(2-环丙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(33)；4-氟-N-(2-((2-(2-(氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(34)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-6-((2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并[d]噻唑(35)；N-苄基-2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酰胺(36)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(48)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑(51)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(52)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑(53)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑(55)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑(58)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(59)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑(60)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(61)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(63)；(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇(64)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑(65)；N-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲基)苯磺酰胺(66)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(67)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑(68)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯(69)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯(70)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-(噻唑-4-基甲氧基)苯并[d]噻唑(71)；N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(72)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(73)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙醇(74)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑(75)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氨基甲酸苄酯(76)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑(77)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑(78)；N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(79)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氨基甲酸甲酯(80)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(81)；2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)-N苯基乙酰胺(82)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺(83)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺(84)；N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-3，4-二氟苯磺酰胺(85)；4-氯-N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(86)；N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(87)；4-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(89)；4-氟-N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(90)；N-(2-(2-(2-环丙基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(91)；2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸苄酯(92)；4-氯-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(93)；5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉(94)；N-(2-(4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(95)；2-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(96)；3-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(97)；N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)甲磺酰胺(98)；N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(99)；N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-2-氟苯磺酰胺(100)；N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(101)；N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺(102)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲腈(103)；N-(2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(104)；N-(2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(105)；N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(106)；4-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(107)；4-氟-N-(2-(2-(2-(1-氟乙基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺(108)；N-(2-(4-氰基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(109)；苯基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(110)；吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(111)；6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(112)；吡啶-4-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(113)；N-(2-(2-(2-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(114)；6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(115)；5-氰基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(116)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(117)；(3-氰基苯基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(118)；(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(119)；3-甲氧基-8-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-6-基)甲醇(127)；6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(128)；2-甲基吡啶-4-基氨基甲酸2-(2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯(129)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯(152)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(154)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(155)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基))乙醇(156)；2-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇(157)；环丙基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(158)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺(159)；环丙基(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(160)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇(161)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲酸(162)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇(163)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(164)；环己基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(165)；环丁基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(166)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(167)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(168)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-1-d1(169)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-d5(170)；2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇(171)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-4-基)甲醇(172)；3，3，3-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-1-醇(173)；2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基))乙醇(174)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(183)；2-(2-(二氟(甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(186)；6-甲氧基-4-甲基-2-(7-甲基-2-(苯氧基甲基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(187)；1-(5-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺(188)；2-(2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(189)；N-(2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(199)；N-(2-((2-(7-氯-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(200)；2-(7-氯-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(201)；2-(7-氯-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(202)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(203)；8-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(204)；8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酸甲酯(205)；2-(7-氟-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(206)；4-氟-N-(2-((2-(7-氟-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(207)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(208)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(209)；4-氯-2-(7-氯-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑(210)；3-甲氧基-8-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-6-甲腈(211)；4-氯-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(212)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(213)；2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4，5-二氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(214)；4-氯-2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑(215)；4-氯-5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(216)；8-(4，5-二氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲腈(217)；(8-(4-氯-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(218)；(3-甲氧基-8-(6-甲氧基-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-6-基)甲醇(219)；(8-(4，5-二氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(220)；8-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲腈(221)；(8-(5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(222)；(8-(4-氯-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-5-氟-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(224)；8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(225)；8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-N，N-二甲基喹喔啉-6-甲酰胺(226)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-(哌啶-1-羰基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(227)；8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺(228)；4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(229)；N-(2-((2-(7-乙炔基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(230)；N-(2-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(231)；N-(2-((2-(7-氰基-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(232)；8-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲腈(233)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(234)；4-氟-N-(2-((2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(235)；N-(2-((2-(7-(1，2-二羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(236)；4-氟-N-(2-((2-(7-(2-羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(237)；N-(2-((2-(7-(氨基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺(238)；4-氟-N-(2-((2-(7-(1-羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(239)；4-氟-N-(2-((2-(7-(羟基(苯基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(240)；4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(241)；4-氟-N-(2-((2-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(242)；(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(243)；1-(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基))乙醇(244)；(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)(苯基)甲醇(245)；环丙基(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(246)；4-氟-N-(2-((2-(7-氟-2-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(247)；(8-(5-氟-6-异丙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(248)；N-(2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺(249)；2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸乙酯(250)；2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸(251)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(252)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(253)；4-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(254)；6-乙氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(255)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(256)；4，6-二氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(257)；4，6-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(258)；4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(259)；4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(260)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(261)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑(262)；6-(二氟甲氧基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(263)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-甲酸甲酯(264)；4-氯-7-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(265)；4-氯-6-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(266)；4，5-二氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(267)；5-氯-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(268)；5，6-二氟-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(269)；6-氟-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(270)；5-氟-4，6-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(271)；6-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(272)；4-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(273)；6-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(274)；4，6-二氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(275)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑(276)；5-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(277)；4，5-二氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(278)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑(279)；5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(280)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(281)；4-氯-5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(282)；4-氯-5-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(283)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑(284)；2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯(285)；2-((5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯(286)；2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯(287)；2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(288)；2-((5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(289)；5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(290)；4-氯-5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇(291)；2-((4-氯-5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯(292)；2-((4-氯-5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(293)；5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(294)；5-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(295)；2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯(296)；2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(297)；4-氯-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑(298)；4-氯-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑(299)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(300)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(301)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(302)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(303)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(304)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(305)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇(306)；6-(苄基氧基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(307)；(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇(308)；6-(甲氧基甲基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(309)；6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-5-醇(310)；5，6-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(311)；(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)甲醇(312)；6-氯-5-氟-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(313)；4-环丙基-5-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(314)；6-乙氧基-4，5-二氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(315)；N-(2-((4，5-二氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺(316)；N-(2-((4，5-二氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺(317)；2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(318)；1-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇(319)；碳酸2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯·甲酯(320)；2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇(外消旋体)(321)；1-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇(外消旋体)(322)；3-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇(非对映异构的)(323)；2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-吗啉代乙酮(324)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(双-氘代的)(325)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇(326)；2-((4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇(327)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(外消旋体)(328)；5-氟-6-异丙氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(329)；N-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(330)；吡啶-3-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(331)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(332)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(333)；(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(334)；吡啶-4-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(335)；(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(336)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(337)；(6-(3-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(338)；吡啶-3-基氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(339)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(340)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(341)；吡啶-4-基氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(342)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(343)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(344)；吡啶-3-基氨基甲酸(S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(345)；吡啶-3-基氨基甲酸(S)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(346)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(347)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(348)；吡啶-4-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(349)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(350)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(351)；(3-氨基-3-氧代丙基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(352)；哒嗪-4-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(353)；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(354)；1H-吲哚-5-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(355)；(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(356)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(357)；氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(358)；1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(359)；1H-吲哚-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(360)；5-(((2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(361)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(362)；(5-甲氧基-1，2，4-噻二唑-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(363)；1H-吡唑-4-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(364)；(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(365)；(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(366)；(1，2-二甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(367)；(吡啶-3-基甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(368)；(吡啶-4-基甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(369)；(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(370)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(371)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(372)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(373)；(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(374)；3H-吡咯并[2，3-b]吡啶-5-基氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(375)；(4-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(376)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(377)；4-(((2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙氧基)羰基)氨基)-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(378)；吡啶-3-基氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-异丁氧基丙-2-基酯(379)；吡啶-3-基氨基甲酸1-(苄基氧基)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(380)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(外消旋体)(381)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(S)-2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(382)；(2-氯噻唑-4-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(383)；噻唑-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(384)；(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(385)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(386)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(387)；(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(388)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(389)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(390)；(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(391)；(6-((2-羟基乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(392)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨甲酰基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(393)；((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(394)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(395)；(吡啶-2-基甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(396)；((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(397)；((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(398)；((1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(399)；(2-氰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(400)；(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(401)；(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(402)；(6-溴吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(403)；吡啶-3-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(404)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(405)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(406)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(407)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(408)；嘧啶-5-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(409)；嘧啶-5-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(410)；苯基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(411)；(2-甲氧基吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(412)；哒嗪-4-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(413)；(2-丙基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(414)；(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(415)；(6-甲基哒嗪-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(416)；(5-甲基吡嗪-2-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(417)；(6-甲基哒嗪-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(418)；(5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(419)；(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(420)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(421)；(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(422)；吡啶-3-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(423)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(424)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(425)；(6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(426)；(2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(427)；(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(428)；(2-氨甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(429)；(2-(甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(430)；(2-(二甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(431)；(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(432)；(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(433)；(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(434)；(6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(435)；(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(436)；(2-(吗啉-4-羰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(437)；(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(438)；(6-(((R)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(439)；(2-(甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(440)；(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(441)；(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(442)；(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(443)；(2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(444)；(6-((2-羟基乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(445)；(6-((3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(446)；(2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(447)；(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(448)；(6-(((R)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(449)；(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(450)；(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(451)；(2-(((R)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(452)；(2-氨甲酰基吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(453)；(2-氨甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(454)；(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(455)；(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(456)；(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(457)；(2-((3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(458)；(2-((3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(459)；(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(460)；(2-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(461)；(2-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(462)；(2-(((1-羟基环丁基)甲基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(463)；(6-((3-羟基-3-甲基丁基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(464)；(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(465)；(2-(甲基氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(466)；(2-(二甲基氨甲酰基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(467)；(2-(二甲基氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(468)；(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(469)；(6-(((3-(羟基甲基)氧杂环丁-3-基)甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(470)；(6-((2-羟基乙基)(甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(471)；(6-((3-羟基-2，2-二甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(472)；(6-(((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(473)；(6-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(474)；(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(475)；(6-((R)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(476)；(6-((S)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(477)；(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(478)；(6-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(479)；(6-((R)-2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(480)；(6-((S)-3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(481)；(6-((S)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(482)；(6-((R)-3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(483)；(6-((S)-3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(484)；(6-((R)-3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(485)；(6-((R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2，7-二甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(486)；(6-((S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(487)；(6-((R)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(488)；(6-((S)-3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(489)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(490)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-丙氧基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(491)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-异丙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(492)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-(2-羟基乙氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(493)；(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(494)；(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(495)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(496)；(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(497)；(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(498)；(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(499)；(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(500)；(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(501)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(502)；4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(503)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(504)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(505)；4-氯-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(506)；5-氯-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(507)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(509)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑(510)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(512)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-乙氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(513)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(514)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(515)；吡啶-3-基氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯(rac)(516)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(517)；4-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)丁酰胺(518)；1-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲(519)；1-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-1-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲(520)；(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(521)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二甲基氨基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(522)；5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸，TFA(523)；氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(524)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-异丁氧基丙-2-基酯(rac)(525)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(526)；(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(527)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(528)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(529)；(6-((2-甲基-2-(膦酰基氧基)丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯，TFA(530)；(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯，TFA(531)；(2-((膦酰基氧基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(532)；(5-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(533)；(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(534)；(2-((S)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(535)；(2-((R)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(536)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(537)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(538)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(539)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(540)；(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(541)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(542)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(543)；(5-(羟基甲基)-6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(544)；(2-(2-羟基乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(545)；(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(546)；(2-(2-羟基乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(547)；(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(549)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(550)；(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(552)；(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(553)；(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(554)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(555)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(556)；(6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(557)；(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(558)；(6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(559)；(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(560)；(2-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(561)；(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(562)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(563)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(564)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(565)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(566)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(567)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(568)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(569)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(570)；(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(571)；(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(572)；(6-(2，2-二氟-3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(573)；(6-(2，2-二氟-3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(574)；(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(575)；(2-(2-羟基-2-甲基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(576)；(2-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(577)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(578)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(579)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(580)；(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(581)；(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(582)；(2-((R)-2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(583)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(584)；(2-((S)-2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(585)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(586)；(2-((R)-2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(587)；(2-((S)-2，3-二羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(588)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(589)；(2-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(590)；嘧啶-5-基氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(591)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(592)；3-(5-(((((2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-基)丙酸甲酯(593)；吡啶-3-基氨基甲酸(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(594)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(595)；碳酸(R)-(5-氨基吡啶-2-基)甲基酯·(1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基)酯(596)；(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(597)；(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(598)；(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(599)；(6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(600)；(6-乙酰胺基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(601)；(6-氨基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(602)；(6-吗啉代吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(603)；(2-(3-氯-4-氟苯甲酰胺基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(604)；(6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(605)；(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(606)；(2-(N-甲基甲基磺酰胺基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(607)；(2-吗啉代嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(608)；(6-(2-氧代噁唑烷-3-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(609)；(6-乙酰胺基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(610)；(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(611)；(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇(612)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-氨甲酰基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(613)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨甲酰基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(614)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二甲基氨甲酰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(615)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(616)；(5-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(617)；(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(618)；(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(619)；(2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(620)；异噻唑-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(621)；(R)-5-(((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)甲基)噁唑烷-2-酮(622)；4-(((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)甲基)噁唑-2-胺(623)；(2-(2-(膦酰基氧基)乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(624)；2-(6-氯-3-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(625)；2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(626)；2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇(627)；1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(628)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇(629)；1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(630)；1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-苯基乙醇(631)；1-(5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(632)；2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇(633)；4-(1-氟-2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(634)；4-(苄基氧基)-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑(635)；1-(2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(636)；1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(637)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(638)；8-(4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲腈(639)；1-(6-乙氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(640)；2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇(641)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇(642)；(2-异丙基苯基)(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(643)；1-(羟基(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲基)环丁烷甲酸乙酯(644)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(645)；(1-(羟基甲基)环丁基)(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(646)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-乙基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(647)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(648)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-乙氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(649)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(650)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(651)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(甲基氨基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(652)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-(二氟甲基)-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(653)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(6-(氟甲基)-3-甲氧基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(654)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氰基-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(655)；(2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇(656)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3，6-二甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(657)；吡啶-4-基氨基甲酸2-((4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯(658)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(659)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3-乙氧基-6-甲基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(660)；5-(苯并呋喃-2-基)-2-乙氧基-7-甲基喹喔啉(661)；(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸4-甲氧基苯基酯(662)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(663)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(664)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-苯基环丁基)甲醇(665)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-甲氧基环丁基)甲醇(666)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丙基)甲醇(667)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-苯基环丙基)甲醇(668)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇(669)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-甲基环丙基)甲醇(671)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-甲基环己基)甲醇(672)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(噻唑-2-基)甲醇(673)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(4-甲基四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇(674)；(3-氟-5-甲氧基苯基)(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(675)；(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(1-甲基环己基)甲醇(676)；1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙-1-醇(677)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(678)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(679)；吡啶-4-基氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(680)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(681)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(682)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(683)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(684)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(685)；(2-(3-羟基丙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(686)；(6-(2，2-二氟-3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(687)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(688)；(R)-5-((((1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(689)；(R)-5-((((1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(690)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(691)；(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(692)；(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(693)；(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(694)；(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(695)；(2-(2-羟基乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(696)；(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(697)；哒嗪-4-基氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(698)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(699)；(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(700)；(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(701)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(702)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(6-氟-3-甲氧基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(772)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(6-(羟基甲基)-3-甲氧基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(773)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(782)；(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(783)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(784)；(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(785)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(786)；(5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(787)；吡啶-3-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(788)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(789)；吡啶-4-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(790)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(795)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(796)；(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(797)；吡啶-4-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(798)；吡啶-3-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(799)；(5，6-二甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(800)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(801)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(802)；(5-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(803)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(804)；1-(6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(806)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑(808)；1-(2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(817)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(818)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯(819)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(820)；(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(821)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(822)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(823)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(824)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(825)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(826)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(2，2-二氟乙氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(827)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(828)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(829)；5-(((((2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(830)；(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(831)；(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(832)；(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(833)；(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(834)；(6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(835)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯(836)；和2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(837)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为咪唑并[1，2-a]吡啶基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(二氟甲氧基)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-7-甲基喹喔啉(45)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为噻唑并[4，5-b]吡啶基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-b]吡啶(9)；2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基噻唑并[4，5-c]吡啶(24)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-c]吡啶(146)；和2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-c]吡啶(809)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为噻唑并[5，4-b]吡啶基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶(23)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶(147)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶(148)；7-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-c]吡啶(149)；5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶(150)；7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-c]吡啶(151)；5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(179)；6-氟-5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶(180)；5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(181)；6-氟-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶(182)；5-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(191)；(5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)甲醇(192)；4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(193)；4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺(194)；吡啶-3-基氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(196)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(197)；(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(198)；(3-甲氧基-8-(5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)喹喔啉-6-基)甲醇(223)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(708)；吡啶-3-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(709)；(6-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(710)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(711)；5-(((((2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯(712)；吡啶-4-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(713)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(714)；5-(((((2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(715)；嘧啶-5-基氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(716)；(2-(2-羟基乙基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(717)；(6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(718)；(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(719)；(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(720)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(721)；(2-(((R)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(722)；(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(723)；(2-(((S)-1-羟基丙-2-基)氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(724)；(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(725)；(6-(2，2-二氟-3-羟基丙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(726)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(727)；(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(728)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(729)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(730)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(731)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(733)；(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(734)；(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(735)；(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(736)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(737)；(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(738)；吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(740)；(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(741)；(6-(((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(742)；(6-(3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(743)；(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(744)；(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(745)；(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(746)；(6-(((R)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(747)；(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(748)；(2-氨甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(749)；(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(750)；(2-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(751)；(2-(((R)-2-羟基丙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(752)；(2-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(753)；(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(754)；(2-氨甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(755)；(6-(3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(756)；(6-((S)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(757)；(6-(3-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(758)；(6-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(759)；(6-((R)-3-羟基吡咯烷-1-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(760)；(6-(((1-(羟基甲基)环丁基)甲基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(761)；N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺(762)；6-氟-5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(763)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(764)；(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(765)；((6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(766)；(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(767)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(768)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(769)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(770)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(771)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(774)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(775)；(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(776)；(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(777)；(2-(3-羟基-3-甲基丁氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(778)；(6-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(779)；(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(780)；(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(781)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(791)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(792)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(793)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(794)；1-(5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(807)；吡啶-3-基氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(810)；(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(811)；(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(812)；(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(813)；(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(814)；(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯(815)；(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯(816)；和1-(2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(817)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇(138)；7-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(139)；6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(140)；2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(141)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇(143)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(144)；2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇(145)；和2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(178)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为4，5，6，7-四氢苯并呋喃基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(11)和2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯(62)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑(137)。
一个实施方案提供式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其盐，其中R3为5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑基。该实施方案包括式(I)化合物，其选自：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑(136)；和2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-5-基))乙醇(142)。
在不脱离本发明的精神或基本属性的情况下，本发明可以以其他特定形式实施。本发明包括本文提到的发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解本发明的任何和所有实施方案可以结合任何其他一个或多个实施方案来描述另外的实施方案。还应理解实施方案的每个单独组成(element)旨在与来自任何实施方案的任何和所有其他组成组合以描述另外的实施方案。
定义
本领域普通技术人员在阅读以下详细描述后可更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解为了清楚起见，在分开的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可被组合以形成单个实施方案。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可被组合以便形成其子组合。本申请中鉴定为示例性或优选的实施方案意在是说明性的而非限制性的。
除非在本申请中特别指出，否则以单数形式提及的内容也可包括复数。例如，“一”和“一个”可指一个或者一个或多个。
本申请使用的短语“化合物”是指至少一种化合物。例如，式(I)化合物包括式(I)化合物和两种或更多种式(I)化合物。
除非另外指明，否则假定具有不饱和化合价的任何杂原子具有足以满足化合价的氢原子。
本申请中阐述的定义优先于任何专利、专利申请和/或专利申请公开中提出的定义，其通过引用并入本申请。
下文列出的是用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义可单独或作为较大组的一部分适用于整个说明书中使用的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，本文的结构式中使用的用于描述作为部分或取代基与核心或骨架结构的连接点的键。
本申请使用的术语“卤代”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“氨基”是指基团-NH2。
本申请使用的术语“烷基”是指含有例如1至12个碳原子，1至6个碳原子和1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正丙基和异丙基)、丁基(例如正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)和戊基(例如正戊基、异戊基、新戊基)，正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基和4-甲基戊基。当数字以符号“C”后的下标出现时，下标更具体地定义特定基团可能含有的碳原子数。例如，“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链和支链烷基。
本申请使用的术语“氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4-氟烷基”意在包括取代有一个或多个氟原子的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
本申请使用的术语“氨基烷基”意在包括取代有一个或多个氨基的支链和直链饱和脂族烃基。例如，“C1-4-氨基烷基”意在包括取代有一个或多个氨基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2和-CH2CH(NH2)CH3。
术语“羟基烷基”包括取代有一个或多个羟基的支链和直链饱和烷基。例如，“羟基烷基”包括-CH2OH、-CH2CH2OH和C1-4羟基烷基。
术语“羟基-氘代烷基”包括取代有一个或多个羟基和一个或多个氘原子的支链和直链饱和烷基。羟基-氘代烷基的代表性实例包括但不限于-CD2OH和-CH(CD3)2OH。
术语“羟基-氟烷基”包括取代有一个或多个羟基和一个或多个氟原子的支链和直链饱和烷基。羟基-氟烷基的代表性实例包括但不限于-CF2OH和-CF2CH2OH。
本申请使用的“亚烷基”是指具有通式-(CH2)n-的二价烷基，其中n为1至10。非限制性实例包括亚甲基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。例如，“C1-6亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链亚烷基。此外，例如，“C0-4亚烷基”表示键和具有1至4个碳原子的直链和支链亚烷基。
本申请使用的“氘代亚烷基”是指其中一个或多个氢原子已被氘原子取代的亚烷基。例如，“C1-6氘代亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链氘代亚烷基。
本申请使用的“氟亚烷基”是指取代有一个或多个氟原子的亚烷基。例如，“C1-6氟代亚烷基”表示具有1至6个碳原子的直链和支链氟亚烷基。
术语“烯基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有2至12个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。示例性的这种基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链炔基。
本申请使用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性实例包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字以符号“C”后的下标出现时，下标更具体地定义特定环烷基可能含有的碳原子数。例如，C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
术语“氟环烷基”是指其中一个或多个氢原子被一个或多个氟基团取代的环烷基。
术语“羟基环烷基”是指其中一个或多个氢原子被羟基取代的环烷基。
本申请使用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
术语“羟基烷氧基”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的羟基烷基。例如，“C1-4羟基烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4羟基烷氧基。
术语“羟基-氟烷氧基”表示通过氧键(-O-)连接的如上定义的羟基-氟烷基。例如，“C1-4羟基-氟烷氧基”意在包括C1、C2、C3和C4羟基-氟烷氧基。
本申请使用的术语“环烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的环烷基，例如环丙氧基(-O(环丙基))。
本申请使用的术语“烷氧基烷氧基”是指通过烷氧基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)”表示通过C1-6烷氧基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)”表示通过C1-3亚烷基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
本申请使用的术语“氟烷氧基亚烷基”是指通过亚烷基连接的氟烷氧基。例如，“(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)”表示通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的C1-2氟烷氧基。
本申请使用的术语“烷氧基-氟亚烷基”是指通过氟亚烷基与母体分子部分连接的烷氧基。例如，“(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)”表示通过C1-3氟亚烷基与母体分子部分连接的C1-3烷氧基。
本申请使用的术语“氘代烷氧基-氘代亚烷基”是指通过氘亚烷基与母体分子部分连接的氘代烷氧基。例如，“(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)”表示通过C1-3氘代亚烷基与母体分子部分连接的C1-3氘代烷氧基。
本申请使用的术语“烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的烷基，例如甲基硫基(-SCH3)。例如，“C1-3烷基硫基”表示具有1至3个碳原子的烷基硫基。
本申请使用的术语“氟烷基硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的氟烷基，例如三氟甲基硫基(-SCF3)。例如，“C1-3氟烷基硫基”表示具有1至3个碳原子的氟烷基硫基。
本申请使用的术语“芳基”是指通过除去与芳环键合的一个氢原子衍生自含有芳环的分子的一组原子。芳基的代表性实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基、茚基和1，2，3，4-四氢萘基-5-基。芳基环可为未取代的或可含有一个或多个取代基，只要化合价允许。
本申请使用的术语“苄基”是指其中一个氢原子被苯基取代的甲基。苯基环可为未取代的或可含有一个或多个取代基，只要化合价允许。
本申请使用的术语“芳基氧基”是指通过氧基连接的芳基。
本申请使用的术语“苯氧基”是指通过氧基连接的苯基(-O-苯基)。苯基环可为未取代的或可含有一个或多个取代基，只要化合价允许。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环”或“杂环基”可互换使用并且是指非芳族3至7元单环基团和6至11元二环基团，其中至少一个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的这种基团的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少并且进一步条件是该环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可以任选地被季铵化。完成二环基团的稠环可仅含有碳原子并且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。杂环基团可连接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可为未取代的或可含有一个或多个取代基，只要化合价允许。
示例性的单环杂环基包括氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧杂环戊烷和四氢-1，1-二氧代噻吩基。示例性二环杂环基团包括奎宁环基。
术语“杂芳基”是指取代和未取代的芳族5-或6元单环基团和9-或10元二环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可含有一个或两个氧原子或硫原子和/或1至4个氮原子原子，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少并且每个环具有至少一个碳原子。完成二环基团的稠环可仅含有碳原子并且可为饱和的、部分饱和的或不饱和的。氮和硫原子可任选地被氧化并且氮原子可任选地被季铵化。作为二环或三环的杂芳基必须包括至少一个完全芳族环，但其它稠合的一个或多个环可为芳族或非芳族的。杂芳基可连接在任何环的任何可用的氮或碳原子。杂芳基环系可为未取代的或可含有一个或多个取代基。
示例性的单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
示例性的二环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基(chromonyl)、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氢异吲哚基和四氢喹啉基。
本申请使用的术语“杂芳基氧基”是指通过氧基与母体分子部分连接的杂芳基。
术语“芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的芳基。例如，“芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的芳基。
术语“杂芳基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基。例如，“杂芳基(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基。
术语“芳基氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的芳基氧基。例如，“芳基氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的芳基氧基。
术语“杂芳氧基亚烷基”是指通过亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基氧基。例如，“杂芳基氧基-(C1-2亚烷基)”是指通过C1-2亚烷基与母体分子部分连接的杂芳基氧基。
本发明化合物可作为无定形固体或结晶固体提供。冻干可用来提供作为无定形固体的化合物。
应进一步理解本发明化合物的溶剂化物(例如水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指本发明化合物与一种或多种溶剂分子(无论是有机还是无机的)的物理缔合。这种物理缔合包括氢键。在某些情况下，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化的方法是本领域已知的。
另外，式(I)至(VIII)化合物在其制备之后可被分离和纯化以获得含有等于或大于99％的式(I)至(VIII)化合物(“基本上纯的”)的量的组合物，然后将其如本申请所述使用或配制。所述“基本上纯的“式(I)至(VIII)化合物在本申请中也被视作本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在表示对于经受从反应混合物中分离至有用的纯度并配制成有效的治疗剂足够稳定的化合物。本发明意在具体实施稳定的化合物。
本发明化合物意在包括本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但具有不同质量数的那些原子。通过一般实例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。同位素标记的本发明化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本申请所述那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂来制备。例如，甲基(-CH3)也包括氘代甲基，诸如-CD3。
生物学
术语″PAR4拮抗剂″表示血小板聚集的抑制剂，其结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导。通常，与对照细胞中的这种活性相比，PAR4活性以剂量依赖性方式降低至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。对照细胞是尚未用该化合物处理的细胞。PAR4活性通过本领域的任何标准方法确定，包括本申请描述的那些(例如PAR4表达细胞中的钙动员、血小板聚集，测量例如钙动员、P-选择素或CD40L释放的血小板活化测定或血栓形成和止血模型)。在某些实施方案中，血小板活化通过血小板细胞质的变化、血小板膜的变化、血小板释放的分析物水平的变化、血小板形态的变化，流动或搅拌的全血中血小板形成血栓或血小板聚集的能力、血小板粘附到静态表面(静态表面用相关配体(例如，血管性血友病因子(Willebrand Factor)、胶原、纤维蛋白原、其他细胞外基质蛋白、任何蛋白质的合成片段或其任何组合)衍生化)的能力，血小板形状的变化或其任何组合来测量。在一个实施方案中，血小板活化通过血小板释放的一种或多种分析物的水平变化来测量。例如，血小板释放的一种或多种分析物可以是P-选择蛋白(CD62p)、CD63、ATP或其任何组合。在一个具体实施方案中，血小板活化通过纤维蛋白原或GPIIbIIIa抗体与血小板的结合水平来测量。在其他实施方案中，血小板活化通过血小板活化后血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)的磷酸化程度来测量。在其他实施方案中，血小板活化通过血小板-白细胞聚集体的水平来测量。在某些实施方案中，血小板活化通过蛋白质组学分析(proteomicsprofiling)来测量。术语″PAR4拮抗剂″还包括抑制PAR1和PAR4两者的化合物。
优选地，本发明化合物在PAR4 FLIPR测定(在下文中描述)中具有约10μM，优选1μM或更低，更优选100nM或更低，甚至更优选10nM或更低的IC50。表中示出了本发明化合物的PAR4 FLIPR测定数据。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含药学上可接受的载体和治疗有效量的式I-VIII化合物，优选选自实施例之一的化合物，更优选实施例1至837或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物，单独或与另一种治疗剂组合。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含另外一种或多种治疗剂。在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中另外的治疗剂是抗血小板药或其组合。优选地，抗血小板药是P2Y12拮抗剂和/或阿司匹林。优选地，P2Y12拮抗剂是氯吡格雷(clopidogrel)、替格瑞洛(ticagrelor)或普拉格雷(prasugrel)。在另一个优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中另外的治疗剂是抗凝血剂或其组合。优选地，抗凝血剂是FXa抑制剂、凝血酶抑制剂或FXIa抑制剂。优选地，FXa抑制剂是阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、依多沙班(edoxaban)或贝曲西班(betrixaban)。优选地，凝血酶抑制剂是达比加群(dabigatran)。
理想的是找到与已知抗血小板药相比具有有利和改善特性的化合物，其具有作为实例给出的一个或多个以下类别并且不意在进行限制：(a)药物动力学性质，包括口服生物利用度、半衰期和清除；(b)药物性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度峰-谷特性的因素；(e)增加受体处活性药物浓度的因素；(f)减少临床药物相互作用的责任(liability)的因素；(g)减少不良副作用的可能性(potential)的因素，包括对其他生物靶标的选择性；(h)具有降低出血倾向(propensity)的改善的治疗指数；和(h)改善制造成本或可行性的因素。
本申请使用的术语″患者″涵盖所有哺乳动物物种。
本申请使用的术语″受试者″是指任何可能受益于PAR4拮抗剂治疗的人或非人生物体。示例性受试者包括具有心血管疾病危险因素的任何年龄的人或已经经历过一次心血管疾病发作的患者。常见的危险因素包括但不限于年龄、男性、高血压、吸烟或吸烟史、甘油三酯升高、总胆固醇或LDL胆固醇升高。
在一些实施方案中，受试者为具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的物种。本申请使用的术语″双重PAR1/PAR4血小板受体库″意指受试者在血小板或其前体中表达PAR1和PAR4。具有双重PAR1/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括人、非人灵长类动物和豚鼠。
在其它实施方案中，受试者为具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的物种。本申请使用的术语″双重PAR3/PAR4血小板受体库″意指受试者在血小板或其前体中表达PAR3和PAR4。具有双重PAR3/PAR4血小板受体库的示例性受试者包括啮齿动物和兔。
本申请使用的″治疗(treating或treatment)″包括治疗哺乳动物，特别是人的疾病状态并且包括：(a)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(b)缓解疾病状态，即导致疾病状态的消退。
本申请使用的″预防(prophylaxis)″或″防治(prevention)″涵盖旨在降低临床疾病状态发生的可能性的哺乳动物，特别是人的亚临床疾病状态的预防性治疗。基于已知与一般人群相比增加遭受临床疾病状态风险的因素选择患者进行预防性治疗。″预防″治疗可分为(a)初级预防和(b)二级预防。初级预防定义为对尚未呈现临床疾病状态的受试者进行治疗，而将二级预防定义为防止第二次出现相同或类似的临床疾病状态。
本申请使用的″降低风险″涵盖降低临床疾病状态发生率的疗法。因此，初级和二级预防疗法为减少风险的实例。
″治疗有效量″意在包括当单独或组合施用时抑制和/或拮抗PAR4和/或预防或治疗本申请所列病症的有效的本发明化合物的量。当应用于组合时，该术语是指导致预防性或治疗性效果的活性成分的组合量，无论是组合、连续或同时施用。
本申请使用的术语″血栓形成(thrombosis)″是指在血管内形成或存在血栓(血栓(pl.thrombi))，可能导致由血管供应的组织的缺血或梗塞。本申请使用的术语″栓塞(embolism)″是指由血液流入其贮存部位的凝块或异物突然阻塞动脉。本申请使用的术语″血栓栓塞(thromboembolism)″是指由从起源部位塞住另一血管的血流携带的血栓形成物质阻塞血管。术语″血栓栓塞性疾病症(thromboembolic disorder)″包含″血栓性″和″栓塞性″病症(定义如上)。
本申请使用的术语″血栓栓塞性病症″包括动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。本申请使用的术语″血栓栓塞性病症″还包括具体病症，其选自但不限于不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首次或复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。医疗植入物或装置包括但不限于：假体瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架，血液氧合器、分流器、血管进入端口、心室辅助装置和人工心脏或心脏腔室以及血管移植物。手术包括但不限于：心肺转流术、经皮冠状动脉介入治疗和血液透析。在另一实施方案中，术语″血栓栓塞性病症″包括急性冠状动脉综合征、中风、深静脉血栓形成和肺栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成、心房纤颤和由医疗植入物和装置而造成的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供一种初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种初级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、静脉血栓形成和由医疗植入物和装置而造成的血栓形成。
在另一实施方案中，本发明提供一种二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、复发性心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。在另一实施方案中，本发明提供一种二级预防血栓栓塞性病症的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自急性冠状动脉综合征、中风、心房纤颤和静脉血栓形成。
本申请使用的术语″中风″是指由颈总动脉(carotid communis)、颈内动脉(carotid interna)或脑内动脉闭塞性血栓形成引起的栓塞性中风或动脉血栓性中风。
值得注意的是，血栓形成包括血管闭塞(例如，旁路后)和再闭塞(例如，在经皮腔内冠状动脉血管成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可由以下条件引起，包括但不限于：动脉粥样硬化、手术或手术并发症、长期卧床、心房纤颤、先天性血栓形成倾向、癌症、糖尿病，药物或激素的作用和妊娠并发症。
血栓栓塞性病症常与具有动脉粥样硬化患者有关。动脉粥样硬化的风险因素包括但不限于男性、年龄、高血压、血脂异常和糖尿病。动脉粥样硬化的风险因素同时也是动脉粥样硬化并发症(即血栓栓塞性病症)的风险因素。
同样，心房纤颤常与血栓栓塞性病症相关。心房纤颤和随后的血栓栓塞性病症的风险因素包括心血管疾病、风湿性心脏病、非风湿性二尖瓣疾病、高血压性心血管疾病、慢性肺病和各种各样的心脏异常以及甲状腺毒症。
糖尿病常与动脉粥样硬化和血栓栓塞性病症相关。更常见的2型的风险因素包括但不限于家族史、肥胖、身体活动不足、种族/种族划分、先前空腹血糖或葡萄糖耐量测试受损、妊娠糖尿病史或″大婴儿″分娩史、高血压、低HDL胆固醇和多囊卵巢综合征。
血栓形成与多种肿瘤类型相关，例如胰腺癌、乳腺癌、脑肿瘤、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤和霍奇金或非霍奇金淋巴瘤。最近的研究表明，具有血栓形成的患者中的癌症频率反映了一般人群中具体癌症类型的频率。(Levitan，N.等人，Medicine(Baltimore)，78(5)：285-291(1999)；Levine M.等人，N.Engl.J.Med.，334(11)：677-681(1996)；Blom，J.W.等人，JAMA，293(6)：715-722(2005))。因此，与男性血栓形成有关的最常见的癌症为前列腺癌、结肠直肠癌、脑癌和肺癌，与女性血栓形成有关的最常见的癌症为乳腺癌、卵巢癌和肺癌。观察到的癌症患者静脉血栓栓塞(VTE)发生率是显著的。不同肿瘤类型之间VTE的变化率最可能与患者群体的选择有关。处于血栓形成风险的癌症患者可能具有以下任何或全部风险因素：(i)癌症的阶段(即转移的存在)，(ii)中央静脉导管的存在，(iii)手术和抗癌疗法包括化疗，和(iv)激素和抗血管生成药物。因此，常见的临床实践是给予具有晚期肿瘤的患者肝素或低分子肝素以预防血栓栓塞性病症。FDA已批准了许多低分子量肝素制剂用于这些适应症。
本申请使用的术语″药物组合物″意指任何组合物，其含有至少一种治疗或生物活性剂并且适于向患者施用。这些制剂中的任何一种都可通过本领域公知和公认的方法来制备。参见例如Gennaro，A.R.，ed.，Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20th Edition，Mack Publishing Co.，Easton，Pa.(2000)。
本发明包括向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含结合PAR4并抑制PAR4切割和/或信号传导的化合物(在本申请中称为″PAR4拮抗剂″或″治疗性化合物″)。
药物组合物使用本领域已知的方法施用。优选地，所述化合物通过口服、经直肠、鼻内、通过吸入、局部或胃肠外，例如皮下、腹膜内、肌肉内和静脉内施用。任选将所述化合物作为治疗药物的混合物(cocktail)的组分配制以治疗血栓栓塞性病症。在一个实施方案中，药物组合物经口服施用。
利用常规方法将本申请所述的治疗性化合物配制成药物组合物。例如，将PAR4拮抗剂配制成用于口服施用的胶囊或片剂。胶囊可含有任何标准的药学上可接受的材料，诸如明胶或纤维素。片剂可根据常规操作通过压缩治疗化合物与固体载体和润滑剂的混合物来配制。固体载体的实例包括淀粉和糖膨润土。所述化合物以含有粘合剂(例如乳糖或甘露醇)、常规填充剂和压片剂的硬壳片剂或胶囊的形式施用。其它制剂包括软膏剂、栓剂、糊剂、喷雾剂、贴剂、乳膏剂、凝胶剂、可吸收海绵或泡沫剂。这样的制剂使用本领域公知的方法生产。本发明的组合物也可用于肠胃外施用，诸如静脉内、皮下、肌肉内和腹膜内施用。适用于肠胃外施用的制剂的实例包括活性剂与等渗盐水溶液、5％葡萄糖溶液或另一种标准药学上可接受的赋形剂中的水溶液。标准增溶剂诸如PVP或环糊精也用作递送治疗性化合物的药物赋形剂。
PAR4拮抗剂的优选剂量是生物活性剂量。生物活性剂量是将抑制PAR4的切割和/或信号传导并具有抗血栓形成作用的剂量。期望地，PAR4拮抗剂具有将PAR4的活性比未处理的对照水平降低至少5％、10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或100％以上。血小板中PAR4的水平通过本领域已知的任何方法测量，包括例如受体结合测定、血小板聚集、血小板活化测定(例如通过FACS的p-选择素表达)、蛋白质印迹或使用PAR4切割敏感性抗体的ELISA分析。或者，通过评估由PAR4引发的细胞信号传导(例如钙动员或其它第二信使测定)来测量PAR4的生物学活性。
在一些实施方案中，治疗有效量的PAR4化合物优选为约小于100mg/kg、50mg/kg、10mg/kg、5mg/kg、1mg/kg或小于1mg/kg。在更优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于5mg/kg。在最优选的实施方案中，PAR4化合物的治疗有效量小于1mg/kg。正如本领域技术人员所认识的，有效剂量取决于施用途径和赋形剂的使用而变化。
本发明的PAR4拮抗剂的活性可在多种体外测定中测量。示例性测定如下所示。
荧光成像板读取器(Fluorometric Imaging Plate Reader，FLIPR)测定是用于测量本发明的PAR4拮抗剂活性的示例性体外测定。在该测定中，通过PAR4激动剂在PAR4表达细胞中诱导细胞内钙动员并监测钙动员。
AYPGKF为一种已知的PAR4激动剂。另一种PAR4激动剂为H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。如WO2013/163279的实施例B中所示，在FLIPR测定中验证了H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2作为PAR4激动剂。使用AYPGKF对H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2进行约180个化合物的IC50值的并排比较。结果表明两种测定之间的强相关。此外，与AYPGKF相比，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2具有改善的激动剂活性，其具有在FLIPR测定中比AYPGKF的EC50低10倍的EC50。可使用本领域技术人员公知的方法合成H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。
FLIPR测定也可用作反向筛选(counterscreen)来测试表达PAR1和PAR4两者的细胞系中的激动剂活性或PAR1拮抗剂活性。可通过化合物抑制由PAR1激动剂肽SFLLRN或其它PAR1激动剂肽诱导的钙动员的能力来测试PAR1拮抗剂活性。
如下文所示，本发明化合物可在体外测试它们抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。γ-凝血酶为不再与PAR1相互作用的α-凝血酶的蛋白水解产物，选择性切割并激活PAR4(Soslau，G.et al.，″Unique pathway of thrombin-induced plateletaggregation mediated by glycoprotein Ib″，J.Biol.Chem.，276：21173-21183(2001))。可在96孔微孔板聚集测定格式中或使用标准血小板凝集计监测血小板聚集。聚集测定也可用于测试化合物抑制由PAR4激动剂肽、PAR1激动剂肽、ADP或血栓烷类似物U46619诱导的血小板聚集的选择性。
本发明化合物可以在体外测试其抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力，如下所示。α-凝血酶激活PAR1和PAR4。可以使用标准光学聚集度计(aggregometer)测量本发明的选择性PAR4拮抗剂抑制血小板聚集的能力。
本发明化合物可以在体外测试其抑制组织因子诱导的血小板聚集的能力，如下所示。该测定中的条件模拟血栓形成期间的生理学事件。在该测定中，通过添加组织因子和CaCl2引发人富含血小板的血浆(PRP)中的血小板聚集。组织因子是外源性凝血级联的起始因子，在人动脉粥样硬化斑块中高度升高。血液暴露于动脉粥样硬化部位的组织因子引发凝血酶的强烈产生并诱导阻塞性血栓的形成。
本发明的PAR4拮抗剂的活性也可在多种体内测定中测量。可提供血栓形成和止血的模型以测试本发明的PAR4拮抗剂作为抗血栓形成剂的效力的示例性哺乳动物包括但不限于豚鼠和灵长类。相关的功效模型包括但不限于电诱导颈动脉血栓形成、FeCl3诱导的颈动脉血栓形成和动静脉分流血栓形成。肾出血时间、肾脏出血时间和其它出血时间测量的模型可用于评估本发明所述的抗血栓剂的出血风险。
测定
材料
1)PAR1和PAR4激动剂肽
SFFLRR是已知的高亲和力PAR1选择性激动剂肽。(参考文献：Seiler，S.M.，″Thrombin receptor antagonists″，Seminars in Thrombosis and Hemostasis，22(3)：223-232(1996).)合成PAR4激动剂肽AYPGKF和H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2。在FLIPR测定(对于H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2而言EC50值为8μM且对于AYPGKF而言EC50值为60μM)和洗涤的血小板聚集测定(对于H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2而言EC50值为0.9μM且对于AYPGKF而言EC50值为12μM)中，H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2显示比AYPGKF改善的PAR4激动剂活性。
2)表达PAR4的细胞
通过转染人PAR4(F2R23)cDNA表达载体的标准方法产生稳定表达PAR4的HEK293细胞并基于PAR4蛋白表达或mRNA表达进行选择。这些细胞使用(荧光成像板读取器；Molecular Devices Corp.)展示对PAR4激动剂肽诱导的细胞内钙升高的功能性响应。这些细胞也表达内源性PAR1并且可在用PAR1激动剂肽刺激时引发钙信号。因此，相同的细胞也用于确定针对PAR1的选择性和两种受体的激动剂活性。繁殖来自HEK293PAR4克隆1.2A(BMSArctic ID 383940)的细胞并用于钙动员研究。
3)制备富血小板血浆(PRP)
将人血液以每9ml血液1ml的比例收集在3.8％柠檬酸钠中并在RT6000B离心机中以900转/分钟(rpm)在室温(RT)离心15分钟。收集PRP并用于聚集测定。将最终浓度为1单位/mL的Refludan(Berlex Labs，Wayne，NJ)(一种重组水蛭素)添加到样品中以选择性地防止由残余α-凝血酶污染诱导的PAR1活化。将剩余的血液样品在室温以2500rpm离心5分钟以收集贫血小板血浆(PPP)。
4)洗涤血小板(WP)的制备
以每10ml血液1.4ml的比例在ACD(85mM柠檬酸三钠、78mM柠檬酸、110mM D-葡萄糖，pH 4.4)中收集人血。通过在170g离心14分钟分离PRP并通过在1300g离心6分钟使血小板进一步沉淀。用含有1mg/ml牛血清白蛋白的10ml ACD洗涤血小板一次。在Tyrode缓冲液(137mM NaCl、2mM KCl、1.0mM MgCl2、1mM CaCl2、5mM葡萄糖、20mM HEPES pH 7.4)中以约2.5X108/ml重悬血小板。
在表达PAR4的HEK293细胞中的FLIPR测定
使用HEK293细胞中基于FLIPR的钙动员测定来测量对PAR1的PAR4拮抗作用、激动作用和选择性。通过监测H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2诱导的细胞内钙动员，在表达PAR4的细胞中测试本发明的PAR4拮抗剂的活性。还进行了激动剂活性和PAR1拮抗剂活性的反向筛选。简而言之，将表达PAR1/PAR4的HEK293细胞在含有10％热灭活FBS、1％青霉素-链霉素、10μg/mL杀稻瘟菌素和100μg/mL Zeocin的DMEM(LifeTechnology，Grand Island，NY)中在37℃和5％CO2生长。在实验前将细胞在黑色384孔Purecoat胺透明底板(Becton Dickinson Biosciences，San Jose，CA)中以10,000个细胞/孔在30μL生长培养基中铺板过夜并在37℃的潮湿室中与5％CO2过夜。在添加化合物之前，将细胞培养基替换为40μL含1X钙和镁的Hank平衡盐水溶液(HBSS)(含有20mM HEPES)和1∶1000稀释荧光钙指示剂(Codex Biosolutions，Gaithersburg，MD)。在37℃30分钟温育期和在室温另外30分钟温育和平衡期后，以0.17％二甲基亚砜(DMSO)最终浓度以不同浓度添加20μL测试化合物(稀释于1X HBSS缓冲液中)。使用功能性药物筛选系统(FDSS，Hamamatsu，Japan)测量荧光强度的变化以确定激动剂活性。然后将细胞在室温温育30分钟，随后添加20μL激动剂肽用于拮抗剂活性测量。常规测试PAR4激动剂肽(H-Ala-Phe(4-F)-Pro-Gly-Trp-Leu-Val-Lys-Asn-Gly-NH2)和PAR1激动剂肽(SFFLRR)以确保在测定中的EC50值(对于PAR4激动剂肽为约5μM和对于PAR1激动剂肽为约2μM)的合适响应。化合物效能来源于11点浓度-响应曲线。
γ凝血酶诱导的血小板聚集测定
本发明化合物抑制由γ-凝血酶诱导的血小板聚集的能力在96孔微孔板聚集测定形式中进行测试。简而言之，将90μL的PRP或经洗涤的血小板在37℃用3倍系列稀释的测试化合物(被制备为于二甲基亚砜(DMSO)中的100倍储备溶液)预温育5分钟。通过添加终浓度为50-100nM的10μL的γ-凝血酶(Haematologic Technologies，Inc.Essex Junction，VT)引发聚集，其每天滴定以实现80％的血小板聚集。然后将板置于37℃的PlusPlate Reader(Molecular Devices)中。使用动力学分析模式在405nm的波长处监测血小板聚集。在第一个数据采集时间点之前，将板摇动10秒钟以使混合充分。随后每10秒钟收集一次数据，总计达7分钟。使用5.4.1软件收集数据并导出到Microsoft Excel进行分析。使用通过激动剂单独实现75％血小板活化的时间点的光密度(OD)值用于分析。未经任何处理的PRP样品的OD值作为OD最大值并且来自不含血小板的PPP样品的OD值用作OD最小值。基于下式计算血小板聚集抑制(IPA)：％IPA＝(100-100*[OD化合物-OD最小值]/[OD最大值-OD最小值])。使用32位Version 2Build 30的XLfit(ID BusinessSolutions Limited)，通过将％IPA值与单点浓度响应方程拟合来计算测试化合物的IC 50值：Y＝A+(B-A)/{1+(C/X)^D]}。
通过使用用于PAR1的SFFLRR、用于胶原蛋白受体的胶原蛋白(Chrono-Log，Havertown，PA)、用于P2Y1和P2Y12的ADP及用于血栓素受体的U46619(Cayman Chemical，Ann Arbor，MI)，还采用聚集测定来测试化合物针对其它血小板受体的选择性。
α-凝血酶诱导的血小板聚集测定
可使用人经洗涤的血小板测试PAR4拮抗剂抑制由α-凝血酶诱导的血小板聚集的能力。将拮抗剂与经洗涤的血小板预温育20分钟。通过将1.5nMα-凝血酶(HaematologicTechnologies，Essex Junction，VT)以1000rpm的搅拌速度加到300μl经洗涤的血小板来引发聚集。使用光学聚集计(Chrono-Log，Havertown，PA)监测血小板聚集并测量6分钟时的曲线下面积(AUC)。使用媒介物对照计算IC50值为0％抑制。
组织因子诱导的血小板聚集测定
可在组织因子驱动的聚集测定中测试PAR1或PAR4拮抗剂抑制由内源性凝血酶诱导的血小板聚集的能力。通过添加CaCl2和重组人组织因子引发聚集，其通过激活血浆中的凝血途径导致凝血酶的产生。还向样品中添加抗凝剂，诸如50μg/ml的玉米胰蛋白酶抑制剂(Haematologic Technologies，Essex Junction，VT)和FG(Centerchem，Norwalk，CT)，以防止研究期间纤维蛋白凝块形成。使用标准仪器(包括光学聚集仪或阻抗聚集仪)监测血小板聚集。
下表列出了采用在PAR4 FLIPR测定中测试的各种本发明化合物获得的结果。
表
制备方法
本发明化合物可以有机合成领域技术人员已知的许多方式制备。本发明化合物可使用下文描述的方法以及合成有机化学领域已知的合成方法或者通过本领域技术人员所理解的其变型来合成。优选的方法包括但不限于下文描述的那些方法。反应混合物在适用于所用试剂和材料并适于进行转化的溶剂或溶剂混合物中进行。有机合成领域的技术人员将理解分子上存在的官能团应当与所提出的转化一致。这有时需要判断来修改合成步骤的顺序或者选择一个特定的工艺方案而不是另一个，以获得期望的本发明化合物。
还将认识到，在本领域中规划任何合成路线的另一主要考虑因素是明智选择用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团的保护基。描述受过训练的从业者的多种替代方案的权威性解释是Wuts et al.(Greene’s Protective Groups In OrganicSynthesis，4th Edition，Wiley-Interscience(2006)。
如方案1所示，本发明式I化合物可通过式Ia的芳基卤化物与有机金属物质R3-M的钯催化交叉偶联来获得。
方案1
可替换地，式I化合物也可由式Ib的芳基硼酸与方案2中所示的卤化物R3-X的钯催化交叉偶联制备。
方案2
制备式Ia和Ib的喹喔啉的一种方法是通过二胺Ic与酮醛Id的缩合反应，如方案3中所示。通常，缩合将产生两种可通过色谱分离的区域异构体。式Ia的结构可以通过Suzuki-Miyaura反应转化为硼酸Ib。
方案3
式Ia和Ib的喹喔啉的区域特异性合成示于方案4中。将适当保护的邻硝基苯胺Ie用溴乙酸甲酯烷基化，得到化合物If。化合物If的脱保护和化合物Ig的还原将会引发环化，产生化合物Ih。化合物Ih可以被氧化成式Ii的喹喔啉-2-酮，其可以用磷酰卤(oxophosphorus halide)转化为中间体Ij。化合物Ij中的卤化物可以用含有R1基团的亲核试剂替换为化合物Ia并且式Ia化合物可以经由Suzuki-Miyaura反应转化为式Ib的相应硼酸。中间体Ii也可以通过在碱诸如K2CO3存在下与氯二氟乙酸钠的缩合反应转化为Ik。二氟烷氧基可以用含有R1基团的亲核试剂替换为化合物Ia。
方案4
如方案5中所示，可以获得本发明的式II化合物。化合物IIa可与二羰基IIb缩合，得到化合物IIc。酸催化环化提供关键的溴化物IId。与适当的硼酸的钯催化交叉偶联反应得到化合物II。
方案5
如方案6中所示，可以获得本发明的式III化合物。化合物IIIa可以与二甲基缩醛IIIb缩合，得到化合物IIIc。酸催化的环化和三氟甲磺酸酯的形成提供关键的偶联配偶体IIId。与适当的硼酸的钯催化交叉偶联反应得到式III化合物。
方案6
如方案7中所示，可以获得本发明的式IV化合物。化合物IVa可以与二甲基缩醛IVb缩合，得到化合物IVc。酸催化的环化和三氟甲磺酸酯的形成提供关键的偶联配偶体IVd。与适当的硼酸的钯催化交叉偶联反应得到式IV化合物。
方案7
如方案8中所示，可以获得本发明的式V化合物。化合物Va可以与酰氯Vb缩合，得到化合物Vc。酸催化的环化和羰基烷基化提供关键的溴化物Vd。与适当的硼酸的钯催化交叉偶联反应得到式V化合物。
方案8
如方案9中所示，可以获得本发明的式VI化合物。化合物VIa可以与二羰基化合物VIb缩合，得到化合物VIc。与适当的硼酸的钯催化交叉偶联反应得到式VI化合物。
方案9
在本发明中，式VII化合物可通过方案10中所示的合成路线获得。从芳基氯VIIa开始，各种硼酸或锡烷的钯催化交叉偶联产生具有结构VIIb的经取代苯胺。化合物VIIb的硝化和化合物VIIc的还原允许获得式VIId化合物。碱介导的二苯胺VIId与经取代的溴酮的缩合提供式VIIe的杂环。然后，与芳基硼酸或锡烷的最终钯催化交叉偶联得到式VII化合物。
方案10
如方案11中所示，本发明的式VIII化合物可通过芳基硼酸或锡烷与芳基氯VIIIc的钯催化交叉偶联获得。化合物VIIIa可与脒缩合，得到化合物VIIIb。化合物VIIIb进行磷酰氯转化为芳基氯VIIIc，接着通过与芳基硼酸或锡烷的钯催化交叉偶联，得到式VIII化合物。
方案11
方案12中显示了2-卤代苯并噻唑XXI的合成。从适当取代的苯胺XIX开始，通过硫氰酸盐的加成和氧化环化形成2-氨基苯并噻唑XX。随后的Sandmeyer化学用于产生期望的2-卤代苯并噻唑XXI。在具有XXI的情况下，经由Suzuki交叉偶联用硼酸Ib制备具有结构XXIIa的各种式I化合物。用于制备含有除苯并噻唑以外的二环R3基团的式I-VIII化合物的中间体是可商购的或可由本领域技术人员制备并且可经由交叉偶联化学引入式I-VIII化合物中，如方案12所示。
方案12
当具有结构XXIIb的化合物用作原料时，通过烷基化或Mitsunobu化学制备几种具有结构XXIII的式I化合物，如方案13中所示。化合物XXIVa经由各种单取代环氧化物的环氧化物开环得到，化合物XXIVb通过二取代环硫酸酯的开环得到。
方案13
苯并噻唑R3基团的4-位取代可以由中间体XXVa和XXVb完成，如方案14中所示。XXVa的锂化，接着与各种醛加成，得到XXVI，与苯甲醛XXVb的格氏加成也是如此。然后如上所述将XXVI与Ib偶联，得到具有结构XXVII的式I化合物。
方案14
衍生自上述核心结构的许多化合物可以使用方案15中所示的策略酰化或磺酰化。因此，使用光气从具有与XXVIII类似的式的化合物合成氯甲酸酯XXIX。然后使这些氯甲酸酯与各种亲核试剂反应，生成具有结构XXX的化合物。具有结构XXXII的化合物使用磺酰氯试剂由胺诸如XXXI合成。
方案15
通用方法
除非另有说明，否则以下方法用于示例性实施例中。
使用以下方法之一，通过在运行Discovery VP软件的Shimadzu分析型HPLC系统上进行的反相分析型HPLC分析产物：
方法A：Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)的2、4或8min梯度以4mL/min洗脱。
方法B：Luna C18柱(4.6×50mm)，用100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)的4min梯度以4mL/min洗脱。
方法C：Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％H3PO4；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％H3PO4，UV 220nm)的2、4或8min梯度以4mL/min洗脱。
方法D：Luna C18柱(4.6×50mm或4.6×75mm)，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％NH4OAc；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％NH4OAc，UV220nm)的2、4或8min梯度以4mL/min洗脱。
方法E：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；0％B至100％B，1分钟，梯度时间1.5min。
方法F：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；0％B至50％B，1分钟，梯度时间1.5min。
方法G：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；50％B至100％B，1分钟，梯度时间1.5min。
使用以下方法之一，使用运行Discovery VP软件的Shimadzu Preparative HPLC系统，进行反相制备型HPLC。
方法A：Axia Luna 5μM C1830×75mm柱，用100％A至100％B(A：10％乙腈、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV 220nm)的10min梯度以40mL/min洗脱。。
方法B：YMC Sunfire 5μM C18 30×100mm柱，用100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV 220nm)的10min梯度以40mL/min洗脱。
方法C：XBridge C18，19×200mm柱，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；流速：20mL/min.
方法D：Waters XBridge C18，19×100mm柱，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含10-mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含10-mM乙酸铵)；流速：20mL/min。
方法E：Luna 5μM C18 30×100mm柱，10min梯度，40mL/min，100％A至100％B(A：10％乙腈，89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％乙腈、0.1％TFA，UV220nm)。
方法F：Luna 5μM C18 30×100mm柱，10min梯度，40mL/min，100％A至100％B(A：10％甲醇、89.9％水、0.1％TFA；B：10％水、89.9％甲醇、0.1％TFA，UV220nm)。
方法G：Waters XBridge C18，19×200mm，5μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％甲酸)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％甲酸)；流速：20mL/min。
使用以下条件，在与运行MassLynx 3.5版软件的Waters ZQ质谱仪相结合的运行Discovery VP软件的Shimadzu HPLC系统上获得LCMS色谱图：
方法A：使用溶剂A(10％乙腈、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％乙腈、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；2min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(2.0×30mm)。流速为5ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法B：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；4min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B。柱：Luna 5u C18(4.5×30mm)。流速为4ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法C：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；2min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(2.0×30mm)。流速为1ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法D：使用溶剂A(10％甲醇、90％水、0.1％TFA)和溶剂B(90％甲醇、10％水、0.1％TFA)的线性梯度；2min内0-100％的溶剂B，然后1min内100％的溶剂B。柱：Luna 3u C18(2)(4.5×30mm)。流速为5ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法E：30-95％乙腈/水(含0.1％TFA)，运行8min，Waters Xbridge 4.6×50mm 5μm C18，流速为1.2mL/min且将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法F：10-95％甲醇/水(含0.1％TFA)，运行10min，OnyxMonolithic 4.6×100mm 5μm C18，流速为2.0mL/mL且将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法G：5-95％乙腈/水，10mM改性剂，运行6min，Waters Xbridge 2.1×50mm 5μmC18，流速为1.0mL/min且将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法H：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2至98％B。
方法I：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；2至52％B。
方法J：BEH C18 2.1×50mm；A：水+0.05％TFA；B：乙腈+0.05％TFA；波长220nm；流速0.8mL/min；梯度时间1.5min；48至98％B。
方法K：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100％B，3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。
方法L：柱：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：0-100％B，3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。
另外，使用以下正交HPLC条件来检查化合物的纯度：
方法A：两次分析型LC/MS注射被用于确定最终纯度。注射1条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；10分钟内10-100％的溶剂B，然后在5分钟内100％的溶剂B。柱：Sunfire C18 3.5μm(4.6×150mm)。流速为2ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。注射2条件：使用溶剂A(5％乙腈、95％水、0.05％TFA)和溶剂B(95％乙腈、5％水、0.05％TFA)的线性梯度；10分钟内10-100％的溶剂B，然后在5分钟内100％的溶剂B。柱：Xbridge Phenyl 3.5μm(4.6×150mm)。流速为2ml/min。将UV检测设定为220nm。LC柱保持在室温。
方法B：两次分析型LC/MS注射被用于确定最终纯度。注射1条件：柱：WatersAcquity UPLC BEH C18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含10mM乙酸铵)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含10mM乙酸铵)；温度：50℃；梯度：0-100％B，3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。注射2条件：柱：Waters Acquity UPLC BEHC18，2.1×50mm，1.7μm颗粒；流动相A：5∶95乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；流动相B：95∶5乙腈∶水(含0.1％三氟乙酸)；温度：50℃；梯度：0-100％B，3分钟，然后在100％B保持0.75分钟；流速：1.11mL/min；检测：UV，220nm。
通用操作
在合成实施例和中间体的过程中使用以下操作，如下所示。
操作A：将5-溴-2-氯嘧啶(1.0当量)溶于DMF(0.2M)以及适当二醇(2.0当量)。在0℃向反应混合物中逐份添加60％氢化钠/矿物油(3.0当量)，然后将反应混合物温热至室温并搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc稀释。有机层用10％LiCl水溶液(3×)、盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
操作B：向含有适当5-溴嘧啶(1.0当量)、乙酸钯(II)(0.1当量)、BINAP(0.2当量)、碳酸铯(1.2当量)和二苯基甲胺(1.1当量)的小瓶中添加甲苯(0.5M)，将小瓶密封，抽真空并用Ar回填3次且将反应混合物加热至105℃且保持18小时。然后用EtOAc稀释反应混合物并用1M NaOH水溶液(1×)和盐水(1×)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
操作C：将4-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶中间体(1.0当量)溶于1∶1MeOH/THF(0.06M)。在室温向反应混合物中添加1M HCl水溶液(2.5当量)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后用水稀释并用5∶1EtOAc/己烷(3×)萃取。将水相浓缩并与甲苯共沸3次，得到期望的4-氨基嘧啶，其未经进一步纯化而继续使用。
操作D：将4-溴-2-氟吡啶(1.0当量)溶于DMF(1.1M)以及适当二醇(1.5当量)。在0℃向反应混合物中逐份添加60％氢化钠/矿物油(2.0当量)，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌4小时。然后反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
操作E：在密封小瓶中将N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(1.0当量)、2，2，2-三氟乙酰胺(2.0当量)、碘化亚铜(I)(0.2当量)、碳酸钾(2.0当量)和4-溴-2-烷氧基吡啶中间体(1.0当量)溶于二噁烷(0.6M)。将小瓶抽真空并用Ar回填3次，然后将反应混合物在75℃搅拌2小时。向混合物中添加3mL 1∶1MeOH/H2O，将其在室温搅拌2小时，然后在40℃搅拌1小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
操作F：将酯(1.0当量)溶于THF(0.2M)且将溶液冷却至-78℃。向混合物中添加1MDIBAL-H/甲苯(3.0当量)，将其温热至室温并在室温搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和Rochelle盐淬灭并在室温搅拌18小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到期望产物。
操作G：将酯(1.0当量)溶于THF(0.2M)并冷却至-78℃。向冷却的反应混合物中添加1M DIBAL-H/甲苯(3.0当量)且将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后反应混合物用饱和Rochelle盐淬灭并在室温搅拌2小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后所得醛中间体再次经受上述条件，最终得到期望的醇产物。
操作H：在-78℃向溶于THF(0.06M)的酯(1.0当量)中添加甲基溴化镁(10.0当量)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC纯化所得残余物，得到期望产物。
操作I：将醇(1.0当量)、咪唑(2.2当量)和TBS-Cl(2.0当量)溶于THF或DCM(0.1M)。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后反应混合物用1.5M磷酸二钾溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷并通过硅胶色谱纯化，得到期望产物。
操作J：将甲硅烷基保护的中间体(1.0当量)溶于20∶1MeOH/浓HCl水溶液(0.01M)的混合物且将反应混合物在室温搅拌。通过LCMS监测反应并在反应完成(10分钟-12小时)后将反应混合物浓缩，溶于DMF并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
操作K：将丙酮化合物(acetonide)中间体(1.0当量)溶于4∶3∶2THF/MeOH/浓HCl水溶液(0.01M)的混合物且将溶液在室温搅拌。通过LCMS监测所得混合物并在反应完成(10分钟-12小时)后将混合物用EtOAc稀释，用1.5M K2HPO4洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，浓缩，溶于DMF并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
实施例
在以下实施例中进一步限定了本发明。应当理解这些实施例仅以说明性方式给出。根据以上讨论和实施例，本领域技术人员可确定本发明的基本特征并且在不脱离其精神和范围的情况下，可进行各种改变和修改以使本发明适应各种用途和条件。因此，本发明不受下文阐述的说明性实施例的限制，而是由所附权利要求限定。
缩写
AcOH：乙酸
ACN：乙腈
BINAP：2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘
Boc：叔丁氧基羰基
BOC2O：二(叔丁氧基羰基)醚
BuLi：丁基锂
DCE：二氯乙烷
DCM：二氯甲烷
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
DIBAL-H：二异丁基氢化铝
DIEA：二异丙基乙胺
DMAP：二甲基氨基吡啶
DMF：二甲基甲酰胺
DMSO：二甲基亚砜
EtOAc：乙酸乙酯
EtOH：乙醇
HOBt：羟基苯并三唑
mCPBA：3-氯过苯甲酸
MeCN：乙腈
MeOH：甲醇
NH4OAc：乙酸铵
NMP：N-甲基吡咯烷酮
PdCl2(dppf)-CH2Cl2：[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物
Pd(OAc)2：乙酸钯
Pd(Ph3P)4：四(三苯基膦)钯
TBAF：四丁基氟化铵
TBDMS-Cl：叔丁基二甲基氯硅烷
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸盐
THF：四氢呋喃
HPLC：高压液相色谱
MS：质谱
g：克
h或hr：小时
min.：分钟
mL：毫升
mmol：毫摩尔
RT：保留时间
中间体I-1
2-(二氟甲氧基)-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-1A：N-(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
向2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(9.6g，41.6mmol)于THF(60mL)中的溶液中添加DMAP(0.508g，4.16mmol)，接着添加作为固体的BOC2O(22.67g，104mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。产物溶于少量氯仿并加载至120g硅胶柱(2根单独的柱)，其用5％EtOAc/己烷洗脱4分钟，然后用5％至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-1A(17.12g，39.7mmol，96％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.80-7.79(m，1H)，7.73(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.42(s，18H)；LC-MS：方法A，RT＝1.90min，MS(ESI)m/z：230.0和232.0(M-2Boc)+。
中间体I-1B：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1A(17.1g，39.6mmol)于二氯甲烷(60mL)中的溶液中添加TFA(6.11mL，79mmol)且将混合物在室温搅拌1.0小时。通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应混合物，用二氯甲烷(3×)萃取，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-1B，其为黄色固体(12.88g，88％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.71(d，J＝1.1Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，2.42(s，3H)，1.51(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.53min，MS(ESI)m/z：231.0和233.0(M-Boc)+。
中间体I-1C：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
将中间体I-1B(12g，26.3mmol)溶于DMF(80mL)，用水浴冷却。添加Cs2CO3(25.8g，79mmol)。将深棕色溶液在室温搅拌10分钟，然后滴加2-溴乙酸甲酯(4.37mL，47.6mmol)。添加溴乙酸甲酯后，棕色褪色成黄色。将混合物在室温搅拌1.0小时，用EtOAc稀释，用水淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至330g硅胶柱其用5％EtOAc/己烷洗脱5分钟，然后用5％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-1C(15.2g，37.7mmol，95％产率)，其为黄色油状物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)指示为旋转异构体的混合物：δ7.75-7.67(m，2H)，4.61-3.97(m，2H)，3.76和3.69(s，3H)，2.48和2.43(s，3H)，1.55and 1.37(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.70min，MS(ESI)m/z：303.0和305.0(M-Boc)+。
中间体I-1D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
向中间体I-1C(15.2g，37.7mmol)中添加4.0N HCl/二噁烷(47.1ml，188mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，用EtOAc(2×)提取，得到中间体I-1D(13.6g，40.1mmol，106％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.88(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)，4.47(d，J＝17.3Hz，1H)，4.08(d，J＝17.1Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.46(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.94min，MS(ESI)m/z：303.1和305.1(M+H)+。
中间体I-1E：5-溴-7-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在用水浴冷却的1L烧瓶中向中间体I-1D(13.6g，40.1mmol)于MeOH(100mL)中的溶液中添加浓HCl(13.35mL，160mmol)，接着添加二水合氯化亚锡(II)(36.1g，160mmol)。将混合物在68℃搅拌2.5小时。真空除去MeOH。将粗品在水(100mL)/EtOAc(200mL)中分配并用4.0N NaOH(约90mL)调节至中性。所形成的白色析出物是非常细小的颗粒，难于通过过滤除去。将混合物转移至分液漏斗中。收集有机层。进一步用EtOAc(2×200mL)萃取水层。合并的有机层用水(2×)和盐水(2×)洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-1E(8.36g，34.7mmol，87％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(s，1H)，6.87(dd，J＝1.8，0.7Hz，1H)，6.56(dd，J＝1.1，0.6Hz，1H)，5.46(s，1H)，3.76(d，J＝2.2Hz，2H)，2.14(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.66min，MS(ESI)m/z：241.0和243.0(M+H)+。
中间体I-1F：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-醇
在1L烧瓶中向中间体I-1E(6.7g，27.8mmol)于MeOH(50mL)的混悬液中添加30％过氧化氢(28.4mL，278mmol)，接着添加4.0N NaOH(20.84mL，83mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后在60℃加热。加热15分钟后，反应混合物变为强烈放热，表明反应开始。移除加热浴并继续搅拌30分钟直至混合物变成完全澄清。用水浴冷却至室温后，真空除去MeOH。然后用2.0N HCl(至pH 2-3)中和混合物并用冰冷却。通过过滤收集形成的析出物，用水洗涤，在空气中真空干燥1.0小时，然后在60℃真空干燥2.0小时并在高真空下干燥，得到中间体I-1F(6.55g，27.4mmol，99％产率)，其为类白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ12.52(br.s.，1H)，8.17(s，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，1H)，7.08(s，1H)，2.40(s，3H；LC-MS：方法A，RT＝1.62min，MS(ESI)m/z：239.0和241.0(M+H)+。
中间体I-1G：5-溴-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
将中间体I-1F(7.4g，26.9mmol)和碳酸钾(18.56g，134mmol)于DMF(120mL)中的混合物在100℃加热5分钟。一次性添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(16.40g，107.6mmol)且将混合物在100℃搅拌10分钟。混合物从黄色浆液变成棕色。将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/甲苯并用330g ISCO柱纯化，该柱用5％二氯甲烷/己烷洗脱3分钟，然后5-70％DCM/己烷洗脱40分钟(12分钟梯度时间)。合并期望的级分，浓缩，得到中间体I-1G(6.0g，20.76mmol，77％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.64(s，1H)，7.89(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.63(t，JHF＝71.80Hz，1H)，2.59(s，3H)；19FNMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.82(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝2.09min，MS(ESI)m/z：289.0和291.0(M+H)+。
中间体I-1：
将中间体I-1G(1.04g，3.60mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.370g，5.40mmol)、乙酸钾(0.883g，8.99mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.147g，0.180mmol)于二噁烷(14mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气10分钟。将反应混合物小瓶密封并在微波反应器中在135℃加热30分钟。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并加载至40g硅胶柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱2分钟，然后用5％至75％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟。将期望的级分浓缩并冻干，得到中间体I-1(0.93g，72％产率)，其为灰白色固体。1H NMR由于存在两组信号而变得复杂。19F NMR指示单一化合物。19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.64(s.，2F)。LC-MS：方法A，RT＝2.01min，MS(ESI)m/z：225.0(硼酸)+。
中间体I-2
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-2A：1-重氮基-3-甲氧基丙-2-酮
向用冰浴冷却的2-甲氧基乙酰氯(2.4g，22.12mmol)于MeCN(40mL)中的溶液中添加2.0M(重氮甲基)三甲基硅烷/乙醚(19.35mL，38.7mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。减压除去溶剂。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，18分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩(浴温低于35℃)，得到中间体I-2A(1.82g，15.95mmol，72.1％产率)，其为黄色液体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ5.73(br.s.，1H)，3.97(br.s.，2H)，3.43(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝0.43min，MS(ESI)m/z：137.0(M+Na)+。
中间体I-2B：1-溴-3-甲氧基丙-2-酮
在0℃向中间体I-2A(1.6g，14.02mmol)于乙醚(20mL)中的溶液滴加48％HBr水溶液(2.380mL，21.03mmol)。在0℃搅拌5分钟并在室温搅拌10分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩(保持浴温低于30℃)，得到中间体I-2B(1.5g，8.98mmol，64.1％产率)，其为微黄色液体。1H NMR指示＞92％纯度。化合物未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ4.24(s，2H)，4.03(s，2H)，3.45(s，3H)，与文献报道(J.Org.Chem.1981，217)一致。
中间体I-2C：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(3-甲氧基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体I-1B(1.98g，5.98mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(3.41g，10.46mmol)。将棕色溶液在0℃搅拌10分钟，接着添加中间体I-2B(1.498g，8.97mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液。棕色溶液变成黄色。将混合物在0℃搅拌15分钟，用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(加载于氯仿中，0％至60％EtOAc/己烷，18分钟，使用80g硅胶柱)。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-2C(2.4g，5.75mmol，96％产率)，其为黄色油状物。1H NMR指示存在两种旋转异构体。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.70-7.65(m，2H)，4.55(d，J＝17.9Hz，1H)，4.18(d，J＝17.9Hz，1H)，4.32和4.14(d，J＝1.4Hz，2H)，3.44和3.40(s，3H)，2.45和2.40(s，3H)，1.49and1.35(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.89min，MS(ESI)m/z：317和319(M-Boc)+。
中间体I-2D：6-溴-3-羟基-3-(甲氧基甲基)-8-甲基-1-氧代-1，3，4，5-四氢苯并[c][1，2，5]氧杂二氮杂-1-鎓
向中间体I-2C(1.67g，4.00mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加4.0N HCl/二噁烷(10.01mL，40.0mmol)且将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去溶剂，用EtOAc提取一次，得到中间体I-2D(1.25g，99％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75-7.66(m，2H)，4.13-3.98(m，1H)，3.78-3.56(m，3H)，3.50和3.44(m，3H)，2.39(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.47min，MS(ESI)m/z：317.0和319.0(M+H)+。
中间体I-2E：5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
将中间体I-2D(1.25g，3.9mmol)溶于THF(30mL)。添加浓HCl(0.986mL，12.01mmol)，接着添加二水合氯化亚锡(II)(3.61g，16.01mmol)。将混合物置于在40℃预热的油浴中并在其中搅拌4.0小时。反应混合物用EtOAc/水稀释，有机相用饱和碳酸氢钠中和并在室温搅拌15分钟，通过用湿硅藻土垫过滤除去析出物。收集滤液。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(加载于氯仿中，0％至60％EtOAc/己烷，20分钟，使用120g硅胶柱)。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-2D(0.57g，1.920mmol，48.0％产率)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.03(s，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，1.1Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.56(s，3H)，2.60(s，3H)；中间体I-2D掺杂有约10％的副产物5-溴-2，7-二甲基喹喔啉。
中间体I-2：
将中间体I-2E(900mg，3.37mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1369mg，5.39mmol)、乙酸钾(661mg，6.74mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(110mg，0.135mmol)于二噁烷(15mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气10分钟。将反应小瓶密封并在微波反应器中在130℃加热30分钟。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱纯化粗产物(加载于氯仿中，0％至20％二氯甲烷/MeOH，15分钟，使用40g硅胶柱)。合并期望的级分并浓缩并通过制备型HPLC(方法A，10-80％B，8分钟；流速40mL/min)进一步纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂。将该物质溶于EtOAc，用稀饱和碳酸氢钠(以除去TFA)、盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并冻干，得到中间体I-2(360mg，1.550mmol，46％产率)，其为略带颜色的固体。LC-MS：方法A，RT＝1.73min，MS(ESI)m/z：233.1硼酸(M+H)+。
中间体I-3
2-溴-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体I-3A：6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
向4-甲氧基-2-甲基苯胺(209mg，1.524mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(174mg，2.285mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。然后其用自来水冷却并滴加苄基三甲基三溴化铵(594mg，1.524mmol)于乙腈(3.0mL)中的溶液。然后将混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示反应干净。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/MeOH并加载至24g硅胶柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱3分钟，然后用5％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-3A(240mg，1.235mmol，81％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，6.71(d，J＝1.9Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.46(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：195.0(M+H)+。
中间体I-3：
在氩气下将叔丁腈(0.969mL，8.15mmol)加到溴化铜(II)(1820mg，8.15mmol)于无水乙腈(20mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加中间体I-3A(931mg，4.79mmol)于乙腈(30mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。LCMS指示反应干净。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc(30mL)和20mL 0.5M HCl(水溶液)稀释。分开后，有机层用0.5N HCl(20mL×2)、饱和碳酸氢钠(15mL)、盐水(15mL)洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，通过ISCO(80g硅胶柱，20％EtOAc/己烷)纯化粗产物。除去溶剂，得到中间体I-3，其为白色固体(1.13g，91％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95-6.87(m，1H)，3.84(s，3H)，2.60(s，3H)；LC-MS：(BEH C182.1×50mm；A：10％MeCN-90％H2O-0.1％TFA；B：90％MeCN-10％H2O-0.1％TFA；波长220/254nm；流速5mL/min；梯度时间2min；2至98％B)1.11min，[M+1]+＝258.0，260.0；
中间体I-4
2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺
中间体I-4A：2-氯苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(3.07g，22.99mmol)加到2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(1.53g，7.66mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物在110℃加热1.5小时。TLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)淬灭，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用水(3×)、饱和碳酸氢钠(3×)、水(3×)洗涤并在真空下空气干燥1.0小时。将其在高真空下进一步干燥过夜，得到中间体I-4A(1.18g，6.36mmol，83％产率)，其为淡棕色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.82(d，J＝8.8Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.53(s，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.62min，MS(ESI)m/z：186.0and 188.0(M+H)+。
中间体I-4B：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯并[d]噻唑
向中间体I-4A(1.15g，6.20mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(1.307g，8.67mmol)和咪唑(0.738g，10.84mmol)。在室温搅拌1.0小时后，将反应混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至24g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至15％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-4B(1.78g，5.94mmol，96％产率)，其为带棕色的油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，7.22(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，1.04(s，9H)，0.26(s，6H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.34min，MS(ESI)m/z：300.0和302.0(M+H)+。
中间体I-4C：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
向中间体I-1(1.45g，4.31mmol)、中间体I-4B(1.488g，4.96mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.176g，0.216mmol)中添加甲苯(9mL)和EtOH(3mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加2M碳酸钠(4.53mL，9.06mmol)。将反应混合物在微波中在130℃加热80分钟。HPLC和LCMS指示反应干净。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯/氯仿并加载至80g硅胶柱，其用5％二氯甲烷/己烷洗脱3分钟，然后用5％至75％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱18分钟(流速50mL/min)。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-4C(1.65g，3.48mmol，81％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.68(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.41(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.07-1.05(m，9H)，0.30-0.28(m，6H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.74(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝2.89min，MS(ESI)m/z：474.1(M+H)+。
中间体I-4D：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体I-4C(1.65g，3.48mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加乙酸(0.439mL，7.66mmol)，接着滴加1.0N TBAF/THF(4.53mL，4.53mmol)。将混合物在室温搅拌40分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用EtOAc/己烷(1∶4)研磨粗产物。通过过滤收集析出物，得到中间体I-4D(1.13g)即期望的产物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.58(d，J＝1.9Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.76(d，J＝8.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.22(d，J＝2.5Hz，1H)，7.50(t，JHF＝71.80Hz，1H)，6.98(s，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，2.52(s，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.75(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。
中间体I-4E：(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在3小时内用注射泵将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.252g，7.76mmol)和DIAD(1.510mL，7.76mmol)于THF(6mL)中的溶液滴加到在70℃加热的中间体I-4D(0.93g，2.59mmol)和三苯基膦(1.358g，5.18mmol)于THF(10mL)中的混合物中。在添加结束时，HPLC和LCMS指示原料完全转化成产物。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至80g硅胶柱，其用二氯甲烷洗脱5分钟，然后用0％至25％EtOAc/二氯甲烷的梯度洗脱18分钟，流速为60mL/min。合并期望的级分并用第二ISCO(80g)柱纯化，得到中间体I-4E(1.0g，1.990mmol，77％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.68(t，JHF＝71.68Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，4.19-4.12(m，2H)，3.63(d，J＝5.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.53-1.48(s，9H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.75(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.20min，MS(ESI)m/z：503.0(M+H)+。
中间体I-4：
向中间体I-4E(1.2g，2.388mmol)中添加4.0N HCl/二噁烷(41.8ml，167mmol)，接着添加EtOAc(10mL)以淋洗烧瓶壁上固体残余物。将混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示反应干净。除去溶剂，用EtOAc提取两次，用MeOH提取一次，然后在高真空下干燥过周末，得到中间体I-4(1.0g，2.279mmol，95％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.75(d，J＝1.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91-7.89(m，1H)，7.69(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.38(t，J＝5.0Hz，2H)，3.42(t，J＝4.5Hz，2H)，2.71(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.90min，MS(ESI)m/z：403.0(M+H)+。
中间体I-5
N-(2-((2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体I-5A：(2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在圆底烧瓶中将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，18.61mmol)溶于DMF(20mL)并与4-氟-2-甲基-1-硝基苯(2.89g，18.61mmol)混合。添加K2CO3(7.72g，55.8mmol)。然后将混合物在100℃搅拌过夜。翌日，将反应混合物倒入冰水(50mL)中并用EtOAc(50mL×2)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，通过快速色谱(80g硅胶柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度洗脱)将其纯化。收集期望级分并除去溶剂，得到期望产物(2.44g，8.2mmol，44.2％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.19-7.94(m，1H)，6.91-6.70(m，2H)，4.95(br s，1H)，4.14-4.05(m，2H)，3.56(q，J＝5.3Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.46(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：241.1([M+H-(CH3)3C]+)。
中间体I-5B：(2-(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体I-5A(3.94g，13.30mmol)溶于MeOH(50mL)并与湿Pd-C(0.708g，0.665mmol)混合。在施加真空并用H2再填充3次后，混合物用1atm H2处理4小时。所得混合物经硅藻土过滤并用少量MeOH洗涤数次。真空除去溶剂，得到中间体I-5B，其为黄色油状物。(3.28g，93％)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.67(s，1H)，6.62(d，J＝1.7Hz，2H)，5.00(br.s.，1H)，3.95(t，J＝5.1Hz，2H)，3.49(d，J＝5.0Hz，2H)，3.37(br.s.，2H)，2.16(d，J＝0.6Hz，3H)，1.46(s，9H).；LC-MS：方法H，RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：267.3)。
中间体I-5C：(2-((2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-5B(3.28g，12.3mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(1.406g，18.5mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，在冰水浴中冷却并滴加苄基三甲基三溴化铵(4.80g，12.3mmol)于乙腈(20mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc/饱和碳酸氢钠(100mL/30mL)稀释。分开两层并用EtOAc(30mL×2)萃取有机相。然后合并有机相，用饱和NaHCO3(水溶液，30mL)和盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩，得到中间体I-5C(3.972g，12.3mmol，100％)，其为棕色固体。粗产物未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ6.97(d，J＝2.4Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.13(brs，2H)，5.00(br s，1H)，4.02(t，J＝5.1Hz，2H)，3.53(d，J＝4.8Hz，2H)，2.53(d，J＝0.4Hz，3H)，1.46(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：324.2。
中间体I-5D：(2-((2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下在装有搅拌棒、溴化铜(II)(441mg，1.976mmol)和无水乙腈(5mL)的圆底烧瓶中添加叔丁腈(204mg，1.976mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加中间体I-5C(376mg，1.163mmol)于无水乙腈(5mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1.0小时并真空除去乙腈。反应混合物用EtOAc(50mL)和40mL 0.5M HCl(水溶液)稀释。分开后，有机层用0.5N HCl(水溶液，30mL×2)、饱和碳酸氢钠(水溶液，30mL)、盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱(40g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到期望产物，其为无色油状物(340mg，1.50mmol，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝1.5Hz，1H)，4.98(br s，1H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.56(d，J＝5.1Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.46(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：387.0，389.0。
中间体I-5E：2-((2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-5D(940mg，2.43mmol)溶于DCM(4mL)并在室温用TFA(2ml，26.0mmol)处理1小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂和额外的TFA且将残余物溶于30mL DCM并用20mL饱和NaHCO3、20mL盐水洗涤，经Na2SO4干燥。除去溶剂，得到粗产物，其未经纯化即用于下一步。(657mg，2.28mmol，94％)LC-MS：方法H，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：87.0，289.0。
中间体I-5：
将中间体I-5E(534mg，1.86mmol)溶于THF(5mL)和DIEA(1.30mL，7.45mmol)的混合物中。滴加4-氟苯-1-磺酰氯(362mg，1.862mmol)于THF(5mL)中的溶液且将混合物在室温搅拌30分钟。在旋转蒸发仪上除去溶剂并通过快速色谱(40g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到标题化合物，其为白色固体(666mg，1.49mmol，80％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96-7.87(m，2H)，7.23-7.14(m，2H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79-6.76(m，1H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.46-3.36(m，2H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：444.9和446.9。
中间体I-9
(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
中间体I-9A：5-溴-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
在室温向溶于THF(20mL)和MeOH(15mL)的中间体I-1G(3.13g，10.83mmol)中添加4.3M甲醇钠/MeOH(7.55mL，32.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去甲醇。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(30.0mL)淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并浓缩，得到中间体I-9A(2.7g，10.67mmol，99％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.53(s，3H)；LC-MS：方法A，30至100％B.RT＝1.71min，MS(ESI)m/z：253.0和255.0(M+H)+。
中间体I-9：
将中间体I-9A(700mg，2.77mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1053mg，4.15mmol)、乙酸钾(679mg，6.91mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(113mg，0.138mmol)于二噁烷(14mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。然后将其在130℃加热40分钟。将反应混合物与EtOAc/水混合并在室温搅拌15分钟。通过经湿硅藻土垫过滤除去不溶性物质。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，5％至100％EtOAc/己烷，15分钟，使用80g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体I-9(362mg，1.659mmol，60％产率)，其为固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.41(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.49(br.s.，1H)，4.10(s，3H)，2.56(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：219.1(M+H)+。
中间体I-12
2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-硫代甲酰胺
中间体I-12A：2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-甲腈
将中间体I-9A(0.458g，1.810mmol)和氰化亚铜(I)(0.600g，6.70mmol)溶于DMF(18.10mL)并加热至回流20小时。将反应混合物冷却至环境温度。反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。有机层再先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-12A(247mg，1.24mmol，68.5％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，7.86(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，4.11(s，3H)，2.58(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：200.1(M+H)+。
中间体I-12：
将中间体I-12A(0.247g，1.240mmol)、硫氢化钠(1.043g，18.60mmol)和氯化镁(1.771g，18.60mmol)溶于DMF(12.40mL)并搅拌18小时。反应混合物用水稀释，其形成大量的析出物。反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。固体用DCM进行超声处理，然后过滤。真空浓缩所得溶液，得到中间体I-12(111mg，0.476mmol，38.4％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.86(br.s.，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.32(br.s.，1H)，7.82(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.61(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+。
中间体I-14
5-碘-7-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
中间体I-14A：2-碘-4-甲基-6-硝基苯胺
将碘(4.59g，18.07mmol)溶于EtOH(65.7mL)。接着先后添加4-甲基-2-硝基苯胺(2.5g，16.43mmol)和硫酸银(5.64g，18.07mmol)且将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释，经垂熔玻璃漏斗过滤并真空浓缩。将粗物质再溶于EtOAc并用饱和Na2S2O3、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-14A(4.65g，16.72mmol，100％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.97(d，J＝1.0Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.49(br.s.，2H)，2.26(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：279.0(M+H)+。
中间体I-14B：(2-碘-4-甲基-6-硝基苯胺)双氨基甲酸双叔丁酯
将中间体I-14A(4.65g，16.72mmol)、DMAP(0.204g，1.672mmol)和Boc2O(9.71mL，41.8mmol)溶于THF(27.9mL)并搅拌18小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱纯化粗物质(ISCO，220g硅胶柱，50分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)，得到中间体I-14B(5.4g，11.29mmol，67.5％)，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.94(s，1H)，7.78(s，1H)，2.43(s，3H)，1.40(s，18H)；LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：(实测到脱双boc的质量)278.9(M+H)+。
中间体I-14C：2-((叔丁氧基羰基)(2-碘-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
将中间体I-14B(5.4g，11.29mmol)溶于DCM(18.82mL)和TFA(1.740mL，22.58mmol)并搅拌30分钟。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3淬灭，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于DMF(18.82mL)。添加Cs2CO3(9.20g，28.2mmol)并搅拌15分钟。反应混合物变成深红色。添加溴乙酸甲酯(1.249mL，13.55mmol)且将反应混合物搅拌24小时。反应混合物从深红色变成黄色。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，220g硅胶柱，50分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-14C(3.51g，7.80mmol，69.1％)，其为橙色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：(实测到脱boc质量)350.9(M+H)+。
中间体I-14D：2-((2-碘-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
将中间体I-14C(3.51g，7.80mmol)溶于HCl/二噁烷(4M，9.75mL，39.0mmol)并搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到中间体I-14D，其未经纯化直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：350.9(M+H)+。
中间体I-14E：5-碘-7-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体I-14D(2.73g，7.80mmol)溶于MeOH(28.4mL)。先后添加HCl(2.60mL，31.2mmol)和二水合氯化亚锡(II)(7.04g，31.2mmol)且将反应混合物加热至65℃且保持3.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，用10N NaOH中和并先后用盐水和EtOAc稀释。剧烈搅拌15分钟。混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体I-14E(1.77g，6.14mmol，79.0％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(br.s.，1H)，7.17(s，1H)，6.48(s，1H)，4.17(br.s.，1H)，4.02(d，J＝1.8Hz，2H)，2.21(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：289.0(M+H)+。
中间体I-14：
将中间体I-14E(1.7696g，6.14mmol)混悬于MeOH(17.86mL)。先后添加1N NaOH(18.43mL，18.43mmol)和H2O2(30％)(3.23mL，36.9mmol)且将反应混合物搅拌24小时。添加更多H2O2(3.23mL，36.9mmol)且将反应混合物搅拌24小时。添加更多H2O2(3.23mL，36.9mmol)且将反应混合物搅拌24小时。先后用约50mL水和约50mL盐水稀释反应混合物。在氮气气流下蒸发混合物以除去MeOH。含水物质用EtOAc萃取三次。萃取过程中，析出类白色固体。通过抽滤收集该析出物，得到中间体I-14(1.35g，4.72mmol，77.0％)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.44(br.s.，1H)，8.11(s，1H)，7.72(d，J＝1.5Hz，1H)，7.09(s，1H)，2.37(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：287.0(M+H)+。
中间体I-15
(2-(乙氧基羰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
中间体I-15A：3-溴-5-甲基苯-1，2-二胺
将2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(5.00g，21.64mmol)溶于MeOH(148mL)和THF(18.50mL)。先后添加氯化铵(23.15g，433mmol)和锌(14.15g，216mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，真空浓缩，再溶于EtOAc和饱和Na2CO3并剧烈搅拌10分钟。混合物经垂熔玻璃漏斗过滤并用更多EtOAc洗涤。有机层再先后用水和盐水洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-15A(4.35g，21.63mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.81(s，1H)，6.48(s，1H)，3.66(br.s.，2H)，3.46(br.s.，2H)，2.19(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：201.0(M+H)+。
中间体I-15B：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
将中间体I-15A(4.35g，21.63mmol)和3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.63mL，26.0mmol)溶于NMP(72.1mL)并在室温露天搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过在220g柱上使用0-40％EtOAc/己烷的ISCO柱纯化反应混合物，得到区域异构体的混合物。通过SFC(在Chiralcel OD-H，30×250mm，5微米柱上，使用20％IPA/80％CO2，85mL/min，100巴，40℃)纯化反应混合物，得到中间体I-15B(0.936g，3.17mmol，14.66％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.48(s，1H)，8.01(s，1H)，7.99(s，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.44(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：295.1(M+H)+。
中间体I-15：
将中间体I-15B(0.100g，0.339mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.129g，0.508mmol)、乙酸钾(0.083g，0.847mmol)于二噁烷(3.39mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl加合物(0.014g，0.017mmol)，将混合物密封并在微波中在130℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到棕色油状物。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到中间体I-15(0.027g，0.104mmol，30.6％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：261.2(M+H)+。
中间体I-16
(2-溴-5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体I-16A：1-(6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)硫脲
向6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺(0.150g，1.086mmol)于丙酮(1mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰基酯(0.161mL，1.194mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。将反应混合物减压浓缩并再溶于四氢呋喃(1mL)。向该溶液中添加甲醇钠(0.5M于MeOH中)(3.26mL，1.628mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。反应混合物用研磨Et2O并过滤。收集固体，得到中间体I-16A(0.148g，0.750mmol，69.1％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04(s，1H)，7.54(br.s.，1H)，6.69(s，1H)，6.51-5.18(m，2H)，3.93(s，3H)，2.28(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：198.1(M+H)+。
中间体I-16B：5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
向中间体I-16A(0.146g，0.740mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加苄基三甲基三溴化铵(0.289g，0.740mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷梯度，在24g柱上)上纯化反应混合物，得到中间体I-16B(0.035g，0.179mmol，24.22％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.53(d，J＝0.7Hz，1H)，5.00(br.s.，2H)，3.91(s，3H)，2.49(d，J＝0.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：196.1(M+H)+。
中间体I-16：
将溴化铜(II)(0.068g，0.305mmol)和叔丁腈(0.036mL，0.305mmol)溶于MeCN(0.717mL)并搅拌10分钟。将中间体I-16B(0.035g，0.179mmol)溶于MeCN(1.076mL)并添加铜溶液。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-16(0.030g，0.116mmol，64.6％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.64(d，J＝1.1Hz，1H)，3.96(s，3H)，2.62(d，J＝0.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：359.1(M+H)+。
中间体I-17
2-溴-6-氟-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体I-17A：N-((5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硫代氨甲酰基)苯甲酰胺
向5-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺(0.100g，0.704mmol)于丙酮(1mL)中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰基酯(0.104mL，0.774mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体I-17A(0.215g，0.704mmol，100％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.48(br.s.，1H)，9.12(br.s.，1H)，8.06(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(dd，J＝10.8，2.2Hz，1H)，7.91(d，J＝1.1Hz，1H)，7.89(d，J＝1.5Hz，1H)，7.71-7.65(m，1H)，7.60-7.54(m，2H)，4.06(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：306.1(M+H)+。
中间体I-17B：1-(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硫脲
向中间体I-17A(0.215g，0.704mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中滴加甲醇钠(0.5M于MeOH中)(2.112mL，1.056mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。用Et2O研磨残余物并收集固体，得到中间体I-17B(0.09g，0.447mmol，63.5％产率)，其为淡黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：202.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.63(br.s.，2H)，7.32(s，1H)，4.03(s，3H)。
中间体I-17C：6-氟-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
向中间体I-17B(0.078g，0.338mmol)于四氢呋喃(1mL)中的溶液中添加苄基三甲基三溴化铵(0.151g，0.388mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到中间体I-17C(0.028g，0.141mmol，36.3％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.87(br.s.，2H)，7.59(d，J＝9.7Hz，1H)，4.05(s，3H)LC-MS：方法H，RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：200.1(M+H)+。
中间体I-17：
将溴化铜(II)(0.055g，0.247mmol)和叔丁腈(0.029mL，0.247mmol)溶于MeCN(0.582mL)并搅拌10分钟。将中间体I-17C(0.029g，0.146mmol)溶于MeCN(0.873mL)并添加铜溶液。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-17(0.035g，0.133mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝9.9Hz，1H)，4.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：263.0(M+H)+。
中间体I-20
2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲醛
中间体I-20A：2-氨基-5-甲氧基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(250mg，1.496mmol)溶于MeOH(7478μL)。添加亚硫酰氯(327μL，4.49mmol)且将反应混合物加热至回流且保持3天。真空浓缩反应混合物。将粗物质溶于EtOAc并先后用1N NaOH、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-20A(190mg，1.049mmol，70.1％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38(d，J＝3.1Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，6.66(d，J＝8.8Hz，1H)，5.43(br.s.，2H)，3.90(s，3H)，3.79(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：182.1(M+H)+。
中间体I-20B：2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
将中间体I-20A(190mg，1.049mmol)溶于MeCN(5243μL)。添加硫氰酸铵(120mg，1.573mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(409mg，1.049mmol)。4小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-20B(100mg，0.42mmol，40％)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，5.89(br.s.，2H)，3.99(s，3H)，3.88(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：239.1(M+H)+。
中间体I-20C：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
将溴化铜(II)(159mg，0.713mmol)和叔丁腈(85μL，0.713mmol)溶于MeCN(1679μL)并搅拌10分钟。将中间体I-20B(100mg，0.420mmol)溶于MeCN(2518μL)并添加铜溶液。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-20C(100.6mg，0.333mmol，79％)，其为红色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，J＝2.6Hz，1H)，7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.93(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体I-20D：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
将中间体I-20C(93.5mg，0.309mmol)溶于甲苯(2063μL)和THF(1032μL)并冷却至-78℃。添加DIBAL-H(681μL，0.681mmol)且将反应混合物温热至环境温度且保持1小时。反应用1N HCl(1mL)淬灭，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-20D(28.1mg，0.103mmol，33％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(d，J＝2.6Hz，1H)，7.04(d，J＝2.6Hz，1H)，5.05(d，J＝6.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.00(t，J＝6.5Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：274/276(M+H)+。
中间体I-20：
将中间体I-20D(188.8mg，0.689mmol)溶于CHCl3(4591μL)。添加二氧化锰(359mg，4.13mmol)且将反应混合物搅拌24小时。添加更多二氧化锰(359mg，4.13mmol)且将反应混合物搅拌3天。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-20(136.3mg，0.501mmol，72.7％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.90-10.84(m，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.57-7.51(m，1H)，3.93(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：272/274(M+H)+。
中间体I-22
4-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
将2-溴-4-甲氧基苯胺(10g，49.5mmol)溶于MeCN(247mL)。添加硫氰酸铵(5.65g，74.2mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(19.3g，49.5mmol)。搅拌2天后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释并通过抽滤收集所得固体。用水洗涤固体，得到中间体I-22(10.75g，41.5mmol，84％产率)，其为浅棕色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.4Hz，1H)，3.78(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.70min，MS(ESI)m/z：259/261(M+H)+。
中间体I-25
2-(甲氧基甲基)-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉，D5
中间体I-25A：(5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)甲醇
将NaBH4(135mg，3.56mmol)和氯化钙(197mg，1.779mmol)溶于THF(5270μl)。滴加中间体I-15B(500mg，1.779mmol)于THF(1318μl)中的溶液且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-25A(0.263g，1.04mmol，58％)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.85(s，1H)，7.92(d，J＝1.7Hz，1H)，7.79(dd，J＝1.7，1.1Hz，1H)，5.04(s，2H)，3.73(br.s.，1H)，2.58(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：253.1(M+H)+。
中间体I-25B：甲磺酸(5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)甲基酯
将中间体I-25A(262.5mg，1.037mmol)和TEA(0.434mL，3.11mmol)溶于DCM(20mL)并添加甲磺酸酐(217mg，1.245mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-25B(0.343g，1.04mmol，100％)，其为橙色固体。该物质将以粗品形式用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
中间体I-25C：5-溴-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉，d5
通过将金属钠(60mg，2.500mmol)溶于CD3OD(0.405mL，10mmol)且保持30分钟制备CD3ONa。将中间体I-25B(207mg，0.625mmol)溶于THF(12mL)。添加CD3ONa(71.3mg，1.250mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。在真空中部分浓缩反应混合物以除去THF，用EtOAc稀释并用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-25C(0.118g，0.432mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.01(s，1H)，7.93(d，J＝1.5Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，2.58(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：272.1(M+H)+。
中间体I-25：
将中间体I-25C(117.6mg，0.432mmol)、联硼酸二频那醇酯(165mg，0.648mmol)和乙酸钾(106mg，1.080mmol)溶于二噁烷(4321μl)并通过用氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(28.2mg，0.035mmol)且将反应混合物再脱气10分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持45分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释并过滤。将反应混合物再用EtOAc洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-25(0.097g，0.302mmol，70％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：238.2(M+H)+。在LC/MS中实测到硼酸的质量。
中间体I-26
乙酸(R)-(2-氯-4-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己并[2’，3’：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)甲基酯
中间体I-26A：(R)-5-甲基-2-(氧杂环丙烷-2-基甲氧基)苯甲醛
向2-羟基-5-甲基苯甲醛(5g，36.7mmol)于DMF(80mL)中的溶液中添加3-硝基苯磺酸(R)-氧杂环丙烷-2-基甲基酯(10.47g，40.4mmol)和Cs2CO3(35.9g，110mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-26A(7g，36.4mmol，99％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.50(s，1H)，7.65(d，J＝2.2Hz，1H)，7.35(ddd，J＝8.6，2.4，0.7Hz，1H)，6.90(d，J＝8.6Hz，1H)，4.36(dd，J＝11.1，3.0Hz，1H)，4.05(dd，J＝11.1，5.6Hz，1H)，3.40(ddt，J＝5.6，4.1，2.8Hz，1H)，2.94(dd，J＝4.7，4.1Hz，1H)，2.80(dd，J＝4.8，2.6Hz，1H)，2.32(s，3H)；LC-MS：方法C，RT＝1.59min，MS(ESI)m/z：193.0(M+H)+。
中间体I-26B：(S)-(7-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲醇
向中间体I-26A(7g，36.4mmol)于二氯甲烷(100mL)中的用冰浴冷却的搅拌溶液中添加mCPBA(12.36g，53.7mmol)。接着滴加三氟乙酸(2.81mL，36.4mmol)/二氯甲烷(10mL)。移除冰浴且将混合物在室温搅拌1.0小时。TLC和LCMS指示没有原料剩余。通过先后添加饱和碳酸氢钠和10％硫代硫酸钠(20.0mL)淬灭反应混合物，用二氯甲烷萃取。收集有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗产物溶于MeOH(100mL)并添加K2CO3(15.10g，109mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-26B(4.65g，25.8mmol，70.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.78(d，J＝8.1Hz，1H)，6.73(d，J＝1.3Hz，1H)，6.69-6.63(m，1H)，4.33-4.21(m，2H)，4.15-4.05(m，1H)，3.96-3.76(m，2H)，2.26(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.55min，MS(ESI)m/z：209.0(M+H)+。
中间体I-26C：乙酸(R)-(7-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲基酯
在0℃向中间体I-26B(4.6g，25.5mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加TEA(8.89mL，63.8mmol)，接着滴加乙酰氯/DCM(31.9mL，31.9mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟并在室温搅拌1.0小时。混合物用EtOAc稀释，用水洗涤。有机层用0.5N HCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-26C(5.3g，23.85mmol，93％产率)，其为黄色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.76(d，J＝8.1Hz，1H)，6.72(d，J＝1.3Hz，1H)，6.68-6.61(m，1H)，4.40-4.33(m，1H)，4.30(dd，J＝5.1，4.4Hz，2H)，4.25(dd，J＝11.3，2.3Hz，1H)，4.03(dd，J＝11.4，6.8Hz，1H)，2.25(s，3H)，2.11(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.92min，MS(ESI)m/z：245.0(M+H)+。
中间体I-26D：乙酸(R)-(7-甲基-6-硝基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲基酯
在0℃向用冰浴冷却的中间体I-26C(4.15g，18.67mmol)于乙酸(40mL)中的溶液中滴加发烟硝酸(4.36mL，93mmol)。将混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌30分钟。TLC(PMA染色)指示反应完成。用冰水将其淬灭。除去水层，有机层用饱和碳酸氢钠(3×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-26D(4.6g，17.21mmol，92％产率)，其为类白色固体且未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.71(s，1H)，6.83(s，1H)，4.54-4.45(m，1H)，4.39-4.28(m，3H)，4.09(dd，J＝11.9，7.0Hz，1H)，2.55(d，J＝0.4Hz，3H)，2.13(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.90min，MS(ESI)m/z：290.0(M+H)+。
中间体I-26E：乙酸(R)-(6-氨基-7-甲基-2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧杂环己烯-2-基)甲基酯
向用冰浴冷却的中间体I-26D(5.3g，19.83mmol)于MeOH(80mL)和THF(80mL)中的溶液中添加氯化铵(16.97g，317mmol)和锌粉(10.37g，159mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟并在室温搅拌1.0小时。真空除去MeOH和THF。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌3分钟。混合物经湿硅藻土垫过滤以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体I-26E(4.7g，19.81mmol，100％产率)，其为类白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ6.63(s，1H)，6.25(s，1H)，4.38-4.20(m，4H)，4.06-3.95(m，1H)，3.35(br.s.，2H)，2.11(s，3H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：238.0(M+H)+。
中间体I-26F：乙酸(R)-(2-氨基-4-甲基-7，8-二氢-[1，4]二氧杂环己并[2’，3’：3，4]苯并[1，2-d]噻唑-7-基)甲基酯
向溶于乙腈(120mL)的中间体I-26E(4.7g，19.81mmol)中加入硫氰酸铵(2.262g，29.7mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(8.11g，20.80mmol)于乙腈(20mL)中的溶液(5min)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc/THF/饱和碳酸氢钠稀释。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体I-26F(5.8g，19.71mmol，99％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.73(d，J＝0.7Hz，1H)，5.10(s，2H)，4.47-4.28(m，4H)，4.14(dd，J＝11.3，6.9Hz，1H)，2.45(d，J＝0.7Hz，3H)，2.12(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：295.0(M+H)+。
中间体I-26：
向中间体I-26F(5.8g，19.71mmol)于无水乙腈(80mL)的混悬液中添加氯化铜(II)(4.5g，33.5mmol)，接着滴加叔丁腈(4.56mL，34.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用220g ISCO柱(用0％至70％EtOAc/己烷洗脱60分钟)纯化粗产物。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-26(3.9g，12.43mmol，63.1％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.89(d，J＝0.7Hz，1H)，4.55-4.28(m，4H)，4.18(dd，J＝11.4，7.0Hz，1H)，2.59(s，3H)，2.13(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.18min，MS(ESI)m/z：314.0(M+H)+。
中间体I-27
7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-27A：8-溴-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛
向中间体I-9A(1g，3.95mmol)于CCl4(20mL)中的溶液中添加NBS(1.547g，8.69mmol)和过氧化苯甲酰(0.115g，0.474mmol)。将混合物在回流加热(95℃油浴)3小时。TLC和LCMS指示反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。浓缩滤液得到黄色固体。将粗样品溶于THF(10ml)并添加硝酸银(6.71g，39.5mmol)于水(10ml)中的溶液。将混合物在95℃搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将混合物冷却至室温并倒入60ml水。过滤混合物并用CHCl3洗涤滤饼3次。合并的滤液用CHCl3萃取，将有机层合并，用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到中间体I-27A(1g，3.74mmol，95％产率)。粗样品未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝1.84min，MS(ESI)m/z：267和269(M+H)+。
中间体I-27B：(8-溴-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
在室温将混悬于THF(10mL)和MeOH(10mL)中的中间体I-27A(1.055g，3.95mmol)用NaBH4(0.149g，3.95mmol)处理15分钟。反应混合物变成透明溶液。LCMS指示反应完成。添加饱和NH4Cl以淬灭反应。在室温搅拌10分钟后，其用EtOAc和水稀释。有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-27B(380mg，1.412mmol，35.7％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.54(s，1H)，8.01-7.77(m，2H)，4.90(s，2H)，4.13(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.64min，MS(ESI)(m/z)269和271(M+H)+。
中间体I-27C：5-溴-7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉
向中间体I-27B(380mg，1.412mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(319mg，2.118mmol)和咪唑(173mg，2.54mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。TLC和LCMS指示反应干净。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至15％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-27C(480mg，1.252mmol，89％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法C，RT＝2.74min，MS(ESI)(m/z)383和385(M+H)+。
中间体I-27：
将中间体I-27C(100mg，0.261mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(99mg，0.391mmol)、乙酸钾(64.0mg，0.652mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气脱气5分钟，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(10.65mg，0.013mmol)。将混合物密封并在微波反应器中在130℃加热30分钟。LCMS指示反应干净。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯并加载至40g硅胶柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱2分钟，然后用5％至75％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体I-27(105mg，0.244mmol，94％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.39(s，1H)，8.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(dt，J＝2.0，1.0Hz，1H)，4.96(s，2H)，4.13(s，3H)，1.45(s，12H)，1.00(s，9H)，0.16(s，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.73min，MS(ESI)(m/z)349(M+H)+(硼酸)。
中间体I-28
7-氯-2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-28A：2-溴-4-氯-6-硝基苯胺
将4-氯-2-硝基苯胺(10g，57.9mmol)于乙酸(50mL)中的溶液用冰浴冷却至0℃。滴加溴(3.28mL，63.7mmol)且将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入冰水中。将析出的固体过滤并用水洗涤数次。将滤饼再溶于EtOAc，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(14.66g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.08(d，J＝2.4Hz，1H)，8.02(d，J＝2.6Hz，1H)，7.27(br s，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：250.9和252.9(M+H)+。
中间体I-28B：N-(2-溴-4-氯-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-28A(5g，19.88mmol)溶于THF(30mL)。添加DMAP(0.243g，1.988mmol)，接着添加一缩二碳酸二叔丁酯(11.54mL，49.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过快速色谱(120g硅胶柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)纯化残余物，得到标题化合物，其为白色固体(8.2g，18.1mmol，91％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：7.97(d，J＝2.4Hz，1H)，7.90(d，J＝2.4Hz，1H)，1.42(s，18H)；LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：250.9和252.9(M+H-2Boc)+。
中间体I-28C：(2-溴-4-氯-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-28B(8.2g，18.15mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(2.80mL，36.3mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。向混合物中添加饱和NaHCO3(30mL水溶液)。在室温搅拌10分钟后，分开两层并用DCM(30mL×2)萃取水层。合并的有机溶液用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物，其为黄色固体(6.32g，18.0mmol，99％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.45(br s，1H)，8.24(d，J＝2.4Hz，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，1.43(br s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：250.9和252.9(M+H-Boc)+。
中间体I-28D：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
向中间体I-28C(6.32g，18.0mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加Cs2CO3(14.64g，44.9mmol)。滴加2-溴乙酸甲酯(5.50g，36.0mmol)且将混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用100mL EtOAc和50mL水稀释。分开后，水层用EtOAc(50mL)萃取，合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。通过快速色谱(120g硅胶柱，用0-50％EtOAc/Hex洗脱)纯化残余物，得到标题化合物(7.55g，17.8mmol，99％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.92-7.81(m，2H)，4.58(d，J＝17.6Hz，1H)，3.99(d，J＝17.4Hz，1H)，3.69(s，3H)，1.38(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：366.9和368.9(M+H-56)+。
中间体I-28E：2-((2-溴-4-氯-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯TFA盐
在室温将中间体I-28D(5.6g，13.22mmol)溶于DCM(30mL)并用TFA(10.18mL，132mmol)处理过夜。翌日，除去溶剂并且粗产物未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：323.0和324.9(M+H)+。
中间体I-28F：5-溴-7-氯-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-28E(6.0g，18.55mmol)溶于MeOH(60mL)并添加浓HCl(4.64mL，55.6mmol)，接着添加SnCl2(14.07g，74.2mmol)。将反应混合物在60℃搅拌过夜。翌日，冷却至室温后，向反应混合物中添加另外2当量的SnCl2。在60℃保持2小时后，将反应混合物冷却至室温；将析出物过滤，用少量MeOH洗涤并干燥，得到作为期望产物的白色固体。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，然后在150mL EtOAc和30mL水之间分配。接着添加4M NaOH(水溶液)调节pH至12。将固体在硅藻土上过滤并用EtOAc洗涤滤饼。分开两层并用EtOAc萃取水相两次。合并的有机相用饱和NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到另外的产物。合并物质，得到5-溴-7-氯-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮(3.55g，13.58mmol，73.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.53(s，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.85-6.66(m，1H)，5.83(s，1H)，3.82(d，J＝2.0Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：261.0和263.0(M+H)+。
中间体I-28G：5-溴-7-氯喹喔啉-2-醇
在装有搅拌棒的1L圆底烧瓶中将中间体I-28F(3.84g，14.7mmol)混悬于MeOH(50mL)中且添加H2O2(15.00mL，147mmol，30％于水中)，接着添加4N NaOH(11.01mL，44.1mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟，然后在60℃加热15分钟。移除加热且将反应混合物在室温搅拌周末。添加另外5mL H2O2且将混合物在室温搅拌2小时。在旋转蒸发仪上浓缩反应混合物。将残余物混合物在冰浴中冷却，添加6N HCl调节pH值至2-3，接着添加200mLEtOAc。振摇并分开后，水层用EtOAc(50mL×2)萃取。将有机相合并，经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到标题化合物，其为棕色固体。(2.51g，9.70mmol，66％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.63(br s，1H)，8.23(s，1H)，7.73(d，J＝2.0Hz，1H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：258.9和260.9(M+H)+。
中间体I-28H：5-溴-7-氯-2-甲氧基喹喔啉
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-28G(1.60g，6.17mmol)混悬于POCl3(10mL，107mmol)中且将混合物回流2小时。在旋转蒸发仪上除去过量POCl3且将残余物真空干燥30分钟，得到棕色固体。将该棕色固体混悬于MeOH(30mL)并添加无水K2CO3(1.704g，12.33mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后回流2小时。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物溶于100ml EtOAc，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速色谱(80g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到中间体I-28H(1.02g，3.73mmol，60.5％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ8.53(s，1H)，7.87-7.83(m，2H)，4.12(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：273.0和275.0(M+H)+。
中间体I-28：
在装有搅拌棒的微波小瓶中将中间体I-28H(330mg，1.207mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(460mg，1.810mmol)、乙酸钾(296mg，3.02mmol)与1，4-二噁烷(10mL)混合。用鼓泡N2脱气10分钟后，添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(49.3mg，0.060mmol)。将小瓶密封并通过微波加热至120℃且保持60分钟。冷却至室温后，通过添加40mL EtOAc和30mL水稀释反应混合物。分开后，水层用EtOAc(20mL×2)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱(40g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度，10分钟，100％EtOAc，10分钟)纯化残余物，得到中间体I-28，其为黄色固体。(293mg，76％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：8.53(s，1H)，7.92-7.85(m，2H)，4.08(s，3H)，1.45(s，12H)；LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：239.1(M+H-82)+。
中间体I-29
7-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-29A：(2-溴-4-氯-6-硝基苯基)(3-甲氧基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体I-28C(2.0g，5.69mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸铯(3.24g，9.96mmol)。将棕色溶液在0℃搅拌10分钟，接着添加中间体I-2B(1.140g，6.83mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液。棕色溶液变成黄色。将混合物在0℃搅拌15分钟。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(80g硅胶柱，0％至60％EtOAc/己烷，18分钟)纯化粗产物，得到期望产物(2.01g，81％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)：δ7.95-7.80(m，2H)，4.65(d，J＝18.3Hz，1H)，4.22(d，J＝18.0Hz，1H)，4.09(s，2H)，3.42(s，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：383.0(M+H-54)+。
中间体I-29B：5-溴-7-氯-2-(甲氧基甲基)喹喔啉
向中间体I-29A(2.0g，4.57mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加HCl/l，4-二噁烷(11.42mL，45.7mmol)且将混合物在室温搅拌20分钟。LCMS指示反应干净。真空除去溶剂并用EtOAc提取一次得到脱保护的中间体，其为黄色油状物。将脱保护的中间体溶于THF(40mL)。添加浓HCl(水溶液)(1.142mL，13.71mmol)，接着添加SnCl2(3.47g，18.28mmol)。将混合物在油浴中在40℃搅拌4.0小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc(100mL)/水(50mL)稀释。有机相用饱和碳酸氢钠中和，在室温搅拌15分钟并通过用湿硅藻土垫过滤除去析出物。有机溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至40％EtOAc/己烷，20分钟，使用80g硅胶柱)纯化粗产物，得到棕色固体(0.48g，36.5％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.06(s，2H)，4.83(s，2H)，3.56(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：287.1，289.0(M+H)+。
中间体I-29：
在装有搅拌棒的微波小瓶中将中间体I-29B(475mg，1.652mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(629mg，2.478mmol)和乙酸钾(405mg，4.13mmol)混合于1，4-二噁烷(10mL)中。用鼓泡N2脱气10分钟后，添加Pd(dppf)2Cl2·CH2Cl2(67.5mg，0.083mmol)。将小瓶密封并在微波中在120℃辐照60分钟。除去溶剂并通过快速色谱(24g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化残余物，得到中间体I-29(432mg，76％)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.12(d，J＝2.4Hz，1H)，8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，4.78(s，2H)，3.51(s，3H)，1.24(s，12H)；LC-MS：方法J，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：253.0(M+H-82)+。
中间体I-30至中间体I-34
遵循中间体I-28和I-29中所述的通用操作合成中间体I-30至中间体I-34。
*硼酸的(M+H)+
中间体I-35
(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)硼酸
中间体I-35A：4-溴-2-氯-6-硝基苯胺
将4-溴-2-硝基苯胺(10.82g，49.9mmol)和NCS(8.32g，62.3mmol)于DMF(100mL)中的混合物加热至100℃且保持1小时。冷却至室温后，将溶液倒入冰水中。通过过滤收集黄色析出物并用水洗涤。将固体溶于二氯甲烷(100mL)，将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到标题化合物(11.54g，45.9mmol，92％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.26(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，6.57(br s，2H)。
中间体I-35B：N-(4-溴-2-氯-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-28B相同的操作自中间体I-35A(7.52g，29.9mmol)制备中间体I-35B(11.75g，87％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.08(d，J＝2.2Hz，1H)，7.89(d，J＝2.2Hz，1H)，1.42(s，18H)。
中间体I-35C：(4-溴-2-氯-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-28C相同的操作自中间体I-35B(6.8g，15.0mmol)制备中间体I-35C(5.2g，14.8mmol，98％)，其为棕色蜡状固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝2.2Hz，1H)，7.81(d，J＝2.2Hz，1H)，6.92(br s，1H)，1.50(s，9H)中间体I-35D：2-((4-溴-2-氯-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28D相同的操作自中间体I-35C(5.2g，14.8mmol)制备中间体I-35D(5.4g，12.8mmol，87％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.88-7.85(m，1H)，4.49(d，J＝17.4Hz，1H)，4.07(d，J＝17.4Hz，1H)，3.71-3.67(m，3H)，1.37(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：323.0和325.0(M+H-100)+。
中间体I-35E：2-((4-溴-2-氯-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28E相同的操作自中间体I-35D(5.44g，12.8mmol)制备中间体I-35E(4.15g，12.8mmol，100％)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.0min，MS(ESI)m/z：323.1和325.0(M+H)+。
中间体I-35F：7-溴-5-氯-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28F相同的操作自中间体I-35E(5.1g，15.8mmol)制备中间体I-35F(3.02g，11.55mmol，73％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.54(s，1H)，7.10(d，J＝2.0Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.02(s，1H)，3.82(d，J＝1.8Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：261.0和263.0(M+H)+。
中间体I-35G：7-溴-5-氯喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28G相同的操作自中间体I-35F(4.85g，18.5mmol)制备中间体I-35G(3.40g，13.10mmol，70％)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.76(s，1H)，7.21(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：259.1和261.1(M+H)+。
中间体I-35H：7-溴-5-氯-2-甲氧基喹喔啉
经由与中间体I-28H相同的操作自中间体I-35G(2.34g，9.02mmol)制备中间体I-35H(2.13g，7.79mmol，86％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，7.98(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，4.12(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：273.1和275.1(M+H)+。
中间体I-35I：5-氯-2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉
向装有搅拌棒的小瓶中添加中间体I-35H(0.7g，2.56mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(0.377g，2.82mmol)、碳酸铯(1.668g，5.12mmol)、(s)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.159g，0.256mmol)和二乙酰氧基钯(0.029g，0.128mmol)。施加真空并用N2回填3次后，添加DMF(10mL)并使N2鼓泡经过该溶液10分钟。将小瓶密封，在室温搅拌10分钟，然后在80℃加热3小时。冷却至室温后，反应混合物用60mL EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱(0-50％EtOAc/己烷，12分钟，50-100％EtOAc/己烷，6分钟，40g硅胶柱)纯化粗产物，得到标题化合物(470mg，2.130mmol，83％产率)，其为类白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.73(d，J＝1.8Hz，1H)，6.83(dd，J＝17.5，10.9Hz，1H)，5.96(d，J＝17.4Hz，1H)，5.48(d，J＝11.0Hz，1H)，4.12(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：221.1。
中间体I-35J：8-氯-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-35I(470mg，2.130mmol)溶于THF(20mL)/水(6mL)并用高碘酸钠(1367mg，6.39mmol)和四氧化锇(4重量％于水中)(0.271mL，0.043mmol)处理。将混合物在室温搅拌4小时，然后通过添加40mL EtOAc和20mL水稀释反应混合物。有机相用饱和Na2S2O3(水溶液，3×)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。在旋转蒸发仪上浓缩滤液，得到标题化合物(457mg，2.053mmol，96％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.17(s，1H)，8.67(s，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(d，J＝1.8Hz，1H)，4.17(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：223.2。
中间体I-35K：(8-氯-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-35J(421mg，1.89mmol)溶于甲苯(10mL)并与三乙酰氧基硼氢化钠(882mg，4.16mmol)混合。将混合物在60℃搅拌4小时。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物溶于30mL EtOAc和20mL水。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩，得到标题化合物(0.415g，1.847mmol，98％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，7.79-7.75(m，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.12(s，3H)，1.94(br s，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：225.2。
中间体I-35：
微波管装有Pd2(dba)3(48.9mg，0.053mmol)、X-Phos(102mg，0.214mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(814mg，3.21mmol)和乙酸钾(315mg，3.21mmol)。将管盖上，然后抽真空并用氩气回填3次。经由注射器添加中间体I-35K(240mg，1.068mmol)于1，4-二噁烷(10mL)中的溶液，接着用N2冲洗反应混合物10分钟。将反应混合物在110℃在微波反应器中加热30分钟。冷却至室温后，真空浓缩反应混合物并通过快速色谱(40g硅胶，0-100％EtOAc，然后0-10％MeOH/DCM)纯化残余物，得到中间体I-35(121mg，0.517mmol，48.4％产率)，其为灰色固体。LC-MS：方法H，
RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：235.2。
中间体I-36
2-甲氧基-6，7-二甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-36A：2-溴-3，4-二甲基-6-硝基苯胺
经由与中间体I-28A相同的操作自市售4，5-二甲基-2-硝基苯胺(5.76g，34.7mmol)制备中间体I-36A，其为黄色固体(7.78g，31.7g，114％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.11(br s，2H)，2.38(s，3H)，2.26(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：245.1和247.0(M+H)+。
中间体I-36B：N-(2-溴-3，4-二甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-28B相同的操作自中间体I-36A(7.78g，20.66mmol)制备中间体I-36B(9.2g，19.2mmol，65.1％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83(s，1H)，2.51(s，3H)，2.46(s，3H)，1.41(s，18H)；LC-MS：方法J，RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：445.1和447.0(M+H)+。
中间体I-36C：(2-溴-3，4-二甲基-6-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-28C相同的操作自中间体I-36B(9.2g，1.30mmol)制备中间体I-36C(6.6g，19.lmmol，93％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(br s，1H)，7.80(s，1H)，2.42(s，3H)，2.39(s，3H)，1.50-1.22(m，9H)；LC-MS：方法J，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：245.0和247.0(M+H-100)+。
中间体I-36D：2-((2-溴-3，4-二甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28D相同的操作自中间体I-36C(3.05g，8.84mmol)制备中间体I-36D(3.21g，7.69mmol，87％)，其为橙色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：317.0和319.1(M+H-100)+。
中间体I-36E：2-((2-溴-3，4-二甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28E相同的操作自中间体I-36D(3.2g，7.67mmol)制备中间体I-36E(2.43g，7.67mmol，100％)，其为棕色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：317.0和319.0(M+H)+。
中间体I-36F：5-溴-6，7-二甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28F相同的操作自中间体I-36E(2.43g，7.67mmol)制备中间体I-36F(1.69g，6.62mmol，86％)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：255.1和257.0(M+H)+。
中间体I-36G：5-溴-6，7-二甲基喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28G相同的操作自中间体I-36F(1.26g，4.94mmol)制备中间体I-36G(1.12g，4.43mmol，86％)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：253.0和255.1(M+H)+。
中间体I-36H：5-溴-2-甲氧基-6，7-二甲基喹喔啉
经由与中间体I-28H相同的操作自中间体I-36G(1.12g，4.43mmol)制备中间体I-36H(0.79g，2.97mmol，67.2％)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，7.61(s，1H)，4.10(s，3H)，2.61(s，3H)，2.53(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：267.0和268.8(M+H)+。
中间体I-36
经由与中间体I-28I相同的操作自中间体I-36H(0.79g，2.96mmol)制备中间体I-36(0.50g，2.14mmol，72.5％)，其为棕色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：232.9(M+H-82)+。
中间体I-37
(5-氟-3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉-6-基)甲醇
中间体I-37A：4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯胺
将4-溴-3-氟-2-硝基苯胺(1.0g，4.26mmol)、NCS(0.710g，5.32mmol)于DMF(10mL)中的混合物加热至100℃且保持1小时。冷却至室温后，通过添加40mL DCM和30mL水稀释反应混合物。振摇并分开后，用DCM(20mL×2)萃取水层。然后合并有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，在高真空泵上干燥，得到4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯胺(1.22g，4.53mmol，106％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝6.4Hz，1H)，6.02(br s，2H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-109.56(s，1F)
中间体I-37B：N-(4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
在室温将中间体I-37A(1.22g，4.53mmol)溶于THF(10mL)并与一缩二碳酸二叔丁酯(1.976g，9.06mmol)混合，添加DMAP(0.055g，0.453mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。翌日，在旋转蒸发仪上除去溶剂并通过用于纯化的快速色谱(40g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物，得到标题化合物(1.141g，2.429mmol，53.7％产率)，其为白色固体.1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝6.4Hz，1H)，1.43(s，18H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.28(s，1F)。
中间体I-37C：(4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯
经由与中间体I-28C相同的操作自中间体I-37B(9.2g，1.30mmol)制备中间体I-37C(0.85g，2.3mmol，95％)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.82(d，J＝6.4Hz，1H)，6.61(br s，1H)，1.50(s，9H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-112.58(br s，1F)。
中间体I-37D：2-((4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28D相同的操作自中间体I-37C(0.85g，2.30mmol)制备中间体I-37D(0.68g，1.55mmol，68％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.85(d，J＝6.4Hz，1H)，4.44(d，J＝17.4Hz，1H)，3.96-3.89(m，1H)，3.74(s，3H)，1.40(s，9H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-114.08(s，1F)；LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：341.1和343.0(M+H-100)+。
中间体I-37E：2-((4-溴-6-氯-3-氟-2-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
经由与中间体I-28E相同的操作自中间体I-37D(0.68g，1.55mmol)制备中间体I-37E(0.53g，1.55mmol，100％)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：341.1和343.0(M+H)+。
中间体I-37F：7-溴-5-氯-8-氟-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28F相同的操作自中间体I-37E(0.53g，1.55mmol)制备中间体I-37F(0.34g，1.22mmol，79％)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，丙酮)δ9.51(br s，1H)，7.17(d，J＝6.4Hz，1H)，5.72(br s，1H)，4.05-3.97(m，2H)；19F NMR(376MHz，丙酮)δ47.90(br s，1F)；LC-MS：方法I，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：279.0和281.1(M+H)+。
中间体I-37G：7-溴-5-氯-8-氟喹喔啉-2(1H)-酮
经由与中间体I-28G相同的操作自中间体I-37F(0.34g，1.22mmol)制备中间体I-37G(0.31g，1.10mmol，90％)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：277.0和279.0(M+H)+。
中间体I-37H：7-溴-5-氯-8-氟-2-甲氧基喹喔啉
将中间体I-37G(306mg，1.103mmol)用POCl3(3mL，32.2mmol)处理并加热至回流且保持1小时。冷却至室温后，在旋转蒸发仪上除去额外的POCl3且将残余物在HVAC上干燥1小时。然后将该物质溶于无水MeOH(10mL)并添加K2CO3(517mg，3.74mmol)。在室温搅拌10分钟后，将混合物回流2小时。然后将反应混合物冷却至室温。在旋转蒸发仪上除去大部分MeOH且将残余物溶于30mL EtOAc和15mL H2O。分开后，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩。通过快速色谱(40g硅胶，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化残余物柱。除去溶剂，得到7-溴-5-氯-8-氟-2-甲氧基喹喔啉(85mg，0.292mmol，26.4％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(s，1H)，7.82(d，J＝6.2Hz，1H)，4.18(s，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-119.01(s，1F)；LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：291.0和293.1(M+H)+。
中间体I-37I：5-氯-8-氟-2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉
向装有搅拌棒的小瓶中添加中间体I-37H(83mg，0.285mmol)、三氟(乙烯基)硼酸钾(36.2mg，0.270mmol)、碳酸铯(186mg，0.569mmol)、(s)-2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联萘(35.5mg，0.057mmol)和Pd(OAc)2(6.39mg，0.028mmol)。在施加真空并用N2回填3次后，添加DMF(1.0mL)且将混合物用鼓泡N2脱气10分钟。将小瓶密封且将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在120℃加热2小时。冷却至室温后，通过添加20mL EtOAc稀释反应混合物并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱(24g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度，10分钟)纯化。除去溶剂，得到5-氯-8-氟-2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉(43mg，0.180mmol，63.3％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：239.0(M+H)+。
中间体I-37J：8-氯-5-氟-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛
将中间体I-37I(43mg，0.180mmol)溶于THF(3mL))/水(1mL)。添加高碘酸钠(116mg，0.541mmol)，接着添加四氧化锇(0.023mL，3.60μmol)。将混合物在室温搅拌6小时。然后通过添加30mL EtOAc和20mL水稀释反应混合物。分开后，将有机相用饱和Na2S2O3(水溶液)(3次)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在旋转蒸发仪上浓缩，得到8-氯-5-氟-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛(32mg，0.133mmol，73.8％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.58(s，1H)，8.70(s，1H)，8.07(d，J＝5.9Hz，1H)，4.22(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：241.0(M+H)+。
中间体I-37K：(8-氯-5-氟-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
将中间体I-37J(32mg，0.133mmol)溶于甲苯(1mL)并与三乙酰氧基硼氢化钠(62.0mg，0.293mmol)混合。将混合物在60℃搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温，在旋转蒸发仪上除去溶剂。将残余物溶于20mL EtOAc和10mL水。分开后，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在旋转蒸发仪上浓缩，得到(8-氯-5-氟-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇(26mg，0.107mmol，81％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.58(s，1H)，7.80(d，J＝6.2Hz，1H)，4.97(d，J＝4.4Hz，2H)，4.17(s，3H)，2.10-2.03(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：243.0(M+H)+。
中间体I-37：
将Pd2(dba)3(4.91mg，5.36μmol)、XPhos(10.22mg，0.021mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(82mg，0.321mmol)和乙酸钾(31.5mg，0.321mmol)装入微波管中。将微波管盖上，抽真空并用氩气回填(该顺序进行两次)。经由注射器添加中间体I-37J(26mg，0.107mmol)/1，4-二噁烷(1ml)，接着用N2冲洗反应混合物10分钟。将微波管密封且将反应混合物在130℃在微波反应器中加热30分钟。冷却至室温后，取出反应混合物。粗物质中间体I-37未经纯化用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：253.1(M+H)+。
中间体I-38
3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉-6-甲腈
中间体I-38A：8-溴-3-氧代-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-甲腈
经由针对中间体I-28所述的路线自4-氨基-3-硝基苯甲腈合成中间体1-38A。LC-MS：方法I，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：252.0和253.9(M+H)+。
中间体I-38B：8-溴-3-氧代-3，4-二氢喹喔啉-6-甲腈
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体I-38A(394mg，1.563mmol)混悬于DMF(10mL)并添加二氧化锰(1359mg，15.63mmol)。将混合物在室温搅拌60分钟。LCMS显示原料剩余。添加另外10当量二氧化锰(1359mg，15.63mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。翌日，滤出固体，在旋转蒸发仪上除去溶剂并在HVAC上干燥，得到标题化合物(100mg，0.400mmol，25.6％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(s，1H)，7.95(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65(s，1H)；LC-MS：方法A，RT＝2.42min，MS(ESI)m/z：248.0和250.0(M+H)+。
中间体I-38：
经由针对中间体I-28所述的路线自中间体I-38B以两步合成中间体I-38。LC-MS：方法A，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：230.1，硼酸的(M+H)+。
中间体I-39
2-((2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸乙酯
遵循I-49中所述的操作自中间体I-40制备中间体I-39。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(d，J＝2.2Hz，1H)，6.95-6.92(m，1H)，4.66(s，2H)，4.29(q，J＝7.3Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.31(t，J＝7.2Hz，3H；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：330.0和332.0。
中间体I-40
2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
将中间体I-3(100mg，0.387mmol)溶于DCM(3.87mL)并冷却至0℃。缓慢添加三溴化硼(1.0M于己烷中)(0.415mL，0.415mmol)。搅拌1小时后，将反应混合物解冻至室温。一旦到室温，将反应混合物再冷却至0℃并用饱和NH4Cl淬灭。所得混合物用DCM萃取两次，有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(12g，0-30％EtOAc/己烷，18分钟，产物在18％)纯化粗产物，得到干净中间体I-40(54mg，0.221mmol，57.1％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：244.0，246.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.79(s，1H)，2.57(s，1H)。
中间体I-41
2-溴-4，5-二氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑
中间体I-41A：2，3-二氟-4-甲氧基苯胺
将德固赛级(Degussa grade)Pd/C(1.125g，1.058mmol)加到先前用氩气吹扫的250mL圆底烧瓶中。用几毫升MeOH小心地润湿Pd，然后添加完全量的溶剂(42.3ml)。将烧瓶的顶部空间抽真空直至溶剂开始轻微冒泡，然后用N2回填3次。向黑色混悬液中添加2，3-二氟-1-甲氧基-4-硝基苯(2.0g，10.58mmol)并附接H2气球。将非均相混合物用H2通气30分钟，然后在H2气氛下再搅拌4小时。然后反应混合物经硅藻土过滤以除去Pd/C。将硅藻土用EtOAc淋洗且将滤液浓缩，得到中间体I-41A(1.63g，10.24mmol，97％产率)，其为紫色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：160.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.59(td，J＝8.6，2.2Hz，1H)，6.49-6.43(m，1H)，3.83(s，3H)，3.51(br.s.，2H)。
中间体I-41B：4，5-二氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体I-41A(1.63g，10.24mmol)于乙腈(51.2ml)中的溶液中添加硫氰酸铵(1.014g，13.32mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，接着添加苄基三甲基三溴化铵(4.39g，11.27mmol)。16小时后，将反应混合物浓缩并再吸收于DCM。有机相用饱和NaHCO3洗涤，浓缩并通过ISCO纯化(120g，0-100％EtOAc/己烷，16分钟，产物从55％-100％)，得到中间体I-41B(398mg，1.843mmol，18％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：217.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.96(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，5.19(br.s.，2H)，3.92(s，3H)。
中间体I-41：
在室温向溴化铜(II)(289mg，1.295mmol)和中间体I-41B(280mg，1.295mmol)于乙腈(10mL)中的溶液中添加叔丁腈(0.222mL，1.684mmol)。30分钟后，粗混合物用EtOAc稀释并用1M HCl洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO快速色谱(0-20％EtOAc/Hex，19min，40g硅胶柱，产物从12％至20％)纯化，得到中间体I-41(271mg，0.968mmol，74.7％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：280.1，282.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.11(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，3.98(s，3H)。
中间体I-42
2-溴-4，5-二氟苯并[d]噻唑-6-醇
将中间体I-41(220mg，0.785mmol)溶于DCM(20ml)的溶液冷却至0℃。然后滴加BBr3的溶液(1.0M己烷)(1.571ml，1.571mmol)。5分钟后，将混合物解冻至室温。另外18小时后，反应混合物用1M HCl(20.0mL)淬灭并剧烈搅拌20min至完全裂解硼酸络合物。混合物用EtOAc稀释并萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-42(208mg，0.785mmol，100％产率)，其未经进一步纯化即向前进行。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：266.0，268.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.24(dd，J＝7.2，2.1Hz，1H)。
中间体I-43
2-溴-4-氯-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑
中间体I-43A：2-氯-3-氟-4-甲氧基-1-硝基苯
向1-氯-2-氟-3-甲氧基苯(1.606g，10mmol)于乙酸(5.00ml)中的0℃溶液中添加发烟硝酸(0.933ml，20.00mmol)，接着滴加硫酸(2.132ml，40.0mmol)。30分钟后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分出有机相并用饱和NaHCO3洗涤2次，最后用盐水洗涤。然后将有机溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(120g，10-50％EtOAc/己烷，25分钟，期望的区域异构体第二个洗脱)纯化，得到中间体I-43A(1.10g，5.35mmol，53％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：未实测到离子化(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H)，6.95(dd，J＝9.4，7.6Hz，1H)，4.00(s，3H)。通过NMR分析确定两种区域异构体产物的区域化学。
中间体I-43B：2-氯-3-氟-4-甲氧基苯胺
向中间体I-43A(1.10g，5.35mmol)于MeOH(26.7mL，0.2M)中的溶液中添加NH4Cl(5.72g，107mmol)和锌粉(3.50g，53.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。14小时后，真空除去MeOH溶剂。所得残余物用EtOAc和饱和碳酸氢钠(各0.2M)稀释并剧烈搅拌1小时，然后经硅藻土过滤。然后将有机层分出，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-43B(710mg，4.04mmol，76％产率)，其为深棕色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：176.1，178.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.76(t，J＝8.7Hz，1H)，6.49(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，3.86(br.s，2H)，3.82(s，3H)。
中间体I-43C：4-氯-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体I-43B(820mg，3.74mmol)于乙腈(18.700mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(370mg，4.86mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加苄基三甲基三溴化铵(1457mg，3.74mmol)。将所得非均相混合物剧烈搅拌过夜。16小时后，将反应混合物浓缩并再吸收于30mL饱和NaHCO3。将该混悬液剧烈搅拌，然后过滤。将收集的固体用水洗涤并使用丙酮转移至新烧瓶中。将该溶液真空浓缩，得到中间体I-43C(863mg，3.67mmol，99％产率)，其为黄色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：233.1，235.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.34(d，J＝7.5Hz，1H)，3.88(s，3H)。
中间体I-43：
在室温向溴化铜(II)(835mg，3.74mmol)和中间体I-43C(870mg，3.74mmol)于乙腈(18.700mL)中的溶液中添加叔丁腈(0.642mL，4.86mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1M HCl、1MK2HPO4和盐水洗涤。将有机相浓缩并通过ISCO快速色谱(0-20％EtOAc/Hex，30min，120g硅胶柱-产物在10％)纯化，得到中间体I-43(723mg，2.267mmol，60.6％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：295.9，297.9，299.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.23(d，J＝7.3Hz，1H)，3.96(s，3H)。
中间体I-44
2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
向中间体I-43(72mg，0.243mmol)于甲苯(2428μl)中的溶液中添加AlCl3(97mg，0.728mmol)且将混合物加热至回流。2小时后，将溶液冷却至室温且将所得混合物先后用1MHCl和EtOAc稀释。将有机相分出，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-44(38mg，0.135mmol，55.4％产率)，其为棕色固体。分离出的物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：281.9，284.0，285.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.39(d，J＝7.7Hz，1H)。
中间体I-45
2-溴-5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体I-45A：1-氯-3-氟-2-甲氧基-4-甲基-5-硝基苯
将1-氯-3-氟-2-甲氧基-4-甲基苯(1g，5.73mmol)于乙酸(2.86ml)中的溶液冷却至0℃。向该经冷却的溶液中添加发烟硝酸(0.535ml，11.45mmol)，接着滴加硫酸(1.221ml，22.91mmol)。30分钟后，将反应混合物倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用1M K2HPO4洗涤，然后真空浓缩，得到中间体I-45A(1.26g，5.16mmol，90％产率)，其为深橙色油状物。该物质未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，4.08(d，J＝2.4Hz，3H)，2.50(d，J＝2.9Hz，3H)。
中间体I-45B：5-氯-3-氟-4-甲氧基-2-甲基苯胺
将含有中间体I-45A(1.26g，5.74mmol)的250mL圆底烧瓶抽真空并用N2回填。然后将德固赛级Pd/C(0.611g，0.574mmol)加到橙色油状物中。将该混合物小心地用几毫升MeOH润湿，然后添加全部溶剂体积(28.7ml)。将烧瓶的顶部空间抽真空直至溶剂开始轻微冒泡，然后用N2回填。附接氢气球且混合物经通气针用H2通气15分钟。除去通气孔且将反应混合物在H2气氛下剧烈搅拌过夜。14小时后，反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc淋洗，得到中间体I-45B(890mg，5.74mmol，100％产率)，其为黄褐色固体。该物质未经进一步纯化即用于下一反应。LC-MS：方法H，RT＝0.71min，MS(ESI)m/z：156.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.18-6.95(m，2H)，3.88(s，3H)，2.27(d，J＝2.4Hz，3H)。
中间体I-45C：5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体I-45B(1.03g，6.64mmol)于乙腈(33.2ml)中的溶液中添加硫氰酸铵(0.657g，8.63mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(2.59g，6.64mmol)。将所得混合物剧烈搅拌4小时，然后用饱和NaHCO3稀释并用DCM萃取2次。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-45C(920mg，4.33mmol，65.3％产率)。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：213.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39(br.s.，2H)，7.35(d，J＝8.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，2.33(d，J＝2.2Hz，3H)。
中间体I-45：
向中间体I-45C(920mg，4.33mmol)于乙腈(43.3ml)中的非均相溶液中添加溴化铜(II)(0.968g，4.33mmol)，接着添加叔丁腈(0.745ml，5.64mmol)。30分钟后，反应混合物用1M HCl稀释并用EtOAc萃取2次。有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO(120g，0-10％EtOAc/己烷，35分钟，产物在4％)纯化，得到中间体I-45(750mg，2.72mmol，62.7％产率)，其为米色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：276.0，278.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.61(dd，J＝2.4，0.4Hz，3H)。
中间体I-46
2-溴-5-氟-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
向中间体I-45(155mg，0.561mmol)于甲苯(2807μl)中的溶液中添加AlCl3(225mg，1.684mmol)。将混合物加热至90℃且保持30分钟，然后冷却至室温。所得混合物用EtOAc稀释并用1M HCl洗涤2次，接着用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-46(123mg，0.399mmol，71.1％产率)，其为棕色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：262.0，264.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.23(dd，J＝7.9，0.4Hz，1H)，2.54(dd，J＝2.4，0.4Hz，3H)。
中间体I-47
2-溴-6-甲氧基-4，5-二甲基苯并[d]噻唑
中间体I-47A：4-甲氧基-2，3-二甲基苯胺
将含有1-甲氧基-2，3-二甲基-4-硝基苯(1g，5.52mmol)的250mL圆底烧瓶抽真空并用N2回填。然后向烧瓶中装入德固赛级Pd/C(0.587g，0.552mmol)。将该混合物小心地用几毫升MeOH润湿，然后添加全部溶剂体积(27.6ml)。将烧瓶的顶部空间抽真空直至溶剂开始轻微冒泡，然后用N2回填。附接氢气球且混合物经通气针用H2通气15分钟。除去通气孔且将反应混合物在H2气氛下剧烈搅拌过夜。14小时后，反应混合物经硅藻土过滤并用EtOAc淋洗，得到中间体I-47B(820mg，5.42mmol，98％产率)，其为深棕色固体。该物质未经进一步纯化即用于下一反应。LC-MS：方法H，RT＝0.71min，MS(ESI)m/z：152.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.66-6.47(m，2H)，3.75(s，3H)，3.34(br.s.，2H)，2.17(s，3H)，2.10(s，3H)。
中间体I-47B：6-甲氧基-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体I-47A(100mg，0.661mmol)于乙腈(18.700mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(370mg，4.86mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后添加苄基三甲基三溴化铵(1457mg，3.74mmol)。剧烈搅拌2小时后，将反应混合物浓缩并再吸收于5mL饱和NaHCO3。将该混悬液剧烈搅拌，然后过滤。将收集的固体用水洗涤并使用丙酮转移至新烧瓶中。将该溶液真空浓缩，得到中间体I-47B(136mg，0.654mmol，99％产率)，其为黄褐色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：209.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.03(s，1H)，3.79(s，3H)，2.42(s，3H)，2.17(s，3H)。
中间体I-47：
向粗中间体I-47B(136mg，0.65mmol)于乙腈(6600μl)中的非均相溶液中添加溴化铜(II)(145mg，0.65mmol)，接着添加叔丁腈(113μl，0.858mmol)。30分钟后，反应混合物用1M HCl和EtOAc稀释。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(24g，0-20％EtOAc/己烷，25分钟，产物在5％)纯化，得到中间体I-47(45mg，0.165mmol，25.05％产率)，其为米色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：272.1，274.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(s，1H)，3.87(s，3H)，2.64(s，3H)，2.25(s，3H)。
中间体I-48
2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-醇
向中间体I-47(600mg，2.205mmol)于甲苯(22.000mL)中的溶液中添加AlCl3(588mg，4.41mmol)。将混合物在N2气氛下加热至90℃且保持1小时。然后将溶液冷却至室温并添加22mL 1M HCl。将所得混合物在室温剧烈搅拌1小时。然后过滤溶液以收集已经从混合物中析出的类白色固体。将这些固体用水洗涤，再吸收于甲苯并真空浓缩，得到中间体I-48(350mg，2.205mmol，61.5％产率)，其未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：258.0，260.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.06(s，1H)，2.57(s，3H)，2.24(s，3H)。
中间体I-49
2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
向中间体I-48(240mg，0.930mmol)溶于DMF(9297μl)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(132μl，1.395mmol)，接着添加K2CO3(257mg，1.859mmol)。将所得混合物在室温剧烈搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO(40g，0-30％EtOAc/己烷，19分钟，产物在15％)纯化，得到中间体I-49(268mg，0.812mmol，87％产率)，其为浅粉色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：333.0，332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.96(s，1H)，4.69(s，2H)，3.82(s，3H)，2.65(s，3H)，2.33(s，3H)。
中间体I-50
2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙酸甲酯(外消旋体)
向中间体I-48(30mg，0.116mmol)溶于DMF(1162μl)中的溶液中添加2-溴丙酸甲酯(38.9μl，0.349mmol)，接着添加K2CO3(48.2mg，0.349mmol)。将混合物剧烈搅拌1.5小时，然后用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-30％EtOAc/己烷，16分钟，产物在15％)纯化，得到中间体I-50(rac)(37mg，0.107mmol，92％产率)，其为浅粉色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：344.1，346.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.93(s，1H)，4.76(q，J＝6.8Hz，1H)，3.76(s，3H)，2.64(s，3H)，2.31(s，3H)，1.67(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-51
2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
在N2气氛下将中间体I-49(170mg，0.515mmol)于甲苯(3432μl)和THF(1716μl)中的溶液冷却至-78℃。向该冷溶液中滴加DIBAL-H(1M于甲苯中)(1.13mL，1.13mmol)。搅拌5分钟后，将反应混合物解冻至室温。一旦该溶液到达室温，添加5mL 1M HCl。将所得浆液剧烈搅拌1小时以完全裂解铝酸盐络合物。然后混合物用EtOAc稀释，萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(40g，0-100％EtOAc/己烷，19分钟，产物在47％)纯化粗产物，得到2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基))乙醇(156mg，0.516mmol，100％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：302.1，304.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(s，1H)，4.15-4.09(m，2H)，4.06-3.99(m，2H)，2.65(s，3H)，2.29(s，3H)，1.94(t，J＝6.3Hz，1H)。
中间体I-52
2-((2-溴-5-氟-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
向中间体I-46(105mg，0.341mmol)溶于DMF(3405μl)中的溶液中添加2-溴乙酸甲酯(48.4μl，0.511mmol)，接着添加K2CO3(94mg，0.681mmol)。将反应混合物在室温剧烈搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并浓缩。通过ISCO(24g，0-50％EtOAc/己烷，20分钟，产物在18％)纯化粗物质，得到中间体I-52(81mg，0.242mmol，71％产率)，其为粉色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：334.0，336.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.15(d，J＝7.5Hz，1H)，4.74(s，2H)，3.82(s，3H)，2.62(dd，J＝2.4，0.4Hz，3H)。
中间体I-53
2-((2-溴-5-氟-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
该中间体以与中间体I-51类似的方式制备。由此，中间体I-52反应得到中间体I-53(82％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：306.0，308.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，4.20-4.15(m，2H)，4.02(dt，J＝6.2，4.5Hz，2H)，2.61(d，J＝2.4Hz，3H)，2.08(t，J＝6.4Hz，1H)。
中间体I-54
(2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体I-54A：3-甲氧基-2-甲基-6-硝基苯甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-43A类似的方式制备。由此，3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯反应得到中间体I-54A(56％产率)，其为从反应混合物中分离出的主要区域异构体(在硅胶上第二个洗脱)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，6.92(d，J＝9.2Hz，1H)，3.97(s，3H)，3.95(s，3H)，2.20(s，3H)。
中间体I-54B：6-氨基-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-47A类似的方式制备。由此，中间体I-54A反应得到中间体I-54B(100％产率)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.60min，MS(ESI)m/z：196.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.82(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(dd，J＝8.7，0.6Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，3.90(s，3H)，3.75(s，3H)，2.26(s，3H)。
中间体I-54C：2-氨基-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-47B类似的方式制备。由此，中间体I-54B反应得到中间体I-54C(60％产率)，其为棕色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.66min，MS(ESI)m/z：252.9(M+H)+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29(s，1H)，3.93(s，3H)，3.84(s，3H)，2.17(s，3H)。
中间体I-54D：2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-47类似的方式制备。由此，中间体I-54C反应得到中间体I-54D(70％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：315.7，317.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.22(s，1H)，4.03(s，3H)，3.90(s，3H)，2.29(s，3H)。
中间体I-54：
在N2气氛下将中间体I-54D(390mg，1.234mmol)于甲苯(8223μl)和THF(4112μl)中的溶液冷却至-78℃。向该经冷却的溶液中滴加DIBAL-H(1M于甲苯中)(2714μl，2.7lmmol)。搅拌5分钟后，将混合物解冻至室温。一旦到室温，将反应用12mL 1M HCl淬灭并剧烈搅拌30分钟以完全裂解任何铝酸盐络合物。然后混合物用EtOAc稀释，萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，33分钟，原料(SM)峰以20％回收，产物峰)纯化粗产物，得到中间体I-54(213mg，0.739mmol，59.9％产率)，其为白色粉末。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：287.8，289.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(s，1H)，5.14(d，J＝6.4Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.42(t，J＝6.3Hz，1H)，2.33(s，3H)。
中间体I-55
2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-甲醛
向中间体I-54(80mg，0.278mmol)于DCE(2776μl)中的溶液中添加氧化锰(IV)(241mg，2.78mmol)。将溶液在N2气氛下加热至回流且保持4小时。将反应混合物冷却至室温，然后经硅藻土过滤并用EtOAc洗涤。真空浓缩滤液，得到中间体I-55(61mg，0.213mmol，77％产率)，其为类白色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：285.7，287.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.12(s，1H)，7.42(s，1H)，3.93(s，3H)，2.63(s，3H)。
中间体I-56
2-溴-4-氯-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑
中间体I-56A：2-氯-4-甲氧基-3-甲基-1-硝基苯
该中间体以与中间体I-43A类似的方式制备。由此，1-氯-3-甲氧基-2-甲基苯反应得到中间体I-56A(52％产率)，其为从反应混合物中分离出的主要区域异构体(在硅胶上第二个洗脱)。LC-MS：方法H，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.34(s，3H)。
中间体I-56B：2-氯-4-甲氧基-3-甲基苯胺
该中间体以与中间体I-43B类似的方式制备。由此，中间体I-56A反应得到中间体I-56B(42％产率)，其为紫色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：172.1，174.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.68-6.58(m，2H)，3.77(br.s.，2H)，3.76(s，3H)，2.27(s，3H)。
中间体I-56C：4-氯-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
该中间体以与中间体I-43C类似的方式制备。由此，中间体I-56B反应得到中间体I-56C(81％产率)，其为紫色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：229.1，231.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，7.34(s，1H)，3.79(s，3H)，2.24(s，3H)。
中间体I-56：
该中间体以与中间体I-43类似的方式制备。由此，中间体I-56C反应得到中间体I-56(51％产率)，其为米色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：292.0，294.0，295.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50(s，1H)，7.34(s，1H)，3.79(s，3H)，2.24(s，3H)。
中间体I-57
2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
中间体I-57A：2-氨基-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇氢溴酸盐
将中间体I-43C(100mg，0.430mmol)于乙酸(2mL)和HBr(48％于水中)(2mL，17.68mmol)中的混悬液加热至125℃。加热3小时后，将混合物冷却至室温并真空浓缩，得到呈其HBr盐形式的中间体I-57A(116mg，0.387mmol，90％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：218.9，220.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.36(d，J＝7.3Hz，1H)。
中间体I-57B：2-((2-氨基-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
向中间体I-57A(129mg，0.431mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加Cs2CO3(631mg，1.938mmol)，接着添加溴乙酸甲酯(0.044mL，0.474mmol)。将反应混合物剧烈搅拌30分钟，然后先后用AcOH(0.247mL，4.31mmol)和5mL去离子水淬灭。将该溶液用DCM稀释并萃取3次。浓缩有机相并通过ISCO(40g，0-10％DCM/MeOH，17分钟，产物在5％)纯化粗残余物，得到中间体I-57B(135mg，0.418mmol，97％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：290.8，292.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.78(s，3H)。
中间体I-57C：2-((2-氨基-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
该中间体以与中间体I-43类似的方式制备。由此，中间体I-57B反应得到中间体I-57C(57％产率)，其为米色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：353.9，356.0，357.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.25(d，1H-包埋在CDCl3下)，4.77(s，2H)，3.82(s，3H)。
中间体I-58
2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸：
向中间体I-57(88mg，0.248mmol)于THF(3.5mL)和水(1.0mL)中的混合物中添加LiOH一水合物(51.2mg，1.241mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并用1M HCl洗涤。浓缩有机相，得到中间体I-58(88mg，0.258mmol，104％产率)，其为米色固体。该物质未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：340.0，342.0，344.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，4.83(s，2H)。
中间体I-59
2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
该中间体以与中间体I-51类似的方式制备。中间体I-57反应得到中间体I-59(77％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：326.0，327.9，329.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.68(d，J＝7.3Hz，1H)，4.25-4.15(m，2H)，4.00-3.89(m，2H)。
中间体I-60
2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
将中间体277B(502mg，1.915mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液冷却至0℃。历经5分钟向该混合物中缓慢添加BBr3(1M于己烷中)(5.75mL，5.75mmol)。该添加后，将反应混合物解冻至室温过夜。16小时后，将反应混合物倒入冰中。反应混合物用30mL EtOAc稀释并剧烈搅拌10分钟。分出有机相并用EtOAc洗涤水相2次。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-60(468mg，1.887mmol，98％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：248.0，249.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.48(s，1H)，7.84(d，J＝11.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.4Hz，1H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-135.05(s，1F).
中间体I-61
2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
中间体I-61A：2-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
该中间体以与中间体I-52类似的方式制备。由此，中间体I-60反应得到中间体I-61A(96％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：320.1，322.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝11.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.7Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.82(s，3H)。
中间体I-61：
该中间体以与中间体I-51类似的方式制备。由此，中间体I-61A反应得到中间体I-61(98％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：292.1，294.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.70(d，J＝11.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，4.22-4.17(m，2H)，4.04(dt，J＝6.2，4.5Hz，2H)，2.10-2.04(m，1H)。
中间体I-62
(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-溴-5-氟-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
在室温向中间体I-53(22mg，0.072mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.065mL，0.370mmol)，接着添加光气溶液(15重量％于甲苯中)(0.253mL，0.359mmol)。搅拌2小时后，将粗氯甲酸酯中间体浓缩以除去过量光气并再吸收于THF(1mL)。添加另一批DIEA(0.065mL，0.370mmol)，接着添加6-氟吡啶-3-胺(24.90mg，0.222mmol)。15分钟后，将粗反应混合物浓缩并通过ISCO(12g，0-70％EtOAc/己烷，16分钟，产物在35％)纯化，得到中间体I-62(28mg，0.070mmol，95％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：443.1，445.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，THF)δ9.10(br.s.，1H)，8.07(br.s.，1H)，8.02-7.91(m，1H)，7.40(t，J＝7.7Hz，1H)，6.80(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，4.46-4.38(m，2H)，4.26-4.18(m，2H)，2.44(dd，J＝3.6，2.5Hz，3H)。
中间体I-63
(6-氟吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
该中间体以与中间体I-62类似的方式制备。由此，中间体I-59反应得到中间体I-63(90％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：464.0，466.0，468.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，THF)δ9.22(br.s.，1H)，8.19(br.s.，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.70(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，3.5Hz，1H)，4.56-4.53(m，2H)，4.41-4.37(m，2H)。
中间体I-64
5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇
中间体I-64A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
向微波小瓶中装入中间体I-1(106mg，0.314mmol)、中间体I-60(65mg，0.262mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(17.12mg，0.021mmol)。然后添加甲苯(1638μl)、EtOH(546μl)和2.0M Na2CO3(197μl，0.393mmol)的溶剂混合物且将所得溶液用氩气通气10分钟，然后密封，然后在微波中在130℃加热30分钟。将粗反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤，然后浓缩并通过ISCO(24g，0-100％EtOAc/己烷，16分钟，产物在35％.)纯化，得到中间体I-64A(95mg，0.252mmol，96％产率)，其为深黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：378.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.84(d，J＝10.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(d，J＝5.1Hz，1H)，2.68(s，3H)。
中间体I-64：
向中间体I-64A(20mg，0.053mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加0.5M NaOMe于MeOH中的溶液(0.530mL，0.265mmol)。1小时后，反应混合物用EtOAc稀释并用1.0N HCl淬灭。将有机相萃取，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-64(18mg，0.053mmol，99％产率)，其为黄色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：342.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，THF)δ8.95(br.s.，1H)，8.70(d，J＝1.3Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.80-7.67(m，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.63(s，3H)。
中间体I-65
4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇
中间体I-65A：4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-醇
该中间体以与中间体I-64A类似的方式制备。由此，中间体I-1与中间体I-44反应，得到中间体I-65A(81％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：412.0，414.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94-9.01(m，1H)，8.69-8.78(m，1H)，7.72-8.10(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，2.70(s，3H)。
中间体I-65：
该中间体以与中间体I-64类似的方式制备。由此，中间体I-65A反应得到中间体I-65(100％产率)，其为深橙色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：376.0，378.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.94-9.01(m，1H)，8.69-8.78(m，1H)，7.72-8.10(m，2H)，7.64-7.70(m，1H)，2.70(s，3H)。
中间体I-66
2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
中间体I-66A：2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
该中间体以与中间体I-64A类似的方式制备。由此，中间体I-1与中间体I-61反应，得到中间体I-66A(75％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：422.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.84(d，J＝11.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，4.29-4.23(m，2H)，4.10-4.03(m，2H)，2.69(s，3H)，2.14(t，J＝6.4Hz，1H)。
中间体I-66：
该中间体以与中间体I-64类似的方式制备。中间体I-66A反应得到中间体I-66(43％产率)，其为深橙色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：386.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，THF)δ8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.22-4.16(m，2H)，4.10(s，3H)，3.93-3.85(m，2H)，2.64(s，3H)。
中间体I-67
(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇
向中间体I-64(30mg，0.088mmol)(纯态)于(R)-2-甲基氧杂环丙烷(1mL，14.29mmol)中的混悬液中添加四丁基溴化铵(56.7mg，0.176mmol)，接着添加K2CO3(36.4mg，0.264mmol)。将反应容器密封，加热至65℃并剧烈搅拌4小时。然后将反应混合物冷却至室温并用几滴AcOH淬灭。将所得混合物浓缩并通过ISCO(12g，0-70％EtOAc/己烷，16分钟，产物在38％)纯化，得到中间体I-67(27mg，0.068mmol，77％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：400.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，THF)δ8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，7.78-7.73(m，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.16-4.07(m，1H)，4.07-4.00(m，1H)，4.00-3.92(m，1H)，2.64(s，3H)，2.55(br.s，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-68
(S)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇
该中间体以与中间体I-67类似的方式制备。中间体I-64与(S)-2-甲基氧杂环丙烷反应，得到中间体I-68(73％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：422.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.84(d，J＝11.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，4.29-4.23(m，2H)，4.10-4.03(m，2H)，2.69(s，3H)，2.14(t，J＝6.4Hz，1H)。
中间体I-69
(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇
该中间体以与中间体I-67类似的方式制备。由此，中间体I-65与(R)-2-甲基氧杂环丙烷反应，得到中间体I-69(74％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：434.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.62(d，J＝2.0Hz，1H)，8.01(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，5.00(d，J＝4.2Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.10-4.00(m，3H)，2.67(s，3H)，1.22(d，J＝5.9Hz，3H)。
中间体I-70
(S)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇
中间体I-70A：(S)-6-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
将中间体I-64(30mg，0.088mmol)和三苯基膦(92mg，0.352mmol)于THF(1.0mL)中的溶液加热至65℃。历经1小时经由注射泵向该混合物中添加(R)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(84mg，0.439mmol)与DIAD(0.085mL，0.439mmol)混合于THF(1.0mL)中的溶液。在添加结束时，将粗混合物冷却至室温，然后浓缩并通过ISCO(12g，0-10％EtOAc/己烷，16分钟，产物在7％)纯化，得到中间体I-70A(31mg，0.060mmol，68.7％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.56min，MS(ESI)m/z：514.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，J＝11.2Hz，1H)，7.75(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52(sxt，J＝5.9Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.89(dd，J＝10.7，5.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)。
中间体I-70：
向中间体I-70A(20mg，0.039mmol)于THF(0.8mL)和甲醇(0.2mL)中的溶液中添加几滴浓HCl(12.1M，0.016mL，0.195mmol)。在室温搅拌5分钟后，反应混合物用饱和NaHCO3淬灭。然后将该溶液用DCM稀释并萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体I-70(15mg，0.039mmol，100％产率)，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。RT＝1.11min(1分钟梯度，ACN/水/TFA)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)，4.96(t，J＝5.6Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.08(s，3H)，3.68-3.61(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，2.63(s，3H)，2.51(dt，J＝3.5，1.7Hz，8H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)。
中间体I-71
(R)-2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇
中间体I-71A：(R)-6-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
该中间体以与中间体I-70A类似的方式制备。中间体I-64与(S)-1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇反应，得到中间体I-71A(61％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.56min，MS(ESI)m/z：514.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.80(d，J＝11.2Hz，1H)，7.75(d，J＝0.7Hz，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，4.52(sxt，J＝5.9Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.89(dd，J＝10.7，5.8Hz，1H)，3.75(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.39(d，J＝6.2Hz，3H)，0.89(s，9H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H)。
中间体I-71：
该中间体以与中间体I-70类似的方式制备。由此，中间体I-71A反应得到中间体I-71(94％产率)。LC-MS(ESI)m/z：400.2(M+H)+。RT＝1.11min(1分钟梯度，ACN/水/TFA)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(d，J＝0.8Hz，1H)，4.96(t，J＝5.6Hz，1H)，4.63-4.55(m，1H)，4.08(s，3H)，3.68-3.61(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，2.63(s，3H)，2.51(dt，J＝3.5，1.7Hz，8H)，1.30(d，J＝6.1Hz，3H)。
中间体I-72
(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
中间体I-72A：(2R，3S)-3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
向中间体I-60(1.0g，4.03mmol)于THF(26.9ml)中的溶液中添加(4R，5R)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(0.736g，4.84mmol)，接着添加碳酸钾(0.669g，4.84mmol)。将反应混合物密封并加热至65℃且保持16小时。将反应混合物冷却至0℃并添加浓硫酸(0.430ml，8.06mmol)(注意：观察到明显的冒泡)，接着添加水(0.218ml，12.09mmol)。将反应混合物解冻至室温10分钟，然后用1.5M K2HPO4淬灭，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并浓缩，得到中间体I-72A(1.29g，4.03mmol)，其为米色固体。粗物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：319.9，321.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝11.4Hz，1H)，4.86(d，J＝5.3Hz，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.84-3.73(m，1H)，1.26(d，J＝6.4Hz，3H)，1.15(d，J＝6.4Hz，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-132.96。
中间体I-72B：(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
向装有中间体I-1(787mg，2.342mmol)和中间体I-72A(750mg，2.342mmol)的250mL圆底烧瓶中添加甲苯(8784μl)和EtOH(2928μl)，接着添加2M碳酸钠溶液(1757μl，3.51mmol)。将混合物剧烈搅拌并用氩气通气10分钟。然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(191mg，0.234mmol)且将混合物用氩气再通气5分钟。将反应混合物在氩气气氛下加热至回流。加热2小时后，反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤，然后浓缩，干法上样到硅藻土上并通过ISCO(120g，0-100％DCM/EtOAc，产物在25％)纯化，得到中间体I-72B(470mg，1.046mmol，44.6％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：450.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.83(d，J＝11.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，4.40(qd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，2.69(s，3H)，2.14(d，J＝4.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.77，-132.68.
中间体I-72：
将中间体I-72B(470mg，1.046mmol)与甲苯共蒸发以除去额外的水。将粗固体再吸收于THF(20.900mL)并添加0.5M甲醇钠/MeOH溶液(20.91mL，10.46mmol)，导致溶液变成深红色。30分钟后将反应混合物用1.0NHCl(21mL)淬灭，导致溶液变成亮黄色。反应混合物用150mL EtOAc稀释，萃取并用盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，经SiO2胶垫过滤并浓缩，得到中间体I-72(430mg，1.040mmol，99％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：414.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.62(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，7.83(d，J＝11.2Hz，1H)，7.77(d，J＝0.9Hz，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)，2.15(d，J＝4.8Hz，1H)，1.37(d，J＝6.2Hz，3H)，1.29(d，J＝6.6Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-133.04。
中间体I-73
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-72B(170mg，0.332mmol)于THF(6.5mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(2354μl，3.34mmol)。将所得浆液在室温搅拌16小时，然后浓缩成粗氯甲酸酯中间体。将粗残余物再吸收于THF(6.5mL)并向反应混合物中先后添加2-甲基嘧啶-5-胺(39.9mg，0.365mmol)和吡啶(0.134mL，1.660mmol)。10分钟后，将反应混合物浓缩并通过ISCO(40g，0-100％EtOAc/Hex，产物在85％)纯化，得到中间体I-73(182mg，0.311mmol，94％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：585.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(br.s.，2H)，8.69(s，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.49(br.s.，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.63(dd，J＝6.4，3.3Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.68(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.78(s，3F)，-132.17(s，1F)
中间体I-74
5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
向中间体I-72(30mg，0.073mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(512μl，0.726mmol)。将所得浆液在室温搅拌16小时，然后浓缩成粗氯甲酸酯中间体。将粗残余物再吸收于THF(1.5mL)并先后添加5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(13.25mg，0.087mmol)和吡啶(0.059mL，0.726mmol)。10分钟后，将反应混合物浓缩并直接加载到ISCO柱(12g，0-60％，DCM/EtOAc，产物在28％)上，得到中间体I-74(40mg，0.068mmol，93％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：592.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.64-8.59(m，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，8.51(s，1H)，8.18-8.11(m，1H)，8.10-8.06(m，1H)，7.79(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(d，J＝0.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.16(qd，J＝6.5，3.1Hz，1H)，4.65-4.57(m，1H)，4.12(s，3H)，3.95(s，3H)，2.63(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-75
5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸酯
中间体I-75A：(5-(5-氟-6-(((2S，3R)-3-羟基丁-2-基)氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
该中间体以与中间体I-70A类似的方式制备。由此，中间体I-72A与中间体I-15反应并通过ISCO(0-100％EtOAc/Hex，产物在60％)纯化，得到中间体I-75A(79％产率)，其为深黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：456.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.62(s，1H)，8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.84(d，J＝11.2Hz，1H)，7.56(d，J＝7.9Hz，1H)，4.67-4.58(m，2H)，4.47-4.36(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，2.74(s，3H)，2.14(d，J＝4.6Hz，1H)，1.56-1.53(m，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-75：
该中间体以与中间体I-73类似的方式制备。由此，中间体I-75A反应得到中间体I-75(50％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：591.8(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.97(br.s.，1H)，9.46(s，1H)，8.85(br.s.，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.18(br.s.，1H)，8.05(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，5.12(br.s.，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.49(d，J＝6.7Hz，2H)，2.69(br.s.，3H)，2.56(s，3H)，1.56-1.34(m，9H)。
中间体I-76
(2R，3S)-3-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
中间体I-76A：(4R，5R)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2-氧化物
向亚硫酰氯(5.37ml，73.5mmol)于DCM(235ml)中的溶液中添加(2R，3R)-丁-2，3-二醇(5.37ml，58.8mmol)。反应混合物立即变得不透明并冒泡。随着时间的推移，溶液再次变清澈。30分钟后，将反应混合物小心浓缩[注意：该产物易挥发]。分离出中间体I-76A(8.01g，58.8mmol，100％产率)，其为浅黄褐色油状物，混有一些残留的DCM。将产物不经纯化用于随后的硫氧化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.68(dq，J＝9.0，6.2Hz，1H)，4.11(dq，J＝8.9，6.3Hz，1H)，1.57(d，J＝6.2Hz，3H)，1.48(d，J＝6.2Hz，3H)。
中间体I-76B：(4R，5R)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物
将中间体I-76A于CCl4(73.4ml)、乙腈(73.4ml)和H2O(147ml)中的溶液冷却至0℃。向混合物中先后添加高碘酸钠(18.85g，88mmol)和氯化钌(III)(0.244g，1.175mmol)。将所得混合物在0℃搅拌1小时，在这段时间里，它呈现出红褐色。然后反应混合物用200mL DIH2O稀释并用500mL EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥并经硅胶垫过滤。将该有机溶液浓缩成黑色油状物并再溶于DCM。该DCM溶液经第二硅胶垫过滤，除去更多的钌杂质。浓缩所得溶液，得到中间体I-76B(7.6g，49.9mmol，85％产率)，其为淡棕色油。[注意：该物质可在-20℃保存为冷冻固体]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.75-4.63(m，2H)，1.58-1.52(m，6H)。
中间体I-76：
向中间体I-60(2.65g，10.68mmol)于THF(42.7ml)中的溶液中添加中间体I-76B，接着添加碳酸钾(2.215g，16.02mmol)。附接冷凝回流器且将反应混合物加热至回流(65℃)过夜。回流15小时后，将溶液冷却至0℃。通过先后添加浓硫酸(1.708ml，32.0mmol)和水(0.962ml，53.4mmol)[注意：观察到剧烈冒泡]实现所得硫酸酯中间体的裂解。将反应混合物解冻至室温并剧烈搅拌1小时。然后反应混合物用100mL 1.5M K2HPO4溶液淬灭，用300mLEtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到米色固体。将该固体干法上样到硅藻土上并通过ISCO(220g，0-50％EtOAc/DCM，36分钟，产物在15％)纯化，得到中间体I-76(3.1g，9.68mmol，91％产率，99％ee)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.78min，MS(ESI)m/z：399.9，401.9(M+H)+-硫酸酯中间体。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：320.0，322.0(M+H)+-期望的醇。手性HPLC：手性AD 10微米4.6×250mm，溶剂A(庚烷)，溶剂B(1∶1 MeOH/EtOH)。等度梯度，16％B，产物保留时间6.0分钟。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91(d，J＝11.7Hz，1H)，4.90(d，J＝5.3Hz，1H)，4.35-4.26(m，1H)，3.85-3.73(m，1H)，1.27(d，J＝6.2Hz，3H)，1.16(d，J＝6.4Hz，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-132.96(s，1F)。
中间体I-77
(2R，3S)-3-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
该中间体以与中间体I-76类似的方式制备。由此，中间体I-44与中间体I-76A反应，得到中间体I-77(58％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：353.9，355.9，358.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.16-4.03(m，1H)，2.01(d，J＝4.8Hz，1H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-78
(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
向装有中间体I-1(254mg，0.756mmol)和中间体I-76(220mg，0.687mmol)的烧瓶中添加甲苯(2577μl)and EtOH(859μl)，接着添加2M碳酸钠水溶液(515μl，1.031mmol)。将混合物剧烈搅拌并用氩气通气10分钟。然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1：1)(56.1mg，0.069mmol)且将混合物用氩气再通气5分钟。然后将烧瓶在氩气气氛下加热至回流。回流2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并浓缩。将粗残余物干法上样到硅藻土上并通过ISCO(80g，0-70％DCM/EtOAc，产物在20％)纯化，得到中间体I-78(260mg，0.578mmol，84％产率)，其为亮黄色泡沫状固体。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：450.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.83(d，J＝11.4Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.7Hz，1H)，4.40(qd，J＝6.3，3.3Hz，1H)，4.18-4.06(m，1H)，2.69(s，3H)，2.14(d，J＝4.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-89.77(s，2F)，-132.68(s，1F)。
中间体I-79
(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
将原料中间体I-78(0.91g，2.025mmol)与甲苯共蒸发以除去任何额外的水。将经干燥的固体再吸收于THF(40.5ml)并添加0.5M甲醇钠/甲醇溶液(40.5ml，20.25mmol)。搅拌1小时后，反应混合物用1.0N HCl(41mL)淬灭。然后混合物用500mL EtOAc稀释并用150mL盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩到硅藻土上用于通过ISCO(80g，0-100％DCM/EtOAc)干法上样纯化，得到中间体I-79(0.73g，1.766mmol，87％产率)，其为黄色泡沫状固体。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：414.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.99(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(d，J＝11.7Hz，1H)，7.83(d，J＝0.7Hz，1H)，4.91(d，J＝5.1Hz，1H)，4.38(quin，J＝5.8Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.87-3.77(m，1H)，2.63(s，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)，1.19(d，J＝6.2Hz，3H)
中间体I-80
(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
向中间体I-78(370mg，0.823mmol)于THF(6174μl)中的溶液中添加乙醇(2058μl)，接着逐份添加氢化钠(329mg，8.23mmol)。搅拌10分钟后，反应混合物用饱和NH4Cl(～2mL)淬灭且将所得混合物浓缩到硅藻土上用于通过ISCO(80g，0-70％DCM/EtOAc，33min，产物在20％)干法上样纯化，得到中间体I-80(320mg，0.749mmol，91％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：428.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.95(d，J＝11.7Hz，1H)，7.81(s，1H)，4.91(d，J＝5.3Hz，1H)，4.54(q，J＝7.0Hz，2H)，4.37(quin，J＝5.8Hz，1H)，3.87-3.78(m，1H)，2.63(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)，1.19(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-81
(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
该中间体以与中间体I-78类似的方式制备。由此，中间体I-9与中间体I-77反应，得到中间体I-81(25％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：447.9，449.8(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝1.8Hz，1H)，8.50(s，1H)，7.75(d，J＝0.9Hz，1H)，7.41(d，J＝7.0Hz，1H)，4.43-4.33(m，1H)，4.15-4.06(m，4H)，2.65(s，3H)，2.15(d，J＝4.2Hz，1H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-82
(R)-5-((((1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
向中间体I-67(194mg，0.486mmol)于THF(9714μl)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(3425μl，4.86mmol)。将所得浆液搅拌过夜，然后浓缩成粗黄色残余物。将该中间体氯甲酸酯再吸收于THF(9714μl)并滴加5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(217mg，1.429mmol)和吡啶(385μl，4.76mmol)于THF(9526μl)中的预混合溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物浓缩并直接加载到用于纯化的ISCO柱(40g，0-100％EtOAc/DCM，产物在35％)上，得到中间体I-82(250mg，0.433mmol，91％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.78-8.72(m，2H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.12-7.94(m，4H)，7.84(s，1H)，5.30(td，J＝6.2，3.2Hz，1H)，4.47-4.36(m，1H)，4.35-4.24(m，1H)，4.09(s，3H)，3.84(s，3H)，2.64(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-83
(R)-4-((((1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-67与4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯反应，得到中间体I-83(59％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.33min，MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.63-8.57(m，2H)，8.53(s，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.81(d，J＝11.4Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.47(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.43-5.33(m，1H)，4.30-4.17(m，2H)，4.12(s，3H)，3.98(s，3H)，2.64(s，3H)，1.51(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-84
(R)-5-((((1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-67与中间体I-107反应，得到中间体I-84(66％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：579.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.57(br.s.，1H)，9.01(s，2H)，8.76(s，1H)，8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(d，J＝11.7Hz，1H)，7.85(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，5.31(td，J＝6.2，3.2Hz，1H)，4.45-4.38(m，1H)，4.35-4.27(m，1H)，4.10(s，3H)，3.87(s，3H)，2.64(s，3H)，1.45(d，J＝6.6Hz，3H)
中间体I-85
4-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-79与4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯反应，得到中间体I-85(46％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：592.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.99(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝11.4Hz，1H)，7.75(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.7Hz，1H)，7.12(s，1H)，5.16(qd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.67-4.56(m，1H)，4.12(s，3H)，3.95(s，3H)，2.64(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-86
5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-67与中间体I-107反应，得到中间体I-86(66％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，2H)，8.62(br.s.，1H)，8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.78(d，J＝11.4Hz，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，5.17(qd，J＝6.5，3.1Hz，1H)，4.62(qd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.02(s，3H)，2.64(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-87
(R)-4-((((1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-69与4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯反应，得到中间体I-87(58％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：612.2，614.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.75(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，7.43(d，J＝7.3Hz，1H)，7.01(s，1H)，5.46-5.35(m，1H)，4.35-4.20(m，2H)，4.16(s，3H)，4.02(s，3H)，2.69(s，3H)，1.55(d，J＝6.6Hz，3H)。
中间体I-88
(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体I-88A：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-72A(780mg，2.436mmol)于THF(24.4mL，0.1M)中的溶液中添加15％光气/甲苯(8.59mL，12.18mmol)。将所得浆液在室温搅拌。t＝5小时后，浓缩所得混合物以除去过量光气并得到中间体I-88A(824mg，2.436mmol)，其为黄色固体。假设定量产率并且该物质未经纯化即进行下一反应。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：338.0，339.9(M+H)+。
中间体I-88B：(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-97(784mg，2.91mmol)和吡啶(1.961mL，24.25mmol)于DCM(48.5mL，0.05M)中的溶液中滴加粗中间体I-88A(820mg，2.425mmol)(来自其自身的DCM溶液(48.500mL))。[注意：历经10分钟使用滴液漏斗添加溶液]。添加试剂后，浓缩反应混合物以除去过量吡啶并通过ISCO(0-100％EtOAc/Hex，产物在35％)纯化，得到中间体I-88B(1.10g，1.63mlmol，67％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：571.0，573.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.67-8.49(m，2H)，7.66(dd，J＝11.0，3.5Hz，1H)，7.41-7.34(m，1H)，5.12(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.55(dd，J＝6.3，3.0Hz，1H)，4.45-4.39(m，2H)，3.98(t，J＝5.5Hz，2H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92-0.86(m，9H)，0.08(s，6H)。
中间体I-88：
在室温(12pm)向中间体I-88B(95mg，0.166mmol)于THF(3327μl)中的溶液中添加1M HCl(832μl，0.832mmol)。1.5小时后，将反应用饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc稀释，萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-100％EtOAc/DCM，产物在85％)纯化，得到中间体I-88(50mg，0.109mmol，65.8％产率)，其为无色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：456.9，458.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(br.s.，2H)，7.64(d，J＝11.0Hz，1H)，7.43-7.32(m，1H)，7.00(br.s.，1H)，5.12(qd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.56(qd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，4.51-4.44(m，2H)，4.23(t，J＝6.3Hz，1H)，3.98(m，2H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-89
5-(((((2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-80与5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯反应并通过ISCO(0-100％EtOAc/DCM，产物在35％)纯化，得到中间体I-89(76％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：606.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，2H)，8.47(s，1H)，8.20-8.11(m，1H)，8.10-8.05(m，1H)，7.78(d，J＝11.4Hz，1H)，7.70(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，5.16(qd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.55(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，2.62(s，3H)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。
中间体I-90
5-(((((2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
该中间体以与中间体I-82类似的方式制备。由此，中间体I-80与中间体I-107反应并通过ISCO(0-80％EtOAc/DCM，产物在40％)纯化，得到中间体I-90(81％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：607.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，2H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.47(s，1H)，7.77(d，J＝11.2Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，5.17(qd，J＝6.5，2.9Hz，1H)，4.65-4.58(m，1H)，4.58-4.51(m，2H)，4.02(s，3H)，2.62(s，3H)，1.49(t，J＝7.0Hz，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(d，J＝6.6Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-132.68(s，1F)。
中间体I-91
(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
该中间体以与中间体I-78类似的方式制备。由此，中间体I-72A与中间体I-121反应并通过ISCO(0-70％EtOAc/DCM，产物在30％)纯化，得到I-91(55％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：433.0，435.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.90(d，J＝3.1Hz，1H)，8.65(d，J＝2.4Hz，1H)，8.21(d，J＝2.4Hz，1H)，8.03-7.94(m，3H)，4.89(d，J＝5.1Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.01(s，3H)，3.88-3.77(m，1H)，1.32(d，J＝6.2Hz，3H)，1.20(d，J＝6.2Hz，3H)19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.13(s，1F).
中间体I-92
1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇
中间体I-92A：1-(5-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇
将5-溴-2-甲基吡啶(0.7g，4.07mmol)溶于无水THF(20mL)。将溶液冷却至-78℃并滴加2M LDA/THF(2.442mL，4.88mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，然后添加新鲜蒸馏的丙酮(1.046mL，14.24mmol)且将反应混合物在-78℃继续搅拌20分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-92A(0.432g，1.877mmol，46.1％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：232.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，7.79(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，2.91(s，2H)，1.28-1.17(m，6H)。
中间体I-92：
向中间体I-92A(432mg，1.877mmol)溶于DMSO(5mL)中的溶液中添加L-脯氨酸(86mg，0.751mmol)、氢氧化铵(0.146mL，3.75mmol)、碳酸钾(519mg，3.75mmol)和碘化亚铜(I)(71.5mg，0.375mmol)。将反应容器抽真空并用Ar回填3次，然后在90℃搅拌18小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-30％MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-92(47mg，0.283mmol，15％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：167.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝2.6Hz，1H)，7.00-6.96(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，2.81(s，2H)，1.22(s，6H)。
中间体I-93
6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-胺
中间体I-93A：2-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)乙醇
在0℃将乙二醇(0.883mL，15.84mmol)溶于DMF(10mL)。向反应混合物逐份添加氢化钠(253mg，6.33mmol，60％于矿物油中)且将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后向反应混合物中添加溶于1mL DMF的2-氟-5-硝基吡啶(450mg，3.17mmol)，将其在室温搅拌15分钟。然后混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc萃取(1×)。然后将有机层用10％LiCl水溶液(3×)、盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-93A，(530mg，2.88mmol，91％产率)，其为透明油状物且未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：185.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.09(d，J＝2.9Hz，1H)，8.41(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝9.2，0.4Hz，1H)，4.65-4.54(m，2H)，4.09-3.96(m，2H)，2.32(t，J＝5.9Hz，1H)。
中间体I-93B：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基吡啶
将中间体I-93A(530mg，2.88mmol)与TEA(0.521mL，3.74mmol)和DMAP(70.3mg，0.576mmol)一起溶于二氯甲烷(20mL)。将TBS-CI(521mg，3.45mmol)加到反应混合物中，将其在室温搅拌18小时。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用DCM(2×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至40g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-93B(700mg，2.346mmol，82％产率)，其为透明油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：299.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2.4Hz，1H)，8.27(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，6.80-6.72(m，1H)，4.47-4.35(m，2H)，3.90(dd，J＝5.6，4.5Hz，2H)，0.84-0.73(m，9H)，0.03--0.01(m，6H)。
中间体I-93：
将中间体I-93B(700mg，2.346mmol)溶于乙酸乙酯(10mL)。将Pd-C(125mg，0.117mmol，10重量％)加到反应混合物中，将其抽真空并用1atm氢气回填3次并在1atm氢气下在室温搅拌3小时。然后反应混合物经硅藻土垫过滤且将滤液浓缩，得到中间体I-93(561mg，2.090mmol，89％产率)，其为黄色油状物。产物未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：289.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.59-7.53(m，1H)，7.01-6.86(m，1H)，6.58-6.47(m，1H)，4.27-4.14(m，2H)，3.96-3.80(m，2H)，3.37-3.11(m，2H)，0.86-0.77(m，10H)，0.00(s，6H)。
中间体I-94
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-4-胺
中间体I-94A：2-(4-溴吡啶-2-基)乙醇
在-78℃将4-溴-2-甲基吡啶(2.5g，14.53mmol)溶于无水THF(50mL)。将LDA(25.4mL，50.9mmol)加到反应混合物中，将其在-78℃搅拌30分钟。然后将无水DMF(3.38mL，43.6mmol)加到反应混合物中，将其在-78℃继续再搅拌45分钟。然后在-78℃将乙酸(3.33mL，58.1mmol)/MeOH(10mL)的混合物加到混合物中，接着添加硼氢化钠(0.550g，14.53mmol)。然后将反应混合物温热至室温并搅拌1小时，然后在室温用10％柠檬酸水溶液淬灭并再搅拌10分钟。反应混合物用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-94A，其未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：201.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J＝5.3Hz，1H)，7.58(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.4，1.9Hz，1H)，3.78-3.70(m，1H)，2.89-2.86(m，2H)，2.28(d，J＝5.5Hz，1H)。
中间体I-94B：乙酸2-(4-溴吡啶-2-基)乙基酯
将中间体I-94A(2.9g，14.35mmol)溶于THF(50mL)。将乙酸酐(4.06mL，43.1mmol)加到反应混合物中，接着添加DMAP(0.351g，2.87mmol)和吡啶(3.48mL，43.1mmol)。将混合物在室温搅拌2小时，然后用EtOAc和1.5M焦磷酸钾溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至80g硅胶柱，其用0-80％EtOAc/己烷的30分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-94B(0.98g，4.01mmol，28.0％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：246.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.36(dd，J＝5.3，1.8Hz，1H)，4.48(t，J＝6.6Hz，2H)，3.11(t，J＝6.6Hz，2H)，2.08-1.99(m，3H)。
中间体I-94：
将中间体I-94B(282mg，3.20mmol)、2，2，2-三氟乙酰胺(722mg，6.39mmol)、乙酸2-(4-溴吡啶-2-基)乙基酯(780mg，3.20mmol)、分子筛(250mg，3.20mmol)、碘化亚铜(I)(122mg，0.639mmol)和碳酸钾(883mg，6.39mmol)溶于二噁烷(1mL)。将反应容器抽真空并用Ar回填3次，然后加热至75℃且保持4小时。然后将5mL MeOH加到反应混合物中，将其在室温搅拌30分钟。然后反应混合物经硅藻土过滤且将滤液浓缩。将所得残余物溶于THF(30mL)。将1M LiOH水溶液(12.05mL，12.05mmol)加到混合物中，将其在室温搅拌18小时。然后将反应混合物浓缩至干，再溶于THF(30mL)并经硅藻土垫过滤。将硅藻土垫用过量THF洗涤。向THF溶液(～50mL)中添加TBS-Cl(3028mg，20.09mmol)和咪唑(1368mg，20.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后经硅藻土垫过滤且将滤液浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至80g硅胶柱，其用0-25％MeOH/二氯甲烷的30分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩且将所得分离物在使用1M NH3 MeOH/DCM(0-20％，30分钟梯度)的80g柱上再纯化。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-94(293mg，1.16mmol，29％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：253.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝5.7Hz，1H)，6.51(d，J＝2.2Hz，1H)，6.44(dd，J＝5.6，2.3Hz，1H)，4.35-4.11(m，2H)，3.97(t，J＝6.6Hz，2H)，2.91(t，J＝6.5Hz，2H)，0.88(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-95
1-(4-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇
中间体I-95A：1-(4-溴吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇
在-78℃向4-溴-2-甲基吡啶(0.7g，4.07mmol)于无水THF(20mL)中的搅拌溶液中滴加2M LDA/THF(2.442mL，4.88mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。然后将新鲜蒸馏的丙酮(1.046mL，14.24mmol)加到反应混合物中，将其在-78℃再搅拌20分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭并温热至室温。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-95A(0.588g，2.56mmol，62.8％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：232.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(d，J＝5.3Hz，1H)，7.42-7.34(m，2H)，5.35-5.01(m，1H)，2.92(s，2H)，1.25(s，6H)。
中间体I-95：
将中间体I-95A(588mg，2.56mmol)与L-脯氨酸(118mg，1.022mmol)、氢氧化铵(0.199mL，5.11mmol)、碳酸钾(706mg，5.11mmol)和碘化亚铜(I)(97mg，0.511mmol)一起溶于DMSO(5mL)。将反应混合物抽真空并用氩气回填三次，然后密封并加热至90℃且持续5小时。然后反应混合物经硅藻土过滤，用MeOH洗涤且将滤液浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-30％MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩并通过制备型HPLC(使用方法A)再纯化，得到中间体I-95(28mg，0.168mmol，7％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：167.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ7.94(d，J＝7.0Hz，1H)，6.76(dd，J＝6.9，2.3Hz，1H)，6.74-6.68(m，1H)，2.84(s，2H)，1.28(s，6H)。
中间体I-96
1-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
中间体I-96A：1-((4-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
该中间体根据操作D自2-甲基丙-1，2-二醇制备。柱色谱后，中间体I-96A以52％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：247.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.08(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.05(d，J＝1.3Hz，1H)，4.23(s，2H)，3.01(s，1H)，1.34(s，6H)。
中间体I-96：
该中间体根据操作E自中间体I-96A制备。中间体I-96以66％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：183.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.72-7.38(m，1H)，6.24-6.15(m，1H)，6.14-5.95(m，2H)，5.91-5.80(m，1H)，3.91(s，2H)，1.15(s，6H)。
中间体I-97
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-97A：2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)乙醇
将2-氯-5-硝基嘧啶(1g，6.27mmol)与乙二醇(8ml，143mmol)混合物并添加DIEA(3.28ml，18.81mmol)。将混合物在80℃搅拌20分钟，然后倒入30mL冰水中。将40mL EtOAc加到混合物中，接着添加20mL 1N HCl水溶液。使用EtOAc(30mL×3)萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以定量产率得到中间体I-97A，其为黄色油状物。产物未经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.33(s，2H)，4.73-4.51(m，2H)，4.08-3.96(m，2H)，2.41(br.s.，1H)。
中间体I-97B：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)-5-硝基嘧啶
将中间体I-97A(1.23g，6.64mmol)与叔丁基二甲基氯硅烷(2.003g，13.29mmol)于DCM(20ml)中混合。将咪唑(0.905g，13.29mmol)加到反应混合物中且将反应混合物在室温搅拌30分钟。滤出固体并用少量DCM洗涤滤饼。将滤液与30g硅胶混合，蒸发至干并加载在CombiFlash(80g柱，0-50％EtOAc/己烷)上进行纯化。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-97B(1.73g，5.78mmol，87％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：300.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.30(2H，s)，4.61(2H，dd，J＝5.50，4.62Hz)，4.02(2H，dd，J＝5.61，4.73Hz)，0.88(9H，s)，0.09(6H，s)。
中间体I-97：
将中间体I-97B(1.73g，5.78mmol)溶于THF(40ml)。然后向溶液中添加湿Pd-C(0.307g，0.289mmol，10重量％)。然后将混合物抽真空并用氢气回填3次且将混合物在1atmH2下在室温搅拌7小时。催化剂经硅藻土垫滤出，其用少量EtOAc洗涤。浓缩滤液，得到中间体I-97(1.53g，5.68mmol，98％产率)，其为灰色固体。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：270.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.05(2H，s)，4.35(2H，t，J＝5.50Hz)，3.97(2H，t，J＝5.61Hz)，1.69(2H，d，J＝5.06Hz)，0.89(9H，s)，0.08(6H，s)。
中间体I-98
2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶-5-胺
中间体I-98A：3-羟基丙脒HCl
历经10分钟在0℃向MeOH(5mL，124mmol)/甲苯(30.1mL)的混合物中缓慢添加乙酰氯(3.00mL，42.2mmol)。将反应混合物在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌10分钟。将反应混合物冷却至0℃，添加3-羟基丙腈(1.5g，21.10mmol)于5mL甲苯中的溶液且将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物冷却至0℃并历经5分钟小心添加7N氨/MeOH(15.07mL，106mmol)。然后将反应混合物温热至室温并在室温搅拌18小时。然后混合物经硅藻土过滤并用2∶1 甲苯/MeOH洗涤滤饼。浓缩滤液，以定量产率得到中间体I-98A。产物未经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ3.70(t，J＝5.9Hz，2H)，2.77(t，J＝5.9Hz，2H)。
中间体I-98B：2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-甲酸甲酯
将中间体I-98A(8.9g，71.4mmol)溶于DMF(200ml)。当将溶液在室温搅拌时，逐份添加(z)-2-(二甲氧基甲基)-3-甲氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(16.5g，83mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将反应混合物减压浓缩并加热。然后将所得残余物混悬于10∶1 DCM∶MeOH混合物中并运行通过硅胶/硅藻土垫，用500mL另外的10∶1 DCM∶MeOH溶液洗涤。浓缩滤液，得到中间体I-98B(10.5g，57.6mmol，81％产率)，其为红色油状物。产物未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：183.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，4.69(t，J＝5.4Hz，1H)，4.03-3.79(m，5H)，3.12(t，J＝6.6Hz，2H)。
中间体I-98C：2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶-5-甲酸甲酯
向中间体I-98B(4g，21.96mmol)于THF(80mL)中的溶液中添加DMAP(0.134g，1.098mmol)、TEA(7.65mL，54.9mmol)和TBDPS-Cl(8.46mL，32.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后添加5mL甲醇且将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着减压蒸发。通过在120g硅胶上使用石油醚、氯仿和EtOAc作为洗脱剂的硅胶色谱纯化粗产物。先后使用0-100％氯仿/油醚的洗脱剂和0-100％EtOAc/氯仿的洗脱剂。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-98C(7.5g，17.9mmol，82％产率)，其为无色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：421.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.16(s，2H)，7.73-7.28(m，10H)，4.22(t，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，4H)，3.30(t，J＝6.4Hz，2H)，0.98-0.94(m，9H)。
中间体I-98D：2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶-5-甲酸
将中间体I-98C(2.14g，5.09mmol)溶于THF(60mL)。添加1M LiOH水溶液(15.26mL，15.26mmol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩大部分THF且将反应混合物用0％柠檬酸酸化至pH 4-5，然后用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-98D(2.07g，5.09mmol，100％产率)，其为透明玻璃状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：407.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，2H)，7.76-7.23(m，10H)，4.19(t，J＝6.3Hz，2H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)，0.90(s，9H)。
中间体I-98：
将中间体I-98D(5.5g，13.53mmol)溶于THF(350mL)。在室温将TEA(9.43mL，67.6mmol)加到混合物中，接着添加叠氮磷酸二苯酯(9.31g，33.8mmol)。将反应混合物在回流冷凝器下加热至65℃且保持22小时。然后将反应混合物冷却至室温并添加水(175mL)。将混合物在室温搅拌2小时15分钟。减压蒸出大部分THF，然后混合物用水和少量盐水洗涤并用总计约500mL EtOAc萃取3次。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至330g柱，其用0-20％MeOH/DCM的梯度洗脱。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-98(1.135g，3.01mmol，22％产率)，其为橙色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：378.2.(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.04(s，2H)，7.59-7.53(m，4H)，7.47-7.31(m，6H)，5.76(s，2H)，4.02(t，J＝6.7Hz，2H)，2.97(t，J＝6.7Hz，2H)，0.92(s，9H)。
中间体I-99
6-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2，2-二氟丙氧基)吡啶-3-胺
中间体I-99A：2，2-二氟-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丙-1-醇
将2，2-二氟丙-1，3-二醇(394mg，3.52mmol)溶于DMF(10mL)。在0℃将氢化钠(77mg，1.934mmol，60重量％)加到混合物中且将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后将溶于1mL DMF的2-氟-5-硝基吡啶(250mg，1.758mmol)加到反应混合物中，将其在室温搅拌1小时。然后混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc稀释。有机层用10％LiCl水溶液(3×)和盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2，2-二氟-3-((5-硝基吡啶-2-基)氧基)丙烷，其为黄色油状物。向溶于DCM(9mL)的粗中间体中添加TEA(1137μl，8.16mmol)和DMAP(39.9mg，0.326mmol)，接着添加TBS-Cl(738mg，4.89mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将5mL MeOH加到反应混合物中，将其在室温搅拌10分钟。然后反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM(3×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷并加载至40g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-99A(204mg，0.586mmol，36％产率)，其为透明油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：349.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.01(dd，J＝2.9，0.4Hz，1H)，8.34(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.86(dd，J＝9.0，0.4Hz，1H)，4.66(t，J＝12.4Hz，2H)，3.85(t，J＝12.2Hz，2H)，0.81-0.78(m，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-99：
将中间体I-99A(204mg，0.586mmol)溶于EtOAc(10mL)。将Pd-C(18.69mg，0.176mmol，10重量％)加到溶液中，将烧瓶抽真空并用1atm氢气回填3次。将反应混合物在1atm氢气下搅拌18小时，然后经硅藻土过滤并用过量EtOAc洗涤硅藻土垫。浓缩滤液，以定量产率得到中间体I-99，其为绿色油状物。产物未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：319.(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.54(m，1H)，7.02-6.95(m，1H)，6.63-6.50(m，1H)，4.45(t，J＝12.5Hz，2H)，3.86(t，J＝12.4Hz，2H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-100
4-((5-氨基嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇HCl
中间体I-100A：4-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
该中间体根据操作A自3-甲基丁-1，3-二醇制备。硅胶色谱后，中间体I-100A以68％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：263.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，2H)，4.56(t，J＝6.8Hz，2H)，2.05(t，J＝6.8Hz，2H)，1.34(s，6H)。
中间体I-100B：4-((5-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
该中间体根据操作B自中间体I-100A制备。硅胶色谱后，中间体I-100B以81％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：362.1。
中间体I-100：
中间体I-100根据操作C自中间体I-100B以77％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：198.1。
中间体I-101
2-(2-甲基-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-101A：1-((5-溴嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
该中间体根据操作A自2-甲基丙-1，2-二醇制备。硅胶色谱后，中间体I-101A以29％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：249.0。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，2H)，4.25(s，2H)，1.38(s，6H)。
中间体I-101B：1-((5-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶-2-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
该中间体根据操作B自中间体I-101A制备。硅胶色谱后，中间体I-101B以58％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：348.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(s，2H)，7.81-7.67(m，2H)，7.58-7.35(m，6H)，7.19-7.02(m，2H)，4.17(s，2H)，1.34(s，6H)。
中间体I-101：
将中间体I-101B(152mg，0.438mmol)溶于MeOH(5mL)/THF(5.00mL)。将1M HCl(1.0mL，1.0mmol)加到反应混合物中且将反应混合物在室温搅拌30分钟。然后将混合物减压浓缩并与甲苯共沸3次。将所得残余物与许尼希碱(0.534mL，3.06mmol)一起溶于无水DCM(5mL)。然后将反应混合物冷却至0℃，滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(347mg，1.311mmol)且将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌30分钟。然后混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM(3×)萃取。有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-25％MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。收集期望级分并浓缩，得到中间体I-101(42mg，0.141mmol，32.3％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：298.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.07(s，2H)，4.08(s，2H)，1.38(s，6H)，0.98-0.93(m，6H)，0.67-0.57(m，9H)。
中间体I-102
1-(5-氨基嘧啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇
中间体I-102A：3-羟基-3-甲基丁脒HCl
该中间体使用描述合成中间体I-98A的方法自3-羟基-3-甲基丁腈合成。中间体I-102A以定量产率得到。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.54(s，2H)，1.36-1.00(m，6H)。
中间体I-102B：2-(2-羟基-2-甲基丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯
该中间体使用针对中间体I-98B所述的操作自I-102A合成。色谱后，中间体I-102B以58％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：211.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，2H)，4.70(s，1H)，3.91(s，3H)，3.09(s，2H)，1.17(s，6H)。
中间体I-102C：2-(2-甲基-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)丙基)嘧啶-5-甲酸甲酯
在0℃向中间体I-102B(0.7g，3.33mmol)和2，6-卢剔啶(0.776ml，6.66mmol)于DCM(16.65ml)中的溶液中滴加三氟甲磺酸三乙基甲硅烷基酯(1.408g，5.33mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠淬灭并用DCM(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷并加载至40g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-102C(0.629g，1.938mmol，58％产率)，其为透明油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：325.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，2H)，4.00(s，3H)，3.24(s，2H)，1.37(s，6H)，0.94-0.81(m，9H)，0.56(q，J＝8.1Hz，7H)。
中间体I-102D：2-(2-甲基-2-((三乙基甲硅烷基)氧基)丙基)嘧啶-5-甲酸
将中间体I-102C(0.629g，1.938mmol)溶于THF(20mL)。将1M LiOH水溶液(5.82mL，5.82mmol)加到反应混合物中，将其在室温搅拌1小时。蒸出大部分THF，反应混合物用10％柠檬酸酸化至pH 4-5并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到中间体I-102D(0.6g，1.623mmol，84％产率)，其为透明玻璃状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：311.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.14(s，2H)，3.13(s，2H)，1.31(s，6H)，0.84(t，J＝7.9Hz，9H)，0.53-0.40(m，6H)。
中间体I-102：
该中间体根据针对中间体I-98D转化成中间体I-98所述的操作自I-102D合成。色谱后，中间体I-102以78％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：168.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.16(s，2H)，2.94(s，2H)，1.22(s，6H)。
中间体I-103
(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-胺
该中间体以与下列针对中间体I-104所述相同的方式自(R)-2-羟基丙酸乙酯制备。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，2H)，4.20-4.06(m，2H)，4.01-3.93(m，1H)，3.29(br.s.，2H)，1.17(d，J＝6.2Hz，3H)，0.81(s，9H)，0.01(d，J＝6.2Hz，6H)。MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。
中间体I-104
(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-104A：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸乙酯
(S)-2-羟基丙酸乙酯(1.50g，12.70mmol)根据操作I使用DCM作为溶剂进行反应，得到中间体I-104A(2.3g，9.90mmol，78％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.35-4.28(m，1H)，4.18(t，J＝7.5Hz，2H)，1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，0.91(s，9H)，0.10(s，3H)，0.07(s，3H)。
中间体I-104B：(S)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-醇
将中间体I-104A(2.2g，9.47mmol)溶于THF(100ml)且将溶液冷却至-78℃。向反应混合物中添加DIBAL-H(23.67ml，23.67mmol)，将反应混合物温热至室温并在室温搅拌3小时，然后用饱和Rochelle盐淬灭。将淬灭的反应混合物在室温搅拌18小时，然后用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，以定量产率得到中间体I-104B。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87-3.77(m，J＝2.6Hz，1H)，3.46-3.37(m，1H)，3.32-3.21(m，1H)，1.03(d，J＝6.4Hz，3H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-104C：(S)-5-溴-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶
将三苯基膦(2.88g，10.98mmol)溶于THF(143ml)且将溶液冷却至0℃。添加DIAD(1.941ml，9.98mmol)且将反应混合物在0℃搅拌5分钟。将中间体I-104B(1.9g，9.98mmol)加到反应混合物中且将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后将5-溴嘧啶-2-醇(1.5g，8.57mmol)加到反应混合物中，将其缓慢温热至室温并在室温搅拌72小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至80g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的30分钟梯度洗脱。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-104C(1.9g，5.47mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，2H)，4.34-4.26(m，1H)，4.18(s，1H)，4.15-4.05(m，1H)，1.24(d，J＝6.2Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.07(d，J＝8.1Hz，5H)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：349.1(M+H)+。
中间体I-104D：(S)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-N-(二苯基亚甲基)嘧啶-5-胺
该中间体使用操作B自中间体I-104C合成。色谱后，中间体I-104D以78％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：448.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，2H)，7.78-7.71(m，2H)，7.53-7.30(m，6H)，7.16-7.06(m，2H)，4.31-4.11(m，2H)，4.08-4.01(m，1H)，1.22(d，J＝5.9Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.05(d，J＝9.9Hz，6H)。
中间体I-104：
将中间体I-104D(1.9g，4.24mmol)溶于90∶10∶0.1 MeOH/水/TFA(14ml)且将溶液在室温搅拌15分钟，然后用1.5M磷酸氢二钾溶液碱化并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤(1×)，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷并加载至80g硅胶柱，其用0-15％MeOH/二氯甲烷的30分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-104(210mg，0.741mmol，17％产率)。LC-MS：RT＝1.01min，LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.92(s，2H)，4.93(s，2H)，4.16-3.83(m，J＝7.4，5.6Hz，3H)，1.12(d，J＝6.2Hz，3H)。
中间体I-105
(S)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)嘧啶-5-胺
该中间体使用与下列针对中间体I-106所述相同的反应顺序自(S)-丙-1，2-二醇制备。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，2H)，5.04(d，J＝6.2Hz，1H)，3.78(dd，J＝10.3，5.5Hz，1H)，3.60(dd，J＝10.3，5.7Hz，1H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(s，9H)，0.00(s，3H)，-0.03(s，3H)。
中间体I-106
(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-106A：(R)-2-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)丙-1-醇、(R)-1-((5-硝基嘧啶-2-基)氧基)丙-2-醇
向含有2-氯-5-硝基嘧啶(300mg，1.9mmol)的小瓶中先后添加DMF(3mL)和(R)-丙-1，2-二醇(0.5mL，6.81mmol)。然后将碳酸钾(520mg，3.76mmol)加到反应混合物中，将其在65℃剧烈搅拌1小时。然后反应混合物用乙酸(0.323mL，5.64mmol)淬灭，用EtOAc稀释并经硅胶垫过滤。浓缩滤液，然后通过ISCO(40g Gold Column，0-100％EtOAc/Hex)纯化，得到中间体I-106A，其为区域异构体的混合物(64mg，0.32mmol，17％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：199.6(M+H)+。
中间体I-106B：(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)-5-硝基嘧啶
将中间体I-106A(64.0mg，0.321mmol)与TEA(0.224mL，1.607mmol)和DMAP(7.85mg，0.064mmol)一起溶于THF(5mL)。将TBS-Cl(242mg，1.607mmol)加到反应混合物中，将其在室温搅拌18小时。然后浓缩反应混合物，将所得残余物溶于少量二氯甲烷并加载至24g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。浓缩含有期望产物的级分，得到中间体I-106B(67mg，0.214mmol，66.5％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：314.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.22(s，2H)，5.38(d，J＝4.8Hz，1H)，3.83-3.64(m，2H)，0.80-0.77(m，9H)，0.00(s，3H)，-0.03(s，3H)。MS(ESI)m/z314.1(M+H)。
中间体I-106：
将中间体I-106B(67mg，0.214mmol)溶于EtOAc(10mL)。将湿Pd-C(22.75mg，0.021mmol，10重量％)加到反应混合物中，将其在1atm氢气下在室温搅拌6小时。然后反应混合物经硅藻土过滤。浓缩滤液，得到中间体I-106(55mg，0.194mmol，91％产率)。产物未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(s，2H)，5.11-4.82(m，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.64-3.52(m，1H)，3.28(br.s.，2H)，1.28(d，J＝6.2Hz，3H)，0.83-0.77(m，9H)，0.00(s，3H)，-0.03(s，3H)。
中间体I-107
5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯
中间体I-107A：5-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
5-溴嘧啶-2-甲酸酯根据操作B进行反应得到中间体I-107A(3.1g，9.77mmol，70.7％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：318.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.33(s，2H)，7.82(d，J＝6.3Hz，2H)，7.72-7.32(m，6H)，7.13(br.s.，2H)，4.04(s，3H)。
中间体I-107：
将中间体I-107A(0.2g，0.630mmol)溶于THF(5ml)和MeOH(5.00ml)的混合物。向该溶液中添加1M HCl水溶液(1.576ml，1.576mmol)。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用水稀释且将水相用4∶1 EtOAc/己烷(3×)稀释，然后浓缩，得到氨基嘧啶HCl盐中间体。将该粗中间体溶于MeOH并运行通过固体支撑的HCO3 -柱(PL-HCO3 MP SCE)以形成游离碱。将柱用MeOH洗涤且将所得溶液浓缩，得到中间体I-107(0.065g，0.42mmol，67％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：154.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，2H)，6.38(s，2H)，3.80(s，3H)。
中间体I-108
4-((4-氨基吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
中间体I-108A：4-((4-溴吡啶-2-基)氧基)-2-甲基丁-2-醇
该中间体根据操作D自3-甲基丁-1，3-二醇制备。色谱后，中间体I-108A以80％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：261.9.(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.00(d，J＝5.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，6.96(d，J＝1.5Hz，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，2.00(t，J＝6.5Hz，2H)，1.32(s，6H)。
中间体I-108：
中间体I-108根据操作E自中间体I-108A制备。色谱后，中间体I-108以61％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：197.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.60(d，J＝5.7Hz，1H)，6.14(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)，5.89(s，2H)，5.77(d，J＝1.8Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.21(t，J＝7.4Hz，2H)，1.76(t，J＝7.4Hz，2H)，1.13(s，6H)。
中间体I-109
6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-胺
中间体I-109A：2-(5-硝基吡啶-2-基)乙酸甲酯
将丙二酸叔丁酯·甲酯(2.64g，15.14mmol)溶于THF(50mL)。在0℃逐份添加氢化钠(0.605g，15.14mmol)且将反应混合物在室温搅拌15分钟。然后将溶于10mL THF的2-氯-5-硝基吡啶(2.0g，12.61mmol)加到混合物中且将混合物在室温搅拌4小时，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于30mL 2∶1 DCM/TFA并搅拌1.5小时。然后反应混合物用1.5M磷酸钾溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至80g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的30分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-109A(1.06g，5.40mmol，42.8％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：197.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.41(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.56(d，J＝8.6Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.78(s，3H)。
中间体I-109B：2-(5-硝基吡啶-2-基)乙醇
该中间体使用操作F自中间体I-109A制备。中间体I-109B以定量产率得到并未经纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：169.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ9.30(d，J＝2.6Hz，1H)，8.51(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.64-7.49(m，1H)，3.96(t，J＝6.3Hz，2H)，3.12(t，J＝6.4Hz，2H)。
中间体I-109C：2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-5-硝基吡啶
中间体I-109B根据操作I使用THF作为溶剂进行反应，得到中间体I-109C(0.150g，0.531mmol，89％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：283.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.27(d，J＝2.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(t，J＝6.2Hz，2H)，3.01(t，J＝6.2Hz，2H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-109：
将中间体I-109C(0.150g，0.531mmol)溶于乙醇(5.3ml)并向溶液中先后添加Pd-C(0.113g，0.106mmol，10重量％)和甲酸铵(0.167g，2.66mmol)。将反应混合物在回流搅拌3小时，然后经硅藻土过滤并减压浓缩，得到中间体I-109(0.075g，0.297mmol，56％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：253.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.08(d，J＝2.6Hz，1H)，7.02(s，1H)，6.99-6.94(m，1H)，3.94(t，J＝6.7Hz，2H)，3.69-3.54(m，2H)，2.92(s，2H)，0.89(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-110
2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-4-胺
中间体I-110A：2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)乙醇
该中间体根据操作D自乙-1，2-二醇制备。色谱后，中间体I-110A以78％产率得到。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：219.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.98(d，J＝5.5Hz，1H)，7.09(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.04(d，J＝1.5Hz，1H)，4.51-4.47(m，2H)，4.01-3.87(m，2H)，3.16(s，1H)。
中间体I-110：
中间体I-110A根据操作E进行反应，得到4-氨基吡啶中间体，其未经进一步纯化而继续使用。向粗4-氨基吡啶中间体(205mg，1.330mmol)溶于THF(5mL)中的溶液中添加DMAP(32.5mg，0.266mmol)和TEA(0.927mL，6.65mmol)，接着添加TBS-Cl(1002mg，6.65mmol)且将混合物在室温搅拌18小时。然后混合物经硅藻土过滤且将滤液浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-25％2M NH3/MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分用饱和碳酸氢钠(3×)萃取以除去三乙胺盐酸盐，用盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-110(70mg，0.261mmol，20％产率)，其为透明油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：269.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89-7.58(m，1H)，6.27-6.08(m，1H)，6.02-5.63(m，1H)，4.28-4.18(m，2H)，3.91-3.80(m，2H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体I-111
(R)-2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)吡啶-4-胺、(R)-2-((1-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-基)氧基)吡啶-4-胺(区域异构体混合物)
中间体I-111A：(R)-1-((4-溴吡啶-2-基)氧基)丙-2-醇、(R)-2-((4-溴吡啶-2-基)氧基)丙-1-醇(区域异构体混合物)
该中间体使用操作D自(R)-丙-1，2-二醇制备。中间体I-111A以定量产率得到，其为区域异构体混合物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：233.9(M+H)+。
中间体I-111：
中间体I-111A根据操作E进行反应，得到4-氨基吡啶中间体，其为区域异构体混合物。向4-氨基吡啶区域异构体(302mg，1.8mmol)溶于THF(5mL)中的粗混合物中添加DMAP(43.9mg，0.359mmol)和TEA(1.251mL，8.98mmol)，接着添加TBS-Cl(1353mg，8.98mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。然后反应混合物经硅藻土过滤且将滤液浓缩。所得残余物溶于二氯甲烷，然后加载至24g硅胶柱，其用0-25％2M NH3/MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-111，其为混合物(327mg，1.2mmol，65％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：283.0(M+H)+。
中间体I-112
5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲基吡啶-3-胺
中间体I-112A：5-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯
在额定压力小瓶中将氨基甲酸叔丁酯(605mg，5.16mmol)、5-溴-2-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(420mg，1.72mmol)、Xanthphos(100mg，0.172mmol)、Pd2(dba)3(158mg，0.172mmol)、碳酸铯(1121mg，3.44mmol)和氨基甲酸叔丁酯(605mg，5.16mmol)溶于二噁烷(10mL)，抽真空并用Ar回填3次。然后将反应混合物在85℃加热18小时。然后反应混合物经硅藻土过滤且将滤液浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至4g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，以定量产率得到中间体I-112A。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(d，J＝2.6Hz，1H)，8.32-8.24(m，1H)，6.49-6.31(m，1H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，1.46(s，9H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体I-112：
将中间体I-112A(555mg，1.4mmol)溶于DCM(10mL)/TFA(2.5mL)且将溶液在室温搅拌30分钟。然后浓缩反应混合物，得到脱保护的氨基吡啶中间体。在0℃在Ar下将该粗中间体溶于THF(20mL)。将1MLAH/THF(12.94mL，12.94mmol)滴加到反应混合物中且将反应混合物在室温搅拌1.5小时。然后将反应混合物冷却至0℃并先后用0.5mL水、1mL 3N NaOH和5mL水淬灭。将硫酸钠加到淬灭的混合物中，将其搅拌10分钟，然后经硅藻土过滤并浓缩，得到醇中间体。向溶于DCM(10mL)的粗醇中先后添加咪唑(308mg，4.53mmol)和TBS-Cl(634mg，4.21mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩至干。所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至12g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-112(22mg，0.087mmol，3％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：253.2(M+H)+。
中间体I-113
(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-113A：(R)-5-溴-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基)嘧啶
(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲醇(189mg，1.429mmol)根据针对中间体I-104C所述的操作与5-溴嘧啶-2-醇(250mg，1.429mmol)反应。硅胶色谱后，得到中间体I-113A(315mg，1.089mmol，76％产率)，其为无色油状物。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：290.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，4.54-4.46(m，1H)，4.46-4.40(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，3.93(dd，J＝8.5，5.6Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)。
中间体I-113B：(R)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基)-N-(二苯基亚甲基)嘧啶-5-胺
中间体I-113A((315mg，1.089mmol)根据操作B进行反应，得到中间体I-113B(300mg，1.089mmol，71％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：390.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.79-7.72(m，1H)，7.53-7.47(m，1H)，7.45-7.39(m，2H)，7.38-7.31(m，3H)，7.16-7.09(m，2H)，4.50-4.42(m，1H)，4.38-4.31(m，1H)，4.29-4.23(m，1H)，4.15-4.08(m，1H)，3.91(dd，J＝8.6，5.7Hz，1H)，1.45-1.41(m，3H)，1.39-1.35(m，3H)。
中间体I-113：
将中间体I-113B(300mg，0.770mmol)溶于含0.1％TFA的MeOH(8mL)且将溶液剧烈搅拌。搅拌30分钟后，反应混合物经过PL-HCO3离子交换柱并用MeOH洗涤以除去TFA。将所得溶液浓缩并与甲苯共沸，得到中间体I-113和二苯甲酮的1∶1混合物(115mg，0.631mmol，82％产率)。中间体未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：226.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.55-4.44(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)。
中间体I-114
(S)-2-((2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊-4-基)甲氧基)嘧啶-5-胺
中间体I-114使用与针对I-113所述相同的反应顺序制备。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：226.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，4.55-4.44(m，1H)，4.41-4.33(m，1H)，4.30-4.21(m，1H)，4.15(dd，J＝8.6，6.2Hz，1H)，3.93(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.38(s，3H)。
中间体I-115
N2，N2-二甲基嘧啶-2，5-二胺2HCl
中间体I-115A：N5-(二苯基亚甲基)-N2，N2-二甲基嘧啶-2，5-二胺
5-溴-N，N-二甲基嘧啶-2-胺(200mg，1.0mmol)根据操作B进行反应，色谱后得到中间体I-115A(70mg，0.23mmol，24％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：303.2(M+H)+。
中间体I-115：
中间体I-115A根据操作C进行反应，以定量产率得到中间体I-115。该中间体未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：138.9(M+H)+。
中间体I-116
N-(5-氨基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺
中间体I-116A：N-(5-溴嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺
在0℃向5-溴-N-甲基嘧啶-2-胺(2.55g，13.56mmol)于DMF(30mL)中的溶液中逐份添加NaH(0.705g，17.63mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟。然后滴加甲磺酰氯(1.864g，16.27mmol)。将混合物温热至室温并在室温再搅拌2小时。然后在0℃将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。该所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至80g柱，其用1％MeOH/DCM洗脱。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体I-116A(1.26g，35％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：268.0(M+H)+。
中间体I-116：
中间体I-116A根据操作B进行反应，硅胶色谱后得到期望的亚胺中间体。该亚胺中间体根据操作C进行反应，得到期望产物，其未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：203.0(M+H)+。
中间体I-117
3-(5-氨基嘧啶-2-基)丙酸甲酯
中间体I-117A：5-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶-2-甲醛
将中间体I-107A(1.1g，3.47mmol)溶于THF(50ml)且将混合物冷却至-78℃。将DIBAL-H(10.40ml，10.40mmol)加到混合物中，将其在-78℃搅拌1小时。然后反应混合物在-78℃用饱和Rochelle盐淬灭且将所得浆液在Ar气流下搅拌过夜。然后混合物用EtOAc(3×)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经硅藻土过滤并浓缩，以定量产率得到中间体I-117A。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：154.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，2H)，3.80(s，3H)。
中间体I-117B：(E)-3-(5-((二苯基亚甲基)氨基)嘧啶-2-基)丙烯酸甲酯
将2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(0.190g，1.044mmol)溶于THF(10mL)。在0℃将60％氢化钠/矿物油(0.042g，1.044mmol)加到溶液中且将溶液在0℃搅拌20分钟。然后在0℃将中间体I-117A(0.25g，0.870mmol)于2mL THF中的溶液加到反应混合物中，然后将其温热至室温并搅拌5分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。所得残余物溶于少量二氯甲烷并加载至24g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-117B(250mg，0.728mmol，84％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：344.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，2H)，7.84-7.71(m，3H)，7.60(d，J＝15.8Hz，1H)，7.55-7.29(m，8H)，7.17-7.09(m，3H)，7.02(d，J＝15.6Hz，1H)，3.80(s，3H)。
中间体I-117：
将中间体I-117B(170mg，0.495mmol)溶于MeOH(10mL)/水(0.5mL)。将TFA(0.038mL，0.495mmol)加到溶液中，将其在室温搅拌2.5小时。浓缩反应混合物。然后将所得游离苯胺中间体溶于乙醇(10mL)/乙酸乙酯(10mL)且将许尼希碱(0.432mL，2.473mmol)加到溶液中。然后将湿Pd-C(25mg，0.235mmol，10重量％)加到反应混合物中，将其抽真空并用1atm氢气回填3次。将反应混合物在1atm氢气下在室温搅拌1小时。然后混合物经硅藻土垫过滤，浓缩且将所得残余物溶于二氯甲烷并加载至12g硅胶柱，其用0-20％MeOH/二氯甲烷的15分钟梯度洗脱。收集含有期望产物的级分并浓缩，得到中间体I-117(30mg，0.166mmol，34％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：182.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.17(s，2H)，3.70(s，3H)，3.60(br.s.，2H)，3.22(t，J＝7.4Hz，2H)，2.86(t，J＝7.4Hz，2H)。
中间体I-118
5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-3-甲酸甲酯
中间体I-118根据下列氨基甲酸酯实施例的表中所述的操作自中间体I-72和5-氨基吡啶-3-甲酸甲酯制备。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：593.0(M+H)+。
中间体I-119
5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺
在0℃将5-氨基吡啶-3-甲酸甲酯(250mg，1.643mmol)溶于THF(20mL)。历经2分钟向溶液中滴加LAH(6.57mL，6.57mmol，1M于THF中)。然后将反应混合物温热至室温并在室温搅拌1.5小时。然后在0℃将反应混合物用水(1mL)淬灭，接着添加1M NaOH(2mL)和另外4mL水。将淬灭的反应混合物在室温搅拌10分钟，然后添加硫酸镁。混合物经硅藻土过滤并浓缩滤液，得到中间体醇。该粗醇中间体根据操作I进行反应，硅胶色谱后得到中间体I-119(251mg，1.05mmol，65％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：239.2(M+H)+。
中间体I-120
(2-甲酰基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-86(16mg，0.027mmol)溶于THF(5mL)并冷却至-78℃。将DIBAL-H(0.135mL，0.135mmol)滴加到反应混合物中，然后将其在-78℃搅拌1小时。然后混合物用饱和Rochelle盐淬灭并在室温搅拌30分钟。所得混合物用EtOAc(3×)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体I-120(5mg，8.89μmol，32.9％产率)。产物未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：562.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.92(s，1H)，8.99(s，2H)，8.53-8.28(m，2H)，7.77-7.60(m，2H)，7.42(d，J＝7.7Hz，1H)，6.91(s，1H)，5.17-5.05(m，1H)，4.66-4.46(m，1H)，4.13-3.83(m，3H)，2.56(s，3H)，1.47-1.39(m，3H)，1.35-1.33(m，3H)。
中间体I-121
6-氯-3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-121A：8-溴-6-氯-3-甲氧基喹啉
在密封管中将中间体I-122(2g，6.78mmol)、碳酸钾(2.81g，20.3mmol)和碘甲烷(0.848mL，13.6mmol)溶于丙酮(67.8mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到I-121A(2.04g，7.48mmol)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.86(d，J＝2.2Hz，1H)，7.70(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)，3.97(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：272/274(M+H)+。
中间体I-121：
将中间体I-121A(1g，3.67mmol)、联硼酸二频那醇酯(1.86g，7.34mmol)、乙酸钾(0.900g，9.17mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.240g，0.294mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(18.4mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，梯度0至100％EtOAc/DCM，接着0至20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到中间体I-121(368mg，1.15mmol，31.4％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：237.9(实测的硼酸质量，M+H)+。
中间体I-122
8-溴-6-氯喹啉-3-醇HCl
中间体I-122A：3-(苄基氧基)-8-溴-6-氯喹啉
将中间体I-123(5g，21.32mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(3.20g，21.3mmol)和甲醇钠溶液(0.5M于MeOH中，46.9mL，23.5mmol)溶于MeOH(42.6mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，330g硅胶柱，30分钟，梯度0至17％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体I-122A(4.97g，14.3mmol，67％)，其为黄色固体：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝2.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.9Hz，1H)，7.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，7.48-7.43(m，2H)，7.43-7.38(m，1H)，7.37(d，J＝2.8Hz，1H)，5.24(s，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：348/350(M+H)+。
中间体I-122：
将中间体I-122A(4.87g，14mmol)和五甲基苯(14.5g，98mmol)溶于DCM(279mL)并冷却至-78℃。然后添加三氯化硼(1M于庚烷中，36.3mL，36.3mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，反应混合物用己烷和1N HCl稀释并搅拌1小时。通过抽滤收集所得固体，用水和己烷淋洗，得到中间体I-122(3.39g，11.5mmol，82％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，MeOH4)δ8.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84(d，J＝2.2Hz，1H)，7.80(d，J＝2.0Hz，1H)，7.47(d，J＝2.6Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：258/260(M+H)+。
中间体I-123
2-氨基-3-溴-5-氯苯甲醛
中间体I-123A：2-氨基-3-溴-5-氯苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯(18.1g，97mmol)和NBS(17.3g，97mmol)溶于AcOH(195mL)并加热至120℃。1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释。然后伴随剧烈搅拌用饱和NaHCO3淬灭反应。分开两层，有机层进一步用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-123A(25.7g，97mmol，100％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)，6.36(br.s.，2H)，3.92(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：264/266(M+H)+。
中间体I-123B：(2-氨基-3-溴-5-氯苯基)甲醇
将中间体I-123A(25.7g，97mmol)溶于THF(324mL)。添加硼氢化锂(4.23g，194mmol)且将反应混合物加热至50℃。2小时后，反应混合物用水稀释并搅拌30分钟。并不是所有硼氢化锂都已溶解，所以小心地添加浓HCl以加速淬灭过程。然后反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-123B(23.9g，101mmol，100％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(d，J＝2.4Hz，1H)，4.72(br.s.，2H)，4.68(d，J＝5.9Hz，2H)，1.63(t，J＝5.8Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：236/238(M+H)+。
中间体I-123：
将中间体I-123B(23.9g，101mmol)溶于CHCl3(674mL)。添加二氧化锰(17.6g，202mmol)且将反应混合物加热至40℃。加热2天后，添加更多二氧化锰(17.6g，202mmol)并继续加热。加热过夜后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体I-123(22g，94mmol，93％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(s，1H)，7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，6.70(br.s.，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.27min，化合物未离子化。
中间体I-124：
3-甲氧基-6-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体I-125(183mg，0.726mmol)、联硼酸二频那醇酯(369mg，1.45mmol)、乙酸钾(178mg，1.82mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(47.4mg，0.058mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(7.26mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，梯度0至100％EtOAc/DCM，然后0至20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到中间体I-124(108mg，0.36mmol，50％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：218.0(实测的硼酸，M+H)+。
中间体I-125
8-溴-3-甲氧基-6-甲基喹啉
中间体I-125A：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸甲酯
将2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲酸(3.8g，16.5mmol)溶于MeOH(33.0mL)。小心地滴加亚硫酰氯(3.62mL，49.6mmol)且将反应混合物加热至65℃。搅拌8天后，将反应混合物真空浓缩。将粗物质再溶于EtOAc，先后用1N NaOH、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-125A(3.38g，13.9mmol，84％)，其为橙色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝1.1Hz，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，6.14(br.s.，2H)，3.88(s，3H)，2.22(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：244/246(M+H)+。
中间体I-125B：(2-氨基-3-溴-5-甲基苯基)甲醇
将中间体I-125A(3.38g，13.8mmol)溶于THF(46.2mL)。添加硼氢化锂(0.603g，27.7mmol)且将反应混合物加热至50℃。1小时后，反应混合物用水稀释并搅拌30分钟。并不是所有硼氢化锂都已溶解，所以小心地添加浓HCl以加速淬灭过程。然后反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-125B(2.85g，13.2mmol，95％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝1.1Hz，1H)，6.84(d，J＝1.3Hz，1H)，4.65(s，2H)，4.53(br.s.，2H)，2.22(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：216/218(M+H)+。
中间体I-125C：2-氨基-3-溴-5-甲基苯甲醛
将中间体I-125B(2.85g，13.2mmol)溶于CHCl3(88mL)。添加二氧化锰(6.88g，79mmol)且将反应混合物加热至40℃。加热过夜后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体I-125C(2.72g，12.7mmol，96％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.28-7.26(m，1H)，6.49(br.s.，2H)，2.28(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：214/216(M+H)+。
中间体I-125D：3-(苄基氧基)-8-溴-6-甲基喹啉
将中间体I-125C(2.72g，12.7mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(1.91g，12.7mmol)和甲醇钠(0.5M于MeOH中，28.0mL，13.98mmol)溶于MeOH(50.8mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，220g硅胶柱，41分钟，梯度0至40％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体I-125D(1.86g，5.67mmol，45％)，其为黄色固体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝2.9Hz，1H)，7.74(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.45-7.40(m，3H)，7.39-7.33(m，2H)，5.20(s，2H)，2.49(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：328/330(M+H)+。
中间体I-125E：8-溴-6-甲基喹啉-3-醇
将中间体I-125D(1.86g，5.67mmol)和五甲基苯(5.88g，39.7mmol)溶于DCM(113mL)并冷却至-78℃。添加三氯化硼(1M于庚烷中，14.7mL，14.7mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，反应混合物用己烷和1N HCl稀释并搅拌1小时。LCMS显示水层仍含有产物。水层用NaOH中和直至约pH 7并形成大量析出物。通过抽滤收集析出物，得到I-125E(829mg，3.48mmol，62％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，MeOH4)δ8.50(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.51(s，1H)，7.43(d，J＝1.8Hz，1H)，2.47(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：238/240(M+H)+。
中间体I-125：
在密封管中将中间体I-125E(200mg，0.728mmol)、K2CO3(302mg，2.18mmol)和碘甲烷(91μl，1.46mmol)溶于丙酮(7.29mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-125(207mg，0.82mmol，100％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝2.9Hz，1H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.29(d，J＝2.9Hz，1H)，3.95(s，3H)，2.50(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：252/254(M+H)+。
中间体I-126
6-氯-3-乙氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-126A：8-溴-6-氯-3-乙氧基喹啉
在密封管中将中间体I-122(300mg，1.02mmol)、K2CO3(422mg，3.05mmol)和碘乙烷(163μL，2.03mmol)溶于丙酮(10mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-126A(319mg，1.11mmol，100％)，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝2.6Hz，1H)，7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，4.17(q，J＝6.9Hz，2H)，1.52(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：286/288(M+H)+。
中间体I-126：
将中间体I-126A(319mg，1.11mmol)、联硼酸二频那醇酯(565mg，2.23mmol)、乙酸钾(273mg，2.78mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(72.7mg，0.089mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(5.67mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，梯度0至100％EtOAc/DCM，接着0至20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到中间体I-126(114mg，0.343mmol，31％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：251.9(实测的硼酸质量，M+H)+。
中间体I-127
6-氯-3-(二氟甲氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-127A：8-溴-6-氯-3-(二氟甲氧基)喹啉
将中间体I-122(0.5g，1.7mmol)和K2CO3(1.17g，8.48mmol)混悬于DMF(17mL)并加热至100℃。然后添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(1.03g，6.78mmol)。加热1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体I-127A(342mg，1.11mmol，66％)，其为浅黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.6Hz，1H)，8.02(d，J＝2.0Hz，1H)，7.80(d，J＝2.4Hz，1H)，7.78(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88-6.49(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：308/310(M+H)+。
中间体I-127：
将中间体I-127A(340mg，1.1mmol)、联硼酸二频那醇酯(560mg，2.2mmol)、乙酸钾(270mg，2.76mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(72.0mg，0.088mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(5.51mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，梯度0至100％EtOAc/DCM，接着0至20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到中间体I-127(175mg，0.492mmol，45％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：274.1(实测的硼酸质量，M+H)+。
中间体I-128
6-(二氟甲基)-3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-128A：8-溴-3-甲氧基喹啉-6-甲醛
将中间体I-125(152mg，0.602mmol)和二氧化硒(401mg，3.61mmol)混悬于1，4-二噁烷(3.01mL)并在微波中加热至180℃且保持8小时。将反应混合物过滤并真空浓缩。然后将固体混悬于DCM并通过抽滤除去不溶性物质，得到中间体I-128A(170mg，0.639mmol，100％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.15(s，1H)，8.93(d，J＝2.9Hz，1H)，8.39(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.56(d，J＝2.9Hz，1H)，4.04(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：266/268(M+H)+。
中间体I-128B：8-溴-6-(二氟甲基)-3-甲氧基喹啉
将中间体I-128A(50mg，0.188mmol)和Deoxofluor(104μl，0.564mmol)溶于DCM(940μL)。搅拌过夜后，反应混合物小心地用水稀释，然后用DCM萃取三次。合并的有机层先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-128B(37mg，0.129mmol，68％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(d，J＝2.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，7.89(d，J＝1.3Hz，1H)，7.46(d，J＝2.9Hz，1H)，6.96-6.64(t，J＝56Hz，1H)，4.02(s，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：288/290(M+H)+。
中间体I-128：
将中间体I-128B(37mg，0.128mmol)、联硼酸二频那醇酯(65.2mg，0.257mmol)、乙酸钾(31.5mg，0.321mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.39mg，10.3μmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(642μL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-128。粗物质直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：254.1(实测的硼酸质量，M+H)+。
中间体I-129
6-(氟甲基)-3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-129A：(8-溴-3-甲氧基喹啉-6-基)甲醇
将中间体I-128A(50mg，0.188mmol)溶于MeOH(1.88mL)并冷却至0℃。然后添加硼氢化钠(14.2mg，0.376mmol)。1小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-129A(38.6mg，0.144mmol，77％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.40(d，J＝2.9Hz，1H)，4.89(d，J＝5.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.89(t，J＝5.6Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.73min，MS(ESI)m/z：268/270(M+H)+。
中间体I-129B：8-溴-6-(氟甲基)-3-甲氧基喹啉
将中间体I-129A(38mg，0.142mmol)和Deoxofluor(78μL，0.425mmol)溶于DCM(709μL)。搅拌过夜后，反应混合物小心地用水稀释，然后用DCM萃取三次。合并的有机层先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体I-129B(29mg，0.109mmol，77％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.73(s，1H)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H)，5.62-5.48(t，J＝48Hz，2H)，4.00(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：270/272(M+H)+。
中间体I-129：
将中间体I-129B(29mg，0.107mmol)、联硼酸二频那醇酯(54.5mg，0.215mmol)、乙酸钾(26.3mg，0.268mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.01mg，8.59μmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(537μL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-129，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：236.1(实测的硼酸质量，M+H)+
中间体I-130
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-72A(300mg，0.937mmol)溶于THF(18.7mL)。然后添加光气溶液(15％于甲苯中，7.14mL，9.37mmol)。搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物并在HIVAC上储存3小时。将反应混合物溶于THF(18.7mL)。添加2-甲基嘧啶-5-胺(123mg，1.12mmol)和吡啶(758μL，9.37mmol)。1小时后，真空浓缩反应混合物并通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化，得到中间体I-130(327mg，0.796mmol，85％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.72(br.s.，2H)，7.66(d，J＝11.0Hz，1H)，7.36(d，J＝7.7Hz，1H)，6.55(br.s.，1H)，5.14(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.60-4.49(m，1H)，2.71(s，3H)，1.44(d，J＝6.6Hz，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：411.0(M+H)+。
中间体I-131
(R)-1-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
中间体I-131A：6-氟-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
将硫氰酸钾(0.738g，7.59mmol)溶于乙酸(5mL)并冷却至0℃。将5-氟-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.079g，7.59mmol)溶于乙酸(1.667mL)并滴加。将溴(0.782mL，15.18mmol)溶于乙酸(1.667mL)并滴加到反应中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水稀释并用1N NaOH中和。水溶液用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体I-131A(1.496g，7.51mmol，99％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.49(d，J＝10.6Hz，1H)，5.14(br.s.，2H)，4.03(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：200.0(M+H)+。
中间体I-131B：2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-醇2氢溴酸盐
将中间体I-131A(0.500g，2.510mmol)溶于HBr于乙酸中的溶液(1.704mL，15.06mmol，33重量％)且将反应混合物在130℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体I-131B(0.88g，2.54mmol，101％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，MeOH4)δ7.66(d，J＝9.7Hz，1H)LC-MS：方法H，RT＝0.45min，MS(ESI)m/z：186.1(M+H)+。
中间体I-131C：(R)-1-((2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
向中间体I-131B(1.00g，2.88mmol)于四氢呋喃(23.05ml)中的溶液中添加(R)-4-甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(0.478g，3.46mmol)，接着添加碳酸钾(1.195g，8.65mmol)。将反应混合物在60℃剧烈搅拌3小时，然后在室温搅拌48小时。先后向反应混合物中缓慢添加硫酸(0.768ml，14.41mmol)和水(0.156ml，8.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用1N NaOH和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体I-131C(0.284g，1.167mmol，40.5％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝10.6Hz，1H)，5.09(br.s.，2H)，4.40(d，J＝7.9Hz，1H)，4.23(d，J＝6.6Hz，2H)，2.58(d，J＝2.9Hz，1H)，1.30(d，J＝5.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.59min，MS(ESI)m/z：244.1(M+H)+。
中间体I-131：
将氯化铜(II)(0.658g，4.89mmol)和叔丁腈(0.582ml，4.89mmol)溶于MeCN(11.51ml)并搅拌10分钟。将中间体I-131C(0.700g，2.88mmol)溶于MeCN(17.27ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在使用12g柱的ISCO(EtOAc/己烷的0-100％梯度)上进行纯化，得到中间体I-131(0.698g，2.66mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J＝9.9Hz，1H)，4.45-4.34(m，1H)，4.26-4.19(m，2H)，3.86-3.71(m，1H)，2.25(d，J＝3.5Hz，1H)，1.39-1.24(m，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：263.0(M+H)+。
中间体I-132
氯甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体I-132A：(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
将中间体I-9(0.343g，1.142mmol)和中间体I-131(0.300g，1.142mmol)溶于DMF(11.42ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.056g，0.069mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.381ml，1.142mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。在ISCO(使用24g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)上纯化反应混合物，得到中间体I-132A(0.223g，0.557mmol，48.8％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝12.5Hz，1H)，8.01(d，J＝10.1Hz，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.33-7.28(m，1H)，4.55(d，J＝11.2Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，4.13(s，4H)，2.65(br.s.，3H)，1.35(d，J＝5.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：401.1(M+H)+。
中间体I-132：
在室温向(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇(0.098g，0.245mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.863mL，1.224mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。完全除去溶剂且将样品在真空下过夜，得到中间体I-132(0.113g，0.244mmol，100％产率)，其为黄色固体。该中间体未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：463.0(M+H)+。
中间体I-133
(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
中间体I-133A：(2R，3S)-3-((2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
向中间体I-131B(150mg，0.432mmol)于DMF(1729μl)中的溶液中添加(4R，5R)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(79mg，0.519mmol)，接着添加碳酸钾(179mg，1.297mmol)。将反应混合物在60℃剧烈搅拌3小时，然后在室温搅拌48小时。然后反应混合物用EtOAc稀释并过滤。将所得溶液减压浓缩，得到深色油状物。将该残余物溶于THF(1729μl)并先后添加硫酸(69.1μl，1.297mmol)和水(23.36μl，1.297mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后用1N NaOH和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体I-133A(0.11g，0.428mmol，99％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOH4)δ7.42(d，J＝11.0Hz，1H)，5.12-5.02(m，1H)，3.96-3.88(m，1H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.63min，MS(ESI)m/z：258.0(M+H)+。
中间体I-133：
将氯化铜(II)(0.588g，4.37mmol)和叔丁腈(0.589ml，4.96mmol)溶于MeCN(11.66ml)并搅拌10分钟。将中间体I-133A(0.750g，2.92mmol)溶于MeCN(17.49ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌1.5小时。反应混合物先后用EtOAc和盐水稀释，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用40g柱，用EtOAc/己烷的0-100％梯度)上进行纯化，得到中间体I-133(0.722g，2.61mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝9.9Hz，1H)，5.31(dd，J＝6.4，3.1Hz，1H)，4.12(ddd，J＝6.4，4.7，3.2Hz，1H)，2.14(d，J＝4.6Hz，1H)，1.42(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.95，MS(ESI)m/z：277.1(M+H)+。
中间体I-134
氯甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体I-134A：(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
将中间体I-9(0.067g，0.224mmol)和中间体I-133(0.062g，0.224mmol)溶于DMF(2.241ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.98mg，0.013mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.075ml，0.224mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。在ISCO(使用40g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)上进行纯化，得到中间体I-134A(0.090g，0.219mmol，95％)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.99(d，J＝10.1Hz，1H)，7.77(s，1H)，5.37(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)，2.46(d，J＝4.8Hz，1H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，1H)，1.30(d，J＝6.6Hz，5H)。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：415.1(M+H)+。
中间体I-134：
在室温向中间体I-134A(0.045g，0.109mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(0.383mL，0.543mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。除去全部溶剂，得到中间体I-134(0.052g，0.098mmol，90％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：477.0(M+H)+。
中间体I-135
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体I-135A：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体I-133(0.030g，0.108mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(0.382mL，0.542mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-135A(0.035g，0.103mmol，95％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：340.0(M+H)+。
中间体I-135：
将2-甲基嘧啶-5-胺(0.023g，0.206mmol)和吡啶(0.083mL，1.032mmol)溶于DCM(2mL)，向该溶液中添加中间体I-135A(0.035g，0.103mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体I-135(0.040g，0.097mmol，94％)。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：412.0(M+H)+。
中间体I-136
6-氟-3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
中间体I-136A：(2-氨基-3-溴-5-氟苯基)甲醇
将2-氨基-3-溴-5-氟苯甲酸甲酯(0.910g，3.67mmol)溶于THF(12.23ml)。添加LiBH4(0.160g，7.34mmol)且将反应混合物加热至50℃且保持2小时。反应混合物用水稀释并搅拌30分钟。然后反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-136A(0.799g，3.63mmol，99％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(dd，J＝7.7，2.9Hz，1H)，6.86(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.52(d，J＝12.8Hz，2H)，1.89-1.69(m，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：219.9(M+H)+。
中间体I-136B：2-氨基-3-溴-5-氟苯甲醛
将中间体I-136A(0.799g，3.63mmol)溶于CHCl3(24.21ml)。添加二氧化锰(1.263g，14.52mmol)且将反应混合物加热至40℃过夜。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体I-136B(0.750g，3.44mmol，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(s，1H)，7.48(dd，J＝7.5，2.9Hz，1H)，7.25(dd，J＝7.9，2.9Hz，1H)，6.55(br.s.，2H)。
中间体I-136C：3-(苄基氧基)-8-溴-6-氟喹啉
将中间体I-136B(0.800g，3.67mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(0.551g，3.67mmol)和甲醇钠(8.07ml，4.04mmol)溶于MeOH(7.34ml)并加热至回流过夜。反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用80g柱，用EtOAc/己烷的0-60％梯度洗脱)上纯化，得到中间体I-136C(0.363g，1.093mmol，30％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.83(d，J＝2.5Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，7.52-7.49(m，2H)，7.45(t，J＝7.3Hz，2H)，7.41(d，J＝2.8Hz，2H)，7.34(dd，J＝8.7，2.6Hz，1H)，5.24(s，2H)。LC-MS：方法H，RT＝1.38min，MS(ESI)m/z：331.9(M+H)+。
中间体I-136D：8-溴-6-氟喹啉-3-醇
将中间体I-136C(0.363g，1.093mmol)和五甲基苯(1.134g，7.65mmol)溶于DCM(21.86ml)并冷却至-78℃。添加三氯化硼(1M于庚烷中)(2.84ml，2.84mmol)且将反应混合物温热至室温过夜。反应混合物用己烷和1N HCl稀释并搅拌1小时。通过抽滤收集所得固体，用水和己烷洗涤，得到中间体I-136D(0.176g，0.727mmol，66.5％产率)：1H NMR(400MHz，MeOH4)δ8.53(d，J＝2.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，7.49-7.37(m，2H)。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：241.9(M+H)+。
中间体I-136E：8-溴-6-氟-3-甲氧基喹啉
在密封管中将中间体I-136D(0.095g，0.341mmol)、K2CO3(0.141g，1.023mmol)和碘甲烷(0.043ml，0.682mmol)溶于丙酮(3.41ml)并加热至50℃过夜。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-136E(0.060g，0.234mmol，68.7％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(dd，J＝2.8，0.6Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.0，2.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，7.35(d，J＝2.6Hz，1H)，4.00(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：255.8(M+H)+。
中间体I-136：
将中间体I-136E(0.087g，0.340mmol)、BISPIN(0.173g，0.679mmol)、乙酸钾(0.083g，0.849mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.022g，0.027mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于1，4-二噁烷(3ml)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体I-136(0.103g，0.170mmol，50％)。将该物质溶于DMF以制成10mg/mL的储备溶液并未经纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：221.9(M+H)+。在LC/MS中观察到硼酸的质量。
中间体I-137
(2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体I-137A：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体I-133(0.100g，0.361mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(1.274mL，1.807mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-137A(0.125g，0.369mmol，102％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：338.9(M+H)+。
中间体I-137：
将2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)嘧啶-5-胺(0.199g，0.737mmol)和吡啶(0.298mL，3.69mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体I-137A(0.125g，0.369mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体I-137(0.130g，0.227mmol，62％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(br.s.，2H)，7.76(d，J＝9.7Hz，1H)，5.45(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)，5.12(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)，4.33(t，J＝5.5Hz，2H)，3.90(t，J＝5.4Hz，2H)，1.34(d，J＝6.6Hz，6H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：572.1(M+H)+。
中间体I-138
氯甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体I-138A：2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-醇2氢溴酸盐
将中间体I-16B(0.500g，2.56mmol)溶于HBr/乙酸(1.738mL，15.37mmol，33重量％)且将反应混合物在130℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体I-138A(0.636，1.854mmol，72.4％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝0.9Hz，1H)，2.48(d，J＝0.7Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.46min，MS(ESI)m/z：182.1(M+H)+。
中间体I-138B：(R)-5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
将中间体I-138A(0.500g，1.458mmol)溶于DMF(14.58ml)并先后添加Cs2CO3(2.85g，8.75mmol)和(R)-叔丁基((1-碘丙-2-基)氧基)二苯基硅烷(0.619g，1.458mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌过夜。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用40g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)上纯化所得残余物，得到中间体I-138B(0.324g，0.678mmol，46.5％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69(ddd，J＝8.0，4.1，1.5Hz，4H)，7.42-7.28(m，6H)，6.32(d，J＝0.7Hz，1H)，4.97(s，2H)，4.26-4.18(m，2H)，4.16-4.09(m，5H)，2.45(d，J＝0.7Hz，3H)，1.15(d，J＝6.2Hz，3H)，1.06(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：478.3(M+H)+。
中间体I-138C：(R)-5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-2-氯-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将氯化铜(II)(0.155g，1.153mmol)和叔丁腈(0.137ml，1.153mmol)溶于MeCN(2.71ml)并搅拌10分钟。将中间体I-138B(0.324g，0.678mmol)溶于MeCN(4.07ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用24g柱，用EtOAc/己烷的0-100％梯度)上纯化，得到中间体I-138C(0.222g，0.447mmol，65.8％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71-7.64(m，4H)，7.44-7.28(m，6H)，6.42(s，1H)，4.34-4.09(m，3H)，2.56(d，J＝0.7Hz，3H)，1.18(d，J＝5.9Hz，3H)，1.06(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.71min，MS(ESI)m/z：497.2(M+H)+。
中间体I-138D：(R)-5-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)丙氧基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-9(0.052g，0.173mmol)和中间体I-138C(0.086g，0.173mmol)溶于DMF(1.730ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.48mg，10.38μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷，在24g柱上)上纯化，得到中间体I-138D(0.055g，0.087mmol，50.1％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.71-7.69(m，4H)，7.41-7.30(m，7H)，6.47(d，J＝0.9Hz，1H)，4.40-4.24(m，4H)，4.12(s，3H)，2.74(d，J＝0.9Hz，3H)，2.66(s，3H)，1.19(d，J＝5.9Hz，3H)，1.08(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，化合物未离子化。
中间体I-138E：(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
将中间体I-138D(0.055g，0.087mmol)溶于THF(0.866ml)并添加TBAF(0.104ml，0.104mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时并减压浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷梯度，在12g柱上)上纯化，得到中间体I-138E(0.027g，0.068mmol，79％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.75(s，1H)，6.75(d，J＝0.9Hz，1H)，4.56-4.19(m，4H)，4.12(s，3H)，3.49(d，J＝5.5Hz，1H)，2.95(s，1H)，2.80(d，J＝0.9Hz，3H)，2.66(s，3H)，1.31(d，J＝6.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：397.2(M+H)+。
中间体I-138：
在室温向中间体I-138E(0.027g，0.068mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(0.240mL，0.341mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。完全除去溶剂且将样品在真空下过夜，得到中间体I-138(0.030g，0.065mmol，96％产率)，其为黄色固体。未经任何纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：459.1(M+H)+。
中间体I-139
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体I-139A：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体I-131(0.030g，0.114mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(0.403mL，0.571mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-139A(0.035g，0.108mmol，95％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：325.0(M+H)+。
中间体I-139：
将2-甲基嘧啶-5-胺(0.023g，0.215mmol)和吡啶(0.083mL，1.032mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体I-139A(0.035g，0.108mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体I-139(0.038g，0.096mmol，89％)。LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：398.0(M+H)+。
中间体I-140
(3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-6-基)甲醇
中间体I-140A：8-溴-3-甲氧基喹啉-6-甲醛
将中间体I-125(0.050g，0.198mmol)和二氧化硒(0.132g，1.190mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物在微波中在180℃加热9小时。通过过滤除去不溶性物质并用EtOAc洗涤。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至100％EtOAc己烷，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体I-140A(0.051g，0.163mmol，82％产率)，其为白色固体。含有15％原料。未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：267.9(M+H)+。
中间体I-140B：(8-溴-3-甲氧基喹啉-6-基)甲醇
将中间体I-140A(0.0502g，0.189mmol)溶于THF(1.887ml)并一次性添加硼氢化钠(7.14mg，0.189mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体I-140B(0.048g，0.179mmol，95％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(d，J＝2.9Hz，1H)，7.92(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.40(d，J＝2.9Hz，1H)，4.89(d，J＝5.1Hz，2H)，4.00(s，3H)，1.91(s，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.69min，MS(ESI)m/z：269.9(M+H)+。
中间体I-140：
将中间体I-140B(0.0524g，0.195mmol)、BISPIN(0.099g，0.391mmol)、乙酸钾(0.048g，0.489mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.013g，0.016mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于1，4-二噁烷(3ml)(确定密封瓶)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟(经过固定保持时间)。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将残余物溶于二噁烷，得到10mg/mL上述硼酸酯的储备溶液。未经进一步纯化即使用。在LC/MS中观察到硼酸的质量。LC-MS：方法H，RT＝0.50min，MS(ESI)m/z：234.0(M+H)+。
中间体I-141
5-(((((2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
中间体I-141A：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体I-133(0.058g，0.210mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.739mL，1.048mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-141A(0.071g，0.209mmol，100％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：339.1(M+H)+。
中间体I-141：
将5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.065g，0.425mmol)和吡啶(0.172mL，2.123mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体I-141A(0.072g，0.212mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到中间体I-141(0.066g，0.145mmol，68.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，2H)，7.87(d，J＝9.7Hz，1H)，6.94(s，1H)，5.56(dd，J＝6.5，2.8Hz，1H)，5.38-5.17(m，1H)，4.09(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，6H)。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：456.0(M+H)+。
中间体I-142
(R)-5-((((1-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
中间体I-142A：氯甲酸(R)-1-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
在室温向中间体I-131(0.058g，0.210mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.739mL，1.048mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-142A(0.072g，0.221mmol，100％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：325.1(M+H)+。
中间体I-142：
将5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(0.068g，0.443mmol)和吡啶(0.179mL，2.214mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体I-142A(0.072g，0.221mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到I-142(0.87g，0.197mmol，89％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.06(s，2H)，7.89(d，J＝9.9Hz，1H)，6.98(s，1H)，5.42(d，J＝3.3Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.9，3.1Hz，1H)，4.48(dd，J＝11.9，6.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，1.51(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：442.0(M+H)+。
中间体I-143：
氯甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体I-143A：(2R，3S)-3-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
向中间体I-44(0.200g，0.708mmol)于THF(2.83ml)中的溶液中添加(4R，5R)-4，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硫杂环己烷2，2-二氧化物(0.140g，0.920mmol)，接着添加碳酸钾(0.147g，1.062mmol)。将反应小瓶密封并加热至65℃过夜。将粗混合物冷却至0℃并先后添加浓硫酸(0.113ml，2.124mmol)和水(0.064ml，3.54mmol)。将反应混合物解冻至室温，并搅拌20分钟。反应混合物用20mL 1.5M K2HPO4淬灭，用100mL EtOAc萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄褐色固体，将其干法上样到硅藻土上并通过ISCO(40g，0-50％DCM/EtOAc)纯化，得到中间体I-143A(0.145g，0.409mmol，57.8％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(d，J＝7.0Hz，1H)，4.38(dd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.16-4.03(m，1H)，2.01(d，J＝4.8Hz，1H)，1.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：353.9(M+H)+。
中间体I-143B：(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
将中间体I-121(149mg，0.467mmol)、中间体I-143A(145mg，0.467mmol)和PdCl2(dppf)(20.52mg，0.028mmol)溶于二噁烷(8.523mL)和Na2CO3(2.104mL，4.21mmol，2M)并在油浴中加热至100℃且保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/DCM，在24g柱上)上纯化，得到中间体I-143B(0.022g，0.047mmol，10.07％产率)：LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：466.8(M+H)+。
中间体I-143：
在室温向中间体I-143B(0.022g，0.047mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.166mL，0.235mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体I-143(0.025g，0.047mmol，100％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.41min，MS(ESI)m/z：530.8(M+H)+。
中间体I-144
2-乙氧基-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
中间体I-144A：5-溴-2-乙氧基-7-甲基喹喔啉
将中间体I-1G(372mg，1.287mmol)混悬于EtOH(10mL)并与21％乙醇钠/乙醇(2mL，5.36mmol)混合。将混合物在40℃搅拌1小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂且将残余物溶于20mL EtOAc和15mL水。分开两层，水层用EtOAc(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物加载到ISCO(24g柱，0-50％EtOAC/己烷梯度)上，得到中间体I-144A(292mg，1.093mmol，85％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，7.85(d，J＝1.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，4.50(q，J＝7.0Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.42(t，J＝7.0Hz，3H)LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：269.1(M+H)+。
中间体I-144：
在密封管中将中间体I-144A(290mg，1.086mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(551mg，2.171mmol)、乙酸钾(213mg，2.171mmol)混合于1，4-二噁烷(5mL)中。用鼓泡N2脱气10分钟后，添加Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2加合物(44.3mg，0.054mmol)。将小瓶密封并在120℃加热60分钟。将反应混合物冷却至室温并加载到硅藻土上。在ISCO(40g柱，0-50％EtOAc/己烷，18分钟)上纯化，得到I-144(0.311g，0.990mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(br.s.，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(s，12H)。LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+。观察到硼酸的质量。
实施例1
5-(苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
将中间体I-1G(40mg，0.138mmol)、苯并呋喃-2-基硼酸(28.0mg，0.173mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.78mg，8.30μmol)于甲苯(1.8mL)和EtOH(0.600mL)的混合物用氩气脱气2.0分钟。向该溶液中添加碳酸钠(2M，0.121mL，0.242mmol)。将混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc/水稀释。收集有机层，经硫酸钠干燥。将粗残余物再溶于DMSO/乙腈(6mL/6mL)，使用制备型HPLC(方法A，70-100％B，10min，流速为40mL/min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例1(28mg，0.085mmol，61.4％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.87(s，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.13(d，J＝0.8Hz，1H)，7.85(t，JHF＝71.85Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.41(ddd，J＝8.3，7.2，1.1Hz，1H)，7.34-7.30(m，1H)，2.66(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-88.42(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.32min，MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+。分析型HPLC(低pH，254nm)：Sunfire，RT＝12.62min，100％纯度；XBridge，RT＝8.29min，99％纯度。
实施例2
2-(二氟甲氧基)-5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
中间体2A：(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸
在-78℃向5-甲氧基苯并呋喃(188mg，1.269mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中滴加1.6N n-BuLi/己烷(1.190mL，1.903mmol)。溶液变成微黄色。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟，接着添加硼酸三异丙酯(0.737mL，3.17mmol)。在-78℃搅拌30分钟后，移开冷却浴并在室温继续搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用3.0mL 1.0N HCl淬灭。在室温搅拌25分钟后，收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/一滴MeOH并加载至4g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至60％的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体2A(170mg，0.886mmol，69.8％产率)，其为白色固体。1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.41(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.84(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：149.0(M-B(OH)2)+。
实施例2：
将中间体I-1G(22mg，0.076mmol)、中间体2A(18.26mg，0.095mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.97mg，6.09μmol)于甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)中的混合物用氩气脱气2.0分钟。向该溶液中添加碳酸钠(2M，0.067mL，0.133mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟，然后用EtOAc/水稀释。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗残余物溶于DMSO/MeOH(6mL/4mL)，使用制备型HPLC(方法A，70-100％B，10min，流速为40mL/min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例2(15mg，0.042mmol，54.8％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.90(s，1H)，8.21(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.88(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.30(d，J＝2.8Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.63(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-87.80(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.27min，MS(ESI)m/z：357.0(M+H)+。分析型HPLC(低pH，254nm)：Sunfire，RT＝12.92min，99％纯度；XBridge，RT＝9.70min，99％纯度。
实施例3
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噁唑
中间体3A：2-碘苯并[d]噁唑
向在-10℃冷却的溴化镁(52mg，0.282mmol)/THF(0.5mL)中滴加1.6N n-BuLi/己烷(0.530mL，0.847mmol)。将反应混合物在-10℃至0℃搅拌1.0小时。添加苯并[d]噁唑(101mg，0.847mmol)/THF(0.5mL)且将棕色混合物在室温搅拌2.0小时。添加碘(79mg，0.311mmol)/THF(0.5mL)且将反应混合物在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用10％Na2S2O3淬灭。有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体3A(47mg，0.192mmol，67.9％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67-7.60(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.28-7.20(m，2H)；LC-MS：方法A，RT＝1.73min，MS(ESI)m/z：246.0(M+H)+。
实施例3：
向中间体I-1(31mg，0.092mmol)、中间体3A(29.4mg，0.120mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.03mg，7.38μmol)中添加甲苯(0.9mL)和EtOH(0.3mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.101mL，0.203mmol)。将反应混合物在微波反应器中在110℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使用制备型HPLC(方法A，40-100％B，10min，流速为40mL/min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例3(27mg，0.082mmol，89％产率)，其为白色冻干物。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)8.74(br.s.，1H)，8.32(d，J＝1.9Hz，1H)，7.93(br.s.，1H)，7.89-7.85(m，1H)，7.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.71(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.53-7.45(m，2H)，2.69(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-90.12(s，2F)；LC-MS：方法A，40至100％B.RT＝1.81min，MS(ESI)m/z：328.0(M+H)+。分析型HPLC(低pH，254nm)：Sunfire，RT＝9.41min，99％纯度；XBridge，RT＝7.19min，99％纯度。
实施例4
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
向微波反应管中装入双(氯-二叔丁基膦)二氯化钯(1.118mg，2.076μmol)、Cu(Xantphos)I(6.39mg，8.30μmol)、碳酸铯(85mg，0.259mmol)、苯并[d]噻唑(0.017mL，0.156mmol)和中间体I-1G(30mg，0.104mmol)。添加甲苯(1.0mL)，将反应混合物密封并在100℃加热。混合物用EtOAc/水稀释，收集有机层，经硫酸钠干燥。使用制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min，流速为40mL/min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例4(2.2mg，6.34μmol，6.11％产率)，其为白色冻干物。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.84(d，J＝1.7Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.15-8.11(m，2H)，7.87(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.72(t，JHF＝71.82Hz，1H)，7.59(ddd，J＝8.2，7.1，1.2Hz，1H)，7.50(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，2.72(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-90.06(s，2F)；LC-MS：方法H，50至100％B.RT＝1.93min，MS(ESI)m/z：344.2(M+H)+。分析型HPLC(低pH，254nm)：Sunfire，RT＝12.49min，100％纯度；XBridge，RT＝9.38min，99％纯度。
实施例5
2-(二氟甲氧基)-5-(1H-吲哚-2-基)-7-甲基喹喔啉
中间体5A：2-(三丁基甲锡烷基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯
在-78℃向二异丙胺(0.984mL，6.90mmol)/THF(12mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(4.32mL，6.90mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。接着添加1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.935mL，4.60mmol)且将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加三丁基氯化锡(1.489mL，5.52mmol)且将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体5A(2.1g，4.15mmol，90％产率)，其为透明油状物。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ7.98-7.94(m，1H)，7.54-7.50(m，1H)，7.26-7.15(m，2H)，6.74-6.69(m，1H)，1.71(s，9H)，1.58-1.49(m，7H)，1.33(sxt，J＝7.3Hz，6H)，1.11-1.06(m，5H)，0.89(t，J＝7.4Hz，9H)；LC-MS：方法A，60至100％B.RT＝1.86min，MS(ESI)m/z：not observed.
实施例5：
将中间体5A(65.7mg，0.130mmol)和中间体I-1G(30mg，0.104mmol)于甲苯(1.2mL)中的溶液用氩气脱气3分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(6.00mg，5.19μmol)。将反应混合物密封并在微波反应器中在125℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示仅15％转化。然后添加另一份中间体5A(65.7mg，0.130mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(6.00mg，5.19μmol)且将反应混合物在125℃再加热1.0小时。真空除去甲苯。添加4.0N HCl/二噁烷(2.076mL，8.30mmol)且将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂。使用制备型HPLC(方法A，50-100％B，10min，流速为40mL/min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例5(5.0mg，0.014mmol，13.92％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.72(s，1H)，8.26(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(t，JHF＝71.82Hz，1H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝0.8Hz，1H)，7.61(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.23(ddd，J＝8.1，7.0，1.1Hz，1H)，7.12(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，2.65(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-90.04(s，2F)；LC-MS：方法H，0至100％B.RT＝1.88min，MS(ESI)m/z：326.3(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝11.54min，99％纯度；XBridge，RT＝9.21min，90％纯度。
实施例6
2-(二氟甲氧基)-5-(4，5-二甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
中间体6A：5-(羟基亚甲基)-6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮
在0℃向氢化钠(1.175g，29.4mmol)和氢化钾(0.098g，0.734mmol)/THF(25mL)中添加甲酸乙酯(2.99mL，36.7mmol)，接着添加6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(1.0g，7.34mmol)/THF(5.0mL)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时并在50℃加热1.5小时。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，冷却至0℃，用3.0mL MeOH/水淬灭，用1.0N HCl将pH调节至7。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体6A(1.36g，8.28mmol，113％产率)，其为黄色液体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR指示比例为1∶7的酮和烯醇形式的混合物。烯醇形式的1H NMR：(500MHz，氯仿-d)δ7.39-7.36(m，1H)，7.31-7.26(m，1H)，6.74(d，J＝2.2Hz，1H)，2.93-2.87(m，2H)，2.68(td，J＝7.0，0.8Hz，2H)；LC-MS：方法A，RT＝1.19 and 1.35min，MS(ESI)m/z：165.0(M+H)+。
中间体6B：4-羟基苯并呋喃-5-甲醛
向DDQ(2.074g，9.14mmol)于二噁烷(6.0mL)中的混悬液中滴加中间体6A(1.2g，7.31mmol)/二噁烷(7.0mL)。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。TLC指示反应完成。其用EtOAc稀释，搅拌15分钟。将析出物过滤且将滤液浓缩。粗品用氯仿研磨并通过过过滤除去析出物。将滤液浓缩，溶于少量氯仿并加载至80g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至40％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体6B(0.66g，4.07mmol，55.7％产率)，其为微棕色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ12.01(s，1H)，9.94(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H)，7.03(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.65min，MS(ESI)m/z：163.0(M+H)+。
中间体6C：4-甲氧基苯并呋喃-5-甲醛
向中间体6B(0.66g，4.07mmol)/DMF(6.0mL)中添加碳酸钾(1.547g，11.19mmol)，接着添加碘甲烷(0.445mL，7.12mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc/水稀释。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体6C(0.68g，3.86mmol，95％产率)，其为白色固体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ10.51(d，J＝0.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.08(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，4.29(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.62min，MS(ESI)m/z：177.0(M+H)+。
中间体6D：甲酸4-甲氧基苯并呋喃-5-基酯
向中间体6C(0.31g，1.760mmol)于二氯甲烷(4.0mL)中的搅拌溶液中添加mCPBA(0.557g，2.420mmol)。添加三氟乙酸(0.136mL，1.760mmol)/二氯甲烷(2.0mL)。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。添加硫代硫酸钠(10％，1.0mL)以淬灭反应。真空除去溶剂。将残余物在EtOAc/饱和碳酸氢钠之间分配。收集有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体6D(0.34g，1.769mmol，101％产率)，其为棕色油状物且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法A，RT＝1.53min，MS(ESI)m/z：215.0(M+Na)+。
中间体6E：4-甲氧基苯并呋喃-5-醇
向中间体6D(0.34g，1.769mmol)/MeOH(5.0mL)中添加碳酸钾(0.428g，3.10mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。真空除去MeOH。将残余物在EtOAc/水之间分配。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至40％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体6E(0.22g，1.340mmol，76％产率)，其为粘性油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H)，6.96(d，J＝8.8Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，4.13(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：187.0(M+Na)+。
中间体6F：4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃
在0℃向中间体6E(0.21g，1.279mmol)/DMF(4.0mL)中加入氢化钠(0.070g，1.759mmol，60％于矿物油中)。将反应混合物在0℃搅拌5分钟并在室温搅拌10分钟。混合物变成深蓝色。缓慢添加氯甲基甲基醚(0.136mL，1.791mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。HPLC和TLC指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体6F(0.24g，1.153mmol，90％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.18-7.13(m，2H)，6.91(dd，J＝2.2，0.6Hz，1H)，5.21(s，2H)，4.10(s，3H)，3.59(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.70min，MS(ESI)m/z：231.0(M+H)+。
中间体6G：(4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)硼酸
在-78℃向中间体6F(0.236g，1.133mmol)/THF(4.0mL)中滴加l.6N n-BuLi/己烷(1.240mL，1.984mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，接着添加硼酸三异丙酯(0.790mL，3.40mmol)。将反应混合物搅拌30分钟并移开冷却浴，温热至室温且保持1.0小时。TLC和HPLC指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释并用4.0mL 0.5N HCl淬灭。在室温搅拌10分钟后，收集有机层，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至4g硅胶柱，其用5％洗脱2分钟，然后用5％至85％的梯度洗脱5分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体6G(0.23g，0.913mmol，81％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.39(s，1H)，7.06(s，2H)，5.06(s，2H)，4.72(br.s.，1H)，3.98(s，3H)，3.46(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.42min，MS(ESI)m/z：177.0.
中间体6H：2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
将中间体I-1G(30mg，0.104mmol)、中间体6G(32.7mg，0.130mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.93mg，7.26μmol)于甲苯(1.8mL)和EtOH(0.600mL)中的混合物用氩气脱气2.0分钟。向该溶液中添加碳酸钠(2M，0.104mL，0.208mmol)。将混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟，此时HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc/水稀释。收集有机层，经硫酸钠干燥。将粗残余物再溶于DMSO/乙腈(2mL/3mL)，使用制备型HPLC(方法A，50-100％B，10min；RT＝9.5min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体6H(26mg，0.060mmol，57.8％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.75(s，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，8.25(d，J＝0.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.9，1.1Hz，1H)，7.71(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.29-7.25(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，5.20(s，2H)，4.14(s，3H)，3.55(s，3H)，2.67(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-90.01(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.19min，MS(ESI)m/z：417.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝12.38min，99％纯度；XBridge，RT＝9.66min，94％纯度。
中间体6I：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲氧基苯并呋喃-5-醇
向中间体6H(16mg，0.038mmol)/THF(1.5mL)和MeOH(0.5mL)中添加6.0N HCl(0.640mL，3.84mmol)。将反应混合物在60℃搅拌1.0小时。HPLC指示反应完成。其用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体6I(13mg，0.035mmol，91％产率)，其为棕色固体且未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.72(s，1H)，8.21(d，J＝5.0Hz，2H)，7.69(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.68(br.s.，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，1H)，6.94(d，J＝8.5Hz，1H)，6.53(br.s.，1H)，4.14(s，3H)，2.65(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-89.92(br.s.，2F)；LC-MS：方法A，RT＝1.86min，MS(ESI)m/z：373.0(M+H)+。
实施例6：
在室温向中间体6I(13mg，0.035mmol)和碳酸铯(28.4mg，0.087mmol)于DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中添加碘甲烷(3.82μl，0.061mmol)/乙腈(0.03mL)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用0.2N HCl(2.0mL)淬灭。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使用制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min；RT＝8.5min)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例6(9.5mg，0.024mmol，68.3％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.74(s，1H)，8.24(d，J＝1.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.71(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.91(s，3H)，2.66(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-90.01(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.15min，MS(ESI)m/z：387.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝12.88min，100％纯度；XBridge，RT＝10.21min，96％纯度。
实施例7
6-(苄基氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
在室温向中间体I-4D(10mg，0.028mmol)和碳酸铯(22.67mg，0.070mmol)于DMF(0.6mL)中的搅拌溶液中添加苄基溴(5.79μl，0.049mmol)/乙腈(0.03mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用0.2N HCl(2.0mL)淬灭。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D)(55-95％B，历经10分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例7(12.1mg)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.73(d，J＝1.4Hz，1H)，8.05-8.02(m，1H)，7.90(d，J＝5.8Hz，1H)，7.89(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.53(d，J＝7.4Hz，2H)，7.43(t，J＝7.4Hz，2H)，7.39-7.35(m，1H)，7.26(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.23(s，2H)，2.67(s，3H)；LC-MS：方法A，0至100％B.RT＝3.33min，MS(ESI)m/z：450.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例8
4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体8A：4-氯-2-碘苯并[d]噻唑
在10℃(用冰水冷却)历经25分钟向4-氯苯并[d]噻唑-2-胺(0.66g，3.57mmol)和p-TSA一水合物(2.040g，10.72mmol)于乙腈(16mL)中的混悬液中添加滴加亚硝酸钠(0.493g，7.15mmol)和碘化钾(1.483g，8.94mmol)于水(4mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，温热至室温并搅拌经过周末。向反应混合物中添加碳酸氢钠(pH至9.0)、水和EtOAc。收集有机层，用水、饱和Na2S2O3、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/甲苯/MeOH并加载至40硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体8A(0.571g，1.932mmol，54.1％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.77(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.94min，MS(ESI)m/z：296.0和298.0(M+H)+。
实施例8：
向中间体I-1(16mg，0.048mmol)、中间体8A(20mg，0.067mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1：1)(3.0mg，3.67μmol)中添加甲苯(1.2mL)和EtOH(0.4mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.052mL，0.105mmol)。将反应混合物在微波反应器中在110℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，55-90％B，历经10分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例8(4.2mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(s，1H)，8.79(d，J＝1.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.90(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(t，J＝7.8Hz，1H)，2.71(s，3H)；LC-MS：方法H，0至100％B.RT＝3.66min，MS(ESI)m/z：378.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例9
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-b]吡啶
中间体9A：2-氯噻唑并[4，5-b]吡啶
向噻唑并[4，5-b]吡啶-2-硫醇(343mg，2.039mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的浆液中添加硫酰氯(3.32mL，40.8mmol)。将混悬液在50℃搅拌2.0小时并在室温搅拌过夜。向黄色混悬液中添加冰水，在室温搅拌15分钟以分解过量的硫酰氯。添加EtOAc和4.0N NaOH以调节pH至10-12。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用5％洗脱3分钟，然后用5％至60％的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体9A(265mg，1.553mmol，76％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.76(dd，J＝5.0，1.7Hz，1H)，8.19(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：171 and 173(M+H)+。
实施例9：
向中间体I-1(17mg，0.051mmol)、中间体9A(11.22mg，0.066mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.30mg，4.05μmol)中添加甲苯(0.9mL)和EtOH(0.3mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.056mL，0.111mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。将混合物在室温搅拌15分钟。收集有机层。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，40-90％B，历经10分钟)纯化粗物质，得到实施例9(11.2mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.93(d，J＝1.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.72(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.47(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.71(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.44(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，2.71(s，3H)；LC-MS：方法H，0至100％B.RT＝2.59min，MS(ESI)m/z：345.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：95％。
实施例10
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-1(25mg，0.074mmol)、中间体I-3(24mg，0.093mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1：1)(4.86mg，5.95μmol)中添加甲苯(1.2mL)和EtOH(0.4mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.082mL，0.164mmol)。将反应混合物在微波反应器中在110℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。将EtOAc/盐水加到混合物中。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗品溶于DMF(3.5mL)并经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经10分钟)进行纯化，得到实施例10(15mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.73(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(t，JHF＝71.89Hz，1H)，7.55(d，J＝1.9Hz，1H)，7.02(s，1H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H)，2.68(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.66min，MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例11
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
中间体11A：2-溴-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯
在氩气下将叔丁腈(0.181mL，1.371mmol)加到溴化铜(II)(297mg，1.332mmol)/无水乙腈(3.0mL)中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。滴加2-氨基-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.783mmol)于无水乙腈(4.0mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至50％的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体11A(85mg，0.266mmol，34.0％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ4.56(t，J＝1.8Hz，2H)，3.70(t，J＝5.8Hz，2H)，2.81-2.76(m，2H)，1.47(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.86min，MS(ESI)m/z：319.0和321.0(M+H)+。
实施例11：
向中间体I-1(30mg，0.089mmol)、中间体11A(34.2mg，0.107mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.83mg，7.14μmol)中添加甲苯(2.1mL)和EtOH(0.7mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.098mL，0.196mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D)纯化粗产物，得到实施例11(23.4mg，0.052mmol，57.9％产率)：1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.66(s，1H)，8.49(d，J＝1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝0.8Hz，1H)，7.69(t，JHF＝71.80Hz，1H)，4.76(s，2H)，3.83(t，J＝5.8Hz，2H)，2.99(t，J＝5.6Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.51(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝2.51min，MS(ESI)m/z：449.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例12
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体12A：N-((5-甲氧基-2-甲基苯基)硫代氨甲酰基)苯甲酰胺
向5-甲氧基-2-甲基苯胺(1.47g，10.72mmol)于丙酮中的溶液中滴加异硫氰酸苯甲酰基酯(1.924g，11.79mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去丙酮。粗品用EtOAc/己烷(1∶4)研磨。通过过滤收集析出物，真空干燥，得到中间体12A(3.1g，10.32mmol，96％产率)，其为绿色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ12.33(br.s.，1H)，9.14(br.s.，1H)，7.96-7.92(m，2H)，7.71-7.67(m，1H)，7.61-7.56(m，3H)，7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.4，2.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.33(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.11min，MS(ESI)m/z：301(M+H)+。
中间体12B：1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲
向在70℃加热的中间体12A(3.1g，10.32mmol)于THF(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液中添加4.0N NaOH(7.74mL，31.0mmol)。将反应混合物在70℃搅拌2.0小时。HPLC和TLC指示反应完成。然后将混合物在室温搅拌过夜。真空除去THF和MeOH。然后将粗产物混悬于水中。通过过滤收集析出物，用水洗涤并在真空下风干，然后在高真空下干燥，得到中间体12B(1.6g，8.15mmol，79％产率)，其为固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，7.14(d，J＝8.5Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.3，2.8Hz，1H)，3.31(s，3H)，2.11(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：197.0(M+H)+。
中间体12C：7-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-胺
在室温向中间体12B(1.43g，7.29mmol)于AcOH(20mL)中的混悬液中滴加苄基三甲基三溴化铵(2.84g，7.29mmol)/乙腈(15mL)(15min)。将反应混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去大部分溶剂。混合物用EtOAc稀释并用1.0N NaOH将pH调节至8。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体12C(1.42g，7.31mmol，100％产率)，其为固体。1H NMR和HPLC指示＞90％纯度。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.09(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.51(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：195.0(M+H)+。
中间体12D：2-溴-7-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
将叔丁腈(0.225mL，1.699mmol)加到溴化铜(II)(354mg，1.586mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌10分钟，接着添加中间体12C(220mg，1.133mmol)/乙腈(3.0mL)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示原料完全转化成期望的单溴代产物和不期望的二溴代产物。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至20％的梯度洗脱18分钟。TLC指示两种产物未能通过ISCO柱进行分离。然后使用制备型HPLC(方法A，50-100％B，10分钟，RT＝7.0min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体12D(120mg，0.465mmol，41.0％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.22(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.78(d，J＝8.0Hz，1H)，3.97(s，3H)，2.65(d，J＝0.8Hz，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.17min，MS(ESI)m/z：258.0和260.0(M+H)+。
实施例12：
向中间体I-1(20mg，0.059mmol)、中间体12D(19.97mg，0.077mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.89mg，4.76μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.074mL，0.149mmol)。将反应混合物在微波反应器中在125℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，将粗品溶于DMF(4.0mL)并经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经25分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例12(2.5mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.81(d，J＝1.9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.90(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(d，J＝8.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.73(s，3H)，2.70(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.77min，MS(ESI)m/z：388.0(M+H)+。
实施例13
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，6-二氟-7-甲氧基苯并[d]噻唑
中间体13A：4，6-二氟-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向2，4-二氟-5-甲氧基苯胺(270mg，1.697mmol)/乙腈(6mL)中添加硫氰酸铵(194mg，2.55mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后滴加苄基三甲基三溴化铵(662mg，1.697mmol)/乙腈(3.0mL)(10min)。然后将混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/MeOH并加载至12g硅胶柱，其用5％洗脱3分钟，然后用5％至75％的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体13A(240mg，1.110mmol，65.4％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ6.98(dd，J＝12.1，10.5Hz，1H)，3.99(d，J＝1.7Hz，3H)；19F NMR(471MHz，甲醇-d4)δ-132.46(s，1F)，-139.29(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝1.54min，MS(ESI)m/z：217.0(M+H)+。
中间体13B：2-氯-4，6-二氟-7-甲氧基苯并[d]噻唑
在40℃向氯化铜(II)(82mg，0.611mmol)于乙腈(6.0mL)中的溶液中添加叔丁腈(0.087mL，0.661mmol)，接着添加呈固体形式的中间体13A(110mg，0.509mmol)。将反应混合物在40℃搅拌1.0小时并在室温搅拌过夜。其用EtOAc稀释，用0.5HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂后，获得中间体13B(12mg，0.051mmol，10.01％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.07(dd，J＝12.1，9.6Hz，1H)，4.10(d，J＝2.2Hz，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-125.09(s，1F)，-130.33(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝2.01min，MS(ESI)m/z：236.0和238.0(M+H)+。
实施例13：
向中间体I-1(12mg，0.036mmol)、中间体13B(11.36mg，0.048mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.332mg，2.86μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.045mL，0.089mmol)。将反应混合物在微波反应器中在125℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，使用制备型HPLC(方法A，70-100％B，10min；RT＝9.0min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体13(2.0mg，4.84μmol，13.55％产率)。1HNMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.84(d，J＝1.7Hz，1H)，8.82(s，1H)，7.91(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，7.73(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.27(dd，J＝12.0，10.3Hz，1H)，4.15(d，J＝1.7Hz，3H)，2.73(s，3H)；19F NMR(471MHz，乙腈-d3)δ-89.97(s，2F)，-127.74(s，1F)，-133.31(s，1F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：410.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝13.23min，99％纯度；XBridge，RT＝8.56min，99％纯度。
实施例14
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯
中间体14A：2-溴苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯
在氩气下将叔丁腈(1.111mL，8.40mmol)加到溴化铜(II)(1.770g，7.92mmol)/无水乙腈(15mL)中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。滴加2-氨基苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(1.0g，4.80mmol)于无水乙腈(15mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后在50℃搅拌45分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体14A(1.2g，4.41mmol，92％产率)，其为棕色固体。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.19(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.02min，MS(ESI)m/z：272.0274.0(M+H)+。
中间体14B：2-溴苯并[d]噻唑-7-甲酸
向中间体14A(0.64g，2.352mmol)于THF(12mL)中的溶液中添加氢氧化锂一水合物(0.296g，7.06mmol)于水(4.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌2.5小时。HPLC指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(20mL)淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体14B(0.60g，2.325mmol，99％产率)，其为黄色固体。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，8.12(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.71(t，J＝7.8Hz，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.76min，MS(ESI)m/z：258.0和260.0(M+H)+。
中间体14C：(2-溴苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体14B(80mg，0.310mmol)于THF(2.0mL)中的混悬液中添加TEA(0.065mL，0.465mmol)。混合物变成透明溶液。向该溶液中添加叠氮基三甲基硅烷(0.045mL，0.341mmol)和T3P(50％wt于EtOAc中)(0.203mL，0.341mmol)。将反应混合物在室温搅拌5分钟，然后添加叔丁醇(0.039mL，0.403mmol)。将混合物在80℃加热2.0小时。添加另外2.0当量的三乙胺和3当量的t-BuOH且将混合物在80℃加热8.0小时。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体14C(36mg，0.109mmol，35.3％产率)：白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.79(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，6.48(br.s.，1H)，1.58(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.99min，MS(ESI)m/z：329.0和331.0(M+H)+。
实施例14：
向中间体I-1(28mg，0.083mmol)、中间体14C(32.9mg，0.100mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.44mg，6.66μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.104mL，0.208mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热35分钟。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至4g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至30％的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分并浓缩，得到20mg粗产物。通过制备型HPLC进一步纯化该粗产物。使用制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min；RT＝8.5min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例14(11mg，28％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.72(s，1H)，7.98(d，J＝8.3Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.69(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.56(t，J＝8.0Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.62(s，9H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.00min，MS(ESI)m/z：459.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝11.9min，100％纯度；XBridge，RT＝7.46min，97％纯度。
实施例15
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(噻唑-4-基甲氧基)苯并[d]噻唑
中间体15A：2-溴-3-甲氧基苯胺
向2-溴-1-甲氧基-3-硝基苯(3.90g，16.81mmol)和铁粉(2.82g，50.4mmol)于EtOH(50mL)中的混悬液中添加浓HCl(3.08mL，37.0mmol)。将混合物在85℃加热2.0小时。HPLC指示反应完成。冷却至室温后，真空除去溶剂。将残余物混悬于EtOAc和饱和碳酸氢钠。通过经湿硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体15A(3.25g，16.09mmol，96％产率)，其为棕色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.3，1.1Hz，1H)，3.89(s，2H)；LC-MS：方法A，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：202.0和204.0(M+H)+。
中间体15B：7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-硫醇
将中间体15A(3.25g，16.09mmol)和O-乙基黄原酸钾(6.45g，40.2mmol)于DMF(20mL)中的溶液在135℃在氩气下加热6.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。将混合物冷却至室温，用20mL水稀释，接着添加30mL 1.0N HCl。通过过滤收集所形成的析出物，用水洗涤，真空干燥，然后用甲苯(3×)提取，得到中间体15B(3.1g，15.71mmol，98％产率)，其为棕色固体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ13.77(br.s.，1H)，7.38(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94(t，J＝8.1Hz，2H)，3.91(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.63min，MS(ESI)m/z：198.0(M+H)+。
中间体15C：7-甲氧基-2-(甲基硫基)苯并[d]噻唑
在室温向中间体15B(2.01g，10.19mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加碳酸钾(3.52g，25.5mmol)。在室温搅拌10分钟后，添加碘甲烷(0.796mL，12.74mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，此时HPLC指示反应完成。其用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体15C(2.2g，10.41mmol，102％产率)，其为棕色固体。其未经纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.53(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.0，0.6Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.82(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.00min，MS(ESI)m/z：212.0(M+H)+。
中间体15D：7-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯并[d]噻唑
向中间体15C(2.2g，10.41mmol)溶于MeOH(100mL)中的溶液中添加滴加OXONE(19.20g，31.2mmol)混悬于水(100mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌经过周末。HPLC和TLC指示反应完成。通过添加二甲基硫醚(4.62mL，62.5mmol)淬灭反应。在室温搅拌45分钟后，真空除去甲醇。混合物用EtOAc/水稀释。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液。有机层用水(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体15D(2.5g，10.28mmol，99％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.83(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.59(t，J＝8.1Hz，1H)，7.01(d，J＝8.0Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.42(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.55min，MS(ESI)m/z：243.9(M+H)+。
中间体15E：2-肼基-7-甲氧基苯并[d]噻唑
向中间体15D(2.5g，10.28mmol)于EtOH(15mL)中的混悬液中添加肼一水合物(15.55mL，308mmol)。将混合物进行超声处理2分钟，在油浴中在100℃加热1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去溶剂。将粗品再溶于MeOH并真空除去MeOH。然后向粗品中添加冰冷的水(6.0mL)。通过过滤收集所形成的析出物，用水洗涤，空气干燥30分钟，然后在高真空下干燥过夜，得到中间体15E(1.67g，8.55mmol，83％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.97(s，1H)，7.17(t，J＝8.0Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，6.64(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.32(s，3H)；LC-MS：方法A，0至100％B.RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：196.0(M+H)+。
中间体15F：2-氯-7-甲氧基苯并[d]噻唑
在圆底烧瓶中向混悬于二氯甲烷(8.0mL)中的中间体15E(1.6g，8.19mmol)中缓慢添加亚硫酰氯(8.37mL，115mmol)。将反应混合物在预加热油浴中在55℃加热30分钟。HPLC指示反应完成。真空除去亚硫酰氯，用EtOAc提取一次，得到黄色固体。将固体溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体15F(1.6g，8.01mmol，98％产率)，其为黄色固体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53-7.48(m，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，6.79(d，J＝8.2Hz，1H)，3.91(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.98min，MS(ESI)m/z：199.9201.9(M+H)+。
中间体15G：2-氯苯并[d]噻唑-7-醇
将氯化铝(2.67g，20.03mmol)加到中间体15F(1.6g，8.01mmol)于甲苯(40mL)中的溶液中。将混合物在85℃加热1.5小时。HPLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(30mL)和EtOAc(50mL)淬灭并在室温搅拌30分钟。收集有机层，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用EtOAc/己烷(1∶3)研磨粗产物。收集析出物，得到中间体15G(1.3g)。将滤液浓缩，溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用5％洗脱2分钟，然后用5％至50％的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到另外的产物(96mg)。LC-MS：方法A，RT＝1.66min，MS(ESI)m/z：186.0 and 188.0(M+H)+。
中间体15H：7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯苯并[d]噻唑
向中间体15G(1.39g，7.49mmol)于DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(1.467g，9.73mmol)和咪唑(0.892g，13.10mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至15％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体15H(2.14g，7.14mmol，95％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，6.85(dd，J＝8.0，0.8Hz，1H)，1.07(s，9H)，0.29(s，6H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：300.0和302.0(M+H)+。
中间体15I：7-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
向中间体I-1(1.05g，3.12mmol)、中间体15H(1.077g，3.59mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.128g，0.156mmol)中添加甲苯(9mL)、EtOH(3mL)和碳酸钠(2M，3.12mL，6.25mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在135℃加热70分钟。HPLC指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯/氯仿并加载至80g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至75％的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体15I(0.98g，2.069mmol，66.2％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.68(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，6.86(dd，J＝7.8，0.7Hz，1H)，2.71(s，3H)，1.13(s，9H)，0.35(s，6H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.74(s，2F)；LC-MS：方法A，80至100％B.RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：474.0(M+H)+。
中间体15J：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-醇
在室温向中间体15I(1.96g，4.14mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加乙酸(0.521mL，9.10mmol)，接着滴加1.0N TBAF/THF(4.97mL，4.97mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，此时HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用EtOAc/己烷(1∶4)研磨粗产物。通过过滤收集析出物，得到中间体15J(1.40g，3.893mmol，94.0％产率)。将滤液进一步浓缩并用12gISCO柱(用5％-50％EtOAc/己烷洗脱12分钟)纯化，得到另外的产物(60mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.78(s，1H)，8.72(d，J＝1.9Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.79(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.3，0.6Hz，1H)，7.38(t，J＝8.0Hz，1H)，6.84(dd，J＝7.7，0.6Hz，1H)，2.70(s，3H)；19F NMR(471MHz，甲醇-d4)δ-91.07(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.68min，MS(ESI)m/z：360.0(M+H)+。
实施例15：
将4-羟基甲基噻唑(24.03mg，0.209mmol)和DIAD(0.041mL，0.209mmol)于THF(1.0mL)中的溶液滴加到在65℃加热的中间体15J(25mg，0.070mmol)和三苯基膦(36.5mg，0.139mmol)于THF(0.5mL)中的混合物中。在添加结束时，HPLC和LCMS指示原料完全转化成产物。真空除去溶剂且将粗品溶于DMSO/乙腈(2mL/1mL)，过滤并通过制备型HPLC(方法A，65-100％B，10min；RT＝7.2min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例15(10mg，0.022mmol，31.2％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.94(d，J＝2.2Hz，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.86-7.82(m，2H)，7.69(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.59-7.56(m，1H)，7.49(t，J＝8.0Hz，1H)，7.00(d，J＝7.7Hz，1H)，5.57(d，J＝0.6Hz，2H)，2.71(s，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.74(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.94min，MS(ESI)m/z：457.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝11.07min，99％纯度；XBridge，RT＝7.14min，99％纯度。
实施例16
(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸四氢呋喃-3-基酯
向THF-3-醇(8.21mg，0.093mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的搅拌溶液中添加20％光气/甲苯(0.078mL，0.149mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。真空除去溶剂。将获得的氯甲酸酯溶于二氯甲烷(0.5mL)并加到中间体I-4(15mg，0.037mmol)和TEA(0.026mL，0.186mmol)于二氯甲烷(0.6mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌30分钟。真空除去溶剂。将粗品溶于乙腈/DMSO(1mL/0.5mL)并通过制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min；RT＝6min)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例16(3.0mg，5.69μmol，15.27％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，7.68(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.43(d，J＝2.5Hz，1H)，7.17(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.35-5.24(m，2H)，4.18(t，J＝5.0Hz，2H)，3.99-3.86(m，3H)，3.69(q，J＝5.0Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.20(dd，J＝14.2，6.2Hz，1H)，2.11-2.04(m，1H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.77(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝2.31min，MS(ESI)m/z：517.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝8.80min，98％纯度；XBridge，RT＝5.64min，98％纯度。
实施例17
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-苯氧基乙氧基)苯并[d]噻唑
将2-苯氧基乙醇(20.76mg，0.150mmol)和DIAD(0.029mL，0.150mmol)于THF(1.0mL)中的溶液滴加到在65℃加热的中间体15J(18mg，0.050mmol)和三苯基膦(26.3mg，0.100mmol)于THF(0.5mL)中的混合物中。在添加结束时，HPLC和LCMS指示原料完全转化成产物。真空除去溶剂且将粗品溶于DMSO/乙腈(1mL/1mL)，过滤并通过制备型HPLC(方法A，80-100％B，10min；RT＝8min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例17(13mg，0.026mmol，52.5％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.66(d，J＝1.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，7.73(s，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.39(t，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，6.95-6.89(m，3H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，4.51-4.47(m，2H)，4.41-4.36(m，2H)，2.59(s，3H)；19F NMR(471MHz，甲醇-d4)δ-93.93(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.35min，MS(ESI)m/z：480.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝5.27min，97％纯度；XBridge，RT＝2.99min，97％纯度。
实施例18
7-(2-(苄基氧基)乙氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
将2-(苄基氧基)乙醇(22.87mg，0.150mmol)和DIAD(0.029mL，0.150mmol)于THF(1.0mL)中的溶液滴加到在65℃加热的中间体15J(18mg，0.050mmol)和三苯基膦(26.3mg，0.100mmol)于THF(0.5mL)中的混合物中。在添加结束时，HPLC和LCMS指示原料完全转化成产物。真空除去溶剂且将粗品溶于DMSO/乙腈(1mL/1mL)，过滤并通过制备型HPLC(方法A，65-100％B，10min；RT＝7.2min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例18(5.0mg，9.83μmol，19.62％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.87(d，J＝1.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.84(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.50-7.45(m，3H)，7.44-7.39(m，2H)，7.36-7.32(m，1H)，6.90(d，J＝8.0Hz，1H)，4.75(s，2H)，4.47-4.42(m，2H)，4.03-3.98(m，2H)，2.72(s，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.74(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.33min，MS(ESI)m/z：494.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝5.58min，96％纯度；XBridge，RT＝3.01min，98％纯度。
实施例19
(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯
向(THF-2-基)甲醇(0.194mL，1.997mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加20％光气/甲苯(3.15mL，5.99mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，得到氯甲酸酯(0.32g，1.944mmol，97％产率)，其为无色液体且未经进一步纯化即用于下一步。向中间体I-4(15mg，0.037mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.052mL，0.298mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加上述获得的氯甲酸酯(18.40mg，0.112mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去溶剂。将粗品溶于乙腈/DMSO(1mL/1.0mL)并通过制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min；RT＝6.5min)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例19(14mg，0.026mmol，68.7％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.09(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，1.1Hz，1H)，7.67(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.39(d，J＝1.9Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，5.40(br.s.，1H)，4.25(dd，J＝11.3，3.0Hz，1H)，4.19-4.15(m，3H)，4.03(dd，J＝11.1，7.6Hz，1H)，3.96-3.90(m，1H)，3.88-3.82(m，1H)，3.69(q，J＝5.4Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.07-2.00(m，1H)，1.99-1.91(m，2H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.77(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.88min，MS(ESI)m/z：531.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝4.06min，97％纯度；XBridge，RT＝3.02min，97％纯度。
实施例20
(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
向四氢-2H-吡喃-4-醇(0.196mL，2.056mmol)于二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中添加20％光气/甲苯(3.25mL，6.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。真空除去溶剂，得到氯甲酸酯(0.33g，2.005mmol，98％产率)，其为无色液体且未经进一步纯化即用于下一步。向中间体I-4(15mg，0.037mmol)于二氯甲烷(0.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.052mL，0.298mmol)。在室温搅拌5分钟后，添加氯甲酸酯(18.40mg，0.112mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去溶剂。将粗品溶于乙腈/DMSO(1mL/1.0mL)并通过制备型HPLC(方法A，60-100％B，10min；RT＝6.5min)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例20(4.0mg，7.39μmol，19.82％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.11(d，J＝9.1Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.67(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.44(d，J＝2.5Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.24(br.s.，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.19(t，J＝5.1Hz，3H)，3.99-3.93(m，4H)，3.70(q，J＝5.3Hz，3H)，3.58(t，J＝9.5Hz，3H)，2.71(s，3H)，1.98(d，J＝10.7Hz，2H)，1.76-1.68(m，2H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-89.78(s，2F)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.86min，MS(ESI)m/z：531.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝4.09min，97％纯度；XBridge，RT＝3.04min，98％纯度。
实施例21
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸四氢-2H-吡喃-4-基酯
中间体21A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-胺
向实施例14(90mg，0.196mmol)于乙酸乙酯(1.0mL)和MeOH(1.0mL)中的混悬液中添加4.0N HCl/二噁烷(2.454mL，9.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂后，使用制备型HPLC(方法A，50-100％B，10min；RT＝6min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂。通过再溶于EtOAc并用饱和碳酸氢钠洗涤除去TFA。蒸发溶剂并冻干后，获得中间体21A(47mg，0.125mmol，63.5％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.84(s，1H)，8.70(s，1H)，7.81(s，1H)，7.66(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，2.69(s，3H)；LC-MS：方法A，40至100％B.RT＝1.60min，MS(ESI)m/z：359.0(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝5.54min，95％纯度；XBridge，RT＝4.54min，95％纯度。
实施例21：
向中中间体21A(15mg，0.042mmol)于THF(0.8mL)中的溶液中添加TEA(0.035mL，0.251mmol)。在室温搅拌2分钟后，添加实施例20中制备的氯甲酸酯(20.67mg，0.126mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用1.0N HCl(0.25mL)淬灭。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，40-75％B，历经10分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例21(8mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，2H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.9Hz，1H)，7.71(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.58-7.53(m，1H)，7.53-7.48(m，1H)，5.01(dt，J＝8.4，4.3Hz，1H)，4.25(s，2H)，3.98(br.s.，2H)，3.66-3.59(m，1H)，2.69(s，3H)，2.08(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)，1.83(ddt，J＝13.2，8.8，4.3Hz，1H)；LC-MS：方法A，RT＝2.18min，MS(ESI)m/z：487.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例22
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氨基甲酸(四氢呋喃-2-基)甲基酯
向中间体21A(15mg，0.042mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加TEA(0.035mL，0.251mmol)。在室温搅拌2分钟后，添加实施例19中制备的氯甲酸酯(15.16mg，0.092mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟。反应混合物用1.0N HCl(0.25mL)淬灭。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，40-75％B，历经13分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例22(9mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.71(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.57(d，J＝10.7Hz，1H)，7.53-7.48(m，1H)，4.31(dd，J＝11.3，3.3Hz，1H)，4.28-4.22(m，1H)，4.17-4.11(m，1H)，3.94(br.s.，1H)，3.86(d，J＝7.2Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.10(dd，J＝12.1，5.8Hz，1H)，1.98(d，J＝7.2Hz，2H)，1.78-1.69(m，1H)；LC-MS：方法A，RT＝2.18min，MS(ESI)m/z：487.3(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例23
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体23A：5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
向6-甲氧基吡啶-3-胺(636mg，5.12mmol)/乙腈(14mL)中添加硫氰酸铵(585mg，7.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。然后滴加苄基三甲基三溴化铵(1998mg，5.12mmol)/乙腈(5.0mL)(10min)。然后将混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示具有期望质量的单个主峰。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。收集有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体23A(900mg，4.97mmol，97％产率)，其为棕色固体。1H NMR指示＞90％纯度。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝8.5Hz，1H)，7.41(s，2H)，6.69(d，J＝8.5Hz，1H)，3.83(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：181.9(M+H)+。
中间体23B：2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶
在氩气下将叔丁腈(0.175mL，1.324mmol)加到溴化铜(II)(266mg，1.192mmol)/无水乙腈(5mL)中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。添加中间体23A(160mg，0.883mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl淬灭。在室温搅拌10分钟后，通过经湿硅藻土垫过滤除去一些不溶性杂质。收集滤液的有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，15分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体23B(194mg，0.792mmol，90％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.92min，MS(ESI)m/z：244.8和246.8(M+H)+。
实施例23：
向中间体I-1(25mg，0.074mmol)、中间体23B(22.79mg，0.093mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.04mg，3.72μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.082mL，0.164mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。冷却至室温后，其用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例23(8.0mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.71(s，1H)，8.40(d，J＝8.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.89(t，JHF＝71.25Hz，1H)，7.06(d，J＝9.1Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.68(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.39min，MS(ESI)m/z：375.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例24
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基噻唑并[4，5-c]吡啶
中间体24A：7-甲氧基噻唑并[4，5-c]吡啶-2-硫醇
将4-氯-5-甲氧基吡啶-3-胺(0.25g，1.576mmol)和O-乙基黄原酸钾(0.695g，4.34mmol)于DMF(2)中的溶液在135℃在氩气下加热3.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。将混合物冷却至室温，用2.0mL水稀释，接着添加10mL 1.0N HCl。将所形成的析出物在室温搅拌15分钟，然后通过过滤收集，用水洗涤，真空干燥，然后冻干，得到中间体24A(0.27g，1.362mmol，86％产率)，其为棕色固体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.24(s，1H)，8.23(s，1H)，4.02(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：198.9(M+H)+。
中间体24B：2-氯-7-甲氧基噻唑并[4，5-c]吡啶
向中间体24A(60mg，0.303mmol)于二氯甲烷(0.3mL)中的浆液中添加硫酰氯(0.492mL，6.05mmol)。将混悬液在室温搅拌过夜。向黄色混悬液中添加冰/水，在室温搅拌15分钟以分解过量的硫酰氯(放热！)。添加EtOAc和4.0N NaOH以调节pH至10-12。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至4g硅胶柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱2分钟，然后用5％至60％的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体24B(40mg，0.199mmol，65.9％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.95(s，1H)，8.24(s，1H)，4.11(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：200.9和202.9(M+H)+。
实施例24：
向中间体I-1(30mg，0.089mmol)、中间体24B(22.38mg，0.112mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.64mg，4.46μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.098mL，0.196mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。冷却至室温后，其用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩并经由制备型LC/MS(方法D，35-80％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例24(4.1mg)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ9.23(s，1H)，8.91(s，1H)，8.86(s，1H)，8.32(s，1H)，8.00(s，1H)，7.73(t，JHF＝71.50Hz，1H)，4.24(s，3H)；19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-77.11(br.s.，3F，TFA)，-90.66(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝1.95min，MS(ESI)m/z：374.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：91％。
实施例25
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-基)氨基甲酸叔丁酯
中间体25A：4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-醇
在0℃分3份向6，7-二氢苯并呋喃-4(5H)-酮(4.94g，36.3mmol)于MeOH(110mL)中的溶液中添加NaBH4(1.579g，41.7mmol)。将反应混合物在0℃搅拌2.0小时。TLC指示反应完成。减压除去MeOH。向残余物中添加EtOAc、水。用饱和氯化铵/0.5N HCl将pH调节至7。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体25A(4.96g，35.9mmol，99％产率)，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.29-7.26(d，J＝1.77Hz，1H)，6.41(d，J＝1.77Hz，1H)，4.77-4.71(m，1H)，2.69-2.61(m，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.04-1.89(m，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.64(br.s.，1H)；LC-MS：方法A，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体25B：叔丁基二甲基((4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-基)氧基)硅烷
向中间体25A(4.96g，35.9mmol)于DMF(60mL)中的溶液中添加咪唑(3.67g，53.8mmol)和TBDMS-Cl(6.76g，44.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。TLC和HPLC指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释并用水淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至10％EtOAc/己烷，20分钟，使用120g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体25B(8.34g，33.0mmol，92％产率)，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.27-7.25(m，1H)，6.33(d，J＝1.9Hz，1H)，4.79-4.75(m，1H)，2.68-2.61(m，1H)，2.57-2.50(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.95-1.89(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，0.95(s，9H)，0.16(s，3H)，0.15(s，3H)；LC-MS：方法A，40至100％B.RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体25C：叔丁基((2-碘-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-基)氧基)二甲基硅烷
在-78℃向中间体25B(300mg，1.188mmol)/THF(4.0mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(1.114mL，1.783mmol)。混合物用冰浴温热至0℃并搅拌20分钟。混合物用干冰/丙酮浴冷却至-78℃并缓慢添加于1ml THF中的碘(362mg，1.426mmol)，将反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后在0℃搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用10％Na2S2O3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体25C(414mg，0.996mmol，84％产率)，其为棕色油状物。1H NMR指示＞90％纯度。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.47(s，1H)，4.74-4.70(m，1H)，2.71-2.65(m，1H)，2.61-2.54(m，1H)，2.06-1.99(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)，1.77-1.64(m，2H)，0.95(s，9H)，0.15(s，3H)，0.14(s，3H)；LC-MS：方法A，80至100％B.RT＝1.76min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体25D：5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向中间体25C(410mg，1.084mmol)和中间体I-1(335mg，0.997mmol)中添加甲苯(3mL)和EtOH(1mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(35.4mg，0.043mmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后滴加碳酸钠(2M，1.084mL，2.167mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在130℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水，在室温搅拌10分钟。通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至15％EtOAc/己烷，15分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体25D(320mg，0.591mmol，54.5％产率)：LC-MS：方法A，80至100％B.RT＝2.74min，MS(ESI)m/z：461.22(M+H)+。
中间体25E：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并呋喃-4-醇
在室温向中间体25D(320mg，0.695mmol)于THF(2.0mL)中的溶液中添加1.0NTBAF/THF(0.834mL，0.834mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.0小时。HPLC指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，12分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体25E(80mg，0.226mmol，32.6％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.57(s，1H)，7.97(d，J＝1.7Hz，1H)，7.67(t，JHF＝71.28Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.53(s，1H)，4.78(t，J＝4.7Hz，1H)，2.81-2.74(m，1H)，2.72-2.64(m，1H)，2.59(s，3H)，2.14-2.07(m，1H)，2.02-1.95(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)；LC-MS：方法A，RT＝2.13min，MS(ESI)m/z：347.3(M+H)+。
中间体25F：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-{2-[2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基]-4，5，6，7-四氢-1-苯并呋喃-4-基}氨基甲酸叔丁酯
将中间体25E(74mg，0.214mmol)和DIAD(0.091mL，0.470mmol)于THF(2.0mL)中的溶液滴加到在50℃加热的亚氨基二甲酸二叔丁酯(81mg，0.374mmol)和三苯基膦(112mg，0.427mmol)于THF(1.0mL)中的混合物中。在添加结束时，HPLC和LCMS指示原料完全转化成产物。蒸发溶剂后，通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，18分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体25F(12mg，0.022mmol，10.29％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.58(s，1H)，7.98(d，J＝1.7Hz，1H)，7.65(t，JHF＝71.80Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.52(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，5.41-5.35(m，1H)，2.77-2.73(m，2H)，2.60(s，3H)，2.20-2.11(m，4H)，1.47-1.44(s，18H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.47min，MS(ESI)m/z：446.2(M-Boc)+。
实施例25：
向中间体25F(12mg，0.022mmol)中添加含TFA(3.39μl，0.044mmol)的二氯甲烷(1.0mL)。将溶液在室温陈化过夜。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例25(5.3mg)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.56(s，1H)，7.96(s，1H)，7.66(t，JHF＝72.80Hz，1H)，7.56-7.52(m，2H)，4.70(br.s.，1H)，2.75-2.68(m，2H)，2.58(s，3H)，2.03(d，J＝9.4Hz，2H)，1.94-1.87(m，1H)，1.74(dd，J＝10.2，6.3Hz，1H)；LC-MS：方法A，RT＝2.59min，MS(ESI)m/z：468.3(M+Na)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例26
4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体26A：2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
在40℃向氯化铜(II)(1.661g，12.35mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中添加叔丁腈(1.769mL，13.38mmol)，接着添加呈固体形式的中间体I-3A(2g，10.30mmol)。将混合物在40℃搅拌2.0小时。HPLC和LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc稀释，用0.5HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂后，获得中间体26A(2.4g，11.23mmol，99％产率)，其为棕色固体。1H NMR指示＞95％纯度。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93-6.77(m，1H)，3.85(s，3H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法B，0至100％B)，保留时间：2.08min，[M+1]+＝213.9
中间体26B：2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(4.49g，33.7mmol)加到中间体26A(2.4g，11.23mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物在110℃加热1.5小时。TLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)淬灭，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用水(3×)、饱和碳酸氢钠(3×)、水(3×)洗涤并在真空下空气干燥1.0小时。将其在高真空下进一步干燥过夜，得到中间体26B，其为棕色固体(1.9g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.06(d，J＝2.3Hz，1H)，6.82(s，1H)，2.57(s，3H)。LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.72min，MS(ESI)m/z：200.0和202.0(M+H)+。
中间体26C：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体26B(2.2g，11.02mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(2.325g，15.43mmol)和咪唑(1.313g，19.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和TLC指示反应完成。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至120g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱30分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体26C(1.57g，5.00mmol，45.4％产率)，其为橙色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.09-6.94(m，1H)，6.81(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.01(s，9H)，0.23(s，6H)。LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.72min，MS(ESI)m/z：314.0和316.0.0(M+H)+。
中间体26D：6-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-1(310mg，0.922mmol)、中间体26C(333mg，1.061mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(37.7mg，0.046mmol)中添加甲苯(3mL)、EtOH(1mL)和碳酸钠(2M，0.922mL，1.844mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在135℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至75％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体26D(450mg，0.923mmol，100％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.72min，MS(ESI)m/z：488.0(M+H)+。
中间体26E：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体26D(450mg，0.923mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加乙酸(0.116mL，2.030mmol)，接着滴加1.0N TBAF/THF(1.107mL，1.107mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12g ISCO柱(用5％EtOAc至50％EtOAc/己烷洗脱)纯化粗产物，得到中间体26E(290mg，0.777mmol，84％产率)。1H NMR(500MHz，乙腈-d3)δ8.81(d，J＝1.9Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.80(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.89-7.51(m，1H)，7.28(d，J＝1.9Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，2.76(s，3H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝1.44min，MS(ESI)m/z：373.9(M+H)+。
中间体26F：2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺盐酸盐
将DIAD的溶液(0.391mL，2.009mmol)加到中间体26E的混合物(250mg，0.670mmol)中。滴加(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(108mg，0.670mmol)和三苯基膦(351mg，1.339mmol)/甲苯(5mL)。将反应混合物在110℃加热30分钟。将混合物浓缩并溶于1ml DCM且通过40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)进行纯化。浓缩期望的级分。将样品再溶于5ml DCM并添加4N HCl/二噁烷(8.37mL，33.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，得到中间体26F(250mg，0.552mmol，82％产率)，其为固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.62(d，J＝0.8Hz，1H)，7.54(t，JHF＝72Hz，1H)，7.13(d，J＝2.0Hz，1H)，6.86(d，J＝1.5Hz，1H)，5.02-4.95(m，2H)，3.98(t，J＝5.1Hz，2H)，2.72(s，4H)，2.58(s，4H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.12min，MS(ESI)m/z：416.9(M+H)+。
实施例26：
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加4-氟苯-1-磺酰氯(7.73mg，0.040mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1小时，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗样品溶于1ml MeOH并添加甲醇钠(0.199mL，0.099mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。经由制备型LC/MS(方法C，45-85％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例26(7.0mg)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.58(s，1H)，7.91(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，6.86(s，1H)，4.09(s，3H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.64(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.360min，MS(ESI)m/z：539.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例27
N-(2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体27A：(2-(3-氯-4-硝基苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(918mg，5.70mmol)于THF(8mL)中的溶液中添加0.5M双(三甲基甲硅烷基)氨基钾/甲苯(12.53mL，6.27mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。添加2-氯-4-氟-1-硝基苯(500mg，2.85mmol)且将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后在55℃搅拌1.5小时。混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至45％EtOAc/己烷，15分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体27A(425mg，1.342mmol，47.1％产率)，其为黄色液体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.04-8.00(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(d，J＝2.8Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，4.14-4.10(m，2H)，3.58(q，J＝5.3Hz，2H)，1.50(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.97min，MS(ESI)m/z：261.1和263.1(M-t-Bu)+。
中间体27B：(2-(4-氨基-3-氯苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体27A(0.42g，1.326mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加氯化铵(1.135g，21.22mmol)和锌粉(0.694g，10.61mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去MeOH。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体27B(380mg，1.325mmol，100％产率)，其为油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，6.75-6.68(m，2H)，4.98(br.s.，1H)，3.95(t，J＝5.2Hz，2H)，3.51(t，J＝5.0Hz，2H)，1.48(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.47min，MS(ESI)m/z：187.1和189.1(M-Boc)+。
中间体27C：(2-((2-氨基-4-氯苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体27B(465mg，1.622mmol)/乙腈(5.0mL)中添加硫氰酸铵(216mg，2.84mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(854mg，2.189mmol)/乙腈(2.0mL)(5min)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。HPLC和LCMS指示约30％原料存在。然后添加另一份硫氰酸铵(211mg，2.77mmol)和苄基三甲基三溴化铵(415mg，1.06mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。真空除去乙腈。混合物用EtOAc、THF/饱和碳酸氢钠稀释。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体27C(460mg，1.204mmol，74.3％产率)，其为黄色固体且未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.59(s，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01-6.96(m，1H)，6.92(d，J＝2.5Hz，1H)，3.95(t，J＝5.8Hz，2H)，3.27(q，J＝5.5Hz，2H)，1.39(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.67min，MS(ESI)m/z：344.1(M+H)+。
中间体27D：(2-((2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将叔丁腈(0.249mL，1.885mmol)加到溴化铜(II)(421mg，1.885mmol)/乙腈(6mL)中。将反应混合物在室温搅拌10分钟。滴加混悬于乙腈(6mL)中的中间体27C(405mg，1.178mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl淬灭。在室温搅拌10分钟后，收集滤液的有机层，用0.5NHCl、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至35％EtOAc/己烷，18分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体27D(411mg，1.008mmol，86％产率)，其为半固体且冻干成固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.18(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.98(br.s.，1H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.58(q，J＝5.0Hz，2H)，1.48(s，9H)；LC-MS：方法A，RT＝1.72min，MS(ESI)m/z：407.0和409.0(M+H)+。
中间体27E：(2-((4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体27D(358mg，0.878mmol)和中间体I-1(295mg，0.878mmol)中添加甲苯(6mL)和EtOH(2mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(35.9mg，0.044mmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。滴加碳酸钠(2M，0.878mL，1.756mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热35分钟。HPLC和TLC指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水，在室温搅拌10分钟。通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至35％EtOAc/己烷，15分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体27E(421mg，0.784mmol，89％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.77(d，J＝1.5Hz，1H)，8.72(s，1H)，7.82(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.71(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.50(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，4.12(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(q，J＝5.6Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.45(s，9H)；19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.04(s，2F)；LC-MS：方法A，40至100％B.RT＝2.44min，MS(ESI)m/z：537.2(M+H)+。
中间体27F：(2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体27E(400mg，0.745mmol)/DMF(5.0mL)中添加0.5N NaOMe/MeOH(3.28mL，1.639mmol)。将反应混合物在室温搅拌40分钟，用THF(3.0mL)和EtOAc(10mL)稀释并用1.0NHCl(1.862mL，1.862mmol)淬灭。先后添加THF(50mL)和盐水。混合物变成干净溶液。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体27F(370mg，0.739mmol，99％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.72(d，J＝2.5Hz，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，4.10(t，J＝5.78Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.38-3.34(m，2H)，2.65(s，3H)，1.40(s，9H)；LC-MS：方法A，40至100％B.RT＝2.44min，MS(ESI)m/z：501.2and 503.2(M+H)+。
中间体27G：2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺盐酸盐
向中间体27F(0.32g，0.639mmol)中添加4.0N HCl/二噁烷(15.97mL，63.9mmol)，接着添加MeOH(8.0mL)。将反应混合物在45℃搅拌15分钟，然后在室温搅拌30分钟。HPLC指示反应完成。真空除去溶剂。将粗品在EtOAc/饱和碳酸氢钠之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩并冻干，得到中间体27G(50mg，0.114mmol，17.90％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.31(s，1H)，7.26(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，4.27(t，J＝5.0Hz，2H)，3.94(s，3H)，3.44(t，J＝5.0Hz，2H)，2.44(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.99min，MS(ESI)m/z：401.1和403.1(M+H)+。
实施例27：
向中间体27G(24mg，0.055mmol)/DMF(0.8mL)中添加DIEA(0.058mL，0.329mmol)。在室温搅拌2分钟后，添加苯磺酰氯(10.61μl，0.082mmol)且将反应混合物在室温搅拌20分钟。反应混合物用MeOH(1.0mL)淬灭。经由制备型LC/MS(方法C，40-85％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例27(6.4mg，22％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.85-7.83(m，2H)，7.64-7.58(m，4H)，7.15(d，J＝2.2Hz，1H)，4.11-4.07(m，5H)，3.22(br.s.，2H)，2.65(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：541.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例28
N-(2-((4-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体27G(30mg，0.069mmol)/DMF(0.8mL)中添加DIEA(0.060mL，0.343mmol)。在室温搅拌4分钟后，添加4-氟苯磺酰氯(14.68mg，0.075mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应用MeOH(1.0mL)淬灭并经由制备型LC/MS(方法C，45-85％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例28(8.9mg，22％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.57(d，J＝1.7Hz，1H)，7.97-7.89(m，3H)，7.84(s，1H)，7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45-7.40(m，2H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.11-4.07(m，5H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，2.65(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：559.0and561.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例29
4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体I-2(41mg，0.177mmol)、中间体I-5(79mg，0.177mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.21mg，8.83μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.177mL，0.353mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。将粗残余物再溶于DMSO/MeOH(各3.5mL)，使用制备型HPLC(方法A，65-100％B，10min；然后100％B，2min，RT＝7.2min)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例29(59mg，0.106mmol，59.8％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ9.05(s，1H)，8.88(s，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.26(td，J＝8.7，1.8Hz，3H)，6.85(s，1H)，5.95(br.s.，1H)，4.82(s，2H)，4.07(t，J＝4.6Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.39-3.31(m，2H)，2.80(s，3H)，2.72(s，3H)；19FNMR(471MHz，乙腈-d3)δ-107.47(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝2.32min，MS(ESI)m/z：553.1(M+H)+。分析型HPLC(方法A)：Sunfire，RT＝10.81min，99％纯度；XBridge，RT＝6.64min，99％纯度。
实施例30
N-(2-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体30A：N-(2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体I-1(40mg，0.119mmol)、中间体I-5(48.2mg，0.108mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.07mg，8.65μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.119mL，0.238mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至75％EtOAc/己烷，20分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体30A(50mg，0.087mmol，80％产率)，其为黄色固体.LC-MS：方法A，RT＝2.71min，MS(ESI)m/z：575.1(M+H)+。
实施例30：
向中间体30A(14mg，0.024mmol)于EtOH(0.5mL)和THF(0.4mL)中的溶液中添加乙醇钠/乙醇(0.027mL，0.073mmol)(21重量％)。将反应混合物在室温搅拌15分钟，添加另一份乙醇钠/乙醇(0.027mL，0.073mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。除去溶剂，将残余物溶于DMSO/MEOH(1∶1)并经由制备型LC/MS(方法D，65-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例30(11.3mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.58(d，J＝1.1Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.5，5.5Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.46-7.41(m，3H)，6.86(s，1H)，4.54(q，J＝7.1Hz，2H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.64(s，3H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.48min，MS(ESI)m/z：553.3(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例31
N-(2-((2-(2-乙基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体31A：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(2-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向中间体I-1B(1.28g，3.87mmol)/DMF(15mL)中添加Cs2CO3(2.204g，6.76mmol)。将棕色溶液在室温搅拌5分钟，接着添加1-溴丁-2-酮(0.592mL，5.80mmol)/乙腈(0.4mL)。棕色溶液变成黄色。将反应混合物在室温搅拌15分钟。TLC指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至40％EtOAc/己烷，10分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体31A(1.5g，3.74mmol，97％产率)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)指示存在两种旋转异构体。δ7.73-7.67(m，2H)，4.51-4.05(m，2H)，2.57-2.49(m，2H)，2.47和2.42(s，3H)，1.53和1.37(s，9H)，1.18和1.13(t，J＝7.26Hz，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.99min，MS(ESI)m/z：310.0和303.0(M-Boc)+。
中间体31B：5-溴-2-乙基-7-甲基喹喔啉
向中间体31A(1.55g，3.86mmol)/乙酸乙酯(8mL)中添加4.0N HCl/二噁烷(11.59mL，46.4mmol)且将反应混合物在室温搅拌45分钟。HPLC指示反应完成。真空除去溶剂，得到脱保护的中间体，其为黄色油状物。将脱保护的中间体溶于THF(20mL)。添加氯化亚锡(II)二水合物(2.88g，12.75mmol)，接着添加浓HCl(0.476mL，5.79mmol)。将混合物置于在45℃预加热的油浴中并在其中搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc/水稀释并用饱和碳酸氢钠中和。将反应混合物在室温搅拌15分钟，通过分液漏斗除去析出物。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体31B(0.93g，3.70mmol，96％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.70(s，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，2.99(q，J＝7.7Hz，2H)，2.50(s，3H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.93min，MS(ESI)m/z：251.1和253.1(M+H)+。
中间体31C：(2-乙基-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
将中间体31B(129mg，0.514mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(261mg，1.027mmol)、乙酸钾(101mg，1.027mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(16.78mg，0.021mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气10分钟。将反应小瓶密封并在微波反应器中在130℃加热30分钟。LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物再溶于MeOH/DMSO(1∶1)并使用制备型HPLC(方法A，20-100％B，10min；然后100％B，2min；RT＝3.5min)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体31C(50mg，0.231mmol，45.1％产率)，其为固体。1H NMR(CDCl3)暗示存在异构体形式。HPLC和LCMS指示为单一峰。LC-MS：方法A，RT＝1.86min，MS(ESI)m/z：217.0(M+H)+。
实施例31：
向中间体31C(8.73mg，0.040mmol)、中间体I-5(18mg，0.040mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.64mg，3.23μmol)中添加甲苯(0.9mL)和EtOH(0.3mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.040mL，0.081mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例31(15.2mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.75(s，1H)，8.04(br.s.，1H)，7.99(s，1H)，7.91(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.47-7.41(m，3H)，6.87(s，1H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.23(t，J＝5.1Hz，2H)，3.09(q，J＝7.7Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.68(s，3H)，1.40(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.59min，MS(ESI)m/z：537.3(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例32
5-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯
中间体32A：(2-(甲氧基羰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
将5-溴-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(103mg，0.366mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(205mg，0.806mmol)、乙酸钾(90mg，0.916mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(11.97mg，0.015mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气10分钟。将反应小瓶密封并在微波反应器中在130℃加热30分钟。LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将粗残余物再溶于MeOH/DMSO(1∶1)并使用制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min；然后100％B，2min；RT＝3.5min)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体32A(46mg，0.187mmol，51.0％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.43(s，1H)，8.30(br.s.，1H)，8.07(br.s.，1H)，4.11(s，3H)，2.64(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.64min，MS(ESI)m/z：247.1硼酸(M+H)+。
中间体32B：5-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸
向中间体32A(24mg，0.098mmol)、中间体I-5(43.4mg，0.098mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.98mg，4.88μmol)中添加甲苯(1.5mL)和MeOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.098mL，0.195mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。LCMS指示反应至酸完成。反应混合物用EtOAc/THF(40mL/20mL)稀释，用0.5N HCl酸化。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，经由制备型LC/MS(方法D，15-55％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到中间体32B(38.5mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.91(s，1H)，8.16(br.s.，1H)，8.05(t，J＝5.2Hz，1H)，7.98-7.89(m，3H)，7.48-7.41(m，2H)，6.87(d，J＝1.1Hz，1H)，4.07(t，J＝5.2Hz，2H)，3.25-3.21(m，2H)，2.74(s，3H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.04min，MS(ESI)m/z：553.2(M+H)+。
实施例32：
在室温向中间体32B(28mg，0.051mmol)于CH2Cl2(2.0mL)和MeOH(0.5mL)中的混悬液中添加2.0M(重氮甲基)三甲基硅烷/乙醚(0.076mL，0.152mmol)。混悬液变透明。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例32(16.4mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.92(d，J＝1.1Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.92(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.48-7.45(m，2H)，7.45-7.42(m，2H)，6.87(s，1H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，4.04(s，3H)，3.24(br.s.，2H)，2.74(s，3H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.28min，MS(ESI)m/z：567.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例33
N-(2-((2-(2-环丙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体33A：环丙醇
在0℃向环丙基硼酸(0.65g，7.57mmol)于10％NaOH(5.0mL)中的溶液中滴加30％过氧化氢的溶液(21.44mL，189mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时。反应混合物用乙醚稀释，在0℃用饱和NaHSO3(15mL)淬灭。搅拌15分钟后，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并在0℃浓缩，得到中间体33A(0.16g，2.75mmol，36.4％产率)，其为无色液体。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.62-3.41(m，1H)，0.69-0.40(m，4H)。
实施例33：
向60％氢化钠(15.66mg，0.392mmol)中添加中间体33A(37.9mg，0.653mmol)/DMF(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。添加中间体30A(15mg，0.026mmol)于DMF(1.0mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌25分钟。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗品溶于DMF/乙腈(1∶1，2.2mL)并经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例33(8.6mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.59(s，1H)，7.90(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.45-7.40(m，3H)，6.85(s，1H)，4.53-4.49(m，1H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(t，J＝5.2Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.64(s，3H)，0.93-0.88(m，2H)，0.87-0.82(m，2H)；LC-MS：方法A，RT＝2.67min，MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例34
4-氟-N-(2-((2-(2-(氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体34A：2-((5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)氧基)乙酸甲酯
向用水浴冷却的60％氢化钠(411mg，10.27mmol)/DMF(15mL)中添加2-羟基乙酸甲酯(0.959mL，12.45mmol)。将反应混合物搅拌20分钟。在室温添加中间体I-1G(900mg，3.11mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌0.5小时。HPLC指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl淬灭。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，12分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体34A(811mg，2.61mmol，84％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，7.63(d，J＝1.5Hz，1H)，7.44(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，4.97(s，2H)，3.71(s，3H)，2.41(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.97min，MS(ESI)m/z：311.0和313.0(M+H)+。
中间体34B：2-((5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)氧基)乙酸
在室温向中间体34A(811mg，2.61mmol)于THF(16mL)中的溶液中添加1.0N NaOH(4.56mL，4.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌15分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc/水稀释，用1.0N HCl(4.95mL，4.95mmol)淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体34B(730mg，2.457mmol，94％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，7.77(d，J＝1.5Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.5，0.9Hz，1H)，5.12(s，2H)，2.53(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.81min，MS(ESI)m/z：297.0和299.0(M+H)+。
中间体34C：5-溴-2-(氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
在室温向中间体34B(400mg，1.346mmol)于二氯甲烷(30mL)中的混悬液中添加二氟化氙(251mg，1.481mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.0小时，接着添加另一份二氟化氙(251mg，1.481mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。此时混悬液变成透明溶液。添加第三份二氟化氙(387mg，2.289mmol)且将反应混合物在室温搅拌4.0小时。通过添加饱和碳酸氢钠淬灭反应，用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，15分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体34C(55mg，0.203mmol，15.07％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(s，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，6.28and 6.16(d，JHF＝51.28Hz，2H)，2.56(s，3H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-157.89(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝1.97min，MS(ESI)m/z：271.0和273.0(M+H)+。
中间体34D：(2-(氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
将中间体34C(48mg，0.177mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(71.9mg，0.283mmol)、乙酸钾(34.8mg，0.354mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.78mg，7.08μmol)于二噁烷(2.0mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥。使用制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min；然后100％B，2min)纯化粗残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体34D(20mg，0.085mmol，47.9％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.02(br.s.，1H)，7.75(br.s.，1H)，6.24and 6.14(d，JHF＝51.50Hz，1H)，2.56(s，3H)；19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-158.05(br.s.，1F)；LC-MS：方法A，RT＝1.87min，MS(ESI)m/z：237.0(M+H)+。
实施例34：
向中间体34D(9.54mg，0.040mmol)、中间体I-5(18mg，0.040mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.64mg，3.23μmol)中添加甲苯(0.9mL)和EtOH(0.3mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.040mL，0.081mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥，浓缩。经由制备型LC/MS(方法G，60-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例34(19.9mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.68(s，1H)，7.98-7.87(m，3H)，7.48-7.41(m，3H)，6.87(s，1H)，6.37and6.23(d，JHF＝51.44Hz，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.24(t，J＝5.1Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.67(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.52min，MS(ESI)m/z：557.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例35
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-6-((2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯并[d]噻唑
中间体35A：5-(氯甲基)-2-苯基-1H-咪唑盐酸盐
在室温向(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲醇(0.216g，1.240mmol)中添加亚硫酰氯(0.453ml，6.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后在65℃搅拌2.0小时。反应混合物用氯仿(5.0mL)稀释且将所得溶液蒸发。用氯仿再共同蒸发，得到中间体35A(0.28g，1.222mmol，99％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.21-8.15(m，2H)，7.83(s，1H)，7.67-7.62(m，3H)，4.93(s，2H)。
中间体35B：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体26D(561mg，1.150mmol)于THF(4.0mL)中的溶液中添加5.4M甲醇钠/MeOH(0.746mL，4.03mmol)。反应混合物变成深红色。将反应混合物在室温搅拌20分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl(2.88mL，2.88mmol)淬灭。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到中间体35B(300mg，0.889mmol，77％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(d，J＝1.5Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.63(s，1H)，7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.69(s，3H)，2.55(s，3H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.45min，MS(ESI)m/z：338.1(M+H)+。
实施例35：
在室温向中间体35B(25mg，0.074mmol)和碳酸铯(97mg，0.296mmol)于DMF(0.8mL)中的搅拌溶液中滴加中间体35A(37.3mg，0.163mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌0.5小时，然后添加另一份中间体35A(37.3mg，0.163mmol)于DMF(0.8mL)中的溶液。将反应混合物在室温搅拌1.0小时，用EtOAc稀释，用氯化铵淬灭。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例35(6.1mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(br.s.，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.02(d，J＝6.9Hz，2H)，7.84(br.s.，2H)，7.74(br.s.，1H)，7.61(d，J＝7.4Hz，3H)，7.12(br.s.，1H)，5.26(br.s.，2H)，4.09(br.s.，3H)，2.77(br.s.，3H)，2.66(br.s.，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：494.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例36
N-苄基-2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酰胺
中间体36A：2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
向中间体35B(240mg，0.711mmol)于DMF(10mL)中的混悬液中添加THF(2.0mL)和碳酸铯(695mg，2.134mmol)。溶液从黄色变成棕色。滴加溴乙酸甲酯(0.328mL，3.56mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，然后在50℃搅拌2.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc/THF和水稀释。产物在此阶段并不溶解。将有机混悬液从水溶液中分出，浓缩以除去溶剂和水。粗品用乙腈和水的混合物研磨。通过过滤收集固体，用乙腈洗涤并干燥，得到中间体36A(280mg，0.684mmol，96％产率)，其为黄色固体。由于在DMSO-d6中溶解性极差，故未采集1H NMR。LC-MS：方法A，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：410.0(M+H)+。
中间体36B：2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸
在室温向中间体36A(44mg，0.107mmol)于THF(2.0mL)和MeOH(0.5mL)中的混悬液中添加1.0N NaOH(0.537mL，0.537mmol)。将混悬液在室温搅拌2.0小时伴随偶尔超声处理(3×)1分钟。HPLC和LCMS指示反应完全。向反应混合物中添加1.0N HCl(0.537mL，0.537mmol)，接着添加EtOAc/水。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥并浓缩。将粗品冻干，得到中间体36B(42mg，0.102mmol，95％产率)，其为浅黄色冻干物。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.57(d，J＝1.9Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.73(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.11(s，3H)，2.80(s，3H)，2.64(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：396.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例36：
向中间体36B(12.5mg，0.032mmol)和苯甲胺(0.014mL，0.126mmol)于DMF(1.0mL)中的混悬液中添加DIEA(0.044mL，0.253mmol)，接着添加T3P(50wt％于EtOAc中)(0.075mL，0.126mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。通过添加0.1％TFA/MeOH/水淬灭反应。经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经15分钟，然后在100％B保持10分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例36(9.8mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.72(t，J＝6.2Hz，1H)，8.62(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝0.8Hz，1H)，7.55(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33-7.22(m，5H)，7.11(d，J＝1.7Hz，1H)，4.67(s，2H)，4.39(d，J＝6.1Hz，2H)，4.10(s，3H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：485.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：95％。
实施例37
5-(7-氯苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
中间体37A：7-氯-2-碘苯并呋喃
在-78℃向二异丙胺(0.280mL，1.966mmol)/THF(4.0mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(1.229mL，1.966mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加7-氯苯并呋喃(200mg，1.311mmol)/THF(1.0mL)，将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。滴加碘(665mg，2.62mmol)/THF(1.0mL)直至棕色持续(约1.3当量)。将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌0.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵(5.0mL)和10％Na2S2O3(5.0mL)淬灭。在室温搅拌10分钟后，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得粗产物中间体37A(360mg，1.189mmol，91％产率)，其为微棕色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.40(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.24-7.20(m，1H)，7.17-7.11(m，1H)，6.99(s，1H)。LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：MW未实测到(M+H)+。
中间体37B：5-(7-氯苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向中间体I-1(45.6mg，0.180mmol)、中间体37A(50.0mg，0.180mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.87mg，7.18μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，0.157mL，0.314mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。将粗反应混合物用EtOAc稀释/水。通过过滤除去不溶性物质。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体37B(64mg，0.177mmol，99％产率)，其为棕色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.93(s，1H)，8.24(d，J＝1.9Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.90(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.83-7.81(m，1H)，7.79(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H)，2.67(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝2.70min，MS(ESI)m/z：361.0(M+H)+。
实施例37：
在室温向中间体37B(35mg，0.097mmol)于THF(1.5mL)和MeOH(1.5mL)中的溶液中添加4.3M甲醇钠/MeOH(0.090mL，0.388mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。LCMS指示约60％转化。然后添加另一份4.3M甲醇钠/MeOH(0.090mL，0.388mmol)且将反应在室温继续进行2.0小时。LCMS指示反应完成。真空除去甲醇。反应混合物用EtOAc稀释，用0.5N HCl(2.0mL)淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，65-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持8分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例37(16.0mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.17(s，1H)，8.10(d，J＝1.7Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.49(dd，J＝7.8，1.0Hz，1H)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.64(s，3H)；LC-MS：方法H，.RT＝2.76min，MS(ESI)m/z：325.1和327.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：95％。
实施例38
(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯
中间体38A：2-氯-1-(2，2-二乙氧基乙氧基)-4-甲氧基苯
在室温向氢化钠(60％)(0.189g，4.73mmol)于DMF(5.0mL)中的混悬液中添加2-氯-4-甲氧基苯酚(0.5g，3.15mmol)于DMF(3.0mL)中的溶液。氢气逸出(20分钟，在40℃油浴)停止后，添加2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.593mL，3.94mmol)。将反应混合物在160℃加热18小时。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc/水稀释.有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体38A(0.95g，3.46mmol，110％产率)，其为浅黄色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.93(d，J＝3.1Hz，1H)，6.90(d，J＝9.0Hz，1H)，6.73(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，4.84(t，J＝5.2Hz，1H)，4.00(d，J＝5.3Hz，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.75(s，3H)，3.71-3.64(m，2H)，1.27-1.22(t，J＝7.04Hz，6H)。LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：297.0(M+Na)+。
中间体38B：7-氯-5-甲氧基苯并呋喃
将Amberlyst-15(1.2g，2.91mmol)于氯苯(100mL)中的混合物在回流(油浴温度165℃)加热以通过共沸蒸馏除去水。直至烧瓶中剩余体积约80mL时移开蒸馏。然后历时1.0小时向该混合物中滴加中间体38A(0.8g，2.91mmol)于氯苯(9.0mL)中的溶液。将反应混合物在回流再搅拌2.0小时伴随持续除去水。冷却至室温后，通过过滤除去Amberlyst-15。将滤液减压浓缩并直接加载至ISCO柱进行纯化。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，15分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体38B(0.32g，1.752mmol，60.2％产率)，其为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97-6.93(m，2H)，6.73(d，J＝2.2Hz，1H)，3.83(s，3H)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：183.0(M+H)+。
中间体38C：7-氯苯并呋喃-5-醇
在-78℃向中间体38B(0.32g，1.752mmol)和四丁基碘化铵(0.680g，1.840mmol)/二氯甲烷(4mL)中滴加1.0M三氯化硼/庚烷(4.12ml，4.12mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌45分钟。然后移开冷却浴且将反应混合物在室温搅拌3.0小时。HPLC和TLC指示反应完成。将混合物倒入饱和碳酸氢钠和冰，搅拌20分钟，用EtOAc萃取。收集有机层，用10％Na2S2O3、水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱1分钟，然后用0％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体38C(0.29g，1.720mmol，98％产率)，其为微棕色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝2.0Hz，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(d，J＝2.4Hz，1H)，6.71(d，J＝2.2Hz，1H)。
中间体38D：叔丁基((7-氯苯并呋喃-5-基)氧基)二甲基硅烷
向中间体38C(0.30g，1.780mmol)于DMF(4.0mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(0.402g，2.67mmol)和咪唑(0.218g，3.20mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。HPLC和TLC指示反应完成。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用水、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至15％的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体38D(0.4g，1.414mmol，79％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(d，J＝2.2Hz，1H)，6.93(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝2.2Hz，1H)，6.72(d，J＝2.2Hz，1H)，1.01(s，9H)，0.22(s，6H)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：MS未实测到(M+H)+。
中间体38E：叔丁基((7-氯-2-碘苯并呋喃-5-基)氧基)二甲基硅烷
在-78℃向二异丙胺(0.302mL，2.121mmol)/THF(4.0mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(1.326mL，2.121mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌20分钟。滴加中间体38D(0.4g，1.414mmol)/THF(1.0mL)，将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。滴加碘(0.610g，2.404mmol)/THF(1.0mL)直至棕色持续(约1.2当量)且将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时，然后在室温搅拌0.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵(5.0mL)和10％Na2S2O3(5.0mL)淬灭。在室温搅拌10分钟后，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体38E(0.51g，1.148mmol，81％产率)，其为微棕色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.89(s，1H)，6.84(d，J＝2.2Hz，1H)，6.78(d，J＝2.2Hz，1H)，1.00(s，9H)，0.21(s，6H)。LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：未实测到期望MS(M+H)+。
中间体38F：5-(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-7-氯苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向中间体I-1(0.311g，1.223mmol)、中间体38E(0.5g，1.223mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1：1)(0.040g，0.049mmol)中添加甲苯(4.5mL)和EtOH(1.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(2M，1.070mL，2.141mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。HPLC和LCMS指示反应完成。将粗反应混合物直接加载到ISCO柱上进行纯化。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至25％EtOAc/己烷，15分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体38F(0.36g，0.733mmol，59.9％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.66(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.65(t，JHF＝71.75Hz，1H)，6.99(d，J＝2.2Hz，1H)，6.88(d，J＝2.2Hz，1H)，2.66(s，3H)，1.02(s，9H)，0.23(s，6H)；19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.72(s，1F)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.51min，MS(ESI)m/z：491.1和493.1(M+H)+。
中间体38G：7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-醇
在室温向中间体38F(0.36g，0.733mmol)于THF(3.0mL)和MeOH(3.0mL)中的溶液中添加4.3M甲醇钠/MeOH(0.767mL，3.30mmol)。将反应混合物在室温搅拌4.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用1.0N HCl(2.93mL，2.93mmol)淬灭，用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩，得到中间体38G(0.26g，0.687mmol，94％产率)，其为黄色固体。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(s，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.57(d，J＝0.9Hz，1H)，6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.84-6.80(m，1H)，4.05(s，3H)，2.56(s，3H)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：341.0和343.0(M+H)+。
中间体38H：2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙醇
向中间体38G(145mg，0.426mmol)于DMF(3.0mL)和THF(2.0mL)中的混悬液中添加碳酸铯(277mg，0.851mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟。然后滴加乙酸2-溴乙酯(0.063mL，0.574mmol)于THF(0.5mL)。将反应混合物在室温搅拌30分钟，然后在65℃搅拌1.5小时。HPLC和LCMS指示反应完成。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc(6×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体，其为乙酸酯。将粗乙酸酯混悬于THF(3.0mL)和MeOH(0.8mL)的混合物中。向该混悬液中添加1.0N NaOH(0.851mL，0.851mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。混悬液变成透明棕色溶液。HPLC和LCMS指示酯至酸的干净转化。反应用1.0N HCl(0.638mL，0.638mmol)淬灭，在1.0mL水中稀释，用EtOAc萃取，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过快速色谱(加载于氯仿中，10％至60％EtOAc/己烷，10分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体38H(110mg，0.286mmol，67.2％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.07(s，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.2Hz，1H)，4.90(t，J＝5.5Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.06(m，2H)，3.78-3.74(m，2H)，2.61(s，3H)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：385.0和387.0(M+H)。
中间体38I：氯甲酸2-{[7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-1-苯并呋喃-5-基]氧基}乙基酯
在室温向中间体38H(100mg，0.260mmol)于THF(3.0mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.733mL，1.039mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。HPLC和LCMS指示反应完成。在高真空下完全除去溶剂，得到中间体38I(116mg，0.259mmol，100％产率)，其为微黄色固体。其未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：447.1(M+H)+。
实施例38：
向2-甲基吡啶-4-胺(19.34mg，0.179mmol)于DCM(0.8mL)中的溶液中添加DIEA(0.062mL，0.358mmol)，接着添加中间体38I(16mg，0.036mmol)/THF(0.8mL)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和LCMS指示反应完成。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA淬灭反应。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经18分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例38(10mg)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(br.s.，1H)，8.68(s，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.05(s，1H)，7.72(s，1H)，7.39-7.32(m，3H)，7.16(d，J＝1.9Hz，1H)，4.51(d，J＝4.4Hz，2H)，4.34(d，J＝3.9Hz，2H)，4.07(s，3H)，2.62(s，3H)，2.42(s，3H)；LC-MS：方法H，.RT＝2.16min，MS(ESI)m/z：519.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例39
N-(2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体39A：(2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.528mmol)和DIAD(0.123mL，0.634mmol)于THF(1.0mL)中的溶液滴加到在70℃加热的中间体38G(72mg，0.211mmol)和三苯基膦(163mg，0.623mmol)于THF(2.0mL)中的混合物。将反应混合物在70℃搅拌15分钟，此时HPLC和LCMS指示反应完成。真空除去溶剂。通过快速色谱(加载于氯仿中，5％至45％EtOAc/己烷，15分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体39A(80mg，0.152mmol，72.0％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.05(s，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，4.03-4.00(m，2H)，3.34(t，J＝5.6Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.40(s，9H)；LC-MS：方法H，2至98％B.RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：484.1(M+H)+。
中间体39B：2-((7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙胺
向中间体39A(80mg，0.165mmol)/DCM(2mL)中添加2，6-卢剔啶(0.077mL，0.661mmol)，接着添加TMS-OTf(0.119mL，0.661mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。残余物用1.0ml MeOH处理，在室温搅拌15分钟并浓缩，得到中间体39B(60mg)，其为黄色固体。粗样品未经纯化即用于下一步。
实施例39：
向中间体39B(18mg，0.047mmol)于DMF(1.0mL)和THF(1.0mL)中的混悬液中添加DIEA(0.066mL，0.375mmol)，接着添加苯磺酰氯(8.27μl，0.064mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。除去溶剂并经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持7分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到39(22.8mg)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.16(s，1H)，8.02(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，2H)，7.65(s，1H)，7.62-7.57(m，1H)，7.55-7.50(m，2H)，6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，6.83(d，J＝2.2Hz，1H)，4.99(t，J＝6.1Hz，1H)，4.12(s，3H)，4.03(t，J＝5.1Hz，2H)，3.42(q，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)；LC-MS：方法H，.RT＝2.66min，MS(ESI)m/z：524.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例40
5-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向苯并[b]噻吩-2-基三丁基锡烷(35.1mg，0.083mmol)和中间体I-1G(20mg，0.069mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中的溶液中添加Pd(Ph3P)4(9.59mg，8.30μmol)。将混合物在微波反应器中在150℃加热1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用乙腈稀释并过滤。将滤液浓缩并通过制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化。收集期望级分，干燥并冻干，得到40(18mg，0.050mmol，72.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(s，1H)，8.07(s，1H)，8.00-7.46(m，5H)，7.45-7.32(m，2H)，2.64(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.43(s，2F)。LC-MS：方法B，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：343.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％。
实施例41
2-(二氟甲氧基)-5-(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
向(7-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(13.28mg，0.069mmol)和中间体I-1G中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶剂，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.78mg，8.30μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠2M(0.069mL，0.138mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。通过12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分，干燥并通过制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min.)纯化，得到实施例41(8mg，0.022mmol，31.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(s，1H)，8.34(d，J＝1.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.91-7.47(m，2H)，7.29(s，1H)，7.23-7.17(m，1H)，6.88(d，J＝7.8Hz，1H)，4.10(s，3H)，2.65(s，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法B，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：357.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例42
2-(二氟甲氧基)-5-(4-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
中间体42A：(苯并呋喃-4-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向苯并呋喃-4-醇(200mg，1.491mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加TBDMS-Cl(337mg，2.237mmol)和咪唑(203mg，2.98mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/Hex洗脱)纯化粗样品，收集期望级分，得到中间体42A(270mg，1.087mmol，72.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(d，J＝2.3Hz，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.79(d，J＝1.8Hz，1H)，6.72-6.60(m，1H)，1.06(s，10H)，0.31-0.18(m，6H)。LC-MS：方法B，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：249(M+H)+。
中间体42B：4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯并呋喃-2-基硼酸
在-78℃向中间体42A(270mg，1.087mmol)于THF(4mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.815mL，1.304mmol)。搅拌30分钟后，添加硼酸三甲酯(0.243mL，2.174mmol)并历经1小时将反应混合物缓慢温热至室温。添加HCl(5.43mL，5.43mmol)且将混合物在室温搅拌30分钟。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/Hex洗脱)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体42B(190mg，0.650mmol，59.8％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.35min，MS(ESI)m/z：293(M+H)+。
中间体42C：5-(4-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向中间体I-1(50mg，0.173mmol)和中间体42B(60.7mg，0.208mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(16.95mg，0.021mmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.173mL，2M，0.346mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体42C(79mg，0.173mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.66(s，1H)，8.23(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.88-7.47(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.69(dd，J＝6.3，2.3Hz，1H)，2.65(s，3H)，1.12-1.09(m，9H)，0.29(s，6H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.43(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.68min。
中间体42D：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-4-醇
向中间体42C(76mg，0.166mmol)于MeOH(1mL)和THF中的溶液中添加HCl(0.277mL，12M，3.33mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。获得中间体42D(50mg，0.142mmol，85％产率)并未经纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(s，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.20(s，1H)，7.87-7.47(m，2H)，7.23-7.18(m，2H)，6.72-6.65(m，1H)，2.66(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法B，RT＝4.44min，MS(ESI)m/z：343.1(M+H)+。
实施例42：
向中间体42D(10mg，0.029mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(28.6mg，0.088mmol)和MeI(1.827μl，0.029mmol)。将混合物在45℃搅拌1小时。反应混合物用1mlDMSO和1ml乙腈稀释，过滤并用制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例42(5.6mg，0.015mmol，52.7％产率)。1HNMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(s，1H)，7.46-7.86(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，6.71(d，J＝7.8Hz，1H)，4.02(s，3H)，2.65ppm(s，3H)。19FNMR(氯仿-d，400MHz)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法B，RT＝4.56min，MS(ESI)m/z：357.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例43
5-(4-(苄基氧基)苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
向中间体42D(10mg，0.029mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(28.6mg，0.088mmol)和苄基溴(3.47μl，0.029mmol)。将混合物在45℃搅拌1小时。混合物用1.0mlMeOH和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，6min.)纯化混合物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到43(2.5mg，5.86μmol，20.07％产率)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝8.53(s，1H)，8.19(s，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.40-7.47(m，2H)，7.33-7.39(m，1H)，7.21-7.25(m，2H)，6.72-6.80(m，1H)，5.28(s，2H)，4.12(s，3H)，2.63ppm(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝3.25min，MS(ESI)m/z：397.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：93.0％。
实施例44
5-(5-(苄基氧基)苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
中间体44A：苯并呋喃-5-醇
向5-甲氧基苯并呋喃(0.71g，4.79mmol)于二氯甲烷(8.0mL)中的冰冷却溶液中添加1.0M三溴化硼/二氯甲烷(4.79mL，4.79mmol)。将混合物在0℃搅拌1.0小时。HPLC指示约30-40％原料仍然剩余。然后添加另一份1.0M三溴化硼/二氯甲烷(4.79mL，4.79mmol)且将混合物自0℃至室温搅拌1小时。HPLC指示原料完全转化。将混合物倒入冰水中，搅拌15分钟，用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体44A(0.33g，2.460mmol，51.3％产率)，其为微棕色油状物。其未经进一步纯化用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.02(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.69-6.67(m，1H)，4.78(s，1H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.32min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体44B：(苯并呋喃-5-基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷
向中间体44A(0.33g，2.460mmol)于DMF(8.0mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(0.519g，3.44mmol)和咪唑(0.285g，4.18mmol)。将反应混合物在室温搅拌2.0小时。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至24g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至20％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体44B(0.48g，1.932mmol，79％产率)，其为透明油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.60(d，J＝1.9Hz，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.04(d，J＝2.5Hz，1H)，6.83(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，6.70-6.69(m，1H)，1.03(s，9H)，0.23(s，6H)；LC-MS：方法A，50至100％B.RT＝2.19min，MS(ESI)m/z：249(M+H)+。
中间体44C：5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)苯并呋喃-2-基硼酸
在-78℃向中间体44B(0.48g，1.932mmol)/THF(7.0mL)滴加1.6N n-BuLi/己烷(1.993mL，3.19mmol)。溶液变成棕色。将混合物在-78℃搅拌10分钟，接着添加硼酸三异丙酯(1.346mL，5.80mmol)。将混合物搅拌20分钟，移开冷却浴，以历经0.5小时温热至室温。其用EtOAc稀释，用20mL 0.5N HCl淬灭。在室温搅拌10分钟后，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至60％EtOAc/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体44C(0.416g，1.424mmol，73.7％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.39(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.88(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，1.03(s，9H)，0.22(s，6H)；LC-MS：方法A，0至100％B.RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：293.1(M+H)+。
中间体44D：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-醇
将中间体I-1G(324mg，1.122mmol)、中间体44C(410mg，1.403mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(36.7mg，0.045mmol)于甲苯(6mL)和EtOH(2.000mL)中的混合物用氩气脱气2.0分钟。向该溶液中添加碳酸钠(2.0M，0.982mL，1.964mmol)。然后将混合物在油浴中在85℃加热过夜。将粗反应混合物用EtOAc稀释/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得粗产物，其为棕色油状物，当用MeOH处理时固化。其未经进一步纯化用于下一步。
向上述获得的粗产物(0.55g，1.205mmol)/MeOH(4.0mL)和THF(4.00mL)中添加12NHCl(1.004mL，12.05mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。TLC指示约40％原料剩余。添加另一份12N HCl(1.004mL，12.05mmol)。将反应在室温继续1.5小时。TLC指示反应干净。真空除去甲醇，粗品用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/THF并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至60％EtOAc/己烷的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体44D(0.423g，1.236mmol，103％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.90(s，1H)，8.21(d，J＝1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝0.8Hz，1H)，7.89(t，JHF＝71.53Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.9，1.1Hz，1H)，7.47(d，J＝8.8Hz，1H)，7.08(d，J＝2.5Hz，1H)，6.84(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，2.63(s，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-87.80(s，2F)；LC-MS：方法A，0至100％B.RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：343.0(M+H)+。
实施例44：
向中间体44D(20mg，0.058mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57.1mg，0.175mmol)和(溴甲基)苯(100mg，0.584mmol)。将混合物在45℃搅拌1小时。混合物用1mlDMSO和1ml乙腈稀释并过滤。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化滤液。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例44(17mg，0.037mmol，63.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.22(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66-7.34(m，8H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.07-7.02(m，1H)，5.14(s，2H)，2.64(s，3H)。19F NMR(氯仿-d，400MHz)：)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.84min，MS(ESI)m/z：433.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：100％。
实施例45
2-(二氟甲氧基)-5-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-7-甲基喹喔啉
向2-溴咪唑并[1，2-a]吡啶(17.58mg，0.089mmol)和中间体I-1(20mg，0.059mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.83mg，7.14μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.059mL，2M，0.119mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例45(6.5mg，0.019mmol，32.1％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.90(br.s.，1H)，8.71(br.s.，1H)，8.58(d，J＝6.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.50(s，2H)，7.31(t，J＝6.8Hz，1H)，2.63(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.60(br.s.，2F)。LC-MS：方法C，RT＝1.66min，MS(ESI)m/z：327.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％。
实施例46
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯
中间体46A：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在0℃向三苯基膦(53.6mg，0.205mmol)于THF(1.0mL)中的溶液中滴加DIAD(0.040mL，0.205mmol)。将混合物在0℃搅拌10分钟。滴加中间体44D(35mg，0.102mmol)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(33.0mg，0.205mmol)于THF(1.0mL)中的溶液。将混合物在0℃至室温搅拌30分钟，然后加热至55℃过夜。蒸发溶剂后，将粗品溶于DMSO/乙腈(1.5mL/1.5mL)并使用制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min.)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体46A(18mg，0.037mmol，36.3％产率)，其为黄色冻干物。1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝8.65(s，1H)，8.25(s，1H)，8.04(s，1H)，7.40-7.91(m，3H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，6.90-7.03(m，1H)，5.05(br.s.，1H)，4.02-4.20(m，2H)，3.59(br.s.，2H)，2.66(s，3H)，1.48ppm(s，9H)。19F NMR(氯仿-d，376MHz)：δ＝-90.15ppm(s，2F)。LC-MS：方法B，RT＝2.58min，MS(ESI)m/z：486.1(M+H)+。
中间体46B：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙胺
向中间体46A(13mg，0.027mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(0.206mL，2.68mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂。用制备型HPLC(方法A，30-100％B，10min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体46B(8mg，0.020mmol，75％产率)。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)：δ＝8.71(s，1H)，8.25(s，1H)，8.06(s，1H)，7.49-7.89(m，3H)，7.27(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.27(t，J＝4.8Hz，2H)，3.40(t，J＝4.9Hz，2H)，2.65ppm(s，3H)。19F NMR(乙腈-d3，376MHz)：δ＝-76.15(br.s.，3F)，-90.48ppm(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.02min，MS(ESI)m/z：386.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例46：
向中间体46B(6.5mg，0.013mmol)于DCM(1mL)中的混悬液中添加Et3N(9.07μl，0.065mmol)，接着添加氯甲酸甲酯(2.016μl，0.026mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂并用制备型HPLC(方法A，50-100％B，8min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例46(4.0mg，8.75μmol，67.2％产率)。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)：δ＝8.71(s，1H)，8.25(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.44-7.91(m，3H)，7.23(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.50(q，J＝5.7Hz，2H)，2.64ppm(s，3H)。19F NMR(乙腈-d3，376MHz)：δ＝-90.47ppm(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.42min，MS(ESI)m/z：444.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例47
5-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向2-氯-1H-苯并[d]咪唑(10.89mg，0.071mmol)和中间体I-1(20mg，0.059mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1：1)(5.83mg，7.14μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.045mL，2M，0.089mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟，然后在140℃加热20分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，20-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例47(10mg，0.030mmol，50.5％产率)。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)：δ＝8.85(d，J＝1.5Hz，1H)，8.79(br.s.，1H)，7.46-7.93(m，6H)，2.66ppm(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.69(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝1.71min，MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例48
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑
向2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(14.26mg，0.071mmol)和中间体I-1(20mg，0.059mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.83mg，7.14μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.045mL，2M，0.089mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例48(12.5mg，0.033mmol，55.1％产率)。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)：δ＝8.70-8.83(m，2H)，7.95-8.04(m，1H)，7.48-7.90(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，3.90(s，3H)，2.69ppm(s，3H)。19F NMR(乙腈-d3，400MHz)：)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例49
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙酸叔丁酯
向中间体44D(20mg，0.058mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(57.1mg，0.175mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(57.0mg，0.292mmol)。将混合物在100℃搅拌2小时。混合物用1ml DMSO和1ml乙腈稀释，过滤。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，6min.)纯化滤液。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例49(20mg，0.043mmol，73.5％产率)。1H NMR(氯仿-d，400MHz)：δ＝8.64(s，1H)，8.23(d，J＝1.5Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.42-7.86(m，3H)，7.12(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.59(s，2H)，2.65(s，3H)，1.50-1.56ppm(m，9H)。19F NMR(氯仿-d，376MHz)：δ＝-90.15ppm(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.61min，MS(ESI)m/z：457.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：100％。
实施例50
2-(二氟甲氧基)-5-(5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-7-甲基喹喔啉
向2-氯-5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑(13.04mg，0.071mmol)和中间体I-1(20mg，0.059mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.83mg，7.14μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.059mL，2M，0.119mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在140℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，30-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例50(6mg，0.016mmol，27.5％产率)。1H NMR(乙腈-d3，400MHz)：δ＝8.77(br.s.，2H)，7.70(s，3H)，7.27-7.39(m，1H)，7.05-7.18(m，1H)，3.90(s，3H)，2.65ppm(s，3H)。19F NMR(乙腈-d3，376MHz)：δ＝-76.64(br.s.，3F)，-90.69ppm(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝1.78min，MS(ESI)m/z：357.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％
实施例51
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲氧基苯并[d]噻唑
中间体5lA：2-溴-4-甲氧基苯并[d]噻唑
在10℃(用冰水冷却)，历经25分钟，向4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(2.5g，13.87mmol)和p-TSA一水合物(7.92g，41.6mmol)于乙腈(80mL)中的混悬液中添加滴加亚硝酸钠(1.914g，27.7mmol)和溴化钾(4.13g，34.7mmol)于水(5ml)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，温热至室温并搅拌2.0小时。HPLC指示反应完成。向反应混合物中添加碳酸氢钠(pH至9.0)、水和EtOAc。收集有机层，用水、饱和Na2S2O3、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至120g硅胶柱，其用己烷洗脱4分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体51A(2.51g，10.28mmol，74.1％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.40-7.37(m，2H)，6.92(dd，J＝6.3，2.5Hz，1H)，4.06(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.79min，MS(ESI)m/z：244.0和246.0(M+H)+。
实施例51
向中间体51A(10mg，0.041mmol)和中间体I-1(20.66mg，0.061mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.01mg，4.92μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.031mL，2M，0.061mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。LCMS指示反应完成。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，50-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例51(2.5mg，6.43μmol，15.69％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.93(d，J＝1.65Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.80(s，1H)，7.58(d，J＝8.25Hz，1H)，7.47-7.86(m，1H)，7.39(t，J＝7.97Hz，1H)，6.96(d，J＝7.70Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.68(s，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.62(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.45min，MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：97％。
实施例52
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体52A：2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑
在10℃(用冰水冷却)，历经25分钟，向4-甲基苯并[d]噻唑-2-胺(0.5g，3.04mmol)和p-TSA一水合物(1.737g，9.13mmol)于乙腈(20mL)中的白色混悬液中滴加亚硝酸钠(0.420g，6.09mmol)和溴化钾(0.906g，7.61mmol)于水(5mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，温热至室温并搅拌1.0小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠(pH至9.0)、水和EtOAc。收集有机层，用水、饱和Na2S2O3、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体52A(640mg，2.81mmol，92％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62(td，J＝0.69，7.71Hz，1H)，7.21-7.34(m，3H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.11min，MS(ESI)m/z：227.0和229.0(M+H)+。
实施例52：
向中间体52A(17mg，0.074mmol)和中间体I-1(30mg，0.089mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.29mg，8.92μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.056mL，2M，0.112mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例52(11.5mg，0.031mmol，41.5％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝1.52Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.47-7.90(m，3H)，7.30-7.36(m，2H)，2.90(s，3H)，2.72(s，3H)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)δ-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.68min，MS(ESI)m/z：358.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例53
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑
中间体53A：2-溴-4-氟苯并[d]噻唑
在10℃(用冰水冷却)，历经25分钟，向4-氟苯并[d]噻唑-2-胺(0.52g，3.09mmol)和p-TSA一水合物(1.764g，9.28mmol)于乙腈(20mL)中的混悬液中添加滴加亚硝酸钠(0.427g，6.18mmol)和溴化钾(0.920g，7.73mmol)于水(5mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，温热至室温并搅拌1.0小时。向反应混合物中添加碳酸氢钠(pH至9.0)、水和EtOAc。收集有机层，用水、饱和Na2S2O3、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体53A(640mg，2.76mmol，89％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(dd，J＝0.76，8.08Hz，1H)，7.40(dt，J＝4.55，8.08Hz，1H)，7.20(ddd，J＝1.01，8.08，10.11Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.84min，MS(ESI)m/z：231.9和233.9(M+H)+。
实施例53：
向中间体53A(17.26mg，0.074mmol)和中间体I-1(30mg，0.089mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.29mg，8.92μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.056mL，2M，0.112mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例53(15.0mg，0.039mmol，53.0％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.92(d，J＝1.77Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.84(dd，J＝0.88，1.89Hz，1H)，7.76(dd，J＝0.88，7.96Hz，1H)，7.48-7.87(m，1H)，7.39(dt，J＝4.67，8.02Hz，1H)，7.23(ddd，J＝1.01，7.96，10.48Hz，1H)，2.71(s，3H)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：362.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：96％。
实施例54
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)-N-甲基乙胺
中间体54A：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
在80℃，历经4小时，使用注射泵将(2-羟基乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(41.0mg，0.234mmol)和DIAD(0.057mL，0.292mmol)于THF(1.0mL)中的溶液加到中间体44D(20mg，0.058mmol)和三苯基膦(30.7mg，0.117mmol)于THF(2mL)中的溶液。将混合物在80℃搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于1ml DMF。经由制备型LC/MS(方法D，65-85％B，历经10分钟，然后在100％B保持8分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到中间体54A(14.8mg，0.028mmol，47.2％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.61(s，1H)，8.18(d，J＝1.38Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.62(s，1H)，7.49-7.83(m，1H)，7.42(d，J＝8.80Hz，1H)，7.11(d，J＝2.48Hz，1H)，6.92(dd，J＝2.48，8.80Hz，1H)，4.15(t，J＝5.50Hz，2H)，3.63(t，J＝5.23Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.61(s，3H)，1.45(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.69min，MS(ESI)m/z：500.2(M+H)+。
实施例54：
向中间体54A(9mg，0.018mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1ml)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂并用制备型HPLC(方法A，30-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例54(7mg，0.013mmol，74.9％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.68(s，1H)，8.23(d，J＝1.77Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.70(s，1H)，7.56-7.97(m，1H)，7.52(d，J＝8.84Hz，1H)，7.29(d，J＝2.53Hz，1H)，7.07(dd，J＝2.65，8.97Hz，1H)，4.28-4.38(m，2H)，3.45-3.58(m，2H)，2.83(s，3H)，2.64(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d3)δ-76.92(br.s.，3F)，-95.23--88.19(m，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.02min，MS(ESI)m/z：400.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％
实施例55
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑
中间体55A：2，7-二溴-4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑
在10℃(用冰水冷却)，历经25分钟，向4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(0.5g，2.378mmol)和p-TSA一水合物(1.357g，7.13mmol)于乙腈(20mL)中的混合物滴加亚硝酸钠(0.328g，4.76mmol)和溴化钾(0.707g，5.95mmol)于水(5mL)中的溶液。将反应混合物在10℃搅拌10分钟，温热至室温并搅拌1.0小时。混合物变成透明棕色溶液。向反应混合物中添加碳酸氢钠(pH至9.0)、水和EtOAc。收集有机层，用水、饱和Na2S2O3、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。收集期望级分并浓缩，得到中间体55A(110mg，13％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.60(s，1H)，4.06(s，3H)，3.98(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.18min，MS(ESI)m/z：351353和355(M+H)+。
中间体55B：7-溴-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑
向中间体55A(26mg，0.074mmol)和中间体I-1(30mg，0.088mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.81mg，5.89μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.055mL，2M，0.110mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在100℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体55B(8mg，0.016mmol，22.07％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.85(d，J＝1.77Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.79(dd，J＝0.88，1.90Hz，1H)，7.47-7.89(m，1H)，6.68(s，1H)，4.15(s，3H)，4.04(s，3H)，2.67(s，3H)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.56min，MS(ESI)m/z：481.9和484.0(M+H)+。
实施例55：
向中间体55B(6mg，0.012mmol)于乙酸乙酯(5ml)中的溶液中添加Pd/C(5mg)和TEA(10.40μl，0.075mmol)且将混合物在氢气气球下在50℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，45-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持10分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例55(0.2mg，0.496μmol，3.99％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.76(d，J＝1.65Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.77(d，J＝0.83Hz，1H)，7.48-7.85(m，1H)，7.03(s，1H)，6.59(d，J＝2.20Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.89(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.46min，MS(ESI)m/z：404(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：100％。
实施例56
2-甲氧基-5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉
中间体56A：5-甲氧基苯并呋喃-2-基硼酸
在-78℃向5-甲氧基苯并呋喃(188mg，1.269mmol)/THF(4.0mL)中滴加1.6N n-BuLi/己烷(1.190mL，1.903mmol)。溶液变成微黄色。将混合物在-78℃搅拌20分钟，接着添加硼酸三异丙酯(0.737mL，3.17mmol)。将混合物搅拌30分钟，移开冷却浴历经1.5小时使之温热至室温。其用EtOAc稀释，用3.0mL 1.0N HCl淬灭。在室温搅拌25分钟后，收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于含一滴MeOH的少量氯仿并加载至4g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至60％EtOAc/己烷的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分，浓缩并冻干，得到中间体56A(170mg，0.886mmol，69.8％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.41(d，J＝9.1Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，3.84(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：149.0(M-B(OH)2)+。
实施例56：
向中间体I-9A(20mg，0.079mmol)和中间体56A(20.48mg，0.107mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.250mL)。将反应混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.16mg，6.32μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.079mL，2M，0.158mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，55-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持10分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例56(13.7mg，0.043mmol，54.1％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.47(s，1H)，8.06(d，J＝1.93Hz，1H)，7.94(d，J＝0.83Hz，1H)，7.56-7.65(m，2H)，7.41(d，J＝9.08Hz，1H)，7.11(d，J＝2.48Hz，1H)，6.90(dd，J＝2.48，8.80Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.85(s，3H)，2.59(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.63min，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例58
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑
向中间体15F(15mg，0.075mmol)和中间体I-1(30.3mg，0.090mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.36mg，9.02μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.056mL，2M，0.113mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，65-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例58(10.5mg，0.028mmol，37.1％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.84(d，J＝1.52Hz，1H)，8.72(s，1H)，7.81-7.83(m，1H)，7.79(dd，J＝0.63，8.21Hz，1H)，7.45-7.87(m，2H)，6.88(d，J＝7.83Hz，1H)，4.07(s，3H)，2.70(s，3H)。19F NMR(400MHz，氯仿-d)-90.12(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％。
实施例59
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑
中间体59A：4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向2-氟-4-甲氧基苯胺(636mg，4.51mmol)/乙腈(14mL)中添加硫氰酸铵(515mg，6.76mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。然后其用自来水冷却并滴加苄基三甲基三溴化铵(1757mg，4.51mmol)/乙腈(5.0mL)(10min)。然后将混合物在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量氯仿/少量MeOH并加载至40g硅胶柱，其用5％EtOAc/己烷洗脱3分钟，然后用5％至75％EtOAc/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体59A(0.65g，3.28mmol，72.8％产率)，其为灰白色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ6.84(d，J＝1.7Hz，1H)，6.75(br.s.，2H)，6.55(dd，J＝12.1，2.2Hz，1H)，3.74-3.72(m，3H)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δ-124.96(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：199.0(M+H)。
中间体59B：2-溴-4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑
向中间体59A(0.32g，1.614mmol)于乙腈(15mL)中的混悬液中添加p-TSA一水合物(0.983g，5.17mmol)。将形成的盐在室温搅拌15分钟，然后在10℃(用冰水冷却)搅拌5分钟，接着历经2分钟滴加亚硝酸钠(0.223g，3.23mmol)和溴化钾(0.480g，4.04mmol)于水(5mL)中的溶液。将反应混合物在10℃至室温搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠淬灭。通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱2分钟，然后用0％至30％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体59B(0.15g，0.572mmol，35.5％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.07(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，6.84(dd，J＝11.6，2.2Hz，1H)，3.89(s，3H)；19F NMR(471MHz，氯仿-d)δ-119.63(s，1F)；LC-MS：方法A，RT＝1.87min，MS(ESI)m/z：262.0和264.0(M+H)+。
实施例59：
向中间体59B(15mg，0.057mmol)和中间体I-1(23.08mg，0.069mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.61mg，6.87μmol)。将烧瓶脱气并用氩气冲洗。最后，滴加碳酸钠(0.043mL，2M，0.086mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，60-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例59(8.5mg，0.022mmol，37.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝1.52Hz，1H)，8.70(s，1H)，7.81(d，J＝0.76Hz，1H)，7.45-7.97(m，1H)，7.22(d，J＝2.27Hz，1H)，6.88(dd，J＝2.15，11.75Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.22(s，2F)，-121.48(br.s.，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：391.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：100％。
实施例60
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑
向2-氯-5-氟苯并[d]噻唑(15mg，0.080mmol)和中间体I-1(32.2mg，0.096mmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物在室温搅拌直至固体溶解，然后添加[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.83mg，9.59μmol)。将烧瓶脱气并用Ar冲洗。最后，滴加碳酸钠(2M，0.12mL，0.24mmol)。将反应容器密封并用氩气鼓泡5分钟，然后置于微波反应器中在120℃加热40分钟。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗物质。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例60(18.8mg，0.052mmol，65.1％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.75(d，J＝1.65Hz，1H)，8.15(dd，J＝4.81，8.94Hz，1H)，8.09(dd，J＝2.48，8.53Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73-8.04(m，1H)，7.44(dt，J＝2.75，9.08Hz，1H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法C，a＝2.54min，MS(ESI)m/z：361.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：100％。
实施例61
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯
中间体61A：2-溴苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯
在氩气下将叔丁腈(1.111mL，8.40mmol)加到溴化铜(II)(1.770g，7.92mmol)/无水乙腈(15mL)中。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加2-氨基苯并[d]噻唑-7-甲酸甲酯(1.0g，4.80mmol)于无水乙腈(15mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌1.5小时。将混合物在50℃加热45分钟。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体61A(1.2g，4.41mmol，92％产率)，其为棕色固体。其未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.19(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，8.13(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，4.05(s，3H)；LC-MS：方法A，RT＝2.02min，MS(ESI)m/z：272.0274.0(M+H)+。
实施例61：
向中间体I-1(30mg，0.089mmol)、中间体61A(31.6mg，0.116mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.83mg，7.14μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.098mL，2M，0.196mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例61(2.9mg，7.08μmol，7.93％)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.73(s，1H)，8.71(d，J＝1.65Hz，1H)，8.30(dd，J＝0.83，7.98Hz，1H)，8.15(dd，J＝0.83，7.43Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.61(t，J＝7.70Hz，1H)，7.52-7.82(m，1H)，4.05(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：402.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％
实施例62
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，7-二氢噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-甲酸甲酯
中间体62A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢噻唑并[5，4-c]吡啶
向实施例11(19mg，0.042mmol)中添加4.0N HCl/二噁烷(1059μl，4.24mmol)。将混合物在室温陈化2.0小时。除去溶剂且将产物冻干过夜，得到中间体62A(14mg，0.034mmol，81％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.65(s，1H)，8.61(s，1H)，7.82(s，1H)，7.65(t，JHF＝71.53Hz，1H)，4.56(br.s.，2H)，3.77-3.73(m，2H)，3.72-3.68(m，2H)，2.66(s，3H)；19F NMR(471MHz，甲醇-d4)δ-90.23(s，2F)；LC-MS：方法A，RT＝1.70min，MS(ESI)m/z：349.0(M+H)+。
实施例62：
向中间体62A(9mg，0.026mmol)和DIEA(0.023mL，0.129mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(4.00μl，0.052mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.0小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，60-100％B，6min.)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例62(8mg，0.018mmol，68.6％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.55(s，1H)，7.74(s，1H)，7.40-7.97(m，1H)，4.82(br.s.，2H)，3.88(br.s.，2H)，3.79(s，3H)，3.05(br.s.，2H)，2.64(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.20(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.43min，MS(ESI)m/z：406.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：92％。
实施例63
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体I-4(12mg，0.027mmol)和DIEA(23.88μl，0.137mmol)于DCM(2ml)中的溶液中添加苯磺酰氯(9.66mg，0.055mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例63(10mg，0.018mmol，64.7％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.90-8.58(m，2H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.90-7.50(m，7H)，7.05(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.97(br.s.，1H)，4.06(t，J＝5.3Hz，2H)，3.33(q，J＝5.6Hz，2H)，2.68(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.50(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.39min，MS(ESI)m/z：543.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：96％。
实施例64
(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲醇
中间体64A：(2-溴苯并[d]噻唑-7-基)甲醇
在0℃向中间体61A(0.53g，1.948mmol)于THF(10mL)中的溶液中滴加1.0M Super-H/THF(4.28mL，4.28mmol)。将混合物在0℃搅拌1.0小时。反应混合物用EtOAc稀释，在0℃用饱和淬灭氯化铵，然后用几滴1.0N HCl淬灭。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并用40g ISCO柱(用己烷洗脱3分钟，然后0至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟)纯化。合并期望的级分并浓缩，得到中间体64A(380mg，1.557mmol，80％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.80(d，J＝8.08Hz，1H)，7.44(t，J＝7.71Hz，1H)，7.31(d，J＝7.33Hz，1H)，4.83(s，2H)。LC-MS：方法C，RT＝1.58min，MS(ESI)m/z：243和245(M+H)+。
实施例64：
向中间体I-1(106mg，0.315mmol)、中间体64A(100mg，0.410mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(20.59mg，0.025mmol)中添加甲苯(7.5mL)和EtOH(2.500mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.315mL，2M，0.630mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)和制备型HPLC(方法A，30-100％B，8min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例64(88mg，0.261mmol，83％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.76(s，1H)，8.02(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.10，1.93Hz，1H)，7.62-7.94(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.43(dd，J＝0.96，7.29Hz，1H)，4.94(s，2H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-91.06(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：373.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例65
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑
向实施例64(18mg，0.048mmol)于THF(1mL)中的混悬液中添加NaH(3.86mg，0.096mmol)且将混合物在室温搅拌30分钟。然后添加MeI(0.090mL，1.446mmol)。将混合物加热至50℃且保持2小时。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例65(2mg，5.06μmol，10.49％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.82(d，J＝2.02Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.13(d，J＝8.08Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.48-7.88(m，2H)，7.39(d，J＝7.33Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.49(s，3H)，2.70(s，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.20(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.45min，MS(ESI)m/z：387.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％。
实施例66
N-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲基)苯磺酰胺
中间体66A：N-[(2-溴-1，3-苯并噻唑-7-基)甲基]-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
将DIAD(0.134mL，0.688mmol)于THF(2mL)中的溶液加到亚氨基二甲酸二叔丁酯(150mg，0.688mmol)、中间体64A(56mg，0.229mmol)和三苯基膦(181mg，0.688mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌1小时，用DCM和饱和NaHCO3稀释，用DCM萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％DCM/Hex洗脱20分钟)纯化粗样品，收集期望级分，得到中间体66A(55mg，0.124mmol，54.1％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.90(d，J＝7.98Hz，1H)，7.45(t，J＝7.84Hz，1H)，7.30(dd，J＝0.83，7.43Hz，1H)，4.98(s，2H)，1.41-1.46(m，18H)。LC-MS：方法C，RT＝2.37min，MS(ESI)m/z：908.9[2M+23]+。
中间体66B：N-[(叔丁氧基)羰基]-N-({2-[2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基]-1，3-苯并噻唑-7-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1(37.9mg，0.113mmol)、中间体66A(50mg，0.113mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.37mg，9.02μmol)中添加甲苯(7.5mL)和EtOH(2.500mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.113mL，2M，0.226mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体66B(21mg，0.035mmol，30.9％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.76(s，1H)，8.02(d，J＝8.25Hz，1H)，7.88(dd，J＝1.10，1.93Hz，1H)，7.62-7.94(m，1H)，7.50-7.58(m，1H)，7.43(dd，J＝0.96，7.29Hz，1H)，4.94(s，2H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d)δ-90.20(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.62min，MS(ESI)m/z：573.2(M+H)+。
中间体66C：(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向中间体66B(17mg，0.030mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.023mL，0.297mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体66C(13mg，0.027mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.83(d，J＝1.8Hz，1H)，8.70(s，1H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.0Hz，1H)，7.87-7.48(m，3H)，7.37(d，J＝6.8Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.52(s，9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.20(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.44min，MS(ESI)m/z：472.9(M+H)+。
中间体66D：(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)甲胺
向中间体66C(11mg，0.022mmol，94％产率)于DCM中的溶液中添加TFA(359μl，4.66mmol)且将混合物在室温搅拌15分钟。用制备型HPLC(方法A，30-100％B，6min.)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体66D(11mg，0.022mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.16(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.59(m，3H)，7.52-7.44(m，1H)，4.44(s，2H)，2.70(s，3H).19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-78.07(s，3F)，-92.13(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝1.91min，MS(ESI)m/z：372.9(M+H)+。
实施例66：
向中间体66D(8mg，0.016mmol)和DIEA(0.014mL，0.082mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加苯磺酰氯(5.81mg，0.033mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1.0小时。除去溶剂，用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例66(3mg，5.21μmol，31.7％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.06(d，J＝8.1Hz，1H)，7.92-7.84(m，3H)，7.70-7.30(m，6H)，4.93(d，J＝5.8Hz，1H)，4.56(d，J＝5.8Hz，2H)，2.70(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.22(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：513.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：90％
实施例67
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体67A：2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(308mg，2.308mmol)加到中间体59B(220mg，0.839mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中。将混合物在85℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(10mL)和EtOAc(10mL)淬灭并在室温搅拌30分钟。收集有机层，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱5分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体67A(45mg，0.181mmol，21.61％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.98(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝11.9，2.3Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.72min，MS(ESI)m/z：247和249(M+H)+。
中间体67B：2-(2-溴-4-氟苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在80℃，历经2小时，使用注射泵将DIAD(0.088mL，0.453mmol)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.070mL，0.453mmol)于THF(1mL)中的溶液加到中间体67A(45mg，0.181mmol)和三苯基膦(71.4mg，0.272mmol)于THF(2mL)中的溶液中。将混合物浓缩，再溶于1ml DCM并用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)进行纯化，收集期望级分，得到中间体67B(30mg，0.077mmol，42.3％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(d，J＝1.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝11.4，2.3Hz，1H)，5.13-4.95(m，1H)，4.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.62-3.48(m，2H)，1.48-1.42(m，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.14min，MS(ESI)m/z：391和393(M+H)+。
中间体67C：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1(23mg，0.068mmol)、中间体67B(29.4mg，0.075mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.47mg，5.47μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.250mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.068mL，2M，0.137mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗残余物。将期望级分浓缩并用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)进一步纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体67C(30mg，0.054mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.81(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.95-7.41(m，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，6.88(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，4.13(t，J＝5.1Hz，2H)，3.60(br.s.，2H)，2.69(s，3H)，1.48(s，9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.55(s，2F)，-123.30(br.s.，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.47min，MS(ESI)m/z：521.2(M+H)+。
中间体67D：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-氟苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
向中间体67C(25mg，0.048mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.920mL，11.94mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，用制备型HPLC(方法A，30-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体67D(22mg，0.040mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.78(d，J＝2.0Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，8.00-7.55(m，1H)，7.48(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝11.9，2.3Hz，1H)，4.43-4.30(m，2H)，3.52-3.41(m，2H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.57(br.s.，3F)，-84.34--98.20(s 2F)，-123.30(br.s.，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.03min，MS(ESI)m/z：421.2(M+H)+。
实施例67：
向中间体67D(15mg，0.028mmol)和DIEA(49.0μl，0.281mmol)于DCM中的溶液中添加添加苯磺酰氯(7.20μl，0.056mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1.0小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例67(4mg，6.64μmol，23.64％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.86(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，7.81(s，1H)，7.64-7.50(m，3H)，7.87-7.43(m，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝11.5，2.1Hz，1H)，4.96(t，J＝5.9Hz，1H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(q，J＝5.3Hz，2H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.22(s，2F)，-120.80(br.s.，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.40min，MS(ESI)m/z：560.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：95％。
实施例68
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-1(20mg，0.059mmol)、2-氯-5-甲基苯并[d]噻唑(14.21mg，0.077mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(3.89mg，4.76μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.065mL，2M，0.131mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，通过制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例68(11mg，0.030mmol，50.7％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.71(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.85-7.48(m，1H)，7.28(br.s.，1H)，2.70(s，3H)，2.56(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.20(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.57min，MS(ESI)m/z：357.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例69
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯
中间体69A：2-氯苯并[d]噻唑-7-醇
将氯化铝(184mg，1.377mmol)加到2-氯-7-甲氧基苯并[d]噻唑(100mg，0.501mmol)于甲苯(2mL)中的溶液中。将混合物在85℃加热1.5小时。HPLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)和EtOAc(50mL)淬灭并在室温搅拌30分钟。收集有机层，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g硅胶柱，其用己烷洗脱5分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱10分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体69A(85mg，0.458mmol，91％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.47-7.36(m，1H)，7.35-7.24(m，1H)，6.82(d，J＝8.1Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.72min，MS(ESI)m/z：185.8(M+H)+。
中间体69B：2-(2-氯苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在80℃，使用注射泵，历经3小时，将DIAD(0.223mL，1.145mmol)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.177mL，1.145mmol)于THF(1mL)中的溶液加到中间体69A(85mg，0.458mmol)和三苯基膦(180mg，0.687mmol)于THF(2mL)中的溶液中。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗品，收集期望级分，得到中间体69B(125mg，0.380mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.58(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(q，J＝5.3Hz，2H)，1.51-1.44(m，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.17min，MS(ESI)m/z：329.(M+H)+。
中间体69C：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1(29mg，0.086mmol)、中间体69B(32.6mg，0.099mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.64mg，6.90μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.250mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.086mL，2M，0.173mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟。向反应中添加EtOAc/水，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12gISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体69C(35mg，0.068mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.79(s，1H)，8.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.67-7.62(m，1H)，7.97-7.56(m，1H)，7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，6.96(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(t，J＝5.7Hz，2H)，3.53(q，J＝5.8Hz，2H)，2.66(d，J＝13.6Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.33(s，9H).19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.55(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.49min，MS(ESI)m/z：503.0(M+H)+。
中间体69D：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙胺
向中间体69C(30mg，0.060mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.920mL，11.94mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，用制备型HPLC(方法A，30-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体69D(30mg，0.058mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.99-7.60(m，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，1H)，4.56-4.42(m，2H)，3.52(t，J＝4.9Hz，2H)，2.70(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.64(br.s.，3F)，-91.57(br.s.，2F)。LC-MS：方法C，RT＝1.96min，MS(ESI)m/z：402.9(M+H)+。
实施例69：
向中间体69D(10mg，0.019mmol)和DIEA(0.017mL，0.097mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(3.00μl，0.039mmol)于DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，and then用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型纯化粗样品HPLC(方法A，60-100％B，6min.)。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例69(5.5mg，0.011mmol，58.6％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.84-8.81(m，1H)，8.79(s，1H)，7.90-7.46(m，5H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.29(t，J＝5.4Hz，2H)，3.65-3.56(m，6H)，2.70(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-86.49--95.62(m，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.36min，MS(ESI)m/z：461.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：95％。
实施例70
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸甲酯
中间体70A：2-氯-7-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
在40℃向氯化铜(II)(1.030g，7.66mmol)于乙腈(60mL)中的溶液中添加叔丁腈(1.097mL，8.30mmol)，接着添加中间体12C(1.24g，6.38mmol)，其为固体。将混合物在40℃搅拌1.0小时，用EtOAc稀释，用1.0N HCl、水和盐水洗涤。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用5％二氯甲烷/己烷洗脱2分钟，然后用5％至50％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱12分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体70A(1.2g，5.62mmol，88％产率)，其为微黄色固体.
中间体70B：2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-7-醇
将氯化铝(369mg，2.77mmol)加到中间体70A(215mg，1.006mmol)于甲苯(4mL)中的溶液中。将混合物在85℃加热1.5小时。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)和EtOAc(50mL)淬灭并在室温搅拌30分钟。收集有机层，用水、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱5分钟，然后用0％至40％EtOAc/己烷的梯度洗脱18分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体70B(105mg，0.526mmol，52.3％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.98(dd，J＝2.3，0.8Hz，1H)，6.71(dd，J＝11.9，2.3Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝2.20min，MS(ESI)m/z：547.2(M+H)+。LC-MS：方法C，RT＝1.87min，MS(ESI)m/z：199.8(M+H)+。
中间体70C：2-(2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在80℃，历经2小时，使用注射泵将DIAD(0.243mL，1.252mmol)和中间体70B(100mg，0.501mmol)于THF(1mL)中的溶液加到(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.194mL，1.252mmol)和三苯基膦(197mg，0.751mmol)于THF(2mL)中的溶液中。反应混合物用二氯甲烷和饱和NaHCO3稀释，用二氯甲烷萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品，收集期望级分，得到中间体70C(170mg，0.496mmol，99％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(dd，J＝8.2，0.9Hz，1H)，6.74(d，J＝8.3Hz，1H)，5.09-4.94(m，1H)，4.23-4.14(m，2H)，3.57(q，J＝5.1Hz，2H)，2.60(d，J＝0.5Hz，3H)，1.55-1.42(m，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.26min，MS(ESI)m/z：342.9(M+H)+。
中间体70D：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1(33.9mg，0.101mmol)、中间体70C(45mg，0.131mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.60mg，8.08μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.111mL，2M，0.222mmol)。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水。收集有机层，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗产物。收集期望级分，获得中间体70D(46mg，0.087mmol，86％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.87(d，J＝1.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.81(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.94-7.46(m，1H)，7.23(dd，J＝8.0，0.9Hz，1H)，6.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.25(t，J＝4.9Hz，2H)，3.67(d，J＝4.8Hz，2H)，2.81(s，3H)，2.71(s，3H)，1.48(s，9H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.17(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.63min，MS(ESI)m/z：517.0(M+H)+。
中间体70E：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙胺
向中间体70D(40mg，0.077mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.597mL，7.74mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，用制备型HPLC(方法A，30-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然然后冻干，得到中间体70E(35mg，0.065mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.85(s，1H)，8.71(s，1H)，7.87(s，1H)，8.01-7.54(m，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(t，J＝4.9Hz，2H)，3.48(t，J＝4.9Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.71(s，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-78.76(br.s.，3F)，-92.71(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.10min，MS(ESI)m/z：416.9(M+H)+。
实施例70：
向中间体70E(10mg，0.019mmol)和DIEA(0.016mL，0.094mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加氯甲酸甲酯(2.92μl，0.038mmol)于DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，60-100％B，6min.)纯化粗品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例70(5.5mg，0.019mmol，59％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.11-7.68(m，1H)，7.42(br.s.，1H)，7.30(d，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝8.1Hz，1H)，4.22(t，J＝5.6Hz，2H)，3.50-3.38(m，5H)，2.71(s，3H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-88.27(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.49min，MS(ESI)m/z：475.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：96％。
实施例71
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-(噻唑-4-基甲氧基)苯并[d]噻唑
中间体71A：2-氯苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(6.01g，45.1mmol)加到2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(3g，15.03mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中。将混合物在110℃加热1.5小时。TLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)淬灭，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用水(3×)、饱和碳酸氢钠(3×)、水(3×)洗涤并在真空下空气干燥1.0小时。将其在高真空下进一步干燥过夜，得到中间体71A(2.6g，14.01mmol，93％产率)，其为淡灰色固体。粗样品未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.00(dd，J＝8.8，1.5Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.65min，MS(ESI)m/z：185.8(M+H)+。
中间体71B：6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氯苯并[d]噻唑
向中间体71A(2.6g，14.01mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(2.96g，19.61mmol)和咪唑(1.669g，24.51mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。混合物用EtOAc/水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至120g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱30分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体71B(3g，10.00mmol，71.4％产率)，其为透明橙色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.21(s，1H)，7.03-6.94(m，1H)，1.01(s，9H)，0.24(s，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.57min，MS(ESI)m/z：300(M+H)+。
中间体71C：6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
向中间体I-1(1g，3.94mmol)、中间体71B(1.358g，4.53mmol)和[1，11-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.161g，0.197mmol)中添加甲苯(9mL)、EtOH(3mL)和碳酸钠(3.94mL，2M，7.87mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在135℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗产物溶于少量甲苯/氯仿并加载至120g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至75％的梯度二氯甲烷/己烷(流速65mL/min)洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体71C(1.6g，2.70mmol，68.6％产率)，其为亮黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.69(s，1H)，8.03-7.98(m，1H)，7.81-7.78(m，1H)，7.86-7.49(m，1H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.7，2.4Hz，1H)，2.69(s，3H)，1.04(s，9H)，0.27(s，6H)。LC-MS：方法C，梯度时间1分钟，RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：473.9(M+H)+。
中间体71D：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体71C(1.75g，3.70mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加乙酸(0.465mL，8.13mmol)，接着滴加1.0N TBAF/THF(4.43mL，4.43mmol)。将混合物在室温搅拌20分钟。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用EtOAc/己烷(1∶4)研磨粗产物。通过过滤收集析出物，得到中间体71D(1g，2.78mmol，75％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.70(s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.93-7.53(m，3H)，7.34(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法C，梯度时间1分钟，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：359.9(M+H)+。
实施例71：
在110℃，将DIAD(0.019mL，0.100mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液分5份加到中间体71D(12mg，0.033mmol)、噻唑-4-基甲醇(11.54mg，0.100mmol)和三苯基膦(17.52mg，0.067mmol)于甲苯(2mL)中的混合物(各0.4ml，30分钟)中。混合物变成透明溶液并在110℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例71(5mg，9.86μmol，29.5％产率)。1HNMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78-8.73(m，2H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.71(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63(d，J＝2.0Hz，1H)，7.89-7.48(m，1H)，7.24(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.35(s，2H)，2.68(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.50(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：456.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：90％。
实施例72
N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向实施例63(6.9mg，0.013mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.076mL，0.038mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用制备型HPLC(方法A，60-100％B，6min.)纯化粗样品。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例72(4mg，7.11μmol，55.9％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95-7.89(m，2H)，7.78(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.61-7.56(m，1H)，7.55-7.49(m，2H)，7.30(d，J＝2.5Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，5.00(t，J＝5.9Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(q，J＝5.7Hz，2H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.37min，MS(ESI)m/z：507.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：95％。
实施例73
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体26F(28mg，0.054mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.095ml，0.542mmol)和苯磺酰氯(19.15mg，0.108mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂并用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例73(15mg，0.025mmol，46.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.87-7.44(m，5H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，6.93-6.85(m，1H)，4.10(t，J＝5.1Hz，2H)，3.46(t，J＝5.1Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.70(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-90.22(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.46min，MS(ESI)m/z：557.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：96％。
实施例74
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙醇
在110℃，将DIAD(0.041mL，0.209mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液分5份加到中间体15J(25mg，0.070mmol)、2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙醇(20.34mg，0.139mmol)和三苯基膦(36.5mg，0.139mmol)于甲苯(2mL)中的混合物(各0.4ml，30分钟)中。混合物变成干净溶液并在110℃搅拌30分钟。浓缩混合物，将残余物溶于1ml DCM并用12N HCl(0.290mL，3.48mmol)处理，将混合物在室温搅拌1小时。将混合物浓缩并用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例74(11.5mg，0.027mmol，38.5％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.78(s，1H)，7.84(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.90-7.46(m，3H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.33-4.25(m，2H)，3.99-3.92(m，2H)，2.69(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.50(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.33min，MS(ESI)m/z：403.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：94％
实施例75
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑
在110℃，将DIAD(0.016mL，0.083mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液分5份加到中间体15J(10mg，0.028mmol)、2-甲氧基乙醇(4.24mg，0.056mmol)和三苯基膦(14.60mg，0.056mmol)于甲苯(2mL)中的混合物(各0.4ml，30分钟)中。混合物变成干净溶液并在110℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并再溶于1ml DMF并用制备型HPLC(方法A，60-100％B，6min.)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例75(10mg，0.023mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.79(s，1H)，7.84(d，J＝0.8Hz，1H)，7.90-7.43(m，3H)，6.99(d，J＝7.8Hz，1H)，4.44-4.25(m，2H)，3.87-3.80(m，2H)，3.44(s，3H)，2.69(s，3H)19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.22(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.46min，MS(ESI)m/z：418.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：99％。
实施例76
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氨基甲酸苄酯
向中间体21A(15mg，0.042mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.044mL，0.251mmol)。在室温搅拌2分钟后，添加氯甲酸苄酯(0.013mL，0.092mmol)。将混合物加热至60℃且保持2小时。将混合物浓缩并再溶于1ml DMF并用制备型HPLC(方法A，50-100％B，6min.)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到实施例76(5mg，9.95μmol，23.77％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，7.89(dd，J＝8.1，0.8Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.75(br.s.，1H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，7.86-7.51(m，1H)，7.48-7.44(m，2H)，7.43-7.33(m，3H)，5.25(s，2H)，2.68(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.22(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：492.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：98％。
实施例77
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑
中间体77A：2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑
在110℃，将DIAD(0.016mL，0.083mmol)于甲苯(0.5mL)中的溶液分5份加到中间体71D(10mg，0.028mmol)、2-甲氧基乙醇(4.24mg，0.056mmol)和三苯基膦(14.60mg，0.056mmol)于甲苯(2mL)中的混合物(各0.4ml，30分钟)中，然后在110℃搅拌30分钟。将混合物浓缩并再溶于1ml DMF并用制备型HPLC(方法A，60-100％B，6min.)进行纯化。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体77A(10mg，0.023mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，7.60(d，J＝2.5Hz，1H)，7.88-7.50(m，1H)，7.16(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.27-4.08(m，2H)，3.82-3.67(m，2H)，3.40(s，3H)，2.68(s，3H)。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-90.22(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.47min，MS(ESI)m/z：418.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法A)：95％。
实施例77：
向中间体77A(5mg，0.012mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.072mL，0.036mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应用1滴水淬灭并浓缩。经由制备型LC/MS(方法C，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例77(3.0mg，7.79μmol，65.0％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.47(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95(d，J＝9.1Hz，1H)，7.74(d，J＝0.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.24-4.18(m，2H)，4.11(s，3H)，3.85-3.78(m，2H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：382.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例78
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(2-甲氧基乙氧基)苯并[d]噻唑
向实施例75(8.5mg，0.020mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.122mL，0.061mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用1滴水淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法C，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例78(6.6mg，0.017mmol，85％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.55(s，1H)，8.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.1Hz，1H)，6.90(d，J＝7.7Hz，1H)，4.41-4.32(m，2H)，4.11(s，3H)，3.88(dd，J＝5.4，3.7Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：382.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例79
N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体79A：N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-2，2，2-三氟-N-(苯基磺酰基)乙酰胺
向中间体26F(28mg，0.054mmol)于DCM(1ml)中的溶液中添加TFA(0.418ml，5.42mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂且将样品在真空下过夜。将残余物溶于DCM(1ml)，然后添加DIEA(0.095ml，0.542mmol)和苯磺酰氯(19.15mg，0.108mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂并用制备型HPLC(方法A，70-100％B，6min.)纯化残余物。将期望级分置于SpeedVac中过夜以除去溶剂，然后冻干，得到中间体79A(8mg，0.012mmol，22.62％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.68min，MS(ESI)m/z：653(M+H)+。
实施例79：
向中间体79A(8mg，0.012mmol)于THF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.074mL，0.037mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用1滴水淬灭并浓缩。残余物用1ml DMF稀释并经由制备型LC/MS(方法C，55-90％B，历经20分钟，然后在90％B保持10分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例79(3.9mg，7.49μmol，61.1％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.88(s，1H)，7.87-7.85(m，1H)，7.73(s，1H)，7.54(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，6.80(d，J＝1.7Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.03(t，J＝5.5Hz，2H)，3.34(t，J＝5.5Hz，2H)，2.75(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.48min，MS(ESI)m/z：521.0(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例80
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氨基甲酸甲酯
向中间体21A(6mg，0.017mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.058mL，0.335mmol)。在室温搅拌2分钟后，将氯甲酸甲酯(18.99mg，0.201mmol)加到溶液中且将混合物在60℃搅拌3小时。除去溶剂，将残余物溶于1ml DMF并经由制备型LC/MS(方法C，35-70％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例80(3.6mg，8.30μmol，49.6％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.72-8.68(m，2H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.52(m，3H)，7.51-7.45(m，1H)，3.82(s，3H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：416.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％
实施例81
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体26F(10mg，0.022mmol)和DIEA(0.039mL，0.221mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加4-氟苯-1-磺酰氯(8.59mg，0.044mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂并经由制备型LC/MS(方法C，45-85％B，历经10分钟，然后在100％B保持7分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例81(4.4mg，7.66μmol，34.7％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.71(d，J＝1.9Hz，1H)，8.67(s，1H)，7.93-7.88(m，2H)，7.78(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.83-7.51(m，1H)，7.23-7.12(m，3H)，6.80(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，4.05(t，J＝5.5Hz，2H)，3.35(t，J＝5.5Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：575.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例82
2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)-N苯基乙酰胺
中间体82A：2-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基)氧基)乙酸叔丁酯
向中间体15J(20mg，0.056mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加2-溴乙酸丁酯(0.041mL，0.278mmol)和NaH(4.45mg，0.111mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体82A(25mg，0.053mmol，95％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.71(s，2H)，7.87-7.66(m，3H)，7.44(t，J＝8.0Hz，1H)，6.79(d，J＝8.0Hz，1H)，4.78(s，2H)，2.68(s，3H)，1.48(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：474(M+H)+。
中间体82B：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-7-基氧基)乙酸
向中间体82A(16mg，0.034mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.260mL，3.38mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，除去溶剂，将残余物溶于1ml DMF并经由制备型LC/MS(方法D，：10-45％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到中间体82B(14mg，0.034mmol，99％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.25min，MS(ESI)m/z：418(M+H)+。
实施例82：
向中间体82B(6.5mg，0.016mmol)于CH2Cl2(1mL)中的溶液中添加DIEA(27.2μL，0.156mmol)和1-丙基磷酸环酐(T3P)(180μL，50wt％于乙酸乙酯中的溶液，0.047mmol)，添加苯胺(5.80，0.062mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，将残余物溶于1mlDMF并经由制备型LC/MS(方法C，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持7分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例82(5.0mg，10.15μmol，65.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.23(s，1H)，7.99(d，J＝1.7Hz，1H)，7.36-6.91(m，2H)，6.82(d，J＝7.7Hz，2H)，6.71(t，J＝8.0Hz，1H)，6.52(t，J＝8.0Hz，2H)，6.27(s，1H)，6.20(d，J＝7.7Hz，1H)，1.87(s，3H)，1.73-1.57(m，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.46min，MS(ESI)m/z：493.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例83
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加4-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯(12.15mg，0.050mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法C，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例83(6.2mg，9.93μmol，30.0％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.13(s，1H)，7.97-7.84(m，1H)，7.51-7.41(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，7.21-6.91(m，2H)，6.69-6.46(m，1H)，6.02-5.83(m，1H)，3.26-3.18(m，2H)，2.50(s，2H)，1.89(s，3H)，1.86(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：625.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例84
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-2，4-二氟苯磺酰胺
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加2，4-二氟苯-1-磺酰氯(10.56mg，0.050mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法C：0-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例84(7.8mg，0.013mmol，39.7％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.72(s，1H)，8.69(s，1H)，7.92(d，J＝6.1Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.84-7.52(m，1H)，7.15(s，1H)，7.01(s，1H)，6.96-6.88(m，1H)，6.75(s，1H)，4.07-4.03(m，2H)，3.73(s，3H)，3.46(t，J＝5.4Hz，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.45min，MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例85
N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-3，4-二氟苯磺酰胺
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加3，4-二氟苯-1-磺酰氯(10.56mg，0.050mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌2小时。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法C：0-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例85(2.3mg，3.88μmol，11.72％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.75-8.71(m，1H)，8.69-8.66(m，1H)，7.85-7.51(m，4H)，7.35-7.26(m，1H)，7.20-7.14(m，1H)，6.82-6.77(m，1H)，4.07(t，J＝5.4Hz，2H)，3.38(t，J＝5.5Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.51min，MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例86
4-氯-N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加4-氯苯-1-磺酰氯(10.49mg，0.050mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂并经由制备型LC/MS(方法C，60-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例86(4.9mg，8.29μmol，25.03％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.82-8.64(m，1H)，8.08-7.61(m，7H)，7.48-7.37(m，1H)，6.84-6.78(m，1H)，4.09-4.00(m，2H)，3.25-3.22(m，2H)，2.73(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：591.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例87
N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
中间体87A：N-(2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
向中间体26F(15mg，0.033mmol)和DIEA(0.058mL，0.331mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加4-甲基苯-1-磺酰氯(9.47mg，0.050mmol)于0.2ml DCM中的溶液。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法C，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到中间体87A(5.5mg，9.64μmol，29％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04-7.74(m，2H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，6.88(d，J＝1.4Hz，1H)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.17(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.67(s，3H)，2.36(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：571.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例87：
向中间体87A(3.32mg，5.82μmol)于DMF(0.5mL)中的溶液中添加甲醇钠/MeOH(0.035mL，0.5M，0.017mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭并经由制备型LC/MS(方法C，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例87(2.7mg，5.05μmol，87％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.55(d，J＝1.9Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.74(d，J＝8.3Hz，3H)，7.27(d，J＝8.3Hz，2H)，7.10(d，J＝2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝1.4Hz，1H)，4.22(br.s.，2H)，4.10(s，3H)，4.01(t，J＝5.5Hz，2H)，3.35-3.33(m，2H)，2.75(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：535.3(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例89
4-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体89A：2-氯-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
40℃在，向氯化铜(II)(1.661g，12.35mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中添加叔丁腈(1.769mL，13.38mmol)，接着添加中间体I-3A(2.2g，11.33mmol)，其为固体。将混合物在40℃搅拌2.0小时。HPLC和LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc稀释，用0.5HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂后，获得中间体89A(2.4g，11.23mmol，99％产率)，其为棕色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.07(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93-6.77(m，1H)，3.85(s，3H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.08min，MS(ESI)m/z：213.9(M+H)+。
中间体89B：2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(4.49g，33.7mmol)加到中间体89A(2.4g，11.23mmol)于甲苯(50mL)中的溶液中。将混合物在110℃加热1.5小时。TLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)淬灭，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用水(3×)、饱和碳酸氢钠(3×)、水(3×)洗涤并在真空下空气干燥1.0小时。将其在高真空下进一步干燥过夜，得到中间体89B，其为棕色固体(2.2g，11.02mmol，98％产率)。
中间体89C：(6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体89B(2.2g，11.02mmol)于DMF(50mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(2.325g，15.43mmol)和咪唑(1.313g，19.28mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。HPLC和TLC指示反应干净。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至120g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱30分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体89C(1.57g，5.00mmol，45.4％产率)，其为透明橙色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.09-6.94(m，1H)，6.81(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.01(s，9H)，0.23(s，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.74min，MS(ESI)m/z：314(M+H)+。
中间体89D：6-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-2(28mg，0.121mmol)、中间体89C(37.9mg，0.121mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.93mg，6.03μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.121mL，2M，0.241mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在135℃加热40分钟。LCMS指示反应干净。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，
经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至75％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体89D(48mg，0.103mmol，85％产率)。LC-MS：方法C，梯度时间1分钟，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：466.2(M+H)+。
中间体89E：2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体89D(48mg，0.103mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加乙酸(0.013mL，0.227mmol)，接着滴加1.0N TBAF/THF(0.124mL，0.124mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc稀释，用水、饱和碳酸氢钠(2×)、盐水洗涤并经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12g ISCO柱(用0％至80％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗产物。收集期望级分，得到中间体89E(36mg，0.102mmol，99％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，8.93-8.77(m，1H)，7.94(s，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝1.7Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.58(s，3H)，2.83(s，3H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.21min，MS(ESI)(m/z)352[M+H]+
中间体89F：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在110℃，将DIAD(0.055mL，0.282mmol)于1ml甲苯中的溶液滴加到中间体89E(33mg，0.094mmol)、(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(18.16mg，0.113mmol)和三苯基膦(49.3mg，0.188mmol)于甲苯(1mL)中的混合物中。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体89F(45mg，0.091mmol，97％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.05(s，1H)，8.79(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，6.93(d，J＝1.7Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.09(t，J＝5.5Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.50(t，J＝5.4Hz，2H)，2.78(s，3H)，2.69(s，3H)，1.44(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.49min，MS(ESI)(m/z)495.1[M+H]+。
中间体89G：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
向中间体89F(40mg，0.081mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1mL，12.98mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂。将粗样品用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体89G(30mg，0.076mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.05(s，1H)，8.81(d，J＝1.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.29(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(d，J＝1.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.26(t，J＝5.1Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.35(t，J＝5.0Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.91min，MS(ESI)m/z：395(M+H)+。
实施例89：
向中间体89G(15mg，0.038mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(8.88mg，0.046mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.066mL，0.380mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，50-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例89(0.9mg，1.629μmol，4.28％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.06(s，1H)，8.80(d，J＝1.9Hz，1H)，7.95-7.85(m，3H)，7.24-7.15(m，3H)，6.81(dd，J＝2.2，0.8Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.06(t，J＝5.5Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝5.5Hz，2H)，2.77(s，3H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：553.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例90
4-氟-N-(2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体90A：2-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将DIAD(0.798mL，4.10mmol)加到4-硝基-3-(三氟甲基)苯酚(0.34g，1.642mmol)于THF(1.0mL)中的混合物中。接着历经3小时，使用注射泵将(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.529g，3.28mmol)和三苯基膦(0.861g，3.28mmol)于THF(10mL)中的溶液加到上述混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体90A(1.1g，1.570mmol，96％产率)，其为棕色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.30(d，J＝2.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，4.18-4.13(m，2H)，3.58(q，J＝5.4Hz，2H)，1.45(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.07min，MS(ESI)m/z：251[M+1-Boc]+。
中间体90B：2-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向中间体90A(574mg，1.64mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(100mg，1.640mmol)。将混合物在氢气气氛(气球)下在室温搅拌3.0小时。HPLC和TLC指示反应完成。通过过滤除去Pd/C。将滤液浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体90B(670mg，1.569mmol，96％产率)，其为深色油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.98(d，J＝2.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝8.7，2.9Hz，1H)，6.70(d，J＝8.8Hz，1H)，6.36(br.s.，1H)，3.96(t，J＝5.1Hz，2H)，3.91(br.s.，2H)，3.50(d，J＝5.0Hz，2H)，1.62(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.83min，MS(ESI)m/z：221(M+H-Boc)+。
中间体90C：2-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体90B(180mg，0.562mmol)于乙腈(5mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(128mg，1.686mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(219mg，0.562mmol)/乙腈(2mL)(5min)。将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体90C(100mg，0.265mmol，47.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ7.48(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(d，J＝2.5Hz，1H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(t，J＝5.5Hz，2H)，1.44(s，9H)。19F NMR(471MHz，甲醇-d4)δ-63.25(s，3F)。LC-MS：方法C，RT＝1.85min，MS(ESI)m/z：378(M+H)+。
中间体90D：(2-((2-溴-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
在氩气下将叔丁腈(0.061mL，0.464mmol)加到溴化铜(II)(101mg，0.450mmol)/无水乙腈(2mL)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加中间体90C(100mg，0.265mmol)于无水乙腈(2mL)中的混悬液。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体90D(92mg，0.208mmol，79％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法C，RT＝2.20min，MS(ESI)m/z：547.2(M+H)+。
中间体90E：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-1(15.24mg，0.045mmol)和中间体90D(20mg，0.045mmol)[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.851mg，2.266μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.045mL，2M，0.091mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在135℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至75％二氯甲烷/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体90E(25.9mg，0.045mmol，100％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法C，梯度时间1分钟，RT＝1.67min，MS(ESI)m/z：571(M+H)+。
中间体90F：2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体90E(25.7mg，0.045mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加甲醇钠(0.090mL，0.5M，0.045mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用DCM和水稀释，用DCM萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体90F(10mg，0.019mmol，41.6％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.63(s，1H)，8.51(s，1H)，7.75(s，1H)，7.65(d，J＝1.7Hz，1H)，7.39(s，1H)，4.14(t，J＝5.5Hz，2H)，4.11(s，3H)，3.52(t，J＝5.4Hz，2H)，2.64(s，3H)，1.44(s，9H)。LC-MS：方法C，R＝2.66min，MS(ESI)m/z：535(M+H)+。
中间体90G：2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
向中间体90F(7mg，0.013mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(0.020mL，0.262mmol)。将混合物在室温搅拌5小时。除去溶剂，中间体90G未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝2.15min，MS(ESI)m/z：435(M+H)+。
实施例90：
向中间体90G(5.65mg，0.013mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(3.04mg，0.016mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.023mL，0.130mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例90(4.4mg，7.43μmol，57.1％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.72(d，J＝1.7Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，7.13-7.03(m，3H)，6.59-6.54(m，2H)，6.42(d，J＝2.2Hz，1H)，3.30(t，J＝5.2Hz，2H)，3.26(s，3H)，2.45(br.s.，2H)，1.82(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例91
N-(2-(2-(2-环丙基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体91A：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(2-环丙基-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
在室温向中间体I-1B(400mg，1.208mmol)/DMF(5mL)添加Cs2CO3(1181mg，3.62mmol)。将棕色溶液在室温搅拌5分钟，接着添加2-溴-1-环丙基乙酮(438mg，2.416mmol)/乙腈(0.4mL)。将混合物在室温搅拌2小时。TLC和LCMS指示反应干净。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体91A(490mg，1.186mmol，98％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法C，RT＝2.03min，MS(ESI)m/z：356和358[M+1-tBu]+.
中间体91B：5-溴-2-环丙基-7-甲基喹喔啉
向中间体91A(490mg，1.186mmol)/DCM(4mL)中添加4.0N HCl/二噁烷(3.56mL，14.23mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。TLC指示反应完成。除去溶剂得到脱保护的中间体，其为黄色油状物。将脱保护的中间体溶于THF(4mL)。先后添加二水合氯化亚锡(II)(883mg，3.91mmol)和浓HCl(0.146mL，1.779mmol)。将混合物置于在45℃预热的油浴中并在其中搅拌1.0小时。TLC和LCMS指示反应干净。反应混合物用EtOAc/水稀释并用饱和碳酸氢钠中和。将混合物在室温搅拌15分钟并用EtOAc(5X)萃取。通过分液漏斗除去析出物(氢氧化锡)。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-60％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体91B(310mg，1.178mmol，99％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.76(s，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.34-2.23(m，1H)，1.30-1.25(m，2H)，1.24-1.16(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.07min，MS(ESI)m/z：263和265.(M+H)+。
中间体91C：2-环丙基-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
将中间体91B(30mg，0.114mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(50.7mg，0.200mmol)、乙酸钾(22.38mg，0.228mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.79mg，3.42μmol)于二噁烷(2mL)中的混合物用氩气脱气10分钟。将反应小瓶在微波反应器中在120℃加热30分钟。LCMS指示原料完全转化且反应干净。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，获得中间体91C的粗样品并未经纯化用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝2.03min，MS(ESI)m/z：229(M+H)+(硼酸)。
实施例91：
向中间体91C(34.8mg，0.112mmol)、中间体I-5(20mg，0.045mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.834mg，2.246μmol)中添加甲苯(3mL)、EtOH(1mL)和碳酸钠(0.045mL，2M，0.090mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例91(6.8mg，0.012mmol，27.6％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.67(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.95-7.81(m，3H)，7.48-7.37(m，3H)，6.85(s，1H)，4.05(t，J＝5.0Hz，2H)，3.22(br.s.，2H)，2.72(s，3H)，2.64(s，3H)，1.29-1.13(m，5H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例92
2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸苄酯
中间体92A：2-(3-甲基-4-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在110℃，历经2小时，使用注射泵将DIAD(7.77mL，40.0mmol)于2ml甲苯中的溶液加到3-甲基-4-硝基苯酚(3.4g，22.20mmol)、(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.29g，26.6mmol)和三苯基膦(6.99g，26.6mmol)于甲苯(50mL)中的混合物中。将反应混合物在110℃再搅拌30分钟，然后在室温过夜。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体92A(3.3g，11.14mmol，50.2％产率)。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.84-6.77(m，2H)，4.97(br.s.，1H)，4.09(t，J＝5.1Hz，2H)，3.56(q，J＝5.0Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.03min，MS(ESI)m/z：197(M+H-Boc)+。
中间体92B：2-(4-氨基-3-甲基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在氩气下，向中间体92A(3.5g，11.81mmol)于乙酸乙酯(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(200mg，23.62mmol)。将混合物在氢气气氛(气球)下在室温搅拌过夜。通过过滤除去Pd/C。将滤液浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱45分钟)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体92B(2.5g，9.39mmol，79％产率)，其为粉色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.67(s，1H)，6.62(d，J＝1.7Hz，2H)，5.00(br.s.，1H)，3.95(t，J＝5.1Hz，2H)，3.49(d，J＝5.0Hz，2H)，3.37(br.s.，2H)，2.16(d，J＝0.6Hz，3H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：167[M+1-Boc]+.
中间体92C：2-(2-氨基-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体92B(2.5g，9.39mmol)于乙腈(20mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(1.072g，14.08mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(3.66g，9.39mmol)于乙腈(10mL)(5min)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应干净。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释.The通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物从甲醇中析出，通过过滤收集，用乙腈洗涤，得到中间体92C(2.8g，8.66mmol，92％产率)，其为微黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ6.97(d，J＝2.2Hz，1H)，6.75(d，J＝1.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.02(t，J＝5.0Hz，2H)，3.53(d，J＝4.7Hz，2H)，2.53(s，3H)，1.46(s，9H).LC-MS：方法C，RT＝2.57min，MS(ESI)m/z：324(M+H)+。
中间体92D：2-(2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体92C(2.8g，8.66mmol)和氯化铜(II)(1.029g，10.39mmol)于乙腈(30mL)中的搅拌溶液中添加叔丁腈(1.487mL，11.26mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，粗深色油状物用120g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体92D(1.75g，5.10mmol，59.0％产率)，其为类白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.05(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，5.00(br.s.，1H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.56(d，J＝5.0Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.21min，MS(ESI)m/z：343(M+H)+。
中间体92E：2-(2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
向中间体92D(100mg，0.292mmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中添加TFA(1.124mL，14.58mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩且将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体92E(70mg，0.288mmol，99％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06-6.84(m，1H)，4.19(t，J＝5.2Hz，2H)，3.28(br.s.，2H)，2.58(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：243(M+H)+。
中间体92F：2-(2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸苄酯
在室温向中间体92E(70mg，0.288mmol)于THF(1mL)中的搅拌溶液中添加碳酸氢钠(1.154mL，2M，2.307mmol)。滴加CBz-Cl(0.049mL，0.346mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-60％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望产物并浓缩，得到中间体92F(100mg，0.265mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.38-7.35(m，5H)，7.04(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝1.3Hz，1H)，5.25(br.s.，1H)，5.12(s，2H)，4.72(s，1H)，4.07(t，J＝5.1Hz，2H)，3.64(q，J＝5.3Hz，2H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.22min，MS(ESI)m/z：377(M+H)+。
实施例92：
向中间体I-2(30mg，0.129mmol)、中间体92F(58.5mg，0.155mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.28mg，6.46μmol)中添加甲苯(3mL)、EtOH(1mL)和碳酸钠(0.129mL，2M，0.259mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例92(42mg，0.079mmol，61.5％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.01(s，1H)，7.60-7.48(m，2H)，7.36(d，J＝4.4Hz，4H)，7.33-7.28(m，1H)，7.00(br.s.，1H)，5.05(s，2H)，4.80(s，2H)，4.10(t，J＝5.5Hz，2H)，3.48-3.41(m，5H)，2.74(s，3H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：529.2(M+H)+。
实施例93
4-氯-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体93A：2-氯-4-甲氧基-1-硝基苯
向2-氯-4-氟-1-硝基苯(220mg，1.253mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加甲醇钠(7.52mL，0.5，3.76mmol)。将混合物在室温搅拌1.0小时。LCMS指示反应完成将混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，历经12分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体93A(230mg，1.226mmol，98％产率)，其为黄色液体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.02(d，J＝9.2Hz，1H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，6.89(dd，J＝9.2，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.80min，MS(ESI)m/z：188(M+H)+。
中间体93B：2-氯-4-甲氧基苯胺
向中间体93A(230mg，1.226mmol)于MeOH(6.0mL)中的溶液中添加氯化铵(1312mg，24.52mmol)和锌粉(802mg，12.26mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去MeOH。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体93B(193mg，1.225mmol，100％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.86(t，J＝2.5Hz，1H)，6.76-6.64(m，2H)，3.74(d，J＝3.1Hz，3H)。LC-MS：方法C，RT＝0.8min，MS(ESI)m/z：158(M+H)+。
中间体93C：4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体93B(190mg，1.206mmol)于乙腈(5.0mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(161mg，2.110mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(635mg，1.628mmol)于乙腈(2.0mL)(5min)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去乙腈。混合物用EtOAc稀释，THF/饱和碳酸氢钠。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体93C(250mg，1.165mmol，97％产率)，其为黄色固体且未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，6.91(d，J＝2.4Hz，1H)，3.79(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.38min，MS(ESI)m/z：215(M+H)+。
中间体93D：2-溴-4-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑
在40℃向溴化铜(II)(0.21g，1.51mmol)于乙腈(8mL)中的溶液中添加叔丁腈(0.200mL，1.514mmol)，接着添加中间体93C(250mg，1.165mmol)，其为固体。将混合物在40℃搅拌2.0小时。HPLC和LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc稀释，用0.5HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂后，获得中间体93D(215mg，0.772mmol，66.3％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(d，J＝2.4Hz，1H)，7.13(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.08min，MS(ESI)m/z：279.9(M+H)+。
实施例93：
向中间体I-2(11mg，0.047mmol)、中间体93D(15.85mg，0.057mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.936mg，2.370μmol)中添加甲苯(3mL)、EtOH(1mL)和碳酸钠(0.047mL，2M，0.095mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热40分钟。LCMS指示反应干净。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，45-85％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例93(3.3mg，8.47μmol，17.86％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.77(d，J＝2.5Hz，1H)，7.32(d，J＝2.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.89(s，3H)，3.47(s，3H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：386.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例94
5-(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
向中间体I-2E(5mg，0.019mmol)、(5-甲氧基苯并呋喃-2-基)硼酸(4.31mg，0.022mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(0.764mg，0.936μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.019mL，2M，0.037mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D；50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例94(5.1mg，0.014mmol，75.0％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.07(s，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.89(s，1H)，7.61-7.58(m，1H)，7.31(d，J＝2.5Hz，1H)，6.98-6.96(m，1H)，4.80(s，2H)，3.83(s，3H)，3.82(s，3H)，3.47(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.36min，MS(ESI)m/z：335.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：92％。
实施例95
N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体95A：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体1-2(40mg，0.172mmol)、中间体92D(59.1mg，0.172mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.04mg，8.62μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.172mL，2M，0.345mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热40分钟。LCMS指示反应干净。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体95A(80mg，0.162mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.06(d，J＝3.5Hz，1H)，8.85(d，J＝3.3Hz，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.23(t，J＝2.6Hz，1H)，6.93(br.s.，1H)，5.07(br.s.，1H)，4.83(d，J＝2.4Hz，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.60-3.53(m，5H)，2.83(s，3H)，2.70(d，J＝2.0Hz，3H)，1.48(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：495(M+H)+。
中间体95B：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
在室温向中间体95A(18mg，0.036mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加2，6-卢剔啶(16.95μl，0.146mmol)，接着添加TMS-OTf(13.15μl，0.073mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将另一份TMS-OTf(13.15μl，0.073mmol)加到混合物中且将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体95B(14.2mg，0.036mmol，98％产率)。样品未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.06(s，1H)，8.82(d，J＝1.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，4.82-4.81(m，2H)，4.15(t，J＝5.2Hz，2H)，3.15(t，J＝5.1Hz，2H)，2.79(s，3H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：243(M+H)+。
实施例95：
向中间体95B(14.20mg，0.036mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.063mL，0.360mmol)和苯磺酰氯(5.57μl，0.043mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经12分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例95(3.3mg，6.05μmol，16.80％产率)。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.06(s，1H)，8.80(d，J＝1.5Hz，1H)，7.97-7.84(m，3H)，7.55(d，J＝7.4Hz，1H)，7.52-7.47(m，2H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，6.81(d，J＝1.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.35(t，J＝5.7Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.43min，MS(ESI)m/z：535.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例96
2-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体95B(8mg，0.020mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.035mL，0.203mmol)和2-氟苯-1-磺酰氯(4.74mg，0.024mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例96(4.2mg，7.60μmol，37.5％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(d，J＝0.8Hz，1H)，7.84(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.74-7.65(m，1H)，7.43-7.34(m，3H)，6.76(d，J＝1.4Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.35-3.33(m，2H)，2.74-2.71(m，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：553.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例97
3-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体95B(8mg，0.020mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.035mL，0.203mmol)和3-氟苯-1-磺酰氯(4.74mg，0.024mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例97(4.1mg，7.34μmol，36.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.80(d，J＝1.9Hz，1H)，8.14(br.s.，1H)，8.02(s，1H)，7.73-7.61(m，3H)，7.50(s，1H)，7.45(s，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.06(t，J＝5.4Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.26(d，J＝5.0Hz，2H)，2.74(s，3H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：553.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例98
N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)甲磺酰胺
中间体98A：2-(3-氯-4-硝基苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.67g，22.79mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加1N双(三甲基甲硅烷基)氨基钠/THF(25.06mL，25.06mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。添加2-氯-4-氟-1-硝基苯(2g，11.39mmol)且将反应混合物在室温搅拌2小时。混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(加载于氯仿中，0％至45％EtOAc/己烷，历经15分钟，使用120g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体98A(3.6g，11.37mmol，100％产率)，其为黄色液体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.10-7.87(m，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.88(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.57(q，J＝5.4Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.04min，MS(ESI)m/z：217[M+1-Boc]+.
中间体98B：2-(4-氨基-3-氯苯氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体98A(3.6g，11.37mmol)于MeOH(6.0mL)中的溶液中添加氯化铵(7.30g，136mmol)和锌粉(4.46g，68.2mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去MeOH。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体98B(2.9g，10.11mmol，89％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.86(d，J＝2.4Hz，1H)，6.80-6.65(m，2H)，3.94(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(q，J＝4.9Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝1.52min，MS(ESI)m/z：187[M+1-B0c]+。
中间体98C：2-(2-氨基-4-氯苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体98B(2.9g，10.11mmol)/乙腈(30mL)中添加硫氰酸铵(1.347g，17.70mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(5.32g，13.65mmol)/乙腈(2.0mL)(5min)。将混合物在室温搅拌过夜。除去乙腈。残余物用EtOAc和饱和碳酸氢钠稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体98C(2.8g，8.14mmol，81％产率)，其为黄色固体且未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，3.97(t，J＝5.4Hz，2H)，3.48-3.39(m，2H)，1.41(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝1.71min，MS(ESI)m/z：344(M+H)+。
中间体98D：2-(2-溴-4-氯苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在40℃向溴化铜(II)(1.402g，9.77mmol)于乙腈(30mL)中的溶液中添加叔丁腈(1.399mL，10.59mmol)，接着添加中间体98C(2.8g，8.14mmol)，其为固体。将混合物在40℃搅拌2.0小时，然后在室温搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释，用0.5HCl、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体98D(240mg，0.589mmol，7.23％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，7.11(d，J＝2.4Hz，1H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.56(q，J＝5.3Hz，2H)，1.46(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.21min，MS(ESI)m/z：406.9和408.9(M+H)+。
中间体98E：2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体1-2(40mg，0.172mmol)、中间体98D(70.3mg，0.172mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.04mg，8.62μmol)中添加甲苯(1.5mL)、EtOH(0.5mL)和碳酸钠(0.172mL，2M，0.345mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。收集期望级分并浓缩，得到中间体98E(85mg，0.165mmol，96％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.80(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29(d，J＝2.2Hz，1H)，7.05(br.s.，1H)，4.81(s，2H)，4.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.39-3.34(m，2H)，2.70(s，3H)，1.39(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：515(M+H)+。
中间体98F：2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
在0℃向中间体98E(85mg，0.165mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加2，6-卢剔啶(0.058mL，0.495mmol)，接着添加TMS-OTf(0.135mL，0.75mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。向残余物中添加1ml MeOH并在室温搅拌15分钟并浓缩，得到中间体98F(65mg，0.157mmol，95％产率)，其为黄色固体。粗样品未经纯化即用于下一步。。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ9.04(s，1H)，8.90-8.82(m，1H)，7.92(s，1H)，7.38(d，J＝2.2Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.10(t，J＝5.0Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.10(br.s.，2H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.91min，MS(ESI)m/z：415(M+H)+。
实施例98：
向中间体98F(12.45mg，0.03mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.052mL，0.300mmol)和甲磺酰氯(4.12mg，0.036mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。反应用水淬灭并除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例98(6.2mg，0.013mmol，41.9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.79(d，J＝1.9Hz，1H)，8.06(d，J＝0.6Hz，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(s，1H)，4.81(s，2H)，4.18(t，J＝5.5Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.40(d，J＝5.0Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.70(s，3H)..LC-MS：方法C，RT＝2.10min，MS(ESI)m/z：493.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例99
N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体98F(12.45mg，0.03mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添DIEA(0.052mL，0.300mmol)和苯磺酰氯(6.36mg，0.036mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭并除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-100％B，历经11分钟，然后在100％B保持4分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例99(7.0mg，0.012mmol，41.6％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.04(s，1H)，8.73(d，J＝1.4Hz，1H)，8.00(s，2H)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H)，7.69-7.54(m，3H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，4.79(s，2H)，4.08(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.22(t，J＝5.0Hz，2H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：555.2(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例100
N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-2-氟苯磺酰胺
向中间体98F(12.45mg，0.03mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.052mL，0.300mmol)和2-氟苯-1-磺酰氯(7.01mg，0.036mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭并除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例100(7.6mg，0.013mmol，44.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.84(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.71-7.64(m，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.45-7.34(m，2H)，7.03(d，J＝2.5Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.36(t，J＝5.2Hz，2H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：573.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例101
N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体98F(14.52mg，0.035mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.061mL，0.350mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(8.17mg，0.042mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭并除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例101(11.3mg，0.020mmol，56.3％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.96-7.84(m，2H)，7.66(d，J＝2.5Hz，1H)，7.47-7.37(m，2H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.23(t，J＝5.2Hz，2H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.38min，MS(ESI)m/z：573.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例102
N-(2-(4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺
向中中间体98F(12.45mg，0.03mmol)于DMF(1mL)的溶液中添加DIEA(0.052mL，0.300mmol)和3-氟苯-1-磺酰氯(7.01mg，0.036mmol)。将混合物在室温搅拌15分钟。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭并除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，55-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例102(7.5mg，0.013mmol，42.8％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75-7.59(m，4H)，7.52-7.42(m，1H)，7.13(d，J＝2.5Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.09(t，J＝5.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.27(t，J＝5.2Hz，2H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：573.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例103
6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲腈
中间体103A：2-溴-4-甲氧基-1-硝基苯
向2-溴-4-氟-1-硝基苯(2g，9.09mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加甲醇钠(1.48g，27mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂且将残余物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(加载于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，历经40分钟，使用120g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体103A(1.7g，7.33mmol，81％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：231.9和233.9(M+H)+。
中间体103B：2-溴-4-甲氧基苯胺
向中间体103A(1.7g，7.33mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加氯化铵(7.84g，147mmol)和锌粉(4.79g，73.3mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应干净。除去MeOH。残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释并在室温搅拌10分钟。过滤混合物以除去不溶性物质。收集滤液，有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体103B(1.3g，6.43mmol，88％产率)，其为油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.76-6.70(m，2H)，3.79(br.s.，2H)，3.74(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：202和204(M+H)+。
中间体103C：4-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体103B(1.3g，6.43mmol)于乙腈(15mL)中的混合物中添加硫氰酸铵(0.857g，11.26mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟。滴加苄基三甲基三溴化铵(3.39g，8.69mmol)/乙腈(10mL)(5min)。将混合物在室温搅拌过夜。除去乙腈。混合物用EtOAc、饱和碳酸氢钠稀释。通过过滤除去不溶性物质。收集滤液的有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体103C(1.5g，5.79mmol，90％产率)，其为黄色固体且未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝1.41min，MS(ESI)m/z：259和261(M+H)+。
中间体103D：N-(4-溴-6-甲氧基-1，3-苯并噻唑-2-基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体103C(1.2g，4.63mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加DMAP(566mg，4.63mmol)和Boc2O(3032mg，13.89mmol)。将混合物在氩气下搅拌经过周末。将混合物分配于水(300mL)中并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用40g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化残余物。收集期望级分并浓缩，得到中间体103D(400mg，0.871mmol，18.80％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.40min，MS(ESI)m/z：302.9和304.9(M+H-Boc)+。
中间体103E：2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲腈
将中间体103D(100mg，0.218mmol)、氰化锌(25.6mg，0.218mmol)、三氟乙酸钯(II)(5.79mg，0.017mmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘(13.88mg，0.035mmol)和锌粉(4.27mg，0.065mmol)于DMA(1.5mL)中的混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在100℃加热20分钟。其用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗产物。收集期望级分，得到二-boc保护的中间体(50mg，0.123mmol，56.6％产率)，其为无色油状物。将中间体再溶于1ml DCM并添加TFA(0.839mL，10.88mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂且将残余物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗产物。收集期望级分并浓缩，得到中间体103E(24mg，0.117mmol，53.7％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.15(d，J＝2.6Hz，1H)，3.83(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.42min，MS(ESI)m/z：206(M+H)+。
中间体103F：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲腈
向溴化铜(II)(20.13mg，0.140mmol)和中间体103E(24mg，0.117mmol)于乙腈(2mL)中的搅拌溶液中添加叔丁腈(0.020mL，0.152mmol)。将混合物在20℃搅拌4.0小时。TLC和LCMS指示反应干净。真空除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用12gISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗品。获得中间体103F(15mg，0.056mmol，47.7％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49(d，J＝2.4Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，3.92(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.79min，MS(ESI)m/z：268.9和270.9(M+H)+。
实施例103：
向中间体I-2(9.5mg，0.041mmol)、中间体103F(11.02mg，0.041mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.672mg，2.047μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.041mL，2M，0.082mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，经由制备型LC/MS(方法D，45-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗产物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例103(1.7mg，4.34μmol，10.59％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.82(s，1H)，8.16(br.s.，1H)，8.09(s，1H)，7.75(br.s.，1H)，4.82(s，2H)，3.93(s，3H)，3.48(s，3H)，2.72(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.31min，MS(ESI)m/z：377.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例104
N-(2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体104A：4-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
向中间体103D(300mg，0.653mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(0.101mL，1.306mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体104A(235mg，0.654mmol，100％产率)，其为类白色固体且未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.24-7.20(m，2H)，3.86(s，3H)，1.56(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.30min，MS(ESI)m/z：359和360.9(M+H)+。
中间体104B：4-环丙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯
将中间体104A(30mg，0.084mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.82mg，8.35μmol)于THF(1mL)中的溶液脱气2分钟。向该溶液中添加环丙基溴化锌(II)(0.835mL，0.5M于THF中，0.418mmol)。将反应管密封并在65℃加热1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc/水稀释。有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗残余物。获得中间体104B(26mg，0.081mmol，97％产率)，其为无色油状物。LC-MS：方法C，RT＝2.33min，MS(ESI)m/z：321(M+H)+。
中间体104C：4-环丙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向中间体104B(125mg，0.390mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(3.01mL，39.0mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，将残余物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体104C(80mg，0.363mmol，93％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，5.19(br.s.，2H)，3.80(s，3H)，2.57-2.43(m，1H)，1.14-0.99(m，2H)，0.86-0.74(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：221(M+H)+。
中间体104D：2-溴-4-环丙基-6-甲氧基苯并[d]噻唑
向溴化铜(II)(188mg，1.307mmol)和中间体104C(240mg，1.089mmol)于乙腈(3mL)中的搅拌溶液中添加叔丁腈(0.187mL，1.416mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。除去乙腈，反应混合物用EtOAc稀释，用1.0N HCl淬灭。收集有机层，用0.5N HCl(2×)、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗油状物。收集期望级分并浓缩，得到中间体104D(180mg，0.633mmol，58.1％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.73(s，1H)，1.20-1.06(m，2H)，0.93-0.81(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.26min，MS(ESI)m/z：283.9和285.9.(M+H)+。
中间体104E：2-溴-4-环丙基苯并[d]噻唑-6-醇
在室温向中间体104D(150mg，0.528mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加三溴化硼(1.056mL，1.0M于DCM中，1.056mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc稀释，用冰和饱和NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12gISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗品。收集期望级分，得到中间体104E(100mg，0.37mmol，70.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(d，J＝2.2Hz，1H)，2.60(tt，J＝8.5，5.2Hz，1H)，1.14-1.03(m，2H)，0.90-0.78(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.01min，MS(ESI)m/z：269.9和271.9(M+H)+。
中间体104F：2-(2-溴-4-环丙基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在110℃，将DIAD(0.108mL，0.555mmol)于甲苯(1ml)中的溶液滴加中间体104E(50mg，0.185mmol)、(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(35.8mg，0.222mmol)和三苯基膦(97mg，0.370mmol)于甲苯(1mL)中的混合物中。将混合物在110℃搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并并用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)进行纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体104F(70mg，0.169mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.02(d，J＝2.4Hz，1H)，6.49(d，J＝2.4Hz，1H)，4.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.55(q，J＝5.2Hz，2H)，2.80-2.65(m，1H)，1.48-1.42(m，9H)，1.16-1.08(m，2H)，0.91-0.82(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.35min，MS(ESI)m/z：412.9和414.9(M+H)+。
中间体104G：2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-2(35mg，0.151mmol)、中间体104F(62.3mg，0.151mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.16mg，2M，7.54μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.151mL，0.302mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热40分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体104G(70mg，0.108mmol，71.3％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.82(s，1H)，8.02(s，1H)，7.49(br.s.，1H)，7.02(br.s.，1H)，6.58(br.s.，1H)，4.81(s，2H)，4.04(br.s.，2H)，3.47(s，3H)，3.33(m.，2H)，3.01-2.88(m，1H)，2.69(s，3H)，1.39(s，9H)，1.17(d，J＝7.4Hz，2H)，1.00(br.s.，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：521(M+H)+。
中间体104H：2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
在室温向中间体104G(65mg，0.125mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加2，6-卢剔啶(43.6μl，0.375mmol)，接着添加TMS-OTf(90μl，0.499mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体104H(52.5mg，0.125mmol，100％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.01min，MS(ESI)m/z：421(M+H)+。
实施例104：
向中间体104H(14mg，0.033mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.058mL，0.333mmol)和苯磺酰氯(5.15μl，0.040mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂。经由制备型纯化残余物LC/MS(方法D，50-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例104(4.8mg，8.56μmol，25.7％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.01(s，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.85(d，J＝7.2Hz，2H)，7.68-7.57(m，3H)，7.40(s，1H)，6.45(s，1H)，4.80(s，2H)，4.04(br.s.，2H)，3.47(s，3H)，3.19(br.s.，2H)，2.93(br.s.，1H)，2.68(s，3H)，1.17(d，J＝8.0Hz，2H)，0.97(d，J＝3.3Hz，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：561.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％
实施例105
N-(2-(4-环丙基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体104H(16mg，0.038mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.066mL，0.380mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(8.89mg，0.046mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例105(8.4mg，0.015mmol，38.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.81(s，1H)，8.02(br.s.，2H)，7.92-7.86(m，2H)，7.49-7.37(m，3H)，6.44(s，1H)，4.81(s，2H)，4.04(br.s.，2H)，3.47(s，3H)，3.21(br.s.，2H)，2.92(d，J＝5.2Hz，1H)，2.70-2.66(m，3H)，1.17(d，J＝7.4Hz，2H)，0.97(d，J＝2.5Hz，2H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：579.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例106
N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体106A：2-氯苯并[d]噻唑-6-醇
将氯化铝(7.01g，52.6mmol)加到2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑(3.5g，17.53mmol)于甲苯(80mL)中的溶液中。将混合物在110℃加热1.5小时。TLC指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用冰冷的1.0N HCl(50mL)淬灭，在室温搅拌30分钟。通过过滤收集析出物，用水(3×)、饱和碳酸氢钠(3×)、水(3×)洗涤并在真空下空气干燥1.0小时。将其在高真空下进一步干燥过夜，得到中间体106A(2.9g，15.62mmol，89％产率)，其为淡灰色固体。粗样品未经纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.65min，MS(ESI)m/z：185.8(M+H)+。
中间体106B：2-(2-氯苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
在110℃，将DIAD(0.943mL，4.85mmol)于甲苯(4mL)中的溶液滴加到中间体106A(300mg，1.616mmol)，tert-butyl(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(313mg，1.939mmol)和三苯基膦(848mg，3.23mmol)于甲苯(10mL)中的混合物中。混合物变成干净溶液并在110℃搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)进行纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体106B(620mg，1.508mmol，93％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.83(d，J＝9.0Hz，1H)，7.23(d，J＝2.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，5.12-4.94(m，2H)，4.11-4.05(m，2H)，3.57(q，J＝5.1Hz，2H)，1.51-1.42(m，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.49min，MS(ESI)m/z：329(M+H)+。
中间体106C：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-2(35mg，0.151mmol)、中间体106B(62.0mg，0.151mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(6.16mg，7.54μmol)中添加甲苯(0.75mL)、EtOH(0.25mL)和碳酸钠(0.151mL，2M，0.302mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体106C(63mg，0.119mmol，79％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(br.s.，1H)，8.80(br.s.，1H)，8.05-7.99(m，2H)，7.74(br.s.，1H)，7.16(d，J＝8.8Hz，1H)，7.05(br.s.，1H)，4.81(br.s.，2H)，4.08(br.s.，2H)，3.47(br.s.，3H)，3.36(br.s.，2H)，2.68(br.s.，3H)，1.39(br.s.，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.40min，MS(ESI)m/z：481(M+H)+。
中间体106D：2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙胺
向中间体106C(60mg，0.125mmol)于DCM(2ml)中的混合物中添加2，6-卢剔啶(43.6μl，0.375mmol)，接着添加TMS-OTf(90μl，0.499mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体106D(45mg，0.118mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，8.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.11(t，J＝4.8Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.17(br.s.，2H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.74min，MS(ESI)m/z：381(M+H)+。
实施例106：
向中间体106D(14mg，0.037mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.064mL，0.368mmol)和苯磺酰氯(5.69μl，0.044mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应混合物用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，40-80％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例106(10.7mg，0.021mmol，55.9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(br.s.，1H)，8.79(br.s.，1H)，8.12-7.94(m，3H)，7.85(d，J＝6.9Hz，2H)，7.69-7.53(m，4H)，7.08(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(br.s.，2H)，4.08(br.s.，2H)，3.47(br.s.，3H)，3.22(br.s.，2H)，2.68(br.s.，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.25min，MS(ESI)m/z：521.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例107
4-氟-N-(2-(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
向中间体106D(16mg，0.042mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.073mL，0.421mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(9.82mg，0.050mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应混合物用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，40-80％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例107(16.3mg，0.030mmol，70.5％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(br.s.，1H)，8.79(br.s.，1H)，8.09-7.97(m，3H)，7.90(br.s.，2H)，7.66(br.s.，1H)，7.42(t，J＝8.4Hz，2H)，7.07(d，J＝9.1Hz，1H)，4.81(br.s.，2H)，4.08(br.s.，2H)，3.47(m，3H)，3.23(br.s.，2H)，2.68(br.s.，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.25min，MS(ESI)m/z：539.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例108
4-氟-N-(2-(2-(2-(1-氟乙基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体108A：1-(5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基)乙酮
在氩气下在室温向5-溴-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(300mg，1.067mmol)于甲苯(5mL)中的混悬液中滴加N1，N2-二甲基乙-1，2-二胺(DMEDA)(0.126mL，1.l74mmol)和三甲基铝(1.601mL，3.20mmol)。将混合物在室温搅拌经过周末。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-80％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分，得到中间体108A(250mg，0.943mmol，88％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.50(s，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝1.7，1.0Hz，1H)，2.85(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.99min，MS(ESl)m/z：265和267(M+H)+。
中间体108B：2-乙酰基-7-甲基喹喔啉-5-基硼酸
将中间体108A(80mg，0.302mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(123mg，0.483mmol)、乙酸钾(59.2mg，0.604mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(9.86mg，0.012mmol)于二噁烷(1ml)中的混合物用氩气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩，得到中间体108B(69.0mg，0.3mmol)，其未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝1.94min，MS(ESI)m/z：231(M+H)+(硼酸)。
中间体108C：N-(2-(2-(2-乙酰基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体108B(69.0mg，0.3mmol)、中间体I-5(111mg，0.250mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(10.21mg，0.013mmol)中添加甲苯(1.5mL)、EtOH(0.5mL)和碳酸钠(0.250mL，2M，0.500mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。向反应混合物中添加EtOAc/水/盐水。通过用硅藻土垫过滤除去不溶性物质。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至12g ISCO柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至100％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体108C(20mg，0.036mmol，14.53％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.57(s，1H)，9.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.97-7.90(m，2H)，7.24-7.16(m，3H)，6.85(d，J＝1.5Hz，1H)，5.04-4.90(m，1H)，4.15-4.09(m，2H)，3.48-3.40(m，2H)，2.88(s，3H)，2.83(s，3H)，2.77(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：551(M+H)+。
中间体108D：4-氟-N-(2-(2-(2-(1-羟基乙基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
在0℃向中间体108C(20mg，0.036mmol)于MeOH(1.5ml)和THF(0.5mL)中的溶液中添加CeCl3(13.53mg，0.036mmol)和NaBH4(5.50mg，0.145mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。TLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体108D(20mg，0.036mmol，100％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.21(br.s.，1H)，8.78(br.s.，1H)，8.06(br.s.，1H)，8.02-7.94(m，1H)，7.90(br.s.，2H)，7.45(d，J＝16.8Hz，3H)，6.86(br.s.，1H)，5.86(br.s.，1H)，5.03(br.s.，1H)，4.05(d，J＝3.0Hz，2H)，3.21(d，J＝3.0Hz，2H)，2.73(br.s.，3H)，2.68(br.s.，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.33min，MS(ESI)m/z：553(M+H)+。
实施例108：
在-78℃向中间体108D(15mg，0.027mmol)于DCM(1ml)中的溶液中滴加二乙基氨基三氟化硫(7.17μl，0.054mmol)。将混合物自-78℃至室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应用水淬灭，用EtOAc萃取，合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，50-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例108(5.3mg，9.46μmol，34.9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.21(br.s.，1H)，8.83(br.s.，1H)，8.06(br.s.，2H)，7.90(br.s.，2H)，7.44(d，J＝13.5Hz，3H)，6.86(br.s.，1H)，6.19-5.98(m，1H)，4.05(br.s.，2H)，3.22(br.s.，2H)，2.73(br.s.，3H)，2.69(br.s.，3H)，1.85-1.75(m，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.70min，MS(ESI)m/z：555.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例109
N-(2-(4-氰基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体109A：2-(4-氰基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将中间体98E(60mg，0.116mmol)、氰化锌(27.36mg，0.232mmol)、三氟乙酸钯(II)(6.20mg，18.64μmol)、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1，1’-联萘(14.86mg，0.019mmol)和锌粉(4.57mg，0.070mmol)于DMA(2mL)中的混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热1小时。混合物用EtOAc/饱和碳酸氢钠稀释.有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗产物。收集期望级分并浓缩，得到中间体109A(10mg，0.020mmol，16.98％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，9.04(d，J＝2.0Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.66(dd，J＝4.2，2.4Hz，1H)，7.43(t，J＝2.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，4.19-4.14(m，2H)，3.62(d，J＝5.5Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.73(s，3H)，1.48(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：506(M+H)+。
中间体109B：6-(2-氨基乙氧基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲腈
在室温向中间体109A(10mg，0.020mmol)于DCM(1mL)中的混合物中添加2，6-卢剔啶(6.91μl，0.059mmol)，接着添加TMS-OTf(14.30μl，0.079mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和饱和NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体109B，其未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝1.83min，MS(ESI)m/z：406(M+H)+。
实施例109：
向中间体109B于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.034mL，0.197mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(4.61mg，0.024mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应用0.2ml MeOH淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，45-85％B，历经18分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例109(0.7mg，0.621μmol，3.15％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝0.5Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.59(dd，J＝3.2，2.6Hz，1H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，4.82(s，2H)，4.13(td，J＝5.1，2.5Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.24(t，J＝5.2Hz，2H)，2.78(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.20min，MS(ESI)m/z：564.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：97％。
实施例110
苯基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
中间体110A：乙酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体35B(125mg，0.370mmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加碳酸铯(362mg，1.111mmol)，然后滴加乙酸2-溴乙酯(0.049mL，0.445mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。粗样品用12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体110A(150mg，0.354mmol，96％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(d，J＝1.5Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.73(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.25(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，4.53-4.43(m，2H)，4.30-4.21(m，2H)，4.12(s，3H)，2.19-2.09(m，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.58min，MS(ESI)m/z：424(M+H)+。
中间体110B：2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
在室温向中间体110A(190mg，0.449mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的混悬液中添加1N NaOH(1.346mL，1.346mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和1N HCl稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体110B(155mg，0.394mmol，88％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.56(s，1H)，7.78(s，1H)，7.50(s，1H)，6.99(s，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.07(m，5H)，3.76(d，J＝4.1Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.62(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.41min，MS(ESI)m/z：382(M+H)+。
中间体110C：氯甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
在室温向中间体110B(150mg，0.393mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(1.387mL，1.966mmol)且将混合物在室温搅拌5小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂且将样品真空干燥过夜，得到中间体110C(175mg，0.394mmol，100％产率)，其为黄色固体。其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝2.73min，MS(ESI)m/z：444(M+H)+。
实施例110：
向中间体110C(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加苯胺(14.69mg，0.158mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.451mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS指示反应完成。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应混合物并用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，70-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例110(8.6mg，0.017mmol，37.8％产率)。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(br.s.，1H)，8.71(s，1H)，8.57(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56(s，1H)，7.48(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(t，J＝7.6Hz，2H)，7.03(s，1H)，6.99(t，J＝7.4Hz，1H)，4.47(br.s.，2H)，4.33(br.s.，2H)，4.07(s，3H)，2.74(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.80min，MS(ESI)m/z：501.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例111
吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体110C(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加吡啶-3-胺(14.84mg，0.158mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.451mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应。真空除去溶剂。经由制备型纯化粗品LC/MS(方法D，55-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例111(4.1mg，8.17μmol，18.14％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(br.s.，1H)，8.65(br.s.，1H)，8.58(s，1H)，8.22(d，J＝3.6Hz，1H)，7.91(d，J＝8.0Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.57(s，1H)，7.42-7.29(m，1H)，7.03(s，1H)，4.50(br.s.，2H)，4.34(br.s.，2H)，4.08(s，3H)，2.78-2.69(m，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.09min，MS(ESI)m/z：502.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例112
6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体110C(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加6-甲氧基吡啶-3-胺(19.58mg，0.158mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.451mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时。LCMS指示反应完成。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应。真空除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法D，70-100％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例112(8.6mg，0.016mmol，35.2％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.77(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，8.24(br.s.，1H)，7.81(s，1H)，7.78(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.03(s，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(br.s.，2H)，4.33(br.s.，2H)，4.08(s，3H)，3.80(s，3H)，2.75(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.52min，MS(ESI)m/z：532.25(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例113
吡啶-4-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体110C(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加吡啶-4-胺(14.84mg，0.158mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.451mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经15分钟，然后在100％B保持6分钟)纯化粗样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例113(2.6mg，4.98μmol，11.05％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，8.38(d，J＝4.7Hz，2H)，7.82(s，1H)，7.57(s，1H)，7.45(d，J＝5.0Hz，2H)，7.04(s，1H)，4.51(br.s.，2H)，4.35(br.s.，2H)，4.08(s，3H)，2.75(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.11min，MS(ESI)m/z：502.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例114
N-(2-(2-(2-((二氟甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体114A：7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉-2-甲酸甲酯
将5-溴-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(225mg，0.800mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(447mg，1.761mmol)、乙酸钾(196mg，2.001mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(26.1mg，0.032mmol)于二噁烷(3.0mL)中的混合物用氩气脱气10分钟。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。LCMS指示原料完全转化。混合物用EtOAc/水稀释，通过过滤除去不溶性物质。滤液用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用快速色谱(加载于氯仿中，5％至75％EtOAc/己烷，历经12分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体114A(225mg，0.686mmol，86％产率)，其为棕色固体。LC-MS：方法C，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：247(M+H)+(硼酸)。
中间体114B：5-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
向中间体114A(89mg，0.271mmol)、中间体I-5(115mg，0.258mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(10.54mg，0.013mmol)中添加甲苯(3mL)、EtOH(1mL)和碳酸钠(0.258mL，2M，0.516mmol)。混合物用氩气脱气5分钟。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体114B(45mg，0.039mmol，15.01％产率)，其为黄色固体[注意：在这些反应条件下发生与EtOH溶剂的酯交换]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.62(s，1H)，9.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.84(s，1H)，8.17(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，8.00-7.76(m，2H)，7.23-7.07(m，2H)，6.84(dd，J＝2.4，0.9Hz 1H)，4.63(q，J＝7.3Hz，2H)，4.12-4.03(m，2H)，3.48-3.39(m，2H)，1.93(s，3H)，1.59(s，3H)，1.54(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.44min，MS(ESI)m/z：581(M+H)+。
中间体114C：4-氟-N-(2-(2-(2-(羟基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基)苯磺酰胺
将NaBH4(2.93mg，0.077mmol)和氯化钙(4.30mg，0.039mmol)溶于THF(2ml)且将混合物在室温搅拌1.5小时，接着添加中间体114B(45mg，0.039mmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌1.5小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用水和EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体114C(20mg，0.037mmol，96％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法C，RT＝2.23min，MS(ESI)m/z：539(M+H)+。
实施例114：
在65℃，历经40分钟，向中间体114C(20mg，0.037mmol)和硫酸钠(1.319mg，9.28μmol)于乙腈(2.0mL)中的经加热混悬液中滴加2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸(5.76μl，0.056mmol)于乙腈(0.5mL)，将混合物在65℃搅拌0.5小时。将混合物冷却至室温后，其用EtOAc稀释并用NaHCO3淬灭，用EtOAc萃取。合并的有机层用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，40-80％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗样品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例114(0.4mg，0.584μmol，1.259％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.48min，MS(ESI)m/z：589.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：86％。
实施例115
6-甲氧基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
中间体115A：2-(2-氯苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
向中中间体I-4A(500mg，2.69mmol)于DMF(10mL)的溶液中添加碳酸铯(1755mg，5.39mmol)，然后滴加乙酸2-溴乙酯(0.356mL，3.23mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将粗样品溶于10ml THF，接着添加NaOH(5.39mL，1M，5.39mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体115A(550mg，2.395mmol，89％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.99(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.10-4.04(m，2H)，4.01-3.91(m，2H)。LC-MS：方法C，RT＝1.64min，MS(ESI)m/z：230(M+H)+。
中间体115B：2-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
向中间体I-1(512mg，1.524mmol)、中间体115A(350mg，1.524mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(49.8mg，0.061mmol)中添加甲苯(3mL)和EtOH(1)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(1.524mL，2M，3.05mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。将残余物溶于1ml DMSO和DCM并加载至40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)。合并期望的级分并浓缩，得到中间体115B(550mg，1.363mmol，89％产率)，其为棕-黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.75(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(s，1H)，8.03(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.86-7.46(m，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15(dd，J＝9.0，2.4Hz，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.04(d，J＝4.6Hz，2H)，2.67(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.73(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝2.31min，MS(ESI)m/z：404(M+H)+。
中间体115C：2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
向中间体115B(550mg，1.363mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加NaOMe/MeOH(4.3M，0.936mL，4.09mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应用1N HCl(12ml)淬灭并用DCM(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得到中间体115C(400mg，1.089mmol，80％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.45(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，4.27-4.18(m，2H)，4.14(s，3H)，4.08-4.01(m，2H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.31min，MS(ESI)m/z：368(M+H)+。
中间体115D：氯甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
在室温向中间体115C(150mg，0.408mmol)于THF(3mL)中的混悬液中添加15％光气/甲苯(1.440mL，2.041mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，获得中间体115D(175mg，0.407mmol，100％产率)，其为黄色固体。其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝2.56min，MS(ESI)m/z：430(M+H)+。
实施例115：
向6-甲氧基吡啶-3-胺(15.16mg，0.122mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加中间体115D(15mg，0.035mmol)/THF(0.5mL)，接着添加DIEA(0.061mL，0.349mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应并浓缩。经由制备型LC/MS(方法D，50-100％B，历经12分钟，然后在100％B保持7分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例115(5.0mg，9.56μmol，27.4％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.57(d，J＝1.4Hz，1H)，8.24(br.s.，1H)，8.01(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86-7.72(m，3H)，7.19(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，4.54-4.42(m，2H)，4.38-4.29(m，2H)，4.07(s，3H)，3.79(s，3H)，2.62(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝＝2.23min，MS(ESI)m/z：518.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例116
5-氰基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体110B于THF(0.5mL)中的溶液中添加(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酰氯(21.42mg，0.118mmol)(23.80mg，0.131mmol)于DCM和甲苯中的混悬液，接着添加DIEA(0.046ml，0.262mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。混合物用含01％TFA的10％水/乙腈淬灭。除去溶剂并经由制备型LC/MS(方法D，50-85％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化粗品。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例116(9.0mg，0.016mmol，61.9％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.51(br.s.，1H)，8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.65(d，J＝1.7Hz，1H)，8.58(d，J＝1.7Hz，1H)，8.29(s，1H)，7.80(s，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，4.57-4.49(m，2H)，4.38-4.31(m，2H)，4.07(s，3H)，2.74(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.52min，MS(ESI)m/z：527.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：95％。
实施例117
(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向中间体110B(15mg，0.039mmol)/THF(0.5mL)中添加(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酰氯(21.42mg，0.118mmol)(21.42mg，0.118mmol)/DCM(1ml)，接着添加DIEA(0.069ml，0.393mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。混合物用含01％TFA的10％水/乙腈淬灭。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，55-95％B，历经10分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例117(13.1mg，0.025mmol，63.3％产率)。LC-MS：方法C，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：527.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例118
(3-氰基苯基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向3-氨基苯甲腈(14.43mg，0.122mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加中间体115D(15mg，0.035mmol)/THF(1mL)，接着添加DIEA(0.061mL，0.349mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应并浓缩。将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法D，60-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例118(2.1mg，3.94μmol，11.29％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.26(br.s.，1H)，8.74(s，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，8.02(d，J＝9.1Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(d，J＝2.2Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.54-7.48(m，1H)，7.48-7.44(m，1H)，7.20(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，4.52(d，J＝4.4Hz，2H)，4.37(d，J＝3.9Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.43min，MS(ESI)m/z：512.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例119
(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向中间体110B(15.5mg，0.041mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加(2-氯嘧啶-5-基)氨基甲酰氯(39.0mg，0.203mmol)/DCM(1ml)，接着添加DIEA(0.071ml，0.406mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，用一滴含0.1％TFA的10％水/乙腈淬灭。除去溶剂，将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法C，55-100％B，历经15分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例119(3.7mg，6.61μmol，16.28％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，2H)，8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82(s，1H)，7.57(s，1H)，7.03(s，1H)，4.53(br.s.，2H)，4.35(br.s.，2H)，4.07(s，3H)，2.74(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.54min，MS(ESI)m/z：537.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例120
5-(6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
中间体120A：4-氟-2-羟基-5-甲氧基苯甲醛
向3-氟-4-甲氧基苯酚(200mg，1.407mmol)于THF(8ml)中的溶液中添加氯化镁(260mg，2.81mmol)、三乙胺(0.981mL，7.04mmol)和多聚甲醛(211mg，7.04mmol)。将反应混合物在80℃在氩气下加热至回流且保持3.0小时。TLC和LCMS指示原料完全转化。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用1.0N HCl(8.0mL)/水淬灭并在室温搅拌15分钟直至混浊溶液变成透明溶液。混合物经过湿硅藻土垫。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用快速色谱(加载于氯仿中，0％至30％EtOAc/己烷，历经15分钟，使用12g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩，得到中间体120A(235mg，1.381mmol，98％产率)，其为白色固体。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-117.87(s，1F).1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.09(d，J＝1.8Hz，1H)，9.81(s，1H)，7.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.75(d，J＝11.9Hz，1H)，3.91(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体120B：6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸乙酯
向中间体120A(1.7g，9.99mmol)和Cs2CO3(3.91g，11.99mmol)于乙腈(50mL)中的混合物中添加溴乙酸乙酯(1.266mL，10.99mmol)。将混合物在室温搅拌经过周末。过滤混合物并用EtOAc淋洗滤饼。将合并的滤液浓缩，得到2-(5-氟-2-甲酰基-4-甲氧基苯氧基)乙酸乙酯的白色固体。将粗样品加到2，8，9-三甲基-2，5，8，9-四氮杂-1-磷杂二环[3.3.3]十一烷(0.864g，4.00mmol)于EtOH(10mL)中的溶液中。将混合物在70℃加热2小时。TLC和LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并用120g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化残余物。收集期望级分并浓缩，得到中间体120B(1.6g，6.72mmol，67.2％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.47(d，J＝0.9Hz，1H)，7.35(dd，J＝10.5，0.8Hz，1H)，7.16(d，J＝8.1Hz，1H)，4.44(q，J＝7.0Hz，2H)，3.95(s，3H)，1.43(t，J＝7.2Hz，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-130.18(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝1.93min，MS(ESI)m/z：239.1(M+H)+。
中间体120C：6-氟-5-甲氧基苯并呋喃
向中间体120B(1.6g，6.72mmol)于THF(25mL)和MeOH(5mL)中的溶液中添加NaOH(0.806g，20.15mmol)/水(10mL)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和1N HCl(pH＜2)稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-甲酸，其为白色固体。LC-MS：方法C，RT＝1.59min，MS(ESI)m/z：211(M+H)+。将粗酸再溶于DMSO(25mL)，然后添加碳酸银(0.740g，1.35mmol)和AcOH(0.038mL，0.672mmol)。将混合物在120℃加热过夜。LCMS指示反应完成。将混合物过滤并用EtOAc洗涤滤饼。将滤液浓缩并用120g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱40分钟)纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体120C(0.97g，5.84mmol，87％产率)，其为黄色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.30(dd，J＝10.9，0.8Hz，1H)，7.27(d，J＝8.4Hz，1H)，6.79(dd，J＝2.2，1.1Hz，1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-138.84(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝1.74min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体120D：6-氟苯并呋喃-5-醇
在-78℃向中间体120C(0.73g，4.39mmol)和四丁基碘化铵(1.704g，4.61mmol)于DCM(4ml)中的混合物滴加三氯化硼/庚烷(10.33ml，1.0M，10.33mmol)。将混合物在-78℃搅拌45分钟。移开冷却浴且将混合物在室温搅拌3.0小时。HPLC和TLC指示反应干净。将混合物倒入1.5MK2HPO4(含有冰)，搅拌20分钟，用EtOAc萃取。收集有机层，用10％Na2S2O3、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g ISCO柱，其用己烷洗脱1分钟，然后用0％至50％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体120D(650mg，4.27mmol，97％产率)，其为类白色固体。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-142.05(s，1F)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.29-7.26(d，Hz 1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.64(m，1H)，5.00(d，J＝4.8Hz，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体120E：叔丁基(6-氟苯并呋喃-5-基氧基)二甲基硅烷
向中间体120D(0.65g，4.27mmol)于DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(0.966g，6.41mmol)和咪唑(0.524g，7.69mmol)。将反应混合物在室温搅拌1.0小时。TLC和LCMS指示反应干净。将混合物在EtOAc/水之间分配。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，产物溶于少量氯仿并加载至40g硅胶柱，其用己烷洗脱3分钟，然后用0％至15％EtOAc/己烷的梯度洗脱15分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体120E(1g，3.75mmol，88％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，7.08(d，J＝8.4Hz，1H)，6.66(dd，J＝2.1，1.0Hz，1H)，1.08-1.00(m，9H)，0.26-0.16(m，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-133.00(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：267(M+H)+。
中间体120F：叔丁基(6-氟-7-(三甲基甲硅烷基)苯并呋喃-5-基氧基)二甲基硅烷
在-78℃向二异丙胺(0.594mL，4.17mmol)/THF(10mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(2.083mL，3.33mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。然后添加中间体120E(740mg，2.78mmol)/THF(2mL)，将混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加TMS-Cl/DCM(3.61mL，3.61mmol)并历经0.5小时将反应混合物温热至室温。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用Na2CO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗品。收集期望级分并浓缩，得到中间体120F(840mg，2.481mmol，89％产率)，其为无色油状物。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-121.09(s，1F)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.64(d，J＝2.2Hz，1H)，1.03(s，9H)，0.46(d，J＝1.1Hz，9H)，0.20(d，J＝1.1Hz，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：339(M+H)+。
中间体120G：叔丁基(6-氟-2-碘-7-(三甲基甲硅烷基)苯并呋喃-5-基氧基)二甲基硅烷
在-78℃向中间体120F(840mg，2.481mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加1.6N n-BuLi/己烷(2.016mL，3.23mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。然后添加碘(945mg，3.72mmol)/THF(2mL)，将混合物在-78℃搅拌0.5小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用Na2S2O3和盐水洗涤，经硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，用40g ISCO柱(用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗品。收集期望级分并浓缩，得到中间体120G(880mg，1.895mmol，76％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.00(d，J＝8.6Hz，1H)，6.81(s，1H)，1.03(s，9H)，0.45(d，J＝1.1Hz，9H)，0.18(d，J＝1.1Hz，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-120.92(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.57min，MS(ESI)m/z：465(M+H)+。
中间体120H：5-(5-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-6-氟-7-(三甲基甲硅烷基)苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉
向中间体I-1(57.9mg，0.172mmol)、中间体120G(80mg，0.172mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(7.03mg，8.61μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向上述混合物中添加碳酸钠(0.172mL，2M，0.344mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到40g ISCO柱(用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟)上。合并期望的级分并浓缩，得到中间体120H(100mg，0.128mmol，74.3％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.63(s，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.63(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.86-7.47(m，1H)，7.17(d，J＝8.6Hz，1H)，2.64(s，3H)，1.05(s，9H)，0.57(d，J＝1.1Hz，9H)，0.21(d，J＝0.9Hz，6H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.68(s，2F)。LC-MS：方法C，RT＝4.63min，MS(ESI)m/z：547(M+H)+。
中间体120I：6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-(三甲基甲硅烷基)苯并呋喃-5-醇
在室温向中间体120H(100mg，0.128mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加甲醇钠/MeOH(0.095mL，4.37M，0.448mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。TLC和LCMS指示反应完成。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释。有机层用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。用12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化粗品。收集期望级分并浓缩，得到中间体120I(69mg，0.122mmol，95％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.62(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.23(d，J＝9.2Hz，1H)，4.12(s，3H)，0.58(s，9H)。LC-MS：方法C，RT＝2.77min，MS(ESI)m/z：397(M+H)+。
中间体120J：6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-醇
向中间体120I(69mg，0.122mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加AcOH(0.021mL，0.365mmol)，接着添加TBAF(0.488mL，0.488mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂且将残余物用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)进行纯化。收集期望级分并浓缩，得到中间体120J(30mg，0.093mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.48(s，1H)，8.42-8.38(m，1H)，7.95(s，1H)，7.84(s，1H)，7.50(s，1H)，7.16(d，J＝10.6Hz，1H)，7.12-7.06(m，1H)，4.07-3.98(m，3H)，2.51(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-137.18(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.42min，MS(ESI)m/z：325(M+H)+。
实施例120：
向中间体120J(15mg，0.046mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(45.2mg，0.139mmol)和MeI(0.014mL，0.231mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将混合物过滤。经由制备型LC/MS(方法D，65-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化滤液。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例120(2.6mg，7.45μmol，16.12％产率)。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.51(s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(s，1H)，7.62(s，1H)，7.33(d，J＝10.5Hz，1H)，7.19(d，J＝8.3Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.96(s，3H)，2.62(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.59min，MS(ESI)m/z：338.9(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：97％。
实施例121
5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
中间体121A：7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃
在-78℃向二异丙胺(0.270mL，1.896mmol)/THF(5mL)中添加1.6N n-BuLi/己烷(0.948mL，1.517mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加中间体120C(210mg，1.264mmol)/THF(1mL)，将混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加六氯乙烷(449mg，1.896mmol)/THF(1mL)且将反应混合物在-78℃搅拌0.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用Na2SO3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体121A(240mg，1.196mmol，95％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.76(d，J＝2.2Hz，1H)，3.94(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-140.56(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.01min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体121B：7-氯-6-氟-2-碘-5-甲氧基苯并呋喃
在-78℃向中间体121A(240mg，1.196mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加1.6N n-BuLi/己烷(0.972mL，1.555mmol)。将混合物在-78℃搅拌0.5小时。添加碘(456mg，1.795mmol)/THF(2mL)且将混合物在-78℃搅拌0.5小时。将混合物温热至室温并继续搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和氯化铵淬灭。有机层用Na2S2O3、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。用12g ISCO柱(用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体121B(280mg，0.686mmol，57.3％产率)，其为无色油状物。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-140.34(s，1F)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.96(d，J＝7.3Hz，1H)，6.92(s，1H)，3.93(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
实施例121：
向中间体I-2(11.37mg，0.049mmol)、中间体121B(20mg，0.049mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.001mg，2.450μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向该混合物中添加Na2CO3(0.049mL，2M，0.098mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱20分钟)上。合并期望的级分并浓缩。将样品再溶于DMSO并经由LC/MS(方法D，65-100％B，历经15分钟，然后在100％B保持5分钟)进一步纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例121(4.7mg，0.012mmol，24.55％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.24(s，1H)，8.21(s，1H)，7.90(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，4.79(s，2H)，3.93(s，3H)，3.46(s，3H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.55min，MS(ESI)m/z：387.1(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例122
5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
向中间体I-1(16.47mg，0.049mmol)、中间体121B(20mg，0.049mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(2.001mg，2.450μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.049mL，2M，0.098mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到12g ISCO柱(用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟)上。合并期望的级分并浓缩，得到5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉，其为黄色油状物。LC-MS：方法C，RT＝2.81min，MS(ESI)m/z：409(M+H)+。将上述样品溶于THF(1ml)并添加甲醇钠(0.036mL，4.37M，0.172mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，用一滴含0.1％TFA的10％水/MeOH(HPLC溶剂)淬灭并浓缩。将粗品再溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法C，60-100％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例122(0.8mg，2.146μmol，4.38％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.13(s，1H)，8.07(s，1H)，7.74(s，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.95(s，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.76min，MS(ESI)m/z：373.05(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例123
(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯
中间体123A：6-氟-2-碘苯并呋喃-5-醇
向中间体120G(64mg，0.138mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(0.413mL，0.413mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂并用12g ISCO柱(用0-70％EtOAc/己烷洗脱15分钟)纯化残余物。收集期望级分并浓缩，得到中间体123A(38mg，0.137mmol，99％产率)，其为白色固体。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-141.74(s，1F)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27-7.23(m，1H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.86(d，J＝0.9Hz，1H)，5.10-4.99(m，1H)。LC-MS：方法C，RT＝1.84min，MS(ESI)m/z：无(M+H)+。
中间体123B：6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-醇
向中间体I-1(45.9mg，0.137mmol)、中间体123A(38mg，0.137mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(5.58mg，6.83μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.137mL，2M，0.273mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟)上。合并期望的级分并浓缩，得到中间体123B(78mg，0.130mmol，95％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.65(s，1H)，8.20(s，1H)，8.01(s，1H)，7.66(s，1H)，7.33(d，J＝10.1Hz，1H)，2.65(s，3H)。19FNMR(376MHz，氯仿-d)δ-89.71(s，2F)，-140.50(s，1F)。LC-MS：方法C，RT＝2.37min，MS(ESI)m/z：361(M+H)+。
中间体123C：2-(6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙醇
向中间体123B(49.4mg，0.137mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(134mg，0.411mmol)和乙酸2-溴乙酯(0.031mL，0.274mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。LC-MS：方法C，RT＝2.53min，MS(ESI)m/z：447(M+H)+。将粗样品再溶于THF(1ml)并添加甲醇钠(0.094mL，4.37M，0.411mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟，用EtOAc和饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗样品溶于DMF并加载到40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)上。收集期望级分并浓缩，得到中间体123C(50mg，0.136mmol，99％产率)，其为黄色固体。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-136.00(s，1F)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝0.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.38(dd，J＝10.8，0.9Hz，1H)，7.34(d，J＝8.4Hz，1H)，4.19-4.16(m，2H)，4.11(s，3H)，3.97-3.92(m，2H)，2.61(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.39min，MS(ESI)m/z：369(M+H)+。
中间体123D：氯甲酸2-(6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基氧基)乙基酯
向中间体123C(45mg，0.122mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.431mL，0.611mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。真空除去溶剂，得到中间体123D，其为黄色固体。其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝2.63min，MS(ESI)m/z：431(M+H)+。
实施例123：
向中间体123D(10mg，0.023mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2-甲基吡啶-4-胺(7.53mg，0.070mmol)/DCM(0.5mL)，接着添加DIEA(0.041mL，0.232mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。通过添加少量10％MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应。真空除去溶剂。将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法C，40-80％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例123(2.7mg，5.37μmol，23.15％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ11.20(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.50(d，J＝6.6Hz，1H)，8.03(s，2H)，7.76-7.65(m，4H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，4.60(br.s.，2H)，4.41(br.s.，2H)，4.06(s，3H)，2.58(br.s.，6H)。LC-MS：方法C，RT＝1.99min，MS(ESI)m/z：503.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例124
(8-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
向中间体I-27(14.22mg，0.035mmol)、中间体121B(14.22mg，0.035mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.423mg，1.742μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向该混合物中添加碳酸钠(0.035mL，2M，0.070mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到12g ISCO柱上并用0-20％EtOAc/己烷洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(7-氯-6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基喹喔啉，其为类白色固体。将样品溶于2ml DCM并添加TFA(0.013mL，0.174mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。TLC指示转化少。将TBAF(0.070mL，0.070mmol)加到混合物中并在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。完全除去溶剂并经由制备型LC/MS(方法C，45-90％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例124(3.0mg，7.33μmol，21.04％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.17(s，1H)，8.09(s，1H)，7.79(s，1H)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H)，5.60(t，J＝5.2Hz，1H)，4.80(d，J＝5.5Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.93(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝2.20min，MS(ESI)m/z：388.90(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：95％。
实施例125
(8-(6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
中间体125A：2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-氟苯并呋喃-5-醇
向中间体I-27(90mg，0.209mmol)、中间体123A(58.1mg，0.209mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(8.54mg，10.45μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.209mL，2M，0.418mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到上40g ISCO柱，其用0-50％EtOAc/己烷洗脱20分钟。合并期望的级分并浓缩，得到中间体125A(105mg，0.185mmol，88％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.55(s，1H)，8.18(d，J＝2.0Hz，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.31(dd，J＝10.0，0.8Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，5.00(s，2H)，4.14(s，3H)，1.02(d，J＝5.7Hz，9H)，0.19(s，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.97min，MS(ESI)m/z：455(M+H)+。
实施例125：
向中间体125A(14mg，0.031mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加Cs2CO3(30.1mg，0.092mmol)和MeI(9.63μl，0.154mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。LCMS指示反应完成。将混合物加载至12g ISCO柱，其用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟。合并期望级分并浓缩，得到7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-5-(6-氟-5-甲氧基苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基喹喔啉，其为浅黄色固体。将中间体溶于THF(2ml)并添加TBAF(0.062mL，0.062mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。除去溶剂，经由制备型LC/MS(方法D，35-75％B，历经15分钟，然后在100％B保持5分钟)纯化残余物。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例125(3.3mg，9.13μmol，29.6％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝11.0Hz，1H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，5.57(t，J＝5.8Hz，1H)，4.78(d，J＝5.5Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.95min，MS(ESI)m/z：355.15(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例126
(2-甲基吡啶-4-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)苯并呋喃-5-基)氧基)乙基酯
中间体126A：2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-氟苯并呋喃-5-基氧基)乙醇
向中间体125A(90mg，0.158mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加Cs2CO3(155mg，0.475mmol)和乙酸2-溴乙酯(0.035mL，0.317mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗样品溶于THF(2ml)并添加NaOMe(0.109mL，4.37M，0.475mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和饱和NH4Cl稀释，用EtOAc萃取。合并的有机层用NaHCO3、盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。将粗样品溶于少量DMF，加载到40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)上。收集期望级分并浓缩，得到中间体126A(47mg，0.075mmol，47.6％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.53(s，1H)，8.18(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝0.7Hz，1H)，7.83-7.76(m，1H)，7.32(dd，J＝10.5，0.8Hz，1H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，5.00(s，2H)，4.23-4.16(m，2H)，4.14(s，3H)，4.01(dt，J＝8.9，4.3Hz，2H)，1.05-1.01(m，9H)，0.19(s，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.98min，MS(ESI)m/z：499(M+H)+。
中间体126B：氯甲酸2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-氟苯并呋喃-5-基氧基)乙基酯
向中间体126A(47mg，0.075mmol)和DIEA(0.066ml，0.377mmol)于THF(1mL)中的溶液中加到15％光气/甲苯(0.160ml，0.226mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。真空除去溶剂，得到中间体126B，其为黄色固体。其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝3.46min，MS(ESI)m/z：561(M+H)+。
实施例126：
向中间体126B(10mg，0.018mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2-甲基吡啶-4-胺(5.78mg，0.053mmol)/DCM(0.5mL)，接着添加DIEA(0.031mL，0.178mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。添加TBAF(0.071mL，0.071mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。通过添加少量MeOH/水/0.1％TFA(HPLC溶剂)淬灭反应混合物。真空除去溶剂。将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法D，30-70％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例126(2.3mg，4.26μmol，23.89％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，8.70(s，1H)，8.28(d，J＝5.8Hz，1H)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(d，J＝10.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.33(d，J＝5.5Hz，1H)，5.57(s，1H)，4.78(d，J＝5.0Hz，2H)，4.57-4.45(m，2H)，4.42-4.32(m，2H)，4.07(s，3H)，2.41(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：519.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：96％。
实施例127
3-甲氧基-8-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)喹喔啉-6-基)甲醇
向中间体I-27(10.6mg，0.025mmol)、2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑(6.01mg，0.025mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(1.006mg，1.231μmol)中添加甲苯(0.75mL)和EtOH(0.25mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.025mL，2M，0.049mmol)。将反应混合物在微波反应器中在120℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载到12g ISCO柱(用0-50％EtOAc/己烷洗脱15分钟)上。收集期望级分并浓缩，得到2-(7-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑。LC-MS：方法C，RT＝3.4min，MS(ESI)m/z：468(M+H)+。将样品再溶于THF(1ml)并添加TBAF(0.074mL，0.074mmol)。将混合物在室温搅拌30分钟。LCMS指示反应完成。将混合物浓缩并经由制备型LC/MS(方法C，30-70％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例127(1.4mg，3.80μmol，15.44％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.72(s，1H)，8.01(d，J＝8.9Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.3Hz，1H)，4.82(d，J＝5.5Hz，2H)，4.09(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：345.10(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：100％。
实施例128
6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
中间体128A：2-(2-氯-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
向中间体89B(500mg，2.504mmol)于DMF(10mL)中的混悬液中添加碳酸铯(1.63g，5.01mmol)。然后滴加乙酸2-溴乙酯(0.331mL，3.01mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。LCMS指示反应完成。将NaOH(2.504mL，2M，5.01mmol)加到反应混合物中，接着添加MeOH(1ml)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。反应混合物用EtOAc和水稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩。用40g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱20分钟)纯化粗样品。收集期望级分并浓缩，得到中间体128A(600mg，2.462mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.09(d，J＝2.2Hz，1H)，6.97-6.85(m，1H)，4.24-4.09(m，2H)，4.00(d，J＝3.7Hz，2H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.82min，MS(ESI)m/z：244(M+H)+。
中间体128B：2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙醇
向中间体124E(50mg，0.116mmol)、中间体128A(28.3mg，0.116mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(4.74mg，5.81μmol)中添加甲苯(1.5mL)和EtOH(0.5mL)。将混合物进行超声处理1分钟并用氩气冲洗。向其中添加碳酸钠(0.116mL，2M，0.232mmol)。将反应混合物在微波反应器中在130℃加热30分钟。将粗反应混合物直接加载至12g ISCO柱(用0％至100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)。合并期望的级分并浓缩，得到中间体128B(80mg，0.109mmol，94％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.80(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.27(s，1H)，6.96(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，5.05(s，2H)，4.20-4.16(m，2H)，4.15(s，3H)，4.05-3.98(m，2H)，2.82(s，3H)，1.04(s，9H)，0.21-0.20(m，6H)。LC-MS：方法C，RT＝3.07min，MS(ESI)m/z：512(M+H)+。
中间体128C：氯甲酸2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体128B(110mg，0.193mmol)和DIEA(0.169ml，0.967mmol)于THF(2ml)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.409ml，0.580mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，得到中间体128C，其未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法C，RT＝3.64min，MS(ESI)m/z：574(M+H)+。
中间体128D：6-甲基吡啶-3-基氨基甲酸2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体128C(16.5mg，0.029mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加6-甲基吡啶-3-胺(9.32mg，0.086mmol)于DCM(0.5mL)和DIEA(0.050mL，0.287mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物加载至12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)。收集期望级分并浓缩，得到中间体128D(18mg，0.028mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.39(d，J＝2.4Hz，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.85(br.s.，1H)，7.26(s，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，6.82-6.69(m，1H)，5.05(s，2H)，4.62-4.54(m，2H)，4.34-4.28(m，2H)，4.15(s，3H)，2.82(s，3H)，2.52(s，3H)，1.07-1.01(m，9H)，0.22-0.18(m，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.48min，MS(ESI)m/z：646(M+H)+。
实施例128：
向中间体128D(18mg，0.028mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TBAF(0.139mL，0.139mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂，将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法D，30-70％B，历经20分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例128(3.0mg，5.53μmol，19.84％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.71(br.s.，1H)，8.55(br.s.，1H)，7.92(d，J＝15.3Hz，1H)，7.86(br.s.，1H)，7.55(br.s.，1H)，7.32(br.s.，1H)，7.02(br.s.，1H)，4.81(br.s.，2H)，4.48(br.s.，2H)，4.33(br.s.，2H)，4.08(s，3H)，2.88(s，3H)，2.43(br.s.，3H)。LC-MS：方法C，RT＝1.49min，MS(ESI)m/z：532.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：98％。
实施例129
2-甲基吡啶-4-基氨基甲酸2-(2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
中间体129A：2-甲基吡啶-4-基氨基甲酸2-(2-(7-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基氧基)乙基酯
向中间体128C(16.5mg，0.029mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加2-甲基吡啶-4-胺(9.32mg，0.086mmol)/DCM(0.5mL)和DIEA(0.050mL，0.287mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。LCMS指示反应完成。将反应混合物加载至12g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷洗脱15分钟)。收集期望级分并浓缩，得到中间体129A(17mg，0.026mmol，92％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.37(d，J＝4.2Hz，1H)，7.94-7.90(m，1H)，7.29-7.22(m，1H)，7.14(d，J＝4.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，6.87(br.s.，1H)，5.05(s，2H)，4.64-4.56(m，2H)，4.35-4.29(m，2H)，4.15(s，3H)，2.82(s，3H)，2.53(s，3H)，1.06-1.01(m，10H)，0.23-0.18(m，6H)。LC-MS：方法C，RT＝2.46min，MS(ESI)m/z：646(M+H)+。
实施例129：
向中间体129A(17mg，0.026mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TBAF(0.132mL，0.132mmol)，将混合物在室温搅拌1小时。除去溶剂且将残余物溶于DMSO并经由制备型LC/MS(方法D，30-70％B，历经25分钟，然后在100％B保持5分钟)进行纯化。合并含有期望产物的级分并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例129(2.9mg，5.40μmol，20.52％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(d，J＝9.2Hz，2H)，8.25(br.s.，1H)，7.88(s，1H)，7.53(s，1H)，7.31(d，J＝16.2Hz，2H)，7.01(s，1H)，4.81(d，J＝4.3Hz，2H)，4.50(br.s.，2H)，LC-MS：方法C，RT＝1.55min，MS(ESI)m/z：532.20(M+H)+。分析型HPLC纯度(方法B)：99％。
实施例130
5-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基-1，6-二氮杂萘
中间体130A：(E)-2-(2-(二甲基氨基)丙-1-烯-1-基)-6-甲氧基吡啶-3-甲腈
将6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-甲腈(200mg，1.350mmol)溶于DMF(1350μL)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(987μL，6.75mmol)并加热至150℃且保持24小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体130A(177.9mg，0.819mmol，60.7％)，其为黄色固体：LC-MS：测到酮产物质量，方法H，RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：191.2(M+H)+。
中间体130B：2-甲氧基-7-甲基-1，6-二氮杂萘-5-醇
将中间体130A(178mg，0.819mmol)溶于CHCl3(6145μL)、AcOH(1024μL)和HBr(1024μL)并搅拌18小时。反应混合物用1N NaOH稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体130B(51.6mg，0.271，33.1％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，4.02(d，J＝2.8Hz，3H)，2.33(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.7min，MS(ESI)m/z：191.2(M+H)+。
中间体130C：三氟甲磺酸2-甲氧基-7-甲基-1，6-二氮杂萘-5-基酯
将中间体130B(0.0516g，0.271mmol)、吡啶(0.055mL，0.678mmol)和DIEA(0.104mL，0.597mmol)溶于DCM(13.56mL)。添加三氟甲磺酸酐(0.092mL，0.543mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物。2D TLC用于确定三氟甲磺酸酯产物是否对硅胶不稳定并且有可测的略微分解。因此，反应混合物在用快速DCM洗脱的垂熔漏斗中经硅胶垫过滤并真空浓缩，得到中间体130C(77.5mg，0.240mmol，89％)，其为红色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.14(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.00(d，J＝9.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，2.63(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。
实施例130
将中间体130C(30mg，0.093mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(22.61mg，0.140mmol)溶于甲苯(698μL)和EtOH(233μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.56mg，5.59μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，55.9μL，0.112mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，30至80％B，10分钟)纯化反应混合物，得到实施例130(9.8mg，0.033mmol，35.2％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.95(d，J＝9.4Hz，1H)，7.73(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(t，J＝7.3Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.02(d，J＝9.4Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：291.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97.2％纯度。
实施例131
5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基-2-乙烯基喹喔啉
中间体13lA：2-(苄基氧基)-5-碘-7-甲基喹喔啉
将中间体I-14(200mg，0.699mmol)混悬于甲苯(4661μL)。先后添加氧化银(405mg，1.748mmol)和苄基溴(83μL，0.699mmol)且将反应混合物搅拌1周。将反应混合物过滤以除去银盐并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，15分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化该物质，得到中间体131A(78.8mg，0.209mmol，30％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.47(s，1H)，8.01(d，J＝1.5Hz，1H)，7.64(d，J＝0.8Hz，1H)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H)，7.45-7.32(m，3H)，5.54(s，2H)，2.52(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：377.0(M+H)+。
中间体131B：5-(苯并呋喃-2-基)-2-(苄基氧基)-7-甲基喹喔啉
将中间体131A(78.8mg，0.209mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(50.9mg，0.314mmol)溶于甲苯(1571μL)和EtOH(524μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(10.26mg，0.013mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，126μL，0.251mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体131B(67.7mg，0.185mmol，88％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(s，1H)，8.15(d，J＝2.0Hz，1H)，8.08(d，J＝0.8Hz，1H)，7.69-7.63(m，2H)，7.58-7.53(m，3H)，7.45-7.40(m，2H)，7.39-7.28(m，3H)，5.56(s，2H)，2.63(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体131C：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体131B(67.7mg，0.185mmol)部分溶于MeOH(1848μL)and EtOAc(1848μL)。添加钯/碳(19.66mg，0.018mmol)。反应混合物用氢气吹扫5分钟并在氢气气球下密封2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，经微米滤器过滤并真空浓缩，得到中间体131C，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：279.1(M+H)+。
中间体131D：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体131C(51mg，0.183mmol)混悬于MeOH(533μL)。先后添加NaOH(550μL，0.550mmol)和H2O2(96μL，1.100mmol)且将反应混合物搅拌18小时。添加更多H2O2(96μL，1.100mmol)且将反应混合物搅拌24小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层进一步用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体131D(34.6mg，0.125mmol，68.3％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.41(br.s.，1H)，8.40(s，1H)，7.98(d，J＝1.0Hz，1H)，7.92(d，J＝1.3Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.37-7.32(m，2H)，7.00(s，1H)，2.57(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：277.3(M+H)+。
中间体131E：三氟甲磺酸5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基酯
将中间体131D(26mg，0.094mmol)、吡啶(19.03μL，0.235mmol)和DIEA(36.2μL，0.207mmol)溶于DCM(4705μL)。添加三氟甲磺酸酐(31.8μL，0.188mmol)且将反应混合物搅拌2小时。真空浓缩反应混合物。反应混合物在用快速DCM洗脱的垂熔漏斗中经硅胶垫过滤，得到中间体131E(24.8mg，0.061mmol，64.5％)，其为橙色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：409.0(M+H)+。
实施例131
将中间体131E(24.8mg，0.061mmol)和乙烯基硼酸频哪醇酯(21.09μL，0.121mmol)溶于甲苯(455μL)和EtOH(152μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.98mg，3.64μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，36.4μL，0.073mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-75％B，10分钟)纯化粗物质，得到实施例131(2.6mg，0.00874mmol，14％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.11(s，1H)，8.28(d，J＝1.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(t，J＝7.2Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.05(dd，J＝17.9，11.0Hz，1H)，6.51(d，J＝17.9Hz，1H)，5.85(d，J＝11.3Hz，1H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97.3％纯度。
实施例132
5-(苯并呋喃-2-基)-2-乙基-7-甲基喹喔啉
将实施例131(1.4mg，4.89μmol)(92793-013-01)溶于MeOH(244μL)。添加钯/碳(0.520mg，0.489μmol)且将反应混合物在氢气气氛下密封30分钟。将反应混合物过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，30至100％B，20分钟；流速为40mL/min)纯化粗物质。将期望的级分浓缩并冻干，得到实施例132(0.69mg，0.00235mmol，48.2％产率)，其为黄色固体：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.87(s，1H)，8.31(d，J＝1.8Hz，1H)，8.15(d，J＝0.8Hz，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.55(m，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.29-7.23(m，1H)，3.12(q，J＝7.7Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.47(t，J＝7.7Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：289.2(M+H)+。分析型HPLC方法A：98.4％纯度。
实施例133
5-(苯并呋喃-2-基)-2-(二氟甲氧基)-8-甲基喹喔啉
中间体133A：6-溴-3-甲基-2-硝基苯胺
将3-甲基-2-硝基苯胺(250mg，1.643mmol)和NBS(292mg，1.643mmol)溶于AcOH(8216μL)并加热至120℃且保持4小时。将反应混合物冷却至环境温度并用H2O(50mL)稀释。用EtOAc萃取该物质。将有机层先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体133A(302.8mg，1.311mmol，80％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.43(d，J＝9.0Hz，1H)，6.59(d，J＝8.8Hz，1H)，4.77(br.s.，2H)，2.47(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：231/233(M+H)+。
中间体133B：3-溴-6-甲基苯-1，2-二胺
将中间体133A(302.8mg，1.311mmol)溶于MeOH(8961μL)和THF(1120μL)。添加氯化铵(1402mg，26.2mmol)和锌(857mg，13.11mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持1小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将粗物质再溶于EtOAc/饱和碳酸钠并剧烈搅拌15分钟。混合物经垂熔玻璃漏斗过滤。将有机层先后用水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体133B(257.8mg，1.282mmol，98％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.49(d，J＝8.8Hz，1H)，3.53(br.s.，2H)，3.29(br.s.，2H)，2.30(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.54min，MS(ESI)m/z：201/203(M+H)+。
中间体133C：3-(苯并呋喃-2-基)-6-甲基苯-1，2-二胺
将中间体133B(257.8mg，1.282mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(311mg，1.923mmol)溶于甲苯(9616μL)和EtOH(3205μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(62.8mg，0.077mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，769μL，1.539mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持60分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体133C(237.8mg，0.998mmol，78％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59-7.55(m，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.29-7.18(m，2H)，7.10(d，J＝8.3Hz，1H)，6.73-6.65(m，2H)，3.51(br.s.，4H)，2.36(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体133D：5-(苯并呋喃-2-基)-8-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体133C(237.8mg，0.998mmol)溶于EtOH(2697μL)。添加乙醛酸乙酯溶液(50wt％，297μL，1.497mmol)且将反应混合物加热至80℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至环境温度并过滤，以收集固体析出物，其用EtOH洗涤并收集，得到中间体133D(63.8mg，0.231mmol，23.1％)，其为类白色固体，区域异构体混合物。该物质原样用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：277.1(M+H)+。
实施例133
将中间体133D(30mg，0.109mmol)和K2CO3(300mg，2.172mmol)溶于DMF(1086μL)并加热至100℃且保持5分钟。添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(66.2mg，0.434mmol)且将反应混合物加热2.5小时。反应混合物用水稀释并用DCM萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，60至90％B，25分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，55-80％B，15分钟)再纯化，得到实施例133(1.4mg，0.00417mmol，3.84％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.62(s，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.8Hz，1H)，7.91-7.59(m，3H)，7.36(t，J＝7.6Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.19(s，1H)，2.97(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：97.3％纯度。
实施例134
8-(苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基-6-甲基-1，7-二氮杂萘\
中间体134A：5-甲氧基-3-甲基吡啶-2-甲腈
将5-羟基-3-甲基吡啶-2-甲腈(0.25g，1.864mmol)混悬于DMF(12.43mL)。先后添加碳酸铯(1.518g，4.66mmol)和碘甲烷(0.146mL，2.330mmol)并搅拌3小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体134A(252.7mg，1.706mmol，92％)，其为浅棕色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07(d，J＝2.8Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.54(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.71min，MS(ESI)m/z：149.2(M+H)+。
中间体134B：5-甲氧基-3-(2-氧代丙基)吡啶-2-甲腈
将中间体134A(252.7mg，1.706mmol)溶于DMF(1706μL)和N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(1247μL，8.53mmol)并加热至150℃且保持18小时。添加更多N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛(0.5mL)并继续加热24小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，20至100％B，17分钟)纯化粗物质，得到中间体134B(81.8mg，0.430mmol，25.2％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.30(d，J＝2.8Hz，1H)，7.11(d，J＝2.8Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.92(s，3H)，2.35(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.64min，MS(ESI)m/z：191.2(M+H)+。
中间体134C：3-甲氧基-6-甲基-1，7-二氮杂萘-8-醇
将中间体134B(81.8mg，0.430mmol)溶于CHCl3(3226μL)、AcOH(538μL)和HBr(538μL)并搅拌过夜。反应混合物用1N NaOH稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，20至100％B，17分钟)纯化粗物质，得到中间体134C(7.6mg，0.040mmol，9.3％)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.34(d，J＝8.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，4.02(d，J＝2.8Hz，3H)，2.33(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.55min，MS(ESI)m/z：191.2(M+H)+。
中间体134D：三氟甲磺酸3-甲氧基-6-甲基-1，7-二氮杂萘-8-基酯
将中间体134C(10.1mg，0.053mmol)、吡啶(21.47μL，0.266mmol)和DIEA(20.40μL，0.117mmol)溶于DCM(2655μL)。添加三氟甲磺酸酐(35.9μL，0.212mmol)且将反应混合物搅拌45分钟。添加更多三氟甲磺酸酐(35.9μL，0.212mmol)并继续搅拌30分钟。反应混合物在用快速DCM洗脱的垂熔漏斗中经硅胶垫过滤，得到中间体134D(11.8mg，0.037mmol，69％)，其为红色油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：323.0(M+H)+。
实施例134
将中间体134D(11.8mg，0.037mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(7.12mg，0.044mmol)溶于DMF(366μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.794mg，2.197μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，21.97μL，0.044mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，0至40％B，10分钟)纯化粗物质，得到实施例134(2.0mg，0.00675mmol，18.4％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.82(d，J＝2.8Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.54(d，J＝2.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.7Hz，1H)，7.37-7.30(m，1H)，4.07(s，3H)，2.82(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.78min，MS(ESI)m/z：291.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例135
5-(苯并呋喃-2-基)-2-(呋喃-3-基)-7-甲基喹喔啉
中间体135A：三氟甲磺酸5-溴-7-甲基喹喔啉-2-基酯
将中间体I-1F(0.2g，0.837mmol)、吡啶(0.338mL，4.18mmol)和DIEA(0.321mL，1.840mmol)溶于DCM(41.8mL)。添加三氟甲磺酸酐(0.565mL，3.35mmol)且将反应混合物搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物。反应混合物在用快速DCM洗脱的垂熔漏斗中经硅胶垫过滤，得到中间体135A(137.3mg，0.370mmol，44.2％)，其为红色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.78(s，1H)，8.04(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，2.62(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.10min，化合物未离子化。
中间体135B：5-溴-2-(呋喃-3-基)-7-甲基喹喔啉
将中间体135A(34.3mg，0.092mmol)和呋喃-3-基硼酸(10.34mg，0.092mmol)溶于DMF(924μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.53mg，5.55μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，55.5μL，0.111mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，20至100％B，15分钟)纯化粗物质，得到中间体135B(2.9mg，0.010mmol，10.9％)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.24(s，1H)，7.87(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.59(t，J＝1.6Hz，1H)，7.15-7.11(m，1H)，2.58(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
实施例135
将中间体135B(2.9mg，10.03μmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(2.437mg，0.015mmol)溶于甲苯(752μL)和EtOH(251μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.491mg，0.602μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，6.02μL，0.012mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，55至90％B，10分钟)纯化粗物质，得到135(1.1mg，0.0032mmol，31.9％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.19(s，1H)，8.38(s，1H)，8.28(s，1H)，8.13(s，1H)，7.82(s，1H)，7.71-7.64(m，2H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.33(t，J＝7.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.20(s，1H)，2.67(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：327.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例136
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑
中间体136A：2-溴-5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑
将5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-胺HCl(50mg，0.283mmol)和亚硝酸异戊酯(41.9μL，0.311mmol)溶于MeCN(1132μL)。历经1小时逐份添加溴化铜(II)(60.9mg，0.425mmol)。又一小时后，反应混合物用水稀释并用DCM萃取。DCM层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体136A，其易挥发且原样用于下一反应：LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：204/206(M+H)+。
实施例136
将中间体I-1(15mg，0.045mmol)和中间体136A(13.66mg，0.067mmol)溶于DMF(446μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.187mg，2.68μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，26.8μL，0.054mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.187mg，2.68μmol)和碳酸钠(2M，26.8μL，0.054mmol)且将反应混合物在微波中加热至120℃且保持30分钟。混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至80％B，10分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，45至80％B，20分钟)再纯化，得到实施例136(1.4mg，0.00403mmol，9.0％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.64(s，1H)，8.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.83-7.51(m，2H)，3.03(t，J＝7.2Hz，2H)，2.95(t，J＝7.4Hz，2H)，2.63(s，3H)，2.62-2.53(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：333.9(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例137
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6，7，8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑
将中间体I-12(10mg，0.043mmol)和2-氯环庚酮(6.28mg，0.043mmol)溶于二噁烷(857μL)并加热至80℃且保持18小时。添加更多2-氯环庚酮(6.28mg，0.043mmol)且将反应混合物加热至110℃且保持24小时。将反应混合物真空浓缩，用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55至95％B，10分钟)纯化，得到实施例137(2.9mg，0.00873mmol，20.4％)：1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.26(d，J＝1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，4.11(s，3H)，3.08-3.01(m，2H)，2.95-2.89(m，2H)，2.60(s，3H)，1.98-1.87(m，2H)，1.83-1.71(m，4H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：326.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例138
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇
中间体138A：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮
将中间体I-12(15mg，0.064mmol)和2-氯环己-1，3-二酮(18.85mg，0.129mmol)溶于1，4-二噁烷(1286μL)并加热至100℃且保持18小时。将反应混合物真空浓缩，用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至75％B，10分钟)纯化，得到中间体138A(4.6mg，0.014mmol，21.6％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.53(s，1H)，7.86(s，1H)，4.08(s，3H)，3.10(t，J＝6.1Hz，2H)，2.67-2.58(m，5H)，2.24-2.15(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：326.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例138：
将中间体138A(3.68mg，0.011mmol)溶于MeOH(565μL)并冷却至0℃。添加硼氢化钠(0.642mg，0.017mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度并搅拌20小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至65％B，10分钟)纯化，得到实施例138(2.3mg，0.00703mmol，62.1％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.49(s，1H)，8.30(d，J＝1.7Hz，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，5.03(br.s.，1H)，4.24(br.s.，1H)，4.11(s，3H)，2.96-2.88(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.61(s，3H)，2.13(d，J＝9.9Hz，2H)，1.95-1.86(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：328.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例139
7-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
将实施例138(9.9mg，0.030mmol)溶于THF(605μL)。添加氢化钠(1.330mg，0.033mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。添加碘甲烷(3.78μL，0.060mmol)且将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，10分钟)纯化，得到实施例139(6.4mg，0.018mmol，60.8％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.51(s，1H)，8.33(d，J＝1.7Hz，1H)，7.71(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，7.62(dd，J＝3.0，1.7Hz，1H)，4.12(s，3H)，3.54(s，3H)，3.00-2.90(m，1H)，2.87-2.78(m，1H)，2.61(s，3H)，2.16-2.00(m，3H)，1.96-1.86(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：342.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例140
6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
中间体140A：4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)环己酮
将4-羟基环己酮(500mg，4.38mmol)、TBS-Cl(792mg，5.26mmol)，和咪唑(447mg，6.57mmol)溶于DCM(8761μL)反应3小时。反应混合物用DCM稀释，先后用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体140A，其为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.09(tt，J＝5.1，2.7Hz，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.24-2.14(m，2H)，1.99-1.77(m，4H)，0.88(s，9H)，0.06(s，6H)。
中间体140B：2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-6-醇
将中间体140A(9.79mg，0.043mmol)、氯化镁(4.08mg，0.043mmol)和NBS(7.63mg，0.043mmol)溶于二噁烷(429μL)并加热至70℃且保持1小时。添加中间体I-12(10mg，0.043mmol)且将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物加热至110℃且保持4小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA(约1mL)并搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。将粗物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，10分钟)纯化，得到中间体140B(2.7mg，0.00825mmol，19.2％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，4.26-4.19(m，1H)，4.11(s，3H)，3.18(dd，J＝16.1，4.8Hz，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.95-2.87(m，1H)，2.83(dd，J＝16.2，7.2Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.17-2.09(m，1H)，2.04-1.95(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：328.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例140
将中间体140B(1.78mg，5.44μmol)溶于THF(109μL)。添加氢化钠(0.239mg，5.98μmol)且将反应混合物搅拌30分钟。添加碘甲烷(0.680μL，10.87μmol)且将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至90％B，10分钟)纯化，得到实施例140(0.9mg，0.00264mmol，48.5％)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.88-3.82(m，1H)，3.20(dd，J＝16.4，5.4Hz，1H)，3.06-2.97(m，1H)，2.94-2.86(m，2H)，2.61(s，3H)，2.18-2.03(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：342.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例141
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
将4，4-二甲基环己酮(6.49mg，0.051mmol)、氯化镁(4.08mg，0.043mmol)和NBS(9.16mg，0.051mmol)溶于二噁烷(429μL)并加热至70℃且保持1小时。添加中间体I-12(10mg，0.043mmol)且将反应混合物加热至110℃且保持18小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55至100％B，10分钟)纯化，得到实施例141(3.3mg，0.00943mmol，22％)：1HNMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.48(s，1H)，8.27(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(dd，J＝1.9，0.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，2.88(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(s，2H)，2.61(s，3H)，1.72(t，J＝6.5Hz，2H)，1.08(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：340.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例142
2-(2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5，6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-5-基)乙醇
中间体142A：3-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)环戊酮
将3-(2-羟基乙基)环戊酮(500mg，3.90mmol)、TBS-Cl(706mg，4.68mmol)和咪唑(398mg，5.85mmol)溶于DCM(7802μL)反应3.5小时。反应混合物用DCM稀释，用水、1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体142A，其为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.63-3.52(m，2H)，2.35-2.26(m，1H)，2.25-2.13(m，2H)，2.12-1.99(m，2H)，1.73(ddd，J＝17.9，10.0，1.3Hz，1H)，1.65-1.40(m，3H)，0.80(s，9H)，-0.05(s，6H)。
实施例142：
将中间体142A(18.71mg，0.077mmol)、氯化镁(6.12mg，0.064mmol)和NBS(13.73mg，0.077mmol)溶于二噁烷(643μL)并加热至70℃且保持1小时。添加2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-硫代甲酰胺(15mg，0.064mmol)且将反应混合物加热至110℃且保持18小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA(约1mL)18小时。真空浓缩反应混合物。将粗物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至80％B，10分钟)纯化，得到实施例142(2.9mg，0.00790mmol，12.3％)：LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：342.0(M+H)+；分析型HPLC方法B：93％纯度。
实施例143
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇
中间体143A：2-氨基-5，6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮HCl
将2-氯环己-1，3-二酮(1g，6.82mmol)和硫脲(0.519g，6.82mmol)溶于EtOH(13.65mL)并加热至80℃且保持3天。将反应混合物冷却至环境温度并通过抽滤收集固体，用EtOH洗涤，得到中间体143A(790mg，3.86mmol，56.6％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.80(t，J＝6.2Hz，2H)，2.51(dd，J＝7.2，5.8Hz，2H)，2.15(quin，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.63min，MS(ESI)m/z：169.0(M+H)+。
中间体143B：2-溴-5，6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮
将溴化铜(II)(1.466g，6.56mmol)和叔丁腈(0.780mL，6.56mmol)溶于MeCN(15.44mL)并搅拌10分钟。将中间体143A(0.79g，3.86mmol)溶于MeCN(23.16mL)并添加铜溶液，将反应混合物搅拌1.5小时。真空浓缩反应混合物。将残余物溶于EtOAc，先后用1N HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体143B(817.9mg，3.52mmol，91％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.07(t，J＝6.2Hz，2H)，2.64(dd，J＝7.3，5.7Hz，2H)，2.24(quin，J＝6.4Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：232/234(M+H)+。
中间体143C：2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇
将中间体143B(500mg，2.154mmol)溶于MeOH(10.8mL)并冷却至0℃。添加硼氢化钠(163mg，4.31mmol)并搅拌1.5小时。反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水合盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体143C(488mg，2.084mmol，97％)，其为橙色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.93(br.s.，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.79-2.69(m，1H)，2.17-2.07(m，1H)，2.06-1.98(m，1H)，1.92-1.80(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：234/236(M+H)+。
实施例143
通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至20％MeOH/DCM的梯度)纯化中间体I-2，得到硼酸二甲酯·(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)酯(25mg，0.096mmol)、中间体143C(27.0mg，0.115mmol)和磷酸钾(40.8mg，0.192mmol)溶于DMF(961μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(11.11mg，9.61μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，20分钟)纯化，得到实施例143(5.4mg，0.015mmol，15.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.61(s，1H)，7.94(s，1H)，5.56(d，J＝6.3Hz，1H)，4.92(br.s.，1H)，4.80(s，2H)，3.47(s，3H)，2.87-2.73(m，2H)，2.65(s，3H)，2.07-1.99(m，2H)，1.84-1.70(m，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：342.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：92％纯度。
实施例144
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
中间体144A：2-(三丁基甲锡烷基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
将2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(25mg，0.115mmol)溶于Et2O(458μL)并冷却至-78℃。添加BuLi(60.0μL，0.126mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。添加三丁基氯锡烷(31.1μL，0.115mmol)并搅拌40分钟。将反应混合物温热至环境温度并真空浓缩。将粗物质混悬于己烷并经干燥硅藻土过滤。将残余物真空浓缩，得到中间体144A，其直接用于后续步骤。
实施例144：
将中间体I-2E(15mg，0.056mmol)、中间体144A(30.1mg，0.070mmol)和乙酸钾(11.02mg，0.112mmol)溶于二噁烷(814μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(3.24mg，2.81μmol)，将反应混合物密封并在微波中加热至120℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，20分钟)纯化并通过制备型HPLC(方法D，50至85％B，20分钟)再纯化，得到实施例144(1.9mg，0.00584mmol，10.4％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.59(s，1H)，7.92(s，1H)，4.79(s，2H)，3.46(s，3H)，2.88(br.s.，2H)，2.82(br.s.，2H)，2.64(s，3H)，1.87(br.s.，4H)；LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：326.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例145
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇
中间体145A：2-氨基-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮HCl
将2-溴-4，4-二甲基环己-1，3-二酮(0.5g，2.282mmol)和硫脲(0.174g，2.282mmol)溶于EtOH(4.56mL)并加热至75℃且18小时。将反应混合物冷却至环境温度，然后冷却至0℃并通过抽滤收集固体，用冷EtOH洗涤，得到中间体145A(128.3mg，0.551mmol，24.2％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.90(t，J＝6.2Hz，2H)，2.08(t，J＝6.2Hz，2H)，1.20(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：197.1(M+H)+。
中间体145B：2-溴-6，6-二甲基-5，6-二氢苯并[d]噻唑-7(4H)-酮
将溴化铜(II)(248mg，1.111mmol)和叔丁腈(132μL，1.111mmol)溶于MeCN(2615μL)并搅拌10分钟。将中间体145A(128.3mg，0.654mmol)溶于MeCN(3922μL)，添加铜溶液并继续搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体145B(110mg，0.423mmol，64.7％)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.08(t，J＝6.2Hz，2H)，2.06(t，J＝6.2Hz，2H)，1.25(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：260/262(M+H)+。
中间体145C：2-溴-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑-7-醇
将中间体145B(110mg，0.423mmol)溶于MeOH(2114μL)并冷却至0℃。添加硼氢化钠(32.0mg，0.846mmol)且将反应混合物搅拌40分钟。反应混合物用饱和氯化铵淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体145C(107mg，0.408mmol，97％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.45(d，J＝6.4Hz，1H)，2.88-2.68(m，2H)，1.93(d，J＝7.5Hz，1H)，1.82(dt，J＝13.8，5.9Hz，1H)，1.70-1.63(m，1H)，1.07(s，3H)，1.02(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：263.9(M+H)+。
实施例145
通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至20％MeOH/DCM的梯度)纯化中间体I-2，得到硼酸二甲酯·(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)酯(20mg，0.077mmo1)、中间体145C(24.19mg，0.092mmol)和磷酸钾(32.6mg，0.154mmol)溶于DMF(769μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(8.89mg，7.69μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，20分钟)纯化，得到实施例145(5.6mg，0.015mmol，18.9％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(s，1H)，8.60(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，5.58(d，J＝6.9Hz，1H)，4.80(s，2H)，4.48(d，J＝6.3Hz，1H)，3.47(s，3H)，2.82-2.74(m，2H)，2.65(s，3H)，1.86-1.78(m，1H)，1.70-1.62(m，1H)，1.03(s，3H)，0.91(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：370.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例146
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-c]吡啶
中间体146A：2-溴噻唑并[4，5-c]吡啶
将溴化铜(II)(71.6mg，0.320mmol)和叔丁腈(38.1μL，0.320mmol)溶于MeCN(754μL)并搅拌10分钟。将噻唑并[4，5-c]吡啶-2-胺，TFA(50mg，0.189mmol)溶于MeCN(1131μL)并添加铜溶液，将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体146A(12.5mg，0.058mmol，30.8％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：215/217(M+H)+。
实施例146：
将中间体I-2(10mg，0.032mmol)和中间体146A(10.27mg，0.048mmol)溶于DMF(318μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，19.10μL，0.038mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至65％B，20分钟)纯化，得到实施例146(3.0mg，0.00893mmol，28.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.43(br.s.，1H)，9.14(br.s.，1H)，8.92(br.s.，1H)，8.57(br.s.，1H)，8.30(br.s.，1H)，8.14(br.s.，1H)，4.84(br.s.，2H)，3.49(br.s.，3H)，2.72(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：323.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例147
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体147A：2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶
将溴化铜(II)(64.3mg，0.288mmol)和叔丁腈(34.2μL，0.288mmol)溶于MeCN(677μL)并搅拌10分钟。将5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺，TFA(50mg，0.169mmol)溶于MeCN(1016μL)并添加铜溶液，将反应混合物搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体147A，其为黄褐色固体：1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ8.08(d，J＝8.8Hz，1H)，6.86(d，J＝8.8Hz，1H)，4.02(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：245/247(M+H)+。
实施例147
将中间体I-2(10mg，0.032mmol)和中间体147A(11.70mg，0.048mmol)溶于DMF(318μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，19.10μL，0.038mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至85％B，20分钟)纯化，得到实施例147(3.1mg，0.00862mmol，27.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.14(br.s.，1H)，8.81(br.s.，1H)，8.43(d，J＝8.0Hz，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，1H)，4.84(br.s.，2H)，4.02(br.s.，3H)，3.49(br.s.，3H)，2.70(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：353.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例148
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-2(10mg，0.032mmol)和2-溴噻唑并[5，4-b]吡啶(10.27mg，0.048mmol)(10.27mg，0.048mmol)溶于DMF(318μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，19.10μL，0.038mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，30至70％B，20分钟)纯化，得到实施例148(3.0mg，0.00893mmol，28.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(br.s.，1H)，8.89(br.s.，1H)，8.70(br.s.，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)，8.14(br.s.，1H)，7.66(br.s.，1H)，4.84(br.s.，2H)，3.49(br.s.，3H)，2.72(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：323.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例149
7-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-c]吡啶
将中间体I-2(10mg，0.032mmol)和2-溴-7-氯噻唑并[5，4-c]吡啶(11.91mg，0.048mmol)溶于DMF(318μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，19.10μL，0.038mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至85％B，12分钟)纯化，得到实施例149(3.1mg，0.00834mmol，26.2％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(s，1H)，9.17(s，1H)，8.96(d，J＝1.9Hz，1H)，8.75(s，1H)，8.21(s，1H)，4.86(s，2H)，3.49(s，3H)，2.75(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：357.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例150
5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-9(10mg，0.033mmol)、2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶(9.80mg，0.040mmol)和磷酸钾(14.14mg，0.067mmol)溶于DMF(333μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(3.85mg，3.33μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，20分钟)纯化，得到实施例150(1.1mg，0.00325mmol，9.8％)：LC-MS：方法H，RT＝1.50min，MS(ESI)m/z：339.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例151
7-氯-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-c]吡啶
将中间体I-9(10mg，0.033mmol)、2-溴-7-氯噻唑并[5，4-c]吡啶(9.98mg，0.040mmol)和磷酸钾(14.14mg，0.067mmol)溶于DMF(333μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(3.85mg，3.33μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持24小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至100％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，45至85％B，20分钟)再纯化，得到实施例151(0.9mg，0.00252mmol，7.6％)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.17(br.s.，1H)，8.88(br.s.，1H)，8.68(br.s.，1H)，8.62(br.s.，1H)，7.89(br.s.，1H)，4.18(br.s.，3H)，2.73(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：343.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例152
6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲酸甲酯
将中间体I-9(99mg，0.331mmol)、中间体I-20C(100mg，0.331mmol)和磷酸钾(141mg，0.662mmol)溶于DMF(3310μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(38.2mg，0.033mmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，15分钟)纯化，得到实施例152(2.7mg，0.00676mmol，2％)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(br.s.，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.04(br.s.，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.57(br.s.，1H)，4.10(br.s.，3H)，4.01(br.s.，3H)，3.93(br.s.，3H)，2.67(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：396.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例153
6-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-6-甲基-1，7-二氮杂萘-8-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体153A：2-硝基乙酰胺
将2-硝基乙酸乙酯(1g，7.51mmol)溶于NH3/MeOH(7M，16.10mL，113mmol)并于密封管中加热至65℃且保持5小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩，得到中间体153A，其直接用于后续步骤。
中间体153B：6-甲基-3-硝基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-4-甲酸乙酯
将中间体153A(782mg，7.51mmol)、2，4-二氧代戊酸乙酯(1161μL，8.27mmol)和乙酸哌啶鎓(1091mg，7.51mmol)溶于水(37.6mL)并搅拌18小时。真空浓缩反应混合物。将粗物质溶于DCM，过滤并通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至20％MeOH/DCM的梯度)纯化，得到中间体153B(890mg，3.93mmol，52.4％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.49(d，J＝0.7Hz，1H)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H)，2.49(d，J＝0.7Hz，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：227.2(M+H)+。
中间体153C：2-(苄基氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶-4-甲酸乙酯
将中间体153B(400mg，1.768mmol)混悬于甲苯(11.8mL)。先后添加氧化银(1025mg，4.42mmol)和苄基溴(210μL，1.768mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持4天。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤。将残余物真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体153C(260mg，0.822mmol，46.5％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49-7.30(m，5H)，7.22(d，J＝0.4Hz，1H)，5.53(s，2H)，4.39(q，J＝7.0Hz，2H)，2.57(d，J＝0.4Hz，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.32min，MS(ESI)m/z：317.1(M+H)+。
中间体153D：(2-(苄基氧基)-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)甲醇
将硼氢化钠(93mg，2.466mmol)和氯化钙(137mg，1.233mmol)溶于THF(3288μL)。1小时后，滴加中间体153C(260mg，0.822mmol)于THF(822μL)中的溶液。18小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体153D(169mg，0.616mmol，75％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.49-7.44(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.36-7.31(m，1H)，7.04(s，1H)，5.53(s，2H)，4.75(s，2H)，2.54(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：275.1(M+H)+。
中间体153E：(3-氨基-2-(苄基氧基)-6-甲基吡啶-4-基)甲醇
将中间体153D(169mg，0.616mmol)溶于MeOH(4213μL)和THF(527μL)。添加氯化铵(659mg，12.32mmol)和锌(403mg，6.16mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持1.5小时。真空浓缩反应混合物。将粗物质再溶于EtOAc/饱和碳酸钠并剧烈搅拌15分钟。混合物经垂熔玻璃漏斗过滤。有机层先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体153E(146.7mg，0.601mmol，97％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.52-7.47(m，2H)，7.44-7.31(m，4H)，6.55(s，1H)，5.44(s，2H)，4.66(s，2H)，4.10(br.s.，2H)，2.39(d，J＝0.4Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：245.2(M+H)+。
中间体153F：3-氨基-2-(苄基氧基)-6-甲基吡啶-4-甲醛
将中间体153E(146mg，0.598mmol)溶于CHCl3(3984μL)。添加二氧化锰(312mg，3.59mmol)。2.5小时后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体153F(125.7mg，0.519mmol，87％)，其为橙色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.81(s，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.35-7.23(m，3H)，6.75(s，1H)，6.08(br.s.，2H)，5.36(s，2H)，2.33(d，J＝0.7Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：243.3(M+H)+。
中间体153G：8-(苄基氧基)-3-(甲氧基甲基)-6-甲基-1，7-二氮杂萘
将中间体153F(125mg，0.516mmol)、3-甲氧基丙醛(50.0mg，0.568mmol)和甲醇钠(0.5M，1135μL，0.568mmol)溶于MeOH(5159μL)并加热至回流3.5小时。反应混合物用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体153G(47mg，0.160mmol，30.9％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.85(d，J＝2.0Hz，1H)，7.96-7.91(m，1H)，7.65-7.59(m，2H)，7.41-7.34(m，2H)，7.33-7.29(m，1H)，7.03(d，J＝0.7Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，5.74(s，2H)，4.66(d，J＝0.7Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.57(d，J＝0.7Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：295.3(M+H)+。
中间体153H：3-(甲氧基甲基)-6-甲基-1，7-二氮杂萘-8-醇
将中间体153G(47mg，0.160mmol)溶于MeOH(1597μL)。添加钯/碳(16.99mg，0.016mmol)且将反应混合物在氢气气氛下密封30分钟。反应混合物经微米滤器过滤并真空浓缩，得到中间体153H(29.6mg，0.145mmol，91％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.71min，MS(ESI)m/z：205.2(M+H)+。
中间体153I：8-氯-3-(甲氧基甲基)-6-甲基-1，7-二氮杂萘
将中间体153H(29.6mg，0.145mmol)溶于POCl3(675μL，7.25mmol)并加热至90℃且持续5小时。反应混合物用EtOAc稀释and用水淬灭。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体153I(24.3mg，0.109mmol，75％)，其为棕色固体：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.99(d，J＝2.0Hz，1H)，8.09-8.04(m，1H)，7.44(s，1H)，4.72(d，J＝0.9Hz，2H)，3.53(s，3H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：223.2(M+H)+。
中间体153J：6-甲氧基-4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)苯并[d]噻唑
将中间体I-3(20mg，0.077mmol)溶于Et2O(310μL)并冷却至-78℃。添加BuLi(2.5M，34.1μL，0.085mmol)。30分钟后，添加三丁基氯锡烷(21.02μL，0.077mmol)。45分钟后，将反应混合物温热至环境温度并真空浓缩。将粗物质混悬于己烷并经干燥硅藻土过滤。将残余物真空浓缩，得到中间体153J，其直接用于下一反应。
实施例153
将中间体153I(10mg，0.045mmol)、中间体153J(30.5mg，0.065mmol)和乙酸钾(8.82mg，0.090mmol)溶于二噁烷(449μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(2.59mg，2.245μmol)且将反应混合物密封并在微波中加热至120℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，15分钟)纯化，得到实施例153(6mg，0.016mmol，35.8％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.06(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39-8.34(m，1H)，7.91(s，1H)，7.57(d，J＝2.5Hz，1H)，7.07-6.99(m，1H)，4.75(s，2H)，3.88(s，3H)，3.44(s，3H)，2.78(s，3H)，2.76(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：366.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例154
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
将中间体I-9(12.77mg，0.043mmol)、中间体I-20D(14mg，0.051mmol)和磷酸钾(18.07mg，0.085mmol)溶于DMF(426μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.92mg，4.26μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至90％B，10分钟)纯化，得到实施例154(4.5mg，0.011mmol，26.5％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.59(s，1H)，7.82(s，1H)，7.59(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.7Hz，1H)，5.38(t，J＝5.8Hz，1H)，5.13(d，J＝5.5Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：368.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：92％纯度。
实施例155
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
将中间体I-2(13.37mg，0.043mmol)、中间体I-20D(14mg，0.051mmol)和磷酸钾(18.07mg，0.085mmol)溶于DMF(426μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.92mg，4.26μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，30至70％B，12分钟)纯化，得到实施例155(3.9mg，0.01012mmol，23.8％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.81(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.22(d，J＝1.4Hz，1H)，5.40(t，J＝5.6Hz，1H)，5.14(d，J＝5.5Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.90(s，3H)，3.49(s，3H)，2.71(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例156
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
中间体156A：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(61.2μL，0.184mmol)。1小时后，将反应混合物温热至0℃并搅拌18小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体156A(26.8mg，0.093mmol，63.3％)，其为透明油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17-7.11(m，1H)，7.08-7.04(m，1H)，5.41-5.31(m，1H)，3.87(s，3H)，3.44-3.34(m，1H)，1.66-1.60(m，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：288/290(M+H)+。
实施例156
将中间体I-2(12.18mg，0.039mmol)、中间体156A(13.4mg，0.047mmol)和磷酸钾(16.45mg，0.078mmol)溶于DMF(388μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.48mg，3.88μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，30至70％B，20分钟)纯化，得到实施例156(5.1mg，0.012mmol，31.9％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(br.s.，1H)，8.80(br.s.，1H)，8.05(br.s.，1H)，7.61(br.s.，1H)，7.25(br.s.，1H)，5.68(d，J＝4.7Hz，1H)，4.83(br.s.，2H)，3.89(br.s.，3H)，3.49(br.s.，3H)，2.71(br.s.，3H)，1.57(d，J＝5.0Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例157
2-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇
中间体157A：2-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇
将中间体I-20C(50mg，0.165mmol)溶于THF(331μL)并冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(124μL，0.372mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体157A(13.6mg，0.045mmol，27.2％)，其为透明油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：302/304(M+H)+。
实施例157
将中间体I-2(11.78mg，0.038mmol)、中间体157A(13.6mg，0.045mmol)和磷酸钾(15.92mg，0.075mmol)溶于DMF(375μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.33mg，3.75μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，15分钟)纯化，得到实施例157(8.1mg，0.020mmol，52.2％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.73(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07-8.02(m，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.36(d，J＝2.8Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.83(s，2H)，3.89(s，3H)，3.49(s，3H)，2.71(s，3H)，1.84(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：410.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例158
环丙基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体158A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(环丙基)甲醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。添加环丙基溴化镁(367μL，0.184mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体158A(24.5mg，0.078mmol，53％)，其为黄色油状物，其直接用于后续步骤。
实施例158：
将中间体I-2(14.40mg，0.046mmol)、中间体158A(12mg，0.038mmol)和磷酸钾(16.21mg，0.076mmol)溶于DMF(382μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.41mg，3.82μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至75％B，15分钟)纯化，得到实施例158(9.2mg，0.022mmol，57.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.78(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.63(d，J＝2.5Hz，1H)，7.25(d，J＝2.5Hz，1H)，5.35(d，J＝4.7Hz，1H)，5.14(dd，J＝6.5，5.1Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)，1.36-1.27(m，1H)，0.62(dt，J＝9.1，4.5Hz，1H)，0.54(td，J＝9.1，5.1Hz，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.42-0.34(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：421.8(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例159
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺
中间体159A：5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(2g，10.14mmol)溶于MeOH(50.7mL)。添加SOCl2(2.96mL，40.6mmol)且将反应混合物加热至回流且保持20小时。真空浓缩反应混合物。将粗物质溶于EtOAc并先后用1N NaOH、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体159A(1.7786g，8.42mmol，83％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.07-6.99(m，2H)，3.94(s，3H)，3.92(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体159B：(5-甲氧基-2-硝基苯基)甲醇
将中间体159A(1.676g，7.94mmol)溶于甲苯(52.9mL)和THF(26.5mL)并冷却至-78℃。历经30分钟添加DIBAL-H(17.46mL，17.46mmol)。将反应混合物温热至环境温度且保持2小时。反应用1N HCl淬灭并搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体159B(1.21g，6.61mmol，83％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.18(d，J＝9.0Hz，1H)，7.22(d，J＝2.9Hz，1H)，6.90(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，5.00(d，J＝6.4Hz，2H)，3.92(s，3H)，2.55(t，J＝6.6Hz，1H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体159C：甲磺酸5-甲氧基-2-硝基苄基酯
将中间体159B(0.2g，1.092mmol)和TEA(0.457mL，3.28mmol)溶于DCM(21.84mL)。历经45分钟添加甲磺酸酐(0.228g，1.310mmol)。反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体159C。该物质以粗品用于下一步。
中间体159D：1-(5-甲氧基-2-硝基苯基)-N，N-二甲基甲胺
将中间体159C(0.285g，1.091mmol)、DIEA(0.286mL，1.636mmol)和二甲胺(1.091mL，2.182mmol)溶于THF(10.91mL)反应18小时。真空浓缩反应混合物。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体159D(66.4mg，0.316mmol，29％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.99(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.77(s，2H)，2.27(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝0.54min，MS(ESI)m/z：211.2(M+H)+。
中间体159E：2-((二甲基氨基)甲基)-4-甲氧基苯胺，TFA
将中间体159D(66mg，0.314mmol)溶于MeOH(2147μL)和THF(268μL)。添加氯化铵(336mg，6.28mmol)和锌(205mg，3.14mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持4.5小时。反应混合物用EtOAc和饱和碳酸钠稀释并剧烈搅拌15分钟。混合物经垂熔玻璃漏斗过滤。有机层先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，20至100％B，12分钟)纯化粗物质，得到中间体159E(34.3mg，0.117mmol，37.1％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ6.99-6.94(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.30(s，2H)，3.77(s，3H)，2.87(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝0.55min，MS(ESI)m/z：181.2(M+H)+。
中间体159F：4-((二甲基氨基)甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
将中间体159E(34.3mg，0.117mmol)溶于MeCN(583μL)。添加硫氰酸铵(13.31mg，0.175mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(45.5mg，0.117mmol)反应18小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体159F(10.3mg，0.043mmol，37.2％)，其为黄色油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：238.1(M+H)+。
中间体159G：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺
将溴化铜(II)(16.00mg，0.072mmol)和叔丁腈(8.52μL，0.072mmol)溶于MeCN(169μL)并搅拌10分钟。将中间体159F(10mg，0.042mmol)溶于MeCN(253μL)并添加铜溶液，将反应混合物搅拌75分钟。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体159G(9.8mg，0.033mmol，77％)，其原样用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝1.017min，MS(ESI)m/z：301/303(M+H)+。
实施例159
将中间体I-2(12.27mg，0.039mmol)、中间体159G(9.8mg，0.033mmol)和磷酸钾(13.81mg，0.065mmol)溶于DMF(325μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(3.76mg，3.25μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，15分钟)再纯化，得到实施例159(2.8mg，0.00651mmol，20％)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.90(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.82(d，J＝1.9Hz，1H)，7.32(d，J＝1.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.59(br.s.，2H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)，2.72(s，6H)(1个甲基基团包埋在水峰下)；LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：408.8(M+H)+；分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例160
环丙基(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
将中间体I-9(13.76mg，0.046mmol)、中间体158A(12mg，0.038mmol)和磷酸钾(16.21mg，0.076mmol)溶于DMF(382μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.41mg，3.82μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至85％B，15分钟)纯化，得到实施例160(4.2mg，0.0103mmol，27％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.60(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，5.35(d，J＝5.0Hz，1H)，5.13(dd，J＝6.5，5.1Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)，1.34-1.27(m，1H)，0.61(dt，J＝9.0，4.4Hz，1H)，0.57-0.50(m，1H)，0.49-0.42(m，1H)，0.42-0.34(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：407.8(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例161
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇
中间体161A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。添加苯基溴化镁(61.2μL，0.184mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体161A(33.6mg，0.096mmol，65.3％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：350/352(M+H)+。
实施例161：
将中间体I-2(14.80mg，0.047mmol)、中间体161A(16.5mg，0.047mmol)和磷酸钾(20.00mg，0.094mmol)溶于DMF(471μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(5.44mg，4.71μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至75％B，15分钟)纯化，得到实施例161(11mg，0.024mmol，50％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.83(d，J＝1.7Hz，1H)，8.06(d，J＝0.6Hz，1H)，7.65-7.57(m，3H)，7.35-7.27(m，3H)，7.23-7.16(m，1H)，6.72(d，J＝4.1Hz，1H)，6.10(d，J＝4.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.87(s，3H)，3.48(s，3H)，2.74(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：457.8(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例162
6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲酸
中间体162A：5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1g，5.07mmol)溶于DCM(50.7mL)。在环境温度先后添加草酰氯(0.958mL，11.16mmol)和DMF(0.039mL，0.507mmol)且将反应混合物搅拌2.5小时。将反应混合物真空浓缩并在HIVAC上储存，得到中间体162A，其直接用于后续步骤。
中间体162B：5-甲氧基-2-硝基苯甲酸叔丁酯
将中间体162A(1.094g，5.07mmol)溶于THF(50.7mL)。添加叔丁醇钾(0.854g，7.61mmol)且将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体162B(910mg，3.59mmol，70.8％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.98(d，J＝9.0Hz，1H)，7.03(d，J＝2.9Hz，1H)，6.98(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.91(s，3H)，1.58(s，9H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体162C：2-氨基-5-甲氧基苯甲酸叔丁酯
将中间体162B(0.910g，3.59mmol)溶于EtOH(5.13mL)。先后添加钯/碳(0.076g，0.072mmol)和甲酸铵(1.133g，17.97mmol)且将反应混合物加热至回流且保持1.5小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体162C(795mg，3.56mmol，99％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33(d，J＝2.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.36(br.s.，2H)，3.76-3.74(m，3H)，1.59(s，9H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体162D：2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲酸叔丁酯
将中间体162C(0.795g，3.56mmol)溶于MeCN(17.80mL)。添加硫氰酸铵(0.407g，5.34mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(1.389g，3.56mmol)反应18小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体162D(685.8mg，2.446mmol，68.7％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(d，J＝2.6Hz，1H)，7.29(d，J＝2.6Hz，1H)，5.71(br.s.，2H)，3.85(s，3H)，1.63(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.32min，MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+。
中间体162E：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲酸叔丁酯
将溴化铜(II)(0.928g，4.15mmol)和叔丁腈(0.494mL，4.15mmol)溶于MeCN(9.77mL)并搅拌10分钟。将中间体162D(0.685g，2.443mmol)溶于MeCN(14.66mL)并添加铜溶液反应2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体162E(323.8mg，0.941mmol，38.5％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40(d，J＝2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，1.65(s，9H)；LC-MS：化合物未离子化。
中间体162F：6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-甲酸叔丁酯
将中间体I-2(22.82mg，0.073mmol)、中间体162E(25mg，0.073mmol)和磷酸钾(30.8mg，0.145mmol)溶于DMF(726μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(8.39mg，7.26μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体162F(14.7mg，0.033mmol，44.8％)，其为橙色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：452.2(M+H)+。
实施例162
将中间体162F(14.7mg，0.033mmol)溶于DCM(1085μL)并冷却至0℃。添加2，6-卢剔啶(11.38μL，0.098mmol)和TMS-OTf(17.65μL，0.098mmol)且将反应混合物温热至环境温度且保持45分钟。反应混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至60％B，12分钟)纯化，得到实施例162(5.5mg，0.014mmol，42.3％)：LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：396.1(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例163
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇
通过SFC色谱(Berger Multigram II SFC，Chiralpak OJ-H，21×250mm，5微米，25％MeOH/75％CO2，45mL/min流速)纯化实施例161(8mg，0.017mmol)，得到对映异构体1(1.54mg，0.0032mmol，19％)和实施例163(对映异构体2，3.4mg，0.00706mmol，40.4％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，8.75(d，J＝1.5Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39-7.33(m，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.28(d，J＝7.5Hz，1H)，6.86(d，J＝2.0Hz，1H)，6.40(d，J＝5.7Hz，1H)，5.78(d，J＝6.2Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.86(s，3H)，3.58(s，3H)，2.70(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：458.3(M+H)+；95％纯度。
实施例164
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体164A：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-20(100mg，0.367mmol)溶于THF(3675μL)并冷却至-78℃。添加叔丁基氯化镁(1M，735μL，0.735mmol)并温热至0℃且保持2小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体164A(74.2mg，0.225mmol，61.1％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：330/332(M+H)+。
中间体164B：1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-2(58.8mg，0.187mmol)和中间体164A(74.2mg，0.225mmol)溶于DMF(1872μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(9.17mg，0.011mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，112μL，0.225mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体164B(45mg，0.103mmol，54.9％)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，5.45(d，J＝4.7Hz，1H)，5.34(d，J＝4.7Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，2.72(s，3H)，0.97(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+。
实施例164
通过SFC色谱(Berger Multigram II SFC，Chiralpak OJ-H，21×250mm，5微米，25％MeOH/75％CO2，45mL/min流速)纯化中间体164B(62mg，0.017mmol)，得到对映异构体1(15.2mg，0.034mmol，24.3％)和实施例164(对映异构体2，18.3mg，0.040mmol，28％)，其为黄色固体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，5.45(d，J＝4.7Hz，1H)，5.34(d，J＝4.7Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，2.72(s，3H)，0.97(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+；95％纯度。
实施例165
环己基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体165A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(环己基)甲醇
将中间体I-20(20mg，0.073mmol)溶于THF(735μL)并冷却至-78℃。添加环己基溴化镁(1M，147μL，0.147mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持5小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体165A(5.3mg，0.015mmol，20.2％)，其为透明油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：356/358(M+H)+。
实施例165
将中间体I-2(5.61mg，0.018mmol)和中间体165A(5.3mg，0.015mmol)溶于DMF(149μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.729mg，0.893μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，8.93μL，0.018mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，70至100％B，20分钟)纯化，得到实施例165(2.9mg，0.00626mmol，42.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.75(d，J＝1.7Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，5.37(t，J＝5.6Hz，1H)，5.22(d，J＝5.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.88(s，3H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)，1.89(br.s.，1H)，1.81(d，J＝5.8Hz，1H)，1.70(br.s.，1H)，1.66(d，J＝3.6Hz，1H)，1.59(br.s.，1H)，1.44(d，J＝9.4Hz，1H)，1.21-1.09(m，5H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：464.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例166
环丁基(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体166A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(环丁基)甲醇
将中间体I-20(20mg，0.073mmol)溶于THF(735μL)并冷却至-78℃。添加环丁基溴化镁(0.25M，588μL，0.147mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体166A(4mg，0.012mmol，16.6％)：LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：328/330(M+H)+。
实施例166
将中间体I-2(4.59mg，0.015mmol)和中间体166A(4mg，0.012mmol)溶于DMF(122μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(0.597mg，0.731μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，7.31μL，0.015mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至100％B，23分钟)纯化，得到实施例166(2.7mg，0.00595mmol，48.8％)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.01(s，1H)，8.67(d，J＝1.4Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)，6.87(d，J＝2.5Hz，1H)，4.95(d，J＝8.0Hz，1H)，4.77(s，2H)，3.87-3.82(m，3H)，3.51(s，3H)，2.92-2.84(m，1H)，2.65(s，3H)，2.18-2.06(m，2H)，1.91(br.s.，1H)，1.86-1.75(m，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：436.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例167
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
中间体167A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇
将中间体I-20(20mg，0.073mmol)溶于THF(735μL)并冷却至-78℃。添加吡啶-2-基溴化镁(0.25M，588μL，0.147mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体167A(9.1mg，0.026mmol，35.3％)，其为黄色油状物：LC-MS：方法H，RT＝0.66min，MS(ESI)m/z：351/353(M+H)+。
实施例167
将中间体I-2(9.77mg，0.031mmol)和中间体167A(9.1mg，0.026mmol)溶于DMF(259μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.270mg，1.555μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，15.55μL，0.031mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，20分钟)纯化，得到实施例167(2.7mg，0.00548mmol，21.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.72(d，J＝1.4Hz，1H)，8.48(d，J＝4.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.90-7.80(m，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.31-7.22(m，1H)，7.14(d，J＝2.2Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.22(br.s.，1H)，4.82(s，2H)，3.86(s，3H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：459.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：93％纯度。
实施例168
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇
中间体168A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇
将中间体I-20(20mg，0.073mmol)溶于THF(735μL)并冷却至-78℃。添加吡啶-3-基溴化镁(0.25M，588μL，0.147mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体168A(14.6mg，0.042mmol，56.6％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：351/353(M+H)+。
实施例168
将中间体I-2(15.67mg，0.050mmol)和中间体168A(14.6mg，0.042mmol)溶于DMF(416μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.037mg，2.494μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，24.94μL，0.050mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至75％B，20分钟)纯化，得到实施例168(10mg，0.022mmol，51.9％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.86(s，1H)，8.80(s，1H)，8.41(d，J＝4.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，6.73(d，J＝4.1Hz，1H)，6.29(d，J＝4.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：459.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例169
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-1-d1
中间体169A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇-d2
将中间体I-20C(370mg，1.225mmol)溶于甲苯(8164μL)和THF(4082μL)并冷却至-78℃。添加DIBAL-D(3849μL，2.69mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物温热至环境温度。1.5小时后，将反应用1N HCl淬灭，搅拌1小时并用EtOAc萃取。有机层先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体169A(76.5mg，0.277mmol，22.5％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.17(dd，J＝7.7，2.4Hz，1H)，7.05(dd，J＝5.8，2.5Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.95(d，J＝15.0Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：276/278(M+H)+。
中间体169B：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲醛-d1
将中间体169A(76mg，0.275mmol)溶于CHCl3(1835μL)。添加二氧化锰(144mg，1.651mmol)且将反应混合物加热至40℃且保持18小时。添加更多二氧化锰(144mg，1.651mmol)并继续加热36小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体169B(35.7mg，0.131mmol，47.5％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.62(dd，J＝5.1，2.6Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.1，2.6Hz，1H)，3.93(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：275/277(M+H)+。
中间体169C：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-1-d1
将中间体169B(35mg，0.128mmol)溶于THF(1281μL)并冷却至-78℃。添加叔丁基氯化镁(384μL，0.384mmol)且将反应混合物温热至0℃且保持18小时。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体169C(27.1mg，0.082mmol，63.8％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：331/333(M+H)+。
中间体169D：1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-1-d1
将中间体I-2(30.8mg，0.098mmol)和中间体169C(27.1mg，0.082mmol)溶于DMF(818μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(4.01mg，4.91μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，49.1μL，0.098mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体169D(17.3mg，0.039mmol，48.2％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：439.3(M+H)+。
实施例169
通过SFC色谱(Berger Multigram II SFC，Chiralpak OJ-H，21×250mm，5微米，25％MeOH/75％CO2，45mL/min流速)纯化中间体169D(17.3mg，0.039mmol)，得到对映异构体1(6.5mg，0.014mmol，35.7％)和实施例169(对映异构体2，6.5mg，0.014mmol，35.7％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，8.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，5.71(s，1H)，4.85(s，2H)，3.92(s，3H)，3.58(s，3H)，2.72(s，3H)，1.05(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：439.3(M+H)+；95％纯度。
实施例170
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-d5
中间体170A：1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇-d5
将中间体I-25(39.6mg，0.124mmol)和中间体164A(41mg，0.124mmol)溶于DMF(1242μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(6.08mg，7.45μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，74.5μL，0.149mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体170A(17.8mg，0.040mmol，32.4％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：443.3(M+H)+。
实施例170
通过SFC色谱(Berger Multigram II SFC，Chiralpak OJ-H，21×250mm，5微米，25％MeOH/75％CO2，45mL/min流速)纯化中间体170A(19.8mg，0.045mmol)，得到对映异构体1(7.7mg，0.017mmol，36.9％)和实施例170(对映异构体2，7.8mg，0.017mmol，37.4％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，8.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.34(d，J＝2.4Hz，1H)，6.93(d，J＝2.4Hz，1H)，5.74(br.s.，1H)，4.77(br.s.，1H)，3.92(s，3H)，2.72(s，3H)，1.05(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：443.3(M+H)+；95％纯度。
实施例171
2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
中间体171A：2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-甲醛
将中间体I-20(250mg，0.919mmol)溶于THF(8352μL)和浓HCl(835μL)2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体171A(207mg，0.909mmol，99％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.85(s，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.6Hz，1H)，3.93(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：242.1(M+Na)+。
中间体171B：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙醇
将中间体171A(207mg，0.909mmol)溶于THF(18.2mL)。先后添加(三氟甲基)三甲基硅烷(161μL，1.091mmol)和TBAF(1091μL，1.091mmol)且将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体171B(70.8mg，0.238mmol，26.2％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：298.1(M+H)+。
实施例171
将中间体I-2(30.0mg，0.096mmol)和中间体171B(23.7mg，0.080mmol)溶于DMF(796μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.90mg，4.78μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，47.8μL，0.096mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至95％B，20分钟)纯化，得到实施例171(9.8mg，0.021mmol，26.6％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.83(br.s.，1H)，8.07(br.s.，1H)，7.84(br.s.，1H)，7.33(br.s.，1H)，7.07(d，J＝5.8Hz，1H)，6.22(br.s.，1H)，4.83(s，2H)，3.92(s，3H)，3.49(s，3H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：450.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例172
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-4-基)甲醇
中间体172A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-4-基)甲醇
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1930μL)。添加氢化钠(8.49mg，0.212mmol)且将反应混合物搅拌10分钟。将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.3M，101μL，0.232mmol)且将反应混合物搅拌1小时。添加吡啶-4-甲醛(41.3mg，0.386mmol)且将反应混合物温热至环境温度。1小时后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体172A，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.47min，MS(ESI)m/z：288.2(M+H)+。
中间体172B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(吡啶-4-基)甲醇
将氯化铜(II)(36.0mg，0.268mmol)和叔丁腈(34.1μL，0.287mmol)溶于MeCN(766μL)并搅拌10分钟。将中间体172A(55mg，0.191mmol)溶于MeCN(1148μL)并添加铜溶液，将反应混合物加热至60℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至20％MeOH/DCM的梯度)纯化反应混合物，得到中间体172B(11.5mg，0.037mmol，19.6％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.63min，MS(ESI)m/z：307.1(M+H)+。
实施例172
将中间体I-2(14.13mg，0.045mmol)和中间体172B(11.5mg，0.037mmol)溶于DMF(375μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.837mg，2.249μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，22.49μL，0.045mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至75％B，20分钟)纯化，得到实施例172(6mg，0.013mmol，34.9％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.83(s，1H)，8.57(br.s.，2H)，8.06(s，1H)，7.70(br.s.，2H)，7.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.26(s，2H)，6.75(s，1H)，4.83(s，2H)，3.88(s，3H)，2.74(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.78min，MS(ESI)m/z：459.3(M+H)+；分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例173
3，3，3-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-1-醇
中间体173A：1-(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-3，3，3-三氟丙-1-醇
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1930μL)。添加氢化钠(8.49mg，0.212mmol)且将反应混合物搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.3M，101μL，0.232mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。添加3，3，3-三氟丙醛(43.2mg，0.386mmol)且将反应混合物温热至环境温度并搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体173A，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.65min，MS(ESI)m/z：293.2(M+H)+。
中间体173B：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-3，3，3-三氟丙-1-醇
将氯化铜(II)(36.3mg，0.270mmol)和叔丁腈(34.4μL，0.289mmol)溶于MeCN(772μL)并搅拌10分钟。将中间体173A(56.4mg，0.193mmol)溶于MeCN(1158μL)并添加铜溶液且将反应混合物加热至60℃3小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体173B(9.4mg，0.030mmol，15.6％)，其为黄色油状物：LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：312.1(M+H)+。
实施例173：
将中间体I-2(11.37mg，0.036mmol)和中间体173B(9.4mg，0.030mmol)溶于DMF(302μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.478mg，1.809μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，18.09μL，0.036mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2(1.478mg，1.809μmol)且将反应混合物在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至85％B，25分钟)纯化，得到实施例173(2.5mg，0.00523mmol，17.4％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.68(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，5.93(d，J＝5.5Hz，1H)，5.85(br.s.，1H)，4.82(s，2H)，3.91(s，3H)，3.02-2.90(m，1H)，2.84-2.73(m，1H)，2.69(s，3H)(1methyl group underDMSO)；LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：464.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例174
2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
将中间体I-9(20.09mg，0.067mmol)和中间体171B(16.6mg，0.056mmol)溶于DMF(558μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(2.73mg，3.35μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，33.5μL，0.067mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，25分钟)纯化，得到实施例174(4.6mg，0.0104mmol，18.6％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.57(s，1H)，7.82(s，1H)，7.78(s，1H)，7.31(s，1H)，7.16(d，J＝6.1Hz，1H)，6.24-6.15(m，1H)，4.08(s，3H)，3.90(s，3H)，2.64(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：436.2(M+H)+；分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例175
5-(苯并呋喃-2-基)-2-甲氧基-7-甲基喹喔啉
将中间体I-9A(0.053g，0.209mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(0.051g，0.314mmol)溶于甲苯(3.14mL)和EtOH(1.047mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.26mg，0.013mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加2M Na2CO3水溶液(0.126mL，0.251mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至120℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，经微米滤器过滤并真空浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到实施例175(2.57mg，8.41μmol，4.02％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.52(s，1H)，8.14(d，J＝1.8Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63(d，J＝0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.32(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.25-7.22(m，1H)，4.14-4.10(m，3H)，2.63(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：291.1(M+H)+。分析型HPLC：方法A，94.5％纯度。
实施例176
5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯
中间体176A：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
将中间体I-15B(0.250g，0.847mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(0.137g，0.847mmol)溶于DMF(20mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.042g，0.051mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加Na2CO3(3mL，6.00mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过ISCO纯化反应混合物以除去任何基于Pd或配体的杂质。使用40g柱(用EtOAc/己烷的0-100％梯度)。汇集级分并在制备型HPLC(使用方法A)上纯化残余物，得到中间体176A(0.074g，0.223mmol，26.3％产率)LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。
中间体176B：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸
将中间体176A(0.050g，0.150mmol)溶于THF(3mL)和MeOH(0.300mL)。添加1N NaOH水溶液(0.500mL，0.500mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。用1N HCl和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体176B(0.046g，0.151mmol，100％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.44(s，2H)，8.00(s，1H)，7.82(d，J＝7.4Hz，1H)，7.72(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.43(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.36-7.30(m，1H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：305.1(M+H)+。
中间体176C：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酰氯
将中间体176B(0.046g，0.151mmol)溶于DCM(3mL)并添加草酰氯(0.013mL，0.151mmol)。添加DMF(1.170μl，0.015mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应混合物浓缩并在真空下储存1小时。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：319.0(M+H)+。通过LC/MS测到甲酯质量。
实施例176
将中间体176C(0.0125g，0.039mmol)溶于DCM(3mL)。添加DMAP(0.473mg，3.87μmol)、TEA(10.80μl，0.077mmol)和甲醇(1.241mg，0.039mmol)且将反应混合物在室温搅拌经过周末。浓缩反应混合物。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至90％B，10分钟)纯化，得到实施例176(0.0057g，0.017mmol，44.8％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4))δ9.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(s，1H)，7.97(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.35(t，J＝7.7Hz，1H)，7.29-7.22(m，1H)，3.37(s，3H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：319.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：97.0％纯度。
实施例177
8-(苯并呋喃-2-基)-3-甲氧基-6-甲基喹啉
中间体177A：(Z)-3-((2-溴-4-甲基苯基)氨基)-2-硝基丙烯醛
将2-溴-4-甲基苯胺(0.380g，2.044mmol)溶于2N盐酸水溶液(1mL)并向反应混合物中添加(Z)-2-硝基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠水合物(0.321g，2.044mmol)于水(2.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟并收集固体，得到中间体177A(0.537g，1.884mmol，92％)。该物质未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.46(br.s.，1H)，10.17(s，1H)，8.32(d，J＝14.6Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.25-7.22(m，2H)，2.34(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：285.0(M+H)+。
中间体177B：8-溴-6-甲基-3-硝基喹啉
将中间体177A(0.537g，1.884mmol)和2-溴-4-甲基苯胺盐酸盐(0.419g，1.884mmol)溶于乙酸(3mL)并回流18小时。反应混合物用1N NaOH稀释直至碱性，用EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩在40g ISCO柱(0-100％EtOAc/己烷)上纯化，得到中间体177B(0.188g，0.704mmol，37.4％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：267.0(M+H)+。
中间体177C：8-(苯并呋喃-2-基)-6-甲基-3-硝基喹啉
将中间体177B(0.070g，0.262mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(0.042g，0.262mmol)溶于DMF(20mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.013g，0.016mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加Na2CO3(0.175mL，0.524mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过40g ISCO柱(使用0-100％梯度的EtOAc/己烷)纯化反应混合物。将合并的不纯级分用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55至90％B，10分钟)纯化，得到中间体177C(0.0364g，0.120mmol，45.6％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.97(d，J＝2.5Hz，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝0.8Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.58(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.36(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.30-7.27(m，1H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：304.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
中间体177D：8-(苯并呋喃-2-基)-6-甲基喹啉-3-胺
将中间体177C(0.031g，0.102mmol)溶于MeOH(5mL)并添加Pd/C(1.084mg，10.19μmol)。将反应混合物抽真空并用氩气回填(×3)。然后将反应混合物抽真空并用氢气(0.205mg，0.102mmol)回填(×3)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤以除去Pd/C并减压浓缩，得到中间体177D(0.022g，0.080mmol，79％产率)。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝2.8Hz，1H)，8.17(d，J＝0.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.55(dd，J＝8.2，0.6Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.24(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.20(d，J＝2.8Hz，1H)，3.91(s，2H)，2.56(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：275.3(M+H)+。
中间体177E：8-(苯并呋喃-2-基)-6-甲基喹啉-3-醇
将中间体177D(0.0178g，0.065mmol)溶于MeCN(0.468mL)并冷却至0℃。添加四氟硼酸(9.84μl，0.071mmol)并继续搅拌10分钟。此时，滴加叔丁腈(8.49μl，0.071mmol)于MeCN(0.047mL)中的溶液并继续搅拌10分钟。此时，将反应混合物冷却至-15℃并添加水(0.936mL)。将该冷却的溶液加到预冷至0℃的硝酸铜(II)三水合物(3.14g，12.98mmol)和氧化亚铜(I)(0.418g，2.92mmol)于水(9.36mL)中的溶液中。在相同温度继续搅拌18小时。然后反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，经硅藻土过滤并真空浓缩。在制备型HPLC(方法A)上纯化反应混合物，得到中间体177E(0.018g，0.065mmol，60％，65％纯度)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：276.1(M+H)+。
实施例177
将中间体177E(0.018g，0.065mmol)溶于丙酮(3mL)并添加K2CO3(0.018g，0.131mmol)。添加MeI(8.18μl，0.131mmol)且将反应混合物在室温搅拌5小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至85％B，10分钟)纯化，得到实施例177(0.0032g，10.95μmol，16.75％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.68(d，J＝2.8Hz，1H)，8.12(d，J＝1.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.65(d，J＝7.4Hz，1H)，7.56-7.53(m，2H)，7.46(d，J＝3.0Hz，1H)，7.32-7.27(m，1H)，7.26-7.19(m，1H)，3.98(s，3H)，2.59(s，3H)).LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：290.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例178
2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑
将中间体I-1(0.007g，0.028mmol)和2-溴-4，5，6，7-四氢苯并[d]噻唑(6.01mg，0.028mmol)溶于DMF(3mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.350mg，1.654mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加Na2CO3(0.018mL，0.055mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至85％B，10分钟)纯化，得到实施例178(0.0052g，0.015mmol，54.0％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ8.64(s，1H)，8.43(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84-7.53(m，2H)，2.89(d，J＝5.8Hz，4H)，2.64(s，3H)，2.00-1.87(m，4H)。LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：348.0(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例179
5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-9(10mg，0.033mmol)、2-溴-5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶(10.36mg，0.040mmol)和磷酸钾盐(14.14mg，0.067mmol)溶于DMF(333μl)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加Pd(Ph3P)4(3.85mg，3.33μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例179(0.0014g，3.89μmol，11.69％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.62(br.s.，1H)，8.56(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)，6.72(br.s.，1H)，4.15(br.s.，3H)，4.05(br.s.，3H)，2.81(br.s.，3H)，2.69(br.s.，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.57min，MS(ESI)m/z：353.0(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例180
6-氟-5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-2(955μl，0.048mmol)、中间体I-17(15.07mg，0.057mmol)和磷酸钾盐(20.27mg，0.095mmol)溶于DMF(477μl)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加Pd(Ph3)4(5.52mg，4.77μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45％至75％B，22分钟)纯化，得到实施例180(2.0mg，4.91μmol，10.29％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.79(s，1H)，8.48(d，J＝10.7Hz，1H)，8.09(s，1H)，4.83(s，2H)，4.12(s，3H)，3.49(s，3H)，2.70(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：371.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：91％纯度。
实施例181
5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-2(1273μl，0.064mmol)、中间体I-16(19.79mg，0.076mmol)和磷酸钾盐(27.0mg，0.127mmol)溶于DMF(637μl)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加Pd(PPh3)4(7.36mg，6.37μmol)并继续脱气5分钟。将反应混合物加热至85℃且保持18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例181(11mg，0.029mmol，45.7％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.06(s，1H)，8.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，6.71(d，J＝0.8Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.03(s，3H)，3.58(s，3H)，2.79(d，J＝0.6Hz，3H)，2.71(s，3H)LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：367.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例182
6-氟-5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-1(0.020g，0.067mmol)和中间体I-17(0.018g，0.067mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.26mg，4.00μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并收集固体。从DMSO中重结晶，得到实施例182(0.0024g，6.13μmol，9.20％产率)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.57(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.98(d，J＝10.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，4.15(s，3H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.52min，MS(ESI)m/z：357.1(M+H)+。分析型HPLC方法A：91％纯度。
实施例183
6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
将中间体I-2(0.025g，0.080mmol)和中间体I-3(0.021g，0.080mmol)溶于DMF(3mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.90mg，4.77μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释.分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到实施例183(0.021g，0.057mmol，72.2％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.08(s，1H)，8.88(s，1H)，7.93(s，1H)，7.27-7.26(m，1H)，6.94(s，1H)，4.84(s，2H)，3.90(s，3H)，3.57(d，J＝0.6Hz，3H)，2.84(s，3H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+。分析型HPLC：方法A，92.3％纯度。
实施例184
5-(苯并呋喃-2-基)-2-(1-甲氧基乙基)-7-甲基喹喔啉
中间体184A：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
将中间体I-15(0.650g，2.202mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(0.357g，2.202mmol)溶于DMF(20mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.108g，0.132mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3MNa2CO3(1.468mL，4.40mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过40g ISCO柱(用EtOAc/己烷的0-100％梯度)纯化除去任何基于Pd或配体的杂质。汇集级分并在制备型HPLC(方法A)上纯化残余物，得到中间体184A(0.117g，0.352mmol，15.98％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：333.1(M+H)。
中间体184B：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸
将中间体184A(0.020g，0.060mmol)溶于THF(3mL)和MeOH。添加1N NaOH水溶液(0.500mL，0.500mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。用1N HCl和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体184B(0.017g，0.060mmol，99％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.42(d，J＝1.4Hz，1H)，8.23(s，1H)，8.03(br.s.，1H)，7.81(d，J＝7.4Hz，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，1H)，7.41(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：305.0(M+H)+。
中间体184C：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酰氯
将中间体184B(0.018g，0.059mmol)溶于DCM(3mL)并添加草酰氯(5.18μl，0.059mmol)。添加DMF(0.458μl，5.92μmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。将反应浓缩并在真空下储存1小时，得到中间体184C(0.019g，0.059mmol，100％产率)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：319.1(M+H)+。在LC/MS中测到甲醚的质量。
中间体184D：5-(苯并呋喃-2-基)-N-甲氧基-N，7-二甲基喹喔啉-2-甲酰胺
将中间体184C(0.019g，0.059mmol)溶于DCM(3mL)。添加DMAP(0.719mg，5.89μmol)、TEA(0.016mL，0.118mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.74mg，0.059mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体184D(0.021g，0.060mmol，100％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(d，J＝1.8Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.88(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(d，J＝8.3Hz，1H)，7.40-7.33(m，1H)，7.31-7.25(m，2H)，3.83(br.s.，3H)，3.48(d，J＝15.6Hz，3H)，2.74-2.64(m，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：348.1(M+H)+。
中间体184E：5-(苯并呋喃-2-基)-N-甲氧基-N，7-二甲基喹喔啉-2-甲酰胺
将中间体184D(0.0698g，0.201mmol)溶于THF(2.009mL)并冷却至0℃。添加甲基溴化镁(0.067mL，0.201mmol)并历经3小时将反应混合物缓慢温热至室温。反应混合物用EtOAc和1N HCl水溶液稀释。将混合物搅拌30分钟。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到中间体184E(0.0087g，0.029mmol，14.32％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.54(s，1H)，8.46(d，J＝1.8Hz，1H)，8.23(d，J＝0.8Hz，1H)，7.94(d，J＝0.8Hz，1H)，7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝7.5Hz，1H)，7.35(td，J＝7.7，1.3Hz，1H)，7.31-7.29(m，1H)，2.87(s，3H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：303.1(M+H)+。
中间体184F：1-(5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)乙醇
将中间体184E(0.010g，0.033mmol)溶于MeOH(1mL)并冷却至0℃。将CeCl3(0.012g，0.033mmol)加到反应混合物中，接着添加NaBH4(5.01mg，0.132mmol)。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用饱和NH4Cl溶液和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc(×3)回萃水层。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体184F(0.009g，0.030mmol，89％产率)。未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：305.1(M+H)+。
实施例184：
将中间体184F(0.0069g，0.023mmol)溶于DMF并添加NaH(0.907mg，0.023mmol)。将反应混合物在室温搅拌10分钟并添加MeI(1.418μl，0.023mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黄色油状物。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至95％B，10分钟)纯化，得到实施例184(0.0005g，1.571μmol，6.93％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.07(s，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.82(s，1H)，7.68(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，7.36-7.31(m，1H)，7.27-7.23(m，1H)，4.69(q，J＝6.8Hz，1H)，3.42(s，3H)，2.68(s，3H)，1.62(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：319.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例185
6-甲氧基-2-(3-(甲氧基甲基)-6-甲基喹啉-8-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体185A：8-溴-6-甲基喹啉-3-甲酸甲酯
将8-溴-6-甲基喹啉-3-甲酸(250mg，0.940mmol)溶于MeOH(3758μl)。添加亚硫酰氯(206μl，2.82mmol)且将反应混合物加热至回流且保持4小时。将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩，得到中间体185A(0.263g，0.940mmol，100％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.52(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，4.06(s，3H)，2.59(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：280/282(M+H)+。
中间体185B：(8-溴-6-甲基喹啉-3-基)甲醇
将NaBH4(70.2mg，1.856mmol)和氯化钙(103mg，0.928mmol)溶于THF(2750μl)。滴加中间体185A(260mg，0.928mmol)于THF(688μl)中的溶液。The将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体185B(0.146g，0.579mmol，62％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.93(s，1H)，7.58(s，1H)，4.97(d，J＝5.5Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.93(t，J＝5.7Hz，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：252/254(M+H)+。
中间体185C：甲磺酸(8-溴-6-甲基喹啉-3-基)甲基酯
将中间体185B(146mg，0.579mmol)和TEA(242μl，1.737mmol)溶于DCM(16mL)。添加甲磺酸酐(121mg，0.695mmol)且将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体185C(0.191g，0.579mmol，100％产率)。该物质以粗品用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：330.0(M+H)+。
中间体185D：8-溴-3-(甲氧基甲基)-6-甲基喹啉
将中间体185C(190mg，0.575mmol)溶于THF(12mL)。添加0.5M甲醇钠(2302μl，1.151mmol)且将反应混合物搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩以除去THF，用EtOAc稀释并先后用0.5N HCl和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体185D(0.100g，0.376mmol，65％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，4.69(s，2H)，3.49(s，3H)，2.55(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：266.0(M+H)+。
中间体185E：(3-(甲氧基甲基)-6-甲基喹啉-8-基)硼酸
将中间体185D(100mg，0.376mmol)、联硼酸二频那醇酯(143mg，0.564mmol)和乙酸钾(92mg，0.939mmol)溶于二噁烷(2099μl)并通过用氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.55mg，0.030mmol)且将反应混合物再脱气10分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持45分钟。然后用EtOAc和水稀释反应混合物。将反应混合物再用EtOAc洗涤两次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过制备型LC(Axia Luna 5u C18 30x100mm柱，12分钟，30至100％B的梯度，A，A＝10∶90∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA，B＝90∶10∶0.1 MeOH∶H2O∶TFA)纯化粗物质，得到中间体185E(0.063g，0.240mmol，64％产率)：LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：232.1(M+H)+(在LC/MS中观察到硼酸甲酯的质量)。
实施例185
将中间体185E(0.025g，0.096mmol)和中间体I-3(0.025g，0.096mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.73mg，5.79μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.030mL，0.090mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，30％至70％B，10分钟)纯化，得到实施例185(0.0097g，0.026mmol，27.0％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.80(d，J＝1.4Hz，1H)，8.36(s，1H)，7.95(s，1H)，7.54(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(d，J＝1.4Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，2.76(s，3H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：365.3(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例186
2-(2-(二氟(甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体186A：5-溴-7-甲基喹喔啉-2-硫代甲酸O-甲酯
将5-溴-7-甲基喹喔啉-2-甲酸甲酯(0.200g，0.711mmol)溶于邻二甲苯(2.85mL)并添加Lawesson试剂(0.576g，1.423mmol)。将反应混合物加热至回流且保持18小时。将反应混合物过滤并用邻二甲苯洗涤滤饼。邻二甲苯溶液直接加载到ISCO柱上。在40g ISCO柱(0-50％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应混合物，得到中间体186A(0.005g，0.017mmol，2.365％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.78(s，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，4.49(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：296.9(M+H)+。
中间体186B：5-溴-2-(二氟(甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉
将中间体186A(0.068g，0.229mmol)溶于CH2Cl2。添加双-(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(0.084mL，0.458mmol)且将反应混合物在室温搅拌48小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体186B(0.065g，0.214mmol，94％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.21(s，1H)，8.08(d，J＝1.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，3.91(s，3H)，2.64(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：302.9(M+H)+。
中间体186C：(2-(二氟(甲氧基)甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)硼酸
将中间体186B(0.070g，0.231mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.088g，0.346mmol)、乙酸钾(0.057g，0.577mmol)于二噁烷(2.309mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(9.43mg，0.012mmol)，将混合物密封并在微波中在130℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到中间体186C(0.010g，0.037mmol，16.16％产率)，其为棕色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：269.1(M+H)+。
实施例186
将中间体186C(0.010g，0.029mmol)和中间体I-3(7.37mg，0.029mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.399mg，1.713μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.050mL，0.150mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例186(0.0064g，0.016mmol，55.8％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.36(s，1H)，8.93(s，1H)，8.17(s，1H)，7.56(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(d，J＝1.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)，2.76(s，3H)，2.73(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.50min，M/S(ESI)m/z：402.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例187
6-甲氧基-4-甲基-2-(7-甲基-2-(苯氧基甲基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体187A：1-重氮基-3-苯氧基丙-2-酮
向用冰浴冷却的2-苯氧基乙酰氯(0.250g，1.465mmol)于MeCN中的溶液中添加2.0M(重氮甲基)三甲基硅烷的乙醚溶液(1.282mL，2.56mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，18分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩(浴温低于35℃)，得到中间体187A(0.215g，1.220mmol，83％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(t，J＝8.0Hz，2H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，2H)，5.82(s，1H)，4.55(s，2H).LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：177.1(M+H)+。
中间体187B：1-溴-3-苯氧基丙-2-酮
将中间体187A(0.215g，1.220mmol)溶于Et2O(4.88mL)，将混合物冷却至0℃并滴加HBr(0.242mL，2.136mmol)。在0℃5分钟后，将反应混合物在室温搅拌10分钟。反应混合物用醚稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩(保持浴温低于30℃)，产物未经进一步纯化立即使用。中间体187B(0.224g，0.978mmol，80％产率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.33(t，J＝7.9Hz，2H)，7.03(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.1Hz，2H)，4.79(s，2H)，4.18(s，2H)。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，化合物未能很好地离子化。
中间体187C：5-溴-7-甲基-2-(苯氧基甲基)喹喔啉
在0℃向中间体I-1B(0.300g，0.906mmol)/无水DMF(30mL)中分几份添加碳酸铯(0.516g，1.585mmol)。将棕色溶液在0℃搅拌10分钟，接着添加中间体187B(0.249g，1.087mmol)/DMF(5.0mL)。棕色溶液变成黄色。将混合物在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(8mL)并添加4.0NHCl/二噁烷(1.170mL，4.68mmol)。将混合物在室温搅拌45分钟。真空除去溶剂，得到脱保护的中间体，其为黄色油状物。将脱保护的中间体溶于THF(20mL)。添加二水合氯化亚锡(II)(0.290g，1.287mmol)，接着添加浓HCl(0.048mL，0.585mmol)。将混合物置于在45℃预热的油浴中并在其中搅拌18小时。反应混合物用EtOAc/水稀释并用饱和碳酸氢钠中和。将混合物在室温搅拌15分钟，通过过滤除去析出物。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩。在24g ISCO柱(0-100％EtOAc/己烷)上纯化反应混合物，得到中间体187C(0.093g，0.254mmol，65.2％产率)，其为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.13(s，1H)，7.95(d，J＝1.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.06-6.95(m，3H)，5.44(s，2H)，2.60(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：329.1(M+H)+。
中间体187D：7-甲基-2-(苯氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
将中间体187C(0.093g，0.283mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.108g，0.424mmol)、乙酸钾(0.069g，0.706mmol)于二噁烷(2.83mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.012g，0.014mmol)，将混合物密封并在微波中在130℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体187D(0.100g，0.266mmol，94％产率)。未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，.MS(ESI)m/z：295.2(M+H)+(在LC/MS中测到硼酸的质量)。
实施例187：
将中间体187D(0.025g，0.066mmol)和2-溴-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(0.017g，0.066mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.26mg，3.99μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M碳酸氢钠水溶液(0.022mL，0.066mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例187(0.0084g，0.019mmol，28.7％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.22(s，1H)，8.93(s，1H)，7.97(s，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，2H)，7.28(d，J＝2.5Hz，1H)，7.10(d，J＝8.3Hz，2H)，7.05(t，J＝7.3Hz，1H)，6.97(s，1H)，5.49(s，2H)，3.93(s，3H)，2.87(s，3H)，2.76(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.53min，MS(ESI)m/z：428.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例188
1-(5-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)-N，N-二甲基甲胺
中间体188A：5-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
将中间体I-15(0.030g，0.104mmol)和中间体I-3(0.027g，0.104mmol)溶于DMF(3mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.10mg，6.25μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到黑色油状物。在12g ISCO柱(0-100％EtOAc/己烷)上纯化反应混合物，得到中间体188A(0.026g，0.066mmol，63.5％产率)，其为黄色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.62(s，1H)，9.02(s，1H)，8.16(s，1H)，7.28-7.27(m，1H)，6.95(s，1H)，4.62(q，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，2.84(s，3H)，2.74(s，3H)，1.51(br.s.，3H)，1.53-1.51(m，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.41min，MS(ESI)m/z：394.1(M+H)+。
中间体188B：(5-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)甲醇
将硼氢化钠(4.92mg，0.130mmol)和氯化钙(7.22mg，0.065mmol)溶于四氢呋喃(2mL)并搅拌1小时。向该混悬液中添加中间体188A(0.0256g，0.065mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体188B(0.025g，0.071mmol，109％产率)，其为黄色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.94(s，1H)，8.91(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝0.9Hz，1H)，7.31-7.30(m，1H)，6.97(dd，J＝2.5，0.8Hz，1H)，5.10(s，2H)，3.93(s，3H)，2.87(s，3H)，2.75(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+。
中间体188C：甲磺酸(5-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)甲基酯
将中间体188B(0.025g，0.071mmol)溶于DCM(3mL)并用TEA(0.030mL，0.213mmol)处理。向该溶液中添加甲磺酸酐(0.015g，0.085mmol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体188C(0.027g，0.063mmol，88％产率)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：430.1(M+H)+。
实施例188：
将中间体188C(0.0125g，0.029mmol)溶于四氢呋喃(0.291mL)并添加DIEA(7.62μl，0.044mmol)。向该经搅拌的反应混合物中添加二甲胺(7.37μl，0.146mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45％至85％B，18分钟)纯化，得到实施例188(1.7mg，4.22μmol，14.51％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.79(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝0.8Hz，1H)，7.56(d，J＝2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝1.7Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.35(s，2H)，2.76(s，3H)，2.69(s，3H)，2.33(s，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：379.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：94％纯度。
实施例189
2-(2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体189A：1-重氮基-3-乙氧基丙-2-酮
向用冰浴冷却的2-乙氧基乙酰氯(0.250g，2.040mmol)于MeCN中的溶液中添加2.0M(重氮甲基)三甲基硅烷的乙醚溶液(1.785mL，3.57mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。减压除去溶剂。通过快速色谱(加载于氯仿中，0％至50％EtOAc/己烷，18分钟，使用40g硅胶柱)纯化粗产物。合并期望的级分并浓缩(浴温低于35℃)，得到中间体189A(0.181g，1.413mmol，69.2％产率)，其为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ5.77(s，1H)，3.99(s，2H)，3.56(q，J＝6.9Hz，2H)，1.25(t，J＝7.0Hz，3H)。
中间体189B：1-重氮基-3-乙氧基丙-2-酮
将中间体189A(0.145g，1.132mmol)溶于Et2O(4.53mL)并冷却至0℃并滴加HBr(0.224mL，1.980mmol)。在0℃5分钟后，将反应混合物在室温搅拌10分钟。反应混合物用醚稀释，用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。将有机层浓缩(保持浴温低于30℃)，产物未经进一步纯化立即使用。中间体189B(0.148g，0.818mmol，72.2％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ4.26(s，2H)，4.07(s，2H)，3.59(q，J＝6.9Hz，2H)，1.27(t，J＝6.9Hz，3H)。
中间体189C：(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(3-乙氧基-2-氧代丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃向中间体I-1B(0.226g，0.681mmol)/无水DMF(30mL)中分几部分添加碳酸铯(0.388g，1.192mmol)。将棕色溶液在0℃搅拌10分钟，接着添加中间体189B(0.148g，0.818mmol)/DMF(5.0mL)。棕色溶液变成黄色。将混合物在室温搅拌18小时。混合物用EtOAc稀释，用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过ISCO(40g硅胶柱，(0％至60％EtOAc/己烷，历经18分钟)纯化粗产物，得到中间体189C(0.197g，0.457mmol，67.0％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：431.0(M+H)+。
中间体189D：5-溴-2-(乙氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
向中间体189C(0.187g，0.434mmol)/乙酸乙酯(8mL)中添加4.0N HCl/二噁烷(1.301mL，5.20mmol)且将混合物在室温搅拌45分钟。真空除去溶剂，得到脱保护的中间体其为黄色油状物。将脱保护的中间体溶于THF(20mL)。添加二水合氯化亚锡(II)(0.323g，1.431mmol)，接着添加浓HCl(0.053mL，0.650mmol)。将混合物置于在45℃预热的油浴中并在其中搅拌18小时。反应混合物用EtOAc/水稀释并用饱和碳酸氢钠中和。将混合物在室温搅拌15分钟，通过分液漏斗除去析出物。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。在24g ISCO柱(0-100％EtOAc/己烷)上纯化反应混合物，得到中间体189D(0.056g，0.199mmol，45.9％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.05(s，1H)，7.93(d，J＝1.8Hz，1H)，7.81(s，1H)，4.86(s，2H)，3.68(q，J＝7.0Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.31(t，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：281.1(M+H)+。
中间体189E：2-(乙氧基甲基)-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
将中间体189D(0.056g，0.199mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.076g，0.299mmol)、乙酸钾(0.049g，0.498mmol)于二噁烷(1.992mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(8.13mg，9.96μmol)，将混合物密封并在微波中在130℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体189E(0.050g，0.152mmol，76％产率)，其为棕色油状物。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：247.2(M+H)+。Mass ofthe硼酸seen in LC/MS.
实施例189：
将中间体189E(0.025g，0.076mmol)和中间体I-3(0.020g，0.076mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.73mg，4.57μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M碳酸钠溶液(0.025mL，0.076mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例189(0.0003g，0.759μmol，0.996％产率)：1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.15(s，1H)，8.90(d，J＝1.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.31-7.30(m，1H)，6.97(s，1H)，4.91(s，2H)，3.93(s，3H)，3.76(q，J＝6.9Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.74(s，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.49min，MS(ESI)m/z：380.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例190
6-甲氧基-2-(4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-甲基喹啉-8-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体190A：2-(((2-溴-4-甲基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
在氩气气流下，将2-溴-4-甲基苯胺(0.667mL，5.37mmol)和2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(1.184mL，5.91mmol)加热至100℃。将反应混合物搅拌2小时并冷却至环境温度，用己烷稀释，轻轻较热以分解该物质并通过抽滤收集固体。中间体190A(1.80g，5.05mmol，94％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ11.22(d，J＝12.8Hz，1H)，8.48(d，J＝13.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，7.21-7.11(m，2H)，4.35(q，J＝7.3Hz，2H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体190B：8-溴-4-羟基-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
将中间体190A(0.250g，0.702mmol)溶于联苯醚(12.5mL)。将反应混合物在250℃搅拌18小时。将反应混合物冷却至环境温度。将反应混合物过滤并用Et2O洗涤，得到中间体190B(0.187g，0.603mmol，86％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ12.33(s，1H)，9.19(s，1H)，8.09(s，1H)，7.99(d，J＝1.5Hz，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，2.54(s，3H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：310.0(M+H)+。
中间体190C：8-溴-4-氯-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯
将中间体190B(0.100g，0.322mmol)溶于POCl3(0.150mL，1.612mmol)并加热至回流3小时。反应混合物小心地用水和冰稀释。分开两层，有机层用饱和NaHCO3水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体190C(0.048g，0.146mmol，45.3％产率)，其为淡黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.61(s，1H)，8.44(s，1H)，8.33(s，1H)，4.60(q，J＝7.2Hz，2H)，2.75(s，3H)，1.51(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：328.0(M+H)+。
中间体190D：8-溴-4-甲氧基-6-甲基喹啉-3-甲酸甲酯
将中间体190C(0.480g，1.461mmol)溶于THF(10mL)并添加甲醇钠(8.76mL，4.38mmol)。将反应混合物在室温搅拌30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体190D(0.454g，1.464mmol，100％产率)，其为白色固体：1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.21(s，1H)，8.02(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.98(d，J＝1.8Hz，1H)，4.14(s，3H)，4.01(s，3H)，2.55(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：310.0(M+H)+。
中间体190E：(8-溴-4-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)甲醇
将氯化钙(0.072g，0.645mmol)和硼氢化钠(0.049g，1.290mmol)混悬于四氢呋喃并搅拌1小时。向经搅拌的反应混合物中添加中间体190D(0.200g，0.645mmol)/四氢呋喃(25mL)且将反应混合物搅拌3天。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过24g ISCO柱(0-100％EtOAc/己烷)纯化反应混合物，得到中间体190E(0.050g，0.177mmol，27.5％产率)，其为白色固体。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.96(s，1H)，7.91(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝0.8Hz，1H)，4.94(d，J＝5.8Hz，2H)，4.11(d，J＝0.8Hz，3H)，2.55(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.84min，MS(ESI)m/z：282.1(M+H)+。
中间体190F：甲磺酸(8-溴-4-甲氧基-6-甲基喹啉-3-基)甲基酯
将中间体190E(0.050g，0.177mmol)溶于DCM(3mL)并用TEA(0.074mL，0.532mmol)处理。向该溶液中添加甲磺酸(0.037g，0.213mmol)且将反应混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和饱和碳酸氢钠稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体190F(0.027g，0.073mmol，53％)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：296.1(M+H)+在LC/MS中测到甲醚。
中间体190G：8-溴-4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-甲基喹啉
将中间体190F(0.180g，0.500mmol)溶于THF(5.00ml)并添加DIPEA(0.131ml，0.750mmol)。向经搅拌的反应中添加甲醇钠(5.00ml，2.498mmol)且将反应在室温搅拌过夜。反应用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体190G(0.068g，0.230mmol，46％)，其为黄色固体。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：298.1(M+H)+。
中间体190H：4-甲氧基-3-(甲氧基甲基)-6-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体190G(0.027g，0.091mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(0.035g，0.137mmol)、乙酸钾(0.022g，0.228mmol)于二噁烷(0.912mL)中的混合物通过氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.72mg，4.56μmol)，将混合物密封并在微波中在130℃加热30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体190H(0.040，0.058，64％)，其为棕色油状物。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：262.2(M+H)+。在LC/MS中观察到硼酸的质量。
实施例190
将中间体190H(0.031g，0.090mmol)和中间体I-3(0.023g，0.090mmol)溶于DMF(3mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.43mg，5.42μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，22分钟)纯化，得到实施例190(0.0036g，8.58μmol，9.50％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.98(s，1H)，8.82(s，1H)，8.10(s，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.73(s，2H)，4.12(s，3H)，3.86(s，3H)，3.42(s，3H)，2.76(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：395.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：94％纯度。
实施例191
5-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体191A：5-氯-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
将硫氰酸钾(0.682g，7.01mmol)溶于乙酸(10mL)并冷却至0℃。将6-氯-4-甲基吡啶-3-胺(1.00g，7.01mmol)溶于乙酸(3.33mL)并滴加。将溴(0.361mL，7.01mmol)溶于乙酸(3.33mL)并滴加到反应混合物中。将反应混合物温热至室温18小时。将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水稀释并用1N NaOH中和。水溶液用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用方法A)上纯化反应混合物，得到中间体191A(0.890g，4.46mmol，63.6％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(d，J＝0.7Hz，1H)，3.39(dt，J＝3.2，1.6Hz，2H)，2.50(d，J＝0.7Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：200.1(M+H)+。
中间体191B：2-溴-5-氯-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将溴化铜(II)(0.295g，1.320mmol)和叔丁腈(0.157mL，1.320mmol)溶于MeCN(3.11mL)并搅拌10分钟。将中间体191A(0.155g，0.776mmol)溶于MeCN(4.66mL)并添加铜溶液。将反应混合物搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体191B(0.163g，0.618mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.43(d，J＝0.9Hz，1H)，2.68(d，J＝0.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：263.0(M+H)+。
实施例191：
将中间体191B(0.025g，0.095mmol)溶于Et2O(0.379mL)并冷却至-78℃。添加BuLi(0.042mL，0.104mmol)并搅拌15分钟。添加三丁基氯锡烷(0.026mL，0.095mmol)并搅拌30分钟。将反应混合物温热至环境温度并真空浓缩。将粗物质混悬于己烷并经干燥硅藻土过滤。未经进一步纯化立即使用。将中间体I-2E(0.015g，0.056mmol)、锡烷和乙酸钾(0.011g，0.112mmol)溶于二噁烷(0.562mL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加Pd(Ph3P)4(3.24mg，2.81μmol)且将反应混合物密封并在微波中加热至120℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，65％至100％B，12分钟)纯化，得到实施例191(0.0023g，6.08μmol，10.82％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，1H)，8.88(s，1H)，8.14(s，1H)，7.62(s，1H)，4.84(s，2H)，3.49(s，3H)，2.84(s，3H)，2.73(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：371.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例192
(5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)甲醇
中间体192A：2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-甲酸
将2-氯-5-硝基吡啶-4-甲酸(0.100g，0.494mmol)溶于DCM(4.94mL)并添加草酰氯(0.043mL，0.494mmol)。向经搅拌的反应混合物中添加2滴DMF。将反应混合物搅拌30分钟并减压浓缩。化合物未经进一步纯化即用于下一步。将残余物溶于四氢呋喃(4.98mL)并添加甲醇钠(3.98mL，1.991mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。添加1N HCl且将两层分开。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体192A(0.078g，0.394mmol，79％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.97(s，1H)，6.95(s，1H)，4.08(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：198.9(M+H)+。
中间体192B：2-甲氧基-5-硝基吡啶-4-甲酸甲酯
将中间体192A(0.085g，0.429mmol)溶于DCM(4.29mL)并添加草酰氯(0.038mL，0.429mmol)。向经搅拌的反应混合物中添加2滴DMF。将反应混合物搅拌30分钟并减压浓缩。化合物未经进一步纯化即用于下一步。将残余物溶于MeOH(4.16mL)并添加甲醇钠(0.831mL，0.416mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体192B(0.060g，0.283mmol，68.1％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.96(s，1H)，6.86(s，1H)，4.06(s，3H)，3.96(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：213.1(M+H)+。
中间体192C：5-氨基-2-甲氧基吡啶-4-甲酸甲酯
将中间体192B(60mg，0.283mmol)溶于EtOH(1.131mL)。先后添加Pd/C(6.02mg，5.66μmol)和甲酸铵(89mg，1.414mmol)且将反应混合物加热至回流且保持1小时。反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体192C(47.5mg，0.261mmol，92％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.80(s，1H)，7.15(s，1H)，5.09(br.s.，2H)，3.91(s，3H)，3.87(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.67min，MS(ESI)m/z：183.1(M+H)+。
中间体192D：2-氨基-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-7-甲酸甲酯，2AcOH
将硫氰酸钾(0.029g，0.299mmol)溶于乙酸(10mL)并冷却至0℃。将中间体192C(0.0545g，0.299mmol)溶于乙酸(3.33mL)并滴加。将溴(0.015mL，0.299mmol)溶于乙酸(3.33mL)并滴加到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌18小时。将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水稀释并用1N NaOH中和。水溶液用EtOAc(×3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体192D(0.100g，0.278mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.10(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.67min，MS(ESI)m/z：240.1(M+H)+。
中间体192E：2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-7-甲酸甲酯
将溴化铜(II)(0.106g，0.473mmol)和叔丁腈(0.056mL，0.473mmol)溶于MeCN(1.113mL)并搅拌10分钟。将中间体192D(0.100g，0.278mmol)溶于MeCN(1.670mL)并添加铜溶液。将反应混合物搅拌1小时。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体192E(0.025g，0.082mmol，29.6％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.31(s，1H)，4.03(s，3H)，4.02(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：303.0(M+H)+。
中间体192F：(2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)甲醇
将中间体192E(25mg，0.082mmol)溶于甲苯(550μl)和THF(275μl)并冷却至-78℃。添加1M DIBAL-H(181μl，0.181mmol)且将反应混合物搅拌18小时。反应混合物用1N HCl(1mL)淬灭，用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体192F(0.02g，0.029mmol，35.3％产率)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：275.0(M+H)+。
实施例192
将中间体I-2(0.020g，0.064mmol)和中间体192E(0.018g，0.064mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.12mg，3.82μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25％至55％B，20分钟)纯化，得到实施例192(0.0012g，3.01μmol，4.73％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.05(s，1H)，5.64(t，J＝5.6Hz，1H)，5.13(d，J＝5.2Hz，2H)，4.83(s，2H)，4.01(s，3H)，3.49(s，3H)，2.71(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：383.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例193
4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体193A：2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-醇2氢溴酸盐
将中间体I-16(0.750g，3.84mmol)溶于HBr/乙酸(2.61mL，23.05mmol)且将反应混合物在130℃搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，得到中间体193A(1.48g，4.31mmol，100％)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ6.66(d，J＝0.9Hz，1H)，2.48(d，J＝0.7Hz，3H)LC-MS：方法H，RT＝0.47min，MS(ESI)m/z：182.1(M+H)+。
中间体193B：(2-((2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体193A(0.100g，0.332mmol)溶于DMF(3.32mL)。添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.089g，0.398mmol)和Cs2CO3(0.541g，1.659mmol)且将反应混合物在40℃搅拌3小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用24g ISCO柱，用EtOAc/己烷的0-100％梯度)上纯化反应混合物，得到中间体193B(0.038g，0.117mmol，35.3％产率)，其为棕色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.53(s，1H)，5.14(br.s.，2H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.71(t，J＝5.0Hz，1H)，3.52(d，J＝5.1Hz，2H)，2.49(d，J＝0.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：325.2(M+H)+。
中间体193C：(2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将溴化铜(II)(0.044g，0.199mmol)和叔丁腈(0.024mL，0.199mmol)溶于MeCN(0.469mL)并搅拌10分钟。将中间体193B(0.038g，0.117mmol)溶于MeCN(0.703mL)并添加铜溶液。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体193C(0.042g，0.108mmol，92％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：390.0(M+H)+。
中间体193D：2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙胺
在室温向中间体193C(0.042g，0.108mmol)于DCM(1)中的混合物中添加2，6-卢剔啶(0.038mL，0.325mmol)，接着添加TMS-OTf(0.078mL，0.433mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc和NaHCO3稀释。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体193D(0.0185g，0.064mmol，59.4％产率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.68(d，J＝0.9Hz，1H)，4.37(t，J＝5.3Hz，2H)，3.11(t，J＝5.3Hz，2H)，2.63(d，J＝0.9Hz，3H)，2.53(s，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：290.1(M+H)+。
中间体193E：N-(2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
向中间体193D(0.018g，0.062mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.109mL，0.625mmol)和4-氟苯-1-磺酰氯(0.015g，0.075mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体193E(0.028g，0.063mmol，100％产率)，其为黄色玻璃状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89-7.84(m，2H)，7.15(t，J＝8.7Hz，2H)，6.55(d，J＝0.9Hz，1H)，4.97(br.s.，1H)，4.43-4.32(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，2.63(d，J＝0.9Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：446.0(M+H)+。
实施例193
将中间体I-2(0.010，0.032mmol)和中间体193E(0.014g，0.032mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45％至90％B，20分钟)纯化，得到实施例193(0.0053g，9.48μmol，29.8％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.76(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.44-7.39(m，2H)，6.73(s，1H)，4.82(s，2H)，4.34(t，J＝5.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.26(q，J＝5.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.69(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：554.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例194
4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
将中间体I-2(0.010，0.032mmol)和实施例193E(0.015g，0.032mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.560mg，1.910μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60％至90％B，20分钟)纯化，得到实施例194(0.0043g，7.65μmol，23％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.55(d，J＝1.4Hz，1H)，8.01(t，J＝5.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.83(s，1H)，7.41(t，J＝8.8Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.33(t，J＝5.5Hz，2H)，4.09(s，3H)，3.26(d，J＝5.8Hz，2H)，2.72(s，3H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：540.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例195
5-(苯并呋喃-2-基)-2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉
中间体195A：5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-甲酸乙酯
将中间体I-15(0.250g，0.847mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(0.137g，0.847mmol)溶于DMF(20mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.042g，0.051mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加Na2CO3(3mL，6.00mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并经微米滤器过滤并真空浓缩。通过ISCO纯化除去任何基于Pd或配体的杂质。使用40g柱(用EtOAc/己烷的0-100％梯度)。汇集级分并在制备型HPLC(方法A)上纯化残余物，得到中间体195A(0.074g，0.223mmol，26.3％产率)LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：333.0(M+H)+。
中间体195B：(5-(苯并呋喃-2-基)-7-甲基喹喔啉-2-基)甲醇
将中间体195A(0.010g，0.030mmol)溶于THF(1mL)。添加LiBH4(1.311mg，0.060mmol)且将反应混合物在室温搅拌18小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体195B。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：291.1(M+H)+。未经进一步纯化即用于下一步。
实施例195
将中间体195B(0.0087g，0.030mmol)、Cs2CO3(0.024g，0.075mmol)和MeI(1.874μl，0.030mmol)溶于DMF(1mL)并在50℃搅拌经过周末。反应混合物用水和EtOAc稀释。水层用EtOAc回萃，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。反应混合物用DMF稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45％至80％B，20分钟)纯化，得到实施例195(0.0006g，1.932μmol，6.45％产率)：1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.05(s，1H)，8.34(d，J＝1.7Hz，1H)，8.15(d，J＝0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝0.8Hz，1H)，7.68(d，J＝7.4Hz，1H)，7.58-7.55(m，1H)，7.33(td，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.82(s，2H)，3.58(s，3H)，2.68(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：305.3(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例196
吡啶-3-基氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
中间体196A：乙酸2-((2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将实施例193A(0.050g，0.146mmol)溶于DMF。添加乙酸2-溴甲酯(0.058g，0.350mmol)和Cs2CO3(0.237g，0.729mmol)且将反应混合物在40℃搅拌18小时。反应混合物用EtOAc和水稀释.分开两层。有机层用盐水洗涤用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用24g ISCO柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应混合物，得到中间体196A(0.044g，0.165mmol，56.5％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.53-6.53(m，1H)，5.01(br.s.，2H)，4.52-4.48(m，2H)，4.44-4.39(m，2H)，2.49(d，J＝0.7Hz，3H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+。
中间体196B：乙酸2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将溴化铜(II)(0.063g，0.280mmol)和叔丁腈(0.033mL，0.280mmol)溶于MeCN(0.658mL)并搅拌10分钟。将中间体196A(0.044g，0.165mmol)溶于MeCN(0.988mL)并添加铜溶液。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体196B(0.046g，0.139mmol，84％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.69(d，J＝0.9Hz，1H)，4.57-4.53(m，2H)，4.44-4.41(m，2H)，2.63(d，J＝0.9Hz，3H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
中间体196C：乙酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体I-9(0.042g，0.140mmol)和中间体196B(0.046g，0.140mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.86mg，8.40μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。在ISCO(使用24g ISCO柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应混合物，得到中间体196C(0.021g，0.049mmol，35.4％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.75(s，1H)，6.74(s，1H)，4.63(dd，J＝5.8，3.6Hz，2H)，4.51-4.43(m，2H)，4.13(s，3H)，2.79(s，3H)，2.66(s，3H)，2.11(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：425.1(M+H)+。
中间体196D：2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙醇
在室温向中间体196C(0.143g，0.337mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的混悬液中添加NaOH(1.011mL，1.011mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc和1N HCl稀释，用EtOAc萃取，合并的有机层用水和盐水洗涤并用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体196D(0.120g，0.314mmol，93％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，7.78(s，1H)，6.82(s，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.13(s，3H)，3.94-3.90(m，2H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：383.9(M+H)+。
中间体196E：氯甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
在室温向中间体196D(0.025g，0.065mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.231mL，0.327mmol)且将混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到中间体196E(0.030g，0.067mmol，100％产率)，其为黄色固体.其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.35min，MS(ESI)m/z：444.7(M+H)+。
实施例196
向中间体196E(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加吡啶-3-胺(14.81mg，0.157mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.450mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例196(0.003g，5.61μmol，12.48％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，8.65(s，1H)，8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.22(d，J＝4.7Hz，1H)，7.92(d，J＝8.0Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.34(dd，J＝8.3，4.7Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.67-4.63(m，2H)，4.55-4.48(m，2H)，4.09(s，3H)，2.75(s，3H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：503.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：94％纯度。
实施例197
(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
向中间体196E(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加5-氨基吡啶-2-甲腈(18.74mg，0.157mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.450mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时。将反应混合物在40℃搅拌18小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50％至85％B，20分钟)纯化，得到实施例197(3.2mg，5.88μmol，13％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.57(s，1H)，8.73(d，J＝2.2Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.55(s，1H)，8.11(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.98(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(s，1H)，6.92(s，1H)，4.71-4.66(m，2H)，4.58-4.53(m，2H)，4.09(s，3H)，2.74(s，3H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：527.8(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例198
(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
中间体198A：2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-醇2氢溴酸盐
将中间体I-17(0.500g，2.510mmol)溶于HBr/乙酸(1.704mL，15.06mmol)且将反应在130℃搅拌3小时。将反应减压浓缩，得到中间体198A(0.422g，1.216mmol，48.5％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.67(d，J＝9.7Hz，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.44min，MS(ESI)m/z：186.1(M+H)+。
中间体198B：乙酸2-((2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体198A(0.100g，0.288mmol)溶于DMF(2.88ml)并添加Cs2CO3(0.376g，1.153mmol)，接着添加乙酸2-溴乙酯(0.058g，0.346mmol)。将反应在室温搅拌3小时。反应用水和EtOAc稀释。分开两层，水层用EtOAc洗涤三次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体198B(0.079g，0.291mmol，101％产率)，其为棕色固体。未经进一步纯化即用于下一步。(0.079g，0.291mmol，100％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d6)δ7.46(d，J＝10.6Hz，1H)，4.65-4.54(m，2H)，4.49-4.43(m，2H)，2.10(s，4H)。LC-MS：方法H，RT＝0.67min，MS(ESI)m/z：272.1(M+H)+。
中间体198C：乙酸2-((2-溴-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将溴化铜(II)(0.078g，0.347mmol)和叔丁腈(0.041ml，0.347mmol)溶于MeCN(0.818ml)并搅拌10分钟。将中间体198B(0.080g，0.204mmol)溶于MeCN(1.226ml)，并添加铜溶液。将反应搅拌1小时。反应用EtOAc稀释，用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体198C(0.069g，0.206mmol，100％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(d，J＝9.7Hz，1H)，4.69-4.65(m，2H)，4.51-4.46(m，2H)，2.10(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：335.0(M+H)+。
中间体198D：乙酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体I-9(0.062g，0.206mmol)和中间体198C(0.069g，0.206mmol)溶于DMF(1ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.09mg，0.012mmol)且将通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟。将反应容器密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应过滤并在ISCO(使用24gISCO柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到中间体198D(0.069g，0.161mmol，78％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.55min，MS(ESI)m/z：429.1(M+H)+。
中间体198E：2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙醇
在室温向中间体198D(0.021g，0.049mmol)于THF(1mL)和MeOH(.333mL)中的混悬液中添加NaOH(0.147mL，0.147mmol)。将混合物搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和1N HCl稀释。分开两层并用EtOAc回萃水层。合并的有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩，得到中间体198E(0.020g，0.052mmol，106％产率)，其为白色固体。未经进一步纯化即用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.58(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.01(d，J＝10.1Hz，1H)，7.79-7.77(m，1H)，4.71-4.63(m，2H)，4.13(s，3H)，4.08(d，J＝7.5Hz，2H)，2.65(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：387.1(M+H)+。
中间体198F：氯甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
在室温向中间体198E(0.025g，0.065mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.228mL，0.323mmol)且将混合物在室温搅拌2小时。完全除去溶剂且将样品在真空下过夜，得到中间体198F(0.029g，0.065mmol，100％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：448.6(M+H)+。
实施例198
向中间体198F(15mg，0.033mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加5-氨基吡啶-2-甲腈(13.93mg，0.117mmol)，接着添加DIEA(0.058mL，0.334mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用0.2mL MeOH淬灭。浓缩反应混合物。反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至85％B，20分钟)纯化，得到实施例198(4.6mg，8.22μmol，24.60％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.56(br.s.，1H)，8.72(d，J＝8.8Hz，2H)，8.56(br.s.，1H)，8.50(d，J＝11.3Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.96-7.94(m，1H)，7.88(br.s.，1H)，4.82(br.s.，2H)，4.61(br.s.，2H)，4.10(br.s.，3H)，2.65(br.s.，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：532.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例199
N-(2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
在装有搅拌棒的小瓶中将中间体I-28(130mg，0.406mmol)和中间体I-5(235mg，0.527mmol)溶于1，4-二噁烷(8mL)。添加Na2CO3(6mL，12.00mmol)，接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.56mg，0.020mmol)。将混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，通过添加30mL EtOAc和20mL水稀释反应混合物。分开后，用20mL EtOAc萃取水层。然后合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。通过快速色谱(40g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到实施例199，其为黄色固体(203mg，90％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.59(d，J＝2.2Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.48-7.39(m，3H)，6.85(d，J＝1.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，4.04(s，2H)，3.22(br s，2H)，2.70(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。
实施例200至225
使用针对实施例199和上述实施例所述的方法已经制备、分离和表征了以下其他实施例。
实施例225
8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
中间体225A：8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酸
将实施例205(223mg，0.374mmol)溶于THF(10mL)和水(10mL)。在40℃，混合物用LiOH.H2O(31.4mg，0.748mmol)处理1小时。冷却至室温后，通过添加30mL EtOAc和10ml水稀释反应混合物，接着添加2mL 1N HCl(水溶液)。振摇并分开后，有机相用10mL盐水洗涤并经Na2SO4干燥。浓缩得到期望产物，其为白色固体(145mg，63.9％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.40(s，1H)，9.21(s，1H)，8.63(s，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.1，5.4Hz，2H)，7.51-7.35(m，3H)，6.86(s，1H)，4.85(s，2H)，4.05(t，J＝5.0Hz，2H)，3.48(br s，3H)，3.22(d，J＝5.0Hz，2H)，2.74(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.939min，MS(ESI)m/z：583.15(M+H)+。
实施例225
将中间体225A(30mg，0.051mmol)溶于DMF(1mL)。添加NH4Cl(8.26mg，0.154mmol)，接着添加HATU(23.49mg，0.062mmol)和DIEA(0.027mL，0.154mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。LCMS显示原料剩余。添加另外3当量的DIEA和NH4Cl和1当量的HATU。将反应混合物在室温再搅拌2小时。经由制备型LC(使用条件D)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到期望产物(5.5mg，0.0095mmol，18.4％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝1.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，8.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(br s，1H)，8.02(br s，1H)，7.90(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.82(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.86(s，2H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.80min，MS(ESI)m/z：582.15(M+H)+。
实施例226至228
使用针对实施例225所述的方法制备、分离并表征以下其他实施例。
实施例226
8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)-N，N-二甲基喹喔啉-6-甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.38(d，J＝1.4Hz，1H)，9.22(s，1H)，8.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.50(br s，1H)，8.02(br s，1H)，7.90(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.82(br s，1H)，7.47(s，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.86(s，2H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.27-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.80min，MS(ESI)m/z：582.15(M+H)+。
实施例227
4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-(哌啶-1-羰基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.19(s，1H)，8.88(d，J＝1.4Hz，1H)，8.16(d，J＝1.4Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.90(dd，J＝8.5，5.2Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.43(t，J＝8.8Hz，2H)，6.87(s，1H)，4.84(s，2H)，4.10-4.02(m，2H)，3.71(br s，2H)，3.48(s，3H)，3.42(br s，2H)，3.22(br s，2H)，2.72(br s，3H)，1.66(br s，4H)，1.54(br s，2H)；LC-MS：方法L，RT＝2.27min，MS(ESI)m/z：650.25(M+H)+。
实施例228
8-(6-(2-(4-氟苯基磺酰胺基)乙氧基)-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.34(d，J＝1.7Hz，1H)，9.22(s，1H)，9.08(br s，1H)，8.71(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.93-7.87(m，2H)，7.48(s，1H)，7.42(t，J＝8.8Hz，2H)，6.88(s，1H)，4.86(s，2H)，4.06(t，J＝5.0Hz，2H)，3.55(br s，5H)，3.49(s，3H)，3.31(s，2H)，3.26-3.19(m，2H)，2.76(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.92min，MS(ESI)m/z：640.20(M+H)+。
实施例229
4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
向装有搅拌棒的小瓶中添加实施例199(20mg，0.036mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(9.58mg，0.072mmol)、Cs2CO3(35.0mg，0.107mmol)、(S)-BINAP(4.46mg，7.16μmol)和PdOAc2(0.803mg，3.58μmol)。添加DMF(1mL)。用N2鼓泡脱气10分钟后，将小瓶密封并在120℃加热1小时。冷却至室温后，通过添加10mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，有机相经过无水Na2SO4并在旋转蒸发仪上浓缩。经由制备型LC/MS(方法C)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例229(1.9mg，0.0034mmol，9.6％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(d，J＝1.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.05(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(br s，1H)，7.97-7.83(m，2H)，7.49-7.38(m，3H)，7.08(dd，J＝17.6，11.0Hz，1H)，6.86(d，J＝1.4Hz，1H)，6.19(d，J＝17.9Hz，1H)，5.57(d，J＝11.0Hz，1H)，4.09(s，3H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(br s，2H)，2.74(s，3H)；)；LC-MS：方法K，RT＝2.59min，MS(ESI)m/z：559.1(M+H)+。
实施例230
N-(2-((2-(7-乙炔基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体230A：4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
在装有搅拌棒的微波小瓶中，在室温，在N2气氛下将实施例199(20mg，0.036mmol)、PdCl2(CH3CN)2(1.856mg，7.16μmol)、2-(二环己基膦基)-2’，4’，6’-三异丙基联苯(6.82mg，0.014mmol)和Cs2CO3(29.1mg，0.089mmol)于乙腈(1mL))中的溶液搅拌0.5小时。向混合物中添加乙炔基三甲基硅烷(35.1mg，0.358mmol)且将所得混合物在微波中在90℃搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并通过快速色谱(24g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化所得残余物，得到中间体230A，其为黄色固体(13.6mg，61.2％)。LC-MS：方法B，RT＝3.0min，MS(ESI)m/z：621.1(M+H)+。
实施例230：
将中间体230A(10mg，0.016mmol)溶于MeOH(0.5mL)/DCM(0.5mL)并用K2CO3(1.113mg，8.05μmol)处理1小时。滤出固体并在旋转蒸发仪上除去溶剂。经由制备型LC/MS(方法C)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到标题化合物(1.4mg，0.0025mmol，16％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.70(d，J＝1.7Hz，1H)，8.02(d，J＝1.7Hz，2H)，7.90(dd，J＝8.7，5.4Hz，2H)，7.47-7.38(m，3H)，6.86(s，1H)，4.58(s，1H)，4.09(s，3H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.22(d，J＝5.2Hz，2H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.58min，MS(ESI)m/z：549.15(M+H)+。
实施例231
N-(2-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
将实施例199(40mg，0.072mmol)、Pd2(dba)3(19.66mg，0.021mmol)、DPPF(23.80mg，0.043mmol)、氰化锌(dicyanozinc)(8.40mg，0.072mmol)和锌(7.02mg，0.107mmol)于NMP(1mL)中在微波小瓶中混合，将微波小瓶用N2冲洗10分钟。将所得混合物在120℃伴随剧烈搅拌加热直至LCMS显示原料消失(3小时)。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50ml)稀释，然后用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，通过旋转蒸发浓缩乙酸乙酯溶液。经由制备型LC/MS-HPLC(方法D)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例231(7.4mg，0.013mmol，18.8％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.87(d，J＝1.7Hz，1H)，8.48(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.5，5.5Hz，3H)，7.45-7.39(m，3H)，6.87(s，1H)，4.11(s，3H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，3.22(t，J＝5.2Hz，2H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.205min，MS(ESI)m/z：550.10(M+H)+。
实施例232和233
使用上述实施例231中所述的方法制备、分离和表征实施例232和233。
实施例232
N-(2-((2-(7-氰基-2-(甲氧基甲基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
实施例232自实施例200制备。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.24(s，1H)，9.02(d，J＝1.7Hz，1H)，8.77(d，J＝1.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，5.2Hz，3H)，7.44(d，J＝9.1Hz，2H)，6.86(d，J＝1.1Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.23(t，J＝5.1Hz，2H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.074min，MS(ESI)m/z：564.15(M+H)+。
实施例233
8-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-(甲氧基甲基)喹喔啉-6-甲腈
实施例233自实施例201制备。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.28(s，1H)，9.25(d，J＝2.0Hz，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.28-7.27(m，1H)，6.99(dd，J＝2.6，0.9Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.93(s，3H)，3.63(s，3H)，2.04(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：377.1(M+H)+。
实施例234
4-氟-N-(2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
向装有搅拌棒的小瓶中添加实施例200(40mg，0.070mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(18.70mg，0.140mmol)、Cs2CO3(68.2mg，0.209mmol)、(S)-BINAP(17.39mg，0.028mmol)和PdOAc2(3.13mg，0.014mmol)。添加DMF(1mL)。用N2鼓泡脱气10分钟后，将小瓶密封并在120℃加热1小时。冷却至室温后，通过添加10mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，有机相经过Na2SO4并在旋转蒸发仪上浓缩。经由制备型LC/MS(使用条件D)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例234(10.6mg，0.018mmol，25.5％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，9.04(d，J＝1.7Hz，1H)，8.26(d，J＝1.4Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.90(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.48-7.39(m，3H)，7.13(dd，J＝17.6，11.0Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.23(d，J＝17.3Hz，1H)，5.62(d，J＝11.0Hz，1H)，4.81(s，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，3.22(t，J＝5.2Hz，2H)，2.75(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.203min，MS(ESI)m/z：565.15(M+H)+。
实施例235
4-氟-N-(2-((2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体235A：4-氟-N-(2-((2-(7-甲酰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
将高碘酸钠(0.424g，1.983mmol)加到实施例229(0.364g，0.661mmol)和氧化锇(VIII)(0.084mL，0.013mmol)于THF(10mL)和水(3mL)中的溶液中。6小时后，添加20mL水和30mL EtOAc。分开两相，有机相用乙酸乙酯(20mL)萃取，然后将合并的有机相用硫代硫酸钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体235A(0.319g，0.576mmol，87.2％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法J，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：553.1(M+H)+。
实施例235：
将中间体235A(16mg，0.029mmol)溶于1，4-二噁烷(1mL)/MeOH(1mL)并在室温用NaBH4(2.191mg，0.058mmol)处理30分钟。添加几滴饱和NH4Cl(水溶液)以淬灭反应。通过添加15mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并除去溶剂，得到粗产物。经由制备型LC/MS(使用条件C)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例235(6.3mg，0.011mmol，39％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.73(s，1H)，8.03(t，J＝5.8Hz，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.46-7.39(m，3H)，6.86(s，1H)，5.61(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83(d，J＝5.5Hz，2H)，4.09(s，3H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(q，J＝5.4Hz，2H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.046min，MS(ESI)m/z：555.15(M+H)+。
实施例236
N-(2-((2-(7-(1，2-二羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
将实施例229(7mg，0.013mmol)混悬于丙酮(1mL)/水(0.3mL)。添加4-甲基吗啉N-氧化物(1.787mg，0.015mmol)，接着添加OsO4(1.616μl，0.254μmol)。将混合物在室温搅拌过夜。翌日，在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残余物溶于5mL EtOAc并用5mL水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。经由制备型LC/MS(使用条件D)纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例236(3.9mg，0.0064mmol，50％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.92-7.87(m，2H)，7.46-7.39(m，3H)，6.86(d，J＝1.7Hz，1H)，5.68(d，J＝3.3Hz，1H)，4.87(br s，2H)，4.09(s，3H)，4.05(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69-3.56(m，2H)，3.22(t，J＝5.2Hz，2H)，2.73(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.833min，MS(ESI)m/z：585.20(M+H)+。
实施例237
4-氟-N-(2-((2-(7-(2-羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
在N2下，在0℃向实施例229(20mg，0.036mmol)于THF(1mL)中的溶液中缓慢添加BH3.THF(0.036mL，0.036mmol)。将反应混合物温热至室温并在室温搅拌3小时。将反应混合物在冰浴中冷却并添加NaOH(2.91mg，0.073mmol)于EtOH/H2O(2∶1，0.6mL)中的溶液，接着滴加H2O2(0.011mL，0.109mmol)。将混合物温热至室温并在室温搅拌18小时。翌日，添加少量饱和NH4Cl(水溶液)以淬灭反应。通过添加15mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，水层经过无水Na2SO4并在旋转蒸发仪上除去溶剂。通过制备型HPLC(使用方法B)纯化粗产物并在冷冻干燥机上干燥，得到实施例237(1.32mg，0.002mmol，5.9％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.64(d，J＝2.0Hz，1H)，8.04(br s，1H)，7.95-7.86(m，3H)，7.48-7.40(m，3H)，6.87(d，J＝1.5Hz，1H)，4.77(t，J＝5.3Hz，1H)，4.10(s，3H)，4.06(t，J＝5.3Hz，2H)，3.85-3.78(m，2H)，3.23(br s，2H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.74(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+。
实施例238
N-(2-((2-(7-(氨基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
中间体238A：N-(2-((2-(7-(((2，4-二甲氧基苄基)氨基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
将中间体235A(110mg，0.199mmol)溶于THF(2mL)并与混合(2，4-二甲氧基苯基)甲胺(133mg，0.796mmol)。添加乙酸(0.114mL，1.991mmol)且将反应混合物在室温搅拌30分钟。添加三乙酰氧基硼氢化钠(93mg，0.438mmol)。将混合物在室温搅拌6小时。通过添加30mL EtOAc稀释反应混合物并用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤并在旋转蒸发仪上浓缩，得到粗产物，将其通过快速色谱(24g，30-100％EtOAc/己烷，20分钟)纯化，得到标题化合物(79mg，0.092mmol，46.2％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.78(s，1H)，8.59(s，1H)，7.99(s，1H)，7.93(dd，J＝8.1，5.1Hz，2H)，7.23-7.17(m，3H)，7.15(s，1H)，6.82(s，1H)，6.49-6.44(m，2H)，4.96(br s，1H)，4.14(s，3H)，4.12-4.05(m，5H)，3.87-3.83(m，5H)，3.82(s，3H)，3.44(br s，2H)，2.83(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：704.2(M+H)+。
实施例238：
将中间体238A(76mg，0.108mmol)溶于DCM(1mL)并在室温用TFA(1ml，12.98mmol)处理18小时。LCMS上未显示产物。然后将混合物转移至微波小瓶中并100℃在辐照2小时。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂，将残余物溶于少量DCM/MeOH并蒸发。在制备型HPLC(条件D)上纯化粗产物并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例238(24mg，0.043mmol，40％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(d，J＝9.9Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.96-7.86(m，2H)，7.48-7.38(m，3H)，6.86(br s，1H)，4.09(br s，3H)，4.06(d，J＝4.4Hz，2H)，3.36-3.29(m，2H)，3.23(d，J＝4.4Hz，2H)，2.74(s，2H)，2.52(br s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.617min，MS(ESI)m/z：554.20(M+H)+。
实施例239
4-氟-N-(2-((2-(7-(1-羟基乙基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
在-78℃将中间体235A(15mg，0.027mmol)溶于THF(2mL)并用CH3MgBr/醚(0.018mL，0.054mmol)处理。添加后，将混合物缓慢温热至室温并添加少量NH4Cl(饱和水溶液)以淬灭反应。添加10mL EtOAc和5mL水以稀释反应混合物。分开后，有机相经过Na2SO4并在旋转蒸发仪上除去溶剂。经由制备型LC/MS纯化粗物质并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例239(1.6mg，0.0027mmol，10％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.03(br s，1H)，7.94-7.87(m，3H)，7.46-7.41(m，3H)，6.86(d，J＝1.7Hz，1H)，5.58(d，J＝4.1Hz，1H)，5.09-5.02(m，1H)，4.09(s，3H)，4.05(t，J＝5.4Hz，2H)，3.22(t，J＝5.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.49(d，J＝6.6Hz，3H)；LC-MS：方法K，RT＝2.119min，MS(ESI)m/z：569.2(M+H)+。
实施例240
4-氟-N-(2-((2-(7-(羟基(苯基)甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
通过遵循实施例239的操作制备实施例240。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.83(d，J＝1.9Hz，1H)，8.58(s，1H)，7.99(d，J＝1.4Hz，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.41-7.35(m，2H)，7.31(d，J＝7.4Hz，1H)，7.19(t，J＝8.5Hz，2H)，7.12(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(d，J＝1.7Hz，1H)，6.14(d，J＝3.3Hz，1H)，4.97(s，1H)，4.12(s，3H)，4.08(t，J＝5.1Hz，2H)，3.46-3.40(m，2H)，2.79(s，3H)，2.51(d，J＝3.6Hz，1H)；LC-MS：方法L，RT＝2.380min，MS(ESI)m/z：631.2(M+H)+。
实施例241
4-氟-N-(2-((2-(2-甲氧基-7-(丙-1-烯-2-基)喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
将实施例199(42.5mg，0.076mmol)溶于1，4-二噁烷(1.5mL)并与4，4，5，5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(25.6mg，0.152mmol)混合。添加Na2CO3(1mL，2.000mmol)，接着添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.21mg，7.60μmol)。将混合物在微波中在120℃搅拌1小时。将其冷却至室温后，通过添加15mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，有机相用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到粗产物，将其通过快速色谱(4g硅胶柱，0-50％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到实施例241(22mg，0.035mmol，46.6％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.98(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.00-7.90(m，3H)，7.24-7.16(m，2H)，7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，6.82(d，J＝1.5Hz，1H)，5.75(s，1H)，5.36(s，1H)，5.03(t，J＝6.1Hz，1H)，4.15(s，3H)，4.09(t，J＝5.0Hz，2H)，3.44(q，J＝5.5Hz，2H)，2.82(s，3H)，2.35(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：565.1(M+H)+。
实施例242
4-氟-N-(2-((2-(7-(2-羟基丙-2-基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体242A：N-(2-((2-(7-乙酰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-4-氟苯磺酰胺
将高碘酸钠(22.73mg，0.106mmol)加到实施例241(20mg，0.035mmol)、四氧化锇(5.56μl，0.708μmol)于THF(1ml)和水(0.3mL)中的溶液中并搅拌6小时。添加10mL水和20mLEtOAc。分开后，用乙酸乙酯(10mL)萃取水层，然后将合并的有机层用硫代硫酸溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体242A(20.07mg，0.035mmol，100％产率)，其为产物。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：566.8(M+H)+。
实施例242：
在N2下，将中间体242A(20mg，0.035mmol)溶于THF(2mL)并冷却至-78℃。将CH3MgBr(0.047mL，0.141mmol)缓慢加到反应混合物中。将混合物缓慢温热至室温并添加少量NH4Cl(饱和水溶液)以淬灭反应。通过添加10mL EtOAc和10mL水稀释反应混合物。分开后，将有机相浓缩，经由制备型LC/MS(使用条件D)纯化并经由离心蒸发进行干燥，得到实施例242(2.4mg，0.0038mmol，11％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(d，J＝1.9Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.06(br s，1H)，8.00(d，J＝1.9Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.8，5.2Hz，2H)，7.45-7.40(m，3H)，6.85(d，J＝1.7Hz，1H)，5.51(s，1H)，4.09(s，3H)，4.04(t，J＝5.4Hz，2H)，3.21(t，J＝5.1Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.60(s，6H)；LC-MS：方法L，RT＝2.183min，MS(ESI)m/z：583.2(M+H)+。
实施例243
(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
中间体243A：5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
通过遵循实施例234中的操作制备中间体243A。LC-MS：方法J，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+。
中间体243B：8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲醛
通过遵循中间体235A中的操作制备中间体243B。LC-MS：方法J，RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：384.1(M+H)+。
实施例243：
通过遵循实施例235中的操作制备实施例243。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.81(s，1H)，8.60(s，1H)，7.97(s，1H)，7.30(d，J＝7.7Hz，1H)，5.02(d，J＝3.0Hz，2H)，4.14(s，3H)，3.99(s，3H)，2.78(s，3H)，2.01(br s，1H)；LC-MS：方法L，RT＝2.059min，MS(ESI)m/z：386.15(M+H)+。
实施例244至246
通过遵循实施例239中所述的通用操作制备实施例244至246。
实施例244
1-(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)乙醇
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.76(s，1H)，7.93(s，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，5.61(br s，1H)，5.06(br s，1H)，4.09(s，3H)，3.93(s，3H)，2.69(br s，3H)，1.49(d，J＝5.8Hz，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.234min，MS(ESI)m/z：400.15(M+H)+。
实施例245
(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)(苯基)甲醇
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.73(s，1H)，7.94(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.36(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28-7.22(m，1H)，6.35(br s，1H)，6.06(br s，1H)，4.07(s，3H)，3.92(s，3H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.428min，MS(ESI)m/z：462.20(M+H)+。
实施例246
环丙基(8-(5-氟-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(s，1H)，8.77(s，1H)，7.97(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，5.62(br s，1H)，4.31(br s，1H)，4.09(s，3H)，3.94(s，3H)，2.69(br s，3H)，1.28-1.11(m，1H)，0.59-0.43(m，4H)；LC-MS：方法L，RT＝2.324min，MS(ESI)m/z：426.15(M+H)+。
实施例247
4-氟-N-(2-((2-(7-氟-2-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
实施例247是从实施例207的合成中分离的副产物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.86(s，1H)，8.80(dd，J＝9.8，3.0Hz，1H)，7.99-7.90(m，2H)，7.73(dd，J＝8.5，3.0Hz，1H)，7.21(t，J＝8.6Hz，2H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，6.85(s，1H)，5.03-4.96(m，1H)，4.11(t，J＝5.0Hz，2H)，3.45(q，J＝5.6Hz，2H)，2.84(s，3H)，2.82(s，3H)；LC-MS：方法J，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：527.1(M+H)+。
实施例248
(8-(5-氟-6-异丙氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-基)甲醇
通过遵循实施例199中所述的操作自中间体I-35制备实施例248。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.67(s，1H)，7.92(d，J＝3.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.87(s，1H)，4.80(d，J＝5.8Hz，2H)，4.72(dt，J＝12.1，6.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，1.35(d，J＝6.1Hz，6H)；LC-MS：方法L，RT＝2.16min，MS(ESI)m/z：399.95(M+H)+。
实施例249
N-(2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)吡啶-3-磺酰胺
中间体249A：(2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
通过遵循实施例199中所述的操作自中间体I-28和中间体I-5D制备中间体249A。LC-MS：方法J，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：501.1(M+H)+。
中间体249B：2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺TFA盐
将中间体249A(237mg，0.473mmol)溶于DCM(2mL)并在室温用TFA(1mL，12.98mmol)处理1小时。1小时后，在旋转蒸发仪上除去溶剂且将残余物与DCM(3×)共蒸发。真空干燥残余物，粗产物未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：400.7(M+H)+。
实施例249：
将中间体249B(20mg，0.050mmol)混悬于DCM(4mL)。添加吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(16.02mg，0.075mmol)，接着添加DIEA(0.035mL，0.200mmol)且将混合物在室温搅拌30分钟。除去溶剂并经由制备型LC/MS(使用条件C)纯化粗物质，得到实施例249(3.5mg，0.0064，13％)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.00(d，J＝1.9Hz，1H)，8.81(dd，J＝4.8，1.2Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.26(t，J＝5.8Hz，1H)，8.22(dt，J＝8.3，1.8Hz，1H)，8.01(d，J＝2.5Hz，1H)，7.63(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，7.41(d，J＝2.5Hz，1H)，6.82(d，J＝1.4Hz，1H)，4.08(s，3H)，4.06(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29(m，2H)，2.70(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.554min，MS(ESI)m/z：542.15(M+H)+。
实施例250
2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸乙酯
通过遵循实施例199中所述的操作自中间体I-28和中间体I-39制备实施例250。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.4Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.93(d，J＝2.4Hz，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，7.01(dd，J＝2.4，0.9Hz，1H)，4.71(s，2H)，4.31(q，J＝7.3Hz，2H)，4.14(s，3H)，2.84(s，3H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.834min，MS(ESI)m/z：444.10(M+H)+。
实施例251
2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸
实施例251是250纯化过程中分离的另一产物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.81(d，J＝2.2Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.94(d，J＝1.9Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.02(s，1H)，4.77(s，2H)，4.14(s，3H)，2.85(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.398min，MS(ESI)m/z：416.05(M+H)+。
实施例252
(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(7-(羟基甲基)-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
中间体252A：2-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
将实施例250(230mg，0.518mmol)溶于1，4-二噁烷(5mL)并在N2下冷却至0℃。将混合物在室温用LiBH4(16.93mg，0.777mmol)处理18小时。翌日上午，添加少量饱和NH4Cl(水溶液)以淬灭反应。通过添加50mL EtOAc和20mL水稀释反应混合物。振摇并分开后，使用30mLEtOAc萃取水相。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体252A，其未经纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：402.1(M+H)+。
中间体252B：2-((2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
通过遵循实施例229中所述的操作自中间体252A制备中间体252B。LC-MS：方法J，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：394.1(M+H)+。
中间体252C：氯甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将光气/甲苯(0.922mL，1.398mmol)滴加到中间体252B(110mg，0.280mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌4小时。通过旋转蒸发仪除去溶剂，残余物未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法J，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：456.1(M+H)+。
中间体252D：(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-乙烯基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体252C(30mg，0.066mmol)与DIEA(0.046mL，0.263mmol)于DCM(1mL)中混合并添加6-甲氧基吡啶-3-胺(24.51mg，0.197mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。翌日，通过快速色谱(12g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化反应混合物并通过制备型HPLC(使用方法B)再次纯化产物并在冷冻干燥机上干燥，得到中间体252D(5.6mg，10.30μmol，15.66％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：544.1(M+H)+。
中间体252E：(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(7-甲酰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
通过遵循中间体235A中所述的操作自中间体252D制备中间体252E。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：545.8(M+H)+。
实施例252：
通过遵循实施例235中所述的操作自中间体252E制备实施例252。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.77(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.72(d，J＝1.7Hz，1H)，8.24(br s，1H)，7.91(d，J＝0.8Hz，1H)，7.78(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(d，J＝1.7Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，5.61(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83(d，J＝5.8Hz，2H)，4.54-4.41(m，2H)，4.40-4.27(m，2H)，4.09(s，3H)，3.80(s，3H)，2.75(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝1.955min，MS(ESI)m/z：548.2(M+H)+。
实施例253
6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5yl)苯并[d]噻唑
中间体253A：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑
在室温向溴化铜(II)(149mg，0.666mmol)于乙腈(1mL)中的黑色溶液中添加叔丁腈(0.095mL，0.721mmol)，接着添加6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.555mmol)。经苯并噻唑另外3小时后观察到立即冒泡和轻微放热，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0MHCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到红棕色固体。通过ISCO快速色谱(0-15％EtOAc/Hex，历经20分钟，12g硅胶柱，产物在5％)纯化粗物质。合并期望的级分并浓缩，得到中间体253A(84mg，0.344mmol，62.0％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：244.0，246.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(1H在CDCl3下)，7.09(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)
实施例253：
将中间体I-2(19.2mg，0.061mmol)和中间体253A(15.78mg，0.065mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.82mg，3.45μmol)并通过用氩气通气将溶液脱气10分钟。然后添加碳酸钠(9.14mg，0.086mmol)，接着添加水(0.100mL)且将溶液再脱气另外5分钟。将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，40-80％，历经20分钟)纯化，得到实施例253(6.7mg，0.019mmol，43.8％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：353.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(1H Under CDCl3)，7.09(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。
实施例254
4-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体254A：4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向2-氟-4-甲氧基苯胺(150mg，1.063mmol)于乙腈(5.314mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(121mg，1.594mmol)。将混合物在室温搅拌5分钟直至完全溶解。然后在室温添加苄基三甲基三溴化铵(414mg，1.063mmol)，随着固体析出，使得溶液呈现亮黄色。将混合物在室温搅拌过夜，此时LCMS指示完全转化。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和碳酸氢钠洗涤。收集有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(0-10％DCM/MeOH，历经20分钟，使用24g硅胶柱)纯化粗物质，得到中间体254A(101mg，0.510mmol，47.9％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：199.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.01(d，J＝2.0Hz，1H)，6.67(dd，J＝12.4，2.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.33-3.28(m，2H)。
中间体254B：4-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
向溴化铜(II)(125mg，0.560mmol)和中间体254A(101mg，0.510mmol)溶于乙腈(1mL)和THF(2mL)中的深绿色溶液中添加叔丁腈(0.088mL，0.662mmol)。在室温搅拌4小时后，混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将有机相浓缩并通过ISCO快速色谱(0-10％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱-产物在5％)纯化，得到中间体254B(63mg，0.240mmol，47.2％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：262.0，264.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.05(dd，J＝2.2，0.9Hz，1H)，6.83(dd，J＝11.6，2.3Hz，1H)，3.87(s，3H)。
实施例254：
将中间体I-2(19.2mg，0.061mmol)和中间体254B(14.68mg，0.056mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.82mg，3.45μmol)并通过氩气鼓泡将溶液脱气10分钟。然后添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液再脱气另外5分钟。将微波小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗反应混合物用Et2O稀释并先后用水和盐水洗涤。将有机相浓缩并通过ISCO(24g，0-50％EtOAc/Hex，18分钟-在10％回收SM，产物在20％)纯化。分离出实施例254(2.2mg，5.78μmol，13.40％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：370.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，8.94(s，1H)，7.97(s，1H)，7.29-7.21(m，2H在CDCl3下)，6.88(dd，J＝11.8，2.3Hz，1H)，4.86(s，2H)，3.93(s，3H)，3.59(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例255
6-乙氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体255A：2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑
在室温向溴化铜(II)(138mg，0.618mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加叔丁腈(0.088mL，0.669mmol)，接着添加6-乙氧基苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.515mmol)。将反应混合物加热至50℃且持续45分钟。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(24g，0-15％EtOAc/Hex)纯化粗物质。分离出实施例255A(62mg，0.240mmol，46.7％产率)，其为浅棕色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：258.2，260.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.86(d，J＝9.0Hz，1H)，7.24(d，J＝2.4Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，4.09(q，J＝7.0Hz，2H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)。
实施例255：
将中间体I-2(19.2mg，0.061mmol)和中间体255A(16.69mg，0.065mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.82mg，3.45μmol)并通过氩气鼓泡将溶液脱气10分钟。然后添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液再脱气另外5分钟。将小瓶密封并在微波中加热至100℃且在微波中保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，50-90％，历经10分钟)纯化，得到实施例255(5.4mg，0.015mmol，34.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.38min，MS(ESI)m/z：366.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.89(d，J＝9.0Hz，1H)，7.28(1H在CDCl3下)，7.09(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，3.90(s，3H)。
实施例256
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体256A：2-溴-6-乙氧基苯并[d]噻唑
在室温向溴化铜(II)(134mg，0.600mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.666mmol)。然后添加叔丁腈(0.106mL，0.800mmol)。立即观察到冒泡。30分钟后，用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将有机相浓缩并通过ISCO快速色谱(0-5％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱-产物在2.5％)纯化，得到中间体256A(80mg，0.374mmol，56.1％产率)，其为粉色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：214.0，216.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.00(d，J＝8.1Hz，1H)，7.82(d，J＝7.9Hz，1H)，7.53-7.37(m，2H)。
实施例256：
将中间体I-2(19.2mg，0.061mmol)和中间体256A(10.0mg，0.047mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.05mg，3.74μmol)并通过氩气鼓泡将溶液脱气10分钟。然后添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液再脱气另外5分钟。将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经10分钟)纯化，得到256(3.2mg，0.008mmol，34.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：322.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.87(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.0Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.58(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52-7.46(m，1H)，4.82(s，2H)，3.47(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例257
4，6-二氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体257A：2-溴-4，6-二氟苯并[d]噻唑
向溴化铜(II)(144mg，0.645mmol)于乙腈(1mL)中的黑色溶液中添加叔丁腈(0.092mL，0.698mmol)，接着添加4，6-二氟苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.537mmol)。将反应混合物加热至50℃。40分钟后，将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将粗物质浓缩并通过快速色谱(0-15％EtOAc/Hex，历经18分钟，12g硅胶柱)纯化。合并期望的级分并浓缩，得到中间体257A(126mg，0.504mmol，94％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：None(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.35(d，J＝7.5Hz，1H)，7.03(td，J＝9.6，2.2Hz，1H)。19F NMR(氯仿-d)δ-85.7，-91.7
实施例257：
将中间体I-2(15.1mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.61mg，3.20μmol)和中间体257A(10mg，0.040mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经10分钟)纯化，得到实施例257(8.3mg，0.021mmol，52.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.41min，MS(ESI)m/z：358.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.09(s，1H)，8.03-7.97(m，1H)，7.51(t，J＝9.4Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.47(s，3H)，2.70(s，3H)。
实施例258
4，6-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体258A：2-溴-4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑
在室温向溴化铜(II)(127mg，0.571mmol)于乙腈(1mL)中的溶液中添加4，6-二甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.476mmol)。然后在室温滴加叔丁腈(0.082mL，0.618mmol)，导致立即冒泡。1小时后，反应混合物用EtOAc稀释并用1.0M HCl洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO快速色谱(0-30％EtOAc/Hex，历经35分钟，12g硅胶柱)纯化粗物质。中间体258A(56mg，0.204mmol，43％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：274.0，276.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝2.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.86(s，3H)。
实施例258：
将中间体I-2(13.8mg，0.044mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.38mg，2.92μmol)和中间体258A(10mg，0.036mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经10分钟)纯化，得到实施例258(6.4mg，0.015mmol，41.9％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：382.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.77(s，1H)，8.02(s，1H)，7.29(s，1H)，6.68(s，1H)，4.81(s，2H)，4.00(s，3H)，3.87(s，3H)，3.47(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例259
4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体259A：2-溴-4-甲氧基苯并[d]噻唑
将溴化铜(II)(112mg，0.499mmol)和4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.555mmol)溶于乙腈(1mL)。在室温添加叔丁腈(0.081mL，0.610mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将粗物质浓缩并通过ISCO快速色谱(0-10％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱)纯化，得到中间体259A(68mg，0.279mmol，50.2％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：242.0.244.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.39-7.36(m，2H)，6.92(dd，J＝6.2，2.9Hz，1H)，4.05(s，3H)。
实施例259：
将中间体I-2(15.4mg，0.049mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.68mg，3.28μmol)和中间体259A(10mg，0.041mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经10分钟)纯化，得到实施例259(4.1mg，0.012mmol，28.5％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.06(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.43(t，J＝8.0Hz，1H)，7.09(d，J＝8.0Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.03(s，3H)，3.47(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例260
4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体260A：2-溴-4-氯苯并[d]噻唑
将溴化铜(II)(134mg，0.600mmol)和4-氯苯并[d]噻唑-2-胺(100mg，0.542mmol)溶于乙腈(1mL)和THF(1mL)。然后在室温添加叔丁腈(0.086mL，0.650mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将粗物质浓缩并通过ISCO快速色谱(0-5％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱，产物在2.5％.)纯化，得到中间体260A(88mg，0.279mmol，65.4％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：248.0.250.0，252.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.52(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41-7.33(m，1H)。
实施例260：
将中间体I-2(15.1mg，0.048mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.63mg，3.22μmol)和中间体260A(10mg，0.040mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经10分钟)纯化，得到实施例260(4.6mg，0.012mmol，30.5％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.44min，MS(ESI)m/z：356.0，358.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.88(s，1H)，8.19(d，J＝7.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(t，J＝7.7Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.47(s，3H)，2.72(s，3H)。
实施例261
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体261A：2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑
将溴化铜(II)(122mg，0.546mmol)和2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑(100mg，0.609mmol)溶于乙腈(1mL)和THF(1mL)。然后在室温添加叔丁腈(0.096mL，0.728mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将粗物质浓缩并通过ISCO快速色谱(0-5％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱，产物在2.5％.)纯化，得到中间体261A(88mg，0.386mmol，63.6％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：227.9，229.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.64(dt，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，2.72(s，3H)。
实施例261：
将中间体I-2(16.7mg，0.053mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.53mg，3.10μmol)和中间体261A(10mg，0.044mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，55-85％，历经10分钟)纯化，得到实施例261(4.5mg，0.013mmol，29.1％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.52min，MS(ESI)m/z：336.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.88(s，1H)，8.07(s，1H)，8.02-7.97(m，1H)，7.38(d，J＝3.9Hz，2H)，4.82(s，2H)，3.47(s，3H)，2.81(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例262
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
中间体262A：4-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺
向2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯胺(150mg，0.785mmol)于乙腈(3.924mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(90mg，1.177mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(306mg，0.785mmol)，导致反应混合物变成亮黄色非均相混悬液。将反应混合物在室温搅拌过夜。13小时后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。亮黄色有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(24g柱，0-70％EtOAc/Hex，18分钟，产物在37％)纯化所得粗混合物，得到中间体262A(112mg，0.451mmol，57.5％产率)，其为白色粉末。LC-MS：方法H，RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：249.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.32(s，1H)，7.02(s，1H)，5.24(br.s.，2H)，2.57(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-58.12(s，1F).
中间体262B：2-溴-4-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑
将溴化铜(II)(100mg，0.479mmol)和中间体262A(108mg，0.435mmol)溶于乙腈(2mL)。然后在室温添加叔丁腈(0.075mL，0.566mmol)。30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。将粗物质浓缩并通过ISCO快速色谱(0-5％EtOAc/Hex，历经20分钟，24g硅胶柱，产物在2.5％.)纯化，得到中间体262B(124mg，0.386mmol，91％产率)。LC-MS：方法H.RT＝1.42min，MS(ESI)m/z：312.0，314.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.51(s，1H)，7.17(s，1H)，2.73(s，3H)。19F NMR(376MHz，氯仿-d)δ-57.93(s，1F)。
实施例262：
将中间体I-2(15.7mg，0.050mmol)、PdCl2(dpPf)-CH2Cl2加合物(2.72mg，3.33μmol)和中间体262B(13mg，0.042mmol)溶于DMF(1mL)。添加碳酸钠(2.0M于H2O中)(100μL，0.200mmol)且将溶液用氩气脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC(方法D，55-100％，历经20分钟)纯化，得到实施例262(5.9mg，0.014mmol，33.4％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.56min，MS(ESI)m/z：420.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，甲醇-d4)δ9.10(s，1H)，8.91(d，J＝1.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.71(s，1H)，7.21(s，1H)，4.86(s，2H)，3.61(s，3H)，2.88(s，3H)，2.74(s，3H)。
2-氨基苯并噻唑的制备
根据与上述实施例类似的以下通用操作制备以下2-氨基苯并噻唑：
将适当取代的苯胺(1.0当量)溶于乙腈(0.2M)。向该混合物中添加硫氰酸铵(1.3当量)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(1.0当量)。在室温搅拌指定时间后，反应混合物用CH2Cl2稀释并先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
2-溴苯并噻唑的制备
根据与上述实施例类似的以下通用操作制备以下2-溴苯并噻唑：
将适当取代的2-氨基苯并噻唑(1.0当量)混悬于乙腈(0.2M)。向该混合物中添加溴化铜(II)(1.0当量)，接着添加叔丁腈(1.3当量)。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用1.0M HCl和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，得到期望物质。
喹喔啉-苯并噻唑实施例的制备
根据与上述实施例类似的以下通用操作制备以下喹喔啉-苯并噻唑加合物：
将适当取代的2-溴苯并噻唑(1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.08当量)和适当硼酸或酯(1.0当量)溶于DMF(0.05M)。然后添加2.0M碳酸钠水溶液(4.0当量)并通过使氩气鼓泡经过该溶液将混合物脱气10分钟。然后将小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗溶液过滤并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
实施例306
2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
中间体306A：2-溴-6-乙氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-40(18mg，0.074mmol)溶于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(51.0mg，0.369mmol)，接着添加碘乙烷(0.018mL，0.221mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。15小时后，反应混合物用己烷稀释并用水萃取。将有机相真空浓缩，得到中间体306A(18mg，0.066mmol，90％产率)，其未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：272.1，274.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.07(d，J＝2.4Hz，1H)，6.87(dd，J＝2.4，0.7Hz，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，2H)，2.66(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例306：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体306A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经10分钟)纯化后以43％产率得到实施例306。LC-MS：方法H，RT＝1.49min，MS(ESI)m/z：380.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.80(d，J＝1.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.00(s，1H)，4.81(s，2H)，4.12(q，J＝6.9Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.75(s，3H)，2.69(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例307
6-(苄基氧基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体307A：6-(苄基氧基)-2-溴-4-甲基苯并[d]噻唑
向中间体I-40(18mg，0.074mmol)溶于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(51.0mg，0.369mmol)，接着添加苄基溴(0.013mL，0.111mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。15小时后，反应混合物用己烷稀释并用水萃取。将有机相真空浓缩，得到中间体307A(23mg，0.066mmol，91％产率)，其未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：334.1，336.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.44-7.20(m，5H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，6.89(s，1H)，5.02(s，2H)，2.59(s，3H)。
实施例307：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体307A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，55-100％，历经10分钟)纯化后以48％产率得到实施例307。LC-MS：方法H，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：442.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.08(s，1H)，8.80(s，1H)，8.02(s，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝7.4Hz，2H)，7.42(t，J＝7.6Hz，2H)，7.38-7.32(m，1H)，7.09(s，1H)，5.20(s，2H)，4.81(s，2H)，3.46(s，3H)，2.75(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例308
(2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)甲醇
中间体308A：2-溴苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯
根据针对上表中所述2-氨基苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，2-氨基苯并[d]噻唑-6-甲酸乙酯反应以98％产率得到中间体308A。LC-MS：方法A，RT＝2.06min，MS(ESI)m/z：286.0，288.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.56(d，J＝1.4Hz，1H)，8.18(dd，J＝8.5，1.7Hz，1H)，8.04(d，J＝8.5Hz，1H)，4.45(q，J＝7.2Hz，2H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)。
中间体308B：(2-溴苯并[d]噻唑-6-基)甲醇
将中间体308A(0.85g，2.97mmol)溶于THF(20mL)并冷却至0℃。将1.0M Super-Hydride/THF(6.54mL，6.54mmol)滴加到该经冷却的溶液中。在0℃搅拌1小时后，将反应用饱和氯化铵淬灭，然后用EtOAc稀释。有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱(24g，5-60％EtOAc/己烷，18min)纯化粗产物，得到中间体308B(0.5g，2.048mmol，69.0％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法A，RT＝1.54min，MS(ESI)m/z：244.0和246.0(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H)，7.39(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，5.08(s，2H)。
实施例308：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体308B与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，20-60％，历经10分钟)纯化后以19％产率得到实施例308。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：352.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.88(d，J＝1.7Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.10(d，J＝8.3Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.54(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，5.38(t，J＝5.8Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.69(d，J＝5.8Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例309
6-(甲氧基甲基)-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体309A：2-溴-6-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑
将中间体308B(52mg，0.213mmol)溶于THF(2.1mL)并冷却至0℃。添加氢化钠(42.6mg，1.065mmol)，导致冒泡。5分钟后，添加碘甲烷(0.067mL，1.065mmol)。然后将混合物温热至室温并搅拌10分钟直至所有冒泡消退。反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc稀释。将有机相萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩。通过ISCO(12g，0-20％EtOAc/己烷，18分钟，产物在8％)纯化粗物质，得到中间体309A(10mg，0.039mmol，18％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：258.1，260.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(d，J＝0.7Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.4，1.5Hz，1H)，4.58(s，2H)，3.44(s，3H)。
实施例309：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体309A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经10分钟)纯化后以27％产率得到实施例309。LC-MS：方法H，RT＝1.33min，MS(ESI)m/z：366.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.88(d，J＝1.4Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.54(d，J＝8.3Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.61(s，2H)，3.49(s，3H)，3.37(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例310
6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-5-醇
中间体310A：3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲氧基苯胺
将5-氨基-2-甲氧基苯酚(500mg，3.59mmol)溶于DMF(3.00mL)和DCM(15.000mL)。在室温向该溶液中添加TBDMS-Cl(596mg，3.95mmol)，接着添加咪唑(269mg，3.95mmol)。2小时后，将反应用饱和NaHCO3淬灭并用DCM萃取2次。将有机相浓缩并通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，33分钟，产物在35％)纯化，得到中间体310A(576mg，1.591mmol，44.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：254.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.69(d，J＝8.4Hz，1H)，6.31-6.24(m，2H)，3.73(s，3H)，3.38(br.s.，2H)，1.00(s，9H)，0.16(s，6H)。
中间体310B：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
根据针对合成上表中所述的2-氨基苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体310A反应得到中间体310B，其为粘性棕色油状物(36％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：311.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.11(s，1H)，7.07(s，1H)，4.93(br.s.，2H)，3.83(s，3H)，1.02(s，9H)，0.18(s，6H)。
中间体310C：2-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑
根据针对合成上表中所述的2-溴苯并噻唑的通用操作制备该中间体。由此，中间体310B反应得到中间体310C，其为紫色油状物(53％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.50min，MS(ESI)m/z：374.0，376.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(s，1H)，6.99(s，1H)，3.69(s，3H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体310D：2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-醇
在室温向中间体310C(76mg，0.203mmol)于THF(2030μl)中的溶液中添加TBAF(1.0M于THF中)(264μl，0.264mmol)。10分钟后，反应混合物用EtOAc稀释并用盐水洗涤。将有机相浓缩并通过ISCO(12g，0-70％EtOAc/己烷，18分钟，产物在28％)纯化，得到中间体310D(28mg，0.108mmol，53.0％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：260.0，262.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.53(s，1H)，7.21(s，1H)，5.80(s，1H)，3.99(s，3H)。
实施例310：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体310D与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，15-55％，历经20分钟)纯化后以36％产率得到实施例310。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：368.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.46(br.s.，1H)，9.09(s，1H)，8.79(s，1H)，8.01(s，1H)，7.69(s，1H)，7.47(s，1H)，4.82(s，2H)，3.91(s，3H)，3.48(s，3H)，2.68(s，3H)。
实施例311
5，6-二甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体311A：2-溴-5，6-二甲氧基苯并[d]噻唑
向中间体310D(14mg，0.054mmol)溶于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸钾(37.2mg，0.269mmol)，接着添加碘甲烷(10.10μl，0.161mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。14小时后，反应混合物用己烷稀释并先后用水和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体311A(11mg，0.040mmol，75％产率)，其为白色固体，其未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：274.0，276.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(s，1H)，7.22(s，1H)，3.97(s，3H)，3.96(s，3H.)
实施例311：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体311A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，30-70％，历经10分钟)纯化后以30％产率得到实施例311。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.80(s，1H)，8.03(s，1H)，7.75(s，1H)，7.67(s，1H)，4.82(s，2H)，3.91(s，3H)，3.90(s，3H)，3.48(s，3H)，2.69(s，3H)。
实施例312
(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-5-基)甲醇
中间体312A：2-甲氧基-5-硝基苯甲腈
向装有2-溴-1-甲氧基-4-硝基苯(1g，4.31mmol)、氰化锌(0.506g，4.31mmol)、锌(0.028g，0.431mmol)和四价钯(palladium tetrakis)(0.174g，0.151mmol)的容器中添加DMF(14.37ml)且将混合物用氩气通气20分钟。将小瓶密封并加热至90℃过夜。22小时后，将黑色溶液用水和EtOAc稀释。将有机相萃取，用盐水洗涤，浓缩并通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，28分钟，产物在50％)纯化，得到中间体312A(520mg，2.92mmol，67.7％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.78min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.49(d，J＝2.6Hz，1H)，8.48-8.43(m，1H)，7.10(d，J＝9.2Hz，1H)，4.08(s，3H)。
中间体312B：2-甲氧基-5-硝基苯甲醛
在N2气氛下将中间体312A(520mg，2.92mmol)于Et2O(23.400mL)中的溶液冷却至0℃。然后滴加DIBAl-H的溶液(1.0M于甲苯中)(4.38mL，4.38mmol)，导致出现冒泡。搅拌5分钟后，将反应混合物解冻至室温。再过3小时后，将有机溶液倒入冰和10mL冰乙酸的混合物中。将该混合物搅拌，同时冰融化，用EtOAc和去离子水(DI water)稀释，然后萃取。将有机相浓缩并通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，28分钟，产物在55％)纯化，得到中间体312B(410mg，1.811mmol，62.0％产率)，其为浅橙色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：182.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ10.46(s，1H)，8.71(d，J＝2.9Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.2，2.9Hz，1H)，7.12(d，J＝9.2Hz，1H)，4.08(s，3H)。
中间体312C：(2-甲氧基-5-硝基苯基)甲醇
在N2气氛下将中间体312B(410mg，2.263mmol)于甲苯(11.500mL)和THF(11.50mL)中的溶液冷却至-78℃。然后将DIBAL-H(1.0M于甲苯中)(3.40mL，3.40mmol)滴加到经冷却的溶液。开始冒泡消失后，将反应混合物解冻至室温。1小时后，将反应混合物冷却至0℃并用1.0M HCl淬灭。将所得混悬液剧烈搅拌45分钟以使铝酸盐络合物完全裂解。然后混合物用EtOAc稀释并萃取。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，33分钟，产物在50％)纯化所得粗产物，得到中间体312C(370mg，1.717mmol，76％产率)，其为浅黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：184.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.29(d，J＝2.9Hz，1H)，8.21(dd，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.94(d，J＝9.0Hz，1H)，4.75(d，J＝6.4Hz，2H)，3.97(s，3H)，2.07(t，J＝6.4Hz，1H)。
中间体312D：叔丁基((2-甲氧基-5-硝基苄基)氧基)二甲基硅烷
向中间体312C(370mg，1.717mmol)和三乙胺(0.479mL，3.43mmol)于DCM(17.200mL)中的溶液中添加TBS-Cl(336mg，2.232mmol)，接着添加DMAP(42.0mg，0.343mmol)。2小时后，将反应混合物浓缩并通过ISCO(80g，0-20％EtOAc/己烷，28分钟，产物在15％.)纯化粗物质，得到中间体312D(490mg，1.647mmol，96％产率)，其为黄色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.45-8.35(m，1H)，8.17(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，1H)，4.75(s，2H)，3.94(s，3H)，0.99(s，9H)，0.15(s，6H)。
中间体312E：3-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-4-甲氧基苯胺
将德固赛级Pd/C(175mg，0.165mmol)加到含有中间体312D(490mg，1.647mmol)的250mL圆底烧瓶。将混合物小心地用几毫升MeOH润湿，然后添加完全体积的溶剂(14.0mL)。将烧瓶的顶部空间抽真空直至溶剂开始轻微冒泡，然后用N2回填。将氢气球附接至烧瓶并经通气针将溶液用H2通气约5分钟。除去通气孔且将反应混合物在H2气氛下剧烈搅拌1小时，然后经硅藻土过滤以除去Pd/C。将硅藻土用EtOAc淋洗且将滤液浓缩，得到中间体312E(430mg，1.608mmol，98％产率)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：268.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.88(d，J＝2.9Hz，1H)，6.66(d，J＝8.4Hz，1H)，6.55(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，4.72(s，2H)，3.75(s，3H)，3.43(br.s.，2H)，0.97(s，9H)。
中间体312F：5-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
中间体312G：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)甲醇
向中间体312E(430mg，1.608mmol)于乙腈(13.700mL)中的溶液中添加硫氰酸铵(159mg，2.090mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，接着添加苄基三甲基三溴化铵(627mg，1.608mmol)。3天后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取3次。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(40g，0-100％EtOAc/己烷，19分钟，产物在50％)纯化，得到中间体312F(219mg，0.675mmol，42.0％产率)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.89min，MS(ESI)m/z：325.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.69(s，1H)，7.06(s，1H)，4.97(br.s.，2H)，4.80(d，J＝0.9Hz，2H)，3.84(s，3H)，0.98(s，9H)，0.13(s，6H)。进一步冲洗硅胶柱(0-20％DCM/MeOH，19分钟，产物在12％)，得到中间体312G(166mg，0.790mmol，49.1％产率)，其为黄褐色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.47min，MS(ESI)m/z：211.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.41(s，1H)，7.21(s，1H)，4.64(s，2H)，3.83(s，3H)。
中间体312H：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-5-基)甲醇
向中间体312G(160mg，0.761mmol)于乙腈(7610μl)中的混悬液中添加溴化铜(II)(170mg，0.761mmol)，接着添加叔丁腈(131μl，0.989mmol)。搅拌1小时后，反应混合物用EtOAc稀释并倒入1.0M HCl溶液中。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(40g，0-70％EtOAc/己烷，19分钟，产物在35％)纯化，得到中间体312H(119mg，0.434mmol，57.0％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：274.1，276.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.93(s，1H)，7.50(s，1H)，4.71(d，J＝0.7Hz，2H)，3.91(s，3H)。
实施例312：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体312H与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，30-70％，历经20分钟)纯化后以47％产率得到实施例312。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：382.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(br.s.，1H)，8.82(br.s.，1H)，8.08(br.s.，1H)，8.04(br.s.，1H)，7.74(br.s.，1H)，4.83(br.s.，2H)，4.65(br.s.，2H)，3.92(br.s.，3H)，3.49(br.s.，3H)，2.70(br.s.，3H)。
实施例313
6-氯-5-氟-4-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体313A：1-氯-2-氟-3-甲氧基-4-硝基苯
向1-氯-2-氟-3-甲氧基苯(1.606g，10mmol)于乙酸(5.00ml)中的0℃溶液中添加发烟硝酸(0.933ml，20.00mmol)，接着滴加硫酸(2.132ml，40.0mmol)。30分钟后，将反应混合物倾倒入水中并用乙酸乙酯稀释。分出有机相并用饱和NaHCO3洗涤2次，最后用盐水洗涤。然后将有机溶液经干燥MgSO4，过滤，浓缩并通过ISCO(120g，10-50％EtOAc/己烷，25分钟，期望的区域异构体首先洗脱出)纯化，得到中间体313A(900mg，4.38mmol，44％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：未实测到(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.60(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，4.11(d，J＝1.8Hz，3H)。通过NMR分析确定两种区域异构体产物的区域化学。
中间体313B：4-氯-3-氟-2-甲氧基苯胺
向中间体313A(700mg，3.41mmol)于MeOH(17.000mL，0.2M)中的溶液中添加NH4Cl(3643mg，68.1mmol)和锌粉(2226mg，34.1mmol)，加热至回流且持续1小时。将所得混合物冷却至室温并真空除去溶剂。所得残余物用EtOAc和饱和碳酸氢钠(各0.2M)稀释并再剧烈搅拌1小时。经硅藻土过滤混合物，分出有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体313B(466mg，2.66mmol，78％产率)，其为深棕色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：176.1，178.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.87(dd，J＝8.6，7.5Hz，1H)，6.43(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，3.92(d，J＝1.5Hz，3H)，3.49(s，2H)。
中间体313C：6-氯-5-氟-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
根据针对上表中所述2-氨基苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体313B反应以21％产率得到中间体313C。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：233.1，235.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.30(d，J＝6.2Hz，1H)，5.38(br.s.，2H)，4.15(d，J＝1.8Hz，3H)。
中间体313D：6-氯-5-氟-4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
根据针对上表中所述2-溴苯并噻唑的通用操作制备中间体313D。由此，中间体313C反应以58％产率得到中间体313D。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：296.0，298.0，299.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.50(d，J＝5.7Hz，1H)，4.30(d，J＝1.8Hz，3H)。
实施例313：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体313D与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟)纯化后以8％产率得到实施例313。LC-MS：方法H，RT＝1.49min，MS(ESI)m/z：404.1，406.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.13(s，1H)，8.89(s，1H)，8.20(d，J＝6.1Hz，1H)，8.13(br.s.，1H)，4.84(s，2H)，4.41(s，3H)，3.48(s，3H)，2.73(s，3H)。
实施例314
4-环丙基-5-氟-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
将实施例283(19mg，0.047mmol)溶于环丙基溴化锌(II)的溶液(0.5M于THF中，1411μl，0.706mmol)并转移至含有Pd(dppf)2Cl2-CH2Cl2加合物(3.84mg，4.70μmol)的微波小瓶中。将溶液用氩气通气5分钟，密封，然后在微波中加热至100℃。然后将粗反应混合物浓缩，再吸收于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟)纯化，得到实施例314(1.1mg，2.69μmol，6％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.47min，MS(ESI)m/z：410.1，(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.73(d，J＝1.7Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.75(d，J＝7.7Hz，1H)，4.86-4.78(m，2H)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)，2.70(s，3H)，2.66-2.58(m，1H)，1.18-1.13(m，2H)，0.87(t，J＝6.9Hz，2H)。
实施例315
6-乙氧基-4，5-二氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体315A：2-溴-6-乙氧基-4，5-二氟苯并[d]噻唑
向装有中间体I-42(13mg，0.049mmol)和Cs2CO3(80mg，0.244mmol)的小瓶中添加DMF(1mL)。将所得混合物剧烈搅拌5分钟，然后添加碘乙烷(0.012mL，0.147mmol)。在室温搅拌16小时后，反应混合物用己烷稀释并用水萃取。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-20％EtOAc/己烷，16分钟，产物在8％)纯化，得到中间体315A(9mg，0.031mmol，62.6％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：294.0，296.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.08(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，4.16(q，J＝6.9Hz，2H)，1.51(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例315：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体315A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟)纯化后以22％产率得到实施例315。LC-MS：方法H，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：388.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.62(s，1H)，7.87(s，1H)，7.83(d，J＝6.9Hz，1H)，4.26(q，J＝6.9Hz，2H)，4.10(s，3H)，2.66(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例316
N-(2-((4，5-二氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺
中间体316A：(2-((2-溴-4，5-二氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体I-42(100mg，0.376mmol)和三苯基膦(197mg，0.752mmol)于THF(2mL)中的溶液加热至回流。历经2小时，经由注射泵，向该回流的混合物中添加DIAD(0.219mL，1.128mmol)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(182mg，1.128mmol)于THF(2mL)中的预混合溶液。将粗反应混合物浓缩并通过ISCO(40g，0-30％DCM/EtOAc，22min，产物在8％)纯化，得到中间体316A(53mg，0.130mmol，34.5％产率)，其为黄色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：409.0，411.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)d 7.11(dd，J＝6.5，1.9Hz，1H)，5.03(br.s.，1H)，4.14(t，J＝5.2Hz，2H)，3.60(q，J＝5.4Hz，2H)，1.45(s，9H)。
中间体316B：2-((2-溴-4，5-二氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺HCl
向装有中间体316A(53mg，0.130mmol)的烧瓶中添加4.0N HCl/二噁烷(2.43mL，9.71mmol)，导致立即形成白色浆液。1小时后，将溶液真空浓缩，得到中间体316B，其为HCl盐。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：265.1，267.1(M+H-CH2CH2NH2)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.59(dd，J＝6.9，2.1Hz，1H)，4.42-4.36(m，2H)，3.46(t，J＝4.8Hz，2H)。
中间体316C：N-(2-((2-溴-4，5-二氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺
向中间体316B(44mg，0.127mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加DIEA(0.067mL，0.382mmol)和3-氟苯-1-磺酰氯(37.2mg，0.191mmol)。将白色浆液搅拌1小时，然后用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机相进一步用盐水洗涤，浓缩并通过ISCO(12g，0-50％EtOAc/己烷，20分钟，产物在38％)纯化，得到中间体316C(53mg，0.113mmol，89％产率)，其为淡黄色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：467.0，469.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.72-7.67(m，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.51(td，J＝8.1，5.3Hz，1H)，7.31-7.24(m，1H)，7.03(dd，J＝6.6，2.0Hz，1H)，5.16(t，J＝6.2Hz，1H)，4.16(t，J＝5.1Hz，2H)，3.53-3.46(m，2H)。
实施例316：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体316C与中间体I-9反应，通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经20分钟)纯化后以43％产率得到实施例316。LC-MS：方法H，RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：561.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.67(s，1H)，8.53(d，J＝1.1Hz，1H)，8.23(br.s.，1H)，7.79(s，1H)，7.72-7.67(m，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.48(td，J＝8.5，1.9Hz，1H)，4.18(t，J＝5.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.36-3.30(m，2H-buried under DMSO)，2.62(s，3H)。
实施例317
N-(2-((4，5-二氟-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-氟苯磺酰胺
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体316C与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经20分钟)纯化后以6％产率得到实施例317。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：575.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.25-9.04(m，1H)，8.83(br.s.，1H)，8.25(br.s.，1H)，8.08(br.s.，1H)，7.79(d，J＝6.1Hz，1H)，7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.63(d，J＝7.7Hz，1H)，7.46(br.s.，1H)，4.82(br.s.，2H)，4.20(d，J＝4.4Hz，2H)，3.49(d，J＝5.0Hz，3H)，3.36-3.30(m，2H-buried under DMSO)2.70(br.s.，3H)。
实施例318
2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
中间体318A：2-((4-氯-2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
20mL微波小瓶装有中间体I-1(623mg，1.853mmol)、中间体I-59(605mg，1.853mmol)和[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)与二氯甲烷的络合物(1∶1)(76mg，0.093mmol)。将这些固体混悬于甲苯(11.600mL)、EtOH(3.87mL)和2.0M Na2CO3溶液(1.389mL，2.78mmol)的组合。所得混合物用氩气通气10分钟，密封，然后在微波中在130℃加热30分钟。将粗反应混合物用100mL EtOAc稀释并经硅藻土过滤。将有机溶液浓缩到硅藻土上并通过ISCO(80g，0-100％EtOAc/己烷，36分钟，产物从50％-100％洗脱)纯化，得到中间体318A(630mg，1.382mmol，74.6％产率)，其为亮黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：456.0，458.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(s，1H)，8.76(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.96(d，J＝0.9Hz，1H)，7.90(t，J＝71.1Hz，1H)，4.99(t，J＝5.5Hz，1H)，4.22(t，J＝4.8Hz，2H)，3.82(q，J＝5.2Hz，2H)，2.70(s，3H)。
实施例318：
向中间体318A(630mg，1.382mmol)于THF(27.600mL)中的溶液中添加0.5M NaOMe于MeOH中的溶液(27.6mL，13.82mmol)。搅拌1小时后，反应混合物用1.0N HCl(27.6mL)淬灭并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤并真空浓缩，得到实施例318(650mg，1.393mmol，91％产率)。该粗物质的大部分未经进一步纯化继续使用，但小部分通过制备型HPLC(方法D，45-80％，历经13分钟，100％，5分钟)进一步纯化用于表征。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：420.1，422.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(s，1H)，4.99(t，J＝5.4Hz，1H)，4.22(t，J＝5.0Hz，2H)，4.10(s，3H)，3.82(q，J＝5.2Hz，2H)，2.67(s，3H)。
实施例319
1-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
中间体319A：1-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-2-甲基丙-2-醇
将中间体I-49(16mg，0.048mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至-78℃。向该冷溶液中滴加MeMgBr(3.0M于Et2O中)(0.162mL，0.485mmol)。将所得混合物温热至0℃。一旦到0℃，将反应用1mL 1M HCl淬灭。然后将该混合物浓缩并通过ISCO(12g，0-50％EtOAc/己烷，16分钟，产物在25％)纯化，得到中间体319A(5mg，0.015mmol，31.2％产率)，其为无色油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：330.1，332.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.06(s，1H)，3.83(s，2H)，2.65(s，3H)，2.30(s，3H)，2.14(s，1H)，1.40(s，6H)。
实施例319：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体319A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，70-100％，历经10分钟)纯化后以67％产率得到实施例319。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.83(s，1H)，8.01(s，1H)，7.53(s，1H)，4.82(s，2H)，4.71(s，1H)，3.83(s，2H)，3.49(s，3H)，2.77(s，3H)，2.70(s，3H)，2.31(s，3H)，1.30(s，6H)。
实施例320
碳酸2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯·甲酯
中间体320A：碳酸2-((2-氯-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯·甲酯
向中间体I-51(30mg，0.099mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加许尼希碱(0.087mL，0.496mmol)，接着添加光气溶液(15重量％于甲苯中)(0.210mL，0.298mmol)。15分钟后，添加1mL MeOH并浓缩反应混合物。通过ISCO(12g，0-30％EtOAc/己烷，16分钟，产物在15％)纯化粗残余物，得到中间体320A(12mg，0.038mmol，38.3％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：316.1，318.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.02(d，J＝8.4Hz，1H)，4.59-4.53(m，2H)，4.25-4.18(m，2H)，3.82(s，3H)，2.63(d，J＝5.1Hz，3H)，2.26(s，3H)。
实施例320：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体320A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经15分钟)纯化后以50％产率得到实施例320。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：468.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.82(s，1H)，8.01(s，1H)，7.59(s，1H)，4.82(s，2H)，4.54(br.s.，2H)，4.32(br.s.，2H)，3.76(s，3H)，3.49(s，3H)，2.76(s，3H)，2.70(s，3H)，2.25(s，3H)。
实施例321
2-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇(外消旋体)
中间体321A：2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇
该实施例以与中间体I-51类似的方式制备。由此，中间体I-50(rac)反应得到中间体321A(rac)(91％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：314.0，316.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(s，1H)，4.57-4.46(m，1H)，3.80(d，J＝5.3Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.26(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.26(br.s，1H)。
实施例321：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体321A(rac)与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，40-75％，历经10分钟，100％，5分钟)纯化后以66％产率得到实施例321(rac)。LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：423.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(s，1H)，8.83(s，1H)，8.01(s，1H)，7.62(s，1H)，4.88(t，J＝5.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.60-4.48(m，1H)，3.66(dt，J＝11.1，5.3Hz，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.49(s，3H)，2.76(s，3H)，2.70(s，3H)，2.27(s，3H)，1.30(d，J＝5.8Hz，3H)。
实施例322
1-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇(外消旋体)
中间体322A：2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醛
将中间体I-51(20mg，0.066mmol)于DCM(1mL)中的溶液冷却至0℃。向该经冷却的混合物中添加Dess-Martin高碘烷(84mg，0.199mmol)。1小时后，将溶液解冻至室温并再剧烈搅拌5小时。然后浓缩反应混合物并通过ISCO(12g，0-50％EtOAc/己烷，16分钟，产物在25％)纯化残余物，得到中间体322A(11mg，0.037mmol，55.4％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：317.7，319.7(M+H+H2O)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.90(t，J＝1.1Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.62(d，J＝1.1Hz，2H)，2.69-2.63(m，3H)，2.35(s，3H)。
中间体322B：1-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇(外消旋体)
将中间体322A(11mg，0.037mmol)于THF(2mL)中的溶液冷却至-78℃。然后将MeMgBr(3.0M于Et2O中)(0.122mL，0.366mmol)滴加到该冷溶液中。剧烈搅拌1小时后，反应混合物用饱和NH4Cl淬灭，然后解冻至室温。一旦到室温，混合物用EtOAc稀释，将有机相萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-50％EtOAc/己烷，16分钟，产物在28％)纯化，得到中间体322B(rac)(6mg，0.013mmol，36.2％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.57min，MS(ESI)m/z：315.9，317.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.06(s，1H)，4.62(d，J＝1.1Hz，1H)，4.27(ddd，J＝10.1，6.8，3.2Hz，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.85(dd，J＝9.1，7.4Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.28(s，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)
实施例322：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体322B与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经10分钟，100％，5分钟)纯化后以46％产率得到实施例322(rac)。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：424.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.83(s，1H)，8.02(s，1H)，7.55(s，1H)，4.92(d，J＝3.9Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.11-4.03(m，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.92-3.85(m，1H)，3.49(s，3H)，2.77(s，3H)，2.71(s，3H)，2.29(s，3H)，1.25(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例323
3-((2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇(非对映异构体混合物)
中间体323A：2-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙醛(外消旋体)
该实施例以中间体322A与类似的方式制备。由此，中间体321A(rac)反应得到中间体323A(rac)(71％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：214.0，216.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ9.72(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(s，1H)，4.64(qd，J＝6.9，2.0Hz，1H)，2.66(s，3H)，2.33(s，3H)，1.55(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体323B：3-((2-溴-4，5-二甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇(非对映异构体混合物)
该实施例以与中间体322B类似的方式制备。由此，中间体323A(rac)反应得到中间体323B(非对映异构体混合物)(57％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：330.0，332.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.10(s，1H)，4.36(qd，J＝6.3，3.4Hz，1H)，4.06(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，2.27(s，3H)，1.95(br.s.，1H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.25(m，3H)[主要的非对映异构体]。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(s，1H)，4.20(quin，J＝6.3Hz，1H)，3.97-3.88(m，1H)，2.64(s，3H)，2.42(br.s.，1H)，2.27(s，3H)，1.30(d，J＝6.4Hz，3H)，1.30-1.24(m，3H)[次要的非对映异构体]。
实施例323：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体323B(非对映异构体混合物)与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经40分钟)纯化后以62％产率得到实施例323(非对映异构体混合物)。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.02(s，1H)，7.59(s，1H)，7.23-6.95(m，1H)，4.82(s，2H)，4.36(d，J＝5.8Hz，1H)，3.81(d，J＝4.4Hz，1H)，3.49(s，H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)，2.27(s，3H)，1.30(d，J＝5.8Hz，3H)，1.21(d，J＝6.1Hz，3H)[主要的非对映异构体]。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.84(s，1H)，8.02(s，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.24-6.96(m，1H)，4.82(s，2H)，4.45(br.s.，1H)，3.88(d，J＝3.6Hz，1H)，3.49(s，3H)，2.76(s，3H)，2.71(s，3H)，2.27(s，3H)，1.26(d，J＝5.5Hz，3H)，1.17(d，J＝6.1Hz，3H)[次要的非对映异构体]。
实施例324
2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-1-吗啉代乙酮
中间体324A：2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体I-58与中间体I-9反应以52％产率得到中间体324A。LC-MS：方法H，RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：434.0，436.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.60(s，1H)，7.86(s，1H)，7.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.38(br.s.，2H)，4.09(s，3H)，2.66(s，3H)。
实施例324：
向中间体324A(10mg，0.023mmol)于DMF(1mL)中的混悬液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.024mL，0.138mmol)，接着添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(50％于DMF中的溶液)(0.041mL，0.069mmol)。将反应混合物在室温搅拌2分钟直至所有原料溶解，然后添加吗啉(5.96μl，0.069mmol)。15分钟后，将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-85％，历经20分钟，100％，5分钟)纯化，得到实施例324(3.0mg，5.96μmol，26％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：503.1，505.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.62(s，1H)，7.91(d，J＝7.7Hz，1H)，7.88(s，1H)，5.13(s，2H)，4.10(s，3H)，3.69(br.s.，2H)，3.62(br.s.，2H)，3.49(br.s.，4H)，2.67(s，3H)。
实施例325
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(双-氘代的)
中间体325A：(2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)甲醇(双-氘代的)
在N2气氛下将中间体I-54D(50mg，0.158mmol)于甲苯(791μl)和THF(791μl)中的溶液冷却至-78℃。向该混合物中添加DIBAL-D(0.7M于甲苯中)(904μl，0.633mmol)。搅拌30分钟后，将溶液解冻至室温，然后用3mL 1M HCl淬灭。将所得混合物剧烈搅拌30分钟，然后用EtOAc稀释。然后将有机相萃取，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-100％EtOAc/己烷，16分钟，产物在38％)纯化，得到中间体325A(5mg，0.017mmol，10.90％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.88min，MS(ESI)m/z：289.7，291.7(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.14(s，1H)，3.88(s，3H)，3.35(s，1H)，2.33(s，3H)
实施例325：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体325A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，30-65％，历经15分钟，100％，5分钟)纯化后以61％产率得到实施例325。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：397.8(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.85(d，J＝1.7Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.69(s，1H)，5.02(s，1H)，4.82(s，2H)，3.92(s，3H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)，2.37(s，3H)。
实施例326
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
中间体326A：1-(2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
将中间体I-55(40mg，0.140mmol)于THF(1398μl)中的溶液冷却至-78℃。将MeMgBr(3.0M于Et2O中)(466μl，1.398mmol)滴加到该冷混合物中。30分钟后，将反应用饱和NH4Cl淬灭且将所得混合物解冻至室温。一旦到室温，混合物用EtOAc稀释并先后用饱和NH4Cl和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-70％EtOAc/己烷，16分钟，产物在20％)纯化，得到中间体326A(12mg，0.040mmol，28.4％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：302.0，304.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.10(s，1H)，5.33-5.29(m，1H)，3.87(s，3H)，2.26(s，3H)，1.62-1.58(m，3H)。
实施例326：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体326A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，45-80％，历经20分钟，100％，5分钟)纯化后以54％产率得到实施例326。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：410.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，氯仿-d)δ9.09(s，1H)，8.71(s，1H)，7.95(s，1H)，7.29(s，1H)，6.72(d，J＝10.7Hz，1H)，5.49-5.39(m，1H)，4.85(s，2H)，3.94(s，3H)，3.74(s，1H)，3.58(s，3H)，2.71(s，3H)，2.32(s，3H)，1.72(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例327
2-((4-氯-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
中间体327A：2-溴-4-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-醇
该实施例以中间体I-44与类似的方式制备。由此，中间体I-56反应得到中间体327A(36％产率)，其为浅粉色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：277.7，279.7，281.6(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.19(s，1H)，2.37(s，3H)。
中间体327B：2-((2-溴-4-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙酸甲酯
该实施例以与中间体I-49类似的方式制备。由此，中间体327A反应得到中间体327B(79％产率)，其为类白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：350.0，352.0，353.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.01(s，1H)，4.71(s，2H)，3.82(s，3H)，2.48(s，3H)。
中间体327C：2-((2-溴-4-氯-5-甲基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙醇
该中间体以与中间体I-51类似的方式制备。由此，中间体327B反应得到中间体327C(82％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：321.9，324.0，325.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.13(s，1H)，4.17-4.12(m，2H)，4.05(q，J＝4.9Hz，2H)，2.43(s，3H)，1.99(t，J＝6.1Hz，1H)
实施例327：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体327C与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经20分钟，100％，5分钟)纯化后以49％产率得到实施例327。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：430.1，432.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ9.07(s，1H)，8.95(s，1H)，7.95(s，1H)，7.31(s，1H)，4.84(s，2H)，4.21(t，J＝4.3Hz，2H)，4.08(d，J＝3.9Hz，2H)，3.58(s，3H)，2.71(s，3H)，2.49(s，3H)，2.08-1.98(m，1H)。
实施例328
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(外消旋体)
中间体328A：1-(2-溴-6-甲氧基-5-甲基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇(外消旋体)
将中间体I-55(20mg，0.070mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至-78℃。添加叔丁基氯化镁(0.091mL，0.091mmol)。30分钟后，将反应混合物温热至-10℃，然后用饱和NH4Cl淬灭。然后将所得混合物用EtOAc稀释且将有机相萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-100％EtOAc/己烷，16分钟，产物在16％)纯化，得到中间体328A(rac)(8.5mg，0.025mmol，35.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：344.0，346.0(M+H)+。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.12(s，1H)，4.96(d，J＝11.4Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.28(s，3H)，0.96(s，9H)。
实施例328：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体328A(rac)与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，65-100％，历经15分钟)纯化后以18％产率得到实施例328(rac)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：452.2(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.12(s，1H)，8.64(s，1H)，8.07(s，1H)，7.73(s，1H)，6.34(d，J＝10.7Hz，1H)，5.00(d，J＝10.7Hz，1H)，4.83(br.s.，2H)，3.94(s，3H)，3.49(s，3H)，2.72(br.s.，3H)，2.30(s，3H)，1.00(br.s.，9H)。
实施例329
5-氟-6-异丙氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体329A：2-溴-5-氟-6-异丙氧基苯并[d]噻唑
向中间体I-60(34mg，0.137mmol)于DMF(685μl)中的溶液中添加2-碘丙烷(68.5μl，0.685mmol)，接着添加K2CO3(47.4mg，0.343mmol)。剧烈搅拌3小时后，反应混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO(12g，0-10％EtOAc/己烷，16分钟，产物在3％)纯化，得到中间体329A(38mg，0.131mmol，96％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：290.1，292.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.68(d，J＝11.0Hz，1H)，7.33(d，J＝7.5Hz，1H)，4.57(spt，J＝6.1Hz，1H)，1.41(d，J＝5.9Hz，6H)。
实施例329：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备该实施例。由此，中间体329A与中间体I-2反应，通过制备型HPLC(方法D，55-100％，历经20分钟)纯化后以32％产率得到实施例329。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：398.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，1H)，8.80(s，1H)，8.05(s，1H)，8.01(d，J＝8.0Hz，1H)，7.97(d，J＝11.6Hz，1H)，4.83(s，2H)，4.81-4.73(m，1H)，3.49(s，3H)，2.69(s，3H)，1.39(d，J＝6.1Hz，6H)。
实施例330
N-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)苯磺酰胺
中间体330A：甲磺酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向实施例318(18mg，0.043mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加三乙胺(0.012mL，0.086mmol)，接着添加甲磺酸酐(9.71mg，0.056mmol)。30分钟后，将反应混合物进一步用DCM稀释并先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到中间体330A(18mg，0.036mmol，84％产率)，其为无定形黄色固体。该物质未经进一步纯化而继续使用。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：498.1，500.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，THF)δ8.68(d，J＝1.5Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.69(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，4.55-4.47(m，2H)，4.39-4.33(m，2H)，4.00(s，3H)，3.01(s，3H)，2.55(s，3H)。
实施例330：
向中间体330A(8mg，0.016mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加苯磺酰胺(7.58mg，0.048mmol)，接着添加K2CO3(11.10mg，0.080mmol)。将反应小瓶密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟)纯化，得到实施例330(1.6mg，2.78μmol，17％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：559.1，561.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.73(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，7.91(br.s.，2H)，7.77(br.s.，1H)，7.60-7.47(m，3H)，7.25(br.s.，1H)，5.12(br.s.，1H)，4.19-4.09(m，5H)，3.49(br.s.，2H)，2.67(br.s.，3H)。
实施例331
吡啶-3-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向实施例318(75mg，0.179mmol)于THF(3.6mL)中的混悬液中添加光气溶液(15重量％于甲苯中)(1.2mL，1.790mmol)。30分钟后，将所得氯甲酸酯中间体浓缩成黄色残余物。将该残余物再吸收于THF(3.6mL)并先后添加吡啶-3-胺(50.4mg，0.537mmol)和许尼希碱(313μl，1.79mmol)。又5分钟后，将反应混合物浓缩，再吸收于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟)纯化，得到实施例331(17.9mg，0.032mmol，18.19％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：540.2，542.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(br.s.，1H)，8.68(s，1H)，8.53(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(br.s.，1H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.1Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.29(br.s.，1H)，4.48(d，J＝4.2Hz，2H)，4.41(d，J＝4.4Hz，2H)，4.02(s，3H)，2.59(s，3H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-135.91.
氨基甲酸酯实施例的制备
根据与上述实施例331类似的以下通用操作制备以下氨基甲酸酯：
向适当取代的喹喔啉-苯并噻唑醇(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液中添加光气溶液(15重量％于甲苯中，10当量)。将合并的溶液在室温搅拌指定时间，然后将中间体氯甲酸酯真空浓缩。将该中间体再吸收于THF(0.05M)并添加适当取代的氨基-吡啶、苯胺或胺(3.0当量)。剧烈搅拌1分钟后，添加过量的二异丙基乙基胺(10当量)或吡啶(10当量)。再搅拌5分钟后，将所得混合物浓缩，再吸收于DMF，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
实施例379
吡啶-3-基氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-异丁氧基丙-2-基酯
中间体379A：1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-异丁氧基丙-2-醇
向中间体I-64(15mg，0.044mmol)于THF(1mL)中的混悬液中添加四丁基溴化铵(28.3mg，0.088mmol)，接着添加0.33M KOH溶液(0.20mL，0.066mmol)。然后添加2-(异丁氧基甲基)氧杂环丙烷(0.1mL)且将所得混合物在密封管中加热至65℃。16小时后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(4g，0-60％EtOAc/己烷，16分钟，产物在25％)纯化，得到中间体379A(14mg，0.024mmol，54.1％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：472.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.81(d，J＝11.4Hz，1H)，7.75(d，J＝0.9Hz，1H)，7.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.30-4.22(m，1H)，4.22-4.15(m，2H)，4.13(s，3H)，3.70-3.61(m，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.65(s，3H)，2.62(d，J＝4.8Hz，1H)，1.97-1.80(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例379：
根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备该实施例。由此，中间体379A与3-氨基吡啶反应，通过制备型HPLC(方法D，45-100％，历经15分钟)纯化后以77％产率得到实施例379。LC-MS：方法H，RT＝1.03min，MS(ESI)m/z：592.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.37(br.s.，1H)，8.79(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36(d，J＝4.3Hz，1H)，8.10(d，J＝7.6Hz，1H)，8.02(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.61-7.53(m，1H)，5.42-5.32(m，1H)，4.53-4.45(m，1H)，4.45-4.37(m，1H)，4.09(s，3H)，3.80(d，J＝5.2Hz，2H)，3.37-3.29(m，1H)，3.28-3.22(m，1H)，2.63(s，3H)，1.84(dt，J＝13.2，6.7Hz，1H)，0.93-0.81(m，6H)。
实施例380
吡啶-3-基氨基甲酸1-(苄基氧基)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
中间体380A：1-(苄基氧基)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇
向中间体I-64(15mg，0.044mmol)于THF(1mL)中的混悬液中添加四丁基溴化铵(28.3mg，0.088mmol)，接着添加0.33M KOH溶液(0.20mL，0.066mmol)。然后添加2-((苄基氧基)甲基)氧杂环丙烷(72.2mg，0.439mmol)且将所得混合物在密封管中加热至65℃。16小时后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩并通过ISCO(4g，0-60％EtOAc/己烷，16分钟，产物在35％)纯化，得到中间体380A(16mg，0.032mmol，72.0％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：506.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.80(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.46(d，J＝7.7Hz，1H)，7.38-7.27(m，5H)，4.61(s，2H)，4.33-4.24(m，1H)，4.23-4.17(m，2H)，4.12(s，3H)，3.77-3.68(m，2H)，2.66-2.62(m，4H)。
实施例380：
根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备实施例380。由此，中间体380A与3-氨基吡啶反应，通过制备型HPLC(方法D，45-100％，历经18分钟)纯化后以34％产率得到实施例380。LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：626.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.28(br.s.，1H)，8.74(br.s.，2H)，8.58(br.s.，1H)，8.31(br.s.，1H)，8.07-7.95(m，3H)，7.85(br.s.，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.39-7.27(m，5H)，5.41(br.s.，1H)，4.60(d，J＝7.3Hz，2H)，4.47(d，J＝17.4Hz，2H)，4.09(br.s.，3H)，3.86(br.s.，2H)，2.64(br.s.，3H)。
实施例381
(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(外消旋体)
中间体381A：2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙酸甲酯(外消旋体)
中间体381A以与中间体I-50类似的方式制备。由此，中间体I-44反应得到中间体381A(rac)(46％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：368.0，370.0，372.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.23(d，J＝6.8Hz，1H)，4.81(q，J＝6.8Hz，1H)，3.78(s，3H)，1.71(d，J＝6.8Hz，3H)。
中间体381B：2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-1-醇(外消旋体)
中间体381B以与中间体I-51类似的方式制备。由此，中间体381A(rac)反应得到中间体381B(rac)(75％产率)，其为类白色无定形固体。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：339.9，341.9，343.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，4.64-4.52(m，1H)，3.79-3.67(m，2H)，1.34(d，J＝6.2Hz，3H)
中间体381C：(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-溴-4-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯(外消旋体)
中间体381C根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备。由此，中间体381B(rac)与3-氨基-6-甲氧基吡啶反应以90％产率得到中间体381C(rac)。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：489.9，491.9，493.9(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.05(br.s.，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，6.72(d，J＝8.8Hz，1H)，6.53(br.s.，1H)，4.76-4.59(m，1H)，4.36(d，J＝5.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例381：
根据针对上表中所述喹喔啉-苯并噻唑的通用操作制备实施例381。由此，中间体381C(rac)与中间体I-9反应，通过制备型HPLC(方法D，55-95％，历经30分钟)纯化后以23％产率得到实施例381(rac)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：584.1，586，1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(br.s.，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.77(br.s.，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(td，J＝6.2，3.3Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.10(s，3H)，3.78(s，3H)，2.66(s，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)
实施例382
(6-甲氧基吡啶-3-基)氨基甲酸(S)-2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙基酯
该实施例通过以下方式制备：使实施例381(rac)经受手性超临界流体色谱条件(Berger Multigram II SFC，Chiralpak OJ，21×250mm，5微米，45％EtOH/-0.1％DEA/55％CO2，40mL/min流速)，得到实施例382，其为第二个洗脱的对映异构体。该实施例的绝对立体化学通过类似于同一系列中的其他生物活性对映异构体来指定。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：584.1，586，1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(br.s.，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.77(br.s.，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(td，J＝6.2，3.3Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.10(s，3H)，3.78(s，3H)，2.66(s，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例383
(2-氯噻唑-4-基)氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向实施例318(12mg，0.029mmol)和2-氯噻唑-4-甲酸(9.35mg，0.057mmol)于甲苯(1mL)中的混悬液中添加三乙胺(7.97μl，0.057mmol)，接着添加叠氮磷酸二苯酯(15.73mg，0.057mmol)。然后将反应容器密封并加热至110℃且保持3小时。将所得混合物冷却至室温，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟，在100％保持10分钟)纯化，以20％产率得到实施例383。LC-MS：方法H，RT＝1.35min，MS(ESI)m/z：580.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.71(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝1.4Hz，1H)，8.21(br.s.，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.77(br.s.，1H)，6.77(d，J＝8.3Hz，1H)，4.92(td，J＝6.2，3.3Hz，1H)，4.46-4.27(m，2H)，4.10(s，3H)，3.78(s，3H)，2.66(s，3H)，1.43(d，J＝6.3Hz，3H)。
实施例384
噻唑-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
实施例384以与实施例383类似的方式制备。由此，实施例318与噻唑-5-甲酸反应，通过制备型HPLC(方法D，40-80％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化后得到实施例384(3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：546.1，548.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.66-8.85(m，1H)，8.53-8.62(m，1H)，8.38-8.51(m，1H)，7.71-7.85(m，1H)，7.53-7.64(m，1H)，7.36-7.45(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，4.67(br.s.，2H)，4.41(br.s.，2H)，4.14(br.s.，3H)，2.68(br.s.，3H)。
实施例385
(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
中间体385A：(5-氨基吡啶-2-基)甲醇
在0℃向5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(70mg，0.460mmol)于THF(3mL)中的混悬液中添加LAH溶液(1M于THF中)(0.920mL，0.920mmol)。将混合物温热至室温并搅拌过夜。16小时后，将反应在0℃用水(0.1mL)淬灭。随后添加氢氧化钠溶液(2N，0.1mL)，接着添加另外量的水(0.3mL)。添加硫酸镁且将混合物搅拌1小时，然后经硅藻土垫过滤并用THF洗涤。将滤液真空浓缩，得到中间体385A(35mg，0.282mmol，61.3％产率)，其为黄色固体。该物质未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.44min，MS(ESI)m/z：125.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80-7.88(m，1H)，7.05-7.16(m，1H)，6.83-6.96(m，1H)，4.88-5.04(m，1H)，4.27-4.41(m，2H)。
中间体385B：6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-胺
向粗中间体385A(225mg，1.812mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中添加TBDMS-Cl(410mg，2.72mmol)，接着添加咪唑(222mg，3.26mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩并通过ISCO(24g，0-100％EtOAc/己烷，15分钟，产物在65％)纯化，得到中间体385B(132mg，0.554mmol，30.5％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：239.4(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J＝2.64Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.77-6.91(m，1H)，5.13(s，2H)，4.50(s，2H)，0.84(s，9H)，0.00(s，6H)。
中间体385C：(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
该中间体根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备。由此，中间体1-69与中间体385B反应，得到中间体385C，其进行后续的甲硅烷基脱保护反应。LC-MS：方法H，RT＝1.26min，MS(ESI)m/z：698.5，700.5(M+H)+。
实施例385：
将中间体385C浓缩并再溶于MeOH(9.5mL)和12M HCl(0.5mL)的10mL混合物。将所得溶液搅拌10分钟，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持10分钟)纯化，以9％总产率得到实施例385，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：584.3，586.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.69-9.99(m，1H)，8.77(s，1H)，8.60-8.65(m，1H)，8.53-8.57(m，1H)，8.02-8.10(m，1H)，7.82-7.93(m，2H)，7.33-7.42(m，1H)，5.21-5.37(m，2H)，4.46-4.52(m，2H)，4.38-4.45(m，1H)，4.24-4.35(m，1H)，2.67(s，4H)，1.43(d，J＝6.38Hz，3H)。
实施例386
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备实施例386。由此，中间体I-72与2-甲基嘧啶-5-胺和吡啶反应，通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化后以46％产率得到实施例386。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：549.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.74(s，2H)，8.63(d，J＝1.5Hz，1H)，8.57(s，1H)，7.85(d，J＝11.4Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，6.51(br.s.，1H)，5.18(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.69-4.59(m，1H)，4.16(s，3H)，2.70(s，3H)，2.68(s，3H)，1.50(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例387
(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备实施例387。由此，中间体I-72与6-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)吡啶-3-胺反应，得到期望产物的TBS保护的中间体。将粗反应混合物浓缩并再吸收于MeOH/浓HCl的20：1混合物，完成期望的甲硅烷基脱保护并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化后以46％产率得到实施例387。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：578.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.79(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(br.s.，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝11.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，5.10(qd，J＝6.5，2.9Hz，1H)，4.82-4.73(m，1H)，4.08(s，3H)，3.67(t，J＝6.9Hz，2H)，2.79(t，J＝6.8Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.39(m，6H)
实施例388
(2-(2-羟基乙氧基)吡啶-4-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
根据针对上表中所述氨基甲酸酯的通用操作制备实施例388。由此，中间体I-72与2-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙氧基)吡啶-4-胺反应，得到期望产物的TBS保护的中间体。向粗反应混合物中添加过量TBAF(10当量，1M于THF中)，通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化后以26％产率得到实施例388。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：594.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ9.99(s，1H)，8.67(s，1H)，8.51(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝11.7Hz，1H)，7.86(d，J＝5.9Hz，1H)，7.77(s，1H)，6.96(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，6.83(d，J＝1.3Hz，1H)，5.10-5.00(m，1H)，4.76-4.67(m，2H)，4.12(t，J＝5.1Hz，2H)，4.01(s，3H)，3.58(q，J＝5.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.32(m，6H)。
实施例389
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-73(30mg，0.051mmol)于THF(1.5mL)中的溶液中添加乙醇(0.5mL，8.56mmol)，接着添加氢化钠(20.53mg，0.513mmol，60％混悬于矿物油中)。将反应混合物在室温搅拌10分钟，然后用饱和NH4Cl(约0.15mL)淬灭。所得混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩，再吸收于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例389(17.7mg，0.030mmol，58％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：563.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(br.s.，1H)，8.71(br.s.，2H)，8.63(s，1H)，8.50(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.91(d，J＝11.3Hz，1H)，7.75(s，1H)，5.10(dd，J＝6.7，2.4Hz，1H)，4.78(d，J＝4.0Hz，1H)，4.49(q，J＝7.0Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.50(s，3H-包埋在d-DMSO下)，1.42(t，J＝7.2Hz，3H)，1.38(m，6H)。
实施例390
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向装有中间体I-73(10mg，0.017mmol)的小瓶中添加甲胺(33％于EtOH中的溶液)(1mL，8.00mmol)。将混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例390(17.7mg，0.030mmol，58％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：548.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.97(br.s.，1H)，8.72(br.s.，2H)，8.42(s，1H)，8.27(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝11.3Hz，1H)，7.56(s，1H)，5.10(d，J＝4.9Hz，1H)，4.79(d，J＝4.0Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.50(s，3H-包埋在d-DMSO下)，1.38(m，6H)。
实施例391
(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向装有中间体I-74(20mg，0.034mmol)的小瓶中添加氨(7M于MeOH中的溶液)(1mL，14.00mmol)。将混合物密封并加热至65℃且保持24小时，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例391(8mg，0.013mmol，38％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.18(br.s.，1H)，8.71-8.61(m，2H)，8.52(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.98-7.89(m，3H)，7.79(s，1H)，7.45(br.s.，1H)，5.12(d，J＝5.8Hz，1H)，4.80(d，J＝6.1Hz，1H)，4.05(s，3H)，2.60(s，3H)，1.39(m，6H)。
实施例392
(6-((2-羟基乙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-74(10mg，0.017mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加乙醇胺(0.1mL)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例392(8.7mg，0.014mmol，81％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：621.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(br.s.，1H)，8.63(d，J＝5.8Hz，2H)，8.53-8.43(m，2H)，7.97(d，J＝8.5Hz，2H)，7.94-7.86(m，2H)，7.76(s，1H)，5.11(d，J＝5.8Hz，1H)，4.89-4.84(m，1H)，4.81(br.s.，1H)，4.04(s，3H)，3.48(d，J＝5.5Hz，2H)，3.32(d，J＝5.5Hz，2H)，2.58(s，3H)，1.38(m，6H)。
实施例393
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨甲酰基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-75(13mg，0.022mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加甲胺(33％于EtOH中的溶液)(0.2mL，1.60mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例393(5mg，0.008mmol，37％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：576.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，9.07(d，J＝4.9Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.11-8.01(m，2H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝4.3Hz，1H)，2.98-2.90(m，3H)，2.70(s，3H)，2.52(br.s.，3H)，1.40(m，6H)。
氨基甲酸酯实施例的制备
根据与上述中间体I-82类似的以下通用操作制备下表中的氨基甲酸酯：
向适当取代的喹喔啉-苯并噻唑醇(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液中添加光气溶液(15重量％于甲苯中，10当量)。将该溶液在室温搅拌过夜且将中间体氯甲酸酯真空浓缩。然后将该粗氯甲酸酯再吸收于THF(0.05M)并滴加到吡啶(10当量)和适当取代的氨基-杂环或胺(3.0当量)于THF(0.05M)或DCM(0.05)(得到最佳试剂溶解度的那种)中的预混合溶液中。搅拌10分钟后，将合并的混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
实施例426
(6-(吗啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向装有中间体I-74(10mg，0.017mmol)的小瓶中添加DCM(1mL)。向该溶液中添加氯化镁(16.09mg，0.169mmol)，接着添加吗啉(0.1mL，1.148mmol)。将所得混合物密封，剧烈搅拌并加热至65℃过夜，然后用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法C，25-100％，历经15分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例426(9.6mg，0.015mmol，86％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：647.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.12(br.s.，1H)，8.64(s，1H)，8.59(br.s.，1H)，8.49(s，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，2H)，7.91(d，J＝11.6Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.57(d，J＝8.5Hz，1H)，5.12(d，J＝4.6Hz，1H)，4.80(d，J＝5.8Hz，1H)，4.05(s，3H)，3.62(d，J＝15.9Hz，2H)，3.49(d，J＝17.1Hz，2H)，2.59(s，3H)，2.52(br.s.，4H)，1.39(m，6H)。
酰胺实施例的制备
附表中的酰胺根据以下三种通用操作制备，这些通用操作类似于用于合成上述实施例391-392和426的操作。
伯酰胺：向装有适当取代的杂芳基酯(1.0当量)的小瓶中添加氨(7M于MeOH中的溶液)(0.02M)。将所得混合物密封并加热至65℃过夜，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
仲酰胺：向适当取代的杂芳基酯(1.0当量)于THF(0.02M)中的溶液中添加期望的胺(100当量)。将所得混合物密封并加热至65℃过夜，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
叔酰胺：向适当取代的杂芳基酯(1.0当量)于DCM(0.02M)中的溶液中添加MgCl2(10当量)，接着添加期望的胺(100当量)。将所得混合物密封，剧烈搅拌并加热至65℃过夜，然后用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
受阻酰胺实施例的制备
附表中的空间受阻酰胺根据以下两步法操作制备。
皂化：向适当取代的杂芳基酯(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液中添加1M LiOH溶液(5当量)。将所得混合物剧烈搅拌3小时，然后用1M HCl溶液(10当量)淬灭。将溶液真空浓缩成粗残余物并且未经纯化直接用于后续HATU偶联。
HATU偶联：将上述粗皂化后的残余物(1.0当量)再吸收于DMF(0.1M)并在室温搅拌。向该溶液中添加二异丙基乙基胺(10当量)和适当的胺底物(1.5当量)，接着添加HATU(1.5当量)。将所得混合物搅拌10分钟，然后用甲醇(100当量)淬灭，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
实施例490
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-72B(150mg，0.334mmol)于THF(6.5mL)中的溶液中添加15％光气的甲苯溶液(2354μl，3.34mmol)。将所得浆液搅拌过夜，然后浓缩成黄色粗残余物。将该中间体氯甲酸酯再吸收于THF(6.5mL)并滴加到2-甲基嘧啶-5-胺(39.9mg，0.365mmol)和吡啶(0.134mL，1.660mmol)于THF(6.5mL)中的预混合溶液。搅拌10分钟后，将反应混合物浓缩并直接加载到ISCO柱(40g，0-100％EtOAc/DCM，产物在85％)上进行纯化，得到实施例490(182mg，0.331mmol，94％产率)，其为黄色固体。通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经10分钟，在100％保持5分钟)纯化少量物质用于最后表征。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：585.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.76(d，J＝2.0Hz，1H)，8.72(br.s.，2H)，8.69(s，1H)，7.86-7.78(m，2H)，7.66(t，J＝71.8Hz，1H)，7.53(d，J＝7.9Hz，1H)，6.49(br.s.，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.63(dd，J＝6.4，3.3Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.68(s，3H)，1.47(d，J＝6.6Hz，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)。19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-89.78(s，3F)，-132.17(s，1F)。
取代的喹喔啉的制备
附表中的取代的喹喔啉根据以下通用操作制备，所述通用操作类似于用于合成实施例389的操作。
向THF(0.05M)和适当的醇(100当量)的溶液中添加氢化钠(60重量％，10当量)。冒泡消失后，滴加实施例490(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液。在室温剧烈搅拌20分钟后，反应混合物用几滴饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
醇实施例的制备
附表中的醇根据以下两中通用操作制备。
伯醇：将适当取代的杂芳基酯(1.0当量)于THF(0.2M)中的溶液冷却至-78℃。向该经冷却的反应混合物中添加DIBAl-H(1M于甲苯中的溶液，3.0当量)且将反应混合物在-78℃搅拌1小时。然后反应混合物用饱和Rochelle盐淬灭并搅拌2小时在室温。所得混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥经硅胶垫过滤并浓缩。[注意：如果分离的残余物的粗NMR分析显示剩余大量的中间体醛，则将该物质重新进行上述DIBA1-H条件以实现完全还原]。通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化粗物质，得到期望的实施例。
叔醇：将适当取代的杂芳基酯(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液冷却至-78℃。向该经冷却的反应混合物中添加甲基溴化镁(3.0M于醚中的溶液，10当量)。将反应混合物温热至室温并在环境温度搅拌30分钟。然后反应混合物用饱和氯化铵淬灭，用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，经硅藻土过滤并浓缩。通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化所得残余物，得到期望的实施例。
喹喔啉实施例的制备
附表中的喹喔啉根据以下通用操作制备，所述通用操作类似于实施例263所述的操作。由此，将适当取代的2-溴苯并噻唑(1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.08当量)和中间体I-9(1.1当量)溶于甲苯和乙醇(0.05M)的3∶1混合物。然后添加2.0M碳酸钠水溶液(9当量)并通过使氩气冒泡经过溶液将混合物脱气10分钟。然后将小瓶在氩气气氛下密封并加热至105℃且保持1小时。将所得粗溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
喹啉实施例的制备
附表中的喹啉按照以下通用操作制备，所述通用操作类似于实施例263所述的操作。由此，将中间体I-88(1.0当量)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.08当量)和适当取代的喹啉(1.1当量)溶于甲苯和乙醇的3∶1混合物(0.05M)。添加2.0M碳酸钠水溶液(9当量)并通过使氩气冒泡经过溶液将混合物脱气10分钟。然后将小瓶在氩气气氛下密封并加热至105℃1小时。将粗溶液用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，除非另有说明)纯化，得到期望的实施例。
实施例516
吡啶-3-基氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-基酯(rac)
中间体516A：1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-甲氧基丙-2-醇
向中间体I-64(15mg，0.044mmol)和四丁基溴化铵(28.3mg，0.088mmol)于THF(1mL)中的混悬液中添加氢氧化钾(0.33M于H2O中)(0.200mL，0.066mmol)，接着添加外消旋2-(甲氧基甲基)氧杂环丙烷(38.7mg，0.439mmol)。然后将混合物密封并加热至65℃过夜。15小时后，将反应用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc稀释。有机相用盐水洗涤，经MgSO4干燥，经硅藻土过滤，浓缩并通过ISCO(4g，0-60％EtOAc/己烷，16分钟，产物在40％)纯化，得到中间体516A(11mg，0.026mmol，58.3％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：430.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.80(d，J＝11.2Hz，1H)，7.74(d，J＝0.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.9Hz，1H)，4.26(quin，J＝5.2Hz，1H)，4.21-4.16(m，2H)，4.12(s，3H)，3.69-3.57(m，2H)，3.45(s，3H)，3.43(d，J＝6.6Hz，1H)，2.64(s，3H)。
实施例516(rac)：
在室温向中间体516A(10mg，0.023mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.164mL，0.233mmol)。将反应混合物搅拌过夜。16小时后，将反应混合物浓缩，得到期望的氯甲酸酯中间体，其为黄色粗残余物。将该粗物质再吸收于THF(1mL)并滴加到吡啶-3-胺(4.38mg，0.047mmol)和吡啶(0.019mL，0.232mmol)的预混合溶液中。搅拌5分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法C，20-60％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例516(10.5mg，0.023mmol，78％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：550.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.41(br.s.，1H)，8.81(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.51(s，1H)，8.37(d，J＝4.4Hz，1H)，8.12(d，J＝7.9Hz，1H)，7.97(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝11.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.60(dd，J＝8.4，5.0Hz，1H)，5.37(d，J＝4.6Hz，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.07(s，3H)，3.82-3.72(m，2H)，3.37(s，3H)，2.61(s，3H)。
实施例517
吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体517A：(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
该中间体以与中间体516A类似的方式制备。由此，中间体I-64与(R)-2-乙基氧杂环丙烷反应，得到中间体517A(77％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：414.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.81(d，J＝11.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，4.16-4.09(m，4H)，4.08-3.95(m，2H)，2.64(s，3H)，2.44(d，J＝3.7Hz，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例517：
该中间体以与实施例516类似的方式制备。由此，中间体517A先后与光气和吡啶-3-胺反应。通过制备型HPLC(方法D，55-100％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化粗反应残余物，得到实施例517(68％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：534.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝2.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.81(d，J＝11.4Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.45(d，J＝7.9Hz，1H)，4.16-4.09(m，4H)，4.08-3.95(m，2H)，2.64(s，3H)，2.44(d，J＝3.7Hz，1H)，1.74-1.63(m，2H)，1.07(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例518
4-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)丁酰胺
中间体518A：4-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁酸叔丁酯
向中间体I-65(100mg，0.266mmol)于DMF(1330μl)中的溶液中添加4-溴丁酸叔丁酯(89mg，0.399mmol)，接着添加碳酸钾(73.6mg，0.532mmol)。将反应容器密封且将红色溶液加热至65℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温并用几滴AcOH淬灭。所得混合物用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并真空浓缩，得到粗中间体518A，其未经纯化进行下一反应。LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：[未测到](M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，8.44(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.29(d，J＝7.5Hz，1H)，4.19-4.04(m，5H)，2.63(s，3H)，2.58-2.44(m，2H)，2.15(dq，J＝12.8，6.4Hz，2H)，1.45(s，9H)。
中间体518B：4-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁酸
向粗中间体518A(138mg，0.266mmol)于DCM(2664μl)中的溶液中添加TFA(2664μl)。所得溶液立即变成深红色。在室温搅拌30分钟后，将反应混合物真空浓缩，得到粗中间体518B，其未经纯化进行下一反应。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：462.1，464.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(d，J＝1.8Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.75-7.70(m，1H)，7.33(d，J＝7.3Hz，1H)，4.16-4.10(m，5H)，2.65(s，3H)，2.47(t，J＝7.4Hz，2H)，2.04-1.93(m，2H)。
实施例518：
向粗中间体518B(15mg，0.032mmol)于DMF(1mL)中的棕色混悬液中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.034mL，0.195mmol)，接着添加2，4，6-三丙基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三磷杂环己烷2，4，6-三氧化物(50％于DMF中)(0.058mL，0.097mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后添加吡啶-3-胺(9.17mg，0.097mmol)。再搅拌10分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经15分钟，在100％保持7分钟)纯化，历经三步顺序得到实施例518(3.3mg，0.006mmol，18％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：538.2，540.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.79(br.s.，1H)，8.74(s，1H)，8.59(s，1H)，8.27(d，J＝4.3Hz，1H)，8.08(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝7.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.39(dd，J＝8.2，4.6Hz，1H)，4.26(t，J＝6.1Hz，2H)，4.08(s，3H)，2.65(s，3H)，2.60(t，J＝7.3Hz，2H)，2.15(t，J＝6.6Hz，2H)。
实施例519
1-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-3-(吡啶-3-基)脲
中间体519A：(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体I-65(85mg，0.226mmol)和碳酸铯(221mg，0.679mmol)于DMF(2262μl)中的深红色溶液中添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，0.339mmol)(其为冰箱中的冷固体)[注意：不能使试剂融化]。将反应混合物密封并加热至65℃。加热1小时后，将反应用0.3mL AcOH淬灭，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤并浓缩呈深黄色固体。通过ISCO(12g，0-20％EtOAc/DCM，16分钟)纯化粗物质，得到中间体519A(81mg，0.156mmol，69.0％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：519.2，521.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.69(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.26(d，J＝6.4Hz，1H)，5.17(br.s.，1H)，4.17-4.15(m，2H)，4.10(s，3H)，3.63(d，J＝5.3Hz，2H)，2.63(s，3H)，1.48(s，9H)。
中间体519B：2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙胺，TFA
向中间体519A(40mg，0.077mmol)于DCM(2mL)中的混悬液中添加TFA(1.0mL)。所得溶液立即变成亮红色。在室温搅拌15分钟后，将反应混合物真空浓缩，得到粗中间体519B(41.1mg，0.077mmol，100％产率)。该物质未经进一步纯化即进行后续反应。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：419.4，421.4(M+H)+。
实施例519：
在室温向中间体519B(20mg，0.038mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.13mL，0.75mmol)，接着添加3-异氰酸酯基吡啶(13.52mg，0.113mmol)。15小时后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，45-95％，历经15分钟，在100％保持5分钟)纯化，历经两步顺序得到实施例519(1.2mg，0.002mmol，6％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：539.1，541.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.71(s，1H)，8.56(s，1H)，8.54(s，1H)，8.11(d，J＝4.6Hz，1H)，7.98(d，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.26(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，6.64-6.56(m，1H)，4.24(t，J＝5.0Hz，2H)，4.07(s，3H)，3.59(d，J＝5.5Hz，2H)，2.63(s，3H)。
实施例520
1-(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)-1-甲基-3-(2-甲基嘧啶-5-基)脲
中间体520A：(2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
向中间体519A(43mg，0.083mmol)于THF(1mL)中的混悬液中添加氢化钠(9.94mg，0.249mmol)。将亮红色溶液在室温搅拌5分钟，然后添加碘甲烷(2.0M于MTBE中)(0.207mL，0.414mmol)。然后将反应搅拌过夜，然后用AcOH淬灭，浓缩并直接加载到ISCO柱(12g，0-50％EtOAc/己烷，16分钟，产物在25％)上进行纯化，得到中间体520A(24mg，0.045mmol，54.3％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：533.1，535.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.77(d，J＝0.7Hz，1H)，7.37(d，J＝7.0Hz，1H)，4.25(d，J＝17.6Hz，2H)，4.13(s，3H)，3.74-3.66(m，2H)，3.05(s，3H)，2.66(s，3H)，1.48(s，9H)。
中间体520B：2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-N-甲基乙胺，TFA
向中间体520A(24mg，0.045mmol)于DCM(2mL)中的混悬液中添加TFA(1.0mL)。所得溶液立即变成亮红色。在室温搅拌20分钟后，将反应混合物真空浓缩，得到粗中间体520B(24.63mg，0.045mmol，100％产率)。该物质未经进一步纯化即进行后续反应。LC-MS：方法H，RT＝0.92min，MS(ESI)m/z：433.0，435.0(M+H)+。
实施例520：
在室温向粗中间体520B(12mg，0.022mmol)和DIPEA(0.057mL，0.329mmol)于THF(1mL)中的混合物中添加15％光气/甲苯(0.108mL，0.154mmol)。溶液立即变成烟状(smoky)和沉积的白色盐。10分钟后，添加2-甲基嘧啶-5-胺(7.18mg，0.066mmol)和硝酸银(18.64mg，0.110mmol)。然后将反应混合物密封并加热至65℃且保持1小时。将所得反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，经硅藻土过滤，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，40-75％，历经25分钟，在100％保持7分钟)纯化，历经两步顺序得到实施例520(1.1mg，0.002mmol，8％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：568.3，570.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，2H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，7.95(d，J＝7.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，4.34(br.s.，2H)，4.07(s，3H)，3.81(br.s.，2H)，3.11(s，3H)，2.63(s，3H)，2.52(s，3H)。
实施例521
(6-(吗啉代甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向实施例426(9mg，0.014mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加乙酸锌(diacetoxyzinc)(5.11mg，0.028mmol)，接着添加三乙氧基硅烷(0.026mL，0.139mmol)。将所得混合物密封并加热至65℃过夜。将所得反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45-100％，历经20分钟，在100％保持6分钟)纯化，得到实施例521(1.4mg，0.002mmol，14％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：633.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94-9.68(m，1H)，8.67(s，1H)，8.51(s，2H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.90(d，J＝11.6Hz，1H)，7.78(s，2H)，7.29(br.s.，1H)，5.04(d，J＝5.8Hz，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.01(s，3H)，3.52(br.s.，2H)[注意：吗啉质子出现在积分下]，2.56(s，3H)，1.32(m，6H)。
实施例522
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二甲基氨基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-73(10mg，0.017mmol)含有的小瓶中添加二甲胺(2M于THF中)(1mL，2.000mmol)，接着添加2-丙醇(1mL)。将小瓶密封并加热至65℃。加热6小时后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，40-80％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例522(7.8mg，0.014mmol，80％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：562.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.98(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.74(br.s.，2H)，8.30(s，1H)，8.01(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝11.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.83(d，J＝6.4Hz，1H)，3.27(br.s.，6H)，2.55(br.s.，3H)，1.40(br.s.，6H)。
实施例523
5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-2-甲酸，TFA
向中间体I-74(8.5mg，0.015mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加氢氧化锂(1M)(0.2mL，0.200mmol)。将反应混合物密封并加热至65℃。1小时后，反应混合物用1M HCl淬灭，用EtOAc稀释，萃取，浓缩并通过制备型HPLC(方法C，30-100％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例523(4.6mg，0.008，54％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：578.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(br.s.，1H)，8.72(s，1H)，8.57(s，1H)，8.11-8.01(m，3H)，7.98(d，J＝11.6Hz，1H)，7.84(s，1H)，5.20(d，J＝6.4Hz，1H)，4.87(d，J＝4.3Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.66(s，3H)，1.47(t，J＝6.3Hz，6H)。
实施例524
氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-72(85mg，0.206mmol)于THF(4112μl)中的溶液中添加15％光气/甲苯(1450μl，2.056mmol)。将所得浆液搅拌过夜，然后浓缩成粗黄色残余物。将该氯甲酸酯中间体再吸收于THF(1mL)并滴加到含有氨溶液(0.5M于二噁烷中)(0.420mL，0.210mmol)的分离小瓶中。在室温搅拌5分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，45-80％，历经30分钟，在100％保持8分钟)纯化，得到实施例524(5.7mg，0.012mmol，59％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：457.3(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.59(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.98(d，J＝11.3Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.63(br.s.，2H)，4.95(dd，J＝6.3，3.2Hz，1H)，4.71(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.67(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例525
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)-3-异丁氧基丙-2-基酯(rac)
该实施例以与上述实施例379类似的方式制备。由此，中间体379A与2-甲基嘧啶-5-胺反应，通过制备型HPLC(方法C，60-95％，历经25分钟，在100％保持10分钟)纯化后以76％产率得到实施例525(rac)。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：607.1(M+H)+。1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.17(br.s.，1H)，8.76(br.s.，2H)，8.72(s，1H)，8.56(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝11.6Hz，1H)，7.82(s，1H)，5.33(br.s.，1H)，4.50-4.43(m，1H)，4.43-4.36(m，1H)，4.09(s，3H)，3.78(d，J＝5.2Hz，2H)，3.42-3.20(m，2H)，2.63(s，3H)，1.82(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，0.86(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例526
(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-80(300mg，0.702mmol)于THF(1.4mL，0.05M)中的溶液中添加15％光气/甲苯(4949μl，7.02mmol)。将所得浆液搅拌过夜。16小时后，将反应混合物浓缩成黄色残余物。将该粗氯甲酸酯中间体再吸收于THF(2mL)并缓慢加到中间体I-109(33.5mg，0.133mmol)和吡啶(0.083mL，1.021mmol)于THF(2mL)中的预混合溶液中。在室温搅拌5分钟后，将反应混合物浓缩以除去过量吡啶，然后再吸收于THF(2mL)。向该混合物中添加TBAF(1M于THF中)(0.306mL，0.306mmol)且将所得溶液在室温搅拌6小时。将所得混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例526(31.4mg，0.051mmol，50％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.06min，MS(ESI)m/z：592.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.60(s，1H)，8.58(br.s.，1H)，8.09(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(d，J＝11.6Hz，1H)，7.87-7.78(m，1H)，7.23(d，J＝8.5Hz，1H)，5.16(d，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝4.0Hz，1H)，4.67(t，J＝5.0Hz，1H)，4.58(q，J＝7.0Hz，2H)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H)，2.85(t，J＝6.9Hz，2H)，2.67(s，3H)，1.50(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45(t，J＝7.5Hz，6H)。
实施例527
(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
以下实施例以与上表中所述的通用受阻酰胺操作类似的方式制备。由此，中间体I-89与1-氨基-2-甲基丙-2-醇(100当量)和氯化镁(10当量)反应，通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经20分钟，在100％保持8分钟)纯化后以36％产率得到实施例527。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：663.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.23(br.s.，1H)，8.73(s，1H)，8.71(s，1H)，8.59(s，1H)，8.35(t，J＝6.1Hz，1H)，8.12-8.05(m，2H)，8.04-7.98(m，2H)，7.84(s，1H)，5.19(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.92-4.85(m，1H)，4.81(s，1H)，4.59(q，J＝7.0Hz，2H)，3.33-3.27(m，2H)，2.68(s，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)，1.47(t，J＝5.8Hz，6H)，1.15(s，6H)。
实施例528
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-86(55mg，0.093mmol)溶于THF(1mL)并冷却至-78℃。向该混合物中添加DIBAl-D(0.7M于甲苯中)(0.398mL，0.278mmol)。在-78℃搅拌1小时后，将反应混合物在-78℃用1mL 1M HCl溶液淬灭。将所得混合物解冻至室温并搅拌总计30分钟直至溶液变成流体和亮黄色。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和NH4Cl洗涤，然后经MgSO4干燥并经SiO2胶垫过滤以除去铝酸盐。将所得滤液浓缩并重新进行上述还原条件，以将任何剩余的氘代醛中间体转化成期望的氘代醇产物。在重复先前后处理操作之后，通过制备型HPLC(方法D，35-100％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化粗产物，得到实施例528(16.3mg，0.028mmol，30％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：567.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.80(br.s.，2H)，8.68(s，1H)，8.53(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.92(d，J＝11.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，5.16-5.04(m，1H)，4.80(d，J＝3.4Hz，1H)，4.48(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.60(s，3H)，1.38(t，J＝5.8Hz，6H)。
实施例529
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
以下实施例以与上表中所述的伯醇操作类似的方式制备。由此，中间体I-90与DIBAl-H反应，通过制备型HPLC(方法D，50-100％，历经21分钟，在100％保持6分钟)纯化后以53％产率得到实施例529。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：579.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(br.s.，2H)，8.69(s，1H)，8.55(s，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝11.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，5.13(d，J＝4.0Hz，1H)，4.81(d，J＝4.0Hz，1H)，4.59-4.47(m，4H)，2.63(s，3H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)，1.40(t，J＝5.5Hz，6H)。
实施例530
(6-((2-甲基-2-(膦酰基氧基)丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯，TFA
中间体530A：(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)(Boc)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
向实施例448(55mg，0.087mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DMAP(26.5mg，0.217mmol)，接着添加BOC-酐(0.024mL，0.104mmol)。在室温搅拌30分钟后，将反应用甲醇淬灭，浓缩并通过ISCO(12g，0-100％EtOAc/Hex，产物在75％)纯化，得到中间体530A(52mg，0.071mmol，82％产率)，其为黄色泡沫状固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：735.3(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.61(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.39(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(t，J＝6.2Hz，1H)，8.17(d，J＝8.1Hz，1H)，7.83(d，J＝11.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝7.7Hz，1H)，5.42-5.31(m，1H)，4.16-4.08(m，5H)，3.99(dd，J＝10.3，6.8Hz，1H)，3.48-3.40(m，1H)，3.37-3.29(m，1H)，2.64(s，3H)，2.04(s，1H)，1.42(s，9H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)。
中间体530B：(6-((2-((双(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)磷酰基)氧基)-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)(Boc)氨基甲酸(R)-1-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
向中间体530A(20mg，0.027mmol)和1H-四唑(9.53mg，0.136mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(49.8mg，0.136mmol)。将反应混合物密封并加热至50℃且持续30分钟。在期望的亚磷酸酯(phosphite)中间体形成(通过TLC监测)后，将所得溶液冷却至室温并添加过氧化氢(35％wt.于H2O中)(0.119mL，1.361mmol)。再搅拌20分钟后，将粗磷酸酯(phosphate)用EtOAc稀释并用饱和Na2S2O3洗涤。有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并浓缩，得到中间体530B(27.6mg，0.027mmol，100％产率)，其为黄色油状物。假设定量产率并且粗中间体未经进一步纯化进行下一反应。LC-MS：方法H，RT＝1.55min，MS(ESI)m/z：1015.4(M+H)+。
实施例530：
在室温向粗中间体530B(28mg，0.028mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(1.0mL)。搅拌10分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法C，50-100％，历经10分钟，在100％保持5分钟)纯化，历经三步顺序得到实施例530(7.4mg，0.009mmol，31％产率)，其为黄色TFA盐。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：715.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27(s，1H)，8.69(s，1H)，8.67-8.59(m，2H)，8.52(d，J＝1.5Hz，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.98-7.88(m，3H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，5.22(td，J＝6.2，3.2Hz，1H)，4.37-4.29(m，1H)，4.27-4.17(m，1H)，4.02(s，3H)，3.49(d，J＝5.1Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.37(d，J＝6.6Hz，3H)，1.27(s，6H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-73.51，-134.32。
实施例531
(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯，TFA
将中间体I-89(70mg，0.116mmol)溶于THF(1.156mL)且将(S)-1-氨基丙-2-醇(0.12mL，1.524mmol)加到溶液中。将反应小瓶密封并加热至65℃。加热18小时后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法C，50-100％，历经19分钟，在100％保持10分钟)纯化，得到实施例531(55mg，0.070mmol，61％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：649.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.63(s，1H)，8.52(s，1H)，8.42(t，J＝5.8Hz，1H)，8.07-7.98(m，2H)，7.98-7.89(m，2H)，7.76(s，1H)，5.13(d，J＝4.0Hz，1H)，4.82(d，J＝5.2Hz，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，2H)，3.82-3.72(m，1H)，3.48(br.s.，1H)，3.37-3.26(m，1H)，3.18-3.08(m，1H)，2.61(s，3H)，1.47-1.42(m，3H)，1.41(t，J＝5.8Hz，6H)，1.05(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例532
(2-((膦酰基氧基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体532A：(2-(((双(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)磷酰基)氧基)甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向实施例529(20mg，0.035mmol)和1H-四唑(24.21mg，0.346mmol)于DCM(3457μl)中的溶液中添加双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(126mg，0.346mmol)。1小时后，将反应混合物冷却至0℃并添加过氧化氢(35％wt.于H2O中)(90.8μl，1.037mmol)。将所得混合物解冻至室温并剧烈搅拌30分钟。然后用EtOAc稀释反应混合物并用饱和Na2S2O3洗涤。有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并浓缩，得到中间体532A(29.7mg，0.035mmol，100％产率)，其为与过量磷酸酯试剂混合的黄色油状物。假设定量产率并且粗中间体未经进一步纯化进行下一反应。LC-MS：方法H，RT＝1.52min，MS(ESI)m/z：859.5(M+H)+。
实施例532：
将粗中间体532A(29mg，0.034mmol)溶于DCM(2mL)。添加TFA(0.500mL)，导致溶液变成深黄色并且剧烈冒泡。10分钟后，将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法C，50-100％，历经10分钟，在100％保持5分钟)纯化，历经三步顺序得到实施例532(12.2mg，0.018，54％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：659.1(M+H)+。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.08(br.s.，1H)，8.78(s，2H)，8.62(s，1H)，8.48(s，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.88(d，J＝11.7Hz，1H)，7.72(s，1H)，5.06(dd，J＝6.4，2.6Hz，1H)，4.83-4.74(m，2H)，4.74-4.64(m，1H)，4.46(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.37(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，6H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.47(s，1F)。31P NMR(162MHz，DMSO-d6)δ24.2(s，1P)
实施例533
(5-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体533A：5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-胺
向含有5-氨基吡啶-3-醇(75mg，0.681mmol)的小瓶中添加DCM(6986μl)和THF(3493μl)，接着添加Et3N(285μl，2.043mmol)。然后在室温将TBS-Cl(123mg，0.817mmol)加到溶液中。搅拌1小时后，添加MeOH(551μl，13.62mmol)以淬灭剩余TBS-Cl。然后用EtOAc稀释反应混合物并用盐水洗涤。所得有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤，浓缩并与甲苯共蒸发，得到中间体533A(150mg，0.669mmol，98％产率)，其为棕色油状物。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：225.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(d，J＝2.2Hz，1H)，6.49(t，J＝2.3Hz，1H)，3.65(br.s.，2H)，0.98(s，9H)，0.21(s，6H)。
中间体533B：(5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-72(95mg，0.230mmol)于THF(4595μl)中的溶液中添加15％光气/甲苯(1620μl，2.298mmol)。将所得浆液在室温搅拌过夜。16小时后，将反应混合物浓缩以除去过量光气。将所得粗氯甲酸酯再吸收于DCM(2290μl)并缓慢加到中间体533A和吡啶(185μl，2.290mmol)于DCM(2290μl)中的预混合混悬液中。10分钟后，将反应混合物浓缩并通过ISCO(24g，0-80％DCM/EtOAc，产物在33％)纯化，得到中间体533B(110mg，0.133mmol，57.9％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：664.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.03(d，J＝2.2Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝11.2Hz，1H)，7.77(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.53(d，J＝7.7Hz，1H)，6.67(br.s.，1H)，5.21-5.12(m，1H)，4.60(qd，J＝6.2，3.3Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)，1.47(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，0.23(s，6H)，0.00(s，9H)。
实施例533：
向中间体533B(25mg，0.030mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加乙酸(0.017mL，0.301mmol)，接着添加TBAF(1M于THF中)(0.090mL，0.090mmol)(10∶35am)。将所得混合物在室温搅拌20分钟，然后浓缩并通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经22分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例533(9.3mg，0.016mmol，54％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：550.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.82(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，8.10(br.s.，1H)，7.99(d，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝11.6Hz，1H)，7.77(s，2H)，7.45(br.s.，1H)，5.11(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.77(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.60(s，3H)，1.39(dd，J＝10.7，6.4Hz，6H)。
实施例534
(5-(2-羟基乙氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体534A：2-((5-(((((2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)吡啶-3-基)氧基)乙酸甲酯
向实施例533(25mg，0.045mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加碳酸铯(22.23mg，0.068mmol)，接着添加溴乙酸甲酯(5.03μl，0.055mmol)。在室温剧烈搅拌1.5小时后，反应混合物用EtOAc稀释并经短SiO2胶垫过滤。将所得有机相浓缩以除去残余DMF，再吸收于EtOAc，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到中间体534A(22mg，0.035mmol，78％产率)，其为稠厚黄色(thick yellow)油状物。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：622.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.07(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝11.2Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.70(br.s.，1H)，7.51(d，J＝7.9Hz，1H)，6.92(br.s.，1H)，5.20-5.09(m，1H)，4.67(s，2H)，4.64-4.54(m，1H)，4.12(s，3H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.44-1.41(m，3H)。
实施例534：
将中间体534A(11mg，0.018mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至-78℃。向该混合物中添加DIBAL-H(1M于甲苯中)(0.088mL，0.088mmol)。添加试剂后，将反应混合物解冻至室温。剧烈搅拌30分钟后，反应混合物用1M HCl淬灭，浓缩并通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经20分钟，在100％保持5分钟)纯化，得到实施例534(1.8mg，0.002mmol，16％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝0.91min，MS(ESI)m/z：594.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.87(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.51(s，1H)，8.22(br.s.，1H)，7.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(d，J＝11.3Hz，2H)，7.78(s，1H)，7.51(br.s.，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.79(d，J＝4.0Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.99(t，J＝4.6Hz，2H)，3.72-3.59(m，2H)，2.60(s，3H)，1.38(dd，J＝9.6，6.6Hz，6H)。
实施例535
(2-((S)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-90(50mg，0.085mmol)于THF(1693μl)中的溶液冷却至-78℃。向该经冷却的混合物中添加DIBAl-H(1M于甲苯中)(425μl，0.425mmol)，这导致溶液呈现微红色调。1小时后，反应混合物用1.7mL Rochelle盐冷淬灭，使其解冻至室温并剧烈搅拌过夜。16小时后，反应混合物用EtOAc稀释并萃取。有机相经MgSO4干燥，经硅藻土过滤并浓缩。通过ISCO(12g，0-100％EtOAc/DCM，产物在50％(Pdt at 50％))纯化粗残余物，得到实施例535(44mg，0.074mmol，88％产率)，其为非对映异构体混合物。通过手性HPLC(Chiracel OD，半制备型-80％庚烷/20％EtOH/MeOH(1∶1)等度洗脱剂，16mL/min流速，非对映异构体保留时间60-75min)进一步纯化该物质，得到纯手性实施例535(16.4mg，0.027mmol，37％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：593.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.75(s，2H)，8.64(s，1H)，8.50(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝11.7Hz，1H)，7.75(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，5.11-4.98(m，2H)，4.77-4.69(m，1H)，4.68-4.59(m，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(dd，J＝6.5，2.5Hz，6H)，1.28(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例536
(2-((R)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
实施例536与上述实施例535同时合成。由此，通过手性HPLC(Chiracel OD，半制备型-80％庚烷/20％EtOH/MeOH(1∶1)等度洗脱剂，16mL/min流速，非对映异构体保留时间85-100min)纯化上述非对映异构体混合物，得到纯手性实施例536(17.2mg，0.028mmol，37％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：593.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.75(s，2H)，8.64(s，1H)，8.50(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(d，J＝8.1Hz，1H)，7.89(d，J＝11.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，5.10-4.99(m，2H)，4.74(dd，J＝6.3，2.8Hz，1H)，4.68-4.60(m，1H)，4.47(q，J＝7.0Hz，2H)，2.56(s，3H)，1.38(t，J＝7.0Hz，3H)，1.33(dd，J＝6.3，2.5Hz，6H)，1.28(d，J＝6.6Hz，3H)。
实施例537
(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
中间体537A：(2-(2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
向中间体I-66(15mg，0.039mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.274mL，0.389mmol)。将所得浆液搅拌过夜。16小时后，将反应混合物浓缩呈黄色粗残余物。将所得氯甲酸酯中间体再吸收于THF(1mL)并滴加到中间体I-98(13.49mg，0.036mmol)和吡啶(0.014mL，0.179mmol)于THF(1mL)中的预混合溶液中。在室温搅拌10分钟后，将反应混合物真空浓缩以除去过量吡啶并且中间体537A未经进一步纯化进行后续脱保护步骤。LC-MS：方法H，RT＝1.46min，MS(ESI)m/z：789.0(M+H)+。
实施例537：
向中间体537A(14mg，0.018mmol)于THF(0.75mL)和MeOH(0.75mL)中的粗溶液中添加(R)-(-)-樟脑磺酸(12.37mg，0.053mmol)。将反应小瓶密封并加热至65℃。加热1.5小时后，将反应混合物冷却至室温并用三乙胺(0.025mL，0.177mmol)淬灭。将所得混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，40-80％，历经22分钟，在100％保持5分钟)纯化，历经三步顺序得到实施例537(5.2mg，0.009mmol，52％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：550.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.16(br.s.，1H)，8.79(s，2H)，8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，8.03-7.94(m，2H)，7.82(s，1H)，4.57(br.s.，2H)，4.45(br.s.，2H)，4.08(s，3H)，3.82(q，J＝6.4Hz，2H)，2.97(t，J＝6.7Hz，2H)，2.63(s，3H)。
实施例538
(2-(2-羟基乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
实施例538以与上述实施例536类似的方式制备。由此，中间体I-81先后与光气、中间体I-98和CSA反应，通过制备型HPLC(方法D，55-90％，历经25分钟，在90％保持4分钟)纯化后得到实施例538(66％产率，历经三步顺序)。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：612.9，614.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.97(br.s.，1H)，8.76(br.s.，2H)，8.70(s，1H)，8.56(s，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，7.83(s，1H)，5.14(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.85(d，J＝6.4Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.84-3.74(m，2H)，3.34(br.s.，1H)，2.94(t，J＝6.7Hz，2H)，2.65(s，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例539
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体539A：5-(((((2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
向中间体I-91(30mg，0.069mmol)于THF(1386μl)中的溶液中添加15％光气/甲苯(489μl，0.693mmol)。将所得浆液搅拌过夜。16小时后，将混合物浓缩以除去过量光气。将所得氯甲酸酯再吸收于DCM(7.00mL)并缓慢加到中间体I-107(39.6mg，0.209mmol)和吡啶(0.084mL，1.044mmol)于DCM(1.4mL)中的预混合溶液中。30分钟后，将反应混合物浓缩并通过ISCO(12g，0-100％EtOAC/DCM)纯化，得到中间体539A(24mg，0.029mmol，42.3％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：612.2，614.1(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.04(s，2H)，8.75(d，J＝3.1Hz，1H)，8.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.54(d，J＝7.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.9Hz，1H)，5.23-5.10(m，1H)，4.70-4.60(m，1H)，4.02(s，3H)，3.99(s，3H)，1.48(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，4H)。
实施例539：
实施例539以与上表中所述伯醇类似的方式制备。由此，中间体539A与DIBAl-H反应，通过制备型HPLC(方法D，45-90％，历经22分钟，在100％保持5分钟)纯化后得到实施例539(10％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESl)m/z：584.2，586.1(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.04(br.s.，1H)，8.88(br.s.，1H)，8.83(br.s.，2H)，8.64(br.s.，1H)，8.21(br.s.，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.01-7.91(m，2H)，5.14(br.s.，1H)，4.82(br.s.，1H)，4.51(br.s.，2H)，4.00(br.s.，3H)，1.41(br.s.，6H)。
实施例540
(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体540A：(2-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-91(40mg，0.092mmol)于THF(1848μl)中的溶液中添加15％光气/甲苯(652μl，0.924mmol)。将所得浆液搅拌过夜。16小时后，将混合物浓缩以除去过量光气。将所得氯甲酸酯再吸收于THF(1.0mL)并滴加到中间体I-104(19.19mg，0.068mmol)和吡啶(0.036mL，0.451mmol)于THF(1mL)中的预混合溶液中。10分钟后，将反应混合物浓缩以除去过量吡啶并且未经进一步纯化进行TBS脱保护。LC-MS：方法H，RT＝1.48min，MS(ESI)m/z：742.0，744.0(M+H)+。
实施例540：
向中间体540A(33mg，0.044mmol)于THF(0.75mL)和MeOH(0.750mL)中粗溶液中添加R(-(-)-樟脑磺酸(31.0mg，0.133mmol)。将反应小瓶密封并加热至65℃。加热30分钟后，将混合物冷却至室温并添加三乙胺(0.062mL，0.445mmol)以淬灭反应。将反应混合物浓缩并通过制备型HPLC(方法D，55-100％，历经20分钟，在100％保持7分钟)纯化，得到实施例540(17.6，0.027mmol，62％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：628.0，629.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(br.S.，1H)，8.86(br.S.，1H)，8.62(br.S.，3H)，8.19(s，1H)，8.04(d，J＝7.6Hz，1H)，7.97(d，J＝11.3Hz，1H)，7.94(br.S.，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.82(br.S.，1H)，4.12-4.06(m，1H)，4.03-3.97(m，4H)，3.92(d，J＝10.7Hz，1H)，1.40(t，J＝6.3Hz，6H)，1.12(d，J＝6.1Hz，3H)。
实施例541
(2-((S)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
实施例541以与上述实施例540类似的方式制备。由此，中间体I-91先后与光气、中间体I-103和CSA反应，通过制备型HPLC(方法D，60-100％，历经20分钟，在100％保持6分钟)纯化后得到实施例541(72％产率，历经三步顺序)。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：628.0，629.9(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(br.s.，1H)，8.84(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(br.s.，3H)，8.17(s，1H)，8.03(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝11.3Hz，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，5.10(d，J＝6.4Hz，1H)，4.89(d，J＝4.9Hz，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，1H)，4.12-4.05(m，1H)，4.05-4.00(m，1H)，3.99(s，3H)，3.93(dt，J＝11.4，5.6Hz，1H)，1.44-1.34(m，6H)，1.11(d，J＝6.4Hz，3H)。
氨基甲酸酯实施例的制备
向适当取代的喹喔啉-苯并噻唑醇(1.0当量)于THF(0.05M)中的溶液中添加光气溶液(15重量％于甲苯中，10当量)。经该溶液在室温搅拌过夜，然后将中间体氯甲酸酯真空浓缩。该粗氯甲酸酯再吸收于THF(0.05M)并滴加到吡啶(10当量)和适当取代的氨基-杂环(1.1-3.0当量)于THF(0.05M)或DCM(0.05)(得到最佳试剂溶解度的那种)中的预混合溶液中。搅拌30分钟后，将合并的混合物浓缩，再吸收于DMF，过滤并通过制备型HPLC纯化，得到期望的实施例。
如果反应物氨基-杂环含有甲硅烷基保护基团，则在最终纯化前根据操作J除去甲硅烷基。如果反应物氨基-杂环含有丙酮化合物保护基团，则在最终纯化前根据操作K除去缩酮。
实施例612
(2S，3S)-3-((5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
使用与针对中间体I-72所述相同的合成顺序自(2R，3S)-丁-2，3-二醇制备该中间体。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：414.0(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70-8.62(m，1H)，8.58(s，1H)，7.90-7.83(m，1H)，7.82-7.77(m，1H)，7.60-7.45(m，1H)，4.36-4.19(m，1H)，4.16(s，3H)，4.05-3.87(m，1H)，2.68(s，3H)，2.65-2.58(m，1H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(d，J＝6.4Hz，3H)。
实施例613
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-氨甲酰基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-75溶于7M氨的MeOH溶液(2mL，92mmol)且将所得混合物在65℃搅拌12小时。然后将反应混合物浓缩并通过反相HPLC(方法D，30-70％20min，100％5min)纯化，得到实施例613(8.4mg，0.014mmol，74％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：562.20(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.52(s，1H)，8.87(s，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.44(s，1H)，8.19-7.73(m，4H)，5.12(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，4.83(dd，J＝6.3，2.6Hz，1H)，3.48-3.26(m，2H)，2.71(s，3H)，1.41(t，J＝6.4Hz，7H)。
实施例614
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(7-甲基-2-(甲基氨甲酰基)喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
使用针对实施例613所述的方法自甲胺(33％于EtOH中)制备实施例614。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：576.18(M+H)+11H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.48(s，1H)，9.07(d，J＝4.9Hz，1H)，8.83(s，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.11-8.01(m，2H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.83(d，J＝4.3Hz，1H)，2.98-2.90(m，3H)，2.70(s，3H)，2.52(br.s.，3H)，1.40(t，J＝6.9Hz，6H)。
实施例615
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-(二甲基氨甲酰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
使用针对实施例613所述的方法自二甲胺(2M于THF中)制备实施例615。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：590.20(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(br.s.，1H)，9.19(s，1H)，8.84(s，1H)，8.72(br.s.，2H)，8.09-8.03(m，2H)，7.96(d，J＝11.3Hz，1H)，5.12(d，J＝6.1Hz，1H)，4.82(d，J＝5.5Hz，1H)，3.26-3.07(m，6H)，2.69(s，3H)，1.40(t，J＝6.4Hz，6H)。
实施例616
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(2-((2-羟基乙基)氨甲酰基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
使用针对实施例613所述的方法自2-氨基乙醇制备实施例616。LC-MS：方法H，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：606.0(M+H)+。
醇实施例的制备
附表中的醇根据以下三种通用操作制备。
伯醇：将适当取代的杂芳基酯进行操作G中所述的条件。通过制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到期望的实施例。
仲醇：将适当取代的杂芳基酯进行操作H中所述的条件。通过制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到期望的实施例。
叔醇：将适当取代的杂芳基酯进行操作H中所述的条件。通过制备型HPLC(方法D)进行纯化，得到期望的实施例。
实施例621
异噻唑-5-基氨基甲酸2-((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
在额定压力的1打兰小瓶中将实施例318(12mg，0.029mmol)、异噻唑-5-甲酸(7.38mg，0.057mmol)和三乙胺(7.97μl，0.057mmol)混悬于甲苯(1mL)。将叠氮磷酸二苯酯(15.73mg，0.057mmol)加到混合物中，将其加热至110℃且保持3小时。通过反相HPLC(方法D，65-100％20min，100％5min)纯化粗反应混合物，得到实施例621(1.3mg，2.38mmol，8％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：546.10(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.77(s，1H)，8.62(s，1H)，8.21(s，1H)，8.02-8.12(m，1H)，7.88(s，1H)，6.81(s，1H)，4.61-4.69(m，2H)，4.46-4.56(m，2H)，4.10(s，3H)，3.19(s，3H)。
实施例622
(R)-5-(((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)甲基)噁唑烷-2-酮
中间体622A：(R)-5-(氯甲基)噁唑烷-2-酮
将(R)-2-(氯甲基)氧杂环丙烷(285mg，3.08mmol)、氰酸钾(500mg，6.16mmol)和硫酸镁(742mg，6.16mmol)溶于水(10mL)且将混合物在回流冷凝器下加热至100℃且保持18小时。然后反应混合物用水稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到中间体622A(210mg，1.549mmol，50.3％产率)。产物未经进一步纯化而继续使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.81(br.s.，1H)，4.98-4.75(m，1H)，3.84-3.65(m，3H)，3.57(ddd，J＝9.0，5.9，1.0Hz，1H)。
实施例622：
将中间体I-65(30mg，0.080mmol)与一起碳酸钾(33.1mg，0.239mmol)、中间体622A(21.64mg，0.160mmol)和碘化钾(13.25mg，0.080mmol)溶于DMF(2mL)。然后将反应混合物在80℃搅拌18小时，然后用EtOAc稀释。有机层用10％LiCl水溶液(3×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过反相HPLC(方法D，30-75％30min，100％5min)纯化粗残余物，得到实施例622(4mg，8.00μmol，10.02％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：475.05(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.60(s，1H)，7.99-8.08(m，1H)，7.87(s，1H)，7.59-7.69(m，1H)，4.93-5.09(m，1H)，4.27-4.49(m，2H)，4.09(s，3H)，3.48-3.72(m，1H)，3.36-3.45(m，1H)，2.65(s，3H)。
实施例623
4-(((4-氯-5-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)甲基)噁唑-2-胺
中间体623A：1-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-酮
将1-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-2-醇(500mg，1.857mmol)溶于DCM(10mL)。将Dess-Martin高碘烷(1181mg，2.79mmol)加到反应混合物中，其其在室温搅拌2小时。将反应混合物浓缩且将所得残余物溶于少量二氯甲烷，然后加载至12g硅胶柱，其用0-100％EtOAc/己烷的15分钟梯度洗脱。收集合有期望产物的级分并浓缩，得到中间体623A(300mg，1.123mmol，60.5％产率)，其为透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.25(s，2H)，3.94-4.05(m，2H)，0.75-0.89(m，9H)，-0.10-0.09(m，6H)。
实施例623：
将中间体623A(20mg，0.053mmol)溶于DMF(2mL)。将碳酸钾(22.07mg，0.160mmol)加到混合物中，接着添加I-65(20mg，0.053mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时，然后将另外的中间体623A(20mg，0.053mmol)加到混合物中。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后用几滴AcOH淬灭。反应混合物用EtOAc稀释且将有机层用10％LiCl水溶液(3×)、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于THF(5mL)/水(0.500mL)/乙酸(0.500mL)。将1MTBAF/THF(0.064mL，0.064mmol)加到混合物中，将其在室温搅拌1小时，然后添加另外的1M TBAF/THF(0.064mL，0.064mmol)。然后混合物用1.5M磷酸氢二钾(dipotassiumphosphate)溶液稀释并用EtOAc(3×)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物与单氰胺(cyanamide)(21.59mg，0.514mmol)、1N乙酸钠水溶液(0.051mL，0.051mmol)、四丁基氢氧化铵(13.33mg，0.051mmol)和1M NaOH水溶液(0.051mL，0.051mmol)一起溶于THF(1mL)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后添加几滴AcOH，将反应混合物浓缩并通过反相HPLC(方法D，40-73％22min，100％7min)纯化，历经三步顺序得到实施例623(0.6mg，0.001mmol，2％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：472.10(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.61(s，1H)，8.10-8.14(m，1H)，7.81-7.90(m，1H)，7.56(s，1H)，6.66(s，2H)，5.02(s，2H)，4.10(s，3H)，2.66(s，3H)。
实施例624
(2-(2-(膦酰基氧基)乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体624A：(2-(2-((双(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)磷酰基)氧基)乙基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向实施例566(313mg，0.528mmol)于DCM(40mL)中的混悬液中添加双(2-(三甲基甲硅烷基)乙基)二异丙基亚磷酰胺(0.7mL，1.704mmol)，接着添加1H-四唑(137mg，1.956mmol)且将所得混合物在室温搅拌30分钟。然后将反应混合物冷却至0℃并历经2分钟滴加过氧化氢(35％wt.于H2O中)(0.3mL，3.43mmol)。在室温搅拌30分钟后，反应混合物用30mL DCM稀释并有机层用饱和亚硫酸钠(sodium sulfite)水溶液(2×)、盐水(1×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于少量DCM并通过硅胶色谱(0-100％EtOAc/DCM的梯度)纯化。将含有期望产物的级分浓缩，得到中间体624A(349mg，0.4mmol，76％产率)。LC-MS：方法H，MS(ESI)m/z：873.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.79(br.s.，2H)，8.53(d，J＝2.0Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.77(d，J＝11.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，7.49(d，J＝7.7Hz，1H)，7.39-7.30(m，1H)，5.21-4.99(m，1H)，4.60-4.44(m，5H)，4.16-3.98(m，4H)，3.28(t，J＝6.8Hz，2H)，1.48(t，J＝7.0Hz，3H)，1.42(dd，J＝16.3，6.4Hz，6H)，1.10-0.98(m，J＝8.6，8.6，0.7Hz，4H)，0.03--0.04(m，18H)。
实施例624：
将中间体624A(226mg，0.259mmol)溶于DCM(10mL)。将TFA(0.140mL，1.812mmol)和水(0.033mL，1.812mmol)加到溶液中，将其在室温搅拌。搅拌5分钟后，滴加另外的TFA(0.140mL，1.812mmol)且将反应混合物在室温搅拌50分钟。浓缩反应混合物，然后用醚研磨，得到颗粒状固体。通过过滤除去母液，将剩余的固体再溶于二噁烷中并浓缩，以定量产率得到624。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：673.2(M+H)+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.03(br.s.，1H)，8.78(br.s.，2H)，8.68(s，1H)，8.54(d，J＝1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，7.94(d，J＝11.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝2.0，0.9Hz，1H)，5.11(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.78(dd，J＝6.4，2.9Hz，1H)，4.51(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(q，J＝6.8Hz，2H)，3.10(t，J＝6.7Hz，2H)，2.60(s，3H)，1.46-1.29(m，9H)。
实施例625
2-(6-氯-3-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体625A：8-溴-6-氯-3-(甲氧基甲基)喹啉
将中间体I-123(33.5mg，0.143mmol)、3-甲氧基丙醛(13.8mg，0.157mmol)和甲醇钠(0.5M于MeOH中，314μL，0.157mmol)溶于MeOH(1.43mL)并加热至回流。3小时后，反应混合物用饱和NH4Cl和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体625A(23.5mg，0.082mmol，57％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09-8.07(m，1H)，8.04(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)，4.71(s，2H)，3.51(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：286/288(M+H)+。
中间体625B：(6-氯-3-(甲氧基甲基)喹啉-8-基)硼酸
将中间体625A(73.2mg，0.255mmol)、联硼酸二频那醇酯(97mg，0.383mmol)和乙酸钾(62.7mg，0.639mmol)溶于1，4-二噁烷(2.56mL)并通过用氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(16.7mg，0.020mmol)且将反应再脱气10分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持45分钟。反应混合物用EtOAc和水稀释。将水层进一步用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，30-100％B，15分钟)纯化粗物质，得到中间体625B(31.4mg，0.125mmol，49％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：252.1(M+H)+。
实施例625：
将中间体625B(10mg，0.040mmol)、中间体I-3(12.32mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.95mg，2.39μmol)溶于1，4-二噁烷(306μL)和Na2CO3(2M，179μL，0.358mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例625(7.0mg，0.018mmol，46％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.09(br.s.，1H)，8.84(br.s.，1H)，8.45(br.s.，1H)，8.33(br.s.，1H)，7.56(br.s.，1H)，7.02(br.s.，1H)，4.74(s，2H)，3.87(s，3H)，3.44(s，3H)，2.76(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.44min，MS(ESI)m/z：385.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例626
2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
中间体626A：6-甲氧基-4-甲基-2-(三丁基甲锡烷基)苯并[d]噻唑
将中间体I-3(300mg，1.162mmol)溶于Et2O(4.65mL)并冷却至-78℃。然后添加BuLi(2.5M于己烷中，511μL，1.278mmol)。45分钟后，添加三丁基氯锡烷(315μL，1.16mmol)。15分钟后，将反应混合物温热至环境温度并真空浓缩。将粗物质混悬于己烷并经干燥硅藻土过滤。将残余物真空浓缩，得到中间体626A，其直接用于后续步骤。
中间体626B：2-(3-(苄基氧基)-6-氯喹啉-8-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
将中间体I-122A(270mg，0.774mmol)、中间体626A(526mg，1.12mmol)和乙酸钾(152mg，1.55mmol)溶于1，4-二噁烷(7.74mL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(44.7mg，0.039mmol)，将反应容器密封并在微波中加热至120℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化，然后通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟梯度，0至100％DCM于己烷中)再纯化，得到中间体626B(201mg，0.45mmol，58％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.9Hz，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.56-7.38(m，6H)，7.28(s，1H)，6.96(dd，J＝2.6，0.9Hz，1H)，5.27(s，2H)，3.92(s，3H)，2.85(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.58min，MS(ESI)m/z：447.1(M+H)+。
中间体626C：6-氯-8-(6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑-2-基)喹啉-3-醇
将中间体626B(25mg，0.056mmol)和五甲基苯(58.0mg，0.392mmol)溶于DCM(2.8mL)并冷却至-78℃。添加三氯化硼(1M于庚烷中，145μL，0.145mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，将反应用1N HCl淬灭并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，4g硅胶柱，15分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体626C(17.1mg，0.048mmol，86％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，J＝2.4Hz，1H)，8.82(d，J＝2.9Hz，1H)，7.77(d，J＝2.2Hz，1H)，7.48(d，J＝2.9Hz，1H)，6.96(dd，J＝2.6，0.9Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.86(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：357.1(M+H)+。
实施例626：
将中间体626C(17mg，0.048mmol)、K2CO3(13.2mg，0.095mmol)和MeI(11.9μL，0.191mmol)溶于丙酮(1.91mL)。搅拌过夜后，真空浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(方法D，55-95％B，10分钟)纯化，得到实施例626(5.5mg，0.015mmol，31％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.89(br.s.，1H)，8.67(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.54(s，1H)，7.01(br.s.，1H)，4.00(s，3H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.51min，MS(ESI)m/z：371.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例627
2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇
中间体627A：2-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)丙-2-醇
将中间体I-20C(50mg，0.165mmol)溶于THF(331μL)并冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(3M于Et2O中，124μL，0.372mmol)且将反应混合物在冰箱中缓慢温热至0℃。搅拌过夜后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体627A(13.6mg，0.045mmol，27％)，其为透明油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.00min，MS(ESI)m/z：302/304(M+H)+。
实施例627：
将中间体I-9(11.6mg，0.039mmol)、中间体627A(14mg，0.046mmol)和磷酸钾(16.4mg，0.077mmol)溶于DMF(386μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(4.46mg，3.86μmol)并继续脱气5分钟。然后将反应密封并加热至85℃。搅拌过夜后，通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，14分钟)纯化粗物质，得到实施例627(6.6mg，0.016mmol，42％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.51(d，J＝1.7Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.59(d，J＝2.5Hz，1H)，7.35(d，J＝2.5Hz，1H)，5.42(s，1H)，4.10(s，3H)，3.88(s，3H)，2.66(s，3H)，1.83(s，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：396.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例628
1-(6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体628A：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。然后添加叔丁基氯化镁(1M于THF中，184μL，0.184mmol)且将反应混合物在冰箱中缓慢温热至0℃。搅拌过夜后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体628A(29mg，0.088mmol，60％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：330/332(M+H)+。
实施例628：
将中间体I-2(16.6mg，0.053mmol)、中间体628A(14.5mg，0.044mmol)和磷酸钾(18.6mg，0.088mmol)溶于DMF(439μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(5.07mg，4.39μmol)并继续脱气5分钟。然后将反应容器密封并加热至85℃。加热过夜后，通过制备型HPLC(方法D，45-85％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例628(6.4mg，0.015mmol，33％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.11(s，1H)，8.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.65(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，5.45(d，J＝4.7Hz，1H)，5.34(d，J＝4.7Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.89(s，3H)，3.48(s，3H)，2.72(s，3H)，0.97(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：437.8(M+H)+；分析型HPLC方法B，98％纯度。
实施例629
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇
中间体629A：(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(苯基)甲醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。添加苯基溴化镁(3M于Et2O中，61.2μL，0.184mmol)且将反应混合物在冰箱中缓慢温热至0℃。搅拌过夜后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体629A(33.6mg，0.096mmol，65％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：350/352(M+H)+。
实施例629：
将中间体I-9(14.1mg，0.047mmol)、中间体629A(16.5mg，0.047mmol)和磷酸钾(20mg，0.094mmol)溶于DMF(471μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(5.44mg，4.71μmol)并继续脱气5分钟。然后将反应容器密封并加热至85℃。加热过夜后，将粗物质通过制备型HPLC(方法D，40-75％B，15分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，12分钟)再纯化，得到实施例629(7.4mg，0.017mmol，35％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.61(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.62-7.55(m，3H)，7.35-7.26(m，3H)，7.23-7.15(m，1H)，6.70(d，J＝4.4Hz，1H)，6.10(d，J＝4.1Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.86(s，3H)，2.67(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：443.8(M+H)+；分析型HPLC方法B，99％纯度。
实施例630
1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-9(15.8mg，0.053mmol)、中间体628A(14.5mg，0.044mmol)和磷酸钾(18.6mg，0.088mmol)溶于DMF(439μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(5.07mg，4.39μmol)并继续脱气5分钟。然后将反应容器密封并加热至85℃。加热过夜后，将粗物质通过制备型HPLC(方法D，50-85％B，15分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，20分钟)再纯化，得到实施例630(3.8mg，0.0087mmol，20％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.75(s，1H)，8.55(d，J＝1.7Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.61(d，J＝2.5Hz，1H)，7.15(d，J＝2.5Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.34(br.s.，1H)，4.09(s，3H)，3.88(s，3H)，2.66(s，3H)，0.96(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.32min，MS(ESI)m/z：423.8(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例631
1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2-苯基乙醇
中间体631A：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2-苯基乙醇
将中间体I-20(40mg，0.147mmol)溶于THF(294μL)并冷却至-78℃。添加苄基氯化镁(2M于Et2O中，92μL，0.184mmol)且将反应混合物在冰箱中缓慢温热至0℃。搅拌过夜后，将反应用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体631A(18.9mg，0.052mmol，35％)，其为黄色油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：364/366(M+H)+。
实施例631：
将中间体I-9(9.39mg，0.031mmol)、中间体631A(9.5mg，0.026mmol)和磷酸钾(11.1mg，0.052mmol)溶于DMF(261μL)并通过用氩气鼓泡进行脱气15分钟。添加四三苯基膦钯(3.01mg，2.61μmol)并继续脱气5分钟。然后将反应密封并加热至85℃。加热过夜后，将粗物质通过制备型HPLC(方法D，45-80％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，70-100％B，15分钟)再纯化，得到实施例631(1.2mg，0.0026mmol，10％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(s，1H)，8.61(d，J＝1.4Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，J＝2.5Hz，1H)，7.38-7.33(m，2H)，7.33-7.27(m，2H)，7.23-7.16(m，2H)，5.71(dt，J＝8.3，4.4Hz，1H)，5.49(d，J＝5.2Hz，1H)，4.10(s，3H)，3.87(s，3H)，3.29(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，2.97(dd，J＝13.6，8.4Hz，1H)，2.69(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：457.8(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例632
1-(5-氟-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体632A：1-(2-氨基-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-43C(100mg，0.430mmol)溶于THF(4.3mL)。然后添加氢化钠(18.9mg，0.473mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加丁基锂(1M，430μL，0.516mmol)。45分钟后，添加新戊醛(96μL，0.86mmol)且将反应混合物温热至环境温度。反应混合物达到环境温度后，其用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体632A，将其立即用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.74min，MS(ESI)m/z：285.2(M+H)+。
中间体632B：1-(2-氯-5-氟-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将氯化铜(II)(81mg，0.601mmol)和叔丁腈(77μL，0.644mmol)溶于MeCN(1.72mL)并搅拌10分钟。将中间体632A(122mg，0.429mmol)溶于MeCN(2.57mL)并添加铜溶液并加热至60℃。1.5小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体632B(21mg，0.021mmol，4.8％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：304.1(M+H)+。
实施例632：
将中间体I-9(24.9mg，0.083mmol)和中间体632B(21mg，0.069mmol)溶于DMF(691μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.39mg，4.15μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，41.5μl，0.083mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将物质在微波中在120℃再加热30分钟。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，70-100％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，20分钟)再纯化，得到实施例632(0.7mg，0.0015mmol，2.2％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.50(d，J＝1.7Hz，1H)，7.85(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83-7.80(m，1H)，5.57(br.s.，1H)，5.25(br.s.，1H)，4.08(s，3H)，3.94(s，3H)，2.64(s，3H)，1.00(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：442.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例633
2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
中间体633A：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙醇
将中间体I-21(207mg，0.909mmol)溶于THF(18.2mL)。先后将(三氟甲基)三甲基硅烷(161μL，1.09mmol)和TBAF(1M于THF中，1.09mL，1.09mmol)加到反应中。搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体633A(70.8mg，0.238mmol，26％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：298.1(M+H)+。
中间体633B：2，2，2-三氟-1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇(外消旋的)
将中间体I-9(70.6mg，0.235mmol)和中间体633A(70mg，0.235mmol)溶于DMF(2.35mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(11.5mg，0.014mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，141μL，0.282mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体633B(外消旋的)(49.9mg，0.115mmol，49％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.78(d，J＝0.9Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1HI)，7.35(d，J＝9.9Hz，1H)，7.06(s，1H)，5.35(dd，J＝9.8，7.4Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.93(s，3H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
实施例633：
通过手性SFC(Chiralpak OJ-H，21×250mm，5微米，25％IPA/75％CO2，2mL/min)纯化中间体633B(49.9mg，0.115mmol)，得到实施例633(峰2，对映异构体2，20.4mg，0.044mmol，38％，＞99％ee)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，8.48(d，J＝1.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝1.9，1.0Hz，1H)，7.43(d，J＝2.4Hz，1H)，7.35(d，J＝9.9Hz，1H)，7.06(d，J＝2.2Hz，1H)，5.40-5.30(m，1H)，4.13(s，3H)，3.93(s，3H)，2.66(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
实施例634
4-(1-氟-2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体634A：2-溴-4-(1-氟-2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑
将中间体628A(20mg，0.061mmol)和Deoxofluor(14μL，0.076mmol)溶于DCM(606μL)。1小时后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体634A(24mg，0.072mmol，100％)，将其立即用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：332/334(M+H)+。
实施例634：
将中间体I-9(10.8mg，0.036mmol)和中间体634A(10mg，0.030mmol)溶于DMF(301μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.48mg，1.81μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(18.1μL，0.036mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，80-100％B，15分钟)纯化粗物质，得到实施例634(3.5mg，0.0079mmol，26％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.48(s，1H)，7.67(s，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，6.37-6.25(m，1H)，4.06(s，3H)，3.85(s，3H)，2.60(s，3H)，1.03(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.47min，MS(ESI)m/z：426.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，96％纯度。
实施例635
4-(苄基氧基)-6-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑
中间体635A：2-(苄基氧基)-4-甲氧基-1-硝基苯
将5-甲氧基-2-硝基苯酚(1g，5.91mmol)、碳酸钾(2.45g，17.7mmol)和苄基溴(1.06ml，8.87mmol)溶于DMF(11.8mL)。搅拌过夜后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机层先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，120g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体635A(1.51g，5.81mmol，98％)，其为浅黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝9.0Hz，1H)，7.52-7.46(m，2H)，7.43-7.37(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，6.57(d，J＝2.4Hz，1H)，6.52(dd，J＝9.1，2.5Hz，1H)，5.22(s，2H)，3.84(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体635B：2-(苄基氧基)-4-甲氧基苯胺
将中间体635A(1.51g，5.81mmol)溶于MeOH(39.7mL)和THF(4.96mL)。添加氯化铵(6.21g，116mmol)和锌(3.80g，58.1mmol)且将反应混合物加热至40℃。3.5小时后，将反应混合物真空浓缩。将粗物质再溶于EtOAc/饱和Na2CO3并剧烈搅拌15分钟。混合物经垂熔玻璃漏斗过滤。有机层先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体635B(511mg，2.23mmol，38％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.46-7.31(m，5H)，6.68(d，J＝8.4Hz，1H)，6.53(d，J＝2.6Hz，1H)，6.38(dd，J＝8.6，2.6Hz，1H)，5.06(s，2H)，3.74(s，3H)，3.56(br.s.，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.69min，MS(ESI)m/z：230.2(M+H)+。
中间体635C：4-(苄基氧基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-胺
将中间体635B(0.5g，2.18mmol)溶于MeCN(10.9mL)。添加硫氰酸铵(0.249g，3.27mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(0.850g，2.18mmol)。搅拌2天后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释，通过抽滤收集固体并用水洗涤，得到中间体635C(574mg，2mmol，92％)，其为紫色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：287.2(M+H)+。
中间体635D：4-(苄基氧基)-2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑
将氯化铜(II)(0.377g，2.80mmol)和叔丁腈(0.357mL，3.00mmol)溶于MeCN(8mL)并搅拌10分钟。将中间体635C(0.573g，2.001mmol)溶于MeCN(12mL)并添加铜溶液且将反应混合物加热至60℃。2小时后，将反应混合物真空浓缩以除去大部分MeCN。然后将反应用EtOAc稀释，先后用1NHCl、水和盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体635D(147mg，0.481mmol，24％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.48(d，J＝7.3Hz，2H)，7.40-7.34(m，2H)，7.32(d，J＝7.3Hz，1H)，6.79(d，J＝2.4Hz，1H)，6.54(d，J＝2.2Hz，1H)，5.32(s，2H)，3.80(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：306.1(M+H)+。
实施例635：
将中间体I-2(13.2mg，0.042mmol)和中间体635D(10mg，0.035mmol)溶于DMF(350μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.72mg，2.1μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，21μL，0.042mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，40-80％B，22分钟)纯化粗物质，得到实施例635(7.6mg，0.015mmol，44％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.00(s，1H)，8.85(br.s.，1H)，7.85(br.s.，1H)，7.50(d，J＝6.9Hz，2H)，7.39-7.22(m，3H)，6.95(br.s.，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.38(s，2H)，4.77(s，2H)，3.79(s，3H)，3.50(d，J＝1.4Hz，3H)，2.61(br.s.，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.29min，MS(ESI)m/z：458.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，93％纯度。
实施例636
1-(2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体I-28(10.4mg，0.044mmol)和中间体628A(12mg，0.036mmol)溶于DMF(363μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.78mg，2.18μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，21.8μL，0.044mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，40-100％B，15分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，45-85％B，22分钟)再纯化，得到实施例636(1.2mg，0.0025mmol，6.8％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.60(d，J＝2.2Hz，1H)，8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.62(d，J＝2.2Hz，1H)，7.16(d，J＝2.2Hz，1H)，5.41(br.s.，1H)，5.32(br.s.，1H)，4.10(s，3H)，3.88(s，3H)，0.95(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：444.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，91％纯度。
实施例637
1-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体637A：1-(2-溴-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
通过手性制备型HPLC(Cl3iralpak AD，90％庚烷/10％EtOH：MeOH(50：50))纯化中间体628A(110mg，0.333mmol)，得到中间体637A(33.8mg，0.102mmol，31％)，其为透明油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(d，J＝2.6Hz，1H)，6.98-6.91(m，1H)，4.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.02(d，J＝8.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，0.96(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：330/332(M+H)+。
实施例637：
将中间体I-9(5.45mg，0.018mmol)和中间体637A(5mg，0.015mmol)溶于DMF(151μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.742mg，0.908μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，9.08μL，0.018mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，70-100％B，15分钟)纯化粗物质，得到实施例637(4.6mg，0.011mmol，70％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.59(s，1H)，7.87(s，1H)，7.65(s，1H)，7.20(s，1H)，5.48(d，J＝4.6Hz，1H)，5.38(d，J＝4.6Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.93(s，3H)，2.70(s，3H)，1.01(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：424.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例638
(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
中间体638A：1-(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体I-22(0.5g，1.93mmol)溶于THF(19.3mL)。添加氢化钠(0.085g，2.12mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(1.68ml，3.86mmol)。1小时后，添加特戊酸甲酯(0.77mL，5.79mmol)且将反应混合物温热至环境温度。达到环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟梯度，0至20％MeOH/DCM)纯化粗物质，得到中间体638A(382mg，1.45mmol，75％)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.73(d，J＝2.6Hz，1H)，5.09(br.s.，2H)，3.82(s，3H)，1.29(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝0.76min，MS(ESI)m/z：265.2(M+H)+。
中间体638B：1-(2-氨基-6-羟基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体638A(380mg，1.44mmol)溶于AcOH(5.75mL)和HBr(976μL，8.63mmol)并加热至回流。加热2天后，真空浓缩反应混合物，得到中间体638B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.64min，MS(ESI)m/z：251.1(M+H)+。
中间体638C：乙酸2-((2-氨基-4-特戊酰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体638B(360mg，1.44mmol)、Cs2CO3(2.81g，8.63mmol)和乙酸2-溴乙酯(397μL，3.60mmol)溶于DMF(5.75mL)。搅拌过夜后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法A，30-100％B，12分钟)纯化粗物质，得到中间体638C(139mg，0.412mmol，29％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.76min，MS(ESI)m/z：337.2(M+H)+。
中间体638D：乙酸2-((2-氯-4-特戊酰基苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将氯化铜(II)(78mg，0.577mmol)和叔丁腈(73.5μL，0.618mmol)溶于MeCN(1.65mL)并搅拌10分钟。将中间体638C(139mg，0.412mmol)溶于MeCN(2.47mL)并添加铜溶液且将反应混合物加热至60℃。2.5小时后，将反应混合物真空浓缩以除去大部分MeCN。然后将反应用EtOAc稀释，先后用1N HCl、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体638D(134mg，0.377mmol，91％)，其为橙色油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：356.1(M+H)+。
中间体638E：1-(2-氯-6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体638D(134mg，0.377mmol)溶于甲苯(2.51mL)和THF(1.26mL)并冷却至-78℃。添加DIBAL-H(1M于甲苯中，1.13mL，1.13mmol)且将反应温热至环境温度。5小时后，添加DIBAL-H(1130μl，1.130mmol)。45分钟后，将反应用饱和Rochelle盐溶液淬灭。搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc萃取。有机层进一步用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质。通过手性制备型HPLC(Chiralpak AD，16％MeOH/EtOH(50/50)/庚烷)纯化所得产物，得到中间体638E(7.2mg，0.023mmol，6.1％)，其为透明油状物：LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：316.1(M+H)+。
中间体638F：氯甲酸2-((2-氯-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体638E(7.2mg，0.023mmol)和光气溶液(15％于甲苯中，80μL，0.114mmol)溶于THF(228μL)。1.5小时后，真空浓缩反应混合物，得到中间体638F，其直接用于后续步骤。
中间体638G：(5-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-氯-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体638F(8.6mg，0.023mmol)、5-氨基吡啶-3-甲腈(9.48mg，0.080mmol)和吡啶(18.4μL，0.227mmol)溶于DCM(455μL)。45分钟后，真空浓缩反应混合物，得到中间体638G，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：461.1(M+H)+。
实施例638：
将中间体I-9(8.21mg，0.027mmol)和中间体638G(10.5mg，0.023mmol)溶于DMF(228μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.12mg，1.37μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，13.7μL，0.027mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，65-100％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例638(2.0mg，0.0033mmol，15％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(br.s.，1H)，8.66(s，1H)，8.59(s，1H)，8.46(s，1H)，8.23(br.s.，1H)，7.89(s，1H)，7.75(s，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.09(br.s.，1H)，5.35(d，J＝4.9Hz，1H)，5.24(d，J＝4.6Hz，1H)，4.49(br.s.，2H)，4.30(d，J＝11.3Hz，2H)，4.01(s，3H)，2.58(s，3H)，0.88(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：599.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例639
8-(4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲氧基喹喔啉-6-甲腈
将中间体I-38(4.16mg，0.018mmol)和中间体637A(5mg，0.015mmol)溶于DMF(151μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.742mg，0.908μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，9.08μL，0.018mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例639(2.1mg，0.0046mmol，30％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.02(s，1H)，8.93(s，1H)，8.59(s，1H)，7.69(br.s.，1H)，7.23(br.s.，1H)，5.49(br.s.，1H)，5.38(d，J＝4.0Hz，1H)，4.19(s，3H)，3.94(s，3H)，1.02(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：435.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，95％纯度。
实施例640
1-(6-乙氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体640A：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将氯化铜(II)(0.363g，2.70mmol)和叔丁腈(0.344mL，2.89mmol)溶于MeCN(7.72mL)并搅拌10分钟。将中间体638A(0.51g，1.93mmol)溶于MeCN(11.6mL)并添加铜溶液，将反应混合物加热至60℃。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体640A(211mg，0.743mmol，39％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.23(d，J＝2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝2.4Hz，1H)，3.87(s，3H)，1.30(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：284.2(M+H)+。
中间体640B：1-(2-氯-6-羟基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体640A(190mg，0.670mmol)和三溴化硼(1M于THF中，2.01mL，2.01mmol)溶于DCM(6.7mL)。2小时后，反应混合物用DCM稀释，先后用1N HCl和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体640B，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：270.1(M+H)+。
中间体640C：1-(2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-羟基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体I-1(221mg，0.872mmol)和中间体640B(196mg，0.727mmol)溶于DMF(7.27mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.6mg，0.044mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，436μL，0.872mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持40分钟。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(35.6mg，0.044mmol)且将反应混合物在微波中在100℃再加热30分钟。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体640C(182mg，0.411mmol，57％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.66(s，1H)，7.77(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.85-7.44(m，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.84(d，J＝2.6Hz，1H)，5.18(s，1H)，2.66(s，3H)，1.39(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：444.2(M+H)+。
中间体640D：1-(6-羟基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体640C(180mg，0.406mmol)与甲苯共沸并在HIVAC上储存过夜。将原料溶于THF(8.12mL)。然后添加甲醇钠(0.5M于MeOH中，554μL，2.03mmol)。1小时后，反应混合物用1N HCl稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体640D(167mg，0.411mmol，100％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.74(dd，J＝1.8，0.9Hz，1H)，7.38(d，J＝2.4Hz，1H)，6.82(d，J＝2.4Hz，1H)，5.08(s，1H)，4.12(s，3H)，2.62(s，3H)，1.39(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝I.25min，MS(ESI)m/z：408.2(M+H)+。
中间体640E：1-(6-乙氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-酮
将中间体640D(20mg，0.049mmol)溶于THF(982μL)。先后添加碳酸铯(16mg，0.049mmol)和碘乙烷(5.95μL，0.074mmol)。搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体640E，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：436.2(M+H)+。
实施例640：
将中间体640E(21mg，0.048mmol)溶于MeOH(964μL)并冷却至0℃。然后添加硼氢化钠(5.47mg，0.145mmol)。1.5小时后，将反应温热至环境温度。1.5小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，30分钟)纯化粗物质，得到实施例640(5.7mg，0.013mmol，27％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.59(s，1H)，7.88(s，1H)，7.63(br.s.，1H)，7.19(br.s.，1H)，5.47(br.s.，1H)，5.38(br.s.，1H)，4.23-4.16(m，2H)，4.15(s，3H)，2.71(s，3H)，1.46(t，J＝6.7Hz，3H)，1.01(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.40min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例641
2-(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
中间体641A：2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙酸乙酯
将2-(5-羟基-2-硝基苯基)乙酸乙酯(100mg，0.444mmol)、碳酸钾(123mg，0.888mmol)和碘甲烷(41.6μL，0.666mmol)溶于丙酮(4.44mL)。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释，先后用HCl水溶液、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体641A(102mg，0.427mmol，96％)，其为棕色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝9.0Hz，1H)，6.93(dd，J＝9.1，2.8Hz，1H)，6.82(d，J＝2.6Hz，1H)，4.21(q，J＝7.1Hz，2H)，4.02(s，2H)，3.92(s，3H)，1.29(t，J＝7.0Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：240.0(M+H)+。
中间体641B：2-(5-甲氧基-2-硝基苯基)乙醇
将中间体641A(100mg，0.418mmol)溶于甲苯(2.79mL)和THF(1.39mL)并冷却至-78℃。添加DIBAL-H(1M于甲苯中，920μL，0.920mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。1.5小时后，将反应用饱和Rochelle盐淬灭。搅拌过夜后，反应混合物用EtOAc萃取，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体641B(65mg，0.33mmol，79％)，其为黄色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝9.0Hz，1H)，6.91-6.84(m，2H)，3.99(t，J＝6.3Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.25(t，J＝6.3Hz，2H)；LC-MS：方法H，未能很好离子化。
中间体641C：2-(2-氨基-5-甲氧基苯基)乙醇
将中间体641B(65mg，0.330mmol)溶于EtOH(471μL)。先后添加钯/碳(7.02mg，6.59μmol)和甲酸铵(104mg，1.65mmol)且将反应混合物加热至回流。1小时后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体641C(54.8mg，0.328mmol，99％)，其为棕色油状物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(s，1H)，6.69(s，2H)，3.94(t，J＝6.1Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.82(t，J＝6.2Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝0.51min，MS(ESI)m/z：168.0(M+H)+。
中间体641D：2-(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
将中间体641C(55mg，0.329mmol)溶于MeCN(1.64mL)。添加硫氰酸铵(37.6mg，0.493mmol)，接着添加苄基三甲基三溴化铵(128mg，0.329mmol)。搅拌5天后，反应混合物用饱和NaHCO3稀释。反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体641D(59.9mg，0.267mmol，81％)，其为棕色固体：LC-MS：方法H，RT＝0.59min，MS(ESI)m/z：225.0(M+H)+。
中间体641E：2-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)乙醇
将氯化铜(II)(50.4mg，0.375mmol)和叔丁腈(47.7μL，0.401mmol)溶于MeCN(1.07mL)并搅拌10分钟。将中间体641D(60mg，0.268mmol)溶于MeCN(1.6mL)并添加铜溶液，将反应混合物加热至60℃。1.5小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体641E(51.6mg，0.212mmol，79％)，其为红色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，4.02(br.s.，2H)，3.88(s，3H)，3.29(t，J＝6.1Hz，2H)，2.34(br.s.，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：244.0(M+H)+。
实施例641：
将中间体I-9(14.8mg，0.049mmol)和中间体641E(10mg，0.041mmol)溶于DMF(410μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.01mg，2.46μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，24.6μL，0.049mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，40-90％B，15分钟)纯化粗物质，得到实施例641(6.4mg，0.016mmol，40％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.69(s，1H)，8.53(s，1H)，7.78(s，1H)，7.52(s，1H)，7.00(s，1H)，4.81(t，J＝5.2Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.88-3.73(m，5H)，3.30(t，J＝7.0Hz，2H)，2.62(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例642
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
中间体642A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1.93mL)。添加氢化钠(17mg，0.425mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.5M于己烷中，101μL，0.232mmol)。30分钟后，添加3-(三氟甲基)苯甲醛(50.4mg，0.289mmol)且将反应混合物温热至环境温度。达到环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体642A，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：355.0(M+H)+。
中间体642B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(3-(三氟甲基)苯基)甲醇
将中间体642A(68mg，0.192mmol)、氯化锂(8.14mg，0.192mmol)、氯化铜(II)(25.8mg，0.192mmol)和叔丁腈(22.9μL，0.192mmol)溶于MeCN(1.92mL)。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体642B(73.5mg，0.197mmol，100％)，其为红色油状物：LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：374.0(M+H)+。
实施例642：
将中间体I-9(15mg，0.050mmol)和中间体642B(22.4mg，0.060mmol)溶于DMF(250μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.45mg，3.00μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，30.0μL，0.060mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，15分钟)再纯化，得到实施例642(7.5mg，0.015mmol，29％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.78(s，1H)，8.65(s，1H)，8.17(s，1H)，7.90(s，1H)，7.87(d，J＝7.6Hz，1H)，7.67(d，J＝2.4Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.41(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝4.3Hz，1H)，6.44(d，J＝4.3Hz，1H)，4.14(s，3H)，3.94(s，3H)，2.72(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：512.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例643
(2-异丙基苯基)(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体643A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(2-异丙基苯基)甲醇
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1.93mL)。然后添加氢化钠(17mg，0.425mmol)。30分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.5M于己烷中，101μL，0.232mmol)。30分钟后，添加2-异丙基苯甲醛(42.9mg，0.289mmol)且将反应混合物温热至环境温度。达到环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体643A，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：329.1(M+H)+。
中间体643B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(2-异丙基苯基)甲醇
将中间体643A(63mg，0.192mmol)、氯化锂(8.13mg，0.192mmol)、氯化铜(II)(25.8mg，0.192mmol)和叔丁腈(22.9μL，0.192mmol)溶于MeCN(1.92mL)。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体643B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：348(M+H)+。
实施例643：
将中间体I-9(15mg，0.050mmol)和中间体643B(20.9mg，0.060mmol)溶于DMF(250μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.45mg，3.00μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，30.0μL，0.060mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，20分钟)再纯化，得到实施例643(1.7mg，0.0034mmol，6.7％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，7.80(s，1H)，7.61(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36-7.26(m，3H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，7.14-7.08(m，1H)，6.98(d，J＝4.9Hz，1H)，5.92(d，J＝5.2Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.96-3.85(m，4H)，2.60(s，3H)，1.32(d，J＝7.0Hz，3H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：486.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，96％纯度。
实施例644
1-(羟基(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲基)环丁基甲酸乙酯
中间体644A：1-(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-羰基)环丁基甲酸乙酯
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1.93mL)。然后添加氢化钠(17mg，0.425mmol)。15分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.5M于己烷中，101μL，0.232mmol)。30分钟后，添加环丁-1，1-二甲酸二乙酯(58.0mg，0.289mmol)且将反应混合物温热至环境温度。达到环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体644A，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：335.0(M+H)+。
中间体644B：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-羰基)环丁-1-甲酸乙酯
将中间体644A(64.5mg，0.193mmol)、氯化锂(8.18mg，0.193mmol)、氯化铜(II)(25.9mg，0.193mmol)和叔丁腈(23μL，0.193mmol)溶于MeCN(1.93mL)。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体644B(12mg，0.034mmol，18％)，其为白色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.16min，MS(ESI)m/z：354.1(M+H)+。
中间体644C：1-((2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(羟基)甲基)环丁-1-甲酸乙酯
在0℃将中间体644B(12mg，0.034mmol)溶于MeOH(339μL)。添加硼氢化钠(2.57mg，0.068mmol)。45分钟后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体644C，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：356.0(M+H)+。
实施例644：
将中间体I-9(12.2mg，0.040mmol)和中间体644C(12mg，0.034mmol)溶于DMF(169μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.65mg，2.02μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(20.2μL，0.040mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，22分钟)纯化粗物质，得到实施例644(3.1mg，0.0062mmol，18％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.65(s，1H)，8.47(s，1H)，7.75(s，1H)，7.55(s，1H)，7.08(d，J＝1.7Hz，1H)，5.83(d，J＝5.4Hz，1H)，5.78(d，J＝5.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.88-3.78(m，3H)，3.76(dd，J＝7.1，4.4Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.53-2.35(m，2H)，2.19(br.s.，1H)，2.08(br.s.，1H)，1.67-1.58(m，1H)，1.54(br.s.，1H)，0.87(t，J＝7.1Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：494.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，99％纯度。
实施例645
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-121(12mg，0.038mmol)、中间体I-130(18.5mg，0.045mmol)和PdCl2(dppf)(1.65mg，2.25μmol)溶于1，4-二噁烷(375μL)和Na2CO3(2M，169μL，0.338mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例645(6.6mg，0.011mmol，30％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.92(br.s.，1H)，8.82(br.s.，1H)，8.71(br.s.，2H)，8.58(s，1H)，8.15(s，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，1H)，7.93(d，J＝11.9Hz，1H)，7.90(br.s.，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.82(d，J＝6.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，2.50(s，3H)，1.39(t，J＝6.7Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：568.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，96％纯度。
实施例646
(1-(羟基甲基)环丁基)(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)甲醇
中间体646A：1-(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-羰基)环丁基甲酸甲酯
将中间体I-22(1g，3.86mmol)溶于THF(38.6mL)。然后添加氢化钠(0.340g，8.49mmol)。15分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(2.5M于己烷中，2.01mL，4.63mmol)。45分钟后，添加环丁-1，1-二甲酸二甲酯(0.892mL，5.79mmol)且将反应混合物温热至环境温度。反应达到环境温度后，其用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体646A，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：321.1(M+H)+。
中间体646B：1-(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-羰基)环丁基甲酸甲酯
将中间体646A(1.24g，3.86mmol)、氯化锂(0.164g，3.86mmol)、氯化铜(II)(0.519g，3.86mmol)和叔丁腈(0.460mL，3.86mmol)溶于MeCN(38.6mL)。2小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体646B(124mg，0.365mmol，9.5％历经2步)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.43(d，J＝2.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.68(s，3H)，2.80-2.65(m，2H)，2.64-2.50(m，2H)，2.25-2.11(m，1H)，1.94-1.80(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：340.1(M+H)+。
中间体646C：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(羟基甲基)环丁基)甲醇
在0℃将中间体646B(124mg，0.365mmol)和NaBH4(13.8mg，0.365mmol)溶于MeOH(1.82mL)。4小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，12g硅胶柱，17分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体646C(23.8mg，0.076mmol，21％)，其为透明油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝2.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.5Hz，1H)，5.41(d，J＝5.8Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.74-3.67(m，1H)，3.46-3.36(m，2H)，3.26(d，J＝5.8Hz，1H)，2.38-2.22(m，2H)，1.89(dd，J＝9.2，3.2Hz，1H)，1.82-1.72(m，2H)，1.53-1.49(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：314.1(M+H)+。
实施例646：
将中间体I-9(20.1mg，0.067mmol)和中间体646C(20mg，0.064mmol)溶于DMF(319μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.12mg，3.82μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，38.2μL，0.076mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。添加更多PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.12mg，3.82μmol)且将反应混合物在微波中在100℃再加热30分钟。通过制备型HPLC(方法D，45-95％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例646(12.4mg，0.026mmol，41％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.71(s，1H)，8.47(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.60(br.s.，1H)，7.20(br.s.，1H)，5.64(br.s.，1H)，5.51(br.s.，1H)，4.80(br.s.，1H)，4.08(s，3H)，3.47(br.s.，1H)，3.26(d，J＝5.5Hz，1H)，2.63(br.s.，3H)，2.35(br.s.，1H)，2.17(br.s.，1H)，1.79-1.55(m，4H)；LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：452.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，96％纯度。
实施例647
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-乙基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体647A：8-溴-6-氯-3-乙基喹啉
将中间体I-123(185mg，0.789mmol)、丁醛(71.1μL，0.789mmol)和甲醇钠(0.5M于MeOH中，1.74mL，0.868mmol)溶于MeOH(1.58mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体647A(192mg，0.710mmol，90％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.97(d，J＝2.2Hz，1H)，7.87-7.82(m，1H)，7.74(d，J＝2.2Hz，1H)，2.88(q，J＝7.5Hz，2H)，1.36(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：270/272(M+H)+。
中间体647B：6-氯-3-乙基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体647A(192mg，0.710mmol)、联硼酸二频那醇酯(216mg，0.852mmol)和乙酸钾(174mg，1.78mmol)溶于1，4-二噁烷(7.1mL)并通过用氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(46.4mg，0.057mmol)且将反应再脱气10分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将反应进一步用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体647B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：236.1(实测的硼酸质量，M+H)+。
实施例647：
将中间体647B(15mg，0.047mmol)、I-130(19.4mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)(2.07mg，2.83μmol)溶于1，4-二噁烷(472μL)和Na2CO3(2M，213μL，0.425mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，65-100％B，25分钟)纯化粗物质，得到实施例647(4.3mg，0.0074mmol，15％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(br.s.，1H)，9.06(d，J＝2.1Hz，1H)，8.77(d，J＝2.1Hz，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.34(s，1H)，8.28(d，J＝2.4Hz，1H)，8.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99(d，J＝11.6Hz，1H)，5.11(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.84(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，2.92(q，J＝7.4Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.40(dd，J＝6.3，4.4Hz，6H)，1.35(t，J＝7.6Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：566.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，98％纯度。
实施例648
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-124(15mg，0.050mmol)、中间体I-130(20.6mg，0.050mmol)和PdCl2(dppf)(2.2mg，3.01μmol)溶于1，4-二噁烷(501μL)和Na2CO3(2M，226μL，0.451mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-100％B，15分钟)纯化粗物质，得到实施例648(8.4mg，0.015mmol，30％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.79(d，J＝2.7Hz，1H)，8.74(br.s.，2H)，8.61(d，J＝1.5Hz，1H)，8.03(d，J＝8.2Hz，1H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，7.89-7.82(m，2H)，5.16-5.05(m，1H)，4.80(dd，J＝6.1，2.7Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.61(s，3H)，1.40(dd，J＝6.4，2.4Hz，6H)(1个甲基在溶剂下)；LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：548.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，99％纯度。
实施例649
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-乙氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-126(15mg，0.045mmol)、中间体I-130(18.5mg，0.045mmol)和PdCl2(dppf)(1.97mg，2.70μmol)溶于1，4-二噁烷(450μL)和Na2CO3(2M，202μL，0.405mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度。真空浓缩反应混合物。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，20分钟)再纯化，得到实施例649(2.5mg，0.0041mmol，9.2％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(br.s.，1H)，8.85(d，J＝2.7Hz，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.62(d，J＝2.1Hz，1H)，8.18(d，J＝2.1Hz，1H)，8.05(d，J＝8.2Hz，1H)，7.97(d，J＝11.6Hz，1H)，7.93(d，J＝2.7Hz，1H)，5.11(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.82(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.46(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40(t，J＝5.5Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：582.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，96％纯度。
实施例650
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(二氟甲氧基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-127(22mg，0.062mmol)、中间体I-130(25.4mg，0.062mmol)和PdCl2(dppf)(2.72mg，3.71μmol)溶于1，4-二噁烷(619μL)和Na2CO3(2M，278μL，0.557mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例650(3.9mg，0.0063mmol，10％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.93(br.s.，1H)，9.06(d，J＝2.4Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.72(br.s.，2H)，8.36(br.s.，2H)，8.07(d，J＝7.9Hz，1H)，7.99(d，J＝11.3Hz，1H)，7.67-7.34(m，1H)，5.11(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，4.88-4.79(m，1H)，2.55(s，3H)，1.40(t，J＝5.8Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：604.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，98％纯度。
实施例651
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体651A：8-溴-6-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)喹啉
在密封管中将中间体I-122(82mg，0.317mmol)、K2CO3(132mg，0.952mmol)和2-溴-1，1-二氟乙烷(92mg，0.634mmol)溶于丙酮(3.17mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体651A(60.4mg，0.187mmol，59％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(d，J＝2.9Hz，1H)，7.91(d，J＝2.2Hz，1H)，7.71(d，J＝2.2Hz，1H)，7.33(d，J＝2.9Hz，1H)，6.36-6.02(m，1H)，4.34(td，J＝12.8，4.0Hz，2H)；LC-MS：方法H，RT＝1.19min，MS(ESI)m/z：322/324(M+H)+。
中间体651B：6-氯-3-(2，2-二氟乙氧基)-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体651A(60.4mg，0.187mmol)、联硼酸二频那醇酯(57.1mg，0.225mmol)和乙酸钾(45.9mg，0.468mmol)溶于1，4-二噁烷(1.87mL)并通过用氩气鼓泡脱气5分钟。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(12.2mg，0.015mmol)且将反应再脱气10分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持2小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。将反应进一步用EtOAc萃取两次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体651B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：287.9(M+H)+。
实施例651：
将中间体651B(17mg，0.046mmol)、中间体I-130(18.9mg，0.046mmol)和PdCl2(dppf)(2.02mg，2.76μmol)溶于1，4-二噁烷(460μL)和Na2CO3(2M，207μL，0.414mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，45-90％，20分钟)再纯化，得到实施例651(3.6mg，0.0058mmol，13％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(br.s.，1H)，8.95(br.s.，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.67(s，1H)，8.18(s，1H)，8.11-8.03(m，2H)，7.98(d，J＝11.3Hz，1H)，6.67-6.42(m，1H)，5.11(d，J＝6.4Hz，1H)，4.82(d，J＝6.1Hz，1H)，4.60(t，J＝13.6Hz，2H)，2.55(s，3H)，1.40(t，J＝5.3Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.37min，MS(ESI)m/z：604.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例652
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-(甲基氨基)喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体652A：(8-溴-6-氯喹啉-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体I-123(100mg，0.426mmol)、甲基(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(73.9mg，0.426mmol)和甲醇钠(0.5M于MeOH中，938μL，0.469mmol)溶于MeOH(1.71mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，21分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体652A(64mg，0.172mmol，40％)，其为橙色油状物：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.02(d，J＝2.5Hz，1H)，7.99(d，J＝2.2Hz，1H)，7.90(d，J＝2.2Hz，1H)，7.76(d，J＝2.2Hz，1H)，3.42(s，3H)，1.51(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：371/373(M+H)+。
中间体652B：8-溴-6-氯-N-甲基喹啉-3-胺
将中间体652A(64mg，0.172mmol)溶于DCM(1.72mL)和TFA(66.3μL，0.861mmol)。搅拌4天后，反应混合物用DCM稀释，先后用1N NaOH、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体652B(43.4mg，0.160mmol，93％)，其为类白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(d，J＝2.9Hz，1H)，7.68(d，J＝2.2Hz，1H)，7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，6.85(d，J＝2.9Hz，1H)，4.27(br.s.，1H)，2.96(d，J＝5.1Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：271/273(M+H)+。
中间体652C：6-氯-N-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-3-胺
将中间体652B(20mg，0.074mmol)、联硼酸二频那醇酯(37.4mg，0.147mmol)、乙酸钾(18.1mg，0.184mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(4.81mg，5.89μmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(368μL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体652C，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：237.0(实测的硼酸质量，M+H)+。
实施例652：
将中间体652C(8mg，0.025mmol)、中间体I-130(10.3mg，0.025mmol)和PdCl2(dppf)(1.1mg，1.51μmol)溶于1，4-二噁烷(251μL)和Na2CO3(2M，113μL，0.226mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，40-80％，20分钟)纯化粗物质，得到实施例652(3.3mg，0.0057mmol，23％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(br.s.，1H)，8.73(br.s.，2H)，8.67(br.s.，1H)，8.39(s，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，1H)，7.99-7.91(m，2H)，7.64-7.48(m，1H)，7.14(br.s.，1H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.81(d，J＝6.1Hz，1H)，2.85(br.s.，3H)，2.55(s，3H)，1.40(d，J＝6.1Hz，6H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化；分析型HPLC方法B，98％纯度。
实施例653
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-(二氟甲基)-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-128(15mg，0.045mmol)、中间体I-130(18.4mg，0.045mmol)和PdCl2(dppf)(1.96mg，2.69μmol)溶于1，4-二噁烷(448μL)和Na2CO3(2M，201μL，0.403mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，22分钟)纯化粗物质，得到实施例653(5.1mg，0.0087mmol，19％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.91(br.s.，1H)，8.90(d，J＝2.4Hz，1H)，8.82(s，1H)，8.70(br.s.，2H)，8.30(s，1H)，8.04(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99(d，J＝8.2Hz，1H)，7.95(d，J＝11.6Hz，1H)，7.33(t，J＝44Hz，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.81(d，J＝4.0Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.49(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：584.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，99％纯度。
实施例654
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((5-氟-2-(6-(氟甲基)-3-甲氧基喹啉-8-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-129(15mg，0.047mmol)、中间体I-130(19.4mg，0.047mmol)和PdCl2(dppf)(2.08mg，2.84μmol)溶于1，4-二噁烷(473μL)和Na2CO3(2M，213μL，0.426mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例654(2.5mg，0.0043mmol，9.1％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(br.s.，1H)，8.89(d，J＝2.7Hz，1H)，8.75(d，J＝14.0Hz，3H)，8.13(s，1H)，8.07-8.00(m，2H)，7.96(d，J＝11.6Hz，1H)，5.76(d，J＝20Hz，2H)，5.12(dd，J＝6.4，2.7Hz，1H)，4.82(d，J＝3.7Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.45(s，3H)，1.46-1.34(m，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：566.1(M+H)+；分析型HPLC方法B，97％纯度。
实施例655
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氰基-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体655A：2-氨基-3-溴-5-氰基苯甲酸甲酯
将2-氨基-5-氰基苯甲酸甲酯(0.25g，1.42mmol)和NBS(0.253g，1.42mmol)溶于AcOH(2.84mL)并加热至120℃。2小时后，将反应混合物冷却至环境温度并用EtOAc稀释。然后伴随剧烈搅拌用饱和NaHCO3淬灭反应。分开两层，有机层进一步用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体655A(356mg，1.4mmol，98％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，3.95(s，3H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化
中间体655B：4-氨基-3-溴-5-(羟基甲基)苯甲腈
将中间体655A(356mg，1.4mmol)溶于THF(4.65mL)。添加硼氢化锂(60.8mg，2.79mmol)且将反应混合物加热至50℃。1小时后，反应混合物用水稀释。然后反应混合物用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，干法上样，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度，极性权重(polarweighted))纯化粗物质，得到中间体655B(106mg，0.465mmol，33％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.32(d，J＝1.8Hz，1H)，5.35(br.s.，2H)，4.73(s，2H)，1.79(br.s.，1H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化
中间体655C：4-氨基-3-溴-5-甲酰基苯甲腈
将中间体655B(106mg，0.465mmol)溶于CHCl3(3.1mL)。添加二氧化锰(243mg，2.79mmol)且将反应混合物加热至40℃.加热过夜后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体655C(88.3mg，0.392mmol，84％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.85(s，1H)，7.88-7.86(m，1H)，7.86-7.83(m，1H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化。
中间体655D：3-(苄基氧基)-8-溴喹啉-6-甲腈
将中间体655C(88.3mg，0.392mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(58.9mg，0.392mmol)和甲醇钠(0.5M，863μL，0.432mmol)溶于MeOH(1.57mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体655D(59.5mg，0.175mmol，45％)，其为黄色固体：LC-MS：方法H，RT＝1.11min，MS(ESI)m/z：339/341(M+H)+。
中间体655E：8-溴-3-羟基喹啉-6-甲腈HCl
将中间体655D(59mg，0.174mmol)和五甲基苯(181mg，1.218mmol)溶于DCM(3.48mL)并冷却至-78℃。添加三氯化硼(1M于庚烷中，452μL，0.452mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，反应混合物用己烷和1N HCl稀释并搅拌1小时。通过过滤收集固体，得到中间体655E(24.5mg，0.086mmol，49％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，MeOH4)δ8.73(d，J＝2.9Hz，1H)，8.27(d，J＝1.8Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.80min，MS(ESI)m/z：249/251(M+H)+。
中间体655F：8-溴-3-甲氧基喹啉-6-甲腈
在密封管中将中间体655E(24.5mg，0.086mmol)、K2CO3(35.6mg，0.257mmol)和碘甲烷(10.7μL，0.172mmol)溶于丙酮(858μL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体655F(21.5mg，0.082mmol，95％)，其为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.92(d，J＝2.9Hz，1H)，8.12(d，J＝1.8Hz，1H)，8.07(d，J＝1.5Hz，1H)，7.43(d，J＝2.9Hz，1H)，4.03(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：263/265(M+H)+。
中间体655G：3-甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉-6-甲腈
将中间体655F(21mg，0.080mmol)、联硼酸二频那醇酯(40.5mg，0.160mmol)、乙酸钾(19.6mg，0.200mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.21mg，6.39μmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于1，4-二噁烷(399μL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体655G，其直接用于后续步骤。
实施例655：
将中间体655G(20mg，0.064mmol)、中间体I-130(26.5mg，0.064mmol)和PdCl2(dppf)(2.83mg，3.87μmol)溶于1，4-二噁烷(645μL)和Na2CO3(2M，290μL，0.580mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。将粗物质通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化，然后通过制备型HPLC(方法D，40-80％B，20分钟)再纯化，得到实施例655(1.3mg，0.0023mmol，3.6％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.95(d，J＝2.4Hz，1H)，8.80-8.69(m，3H)，8.60(s，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.93(d，J＝11.6Hz，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，1H)，4.01(s，3H)，3.41(br.s.，3H)，1.41(t，J＝6.6Hz，6H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例656
(2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇
中间体656A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮
将中间体I-22(1g，3.86mmol)溶于THF(38.6mL)。添加NaH(0.170g，4.25mmol)。15分钟后，将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(1.93mL，4.82mmol)。30分钟后，添加1-(三氟甲基)环丁烷甲酸乙酯(2.27g，11.6mmol)且将反应混合物温热至环境温度。达到环境温度后，反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体656A，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.79min，MS(ESI)m/z：331.1(M+H)+。
中间体656B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮
将中间体656A(1.28g，3.86mmol)、氯化锂(0.164g，3.86mmol)、氯化铜(II)(0.519g，3.86mmol)和叔丁腈(0.461mL，3.86mmol)溶于MeCN(38.6mL)。3小时后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体656B(386mg，1.1mmol，29％历经2步)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.12(d，J＝2.4Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.01-2.89(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)，2.23-2.09(m，1H)，2.06-1.92(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：350.1(M+H)+。
中间体656C：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇
将中间体656B(386mg，1.104mmol)混悬于MeOH(5.52mL)并冷却至0℃。然后添加硼氢化钠(84mg，2.21mmol)。45分钟后，反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体656C(314mg，0.891mmol，81％)，其为黄色油状物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.21(d，J＝2.4Hz，1H)，7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，5.31(d，J＝8.6Hz，1H)，4.28(d，J＝8.6Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.69-2.59(m，1H)，2.39-2.25(m，2H)，2.24-2.14(m，1H)，1.99-1.86(m，1H)，1.69-1.59(m，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+。
中间体656D：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇
通过手性SFC(Chiralpak OJ-H，30x250mm，5微米，5％MeOH/95％CO2，70mL/min，150巴，40℃)纯化中间体656C(314mg，0.891mmol)，得到中间体656D(136mg，0.386mmol，43％，87.8％ee)：1H NMR和LCMS数据与中间体656C相同。实施例656：
将中间体I-121(20mg，0.063mmol)、中间体656D(22mg，0.063mmol)和PdCl2(dppf)(2.75mg，3.75μmol)溶于1，4-二噁烷(626μL)和Na2CO3(2M，282μL，0.563mmol)并加热至100℃。2小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，60-100％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例656(6.7mg，0.013mmol，21％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.88(d，J＝2.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.18(s，1H)，7.93(d，J＝2.1Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.33(s，1H)，5.94(s，1H)，4.00(s，3H)，3.90(s，3H)，3.42-3.36(m，1H)，2.70(d，J＝8.5Hz，1H)，2.21-2.12(m，2H)，2.09(d，J＝5.8Hz，1H)，1.83(d，J＝9.8Hz，1H)，1.56(dd，J＝10.5，5.3Hz，1H)；LC-MS：方法H，RT＝1.32min，MS(ESI)m/z：509.0(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例657
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3，6-二甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体657A：5-甲氧基-2-硝基苯甲酰氯
将5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(3.9g，19.78mmol)溶于DCM(39.6mL)。在环境温度先后添加草酰氯(13.8mL，27.7mmol)和DMF(0.153mL，1.98mmol)。1.5小时后，真空浓缩反应混合物，得到中间体657A，其直接用于后续步骤.
中间体657B：5-甲氧基-2-硝基苯甲酸乙酯
将中间体657A(4.26g，19.8mmol)溶于甲醇钠(0.5M于MeOH中，59.3mL，29.6mmol)。添加THF(60mL)以有助于溶解度。搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩，用EtOAc稀释并先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体657B(3.43g，15.2mmol，77％)，其为黄色油状物(注意：使最终的萃取溶液静置过夜，此时甲酯与乙酯交换)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.04(d，J＝9.0Hz，1H)，7.06-7.04(m，1H)，7.04-6.99(m，1H)，4.41(q，J＝7.0Hz，2H)，3.92(s，3H)，1.37(t，J＝7.2Hz，3H)
中间体657C：2-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯
将中间体657B(3.43g，15.2mmol)溶于EtOH(21.8mL)。先后添加钯/碳(0.324g，0.305mmol)和甲酸铵(4.80g，76mmol)且将反应混合物加热至回流。3小时后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体657C(2.85g，14.6mmol，96％)，其为橙色油状物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(d，J＝3.1Hz，1H)，6.95(dd，J＝8.9，3.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.8Hz，1H)，5.40(br.s.，2H)，4.34(q，J＝7.3Hz，2H)，3.77(s，3H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.76min，MS(ESI)m/z：196(M+H)+。
中间体657D：2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲酸乙酯
将中间体657C(0.5g，2.56mmol)和NBS(0.456g，2.56mmol)溶于AcOH(5.12mL)。3小时后，将反应伴随剧烈搅拌用饱和NaHCO3淬灭。分开两层，有机层进一步先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，40g硅胶柱，27分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体657D(236mg，0.861mmol，34％)，其为黄色油状物：1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.46(d，J＝2.8Hz，1H)，7.30(d，J＝3.0Hz，1H)，5.98(br.s.，2H)，4.38(q，J＝7.1Hz，2H)，3.78(s，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.05min，MS(ESI)m/z：274/276(M+H)+。
中间体657E：(2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯基)甲醇
将中间体657D(236mg，0.861mmol)溶于THF(2.87mL)。添加硼氢化锂(37.5mg，1.72mmol)且将反应混合物加热至50℃。2小时后，反应混合物用水稀释并搅拌30分钟。并不是所有硼氢化锂都已溶解，所以小心地添加浓HCl以加速淬灭过程。然后反应混合物用EtOAc萃取三次。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体657E(188mg，0.808mmol，94％)，其为橙色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.03(d，J＝2.9Hz，1H)，6.71(d，J＝2.9Hz，1H)，4.68(s，2H)，4.35(br.s.，2H)，3.76(s，3H)，1.72(br.s.，1H)；LC-MS：方法H，RT＝0.68min，MS(ESI)m/z：232/234(M+H)+。
中间体657F：2-氨基-3-溴-5-甲氧基苯甲醛
将中间体657E(186mg，0.801mmol)溶于CHCl3(5.34mL)。添加二氧化锰(418mg，4.81mmol)且将反应混合物加热至40℃。加热过夜后，反应混合物经硅藻土过滤并真空浓缩，得到中间体657F(167mg，0.724mmol，90％)，其为红色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.82(s，1H)，7.36(d，J＝2.9Hz，1H)，7.04(d，J＝2.9Hz，1H)，6.35(br.s.，2H)，3.82(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.90min，MS(ESI)m/z：230/232(M+H)+。
中间体657G：3-(苄基氧基)-8-溴-6-甲氧基喹啉
将中间体657F(165mg，0.717mmol)、2-(苄基氧基)乙醛(108mg，0.717mmol)和甲醇钠(0.5M于MeOH中，1.58mL，0.789mmol)溶于MeOH(2.87mL)并加热至回流。加热过夜后，反应混合物用饱和NH4Cl稀释，在真空中部分浓缩并用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，0至100％EtOAc/己烷的梯度)纯化粗物质，得到中间体657G(210mg，0.610mmol，85％)：LC-MS：方法H，RT＝1.10min，MS(ESI)m/z：344/346(M+H)+。
中间体657H：8-溴-6-甲氧基喹啉-3-醇HCl
将中间体657G(210mg，0.610mmol)和五甲基苯(633mg，4.27mmol)溶于DCM(12.2mL)并冷却至-78℃。然后添加三氯化硼(1M于庚烷中，1.59mL，1.59mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，反应混合物用己烷和1N HCl稀释并搅拌1小时。通过抽滤收集固体，得到中间体657H(38.9mg，0.134mmol，22％)，其为棕色固体：1H NMR(400MHz，MeOH4)δ8.54(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(d，J＝2.4Hz，1H)，7.77(d，J＝2.4Hz，1H)，7.39(d，J＝2.4Hz，1H)，3.97(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：254/256(M+H)+。
中间体657I：8-溴-3，6-二甲氧基喹啉
在密封管中将中间体657H(38.9mg，0.134mmol)、K2CO3(55.5mg，0.402mmol)和碘甲烷(16.7μL，0.268mmol)溶于丙酮(1.34mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体657I(32mg，0.119mmol，89％)，其为黄褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.22(d，J＝2.9Hz，1H)，6.93(d，J＝2.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝0.93min，MS(ESI)m/z：268/270(M+H)+。
中间体657J：3，6-二甲氧基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体657I(32mg，0.119mmol)、联硼酸二频那醇酯(60.6mg，0.239mmol)、乙酸钾(29.3mg，0.298mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(7.80mg，9.55μmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于1，4-二噁烷(597μL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体657J，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.66min，MS(ESI)m/z：234.2(实测的硼酸质量，M+H)+。
实施例657：
将中间体657J(18mg，0.057mmol)、中间体I-130(23.5mg，0.057mmol)和PdCl2(dppf)(2.51mg，3.43μmol)溶于1，4-二噁烷(571μL)和Na2CO3(2M，257μL，0.514mmol)并加热至100℃。2小时后，将反应混合物冷却至环境温度。真空浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例657(6.2mg，0.011mmol，19％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(br.s.，1H)，8.82-8.64(m，3H)，8.33(br.s.，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.96(d，J＝11.6Hz，1H)，7.87(br.s.，1H)，7.55(br.s.，1H)，5.12(d，J＝4.9Hz，1H)，4.81(br.s.，1H)，3.99(s，6H)，2.56(s，3H)，1.40(d，J＝5.8Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：565.9(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例658
吡啶-4-基氨基甲酸2-((4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
中间体658A：1-(2-氯-6-(2-羟基乙氧基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体638D(19.4mg，0.055mmol)溶于甲苯(363μL)和THF(182μL)并冷却至-78℃。然后添加DIBAL-H(1M于甲苯中，164μL，0.164mmol)且将反应混合物缓慢温热至环境温度。搅拌过夜后，然后添加另外50μL DIBAL。2.5小时后，将反应用饱和Rochelle盐淬灭。反应混合物用EtOAc萃取。有机层进一步用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体658A(28.3mg，0.090mmol，100％)，其为橙色油状物，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：316.2(M+H)+。
中间体658B：氯甲酸2-((2-氯-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体658A(24mg，0.076mmol)和光气溶液(15％于甲苯中，268μL，0.380mmol)溶于THF(760μL)。30分钟后，真空浓缩反应混合物，得到中间体658B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝1.17min，MS(ESI)m/z：378.0(M+H)+。
中间体658C：吡啶-4-基氨基甲酸2-((2-氯-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)苯并[d]噻唑-6-基)氧基)乙基酯
将中间体658B(14mg，0.037mmol)、吡啶-4-胺(12.2mg，0.130mmol)和二异丙基乙基胺(64.6μL，0.370mmol)溶于DCM(740μL)。30分钟后，真空浓缩反应混合物，得到中间体658C，其直接用于后续步骤：LC-MS：方法H，RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：436.1(M+H)+。
实施例658：
将中间体I-9(13.2mg，0.044mmol)和中间体658C(16mg，0.037mmol)溶于DMF(367μL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.8mg，2.2μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加碳酸钠(2M，22μL，0.044mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至100℃且保持30分钟。通过制备型HPLC(方法D，55-100％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例658(3.3mg，0.0057mmol，16％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.29(s，1H)，8.72(s，1H)，8.52(s，1H)，8.38(d，J＝5.8Hz，2H)，7.81(s，1H)，7.64(d，J＝2.1Hz，1H)，7.45(d，J＝6.1Hz，2H)，7.15(d，J＝2.1Hz，1H)，5.42(d，J＝4.6Hz，1H)，5.31(d，J＝4.9Hz，1H)，4.53(br.s.，2H)，4.42-4.23(m，2H)，4.07(s，3H)，3.35(s，1H)，2.64(s，3H)，0.94(s，9H)；LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：574.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，99％纯度。
实施例659
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体659A：8-溴-3-(二氟甲氧基)-6-甲基喹啉
将中间体I-125E(100mg，0.42mmol)和K2CO3(290mg，2.1mmol)混悬于DMF(4.2mL)并加热至100℃。然后添加2-氯-2，2-二氟乙酸钠(256mg，1.68mmol)。1.5小时后，将反应混合物冷却至环境温度，用水稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，24g硅胶柱，19分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体659A(58mg，0.201mmol，48％)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.85(d，J＝2.5Hz，1H)，7.93(d，J＝1.7Hz，1H)，7.81(d，J＝2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.88-6.47(m，1H)，2.56(s，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：288/290(M+H)+。
中间体659B：3-(二氟甲氧基)-6-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体659A(58mg，0.201mmol)、联硼酸二频那醇酯(102mg，0.403mmol)、乙酸钾(49.4mg，0.503mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(13.2mg，0.016mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(1.01mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体659B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.82min，MS(ESI)m/z：254.0(实测的硼酸质量，M+H)+。
实施例659：
将中间体659B(15mg，0.045mmol)、中间体I-130(18.4mg，0.045mmol)和PdCl2(dppf)(1.96mg，2.69μmol)溶于1，4-二噁烷(448μL)和Na2CO3(2M，201μL，0.403mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，45-90％B，20分钟)纯化粗物质，得到实施例659(8.7mg，0.015mmol，33％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.98(br.s.，1H)，8.77(br.s.，1H)，8.74(br.s.，2H)，8.29(br.s.，1H)，8.06(d，J＝7.6Hz，1H)，8.00(br.s.，1H)，7.96(d，J＝11.3Hz，1H)，7.66-7.32(m，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.82(d，J＝5.8Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.55(s，3H)，1.40(br.s.，6H)；LC-MS：方法H，化合物未离子化；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例660
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(3-乙氧基-6-甲基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体660A：8-溴-3-乙氧基-6-甲基喹啉
在密封管中将中间体I-125E(100mg，0.364mmol)、K2CO3(151mg，1.09mmol)和碘乙烷(114mg，0.728mmol)溶于丙酮(3.64mL)并加热至50℃。加热过夜后，反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体660A(105mg，0.394mmol，100％)，其为黄色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(d，J＝2.9Hz，1H)，7.76(d，J＝1.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.30(d，J＝2.9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，2H)，2.52(s，3H)，1.54(t，J＝6.9Hz，3H)；LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：266/268(M+H)+。
中间体660B：3-乙氧基-6-甲基-8-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹啉
将中间体660A(100mg，0.376mmol)、联硼酸二频那醇酯(191mg，0.752mmol)、乙酸钾(92mg，0.939mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(24.6mg，0.030mmol)在HIVAC上储存15分钟，然后溶于无水1，4-二噁烷(1.88mL)并通过用氩气鼓泡脱气15分钟。将反应混合物在微波中加热至130℃且保持40分钟。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体660B，其直接用于后续反应：LC-MS：方法H，RT＝0.70min，MS(ESI)m/z：232.0(实测的硼酸质量，M+H)+。
实施例660：
将中间体660B(15mg，0.048mmol)、中间体I-130(19.7mg，0.048mmol)和PdCl2(dppf)(2.1mg，2.87μmol)溶于1，4-二噁烷(479μL)和Na2CO3(2M，216μL，0.431mmol)并加热至100℃。1小时后，将反应混合物冷却至环境温度并真空浓缩。通过制备型HPLC(方法D，50-100％B，15分钟)纯化粗物质，得到实施例660(7.2mg，0.013mmol，27％)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.77(br.s.，1H)，8.74(br.s.，2H)，8.60(br.s.，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.94(d，J＝11.6Hz，1H)，7.85(br.s.，2H)，5.11(d，J＝6.1Hz，1H)，4.80(d，J＝5.5Hz，1H)，4.33-4.20(m，2H)，2.61(s，3H)，2.55(s，3H)，1.46(t，J＝6.6Hz，3H)，1.40(d，J＝5.5Hz，6H)；LC-MS：方法H，RT＝1.04min，MS(ESI)m/z：562.2(M+H)+；分析型HPLC方法B，100％纯度。
实施例661
5-(苯并呋喃-2-基)-2-乙氧基-7-甲基喹喔啉
中间体661A：N-(2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)-N-[(叔丁氧基)羰基]氨基甲酸叔丁酯
将2-溴-4-甲基-6-硝基苯胺(3g，12.98mmol)、DMAP(0.159g，1.298mmol)和Boc2O(7.54ml，32.5mmol)溶于THF(21.64ml)并搅拌过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，80g硅胶柱，29分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体661A(5.41g，12.54mmol，97％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，MeOH4)δ7.90(s，2H)，2.47(s，3H)，1.36(s，18H)。LC-MS：方法H，RT＝1.10min，化合物未离子化。
中间体661B：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)(叔丁氧基羰基)氨基)乙酸甲酯
将中间体661A(5.41g，12.54mmol)溶于DCM(20.91ml)并添加TFA(1.933ml，25.09mmol)。将反应混合物在室温搅拌45分钟。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3淬灭，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗物质再溶于DMF(20.91ml)。添加Cs2CO3(10.22g，31.4mmol)并搅拌15分钟。添加溴乙酸甲酯(1.387ml，15.05mmol)并再搅拌15分钟。反应混合物用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过柱色谱(ISCO，120g硅胶柱，29分钟，梯度0至50％EtOAc/己烷)纯化粗物质，得到中间体661B(4.58g，11.36mmol，91％产率)，其为黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79-7.54(m，2H)，4.55(d，J＝17.3Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.68(s，3H)，2.43(s，3H)，1.56-1.53(m，3H)，1.42-1.33(m，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.02min，化合物未离子化。
中间体661C：2-((2-溴-4-甲基-6-硝基苯基)氨基)乙酸甲酯
将中间体661B(4.58g，11.36mmol)溶于HCl/二噁烷(14.20ml，56.8mmol)并在室温搅拌5小时。将反应混合物浓缩，得到中间体661C(3.55g，11.71mmol，100％产率)，其为黄色固体。未经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝2.8Hz，2H)，4.56(d，J＝17.3Hz，1H)，4.05(d，J＝17.6Hz，1H)，3.69(s，3H)，2.43(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：303.1(M+H)+。
中间体661D：5-溴-7-甲基-3，4-二氢喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体661C(3.55g，11.71mmol)溶于MeOH(42.6ml)。先后添加浓HCl(3.90ml，46.8mmol)和二水合氯化亚锡(II)(10.57g，46.8mmol)且将反应加热至65℃且保持2.5小时。将反应混合物冷却至环境温度，用10N NaOH中和并用盐水和EtOAc稀释。混合物经硅藻土过滤且将两层分开。有机层先后用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体661D(2.30g，9.54mmol，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.75(br.s.，1H)，6.95(s，1H)，6.52(s，1H)，4.29(br.s.，1H)，4.04(d，J＝1.3Hz，2H)，2.22(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.78min，MS(ESI)m/z：241.1(M+H)+。
中间体661E：5-溴-7-甲基喹喔啉-2(1H)-酮
将中间体661D(2.30g，9.54mmol)混悬于MeOH(27.7ml)。先后添加NaOH(28.6ml，28.6mmol)和H2O2(5.01ml，57.2mmol)且将反应混合物在室温搅拌48小时。反应用饱和Na2SO3淬灭。然后将反应用饱和NaHCO3稀释并用EtOAc萃取三次。合并的有机层经硅藻土过滤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。然后将化合物用EtOAc研磨，得到中间体661E(1.32g，5.52mmol，57.9％产率)，其为类白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.16(s，1H)，7.49(s，1H)，7.09(s，1H)，2.40(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.75min，MS(ESI)m/z：239.0(M+H)+。
中间体661F：5-溴-2-乙氧基-7-甲基喹喔啉
将中间体661E(0.050g，0.209mmol)溶于DMF(1mL)。向该溶液中添加Cs2CO3(0.341g，1.046mmol)且将反应混合物搅拌5分钟。然后添加碘乙烷(0.017mL，0.209mmol)并使反应混合物至室温且保持48小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在制备型HPLC(使用溶剂A：10％MeOH/90％H2O/0.1％TFA和溶剂B90％MeOH/10％H2O/0.1％TFA，在Phenomenex AXIA C1830×100mm上，10分钟梯度和5分钟保持时间，流速为40mL/min)上纯化，得到中间体661F(0.012g，0.045mmol，21.48％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，7.52-7.47(m，1H)，7.11(s，1H)，4.30(q，J＝7.2Hz，2H)，2.51(s，3H)，1.38(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.87min，MS(ESI)m/z：267.0(M+H)+。
实施例661：
将中间体661F(0.012g，0.045mmol)和苯并呋喃-2-基硼酸(10.91mg，0.067mmol)溶于甲苯(0.674ml)和EtOH(0.225ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.201mg，2.70μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加Na2CO3(0.027ml，0.054mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至120℃且保持30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，经微米滤器过滤并真空浓缩。通过制备型LC(Axia Luna 5u C1830x100mm柱，10分钟梯度，20至100％B，A，A＝10∶90∶0.1MeOH∶H2O∶TFA，B＝90∶10∶0.1MeOH∶H2O∶TFA)纯化粗物质，得到实施例661(0.88mg，2.75μmol，6.11％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.13(d，J＝2.0Hz，1H)，8.07(d，J＝0.8Hz，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝1.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.35-7.29(m，1H)，7.28-7.22(m，1H)，4.56(q，J＝7.0Hz，2H)，2.62(s，3H)，1.50(t，J＝7.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：305.1(M+H)+。
实施例662
(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸4-甲氧基苯基酯
中间体662A：(2-((2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体I-138A(0.250g，0.729mmol)溶于DMF(7.29ml)。添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(0.196g，0.875mmol)和Cs2CO3(1.187g，3.64mmol)且将反应混合物在40℃搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释并分开两层。有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用40g柱，0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应，得到中间体662A(0.074g，0.228mmol，31.3％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.54(s，1H)，5.01(br.s.，2H)，4.33(t，J＝5.2Hz，2H)，3.52(d，J＝4.8Hz，2H)，2.49(d，J＝0.7Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.28-1.24(m，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.83min，MS(ESI)m/z：325.2(M+H)+。
中间体662B：(2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将溴化铜(II)(0.087g，0.388mmol)和叔丁腈(0.046ml，0.388mmol)溶于MeCN(0.912ml)并搅拌10分钟。将中间体662A(0.074g，0.228mmol)溶于MeCN(1.369ml)并添加铜溶液。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na+SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体662B(0.080g，0.206mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.66(d，J＝0.9Hz，1H)，4.39(t，J＝5.3Hz，2H)，3.54(d，J＝5.1Hz，2H)，2.63(d，J＝0.9Hz，3H)，1.45(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：388.1(M+H)+。
中间体662C：(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体I-9(0.062g，0.206mmol)和中间体662B(0.080g，0.206mmol)溶于DMF(1ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.10mg，0.012mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并在24g ISCO柱(用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到中间体662C(0.048g，0.100mmol，48.4％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.77-7.72(m，1H)，6.70(d，J＝0.7Hz，1H)，4.47(t，J＝5.2Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.58(d，J＝4.8Hz，2H)，2.79(d，J＝0.7Hz，3H)，2.66(s，3H)，1.53(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.36min，MS(ESI)m/z：482.1(M+H)+。
中间体662D：2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙胺
在室温向中间体662C(0.048g，0.100mmol)于DCM(1)中的混合物中添加2，6-卢剔啶(0.035ml，0.299mmol)，接着添加TMS-OTf(0.072ml，0.399mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用NaHCO3稀释并用EtOAc萃取。合并的有机层用盐水稀释，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体662D(0.036g，0.094mmol，95％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.53(s，1H)，7.74(d，J＝0.9Hz，1H)，6.72(d，J＝0.9Hz，1H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，4.12(s，3H)，3.12(t，J＝5.3Hz，2H)，2.79(d，J＝0.9Hz，3H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：382.1(M+H)+。
实施例662：
将中间体662D(0.020g，0.052mmol)溶于DCM(0.350ml)和THF(0.175ml)。向溶液中添加氯甲酸4-甲氧基苯基酯(0.029g，0.157mmol)，接着添加DIEA(0.092ml，0.524mmol)。将溶液在室温搅拌过夜。将反应混合物浓缩并混悬于2mL热DMSO，过滤并通过制备型HPLC(方法D，70％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例662(0.0027g，5.08μmol，9.69％产率)：MS(ESI)m/z：532.2(M+H)+。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.76(br.s.，1H)，8.59(br.s.，1H)，7.94-7.85(m，2H)，7.03(d，J＝8.0Hz，2H)，6.79-6.67(m，2H)，4.47(br.s.，2H)，4.11(br.s.，3H)，3.76(br.s.，4H)，3.67(br.s.，2H)，2.77(br.s.，3H)，2.67(br.s.，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：532.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例663
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
中间体663A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1930μl)。添加NaH(8.49mg，0.212mmol)且将反应混合物搅拌5分钟。将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(101μl，0.232mmol)并搅拌30分钟。添加四氢-2H-吡喃-4-甲醛(44.0mg，0.386mmol)且将反应混合物温热至环境温度。反应混合物用EtOAc稀释并先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体663A(0.05g，0.170mmol，88％)。未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝0.56min，MS(ESI)m/z：295.2(M+H)+。
中间体663B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
将氯化铜(II)(0.044g，0.329mmol)和叔丁腈(0.039ml，0.329mmol)溶于MeCN(0.775ml)并搅拌10分钟。将中间体663A(0.057g，0.194mmol)溶于MeCN(1.162ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷梯度，在24g柱上)上纯化，得到中间体663B(0.020g，0.064mmol，32.9％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(d，J＝2.4Hz，1H)，6.95(d，J＝2.4Hz，1H)，4.72(t，J＝7.6Hz，1H)，3.97(d，J＝6.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.46-3.34(m，3H)，3.27(td，J＝11.8，2.2Hz，1H)，1.28-1.23(m，2H)，0.94-0.81(m，2H)。LC-MS：方法H，RT＝0.56min，MS(ESI)m/z：314.1(M+H)+。
实施例663：
将中间体I-9(9.57mg，0.032mmol)和中间体663B(0.010，0.032mmol)溶于DMF(1ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.561mg，1.912μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物浓缩并混悬于2mL热DMSO，过滤并通过制备型HPLC(方法D，30％至70％B，25分钟)纯化，得到实施例663(0.0044g，9.45μmol，29.7％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，7.82(br.s.，1H)，7.59(br.s.，1H)，7.16(br.s.，1H)，5.48-5.31(m，2H)，4.08(br.s.，3H)，3.88-3.86(m，3H)，3.78(d，J＝9.8Hz，1H)，3.27-3.16(m，2H)，2.64(br.s.，3H)，2.00(br.s.，1H)，1.71(d，J＝11.8Hz，1H)，1.45(t，J＝12.6Hz，3H)，1.19(d，J＝12.5Hz，2H)。LC-MS：方法H，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：452.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例664
(6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲醇
中间体664A：(2-氨基-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮
将中间体I-22(50mg，0.193mmol)溶于THF(1930μl)。添加NaH(8.49mg，0.212mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(101μl，0.232mmol)，将反应混合物搅拌30分钟。添加1-(三氟甲基)环丁烷甲酸甲酯(35.1mg，0.193mmol)且将反应混合物温热至环境温度。将反应混合物搅拌10分钟并用水和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc回萃水层。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体664A(0.023g，0.191mmol，33％)。LC-MS：方法H，RT＝0.77min，MS(ESI)m/z：331.2(M+H)+。
中间体664B：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲酮
将氯化铜(II)(0.042g，0.309mmol)和叔丁腈(0.037ml，0.309mmol)溶于MeCN(0.727ml)并搅拌10分钟。将中间体664A(0.060g，0.182mmol)溶于MeCN(1.090ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％梯度的EtOAc/己烷)上纯化，得到中间体664B(0.025g，0.036mmol，19.68％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：350.1(M+H)+。
中间体664C：(2-氯-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)(1-(三氟甲基)环丁基)甲醇
将中间体664B(0.035g，0.100mmol)溶于MeOH(1.00ml)并冷却至0℃。将硼氢化钠(3.79mg，0.100mmol)加到烧瓶中且将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc回萃水层3次。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体664C(0.030g，0.085mmol，85％产率)，其为白色固体。未经进一步纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：352.1(M+H)+。
实施例664：
将中间体I-9(0.065g，0.216mmol)和中间体664B(0.076g，0.216mmol)溶于DMF(2.160ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(10.59mg，0.013mmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。使用Lux 5u Cellulose-4，21×250mm，5微米柱(35％EtOH/65％CO2，UV 220nm)分离对映异构体，得到实施例664(10.7mg，0.021mmol，9.61％产率)，其为单一对映异构体(99％对映异构体过量)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(s，1H)，8.48(d，J＝2.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.37(d，J＝2.4Hz，1H)，7.03(d，J＝2.2Hz，1H)，5.81(d，J＝9.2Hz，1H)，5.34(d，J＝9.2Hz，1H)，4.13(s，3H)，3.92(s，3H)，2.73(s，2H)，2.65(s，3H)，2.35(s，4H)，1.88(s，1H)。LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：490.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度
实施例665至677
使用针对实施例663或实施例664和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例678
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
向中间体I-132(17mg，0.037mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加2-甲基嘧啶-5-胺(8.02mg，0.073mmol)，接着添加吡啶(0.030mL，0.367mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用0.2mL MeOH淬灭。将反应混合物浓缩并再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至100％B，20分钟)纯化，得到实施例678(5.9mg，10.58μmol，28.8％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.97(br.s.，1H)，8.71(br.s.，2H)，8.63-8.59(m，1H)，8.44(s，1H)，8.37(d，J＝10.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，5.26(br.s.，1H)，4.79(d，J＝10.7Hz，1H)，4.57-4.44(m，1H)，4.05(s，3H)，3.44(br.s.，3H)，2.58(s，3H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.45min，MS(ESI)m/z：536.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例679至702
使用针对实施例678和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。如果需要，通过用90％MeOH、9.9％水和0.1％TFA的溶液或MeOH/HCl(20/1)溶液处理受保护的化合物完成甲硅烷基保护基团的除去，得到期望化合物。
实施例708
(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
向中间体I-134(17mg，0.036mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加6-氨基苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(10.70mg，0.071mmol)，接着添加吡啶(0.029mL，0.356mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用0.2mL MeOH淬灭。将反应混合物浓缩并再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，40至80％B，20分钟)纯化，得到实施例708(6mg，9.96μmol，27.9％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.56(br.s.，1H)，8.53(s，1H)，8.44(s，1H)，8.35(d，J＝10.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.09(br.s.，1H)，6.91(d，J＝7.6Hz，1H)，5.64(d，J＝6.4Hz，1H)，5.13(d，J＝6.4Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.54-3.38(m，1H)，2.59(s，3H)，1.45(d，J＝6.4Hz，3H)，1.40-1.35(m，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：591.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例709至731
使用针对实施例708和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。如果需要，通过用90％MeOH、9.9％水和0.1％TFA的溶液或MeOH/HCl(20/1)溶液处理受保护的化合物完成甲硅烷基保护基团的除去，得到期望化合物。
实施例733
吡啶-3-基氨基甲酸(R)-1-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
向中间体I-138(10mg，0.022mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加吡啶-3-胺(7.18mg，0.076mmol)，接着添加DIEA(0.038mL，0.218mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用0.2mL MeOH淬灭。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至100％B，15分钟)纯化，得到实施例733(3.5mg，6.57μmol，30.2％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.54(s，1H)，8.19(br.s.，1H)，7.89(br.s.，1H)，7.82(s，1H)，7.30(d，J＝7.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，5.24(br.s.，1H)，4.65-4.41(m，2H)，4.08(s，3H)，2.72(s，3H)，2.63(s，3H)，1.39(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：517.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例734至740
使用针对实施例733和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例741
(6-((2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
向实施例689(0.012g，0.021mmol)于THF(0.207ml)中的混悬液中添加1-氨基-2-甲基丙-2-醇(0.029ml，0.622mmol)，接着添加氯化镁(0.020g，0.207mmol)。将反应小瓶密封并加热至65℃过夜。反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至100％B，21分钟)纯化，得到实施例741(0.0011g，1.713μmol，8.26％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.15(br.s.，1H)，8.60(br.s.，1H)，8.55(s，1H)，8.45(s，1H)，8.35(d，J＝11.0Hz，1H)，8.26(br.s.，1H)，8.04(d，J＝7.9Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，5.28(br.s.，1H)，4.89(d，J＝10.1Hz，1H)，4.50(dd，J＝11.7，5.6Hz，1H)，4.06(s，3H)，3.23(dd，J＝11.1，6.3Hz，2H)，2.59(s，3H)，1.43(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08(d，J＝5.8Hz，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：636.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例742至749
使用针对实施例741和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例750
(6-(((S)-2-羟基丙基)氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
向实施例715(0.030g，0.051mmol)于THF(0.506ml)中的混悬液中添加(S)-1-氨基丙-2-醇(0.114g，1.519mmol)，接着添加氯化镁(0.047g，0.510mmol)。将反应小瓶密封并加热至65℃过夜。反应混合物用EtOAc稀释并经硅藻土过滤。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，35至100％B，20分钟)纯化，得到实施例750(0.0129g，0.020mmol，40.1％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.51(d，J＝8.2Hz，1H)，8.41(s，2H)，8.31(d，J＝10.7Hz，2H)，7.99(br.s.，1H)，7.89(t，J＝7.3Hz，1H)，7.73(s，1H)，5.77(d，J＝6.7Hz，1H)，5.12(d，J＝6.4Hz，1H)，4.91(s，1H)，4.05(s，3H)，3.77-3.69(m，1H)，3.38-2.96(m，2H)，2.57(s，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)，1.08-0.98(m，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，)：MS(ESI)m/z：636.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例751至761
使用针对实施例741和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例762
N-(2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基)-4-甲基苯磺酰胺
向中间体662D(15mg，0.039mmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加DIEA(0.069mL，0.393mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(9.00mg，0.047mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用0.2ml MeOH淬灭。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，65至100％B，22分钟)纯化，得到实施例762(7.52mg，0.014mmol，35.7％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.70(s，1H)，8.52(s，1H)，7.89(t，J＝5.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，6.72(s，1H)，4.31(t，J＝5.5Hz，2H)，4.08(s，3H)，3.21(d，J＝5.5Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.63(s，3H)，2.35(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，)：MS(ESI)m/z：536.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例763
6-氟-5-甲氧基-2-(2-(甲氧基甲基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
中间体763A：5-溴-3-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶
将3-氟-2-甲氧基-4-甲基吡啶(0.500g，3.54mmol)溶于AcOH(17.71ml)。接着添加溴(0.219ml，4.25mmol)和乙酸钠(0.581g，7.09mmol)且将反应混合物加热至80℃过夜。将反应小心地用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。将有机层先后用1N NaOH、水和盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体763A(0.450g，2.045mmol，57.7％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.02min，MS(ESI)m/z：220.1(M+H)+。
中间体763B：N-苄基-5-氟-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺
添加中间体763A(0.450g，2.045mmol)、碘化亚铜(I)(0.078g，0.409mmol)、碳酸钾(0.424g，3.07mmol)和L-脯氨酸(0.094g，0.818mmol)。将反应混合物置于真空下并用氩气回填。将固体溶于DMSO(20.45ml)并搅拌5分钟。向反应中添加苄胺(0.268ml，2.454mmol)且将反应混合物加热至80℃过夜。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用40g柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到中间体763B(0.123g，0.499mmol，24.42％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.27(m，6H)，4.33(d，J＝5.1Hz，2H)，3.93(s，3H)，3.48(br.s.，1H)，2.12(d，J＝2.2Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.99min，MS(ESI)m/z：247.2(M+H)+。
中间体763C：5-氟-6-甲氧基-4-甲基吡啶-3-胺
将中间体763B(0.150g，0.609mmol)溶于MeOH(6.09ml)并添加钯/碳(0.130g，0.122mmol)。将反应置于真空下并用用氩气回填三次。将反应混合物置于真空下并用氢气(1.228mg，0.609mmol)回填三次。将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到中间体763C(0.074g，0.474mmol，78％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41(s，1H)，3.94(s，3H)，3.33(br.s.，1H)，2.13(d，J＝2.0Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.55min，MS(ESI)m/z：MS(ESI)m/z：157.0(M+H)+。
中间体763D：6-氟-5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-2-胺
将硫氰酸钾(0.046g，0.474mmol)溶于乙酸(1.137ml)并冷却至0℃。将中间体763C(0.074g，0.474mmol)溶于乙酸(0.379ml)并滴加。将溴(0.049ml，0.948mmol)溶于乙酸(0.379ml)并滴加到反应混合物中。将反应混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物减压浓缩。所得残余物用水稀释并用1N NaOH中和。水溶液用EtOAc萃取3次。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体763D(0.099g，0.464mmol，98％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.71min，MS(ESI)m/z：MS(ESI)m/z：214.1(M+H)+。
中间体763E：2-溴-6-氟-5-甲氧基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶
将溴化铜(II)(0.178g，0.797mmol)和叔丁腈(0.095ml，0.797mmol)溶于MeCN(1.876ml)并搅拌10分钟。将中间体763D(0.100g，0.469mmol)溶于MeCN(2.81ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc稀释，先后用1N HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化，得到中间体763E(0.098g，0.354mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.06(s，1H)，2.60(d，J＝2.2Hz，1H)。LC-MS：方法H，RT＝1.13min，MS(ESI)m/z：MS(ESI)m/z：277.1(M+H)+。
实施例763：
将中间体I-2(0.017g，0.054mmol)和中间体763E(0.015g，0.054mmol)溶于DMF(1ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.65mg，3.25μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。接着添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，20分钟)纯化，得到实施例763(0.0008g，1.831μmol，3.38％产率)：LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：385.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：88％纯度。
实施例764
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
将实施例712(50mg，0.084mmol)溶于THF(1mL)并冷却至-78℃。向该混合物中添加二异丁基氢化铝(1M于甲苯中)(0.253mL，0.253mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。将反应在-78℃用1mL 1M HCl溶液淬灭。将反应混合物解冻至室温并搅拌总计30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤，然后经MgSO4干燥并经SiO2胶垫过滤。将滤液浓缩并再经受相同反应条件。反应混合物用饱和Rochelle盐稀释并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并分开两层。水层用EtOAc回萃3次，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到实施例764(24.2mg，0.042mmol，49.8％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.91-8.84(m，2H)，8.58(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.01(d，J＝10.3Hz，1H)，7.85-7.74(m，1H)，6.69-6.53(m，1H)，5.75(dd，J＝6.5，2.5Hz，1H)，5.27(dd，J＝6.6，2.6Hz，1H)，4.82(d，J＝4.8Hz，2H)，4.16(s，3H)，3.49(s，1H)，2.67(s，3H)，1.50(t，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，)：MS(ESI)m/z：566.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例765
(6-(2-羟基丙-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
将实施例715(0.045g，0.076mmol)于THF(1mL)中的溶液冷却至-78℃。添加甲基溴化镁(0.101mL，0.304mmol)且将混合物温热至室温。将混合物搅拌1小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。通过ISCO(使用24g柱，用0-70％EtOAc/DCM洗脱)纯化，得到实施例765(0.015g，0.025mmol，33.3％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.56(d，J＝1.8Hz，2H)，8.37(s，1H)，7.98(d，J＝10.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.31(s，2H)，6.59(br.s.，1H)，5.66(br.s.，1H)，5.23(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.13(s，3H)，2.65(s，3H)，1.48(d，J＝6.6Hz，3H)，1.46(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(s，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：593.2(M+H)+。
将甲基酮(6-乙酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯也从反应中分离，其为将在下面使用的中间体765A(0.020g，0.035mmol 35％产率)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：577.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例766
(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体765A(0.020g，0.035mmol)溶于THF(0.347ml)并冷却至-78℃。向冷却的反应混合物中添加DIBAL-H/甲苯(0.087ml，0.087mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物温热至室温并添加饱和Rochelle盐溶液。将混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，15分钟，然后保持6分钟)纯化，得到外消旋产物。将反应进一步纯化(35％EtOH/65％CO2，运行15分钟，Lux 5u Cellulose-4，21×250mm，5微米柱，流速为45mL/min，150巴，40℃且将UV检测设定为220nm)，得到实施例766(3.3mg，5.48μmol，15.78％产率)，其为第一个洗脱的异构体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.79(br.s.，1H)，8.63(br.s.，1H)，8.48(s，2H)，8.37(d，J＝10.7Hz，1H)，7.80(s，2H)，5.64(d，J＝4.9Hz，1H)，5.15(d，J＝5.8Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.56-3.48(m，3H)，2.61(s，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：579.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例767
(6-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体765A(0.020g，0.035mmol)溶于THF(0.347ml)并冷却至-78℃。向经冷却的反应中添加DIBAL-H/甲苯(0.087ml，0.087mmol)且将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物温热至室温并添加饱和Rochelle盐溶液。将反应混合物搅拌过夜。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，15分钟，然后保持6分钟)纯化，得到外消旋产物。将反应如上进一步纯化(35％EtOH/65％CO2，运行15分钟，Lux 5u Cellulose-4，21×250mm，5微米柱，流速为45mL/min，150巴，40℃且将UV检测设定为220nm)，得到实施例767(2.9mg，4.66μmol，13.4％产率)，其为第二个洗脱的异构体：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80-9.64(m，1H)，8.63(s，1H)，8.48(s，2H)，8.37(d，J＝10.7Hz，1H)，7.80(s，2H)，7.43-7.35(m，1H)，5.69-5.60(m，1H)，5.22-5.10(m，1H)，4.64(d，J＝6.4Hz，1H)，4.07(s，3H)，3.55(br.s.，4H)，2.61(s，3H)，1.45(d，J＝6.7Hz，3H)，1.38(d，J＝6.7Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：579.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例768
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
将实施例689(50mg，0.086mmol)溶于THF(1mL)并冷却至-78℃。向该混合物中添加二异丁基氢化铝(1M于甲苯中)(0.259mL，0.259mmol)并搅拌30分钟。将反应在-78℃用1mL1M HCl溶液淬灭。将反应混合物解冻至室温并搅拌总计30分钟。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤，然后经MgSO4干燥并经SiO2胶垫过滤以除去铝酸盐。将滤液浓缩并再经受相同反应条件。反应混合物用饱和Rochelle盐稀释并搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释并分开两层。水层用EtOAc回萃3次，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)上纯化反应，得到实施例768(19.60mg，0.034mmol，39.1％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.88(br.s.，2H)，8.59(s，1H)，8.57(s，1H)，8.03(d，J＝10.3Hz，1H)，7.81(s，1H)，6.67(br.s.，1H)，5.44(dt，J＝6.3，3.0Hz，1H)，4.89-4.78(m，3H)，4.57(d，J＝6.2Hz，1H)，4.16(s，3H)，3.50(br.s.，1H)，2.68(s，3H)，1.53(d，J＝6.4Hz，3H)。MS(ESI)m/z：552.1(M+H)+。LC-MS：方法H，RT＝1.12min，MS(ESI)m/z：552.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例769
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-121(15mg，0.047mmol)、中间体I-135(21.26mg，0.052mmol)和PdCl2(dppf)(2.061mg，2.82μmol)溶于二噁烷(469μl)和Na2CO3(211μl，0.422mmol)并在油浴中加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将反应混合物浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至100％B，15分钟)纯化，得到实施例769(7.2，12.65mmol，2.70E+04％产率)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81(br.s.，1H)，8.77(br.s.，1H)，8.68(br.s.，2H)，8.55(s，1H)，8.41(d，J＝10.7Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.93(br.s.，1H)，5.73(d，J＝6.4Hz，1H)，5.13(d，J＝6.1Hz，1H)，4.00(s，3H)，2.46(s，3H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)，1.38(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.42，MS(ESI)m/z：569.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％
实施例770至775
使用针对实施例769和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。如果需要，通过用90％MeOH、9.9％水和0.1％TFA的溶液或MeOH/HCl(20/1)溶液处理受保护的化合物完成甲硅烷基保护基团的除去，得到期望化合物。
实施例776
(5-氟吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体776A：(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
将中间体I-121(75mg，0.235mmol)、中间体I-133(64.7mg，0.235mmol)和PdCl2(dppf)(10.30mg，0.014mmol)溶于二噁烷(2347μl)和Na2CO3(1056μl，2.112mmol)并在油浴中加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，先后用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用0-100％EtOAc/DCM，在24g柱上)上纯化，得到中间体776A(0.054g，0.124mmol，53.0％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(dd，J＝16.2，2.5Hz，2H)，8.02(d，J＝10.3Hz，1H)，7.85(d，J＝2.4Hz，1H)，7.41(d，J＝2.9Hz，1H)，5.48-5.35(m，1H)，4.22-4.10(m，1H)，4.03(s，3H)，2.56-2.47(m，1H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.6Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：433.9(M+H)+。
中间体776B：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体776A(0.054g，0.124mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.439mL，0.622mmol)且将混合物在室温搅拌过夜。完全除去溶剂，得到中间体776B(0.062g，0.112mmol，90％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.39min MS(ESI)m/z：495.9(M+H)+。
实施例776：
将5-氟吡啶-3-胺(3.39mg，0.030mmol)和吡啶(0.016mL，0.201mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体776B(0.010g，0.020mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩，再溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，25至100％B，15分钟)纯化，得到实施例776(0.0072g，0.013mmol，62.5％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.07(br.s.，1H)，8.76(s，1H)，8.54(s，1H)，8.44-8.37(m，2H)，8.18(s，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(br.s.，1H)，5.71(d，J＝6.1Hz，1H)，5.17(d，J＝5.2Hz，1H)，4.00(s，3H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，1.41(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：572.0(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例777至791
使用针对实施例776和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。如果需要，通过用90％MeOH、9.9％水和0.1％TFA的溶液或MeOH/HCl(20/1)溶液处理受保护的化合物完成甲硅烷基保护基团的除去，得到期望化合物。
实施例792
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体792A：5-(((((2R，3S)-3-((6-氟-2-(3-甲氧基-6-甲基喹啉-8-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
将中间体I-124(6.56mg，0.022mmol)、中间体I-141(10mg，0.022mmol)和PdCl2(dppf)(0.963mg，1.316μmol)溶于二噁烷(219μl)并添加3M Na2CO3水溶液(99μl，0.197mmol)。将反应混合物在油浴中加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将反应物质溶于DCM并过滤。在4g ISCO柱(使用0-100％EtOAc/DCM)上纯化，得到中间体792A(7.5mg，0.013mmol，57.7％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：593.1(M+H)+。
实施例792：
将中间体792A(7.5mg，0.013mmol)溶于THF(127μl)并一次性添加硼氢化锂(0.276mg，0.013mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将残余物溶于THF且将空气鼓泡通过反应直至溶剂蒸发。将反应物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至90％B，15分钟)纯化，得到实施例792(1.7mg，2.95μmol，23.32％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.96(br.s.，1H)，8.80(br.s.，2H)，8.74(br.s.，1H)，8.57(br.s.，1H)，8.41(d，J＝10.7Hz，1H)，7.88(d，J＝10.4Hz，2H)，5.70(br.s.，1H)，5.17(br.s.，1H)，4.49(br.s.，2H)，4.00(br.s.，3H)，3.84-3.34(m，1H)，2.61(br.s.，3H)，1.54-1.34(m，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：565.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例793
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体793A：5-(((((2R，3S)-3-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
将中间体I-121(7.01mg，0.022mmol)、中间体I-141(10mg，0.022mmol)和PdCl2(dppf)(0.963mg，1.316μmol)溶于二噁烷(219μl)并添加3M Na2CO3水溶液(99μl，0.197mmol)。将反应混合物在油浴中加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将反应物质溶于DCM并过滤。在ISCO(使用0-100％EtOAc/DCM，在4g柱上)上纯化，得到中间体793A(5.9mg，0.0096mmol，44％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：613.1(M+H)+。
实施例793：
将中间体793A(5.9mg，0.009mmol)溶于THF(127μl)并一次性添加硼氢化锂(0.276mg，0.013mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将残余物溶于THF且将空气鼓泡通过反应直至溶剂蒸发。将反应物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至90％B，15分钟)纯化，得到实施例793(1.1mg，1.79μmol，19％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.94(br.s.，1H)，8.91-8.71(m，2H)，8.58(br.s.，1H)，8.45(d，J＝10.1Hz，1H)，8.21(br.s.，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.70(d，J＝14.3Hz，1H)，5.71(br.s.，1H)，5.17(br.s.，1H)，4.48(br.s.，2H)，4.00(br.s.，3H)，3.43-3.28(m，1H)，1.52-1.36(m，6H)。LC-MS：方法H，RT＝0.95min，MS(ESI)m/z：585.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例794
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体794A：(R)-5-((((1-((2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
将中间体I-121(7.23mg，0.022mmol)、中间体I-142(10mg，0.022mmol)和PdCl2(dppf)(0.963mg，1.316μmol)溶于二噁烷(219μl)并添加3M Na2CO3水溶液(99μl，0.197mmol)。将反应混合物在油浴中加热至100℃且保持2小时。将反应混合物冷却至环境温度，用EtOAc稀释，用水洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将该物质溶于DCM并过滤。在ISCO(使用0-100％EtOAc/DCM，在4g柱上)上纯化，得到中间体792A(4.5mg，0.0075mmol，33％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：599.1(M+H)+。
实施例794：
将中间体794A(4.5mg，0.008mmol)溶于THF(127μl)并一次性添加硼氢化锂(0.276mg，0.013mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。将残余物溶于THF且将空气鼓泡通过反应直至溶剂蒸发。将混合物溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，45至90％B，15分钟)纯化，得到实施例794(0.8mg，1.33μmol，18％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.08(br.s.，1H)，8.84(d，J＝18.0Hz，3H)，8.59(br.s.，1H)，8.48(d，J＝9.8Hz，1H)，8.22(br.s.，1H)，7.96(br.s.，1H)，5.30(br.s.，1H)，4.84(d，J＝11.9Hz，1H)，4.60-4.54(m，1H)，4.51(br.s.，2H)，4.01(br.s.，3H)，3.41-3.23(m，1H)，1.43(br.s.，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.96min，MS(ESI)m/z：571.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例795
(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((4-氯-2-(6-氯-3-甲氧基喹啉-8-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-97(10.83mg，0.035mmol)和吡啶(0.019mL，0.236mmol)溶于DCM(2mL)。向该溶液中添加中间体I-143(0.0125g，0.024mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩并溶于2mL 1∶1 THF∶MeOH溶液并添加CSA(5.48mg，0.024mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时。添加TEA(0.033mL，0.236mmol)以淬灭CSA，将反应混合物浓缩并溶于2mL DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50至100％B，20分钟)纯化，得到实施例795(0.0075g，0.012mmol，49.0％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.80(br.s.，1H)，8.82(d，J＝2.1Hz，1H)，8.59(br.s.，3H)，8.18(s，1H)，8.05(d，J＝7.3Hz，1H)，7.92(br.s.，1H)，5.11(d，J＝4.9Hz，1H)，4.86(br.s.，1H)，4.23(br.s.，2H)，3.99(s，3H)，3.68(d，J＝4.9Hz，2H)，3.34(br.s.，1H)，1.41(dd，J＝15.3，6.1Hz，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：647.9(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例796至804
使用针对实施例795和上述实施例所述的方法制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例806
1-(6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体806A：4-溴-6-氟苯并[d]噻唑-2-胺
将2-溴-4-氟苯胺(0.54g，2.84mmol)溶于MeCN(14.21ml)。将硫氰酸铵(0.324g，4.26mmol)加到反应混合物中，接着添加苄基三甲基三溴化铵(1.108g，2.84mmol)且将反应混合物搅拌12小时。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液稀释，通过抽滤收集固体并用水洗涤，得到中间体806A(0.700g，2.84mmol，100％)。1H NMR(400MHz，MeOH4)δ7.41(dd，J＝8.0，2.5Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)。LC-MS：方法H，RT＝0.81min，MS(ESI)m/z：247/249(M+H)+。
中间体806B：1-(2-氨基-6-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体806A(50mg，0.202mmol)溶于THF(2024μl)。添加NaH(8.90mg，0.223mmol)且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃并添加BuLi(106μl，0.243mmol)。将反应混合物搅拌30分钟。添加特戊醛(17.43mg，0.202mmol)且将反应混合物温热至环境温度。将反应混合物搅拌10分钟，然后用水和EtOAc稀释。分开两层并用EtOAc回萃水层。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体806B(0.064g，0.151mmol，75％产率)。不经进一步即以60％纯的混合物纯化使用。LC-MS：方法H，RT＝0.56min，MS(ESI)m/z：255.2(M+H)+。
中间体806C：1-(2-氯-6-氟苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将氯化铜(II)(0.058g，0.434mmol)和叔丁腈(0.052ml，0.434mmol)溶于MeCN(1.022ml)并搅拌10分钟。将中间体806B(0.065g，0.256mmol)溶于MeCN(1.533ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层且将有机层用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％梯度的EtOAc/己烷)上纯化粗物质，得到中间体806C(0.008g，0.029mmol，11.43％产率)，其为白色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：274.1(M+H)+。
实施例806：
将中间体I-9(8.77mg，0.029mmol)和中间体806C(0.008g，0.029mmol)溶于DMF(0.292ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.432mg，1.753μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至100％B，20分钟)纯化，得到实施例806(0.0032g，0.007mmol，24％％产率)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，8.55(s，1H)，7.92(d，J＝7.9Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.32(d，J＝10.4Hz，1H)，5.46(br.s.，1H)，4.07(s，3H)，2.64(s，3H)，0.95(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：412.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：92％纯度。
实施例807
1-(5-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体807A：2-溴-7-(二溴甲基)-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶
将中间体I-16(0.250g，0.965mmol)溶于CCl4(3mL)并先后添加NBS(0.859g，4.82mmol)和AIBN(0.048g，0.289mmol)。将反应混合物在回流搅拌12小时。将反应混合物冷却并用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用1N HCl洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体807A(0.125g，0.300mmol，31％)，其为未经纯化即使用。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：416.9(M+H)+。
中间体807B：1-(2-溴-5-甲氧基噻唑并[5，4-b]吡啶-7-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
将中间体807A(0.125g，0.458mmol)溶于THF(4.58ml)并在-78℃添加叔丁基氯化镁(0.267g，2.288mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温。反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭且将反应混合物用EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体807B(0.034g，0.103mmol，22.43％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.72(s，1H)，4.78(d，J＝8.1Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.79(d，J＝8.4Hz，1H)，0.96(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.18min，MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
实施例807：
将中间体I-9(0.034g，0.115mmol)和中间体806B(0.038g，0.115mmol)溶于DMF(1.147ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(5.62mg，6.88μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，60至100％B，17分钟)纯化，得到实施例807(13.7mg，0.032mmol，27.8％产率)：1HNMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.73(s，1H)，8.52(s，1H)，7.84(s，1H)，6.95(s，1H)，5.53(d，J＝4.6Hz，1H)，5.32(d，J＝4.6Hz，1H)，4.09(s，3H)，3.99(s，3H)，2.65(s，3H)，0.97(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：425.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：99％纯度。
实施例808
6-甲氧基-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-4-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑
中间体808A：2-溴-6-甲氧基-4-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑
将中间体I-20D(0.100g，0.365mmol)溶于THF(3.65ml)并添加氢化钠(0.022g，0.547mmol)。将反应混合物搅拌10分钟并添加MeI(0.034ml，0.547mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱)上纯化粗反应混合物，得到中间体808A(0.037g，0.129mmol，35.5％产率)，其为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20(s，2H)，4.96(s，2H)，3.90(s，3H)，3.53(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：287.9(M+H)+。
实施例808：
将中间体I-9(10mg，0.033mmol)和中间体808A(8.12mg，0.033mmol)溶于DMF(0.333ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.632mg，1.999μmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，70至100％B，25分钟)纯化，得到实施例808(0.0046g，0.012mmol，36％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.58(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(d，J＝2.4Hz，1H)，7.14(s，1H)，5.04(s，2H)，4.09(s，3H)，3.89(s，3H)，2.65(s，3H)，2.56(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.31min，MS(ESI)m/z：382.12(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例809
2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[4，5-c]吡啶
中间体809A：2-氯噻唑并[4，5-c]吡啶
将氯化铜(II)(0.445g，3.31mmol)和叔丁腈(0.669ml，5.62mmol)溶于MeCN(13.23ml)并搅拌10分钟。将噻唑并[4，5-c]吡啶-2-胺(0.500g，3.31mmol)溶于MeCN(19.84ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌1.5小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用40g柱，用EtOAc/己烷的0-100％梯度)上进行纯化，得到中间体809A(0.125g，0.733mmol，22.15％产率)。LC-MS：方法H，RT＝0.51min，MS(ESI)m/z：170.9(M+H)+。
实施例809：
将中间体I-9(17.59mg，0.059mmol)和中间体809A(10mg，0.059mmol)溶于DMF(0.586ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(2.87mg，3.52μmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，20至25％B，25分钟)纯化，得到实施例809(1.3mg，4.22μmol，7.19％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.51(br.s.，1H)，8.77(s，1H)，8.69(s，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.41(br.s.，1H)，7.95(s，1H)，4.10(s，3H)，2.67(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：309.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例810
吡啶-3-基氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
中间体810A：乙酸2-((2-氨基-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体I-131A(1.394g，4.02mmol)溶于DMF(40.2ml)并先后添加Cs2CO3(7.85g，24.10mmol)和乙酸2-溴乙酯(0.805g，4.82mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将反应混合物加热至40℃并搅拌12小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体810A(0.540g，1.991mmol，49.6％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，J＝10.6Hz，1H)，5.16(br.s.，2H)，4.64-4.57(m，2H)，4.50-4.42(m，2H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.69min，MS(ESI)m/z：272.1(M+H)+。
中间体810B：乙酸2-((2-氯-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将氯化铜(II)(0.455g，3.38mmol)和叔丁腈(0.403ml，3.38mmol)溶于MeCN(7.96ml)且将混合物搅拌10分钟。将中间体810A(0.540g，1.991mmol)溶于MeCN(11.94ml)并添加铜溶液。将反应混合物在60℃搅拌2.5小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层，有机层用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。在ISCO(使用12g柱，用0-100％梯度的EtOAc/己烷)上纯化，得到中间体810B(0.306g，1.053mmol，52.9％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝9.7Hz，1H)，4.71-4.64(m，2H)，4.52-4.45(m，2H)，2.10(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.01min，MS(ESI)m/z：291.0(M+H)+。
中间体810C：乙酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体I-9(20.65mg，0.069mmol)和中间体810B(20mg，0.069mmol)溶于DMF(0.688ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(3.37mg，4.13μmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。在ISCO(使用12g柱，用0-100％EtOAc/DCM洗脱)上纯化，得到中间体810C(0.039g，0.055mmol，79％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.28min，MS(ESI)m/z：428.9(M+H)+。
中间体810D：2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙醇
在室温向中间体810C(0.039g，0.091mmol)于THF(1mL)和MeOH(0.333mL)中的混悬液中添加NaOH(0.273mL，0.273mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。混合物用EtOAc和1N HCl稀释。分开两层，有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体810D(0.050g，0.129mmol，100％产率)，其为白色固体。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：386.9(M+H)+。
中间体810E：氯甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
在室温向中间体810D(0.050g，0.129mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.456mL，0.647mmol)且将混合物搅拌3小时。除去全部溶剂，得到中间体810E(0.058g，0.129mmol，100％产率)，其为黄色固体。该物质不经纯化立即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：448.8(M+H)+。
实施例810：
将吡啶-3-胺(0.012g，0.129mmol)和吡啶(0.105mL，1.292mmol)溶于DCM(2mL)。添加中间体810E(0.058g，0.129mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物减压浓缩并在ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷，在12g柱上)上纯化。通过制备型HPLC(方法D，35至75％B，25分钟，在75％保持4分钟)进一步纯化反应混合物，得到实施例810(0.0052g，10.06μmol，7.79％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.73(s，1H)，8.62(br.s.，1H)，8.56(s，1H)，8.46(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.88(br.s.，2H)，7.33(br.s.，1H)，4.79(br.s.，2H)，4.57(br.s.，2H)，4.10(s，3H)，2.64(br.s.，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：507.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：98％纯度。
实施例811
(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氨基甲酸2-((6-氟-2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
向中间体810E(7.5mg，0.017mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加6-氟-5-甲基吡啶-3-胺(7.38mg，0.058mmol)，接着添加DIPEA(0.029mL，0.167mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应用0.2mL MeOH淬灭。将反应混合物浓缩，溶于DMF并过滤。通过制备型HPLC(方法D，50至100％B，20分钟，在100％保持5分钟)纯化反应，得到实施例811(0.0052g，9.37μmol，56.1％产率)：LC-MS：方法H，RT＝1.22min，MS(ESI)m/z：539.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例812
(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)氨基甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
中间体812A：乙酸2-((2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将乙酸2-((2-氨基-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯(0.050g，0.146mmol)溶于DMF。添加乙酸2-溴甲酯(0.058g，0.350mmol)和Cs2CO3(0.237g，0.729mmol)且将反应混合物在40℃搅拌18小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。分开两层。有机层用盐水洗涤用硫酸钠干燥并减压浓缩。在ISCO(使用24g柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应混合物，得到中间体812A(0.044g，0.165mmol，56.5％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.53-6.53(m，1H)，5.01(br.s.，2H)，4.52-4.48(m，2H)，4.44-4.39(m，2H)，2.49(d，J＝0.7Hz，3H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.72min，MS(ESI)m/z：268.2(M+H)+。
中间体812B：乙酸2-((2-溴-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将溴化铜(II)(0.063g，0.280mmol)和叔丁腈(0.033mL，0.280mmol)溶于MeCN(0.658mL)并搅拌10分钟。将中间体812A(0.044g，0.165mmol)溶于MeCN(0.988mL)并添加铜溶液。反应混合物用EtOAc和水稀释。有机层用1N HCl洗涤，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到中间体812B(0.046g，0.139mmol，84％产率)：1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ6.69(d，J＝0.9Hz，1H)，4.57-4.53(m，2H)，4.44-4.41(m，2H)，2.63(d，J＝0.9Hz，3H)，2.09(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.07min，MS(ESI)m/z：331.0(M+H)+。
中间体812C：乙酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
将中间体I-9(0.042g，0.140mmol)和中间体812B(0.046g，0.140mmol)溶于DMF(1mL)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(6.86mg，8.40μmol)并通过用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100mL，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。在ISCO(使用24g柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)上纯化反应，得到中间体812C(0.021g，0.049mmol，35.4％产率)，其为类白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)，7.75(s，1H)，6.74(s，1H)，4.63(dd，J＝5.8，3.6Hz，2H)，4.51-4.43(m，2H)，4.13(s，3H)，2.79(s，3H)，2.66(s，3H)，2.11(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：425.1(M+H)+。
中间体812D：2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙醇
在室温向中间体812C(0.143g，0.337mmol)于THF(3mL)和MeOH(1mL)中的混悬液中添加NaOH(1.011mL，1.011mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和1N HCl稀释。有机层用水洗涤，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到中间体812D(0.120g，0.314mmol，93％产率)，其为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ8.61(s，1H)，8.58(s，1H)，7.78(s，1H)，6.82(s，1H)，4.48-4.45(m，2H)，4.40-4.36(m，1H)，4.13(s，3H)，3.94-3.90(m，2H)，2.77(s，3H)，2.66(s，3H)。LC-MS：方法H.RT＝1.15min，MS(ESI)m/z：383.9(M+H)+。
中间体812E：氯甲酸2-((2-(2-甲氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-7-甲基噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)乙基酯
向中间体812D(0.025g，0.065mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.231mL，0.327mmol)且将混合物搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，得到中间体812E(0.030g，0.067mmol，100％产率)，其为黄色固体。其未经任何纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.35min，MS(ESI)m/z：444.7(M+H)+。
实施例812：
向中间体812E(20mg，0.045mmol)于DCM(1mL)和THF(0.5mL)中的溶液中添加6-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺(14.81mg，0.157mmol)，接着添加DIEA(0.079mL，0.450mmol)。将混合物搅拌1小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。合并的有机层用盐水洗涤并真空浓缩。反应混合物用DMSO稀释，过滤并通过制备型HPLC(方法D，55％至100％B，20分钟)纯化，得到实施例812(0.0057g，5.61μmol，12.48％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.05(br.s.，1H)，8.63(s，1H)，8.56(br.s.，1H)，8.50(s，1H)，7.92(br.s.，1H)，7.83(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.63(d，J＝3.3Hz，1H)，7.55(d，J＝4.8Hz，1H)，7.12(t，J＝3.9Hz，1H)，6.90(s，1H)，4.66(br.s.，2H)，4.52(br.s.，2H)，4.06(s，3H)，2.72(s，3H)，2.62(s，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.21min，MS(ESI)m/z：585.5(M+H)+。分析型HPLC方法B：97％纯度。
实施例813
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体813A：(R)-1-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
将中间体I-1(0.483g，1.903mmol)和中间体I-131(0.500g，1.903mmol)溶于DMF(19.03ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.093g，0.114mmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到棕色油状物。通过ISCO(使用0-70％梯度的EtOAc/己烷，在120g柱上，历经15分钟)纯化，得到中间体813A(0.591g，1.354mmol，71.1％产率)：1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝1.7Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.04(d，J＝10.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝1.8，1.0Hz，1H)，7.83-7.53(m，1H)，4.58(dd，J＝10.7，2.8Hz，1H)，4.47-4.37(m，1H)，4.34(br.s.，1H)，2.71(s，3H)，1.61-1.53(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.24min，MS(ESI)m/z：437.1(M+H)+。
中间体813B：(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-醇
中间体813A(0.035g，0.080mmol)溶于THF(2ml)并添加乙醇钠(0.040ml，0.080mmol，2M于EtOH中)。将反应混合物搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体813B(0.030g，0.058mmol，80％产率)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.30min，MS(ESI)m/z：415.1(M+H)+。
中间体813C：氯甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
向中间体813B(0.030g，0.058mmol)于THF(3mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.511mL，0.724mmol)且将混合物搅拌12小时。除去全部溶剂且将样品在真空下储存过夜，得到中间体813C(0.035g，0.066mmol，91％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.42min，MS(ESI)m/z：477.1(M+H)+。
实施例813：
将2-甲基嘧啶-5-胺(13.73mg，0.126mmol)和吡啶(0.068mL，0.839mmol)溶于DCM(3mL)。添加中间体813C(40mg，0.084mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并通过ISCO(使用12g柱，用0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化，得到实施例813(0.0203g，0.035mmol，41.8％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(br.s.，2H)，8.55(t，J＝2.3Hz，1H)，8.50(d，J＝2.6Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(d，J＝0.9Hz，1H)，7.74(s，1H)，6.55(br.s.，1H)，5.75(dd，J＝6.5，3.4Hz，1H)，5.39(dd，J＝6.5，3.4Hz，1H)，4.57(d，J＝7.0Hz，3H)，2.64(s，3H)，1.52(d，J＝1.5Hz，3H)，1.50(s，3H)，1.48(d，J＝1.5Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：550.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：95％纯度。
实施例814
(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体814A：(2-(2-羟基乙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
将中间体I-97(16.95mg，0.063mmol)和吡啶(0.034mL，0.419mmol)溶于DCM(3mL)。添加中间体813C(20mg，0.042mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.56min，MS(ESI)m/z：710.3(M+H)+。
实施例814：
将中间体814A(0.009g，0.013mmol)溶于THF(2mL)并添加2mL 90％MeOH、10％水、0.1％TFA。将反应混合物搅拌12小时。将反应混合物浓缩，溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50％至100％B，19分钟，6分钟保持时间)纯化，得到实施例814(7.7mg，0.013mmol，100％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.81-9.74(m，1H)，8.61-8.52(m，3H)，8.41(br.s.，1H)，8.33(d，J＝10.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，5.67(br.s.，1H)，5.24(br.s.，1H)，4.93-4.87(m，1H)，4.80(d，J＝9.8Hz，1H)，4.48(q，J＝6.8Hz，5H)，4.20(d，J＝5.2Hz，3H)，2.57(s，3H)，1.45-1.38(m，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.20min，MS(ESI)m/z：596.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例815
(2-((R)-2-羟基丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
中间体815A：(2-((R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙氧基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丙-2-基酯
将中间体I-103(0.020g，0.069mmol)和吡啶(0.051mL，0.629mmol)溶于DCM(2mL)。添加中间体813C(0.030g，0.063mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并在ISCO(使用24g柱，用0-100％EtOAc/己烷洗脱，历经15分钟)上纯化，得到中间体815A(28.3mg，0.039mmol，62.1％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.08-9.05(m，2H)，8.56(d，J＝2.0Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.01(d，J＝10.3Hz，1H)，7.77(s，1H)，6.80(s，1H)，5.87-5.73(m，1H)，5.28(dd，J＝6.6，2.9Hz，1H)，4.68-4.54(m，1H)，4.09(s，2H)，2.67(s，3H)，1.54-1.48(m，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.58min，MS(ESI)m/z：724.0(M+H)+。
实施例815：
将中间体815A(0.0283g，0.039mmol)溶于THF(1mL)和EtOH(1mL)。向溶液中添加4MHCl/二噁烷(1mL，110mmol)且将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩，溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50％至100％B，20分钟，10分钟保留时间)纯化，得到实施例815(0.0145g，0.024mmol，60.8％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.86-9.73(m，1H)，8.62-8.53(m，3H)，8.44(br.s.，1H)，8.36(d，J＝10.7Hz，1H)，7.74(s，1H)，5.69(br.s.，1H)，5.26(br.s.，2H)，4.83(d，J＝10.1Hz，1H)，4.50(q，J＝7.0Hz，4H)，4.29(d，J＝7.6Hz，1H)，4.04(d，J＝12.8Hz，1H)，3.93(br.s.，1H)，3.52-3.46(m，3H)，2.59(s，3H)，1.47-1.40(m，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.23min，MS(ESI)m/z：610.1(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例816
(2-(羟基甲基)嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
中间体816A：(2R，3S)-3-((2-(2-(二氟甲氧基)-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
将中间体I-1(0.075g，0.285mmol)和中间体I-133(0.082g，0.285mmol)溶于DMF(2.95ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.012g，0.018mmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到棕色油状物。通过ISCO(使用0-100％EtOAc/己烷梯度，在24g柱上，历经15分钟)纯化，得到中间体816A(0.050g，0.111mmol，37.6％产率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝1.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.03(d，J＝10.1Hz，1H)，7.89-7.49(m，2H)，5.41(dd，J＝6.5，3.0Hz，1H)，4.26-4.08(m，1H)，2.49(d，J＝4.6Hz，1H)，1.46(d，J＝6.4Hz，3H)，1.33(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：451.1(M+H)+。
中间体816B：(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-醇
将中间体816A(0.100g，0.222mmol)溶于THF(2ml)并添加乙醇钠(0.111ml，0.222mmol，2M于EtOH中)。将反应混合物在室温搅拌2小时。反应混合物用水和EtOAc稀释。分开两层，有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩，得到中间体816B(0.090g，0.210mmol，95％产率)。未经进一步纯化即用于下一步。LC-MS：方法H，RT＝1.25min，MS(ESI)m/z：429.1(M+H)+。
中间体816C：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基酯
在室温向中间体816B(0.025g，0.058mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加15％光气/甲苯(0.206mL，0.292mmol)且将混合物在室温搅拌12小时。除去全部溶剂且将样品在真空下储存过夜，得到中间体816C(0.029g，0.053mmol，90％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法H，RT＝1.43min，MS(ESI)m/z：490.0(M+H)+。
中间体816D：5-(((((2R，3S)-3-((2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-氟噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基)氧基)丁-2-基)氧基)羰基)氨基)嘧啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基嘧啶-2-甲酸甲酯(10.29mg，0.067mmol)和吡啶(0.049mL，0.611mmol)溶于DCM(2mL)。添加中间体816C(0.030g，0.061mmol)，其为于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物减压浓缩并在ISCO(使用24g柱，用0-100％EtOAc洗脱，历经15分钟)上纯化，得到中间体816D(24.6mg，0.040mmol，66.3％产率)，其为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.47(d，J＝1.8Hz，3H)，8.44(s，1H)，7.91(d，J＝10.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.13(s，1H)，5.70-5.60(m，1H)，5.31(br.s.，1H)，2.56(s，3H)，1.41(d，J＝6.8Hz，5H)，1.17(s，3H)，0.07-0.11(m，6H)。LC-MS：方法H，RT＝1.27min，MS(ESI)m/z：608.0(M+H)+。
实施例816：
将中间体816D(39mg，0.064mmol)溶于THF(1mL)并冷却至-78℃。将二异丁基氢化铝(1M于甲苯中)(0.193mL，0.193mmol)加到经冷却的混合物中且将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物在-78℃用1mL 1M HCl溶液淬灭。将所得稠厚橙色沉淀物(sludge)解冻至室温并搅拌总计30分钟直至溶液变成流体和亮黄色。反应混合物用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl洗涤，然后经硫酸钠干燥并经SiO2胶垫过滤以除去铝酸盐。将滤液浓缩并再经受与上述那些相同反应条件。将该第二反应混合物用饱和Rochelle盐淬灭并在室温搅拌1小时。所得混合物用EtOAc稀释并分开两层。水层用EtOAc回萃3次，合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗物质溶于DMF，过滤并通过制备型HPLC(方法D，50％至100％B，22分钟，5分钟保留时间)纯化，得到实施例816(0.0078g，0.013mmol，20.97％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.95(br.s.，1H)，8.79(br.s.，2H)，8.61(s，1H)，8.49(s，1H)，8.41(d，J＝10.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，5.68(d，J＝6.4Hz，1H)，5.17(d，J＝5.2Hz，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，4.49(s，2H)，2.61(s，3H)，1.47-1.43(m，6H)，1.40(d，J＝6.4Hz，3H)。LC-MS：方法H，RT＝0.98min，MS(ESI)m/z：580.0(M+H)+。分析型HPLC方法B：100％纯度。
实施例817
1-(2-(2-乙氧基-7-甲基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基苯并[d]噻唑-4-基)-2，2-二甲基丙-1-醇
中间体817A：2-乙氧基-7-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊-2-基)喹喔啉
在密封管中将中间体661F(290mg，1.086mmol)、4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-联(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(551mg，2.171mmol)和乙酸钾(213mg，2.171mmol)混合于1，4-二噁烷(5mL)中。用氩气鼓泡脱气10分钟后，添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44.3mg，0.054mmol)。将小瓶密封并在微波中在120℃加热60分钟。将反应混合物冷却至室温，加载到硅藻土上并在ISCO(40g柱，0-50％EtOAc/己烷，18分钟)上纯化，得到中间体817A(0.311g，0.990mmol，91％产率)：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.91(s，1H)，7.68(s，1H)，4.47(q，J＝7.2Hz，2H)，3.26(br.s.，3H)，1.41(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34(s，12H)。LC-MS：方法H，RT＝0.94min，MS(ESI)m/z：233.0(M+H)+(硼酸的质量)。
实施例817：
将中间体817A(10mg，0.032mmol)和中间体628A(9.10mg，0.032mmol)溶于DMF(1ml)。添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(1.560mg，1.910μmol)并用氩气鼓泡将反应混合物脱气15分钟。添加3M Na2CO3水溶液(0.100ml，0.300mmol)且将反应混合物脱气5分钟，然后密封并在微波中加热至90℃且保持30分钟。将反应混合物过滤并通过制备型HPLC(方法D，45％至80％B，25分钟，7分钟保留时间)纯化，得到实施例817(4.5mg，9.87μmol，31.0％产率)：1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.68(s，1H)，8.51(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58(s，1H)，7.13(s，1H)，5.41(d，J＝4.6Hz，1H)，5.36(br.s.，1H)，4.53(q，J＝7.0Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.63(s，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，0.94(s，9H)。LC-MS：方法H，RT＝1.39min，MS(ESI)m/z：438.2(M+H)+。分析型HPLC方法B：96％纯度。
实施例818
(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
中间体818A(R)-1-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-醇
在加载有搅拌棒的烧瓶中，将中间体I-60(215mg，0.867mmol)混悬于(R)-2-甲基氧杂环丙烷(1mL，0.867mmol)。添加碳酸钾(144mg，1.040mmol)，接着添加四丁基溴化铵(335mg，1.040mmol)。将混合物在60℃搅拌18小时。翌日，通过添加20mL DCM稀释反应混合物并添加硅胶。在旋转蒸发仪上除去溶剂且将样品干法上样在ISCO(24g硅胶柱，0-60％EtOAc/己烷)上。收集期望级分并除去溶剂，得到中间体818A(245.4mg，0.802mmol，92％产率)，其为无色油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(d，J＝1.3Hz，1H)，7.97-7.89(m，1H)，4.96(d，J＝4.8Hz，1H)，4.07-3.98(m，1H)，3.98-3.89(m，2H)，1.18(d，J＝6.2Hz，3H)；19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.79(s，1F)；LC-MS：方法E，RT＝0.85min，MS(ESI)m/z：306.0，308.0(M+H)+。
中间体818B：氯甲酸(R)-1-((2-溴-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
在N2下，将中间体818A(110mg，0.359mmol)溶于THF(5mL)。添加光气(2.56mL，3.59mmol，15重量％)的甲苯溶液。将所得混合物在室温搅拌5小时，然后在旋转蒸发仪上除去溶剂且将残余物在HVAC上干燥30分钟。粗产物未经纯化即用于下一步。LC-MS：方法E，RT＝1.08min，MS(ESI)m/z：365.0，366.9(M+H)+。
中间体818C：(6-氰基吡啶-3-基)氨基甲酸(R)-1-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
将中间体818B(66mg，0.179mmol)溶于DCM(3mL)并与混合5-氨基吡啶-2-甲腈(85mg，0.716mmol)。添加无水吡啶(0.072mL，0.895mmol)。将混合物在室温搅拌2小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂并在ISCO柱(24g硅胶，0-100％EtOAc/己烷)上纯化残余物。收集期望级分并除去溶剂，得到中间体818C(59mg，0.145mmol，81％产率)，其为白色固体.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.51(s，1H)，8.75(d，J＝2.6Hz，1H)，8.08(dd，J＝8.7，2.5Hz，1H)，8.01-7.87(m，3H)，5.26(td，J＝6.4，3.1Hz，1H)，4.37-4.32(m，1H)，4.23(dd，J＝11.0，6.2Hz，1H)，1.41(d，J＝6.6Hz，3H)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-133.72(s，1F)；LC-MS：方法E，RT＝0.97min，MS(ESI)m/z：407.0(M+H)+。
实施例818：
在装有搅拌棒的小瓶中将中间体818C(14mg，0.034mmol)与中间体I-38(12.7mg，0.041mmol)于1，4-二噁烷(1mL)中混合。添加PdCl2(dppf)-DCM(2.81mg，3.44μmol)，接着添加Na2CO3(0.5ml，1.0mmol)。将反应混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，分开两层并用EtOAc(2mL×2)萃取水层。然后合并有机相并在旋转蒸发仪上浓缩。将残余物溶于DMF并通过制备型HPLC(方法B)纯化，得到实施例818(3.8mg，0.007mmol，20％产率)，其为标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.92(s，1H)，8.81(s，1H)，8.74(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(d，J＝8.2Hz，1H)，8.03-7.90(m，3H)，5.29(br.s.，1H)，4.40(d，J＝8.5Hz，1H)，4.29(dd，J＝10.7，5.8Hz，1H)，4.11(s，3H)，3.35(s，1H)，1.44(d，J＝6.4Hz，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.26min，MS(ESI)m/z：556.15(M+H)+。
实施例819
(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-(7-氰基-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
中间体819A：(2-甲基嘧啶-5-基)氨基甲酸(R)-1-((2-氯-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丙-2-基酯
通过中间体818C中所述的方法，使用2-甲基嘧啶-5-胺替代5-氨基吡啶-2-甲腈合成中间体819A。LC-MS：方法E，RT＝0.86min，MS(ESI)m/z：397.1(M+H)+。
实施例819：
通过针对实施例818所述的方法自中间体819A(9.0mg，0.023mmol)制备实施例819(2.2mg，0.004mmol，16％产率)。LC-MS：方法L，RT＝2.03min，MS(ESI)m/z：546.10(M+H)+。
实施例820
(2-甲氧基嘧啶-5-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
中间体820A：(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-醇
在装有搅拌棒的小瓶中将中间体I-72A(228mg，0.713mmol)与中间体I-28(170mg，0.713mmol)于1，4-二噁烷(5mL)中混合。添加Na2CO3(2mL，4.00mmol)，接着添加Pd(dppf)Cl2-DCM(29.1mg，0.036mmol)。将混合物在100℃搅拌30分钟。冷却至室温后，通过添加30mLEtOAc和20mL水稀释反应混合物。分开后，水层用EtOAc(20mL×2)萃取。然后合并有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在CombiFlash(40g硅胶柱，0-100％EtOAc/己烷)上纯化粗产物。除去溶剂，得到中间体820A(296mg，0.682mmol，96％产率)，其为黄色固体。LC-MS：方法E，RT＝1.09min，MS(ESI)m/z：434.1(M+H)+。
中间体820B：氯甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
在室温将中间体820A(0.290g，0.668mmol)溶于无水THF(7mL)并用光气(4.77mL，6.68mmol，15重量％于甲苯中)处理过夜。翌日，LCMS显示反应干净。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂且将残余物在高真空干燥1小时。粗产物原样用于下一步。LC-MS：方法E，RT＝1.34min，MS(ESI)m/z：496.1(M+H)+。
实施例820：
在装有搅拌棒的圆底烧瓶中将中间体820B(60mg，0.121mmol)溶于DCM(2mL)并与2-甲氧基嘧啶-5-胺(60.5mg，0.484mmol)混合。添加吡啶(0.049mL，0.604mmol)且将混合物在室温搅拌4小时。在旋转蒸发仪上除去溶剂且将残余物加载于硅胶上并通过CC(40g硅胶，0-100％EtOAc/己烷梯度)纯化。取出期望级分并冷冻干燥，得到实施例820(55.8mg，0.093mmol，77％产率)，其为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.69-9.87(1H，m)，8.82(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.42Hz)，8.61(1H，br.s.)，8.08(1H，d，J＝2.42Hz)，8.06(1H，d，J＝8.14Hz)，8.00(1H，d，J＝11.44Hz)，5.09(1H，dd，J＝6.60，2.64Hz)，4.82(1H，dd，J＝6.38，2.86Hz)，4.10(3H，s)，3.83(3H，s)，3.57(1H，s)，1.36-1.42(6H，m)；19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δppm-132.98(1F，s)；LC-MS：方法G，RT＝1.14min，MS(ESI)m/z：585.1(M+H)+。
实施例821至830
使用针对实施例820和上述实施例所述的方法由相应的喹喔啉硼酸和苯胺中间体制备、分离和表征以下另外的实施例。
实施例831
(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
在N2气氛下将实施例830(10mg，0.016mmol)溶于无水THF(1mL)并冷却至-78℃。然后滴加DIBAL-H(0.082mL，0.082mmol)。在-78℃搅拌2分钟后，将淡红色溶液解冻至室温。接着添加1mL饱和Rochelle盐溶液以淬灭反应，导致溶液变成黄色。将反应混合物剧烈搅拌3小时，然后用EtOAc稀释并用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过制备型HPLC(方法D)纯化粗产物，得到实施例831(2.4mg，0.004mmol，24％产率)，其为标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.81(1H，br.s.)，8.64(1H，s)，8.50(1H，br.s.)，8.44(1H，s)，7.77-8.03(4H，m)，7.34(1H，d，J＝8.54Hz)，5.36-5.45(1H，m)，5.10(1H，d，J＝5.19Hz)，4.76(1H，br.s.)，4.45(2H，d，J＝5.19Hz)，4.03(3H，s)，1.38(6H，dd，J＝12.36，6.26Hz)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-132.94(1F，s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.24min，MS(ESI)m/z：584.25(M+H)+。
实施例832
(6-(甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向装有实施例830(8mg，0.013mmol)的小瓶中添加THF(0.4mL)，接着添加甲胺(0.6mL，0.013mmol)。将反应混合物密封并在60℃加热30分钟。除去溶剂且将残余物再溶于DMF，然后通过制备型HPLC(方法D)纯化，得到实施例832(4.9mg，0.008mmol，59％产率)，其为标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.11(1H，br.s.)，8.61(1H，br.s.)，8.54(1H，d，J＝4.58Hz)，8.43(1H，s)，7.61-8.11(6H，m)，5.11(1H，d，J＝6.10Hz)，4.83(1H，d，J＝6.10Hz)，4.03(3H，s)，2.75(3H，d，J＝4.58Hz)，1.40(6H，dd，J＝8.85，7.02Hz)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-132.95(1F，br.s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.57min，MS(ESI)m/z：611.15(M+H)+。
实施例833
(6-氨甲酰基吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将实施例830(8mg，0.013mmol)溶于THF(0.5mL)。添加NH3(2mL，14.00mmol)/甲醇(7N)。将反应混合物密封并在60℃加热20小时。翌日，除去溶剂并通过制备型HPLC(方法D)纯化残余物，得到实施例833(4.5mg，0.007mmol，55％产率)，其为标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.16(1H，br.s.)，8.50-8.70(2H，m)，8.39(1H，br.s.)，7.75-8.09(6H，m)，7.43(1H，br.s.)，5.12(1H，d，J＝6.10Hz)，4.78(1H，d，J＝4.58Hz)，4.01(3H，s)，1.33-1.46(6H，m)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-132.98(1F，br.s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.50min，MS(ESI)m/z：597.10(M+H)+。
实施例834
(6-(二甲基氨甲酰基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
向装有实施例830(8mg，0.013mmol)的小瓶中添加THF(0.5mL)。将所得溶液冷却至0℃并添加氯化镁(6.22mg，0.065mmol)。将混合物搅拌30分钟，然后添加二甲胺(0.196mL，0.392mmol)。使冰浴终止(expire)且将反应混合物在60℃搅拌2小时。冷却至室温后，除去溶剂且将残余物溶于DMF。通过过滤除去剩余固体并通过制备型HPLC(方法D)纯化所得溶液，得到实施例834(0.8mg，0.001mmol，10％产率)，其为标题化合物。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 10.07(1H，br.s.)，8.80(1H，s)，8.60(2H，d，J＝2.48Hz)，8.03-8.10(2H，m)，7.92-8.02(2H，m)，7.52(1H，d，J＝8.53Hz)，5.13(1H，dd，J＝6.60，2.75Hz)，4.83(1H，dd，J＝6.33，2.75Hz)，4.09(3H，s)，2.96(6H，d，J＝6.33Hz)，1.40(6H，dd，J＝6.33，5.23Hz)；19FNMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-138.05(1F，br.s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.52min，MS(ESI)m/z：625.15(M+H)+。
实施例835
(6-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将1-(5-氨基吡啶-2-基)-2-甲基丙-2-醇(2.95mg，0.018mmol)溶于DCM(0.5mL)并添加吡啶(1.955μl，0.024mmol)。将中间体820B(8mg，0.016mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。翌日，除去溶剂并通过制备型HPLC(方法D)纯化残余物，得到实施例835(6.8mg，0.010mmol，63％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm9.76(1H，br.s.)，8.65(1H，s)，8.49(1H，br.s.)，8.46(1H，d，J＝2.14Hz)，7.94(1H，d，J＝8.24Hz)，7.92(1H，d，J＝2.14Hz)，7.87(1H，d，J＝11.60Hz)，7.75(1H，br.s.)，7.19(1H，d，J＝8.24Hz)，5.09(1H，dd，J＝6.41，2.75Hz)，4.77(1H，dd，J＝6.26，2.59Hz)，4.04(3H，s)，3.53(1H，s)，2.72(2H，s)，1.38(6H，dd，J＝12.66，6.56Hz)，1.02(6H，s)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-132.92(1F，br.s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.29min，MS(ESI)m/z：626.15(M+H)+。
实施例836
(6-(2-羟基乙基)吡啶-3-基)氨基甲酸(2R，3S)-3-((2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-5-氟苯并[d]噻唑-6-基)氧基)丁-2-基酯
将中间体I-93(7.83mg，0.031mmol)溶于DCM(0.5mL)并添加吡啶(3.42μl，0.042mmol)。然后将中间体820B(14mg，0.028mmol)于DCM(0.5mL)中的溶液滴加到反应混合物中。将混合物在室温搅拌过夜。翌日，添加TBAF(0.282mL，0.282mmol)溶液。搅拌3小时后，添加HCl(0.071mL，0.282mmol)。将反应混合物在室温再搅拌30分钟。然后在旋转蒸发仪上除去溶剂并通过制备型HPLC(方法D)纯化残余物，得到实施例836(4.8mg，0.008mmol，27％产率)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 9.75(1H，br.s.)，8.64(1H，s)，8.49(1H，br.s.)，8.45(1H，s)，7.93(1H，d，J＝8.24Hz)，7.91(1H，s)，7.85(1H，d，J＝11.60Hz)，7.71-7.79(1H，m)，7.18(1H，d，J＝8.54Hz)，5.09(1H，d，J＝6.41Hz)，4.76(1H，d，J＝5.80Hz)，4.03(3H，s)，3.66(1H，t，J＝6.71Hz)，3.56(1H，d，J＝2.75Hz)，2.77(2H，t，J＝6.71Hz)，1.37(7H，dd，J＝13.43，6.41Hz)；19F NMR(471MHz，DMSO-d6)δppm-132.95(1F，br.s.)；LC-MS：方法L，RT＝2.19min，MS(ESI)m/z：598.15(M+H)+。
实施例837
2-(7-氯-2-甲氧基喹喔啉-5-基)-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑
在装有搅拌棒的小瓶中将中间体I-28(17mg，0.053mmol)溶于1，4-二噁烷(1mL)，与2-溴-6-甲氧基-4-甲基苯并[d]噻唑(17.80mg，0.069mmol)混合。添加Na2CO3(1mL，2.0mmol)，接着添加PdCl2(dppf)-DCM(4.33mg，5.30μmol)。将反应混合物在100℃搅拌1小时。冷却至室温后，通过添加20ml EtOAc和20mL水稀释反应混合物。振摇并分开后，有机相经过Na2SO4并在旋转蒸发仪上浓缩。通过制备型HPLC(方法D)纯化残余物，得到实施例837(2.0mg，0.005mmol，10％产率)。1H NMR(500MHz，CDCl3-d)δ8.80(d，J＝2.5Hz，1H)，8.59(s，1H)，7.92(d，J＝2.5Hz，1H)，7.24(d，J＝2.5Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.14(s，3H)，3.90(s，3H)，2.83(s，3H)；LC-MS：方法L，RT＝2.934min，MS(ESI)m/z：372.10(M+H)+。

Claims (14)

1.式(I)至(VIII)化合物：
或其盐；其中：
R1为F、Cl、-OH、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-4烷氧基、C1-4氟烷氧基、C2-4羟基烷氧基、C3-6环烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、(C1-3氘代烷氧基)-(C1-3氘代亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3氟亚烷基)、-(CH2)1-3O(苯基)、-(CH2)1-3NRaRa、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NRaRa、-C(O)NRbRb、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6羟基烷基)、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、呋喃基、吡喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa、C1-3烷基硫基或C1-3氟烷基硫基；
R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、-OH、-CN、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3氨基烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-7环烷基、C3-7氟环烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C1-3烷基硫基、C1-3氟烷基硫基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-3氟烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)NH(CH2CH2O(C1-3烷基))、-C(O)NRbRb、-C(O)(哌啶基)、-CH(OH)(C3-6环烷基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-S(O)2(C1-3烷基)、-S(O)2NRaRa或选自苯基、5至6元杂芳基和5至7元杂环基的环状基团，其中所述环状基团取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、环丙基和-CN；
R3为二环基团，其选自吲哚基、苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、苯并[d]咪唑基、苯并[d]噁唑基、苯并[d]噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、噻唑并[4,5-b]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、噻唑并[5,4-b]吡啶基、噻唑并[5,4-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑基、4,5,6,7-四氢苯并呋喃基、4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑基、5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑基、吲嗪基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶基、6,7-二氢-5H-咪唑并[2,1-b][1,3]噁嗪基、4,5,6,7-四氢苯并噻吩基、呋喃并[3,2-b]吡啶基和呋喃并[2,3-b]吡啶基，每个二环基团取代有0至3个R3a；
R3a在每次出现时独立地为：
(i)F、Cl、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-6氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基-氟烷基、C1-6烷氧基、C1-3氟烷氧基、C3-6环烷基、C3-6氟环烷基、4至7元杂环基、-CH(OH)Ry，其中Ry为C3-6环烷基、芳基、杂芳基或4至7元杂环基；(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、-(CH2)1-3NRaRa、-(CH2)1-3NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-3(噻唑基)、-O(CH2)1-3(噁唑烷酮基)、-O(CH2)1-3(氨基异噁唑基)、-O(CH2)1-3(取代有苯基的咪唑基)、C1-6羟基烷氧基、(C1-3烷氧基)-(C1-6烷氧基)、-O(CH2)1-4O(芳基)、-O(CH2)1-4O(CH2)1-3(芳基)、-O(CH2)1-4NRaRa、-O(CH2)1- 3CHRaNRa(甲氧基嘧啶基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(C1-3烷基)、-O(CH2)1-4NHS(O)2(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)OH、-O(CH2)1-4C(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(芳基)、-O(CH2)1-4C(O)NRa(CH2)0-3(杂芳基)、-O(CH2)1-4C(O)(吗啉基)、-O(CH2)1-4OC(O)O(C1-3烷基)、-O(CH2)1- 3CHRaOC(O)NRa(CH2)1-4C(O)NRaRa、-CH2CHRdOC(O)NRa(杂芳基)、-O(CH2)1-4OC(O)NRa(杂芳基)、-O(取代有芳基的咪唑基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)(呋喃基)、-NRaC(O)(吡喃基)、-NRaC(O)O(C1-6烷基)、-NRaC(O)O(CH2)1-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(C1-6烷基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢吡喃基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(芳基)、-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(杂芳基)或-O(CH2)1-4NRaC(O)O(CH2)0-4(四氢呋喃基)，其中每个所述芳基、杂芳基和3至6元杂环基取代有0至5个独立选自以下的取代基：F、Cl、-CN、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-4羟基烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-C(O)O(C1-3烷基)、C1-3羟基烷氧基、苯基、-CONRcRc和-S(O)2NRcRc；
(ii)-CH(OH)CRhRiRj，其中Rh和Ri独立地为H、F、C1-4烷基、C1-4氟烷基、C1-3烷氧基、C1-3氟烷氧基或与和它们连接的碳原子一起形成C3-8环烷基或4至7元杂环基环；且Rj为H、C1-6烷基、C1-5氟烷基、(C1-3烷氧基)-(C1-3亚烷基)、C3-8环烷基、C3-8杂环基、芳基或杂芳基；
(iii)-O(CH2)1-4NRaS(O)2(C1-4烷基)或-O(CH2)1-4NRaS(O)2Rw，其中Rw为芳基或杂芳基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、氰基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-OCF3、-OCHF2和C1-3氟烷基；或
(iv)-O(CH2)1-4OC(O)NRaRx、-OCH(Rd)(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-OCRdRd(CH2)1-3OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CH(Rd)OC(O)NRaRx、-O(CH2)1-3CRdRdOC(O)NRaRx、-OCH(Rd)CH(Rd)(CH2)0-2OC(O)NRaRx或-OCRdRdCRdRd(CH2)0-2OC(O)NRaRx，其中Rx选自H、C1-4烷基、C1-4氟烷基、芳基、杂芳基和-CH2(杂芳基)，每个芳基和杂芳基取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、C1-3烷基、C1-3氟烷基、C1-6羟基烷基、C1-6羟基-氘代烷基、C1-6羟基烷氧基、C1-6羟基-氟烷氧基、C1-3烷氧基、-C(O)OH、-(CH2)0-3C(O)O(C1-3烷基)、-(CH2)1-3OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)N(C1-6烷基)2、-C(O)NRa(C1-6羟基烷基)、-C(O)NRbRb、-S(O)2NRaRa、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-NRa(C1-6羟基烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NRaC(O)(C1-6烷基)、-NRaC(O)(氯,氟苯基)、-NRaS(O)2(C1-3烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基甲基C3-6环烷基)、-C(O)NRa(CH2)0-1(羟基C3-6环烷基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；
R4为H、F、Cl或-CH3；
Ra在每次出现时独立地为H、C1-4烷基或C1-4氟烷基；
两个Rb与和它们连接的氮原子一起形成具有1至2个氮原子和0至1个氧或硫原子的4至7元杂环；
Rc在每次出现时独立地为C1-3烷基或C1-3羟基烷基或两个Rc与和它们连接的氮原子一起形成杂环基或二环杂环基；
Rd在每次出现时独立地为C1-6烷基、C1-4氟烷基、C1-6羟基烷基、(C1-4烷氧基)-(C1-3亚烷基)、(C1-2氟烷氧基)-(C1-2亚烷基)、(C3-6环烷基)-(C0-2亚烷基)、芳基-(C1-2亚烷基)、杂芳基-(C1-2亚烷基)、芳基氧基-(C1-2亚烷基)、芳基-CH2O-(C1-2亚烷基)或杂芳基氧基-(C1-2亚烷基)；且
n为0、1或2。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式(I)至式(IV)的结构：
3.权利要求1的化合物或其盐；其中：
R1为-OH、C1-2烷基、-CHFCH3、-CH＝CH2、C1-3烷氧基、C1-2氟烷氧基、-OCH2CH2OH、-CH2O(C1-2烷基)、-CD2OCD3、-CH2OCHF2、-CF2OCH3、-CH2O(苯基)、-CH(CH3)OCH3、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-CH2N(CH3)2、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)OCH3、-CH(CH3)OCH3、环丙基、呋喃基或-O(环丙基)；
R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、-CN、-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH(CH3)OH、-C(CH3)2OH、-CH(OH)CH2OH、-CH2NH2、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2、-C(O)(哌啶基)、-C(O)OCH3、-C(O)NH(CH2CH2OCH3)、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(苯基)、-CH＝CH2、-C(CH3)＝CH2或-C≡CH；
R3为：
R3a在每次出现时独立地为：
(i)F、Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3、-CHFC(CH3)3、环丙基、-CH2OH、-CD2OH、-CH2CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2OH、-CH(OH)C(CH3)3、-CD(OH)C(CH3)3、-CH(OH)CF3、-CH(OH)CH2CF3、-CH(OH)(环丙基)、-CH(OH)(甲基环丙基)、-CH(OH)(三氟甲基环丙基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丙基)、-CH(OH)(环丁基)、-CH(OH)(甲氧基环丁基)、-CH(OH)(乙氧基羰基环丁基)、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-CH(OH)(羟基甲基环丁基)、-CH(OH)(取代有苯基的环丁基)、-CH(OH)(环己基)、-CH(OH)(甲基环己基)、-CH(OH)(苯基)、-CH(OH)(异丙基苯基)、-CH(OH)(三氟甲基苯基)、-CH(OH)(氟,甲氧基苯基)、-CH(OH)(吡啶基)、-CH(OH)(噻唑基)、-CH(OH)(四氢吡喃基)、-CH(OH)(甲基四氢吡喃基)、-CH2OCH3、-CH2N(CH3)2、-CH2NHS(O)2(苯基)或-CH(OH)CH2(苯基)；
(ii)-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCF3、-OCHF2、-OCH2(苯基)、-OCH2(噻唑基)、-OCH2(噁唑烷酮基)、-OCH2(氨基异噁唑基)、-OCH2(取代有苯基的咪唑基)、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH3、-OCH(CH3)CH(OH)CH3、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2O(苯基)、-OCH2CH2OCH2(苯基)、-OCH2CH2NH(CH3)、-OCH2CH(CH3)NH(甲氧基嘧啶基)、-OCH2C(O)OH、-OCH2C(O)OCH3、-OCH2C(O)OCH2CH3、-OCH2C(O)OC(CH3)3、-OCH2C(O)NH(苯基)、-OCH2C(O)NHCH2(苯基)、-OCH2C(O)(吗啉基)、-OCH2CH2CH2C(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2OC(O)OCH3、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHCH2CH2C(O)NH2、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OC(CH3)3)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2(苯基))OC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(嘧啶基)或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NH(甲基嘧啶基)；
(iii)-C(O)OH、-C(O)OCH3或-C(O)OC(CH3)3；
(iv)-NHC(O)OCH3、-NHC(O)OC(CH3)3、-NHC(O)OCH2(苯基)、-NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)或-NHC(O)O(四氢吡喃基)；
(v)-OCH2CH2NHC(O)OCH3、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢吡喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(甲氧基苯基)、-OCH2CH2NHC(O)O(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)OCH2(四氢呋喃基)、-OCH2CH2NHC(O)NH(吡啶基)、-OCH2CH2N(CH3)C(O)NH(甲基嘧啶基)或-OCH2CH(CH3)OC(O)OCH2(氨基吡啶基)；
(vi)-OCH2CH2NHS(O)2CH3或-OCH2CH2NHS(O)2Rw，其中Rw为苯基或吡啶基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl和-CH3；或
(vii)-OCH2CH2OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH2OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH(CH3)CH(CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2O(异丁基))OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2CH3)OC(O)NHRz、-OCH2CH(CH2OCH3)OC(O)NHRz或-OCH2CH(CH2OCH2CH(CH3)2)OC(O)NHRz，其中Rz为H、-CH2CF3、苯基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噁二唑基、噻二唑基、吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、苯并[d]噁唑酮基、-CH2(吡唑基)、-CH2(咪唑基)或-CH2(吡啶基)，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH3、-CH2CH2CH3、-CF3、-CH2OH、-CD2OH、-CH(CH3)OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH2C(O)OCH3、-CH2OP(O)(OH)2、-CH2CH2OP(O)(OH)2、-CH2(吗啉基)、-OCH3、-OCH2CH2OH、-OCH2CH(CH3)OH、-OCH2C(CH3)2OH、-OCH2CH2C(CH3)2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH2CH(OH)CH2OH、-OCH2CF2OH、-OCH2CF2CH2OH、-C(O)OH、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)N(CH3)2、-C(O)NH(CH2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH(CH3)OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2OH)、-C(O)NH(CH2C(CH3)2CH2OH)、-C(O)NH(CH2CH2C(CH3)2OH)、-C(O)N(CH3)CH2CH2OH、-C(O)N(CH3)CH2C(CH3)2OH、-C(O)NHCH2(羟基甲基氧杂环丁烷基)、-C(O)NH(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基环丁基)、-C(O)NHCH2(羟基甲基环丁基)、-C(O)NHCH2C(CH3)2OP(O)(OH)2、-C(O)(羟基哌啶基)、-C(O)(羟基吡咯烷基)、-C(O)(羟基甲基吡咯烷基)、-C(O)(吗啉基)、-C(O)(羟基甲基吗啉基)、-NH2、-N(CH3)2、-NHC(O)CH3、-NHC(O)(氯,氟苯基)、-NH(CH2C(CH3)2OH)、-N(CH3)S(O)2CH3、吡咯烷基、吗啉基、噻吩基、甲基三唑基和噁唑烷酮基；
R4为H、F或-CH3；且
p为0、1、2或3。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中：
R3为：
5.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式(I)的结构：
6.权利要求5的化合物或其盐，其中：
R1为-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH3或-CH2OCH3；
R2在每次出现时独立地为H、F、Cl、-CN、-CH3、-OCH3或-CH2OH；且
R3为：
7.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例1-129、131-133、135-152、154-176、178-184、186-189、191-511、516-624、627-647、658、661-669、671-702、708-731、733-738、740-768和805-837。
8.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物具有式(II)的结构：
9.权利要求8的化合物或其盐，其中：
R1为-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-CH2OCH3或-NH(CH3)；
R2在每次出现时独立地为F、Cl、-CN、-CH3、-CH2OH、-CH2F、-CHF2或-OCH3；
R3为：且
R3a在每次出现时独立地为F、Cl、-CH3、-OCH3、-CH(OH)(三氟甲基环丁基)、-OCH2CH(CH3)OC(O)NHRz或-OCH(CH3)CH(CH3)OC(O)NHRz，其中Rz为吡啶基、嘧啶基或苯并[d]噁唑酮基，其各自取代有0至2个独立选自以下的取代基：F、-OH、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-OCH2CH2OH、-OCH3、-CH2CH(CH3)OH和-OCH2CH2C(CH3)2OH。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物选自实施例177、185、190、512-515、625-626、648-657、659-660和769-804。
11.一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和单独或与另一种治疗剂组合的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗血栓栓塞性病症或初级预防血栓栓塞性病症的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症和心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
13.权利要求8的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、心肌梗塞、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周动脉闭塞性疾病、静脉血栓形成、深静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面的医疗植入物、装置或手术而造成的血栓形成。
14.一种抑制或预防血小板聚集的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1的化合物或其盐的步骤。
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