WO2005087749A1 - ２−アミノキナゾリン誘導体 - Google Patents

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WO2005087749A1
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Yoshisuke Nakasato
Eri Atsumi
Yumiko Uochi
Takashi Sakuma
Mariko Kurasawa
Eiichi Fuse
Yuji Nomoto
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Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a 2-aminoquinazoline derivative having a phosphodiesterase (PDE) -IV inhibitory action and the like.
  • PDE phosphodiesterase
  • TNFo and other inflammatory site-force-in cells TNFo and other inflammatory site-force-in cells
  • IAMs intercellular adhesion molecules
  • PDE-IV inhibitors suppress the secretion of inflammatory site forces, such as TNFa and interleukin (IL) -8, by increasing cAMP, and are therefore transmitted by these inflammatory site forces. It is expected that it is possible to prevent the prolonged progress of inflammatory reactions and the like. For example, it has been reported that TNFa reduces the phosphorylation mechanism of insulin receptors in muscle and fat cells and contributes to insulin-resistant diabetes mellitus. Bestigation (Journal of Clinical Investigation), 1994, Vol. 94, ⁇ .1543]. Similarly, TNF o has been implicated in the development of autoimmune diseases such as cancer, multiple sclerosis, and Crohn's disease, suggesting that PDE-IV inhibitors may be effective in these diseases. [Nature Medicine, 1995, Volume 1, p. 211; Ibid., 1995, Volume 1, p. 244] 0
  • antihypertensive agents containing a 2-aminoquinazoline derivative see Patent Document 1
  • PDE inhibitors see Patent Document 2
  • PDE-IV inhibitors see Patent Document 3
  • serine Z threonine protein ink Nase regulators see Patent Document 4
  • antibacterial agents see Patent Document 5
  • neuropeptide ligands see Patent Document 6
  • developer compositions see Patent Document 7
  • Patent Document 1 JP-A-39-25050
  • Patent Document 2 WO 93/07124 pamphlet
  • Patent Document 3 WO 98/22460 pamphlet
  • Patent Document 4 WO 98/50370 pamphlet
  • Patent Document 5 US Pat. No. 6,156,758
  • Patent Document 6 WO 03/26667 pamphlet
  • Patent Document 7 JP-A-6-324437
  • An object of the present invention is to provide a 2-aminoquinazoline derivative having a PDE-IV inhibitory action and the like.
  • the present invention relates to the following (1)-(36).
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic Group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group
  • R 1 and R 2 together with an adjacent nitrogen atom form a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group
  • R 3 is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted cycloaliphatic Represents a heterocyclic group,
  • R 4 and R 5 are the same or different and each represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy, carboxy, substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted lower alkenyl, substituted or unsubstituted cyclo Alkenyl, substituted or unsubstituted lower alkoxy, substituted or unsubstituted cycloalkoxy, substituted or unsubstituted lower alkanol, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group or substituted or unsubstituted aliphatic Represents a cyclic heterocyclic group, but does not simultaneously become a hydrogen atom,
  • R 6 represents hydroxy or substituted or unsubstituted lower alkoxy), or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • R 3 is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • R 5 is substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic ring
  • R 5 is lower alkyl substituted with carboxy, lower alkenyl substituted with carboxy, aryl substituted with carboxy, aromatic heterocyclic group substituted with carboxy or alicyclic heterocyclic substituted with carboxy.
  • a medicament comprising the 2-aminoquinazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (30) as an active ingredient.
  • the phosphodiesterase (PDE) -IV inhibitor comprising, as an active ingredient, the 2-aminoquinazoline derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1) or (30).
  • step (30) comprises administering an effective amount of the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in any one of (30) to (30).
  • the step (30) comprises administering an effective amount of the 2-aminoquinazoline derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof described in any one of (30) to (30).
  • 2-aminoquinazoline derivatives having a PDE-IV inhibitory action and the like are provided.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine atoms.
  • Examples of the lower alkyl moiety of the lower alkyl and the lower alkoxy include a straight-chain or branched-chain alkyl having 11 to 10 carbon atoms, and more specifically, methyl, ethyl, propyl, Isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl, cyclohexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • cycloalkyl moiety of cycloalkyl and cycloalkoxy for example, carbon Examples include cycloalkyl of Formula 3-10, more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, and the like.
  • Examples of the lower alkenyl include a straight-chain or branched-chain alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically, butyl, aryl, 2-butyral, 3-butur, 4-pentur, 6-otatur, 2,6-octagel, 9-decyl and the like.
  • Examples of the cycloalkenyl include cycloalkyls having 3 to 10 carbon atoms, and more specifically, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclohepturyl, and cyclootatur. , Cyclononyl, cyclodecyl and the like.
  • the aryl and the aryl portion of the aralkyl include, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, indul, anthryl and the like.
  • the alkylene portion of the aralkyl has the same meaning as the lower alkyl (ii) except that one hydrogen atom has been removed.
  • aromatic heterocyclic group examples include a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; A condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, which is a bicyclic or tricyclic fused 8-membered ring, and more specifically, Pyridyl, pyridonyl, pyrazyl, pyrimidinyl, pyridazyl, quinolyl, isoquinolyl, phthalazinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, naphthyridinyl, cinnolinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, chel, furyl, furazale , Thiazolyl, oxazolyl,
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom; Membered rings are fused bicyclic or tricyclic and are selected from nitrogen, oxygen and sulfur Examples thereof include alicyclic alicyclic heterocyclic groups containing at least one atom, and more specifically, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidino, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl-containing morpholinyl, thiomorpholin-containing thiomorpholinyl, homopiperidi-containing homopiperidyl , Homopiperazinyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, tetrahydrofural, tetrahydroviral, dihydrobenzofurol and the like.
  • Lower alkanols include, for example, linear or branched alkanols having 118 carbon atoms, and more specifically, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutylinole, norelinole, Isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, otatanyl and the like.
  • aromatic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom for example, a 5- or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (The monocyclic aromatic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, an oxygen atom or a sulfur atom), a bicyclic or tricyclic at least one nitrogen atom having a 3- to 8-membered ring fused thereto.
  • a condensed aromatic heterocyclic group containing an atom (the condensed aromatic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like, and more specifically, Examples include pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, indazolyl and the like.
  • Examples of the alicyclic heterocyclic group formed together with an adjacent nitrogen atom include a 5- or 6-membered monocyclic alicyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (such as A monocyclic alicyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom), a 3- or 8-membered fused bicyclic or tricyclic at least one nitrogen A condensed alicyclic heterocyclic group containing an atom (the condensed alicyclic heterocyclic group may contain another nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) and the like; Examples thereof include pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, piperidino, piperazinyl, morpholine-containing thiomorpholine-containing homopiperidine-containing homopiperazyl, tetrahydropyridyl, tetrahydroquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, and the like.
  • halogen hydroxy, amino, nitro, mercapto, sulfo, carboxy, methylenedioxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfamoyl, lower alkenyl, cycloalkenyl, lower alkynyl, lower alkoxycarbol, mono- or di-lower alkyl Halobamoyl, lower alkylsulfiel, lower alkylsulfol, lower alkylthio, aryloxy, aralkyloxy, aroyl, aromatic heterocyclic group, alicyclic heterocyclic group, substituted or unsubstituted cycloalkyl (in the substituted cycloalkyl As the substituents, the same or different, for example, Examples include halogen, hydroxy, carboxy, lower alkyl, lower alkoxy, etc.), substituted or unsubstituted lower alkoxy (substituents in the substituted lower alkoxy
  • substituted or unsubstituted lower alkanols the substituents in the substituted lower alkanoyl may be the same or different, for example, the number of substituents is 11
  • Substituted or unsubstituted aryls the substituents in the substituted aryls may be the same or different and include, for example, halogens, hydroxy, carboxy, and lower substituents having 13 substitutions).
  • substituted or unsubstituted Aralkyl substituted or unsubstituted Aralkyl
  • substituted or unsubstituted aralkyl may be the same or different and include, for example, 13-substituted halogen, hydroxy, canoleboxy, lower alkoxy, etc.
  • substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino substituted or unsubstituted mono- or di-lower alkylamino (the Substituents in the substituted mono- or di-lower alkylamino are the same or different and include, for example, halogens having the number of substitution of 113, hydroxy, carboxy and the like).
  • the substituent in the substituted aromatic heterocyclic group formed together with the nitrogen atom may be a substituted or unsubstituted lower alkyl in addition to the above-mentioned substituents (the same or the same as the substituent in the substituted lower alkyl).
  • substituents the same or the same as the substituent in the substituted lower alkyl.
  • halogens with 1 to 3 substituents hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, aromatic heterocyclic groups, alicyclic And the like.
  • the substituted aryl may be dihydrobenzozoxazolyl, dihydrobenzothiazolyl, 2-oxodihydrobenzozoazolyl or 2-oxodihydrobenzozoazolyl.
  • the substituent in the substituted cycloalkyl, the substituted cycloalkenyl, the substituted alicyclic heterocyclic group and the substituted alicyclic heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom may be oxo.
  • the cyclic heterocyclic group and the lower alkanol are the above-mentioned halogen (i), lower alkyl (ii), cycloalkyl (iii), lower alkenyl (iv), cycloalkenyl (V), aryl (vi), Alkylene moiety of aralkyl (vii
  • the lower alkyl portion of the lower alkoxycarbol, mono- or di-lower alkylamido-containing mono- or di-lower alkylcarbamoyl, lower alkyl sulfiel, lower alkyl sulfol and lower alkylthio has the same meaning as the above lower alkyl (ii) It is.
  • the two lower alkyl moieties in the di-lower alkylamino and the di-lower alkyl moieties rubamoyl may be the same or different.
  • Examples of the lower alkynyl include a straight-chain or branched-chain alkyl having 2 to 6 carbon atoms, and more specifically, ethur, propargyl, 3-butul, 3-pentyl, 3-hexyl, 4-methyl-2-pentyl and the like.
  • aryl portion of aryloxy, arylalkoxy and arylo is synonymous with aryl (vi).
  • the alkylene portion of the aralkyloxy has the same meaning as the above lower alkyl (ii) obtained by removing one hydrogen atom.
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of compound (I) include pharmacologically acceptable metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts, acid addition salts and the like.
  • the pharmacologically acceptable metal salts include, for example, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, and zinc salt. Lead salts and the like; pharmacologically acceptable ammonium salts include, for example, salts of ammonium and tetramethylammonium; and pharmacologically acceptable organic amines.
  • addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine, and examples of the pharmacologically acceptable amino acid addition salts include addition salts such as lysine, glycine, and phenylalanine.
  • addition salts which are acceptable are, for example, hydrochloride, sulfate
  • organic acid salts such as acetate, maleate, fumarate, tartrate, citrate and the like.
  • Some compounds (I) may have various stereoisomers, positional isomers, geometric isomers, tautomers and the like.
  • the present invention includes all of these possible isomers and mixtures thereof, and the mixing ratio is also arbitrary.
  • Compound (I) can be obtained, for example, according to the reaction steps described in Production Method 117 below.
  • Me, Et, and Bu in the following production methods and tables represent methyl, ethyl, and butyl, respectively.
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is R 5a (where R 5a is a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group)
  • R 5a is a substituted or unsubstituted lower alkenyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group
  • a compound represented by a cyclic group or a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group) can be obtained, for example, by the following Production Method 1. [0032] [Formula 2]
  • R 2 , R 3 , R 5a and R 6 are as defined above, and R 5b represents a substituted or unsubstituted alicyclic heterocyclic group.
  • Compound (III) can be obtained by reacting compound (II) with 120 equivalents of ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF) in a solvent in the presence of 115 equivalents of a base.
  • DMF ⁇ , ⁇ -dimethylformamide
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S tetrahydrofuran (THF), getyl ether, 1,4-dioxane, dimethoxyethane and the like can be used.
  • THF tetrahydrofuran
  • getyl ether 1,4-dioxane, dimethoxyethane and the like
  • THF can be used.
  • lithium diisopropylamide LDA
  • lithium (bistrimethylsilyl) amide As the base, lithium diisopropylamide (LDA), lithium (bistrimethylsilyl) amide and the like can be used, and preferably LDA can be used.
  • the reaction is completed at a temperature between ⁇ 78-0 ° C., preferably at ⁇ 78 ° C., with a 5-minute power of about 48 hours.
  • Compound (II) can be obtained from a commercially available product or from 4-bromo-2-fluorophenol (commercially available) by a known method for alkylating hydroxy [for example, Protective Groups in Organic'Synthesis. Groups in Organic Synthesis 3 edition, written by TW Greene, John Wiley & Sons Inc., 145 (1999)] It can be obtained by an equivalent method.
  • This step is performed by a known method [for example, see Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 34, p. 385 (1997)] or a method similar thereto. Can be done in any way.
  • Compound (V) can be obtained by reacting compound (III) with 120 equivalents of compound (IV) in a solvent in the presence of 120 equivalents of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • ⁇ ⁇ ⁇ -dimethylacetoamide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMA can be used.
  • potassium carbonate for example, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium methoxide, potassium tert-butoxide and the like can be used, and preferably, potassium carbonate or cesium carbonate is used.
  • the reaction is completed at a temperature between room temperature and 180 ° C, preferably at 160 ° C, in about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (IV) can be obtained as a commercial product or by a known method [for example, see Journal of Organic Chemistry, vol. 57, p. 2497 (1992)] or It can be obtained by a similar method.
  • Compound (VIII) is obtained by reacting compound (V) with 112 equivalents of compound (VI) or (VII) in a solvent in the presence of 0.1-10 equivalents of a base and 0.001-1 equivalents of a palladium catalyst. be able to.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • Examples of the base include pyridine, triethylamine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylbiperidine, piperidine, piperazine, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, Lithium hydroxide, potassium hydroxide, phosphoric acid And sodium tert-butoxide, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-pandecene (DBU), diisopropylethylamine and the like, and preferably sodium carbonate.
  • a base may not be used.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium sources such as palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and carohydrates thereof with a chromate form.
  • Examples of the ligand include palladium.
  • Triphenylphosphine ⁇ , -bis (diphenylphosphino) phenene, 0-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3- (bisdiphenylphosphino) propane, 1,4- Bis (diphenylphosphino) butane, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like can be used. It is preferable to use 110 equivalents to palladium.
  • ligands suitable for carrying out the reaction such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenethyl sendichloropalladium ⁇ dichloromethane 1: 1 adduct, are prepared in advance. It is better to use a sales reagent coordinated with palladium.
  • reaction is completed at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at 100 ° C, with a 5 minute power of about 48 hours.
  • Compound (VI) and compound (VII) can be obtained as a commercial product or by a known method [for example, see Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 12, Nippon Dani Gakkai (1978), etc.] or a method analogous thereto. .
  • Compound (la) can be obtained by reacting compound (VIII) with 120 equivalents of bromine in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S For example, acetic acid, carbon tetrachloride, chloroform, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, dioxane, THF And ethyl acetate can be used, and acetic acid can be preferably used.
  • the reaction is completed at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at 60 ° C., for about 48 hours with a 5 minute force.
  • bromine for example, N-bromosuccinimide, pyrrolidone tripromide, cuprous bromide or pyridi-dimethyltribamide may be used, and the reaction may be carried out using a reaction solvent suitable for each reagent. it can.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction, but is not particularly limited, for example, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chlorophonolem, dimethoxyethane, DMF, dioxane , THF, dimethyl ether, diisopropyl ether, N, N-dimethylimidazolidinone, N-methylpyrrolidone, sulfolane, and the like, and preferably DMF.
  • Compound (lb) is prepared by using compound (la) and compound (IX) or compound (X) and performing the same reaction as in step 3, or converting compound (la) into compound (XI) under the same conditions. ).
  • Compound (IX) and compound (X) can be obtained as commercial products or by a known method [for example, see New Experimental Chemistry Course, Vol. 12, Nippon Dani Gakkai (1978), etc.] or a method analogous thereto. be able to.
  • Compound (lb) can also be obtained, for example, by the following production method 2.
  • X 1 represents a leaving group usually used in organic synthetic chemistry such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, methanesulfonyloxy, and trifluoromethanesulfo-loxy; R 5a and R 6 are the same as defined above.
  • Compound (XII) can be obtained by performing the same reaction as in Step 3 of Production Method 1 using compound (la) and bis (pinacolato) diboron (commercially available).
  • Compound (XIII) can be obtained as a commercial product or by a known method (for example, see Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Chemical Society of Japan (1978)) or a method analogous thereto. Manufacturing method 3
  • R 6 are as defined above, and R ′ represents a substituted or unsubstituted lower alkyl.
  • Compound (Ic) can be obtained by reacting compound (la) with 120 equivalents of compound (XIV) in a solvent in the presence of 0.1-10 equivalents of a base and 0.001-1 equivalents of a palladium catalyst. it can.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S For example, acetonitrile, 1,2-dichloroethane, DMA, DMF, DMSO, dioxane, THF, benzene, toluene, xylene , ⁇ , ⁇ -dimethylimidazolidinone, ⁇ -methylpyrrolidone, sulfolane and the like can be used, and preferably DMF can be used.
  • Bases include triethylamine, pyridine, ⁇ -methylmorpholine, ⁇ -methylbiperidine, piperidine, piperazine, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide , Potassium hydroxide, phosphoric acid And sodium tert-butoxide, DBU, diisopropylethylamine and the like, and preferably triethylamine.
  • Examples of the palladium catalyst include palladium sources such as palladium acetate, palladium trifluoroacetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, and carohydrate with a chromate form thereof.
  • Examples of the ligand include palladium.
  • Triphenylphosphine ⁇ , -bis (diphenylphosphino) phenene, 0-tolylphosphine, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3- (bisdiphenylphosphino) propane, 1,4- Bis (diphenylphosphino) butane, di-tert-butyldiphenylphosphine, 2- (di-tert-butylphosphino) biphenyl, 2- (dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like can be used. It is preferable to use 110 equivalents to palladium.
  • ligands suitable for carrying out the reaction such as tetrakis (triphenylphosphine) palladium, 1,1'-bis (diphenylphosphino) phenethyl sendichloropalladium ⁇ dichloromethane 1: 1 adduct, are prepared in advance. It is better to use a sales reagent coordinated with palladium.
  • reaction is completed at a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at 100 ° C, for about 48 hours with a 5 minute power.
  • Compound (XIV) can be obtained as a commercially available product, or by a known method [see, for example, New Experimental Chemistry Course, Vol. 12, Chemical Society of Japan (1978)] or a method analogous thereto.
  • Process 2
  • Compound (Id) can be obtained by reacting compound (Ic) without solvent or in a solvent with 11-200 equivalents of a base or a catalytic amount of 200 equivalents of an acid.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S For example, methanol, ethanol, 1-propanol, acetone, methyl ethyl ketone, dimethyl ether, THF, dioxane, DMF, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, etc.
  • a mixed solution or the like mixed at an appropriate ratio of up to 100 can be used, and a 1: 4 mixed solution of water and methanol is preferably used.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like can be used, and preferably lithium hydroxide can be used.
  • acid hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, formic acid, trifluoroacetic acid, P-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, or the like can be used, and preferably trifluoroacetic acid can be used. .
  • the reaction is completed at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature, for about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ie) can be obtained by subjecting compound (Ic) to a catalytic reduction reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • a mixed solution or the like mixed at an appropriate ratio of 1 to 1 to 100 can be used, and preferably ethanol can be used.
  • the conditions for the catalytic reduction reaction are as follows: under the presence of a catalyst usually used in catalytic reduction reactions such as palladium carbon, platinum dioxide, Raney nickel, etc., under a hydrogen pressure of from normal pressure to 50,000 kPa, or 1 200 equivalents of ammonia, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc., if necessary, in the presence of 200 equivalents of hydrogen donors such as formic acid, ammonium formate, hydrazine, cyclohexene, cyclohexene, and triethylsilane.
  • the conditions under which the addition is performed can be raised, and preferably the conditions can be used in the presence of 10% by weight of palladium carbon under normal hydrogen pressure.
  • reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between 0 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature.
  • Compound (Ie) can also be obtained by reacting compound (Ic) with 1,200 equivalents of a reducing agent in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.1S
  • methanol, ethanol, acetic acid, ethyl acetate, THF, dioxane and the like can be used, and methanol is preferably used. it can.
  • sodium borohydride sodium hydride / silicon chloride, sodium hydride / cobalt cobalt, sodium cyanoborohydride, or the like can be used.
  • Sodium can be used.
  • the reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature.
  • Compound (If) can be obtained by performing the same reaction as in Step 2 of Production Method 3 using Compound (Ie).
  • Compound (VIII) can also be obtained, for example, by the following production method 4.
  • Compound (XV) can be obtained by performing the same reaction as in Step 3 of Production Method 1 using Compound (V) and bis (pinacolato) diboron (commercially available).
  • Compound (VIII) can be obtained by performing the same reaction as in Step 3 of Production Method 1 using Compound (XV) and Compound (XVI).
  • Compound (XVI) can be obtained as a commercial product, or by a known method [see, for example, New Experimental Chemistry Lecture, Vol. 14, The Chemical Society of Japan (1978)] or a method analogous thereto. Manufacturing method 5
  • the compound (Ih) is obtained by converting the compound (Ig) into the conditions for demethylidation reaction of arylmethyl ether commonly used in organic synthetic chemistry [for example, Protective Groups in Organic Synthesis]. Organic Synthesis 3 Edition), written by TW Greene, John Wiley & Sons, Inc. (John Wiley & Sons, Inc.), page 249 (1999), etc. Or an equivalent method].
  • Compound (Ig) can be obtained by the method described in Production Method 13 or a method analogous thereto.
  • Compound (Ii) can be obtained by reacting compound (Ih) with 120 equivalents of compound (XVII) in a solvent in the presence of 120 equivalents of a base.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S dimethoxyethane, DMF, dioxane, THF, detinoleate ether, diisopropyl ether, benzene, toluene , Xylene, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylimidazolidinone, ⁇ -methylpyrrolidone, sulfolane, etc., and preferably THF or DMF can be used.
  • Examples of the base include sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, phosphoric acid, and the like. Potassium or the like can be used, and preferably, sodium hydride can be used.
  • Compound (XVII) can be obtained as a commercial product or by a known method [for example, see Shin-Jikken Kagaku Koza, Vol. 14, Chemical Society of Japan (1978)] or a method analogous thereto. Manufacturing method 6
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production method 6.
  • L represents a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom
  • R 3 , R 5 and R 8 are as defined above.
  • Compound (Ik) is obtained by reacting compound (Ij) in the absence of a solvent or in a solvent, if necessary, in the presence of 1.1-1000 equivalents of an acid and 1.1-1000 equivalents of a halogen source; Can be obtained from the reaction.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • THF trifluoroethyl ether
  • dioxane acetone
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DMF dimethyl sulfoxide
  • water a mixed solvent thereof or the like is used.
  • V and preferably THF or water can be used.
  • hydroiodic acid hydrobromic acid, hydrochloric acid and the like can be used.
  • the sources of copper and copper are copper chloride (I), copper bromide (I), copper iodide (I), copper chloride ( ⁇ ), and copper bromide ( ⁇ ).
  • Copper iodide (11), potassium iodide, iodine methane and the like can be used, and preferably, copper iodide (I) or iodine methane can be used.
  • nitrite compound nitrites such as nitrite and sodium nitrite; halogenated trosyls such as nitrosyl chloride; tert-butyl nitrite; and alkyl nitrites such as isoamyl nitrite can be used.
  • nitrites such as nitrite and sodium nitrite
  • halogenated trosyls such as nitrosyl chloride
  • tert-butyl nitrite tert-butyl nitrite
  • alkyl nitrites such as isoamyl nitrite
  • sodium nitrite or isoamyl nitrite is used.
  • the reaction is completed at a temperature between -30 ° C and the boiling point of the solvent used, preferably at 60 ° C in about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (Ij) can be obtained by the method described in Production Method 13 or 5 or a method analogous thereto.
  • Process 2
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (Ik) with 1-1000 equivalents of amine (XVIII) in the absence of a solvent or in a solvent, if necessary, in the presence of 1-100 equivalents of a base group. .
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S For example, acetonitrile, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, acetone, DMSO, DMF, etc.
  • DMF or THF can be used.
  • pyridine triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, DBU and the like can be used, and preferably triethylamine can be used.
  • the reaction is completed in a temperature between room temperature and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature for about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (XVIII) is commercially available.
  • Compound (I) can be obtained, for example, by the following production method 7.
  • R 4 , R 5 , R 8 and X 1 are as defined above.
  • Compound (XIX) can be obtained by reacting compound (Ij) with no solvent or in a solvent, if necessary, in the presence of 11-1000 equivalents of a base, and 1-1000 equivalents of an acetylethylamine reagent. it can.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • acetonitrile, dichloromethane, chloroform, THF, dioxane, acetone, DMSO, DMF and the like can be used.
  • dichloromethane can be used.
  • the base for example, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, DBU and the like can be used, and preferably, pyridine and triethylamine can be used.
  • a base such as pyridine can also be used as a solvent.
  • acetyldiazole reagent examples include, for example, chloroacetic acid acetyl, acetic anhydride and the like.
  • the reaction is completed at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at 80 ° C. in about 5 minutes to 48 hours.
  • Compound (XXI) can be obtained by reacting compound (XIX) with 120 equivalents of compound (XX) in the presence of 120 equivalents of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • 1S dimethoxyethane, DMF, dioxane, THF, detinoleate ether, diisopropyl ether, benzene, toluene , Xylene, pyridine, ⁇ , ⁇ -dimethylimidazolidinone, ⁇ -methylpyrrolidone, sulfolane, etc., and preferably THF or DMF can be used.
  • Examples of the base include, for example, sodium hydride, potassium tert-butoxide, potassium acetate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, phosphorus Potassium acid or the like can be used, and preferably, sodium hydride can be used.
  • Compound (XX) is commercially available.
  • Compound (I) can be obtained by reacting compound (XXI) with 1,200 equivalents of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction. i
  • a mixed solution or the like mixed at an appropriate ratio of up to 1: 100 can be used, and preferably, methanol can be used.
  • potassium carbonate cesium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, preferably potassium carbonate can be used.
  • the reaction is completed in about 5 minutes to 48 hours at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used, preferably at room temperature.
  • the intermediates and target compounds in each of the above production methods are isolated and purified by separation and purification methods commonly used in synthetic organic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and various types of chromatography. be able to. Further, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.
  • compound (I) When the salt of compound (I) is obtained, if compound (I) is obtained in the form of a salt, it may be purified as it is, or if compound (I) is obtained in the free form, compound (I) May be dissolved or suspended in an appropriate solvent, and an acid or a base may be added thereto for isolation and purification.
  • Compound (I) and its pharmacologically acceptable salts may be present in the form of a carohydrate with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • Test example Recombinant human PDE-IV inhibition test
  • HSPDE4A Human PDE cDNA
  • HSPDE4A4A4 Human PDE cDNA
  • S19 insect cells PDE activity was measured by the following two-step process according to the method of Kincid RL and Manganiello VC [Method. Enzymol., 1988, Vol. 159, p.457].
  • [ 3 H] cAMP (final concentration: 1 ⁇ mol / L) was used as the substrate, and the reaction was performed using ⁇ , ⁇ -bis (2-hydroxyethyl) -2-aminoethanesulfonate (50 mmol / L, pH 7.2), a standard mixture containing magnesium chloride (1 mmol / L) and Soybean trypsin inhibitor (0.1 mg / mL). The reaction was started by adding enzyme and incubated at 30 ° C for 10-30 minutes. The reaction was stopped with hydrochloric acid, and the generated 5, -AMP was completely decomposed by 5'-nucleotidase. Eluted [ 3 H] adenosine was counted with a scintillation counter after treatment by mouth chromatography with DEAE-Sephadex A-25. The drug was added dissolved in DMSO (concentration 1.7%).
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered alone as it is, but it is usually desirable to provide it as various pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutical preparations are used for animals and humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention comprises compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof alone, as an active ingredient, in combination with any other active ingredient for treatment. It can be contained as a mixture.
  • these pharmaceutical preparations are prepared by mixing the active ingredient with one or more pharmacologically acceptable carriers and by any method well known in the technical field of pharmaceutics.
  • Examples of the administration route include oral administration where it is desirable to use the most effective one for treatment, and parenteral administration such as intravenous administration.
  • Examples of the administration form include tablets, injections and the like.
  • Tablets and the like suitable for oral administration include excipients such as lactose and mannitol; disintegrants such as starch; lubricants such as magnesium stearate; binders such as hydroxypropylcellulose.
  • a surfactant such as a fatty acid ester, a plasticizer such as glycerin, and a preservative such as benzoic acid and P-hydroxybenzoic acid esters.
  • a sterile aqueous preparation containing an active conjugate which is preferably isotonic with the blood of the recipient, for example, a salt solution, a glucose solution or A solution for injection is prepared using a carrier composed of a mixture of saline and glucose solution.
  • the dose and frequency of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof will vary depending on the dosage form, the age and weight of the patient, the nature or severity of the condition to be treated, and the like.
  • oral administration administer 0.01 mg to 1 g, preferably 0.05 to 50 mg per adult, once or several times a day.
  • parenteral administration such as intravenous administration
  • 0.001 to 100 mg, preferably 0.01 to 50 mg, per adult is administered once or several times a day.
  • the dose and the number of administrations vary depending on the various conditions described above.
  • a compound c was synthesized in the same manner as in Reference Example 2 using Compound a and 1,1-dimethyldiazine sulfate.
  • Reference Example 14 The same as in Reference Example 6 using 5- (3-chlorophenyl) -8-methoxy-2- (methylamino) quinazoline (di-n-conjugated n) compound e and 3-chlorophenylboronic acid. Compound n was synthesized by the method.
  • Example 6 Compound 6 was synthesized in the same manner as in Example 1 using 7-bromo-5- (3-cyanophenol) -2-dimethylamino-8-methoxyquinazoline (disulfide compound 6). .
  • Compound 22 was synthesized in the same manner as in Example 21 using Compound 3 as in Example V.
  • Compound 21 was synthesized in the same manner as in Example 27 using Compound 21.
  • Compound 25 was synthesized using Compound V in the same manner as in Example 27 to prepare Compound 31.
  • Step 1 The compound obtained in Step 1 (280 mg, 0.791 mmol) was dissolved in THF (15 mL) and water (3 mL), and a 2.5% aqueous osmium tetroxide solution (0.16 mL, 0.016 mmol) and 50% methyl morpholine were dissolved. An aqueous solution of -N-oxide (0.185 mL, 0.791 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The organic layer of the reaction mixture was extracted with water and black-mouthed form, washed with saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Compound 37 was synthesized in the same manner as in Example 11 using Compound 5 and 3-carboxyphenylboronic acid.
  • Compound 38 was synthesized in the same manner as in Example 11 using Compound 7 and 3-carboxyphenylboronic acid.
  • Compound 46 was synthesized in the same manner as in Example 11 using compound bf and methyl 3-methoxy-4-trifluoromethanesulfo-hydroxybenzoate (for example, it can be obtained by the method described in WO2003 / 048137). did.
  • Compound 47 was synthesized in the same manner as in Example 11 using compound bf and 4-bromo-3-hydroxybenzoic acid (for example, obtainable by the method described in W099 / 16747).
  • Compound 48 was synthesized in the same manner as in Example 11, using compound bf and methyl 3-chloro-4-trifluoromethanesulfo-loxybenzoate (obtainable, for example, by the method described in WO2002 / 022113). did.
  • Example 11 was carried out using 5- (3-chlorophenol) -8-methoxy-2-methylamino-7-phenylquinazoline (di-conjugated compound 51) compound 8 and phenolic boric acid.
  • Compound 51 was synthesized in a similar manner. JH NMR (CDC1, ⁇ ): 3.17 (brs, 3 ⁇ ), 4.07 (s, 3 ⁇ ), 5.38 (brs, 1H), 6.99-7.28 (m,
  • Compound 72 was synthesized in the same manner as in Example 11 using compound bf and 5- (4-bromophenyl) -1H-tetrazole.
  • 5-bromofuran-2-ylacetic acid ethyl ester obtained in step 1 5-bromofuran-2-ylacetic acid was synthesized in the same manner as in Example 27.

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Description

明 細 書
2-アミノキナゾリン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、ホスホジエステラーゼ (PDE) - IV阻害作用を有する 2-アミノキナゾリン誘 導体等に関する。 背景技術
[0002] 従来から、多くのホルモンや神経伝達物質力 細胞内二次メッセンジャーであるァ デノシン 3， ,5， -サイクリックモノホスフェート（cAMP)またはグアノシン 3， ,5， -サイクリツ クモノホスフェート（cGMP)の濃度を上昇させることによりその作用を発現することが 知られている。 cAMP及び cGMPの細胞内濃度は、その生成と分解により制御されて おり、これらの分解は、 PDEによって行われる。従って、 PDEを阻害することは、これら 細胞内二次メッセンジャーの濃度を上昇させることになる。 PDEには現在までに 8種の アイソザィムが存在することが明らかにされており、アイソザィム選択的な PDE阻害剤 は、そのアイソザィムの生理的意義及び生体内の分布に基づく薬理的効果を発揮す るものと期待される [トレンズ 'イン ·ファーマコロジカル ·サイエンス (Trends in Pharmacological Science)ゝ 1990年、第 11卷、 p.150 ;同、 1991年、第 12卷、 p.19 ;バイ ォケミカル &バイオフィジカル ·リサーチ 'コミュニケーションズ (Biochemical & Biophysical Research Communications)、 1998年、 ¾¾250卷、 p.751]。
[0003] 炎症性白血球細胞の細胞内 cAMP濃度を上昇させると、その活性ィ匕を抑制できるこ とが知られている。白血球細胞の活性ィ匕は、腫瘍壊死因子 (TNF o をはじめとした 炎症性サイト力インの分泌、細胞間粘着分子 (ICAM)等の細胞接着分子の発現とそ れに引き続く細胞浸潤を招く [ジャーナル ·ォブ ·モレキュラー 'アンド'セルラー ·カル ジオロジー（Journal of Molecular and Cellular Cardiology) , 1989年、第 12卷（Suppl. Π)、 S61]。
[0004] 気管平滑筋細胞内の cAMP濃度を上昇させると、その収縮を抑制できることが知ら れて 、る [ティ^ ~ ·ジエイ ·トーフィ^ ~ ·イン ·ディレクシヨンズ ·フォ^ ~ ·ニュ' ~ ·アンチァス マ'トフッグス (T. J. Torphv in Directions for New Anti-Asthma Drugs)、エス' f ~~ノレ 'ォドーネル（S. R. O ' Donell)ら著、 1988年、 p.37、ビルクハウザー出版（
BirkhauSer-Verlag) ]。気管平滑筋の収縮は、気管支喘息の主たる病態である。また 心筋虚血等の虚血再灌流臓器障害では、病変部に好中球等の炎症性白血球細胞 の浸潤が認められる。これら炎症性細胞や気管平滑筋細胞では、主として PDE-IVが cAMPの分解に関与することが明らかになつている。従って、 PDE-IV選択的な阻害剤 は、炎症性疾患や気道閉塞性疾患、虚血性疾患等に対し予防及び Zまたは治療効 果を有することが期待できる。
[0005] PDE-IV阻害剤は、 cAMP上昇を伴うことにより、 TNF a、インターロイキン（IL) -8等 の炎症性サイト力インの分泌を抑制することから、これら炎症性サイト力インにより伝播 される炎症反応等の進展'遷延化を防止しうることが期待される。例えば、 TNF aは、 筋肉及び脂肪細胞のインシュリン受容体のリン酸化機構を低下させ、インシュリン抵 抗性糖尿病の一因となることが報告されて 、る [ジャーナル ·ォブ ·タリ-カル ·インべ スティゲーシヨン（Journal of Clinical Investigation)、 1994年、第 94卷、 ρ.1543]。同様 に、 TNF o;カ^ゥマチ、多発性硬化症、クローン病等の自己免疫疾患の発症進展に 関与しており、それらの疾患に PDE-IV阻害剤が有効である可能性が示唆されている [ネィチヤ一 ·メデイシン（Nature Medicine)、 1995年、第 1卷、 p.211 ;同、 1995年、第 1 卷、 p.244]0
[0006] また、透析後や癌患者の疲労感に対する TNF aの関与が報告されている [インター ナショナノレ ·ジャーナノレ ·ォブ ·アーティフイシヤノレ ·オーガンズ (International Journal of Artificial Organs)、 1998年、第 21卷、 p.83 ;オンコロジ^ ~·ナーシング 'フォーラム（ Oncology Nursing Forum)、 1992年、第 19卷、 p.419]。従って、 PDE- IV阻害剤は、疲 労、倦怠等の改善に有効であることが期待できる。
[0007] PDE-IV阻害剤力 骨粗鬆症の動物モデルである、癌性骨減少モデル、座骨神経 切除モデル及び卵巣摘出モデルにおいて、治療効果を示し、骨粗鬆症治療薬とな る可能性が示唆されている [ジャパニーズ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（ Japanese Journal of Pharmacologyノ、 1999年、 ¾¾ /9卷、 p.477]。
尿管の弛緩は、結石の排出を促進することが知られているが、 PDE-IV阻害剤は、 尿管の蠕動運動を抑制することから、尿路結石の予防及び Zまたは治療に有効であ る可能性が示唆されている [ジャーナル'ォブ 'ゥロロジー（Journal of Urology)、 1998 年、第 160卷、 p.920]。
[0008] 一方、 2-ァミノキナゾリン誘導体を含む降圧剤 (特許文献 1参照）、 PDE阻害剤 (特 許文献 2参照）、 PDE-IV阻害剤 (特許文献 3参照）、セリン Zスレオニンプロテインキ ナーゼ調整剤 (特許文献 4参照）、抗菌剤 (特許文献 5参照）、ニューロペプチドリガン ド (特許文献 6参照）、現像液組成物 (特許文献 7参照)等が知られて ヽる。
特許文献 1：特開昭 39-25050号公報
特許文献 2：国際公開第 93/07124号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 98/22460号パンフレット
特許文献 4:国際公開第 98/50370号パンフレット
特許文献 5：米国特許 6156758号明細書
特許文献 6 :国際公開第 03/26667号パンフレット
特許文献 7：特開平 6-324437号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明の目的は、 PDE-IV阻害作用を有する 2-ァミノキナゾリン誘導体等を提供す ることにめる。
課題を解決するための手段
[0010] 本発明は、以下の（1)一（36)に関する。
(1)式 (I)
[0011] [化 1]
Figure imgf000005_0001
(式中、 R1及び R2は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換も しくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表 すか、または R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の芳 香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
R3は置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換も しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ルまたは置換も しくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R4及び R5は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すが、同時に水素原子 にはならず、
R6はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す)で表される 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0013] (2) R1及び R2が同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルま たは置換もしくは非置換のシクロアルキルである前記（1)記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
(3) R1及び R2が同一または異なって水素原子、メチル、ェチルまたはイソプロピルで ある前記（1)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(4) R1が水素原子であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしく は非置換のシクロアルキルである前記（1)記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(5) R1が水素原子であり、 R2力メチル、ェチルまたはイソプロピルである前記（1)記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0014] (6) R1が水素原子であり、 R2がシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである前記（ 1)記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(7) R1が水素原子であり、 R2がァラルキルである前記（1)記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。 (8) R3が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である前記（1)一 (7)の 、ずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(9) R3が置換もしくは非置換のピリジルである前記（1)一 (7)の 、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(10) R3が置換もしくは非置換のァリールである前記（1)一 (7)の 、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0015] (11) R3が置換もしくは非置換のフエ-ルである前記（1)一 (7)の!、ずれかに記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(12) R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ- ルまたは置換もしくは非置換の脂環式複素環基である前記（1)一（7)のいずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(13) R4または R5がホルミルまたはカルボキシである前記（1)一 (12)の!、ずれかに記 載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(14) R4が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級アル ケニルである前記（ 1 )一（ 12)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはそ の薬理学的に許容される塩。
(15) R4がカルボキシで置換された低級アルキルまたはカルボキシで置換された低級 ァルケ-ルである前記（1)一 (12)の 、ずれかに記載の 2_ァミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[0016] (16) R4が置換もしくは非置換のァリールである前記（1)一（12)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(17) R4がカルボキシで置換されたァリールである前記（1)一 (12)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(18) R5が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル 、置換もしくは非置換の低級ァルケ-ルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケ- ルである前記（1)一（17)のいずれかに記載の 2_アミノキナゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
(19) R5が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環 基である前記（1)一（17)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
(20) R5がカルボキシで置換された低級アルキル、カルボキシで置換された低級アル ケニル、カルボキシで置換されたァリール、カルボキシで置換された芳香族複素環基 またはカルボキシで置換された脂環式複素環基である前記（1)一（17)の 、ずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0017] (21) R5がカルボキシで置換された低級アルキルである前記（1)一 (17)の!、ずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(22) R5がカルボキシで置換されたァリールである前記（1)一 (17)の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(23) R5がカルボキシで置換されたフエ-ルである前記（1)一（17)の!、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(24) R5がカルボキシで置換された芳香族複素環基である前記（1)一（17)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(25) R5がカルボキシで置換された脂環式複素環基である前記（1)一（17)の 、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0018] (26) R5がカルボキシメチルで置換された脂環式複素環基である前記（1)一（17)のい ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(27) R5がハロゲンである前記（1)一 (17)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(28) R6が置換もしくは非置換の低級アルコキシである前記（1)一 (27)の 、ずれかに 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(29) R6カ トキシである前記（1)一 (27)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
(30) R6がヒドロキシである前記（1)一 (27)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘 導体またはその薬理学的に許容される塩。
[0019] (31)前記（1)一 (30)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。 (32)前記（1)一 (30)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ (PDE) -IV阻害 剤。
(33)前記（1)一 (30)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機 能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤。
(34)前記（1)一 (30)の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療方法。
(35)ホスホジエステラーゼ（PDE) -IV阻害剤の製造のための、前記（1)一 (30)の!、ず れかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
(36)ホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機能に関与する疾患の予防及び Zまたは治 療剤の製造のための、前記（1)一（30)のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0020] 本発明により、 PDE-IV阻害作用を有する 2-ァミノキナゾリン誘導体等が提供される
発明を実施するための最良の形態
[0021] 以下、式 (I)で表される化合物をィ匕合物（I)という。他の式番号の化合物についても 同様である。
化合物（I)の各基の定義にお!、て、
(i)ハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられる。
(ii)低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば炭素数 1 一 10の、直鎖状または分枝鎖状のアルキルが挙げられ、より具体的には、メチル、ェ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、ネオペ ンチル、へキシル、シクロへキシル、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシル等が挙げら れる。
(iii)シクロアルキル及びシクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば炭素 数 3— 10のシクロアルキルが挙げられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、 シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シクロォクチル、シクロノニル、シク 口デシル等が挙げられる。
[0022] (iv)低級ァルケ-ルとしては、例えば炭素数 2— 10の直鎖状または分枝鎖状のアル ケ-ルが挙げられ、より具体的にはビュル、ァリル、 2-ブテュル、 3-ブテュル、 4-ペン テュル、 6-オタテュル、 2,6-ォクタジェ -ル、 9-デセ-ル等が挙げられる。
(V)シクロアルケ-ルとしては、例えば炭素数 3— 10のシクロアルケ-ルが挙げられ、 より具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シクロペンテ-ル、シクロへキセ- ル、シクロヘプテュル、シクロオタテュル、シクロノネ-ル、シクロデセ-ル等が挙げら れる。
[0023] (vi)ァリール及びァラルキルのァリール部分としては、例えば炭素数 6— 14のァリー ルが挙げられ、より具体的にはフエ-ル、ナフチル、インデュル、アントリル等が挙げ られる。
(vii)ァラルキルのアルキレン部分は、前記低級アルキル (ii)力 水素原子を 1っ除 ヽ たものと同義である。
[0024] (viii)芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3— 8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基等が挙げられ、より具体的にはピ リジル、ピリドニル、ピラジ -ル、ピリミジニル、ピリダジ -ル、キノリル、イソキノリル、フ タラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、シンノリニル、ピロリル、ピ ラゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、チェ-ル、フリル、フラザ-ル、チア ゾリル、ォキサゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソォキサゾリル、 ベンゾトリァゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾフラザ-ル、プリ- ル、アタリジ-ル、カルバゾリル等が挙げられる。
(ix)脂環式複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば れる少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基、 3— 8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる 少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂環式複素環基等が挙げられ、より具体的にはピ ロリジニル、ピロリドニル、ピペリジノ、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリ入モルホリ ニル、チオモルホリ入チオモルホリニル、ホモピペリジ入ホモピペリジル、ホモピペラ ジニル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロ フラ -ル、テトラヒドロビラ-ル、ジヒドロべンゾフラ-ル等が挙げられる。
(X)低級アルカノィルとしては、例えば炭素数 1一 8の直鎖状または分枝鎖状のアル力 ノィルが挙げられ、より具体的にはホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソ ブチリノレ、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、ヘプタノィル、オタタノィ ル等が挙げられる。
[0025] (xi)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される芳香族複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基 (該単環性 芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、3— 8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環 性芳香族複素環基 (該縮環性芳香族複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または 硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリル、イミダゾリル、 インドリル、インダゾリル等が挙げられる。
(xii)隣接する窒素原子と一緒になつて形成される脂環式複素環基としては、例えば 少なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性脂環式複素環基 (該単環性 脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） 、3— 8員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環 性脂環式複素環基 (該縮環性脂環式複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または 硫黄原子を含んでいてもよい）等が挙げられ、より具体的にはピロリジニル、ピロリドニ ル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリ入チオモルホリ入ホモピペリジ入ホモピペラ ジ -ル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル等が挙げられ る。
[0026] (xiii)置換低級アルキル、置換シクロアルキル、置換低級アルケ-ル、置換シクロア ルケニル、置換低級アルコキシ、置換シクロアルコキシ、置換低級アルカノィル、置換 ァリール、置換芳香族複素環基、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒に なって形成される置換芳香族複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成 される置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば 置換数 1一 3の、より具体的にはハロゲン、ヒドロキシ、ァミノ、ニトロ、メルカプト、スル ホ、シァ入カルボキシ、メチレンジォキシ、力ルバモイル、スルファモイル、低級アル ケニル、シクロアルケ-ル、低級アルキニル、低級アルコキシカルボ-ル、モノまたは ジ低級アルキル力ルバモイル、低級アルキルスルフィエル、低級アルキルスルホ-ル 、低級アルキルチオ、ァリールォキシ、ァラルキルォキシ、ァロイル、芳香族複素環基 、脂環式複素環基、置換もしくは非置換のシクロアルキル (該置換シクロアルキルに おける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1一 3のハロゲン、ヒドロキ シ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置 換の低級アルコキシ (該置換低級アルコキシにおける置換基としては、同一または異 なって、例えば置換数 1一 3のハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル ボニル等が挙げられる）、置換もしくは非置換の低級アルカノィル (該置換低級アル カノィルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1一 3のハロゲ ン、ヒドロキシ、カルボキシ等が挙げられる）、置換もしくは非置換のァリール (該置換 ァリールにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1一 3のハロゲ ン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルキル、低級アルコキシ等が挙げられる）、置換も しくは非置換のァラルキル (該置換ァラルキルにおける置換基としては、同一または 異なって、例えば置換数 1一 3のハロゲン、ヒドロキシ、カノレボキシ、低級アルコキシ等 が挙げられる）、置換もしくは非置換のモノまたはジ低級アルキルアミノ (該置換モノま たはジ低級アルキルァミノにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置 換数 1一 3のハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ等が挙げられる）等が挙げられる。なお 、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、置換ァリール、置換芳香族複素環基 、置換脂環式複素環基、隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換芳香族複 素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される置換芳香族複素環基にお ける置換基は、上記の置換基に加え置換もしくは非置換の低級アルキル (該置換低 級アルキルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数 1一 3のハ ロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、芳香族複素環基、脂環 式複素環基等が挙げられる）であってもよい。また置換ァリールは、ジヒドロべンゾォ キサゾリル、ジヒドロべンゾチアゾリル、 2-ォキソジヒドロべンゾォキサゾリルまたは 2-ォ キソジヒドロべンゾチアゾリルであってもよい。さらに、置換シクロアルキル、置換シクロ ァルケニル、置換脂環式複素環基及び隣接する窒素原子と一緒になつて形成される 置換脂環式複素環基における置換基はォキソであってもよい。
[0027] ここで、ハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシの低級アルキル部分、シクロア ルキル、低級ァルケ-ル、シクロアルケ-ル、ァリール及びァラルキルのァリール部 分、ァラルキルのアルキレン部分、芳香族複素環基、脂環式複素環基及び低級アル カノィルはそれぞれ前記ハロゲン (i)、低級アルキル (ii)、シクロアルキル (iii)、低級ァ ルケ-ル（iv)、シクロアルケ-ル（V)、ァリール（vi)、ァラルキルのアルキレン部分（vii
)、芳香族複素環基 (viii)、脂環式複素環基 (k)及び低級アルカノィル (X)と同義であ る。
[0028] 低級アルコキシカルボ-ル、モノまたはジ低級アルキルアミ入モノまたはジ低級ァ ルキルカルバモイル、低級アルキルスルフィエル、低級アルキルスルホ-ル及び低級 アルキルチオの低級アルキル部分は、前記低級アルキル (ii)と同義である。なお、ジ 低級アルキルアミノ及びジ低級アルキル力ルバモイルにおける 2つの低級アルキル部 分は、それぞれ同一でも異なっていてもよい。
[0029] 低級アルキニルとしては、例えば炭素数 2— 6の直鎖状または分枝鎖状のアルキ- ルが挙げられ、より具体的にはェチュル、プロパルギル、 3-ブチュル、 3-ペンチ-ル 、 3-へキシュル、 4-メチル -2-ペンチ-ル等が挙げられる。
ァリールォキシ、ァラルキルォキシ及びァロイルのァリール部分は、前記ァリール (vi )と同義である。
[0030] ァラルキルォキシのアルキレン部分は、前記低級アルキル (ii)から水素原子を 1つ 除いたものと同義である。
化合物 (I)の薬理学的に許容される塩としては、例えば薬理学的に許容される金属 塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩、酸付加塩等が挙げられる。 薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ 金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜 鉛塩等が挙げられ、薬理学的に許容されるアンモ-ゥム塩としては、例えばアンモ- ゥム、テトラメチルアンモ -ゥム等の塩が挙げられ、薬理学的に許容される有機アミン 付加塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジン等の付加塩が挙げられ、薬理学的に 許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエ-ルァラニン等の付 加塩が挙げられ、薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩
、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クェン酸 塩等の有機酸塩等が挙げられる。
化合物 (I)の中には種々の立体異性体、位置異性体、幾何異性体、互変異性体等 が存在し得るものがある。本発明はこれらの可能な全ての異性体及びそれらの混合 物を包含し、その混合比につ 、ても任意の比率でょ 、。
次に、化合物 (I)の製造法について説明する。
なお、以下に示した製造法において、定義した基が実施方法の条件下で変化する カゝ、または方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で通常用いられる方法 、例えば、官能基の保護、脱保護 [例えば、プロテクティブ'グループス'イン'オーガ ニック'シンセシス弟三版 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Editionノ、グリ ーン（T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons, Inc.) , 1999年等参照]等の手段に付すことにより容易に製造すること ができる。また、必要に応じて置換基導入等の反応工程の順序を変えることもできる 製造法
化合物（I)は、例えば以下の製造法 1一 7に記載の反応工程に従って得ることがで きる。なお、以下の製造法及び表における Me、 Et及び Buは、それぞれメチル、ェチ ル及びブチルを表す。
製造法 1
化合物 (I)のうち、 R4が水素原子であり、 R5が R5a (式中、 R5aは置換もしくは非置換の 低級アルケニル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素 環基、または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表す)である化合物 (lb)は、例 えば以下に示す製造法 1によって得ることができる。 [0032] [化 2]
Figure imgf000015_0001
[0033] (式中、
Figure imgf000015_0002
R2、 R3、 R5a及び R6はそれぞれ前記と同義であり、 R5bは置換もしくは非置換 の脂環式複素環基を表す）
工程 1
化合物（III)は、化合物（II)を溶媒中、 1一 5当量の塩基存在下、 1一 20当量の Ν,Ν- ジメチルホルムアミド (DMF)と反応させること〖こより得ることができる。
[0034] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばテトラヒドロフラン（THF)、ジェチルエーテル、 1,4-ジォキサン、ジメトキシ エタン等を用いることができ、好ましくは THFを用いることができる。
塩基としてはリチウムジイソプロピルアミド (LDA)、リチウム (ビストリメチルシリル)アミ ド等を用いることができ、好ましくは LDAを用いることができる。
[0035] 反応は- 78— 0 °Cの間の温度、好ましくは- 78 °Cにお 、て、 5分力 48時間程度で 完了する。
化合物（II)は市販品として、または 4-ブロモ -2-フルオロフェノール (市販品）より、 公知のヒドロキシのアルキル化法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガ ニック'シンセシス弟三版 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 editionノ、クリ' ~~ ン（T.W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.) , 145頁（1999年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得ることがで きる。
工程 2
本工程は公知の方法 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·ヘテロサイクリック 'ケミストリー（ Journal of Heterocyclic Chemistry)、 34卷、 385頁（1997年）参照]またはそれに準じ た方法で行うことができる。
[0036] 化合物 (V)は、化合物（III)を溶媒中、 1一 20当量の塩基存在下、 1一 20当量の化合 物 (IV)と反応させること〖こより得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 力 例えば Ν,Ν-ジメチルァセトアミド（DMA)、 DMF、 N-メチルピロリドン、ジメチルスル ホキシド（DMSO)等を用いることができ、好ましくは DMAを用いることができる。
[0037] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム、ナトリウムメトキシド、カリウム tert-ブトキシド等を用いることができ、好ましくは炭酸カリウムまたは炭酸セシウムを用 いることがでさる。
反応は室温から 180 °Cの間の温度、好ましくは 160 °Cにおいて、 5分から 48時間程 度で完了する。
[0038] 化合物（IV)は市販品として、または公知の方法 [例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガ ニック'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry)、 57卷、 2497頁（1992年）参照]もし くはそれに準じた方法により得ることができる。
工程 3
化合物（VIII)は、化合物（V)を溶媒中、 0.1— 10当量の塩基及び 0.001— 1当量の パラジウム触媒存在下、 1一 20当量の化合物 (VI)または (VII)と反応させることにより 得ることができる。
[0039] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 力 例えばァセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン 、クロ口ホルム、 DMA, DMF、ジォキサン、 THF、ジェチルエーテル、ジイソプロピルェ 一テル、ベンゼン、トルエン、キシレン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリ ドン、スルホラン、これら力 選ばれる少なくとも 1つの溶媒と水を 100対 1から 1対 100ま での間の適切な比率で混合した混合液等を用いることができ、好ましくは水とジォキ サンの 1対 2混合液を用いることができる。
[0040] 塩基としては、ピリジン、トリエチルァミン、 Ν-メチルモルホリン、 Ν-メチルビペリジン 、ピぺリジン、ピぺラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸力リウ ム、ナトリウム tert-ブトキシド、 1,8-ジァザビシクロ [5.4.0]-7-ゥンデセン（DBU)、ジイソ プロピルェチルアミン等を用いることができ、好ましくは炭酸ナトリウムを用いることが できる。なお、化合物 (VII)を用いる場合は、塩基を用いなくてもよい。
[0041] パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢 酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロ口ホルム付カロ 物等を用いることができ、配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 Ι, -ビス（ ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン、 0-トリルホスフィン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェ タン、 1,3- (ビスジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 1,4-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ブタン、 ジ -tert-ブチルジフエ-ルホスフィン、 2- (ジ -tert-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2- (ジ シクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル等を用いることができ、これらをパラジウムに対し て 1一 10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム、 1,1 ' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジクロロパラジウム ·ジクロロメタン 1： 1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した巿販試薬 を用いることちでさる。
[0042] 反応は、室温力 用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 100 °Cにおいて、 5分 力 48時間程度で完了する。
化合物 (VI)及び化合物 (VII)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験 化学講座、 12卷、 日本ィ匕学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得る ことができる。
工程 4
化合物（la)は、化合物 (VIII)を溶媒中、 1一 20当量の臭素と反応させることにより得 ることがでさる。
[0043] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えば酢酸、四塩化炭素、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロエタン、ジォ キサン、 THF、酢酸ェチル等を用いることができ、好ましくは酢酸を用いることができ る。
反応は 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 60 °Cにおいて 5分力 48 時間程度で完了する。 [0044] 臭素の代わりに例えば、 N-ブロモこはく酸イミド、ピロリドントリプロミド、臭化第一銅 またはピリジ-ゥムトリブ口ミド等を用い、それぞれの試薬に適した反応溶媒を用いて 実施することもできる。溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限 定されるものではないが、例えばァセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタ ン、 1,2-ジクロロェタン、クロロホノレム、ジメトキシェタン、 DMF、ジォキサン、 THF、ジ ェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、 N, N-ジメチルイミダゾリジノン、 N-メチル ピロリドン、スルホラン等を用いることができ、好ましくは DMFを用いることができる。 工程 5
化合物 (lb)は、化合物 (la)と化合物 (IX)もしくは化合物 (X)を用い、工程 3と同様の 反応を行うか、または同様の条件下でィ匕合物 (la)を化合物 (XI)と反応させることによ り得ることがでさる。
[0045] 化合物（IX)及び化合物 (X)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験 化学講座、 12卷、 日本ィ匕学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得る ことができる。
製造法 2
化合物（lb)は、例えば以下に示す製造法 2によっても得ることができる。
[0046] [化 3]
Figure imgf000018_0001
[0047] (式中、 X1は、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリ フルォロメタンスルホ -ルォキシ等の有機合成化学で通常用いられる脱離基を表し、
Figure imgf000018_0002
R5a及び R6はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物 (XII)は、化合物 (la)とビス (ピナコレート)ジボロン (市販品）を用い、製造法 1 の工程 3と同様の反応を行うことにより得ることができる。
工程 2
化合物 (lb)は、化合物 (XII)と化合物 (XIII)を用い、製造法 1の工程 3と同様の反応 を行うことにより得ることができる。
[0048] 化合物 (XIII)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 14卷 、 日本化学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。 製造法 3
化合物（I)のうち、 R4が水素原子であり、 R5が 2-カルボキシェテュルである化合物（ Id)、及び R4が水素原子であり、 R5が 2-カルボキシェチルである化合物（If)は、例えば 以下に示す製造法 3によって得ることができる。
[0049] [化 4]
Figure imgf000019_0001
[0050] (式中、
Figure imgf000019_0002
及び R6はそれぞれ前記と同義であり、 R'は置換もしくは非置換の低 級アルキルを表す）
工程 1
化合物（Ic)は、化合物（la)を溶媒中、 0.1— 10当量の塩基及び 0.001— 1当量のパ ラジウム触媒存在下、 1一 20当量の化合物 (XIV)と反応させること〖こより得ることがで きる。
[0051] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばァセトニトリル、 1,2-ジクロロエタン、 DMA, DMF、 DMSO、ジォキサン、 THF、ベンゼン、トルエン、キシレン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン、 Ν-メチルピロリド ン、スルホラン等を用いることができ、好ましくは DMFを用いることができる。
塩基としては、トリエチルァミン、ピリジン、 Ν-メチルモルホリン、 Ν-メチルビペリジン 、ピぺリジン、ピぺラジン、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸力リウ ム、ナトリウム tert-ブトキシド、 DBU、ジイソプロピルェチルアミン等を用いることがで き、好ましくはトリエチルァミンを用いることができる。
[0052] パラジウム触媒としては、パラジウム源として例えば酢酸パラジウム、トリフルォロ酢 酸パラジウム、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びそのクロ口ホルム付カロ 物等を用いることができ、配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 Ι, -ビス（ ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン、 0-トリルホスフィン、 1,2-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ェ タン、 1,3- (ビスジフエ-ルホスフイノ)プロパン、 1,4-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)ブタン、 ジ -tert-ブチルジフエ-ルホスフィン、 2- (ジ -tert-ブチルホスフイノ)ビフエ-ル、 2- (ジ シクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル等を用いることができ、これらをパラジウムに対し て 1一 10当量用いるのが好ましい。なお、例えばテトラキス (トリフエニルホスフィン)パラ ジゥム、 1,1 ' -ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口センジクロロパラジウム ·ジクロロメタン 1： 1付加物等の、反応を行うのに適切な配位子が予めパラジウムに配位した巿販試薬 を用いることちでさる。
[0053] 反応は、室温力 用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 100 °Cにおいて、 5分 力 48時間程度で完了する。
化合物 (XIV)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 12卷 、 日本化学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。 工程 2
化合物（Id)は、化合物（Ic)を無溶媒もしくは溶媒中、 1一 200当量の塩基、もしくは 触媒量一 200当量の酸を反応させることにより、得ることができる。
[0054] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない
1S 例えばメタノール、エタノール、 1-プロパノール、アセトン、メチルェチルケトン、ジ ェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 DMF、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、これら 力 選ばれる少なくとも 1つの溶媒と水を 100対 1から 1対 100までの間の適切な比率で 混合した混合液等を用いることができ、好ましくは水とメタノールの 1対 4混合液を用い ることがでさる。
[0055] 塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等を用いることが でき、好ましくは水酸化リチウムを用いることができる。 酸としては塩酸、硫酸、酢酸、ギ酸、トリフルォロ酢酸、 P-トルエンスルホン酸、メタン スルホン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素等を用いることができ、好ましくはトリフル ォロ酢酸を用いることができる。
[0056] 反応は、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温において、 5分から 48時間程度で完了する。
工程 3
化合物 (Ie)は、化合物 (Ic)を接触還元反応に付すことにより得ることができる。 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 力 例えばメタノール、エタノール、酢酸、酢酸ェチル、 THF、ジォキサン、これらから 選ばれる少なくとも 1つの溶媒と水を 100対 1から 1対 100までの間の適切な比率で混 合した混合液等を用いることができ、好ましくはエタノールを用いることができる。
[0057] 接触還元反応の条件としては、触媒量力 過剰量の例えばパラジウム炭素、二酸 化白金、ラネーニッケル等の接触還元反応に通常用いられる触媒の存在下、常圧か ら 50000kPaの水素圧下または 1一 200当量のギ酸、ギ酸アンモ-ゥム、ヒドラジン、シ クロへキセン、シクロへキサジェン、トリェチルシラン等の水素供与体の存在下、必要 に応じ 1一 200当量のアンモニア、酢酸、塩酸、硫酸等を添加するといつた条件を挙 げることができ、好ましくは 10重量 %のパラジウム炭素存在下、常圧の水素圧下といつ た条件を用いることができる。
[0058] 反応は、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温において、 5分から 48時間程度で完了する。
また化合物（Ie)は、化合物（Ic)を溶媒中、 1一 200当量の還元剤を反応させることに よっても、得ることができる。
溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばメタノール、エタノール、酢酸、酢酸ェチル、 THF、ジォキサン等を用いる ことができ、好ましくはメタノールを用いることができる。
[0059] 還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ナトリウム/塩ィ匕ニッケル、水素化 ナトリウム/塩ィ匕コバルト、水素化シァノホウ素ナトリウム等を用いることができ、好まし くは水素化ホウ素ナトリウムを用いることができる。 反応は、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温において、 5分から 48時間程度で完了する。
工程 4
化合物 (If)は、化合物 (Ie)を用い、製造法 3の工程 2と同様の反応を行うことにより 得ることができる。
製造法 4
化合物 (VIII)は、例えば以下に示す製造法 4によっても得ることができる。
[化 5]
Figure imgf000022_0001
[0060] (式中、 、 R2、
Figure imgf000022_0002
R6及び X1はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物 (XV)は、化合物 (V)及びビス (ピナコレート)ジボロン (市販品）を用い、製造 法 1の工程 3と同様の反応を行うことにより得ることができる。
工程 2
化合物 (VIII)は、化合物 (XV)及びィ匕合物 (XVI)を用い、製造法 1の工程 3と同様の 反応を行うことにより得ることができる。
[0061] 化合物 (XVI)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 14卷 、 日本化学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法により得ることができる。 製造法 5
化合物 (I)のうち、 R6が OR8 (式中、 R8は置換もしくは非置換の低級アルキルを表す） である化合物（Ii)は、例えば以下に示す製造法 5によって得ることができる。 [0062] [化 6]
Figure imgf000023_0001
[0063] (式中、
Figure imgf000023_0002
R2、 R3、 R4、 R5、 R8及び X1はそれぞれ前記と同義である)
工程 1
化合物（Ih)は、化合物（Ig)を有機合成化学で通常用いられるァリールメチルエー テルの脱メチルイ匕反応の条件 [例えば、プロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガ-ッ ク ·シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Edition)、クリ' ~~ン (T. W. Greene)著、ジョン'ワイリ^ ~ ·アンド'サンズ'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons, Inc.)、 249頁（1999年)等に記載の方法またはそれに準じた方法]に付すことに より得ることがでさる。
[0064] 化合物（Ig)は製造法 1一 3に記載の方法またはそれに準じた方法により得ることが できる。
工程 2
化合物（Ii)は、化合物（Ih)を溶媒中、 1一 20当量の塩基存在下、 1一 20当量の化合 物 (XVII)と反応させること〖こより得ることができる。
[0065] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばジメトキシェタン、 DMF、ジォキサン、 THF、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロ ピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン 、 Ν-メチルピロリドン、スルホラン等を用いることができ、好ましくは THFまたは DMFを 用!/、ることができる。
[0066] 塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、酢酸カリウム、炭 酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水 酸化リチウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸カリウム等を用いることができ、好ましくは水素化 ナトリウムを用いることができる。
化合物 (XVII)は市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、 14卷 、 日本化学会（1978年)等参照]もしくはそれに準じた方法によって得ることができる。 製造法 6
化合物（I)は、例えば以下に示す製造法 6によって得ることができる。
[0067] [化 7]
Figure imgf000024_0001
[0068] (式中、 Lは、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等の脱離基を表し、
Figure imgf000024_0002
R3 、 R5及び R8はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物（Ik)は、化合物（Ij)を無溶媒もしくは溶媒中、必要に応じて 1一 1000当量の 酸及び 1一 1000当量のハロゲン源の存在下、 1一 100当量の亜硝酸ィ匕合物と反応さ せること〖こより得ることができる。
[0069] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 力 例えば THF、ジォキサン、アセトン、 DMSO、 DMF、水、これらの混合溶媒等を用
V、ることができ、好ましくは THFまたは水を用いることができる。
酸としてはヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸等を用いることができる。
ノ、ロゲン源としては、塩化銅 (I)、臭化銅 (I)、ヨウ化銅 (I)、塩化銅 (Π)、臭化銅 (Π)
、ヨウ化銅 (11)、ヨウ化カリウム、ジョードメタン等を用いることができ、好ましくはョウイ匕 銅 (I)またはジョードメタンを用いることができる。
[0070] 亜硝酸化合物しては、亜硝酸、亜硝酸ナトリウム等の亜硝酸塩、塩化ニトロシル等 のハロゲン化-トロシル、亜硝酸 tert-ブチル、亜硝酸イソアミル等の亜硝酸アルキル 等を用いることができ、好ましくは亜硝酸ナトリウムまたは亜硝酸イソアミルを用いるこ とがでさる。
反応は、 -30 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 60 °Cにおいて 5分か ら 48時間程度で完了する。
[0071] 化合物（Ij)は製造法 1一 3または 5に記載の方法またはそれに準じた方法により得る ことができる。 工程 2
化合物（I)は、化合物（Ik)を無溶媒もしくは溶媒中、必要に応じて 1一 100当量の塩 基の存在下、 1一 1000当量のァミン (XVIII)と反応させることにより得ることができる。
[0072] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばァセトニトリル、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF 、ジォキサン、アセトン、 DMSO、 DMF等を用いることができ、好ましくは DMFまたは THFを用!/、ることができる。
塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メ チルモルホリン、 DBU等を用いることができ、好ましくはトリエチルァミンを用いることが できる。
[0073] 反応は、室温力 用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温において 5分から 48時間程度で完了する。
化合物 (XVIII)は市販品として入手できる。
製造法 7
化合物（I)は、例えば以下に示す製造法 7によって得ることができる。
[0074] [化 8]
Figure imgf000025_0001
[0075] (式中、
Figure imgf000025_0002
R4、 R5、 R8及び X1はそれぞれ前記と同義である）
工程 1
化合物 (XIX)は、化合物（Ij)を無溶媒もしくは溶媒中、必要に応じて 1一 1000当量 の塩基の存在下、 1一 1000当量のァセチルイ匕試薬と反応させることにより得ることが できる。
[0076] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 力 例えばァセトニトリル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 THF、ジォキサン、アセトン、 DMSO、 DMF等を用いることができ、好ましくはジクロロメタンを用いることができる。 塩基としては、例えばピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メ チルモルホリン、 DBU等を用いることができ、好ましくはピリジン、トリェチルアミンを用 いることができる。また、例えばピリジン等の塩基を、溶媒を兼ねて用いることもできる
[0077] ァセチルイ匕試薬としては、例えば塩ィ匕ァセチル、無水酢酸等を用いることができる。
反応は、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは 80°Cにおいて 5分から 48時間程度で完了する。
工程 2
化合物（XXI)は、化合物（XIX)を溶媒中、 1一 20当量の塩基存在下、 1一 20当量の 化合物 (XX)と反応させることにより得ることができる。
[0078] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない 1S 例えばジメトキシェタン、 DMF、ジォキサン、 THF、ジェチノレエーテノレ、ジイソプロ ピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、 Ν,Ν-ジメチルイミダゾリジノン 、 Ν-メチルピロリドン、スルホラン等を用いることができ、好ましくは THFまたは DMFを 用!/、ることができる。
[0079] 塩基としては、例えば水素化ナトリウム、カリウム tert-ブトキシド、酢酸カリウム、炭酸 カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸 ィ匕リチウム、水酸ィ匕カリウム、リン酸カリウム等を用いることができ、好ましくは水素化ナ トリウムを用いることができる。
化合物 (XX)は市販品として入手できる。
工程 3
化合物（I)は、化合物 (XXI)を溶媒中、 1一 200当量の塩基と反応させることにより得 ることがでさる。
[0080] 溶媒は反応に不活性なものであればいずれでも良ぐ特に限定されるものではない i 例えばメタノール、エタノール、 1-プロパノール、アセトン、メチルェチルケトン、ジ ェチルエーテル、 THF、ジォキサン、 DMF、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン、かつ これら力 選ばれる少なくとも 1つの溶媒と水を 100対 1から 1対 100までの間の適切な 比率で混合した混合液等を用いることができ、好ましくはメタノールを用いることがで きる。
[0081] 塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸 化カリウム、水酸化リチウム等、好ましくは炭酸カリウムを用いることができる。
反応は、 0 °Cから用いる溶媒の沸点の間の温度、好ましくは室温において、 5分から 48時間程度で完了する。
上記各製造方法における中間体及び目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製すること なく次の反応に供することも可能である。
[0082] 化合物（I)の塩を取得した 、とき、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物 (I)を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物 (I)及びその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付カロ 物の形で存在することもある力 これらの付加物も本発明に包含される。
[0083] 上記製造法によって得られる化合物（I)の具体例を表 1一表 10に示す。
[0084] [表 1-1]
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
[0085] [表 1-2]
Figure imgf000029_0001

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
表 2-1
Figure imgf000032_0001
化合物番号 R5 化合物番号 R5 化合物番号 R5
Figure imgf000032_0002
- 2]
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000033_0002
Figure imgf000033_0003
[0090] [表 3]
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000034_0002
[0091] [表 4]
Figure imgf000034_0003
[0092] [表 5]
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0003
[0093] [表 6]
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
[0094] [表 7]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
[0095] [表 8]
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
[0096] [表 9] 
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
Figure imgf000039_0003
[0097] [表 10] 表 10
Figure imgf000040_0001
化合物番号 R3 R4
Figure imgf000040_0002
[0098] 次に、代表的な化合物 (I)の薬理作用につ!/、て試験例により具体的に説明する。
試験例：組み換えヒト PDE-IV阻害試験
ヒト PDEの cDNA(HSPDE4A)を、 HL- 60細胞より単離した。予想されるアミノ酸配列 は、ボルガー（Bolger G.)ら [モレキュラ^ ~ ·アンド'セルラ^ ~ ·バイオロジー（Mol. Cell. Biol.) , 1993年、 13卷、 p.6558]の報告した配列（HSPDE4A4)と同一である。この組み 換えタンパク質を、 S19昆虫細胞を用いて発現させた。 PDE活性は、 Kincid R. L.及び Manganiello V. C.の方法 [メソッズ'イン'ェンザィモロジ一（Method. Enzymol.)、 1988 年、 159卷、 p.457]に従い、次の二段階過程により測定した。基質には [3H]cAMP (最 終濃度： 1 μ mol/L)を用い、反応は、 Ν,Ν-ビス (2-ヒドロキシェチル) -2-アミノエタンス ルホン酸 (50 mmol/L, pH 7.2)、塩化マグネシウム（1 mmol/L)及び Soybean trypsin inhibitor (0.1 mg/mL)を含む標準混合液中で行った。反応は酵素の添カ卩により開始 し、 30 °Cで 10— 30分間インキュベーションした。塩酸により反応を停止し、生成した 5 ， -AMPを 5' -ヌクレオチダーゼによって完全に分解した。 DEAE-Sephadex A-25でク 口マトグラフィ一による処理を行い、溶出した [3H]アデノシンをシンチレーシヨンカウン ターでカウントした。薬物は DMSOに溶解して添加した (濃度 1.7%)。
[0099] 本試験において、化合物 12、 13、 14、 15、 18、 19、 20、 35、 37及び 43は、薬物濃度 0.1 μ mol/Lにおいて 50%以上の酵素阻害活性を示した。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも 可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬 製剤は、動物及び人に使用されるものである。
[0100] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬理学的に許 容される塩を単独で、ある!/、は任意の他の治療のための有効成分との混合物として 含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される 一種もしくはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知ら れて 、る任意の方法により製造される。
[0101] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内の非経口を挙げることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤等が挙げられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤等は、乳糖、マンニット等の賦形剤、澱粉等の崩壊 剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤
、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤、安息香酸、 P-ヒドロキシ 安息香酸エステル類等の防腐剤等を用いて製造できる。 [0102] 非経口投与に適当な、例えば注射剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活 性ィ匕合物を含む滅菌水性剤カゝらなり、例えば、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブ ドウ糖溶液の混合物からなる担体等を用いて注射用の溶液を調製する。
化合物 (I)またはその薬理学的に許容される塩の投与量及び投与回数は、投与形 態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等により異なるが、通 常、経口の場合、成人一人当り 0.01 mg— 1 g、好ましくは 0.05— 50 mgを一日一回な いし数回投与する。静脈内投与等の非経口投与の場合、成人一人当り 0.001— 100 mg、好ましくは 0.01— 50 mgを一日 1回ないし数回投与する。しかしながら、これら投 与量及び投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
[0103] 以下に、参考例及び実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら 実施例及び参考例に限定されることはな 、。
参考例及び実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル ( NMR)は、特に 指示がない限りは 270 MHzで測定されたものである。またプロトン核磁気共鳴スぺタト ルにおいて化合物及び測定条件によっては交換性水素が明瞭には観測されないこ とがあり、塩酸塩の場合は 4級窒素原子上の水素が観測される場合がある。尚、 は 巾広 、シグナルを意味する。
[0104] 参考例 1： 6-ブロモ -2-フルォ口- 3-メトキシベンズアルデヒド（化合物 a)
ジイソプロピルアミン（22.2 mL, 159 mmol)の THF (10 mL)溶液に、 -78。C、ァルゴ ン気流下で 1.56 mol/Lの n-ブチルリチウム n-へキサン溶液（93.8 mL, 146 mmol)を 加え、その後 0 °Cで 10分間攪拌した。この LDA-THF溶液を- 78 °Cに冷却し、 4-ブロ モ- 2-フルォロア-ノール（25.0 g, 122 mmol)の THF (10 mL)溶液をゆっくり滴下した 。反応混合物を- 78 °Cで 30分間攪拌した後、同温度で DMF (14.2 mL, 183 mmol)を 滴下し、その後室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム溶液を 加えた後、酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、析出した結晶をろ取し、へキサン 酢 酸ェチル (5 : 1)で洗浄して化合物 a (22.8 g, 80%)を無色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.91 (s, 3Η), 7.04 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 1.8, 8.7
3
Hz, 1H), 10.32 (d, J = 1.0 Hz, 1H). 参考例 2： 2-ァミノ- 5-ブロモ -8-メトキシキナゾリン (ィ匕合物 b)
化合物 a (5.82 g, 25.0 mmol)及び炭酸グァ-ジン（4.95 g, 27.5 mmol)を DMA (80 mL)中、 145 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え析 出した結晶をろ取し、得られた結晶を水、エタノールの順で洗浄し、化合物 b (4.37 g, 69%)を淡褐色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 3.87 (s, 3H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, IH), 7.20 (brs, 2H), 7.37
6
(d, J = 8.4 Hz, IH), 9.10 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 256.
参考例 3： 5-ブロモ -2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン (化合物
化合物 aと 1,1-ジメチルダァ-ジン硫酸塩を用い、参考例 2と同様な方法でィ匕合物 c を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 3.35 (s, 6Η), 3.99 (s, 3Η), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.26 (d, J
3
= 8.3 Hz, IH), 9.26 (s, IH).
参考例 4： 5-ブロモ -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（化合物 d)
化合物 aと 1,1-ジェチルダァ-ジン硫酸塩を用い、参考例 2と同様な方法でィ匕合物 d を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 3.80 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.98 (s,
3
3H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, IH), 7.23 (d, J = 8.3 Hz, IH), 9.25 (s, IH).
参考例 5： 5-ブロモ -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 e)
化合物 aとメチルダァ-ジン塩酸塩を用い、参考例 2と同様な方法で化合物 eを合成 した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.15-3.17 (m, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.49 (brs, IH), 6.89 (d, J =
3
8.2 Hz, IH), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, IH), 9.26 (s, IH).
参考例 6： 2-ァミノ- 8-メトキシ -5 -フエ-ルキナゾリン (化合物!
化合物 b (4.37 g, 17.2 mmol)、フエ-ルホウ酸（2.52 g, 20.7 mmol)、テトラキス (トリフ ェ-ルホスフィン)パラジウム（994 mg, 0.860 mmol)、炭酸ナトリウム（3.65 g, 34.4 mmol)、ジォキサン (40 mL)及び水（20 mL)の混合物をアルゴン気流下、 3時間加熱 還流した。室温まで放冷した後、水をカ卩ぇ析出した結晶をろ取し、水、エタノールの f 'Ρ) 90"Z '(Ηΐ 'ZH 0·8 = f 'Ρ) 00"Z '(HS 's) 90· '(H9 <s) SST :( 9 ' OQD) H N HT
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参考例 12 : 2-ジェチルァミノ- 8-メトキシ- 5-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボ口 ラン- 2-ィル)キナゾリン (化合物 1)
化合物 d (1.02 g, 3.29 mmol)、ビス (ピナコラート)ジボロン（919 mg, 3.62 mmol)、ジ クロ口 (ジフエ-ルホスフイノフエ口セン)パラジウム（131 mg, 0.16 mmol)、酢酸カリウム (969 mg, 9.87 mmol)及びジォキサン（20 mL)の混合物をアルゴン気流下、 2時間加 熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた 後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル： へキサン = 1 : 19)で精製し、化合物 1 (1.05 g, 89%)を淡黄色油状物質として得た。 JH NMR (CDC1 , δ ): 1.24 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 1.38 (s, 12H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz,
3
4H), 4.01 (s, 3H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, IH), 7.66 (d, J = 7.8 Hz, IH), 9.89 (s, IH). 参考例 13： 5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン (ィ匕合 物 m)
化合物 1と 3-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホキシピリジンを用い、参考例 6と同様な 方法で化合物 mを合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 6H), 3.80 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 4.04 (s,
3
3H), 6.99 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.06 (d, J = 7.9 Hz, IH), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, IH), 8.59 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.62 (d, J = 2.1 Hz, IH), 8.94 (s, IH).
参考例 14: 5-(3-クロ口フエニル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 n) 化合物 eと 3-クロ口フ ニルホウ酸を用い、参考例 6と同様な方法で化合物 nを合成 した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.90—2.92 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, IH),
6
7.22 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 3H), 8.84 (s, IH).
参考例 15： 5-(3-シァノフエ-ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 o) 化合物 eと 3-シァノフ ニルホウ酸を用い、参考例 6と同様な方法で化合物 0を合成 した。 。：
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV 参考例 34: 5-(3,6-ジヒドロ- 2H-ピラン- 4-ィル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 al)
化合物 Pと 4-トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ- 3,6-ジヒドロ- 2H-ピランを用い、参 考例 6と同様な方法でィ匕合物 alを合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.41 (brs, 2H), 2.90 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.86 (brs, 2H),
6
3.89 (s, 3H), 4.26 (brs, 2H), 5.79 (brs, 1H), 6.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 9.09 (brs, 1H).
参考例 35： 8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-(4-テトラヒドロビラ-ル)キナゾリン (ィ匕合物 am )
化合物 al (330 mg, 1.22 mmol)をエタノール（33 mL)に溶解し、 10%パラジウム炭素（ 330 mg)を加えて水素雰囲気下、 40 °Cで 8時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過 し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（15 mL)に溶解し、二酸化マンガン（ 530 mg, 6.09 mmol)を加え、 14時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、ろ 液を減圧濃縮し、化合物 amを黄色固体として得た (333 mg, 1.22 mmol,収率 100%)。 JH NMR (CDC1 , δ ): 1.81—1.95 (m, 4Η), 3.18 (brs, 3H), 3.42 (brs, 1H), 3.60—3.68
3
(m, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.12-4.16 (m, 2H), 7.06 (brs, 2H), 9.35 (brs, 1H).
参考例 36： 5-(l-シクロへキセ -ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 an) 化合物 Pと 1-トリフルォロメタンスルホ -ルォキシシクロへキセンを用い、参考例 6と 同様な方法で化合物 anを合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.69-1.86 (m, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.31—2.36 (m, 2H),
3
3.15 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.00 (s, 3H), 5.33 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.72-5.75 (m, 1H),
6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.18 (s, 1H).
参考例 37： 5-シクロへキシル -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 ao) 化合物 anを用い、参考例 32と同様な方法でィ匕合物 aoを合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.26-1.37 (m, 2H), 1.47-1.55 (m, 4H), 1.79-1.85 (m, 1H),
3
1.89-1.97 (m, 4H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.34 (brs, 1H), 6.99 (s, 2H), 9.29 (s, 1H).
参考例 38： 8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-ピペリジノキナゾリン (化合物 ap) 化合物 e (1.07 g, 4.00 mmol)、ナトリウム t-ブトキシド（768 mg, 8.00 mmol)及び
[Pd(PBu X^ -Br)] (155 mg, 0.20 mmol)をトルエン（200 mL)に溶解し、ピぺリジン（
3 2
3.95 mL, 40.0 mmol)を加えて、 130 °Cで 24時間攪拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕 アンモ-ゥム水溶液及び酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 1)で精製し、化合物 anを黄色結 晶として得た（280 mg, 1.03 mmol,収率 26%)で得た。
JH NMR (CDCl , δ ): 1.61 (brs, 2Η), 1.75—1.83 (m, 4Η), 2.95—2.99 (m, 4H), 3.15 (d,
3
J = 5.0 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.32 (s, 1H).
参考例 39： 8-メトキシ- 2-メチルァミノ- 5-モルホリノキナゾリン (化合物 aq)
化合物 eとモルホリンを用い、参考例 38と同様な方法でィ匕合物 aqを合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 3.03 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 6.15 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.93 (t, J =
3
4.6 Hz, 4H), 3.98 (s, 3H), 5.38 (brs, 1H), 6.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 9.35 (s, 1H).
参考例 40： 2-ブロモ -4-フルォ口- 5-メトキシベンズアルデヒド（化合物 ar)
4-フルォロ- 3-メトキシベンズアルデヒド（8.77 g, 56.9 mmol)を水（90 mL)、臭化カリ ゥム（33.9 g, 285 mmol)及び臭素（7.33 mL, 142 mmol)の混合物に加え、室温で 6時 間攪拌した。生じた結晶をろ取し、化合物 ar (11.9 g, 91%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.93 (s, 3H), 7.37 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz,
3
1H), 10.23 (s, 1H).
参考例 41： 2-ブロモ -4-フルオロ- 5-メトキシベンズアルデヒドジメチルァセタール（ィ匕 合物 as)
化合物 ar (6.00 g, 25.8 mmol)をメタノール（150 mL)に溶解し、オルトぎ酸トリメチル (8.45 mL, 77.3 mmol)及び p-トルエンスルホン酸（490 mg, 2.58 mmol)を加え、 1.5時 間、加熱還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及びクロ口ホルムを 加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留 去し、化合物 as (7.19 g, 100%)を得た。 H NMR (DMSO-d , δ ): 3.30 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 5.41 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.2
6
Hz, 1H), 7.59 (d, J = 10.7 Hz, 1H).
参考例 42： 2-ブロモ -6-フルォロ- 3-ジメトキシメチル -5-メトキシベンズアルデヒド（ィ匕 合物 at)
化合物 asを用い、参考例 1と同様な方法で化合物 atを合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 3.35 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 5.56 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.8
6
Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
参考例 43： 2-ァミノ- 5-ブロモ -6-ジメトキシメチル -8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 au) 化合物 atと炭酸グァニジンを用い、参考例 2と同様な方法でィ匕合物 auを合成した。 JH NMR (CDC1 , δ ): 3.01 (s, 6Η), 4.05 (s, 3Η), 5.59 (brs, 2H), 5.71 (s, 1H), 7.32
3
(s, 1H), 9.42 (s, 1H).
参考例 44： 2-ァセチルァミノ- 5-ブロモ -6-ジメトキシメチル -8-メトキシキナゾリン（ィ匕合 物 avリ
化合物 au (6.00 g, 18.3 mmol)をピリジン（60 mL)に溶解し、無水酢酸（5.18 mL, 54.9 mmol)を加え、 90 °Cで 2時間攪拌した。反応混合物を半量程度にまで減圧濃縮 し、その残りに水を加えた。生じた結晶をろ取し、ろ液に酢酸ェチルを加え有機層を 分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣は先に得 られた結晶と合わせ、次いでメタノールでリスラリーし、化合物 av(4.60 g, 68%)を得た
1H NMR (CDC1 , δ ): 2.59 (s, 3H), 3.47 (s, 6H), 4.07 (s, 3H), 5.75 (s, 1H), 7.44 (s,
3
1H), 8.64 (s, 1H), 9.70 (s, 1H).
参考例 45： 5-ブロモ -6-ジメトキシメチル -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (ィ匕合 物 aw)
化合物 av(1.50 g, 4.05 mmol)を DMF (15 mL)に溶解し、ヨウ化メチル（1.14 mL, 18.3 mmol)及び炭酸カリウム（1.12 g, 8.10 mmol)をカ卩え、 60 °Cで 6時間攪拌した。反 応混合物に酢酸ェチル、水を加え有機層を分離した。有機層を水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（15 mL)に溶解し、 炭酸カリウム（1.38 g, 9.96 mmol)を加え、 60 °Cで 3時間攪拌した。反応混合物を減圧 濃縮し、残渣に酢酸ェチル、水を加え有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、化合物 aw (1.14 g, 84%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.16 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.45 (s, 6H), 4.03 (s, 3H), 5.59 (q, J
3
= 5.1 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 9.39 (s, 1H).
参考例 46： 4-(4-カルボキシフエ-ル)- 1-フルォ口- 2-メトキシベンゼン（化合物 ax)
4-ブロモ -1-フルオロ- 2-メトキシベンゼンと 4-カルボキシフエ-ルホウ酸を用い、参 考例 6と同様な方法でィ匕合物 axを合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.95 (s, 3Η), 7.28-7.36 (m, 2Η), 7.46-7.49 (m, 1H), 7.82
6
(d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 12.98 (br s, 1H).
参考例 47： 5-ブロモ -4-(4-カルボキシフエ-ル)- 1-フルォ口- 2-メトキシベンゼン（ィ匕 合物 ay)
化合物 axを用い、実施例 1と同様な方法でィ匕合物 ayを合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.88 (s, 3Η), 7.21 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz,
6
2H), 7.70 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 12.86 (brs, 1H).
参考例 48： 3-ブロモ -4-(4-カルボキシフエ-ル)- 1-フルォロ- 2-ホルミル- 6-メトキシべ ンゼン（化合物 az)
化合物 ayを用い、参考例 1と同様な方法で化合物 azを合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.92 (s, 3Η), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.2 Hz,
6
2H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 10.24 (s, 1H).
参考例 49： 2-ァミノ- 5-ブロモ -6-(4-カルボキシフエ-ル) -8-メトキシキナゾリン（ィ匕合 物 ba)
化合物 azと炭酸グァニジンを用い、参考例 2と同様な方法で化合物 baを合成した。 1H NMR (DMSO-d , δ ): 3.91 (s, 3H), 7.12 (s, 1H), 7.26 (brs, 2H), 7.60 (d, J = 8.2
6
Hz, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 9.28 (s, 1H).
参考例 50： 2-ァミノ- 5-ブロモ -6-(4-メトキシカルボ-ルフエ-ル) -8-メトキシキナゾリ ン (化合物 bb)
化合物 baを DMF (30 mL)に溶解し、ヨウ化メチル（0.600 mL, 9.57 mmol)及び炭酸 カリウム（1.98 g, 14.4 mmol)をカ卩え、室温で 40分間攪拌した。反応混合物に水をカロ 9 'L-9VL '(HS 'ω) Z-L-6Z'L '{HZ 's-iq) 60"Z '(HS 's) 6'S :( 9 ' P- OSW I) 醒 HT
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39
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ESIMS m/z: [M+H]+ 330, 332.
実施例 2
[0116] 2-ァミノ- 7-ブロモ -8-メトキシ- 5- (3--トロフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 2)
化合物 gを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 2を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.95 (s, 3Η), 7.12 (brs, 2Η), 7.38 (s, IH), 7.80-7.83 (m,
6
2H), 8.15 (s, IH), 8.33-8.36 (m, IH), 8.39 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 375, 377.
実施例 3
[0117] 2-ァミノ- 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 3)
化合物 hを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 3を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 3.95 (s, 3H), 7.10 (brs, 2H), 7.27-7.30 (m, IH), 7.36 (s,
6
IH), 7.41-7.48 (m, 2H), 7.55-7.57 (m, IH), 8.36 (s, IH).
ESIMS m/z: [M+H]+ 364, 366.
実施例 4
[0118] 7-ブロモ -2-ジメチルァミノ- 8-メトキシ -5-(3-ニトロフエ-ル)キナゾリン（ィ匕合物 4) 化合物 iを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 4を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 3.31 (s, 6Η), 4.06 (s, 3Η), 7.21 (s, IH), 7.67-7.72 (m, 2H),
3
8.21-8.22 (m, IH), 8.31—8.36 (m, IH), 8.49 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 403, 405.
実施例 5
[0119] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（化合物 5) 化合物 jを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 5を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 3.31 (s, 6Η), 4.04 (s, 3Η), 7.18-7.21 (m, 2H), 7.30-7.32 (m
3
IH), 7.42-7.45 (m, 2H), 8.56 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 392, 394.
実施例 6 [0120] 7-ブロモ -5-(3-シァノフエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 6) 化合物 kを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 6を合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.31 (s, 6H), 4.05 (s, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.54-7.64 (m, 3H),
3
7.74-7.78 (m, 1H), 8.47 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 383, 385.
実施例 7
[0121] 7-ブロモ -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ィ匕合 物 7)
化合物 mを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 7を合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.23 (t, J = 6.9Hz, 6Η), 3.76 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 4.04 (s, 3H),
3
7.19 (s, 1H), 7.68 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.67 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
実施例 8
[0122] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 8) 化合物 nを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 8を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.88—2.89 (m, 3Η), 3.96 (s, 3Η), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.38
6
(s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.56-7.57 (m, 3H), 8.35 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 378, 380.
実施例 9
[0123] 7-ブロモ -5-(3-シァノフエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 9) 化合物 0を用い、実施例 1と同様な方法で化合物 9を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.86—2.88 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 7.38 (s, 1H), 7.56 (brs,
6
1H), 7.65-7.68 (m, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 8.33 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 369, 371.
実施例 10
[0124] 7-ブロモ -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 ΖΊ-ΖΖΊ '(ΗΖ 'ω) VL-ZVL '{HZ 's-iq) SO"Z '(HS 's) S6"S :( 9 ' P-OS O) 醒 HT
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19
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV キナゾリン (化合物 20)
化合物 10を用い、実施例 11と同様な方法で化合物 20を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.93 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.27
6
(d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 (brs, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.90 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (brs, 1H), 12.96 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+421.
実施例 21
[0135] 7- {E- [2- (エトキシカルボ-ル)ェテュル]ト 5- (3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メ トキシキナゾリン (化合物 21 )
化合物 5 (1.97 g, 5.00 mmol)、アクリル酸ェチル（5.41 mL, 50.0 mmol)、酢酸パラジ ゥム（113 mg, 0.500 mmol) , 1,1-ビス (ジフエ-ルホスフイノ)フエ口セン（554 mg, 1.00 mmol)、トリエチルァミン（3.46 mL, 25.0 mmol)及び DMF (20 mL)の混合物をァルゴ ン気流下、 100 °Cで 16時間攪拌した。反応混合物を室温まで放冷した後、水を加え 析出した結晶をろ取し、メタノールで洗浄した。得られた結晶を酢酸ェチルに溶解し 、セライトを通した後、再結晶を行い化合物 21 (1.55 g, 75%)を淡黄色結晶として得た
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.30 (s, 6H), 4.08 (s, 3H), 4.19 (q, J
3
= 7.1 Hz, 2H), 6.34 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.14—7.18 (m, 1H), 7.25-7.26 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.39-7.47 (m, 2H), 7.51 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 412.
実施例 22
[0136] 2-ァミノ- 7- {E- [2- (エトキシカルボ-ル)ェテュル]ト 5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 22)
化合物 3を用 V、、実施例 21と同様な方法で化合物 22を合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.11 (s, 3H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz,
3
2H), 5.54 (brs, 2H), 6.38 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.51 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H). ^ )- - 8- ( / ェ crn^- ε)- s- ェ ( / ^ / 、^ ェ) - ¾- 3}- [0W0]
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69
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV 化合物 8を用 V、、実施例 21と同様な方法で化合物 26を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.90—2.92 (m, 3H), 4.02 (s, 3H),
6
4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.29-7.31 (m, IH), 7.30 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.43 (s, IH), 7.56-7.64 (m, 3H), 8.39 (brs, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 398.
実施例 27
[0141] 2-ァミノ- 7- [E- (2-カルボキシェテュル)]- 5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-メトキシキナゾリン（ 化合物 27)
化合物 22 (200 mg, 0.521 mmol)を THF (6 mL)及びメタノール（6 mL)に溶解し、 5% 水酸化リチウム水溶液 (6 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を 2 mol/L 塩酸で中和した後、析出した結晶をろ取し、得られた結晶を水で洗浄し、化合物 27 ( 166 mg, 90%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 4.00 (s, 3H), 6.60 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.20 (brs, 2H),
6
7.23 (d, J = 15.9 Hz, IH), 7.26-7.28 (m, IH), 7.41 (s, IH), 7.51 (s, IH), 7.54-7.62 (m, 2H), 8.37 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 356.
実施例 28
[0142] 7-[E-(2-カルボキシェテュル)] -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 28)
化合物 21を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 28を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.23 (s, 6Η), 4.02 (s, 3Η), 6.62 (d, J = 15.8 Hz, IH), 7.25
6
(d, J = 15.8 Hz, IH), 7.26-7.30 (m, IH), 7.42 (s, IH), 7.53 (s, IH), 7.58-7.63 (m, 2H), 8.45 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
実施例 29
[0143] 2-ァミノ- 7- [E- (2-カルボキシェテュル)]- 8-メトキシ- 5- (3-二トロフエ-ル)キナゾリン（ 化合物 29)
化合物 23を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 29を合成した。 H NMR (DMSO-d , δ ): 4.01 (s, 3H), 6.65 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 15.8
6
Hz, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.77-7.89 (m, 2H), 8.14-8.15 (m, 1H), 8.37-8.42 (m, 2H).
APCIMS m/z: [M- H]— 365.
実施例 30
[0144] 7-[E-(2-カルボキシ)ェテュル] -5-(3-シァノフエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 30)
化合物 24を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 30を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.23 (s, 6Η), 4.03 (s, 3Η), 6.63 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.19
6
(d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 375.
実施例 31
[0145] 7-[E-(2-カルボキシ)ェテュル] -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) - 2-ジェチルァミノ- 8-メト キシキナゾリン (化合物 31)
化合物 25を用 V、、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 31を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.16 (t, J = 6.5 Hz, 6H), 3.71 (q, J = 6.5 Hz, 4H), 4.03 (s,
6
3H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 1.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 12.33 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 413.
実施例 32
[0146] 7-(2-カルボキシェチル) -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 32)
工程 1
化合物 25 (150 mg, 0.34 mmol)をエタノール（1.5 mL)及び THF (1.5 mL)に溶解し、 水素化ホウ素ナトリウム（38 mg, 1.0 mmol)を加え、アルゴン気流下、 1時間加熱還流 した。反応混合物を室温まで放冷し、水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を 飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲ ル薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1： 3)で精製し、 7-(2-エトキシカル ボ-ルェチル )-5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ 39 mg, 26%)を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 2.46 (t, J =
3
7.7 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.76 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 4.04 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.64 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
工程 2
工程 1で得られた化合物を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 32を合成した。 JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.14 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.43 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.61 (t, J
6
= 7.7 Hz, 2H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 3.95 (s, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.46 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+415.
実施例 33
[0147] 2-ァミノ- 7-(2-カルボキシェチル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 33)
化合物 22を用い、実施例 32と同様な方法でィ匕合物 33を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.42 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.90 (s,
6
3H), 6.85 (s, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M— H]— 356.
実施例 34
[0148] 7-(2-カルボキシェチル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリ ン (化合物 34)
化合物 21を用い、実施例 32と同様な方法で化合物 34を合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 2.49 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.81 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H),
3
4.02 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 7.13-7.17 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.40-7.43 (m, 2H), 8.50 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 386.
実施例 35
[0149] 7-(2-カルボキシェチル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン
(化合物 35)
化合物 26を用い、実施例 32と同様な方法でィ匕合物 35を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.41-2.47 (m, 2Η), 2.60—2.66 (m, 2Η), 2.87-2.89 (m, 3H),
6
3.94 (s, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 2H), 8.29 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
実施例 36
[0150] 7-カルボキシメチル -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ィ匕 合物 36)
工程 1
化合物 5 (393 mg, 1.00 mmol)、ァリルトリブチルスズ（0.372 mL, 1.20 mmol)、テトラ キス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（58 mg, 0.050 mmol)及びジォキサン（5 mL)の 混合物をアルゴン気流下、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで放冷し、水を 加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にへキサンを加えトリチュレーシヨンした後、 ろ過し、 7-ァリル- 5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（287 mg, 81%)を淡黄色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.20-3.23 (m, 2Η), 3.31 (s, 6Η), 4.04 (s, 3H), 4.88—4.95 (m,
3
1H), 5.01-5.06 (m, 1H), 5.80—5.93 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 7.26-7.27 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 8.56 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 354.
工程 2
工程 1で得られた化合物（280 mg, 0.791 mmol)を THF (15 mL)及び水（3 mL)に溶 解し、 2.5%四酸化オスミウム水溶液（0.16 mL, 0.016 mmol)及び 50%メチルモルホリン -N-ォキシド水溶液 (0.185 mL, 0.791 mmol)を加え、室温で 24時間攪拌した。反応 混合物に水とクロ口ホルムをカ卩ぇ有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム：メタノール =30 : 1)で精製し、 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-(2,3-ジヒドロキシプロピ ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（140 mg, 46%)を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.37-2.46 (m, 1H), 2.58—2.65 (m, 1H), 3.20 (s, 6H),
6
3.61-3.68 (1H, m), 3.95 (s, 3H), 4.48-4.52 (m, 1H), 4.56—4.60 (m, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 7.42-7.43 (m, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 8.36 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 388.
工程 3
工程 2で得られた化合物（128 mg, 0.330 mmol)を酢酸（3 mL)、メタノール（3 mL)及 び水（1.5 mL)に溶解し、氷冷下、過ヨウ素酸ナトリウム（85 mg, 0.396 mmol)をカ卩えた 。室温で 30分間攪拌後、アミド硫酸 (58 mg, 0.594 mmol)及び亜塩素酸 (42 mg, 0.462 mmol)を加え、室温で 4時間攪拌した。反応混合物にチォ硫酸ナトリウム水溶 液をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム:メ タノール = 10 : 1)で精製し、化合物 36 (65 mg, 53%)を淡黄色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.30 (s, 6Η), 3.51 (s, 2Η), 4.03 (s, 3H), 6.97 (s, 1H),
3
7.16-7.19 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H), 8.54 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 372.
実施例 37
7-(3-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリ ン (化合物 37)
化合物 5と 3-カルボキシフエニルボロン酸を用い、実施例 11と同様な方法で化合物 37 を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.25 (s, 6Η), 3.99 (s, 3Η), 7.13-7.16 (m, 1H), 7.20 (s, 1H),
6
7.25 (s, 1H), 7.33-7.39 (m, 4H), 7.73-7.78 (m, 2H), 8.62 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M— H]— 432. 実施例 38
[0152] 7-(3-カルボキシフエ-ル) -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -2-ジェチルァミノ- 8-メトキシ キナゾリン (化合物 38)
化合物 7と 3-カルボキシフエニルボロン酸を用い、実施例 11と同様な方法で化合物 38 を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.18 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.73 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 4.00 (s,
6
3H), 7.22 (s, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.92 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+463.
実施例 39
[0153] 7-(5-カルボキシピリジン- 2-ィル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシ キナゾリン (化合物 39)
工程 1
化合物 5を用い、参考例 12と同様な方法で 5-(3-クロロフヱ-ル)- 2-ジメチルァミノ -8-メトキシ- 7-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)キナゾリン（ィ匕 合物 r)を合成した。
工程 2
工程 1で得られた化合物 rと 6-クロ口ニコチン酸を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕 合物 39を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.26 (s, 6Η), 3.99 (s, 3Η), 7.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H),
6
7.13-7.15 (m, 1H), 7.27-7.28 (m, 1H), 7.36-7.46 (m, 3H), 7.98 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 435.
実施例 40
[0154] 7-(6-カルボキシピリジン- 3-ィル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシ キナゾリン (化合物 40)
化合物 rと 5-ブロモ -2-カルボキシピリジンを用い、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 40を合成した。 H NMR (DMSO-d , δ ): 3.25 (s, 6H), 4.01 (s, 3H), 7.15-7.18 (m, IH), 7.28-7.44
6
(m, 4H), 7.80 (dd, J = 2.3, 8.3 Hz, IH), 7.94 (d, J = 8.3 Hz, IH), 8.41 (d, J = 2.3 Hz, IH), 8.64 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 435.
実施例 41
[0155] 7-(5-カルボキシフラン- 2-ィル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 41)
化合物 rと 5-ブロモ -2-フロイル酸を用 、、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 41を合 成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.21 (s, 6Η), 4.01 (s, 3Η), 5.55 (d, J = 3.6 Hz, IH), 7.06
6
(d, J = 3.6 Hz, IH), 7.25-7.29 (m, IH), 7.42 (s, IH), 7.49 (s, IH), 7.52-7.61 (m, 2H), 8.44 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 424.
実施例 42
[0156] 7-(5-カルボキシチォフェン- 2-ィル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキ シキナゾリン (ィ匕合物 42)
化合物 rと 5-ブロモ -2-チォフェンカルボン酸を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕 合物 43を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 3.22 (s, 6Η), 4.01 (s, 3Η), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, IH),
6
7.23-7.26 (m, IH), 7.35 (s, IH), 7.36-7.38 (m, IH), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.54 (d, J = 3.9 Hz, IH), 8.47 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 440.
実施例 43
[0157] 5- (3-クロ口フエ-ル)- 2-ジメチルァミノ- 8-メトキシ- 7- (1,2,5,6-テトラヒドロピリジン- 4- ィル)キナゾリン (ィ匕合物 43)
工程 1
化合物 r及び 4-トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ- 3,6-ジヒドロ- 2H-ピリジン- 1-力 ルボン酸 tert-ブチルエステル用い、実施例 11と同様な方法で 7-(l-tert-ブトキシカ ルボニル -1,2, 5,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) -5-(3-クロ口フエ二ル)- 2-ジメチルアミ ノ -8-メトキシキナゾリン (ィ匕合物 s)を合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.45 (s, 9H), 1.96 (brs, 2H), 3.32 (brs, 8H), 3.91 (brs, 2H),
3
4.04 (s, 3H), 5.58 (brs, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.15-7.18 (m, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.33-7.36 (m, 2H), 8.73 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 495.
工程 2
工程 1で得られた化合物 s (900 mg, 1.82 mmol)をジクロロメタン（12 mL)に溶解し、 氷冷下、トリフルォロ酢酸 (6 mL)を加えた。室温で 10分間攪拌後、溶媒を減圧留去 し、飽和重曹水を加えクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、へキサン -酢酸ェチルカ 再結晶 し、化合物 43 (603 mg, 84%)を淡黄色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.92-1.94 (m, 2Η), 2.79-2.83 (m, 2Η), 3.32 (s, 6H), 3.36—3.39
3
(m, 2H), 4.04 (s, 3H), 5.62—5.63 (m, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.17-7.21 (m, 1H), 7.31-7.32 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 2H), 8.74 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 395.
実施例 44
7-(l-カルボキシメチル -1,2, 5,6-テトラヒドロピリジン- 4-ィル) -5-(3-クロ口フエ-ル )-2-ジメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン (ィ匕合物 44)
工程 1
化合物 43 (395 mg, 1.00 mmol)を DMF (8 mL)に溶解し、室温で炭酸カリウム（276 mg, 2.00 mmol)及びブロモ酢酸ェチル（0.166 mL, 1.50 mmol)を加えた。室温で 2時 間攪拌後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン:酢酸ェチル = 1 : 3)で精製し、 5-(3-ク ロロフエ二ル)- 2-ジメチルァミノ- 7-(1-エトキシカルボニルメチル -1,2, 5,6-テトラヒドロ ピリジン- 4-ィル) -8-メトキシキナゾリン (ィ匕合物 u) (328 mg, 68%)を淡黄色結晶として 得た。 。： (jq 呦^^ べ ίί、 ^ ( - ベ ^^^- s's'i- ^ 4 - s's w- ζ-
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89
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV H NMR (CDC1 , δ ): 1.17 (s, 12H), 3.15 (brs, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.53 (brs, 1H),
3
7.18-7.45 (m, 5H), 8.74 (brs'lH).
工程 2
化合物 bfと 3-メトキシ -4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸メチル (例え ば、 WO2003/048137に記載の方法により得ることができる）を用い、実施例 11と同様 な方法で化合物 46を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (s, 3Η), 3.57 (s, 3Η), 3.92 (s, 3H), 7.05 (brs, 2H),
6
7.45-7.07 (m, 7H), 8.55 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450.
実施例 47
[0161] 7-(4-カルボキシ- 2-ヒドロキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチル ァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 47)
化合物 bfと 4-ブロモ -3-ヒドロキシ安息香酸 (例えば、 W099/16747に記載の方法に より得ることができる）を用い、実施例 11と同様な方法で化合物 47を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.94-7.07 (m, 2H), 7.09-7.16
6
(m, 1H), 7.18-7.24 (m, 2H), 7.26-7.38 (m, 3H), 7.39 (brs, 1H), 8.53 (s, 1H), 9.65 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 436.
実施例 48
[0162] 7-(4-カルボキシ- 2-クロ口フエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ )キナゾリン (ィ匕合物 48)
化合物 bfと 3-クロ口- 4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシ安息香酸メチル（例えば 、 WO2002/022113に記載の方法により得ることができる）を用い、実施例 11と同様な 方法で化合物 48を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (s, 3Η), 3.93 (s, 3Η), 7.30-7.04 (m, 6H), 7.61 (m,
6
1H), 7.77 (s, 1H), 8.54 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M- H]— 453.
実施例 49 [0163] 7-(4-カルボキシ -2-メチルフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン (ィ匕合物 49)
化合物 8と 4-カルボキシ -2-メチルフエ-ルホウ酸（例えば、 WO97/34901に記載の 方法により得ることができる）を用い、実施例 11と同様な方法で化合物 49を合成した。 1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.08 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.93 (s, 3H),
6
6.97-7.35 (m, 6H), 7.45 (brs, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.69-7.75 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 12.84 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
実施例 50
[0164] 7-(4-カルボキシ- 3,5-ジメチルフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチル ァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 50)
化合物 bfと 4-ブロモ -2,6-ジメチル安息香酸 [例えば、ジャーナル ·ォブ ·アメリカン' ケミカル'ソサイエティ一（Journal of American Chemical Society), 63卷、 1679頁（ 1941年）に記載の方法により得ることができる]を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕 合物 50を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.15 (s, 6H), 2.91 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.88
6
(s, 2H), 7.42-7.13 (m, 5H), 8.49 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 448.
実施例 51
[0165] 5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 7-フエ-ルキナゾリン（ィ匕合物 51) 化合物 8とフエ-ルホウ酸を用 、、実施例 11と同様な方法で化合物 51を合成した。 JH NMR (CDC1 , δ ): 3.17 (brs, 3Η), 4.07 (s, 3Η), 5.38 (brs, 1H), 6.99—7.28 (m,
3
10H), 8.79 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 376.
実施例 52
[0166] 7-[4- (カルボキシメチル)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ) キナゾリン (化合物 52)
化合物 bfと 4-ブロモフエニル酢酸を用 、、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 52を合 成した。ジイソプロピルエーテルにてトリチュレーシヨンすることにより、黄色固体として 得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (brs, 3H), 3.50 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 7.08-7.42 (m,
6
10H), 8.51 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 296-298 °C
実施例 53
[0167] 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-[4- (エトキシカルボ-ルメチル)フエ-ル] -8-メトキシ- 2- (メチ ルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 53)
化合物 52 (183.9 mg, 0.426 mmol)を無水 DMF(5 mL)に溶解し、炭酸カリウム（88.1 mg, 0.638 mmol)及びヨウ化工チル（0.051 mL, 0.638 mmol)をカ卩え、室温で終夜攪 拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた固体をクロ口ホルム でトリチュレーシヨンし、化合物 53 (122.2 mg, 62%)を、黄色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.24 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.16 (brs, 3H), 3.56 (s, 2H), 4.06 (s,
3
3H), 4.15 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.38 (brs, 1H), 7.00—7.33 (m, 9H), 8.77 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
実施例 54
[0168] 7-[4-(l-カルボキシ -1-メチルェチル)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2-( メチルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 54)
化合物 bfと 2-(4-ブロモフエ-ル) -2-メチルプロピオン酸 [例えば、ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー（Journal of Organic Chemistry), 59卷、 2620頁（1994年） に記載の方法により得ることができる]を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 54を 合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.39 (s, 6Η), 2.91 (brs, 3Η), 3.97 (s, 3H), 7.09-7.23 (m,
6
7H), 7.35-7.39 (m, 3H), 8.50 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 462.
実施例 55 [0169] 7-[4-(2-カルボキシェチル)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン (化合物 55)
化合物 bfと 3-(4-トリフルォロメタンスルホ-ルォキシフエ-ル)プロピオン酸 [例えば 、プロテクティブ ·グノレープス 'イン'オーガニック ·シンセシス第三版 (Protective Groups in Organic Synthesis 3 Editionノ、グリ ~~ン (T. W. Greene)著、ンヨン 'ヮイリ ~ ·アンド'サンズ 'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons, Inc.) , 1999年に記載の 方法に準じて合成できる]を、実施例 11と同様な方法で反応させ、得られた固体をジ イソプロピルエーテルにてトリチュレーシヨンすることにより、化合物 55を黄色固体とし て得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.46 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.90
6
(brs, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.04-7.13 (m, 6H), 7.22 (s, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 8.50 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 448.
融点： 208-213 °C
実施例 56
[0170] 7-[4- (カルボキシメトキシ)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ) キナゾリン (化合物 56)
化合物 57を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 56を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.90 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 6.76
6
(d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.12-7.14 (m, 2H), 7.23-7.39 (m, 4H), 8.49 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 450.
実施例 57
[0171] 5- (3-クロ口フエ-ル)- 7- [4- (エトキシカルボ-ルメトキシ)フエ-ル]- 8-メトキシ- 2- (メチ ルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 57)
化合物 60 (160 mg, 0.410 mmol)を DMF (10 m)に溶解し、ブロモ酢酸ェチル（54 mL, 0.49 mmol)及び炭酸カリウム（85 mg, 0.61 mmol)をカ卩え、室温で 5時間攪拌した 。反応混合物に水を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をエタノー ルでトリチュレーシヨンすることにより、化合物 57 (150 mg, 77%)を淡黄色結晶として得 た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.06 (s,
3
3H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.36 (brs, 1H), 6.75-6.78 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 4H), 7.17-7.27 (m, 3H), 8.76 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 478.
実施例 58
[0172] 7-[4-(l-カルボキシ -1-メチルエトキシ)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 58)
化合物 bfと 2-(4-ブロモフエノキシ )-2-メチルプロパノィル酸 [例えば、カナディアン' ジャーナル'ォブ 'ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry)、 67卷、 1472頁（1989 年）に記載の方法により得ることができる]を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 58を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 1.46 (s, 6H), 2.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.68
6
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.13-7.18 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 3H), 8.53 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 478.
実施例 59
[0173] 7-[3- (カルボキシメチル)フエ-ル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ） キナゾリン (化合物 59)
化合物 bfと 3-ブロモフエニル酢酸を、実施例 11と同様な方法で反応させ、得られた 固体をジイソプロピルエーテルにてトリチユレーシヨンすることにより、化合物 59を黄色 固体として得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (brs, 3Η), 3.43 (s, 2Η), 3.97 (s, 3H), 6.98—7.40 (m,
6
10H), 8.51 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 434.
融点： 258-261 °C S9 m
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9Z
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV APCIMS m/z: [M+H]+ 422.
実施例 70
[0184] 5- (3-クロ口フエ-ル)- 7- (4-メタンスルフィエルフエ-ル)- 8-メトキシ- 2- (メチルァミノ） キナゾリン (化合物 70)
化合物 69 (200 mg, 0.470 mmol)を塩化メチレン（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 -10 °Cに冷却した。ここへ m-クロ口過安息香酸（130 mg, 0.520 mmol)をカ卩え- 10 °C で 30分間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温した 。反応混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲル カラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3： 1-0 : 1)で精製し、続、てエタ ノールでトリチュレーシヨンすることにより、化合物 70 (110 mg, 53%)を淡黄色結晶とし て得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 2.71 (s, 3H), 3.17 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.46 (brs,
3
1H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.13-7.15 (m, 1H), 7.19-7.31 (m, 4H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.79 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 438.
融点： 197 °C
実施例 71
[0185] 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-(4-メタンスルホユルフェ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キ ナゾリン (化合物 71)
化合物 69 (100 mg, 0.240 mmol)を塩化メチレン（8 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 -10 °Cに冷却した。ここへ m-クロ口過安息香酸（150 mg, 0.607 mmol)をカ卩え- 10 °C で 1.5時間攪拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、室温まで昇温し た。ここへクロ口ホルムを加え抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3： 1—0 : 1)で精製し、エタノールで トリチュレーシヨンすることにより、化合物 71 (14 mg, 13%)を淡黄色結晶として得た。 1H NMR (CDC1 , δ ): 3.04 (s, 3H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.61 (brs, 1H), 6.99-7.28 (m, 5H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.78 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 454.
実施例 72
[0186] 5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 7-[4-(1Η-テトラゾール -5-ィル)フエ -ル]キナゾリン (ィ匕合物 72)
化合物 bfと 5-(4-ブロモフエニル) -1H-テトラゾールを用い、実施例 11と同様な方法 で化合物 72を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (s, 3Η), 4.00 (s, 3H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H),
6
7.50-7.17 (m, 5H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.56 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 444.
実施例 73
[0187] 5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 7-(2-ォキソ -2,3-ジヒドロベンゾォキ サゾール -6-ィル)キナゾリン（化合物 73)
化合物 bfと 6-ブロモ -3H-ベンゾォキサゾール- 2-オン（例えば、 WO2002/050070に 記載の方法により得ることができる）を用い、実施例 11と同様な方法でィ匕合物 73を合 成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.91-6.95 (m, 2H),
6
7.12-7.16 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 7.36-7.38 (m, 3H), 8.52 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 433.
実施例 74
[0188] 5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-メトキシ- 2-メチルァミノ- 7- (2-ォキソ -2,3-ジヒドロべンゾチア ゾール -6-ィル)キナゾリン（ィ匕合物 74)
化合物 bfと 6-ブロモ -3H-ベンゾチアゾール -2-オンを用 、、実施例 11と同様な方法 で化合物 74を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 3.97 (s, 3H), 6.90—6.98 (m, 2H),
6
7.14-7.17 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.33—8.32 (m, 4H), 8.51 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 449. 、、 邈べ^ - /— CI。;M/^ - ΐ- rci :- s ΐ¾ェ；? jq呦
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV 0 °Cに冷却した。ここへ臭素（260 mL, 5.14 mmol)をカ卩え、室温で 17時間攪拌した。 反応混合物に水、酢酸ェチルを加えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトダラ フィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 0— 9： 1)で精製することにより、 5-ブロモフラン -2-ィル酢酸ェチルエステル（90 mg, 11%)を黄色油状液体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.65 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz,
3
2H), 6.21-6.25 (m, 2H).
工程 2
工程 1で得られた 5-ブロモフラン- 2-ィル酢酸ェチルエステルを用い、実施例 27と同 様な方法で 5-ブロモフラン- 2-ィル酢酸を合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.33 (s, 2Η), 5.92 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.16 (d, J = 3.5 Hz,
3
1H).
工程 3
化合物 bfと工程 2で得られた 5-ブロモフラン- 2-ィル酢酸を用 ヽ、実施例 11と同様な 方法で化合物 80を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.90 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.61 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 5.42
6
(d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.15 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.24-7.26 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.48-7.61 (m, 4H), 8.36 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 424.
実施例 81
5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 7-ビュルキナゾリン（ィ匕合物 81) 化合物 8 (600 mg, 1.58 mmol)を無水 THF (10 mL)に懸濁させ、トリブチルビ-ルス ズ（0.555 mL, 1.90 mL)、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（92.1 mg, 0.0797 mmol)をカ卩え、アルゴン気流下、 100 °Cにて 5.5時間攪拌した。反応混合物を 室温まで放冷し、飽和フッ化アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、セライトろ過した。ろ液を酢 酸ェチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を減圧留去後、エタノールでトリチュレーシヨンすることで、化合物 81 (361 mg, 70%)を 、黄色固体として得た。 H NMR (CDC1 , δ ): 3.14 (brs, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.21 (dd, J = 0.8, 11 Hz, 1H),
3
5.37 (brs, 1H), 5.69 (dd, J = 0.8, 17 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 11 , 17 Hz, 1H), 7.14-7.18 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 8.58 (s, 1H).
実施例 82
[0196] 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-ホルミル- 8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 82) 化合物 81 (296 mg, 0.923 mmol)を THF (30 mL)、水（15 mL)に溶解し、 2.5重量％四 酸化ォスミニゥムー 2-プロパノール溶液（0.93 mL, 0.0742 mmol)を加えた後に、過ョ ゥ素酸ナトリウム (396 mg, 1.85 mmol)を少量ずつ加え、室温にて 4時間攪拌した。反 応混合物に水を加え、クロ口ホルムで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、エタノールでトリチュレーシヨンし、化合 物 82 (211 mg, 70%)を、黄色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.17 (brs, 3Η), 4.12 (s, 3Η), 5.67 (brs, 1H), 7.26-7.61 (m,
3
5H), 8.74 (brs, 1H) 9.76 (s, 1H).
実施例 83
[0197] 7-(2-エトキシカルボ-ル- 1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メ トキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 83)
ジイソプロピルァミン（0.103 mL, 0.735 mmol)の THF (5 mL)溶液に、 -78。C、窒素 気流下で 1.58 mol/L n-ブチルリチウムー n-へキサン溶液（0.464 mL, 0.735 mmol)を 加え、同温度にて 10分間攪拌した。次に、ェチルイソブチレート（0.098 mL, 0.735 mmol)の THF (1 mL)溶液をゆっくり滴下し、同温度にてさらに 30分間攪拌した。次に 、化合物 82 (20 mg, 0.061 mmol)の THF (1 mL)懸濁液をゆっくり滴下し、同温度にて 1時間攪拌後、反応混合物に飽和塩化アンモ-ゥム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、残渣を分取薄層クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し 、化合物 83 (21.5 mg, 80%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 0.97 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.18—1.26 (m, 3H),
3
3.09-3.16 (m, 3H), 3.93—4.06 (m, 4H), 4.08—4.20 (m, 2H), 4.86—4.95 (m, 1H), 5.37 (brs, 1H), 7.10-7.15 (m, 0.5H), 7.20-7.30 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 0.5H), 7.36-7.45 (m, 2H), 8.48 (s, 0.5H), 8.52 (s, 0.5H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 444.
実施例 84
[0198] 7-(2-カルボキシ- 1-ヒドロキシ -2-メチルプロピル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 84)
化合物 83を用い、実施例 27と同様な方法で化合物 84を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 0.78 (brs, 3Η), 1.30 (brs, 3Η), 3.07—3.14 (3Η, m), 4.40—4.55
3
(brs, 1H), 7.12-7.19 (m, 0.5H), 7.25-7.52 (m, 4.5H), 8.63-8.75 (m, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 415.
実施例 85
[0199] 7- [E- (2-エトキシカルボニル- 1-プロぺニル )]-5- (3-クロ口フエ二ル)- 8-メトキシ- 2- (メ チルァミノ)キナゾリン (化合物 85)
水素化ナトリウム（0.146 g, 3.66 mmol)を THF (6 mL)に懸濁し、トリェチル 2-ホスホ ノプロピオネート（0.785 mL, 3.66 mmol)を氷冷下にて滴下後、室温にて 1時間攪拌 した。次に化合物 82 (0.500 g, 1.53 mmol)の THF (4 mL)懸濁液を氷冷下少しずつ加 え、室温にて 2時間攪拌した。次に反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェ チル：へキサン =65 : 35)で精製し、化合物 85 (0.503 g, 80%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ): 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.05 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.15 (d, J =
3
5.1 Hz, 3H), 4.06 (s, 3H), 4.13-4.22 (m, 2H), 5.42 (brs, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.11-7.17 (m, 1H), 7.35-7.44 (m, 4H), 8.73 (brs, 1H).
実施例 86
[0200] 7- [E- (2-カルボキシ- 1 -プロべ-ル)] -5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-メトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン (ィ匕合物 86)
化合物 85を用い、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 86を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.89 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 2.89 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.94 (s,
6
3H), 6.91-6.96 (m, 1H), 7.10-7.52 (m, 6H), 8.38—8.45 (m, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 384.
実施例 87
[0201] 7-(2-カルボキシプロピル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリン（ィ匕合物 87)
工程 1
化合物 85を用い、参考例 35と同様な方法で還元を行うことにより、 7-(2-エトキシカ ルポ-ルプロピル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリン (ィ匕合物 bg)を合 成した。
APCIMS m/z: [M+H]+ 380.
工程 2
工程 1で得られた化合物 bgを用い、実施例 27と同様な方法で加水分解を行い、化 合物 87を合成した。
1H NMR (CDC1 , δ ):1.01 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 2.55—2.70 (m, 2H), 2.85—2.97 (m,
3
1H), 2.97-3.15 (m, 3H), 3.94 (s, 3H), 5.88 (brs, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.20-7.29 (m, 2H), 7.39-7.50 (m, 3H), 8.49 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 352.
実施例 88
[0202] 7-(2-カルボキシ -2-メチルプロピル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン (ィ匕合物 88)
工程 1
化合物 83 (0.312 g, 0.700 mmol)をトリフルォロ酢酸（3 mL)に溶解し、トリェチルシラ ン（1.12 mL, 7.03 mmol)を氷冷下カ卩え、室温にて 60時間攪拌した。反応混合物に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和した後、酢酸ェチルで抽出し、得られた有機 層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール =90 : 10 一 75： 25)で精製し、 3,4-ジヒドロ- 5-(3-クロ口フエ-ル) -7-(2-エトキシカルボ-ル -2- メチルプロピル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 bh) (0.21 g, 70%)を得 °-M ^ ^U^ (%8S <s 862 )68
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV H NMR (DMSO-d , δ ): 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 4.04 (s, 3H), 5.22 (brs, 1H), 6.84
6
(s, 1H), 7.29-7.53 (m, 4H), 8.62 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 316.
実施例 90
[0204] 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-エトキシカルボ-ルメトキシ -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナ ゾリン (化合物 90)
化合物 89 (0.25 g, 0.79 mmol)に、 DMF (3 mL)、炭酸カリウム（0.12 g, 87 mmol)及 びブロモ酢酸ェチル（0.15 g, 0.87 mmol)を加えアルゴン雰囲気下、室温で 8時間攪 拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取することで、化合物 90 (0.29 g, 90%)を黄色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 3.12 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 4.17 (s,
3
3H), 4.20 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.34 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 7.43-7.27 (m, 4H), 8.75 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 402.
実施例 91
[0205] 7-カルボキシメトキシ -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕 合物 91)
化合物 90を用 V、、実施例 27と同様な方法でィ匕合物 91を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.88 (s, 3Η), 3.95 (s, 3Η), 4.76 (s, 2H), 7.10 (s, 1H),
6
7.53-7.16 (m, 4H), 8.52 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M- H]— 372.
実施例 92
[0206] 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-ヒドロキシメチル -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合 物 92)
化合物 82 (50.1 mg, 0.153 mmol)をエタノール（5 mL)、 THF (5 mL)に懸濁させ、食 塩 氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（6.7 mg, 0.177 mmol)を加え、同温度で 4 時間攪拌した。反応混合物にアセトンを加えた後に、室温まで昇温し、溶媒を減圧留 去した。残渣に水を加え、析出した固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を分 取薄層クロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =3： 1)で精製し、化合物 92 (10.2 mg, 20%)を、黄色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.12 (brs, 3H), 4.09 (s, 3H), 4.52 (brs, 2H), 5.38 (brs, 1H),
3
7.20-7.43 (m, 5H), 8.59 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 330.
実施例 93
[0207] 7-{N- (カルボキシメチル)アミノメチル}-5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン 1塩酸塩 (化合物 93)
化合物 82 (350 mg, 1.01 mmol)を 1,2-ジクロロエタン（10 mL)に溶解させ、グリシン 塩酸塩（161 mg, 1.28 mmol)及びトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（714.8 mg, 3.37 mmol)をカ卩え、室温で 8時間攪拌した。反応混合物に水を加え、 2 mol/L塩酸に より pHを 2に調整した後、酢酸ェチルを加え、有機層と水層を分離した。水層を 1 mol/L水酸ィ匕ナトリウム水溶液により pH=10とした後、酢酸ェチルで抽出した。有機層 を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。 残渣をエタノール（3.5 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.9 mL)をカロ え、終夜攪拌した。反応混合物を、 1 mol/L塩酸により pH=5とした後、析出した結晶を ろ取し、水で洗浄した。得られた固体をエタノールに懸濁させ、 4 mol/L塩ィ匕水素 酢 酸ェチル溶液を加え、室温で 1時間攪拌後、溶媒を減圧留去した。得られた結晶を、 2-プロパノールにてトリチュレーシヨンし、化合物 93 (65.9 mg, 15%)を、黄色固体とし て得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.51-2.73 (m, 2Η), 2.91 (s, 3Η), 3.75 (s, 2H), 4.00 (s, 3H),
6
7.31-7.61 (m, 5H), 8.35 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 387.
実施例 94
[0208] 7-[N- (カルボキシメチル) -N-メチルアミノメチル] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン 1塩酸塩 (化合物 94)
化合物 82とサルコシンを用い、実施例 93と同様な方法で化合物 94を合成した。 1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.50—2.51 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 3.96—4.01 (m, 5H), 7.29-7.62 (m, 5H), 8.33 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 401.
実施例 95
[0209] 7-[E-(2-カルボキシェテュル)] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キ ナゾリン (化合物 95)
化合物 26 (124 mg, 0.311 mmol)をエタノール（3 mL)に溶解し、 1 mol/L水酸化ナト リウム水溶液（1 mL)を加え、室温で 8時間攪拌した。エタノールを減圧留去し、水層 を酢酸ェチルで洗净した後、 1 mol/L塩酸にて pH=4とし、析出した結晶をろ取した。 結晶を水で洗浄後、クロ口ホルムにてトリチュレーシヨンすることにより、化合物 95 ( 29.9 mg, 26%)を、黄色固体として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.15 (brs, 3H), 4.10 (s, 3H), 5.74 (brs, 1H), 7.15-7.18 (m,
3
1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 3H), 7.56 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 8.60 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 370.
融点： 291-295 °C
実施例 96
[0210] 7-(4-カルボキシ- 1-シクロへキセ -ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァ ミノ)キナゾリン (ィ匕合物 96)
工程 1
化合物 bf (0.615 g, 1.45 mmol)に対して、ジメトキシェタン（9.6 mL)、水（6.4 mL)、 炭酸ナトリウム（0.307 g, 2.90 mmol)、臭化リチウム（0.378 g, 4.35 mmol)、トリフエ- ルホスフィン（0.0304 g, 0.116 mmol)、 4-トリフルォロメタンスルホ -ルォキシ- 3-シク 口へキセン- 1-カルボン酸ェチルエステル（例えば、 WO2002/59105に記載の方法に 準じて合成できる） (0.525 g, 1.73 mmol)及び 10%パラジウム 炭素（50%含水品； 0.148 g)を加えてアルゴン雰囲気下、 3時間加熱還流を行った。反応混合物を室温 へ冷却して水をカ卩えた後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルー n-へキ サン）で粗精製して 5-(3-クロ口フエ-ル)- 7-(4-エトキシカルボキ-ル - 1-シクロへキセ -ル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 bj) (0.62 g;粗生成物）を得た。 1H NMR (CDC1 , δ ): 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.50—2.50 (m, 7H), 3.16 (m, 3H),
3
4.07 (s, 3H), 4.16 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 5.77 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.09-7.44 (m, 5H), 8.71 (s, 1H).
工程 2
工程 1で得られた化合物 bj(0.62 g;粗生成物）に対して、エタノール（18 mL)及び 水酸化カリウム水溶液 (6 mol/L; 3.6 mL)をカ卩えた。室温で 5時間攪拌後、メタノール (10 mL)及び水 (4 mL)を加えて 40 °Cで更に 24時間攪拌した。溶媒を留去した後、 塩酸を加えて pH=lとした後、残渣をクロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノ 一ルークロロホルム)で精製し、更にトリチュレーシヨン精製（トルエン)を行うことで化合 物 96 (0.356 g, 58%, 2工程）を黄色固体として得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.55 (m, 1Η), 2.30—1.87 (m, 6H), 2.89 (d, J = 4.6 Hz, 3H),
6
3.94 (s, 3H), 5.48 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.51-7.25 (m, 5H), 8.53 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 424.
実施例 97
[0211] 7-ブロモ -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリン（ィ匕合物 97)
化合物 Vを用い、実施例 1と同様な方法で化合物 97を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.88 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 3.96 (s, 3H), 7.28-7.32 (m, 2H),
6
7.37 (s, 1H), 7.46-7.57 (m, 4H), 8.34 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 344, 346.
実施例 98
[0212] 8-メトキシ- 2-メチルァミノ- 7- (4-ォキソ -1-シクロへキセ -ル） -5-フエ-ルキナゾリン（ 化合物 98)
工程 1
化合物 97を用い、参考例 12と同様な方法で 8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ル - 7-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)キナゾリン (ィ匕合物 bk)を合 成した。 H NMR (CDC1 , δ ): 1.14 (s, 12H), 3.16 (brs, 3H), 4.08 (s, 3H), 5.37 (brs, 1H),
3
7.09-7.45 (m, 6H), 9.04 (brs.lH).
工程 2
工程 1で得られた化合物 bkとトリフルォロメタンスルホン酸 1,4-ジォキサスピロ [4,5] -7-デケン- 8-ィルエステル（例えば、 US2002/23552に記載の方法により得ることがで きる）を用い、実施例 11と同様な方法で 7-(1,4-ジォキサスピロ [4,5]-7-デケン- 8-ィル )-8-メトキシ- 2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリン (ィ匕合物 bl)を合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.51-1.56 (m, 2Η), 2.00—2.10 (m, 2Η), 2.24-2.29 (m, 2H),
3
3.13 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.89—3.97 (m, 4H), 4.05 (s, 3H), 5.27 (brs, 1H), 5.49 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.27-7.68 (m, 5H), 8.79 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 404.
工程 3
工程 2で得られた化合物 bl ( 140 mg, 0.350 mmol)を THF (12 mL)に溶解し、 5 mol/L 塩酸 (2.5 mL)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物を氷水と飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液の混合液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、エタノールでトリチュレー シヨンすることにより、化合物 98 (130 mg,定量的）を淡黄色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 2.17-2.25 (m, 4Η), 2.92 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 5.0
3
Hz, 3H), 4.07 (s, 3H), 5.33 (brs, 1H), 5.77 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.26-7.68 (m, 5H), 8.76 (s, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 360.
実施例 99
7-(4-ヒドロキシ- 1-シクロへキセ -ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリ ン (化合物 99)
化合物 98 (120 mg, 0.340 mmol)をメタノール（15 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 -10 °Cに冷却した。ここへ水素化ホウ素ナトリウム（25 mg, 0.67 mmol)をカ卩え、 -10 °C で 1.5時間攪拌した。反応混合物にアセトン（1 mL)を加え、室温まで昇温後、水をカロ え、酢酸ェチルをカ卩えて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-へキ サン：酢酸ェチル = 2 : 1-1 : 3)で精製し、次 、でエタノールでトリチュレーシヨンする ことにより、化合物 99 (32 mg, 26%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.50-1.73 (m, 2H), 1.93—2.08 (m, 2H), 2.34-2.40 (m, 2H),
3
3.13 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 3.78—3.86 (m, IH), 4.06 (s, 3H), 5.29 (brs, IH), 5.46—5.52 (m, IH), 6.93 (s, IH), 7.24-7.36 (m, 2H), 7.37-7.44 (m, 4H), 8.75 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 362.
実施例 100
7-(trans-4-ヒドロキシシクロへキシル )-8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリ ン (化合物 100)
工程 1
化合物 98 (40 mg, 0.11 mmol)を酢酸 (4 mL)に溶解し、酸化白金（20 mg)を加え、 水素雰囲気下、室温で 5時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、エタノールで 洗浄した。溶媒を減圧留去することにより、 3,4-ジヒドロ- 7-(4-ヒドロキシシクロへキシ ル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 5-フエ-ルキナゾリン（ィ匕合物 bm) (40 mg,定量的）を 淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 1.07-1.94 (m, 9H), 2.94 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 4.02 (s, 2H),
3
6.73-7.38 (m, 6H).
ESIMS m/z: [M+H]+ 366.
工程 2
工程 1で得られた化合物 bm (74 mg, 0.20 mmol)をクロ口ホルム（20 mL)に溶解し、 二酸化マンガン（350 mg, 4.00 mmol)をカ卩え、室温で 40時間、さらに 50 °Cで 3時間攪 拌した。反応混合物をセライトろ過し、クロ口ホルムで洗浄した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =2： 1—0 : 1)で精 製し、次いでイソプロピルエーテルでトリチュレーシヨンすることにより、化合物 100 (15 mg, 21%)を淡黄色結晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.12—2.02 (m, 8Η), 2.45—2.53 (m, IH), 3.11 (d, J = 5.1 Hz,
3
3H), 3.62-3.67 (m, IH), 4.06 (s, 3H), 5.27 (brs, IH), 6.98 (s, IH), 7.21-7.24 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 3H), 8.49 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
実施例 101
[0215] 7-(cis-4-ヒドロキシシクロへキシル )-8-メトキシ- 2- (メチルァミノ) -5-フエ-ルキナゾリ ン (化合物 101)
実施例 100の工程 2における副生成物として、化合物 101 (16 mg, 22%)を淡黄色結 晶として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.26—2.05 (m, 8H), 2.48—2.56 (m, IH), 3.11 (d, J = 5.1 Hz,
3
3H), 4.00-4.05 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 5.27 (brs, IH), 7.10 (s, IH), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.42-7.48 (m, 3H), 8.49 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 364.
実施例 102
[0216] 7-[4- (カルボキシメチル)フエ-ル] -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキシ- 2- (メチル ァミノ)キナゾリン (化合物 102)
化合物 10と 4-カルボキシメチルフヱニルホウ酸を、実施例 11と同様な方法で反応さ せ、生成物を DMSO—水力 再結晶することにより、化合物 102を淡黄色結晶として得 た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.97 (s, 3H),
6
7.05-7.17 (m, 5H), 7.49 (brs, IH), 7.90 (s, IH), 8.23 (s, IH), 8.53 (s, IH), 8.54 (s, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 435.
融点： 260 °C
実施例 103
[0217] 7-[4-(l-カルボキシ -1-メチルェチル)フエ-ル] -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキ シ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 103)
工程 1
化合物 10を用い、参考例 12と同様な方法で 5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキシ -2-メチルァミノ- 7-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)キナゾリン（ <s) 9S"Z '(Ηΐ 'ZH 0·ε = f 'Ρ) 60"Z '(HS 's) 00·， '(HS 'WZ :( 9 ' P-OS O) 醒 HT
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86
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV 1H), 7.55 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 427.
実施例 106
[0220] 7-[5- (カルボキシメチル)チォフェン- 2-ィル] -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキシ -2- (メチルァミノ)キナゾリン (化合物 106)
化合物 bnと 2-ブロモチォフェン- 5-酢酸ェチルエステルを用 、、実施例 11と同様な 方法で化合物 106を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (s, 3Η), 3.70 (s, 2Η), 4.00 (s, 3H), 6.79 (d, J = 3.6
6
Hz, 1H), 6.85 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.56 (brs, 1H), 7.97 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 441.
実施例 107
[0221] 7-ブロモ -5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-ヒドロキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 107) 化合物 8 (1.00 g, 2.64 mmol)を DMF (40 m)に懸濁し、ナトリウムチオメトキシド（740 mg, 10.6 mmol)を加え、窒素気流下、 90 °Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温ま で放冷し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層 を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去する ことにより、化合物 107 (960 mg,定量的）を淡黄色油状物質として得た。
JH NMR (CDC1 , δ ): 3.10 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 5.41 (brs, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H),
3
7.28-7.31 (m, 1H), 7.41-7.45 (m, 3H), 7.61 (brs, 1H), 8.52 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M- H]— 364.
実施例 108
[0222] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル)- 8-ジフルォロメトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕 合物 108)
化合物 107 (960 mg, 2.64 mmol)を DMF (40 mL)に溶解し、塩化ジフルォロ酢酸ナト リウム（1.21 g, 7.92 mmol)及び炭酸セシウム（2.58 g, 7.92 mmol)を加え、 60 °Cで 3時 間攪拌した。反応混合物に飽和アンモ-ゥム水溶液、水を加え、酢酸ェチルで抽出 し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減 圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =9 : 1一 4:1) で精製し、次いでエタノールでトリチュレーシヨンすることにより、化合物 108 (660 mg, 60%)を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 3H), 5.43 (brs, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H),
3
7.29-7.30 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 3H), 7.73 (s, 1H), 8.55 (brs, 1H).
APCIMS m/z: [M+H]+ 416.
実施例 109
[0223] 7-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 8-ジフルォロメトキシ- 2- (メチルアミ ノ)キナゾリン (ィ匕合物 109)
化合物 108と 4-カルボキシフヱニルホウ酸を、実施例 11と同様な方法で反応させ、 生成物をエタノールでトリチユレーシヨンすることにより、化合物 109を淡黄色結晶とし て得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.94 (d, J = 3.8 Hz, 3H), 7.10-7.19 (m, 3H), 7.28-7.40 (m,
6
3H), 7.56 (s, 1H), 7.60 (t, J = 75 Hz, 1H), 7.73-7.76 (m, 3H), 8.60 (brs, 1H). APCIMS m/z: [M+H]+ 456.
融点： 230 °C
実施例 110
[0224] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル)- 8-エトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリン（ィ匕合物 110) 化合物 107 (500 mg, 1.37 mmol)を無水 DMF (10 mL)に溶解し、無水炭酸カリウム（ 284 mg, 2.06 mmol)及びヨウ化工チル（0.165 mL, 2.06 mmol)をカ卩え、室温で 2時間 攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄した。得られた 固体をエタノールでトリチュレーシヨンし、化合物 110 (464 mg, 86%)を黄色固体として 得た。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.89 (brs, 3H), 4.24 (q, J = 7.0
6
Hz, 3H), 7.23-7.30 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.52-7.57 (m, 3H), 8.36 (brs, 1H).
実施例 111
[0225] 7-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 8-エトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリ LZ'L '(Ηΐ 'ZH 9·9 '8·ΐ = f '^Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ '^Η 6"3ΐ = f 'Ρ) Ζε·9 '(Ηΐ Ί 89'S '{ΗΖ
'ZH Z'L = [ 6Vf '(HS 's-iq) £V£ '(HS
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H N HT
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'ζΗ 6·9 = f ZZ'f '(HS 's-iq) LVZ '(HS
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H N HT
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96
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV HI m
-flf 'Zlf +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 9Z'S '(HI 'ZH 8"Z 'S'l
= f 'PP) 08"Z '(HI 's-iq) 8S"Z '(HI '^H 8"Z = f SS"Z '(HI 's) VL '(HI '^H 8"Z
'S'l = f 'PP) ZS"Z '(HS 's) 86·ε '(HS 'ZH 8· = f 'Ρ) Z8 :( 9 ' oS O) 醒 HT
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(9Π 呦 ベ fi 、 ^( ^ ^ )- - 8 -( / -ェ cm^^- ε - S- rci l- Z [0S20]
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•08S '8ZS +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) Ζε·8 '(Η2 'ZH S"8 = f 'P) 6S"Z '(HI 's-iq) SS'Z '(HI 's) ZS"Z '(HS
ZH ε·8 = f 'P) SS"Z '(HS 96·ε '(HS 'ZH 9· = f 'P) 88 :( 9 ' oS O) 醒 HT
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(SII呦^ ] )ベ fi 、 ^( ^ ^ )- - 8- ( / ェ crn^- - S- r l- Z [6220]
•08S '8ZS +[Η+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 's-iq) 02"8 '(Ηΐ 'ω) 89"Z-S9"Z '(HS 'ω) ZS'Z— 8
'(Η2 'ω) 0^"Z-9S"Z '(HS 's) 86·ε '(HS '^Η 8· = f 'Ρ) 68 :( 9 ' oS O) Η醒 Ητ
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'90， +[Η+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) 9S"8 '(HZ 'ω) ΐνΐ-ΖΥΙ
'(Ηΐ 'ΖΗ Ζ"3ΐ = f 'Ρ) 2S"9 '(Ηΐ 's-iq) S9"S '(HS 's-iq) SIT :( 9
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H N HT
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"(Ηΐ 's-iq) 8S"8 '(Ηΐ 'ZH S"2 = f Ϊ8"Ζ '(H 'ω) SS'Z— 0 '(Ηΐ 's)
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV "(Ηΐ 's) WS '(HS 'ω) WL- ^L
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] ベ ri、 ^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ ci / - crn^- ε)- s- rci i- z [ zo ozi m
-flf 'Zif +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 6S'8 '(Ηΐ 'ZH 8·ΐ = f L '(Ηΐ Ί 9S"Z '(HS '^H 8·ΐ = f 'P) 2^" '(HI 's) 9S"Z '(HS 's) S6"S '(HS '^H 9· = f 'P) LS'Z :( 9 ' oS O) 醒 HT
°^α^¾6ΐ ΐ呦^ 翁^ ^ ΐ m 、 ^
(6Π 呦^^ べ ίί 、 ^ (,^ ^ )- - 8 -( / -ェ cm^^- S'S)- S- Z [SSSO]
-flf 'Zif +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's-iq) 0 ·8 '(Ηΐ 'ZH
ε·8 = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ 'ZH Ζ·ΐ = f 'Ρ) 9·Ζ '(Ηΐ Ί 9S"Z '(Ηΐ 's) 9S"Z '(Ηΐ '^Η ε·8
'Γΐ = f 'ΡΡ) ZZ'L '(HS 's) S6T '(HS 'ZH 9'f = f 'Ρ) LS'Z :( 9 ' oS O) Η醒 Ητ
°^α^¾8ΐ ΐ <¾?^ ¾^¾#^ ^ ΐ ί^¾ϊ第 \
(8Π 呦 ベ ίί 、 ^( ^ ^ )- - 8 -( / -ェ cm^^- ε)- S- Ζ [SSSO]
-flf 'Zif +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's-iq) 2"8 '(HI 'ZH
9·8 = f 'P) O - '(HI 'ZH 9·8 V2 = f 'ΡΡ) Ϊ9"Ζ '(Ηΐ 's-iq) 6S-Z '(Ηΐ '^Η = f 'P) SS'Z '(HI 's) 0^" '(HS 's) 86·ε '(HS '^H 8· = f 'P) 68 :( 9 ' oS O) 醒 HT
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(ΖΠ 呦^^ べ fi 、 ^ (,^ ^ )- - 8 -( / -ェ cm^^- S - S- rci l- Z [IZZO
86
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV
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•(HI 'ZH 6·， '0 = f 'PP) ZL'S '(HI '^H 0 'Ζ = f 'ΡΡ) 8S'8 '(Ηΐ
's) '(HI 'ZH 6"Z Ό'Ζ = f '^Ρ) Z9"Z '(HI '^H 6"Z '6·， 'Ζ = f 'PPP) S Z '(HI
<S) 9Z'L '(HI 's-iq) 9 'S '(HS 's) Ζ0· '(HS
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H N HT
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'L £ ' £ +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI
'ZH 8 '8·ΐ '0·ΐ = f 'ΡΡΡ) 8Γ8 '(Ηΐ 's-iq) ZS"8 '(Ηΐ '^Η L '8·ΐ = f '^Ρ) S8"Z '(Ηΐ
'ΖΗ Ζ·Ζ '0·ΐ = f ' Ρ) 8^" '(Ηΐ 'ZH VI '8·， '0·ΐ = f 'ΡΡΡ) 6S"Z '(Ηΐ 's) ΖΖ' I '(Ηΐ
'ZH re = f 'ρ) 6S"s '(Ηε
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H N HT
•(HI 's) '(H 'ω) ^8" -SS"
(Ηΐ 'ω) 9^" -2^· '(Ηΐ 's) 9S"Z '(HS 's) 6T '(HS 's) 68 :( 9 ' oS O) 醒 HT ] ベ ίί、 ^ ( -ェ ^ ci / fH- ε)- s- ^ - ^4 - 8- rci i- z [9S20]
•(HI 's-iq) Ζε·8 HZ 'ω) Z^'L-WL HZ ZS"Z-0S"Z
'(Hs '(Ηε 's) Ζ6·ε '(HS 'ZH ε· = f 'ρ) 68 :( 9 ' os^a) 醒 HT
( isi呦^ ] )ベ ri、 ^( ^ ^ )- 、^EH - 8- ( / ェ ci / - ε)- s- rci i- z [esso] ΐ2ΐ m
66
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV "(Ηΐ 's-iq) 29"8
'(Ηΐ 'ZH Z'6 'Ζ'Ι = f 'ΡΡ) 96· '(Ηΐ '^Η Ζ = ί ' ) WL '(Ηΐ '^Η S'6 'Ζ'Ι = ί 'ΡΡ)
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(
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•(HI 's) 8Γ8 '(HI 's) ZZ'L '(HI '^H 8"S = f 'P) 00· '(Ηΐ '^Η 8"S = f 'Ρ) 28"9 '(Ηΐ 's-iq) 09"S '(HS 's) WT '(HS
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H N HT
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•(HI 'ZH Q-Z
= f 'Ρ) 66·8 '(Ηΐ 'ZH Q-Z = f 'Ρ) 8Γ8 '(Ηΐ Ί S '8 '(HI '^H 0 = f Z6"Z '(HI
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H N HT
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'L £ ' £ +[H+ ]： z/ui S IDdV
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H N HT
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV 呦 ベ ίί 、 ^ -ェ - S- ^ - - 8 -( / -ェ ^^^ / - - [LfZO
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•(HI 's-iq) ZS'6 '(HI 's) ZO"Z '(Ηΐ Ί 0 'S '(HS 's) 66T '(H2 '(H
'ω) 8·ε— 08·ε '(Ηε 'ΖΗ re = f 'ρ) ere '(HS WZ-SL'Z :( 9 つ αつ） ^ηη ΗΤ
(SSI呦^^ ベ fi 、 ^, fi S- ^ - 、^EH - 8- rci l- Z [9W0]
•(HI 's-iq) '(HI 's) SO"Z '(HI '^H Γ3 = f 'P) ZS'S '(HS 's) Ζ6·ε '(Η2 6S'S - ·ε '(Ηΐ 'ΖΗ Γ3 = f 'Ρ) Z '{ΗΖ '^) 6 - 06
'(Ηΐ 'ω) 8·ΐ- 6Γΐ '(Η 'ω) Ζ·ΐ- ΐΖ·ΐ '(Ηΐ 'ω) SS'I- 0 ·ΐ：( 9
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Η醒 Ητ
•see 'oes +[Η+ ]： ζ/ω s^iDdv
•(HI 's-iq)
9·6 '(HI 's) srz '(HI 's-iq) ss's '(Ηε 's) 86·ε '(HI 's-iq) ssx '(Ηε 'ΖΗ re = f
'ρ) ει·ε '(Η so - ΐ8·ΐ '(HS Ί ε9·ΐ '{ ss'i- εε·ΐ：( 9
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Η醒 ΗΤ
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"(Ηΐ 's-iq) ΐ9·6 '(Ηΐ 's) Sr '(Ηΐ '^Η Γ3
= f 'ρ) ε-e '(Η2 'ω) 8ΐ· -εΐ· '(Ηε Ζ6·ε '(ΗΪ 98·ε- ε '{ηζ egx-eex
'(Ηε 'ΖΗ re = f 'ρ) ητ '{ηζ ' q) wz '{ηζ sz'i— οζ·ΐ :( 9 つ αつ） ^ηη ΗΤ
(
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV ^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ cm^ - ε - S -( / ェ ^^^ / - - [0S20]
'OZ βΛ+η]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 9S"8 HZ 'ZH S"8 = f 'P) SL'L '(HI
's-iq) OS'Z HZ 'ZH ε·8 = f 'P) 6S"Z '(H2 '^H S"8 = f 'P) 9Z'L HZ 'ZH S"8 = f 'P) 6ΓΖ '(HI 's) 6ΓΖ '(HS 's) 86T '(HS '^H 8· = f 'P) Z6'Z :( 9 ' oS O) 醒 HT
。： ·Π SSI
fi、 ^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ crn^- - S -( / ェ ^^^ / - - Z [6W0]
'Slf IH- ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 's-iq) ZZ'S '(HZ <ZH ε·8 = f 'P) ΖΓΖ '(H2 SS'Z— OS'Z '(Ηΐ 'ω) ΐ 'Ζ- SS'Z HZ 'ZH S"8 = f 'Ρ) 6Z'L '(HI 's) 'L
'(HI S2- -02" '(HS 's) 00·， '(HS '^H 8· = f 'P) 26"2 :( 9 ' oS O) 醒 HT
。： ·Π εΐ
Π、 ^( ^ ^ )— — 8—( / ェ crn^— S)— S—( / ェ ^^^ / — — Z [8W0]
'98S +[Η+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) SS'8 HZ 'ZH S"8 = f 'P) VL '(HI 's-iq) LVL '(HS S" -2S" HZ 'ZH S"8 = f 'Ρ) 9Z'L '(HI 's) 02"Z
'(HZ 'ω) 8ΓΖ-3ΓΖ '(HS 's) 86·ε '(HS '^H 8· = f 'P) 26"2 :( 9 ' oS O) 醒 HT
。： ·Π εει
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301-
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 LL80/S00Z OAV ^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ cm^ - S'S)- S -( / ェ ^^^ / - - [SSSO]
- βΛ+η]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) 09·8 '(Η2 'ZH ε·8 = f 'Ρ) WL '(Ηΐ '^Η ε·8 = f 'Ρ)
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'6·ΐ = f 'ΡΡ) 9ΓΖ '(HS 's) 86·ε '(HS 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) Ζ6'Ζ :( 9 ' oS O) Η醒 ΗΤ
。： ·Π 8ει
^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ cm^ - ε)- S -( / ェ ^^^ / - - [Z Z0
- +[H+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) S-8 '{HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) Ϊ8"Ζ '(Ηΐ '^Η 9·8 = f 'Ρ) '(Ηΐ 's) SS"Z '(Ηΐ 'ΖΗ 9·8 '9'Ζ = f 'ΡΡ) VL ΗΖ 'ΖΗ 9'Ζ = f 'Ρ) LZ' L ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) οε-ζ '(ΗΪ 's) ΐ^- '(Ηε 's) οο· '(Ηε 'ΖΗ 8· = f 'ρ) ζβ'ζ :( 9 ' os^a) Η醒 ΗΤ
^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ cm^ - S - S -( / ェ ^^^ / - - [1 Z0
- +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's-iq) '(HS 'ZH S"8 = f 'Ρ) 6ΓΖ '(HI '^H 8"Z 'Ζ·ΐ = f 'PP) S9"Z '(HI 's-iq)
·Ζ '(Ηΐ 'ZH 8"Z = f Z '(HS 'ZH S"8 = f 'P) 62"Z '(HI '^H 8"Z 'Ζ·ΐ = f 'PP) fZ'L '(HI 's) '(HS 's) 00·， '(HS
Figure imgf000105_0001
醒 HT
。： ·Π 9SI
^ 11 \ ¾r ¾邈 ^ / ェ / ΐ ΐ
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S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV -ェ ^ ci / fH- S)- S- ^ - ^4 - 8 -( / ェ ^^^ / - - [9S20] zn m
- O βΛ+η]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 16 ΐ '(Ηΐ 's-iq) ZS'8 HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) SL'L '(HI '^H
Γ9 = f 'P) Wl '(HI Wl-ZZ-l '{HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) SZ'L '(HZ 6VL-ZVL
'(HZ 90"Z-66"9 '(HS 's) 86T '(HS '^H Γ9 = f 'P) S6 :( 9 ' OSW I) 醒 HT
。： ΐ ΐ
^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ ci / - ε)- S -( / ェ ^^^ / - - [SS20] in m
'8S +[Η+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's) 6S'8 '(HZ
'ZH ε·8 = f 'P) WL '(HI 's-iq) Z 'L HZ W L-W L HZ 'ZH S"8 = f 'P) SZ'L
'(HI 's) 8ΓΖ '(HI OZ'L-fVL '(HS 's) 86T '(HS 's) :( 9
Figure imgf000106_0001
醒 HT
。： ·Π ( ^ )- ^4 - 8 -( / ェ ci / - crn^- ε)- S -( / ェ ^^^ / - - [f Z0 on m
- +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 6S'8 '(HZ <ZH ε·8 = f 'P) ZS'L '(HI
'ZH O'Z = f 9S"Z '(HI 's-iq) S'Z '(H2 '^H S"8 = f 'P) 62"Z HZ 'ZH O'Z = f 'P) 9Z'L '(HI 's) 8ΓΖ '(HS 's) 86·ε '(HS
Figure imgf000106_0002
醒 HT
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV 。： ·Π
(
^^ べ fi 、 ^( fi - >- S- ^ - - 8- ( -ェ / ^ - - [6S20]
"Z8S +[H+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) ΐ6"2ΐ '(Ηΐ 's-iq) SS'8 '(Ηΐ '^Η
'Γΐ = f 'ΡΡ) OS'8 '(Ηΐ 'ΖΗ Ζ·ΐ = f 'Ρ) 62"8 ΗΖ 'ΖΗ ε·8 = f 'Ρ) IV I '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ
'Γΐ = f '^Ρ) 89"Ζ '(Ηΐ 's-iq) IS'Z '(Ηΐ '^Η Ζ·Ζ 'Γ = f 'ΡΡ) 8S"Z '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ)
'(Ηΐ 's) ΐζ· '(HS 's) 66·ε '(HS '^Η 8· = f 'Ρ) S6 :( 9 ' oS O) Η醒 Ητ
。： ·Π
^^ べ ίί、 ^( ίί - ε)- S- ^ - - 8- ( -ェ / ^ - - [8S20]
"Z8S +[H+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 'ω) 69·8- 9·8 '(Ηΐ 's-iq) 09·8 '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ '(Ηΐ 'ω) 89"Z-S9"Z
'(Ηΐ 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ 'ω) 9S - '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) ΖΖ' I '(Ηΐ TZ'L
'(Ηΐ 'ω) 90"Z-S0"Z '(Ηΐ 's) ΐ0· '(HS 'ΖΗ 8· = f 'Ρ) Ζ<ο Ζ :( 9 ' oS O) Η醒 ΗΤ
。： ·Π ε ΐ
^^ べ ίί 、 ^( ίί - S)- S- ^ - - 8- ( -ェ / ^ - - [ZS20]
- +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(HI 's) SS'8 '(HS 'ZH ε·8 = f 'Ρ) 9ΓΖ '(HI 'ZH VL = f 'P) Z9"Z '(HS 'ω) Ϊ9·Ζ— 8 '(Ηΐ 's) S 'Z '(HS '^H
ε·8 = f 'P) fZ'L '(HI 's) '(HS 's) 66T '(HS 's) S6 :( 9 ' oS Q) 醒 HT
901-
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV ^( ^ ^ )- 、^EH - 8 -( / ェ ^^^ / - - Z -( / 0 、ベ:^- S)- S [2920]
'9Zf +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) 66 ΐ '(Ηΐ 's-iq) ZS'S '{HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'P) Z8"Z
'(HI 'saq) 8S'Z '{HZ 'ΖΗ ε·8 = f 'P) WL '(HI 's) LV L '(HI '^H 8"S = f 'Ρ) ΐΓΖ '(Ηΐ
'ΖΗ 8·ε = f 'Ρ) 66·9 '(HS 's) 86·ε '(HS 'ΖΗ 8· = [ 'Ρ) 26"2 :( 9 ' oS O) Η醒 ΗΤ
^( ^ ^ )- - 8 -( / エ^- cm^- S)- S -( / ェ ^^^ / - - [Ϊ920] i m
'Zlf +[H+ ]： z/ui S IDdV
•(Ηΐ
Ί Ζ6"2ΐ '(Ηΐ 'ΖΗ Q-Z = ί 'Ρ) 6·8 '(Ηΐ Ί 29"8 '(Ηΐ '^Η 0 = f 'Ρ) 6 ·8 '(Ηΐ
'ΖΗ Ο'Ζ = f Γ8 '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) 08"Ζ '(Ηΐ Ί 93"Ζ '(Η2 '^Η ε·8 = f 'Ρ) 92"Ζ '(Ηΐ 's) Z 'L '(HS 's) 00·， '(HS '^Η 9· = f 'Ρ) Ζ< Ζ :( 9 ' oS O) Η醒 Ητ
。： ·Π 9 ΐ
^( ^ ^ )- - 8- ( fi - S- , ^ - S)- S -( / ェ ^^^ / - - [0920]
"Z8S +[H+ ]： z/ui S IDdV •(HI 's-iq) SS'8 '(HS 'ZH 9'S = f 'P) '(HS
'ZH ε·8 = f 'P) 8Z"Z '(HI 's-iq) SS'Z '(HS 'ZH S"8 = f 'P) IZ' L HZ 'ZH 9'S = f 'P) \τΐ '(Ηΐ 's) 02" '(HS 's) 66·ε '(HS '^H 8· = f 'P) S6 :( 9 ' oS Q) 醒 HT
901·
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV )ベ fi、 ^ ( — ΐ)— S— ^ — — 8—( / -ェ 、^ ^ / — - [S920]
6S +[Η+ ]： z/ui S IDdV •(Ηΐ 's-iq) 6S"6 HZ 'ZH
Z'S = f 'P) ZO'S '{HZ <ZH Z'S = f 'P) Wl '(HI 's-iq) Wl '(HI 's) Ζ8·9 '(HS 's) S8T
'(HS 'ZH 9'f = f 'P) Z6'Z '(HI 06 — 88 '(Η2 'ω) 66·ΐ— 96·ΐ '(Η 'ω) Ζ·ΐ— ΐΖ·ΐ
'(ΗΪ ΐ9·υ·ΐ '(ΗΪ ss'i- ιε·ΐ '{ΗΖ 80·ΐ- εο·ΐ：( 9 ' os^a) Η醒 ΗΤ
。： ·Π 0SI
^ 11 、 ¾ί¾邈 ^ / ェ / οε ΐ
)ベ (1、 ^( ^ ^ )- - 8 - / 、^ S -( / -ェ ^^^ / - - [^920]
09ΐ m
- 6£ +[H+ ]： z/ui S IDdV
"(Ηΐ 's-iq) ½·6 '(Η2 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) S0'8 '{ΗΖ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) LVL '(Ηΐ '^Η 9·，
= [ 'Ρ) 0VL '(Ηΐ 's) Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω) ΐ6·ε- 68·ε '(HS 98·ε '(Η 'ω) TST-SrS '(HS
'ΖΗ 9· = f 'Ρ) Ζ6'Ζ '{ΗΖ 'ω) '{ΗΖ 'ω) ε9·ΐ— 8S'I :( 9
Figure imgf000109_0001
Η醒 Ητ
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^( / c^^^ — — S— ^ — — 8—( / ェ 、^ ^ / — - [S920]
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Η醒 Ητ
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99ΐ m
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601·
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV 999 )
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89ΐ m
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'(HS 'ω) ΓΖ—ΐε· '(HS 'ω) LVL-fVL '{ <s) 90"Z '(HS 's) Ζ6·ε '(HS 'ZH · =
0
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV mL, 9.61 mmol) ,トリェチルァミン（0.260 mL, 1.87 mmol)及び THF (6 mL)の混合物 をアルゴン気流下、 70 °Cで 3時間加熱還流した。室温まで放冷後、反応混合物に水 と酢酸ェチルをカ卩え、有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、エタノールでトリチュレートして精製し、化合 物 159 (149 mg, 58%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 0.54-0.60 (m, 2H), 0.83—0.89 (m, 2H), 2.89—2.93 (m, IH),
3
4.05 (s, 3H), 5.65 (brs, IH), 7.18-7.21 (m, IH), 7.23 (s, IH), 7.31-7.32 (m, IH), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.66 (s, IH).
実施例 160
[0274] 7-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-シクロプロピルァミノ- 8-メトキシキ ナゾリン (化合物 160)
化合物 159と 4-カルボキシフエニルホウ酸を用 、、実施例 11と同様な方法で化合物 160を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 0.50—0.55 (m, 2H), 0.68—0.75 (m, 2H), 2.92 (brs, IH), 3.98
6
(s, 3H), 7.14-7.17 (m, IH), 7.19 (s, IH), 7.25 (m, IH), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.41 (m, IH), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.58 (s, IH), 12.93 (brs, IH).
APCIMS m/z: [M+H]+ 446.
実施例 161
[0275] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 161)
化合物 bpとイソプロピルアミンを用い、実施例 159の工程 2と同様な方法でィ匕合物 161を合成した。
JH NMR (CDCl , δ ): 1.26 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.04 (s, 3H), 4.25-4.32 (m, IH), 5.30
3
(brs, IH), 7.17-7.20 (m, IH), 7.21 (s, IH), 7.26-7.31 (m, IH), 7.31-7.47 (m, 2H), 8.57 (s, IH).
実施例 162
[0276] 7-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -2-イソプロピルァミノ- 8-メトキシキナ ゾリン (ィ匕合物 162) 化合物 161と 4-カルボキシフエニルホウ酸を用 、、実施例 11と同様な方法で化合物 162を合成した。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.24 (m, IH),
6
7.13-7.16 (m, IH), 7.17 (s, IH), 7.25 (s, IH), 7.27 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.33-7.40 (m, 2H), 7.46 (brs, IH), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 8.55 (s, IH), 12.92 (brs, IH). APCIMS m/z: [M+H]+ 448.
実施例 163
[0277] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ィ匕合物 163) 化合物 bpとェチルァミンを用い、実施例 159の工程 2と同様な方法でィ匕合物 163を合 成した。
JH NMR (300 MHz, CDC1 ) δ (ppm) 1.26 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.56 (q, J = 7.3 Hz,
3
2H), 4.05 (s, 3H), 5.36 (brs, IH), 7.18-7.21 (m, IH), 7.22 (s, IH), 7.31 (s, IH), 7.39-7.45 (m, 2H), 8.56 (s, IH).
実施例 164
[0278] 7-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-ェチルァミノ- 8-メトキシキナゾリ ン (化合物 164)
化合物 163と 4-カルボキシフエニルホウ酸を用 、、実施例 11と同様な方法で化合物 164を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 1.17 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 3.42 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.97 (s,
6
3H), 7.13-7.16 (m, IH), 7.17 (s, IH), 7.23 (s, IH), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.37 (m, 2H), 7.54 (brs, IH), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.54 (s, IH), 12.8 (brs, IH).
実施例 165
[0279] 7-ブロモ -5-(3-クロ口フエ-ル)- 2-シクロプロピルメチルァミノ- 8-メトキシキナゾリン（ 化合物 165)
化合物 bpとシクロプロピルメチルァミンを用い、実施例 159の工程 2と同様な方法で 化合物 165を合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 0.25-0.29 (m, 2Η), 0.51-0.56 (m, 2Η), 1.04—1.14 (m, IH), 、（1。画 f '§ 89·0)邈 / -ェ crn^- ε praui Z6'Z '§ 00·ΐ) 呦^
(691呦^^ ベ fi 、 ^( ^ ^ )- - 8- ^ / - 9- ( / ェ crn^- ε)- S [S820]
69ΐ m
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= f 'Ρ) ΖΊ '(ΗΟΐ 'ω) 9£'L- VL HZ 's) S9' '(HS 's) 96"S :( 9 ' oS O) 醒 HT
。： ·Π 891
、 ^/^^^ — 8—( / ェ crn^— ε)— S—( / ェ ^^^ / — — Z— ベ:^— S [2820]
89ΐ m
•(HI 's) 8S'8 '(HOT LVL-LVL
'(Ηΐ 's-iq) 9Z"S '(H2 'ZH Z"S = f 'P)
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H N HT
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9ΐ呦^^ ベ fi 、 ^ 、^ — 8— ( / ェ crn^— ε)— S— Z— ベ:^— S [Ϊ820]
•(Ηΐ 's-iq) 6 ΐ '(Ηΐ
's) SS'8 HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 8Ζ"Ζ '(Ηΐ Ί S9"Z '(Η2 'ω) 8S"Z-SS"Z '(Η2 '^Η ΐ·8
= f 'Ρ) ΐτΐ '(Ηΐ 'ω) 2· -^· '(Η2 'ω) 8ΓΖ-^ΓΖ '(Ηΐ 86Τ '{ΗΖ 'ω) TST- rS
'(Ηΐ 'ω) Sri- 80·ΐ '{ΗΖ 'ω) ·0- ΐ ·0 '(Η2 'ω) 62 -92 :( 9 ' oS O) Η醒 Ητ
。： ·Π 99ΐ
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[0820]
99ΐ m
•(HI 's) 9S"8 HZ 'ω) YL-ZYL '(Ηΐ 'ω) SS'Z- OS'Z
'(Ηΐ 's) ZZ'L '(Ηΐ 'ω) ΉΓΖ '(Ηΐ Ί 9S'S '(Ηΐ 's) SO^ '(Η2 'S- 8S'S ε
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 SOOZ OAV キス (トリフエ-ルホスフィン)パラジウム（0.34 g, 0.29 mmol)、炭酸ナトリウム（0.93 g, 8.8 mmol)、ジォキサン（10 mL)及び水（10 mL)の混合物をアルゴン気流下、 3時間 加熱還流した。室温まで放冷後、水を加え不溶物をろ別した。ろ液に酢酸ェチル、水 を加え有機層を分離し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧濃縮した。残渣を THF (10 mL)に溶解し、 6 mol/L塩酸 (5 mL)をカ卩え、ー晚攪 拌した。反応混合物を 1 mol/Lの水酸ィ匕ナトリウム水溶液で中性にし、酢酸ェチル、 水を加え有機層を分離した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し 、化合物 169 (0.81 g, 86%)を得た。
JH NMR (CDCl , δ ): 3.17 (brs, 3Η), 4.10 (s, 3Η), 5.66 (brs, 1H),7.26— 7.31 (m, 1H),
3
7.41-7.55 (m, 3H), 7.59 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 9.76 (s, 1H).
実施例 170
[0284] 6-[E-(2-カルボキシェテュル)] -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キ ナゾリン (化合物 170)
化合物 169 (350 mg, 1.07 mmol)をピリジン（7 mL)に溶解し、マロン酸（222 mg, 2.14 mmol)及びピぺリジン（0.10 mL, 1.07 mmol)を加えた。 90 °Cで 1時間攪拌し、反 応混合物に水、 2 mol/L塩酸をカ卩え、生じた結晶をろ取し、化合物 170 (369 mg, 94%) を得た。
1H NMR (DMSO-d , δ ): 2.91 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 4.02 (s, 3H), 6.61 (d, J = 15.7
6
Hz, 1H), 7.26 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.37-7.43 (m, 1H),
7.50-7.62 (m, 4H), 8.38 (s, 1H), 12.80 (brs, 1H).
実施例 171
[0285] 5- (3-クロ口フエ-ル)- 8-メトキシ- 6- {E- [2- (メトキシカルボ-ル)ェテュル]ト 2- (メチル ァミノ)キナゾリン (ィ匕合物 171)
化合物 170 (360 mg, 0.973 mmol)を DMF (4 mL)に溶解し、ヨウ化メチル（0.14 mL, 2.0 mmol)及び炭酸カリウム (400 mg, 2.89 mmol)を加えた。室温で 2時間攪拌し、反 応混合物に水を加え、生じた結晶をろ取し、化合物 171 (333 mg, 89%)を得た。
1H NMR (CDC1 , δ ): 3.15 (d, J = 5.0 Hz, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.09 (s, 3H), 5.51 (q, J
3
= 5.0 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.14—7.18 (m, 1H), 7.26-7.28 (m, 2H), •(HI 's) SS'8 '(HZ 'ΖΗ ΐ·8 = f 'Ρ) 66"Z '(Ηΐ '^Η Vf = f OS'Z HZ 'ω) VL- £-L HZ 'ΖΗ Γ8 = f 'P) LZ'L '(Ηΐ W L-ZZ' L '(HI 's) 6ΓΖ
'(HI SVL-ZVL '(HS 's) 86·ε '(HS '^H = f 'P) S6 :( 9 ' oS O) 醒 HT
fi 、 ^( ^ ^ )- - 8 -( / ェ crn^- ε)- S -( / ェ ^^^ / - - 9 [8820]
"(Ηΐ 's-iq)
Ζ9"2ΐ '(Ηΐ 's) 8S'8 '(Ηΐ '^Η ΐ· = f 9"Z '(HS SS'Z- '(Ηΐ 9S - Z
'(HI '(Ηε 's) Ζ6·ε '(Ηε 'ΖΗ vf = f 'ρ) wz :( 9 ' os^a) Η醒 ΗΤ
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) /—,^ :— ¾α¾ Τ" S'l)氺 S'I)d L¾0。raui Π9 '§ω 002)69ΐί¾?^
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呦^^ べ ίί 、 ^ (,^ ^ )- - 8- ( / ェ cm^- ε)- S- 、^： ^ / - 9 [Ζ820]
•(HI 's-iq) 80 ΐ '(Ηΐ 's) 62"8 ΗΖ 'ω) SS'Z— ¾·Ζ
'(Ηΐ 'ω) 0VL-9^L '{ΗΖ '^) 0S" -^- '(Ηΐ 's) 8ΓΖ '(HS 6·ε '(HS '^Η 8· = f 'Ρ) 88 ΗΖ 'ΖΗ 9"Ζ = f 9 '(Η2 '^Η 9"Ζ = f ZVZ :( 9 ' P-OS^a) Η醒 Ητ
Figure imgf000117_0004
ベ (1 、 ^( ^ ^ )- 、^EH - 8 -( / ェ cm^- ε)- S- ( ^エ 、^^ - S)- 9 [9820]
•(HI 's) 09·8 '(HS 'ω) Z^L-\VL
S
S9Sl700/S00Zdf/X3d 6 磨 OAV 実施例 175
[0289] 6-(3-カルボキシフエ-ル) -5-(3-クロ口フエ-ル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ)キナゾリ ン (化合物 175)
化合物 beと 3-クロ口フエニルホウ酸を用い、参考例 6と同様な方法でィ匕合物 175を合 成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.92 (d, J = 4.6 Hz, 3H), 3.98 (s, 3H), 7.12-7.17 (m, IH),
6
7.19 (s, IH), 7.24 (s, IH), 7.31-7.42 (m, 4H), 7.49 (q, J = 4.6 Hz, IH), 7.73 (s, IH), 7.75-7.80 (m, IH), 8.55 (s, IH).
実施例 176
[0290] 6-(4-カルボキシフエ-ル) -5-(5-クロ口ピリジン- 3-ィル) -8-メトキシ- 2- (メチルァミノ） キナゾリン (ィ匕合物 176)
工程 1
3-クロ口- 5-トリフルォロメタンスルホキシピリジンを用い、参考例 12と同様な方法で、 3-クロ口- 5-(4,4,5,5-テトラメチル -1,3,2-ジォキサボロラン- 2-ィル)ピリジン（ィ匕合物 bq )を合成した。
JH NMR (CDC1 , δ ): 1.36 (s, 12H), 8.04 (dd, J = 2.3, 1.3 Hz, IH), 8.63 (d, J = 2.3
3
Hz, IH), 8.79 (d, J = 1.3 Hz, IH).
工程 2
化合物 bdと化合物 bqを用 、、参考例 6と同様な方法でィ匕合物 176を合成した。
JH NMR (DMSO-d , δ ): 2.93 (d, J = 4.3 Hz, 3H), 3.99 (s, 3H), 7.21 (s, IH), 7.28
6
(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.55 (q, J = 4.3 Hz, IH), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.89 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.55 (s, IH), 8.59 (s, IH), 12.96 (brs, IH).
実施例 177
[0291] 製剤例 1 :錠剤
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。
処方 化合物 1 20 mg
ラタトース 143.4 mg
馬鈴薯デンプン 30 mg ヒドロキシプロピノレセノレロース
ステアリン酸マグネシウム 0.6
計 200 mg
実施例 178
製剤例 2 :注射剤
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。
処方 化合物 7 2 mg
D-マンニトール 10 mg
塩酸水溶液 適量
水酸化ナトリウム水溶液 適量
注射用蒸留水 適量
計 2.00 mL
産業上の利用可能性
本発明により、 PDE-IV阻害作用を有する 2-ァミノキナゾリン誘導体等が提供される

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 9]
Figure imgf000120_0001
(式中、 R1及び R2は、同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アル キル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のァリール、置換も しくは非置換の芳香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表 すか、または R1及び R2が隣接する窒素原子と一緒になつて置換もしくは非置換の芳 香族複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を形成し、
R3は置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族複素環基、置換も しくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ルまたは置換も しくは非置換の脂環式複素環基を表し、
R4及び R5は、同一または異なって水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、置換 もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは 非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換のシクロアルケニル、置換もしくは非 置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のシクロアルコキシ、置換もしくは非置換 の低級アルカノィル、置換もしくは非置換のァリール、置換もしくは非置換の芳香族 複素環基または置換もしくは非置換の脂環式複素環基を表すが、同時に水素原子 にはならず、
R6はヒドロキシまたは置換もしくは非置換の低級アルコキシを表す)で表される 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[2] R1及び R2が同一または異なって水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキルまた は置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求項 1記載の 2-アミノキナゾリン誘導 体またはその薬理学的に許容される塩。
[3] R1及び R2が同一または異なって水素原子、メチル、ェチルまたはイソプロピルである 請求項 1記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[4] R1が水素原子であり、 R2が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非 置換のシクロアルキルである請求項 1記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬 理学的に許容される塩。
[5] R1が水素原子であり、 R2カ^チル、ェチルまたはイソプロピルである請求項 1記載の 2- アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[6] R1が水素原子であり、 R2がシクロプロピルまたはシクロプロピルメチルである請求項 1 記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[7] R1が水素原子であり、 R2がァラルキルである請求項 1記載の 2-アミノキナゾリン誘導体 またはその薬理学的に許容される塩。
[8] R3が置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項 1一 7の 、ずれかに記載の
2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[9] R3が置換もしくは非置換のピリジルである請求項 1一 7の 、ずれかに記載の 2-アミノキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[10] R3が置換もしくは非置換のァリールである請求項 1一 7のいずれかに記載の 2-アミノキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[11] R3が置換もしくは非置換のフエ-ルである請求項 1一 7のいずれかに記載の 2-アミノキ ナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[12] R3が置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルケ-ルま たは置換もしくは非置換の脂環式複素環基である請求項 1一 7のいずれかに記載の
2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[13] R4または R5がホルミルまたはカルボキシである請求項 1一 12のいずれかに記載の 2-ァ ミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[14] R4が置換もしくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換の低級ァルケ- ルである請求項 1一 12のいずれかに記載の 2_アミノキナゾリン誘導体またはその薬理 学的に許容される塩。
[15] R4がカルボキシで置換された低級アルキルまたはカルボキシで置換された低級アル ケニルである請求項 1一 12のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその 薬理学的に許容される塩。
[16] R4が置換もしくは非置換のァリールである請求項 1一 12のいずれかに記載の 2-ァミノ キナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[17] R4がカルボキシで置換されたァリールである請求項 1一 12のいずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[18] R5が置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置 換もしくは非置換の低級ァルケ-ルまたは置換もしくは非置換のシクロアルケ-ルで ある請求項 1一 17のいずれかに記載の 2_アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[19] R5が置換もしくは非置換のァリールまたは置換もしくは非置換の芳香族複素環基で ある請求項 1一 17のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的 に許容される塩。
[20] R5がカルボキシで置換された低級アルキル、カルボキシで置換された低級ァルケ- ル、カルボキシで置換されたァリール、カルボキシで置換された芳香族複素環基また はカルボキシで置換された脂環式複素環基である請求項 1一 17のいずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[21] R5がカルボキシで置換された低級アルキルである請求項 1一 17の!、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[22] R5がカルボキシで置換されたァリールである請求項 1一 17の!、ずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[23] R5がカルボキシで置換されたフエ-ルである請求項 1一 17の!、ずれかに記載の 2-アミ ノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[24] R5がカルボキシで置換された芳香族複素環基である請求項 1一 17の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[25] R5がカルボキシで置換された脂環式複素環基である請求項 1一 17の 、ずれかに記載 の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[26] R5がカルボキシメチルで置換された脂環式複素環基である請求項 1一 17の!、ずれか に記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[27] R5がハロゲンである請求項 1一 17のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[28] R6が置換もしくは非置換の低級アルコキシである請求項 1一 27の 、ずれかに記載の
2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
[29] R6カ トキシである請求項 1一 27の 、ずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩。
[30] R6がヒドロキシである請求項 1一 27の 、ずれかに記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体また はその薬理学的に許容される塩。
[31] 請求項 1一 30のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有する医薬。
[32] 請求項 1一 30のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ (PDE) -IV阻害剤。
[33] 請求項 1一 30のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩を有効成分として含有するホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機能に関 与する疾患の予防及び Zまたは治療剤。
[34] 請求項 1一 30のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に 許容される塩の有効量を投与する工程を含む、ホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機 能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療方法。
[35] ホスホジエステラーゼ（PDE) - IV阻害剤の製造のための、請求項 1一 30のいずれかに 記載の 2-ァミノキナゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩の使用。
[36] ホスホジエステラーゼ (PDE) -IVの機能に関与する疾患の予防及び Zまたは治療剤 の製造のための、請求項 1一 30のいずれかに記載の 2-アミノキナゾリン誘導体または その薬理学的に許容される塩の使用。
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Cited By (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006118256A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-アミノキナゾリン誘導体
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
WO2010035745A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 杏林製薬株式会社 ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
WO2010041711A1 (ja) 2008-10-09 2010-04-15 杏林製薬株式会社 イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
EP2286813A2 (en) 2006-01-31 2011-02-23 Novartis AG Use of naphthyridine derivatives as medicaments
WO2012034091A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
JP2015057410A (ja) * 2009-09-03 2015-03-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン
JP2019527718A (ja) * 2016-08-08 2019-10-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
US11629134B2 (en) 2015-12-17 2023-04-18 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100134693A (ko) * 2008-04-23 2010-12-23 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 2-아미노퀴나졸린 유도체
WO2009155121A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-23 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5692875A (en) * 1979-12-27 1981-07-27 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-aminoquinazoline derivative
JPH08501538A (ja) * 1992-09-14 1996-02-20 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ホスホジェステラーゼ ▲ｉｖ▼のインヒビターの新規使用
WO1998022460A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-28 Darwin Discovery Limited Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use
US6153758A (en) * 1996-11-20 2000-11-28 Chemi S.P.A. Heteroarylic-arylic diphosphines as chiral ligands

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT100905A (pt) * 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AR012634A1 (es) * 1997-05-02 2000-11-08 Sugen Inc Compuesto basado en quinazolina, composicion famaceutica que lo comprende, metodo para sintetizarlo, su uso, metodos de modulacion de la funcion deserina/treonina proteinaquinasa con dicho compuesto y metodo in vitro para identificar compuestos que modulan dicha funcion
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
JP2005154434A (ja) * 2003-11-05 2005-06-16 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ２−アミノキナゾリン誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5692875A (en) * 1979-12-27 1981-07-27 Dainippon Pharmaceut Co Ltd 2-aminoquinazoline derivative
JPH08501538A (ja) * 1992-09-14 1996-02-20 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ホスホジェステラーゼ ▲ｉｖ▼のインヒビターの新規使用
WO1998022460A1 (en) * 1996-11-15 1998-05-28 Darwin Discovery Limited Bicyclic aryl carboxamides and their therapeutic use
US6153758A (en) * 1996-11-20 2000-11-28 Chemi S.P.A. Heteroarylic-arylic diphosphines as chiral ligands

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI J.S. ET AL: "Design of Triple Helix Forming C-Glycoside Molecules.", JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY., vol. 125, no. 8, 2003, pages 2084 - 2093, XP002989835 *
See also references of EP1726584A4 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006118256A1 (ja) * 2005-04-28 2006-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 2-アミノキナゾリン誘導体
US7906522B2 (en) 2005-04-28 2011-03-15 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd 2-aminoquinazoline derivatives
EP2286813A2 (en) 2006-01-31 2011-02-23 Novartis AG Use of naphthyridine derivatives as medicaments
WO2008052734A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
WO2009087224A1 (en) 2008-01-11 2009-07-16 Novartis Ag Pyrimidines as kinase inhibitors
WO2010035745A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 杏林製薬株式会社 ヘテロ環ビアリール誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
WO2010041711A1 (ja) 2008-10-09 2010-04-15 杏林製薬株式会社 イソキノリン誘導体及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP2015057410A (ja) * 2009-09-03 2015-03-26 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ カリウムイオンチャネルインヒビターとしてのキナゾリン
US9458114B2 (en) 2009-09-03 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US9822096B2 (en) 2009-09-03 2017-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US10214511B2 (en) 2009-09-03 2019-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US10676460B2 (en) 2009-09-03 2020-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
US11008306B2 (en) 2009-09-03 2021-05-18 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolines as potassium ion channel inhibitors
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012034091A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Imidazo [1, 2] pyridazin compounds and compositions as trk inhibitors
WO2012116217A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US11629134B2 (en) 2015-12-17 2023-04-18 Merck Patent Gmbh TLR7/8 antagonists and uses thereof
JP2019527718A (ja) * 2016-08-08 2019-10-03 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
JP7125385B2 (ja) 2016-08-08 2022-08-24 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｔｌｒ７／８アンタゴニストおよびそれらの使用
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