EA000536B1 - Водные суспензии сложных эфиров жирной кислоты 9-гидроксирисперидона - Google Patents

Водные суспензии сложных эфиров жирной кислоты 9-гидроксирисперидона Download PDF

Info

Publication number
EA000536B1
EA000536B1 EA199800531A EA199800531A EA000536B1 EA 000536 B1 EA000536 B1 EA 000536B1 EA 199800531 A EA199800531 A EA 199800531A EA 199800531 A EA199800531 A EA 199800531A EA 000536 B1 EA000536 B1 EA 000536B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
composition according
agent
active ingredient
mixture
composition
Prior art date
Application number
EA199800531A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800531A1 (ru
Inventor
Марк Карел Йозеф Франсуа
Роже Каролус Аугуста Эмбрехтс
Херман Карел Боргхейс
Йохан Монбалиу
Original Assignee
Жансен Фармасетика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8224016&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000536(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Жансен Фармасетика Н.В. filed Critical Жансен Фармасетика Н.В.
Publication of EA199800531A1 publication Critical patent/EA199800531A1/ru
Publication of EA000536B1 publication Critical patent/EA000536B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, пригодной в качестве препарата замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, содержащей:
1) в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона или его соли или стериоизомера или стериоизомерной смеси и
2) фармацевтически приемлемый носитель; где фармацевтически приемлемым носителем является вода и в ней суспендирован активный ингредиент;
и к способу получения такой композиции. Кроме того, изобретение включает применение такой фармацевтической композиции в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой.
Рисперидон представляет собой 3-[2-[4-(6фтор-1,2-бензиз-оксазол-3 -ил)-1 -пиперидинил] этил]-6,7,8,9-тетрагидро -2 -метил-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-4-он. Его получение и фармакологическая активность описаны в ЕР0196132 (патент-аналог US-4804663). В качестве примера могут служить различные общепринятые фармацевтические лекарственные формы, включающие таблетки, капсулы, капли, суппозитории, растворы для перорального введения и растворы для инъекций. На практике рисперидон обычно вводят в качестве основного ингредиента в таблетки или в буферный раствор для перорального или внутримышечного введения. Конкретные растворы для перорального или внутримышечного введения описаны в WO96/01652.
Рисперидон представляет собой сильнодействующее лекарственное средство, имеющее относительно узкий терапевтический индекс. Он может оказывать нежелательное побочное действие при передозировке, вызывая, особенно, экстрапирамидное нарушение (EPS) и, в меньшей степени, артериальную гипотензию (вследствие периферической альфаадренаргической активности). С целью получения антипсихотического эффекта общая суточная доза рисперидона для больного составляет от около 2 до около 8 мг; для смягчения поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, общая суточная доза обычно является меньшей и предпочтительно составляет от около 0,5 до около 2 мг. Доза может быть изменена в зависимости от индивидуальных особенностей больного и при комбинированной лекарственной терапии.
В силу ряда причин рисперидон желательно вводить в виде препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания), который является эффективным в течение продолжительного периода времени, предпочтительно в течение 3-х недель или более.
WO-94/25460 (аналог ЕР-0697019) относится к первому такому препарату замедленного всасывания и касается соли рисперидона, слабоводорастворимой солевой формы рисперидона, которая может быть суспендирована в фармацевтически приемлемом носителе, например в воде или в масле, и может быть введена подкожно или внутримышечно. Однако эта соль имеет менее чем оптимальные фармакологические свойства. Выделение из этого препарата активного ингредиента является слишком быстрым, что приводит к относительно высоким исходным уровням в плазме и неадекватной средней продолжительности действия, обе эти характеристики при применении действительно эффективного препарата замедленного всасывания могут быть заметно улучшены.
WO-95/13814 касается препарата пролонгированного действия для парентерального введения, где рисперидон находится в микроинкапсулированной форме, т.е. включен в биосовместимый, биоразлагаемый, образующий стенки материал (например полимер, такой как ди-полилактид, сополимеризованный с гликолидом). Микроинкапсулированные препараты имеют подходящие фармакокинетические свойства, но способы их получения на фармацевтических заводах являются весьма усложненными.
Поэтому в настоящее время все еще существует потребность в эффективном и легкодоступном препарате замедленного всасывания на основе рисперидона или соединения, похожего на рисперидон.
Известно, что рисперидон в ходе обмена веществ преобразуется в 9-гидроксирисперидон, который имеет фармакологический профиль и активность, сравнимые с таковыми исходного лекарственного препарата рисперидона, но при этом имеет более длительный период полувыведения. Рисперидон распределяется и выводится из тканей головного мозга более быстро, чем его метаболит 9-гидроксирисперидон. 9Гидроксирисперидон, его энантиомерные формы и его сложные эфиры С2-20-алкановой кислоты описаны в ЕР-0368388 (патенты-аналоги US5158952 и US-5254556). Такие эфиры рассматривают как потенциально ценные пролекарства активного метаболита рисперидона, применяемого в препаратах замедленного всасывания.
Проблем, связанных с генетическим полиморфизмом при метаболизме рисперидона до его активного метаболита 9-гидроксирисперидона, можно, вероятно, избежать путем введения вместо самого рисперидона метаболита или его длительного действующего пролекарства.
Действительно, при метаболизме рисперидона особую роль играет генетический полиморфизм дебризохинонового типа. Как следствие, людей на основе их метаболического показателя можно разделить на следующие фенотипы: с плохим, средним и интенсивным обменом веществ. Такой метаболический показатель определяют как отношение дебризохина, выделившегося с мочой, к дебризохину, выделившемуся с 4-гидроксиметаболитом, в течение 8 ч после перорального введения 10 мг дебризохина. Более 99% населения стран Востока является фенотипами с интенсивным обменом веществ, люди с плохим обменом веществ здесь встречаются довольно редко. Однако у кавказской расы только около 90% населения являются фенотипами с интенсивным или средним обменом веществ. Примерно 10% населения имеют плохой обмен веществ и недостаточное количество фермента дебризохин-гидроксилазы.
Продолжительность действия и пиковые уровни активных ингредиентов в плазме (рисперидона и 9-гидроксирисперидона) зависят от дебризохинового метаболического показателя человека, подвергнутого лечению рисперидоном. Более конкретно, у людей с плохим обменом веществ высокие временные пиковые уровни рисперидона по всей вероятности достигаются в том случае, когда общую суточную дозу вводят в виде однократной дозы. Это может привести к нежелательным побочным эффектам, например к экстрапирамидному синдрому (EPS) и артериальной гипотензии.
На метаболизм рисперидона, кроме того, оказывают влияние индивидуальные особенности человека, а также тот факт, что в клинической практике субъекты, подвергаемые лечению рисперидоном, обычно получают дополнительное медикаментозное лечение, например транквилизаторы, нейролептические средства, например галооперидол, антидепрессанты и т.д., все из которых могут конкурировать с рисперидоном из-за фермента дебризохингидроксилазы. Такие взаимодействия лекарственных веществ могут оказывать значительное влияние на метаболизм рисперидона, особенно у людей с интенсивным обменом веществ, и могут привести к появлению нежелательного действия лекарственного средства у больных, получающих такое дополнительное медикаментозное лечение.
Настоящее изобретение является результатом исследований, направленных на создание эффективного, хорошо переносимого препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания) на основе эфира алкановой кислоты 9-гидроксирисперидона, который является терапевтическим эффективным в течение, по меньшей мере, трех недель или более. Выражение «эффективный в течение, по меньшей мере, трех недель или более» означает, что уровни активного ингредиента 9-гидроксирисперидона в плазме (свободного спирта, выделившегося посредством гидролиза из сложного эфира алкановой кислоты) должны составлять примерно выше 10 нг/мл. С другой стороны для того, чтобы состав можно было назвать эффективным, уровни активного ингредиента в плазме должны все время оставаться ниже порогового значения, равного примерно 1 00 нг/мл. Пороговое значение представляет собой средний уровень активного ингредиента в плазме в течение значительного периода времени, например в течение более 15 мин, выше которого больные могут испытывать нежелательные побочные эффекты, или наоборот значение уровня активного ингредиента в плазме, при котором все чаще является приемлемой системная толерантность к препарату. Вследствие, например, неожиданного всплеска выделения активного ингредиента пороговое значение не удерживает высокие уровни в плазме в течение короткого периода времени, например в течение менее 1 5 мин.
Обе упомянутые выше особенности уровни активного ингредиента в плазме, которые должны находиться выше минимальной терапевтической концентрации, но ниже порогового значения, вызывающего побочное действие, - следует рассматривать как основные требования, которым должен соответствовать препарат замедленного всасывания для того, чтобы он был приемлемым для лечения больных. Ограничение количества введений лекарственного средства и появление нежелательных побочных эффектов после каждого введения, несомненно, улучшит податливость больных терапии. Однако кроме этих основных требований, может быть высказан ряд добавочных пожеланий, которые дополнительно улучшат податливость больных терапии, наиболее важными из них являются хорошая местная толерантность к лекарственному средству и облегчение его введения.
Хорошая местная толерантность означает минимальную чувствительность и воспаление в месте инъекций, облегчение введения лекарственного средства зависит от размера иглы и продолжительности времени, необходимого для введения дозы конкретного лекарственного средства. Кроме того, препарат замедленного всасывания должны быть устойчивыми и иметь срок годности при нормальных условиях, по меньшей мере, 2 года.
Исследования, направленные на создание эффективного, хорошо переносимого препарата длительного или замедленного действия (замедленного всасывания) на основе сложного эфира алкановой кислоты 9-гидроксирисперидона, который удовлетворяет вышеуказанным требованиям, привели к обнаружению того, что фармацевтическая композиция, подходящая в качестве препарата замедленного всасывания для внутримышечного или подкожного введения, должна содержать:
1) в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сложного эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу:
о
или его соли или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где R представляет собой неразветвленный С9-19-алкильный радикал; и
2) фармацевтически приемлемый носитель; и она отличается тем, что фармацевтически приемлемым носителем является вода и в ней суспендирован активный ингредиент.
Неожиданно было обнаружено, что водные суспензии сложных эфиров С1О-2о-алкановых кислот 9-гидроксирисперидона (где R представляет собой неразветвленный С9-19-алкильный радикал) являются сравнимыми с соответствующими суспензиями в неводной среде и масляными суспензиями, и в некоторых отношениях они представляют собой по сравнению с ними гораздо лучшие препараты с точки зрения замедленности всасывания. Это явилось неожиданным, поскольку в данной области существует догмат, согласно которому препараты замедленного всасывания должны содержать липофильные лекарственные вещества, растворенные или суспендированные в липофильной среде. Поэтому до сих пор сложные эфиры С10-20алкановых кислот 9-гидроксирисперидона растворяли или суспендировали в маслах, подходящих для внутримышечного введения, в частности в кунжутном масле. С10-20-алкановые кислоты выбирают из группы, состоящей из декановой (каприновой), ундекановой, додекановой (лауриновой), тридекановой, тетрадекановой (миристиновой), пентадекановой, гексадекановой (пальмитиновой), гептадекановой, октадекановой (стеариновой), нонадекановой и эйкозановой кислот. Полагали, что вследствие ограниченной растворимости в воде, сложные эфиры следует суспендировать в маслах. Было найдено, что сложный эфир, имеющий С15 (пентадецильную) цепь и активный ингредиент, соответствующий пальмитату 9-гидроксирисперидона, является превосходным эфиром как с фармакокинетической точки зрения, так и с точки зрения толерантности.
Для дополнительного улучшения толерантности к лекарственному средству далее будут рассмотрены несколько суспензий с различным размером частиц пальмитата 9гидроксирисперидона в кунжутном масле, необязательно в присутствии моностеарата алюминия. Было установлено, что между суспензиями с малым и большим размером частиц пролекарства не существует значительной разницы. Присутствие моностеарата алюминия оказывало влияние только на вязкость препарата и на облегчение его введения. В еще одной серии экспериментов было обнаружено, что при уменьшении в препарате замедленного всасывания концентрации пролекарства толерантность к вводимому лекарственному препарату дополнительно улучшалась. Испытания показали, что поскольку масляные суспензии тяжело набираются в шприц, эксперименты начали осуществлять с применением менее вязких носителей, в частности с применением триглицерида со средней цепью (Miglyol™), и в противоположность существующему догмату, с применением в качестве носителя воды. Системная и местная толерантность к препаратам на основе Miglyol™ значительно меньше, чем к препаратам на основе кунжутного масла. Совершенно неожиданно было установлено, что водные суспензии пальмитата 9-гидроксирисперидона являются более эффективными, чем препараты на основе кунжутного масла. Они не обладают лишь соответствующей продолжительностью действия, но системная и местная толерантность к ним является приемлемой, и, кроме того, измененние фармакокинетических свойств в зависимости от индивидуальных особенностей больного является поразительно ограниченным.
Фармакокинетические свойства водных суспензий в соответствии с настоящим изобретением могут в ограниченной степени дополнительно зависеть от физико-химических свойств твердого пальмитата 9-гидроксирисперидона, например от размера частиц и формы кристаллов.
Водные композиции в соответствии с настоящим изобретением дополнительно содержат суспендирующий агент и смачивающее вещество и необязательно один или несколько консервантов, буфер и изотонизирующее средство. Некоторые ингредиенты могут одновременно выполнять две или несколько функций, например функцию консерванта и буфера, или функцию буфера и изотонирующего средства.
Суспендирующими агентами, подходящими для применения в водных суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, являются производные целлюлозы, например метилцеллюлоза, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и оксипропилметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, альгинаты, хитозан, декстраны, желатин, полиэтиленгликоли, полоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры. Натрийкарбоксиметилцеллюлозу предпочтительно применяют при концентрации от 0,5 до 2%, наиболее предпочтительно при концентрации 1% (вес./об.). Смачивающими веществами, подходящими для применения в водных суспензиях в соответствии с настоящим изобретением, являются полиоксиэтиленовые производные сложных эфиров сорбитана, например полисорбат 20 и полисорбат 80, лецитин, полиоксиэтиленовые и полиоксипропиленовые эфиры, деоксихолат натрия. Полисорбат 20 предпочтительно применяют при концентрации от 0,05 до 0,3%, более предпочтительно от 0,05 до 0,2%, наиболее предпочтительно при концентрации 0,1% (вес./об.).
Консерванты представляют собой противомикробные средства и антиокислители, которые можно выбрать из группы, состоящей из бензойной кислоты, бензилового спирта, бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола, хлорбутола, галлата, гидроксибензоата, EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), фенола, хлоркрезола, метакрезола, бензетонийхлорида, миристил-γпикколинхлорида, фенилацетата ртути и тимерозаля. В частности, бензиловый спирт можно использовать при концентрации до 2% (вес./об.), предпочтительно до 1,5% (вес./об.). Изотонирующими средствами являются, например, хлорид натрия, декстроза, маннит, сорбит, лактоза, сульфат натрия. Суспензии подходяще содержат от 1 до 10% (вес./об.) изотонирующего средства. Маннит предпочтительно применяют при концентрации от 2 до 7%, более предпочтительно около 5%. Для предотвращения флокуляции суспендированного сложного эфира и получения изотонической суспензии наиболее предпочтительно применяют один или несколько электролитов при концентрации от около 1 до около 3% (вес./об.), в особенности от около 1,5 до около 2% (вес./об.), поскольку ионы помогают избежать флокуляции. Кроме того, некоторые электролиты способны к буферированию водной суспензии. В особенности предпочтительным является применение смеси вторичного кислого фосфата натрия (безводного) (обычно около 0,9% (вес./об.) и моногидрата первичного кислого фосфата натрия (обычно около 0,6% (вес./об.), при этом получают изотонический, нейтральный раствор, который менее склонен к флокуляции суспензированного в нем сложного эфира.
В особенности желательным свойством инъецируемого препарата замедленного всасывания является облегчение его введения. В частности, такое введение (инъекция) должно осуществляться с применением иглы настолько тонкой и небольшой, насколько это возможно, и в течение максимально возможного короткого периода времени. Это можно осуществить путем поддержания вязкости водных суспензий настоящего изобретения ниже около 75 мРа-с, предпочтительно ниже 60 мРа-с. Водные суспензии с такой или меньшей вязкостью можно легко набрать в шприц (например, из ампулы) и ввести через посредство тонкой иглы (например иглы 21G 11/2, 22G 2 или 22G 1/4).
В идеале водные композиции в соответствии с настоящим изобретением, для сохранения минимального объема инъецируемого препарата и минимально возможного содержания других ингредиентов, должны содержать максимальную дозу пролекарства. В частности такая композиция будет содержать по весу в расчете на общий объем композиции:
a) от 3 до 20% (вес./об.) пролекарства;
b) от 0,05 до 0,2% (вес./об.) смачивающего вещества;
c) от 0,5 до 2% (вес./об.) суспендирующего агента;
d) до 2% (вес./об.) консервантов;
e) необязательно одно или несколько изотонирующих средств, достаточных для того, чтобы сделать композицию изотонической с помощью сыворотки; и
f) воды до 1 00%.
Водные суспензии в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены следующими известными в данной области способами приготовления суспензий, характеризующимися однородным смешиванием активного ингредиента с носителем.
Такой способ может включать стадии:
a) смешивания смачивающего вещества с водой;
b) добавления к смеси во время смешивания консерванта;
c) диспергирования в смесь во время смешивания суспендирующего агента;
d) необязательного растворения в смеси во время смешивания изотонирующего средства;
e) диспергирования в смесь во время смешивания активного ингредиента и последующей гомогенизации смеси.
Ввиду полезности 9-гидроксирисперидона для лечения ряда заболеваний, настоящее изобретение также относится к описанной здесь выше фармакологической композиции, применяемой в качестве лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению описанной здесь выше композиции для получения лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к способу лечения теплокровных, в особенности людей, страдающих от шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих расстройств, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой; способ включает введение терапевтически эффективного количества описанной здесь выше водной суспензии. Обычно такой препарат вводят примерно через каждые три недели или даже, если это возможно, с более продолжительными интервалами. Лекарственная доза обычно составляет от около 2 до 4 мг/кг массы тела.
Для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения приведены последующие примеры.
Экспериментальная часть
А. Получение пальмитата 9гидроксирисперидона
К раствору гексадекановой кислоты (1,54 г; 6 ммолей) в дихлорметане (140 мл) добавили Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид (1,39 г; 6,8 ммоля) и перемешали при комнатной температуре в течение 1 0 мин. К реакционной смеси добавили 9-гидроксирисперидон (2,13 г; 5 ммолей), затем 4-пирролидинопиридин (93 мг; 0,63 ммолей). Смесь перемешали при комнатной температуре в течение 3-х дней. К реакционной смеси добавили воду (200 мл) и три раза экстрагировали хлороформом (100 мл). Смешанные органические слои сушили (MgSO4), фильтровали и выпарили. Смесь растерли в порошок в диизопропиловом эфире (100 мл), фильтровали и перекристаллизовали в изопропаноле (60 мл), кристаллы отфильтровали и сушили, при этом получили пальмитат 9-гидроксирисперидона (2,67 г; 80,4%).
В. Примеры композиций
Каждый из нижеприведенных препаратов получили в соответствии со следующей методикой.
Смачивающее вещество смешали с водой при комнатной температуре и добавили консервант. При перемешивании в смесь диспергировали суспендирующий агент и при необходимости добавляли изотонирующее средство. Затем в перемешанную смесь диспергировали активный ингредиент и ее гомогенизировали и поместили в стерильные емкости. Все ингредиенты и вся аппаратура, применяемая во время приготовления водных суспензий, были стерильными. В нижеприведенных таблицах все концентрации приведены в % по весу в расчете на объем всего препарата [%(вес./об.)].
Препарат 1 (F1) пальмитат 9-гидроксирис- 15,6% (10% 9-гидроксиперидона* рисперидон) полисорбат 20 0,2% натрийкарбоксиметилцеллюлоза 30 мРа-с 2% бензиловый спирт 1,5% вода до 100% *Сложный эфир измельчили, но не просеяли. Физико-химические свойства F1 рН=6,52 вязкость=20 мРа-с осмомолярность=±21 0 мО см/кг
Препарат 2а, 2b и 2с (F2a, F2b, F2c) пальмитат 9-гидроксирис- 7,8% (5% 9-гидроксирисперидона* полисорбат 20 натрийкарбоксиметилцеллюлоза 30 мРа-с бензиловый спирт маннит вода до перидон)
0,1%
2%
1,5%
2%
100% *Сложный эфир измельчили и разделили путем просеивания на три фракции:
F2a (размер частиц<10 рм) вязкость=19 мРа-с
F2b (10 рм<размер частиц<30 рм) вязкость=29 мРа-с
F2c (размер частиц>30 рм) вязкость=32 мРа-с рН=6,86 осмомолярность=±280 мО см/кг
Препарат 3 а, 3b и 3 с (F3a, F3b, F3c) пальмитат 9-гидроксирис- 15,6% (10% 9-гидроксиперидона* полисорбат 20 натрийкарбоксиметилцеллюлоза 30 мРа-с бензиловый спирт маннит вода до рисперидон)
0,2%
1%
1,5%
2%
100% *Сложный эфир измельчили и путем просеивания разделили на три фракции:
F3a (размер частиц<10 рм)
F3b (10 рм<размер частиц<30 рм)
F3c (размер частиц>30 рм) вязкость=±60 мРа-с вязкость=±60 мРа-с вязкость=±60 мРа-с рН=6,74 осмомолярность=±280 мО см/кг
Препарат 4 (F4) пальмитат 9 гидроксирис- 7,8% (5% 9-гидроксиперидона* рисперидон) полисорбат 20 0,2% натрийкарбоксиметилцеллюлоза 30 мРа-с 1% бензиловый спирт (для парентерального введения) 1,5% безводный вторичный кислый фосфат натрия 0,9% моногидрат первичного кислого фосфата 0,6% вода до 1 00% * Сложный эфир измельчили и просеяли с применением соответствующих стандартных сит, при этом активный ингредиент имел следующий гранулометрический состав:
90% частиц (по объему)>0,5 цм
50% частиц (по объему)>5 цм
10% частиц (по объему)>15 цм
Эфир стерилизовали путем облучения дозой 25 кГу90 Y и смешали с растворителем (фильтровали через 0,22 цм мембранный фильтр и подвергли обработке в автоклаве в течение 30 мин при 121 °С) в стерильных условиях.
рН=7 вязкость=±10 мРа-с осмомолярность=±450 мО см/кг Введение с помощью шприца с размером иглы 22G 11/4 не вызывало проблем.
Препараты 5а, 5b и 5с (F5a, F5b, F5c)
F5a F5b F5c
Пальмитат 9-гидроксирисперидона 15,6% 23,4% 31,2%
полисорбат 20 0,2% 0,2% 0,3%
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза 30 мРа-с 1% 1% 0,5%
бензиловый спирт (для парентерального введения) 1,5% 1,5% 1,5%
безводный вторичный кислый фосфат натрия 0,9% 0,9% 0,9%
моногидрат первичного кислого фосфата натрия 0,6% 0,6% 0,6%
вода до 100% 100% 100%
рН=7 7 7 7
вязкость (мРа-с) 12 16 16
осмомолярность (мО см/кг) ±450 ±450 ±450
С помощью шприца с размером иглы 22G 11/4 ОК ОК ОК
С. Примеры фармакологических испытаний
С1. Фармакологическое испытание F1 и аналогичных масляных препаратов
Четырем гончим собакам с применением иглы 21G внутримышечно ввели дозу F1, равную 2,5 мг/кг массы тела. В таком же эксперименте применяли подобный препарат на основе Miglyol™ (Fa) и на основе кунжутного масла (Fp), а также суспензию, содержащую деканоат 9-гидроксирисперидона в кунжутном масле (Fy). С применением иглы 21 G ввели также препарат Miglyol™, а оба препарата на основе кунжутного масла ввели с применением иглы 19G. Из экспериментальных данных рассчитали следующие фармакокинетические препараты:
C '—max Шах AUCo-672 ч С '—среди. С672 ч
(нг/мл) (ч) (нг-ч/мл) (нг/мл) (нг/мл)
F1 54,6 (±7,3) 276 (±80) 18210(±1350) 27,1 8,8 (±4,7)
Fa 86,5 (±33,2) 234 (±82) 22082 (±6319) 32,9 2,5 (<2,0-7,8)
FP 21,9 (±9,4) 210 (±84) 7054 (±3489) 10,5 4,2 (<2,0-6,5)
Fy 33,1 (±18,2) 132 (±42) 13875(±6208) 20,6 12,0 (±5,6)
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (10)

1 ) в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество сложного эфира жирной кислоты 9-гидроксирисперидона, имеющего формулу:
или его соли, или стереоизомера или стереоизомерной смеси, где R представляет собой неразветвленный С9-19-алкильный радикал; и
1 . Фармацевтическая композиция, пригодная в качестве депо-препарата для внутримышечного или подкожного введения, содержащая:
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что R представляет собой неразветвленную C1 5цепь (пентадецильную) и активным ингредиентом является пальмитат 9-гидроксирисперидона.
2) фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемым носителем является вода и в ней суспендирован активный ингредиент.
3. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что композиция дополнительно содержит суспендирующий агент и смачивающее вещество и необязательно один или несколько ингредиентов, выбранных из консерванта, буфера и изотонирующего средства.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что суспендирующим агентом является натрийкарбоксиметилцеллюлоза и смачивающим веществом является полисорбат 20.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что консервантом является бензиловый спирт и изотонирующим средством является маннит или фосфатный буфер.
6. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что имеет вязкость менее 75 мРаю.
7. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что содержит по весу в расчете на общий объем композиции:
a) от 3 до 20% (вес./об.) пролекарства;
b) от 0,05 до 0,2% (вес./об.) смачивающего вещества;
c) от 0,5 до 2% (вес./об.) суспендирующего агента;
d) до 2% (вес./об.) консервантов;
e) необязательно одно или несколько изотонирующих средств, достаточных для того, чтобы сделать композицию изотонической с помощью сыворотки; и
f) воды до 100%.
8. Способ приготовления фармацевтической композиции по одному любому из пп.1-7, отличающийся тем, что осуществляют однородное смешивание активного ингредиента с носителем.
9. Способ по п.8, включающий стадии:
a) смешивания смачивающего вещества с водой;
b) добавления к смеси во время смешивания консерванта;
c) диспергирования в смесь во время смешивания суспендирующего агента;
d) необязательного растворения в смеси во время смешивания изотонирующего средства;
e) диспергирования в смесь во время смешивания активного ингредиента и последующей гомогенизации смеси.
10. Применение композиции по одному любому из пп.1-7 для получения лекарственного средства для лечения шизофрении, психозов нешизофренического происхождения, поведенческих расстройств, связанных с нейродегенеративными нарушениями, например со слабоумием, поведенческих нарушений, связанных с задержкой психического развития и аутизмом, биполярным маниакальным синдромом, депрессией и тревогой.
EA199800531A 1996-05-20 1997-05-12 Водные суспензии сложных эфиров жирной кислоты 9-гидроксирисперидона EA000536B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96201429 1996-05-20
PCT/EP1997/002504 WO1997044039A1 (en) 1996-05-20 1997-05-12 Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800531A1 EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
EA000536B1 true EA000536B1 (ru) 1999-10-28

Family

ID=8224016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800531A EA000536B1 (ru) 1996-05-20 1997-05-12 Водные суспензии сложных эфиров жирной кислоты 9-гидроксирисперидона

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6077843A (ru)
EP (1) EP0904081B1 (ru)
JP (1) JP3274687B2 (ru)
KR (1) KR100358373B1 (ru)
CN (1) CN1093762C (ru)
AR (1) AR007194A1 (ru)
AT (1) ATE208619T1 (ru)
AU (1) AU715572B2 (ru)
BG (1) BG62684B1 (ru)
BR (1) BR9706824B8 (ru)
CA (1) CA2236691C (ru)
CY (2) CY2270B1 (ru)
CZ (1) CZ291284B6 (ru)
DE (2) DE122011100027I1 (ru)
DK (1) DK0904081T3 (ru)
EA (1) EA000536B1 (ru)
EE (1) EE03594B1 (ru)
ES (1) ES2167745T3 (ru)
FR (1) FR11C0035I2 (ru)
HK (1) HK1017852A1 (ru)
HR (1) HRP970276B1 (ru)
HU (2) HU224025B1 (ru)
ID (1) ID16927A (ru)
IL (1) IL124551A (ru)
LU (1) LU91842I2 (ru)
MX (1) MX9804816A (ru)
MY (1) MY126302A (ru)
NO (2) NO315931B1 (ru)
NZ (1) NZ330369A (ru)
PL (1) PL188309B1 (ru)
PT (1) PT904081E (ru)
SI (1) SI0904081T1 (ru)
SK (1) SK284013B6 (ru)
TR (1) TR199800923T2 (ru)
TW (1) TW487572B (ru)
UA (1) UA61898C2 (ru)
WO (1) WO1997044039A1 (ru)
ZA (1) ZA974331B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA72189C2 (ru) * 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Водные суспензии субмикронной формы эфиров 9-гидроксирисперидона жирных кислот
AU753278B2 (en) * 1998-02-25 2002-10-10 Abbott Laboratories Butorphanol sustained release formulations
WO2000010572A1 (en) * 1998-08-18 2000-03-02 Sepracor Inc. Use of hydroxyrisperidone for the manufacture of a medicament for the treatment and prevention of psychoses, emesis and symptoms of withdrawal from alcohol and nicotine
EP1169024B1 (en) 1999-03-31 2005-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Pregelatinized starch in a controlled release formulation
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
PT1783118E (pt) * 2000-08-14 2008-08-19 Teva Pharma Preparação de risperidona
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
BR0313139A (pt) * 2002-07-29 2005-07-05 Alza Corp Métodos e formas de dosagem para fornecimento controlado de paliperidona
US20050232995A1 (en) 2002-07-29 2005-10-20 Yam Nyomi V Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
ATE411797T2 (de) 2003-10-23 2008-11-15 Otsuka Pharma Co Ltd Sterile injizierbare aripiprazol-formulierung mit kontrollierter freisetzung und verfahren
US8221778B2 (en) 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
ES2245252B1 (es) * 2004-06-15 2007-03-01 Farmalider, S.A. Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
US20080214808A1 (en) 2005-04-25 2008-09-04 Thomas Frederik Ernestine Spittaels Preparation of Aseptic 3-[2-[4-((6-Fluoro-1,2-Benzisoxazol-3-Yl)-1-Piperidinyl]-6,7,8,9-Tetrahydro-9-Hydroxy-2-Methyl-4H-Pyrido[1,2-a]Pyrimidin-4-One Palmitate Ester
PL116330U1 (en) 2005-10-31 2007-04-02 Alza Corp Method for the reduction of alcohol provoked rapid increase in the released dose of the orally administered opioide with prolonged liberation
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
DK2154138T3 (en) * 2007-04-19 2015-11-02 Youxin Li Novel compounds for the treatment of psychotic disorders, methods of preparation and uses thereof
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US20090076035A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched paliperidone
EP2234617B1 (en) * 2007-12-19 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica NV Dosing regimen associated with long acting injectable paliperidone esters
US20090209757A1 (en) * 2008-01-10 2009-08-20 Santiago Ini Processes for the preparation and purification of paliperidone palmitate
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
CN104248623B (zh) 2008-09-04 2020-04-03 安米林药品有限责任公司 使用非水性载体的持续释放制剂
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
AU2010313290A1 (en) 2009-10-30 2012-05-17 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimen associated with long-acting injectable paliperidone esters
WO2011074017A1 (en) * 2009-12-17 2011-06-23 Alkem Laboratories Ltd. A novel process for the preparation of paliperidone
TWI577377B (zh) 2010-09-16 2017-04-11 Ｖｉｉｖ醫療保健公司 醫藥組合物
CA2814840C (en) 2010-10-18 2018-08-28 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Sustained-release formulation for injection
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2012164582A1 (en) 2011-05-31 2012-12-06 Ramamohan Rao Davuluri Preparation of 3-[2-[4-((6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-l-piperidinyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4h-pyrido[ 1, 2-a]-pyrimidin-4-one (paliperidone) and paliperidone palmitate.
WO2013046225A2 (en) * 2011-08-10 2013-04-04 Glenmark Generics Limited Process for the preparation of paliperidone palmitate
CN102993200B (zh) * 2011-09-10 2016-02-03 鲁翠涛 帕潘立酮氨基酸酯及其制备方法
CA2891122C (en) 2012-11-14 2021-07-20 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
ES2967585T3 (es) 2015-04-07 2024-05-03 Janssen Pharmaceutica Nv Régimen de dosificación para dosis olvidadas para ésteres de paliperidona inyectables de acción prolongada
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法
PT4025188T (pt) 2020-11-30 2024-02-29 Janssen Pharmaceutica Nv Regimes de administração associados a formulações injetáveis de paliperidona de libertação prolongada
CA3203015A1 (en) 2020-11-30 2022-06-02 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations
US11666697B2 (en) 2020-11-30 2023-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for ensuring resuspension of paliperidone palmitate formulations
FI4025187T3 (fi) 2020-11-30 2024-02-13 Janssen Pharmaceutica Nv Pitkävaikutteisiin injektoitaviin paliperidoniformulaatioihin liittyviä annosteluohjelmia
HUP2100259A1 (hu) 2021-07-07 2023-01-28 Richter Gedeon Nyrt Cariprazine tartalmú szabályozott hatóanyag-leadású injekciós készítmények
WO2023021008A1 (en) 2021-08-20 2023-02-23 Janssen Pharmaceutica Nv Dosing regimens associated with extended release paliperidone injectable formulations

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5254556A (en) * 1988-11-07 1993-10-19 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
CA2000786C (en) * 1988-11-07 1999-01-26 Cornelus G. M. Janssen 3-piperidinyl-1,2-benzisoxazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
TW376319B (en) * 1993-04-28 1999-12-11 Janssen Pharmaceutica Nv Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine
CA2176716C (en) * 1993-11-19 2009-04-07 Ramstack, J. Michael Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5650173A (en) * 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
KR100354270B1 (ko) * 1993-11-19 2003-02-11 알커메스 컨트롤드 테라포이틱스 인코퍼레이티드 Ii 마이크로캡슐화된3-피페리디닐-치환된1,2-벤즈이속사졸및1,2-벤즈이소티아졸
WO1996039405A1 (en) * 1995-06-06 1996-12-12 Hoechst Marion Roussel, Inc. Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and- benzisothiazoles as antipsychotic agents
US5792477A (en) * 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent

Also Published As

Publication number Publication date
SK62098A3 (en) 2000-04-10
NO315931B1 (no) 2003-11-17
AU715572B2 (en) 2000-02-03
IL124551A (en) 2001-08-26
KR100358373B1 (ko) 2003-02-11
SI0904081T1 (en) 2002-04-30
NO981984L (no) 1998-11-19
CY2270B1 (en) 2003-07-04
DK0904081T3 (da) 2002-02-25
HUS1100013I1 (hu) 2017-03-28
EE9800136A (et) 1998-10-15
EE03594B1 (et) 2002-02-15
WO1997044039A1 (en) 1997-11-27
UA61898C2 (en) 2003-12-15
ID16927A (id) 1997-11-20
EP0904081B1 (en) 2001-11-14
DE122011100027I1 (de) 2011-11-17
BG62684B1 (bg) 2000-05-31
KR19990067603A (ko) 1999-08-25
PL188309B1 (pl) 2005-01-31
HUP9901319A3 (en) 1999-11-29
HRP970276A2 (en) 1998-04-30
US6077843A (en) 2000-06-20
CA2236691C (en) 2007-01-02
CZ140198A3 (cs) 1999-04-14
TW487572B (en) 2002-05-21
PL327995A1 (en) 1999-01-04
HK1017852A1 (en) 1999-12-03
FR11C0035I1 (ru) 2011-07-10
CN1093762C (zh) 2002-11-06
NZ330369A (en) 2000-04-28
MX9804816A (es) 1998-10-31
SK284013B6 (sk) 2004-08-03
ATE208619T1 (de) 2001-11-15
CZ291284B6 (cs) 2003-01-15
NO2011015I2 (no) 2013-03-11
CY2011011I2 (el) 2016-12-14
JP3274687B2 (ja) 2002-04-15
JP2000513718A (ja) 2000-10-17
EP0904081A1 (en) 1999-03-31
BR9706824B8 (pt) 2015-02-18
PT904081E (pt) 2002-04-29
HUP9901319A2 (hu) 1999-08-30
CY2011011I1 (el) 2016-12-14
BR9706824A (pt) 1999-03-23
NO981984D0 (no) 1998-04-30
AR007194A1 (es) 1999-10-13
DE69708284T2 (de) 2002-07-25
CA2236691A1 (en) 1997-11-27
TR199800923T2 (xx) 1999-09-21
HRP970276B1 (en) 2002-04-30
LU91842I2 (fr) 2011-09-20
MY126302A (en) 2006-09-29
DE69708284D1 (de) 2001-12-20
FR11C0035I2 (fr) 2013-08-16
EA199800531A1 (ru) 1998-12-24
BG102443A (en) 1999-06-30
AU2955997A (en) 1997-12-09
CN1206347A (zh) 1999-01-27
HU224025B1 (hu) 2005-05-30
NO2011015I1 (no) 2011-09-19
ZA974331B (en) 1998-11-19
IL124551A0 (en) 1998-12-06
ES2167745T3 (es) 2002-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000536B1 (ru) Водные суспензии сложных эфиров жирной кислоты 9-гидроксирисперидона
EP1523335B1 (en) Injectable depot formulation comprising crystals of iloperidone
EP2827866B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising benzyl alcohol
US10004807B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters
BG64747B1 (bg) Фармацевтичен състав на 9-хидроксирисперидон мастнокиселинен естер
US20050101517A1 (en) Novel testosterone ester formulation for human use
KR20040018380A (ko) 피렌제핀 안약 겔제
CZ240297A3 (cs) Transdermální přípravek
US20230248732A1 (en) Dosage regimen of paliperidone palmitate extended-release injectable suspension
US6680067B2 (en) Controlled-release pharmaceutical preparation containing nalbuphine and a process for preparing the same
US20050158371A1 (en) Novel external agent
US20220370359A1 (en) Fulvestrant pharmaceutical composition, preparation method therefor, and application thereof
WO2022105720A1 (zh) 一种格列本脲的药物组合物及其制备方法
SK847488A3 (en) Process for producing of cyclosporine a

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU