JPH08501538A - ホスホジェステラーゼ ▲ｉｖ▼のインヒビターの新規使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び蠕動の調節のためにホスホジエステラーゼ IVのインヒビターを使用することに関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ホスホジエステラーゼ IVのインヒビターの新規使用 本発明は、泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び蠕動を調節する ための医薬品を製造するためにホスホジエステラーゼ IV（ｓＰＤＥ IV）のイ ンヒビターを使用することに関し、並びにこれを泌尿生殖器系及び胃腸系の造影 剤検査用の助剤として使用することに関する。 平滑筋細胞の弛緩（Erschlaffung）のための生理学的情報伝達は、血液の伝達 物質（ホルモン）又は神経の伝達物質（神経伝達物質）により引き起こされる。 この神経伝達物質は、平滑筋細胞の内部に、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの増加を引き 起こし、その結果として弛緩が生じる。他方では、ホスホジエステラーゼ（ＰＤ Ｅ）によりｃＡＭＰ及びｃＧＭＰが分解される。他方、ＰＤＥのインヒビターは 、ｃＡＭＰ及びｃＧＭＰの分解を減じ、このことは、細胞内部のこれらの分子の 増加をもたらし、従って平滑筋細胞の弛緩をもたらす。このことは、例えばトル フィ、ウンデムによりトラックス４６、５１２、１９９１（Torphy,Undem in Th orax46,512,1991）に記載されている。 この公表及びチップス（ＴＩＰＳ）１２、１９、１９９１並びにＢｒ．Ｊ．Ｐ ｈａｒｍａｃｏｌ．１０４、 ４７１、１９９１から更に種々のエステラーゼ亜群、特異性ホスホジエステラー ゼ（ｓＰＤＥ）のなかのＰＤＥの違いが公知である。その場合、異なるｓＰＤＥ ５種が識別され、これは、各器官及び器官系中に種々に分布し、細胞中の分布に 応じて種々の強さの効力を有する。前記開示並びにＪ．Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ．Ｃ ｙｔｏｃｈｅｍ．３５、７２、１９８７、Ｊ．Ｕｒｏｌ，１３９、１９８８及び Ｊ．Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒａｐ．２４７、６３０、１９８８中で 、種々雑多な組織中での異なるイソ酵素の出現、特に尿管（Harnleiter）中での ｓＰＤＥ Ｉの出現も議論されている。 アルトバイン及びジャコビ、ウロロギー、エンケ出版（Altwein und Jacobi,U rologie,Enke Verlag）、ストットガルト、１９８７によれば、腎疝痛又は尿管 疝痛は、国民病の特徴を有する。疝痛の痛みは、輸尿障害並びに結石の自然排出 を妨げる局所的痙縮による腎臓内の圧力上昇により生じる。結石がはまったまま であることは、うっ血の恐れ及びそれに結び付いた重大な合併症を引き起こす。 結石の患者の場合、薬剤を用いても自然排出が起こらなければ、侵入性の処置（ invasiven Vorgehen）をすることに決定すべきである。 現在、この疾病の治療は、鎮痛のための強作用性の鎮痛薬により対症的に行う 。疝痛の原因を薬物治療することは、従来不可能であった。それというのも、随 伴する非所望で、いっそう重い全身的副作用（血圧降下、悪心）が無い、平滑筋 を弛緩する物質は公知でないからである。 従って、本発明の課題は、泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び 蠕動の調節のための、副作用を引き起こさない、高作用の特異性治療薬を提供す ることである。意想外にも、ｓＰＤＥ IVのインヒビターにより、泌尿生殖器系 及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び蠕動の調節が影響されることが判明した。 このイソ酵素の適切な阻害は、平滑筋に作用して弛緩させ、かつ平滑筋の弛緩が 望ましい泌尿生殖器系及び胃腸系の疾病の治療、例えば腎疾患及び尿管疾患の治 療、胆道の疾患又は胃腸系の障害、例えば結腸の刺激性障害又は胃痙攣の治療を 可能にする。例えば、このイソ酵素の適切な阻害は、部分的又は完全に閉塞され た尿管の緊張及び蠕動に作用して弛緩させる。尿管の弛緩により、結石排出が助 成かつ促進され、疝痛の治療を可能にすることができる。平滑筋への弛緩作用に 基づき、慣用の造影剤と組み合わせたｓＰＤＥ IVのインヒビターは、前記疾病 の診断を改良するために使用することができる。ｓＰＤＥ IVのインヒビターの 投薬は、レントゲン−、超音波−又はＮＭＲ−造影剤の投与の直前、直後又は同 時に行うことができる。 従って、本発明の対象は、泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び 蠕動の調節のための医薬品 を製造するためにｓＰＤＥ IVの特異性インヒビターを使用すること、前記課題 のためのｓＰＤＥ IV−インヒビター含有医薬品並びに診断剤の場合の助剤とし てのその使用である。 ｓＰＤＥ IVの有利なインヒビターは、例えば： １）１，３−ジブチル−３，７−ジヒドロ−７−（２−オキソプロピル）−１Ｈ −プリン−２，６−ジオン（デンブフィリン（Denbufylline,BRL 30892））； ２）４−「（３−ブトキシ−４−メトキシフェニル）メチル］−２−イミダゾリ ジノン（ＲＯ ２０−１７２４）、 ３）４−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−ピロ リジノン（ロリプラム（Rolipram,ZK 62711））、 ４）５，６−ジエトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（チベネラス ト（Tibenelast,LY 186655））、 ５）３−エチル−１−（３−ニトロフェニル）−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−チナ ゾリネジオン（ニトラクアゾン（Nitraquazone,TVX 2706））、 ６）６−（３，６−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１，３，４−チ アジアジン−５−イル）−１−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１，２，３ ，４−テトラヒドロ−４，４−ジメチルキノリン（ＥＭＤ ５４６２２）、 ７）１−エチル−４−［（１−メチルエチリデン）ヒドラジノ］−１Ｈ−ピラゾ ロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（エタゾレート（Et azolate））、 ８）Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カル ボキシイミダミド（Org 30029）、 ９）２−アミノ−６−メチル−４−プロピル−（１，２，４）トリアゾロ［１， ５−ａ］ピリミジン−５（４Ｈ）−オン（ＩＣＩ ６３１９７）又は １０）６−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−メトキシフェニル］−３（２Ｈ ）−ピリダジノン（ツァルダフエリン（Zardaverine））並びにこれらの薬理学 的認容性の塩である。 これらの化合物は、例えば気道の疾病の場合の炎症抑制のために、又は中枢神 経系の疾病の際に有効であることが公知である。 有利なｓＰＤＥ ＩＶ−インヒビターとしては、ラセミ体又は光学的活性なロ リプラムが該当し、その製造は米国特許第４１９３６２６号明細書又はＷＯ９２ ／０６０７７により行うことができる。 特異性インヒビター、例えばｓＰＤＥ ＩＶ−インヒビター、ロリプラムの最 小の配量、１０^-7モル／ｌ（図４）の配量を適用して、既に、尿管は弛緩し、そ の際、他の器官、特に血管には前記の効果は観察され ない。このことは、試験管内で、人間の尿管−細片で示された。 生きている動物（アナウサギ）での検査は、同じ結果をもたらした。ここでも 、ｓＰＤＥ ＩＶ−インヒビター、例えばロリプラムの静脈内投与により、尿管 は拡張され、その際、血圧降下のような副作用は生じなかった。 これとは反対に、非特異性ＰＤＥ−阻害剤、パパベリン（Papaverin）の投与 は、著しい循環副作用をもたらす。 検査結果は、特異性ホスホジエステラーゼ−IV−インヒビター及び特にラセミ 体又は光学的活性なロリプラムが泌尿生殖器系及び胃腸系の運動機能及び蠕動の 調節のために使用できることを示す。平滑筋組織の弛緩により、例えば、結石の 排出は容易になり、かつ疝痛は阻止される。例えば尿管の弛緩により腎石及び尿 管結石の排出を促進し、かつ容易にするために、これらを使用でき、並びに疝痛 を阻止するか又は終わらせることができる。 医薬品の製造のために、慣用の助剤、担持剤及び添加物の他に、ｓＰＤＥ IV のインヒビター又はその塩の有効用量が前記適応症で使用される 薬学的認容性の塩は、慣用法で、塩基と無機又は有機酸との中和により得られ る。無機酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸がこれに該当し 、 有機酸としては、例えば、カルボン酸、スルホ酸又はスルホン酸、例えば酢酸、 酒石酸、乳酸、プロピオン酸、グリコール酸、マロン酸、マレイン酸、フマル酸 、タンニン酸、コハク酸、アルギン酸、安息香酸、２−フェノキシ安息香酸、２ −アセトキシ安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、サリチル 酸、３−アミノサリチル酸、アスコルビン酸、エンボン酸（Embonsaeure）、ニ コチン酸、イソニコチン酸、シュウ酸、アミノ酸、メタンスルホン酸、エタンス ルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸又はナフタリン−２−スル ホン酸がこれに該当する。 作用物質の配量は、投薬法、患者の年齢、体重、治療すべき疾病の種類及び重 さ及び類似因子に応じて変化しうる。 １日の用量は、１度に投与すべき単位用量として投与するか、又は１日の服薬 量を２回以上にわけて投与することができ、かつ一般に、各々の化合物について 有効用量として公知である用量に相応する。 ロリプラムの１日当たりの総用量は、通常、１人当たり０．００１〜１０ｍｇ 、有利に０．０１〜５ｍｇである。（−）ロリプラムを作用物質として投与する 場合は、１日当たりの用量は、有利に０．００１〜５ｍｇである。しかしながら 、数日間にわたる点滴によ リ、総用量は、必要とあれば、注目に値するほど高くすることができる。適用形 としては、経口、静脈内、管腔内調合物がこれに該当する。後者は、特に、溶液 及び腸管外適用にも使用できるような調合物である。 腸管外適用のための調合物は、独立した適用単位形、例えばアンプル又は小瓶 で存在しうる。作用物質の溶液、有利には水溶液、特に等張液を使用するのが有 利であるが、懸濁液を使用するのも有利である。この注射液形は、完成薬剤とし て用だてることができるか又は使用直前に初めて作用化合物、例えば凍結乾燥物 を場合により他の固体担持剤、所望の溶解剤又は懸濁剤と混合することにより調 合することができる。 慣用のガーレン式調合形、例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、散薬、顆粒、水性 又は油性懸濁液、シロップ、ジュース又は滴剤が、経口使用される。 固体の医薬形は、不活性助剤及び担持剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カル シウム、リン酸ナトリウム、乳糖、デンプン、マンニット、アルギン酸塩、ゼラ チン、グア−ゴム（Guar-gummi）、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸 アルミニウム、メチルセルロース、タルク、高分散性ケイ酸、シリコーン油、高 分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天又は植物性又は動物性脂肪 及び油、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）を含有してよく ；経口適用に好適な調合物は、所望の場合には、付加的 に、調味料及び／又は甘味剤を含有してよい。 液体医薬形は、殺菌できかつ／又は場合により助剤、例えば保存剤、安定剤、 湿潤剤、浸透剤、乳化剤、拡延剤（Spreitmittel）、溶解媒介物、浸透圧の調整 のため又は緩衝のための塩及び／又は粘度調整剤を含有することができる。 このような添加物は、例えば酒石酸塩−及びクエン酸塩−緩衝剤、エタノール 、錯化剤（例えばエチレンジアミン−テトラ酢酸及びその無害の塩）である。粘 度調整のために、高分子ポリマー、例えば液体ポリエチレンオキシド、カルボキ シメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デキストラン又はゼラチンがこれ に該当する。固体担持剤は、例えばデンプン、乳糖、マンニット、メチルセルロ ース、タルク、高分散性ケイ酸、高分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチ ン、寒天、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂 肪、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコール）である。 腸管外又は局所的（この場合は、尿管内の）使用のための油状懸濁液は、植物 合成油又は半合成油、例えば脂肪酸鎖中に各々Ｃ−原子８〜２２個を有する液体 脂肪酸エステル、例えばＣ−原子１〜６個を有する１〜３価アルコール、例えば メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール又はこれら の異性体、グリコール又はグリセロールでエステル化 されたパルミチン酸、ラウリン酸、トリデシル酸、マルガリン酸、ステアリン酸 、アラキン酸、ミリスチン酸、ベヘン酸、ペンタデシル酸、リノール酸、エライ ジン酸、ブラシジン酸（Brasidinsaeure）、エルカ酸又はオレイン酸であってよ い。このような脂肪酸エステルは、例えば市販のミグリオール、イソプロピルミ リステート、イソプロピルパルミテート、イソプロピルステアレート、ＰＥＧ ６−カプリン酸、飽和脂肪アルコールのカプリル／カプリン酸エステル、ポリオ キシエチレングリセロールトリオレエート、オレイン酸エチル、ロウ状の脂肪酸 エステル、例えば合成アヒル尾腺脂肪、ヤシ油酸−イソプロピルエステル、オレ イン酸オレイルエステル、オレイン酸デシルエステル、乳酸エチルエステル、ジ ブチルフタレート、アジピン酸ジイソプロビルエステル、ポリオール−脂肪酸エ ステル等々である。種々の粘度のシリコーン油又は脂肪アルコール、例えばイソ トリデキシルアルコール、２−オクチルドデカノール、セチルステアリル−アル コール又はオレイルアルコール、脂肪酸、例えばオレイン酸も好適である。更に 、植物油、例えばヒマシ油、ヘントウ油、オリーブ油、ゴマ油、綿実油、落花生 油又は大豆油を使用することができる。前記物質は、更に、拡延剤の特性を有し 、即ち、皮膚上に特に良好に分布する。 溶剤、ゲル形成剤及び溶解媒介物としては、水又は 水と混じりうる溶剤がこれに該当する。例えばアルコール、例えばエタノール又 はイソプロピルアルコール、ベンジルアルコール、２−オクチルドデカノール、 ポリエチレングリコール、フタレート、アジペート、プロピレングリコール、グ リセリン、ジ−又はトリプロピレングリコール、ワックス、メチルセルソルブ、 セルソルブ、エステル、モルホリン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメ チルホルムアミド、テトラヒドロフラン、シクロヘキサノン等々が好適である。 フィルム形成剤として、セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルセル ロース、メチルセルロース、エチルセルロース又は可溶性デンプンを使用でき、 これらは、水にも有機溶剤にも溶解もしくは膨潤でき、かつ乾燥後に一種のフィ ルムを形成する。 ゲル−及びフィルム形成剤の間の混合形も全く可能である。ここでは、特にイ オン性巨大分子、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル 酸、ポリメタクリル酸及びこれらの塩、ナトリウムアミロペクチンセミグリコレ ート、アルギン酸又はナトリウム塩としてのプロピレングリコールアルギネート 、アラビアゴム、キサンテン−ゴム、グア−ゴム又はカラギーナン（Carrageena n）が使用される。 他の処方物助剤としては、グリセリン、種々の粘度のパラフィン、トリエタノ ールアミン、コラーゲン、アラントイン、ノバンチゾール酸（Novantisolsaeure ）、 香油を使用することができる。 界面活性剤、乳化剤又は湿潤剤、例えばＮａ−ラウリルスルフェート、脂肪ア ルコールエーテルスルフェート、ジ−Ｎａ−Ｎ−ラウリル−β−イミノジプロピ オネート、ポリオキシエチリル化ヒマシ油又はソルビタン−モノオレエート、ソ ルビタン−モノステアレート、セチルアルコール、レシチン、グリセリンモノス テアレート、ポリオキシエチレンステアレート、アルキルフェノールポリグリコ ールエーテル、セチルトリメチルアンモニウムクロリド又はモノ−／ジアルキル ポリグリコールエーテル−オルトリン酸−モノエタノールアミン塩の使用も、処 方のためには、必要であリうる。 乳液の安定のための安定剤、例えばモンモリロン石又はコロイド状ケイ酸又は 活性物質の分解を阻止するための、例えば酸化防止剤、例えばトコフェロール又 はブチルヒドロキシアニソール又は保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エス テルを、所望の処方物の調合のためにも場合によっては必要でありうる。 浸透の促進のために、尿管内処方物は、有利に、非常に認容性の有機溶剤、例 えばエタノール、メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、オレイルアルコ ール、オクタノール、リノール酸、トリアセチン、プロピレングリコール、グリ セリン、ソルケタール（Solketal）又はジメチルスルホキシドを含有する。 製剤の製造、充填及び密封は、慣用の抗微生物及び無菌条件下で行う。局所も しくは経皮使用についても、取扱の軽減のために、腸管外の形の場合のようにこ こでも、場合により安定性の理由から、作用物質の独立したパッキングもしくは これらと場合により固体担持剤及び必要な溶剤等々との、凍結乾燥物としての組 み合わせにより、できるだけ独立した適用単位でパッキングを行う。例１−注射液 ロリプラム５０ｍｇをＮａＣｌ ７５０ｍｇと共に蒸留水に溶かし、１Ｎ Ｈ ＣｌでｐＨ３．７に調整し、蒸留水で１００ｍｌまで満たし、かつ０．５ｍｌ− アンプルに詰める。例２−局所適用のための溶液 ロリプラム５００ｍｇ、イソプロピルミリステート２ｍｌ及びエタノール１０ ｍｌから、局所適用のための溶液を製造し、パッキングして各２ｍｌの適用単位 にする。 本発明による教示についての医薬品の効力は、次の薬学的検査により証明する 。 手術の際に取り出された人間の新鮮な尿管を小さい細片（約３×１０ｍｍ）に 切断する。次いで、これを組織細片の生存を保証する培養液の浴中に設置する。 組織細片を検出機に連結することにより組織細片の長さ変化を記録でき、例えば 、組織浴−培養液中に添加 された医薬品の作用を、組織細片の長さ変化（増加又は減少）に基づき検査する ことができる。実験開始時に、組織細片を、これに適する標準医薬品で、例えば ノルアドレナリンで収縮させる。組織細片の収縮が生じた後、組織浴溶液中に特 異性ホスホジエステラーゼのインヒビターを適用量を増加させながら（１０^-7モ ル／１、１０^-6モル／ｌ、１０^-5モル／ｌ等々）添加し、これにより引き起こさ れた弛緩を測定する。得られた結果は、本質的に、全組織に転用できる。それと いうのも、人間の組織を使用し、かつ検査された物質代謝過程は、全組織で迅速 に進行し、従って医薬品は更に迅速に作用するからである。 図１〜図５は、これらの組織浴実験の結果を示す。 図１は、ＫＣｌ ８０ｍｌで前収縮された人間の尿管−細片に対する、パパベ リン、非特異性ホスホジエステラーゼ−インヒビターの累積性増加濃度での弛緩 効果を示す。曲線は、各尿管−細片３〜７の測定の平均値を示す。 図２は、ＫＣｌ ８０ｍＭで前収縮された人間の尿管−細片に対する、クアジ ノン（Quazinon）、ｓＰＤＥIIIのインヒビターの累積性増加濃度での弛緩効果 を示す。曲線は、各尿管−細片３〜６の測定の平均値を示す。 図３は、ＫＣｌ ８０ｍＭで前収縮された人間の尿管−細片に対する、ツァプ リンアスト（Zaprinast）、 ｓＰＤＥ Ｖのインヒビターの累積性増加濃度での弛緩効果を示す。曲線は、各 尿管−細片３〜６の測定の平均値を示す。 図４は、ＫＣｌ ８０ｍＭで前収縮された人間の尿管−細片に対する、ロリプ ラム、ｓＰＤＥ IVのインヒビターの累積性増加濃度での弛緩効果を示す。曲線 は、各尿管−細片４〜７の測定の平均値を示す。 図５は、ロリプラムの腎臓−及び冠状動脈細片に対する弛緩作用の比較を示す。 図５のための実験は、尿管細片の検査と同様にして実施し、かつ尿管組織に対 する特異的な弛緩作用を明白な方法で証明するが、その間、腎臓血管系は全く影 響されない。 化合物が本発明による目的に好適かどうか、即ちｓＰＤＥ IVのインヒビター であるかどうかの証明は、例えばガルバン等々（Galwan et al.）、Ａｒｃｈ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９０、３４２、２２１〜２２７又はニコルソン（Nich olson）、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９８９、７９、８８９〜８９７ に記載される公知の方法により行う。 手術で得られた新しい組織を均質化し、次いで超遠心分離する。引き続き、上 澄みをピペットで採り、クロマトグラフィーにかける。次いで、７０〜１０００ ｍＭ（ミリモル）のフラクション１００から酵素製剤３０μｌのバッチ各５個を 製造し；フラクションの各 酵素製剤に、ａ）放射性に標識されたｃＡＭＰ、ｂ）放射性に標識されたｃＧＭ Ｐ、ｃ）放射性に標識されたｃＡＭＰ＋カルシウム＋カルモジュリン、ｄ）放射 性に標識されたｃＧＭＰ＋カルシウム＋カルモジュリン又はｅ）放射性に標識さ れたｃＡＭＰ＋ｃＧＭＰ＋カルシウム＋カルモジュリンを添加する。恒温保持及 び反応の終了並びに新たな遠心分離の後に、試料の放射能を測定する。放射能の 測定は、酵素活性（ｐｍｏｌ／ｍｌ×ｍｉｎ．）の計算を可能にする。活性曲線 をプロットすると、ホスホジエステラーゼ活性が特に高いフラクションの確認が できる。各ピークのホスホジエステラーゼ活性は、５個の異なるバッチの活性に 関し、異なる組成を示す。このホスホジエステラーゼ活性の特別な組成は、特異 性ホスホジエステラーゼ（ｓＰＤＥ）に分類できる。ところで、ｓＰＤＥのイン ヒビターは、特異性ホスホジエステラーゼを含有する、該当するピークフラクシ ョンの場合に、基質の加水分解を５０％だけ阻害するために必要であるその濃度 （ＩＣ₅₀）が、他のピークフラクションの場合よリも少なくとも２０倍小さい物 質である。更に、前記のようにして、再び、酵素製剤を製造する。しかしながら 、ａ）〜ｅ）による酵素バッチの恒温保持の前に、ピークフラクションに検査す べき化合物を添加する。次いで、酵素活性の再度の測定及びプロットは、前記定 義により、特異性ホスホジエステラーゼのインヒビ ターとしての物質の確認を可能にする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/52 ＡＣＪ 9454−4Ｃ // Ｃ０７Ｄ 207/273 8217−4Ｃ 239/96 8615−4Ｃ 241/18 8615−4Ｃ 333/70 9455−4Ｃ 473/06 9360−4Ｃ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＣＡ，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 マイヤー，マルクス ドイツ連邦共和国 Ｄ―30655 ハノーバ ー シッフホルンフェルト 12 (72)発明者 シュルツ−クナッペ，ペーター ドイツ連邦共和国 Ｄ―30519 ハノーバ ー フロベーゼシュトラーセ ４ (72)発明者 タヘル，アクマル インドネシア ジャカルタ 12710 バン カ▲ＩＩ▼／16

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び蠕動を調節するための医 薬品の製造のためのホスホジエステラーゼ IVのインヒビター又はその塩の使用 。 ２．腎石、尿石又は胆石を治療するための、請求項１記載の使用。 ３．腎疝痛、尿管疝痛又は胆石疝痛を治療するための、請求項２記載の使用。 ４．ラセミ体又は光学的活性なロリプラムの、請求項１から３までに記載の使用 。 ５．ホスホジエステラーゼ IVのインヒビター又はその塩の治療に有効な量を含 有する、泌尿生殖器系及び胃腸系の管腔臓器の運動機能及び蠕動の調節のための 医薬品。 ６．ホスホジエステラーゼ IVのインヒビター又はその塩の、診断用の助剤とし ての使用。