MXPA03001337A - Preparacion de risperidona. - Google Patents
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Abstract
La presente invencion se dirige a formas nuevas de risperidona, designadas Forma A, Forma B, Forma E. Tambien se revelan los metodos para su preparacion. La presente invencion ademas se relaciona con procesos para realizar risperidona. Tambien se revelan en la presente composiciones farmaceuticas que contienen las nuevas formas de risperidona y metodos de uso.
Description
PREPARACION DE RISPERIDONA
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se relaciona con las formas polimórficas nuevas de risperidona. Además, dicha presente invención se relaciona con métodos de preparación de formas polimorfas de risperidona.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
RISPERDAL® (risperidona) es un agente antipsicópata que pertenece a una nueva clase química, los derivados de benzisoxazole . La designación química es 3 - [2- [4-6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-il) -1-piperidinil] etil] -6,7,8, 9-tetrahidro-2-metil -4 H-pirido[l, 2 -alpirimidin-4 -ona .
La Patente US Número 4.804.663, cuyos contenidos se incorporan por referencia, describe una síntesis de risperidona. La misma puede ser preparada por condensación de los dos
siguientes intermedios, 6 - fluor-3 - (4 -piperidin l ) -1 , 2 -benziaoxazol (Compuesto 1) y 3 - (2 -cloroetil ) - 6 , 7 , 8 , 9 -tetrahidro-2 -metil-4H-pirido [1 , 2 -a] irimidin-4 -ona (Compuesto II) en dimetilformamida (DMF) en condiciones básicas (Na 2C03 o K2C03) con una cantidad catalítica de yodo de potasio (Kl) . El producto de risperidona cruda (III) se cristaliza desde una mezcla de DMF e isopropanol con un rendimiento total de 46%.
(I) 6-fluor-3- (4-piperidinil) -1, 2 -benzisoxazol
(II) 3- (2 -cloroetil) -6,7,8, 9-tetrahidro-2 -metil -4H-pirido [1,2-a] irimidin-4 -ona
(III) risperidona El polimorfiamo es el suceso de diferentes formas cristalinas de un único compuesto y es una propiedad de algunos compuestos y sus complejos. De tal manera, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, y cada polimorfo puede tener propiedades físicas diferentes. Además, un compuesto único puede dar nacimiento a una variedad de formas polimorfas donde cada forma posee propiedades diferentes y distintivas, como por ejemplo, diferentes perfiles de solubilidad, diferentes temperaturas de punto de ebullición y/o diferentes picos de difracción por rayos x. Dado que la solubilidad de cada polimorfo puede variar, identificar la existencia de polimorfos farmacéuticos es esencial para proporcionar farmacéuticos con perf iles de solubilidad predicables. Se considera necesario investigar todas las formas en estado sólido de una droga, incluyendo formas polimórficas , y determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma polimorfa. Las formas polimorfas de un compuesto pueden distinguirse en un laboratorio mediante espectroscopia de difracción de rayos x y mediante otros métodos como por ejemplo, espectrometría infrarroja. Para un repaso general de polimorfos y solicitudes f rmacéuticas de polimorfos, vé ase G.M. Wall, Pharm Manuf. 3,33 (1986); J.K. Halebian y W.McCrone, J. Pharm. Sci . , 58,911 (1969); y J.K. Haleblian, J. Pharn . Sci., 64, 1269 (1975), las cuales se incorporan en la presente por referencia.
EXTRACTO DE LA INVENCION
Un objetivo de la presente invención es proporcionar métodos más eficaces y rápidos para la preparación de risperidona pura. Hemos descubierto que la síntesis de risperidona desde los compuestos I y II puede realizarse en acetonitrilo e isopropanol, sin utilizar DMF , para propo rcionar un rendimiento mayor y mejorado de aproximadamente 75%.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona desde los dos siguientes intermedios, 6-fluoro-3- (4-piperidinil) -1, 2-benzisoxazole (Compuesto I) y 3 (2 -cloroetil) -6, 7, 8, 9- tetrahidro-2 -metil -4H piridol [l,2a]pirimidin-4-ona (Compuesto II) en acetonitrilo.
También se ha descubierto que risperidona cruda puede ser eficazmente cristalizada en un alto rendimiento desde un alcohol, por ejemplo, isopropanol, butanol , etanol, o me anol ; o desde cetona, por ejemplo, acetona o etil metil acetona, sin la necesidad de usar DMF, que es perjudicial para los seres humanos y es un solvente muy difícil de remover.
Los polimorfos de risperidona se mencionan en el Summary Basis of Approval (SBA) de New Drug Application 20 -272 y 20-588, sin embargo el SBA no los identifica mediante métodos reconocidos de identificación de estructural cristalina como la difracción por rayos x.
La presente invención además proporciona formas de risperidona diseñadas Forma A, Forma B y Forma E.
La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de risperidona que comprende reactivar el Compuesto I con el Compuesto II para formar risperidona cruda (III) en un solvente selección ado desde el grupo que consiste de acetonitrilo, isopropanol, metil etil cetona e isobutanol .
En otra incorporación, la risperidona cruda es recristalizada desde un alcohol; una mezcla de alcoholes; una mezcla de agua y alcohol; o una forma de cetona, por ejemplo, acetona. En otra incorporación, el alcohol es seleccionado desde el grupo que consiste de metanol , etanol, isopropanol, propanol, butanol, sec -butanol, iso -butanol y t -butanol . En otra incorporación el alcohol es iso -butanol. En otra incorporació n, la cetona es acetona. En otra incorporación la acetona es metil etil cetona.
La presente invención además proporciona risperidona Forma A que se caracteriza por los picos de difracción por rayos x de 14,2 0,2, 21,3 0,2 grados dos teta. La presente inve nción además proporciona risperidona Forma A además caracterizada por picos de difracción de rayos x de 10, 6 ±0,2; 11,4+0,2; 16,4±0,2; 18,9±0,2; 19,9±0,2; 22,5 +0,2; 23,3 ±0,2; 25,4 ±0,2; 27,6 ±0,2; 29,0 +0,2 grados dos teta,
La presente invención además prop orciona un polimorfo de risperidona que se caracteriza por un modelo de difracción de rayos x sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
La presente invención además proporciona risperidona Forma B que se caracteriza por picos de difracción de rayos x 14,0±0,2 y 21,7±0,2 grados dos teta.
La presente invención además proporciona un polimorfo de risperidona que se caracteriza por un modelo de difracción de rayos x sustancialmente como se muestra en la Figura 2.
La presente invención además proporciona risperidona Forma B que se caracteriza por picos de difracción de rayos x 10,8 ±0,2;
11,9±0,2; 12,6±0,2; 14,0 0,2; 17,5+0,2; 18,3±0,2; 19,9+0,2; 21, 0± 0,2; 21, 7± 0,2 grados dos teta.
La presente invención además proporciona risperidona Forma E que se caracteriza por picos de difracción de rayos x 16,5 ±0,2 y 21,7±0,2 grados dos teta.
La presente invención además proporciona risperidona Forma E que se caracteriza por picos de difracción de rayos x 16,5 ±0,2; 12,6±0,2; 21,7±0,2; 15,6±0,2; 17,0+0,2; 18,4±0,2; 19,1±0,2; 21,3+ 0,2; 24,0±0,2; 24,9±0,2; 27,0±0,2 grados dos teta.
La presente invención además proporciona un polimorfo de risperidona que se caracteriza por un modelo de difracción de rayos x sustancialmente como se muestra en la Figura 3.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma B que comprende los pasos de disolver risperidona en un alcohol soluble en agua que tiene de 1 a 4 átomos de carbono donde la proporción de risperidona al alcohol es de 1:7,5 a 1:9 a proximadamente , agregando agua para facilitar la precipitación, y separar la risperidona Forma B.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma B que comprende los pasos de disolver risperidona en cloroformo, agrega ndo ciclohexano o hexano para facilitar la precipitación, y separar la risperidona Forma B .
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma B que comprende los pasos de disolver risperidona en una solución acuosa de HCI, agregando una solución acuosa de Na2C03; y separando la risperidona Forma B.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma A que comprende los pasos de disolver risperidona en un solvente orgánico seleccionado d esde el grupo que consiste de dimetilformamida, tetrahidrofuran, acetona, benceno, etil metil cetona, n -butanol, metanol, isopropanol, etanol puro, acetonitrilo, tolueno, dimetil sulfóxido, isobutanol, y acetato de etilo o mezclas de los mismos, calentando el solvente al reflujo; enfriando el solvente para facilitar la precipitación y separando la risperidona Forma A.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma A que comprende los pasos de disolver risperidona en diclorometano, agregando ciclohexano o hexano para facilitar la precipitación, y separar la risperidona Forma A.
La presente invención proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma A que comprende los pasos de: calentar la risperidona Forma B a una temperatura de 25°C a 80°C aproximadamente durante un tiempo suficiente como para inducir a la formación de risperidona Forma A; y separar risperidona Forma A. En otra incorporación, el calentamiento tiene lugar bajo presión reducida o a presió n atmosférica. En otra incorporación, la temperatura es de 80°C. En otra incorporación, el tiempo de calentamiento es de 15 a 20 horas aproximadamente.
La presente invención además proporciona un proceso para la preparación de risperidona Forma E que comp rende los pasos de disolver risperidona en isopropanol donde la proporción de risperidona a isopropanol es de 1:12 aproximadamente agregando agua para facilitar la precipitación; y separando risperidona Forma E.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS
La Figura 1 es un espectro de difracción de polvo de rayos x característico de risperidona Forma A.
La Figura 1 es un espectro de difracción de polvo de rayos x característico de risperidona Forma B.
La Figura 1 es un espectro de difracción de polvo de rayos x característico de risperidona Forma E.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Síntesis de Risperidona.
La presente invención proporciona nuevos procesos para la preparación de risperidona desde los dos siguientes intermedios, 6-fluor-3- (4-piperidinil) - 1 , 2 -benzisoxazol (1) y 3 - (2 -cloroetil ) 6,7,8, 9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1, 2-a] irimidin-4 -ona (II) utilizando acetonitrilo , isopropanol, isobutanol, o metil etil cetona como solvente, que elimina la necesidad de usar DMF como solvente. Mediante los método s de la presente invención, la risperidona se prepara agregando 3 - (2 -cloroetil ) -6 , 7 , 8 , 9 tetrahidro-2-metil-4H-pirido [1, 2-a] pirimidin-4 -ona (Compuesto II o "el derivado de cloro); 6 -fluor-3- (4-piperidinil) -1 , 2-benzisoxazol (Compuesto 1 o "derivado de piperi dina") ; carbonato de sodio, yodo de potasio (66mg) en un frasco que contiene el solvente isopropanol, acetonitrilo ; metil etil cetona o iso butanol . Preferentemente, el Compuesto I y el Compuesto II se encuentran en una proporción de 1:1 aproximadamente. Luego la mezcla de la reacción se calienta por métodos conocidos en la materia, como por ejemplo, colocar el frasco en un baño de aceite que se caliente a 60°C/ 85°C aproximadamente, luego se permite que mezcla de la reacción se ponga al reflujo durante u n tiempo suficiente para completar la formación de risperidona, durante 9 horas durante la noche aproximadamente. Preferentemente, la mezcla de la reacción se calienta a 60°C a 67°C aproximadamente. Preferentemente la reacción se calienta durante aproximadamente 9 horas cuando el solvente es isopropanol. Preferentemente la mezcla de la reacción se caliente durante la noche cuando el solvente es metil etil cetona o iso - butanol . Preferentemente la reacción se caliente durante aproximadamente 17 horas cuando el solvente es acetonitrilo. Cuando se completa la reacción, la mezcla se enfria mediante métodos conocidos en la materia para inducir la precipitación de risperidona.
La risperidona precipitada resultante se filtra y el material filtrado se lava en el fi ltro con una pequeña cantidad de isopropanol, acetona o una mezcla de acetona agua. El material filtrado entonces se hace pasta, se filtra y fácilmente se seca mediante métodos convencionales para proporcionar risperidona cruda en un rendimiento de aprox imadamente 63 a 74%. El presente método elimina el difícil método de quitar DMF desde la risperidona cruda.
La presente invención además se relaciona con nuevos procesos para la recristalización de risperidona cruda desde: un alcohol como metanol, etanol , isopropanol, propanol, butanol, sec- butanol y t -butanol; una mezcla de alcoholes que contienen cualquier combinación de. Metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, sec- butanol y t -butanol; o una mezcla de agua y alcohol donde el alcohol es uno o más de los siguientes alcoholes, metanol, etanol, isopropanol, propanol, butanol, sec - butanol y t-butanol. La presente recristalización elimina el difícil de quitar y potencialmente dañino solvente DMF. Preferentemente, el solve2nte es isopropanol. Median te los métodos de la presente invenc2ión, la risperidona cruda es recristalizada disolviendo la risperidona cruda en un solvente que está caliente. Preferentemente el solvente se calienta al reflujo. Preferentemente la risperidona cruda y el solvente se en cuentran en una proporción de 10 a 15 aproximadamente, más preferentemente la proporción es de 11 a 13, más preferentemente de 11,5 a 12,5 aproximadamente. Preferentemente el solvente es isopropanol . La mezcla caliente luego se filtra y se enfría donde la risperidona purificada se precipita. La mezcla se filtra mediante métodos convencionales para proporcionar risperidona pura con una pureza de 99,7 a 99,8% aproximadamente. El rendimiento total del presente método de síntesis y recristalización de risperido na es de 60 a 63% aproximadamente.
La presente invención además proporciona nuevos procesos de rescritalización de risperidona cruda desde el solvente que es una cetona, como por ejemplo, acetona. La presente recristalización elimina el uso del difícil de quitar y potencialmente dañino solvente DMF. Preferentemente el solvente es acetona. Mediante los métodos de la presente invención, la risperidona cruda es recristalizada disolviendo la risperidona cruda en cetona que está caliente. Preferentemente la cet ona se calienta al reflujo. Preferentemente la risperidona cruda y el solvente se encuentran en una proporción de 25 a 40 aproximadamente, más preferentemente la proporción es de 28 a 32 aproximadamente. Preferentemente el solvente es acetona. La mezcla caliente luego se filtra y se enfría donde la risperidona purificada se precipita. La mezcla se filtra mediante métodos convencionales para proporcionar risperidona pura con una pureza de 99,7 a 99,8% aproximadamente. El rendimiento total del presente método de síntesis y recristalización de risperidona es de 60 a 63% aproximadamente.
Risperidona Forma A
La presente invención además se relaciona con una forma nueva cristalina de risperidona desde la designada Forma A y los procesos para la realización de ri speridona Forma A. La risperidona Forma A se caracteriza por picos fuertes de difracción de rayos x de 14,2±2,2 y 21,3±0,2 grados dos teta y picos de intensidad media de 10,6 ±0,2; 11, 4 ±0,2; 16, 4 ±0,2; 18,9+ 0,2; 19,2+0,2; 22,5±0,2; 23,3±0,2; 27,6±0,2; 25,4±0,2 y 29,0±0,2 grados dos teta.
Otro aspecto de la presente invención es un método para la preparación de risperidona Forma A. En el método para la preparación de risperidona Forma A, la risperidona Forma A es cristalizada desde risperidona a temperatura de reflujo de un solvente orgánico cono por ejemplo, D F, tetrahidrofuran (THF) , acetona, benceno, etil metil cetona, n -butanol, metanol, isopropanol, etanol puro, acetonitrilo, tolueno, sulfóxido de dimetilo (DMSO) , iso -butanol o acetato de etilo. Median te los métodos de la presente invención, se agrega risperidona en una mínima cantidad de solvente orgánico calentando la mezcla para facilitar la disolución de la risperidona. Cuando se completa la disolución de la risperidona, la solución se deja enfriar a temperatura ambiente para inducir la disolución de la risperidona Forma A, Luego de que la solución ha alcanzado temperatura ambiente, se enfría además en una balde con hielo y se filtra para separar la risperidona Forma A. En el Ejemplo 11 y en la Tabla 1 se listan los volúmenes adecuados del solvente requerido para los presentes métodos.
Otro aspecto de la presente invención es un método para preparar risperidona Forma A; o una mezcla de risperidona Forma A ? otras formas de risperidona, incluyendo ris peridona Forma B, disolviendo risperidona en diclorometano y agregando ciclohexano o hexano para inducir la precipitación. Mediante los métodos de la presente invención, la risperidona se disuelve en diclorometano en una proporción de 1 a 9 aproximadamente . Luego se agrega hexano o ciclohexano hasta que se forma una dispersión nublosa. La risperidona Forma A luego se separa mediante filtración.
Otro aspecto de la presente invención es un método para la preparación de risperidona Forma A calentando risperid ona Forma B. Mediante los métodos de la presente invención, la risperidona Forma A se prepara calentando risperidona Forma B, o una mezcla de risperidona Forma A y B a temperaturas mayores a temperatura ambiente, preferentemente a 80°C aproximadamente, baj o, ya sea, presión atmosférica o presión reducida, durante un periodo de varios minutos o horas, preferentemente de 16 a 20 horas. Otra incorporación del presente método para preparar risperidona Forma A es calentar risperidona Forma B, o una mezcla de ris peridona Forma B y risperidona Forma A a 80 °C durante la noche, bajo presión atmosférica o reducida, y separando los cristales resultantes de risperidona Forma A. Un método alternativo de preparación de risperidona Forma ? calentando risperidona Forma B incluye, calentar risperidona Forma B en un calorimetro de escaneo preferencial , en un promedio de 5 a 20 grados por minuto, para dar como resultado risperidona Forma A.
Risperidona Forma B
La presente invención además se relaciona con una forma nueva cris talina de risperidona, denominada Forma B. La risperidona Forma B se caracteriza por picos fuertes de difracción de rayos x de 14,0 ±0,2 y 21,7 ±0,2 grados dos teta y picos de intensidad media de 10,8 ±0,2; 11, 9 ±0,2; 12, 6 ±0,2; 17,5 ±0,2; 18,3±0,2; 19,9±0,2; 21 , 0±0 , 2 ; 21,3±0,2 grados dos teta y se diferencia de la risperidona Forma A. La presencia de risperidona Forma B en una mezcla con risperidona Forma A se detecta mediante la aparición principalmente de los picos más fuertes de 21,7+0,2; 17,5±0,2; 18,4±0,2 y además por otros picos que aparecen a 11,9 ± 0,2; 12,6±0,2 grados dos teta.
El termograma DSC de risperidona Forma B se caracteriza mediante la transición sólido - sólido de risperidona Forma A detectada en un pequeño endotermo a 164 °C seguido de un peque exotermo y endotermo de ebullición de risperidona Forma A a 171°C.
Otro aspecto de la presente invención es un método para la preparación de risperidona Forma B disolviendo risperidona en un alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, luego de la adición de agua para facilitar la precipitación de risperidona Forma B. Preferentemente la proporción de risperidona a alcohol es de 1:7,5 a 1:9 aproximadamente. Preferentemente el alcohol es etanol o metanol .
Otro aspecto de la presente invención es un mét odo para la preparación de risperidona Forma B pura o una mezcla de risperidona Forma B y otras formas de risperidona, incluyendo risperidona Forma A, que incluye disolver risperidona en una solución caliente de HCI caliente agregando luego Na 2CO3 acuoso para inducir la precipitación de risperidona Forma B. Mediante los métodos de la presente invención, la risperidona se agrega a 0,5 NHCI en una proporción de 1:6 aproximadamente. Luego se agrega agua en una cantidad igual hasta aproximadamente dos tercios del volumen de HCI usado. La solución se calienta para inducir la disolución de risperidona. El carbonato de sodio luego se agrega hasta alcanzar un pH de aproximadamente 8 para facilitar la precipitación. La solución se enfria y se separa la risperidona Forma B mediante filtración.
Otro aspecto de la presente invención es un método para la preparación de risperidona Forma B pura o una mezcla con otra forma de risperidona como por ejemplo risperidona Forma A, caracterizada porque la risperidona se disuelve en cloroformo, agregando luego ciclohexano o hexano para facilitar la precipitación. Mediante métodos de la presente invención, la risperidona se disuelve en cloroformo en una proporción de 1:6 agregando luego ciclohexano o hexano para producir una precipitación oscura. Luego la risperidona Forma B se separa mediante filtración.
Risperidona Forma E
La presente invención además se relaciona con una forma nueva cristalina de risperidona, denominada Forma E. La risperidona Forma E se caracteriza por pico s fuertes de difracción de rayos x de 16,5 +0,2 y 21,7 ±0,2 grados dos teta y picos de intensidad media de 12,6 ±0,2, 15,6+0,2, 17,0 ±0,2 18, ±
0,2, 19,1 ±0,2 21,3 +0,2 24,0 ±0,2 24,9 ±0,2 27,0 ±0,2 grados dos teta .
Otro aspecto de la presente invención es un méto do de preparación de risperidona Forma E. Mediante los métodos de la presente invención, la risperidona se disuelve en isopropanol en una proporción de aproximadamente 1 a 12. El agua se agrega hasta que la dispersión oscura se forma facilitando la precipitación de risperidona Forma E. La risperidona Forma E se separa mediante filtración de la dispersión.
De acuerdo con la presente invención, las nuevas formas de risperidona pueden ser preparadas como composiciones farmacéuticas que son particularmente efi caces para el manejo de manifestaciones de desórdenes psicópatas. Dichas composiciones comprenden una de las nuevas formas de risperidona con portadores farmacéuticamente aceptables y/o excipientes conocidos para un experto en la materia.
Preferentemente, estas composiciones se preparan como medicamentos para administrarse oralmente o intravenosamente. Formas adecuadas de administración oral incluyen tabletas, pildoras comprimidas o recubiertas, cápsulas duras o gelatinosas, pastillas sublinguales, grageas, pildoras, jarabes y suspensiones . Mientras que para un experto en la materia se comprenderá que las dosis varian de acuerdo con la indicación, la edad del paciente, etc, generalmente las formas polimorfas de risperidona de la presente invención se admin istrarán en una dosis diaria de aproximadamente 4 a 16 mg, y preferentemente de 4 a 8 mg por dia aproximadamente.
EJEMPLOS
La presente invención será ahora explicada en los siguientes ejemplos. Sin embargo, la presente invención no debe limitarse por los mismos.
Métodos
Condiciones para obtener los modelos de Difracción de rayos x (PXRD) : los modelos de difracción de rayos x se obtuvieron mediante métodos conocidos en la materia usando un dif actómetro de polvo de rayos x Philips, Generador Philips TW1830, Goniometer PW3020; MPD Contri PW3710; tubo de rayo X con ánodo target CU; computador proporcional monocromador; hendiduras de divergencias l°m hendiduras receptoras 0,2 mm, Hendiduras Scatter 1o, 40KV, 30mA; y velocidad de escaneo 0,005 a 2 grados por minuto.
Los termogramas de calorímetro de escaneo diferenciales se obtuvieron mediante métodos conocidos en la materia utilizando DSC Mettlerr 821 Star. El peso de las muestras fue de 3 -5 mg aproximadamente. El promedio de temperaturas de los escaneos fue de 30°C -250°C en un promedio de 10°C/min. Las muestras se purgaron con gas de nitrógeno en un promedio de flujo de 40mL/minuto. Se utilizaron pruebas de aluminio 40ul que tienen hendiduras con tres pequeños huecos.
Ejemplo 1 Sintesis de risperidona
Isopropanol (20 mL) , 3 - (2 -cloroetil) -6 , 7 , 8 , 9-tetrahidro-2 -metil -4H-pirido [1 , 2 -a] irimidin-4 -ona (Compuesto II o "el derivado de cloro) (2,63g, 10 mmoles, 1 eq.), 6 -fluor-3-(4-piperidinil) - 1 , 2 -benzisoxazol (Compuesto 1 o "derivado de piperidina") (2, 17 g, 10 mmoles, 1 eq.), carbonato de sodio, (3,18 g, 30 mmoles, 3 eq.), yodo de potasio (66mg)se agregaron en un frasco de fondo redondo de 100 mL y se mezclaron con un palo magnético. El frasco se ubicó en un baño de aceite a 80 °C y luego se puso al reflujo du rante 9 horas. El frasco se enfrió en un baño de agua y los contenidos se filtraron. El se lavó en el filtro con una pequeña cantidad de isopropanol. El material filtrado se amasó tres veces en 20 mL de agua y se filtró. La pasta resultante se secó para proporcionar 3 g de material en 73% de rendimiento. El precipitado se recristalizó disolviendo 37 mL de isopropanol hirviendo, se filtró caliente y se dejó enfriar y se filtró para dar un material que tenia una de 99,7% y un rendimiento total de 60%.
Ejemplo 2 Síntesis de risperidona
Los mismos materiales y el método del ejemplo 1 con la excepción de que se usó metil etil cetona (MEK) (15 mL) en lugar de 20 mL de isopropanol. El frasco se colocó en un baño de aceite a 79-83 °C durante la noche y se enfrió, se filtró y se lavó con acetona y se lavó para dar 2,19 g, 53% de rendimiento.
Ejemplo 3 Síntesis de risperidona
Los mismos materiales y el método del ejemplo 1 con la excepción de que se usó 20 mL de acetonitrilo en lugar de 20 mL de isopropanol. El frasco se colocó en un baño de aceite a 79 -83 °C durante 17 horas, luego se puso en heladera durante dos horas, se filtró y se lavó con acetona hasta que el filtrado no tenía color. En 25 mL de agua se amasó tres veces y se filtró y secó para dar 2,47 g de r isperidona, 60% de rendimiento total, 99,8% puro mediante HPLC.
Ejemplo 4 Síntesis de risperidona
Los mismos materiales y el método del ejemplo 1 con la excepción de que se usó 20 mL de acetonitrilo en lugar de 20 mL de isopropanol. El frasco se colocó en un baño de aceite a 79 -83 °C durante 17 horas, luego se puso en heladera durante dos horas, se filtró y se lavó con acetona hasta que el filtrado no tenía color. En 25 mL de agua se amasó tres veces y se filtró y secó para dar 3,03 g de risperidona, 74 % de rendimiento total de risperidona cruda. La risperidona cruda se recristalizó desde 75 mL de acetona, se filtró caliente, se enfrió y se secó para proporcionar 2,25 g de risperidona, 60% de rendimiento total, 99,9% puro mediante HPLC.
Ejemplo 5 Síntesis de risperidona
Los mismos materiales y el método del ejemplo 1 con la excepción de que se usó 20 mL de iso - butanol en lugar de 20 mL de isopropanol, mezclando luego en un baño de aceite a 78 °C durante la noche. La risperidona se separó en 63% de rendimiento.
Ejemplo 6 Preparación de Risperidona Forma B
La risperidona (5,3 g) se disolvió en cloroformo (30 mL) . Se agregó lentamente ciclohexano (280 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD contenia risperidona Forma B. El calentamiento durante la noche a 80°C bajo presión reducida produjo risperidona Forma A, lo cual fue confirmado por el análisis de PXRD.
E emplo 7 Preparación de Risperidona Forma B
La risperidona (5,0 g) se disolvió en cloroformo (30 mL) . Se agregó lentamente hexano (250 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD contenia risperidona Forma B. El calentamiento durante la noch e a 80°C bajo presión reducida produjo risperidona Forma A, lo cual fue confirmado por el análisis de PXRD.
Ejemplo 8 Preparación de Risperidona Forma B
La risperidona (5,3 g) se disolvió en 40 mL de etanol. Se agregó agua (100 mL) a la solución hasta q ue se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD contenia risperidona Forma B. El calentamiento durante la noche a 80°C bajo presión reducida produjo risperidona Forma A, lo cual fue confirmado por el análisis de PXRD.
Ejemplo 9 Preparación de Risperidona Forma B
La risperidona (5,0 g) se disolvió en 45 mL de metanol. Se agregó agua (70 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD c ontenia risperidona Forma B. El calentamiento durante la noche a 80°C bajo presión reducida produjo risperidona Forma A, lo cual fue confirmado por el análisis de PXRD.
Ejemplo 10 Preparación de Risperidona Forma B en agua
La risperidona (6 g) se disolv ió a temperatura ambiente en 60 mL de 0,5 N HCI y se agregó agua(40 mL) . La solución se calentó en un baño de agua hirviendo y se mezcló con una barra magnética. El carbonato de sodio acuoso concentrado se agregó a la solución para facilitar la preparación hasta que se alcanza un pH de aproximadamente 8. Se formó un precipitado. Luego de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió en un baño de hielo y se filtró para proporcionar una mezcla de risperidona Forma A y risperidona Forma B en 82% de rendimiento.
Ejemplo 11 Preparación de Risperidona Forma A mediante recristalización en solventes orgánicos.
La risperidona (6 g) se agregó y se disolvió en una cantidad minima de solvente calentando en un baño de agua hirviendo (aproximadamente 95 °C) . En la Tabla 1 se encuentran los solventes y volúmenes adecuados correspondientes. Los solventes que tenían un punto de ebullición menor a 95°C se calentaron hasta su punto de ebullición. Las soluciones se dejaron enfriar a temperatura ambiente para facilitar la preparación de risperidona Forma A, La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se filtró. El precipitado se analizó mediante PXRD y se descubrió que era risperidona Forma A.
Tabla 1. Preparación de Risperidona Forma A. Los volúmenes de los solventes utilizados por 6 gramos de Risperidona DMF 40 mL iso- butanol 35 mL THF 40 mL Acetona 200 mL Benceno 26 mL Metil etil cetona 70 mL Etanol absoluto 35 mL n-but nol 45 L Met nol 40 mL Tolueno 45 mL Acetonitrilo 100 mL DMSO 100 mL Etil acetato 150 mL Isopropanol 100 mL Ejemplo 12 Preparación de risperidona Forma A
La risperidona (5, 6 g) se disolvió en 50 mL de diclorometano . Se agregó ciclohexano ( 170 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró - El filtrado analizado mediante PXRD contenía risperidona Forma A y una menor cantidad de risperidona Forma B.
Ejemplo 13 Preparación de risperidona Forma A
La risperidona (5,1 g) se disolvió en 30 mL de diclorometano. Se agregó n-hexano(150 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD contenía risperidona Forma A y una menor cantidad de risperidona Forma B.
Ejemplo 14 Preparación de risperidona Forma A
La risperidona (5g) se disolvió en 60 mL de isopropanol . Se agregó agua (950 mL) a la solución hasta que se formó una dispersión oscura. La suspensión se filtró. El filtrado analizado mediante PXRD contenia risperidona Forma E.
Aunque ciertas incorporaciones preferidas de la invención han sido descriptas en la presente, será evidente para aquellos expertos en la materia para los cuales esta invención pertenece que las variaciones y modificaciones de la incorporación descripta puede ser posibles sin alejarse del espíritu o alcance de la invención. De tal manera, se pretende que la invención esté limitada solo hasta la extensión de las reivindicaciones anexas y las normas aplicables.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES 1. Un proceso para producir risperidona que comprende los pasos de reactivar el compuesto (I) Con el compuesto Para formar risperidona cruda En un solvente seleccionado desde el grupo que consiste de acetonitrilo , isopropanol, metil etil cetona e iso butanol . 2. El proceso de la reivindicación 1, además comprende los pasos de recristalizar risperidona cruda desde un alcohol, una mezcla de alcoholes, o una mezcla de agua y alcohol . 3. El proceso de la reivindicación 2, caract erizado porque el alcohol se selecciona desde el grupo que consiste de metanol, etanol, isopropanol, butanol, sec - butanol y t - butanol . 4. El proceso de la reivindicación 3, caracterizado porque el alcohol es isopropanol. 5. El proceso de la reivindicación 1 , caracterizado porque el solvente es acetonitrilo. El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es propanol . El proceso de la reivindicación 1, caracterizado porque el solvente es metil etil cetona. 3 proceso de la reivindicació n 1, caracterizado porque solvente es iso-butanol. El proceso de la reivindicación 1, además comprende los pasos de recristalizar risperidona cruda desde cetona. 10. El proceso de la reivindicación 1 caracterizado porque la cetona es acetona. La risperidona Forma A que está caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos x de 14,2 ±0,2 21,3+0,2 grados dos teta. La risperidona Forma A de la reivindicación 11 que está caracterizada por picos de difracción de polvo de rayos x de 10,6 ±0,2 11, 4 ±0,2 16, 4±0 ,2 18, 9 ±0,2 19, 9 ±0,2 22,5 0,2 23,3±0,2 25,4±0,2 27,6±0,2 29,0±0,2 grados dos teta. 13. Un risperidona polimorfa que está caracterizada por un modelo de difracción de rayo x como se muestra en la Figura 1. 14. Un risperidona Forma B que está caracterizada po r picos de difracción de rayo x como de 14,0 ±0,2 y 21,7 ±,2 grados dos teta . 15. Un risperidona Forma B de la reivindicación 14 que está caracterizada por picos de difracción de rayo x como de 10,8±0,2, 11,9±0,2 12,6±0,2 14 , 0 ±0 , 2 17,5±0,2 18,3±0,2, 19,9±0,2, 21,0±0,2, 21, 7± 0,2 grados dos teta. 16. Un risperidona polimorfa que está caracterizada por un modelo de difracción de rayo x como se muestra en la Figura 2. 17. Un risperidona Forma E que está caracterizada por picos de difracción de rayo x como de 16,5 ±0,2 y 21,7 ±0,2 grados dos teta. 18. Un risperidona Forma E de la reivindicación 17 que está caracterizada por picos de difracción de rayo x como de 16,5+0,2 12,6 +0,2 21,7 +0,2 15,6 ±0,2 17,0±0,2, 18,4±0,2, 19,1±0,2, 21,3 ±0,2, 24,0 ±0,2, 24,9 +0,2 27,0 ±0,2 grados dos teta. 19. Un risperidona polimorfa que está caracterizada por un modelo de difracción de rayo x como se muestra en la Figura 3. 20. Un proceso para la preparación de risperidona Forma B que comprende loe siguientes pasos: A) disolver risperidona en agua soluble en alcohol que tiene de 1 a 4 átomos de carbono donde la proporción de risperidona a alcohol es de 1:7,5 a 1:9 aproximadamente; B) agregar agua para facilitar la precipitación; y C) separar risperidona Forma B. 21. Un proceso para la preparación de risperidona For ma B que comprende los siguientes pasos: a) disolver risperidona en cloroformo; b) agregar ciclohexano o hexano para facilitar la precipitación; y c) separar risperidona Forma B. 22. Un proceso para la preparación de risperidona Forma B que comprende los siguientes pasos : a) disolver risperidona en una solución acuosa de HCI; b) agregar Na2C03 para facilitar la precipitación; y b) separar risperidona Forma B. 23. Un proceso para la preparación de risperidona Forma A que comprende los siguientes pasos : a) disolver risperidona en un solvente orgánico seleccionado desde el grupo que consiste de dimetilformamida , tetrahidrof ran, acetona, benceno, etil metil cetona, n - butanol, metanol, isopropanol, etanol absoluto, acetonitrilo, tolueno, sulfóxido de dimetilo, iso butanol y acetato de etilo; b) calentar el solvente al reflujo c) enfriar el solvente para facilitar la precipitación y; d) separar risperidona Forma A. 24. Un proceso para la preparación de risperidona Forma ? que comprende loa siguientes pasos : a) disolver risperidona en dielorómetano ; b) agregar ciclohexano o hexano para facilitar la recipitación y; c) separar risperidona Forma A. 25. Un proceso para la preparación de risperidona Forma E que comprende los siguientes pasos: a) disolver risperidona en isopropanol donde la exten sión risperidona a isopropanol es de 1:12 aproximadamente; b) agregar agua para facilitar la precipitación y; d) separar risperidona Forma E. 26. Un proceso para la preparación de risperidona Forma E que comprende los siguientes pasos : a) calentar risperidona Forma B a temperatura de 25°C a 80°C aproximadamente durante un tiempo suficiente para inducir a la formación de risperidona Forma A; b) separar risperidona Forma A. 27. El proceso de la reivindicación 26 caracterizado porque el calentamien to se produce bajo presión reducida o atmosférica . 28. El proceso de la reivindicación 26 caracterizado porque la temperatura es de 80 °C aproximadamente. 8 29. El proceso de la reivindicación 26 caracterizado porque el tiempo es de 16 a 20 horas aproximadamente.
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