JPWO2010035745A1

JPWO2010035745A1 - ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤

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Publication number: JPWO2010035745A1
Application number: JP2010530850A
Authority: JP
Inventors: 靖志河野; 龍展角谷; 哲志瀧田; 昭彦小島
Original assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2008-09-25
Filing date: 2009-09-24
Publication date: 2012-02-23
Also published as: EP2348018A1; EP2348018A4; US20110178041A1; WO2010035745A1; TW201018682A

Abstract

ホスホジエステラーゼ阻害作用を有する医薬品として有用な新規ヘテロ環ビアリール誘導体を提供すること。下記一般式（１）、で表されるヘテロ環ビアリール誘導体であって、Heterocycle1と、Heterocycle2とは直接結合している。

Description

本発明は、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤として有用なヘテロ環ビアリール誘導体、その塩又はその水和物に関する。

ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は生体内のセカンドメッセンジャーであるcyclic ＡＭＰ(cＡＭＰ)及びcyclic ＧＭＰ(cＧＭＰ)を分解する酵素である。現在までに、ＰＤＥは１〜11までのタイプが見つかっており、タイプ毎にｃＡＭＰを特異的に分解するか、ｃＧＭＰを特異的に分解するかあるいは両方を分解するかが決まっている。各タイプのＰＤＥ組織分布には差がみられ、臓器の種類により、様々なタイプのＰＤＥにより細胞反応がコントロールされていると考えられている。

ＰＤＥ阻害剤の開発はこれまでに数多く行われており、例えばＰＤＥ３阻害剤は狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは抗喘息薬として、またＰＤＥ４阻害剤は気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病などの治療薬として期待されている。
ＰＤＥ５阻害剤は男性性機能障害治療薬としてすでに臨床において利用されている。さらに最近ではＰＤＥ10Ａ modulatorとして、minocyclineをハンチントン病患者に試用して有効であったという報告があり（特許文献１）、ＰＤＥ10阻害剤がハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、統合失調症などの各種精神障害治療薬として有効であることを示した公開特許公報も開示されてきている（特許文献２）。しかしながら、特許文献１で開示の化合物は、インドールジオンを基本骨格とする化合物に関するものであり、特許文献２の化合物は、イソキノリン環と直接結合する基が、複素環ではない、フェニル基となっている化合物に関するものである。

また、肥満やメタボリックシンドロームに対しても有効であることを示す国際公開パンフレットもごく最近開示された（特許文献３）。しかし、特許文献３に開示の化合物は、イソキノリン環に結合しているヘテロ環は、Ｃ−Ｎ結合により結合している化合物に関するものである。
ＰＤＥ阻害剤としてヘテロ２環式構造を有する化合物が（特許文献４）に報告されている。しかし、特許文献４の化合物では、キナゾリン環の２位（窒素と、窒素との間）の置換基は、アミノ基又は窒素含有基であり、本発明化合物とは構造を異にする。

また、ＰＤＥ阻害剤では無いがヘテロ２環式キノロン誘導体が（特許文献５〜７）に、ヘテロ２環式キナゾリン誘導体やヘテロ２環式ベンゾオキサジノン誘導体などが（特許文献８〜11）報告されている。
しかし、特許文献５及び６に開示の化合物において、Ｈｅｔ環の置換基は、本出願化合物とは異なるものである。また、特許文献７に開示の化合物は、キノロン環の３位にリン含有基が位置しており、本出願化合物とは異なっている。

また、特許文献８に開示の化合物では、本出願化合物におけるHeterocycle1との結合位置7位の基に対応するR4は、ヘテロ環ではなく、本発明の化合物と異なっている。
特許文献９で開示の化合物は、窒素含有環で、ヘテロアリールと結合しており、本発明の化合物とは異なっている。
特許文献１０に開示の化合物では、そのI式の基本骨格（ZZ'）が、仮にキノリノン環であったとしても、そのキノリノン環のベンゼン環の置換基R１は、本発明の化合物とは異なっている。
特許文献１１に開示の化合物では、I式で示される基本骨格が、仮にHeterocycle2に該当するとしても、Heterocycle1に対応するヘテロ環に結合する位置が異なっている。

ＷＯ０１０２４７８１号パンフレット特開２００２−３６３１０３号公報ＷＯ２００５１２０５１４号パンフレットＷＯ２００５０８７７４９号パンフレット特開昭６３−２８００７８号公報ＥＰ０２９０１５３号パンフレット特開２００１−２７８８９０号公報ＷＯ２００６０１５２５９号パンフレットＷＯ２００２０２０４８８号パンフレットＷＯ２００７０７６０９２号パンフレットＷＯ２００６０３９７１８号パンフレット

本発明は、優れたホスホジエステラーゼ阻害作用を有し、かつ副作用の少ないヘテロ環ビアリール誘導体を提供することにある。

本発明者らは、ホスホジエステラーゼ阻害活性を有し、かつ安全性の高い化合物を創製すべく鋭意研究を重ねた結果、これまでに知られているＰＤＥ阻害剤とは構造を異にした新規なヘテロ環ビアリール誘導体がＰＤＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
即ち、本発明は、
１）一般式（１）

[式中、Heterocycle1は、下記一般式（２）、

（式中、Ｒ¹は、水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、

は、単結合又は二重結合を示す）で表される複素環を示し、
Heterocycle2は、下記一般式（３）、

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を、Ｒ⁵は、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を、Ｒ⁶は、水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを、Ｙは、Ｏ又はＳを、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す）で表される複素環を示す。]
で表され、Heterocycle1と、Heterocycle2とが直接結合していることを特徴とするヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、

２）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式（２ａ）、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
３）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
４）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
５）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
６）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
７）前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle2が、一般式（３ａ）、

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である１）〜６）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
８）前記一般式（１）で表される化合物が、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び

は、前述の通り]
で表される基である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
９）前記一般式（１）で表される化合物のＲ⁵が、炭素数１〜６のアルコキシ基である１）〜８）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
１０）前記一般式（１）で表される化合物のＲ⁵が、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である１）〜８）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物、
１１）前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン、
４−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、

６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、

６−(２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−（８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン又は
６−（３−クロロ−（８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
である１）記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物、
に関するものである。

１２）１）〜１１）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
１３）１）〜１１）のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
１４）狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である１３）記載の医薬。

本発明は、新規なヘテロ環ビアリール誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

本発明において炭素数１〜６のアルキル基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキル基である。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基などを挙げることができる。
ハロゲン原子で置換基されていてもよいアルキル基とは、無置換又はハロゲンで置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜６のアルキル基が好ましく、全水素をフッ素原子で置換した炭素数１〜４のアルキル基が更に好ましく、特に好ましくはトリフルオロメチル基である。
炭素数３〜８のシクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基であり、好ましくはシクロプロピル基である。
炭素数１〜６のアルコキシ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルコキシ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基である。例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基などを挙げることができる。

炭素数１〜６のアルキルアミノ基とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキルアミノ基であり、好ましくは炭素数１〜４のアルキルアミノ基である。例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基などを挙げることができる。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を挙げることができる。
Ｒ¹の「置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基」の置換基は、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルアミノ基、Ｎ−モルホリノ基又は総炭素数３〜１８のアルキルアンモニウム基である。例えば、メトキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基、フェニルメチル基、３−ブロモプロピル基、３−（エチルアミノ）プロピル基、３−（ジメチルアミノ）プロピル基、３−モルホリノプロピル基、３−トリメチルアンモニウムプロピル基などを挙げることができる。
薬理学的に許容し得るその塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩などの酸付加塩を挙げることができる。
ＰＤＥ４を選択的に阻害する点からHeterocycle2が、一般式（３ａ）、

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である化合物が好ましい。
本発明の一般式（１）で表される化合物は、例えば、以下に示す合成経路Ａにより製造することができる。
＜合成経路Ａ＞

合成経路Ａにおいて、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４ａ）、

[式中、Ｍは、-SnBu₃（Buはブチル基である）、-SnMe₃（Meは、メチル基である）、-B(OH)₂、-B(OMe)₂又は

を示し、Heterocycle1は、前述の通り]
で表される化合物と一般式（５ａ）、

[式中、Ｌは、ハロゲン原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を示し、Heterocycle2は、前述の通り]
で表される化合物をスティレ（Still)クロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる。
反応はスズ化合物を基質とするスティレカップリングの場合、トルエン、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、場合によってはジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Pd(PPh₃)₄）などのPd(0)錯体を触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。またビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム(0)（Pd(dba)₂）（「dba」は、ジベンジリデンアセトンを示す）などのPd(0)錯体にトリフェニルホスフィン（PPh₃）や1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（dppf）（「dppf」は、ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンを示す）などの配位子を加えて行う手法や酢酸パラジウム（Pd(OAc)₂）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム(II)（PdCl₂(MeCN)₂）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（PdCl₂(PPh₃)₂）又は[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム(II)（PdCl₂(dppf)）などのPd(II)錯体を用いる手法によっても製造することができる。
有機ホウ素化合物を用いる鈴木−宮浦クロスカップリング反応の場合、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ＴＨＦ、アセトニトリル又は１，４−ジオキサンなどを溶媒として用い、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸カリウム又はジイソプロピルアミンなどの塩基を加え、Pd(PPh₃)₄などのパラジウムを触媒として用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。パラジウム触媒としてはPd(PPh₃)₄の他、上記のスティレカップリングで用いられる触媒などを用いることもできる。

また、一般式（１）で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｂによっても製造することができる。
＜合成経路Ｂ＞

合成経路Ｂで、一般式（１）で表される化合物は、一般式（４ｂ）

[式中、Heterocycle1及びＬは、前述の通り]
で表される化合物と、一般式（５ｂ）、

[式中、Heterocycle2及びＭは、前述の通り]
で表される化合物をスティレクロスカップリング反応又は鈴木−宮浦クロスカップリング反応に付すことによって製造することができる
反応は合成経路Ａと同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がピラゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｃ又はＣ’により製造することができる。なお、置換基Ｄ¹及びＤ²は、後述する。
＜合成経路Ｃ＞

合成経路Ｃで、一般式（７）、

[式中、Ｒ⁵は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６）、

[式中、Ｒ⁵は、前述の通り]
で表される化合物にＯ−メシチレンスルホニルヒドロキシルアミン（以下、ＭＳＨとする）を作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−１）。
反応は、一般式（６）で表される化合物を塩化メチレンに溶解し、０℃〜常温下にてＭＳＨの塩化メチレン溶液を作用させることが好ましい。
合成経路Ｃで、一般式（８）、

[式中、Ｒは、炭素数１〜６のアルキル基又はベンジル基を示し、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７）で表される化合物と、一般式（10）、

[式中、Ｒ及びＲ⁴は、前述の通り]
で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ−２）。
反応は、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ＤＭＦ、ＴＨＦ、トルエン、ベンゼン、シクロヘキサン、シクロペンタン、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリルなど、好ましくはＤＭＦを反応溶媒として用い、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、あるいはトリエチルアミンなどの有機塩基、好ましくは炭酸カリウムの存在下、０℃〜常温、好ましくは常温下に行うことができる。
合成経路Ｃで、一般式（９）、

[式中、Ｄ¹は、ハロゲン原子を示し、Ｒ、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８）で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ−３）。
反応は、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（ＮＩＳ）、臭素又はヨウ素を用い、酢酸、ＤＭＦ、塩化メチレン、クロロホルム又はアセトニトリル、好ましくはアセトニトリルを反応溶媒として用い、０℃〜80℃にて行うことができる。
合成経路Ｃで、一般式（５ａ−１）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（９）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ−４）。
反応は、臭化水素酸又は臭化水素含有酢酸中、加熱還流下に行うことができる。またメタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、140〜160℃にて反応させるか、エタノール又は１，４−ジオキサン中、２〜10％硫酸水溶液を加えて100℃にて反応させることもできる。さらには50％硫酸中、100℃に加熱攪拌して行うこともできる。
合成経路Ｃで、一般式（５ａ−２）、

[式中、Ｄ²は、ハロゲン原子を表し、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−１）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ−５）。
反応は工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｃで、一般式（５ｂ−１）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−１）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ−６）。
反応は、Ｍが-SnBu₃又は-SnMe₃の場合、一般式（５ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n-ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬を作用させ、トリブチルスズクロリド又はトリメチルスズクロリドなどのスズ試薬を、-78℃〜常温にて反応させて行うことができる。また、一般式（５ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒中、Pd(PPh₃)₄又はPdCl₂(dppf)などのパラジウム触媒存在下、ビス（トリブチルスズ）又はビス（トリメチルスズ）を常温〜140℃で作用させて製造することもできる。

また、Ｍが-B(OH)₂の場合、一般式（５ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn−ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボラン又はトリイソプロポキシボランなどのボラン試薬を、-78℃〜常温にて反応させた後、塩酸などにより酸加水分解反応を行って製造することができる。Ｍが-B(OMe)₂の場合、一般式（５ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル又はジオキサンなどの溶媒中、n−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、t−ブチルリチウム又はイソプロピルマグネシウムクロリドなどの有機金属試薬、好ましくはn−ブチルリチウムを作用させ、トリメトキシボランを、-78℃〜常温にて反応させて製造することができる。Ｍが、

の場合、一般式（５ａ−１）で表される化合物に、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどの溶媒、好ましくはＤＭＳＯ中、Pd(PPh₃)₄又はPdCl₂(dppf)などのパラジウム触媒存在下、塩基としてトリエチルアミン、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム又は２−エチルヘキサン酸カリウムなどを用い、ビス（ピナコラート）ジボロン又はピナコールボランを常温〜140℃で作用させて製造することができる。またＭが、

の場合、Ｍが-B(OH)₂又は-B(OMe)₂の化合物にピナコールを作用させて製造することもできる。また、Ｍが-B(OH)₂の場合、Ｍが、

の化合物を、水酸化ナトリウム水溶液や塩酸などによって、加水分解反応に付すことによっても製造することができる。
合成経路Ｃで、一般式（５ｂ−２）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｄ²及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−２）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｃ−７）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
＜合成経路Ｃ’＞

合成経路Ｃ’で一般式（７’）、

[式中、Ｒ⁷は、ハロゲン原子又は保護基（Ｐ¹）[Ｐ¹は、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などの保護基を示す]を有する水酸基を示し、Ｒ⁵は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（６’）、

[式中、Ｒ⁵及びＲ⁷は、前述の通り]
で表される化合物に、ＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’−１）。
反応は、工程Ｃ−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ’で一般式（８’）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＲは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（７’）で表される化合物と一般式（10）で表される化合物を塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｃ’−２）。
反応は、工程Ｃ−２と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ’で、一般式（５a−４）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＲ⁷は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（８’）で表される化合物を加水分解ならびに脱炭酸させることによって製造することができる（工程Ｃ’−３）。
反応は、Ｒ⁷がハロゲン原子の場合は、工程Ｃ−４と同様に行うことができ、Ｒ⁷が保護基を有する水酸基の場合は、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ又は１，４−ジオキサン溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウム水溶液又は水酸化リチウム水溶液を常温〜加熱還流下に作用させてカルボン酸へと加水分解した後、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、トルエン又はキシレン中、80〜160℃にて反応させて製造することができる。
合成経路Ｃ’で、一般式（５a−６）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁷及びＤ²は、前述の通り]
で表される化合物は一般式（５a−４）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｃ’−４）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｃ’で、一般式（５a−５）、

[式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５a−４）で表される化合物のうちＲ⁷が保護基を有する水酸基の場合の化合物を、その水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ’−５）。

脱保護反応は、保護基がメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基又はテトラヒドロピラニル基の場合、塩化水素含有メタノール、エタノール、酢酸エチル又はジエチルエーテルを用い０℃〜常温下にて行うことができる。保護基がベンジル基又はｐ−メトキシベンジル基の場合、接触還元により行うことができる。また、保護基がｐ−メトキシベンジル基の場合、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又はセリックアンモニウムナイトレート（ＣＡＮ）などをジクロロメタン又はアセトニトリルなどの溶媒中、０℃〜常温にて反応させて行うことができる。保護基が、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基又はトリイソプロピルシリル基などのシリル保護基の場合、フッ化カリウム、フッ化セシウム又はテトラブチルアンモニウムフルオリドを用い、アセトニトリル又はＴＨＦ溶媒中０℃〜常温下に行うことができる。

水酸基のトリフルオロメタンスルホニル化は、ジクロロメタンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、トリフルオロメタンスルホニルクロリド又は無水トリフルオロメタンスルホン酸を-78℃〜常温にて作用させて行うことができる。
合成経路Ｃ’で一般式（５a−７）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ²は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５a−６）で表される化合物の水酸基の保護を除去した後に、生じた水酸基をトリフルオロメタンスルホニル化して製造することができる（工程Ｃ’−６）。
反応は、工程Ｃ’−５と同様に行うことができる。
合成経路Ｃにおいて、一般式（５a−１）又は（５a−２）で表される化合物のうちＲ⁵がアミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基である化合物、即ち、一般式（５a−１−１）、

[式中、Ｒ^5a及びＲ^5bは水素原子又は炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ⁴及びＤ¹は前述の通り]で表される化合物又は一般式（５a−２−１）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ^5a、Ｒ^5b、Ｄ¹及びＤ²は前述の通り]
で表される化合物は下記合成経路Ｃ’’によっても製造することができる。
＜合成経路Ｃ’’＞

製造方法は、合成経路Ｃにおいて、一般式（５a−１）又は（５a−２）で表される化合物のうちＲ⁵が炭素数１〜６のアルコキシ基である化合物、即ち、一般式（５a−１−２）、

[式中、Ｒ^5cは、炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ⁴及びＤ¹は、前述の通り]で表される化合物又は、一般式（５a−２−２）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ^5c、Ｄ¹及びＤ²は、前述の通り]
で表される化合物に、一般式（11）、

[式中、Ｒ^5dは、水素原子又はホルミル基を示し、Ｒ^5a及びＲ^5bは、前述の通り]
を作用させて製造することができる（工程Ｃ’’−１）。
反応は、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム又はｔ−ブトキシカリウムなどの塩基の存在下又は非存在下に、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯなどを溶媒として、常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がトリアゾロピリジンである化合物は、合成経路Ｄにより製造することができる。
＜合成経路Ｄ＞

合成経路Ｄで、一般式（13）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（12）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物にＭＳＨを作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−１）。
反応は、工程Ｃ−１と同様に行うことができる。
合成経路Ｄで一般式（５ａ−８）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（13）で表される化合物に、一般式（14）、

[式中、Ｒ⁴は、前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｄ−２）。
反応は、ベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムなどの塩基、好ましくはトリエチルアミンを用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
合成経路Ｄで、一般式（５ｂ−３）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−８）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｄ−３）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がイミダゾピリジンである化合物は、合成経路Ｅにより製造することができる。
＜合成経路Ｅ＞

合成経路Ｅにおいて、一般式（16）、

[式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（15）、

[式中、Ｒ⁵は前述の通り]
で表される化合物に、一般式（18）、

[式中、Ｘ¹は、塩素、臭素、ヨウ素原子を示し、Ｒ⁴は、前述の通り]
で表される化合物を、塩基の存在又は非存在下に作用させることによって製造することができる（工程Ｅ−１）。
反応はベンゼン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノールなどを溶媒として用い、塩基を用いる場合には、トリエチルアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウムなどの塩基を用い、常温〜加熱還流下に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（17）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ²は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（16）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ−２）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（５ａ−９）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｄ¹及びＤ²は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（17）で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｅ−３）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｅにおいて、一般式（５ｂ−４）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｄ²及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−９）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｅ−４）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾチアゾールである化合物は、合成経路Ｆにより製造することができる。
＜合成経路Ｆ＞

合成経路Ｆにおいて、一般式（５ａ−10）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（19）、

[式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｆ−１）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｆにおいて、一般式（５ｂ−５）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−10）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｆ−２）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾフラン又はベンゾチオフェンである化合物は、合成経路Ｇにより製造することができる。
＜合成経路Ｇ＞

合成経路Ｇで、一般式（５ａ−11）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｄ¹及びＹは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（20）、

[式中、Ｒ⁵、Ｄ¹及びＹは前述の通り]
で表される化合物をトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させた後に、一般式（14）で表される化合物とを反応させることによって製造することができる（工程Ｇ−１）。
反応は、アセトニトリル、ＴＨＦ、１、４−ジオキサン、酢酸エチルなどの溶媒、好ましくはアセトニトリルを用い、トリフェニルホスホニウムブロミドを加え加熱還流下反応させた後、反応溶媒をトルエン、ベンゼン又はキシレン、好ましくはトルエンにかえ、トリエチルアミンと一般式（14）で表される化合物を加え、加熱還流下に反応させることが好ましい。
合成経路Ｇで、一般式（５ｂ−６）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｍ及びＹは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−11）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｇ−２）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がベンゾオキサゾロンである化合物は、合成経路Ｈにより製造することができる。
＜合成経路Ｈ＞

合成経路Ｈで、一般式（５ａ−12）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（21）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物を用いて製造することができる（工程Ｈ−１）。
反応は、一般式（21）で表される化合物に、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、ジフェニルリン酸アジドを加えて５０℃〜１５０℃に加熱して行うことができる。
合成経路Ｈで、一般式（５ｂ−７）、

[式中、Ｒ⁵及びＭは前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−12）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｈ−２）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2がキナゾリンである化合物は、合成経路Ｊにより製造することができる。
＜合成経路Ｊ＞

合成経路Ｊにおいて、一般式（５ａ−13）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（22）、

[式中、Ｒ⁴及びＲ⁵は、前述の通り]
で表される化合物をハロゲン化して製造することができる（工程Ｊ−１）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｊにおいて、一般式（５ｂ−８）、

[式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−13）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｊ−２）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2が２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４（３Ｈ）−オンである化合物は、合成経路Ｋにより製造することができる。
＜合成経路Ｋ＞

合成経路Ｋにおいて、一般式（24）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（23）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物をアミド化して製造することができる（工程Ｋ−１）。
反応は、一般式（23）で表される化合物にアンモニア水を作用させて、常温〜１００℃にて行うことができる。
合成経路Ｋにおいて、一般式（25）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は前述の通り]
で表される化合物は、一般式（24）で表される化合物にホルムアルデヒドを反応させて製造することができる（工程Ｋ−２）。
反応は、ギ酸中でホルマリン水溶液を加熱還流条件下に作用させて行うことが好ましい。
合成経路Ｋにおいて、一般式（５ａ−14）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（25）で表される化合物を脱ヒドロキシメチル化して製造することができる（工程Ｋ−３）。
反応は、トルエン又はキシレンなどの溶媒中、６０℃〜１５０℃に加熱して行うことが好ましい。
合成経路Ｋにおいて、一般式（５ｂ−９）、

[式中、Ｒ⁵及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−14）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｋ−４）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
合成経路Ａ及びＢにおいて、一般式（５ａ）及び一般式（５ｂ）で表される化合物のうち、Heterocycle2が２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オンである化合物は、合成経路Ｌにより製造することができる。
＜合成経路Ｌ＞

合成経路Ｌにおいて、一般式（５ａ−15）、

[式中、Ｒ⁵及びＤ¹は、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（26）、

[式中、Ｒ⁵は、前述の通り]
で表される化合物を、ハロゲン化して製造することができる（工程Ｌ−１）。
反応は、工程Ｃ−３と同様に行うことができる。
合成経路Ｌにおいて、一般式（５ｂ−10）、

[式中、Ｒ⁵及びＭは、前述の通り]
で表される化合物は、一般式（５ａ−15）で表される化合物をスズ化又はホウ素化して製造することができる（工程Ｌ−２）。
反応は、工程Ｃ−６と同様に行うことができる。
また、一般式（１）で表される化合物のうち、Heterocycle 1のＲ¹が置換基として炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はＮ−モルホリノ基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基の化合物（１ａ）、

[式中、Ｒ⁸は、（ＣＨ₂）_nＲ⁹[Ｒ⁹は、炭素数１〜６のアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、フェニル基、ハロゲン原子、炭素数１〜６のアルキルアミノ基又はＮ−モルホリノ基を示し、nは、１〜６の整数を示す]を示し、Heterocycle2、Ｒ²及びＲ³は、前述の通り]
で表される化合物は、以下に示す合成経路Ｍによっても製造することができる。
＜合成経路Ｍ＞

反応は、一般式（１）で表される化合物のうちＲ¹が水素原子である化合物（１ｂ）、

[式中、Heterocycle2、Ｒ²及びＲ³は前述の通り]
で表される化合物に、塩基存在下、一般式（27）、

[式中、Ｘ²は、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基を示し、Ｒ⁹及びｎは前述の通り]
で表される化合物を作用させて行うことができる（工程Ｍ−１）。
反応は、塩基として炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化リチウム、水素化ナトリウム又は水素化カリウムなどを用い、反応溶媒としては、トルエン、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ又はＤＭＳＯなどを用いて、反応温度０℃〜１００℃で行うことができる。

本発明の化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物、及びその他の組成物のいずれの形態でもよく、必要に応じて最適のものが選択される。本発明の医薬は、本発明の化合物に薬理学的に許容される担体を配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製することができる。

本発明化合物、その光学活性体又は薬理学的に許容し得るその塩の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、経口投与の場合、好ましくは約０．０１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．５〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回又は数回に分けて投与することができる。

次に、本発明を具体例によって説明するが、本発明の範囲は、これらの例によって何ら限定されるものではない。
なお、本実施例中に引用されている合成中間体は、再公表ＷＯ９８／１４４４８号、特開平１０−１０９９８８号、特開２００６−１１７６４７号、特開２００６−１６９１３８号、ＷＯ２００６０９５６６６号、特開２００７０９１５９７号、特開２００８０２４５９９号、特開２００８０６３２６５号、特開２００８０６９１４４号、ＷＯ２００８０２６６８７号、ＷＯ２００８０２９８２９号及びＷＯ２００８０２９８８２号のパンフレット中の化合物を利用した。

＜実施例1＞
Ｎ−アミノ−２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート

メシチルスルフォニルアセトヒドロキサム酸エチルエステル(25.3 g)を1,4-ジオキサン(35 mL)に溶解し、0℃にて70%過塩素酸(13 mL)を加え、30分攪拌した。反応液に冷水を加えた後、析出した固体を濾取して塩化メチレンに溶解した。分液操作により水層を除いた後、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濾過した。0℃にて濾液を２−アミノ−３−ブロモ−６−メトキシピリジン(15.0 g)の塩化メチレン(100 mL)溶液に加え、常温にて1時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え析出した結晶を濾取し目的物(27.3 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):δ 2.14 (3H, s), 2.47 (6H, s), 4.06 (3H, s), 5.73 (1H, s), 6.28 (2H, s), 6.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.71 (2H, s), 8.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (2H, s).

＜実施例2＞
Ｎ−アミノ−２−メトキシピリジニウムメシチレンスルホネート

2-メトキシピリジン(81.4 g)を用い、実施例1と同様に反応させ粗製の目的物(66.9 g)を得た。粗製のまま次の反応に用いた。

＜実施例3＞
７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチル

実施例2の化合物(60.1 g)と4,4,4-トリフルオロ-2-ブチン酸エチル(30.8 g)をＤＭＦ(500 mL)に溶解し、炭酸カリウム(51.1 g)を加え、常温にて14時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し、セライトを用いて不溶物を濾去後、濾液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10:1→1.5:1)にて精製し、目的物(15.2 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.20 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.40 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J = 8.6, 7.6 Hz), 7.91 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例４＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチル

ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物(13.9 g)をアセトニトリル(400 mL)に溶解し、ＮＢＳ(12.0 g)を加え70℃にて5時間攪拌した。10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下アセトニトリルを留去後、残渣を酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル = 3:1→1:1)にて精製し、目的物(10.6 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.19 (3H, s), 4.44 (2H, q, J = 7.3 Hz), 6.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例５＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例４の化合物(10.2 g)をメタノール(140 mL)、水(70 mL)に溶解し、水酸化カリウム(4.68 g)を加え、加熱還流条件下3.5時間攪拌した。1.0 mol/L 塩酸を加えpH2付近とし酢酸エチルで３回抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで粗製のカルボン酸(9.34 g)を得た。得られたカルボン酸(9.34 g)をエタノール(140 mL)に溶解し、濃硫酸(7 mL)を加え、加熱還流条件下4時間攪拌した。10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH7とし、減圧下エタノールを留去した。更に10%水酸化ナトリウム水溶液を加えpH8-9とした後、酢酸エチルで３回抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液をアミノ化シリカゲルに通した後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝6：1)にて精製し、目的物(4.54 g)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ4.18 (3H, s), 6.16 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例６＞
４−ブロモ−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸エチル

ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物と2-ペンチン酸エチルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 1.34 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 4.41 (2H, q, J = 7.6 Hz), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 326 [M]⁺.

＜実施例７＞
４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン−３−カルボン酸ベンジル

ＷＯ2006095666号の実施例12の化合物と3-シクロプロピルプロピオール酸ベンジルを用い、実施例３と同様に反応させ目的物を褐色油状物として得た。
¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 0.94-0.99 (2H, m), 1.07-1.11 (2H, m), 2.35-2.41 (1H, m), 4.11 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.40 (3H, m), 7.44-7.50 (3H, m).
CIMS (+) : 401 [M+H]⁺.

＜実施例８＞
４−ブロモ−２−エチル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例６の化合物(3.53 g)をジオキサン(12.0 mL)、メタノール(6 mL)、および水(9 mL)に溶解し、水酸化カリウム(3.64 g)を加え、加熱還流条件下24時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2〜3に調整し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することによりカルボン酸 (2.33 g)を黒色固体として得た。このカルボン酸(2.63 g)をエタノール(44 mL)に溶解し、濃硫酸(2.20 mL)を加え、加熱還流条件下4.5時間攪拌した。反応液を10%水酸化ナトリウム水溶液でpH 7に調整した後、溶媒を減圧留去し、残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液で、pH 8〜9に調整した。この水溶液を酢酸エチルで3回抽出し、抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル : ヘキサン = 1 : 2）にて精製することで目的物 (911 mg)を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 1.36 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.90 (2H, q, J = 7.3 Hz), 4.12 (3H, s), 5.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.44 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 8.0 Hz).EIMS (+) : 254 [M]⁺.

＜実施例９＞
４−ブロモ−２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−a]ピリジン

実施例７の化合物を実施例８と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 0.86-0.90 (2H, m), 1.02-1.06 (2H, m), 2.18-2.22 (1H, m), 4.12 (3H, s), 5.90 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.20 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 266 [M]⁺.

＜実施例10＞
８−ブロモ−５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例１の化合物(13.0 g)をメタノール(100 mL)に溶解し、0℃にてトリエチルアミン(13.0 mL)及び無水トリフルオロ酢酸(6.6 mL)とメタノール(20 mL)の混合物を加え、常温にて17.5時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルにて３回抽出し、合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濾液の溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)で精製し、目的物(6.73 g)を褐色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 4.23 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 295 [M]⁺.

＜実施例11＞
７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール

４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾチアゾール（3.45 g）の酢酸（25 mL）溶液に1 mol/L 臭素−酢酸溶液（15.6 mL）を常温にて滴下した後、75℃にて６時間撹拌した。酢酸を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、目的物（8.43 g）を無色粉末として得た。
¹H NMR (200 MHz, CDCl₃) : δ 4.06 (3H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.5 Hz).

＜実施例12＞
３−ブロモ−２−ヒドロキシメチル−６−メトキシフェノール

６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)をメタノール(30 mL)に溶解し、氷冷撹拌下、水素化ホウ素ナトリウム(164 mg)を加えた。常温にて４時間撹拌後、希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(911 mg)を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 3.39 (3H, s), 4.91 (2H, s), 6.27 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例13＞
（６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチルトリフェニルホスホニウムブロミド

実施例12の化合物(910 mg)をアセトニトリル(10 mL)に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド(1.47 g)を加え、5時間加熱還流した。溶媒を減圧下半分留去し、酢酸エチル(50 mL)を加え、析出晶を濾取後、乾燥し、目的物(2.20 g)を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz):δ 3.63 (3H, s), 4.81 (2H, d, J = 14.1 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J = 8.6, 0.6 Hz), 7.52-7.72 (12H, m), 7.80-7.84 (3H, m), 9.80 (1H, s).

＜実施例14＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン

アルゴンガス雰囲気下、実施例13の化合物(2.20 g)をトルエン(20 mL)に懸濁し、無水トリフルオロ酢酸(0.612 mL)及びトリエチルアミン(1.64 mL)を加え、5時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製し、目的物(1.01 g)を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20-7.21 (1H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.6 Hz).

＜実施例15＞
Ｏ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニルジメチルチオカーバメート

６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド（231 mg）のＤＭＦ（4.0 mL）溶液に、トリエチレンジアミン（224 mg）及びジメチルチオカルバモイルクロリド（247 mg）を加えて常温で12時間攪拌した。溶媒を減圧下に留去した後、残渣に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、目的物(258 mg)を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 3.40 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 10.20 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]⁺.

＜実施例16＞
Ｓ−（３−ブロモ−２−ホルミル−６−メトキシ）フェニルジメチルチオカーバメート

実施例15の化合物（5.78 g）のジフェニルエーテル（57 mL）溶液を200℃で30分間攪拌した。反応液を冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、目的物(3.28 g)を淡褐色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 3.00 (3H, brs), 3.16 (3H, brs), 3.89 (3H, s), 6.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.64 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.25 (1H, s).
EIMS (+): 317 [M]⁺.

＜実施例17＞
(６−ブロモ−２−メルカプト−３−メトキシ)フェニルメタノール

実施例16の化合物（2.44 g）をイソプロピルアルコール（60 mL）に懸濁し、1 mol/L水酸化ナトリウム（15.3 mL）を加えて60℃で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール（60 mL）に溶解し、氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム（580 mg）を加えて、常温で30分間攪拌した。溶媒を減圧下に濃縮後、5 %塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的物(1.95 g)を淡紫色油状物として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 1.99 (1H, brs), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, s), 4.93 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 248 [M]⁺.

＜実施例18＞
４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｂ]チオフェン

実施例17の化合物（1.95 g）をアセトニトリル（15 mL）に溶解し、トリフェニルホスホニウムブロミド（2.90 g）を加えて17時間還流した。溶媒を減圧下に濃縮後、酢酸エチルで洗浄して無色粉末（4.39 g）を得た。得られた固体（4.35 g）にトルエン（60 mL）、無水トリフルオロ酢酸（1.18 mL）及びトリエチルアミン（3.17 mL）を加えて３時間還流した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：１）で精製し、目的物（2.00 g）を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 4.00 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, q, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) : 310 [M]⁺.

＜実施例19＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン

2−アミノ−3−メトキシピリジン（2.17 g）のエタノール（50 mL）溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン（5.00 g）を加えて70℃で8時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10 mL）を加えた後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、目的物（2.57 g）を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 4.03 (3H, s), 6.55 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 7.9, 6.7 Hz), 7.78 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.86 (1H, s).
EIMS (+) : 216 [M]⁺.

＜実施例20＞
５−ブロモ−３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン

実施例19の化合物（1.00 g）のＤＭＦ（15 mL）溶液にＮＣＳ（618 mg）を加えて70℃で30分攪拌した。反応液を常温にした後、ＮＢＳ（823 mg）を加えて70℃で1時間攪した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し、目的物（1.26 g）を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 4.02 (3H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) : 330 [M+H]⁺.

＜実施例21＞
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン

アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(1.14 g)をＤＭＳＯ(15 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.596 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例５の化合物 (1.00 g)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に50分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取し、水で洗浄することで目的物(832 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.08 (3H, d, J = 5.5 Hz), 5.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.92 (1H, brs), 6.81 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+): 293 [M]⁺.

＜実施例22＞
４−ブロモ−３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

実施例５の化合物(1.50 g)をＤＭＦ(50 mL)に溶解し、ＮＣＳ(1.02 g)を加え60℃にて3.5時間攪拌した。反応液に水を加え析出した固体を濾取した。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(825 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.17 (3H, s), 6.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 328 [M]⁺.

＜実施例23＞
４−ブロモ−３−クロロ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン

アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(842 mg)をＤＭＳＯ(13 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.438 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例22の化合物(825 mg)のＤＭＳＯ(10 mL)溶液を加え、更に35分間攪拌した。反応液に氷水を加え、析出した不溶物を濾取することで目的物(761 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.08 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 5.99 (1H, brs), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+): 327 [M]⁺.

＜実施例24＞
５−ブロモ−８−メトキシキナゾリン

8-メトキシキナゾリン（155 mg）のＤＭＦ（3 mL）溶液に、ＮＢＳ（172 mg）を加えて常温で4日放置した。反応液に5%炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、目的物（181 mg）を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.10 (3H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.80 (1H, d, J = 8.6 Hz), 9.41 (1H, s), 9.69 (1H, s).
EIMS (+): 238 [M]⁺.

＜実施例25＞
６−ブロモ−４−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−ブロモイソキノロン(300 mg)をN,N-ジメチルアセトアミド(7.0 mL)に溶解し、ＮＣＳ(215 mg)を加え、50℃にて50分間攪拌した。反応液に水を加え析出した不溶物を濾取し、イソプロピルアルコールで洗浄することで目的物 (245 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 7.56 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.72 (1H, s).
ESIMS (+): 258 [M+H]⁺.

＜実施例26及び27＞
５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン

Ｎ−（３−ブロモフェニル）シンナムアミド(5.00 g)をモノクロロベンゼン(150 mL)に溶解し、0℃にて塩化アルミニウム(11.0 g)を少しずつ加え、120℃にて3時間攪拌した。
反応液を氷水に加え、不溶物を濾取し、水、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例26）、７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン（実施例27）の混合物(2.96 g, 実施例26：実施例27=１：２)を赤色粉末として得た。混合物のまま次の反応に用いた。

＜実施例28＞
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−メチルベンズアミド

４−ブロモ−２−メチル安息香酸（2.18 g）をチオニルクロリド（7.37 mL）に溶解し、加熱還流下3時間攪拌した。反応液のチオニルクロリドを減圧留去することで粗製の酸クロリドを得た。アルゴン雰囲気下、ジエチルアミン(5.22 mL)をＴＨＦ(50 mL)に溶解し、0℃にて粗製の酸クロリドのＴＨＦ(10 mL)溶液を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで目的物(2.64 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25 (3H, t, J = 7.3 Hz), 2.27 (3H, s), 3.11 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.52 (2H, brs), 7.04 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+)：269 [M]⁺.

＜実施例29＞
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−２−（２−（４−メチルフェニルスルフィンアミド）プロピル）ベンズアミド

アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（1.87 mL）をＴＨＦ(25 mL)に溶解し、-78℃にてn-ブチルリチウム(1.58 mol/L n-ヘキサン溶液、 7.90 mL)を加え、0℃にて30分間攪拌することで、ＬＤＡのＴＨＦ溶液を調製した。アルゴン雰囲気下、実施例28の化合物(2.25 g)をＴＨＦ(20 mL)に溶解し、0℃にて先に調製したLDAを加え、30分間攪拌した。0℃にてＮ−エチリデン−４−メチルベンゼンスルフィンアミド（755 mg）のＴＨＦ(30 mL)溶液を加え、更に1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製することで目的物(1.90 g)を無色粉末として得た。

EIMS (+)：450 [M]⁺.

＜実施例30＞
２−（２−アミノプロピル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド

実施例29の化合物(1.90 g)をメタノール(40 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1.56 mL)を加え、常温にて3.5時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、10%水酸化ナトリウム水溶液(40 mL)を加え常温にて1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで目的物(1.15 g)を黄色油状物として得た。

EIMS (+)：312 [M]⁺.

＜実施例31＞
６−ブロモ−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例30の化合物(1.15 g)をキシレン(30 mL)に溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物(69.8 mg)を加え、加熱還流下7時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に水を加えて酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(602 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.33 (3H, d, J = 6.1 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 15.6, 10.7 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 15.6, 4.3 Hz), 3.84-3.87 (1H, m), 5.77 (1H, s), 7.37 (1H, s), 7.49 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+)：239 [M]⁺.

＜実施例32＞
２−エチル−４−メトキシ−７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾオキサゾール

アルゴン雰囲気下、７−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾオキサゾール（100 mg）、ビス（ピナコラート）ジボロン（109 mg）、2−エチルヘキサン酸カリウム（85.4 mg）及び1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体（15.9 mg）の1,4−ジオキサン（2.0 mL）溶液を、80℃で1.5時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝ 3.5 : 1）にて精製し、目的物（71.2 mg）を無色液体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz):δ 1.37 (12H, s), 1.46 (3H, t, J = 7.6 Hz), 3.00 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.03 (3H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.6 Hz).EIMS (+) : 303 [M]⁺.

＜実施例33＞
７−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン

アルゴン雰囲気下、実施例５の化合物(300 mg)をジオキサン(10 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(284 mg)、1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(83.3 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(279 mg)を加え、80℃にて3時間攪拌した。減圧下反応液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝ 3：1)で精製することで目的物(300 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.33 (12H, s), 4.16 (3H, s), 6.66 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz).

＜実施例34＞
５−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 7.19-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 11.27 (1H, brs).

＜実施例35＞
６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 6.62 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.98 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.28 (1H, s).

＜実施例36＞
７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

７−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.31 (14H, s), 6.54 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.53 (1H, s), 11.26 (1H, s).

＜実施例37＞
８−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

８−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ、得られた化合物を精製することなく次の反応に使用した。

＜実施例38＞
５−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.32 (12H, s), 7.19-7.20 (2H, m), 7.44 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 11.27 (1H, brs).
＜実施例39＞
６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

＜実施例40＞
７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を褐色粉末として得た。

＜実施例41＞
７−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン

７−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オンを用い、実施例32と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 4.62 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.39-7.43 (2H, m), 8.57 (1H, brs).
EIMS (+) : 275 [M]⁺.

＜実施例42＞
６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアミド

６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸メチル(8.30 g)をアンモニア水(100 mL)に溶解し、封管中70℃にて8時間静置した。析出物を濾取し、水に溶解し、1 mol/L塩酸にてpH 2〜3に調整した後、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物 (4.34 g)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) : δ 3.78 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.95-6.98 (1H, m), 7.40 (2H, s), 9.20 (1H, s).
EIMS (+) : 245 [M]⁺.

＜実施例43＞
５−ブロモ−３−(ヒドロキシメチル)−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４（３Ｈ）−オン

実施例42の化合物(200 mg)を37%ホルマリン水溶液(1.0 mL)および蟻酸(1.0 mL)の混合液に溶解し、加熱還流条件下5時間攪拌した。反応液を氷水に加え、飽和炭酸ナトリウム水溶液により中和した後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 2 : 1）にて精製し目的物 (125 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 3.64 (1H, brt, J = 5.5 Hz), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.36 (2H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 287 [M]⁺.

＜実施例44＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３] オキサジン−４（３Ｈ）−オン

実施例43の化合物(1.40 g)をトルエン(48.0 mL)に溶解し、加熱還流条件下、1.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(1.15 g)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 3.80 (3H, s), 5.07-5.09 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.87 (1H, brt, J = 4.5 Hz).

＜実施例45＞
４−ブロモ−７−メトキシベンゾ[ｄ]オキサゾール−２（３Ｈ）−オン

アルゴンガス雰囲気下にて、６−ブロモ−２−ヒドロキシ−３−メトキシ安息香酸(3.00 g)をトルエン(120 mL)に溶解し、常温にてジフェニルリン酸アジド(2.89 mL)およびトリエチルアミン(1.97 mL)を加え80 ℃にて5時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、目的物 (597 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz):δ 3.87 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.2 Hz), 12.10 (1H, s).
EIMS (+) : 243 [M]⁺.

＜実施例46＞
５−ブロモ−８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、８−メトキシ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３（４Ｈ）−オン (100 mg)をＤＭＦ(5.5 mL)に溶解し、常温にてＮＢＳ(119 mg)を加え、同温にて1.5時間攪拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 : 2）にて精製することにより、目的物 (59.8 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) : δ 3.09 (3H, s), 4.66 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H. brs).
EIMS (+) : 257 [M]⁺.

＜実施例47＞
８−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例37の化合物 (370 mg)と実施例５の化合物(200 mg)をジメトキシエタン(10 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(103 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(5.0 mL)を加え、80℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(76.8 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.39 (3H, s), 6.68 (1H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 8.19 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.85 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0915 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.97%, H 3.47%, N 11.25%, C₁₈H₁₂F₃N₃O₂・1/10 H₂Oとして計算値 C 59.87%, H 3.41%, N 11.64%.

＜実施例48及び49＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン及び７−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例26及び27の混合物(500 mg、実施例26：実施例27 =1: 2)をジオキサン(20 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(623 mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(182 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(610 mg)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝1：2)に付し、実施例26及び27に対応する粗ボレートの混合物(371 mg)を褐色油状物として得た。アルゴン雰囲気下、粗ボレート混合物(371 mg)と実施例５の化合物(282 mg)を1,4-ジオキサン(12 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(146 mg)、2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(6.3 mL)を加え、100℃にて7.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、セライトを用いて不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜酢酸エチル：メタノール＝ 20：1)で精製することで目的物の混合物(236 mg)を黄色粉末として得た。この混合物(236 mg)をアセトニトリル(6.0 mL)に溶解し、Boc₂O(157 mg)、N,N-ジメチルアミノピリジン(7.3 mg)を加え、常温にて1時間攪拌した。

反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濾液の溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、Boc保護された実施例48の化合物(94.4 mg)を無色粉末として、

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.59 (9H, s), 4.27 (3H, s), 6.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.46 (1H, s), 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 7.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz).
Boc保護された実施例49 の化合物(80.8 mg)を無色粉末として得た。
¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.60 (9H, s), 4.25 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 1.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 8.30 (1H, d, J = 8.6 Hz).

Boc保護された実施例48 の化合物(94.0 mg)をジクロロメタン(2.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.152 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去した。析出した不溶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(57.9 mg)を無色粉末として得た（実施例48）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.41 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.62 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.60 (1H, t, J = 7.6 Hz), 11.91 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0879 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.39%, H 3.34%, N 11.36%, C₁₈H₁₂F₃N₃O₂・1/5 H₂Oとして計算値 C 59.57%, H 3.44%, N 11.58%.

Boc保護された実施例49の化合物(80.0 mg)をジクロロメタン(1.5 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.129 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下ジクロロメタンを留去した。析出した不溶物を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(57.3 mg)を無色粉末として得た（実施例49）。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.66 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.72 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0919 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).

＜実施例50＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例５の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.24 (3H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.93 (1H, s).
HREIMS (+)：359.0905 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).

＜実施例51＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、４−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オン(200 mg)をジオキサン(9.0 mL)に溶解し、ビス（ピナコラート）ジボロン(272 mg)、1,1-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセンパラジウムジクロライドジクロロメタン錯体(109 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(244 mg)を加え、80℃にて1.5時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し粗ボレート(407 mg)を得た。アルゴン雰囲気下、粗ボレート(407 mg)と実施例５の化合物(250 mg)をジメトキシエタン(10 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(129 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(5.6 mL)を加え、80℃にて9時間攪拌した。反応液に水を加えた後、減圧下ジメトキシエタンを留去し、不溶物を濾取した。得られた不溶物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(26.3 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.28 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.85-6.86 (2H, m), 7.14 (1H, dt, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.60 (2H, m), 12.03 (1H, s).
HREIMS (+): 359.0870 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).

＜実施例52＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例38の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.59 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 7.3, 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.35 (1H, d, J = 5.5 Hz).
EIMS (+) : 359 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 60.21%, H 3.51%, N 11.46%, C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値 C 60.17%, H 3.37%, N 11.69%.

＜実施例53＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例39の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.20 (3H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.3, 5.5 Hz), 7.25 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.29 (1H, s).
HREIMS (+) 359.0888 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.64%, H 3.34%, N 11.32%, C₁₈H₁₂F₃N₃O₂・1/5H₂Oとして計算値 C 59.57%, H 3.44%, N 11.58%.

＜実施例54＞
７−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例40の化合物と実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 6.7, 5.5 Hz), 7.63 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.41 (1H ,d, J = 1.8 Hz), 11.37 (1H, d, J = 5.5 Hz).
HREIMS (+): 359.0923 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).
元素分析 : 実測値 C 59.83%, H 3.50%, N 11.39%, C₁₈H₁₂F₃N₃O₂・1/5H₂Oとして計算値 C 59.87%, H 3.41%, N 11.64%.

＜実施例55＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

４−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例33の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.53 (1H, m), 7.59-7.64 (1H, m), 8.30 (1H, dd, J = 7.9, 1.2), 11.52 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HREIMS (+): 359.0920 (C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値359.0882).

＜実施例56＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 2.72 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.22 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.86 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41-7.43 (2H, m), 7.70 (1H, s).
EIMS (+) : 361 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 59.79%, H 4.06%, N 11.50%, C₁₈H₁₄F₃N₃O₂として計算値 C 59.83%, H 4.06%, N 11.63%.

＜実施例57＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）インドリン−２−オン

５−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）インドリン−２−オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 3.56 (2H, s), 4.16 (3H, s), 6.70 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.12 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.51 (1H, brs), 10.50 (1H, brs).
EIMS (+) : 347 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 58.53%, H 3.42%, N 11.99%, C₁₇H₁₂F₃N₃O₂として計算値 C 58.79%, H 3.48%, N 12.10%.

＜実施例58＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.99 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.40-3.41 (2H, m), 4.17 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, s), 7.59-7.62 (3H, m), 7.94 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, s).
HREIMS (+): 361.1022 (C₁₈H₁₄F₃N₃O₂として計算値361.1038).
元素分析 : 実測値 C 59.33%, H 3.86%, N 11.42%, C₁₈H₁₄F₃N₃O₂・1/5 H₂Oとして計算値 C 59.24%, H 3.98%, N 11.51%.

＜実施例59＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン

５−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）イソインドリン−１−オンと実施例５の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.19 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H ,s), 7.61 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76-7.79 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.61 (1H, s).
HREIMS (+): 347.0838 (C₁₇H₁₂F₃N₃O₂として計算値347.0882).
元素分析 : 実測値 C 58.26%, H 3.57%, N 11.77%, C₁₇H₁₂F₃N₃O₂・1/10 H₂Oとして計算値 C 58.49%, H 3.51%, N 12.04%.

＜実施例60＞
４−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例25の化合物と実施例33の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.21 (3H, s), 6.80 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, s), 7.56 (1H, s), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.63 (1H, s).
HREIMS (+): 393.0453 (C₁₈H₁₁ClF₃N₃O₂として計算値393.0492).

＜実施例61＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.19 (3H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.87 (1H, s).
HRESIMS (+): 394.05756 (C₁₈H₁₂ClF₃N₃O₂として計算値394.05701).
元素分析：実測値 C 54.64%, H 2.90%, N 10.56%, C₁₈H₁₂ClF₃N₃O₂として計算値C 54.91%, H 2.82%, N 10.67%.

＜実施例62＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.96 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.40-3.42 (2H, m), 4.19 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.42 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.99 (1H, s).
HREIMS (+): 395.0605 (C₁₈H₁₃ClF₃N₃O₂として計算値395.0648).
元素分析：実測値 C 54.45%, H 3.44%, N 10.28%, C₁₈H₁₃ClF₃N₃O₂として計算値C 54.63%, H 3.31%, N 10.62%.

＜実施例63＞
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(93.2 mg)をＤＭＳＯ(1.5 mL)に溶解し、N-メチルホルムアミド(0.0486 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。常温にて実施例58の化合物(100 mg)のＤＭＳＯ(2.5 mL)溶液を加え、更に2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル)で精製後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(53.7 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.15 (3H, d, J = 5.5 Hz), 3.63-3.64 (2H, m), 5.91 (1H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.11 (1H, s), 6.93 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz).
HREIMS (+): 361.2807 (C₁₈H₁₆F₃N₄Oとして計算値361.2762).

＜実施例64＞
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例21の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 7.16 (1H, s), 7.32 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.41 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.50 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.82 (1H, s).
HREIMS (+): 358.1035 (C₁₈H₁₃F₃N₄Oとして計算値358.1041).

＜実施例65＞
６−（３−クロロ−７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例23の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.27 (1H, d, J= 7.9 Hz), 6.53 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.34 (2H, m), 7.41 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.83 (1H, s).
HREIMS (+): 392.0661 (C₁₈H₁₂ClF₃N₄Oとして計算値392.0652).

＜実施例66＞
６−（３−クロロ−７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例23の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.38-3.40 (2H, m), 6.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36-7.38 (3H, m), 7.48 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.95 (1H, s).
ESIMS (+): 395 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 54.80%, H 3.57%, N 14.11%, C₁₈H₁₄ClF₃N₄Oとして計算値C 54.76%, H 3.57%, N 14.19%.

＜実施例67＞
２−エチル−８−メトキシ−５，６'−ビキノリン−２'（１'Ｈ）−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, s), 6.54 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41-7.42 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95 (1H ,d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.85 (1H, s).
HREIMS (+): 330.1362 (C₂₁H₁₈N₂O₂として計算値330.1368).

＜実施例68＞
８−メトキシ−２−メチル−５，６'−ビキノリン−２'（１'Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシ−２−メチルキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 2.65 (3H, s), 3.98 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.5, 1.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39-7.43 (3H, m), 7.56 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.73 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.86 (1H, s).
HREIMS (+): 316.1183 (C₂₀H₁₆N₂O₂として計算値316.1212).

＜実施例69＞
８−メトキシ−２−トリフルオロメチル−５，６'−ビキノリン−２'（１'Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) : δ 4.06 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2, 1.2 Hz), 7.43-7.45 (2H, m), 7.61 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.95-7.97 (2H, m), 8.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.89 (1H, s).HREIMS (+): 370.0895 (C₂₀H₁₃F₃N₂O₂として計算値370.0929).

＜実施例70＞
６−（５−メトキシ−２−トリフルオロメチル−[１，２，４]トリアゾロ[１，５−ａ]ピリジン−８−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例10の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 4.32 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.29 (1H, d, J =1.8 Hz), 11.88 (1H, s).
HRESIMS (+): 361.09027 (C₁₇H₁₂F₃N₄O₂として計算値361.09124).

＜実施例71＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾ[ｄ]チアゾール−７−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例11の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 4.04 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.99-7.99 (2H, m), 11.88 (1H, s).
HREIMS (+): 376.0468 (C₁₈H₁₁F₃N₂O₂Sとして計算値376.0493).
元素分析 : 実測値 C 57.71%, H 3.15%, N 7.14%, C₁₈H₁₁F₃N₂O₂Sとして計算値 C 57.44%, H 2.95%, N 7.44%.

＜実施例72＞
８−メトキシ−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル）−２Ｈ−ベンゾ[ｅ][１，３]オキサジン−４−（３Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例44の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 3.83 (3H, s), 5.15 (2H, s), 6.49 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.68 (1H, s), 11.74 (1H, s).
ESIMS (+) : 323 [M+H]⁺.
元素分析 : 実測値 C 65.91%, H 4.34%, N 8.37%, C₁₈H₁₄N₂O₄・0.3H₂Oとして計算値 C 65.97%, H 4.49%, N 8.55%.

＜実施例73＞
７−メトキシ−４−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル)ベンゾ[ｄ]オキサゾール−２(３Ｈ)−オン

実施例35の化合物と実施例45の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) : δ 3.81 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.65 (1H, s).
HRESIMS (+) : 307.0722 (C₁₇H₁₁N₂O₄として計算値 309.0719).

＜実施例74＞
８−メトキシ−５−(２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−イル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン

実施例35の化合物と実施例46の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 3.80 (3H, s), 4.52 (2H, s), 6.51 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 9.78 (1H, brs), 11.79 (1H, brs).
EIMS (+) : 322 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 67.00%, H 4.38%, N 8.63%, C₁₈H₁₄N₂O₄として計算値 C 67.07%, H 4.38%, N 8.69%.

＜実施例75＞
８−メトキシ−５−(１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル)−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１，４]オキサジン−３(４Ｈ)−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例46の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 2.93 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.39 (2H, dt, J = 6.7, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.92 (1H, s).
EIMS (+) : 324 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 64.94%, H 4.91%, N 8.60%, C₁₈H₁₆N₂O₄・0.5H₂Oとして計算値 C 64.86%, H 5.14, N 8.40%.

＜実施例76＞
６−（８−メトキシキノリン−5−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) :δ 2.49-2.52 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.98 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 8.6, 3.6 Hz), 8.19 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 8.85 (1H, dd, J = 3.6, 1.2 Hz), 10.2 (1H, s).
EIMS (+) : 304 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 73.42%, H 5.41%, N 8.55%, C₁₉H₁₆N₂O₂・0.33H₂Oとして計算値 C 73.55%, H 5.41%, N 9.03%.

＜実施例77＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）インドリン−２−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５−ブロモインドリン−２−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 3.64 (2H, s), 4.14 (3H, s), 7.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27-7.33 (2H, m), 7.41 (2H, dt, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.18-8.23 (2H, m), 8.96 (1H, dd, J = 4.4, 1.8 Hz).
EIMS (+) : 290 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 72.40%, H 4.94%, N 8.95%, C₁₈H₁₄N₂O₂・0.5H₂Oとして計算値 C 72.23%, H 5.05%, N 9.36%.

＜実施例78＞
７−（８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.02 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23 (1H, t, J = 6.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.57 (2H, m), 7.76-7.80 (2H, m), 8.15-8.20 (2H, m), 8.89 (1H, dd, J = 9.1, 1.2 Hz), 11.4 (1H, brd, J = 4.9 Hz).
EIMS (+) : 302 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 74.74%, H 4.74%, N 9.16%, C₁₉H₁₄N₂O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 74.59%, H 4.74%, N 9.16%.

＜実施例79＞
５−（８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 4.18 (3H, s), 6.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.3, 4.3 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.72 (3H, m), 8.55 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.97 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 10.7 (1H, brs).
EIMS (+) : 302 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 72.79%, H 4.57%, N 8.90%, C₁₉H₁₄N₂O₂・0.6H₂Oとして計算値 C 72.88%, H 4.89%, N 8.95%.

＜実施例80＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.02 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.22 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.53-7.57 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 8.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 11.3 (1H. brs).
EIMS (+) : 302 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 73.16%, H 4.63%, N 8.77%, C₁₉H₁₄N₂O₂・0.5H₂Oとして計算値 C 73.30%, H 4.86%, N 9.00%.

＜実施例81＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 1.41 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04-3.12 (4H, m), 4.12 (3H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.14 (1H, d, J = 8.6 Hz).
EIMS (+) : 332 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 75.22%, H 6.09%, N 8.19%, C₂₁H₂₀N₂O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 75.07%, H 6.12%, N 8.94%.

＜実施例82＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）インドリン−２−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５−ブロモ−インドリン−２−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.29 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.54 (2H, s), 3.97 (3H, s), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.08 (1H, d, J = 9.2 Hz), 10.5 (1H, s).
EIMS (+) : 318 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 74.56%, H 5.81%, N 8.28%, C₂₀H₁₈N₂O₂・0.3H₂Oとして計算値 C 74.19%, H 5.79%, N 8.65%.

＜実施例83＞
７−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と７−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.30 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.00 (3H, s), 6.63 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.20-7.27 (2H, m), 7.46 (2H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 7.78 (2H, dd, J = 10.1, 8.3 Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.18 (1H, s), 11.3 (1H brd, J = 4.9 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 75.16%, H 5.53%, N 8.21%, C₂₁H₁₈N₂O₂・0.3H₂Oとして計算値 C 75.12%, H 5.58%, N 8.34%.

＜実施例84＞
５−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と５−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.28 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.02 (3H, s), 5.57 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 7.3, 6.1 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 10.5, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54-7.64 (2H, m), 8.31 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 11.3 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 75.76%, H 5.51%, N 8.25%, C₂₁H₁₈N₂O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 75.52%, H 5.55%, N 8.39%.

＜実施例85＞
６−（２−エチル−８−メトキシキノリン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

５−ブロモ−２−エチル−８−メトキシキノリンを実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモイソキノリン−１（２Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.30 (3H, t, J = 7.9 Hz), 2.93 (2H, q, J = 7.9 Hz), 4.04 (3H, s), 6.60 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.21 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7,25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.47 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.2. Hz), 7.72 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.3 (1H, brd, J = 4.3 Hz).
EIMS (+) : 330 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 75.40%, H 5.53%, N 8.27%, C₂₁H₁₈N₂O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 75.52%, H 5.55%, N 8.39%.

＜実施例86＞
６−（８−メトキシキノキサリン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノキサリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.03 (3H, s), 6.52 (1H, dd, J = 9.5, 1.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.0, 3.7 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.93 (2H, dd, J = 11.6, 1.8 Hz), 11.8(1H, s).
EIMS (+) : 303 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 69.77%, H 4.27%, N 13.14%, C₁₈H₁₃N₂O₂・0.45H₂Oとして計算値 C 69.42%, H 4.50%, N 13.49%.

＜実施例87＞
６−（２−エチル−７−メトキシピラゾロ［１，5−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例８の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を灰色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.26 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.77 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.09 (3H, s), 6.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.58 (1H, s), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.8 (1H, s).
EIMS (+) : 319 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 68.60%, H 5.52%, N 12.04%, C₁₉H₁₇N₃O₂・0.75H₂Oとして計算値 C 68.56%, H 5.60%, N 12.04%.

＜実施例88＞
６−（８−メトキシキナゾリン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキナゾリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.03 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 9.29 (1H, s), 9.38 (1H, s), 11.90 (1H, s).
HREIMS (+) : 303.3201（C₁₈H₁₃N₃O₂として計算値 303.1008）.

＜実施例89＞
６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例20の化合物と実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.00 (3H, s), 6.56 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.64 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.94 (1H, s).
元素分析 : 実測値 C 53.18%, H 2.78%, N 9.93%, C₁₈H₁₁ClF₃N₃O₂・0.75H₂Oとして計算値 C 53.08%, H 3.09%, N 10.32%.

＜実施例90＞
６−（８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴンガス雰囲気下、実施例89の化合物（39.4 mg）、ギ酸ナトリウム（10.2 mg）、酢酸パラジウム（2.25 mg）、トリ（シクロヘキシル）ホスフィン（5.61 mg）及びＤＭＦ（1.00 mL）の混合物を80℃で2時間、120℃で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製し、目的物（2.10 mg）を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 3.99 (3H, s), 6.58 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.97-8.00 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.97 (1H, s).
HREIMS (+) : 359.0876（C₁₈H₁₂F₃N₃O₂として計算値 359.0882）.

＜実施例91＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(108 mg)をＤＭＦ(3.0 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(14.4 mg)を加え、常温にて20分間攪拌した後、ヨードメタン(0.0281 mL)を加え、更に30分間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→酢酸エチル)で精製することで目的物(103 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.79 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.80 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.94 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.76-7.81 (3H, m).
HREIMS (+)：373.1071 (C₁₉H₁₄F₃N₃O₂として計算値373.1038).
元素分析：実測値 C 60.97%, H 3.75%, N 11.20%, C₁₉H₁₄F₃N₃O₂として計算値 C 61.12%, H 3.78%, N 11.26%.

＜実施例92＞
２−（６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸エチルエステル

アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(200 mg)のＤＭＦ(5.5 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(26.7 mg)を加え、常温にて30 分攪拌した。同温にてブロモ酢酸エチル(0.0931 mL)を加え同温で30分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 : 2→1 : 0）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (175 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.23 (3H, t, J = 7.3 Hz), 4.13-4.22 (5H, m), 5.14 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (1H, s), 7.54- 7.61 (2H, m), 7.88 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 8.08-8.15 (2H, m).
EIMS (+) : 445 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 59.08%, H 3.96%, N 9.01%, C₁₆H₁₀Cl₂F₃N₃O₃・0.2H₂Oとして計算値 C 58.85%, H 4.13%, N 9.36%.

＜実施例93＞
２−（６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソキノリン−２（１Ｈ）−イル）酢酸

実施例92の化合物 (80.0 mg)をメタノール(1.2 mL)、および水(0.6 mL)に溶解し、水酸化カリウム(30.3 mg)を加え、常温にて2時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄後、水層を1 mol/L 塩酸でpH 2〜3に調整し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出液を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (40.0 mg)を茶色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.20 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 8.09-8.13 (2H, m).
HREIMS (+) : 417.0972 (C₂₀H₁₄F₃N₃O₄として計算値 417.0936).

＜実施例94＞
１−ベンジル−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例50の化合物(100 mg)のＤＭＦ(3.0 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(13.4 mg)を加え、常温にて40 分攪拌した。同温にて臭化ベンジル(0.0496 mL)を加え同温で40分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 1 : 1 →酢酸エチル）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (52.0 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.18 (3H, s), 5.58 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.81 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.22-7.28 (4H, m), 7.31-7.37 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.11 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.15 (1H, d, J = 9.8 Hz).
EIMS (+) : 449 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 66.54%, H 4.13%, N 8.98%, C₂₅H₁₈F₃N₃O₂・0.1H₂Oとして計算値 C 66.54%, H 4.07%, N 9.31%.

＜実施例95＞
１−（3−ブロモプロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例50の化合物(300 mg)のＤＭＦ(8.0 mL)溶液に0 ℃にて60%水素化ナトリウム(36.8 mg)を加え、常温にて30 分攪拌した。0 ℃にて1, 3-ジブロモプロパン(0.0424 mL)を加え、常温で3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝ 2 : 3→ 1 : 0）にて精製することにより目的物 (177 mg)を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 2.16-2.23 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 4.34-4.42 (2H, m), 6.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.9, 2.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.1 Hz).
EIMS (+) : 479 [M]⁺.

＜実施例96＞
１−（3−（エチルアミノ）プロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例95の化合物(80.0 mg)のＴＨＦ(1.0 mL)溶液に常温にて2.0 mol/LエチルアミンＴＨＦ溶液(0.835 mL)を加え、封管中50 ℃にて6時間放置した。エチルアミン、およびＴＨＦを減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝ 20 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物(60.6 mg)を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.75-1.82 (2H, m), 2.51-2.60 (4H, m), 4.18 (3H, s), 4.32 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.03 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HREIMS (+) : 444.1757 (C₂₃H₂₃F₃N₄O₂として計算値 444.1773).

＜実施例97＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−（３−モルホリン−４−イルプロピル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例95の化合物(80.0 mg)のＴＨＦ(1.7 mL)溶液に常温にてモルホリン(0.0728 mL)を加え、50 ℃にて6時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた抽出層を、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝ 3 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (66.0 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.30-2.42 (6H, m), 3.57 (2H, t, J = 4.3 Hz), 4. 19 (3H, s), 4.31 (2H, t, J = 7.3 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, s), 7.59 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.91 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HREIMS (+) : 486.1900 (C₂₅H₂₅F₃N₄O₃として計算値 486.1879).

＜実施例98＞
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例95の化合物(185 mg)のＴＨＦ(1.0 mL)溶液に常温にて2.0 mol/LジメチルアミンＴＨＦ溶液(1.93 mL)を加え、封管中50 ℃にて2時間、60℃にて2時間、75℃にて1時間放置した。ジメチルアミン、およびＴＨＦを減圧留去後、残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝ 3 : 1）にて精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより目的物 (125 mg)を黄緑色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 1.81-1.88 (2H, m), 2.25 (6H, s), 2.43 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.25 (3H, s), 4.35 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.8 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.33 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.10 (1H, d, J = 9.8 Hz), 8.13 (1H, d, J = 2.1 Hz).
HRESIMS (+) : 445.1849 (C₂₃H₂₄F₃N₄O₂として計算値 445.1851).

＜実施例99＞
３−（６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−オキソキノリン−２（１Ｈ）−イル）−N,N,N-トリメチルプロパン−１−アンモニウムヨージド

実施例98の化合物(50.0 mg)のアセトン(0.2 mL)溶液に常温にてヨードメタン(0.0700 mL)を加え、同温にて1時間静置した。不溶物を濾取しアセトン、ジイソプロピルエーテルの順で洗浄することにより目的物(42.0 mg)を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 2.10-2.17 (2H, m), 3.06 (9H, s), 3.48-3.52 (2H, m), 4.19 (3H, s), 4.34 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.22 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 9.2, 2.1 Hz), 8.09 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 2.1 Hz).
ESIMS (+) : 459 [M-HI]⁺.
元素分析 : 実測値 C 48.72%, H 4.27%, N 9.11%, C₂₄H₂₆F₃IN₄O₂・0.4H₂Oとして計算値 C 48.56%, H 4.55%, N 9.44%.

＜実施例100＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例58の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 3.05 (3H, s), 3.08 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.58-7.61 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 375 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 60.53%, H 4.24%, N 11.08%, C₁₉H₁₆F₃N₃O₂として計算値 C 60.80%, H 4.30%, N 11.20%.

＜実施例101＞
２−ベンジル−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例58の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 3.06 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24-7.38 (6H, m), 7.57-7.61 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.04 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 451 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 65.25%, H 4.37%, N 8.99%, C₂₅H₂₀F₃N₃O₂・0.5H₂Oとして計算値 C 65.21%, H 4.60%, N 9.13%.

＜実施例102＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例56の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 2.66 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.04 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.38 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (2H, m).
EIMS (+) : 375 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 60.40%, H 4.35%, N 10.90%, C₁₉H₁₆F₃N₃O₂・0.15H₂Oとして計算値 C 60.36%, H 4.35%, N 11.12%.

＜実施例103＞
１−ベンジル−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例56の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 2.73-2.78 (2H, m), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz), 4.15 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.03 (1H, s), 7.19-7.35 (5H, m), 7.39-7.46 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz).
EIMS (+) : 451 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 65.93%, H 4.50%, N 9.11%, C₂₅H₂₀F₃N₃O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 65.99%, H 4.52%, N 9.23%.

＜実施例104＞
２−（６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸エチルエステル

実施例56の化合物を用い、実施例92と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 1.31 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (3H, s), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.38 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.96 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 448 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 59.06%, H 4.51%, N 9.39%, C₂₂H₂₀F₃N₃O₄として計算値 C 58.84%, H 4.74%, N 9.16%.

＜実施例105＞
２−（６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−オキソ−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−イル）酢酸

実施例104の化合物を用い、実施例93と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 3.17 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.76 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.23 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 419 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 55.36%, H 4.01%, N 9.42%, C₂₀H₁₆F₃N₃O₄・0.8H₂Oとして計算値 C 55.38%, H 4.09%, N 9.69%.

＜実施例106＞
４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例51の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) :δ 3.82 (3H, s), 4.27 (3H, s), 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.56 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.14-7.18 (1H, m), 7.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62-7.64 (1H, m).
HREIMS (+): 373.1011 (C₁₉H₁₄F₃N₃O₂として計算値373.1038).
元素分析 : 実測値 C 60.98%, H 3.79%, N 11.18%, C₁₉H₁₄F₃N₃O₂として計算値 C 61.13%, H 3.78%, N 11.26%.

＜実施例107＞
１−ベンジル−４−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例51の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 4.28 (3H, s), 5.58 (1H, brd, J = 17.1 Hz), 5.72 (1H, brd, J = 17.1 Hz), 6.42 (1H ,d, J = 7.9 Hz), 6.62 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.09-7.11 (1H, m), 7.31-7.37 (8H, m), 7.45-7.50 (1H, m).
HREIMS (+): 449.1337 (C₂₅H₁₈F₃N₃O₂として計算値449.1351).
元素分析 : 実測値 C 66.81%, H 4.04%, N 9.35%, C₂₅H₁₈F₃N₃O₂として計算値 C 66.75%, H 4.05%, N 9.30%.

＜実施例108＞
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−２−メチルイソインドリン−１−オン

実施例59の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 3.25 (3H, s), 4.24 (3H, s), 4.48 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.94 (1H ,s), 7.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.68-7.69 (2H, m), 7.96 (1H, d, J = 9.2 Hz).
HREIMS (+): 361.1061 (C₁₈H₄₈F₃N₃O₂として計算値361.1038).

＜実施例109＞
２−ベンジル−５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン

実施例59の化合物を用い、実施例94と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 4.23 (3H, s), 4.36 (2H, s), 4.85 (2H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.91 (1H, s), 7.29-7.36 (6H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 437 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 65.67%, H 4.38%, N 9.43%, C₂₄H₁₈F₃N₃O₂として計算値 C 65.90%, H 4.15%, N 9.61%.

＜実施例110＞
２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン

実施例18の化合物を用い、実施例32と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 1.39 (12H, s), 4.03 (3H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.31 (1H, d, J = 1.2 Hz).

＜実施例111＞
２−（７−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例110の化合物と６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 4.07 (3H, s), 6.79 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.66-7.72 (3H, m), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.30 (1H, brs).
HREIMS (+) : 375.0517 (C₁₉H₁₂F₃NO₂Sとして計算値375.0541).

＜実施例112＞
６−（２−エチル−４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾール−７−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と７−ブロモ−２−エチル−４−メトキシベンゾ［ｄ］オキサゾールを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡褐色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 1.36 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.98 (3H, s), 6.53 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95-8.00 (2H, m), 8.09 (1H, d, J = 1.8 Hz), 11.84(1H, s).
HREIMS (+)：320.1186 (C₁₉H₁₆N₂O₃として計算値320.1161).

＜実施例113＞
８−メトキシ−５，６'−ビキノリン−２，２'（１Ｈ，１'Ｈ）−ジオン

実施例35の化合物と５−ブロモ−８−メトキシキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.92 (3H, s), 6.47-6.54 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.68-7.70 (2H, m), 7.94 (1H, d, J = 9.8 Hz), 10.84 (1H, s), 11.84 (1H, s).
HREIMS (+)：318.1050 (C₁₉H₁₄N₂O₃として計算値318.1004).

＜実施例114＞
６−（２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例35の化合物と実施例９の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 0.82-0.88 (2H, m), 0.89-0.99 (2H, m), 2.05-2.09 (1H, m), 4.06 (3H, s), 6.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.49 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.83 (1H, s).
元素分析 : 実測値 C 72.15%, H 5.17%, N 12.41%, C₂₄H₁₈F₃N₃O₂として計算値 C 72.49%, H 5.17%, N 12.68%.

＜実施例115＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例61の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 3.79 (3H, s), 4.24 (3H, s), 6.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60-7.65 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 9.8 Hz).
EIMS (+) : 407 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 55.74%, H 3.35%, N 10.16%, C₁₉H₁₃ClF₃N₃O₂として計算値 C 55.96%, H 3.21%, N 10.30%.

＜実施例116＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンと実施例22の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 2.68-2.73 (2H, m), 3.01-3.07 (2H, m), 4.22 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 8.01 (1H, s).
EIMS (+) : 395 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 54.68%, H 3.50%, N 10.24%, C₁₈H₁₃ClF₃N₃O₂として計算値 C 54.63%, H 3.31%, N 10.62%.

＜実施例117＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例116の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 2.69-2.74 (2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.42 (3H, s), 4.22 (3H, s), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.20-7.23 (1H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz).
EIMS (+) : 409 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 55.43%, H 3.65%, N 10.19%, C₁₉H₁₅ClF₃N₃O₂として計算値 C 55.69%, H 3.69%, N 10.25%.

＜実施例118＞
６−（４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−７−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン
もしくは６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

７−ブロモ−４−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（もしくは４−ブロモ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール）を実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 4.05 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.55-7.66 (3H, m), 8.05 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.13 (1H, brs).
HRESIMS(+): 360.09714 (C₁₈H₁₃F₃N₃O₂として計算値360.09599).

＜実施例119＞
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルベンゾフラン−４−イル）キノリン−２[１Ｈ]−オン

実施例14の化合物を実施例32と同様に反応させた後、得られた化合物と６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 4.09 (3H, s), 6.78 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 7.72 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.2 Hz), 11.38 (1H, brs).
HREIMS(+): 359.0768 (C₁₉H₁₂F₃NO₃として計算値359.0769).

＜実施例120＞
６−（８−メトキシキノリン−５−イル）−キノリン−２（１Ｈ）−オン

５−ブロモ−８−メトキシキノリンと実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d_6, 400 MHz) :δ 4.00 (3H, s), 6.55 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 8.6, 4.3 Hz), 7.58 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.18 (1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 4.3, 1.8 Hz), 11.87 (1H, s).
EIMS (+) : 302 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 75.11%, H 4.70%, N 9.18%, C₁₉H₁₄N₂O₂として計算値 C 75.48%, H 4.67%, N 9.27%.

＜実施例121＞
６−(２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例９の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄褐色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 0.82-0.86 (2H, m), 0.95-0.99 (2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.39-3.42 (2H, m), 4.09 (3H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.50 (1H, s), 7.31(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.92 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.94 (1H, brs).
元素分析 : 実測値 C 71.30%, H 5.72%, N 12.36%, C₂₀H₁₉N₃O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 71.28%, H 5.80%, N 12.47%.

＜実施例122＞
６−(７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル)−３−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例33と実施例31の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 1.22 (3H, d, J = 6.7 Hz), 2.75 (1H, dd, J = 15.9, 10.4 Hz), 3.06 (1H, dd, J = 15.9, 4.3 Hz), 3.72-3.75 (1H, m), 4.18 (3H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59-7.60 (2H, m), 7.64 (1H, dd, J = 7.0, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.97 (1H, brs).
EIMS (+)：375 [M]⁺.
元素分析：実測値 C 60.81%, H 4.29%, N 10.97%, C₁₉H₁₀F₃N₃O₂として計算値C 60.80%, H 4.30%, N 11.20%.

＜実施例123＞
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−２−メチル−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例62の化合物を用い、実施例91と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (CDCl_3, 400 MHz) :δ 3.07 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.20 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 6.7 Hz), 4.23 (3H, s), 6.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.22 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 7.9, 1.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) : 409 [M]⁺.
元素分析 : 実測値 C 55.61%, H 3.72%, N 10.20%, C₁₉H₁₅ClF₃N₃O₂として計算値 C 55.69%, H 3.69%, N 10.25%.

＜実施例124＞
４−クロロ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例25の化合物を用い、実施例32と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) : δ 1.39 (12H, s), 7.30 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.37 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.05 (1H, s).
EIMS (+) : 305 [M]⁺.

＜実施例125＞
４−クロロ−６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例22の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 4.21 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52-7.56 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.82 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.65 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+)：428 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 50.29%, H 2.35%, N 9.59%, C₁₈H₁₀Cl₂F₃N₃O₂として計算値 C 50.49%, H 2.35%, N 9.81%.

＜実施例126＞
４−クロロ−６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例20の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 4.02 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.05 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.57 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.76 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.71 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
EIMS (+)：427 [M]⁺.
元素分析：実測値 C 50.09%, H 2.54%, N 9.53%, C₁₈H₁₀Cl₂F₃N₃O₂・0.2H₂Oとして計算値 C 50.07%, H 2.54%, N 9.73%.

＜実施例127＞
６−ブロモ−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

６−ブロモキノリン−２（１Ｈ）−オンを用い、実施例91と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.70 (3H, s), 6.74 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.65 (1H ,dd, J = 9.8, 2.4 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2.4 Hz).
EIMS (+)：237 [M]⁺.

＜実施例128＞
４−ブロモ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−７−アミン

アルゴン雰囲気下、t-ブトキシカリウム(570 mg)をＤＭＳＯ(10 mL)に溶解し、ホルムアミド(0.202 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。実施例5の化合物(500 mg)のＤＭＳＯ(5.0 mL)溶液を加え60℃にて2.5時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノール(10 mL)に溶解し、水酸化ナトリウム(203 mg)の水(5.0 mL)溶液を加え、常温にて2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物(315 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 5.26 (2H, s), 6.10 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 7.9 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]⁺.

＜実施例129＞
２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン

2,3-ジアミノピリジン(14.1 g)をエタノール(260 mL)に懸濁し、3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−オン(24.7 g)を加え、加熱還流下8時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、目的物(15.7 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：δ 4.59 (2H, s), 6.39 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz), 6.72 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.81 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 201 [M]⁺.

＜実施例130＞
５−ブロモ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン

実施例129の化合物(3.0 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.67 g)を加え、0℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、目的物 (1.96 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 4.61 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.2 Hz).
EIMS (+) ： 279 [M]⁺.

＜実施例131＞
t-ブチル２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イルカーバメート

アルゴン雰囲気下、実施例129の化合物(5.63 g)をＴＨＦ(26 mL)に溶解し、ナトリウムヘキサメチルジシラザンのＴＨＦ溶液(1.0 mol/mL, 53.6 mL)を加え、常温にて30分間攪拌した。t-ブチルジカーボネート(5.85 g)のＴＨＦ溶液(26 mL)をゆっくり滴下後、常温にて3時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝９：１)で精製し、目的物(5.16 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：δ 1.54 (9H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.79 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.91 (1H, d, J = 7.3 Hz).
ESIMS (+) ： 301 [M+H]⁺.

＜実施例132＞
t-ブチル２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート

アルゴン雰囲気下、実施例131の化合物(5.12 g)をＤＭＦ (100 mL)に溶解し、0℃にて60%水素化ナトリウム(884 mg)を加え、常温にて30分間攪拌した。0℃にてヨウ化メチル(1.38 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、析出物を濾取することで目的物(5.38 g)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：δ 1.41 (9H, s), 3.41 (3H, s), 6.88 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.90 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 316 [M+H]⁺.

＜実施例133＞
Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン

実施例132の化合物(3.59 g)をジクロロメタン(60 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(10 mL)を加え、常温にて30分攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し目的物(2.56 g)を緑色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.98 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.21 (1H, brs), 6.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.77 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.78 (1H, s).
EIMS (+) ： 215 [M]⁺.

＜実施例134＞
５−ブロモ−Ｎ−メチル−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−アミン

実施例133の化合物(2.39 g)をＤＭＦ(80 mL)に溶解し、0℃にてＮＢＳ(2.07 g)を加え、0℃にて25分間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、目的物(2.60 g)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 5.24 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.99 (1H, s).
EIMS (+) ： 293 [M]⁺.

＜実施例135＞
t-ブチル３−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート

実施例132の化合物(5.38 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＣＳ(2.50 g)を加え、60℃にて1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝３：１)で精製し、目的物 (5.25 g)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：δ 1.42 (9H, s), 3.40 (3H, s), 7.03 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.27 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 7.3, 1.2 Hz).
CIMS (+) ： 350[M+H]⁺.

＜実施例136＞
t-ブチル５−ブロモ−３−クロロ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−８−イル（メチル）カーバメート

実施例135の化合物 (4.74 g)をＤＭＦ(100 mL)に溶解し、ＮＢＳ(3.15 g)を加え、60℃にて1.5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝４：１)で精製し、目的物(5.32 g)を無色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz) ：δ 1.41 (9H, s), 3.34 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 7.9 Hz).
CIMS (+) ： 428 [M+H]⁺.

＜実施例137＞
６−（３−クロロ−（７−（メチルアミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例127の化合物(488 mg)、ビス（ピナコラート）ジボロン(573 mg)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムジクロリドジクロロメタン錯体(167 mg)及び2-エチルヘキサン酸カリウム(563 mg)を1,4-ジオキサン(20 mL)に溶解し、80℃にて2時間攪拌した。反応液のジオキサンを減圧留去した後に、残渣に水を加え酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：２)で精製することで粗ボレート(631mg)を得た。
アルゴン雰囲気下、実施例23の化合物(200 mg)、粗ボレート(347 mg)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(70.4 mg)をジオキサン(6.0 mL)に溶解し、2.0 mol/mL 炭酸ナトリウム(1.22 mL)を加え、100℃にて5.5時間攪拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで目的物(150 mg)を黄色粉末として得た。

¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz)：δ 3.15 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.78 (3H, s), 6.08 (1H, brs), 6.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.76 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.21 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.61-7.64 (2H, m), 7.71 (1H, d, J = 9.2 Hz).
ESIMS(+)：407 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 55.99%, H 3.45%, N 13.59%, C₁₉H₁₄ClF₃N₄Oとして計算値C 56.10%, H 3.47%, N 13.77%.

＜実施例138＞
４−クロロ−６−（７−（メチルアミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例21の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.02 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.14 (1H, s), 7.52-7.57 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.96 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.56 (1H, brd, J = 5.5 Hz).
ESIMS (+)：393 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 54.81%, H 3.11%, N 13.98%, C₁₈H₁₂ClF₃N₄Oとして計算値 C 55.04%, H 3.08%, N 14.26%.

＜実施例139＞
４−クロロ−６−（３−クロロ−７−（メチルアミノ）−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例23の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を淡黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 3.01 (3H, d, J = 5.5 Hz), 6.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, s), 7.58 (1H, q, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.59 (1H, s).
ESIMS (+)：427 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 50.82%, H 2.60%, N 13.05%, C₁₈H₁₁Cl₂F₃N₄Oとして計算値 C 50.61%, H 2.60%, N 13.11%.

＜実施例140＞
６−（７−アミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

実施例130の化合物及び実施例35の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 6.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.53 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.06 (2H, brs), 7.12 (1H, s), 7.40-7.43 (2H, m), 7.76 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.92 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.81 (1H, brs).
HRESIMS (+)：345.09687 (C₁₇H₁₂F₃N₄Oとして計算値345.09632).

＜実施例141＞
６−（７−アミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−４−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例130の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 6.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, s), 7.32 (2H, s), 7.52 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.55 (1H, d, J = 6.1 Hz).
HRESIMS (+)：379.05792 (C₁₇H₁₁ClF₃N₄Oとして計算値379.05735).

＜実施例142＞
６−（３−クロロ−８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン

アルゴン雰囲気下、実施例136の化合物(300 mg)及び実施例35の化合物(190 mg)を1,4-ジオキサン(7.0 mL)に溶解し、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(80.9 mg)及び2.0 mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(1.4 mL)を加え、100℃にて10時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：４)で精製した後、得られたアモルファス状物質をジクロロメタン(5.0 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(2.0 mL)を加え、常温にて1時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をアミノ化シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製した後、再結晶（酢酸エチル）することで目的物(63.0 mg)を無色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) ：δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J = 9.8, 1.8 Hz), 6.62 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.83 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.77 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 9.8 Hz), 11.89 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 393.07244 (C₁₈H₁₃ClF₃N₄Oとして計算値 393.07300).
元素分析：実測値 C 54.94 %, H 3.12 %, N 14.10 %, C₁₈H₁₂ClF₃N₄Oとして計算値 C 55.04 %, H 3.08 %, N 14.26 %.

＜実施例143＞
６−（３−クロロ−８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

６−（４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オンと実施例136の化合物を用い、実施例142と同様に反応させ目的物を白色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz) ：δ 2.86 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.93-2.95 (2H, m), 3.39-3.41 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.70 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.87 (1H, d,
J = 7.9 Hz), 7.42-7.43 (2H, m), 7.87 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.00 (1H, s).
HRESIMS (+) ： 395.08888 (C₁₈H₁₃ClF₃N₄O として計算値 395.08865).
元素分析：実測値 C 54.19 %, H 3.59 %, N 13.63 %, C₁₈H₁₂ClF₃N₄O・0.3H₂Oとして計算値 C 54.02 %, H 3.68 %, N 14.00 %.

＜実施例144＞
４−クロロ−６−（８−（メチルアミノ）−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例134の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例47と同様に反応させ目的物を白色固体として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.77 (1H, q, J = 4.9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.35-8.37 (2H, m), 11.63 (1H, s).HRESIMS (+)：393.07368 (C₁₈H₁₃ClF₃N₄Oとして計算値393.07300).
元素分析：実測値 C 54.83%, H 3.15%, N 14.08%, C₁₈H₁₂ClF₃N₄Oとして計算値 C 55.04%, H 3.08%, N 14.26%.

＜実施例145＞
４−クロロ−６−（３−クロロ−８−（メチルアミノ）−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン

実施例136の化合物及び実施例124の化合物を用い、実施例142と同様に反応させ目的物を黄色粉末として得た。

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 2.88 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.33 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.78 (1H, q, J = 4.9 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.26 (1H, d, J = 8.6 Hz), 11.65 (1H, s).
HRESIMS (+)：427.03451 (C₁₈H₁₂Cl₂F₃N₄Oとして計算値427.03403).
元素分析：実測値 C 50.13%, H 2.59%, N 12.93%, C₁₈H₁₁Cl₂F₃N₄O・1/5H₂Oとして計算値 C 50.18%, H 2.67%, N 13.00%.

＜実施例146＞
６−（８−アミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−４−クロロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン

¹H NMR (DMSO-d₆, 400 MHz)：δ 6.22 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.56 (1H, s), 7.88 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.34-8.36 (2H, m), 11.63 (1H, s).
ESIMS (+)：379 [M+H]⁺.
元素分析：実測値 C 53.78%, H 2.79%, N 14.30%, C₁₇H₁₀ClF₃N₄O・1/5H₂Oとして計算値 C 53.40%, H 2.74%, N 14.65%.

＜実験例１＞ホスホジエステラーゼ４阻害活性
PDE4B触媒領域（以下PDE4Bcatと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的のPDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE4BcatはこのPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。
被験化合物は、4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4)、10 mmol/LMgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6unit量（1unitはpH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）のヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製), 33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。

なお、IC₅₀値≧1μmol/L（−）、1μmol/L＞IC₅₀値≧0.1μmol/L (＋)、0.1μmol/L＞IC₅₀値≧0.01μmol/L（＋＋）、0.01μmol/L＞IC₅₀値（＋＋＋）として表記した。
結果を表１に示す。

＜実験例２＞ホスホジエステラーゼ３阻害活性
PDE3A触媒領域（以下PDE3ACatと略す）の cDNAはヒト由来のRNAよりRT-PCRを行い単離した。各単離したcDNA断片をGateway system (Invitrogen社製)及びBac-to-Bac（登録商標） Baculovirus Expression system (Invitrogen社製)で昆虫細胞Sf9に導入し、目的のPDEタンパクを発現させた。この組み換えPDE3AcatはPDEタンパクを高発現したSf9細胞の培養上清もしくは細胞抽出液からそれぞれイオン交換クロマトグラフィーで精製し、以下に示す実験に用いた。

被験化合物は4 mmol/L溶液を段階的に15％DMSO溶液で4倍希釈し、15 nmol/Lから4 mmol/Lまでの濃度の溶液を用意した（実験での最終濃度は1.5 nmol/Lから400μmol/L）。これら被験化合物溶液 10μL、緩衝液[40 mmol/L Tris-HCl (pH7.4)、10 mmol/LMgCl₂ ]で希釈した[³H] cAMP及び2×10^-6unit量（1unitは、pH7.5、30℃の条件下で1μmol/LのcAMPを１分間に分解するPDE量を示す）の各ヒト由来組み換えPDEタンパク40 μLを96穴プレートに添加し、30℃で20分間反応した。その後65℃で2分間反応させた後、1 mg/mL 5'nucleotidase（Crotalus atrox venom, Sigma社製） 25 μLを添加し、30℃で10分間反応した。
反応終了後、Dowex溶液[300 mg/mL Dowex 1x8-400 (Sigma Aldrich社製)、33% Ethanol] 200μLを添加し、4℃で20分間振動混合した後MicroScint 20（Packard社製） 200μLを添加し、シンチレーションカウンター（Topcount、Packard社製）を用いて測定した。IC₅₀値の算出はGraphPad Prism v3.03 (GraphPad Software社製)を用いて行った。
上記の方法にて測定した結果、例えば実施例58、59、60、62、63、64、89、102、115、121、142及び143のIC₅₀値は、＞1μmol/Lであった。

＜実験例３＞モルモットにおけるヒスタミン誘発気道収縮反応
モルモットをペントバルビタール(30mg/kg,i.p.)で麻酔し、左外頚静脈に静脈投与用カニューレ、右内頚動脈に採血及び血圧測定用カニューレ、気管に気管カニューレを挿入した。60 times/min、10 mL/kg/strokeの条件で人工呼吸し、気管カニューレの側枝からオーバフローする空気 (エアフロー)をbronchospasm transducer(Ugo-Basile)にて測定し、Power Lab (ADInstruments Japan)を介してコンピューターに記録した。ガラミン(10mg/kg,i.v.)にて不動化した後、10分おきにヒスタミン (12.5μg/kg,i.v.)を投与した。ヒスタミンによる気道収縮が安定した後、化合物(0.3mg/kg,i.v.)を投与し、投与30秒後のヒスタミンによる気道収縮反応を測定し、化合物の気道収縮抑制作用を調べた。気道収縮をエアフロー値で記録し、結果は投与30秒後のヒスタミンによるエアフローの最大値を投与前の最大値に対する割合で表した。なお被検化合物はDMSOで溶解して使用した。
上記方法にて測定した結果、例えば実施例50、52、53、54、56、57、59、67、68、69、88、90、91、112、118及び120は70％以上の抑制作用を示した。

＜実験例４＞ラットにおけるＬＰＳ急性炎症モデル
Lipopolysaccharide from E.coli serotype 055:B5（LPS）吸入の1時間前に化合物3 mg/kgをラットに経口投与し、50 mLのLPS溶液をネブライザーで霧化して30分間吸入させた。LPS吸入3時間後、ラットを20% urethane（5 mL/rat, i.p.）で安楽死させた。気道より5 mlの気管支・肺胞洗浄用生理食塩液を気管支・肺胞内腔に注入し、5 ml注射筒で3回洗浄し、この操作を2回繰り返し気管支・肺胞洗浄液（BALF）として回収した。回収したBALFを1200 rpm, 10 min, 4℃（Hirtachi; himac CR 5 DL）で遠心し、沈査を10 mLの0.1% Bovine serum albumin/生理食塩液で再懸濁した後、等量のチュルク液を加え白血球を染色し，顕微鏡下にて総白血球数を数え抑制率を算出した。
上記方法にて測定した結果、例えば、実施例58、59、60、62、63、64、89、102、115、121、142及び143は、60％以上の抑制率を示した。

以上のように、一般式（１）で表される本発明化合物は、ＰＤＥ阻害活性を有し、各種動物実験モデルにおいてその有効性が確認された。

上述のように、本発明は、新規なヘテロ環ビアリール誘導体とその付加塩が優れたＰＤＥ阻害作用を有することを見出したものである。このようなＰＤＥ阻害剤作用を有する化合物は、狭心症、心不全、高血圧症などの治療薬や血小板凝集抑制薬あるいは気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、変形性膝関節症、関節リウマチ、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症などの各種精神障害、肥満、メタボリックシンドローム等の予防又は治療薬、ならびに男性性機能障害治療薬として有用である。

Claims

一般式（１）、

[式中、Heterocycle1は、下記一般式（２）、

（式中、Ｒ¹は、水素原子又は置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基を、Ｒ²及びＲ³は、同一又は相異なって水素原子、炭素数１〜６のアルキル基又はハロゲン原子を示し、

は、単結合又は二重結合を示す）で表される複素環を示し、
Heterocycle2は、下記一般式（３）、

（式中、Ｒ⁴は、水素原子、ハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜８のシクロアルキル基を、Ｒ⁵は、炭素数１〜６のアルコキシ基、アミノ基又は炭素数１〜６のアルキルアミノ基を、Ｒ⁶は、水素原子又はハロゲン原子を、Ｘは、ＮＨ、Ｏ又はＳを、Ｙは、Ｏ又はＳを、Ｚは、ＣＨ又はＮを示す）で表される複素環を示す。]
で表され、Heterocycle1と、Heterocycle2とが直接結合していることを特徴とするヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式（２ａ）、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及び

は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle1が、一般式、

[式中、Ｒ¹は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のHeterocycle2が、一般式（３ａ）、

（式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、Ｘ及びＹは、前述の通り）で表される複素環である請求項１〜６のいずれかに記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物が、

[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及び

は、前述の通り]
で表される基である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のＲ⁵が、炭素数１〜６のアルコキシ基である請求項１〜８のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で表される化合物のＲ⁵が、炭素数１〜６のアルキルアミノ基である請求項１〜８のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容しうるその塩又はその水和物。
前記一般式（１）で示される化合物が、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
５−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソインドリン−１−オン、
４−クロロ−６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）イソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（７−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−８−メトキシ−２−トリフルオロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−７−メトキシ−２−トリフルオロメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−４−イル）−１−メチルキノリン−２（１Ｈ）−オン、
６−(２−シクロプロピル−７−メトキシピラゾロ[１，５−ａ]ピリジン−４−イル)−３，４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン、
６−（３−クロロ−（８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）キノリン−２（１Ｈ）−オン又は
６−（３−クロロ−（８−メチルアミノ−２−トリフルオロメチルイミダゾ[１，２−ａ]ピリジン−５−イル）−３、４−ジヒドロイソキノリン−１（２Ｈ）−オン
である請求項１記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分とするホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）阻害剤。
請求項１〜１１のいずれか１項に記載のヘテロ環ビアリール誘導体、その光学活性体、薬理学的に許容し得るその塩又はその水和物を有効成分として含有する医薬。
狭心症、心不全、高血圧症、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、間質性肺炎、間質性膀胱炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、骨粗鬆症、関節リウマチ、変形性膝関節症、非アルコール性脂肪肝炎、多発性硬化症、クローン病、炎症性大腸炎、ハンチントン病、アルツハイマー、認知症、パーキンソン病、うつ病、統合失調症、肥満、メタボリックシンドロームの予防又は治療薬である請求項１３記載の医薬。