CZ2003668A3 - Preparation of risperidone - Google Patents
Preparation of risperidone Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003668A3 CZ2003668A3 CZ2003668A CZ2003668A CZ2003668A3 CZ 2003668 A3 CZ2003668 A3 CZ 2003668A3 CZ 2003668 A CZ2003668 A CZ 2003668A CZ 2003668 A CZ2003668 A CZ 2003668A CZ 2003668 A3 CZ2003668 A3 CZ 2003668A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- risperidone
- risperidone form
- isopropanol
- theta
- degrees
- Prior art date
Links
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 228
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 title claims abstract description 226
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical group CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 38
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 22
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- -1 tetrtahydrofuran Chemical compound 0.000 claims description 8
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3-piperidin-4-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound N=1OC2=CC(F)=CC=C2C=1C1CCNCC1 MRMGJMGHPJZSAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 11
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 3-(2-chloroethyl)-2-methyl-6,7,8,9-tetrahydropyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CCCN2C(=O)C(CCCl)=C(C)N=C21 CMWCQQUYLPYOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Způsob přípravy risperidonu
Přehled příbuzných přihlášek vynálezu
Tato přihláška si nárokuje právo přednosti přihlášky vynálezu číslo 60/225,361, podané 14. srpem 2000, a přihlášky vynálezu číslo 60/243,263, podané 25. října 2000.
Oblast techn i ky
Vynález se týká novcý polyiorfních forem risperidonu a způsobu j e j i ch př í pravý.
Dosavadní stav techniky
RISPERDALr (risperidon) je antipsychoticky účinná látka patřící do chemické třídy derivátů benzisoxazolu. Chemicky jde o 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl3ethyl 3 -6, 7, 8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a3pyrimidin-4-on.
V americkém patentovém spise číslo US 4,804663 je popsán způsob přípravy risperidonu. Risperidon se dá připravit kondenzací 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolu (sloučenina vzorce I) a 3-(2-chlorethyl)-6, 7, 8, 9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridoí1,2-a3pyrimidin-4-onu (sloučenina vzorce II) v dimethylformámidu (DMF) v zásaditém prostředí (uhličitan sodný nebo draselný K2CO3) v přítomnosti katalytického množství jodidu draselného (KI). Surový risperidon (vzroce III) krystalizuje ze směsi DMF a isopropanolu v celkovém výtěžku 46%.
6-fluoro-3-(4-piperidinyl)- 3-(2-chloroethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-21,2-benzisoxazob methyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidin-4-on.··
(ΙΠ) risperidorv..
Po1ymorfismus se vyskytuje v různých krystalických formách jediné sloučeniny a je to vlastnost některých sloučenin a komplexů. Polymorfy jsou tedy odlišné pevné látky mající stejný molekulový vzorec, avšak každý polymorf může mít odlišné fyzikální vlastnosti. Proto může jediná sloučenina mít řadu polymorfních forem, kde každá forma má různé a odlišné fyzikální vlastnosti, jako jsou profily rozpustností, různé teploty tání a/nebo různé pily rentgenové difrakce. Jelikož se rozpustnost každé polymorfní formy může být odlišná, je identifikace existence farffiaceutických polymorfů nezbytná pro zajištění léčiv s předvídatelným profilem rozpustnosti. Je žádoucí prozkoumat všechny formy drogy v pevném stavu, včetně polymorfních forem a stanovit stabilitu, rozpustnost a tekutost každé polymorfní formy. Polymorfní formy sloučeniny je možno rozlišit v laboratoři rentgenovou difrakční spektroskopií a dalšími způsoby například infračervenou spektrometrií. Obecný přehled polymorfů a farmaceutických aplikací polymorfů je popsán v literatuře (G.M. Wall Pharm. Hanuf. 3, str. 33, 1986; J.K. Haleblian a W.McCrone, J. Pharm. Sci. 58, str. 911, 1969;
a J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64, str. 1269, 1975).
Úkolem vynálezu je poskytnout účinnější a rychlejší způsob přípravy čistého risperidonu. Zjistilo se, že příprava risperidonu ze sloučenin vzorce I a vzorce II se může provádět v acetonitrilu a v isopropanolu bez použití domethy1 formámidu s lepším a vyšším výtěžkem přibližně 75%.
Podstata vynálezu
Způsob přípravy risperidonu vzorce III ( III)
N CH3 spočívá podle vynálezu v tom, že se nechává reagovat 6-fluor-3-í4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol vzorce I
N-O
se 3- (2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4-onem vzorce II
O
v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketom a isobutanol.
Zjistilo se také, že surový risperidon se může účinně překrystalovat s velkým výtěžkem z alkoholu, jako je například isopropanl, butanol, ethanol nebo methanol; nebo z ketonu, jako je například aceton, nebo ethylmethylketon; bez nutnosti použít dimethyl formamid, který je zdraví škodlivým a jen velmi těžko odstranitelným rozpouštědlem.
Polymorfy risperidonu se uvádějí ve směrnici Sumary Basis of Approval (SBA) of Hew Drug Application 20-272 a 20-588, avšak SBA je neidentifikuje uznanými způsoby identifikace krystalové struktury, jako je rentgenová difrakce.
Vynález se také týkaá forem risperidonu označovaných jako risperidon formy A, formy B a formy E.
Vynález se dále týká způsobu přípravy risperidonu, při kterém se nechává reagovat sloučenina vzroce I se sloučeninou vzorce II k vytvoření surového risperidonu vzorce III v roz4 pouštědle voleném se souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketon a iso-butanol.
Vynález se také týká surového risperidonu překrystalováného z alkoholu, ze směsi alkoholů, ze směsi vody a alkoholu, nebo z ketonu, například z acetonu. V jednom provedení je alkohol volen ze souboru zahrnujícího methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butanol, iso-butanol a terc-butanol. V jiném provedení je alkoholem ísopropanol. Ještě v jiném provední je alkoholem iso-butanol. Podle jiného provedení je rozpouštědlem acetonitril. V ještě jiném provedení je rozpouštědlem keton jako aceton nebo methylethylketon.
Vynález se týká také risperidonu formy A, která je charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 14,2±0,2, 21,3+0,2 stupních dvě-theta. Vynález se týká také risperidonu formy A, která je dále charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 10,6+0,2, 11,4+0,2, 16,4+0,2, 18,9+0,2, 19,9 +0,2, 22,5±O,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,6+0,2, 29,0+0,2 stupních dvě-theta.
Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.1.
Vynález se týká také risperidonu formy B, rakterizována píky rentgenové práškové difrakce 21,7+0,2 stupních dvě-theta.
která je chapři 14, 0+0, 2,
Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.2.
Vynález se týká také risperidonu formy B, která je dále charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 10,8±0,2, • · ll,9±0,2, 12,6+0,2, 14,0+0,2, 17,5+0,2, 18,3+0,2, 19,9±0,2, 21,0+0,2, 21,7+0,2, stupních dvě-theta.
Vynález se týká také risperidonu formy E, která je charakterizována píky rentgenové práškové difrakce při 16,5±0,2, 21,7±0,2 stupních dvě-theta.
Vynález se týká také risperidonu formy E, která je dále charakter izována píky rentgenové práškové difrakce při 16,5+0,2, 12,6+0,2, 21,7+02, 15,6 + 0,2, 17,O±O,2, 18,4+0,2, 19,1+0,2, 21,3+0,2, 24,0+0,2, 24,9+0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta.
Vynález se týká také polymorfu risperidonu, který je charakterizován obrazcem rentgenové práškové difrakce v podstatě na obr.3.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, pří kterém se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku v podstatě rozpustném ve vodě za poměru risperidonu k alkoholu v rozmezí v rozmezí přibližně 1=7,5 až přibližně 1=9, přidává se voda k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy B.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon v chloroformu, přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy B.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, přidává se vodný roztok uhličitanu sodného a izoluje se risperidon formy B.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se rozpouští risperidon v organickém rozpouštědle voleném ze souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrtahydro6 furan, aceton, benaen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropano1, absolutní ethanol, acetonitril, toluen, dimethylsulfoxid, isobutanol a ethylacetát nebo jejich směsi, roztok se udržuje na teplotě zpětného toku, rozpouštědlo se ochladí k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy A.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se rozpouští risperidon v dichlořmethanu, přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a izoluje se r i sper i donu f ormy A.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A, při kterém se zahřívá risperidon formy B na teplotu v rozmezí
Q přibližně 25, až přibližně 80 C po dobu postačující k vytvoření risperidonu formy A a izoluje se risperidon formy A. V jiném provedení ohřev probíhá za sníženého 11aku nebo za o
tlaku okolí. V jiném provedení je teplota 80 C. Ještě v jiném provedení je prodleva na teplotě přibližně 16 až přibližně 20 hodi n.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy E, při kterém se rozpouští risperidon v isopropanolu za poměru risperidonu k isopropanolu je přibližně 1:12, přidává se voda k usnadnění vysrážení a izoluje se risperidon formy E.
Vynález blížýe objasňuje následující podrobný popis za použití přiložených obrázků.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy A. Na ose x jsou úhly 2-theta a na ose y je čtení za sekundu.
Na obr. 2 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy B. Na ose x jsou úhly 2-theta a na • ·
ose y je čtení za sekundu.
Na obr. 3 je charakteristické spektrum rentgenové práškové difrakce risperidonu formy E. Na ose x jsou úhly 2-theta a na ose y je čtení za sekundu.
Způsob přípravy risperidonu
Vynález se týká nových způsobů přípravy risperidonu ze dvou následujících meziproduktů:6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazol vzorce I a 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-on vzorce II s použitím acetonitrilu, isopropanolu, iso-butanolu nebo methylethylketonu jako rozpouštědla, tedy bez nutnosti použití dimethyl formamidu jako rozpouštědla. Při způsobch podle vynálezu se risperidon připravuje vnášením 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidin-4-onu vzorce II, neboli derivátu chloru, 6-fluor-3-í 4-piperidinyl)- 1,2-benzisoxazolu vzorce I, neboli derivátu piperidinu“, uhličitanu sodného a jodidu draselného (66 mg) do baňky obsahující jako rozpouštědlo isopropanol, acetonitril, methyl ethylketon nebo iso-butanol. S výhodou je poměr sloučeniny vzorce I ke sloučenině vzorce II přibližně 1:1. Reakční směs se zahřívá způsobem obvyklým v oboru, jakým je umístění baňky do olejové lázně zao hřívané na teplotu v rozmezí přibližně 60 až přibližně 85 C a reakce se nechá probíhat pod zpětným chladičem po dobu postačující k vytvoření risperidonu, přibližně 9 hodin nebo přes noc. S výhodou se reakční směs zahřeje na teplotu v rozmezí
O přibližně 60 až 67 C. Výhodně je prodleva reakční směsi na uvedené teploě 9 hodin, pokud je rozpouštědlem isopropanol. S výhodou se reakční směs udržuje na uvedené teplotě přes noc, pokud je rozpouštědlem methylethylketon nebo isobutanol. S výhodou se reakční směs udržuje na uvedené teplotě přibližně 17 hodin, pokud je rozpouštědlem acetonitril. Po ukončení reakce se reakční směs ochladí způsoby známými v oboru k vyvolání vysrážení risperidonu.
• ·
Výsledný vysrážený risperidon se odfiltruje a filtrační koláč se pronyje na filtru malým množstvím isopropanolu, acetonu nebo směsí acetonu a vody. Filtrační koláč se pak suspenduje, zfiltruje a snadno vysuší obvyklými způsoby, čímž se získá surový risperidon ve výtěžku přibližně 63 až 74%. Při tomto způsobu odpadá obtížný stupeň odstraňování dimethyl formám i du ze surového risperi donu.
Vynález se týká také nového způsobu překrystalováni surového risperidonu z alkoholu, jako je methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol, směs alkoholů obsahující v jakékoli kombinaci methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol nebo ze směsi vody a alkoholu, kde alkoholem je jeden nebo několik z následujících alkoholů, methanol, ethanol, isopropanol, propanol, butanol, sec-butanol a terc-butanol. Tato překrystalování vylučují použití dimethylformamidu , který je zdraví škodlivým a jen velmi těžko odstranitelným rozpouštědlem. Výhodným rozpouštědlem je isopropanol. Způsobem podle vynálezu se surový risperidon překrystaluje za rozpuštění surového risperidonu v horkém rozpouštědle. Rozpouštědlo se s výhodou zahřeje na teplotu zpětného toku. Poměr surového risperidonu a rozpouštědla je s výhodou v rozmezí přibližně 10 až přibližně 15, výhodněji v rozmezí přibližně 11 až 13, nejvýhodněji v rozmezí přibližně 11,5 až přibližně 12,5. Výhodným rozpouštědlem je isopropanol. Horká směs se pak za horka zfiltruje a nechá se vychladnout, přičemž se vyčištěný risperidon vysráží. Směs se zfiltruje obvyklým způsobem, čímž se získá vysoce čistý risperidon, o čistotě přibližně 99,7 až 99,8%. Celkový výtěžek uvedeného způsobu přípravy a překrystalován! risperidonu je přibližně 60 až přibližně 63%.
Vynález se týká také nového způsobu překrystalování surového risperidonu z rozpouštědla, kterým je keton, jako aceton. Tato překrystalován! vylučuje použití dimethyl formamidu, který • · je zdraví škodlivým a jen velmi těžko odstranitelným rozpouštědlem. Výhodným rozpouštědlem je aceton. Způsobem podle vynálezu se surový risper idon překrystaluje za rozpuštění surového risperidonu v horkém ketonu. Keton se s výhodou zahřeje na teplotu zpětného toku. Poměr surového risperidonu a rozpouštědla je s výhodou v rozmezí přibližně 25 až přibližně 40, výhodněji v rozmezí přibližně 28 až 32, Výhodným rozpouštědlem je aceton. Horká směs se pak za horka zfiltruje a nechá se vychladnout, přičemž se vyčištěný risperidon vysráží. Směs se zfiltruje obvyklým způsobem, čímž se získá vysoce čistý risperidon o čistotě přibližně 99,7 až 99,8%. Celkový výtěžek uvedeného způsobu syntesy a překrystalování risperidonu je přibližně 60 až přibližně 63%.
Risperidon formy A
Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označené forma A a způsobu přípravy risperidonu forisy A. Risperidon formy A je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové difrakce při 14,2 ±0,2, 21,3+0,2 stupních dvě-theta a píky střední intenzity při 10,6+0,2, 11,4+0,2, 16,4+0,2, 18,9 + 0,2, 19,9±0,2, 22,5+0,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,6+0,2, 29,0+0,2 stupních dvě-theta.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A. Při tomto způsobu risperidon formy A krystalizuje z risperidonu při teplotě zpětného toku organického rozpouštědla, jako je dimethyl formám id (DMF), tetrahydrofuran (THF), aceton, benzen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropanol, absolutní ethanol, acetonitril, toluen, dimethylsulfoxid (DMSO), iso-butanol nebo ethylacetát. Při způsobu podle vynálezu se risperidon vnáší do minimálního množství organického rozpouštědla za ohřevu směsi k usnadnění rozpuštění risperidonu. Po úplném rozpuštění risperidonu se roztok nechá vychladnout na teplotu místnosti k vyvolání vysrážení risperidonu formy A. Když roz10
tok dosáhne teploty Místnosti, ochladí se dále v ledové lázni a pak se zfiltruje k izolování i? i sper i donu formy A. Vhodné objemy rozpouštědla pro tento způsob jsou uvedeny v příkladu 11 a v tabulce I.
Vynález se týká dále způsobu přípravy risperidonu formy A nebo směsi ri speridonu formy A a ostatních forem risperidonu, včetně risperidonu formy B, rozpuštěním risperidonu v dichlormethanu a přidáním cyklohexanu nebo hexanu k vyvolání vysrážení. Při způsobu podle vynálezu se risperidon rozpustí v dichlormethanu v poměru přibližně 1 ku přibližně 9. Pak se přidává hexan nebo cyklohexan až do vytvoření zakalené disperze. Risperi don formy A se pak izoluje filtrací.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy A zahříváním risperidonu formy B. Při způsobu podle vynálezu se risperidon formy A připraví ohřevem risperidonu formy B, nebo směsi risperidonu formy A a formy B při teplotách vyšších než o
je teplota místnosti, s výhodou přibližně 80 C, za sníženého tlaku nebo za tlaku okolí po dobu několika minut až několika hodin, s výhodou 16 až 20 hodin. Podle jednoho provedení vynálezu pro přípravu risperidonu formy A, se udržuje risperidon formy B nebo směs risperidonu formy B a risperidonu formy A o
přes noc na teplotě 80 C za sníženého tlaku nebo za tlaku okolí, čímž se získají krystaly risperidonu formy A. Alternativní způsob přípravy risperidonu formy A ohřevem risperidonu formy B zahrnuje ohřev risperidonu formy B v diferenčním snímacím kaloriffiehru rychlostí 5 až 20 stupních za minutu k získání risperidonu formy A.
Risperidon formy B
Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označované jako risperidon formy B. Risperi don formy B je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové dif• · • ·· rakce při 14, Q±0,2, 21,7+0,2 stupních dvě-theta a píky střední intensity při 10,8+0,2, 11,9+0,2, 12,6+0,2, 17,5+0,2,
18,3+0,2, 19,9+0,2, 21,0+0,2, 21,3+0,2, stupních dvě theta a je dobře rozlišený od risperidonu formy A. Přítomnost risperidonu formy B ve směsi s risperidonem formy A se pozná podle výskytu hlavně nejsilnějších vrcholů při 21,7±0,2, 17,5+0,2,
18,4±0,2 a také podle jiných vrcholů při ll,9±0,2, 12,6±0,2 stupních dvě-theta.
Termogram DSC risperidonu formy B je charakterizován přechodem v pevném stavu na risperidon formy A zjištěným v malé o
endotermě při teplotě 164 C, následovaným malou exotermou a o
endotermou tání risperidonu formy A při teplotě 171 C.
Vynález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy B, při kterém se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 až 4 atomy uhlíku a přidává se voda k usnadnění vysrážení risperidonu formy B. S výhodou je poměr risperidonu k alkoholu v rozmezí přibližně 1:7,5 až přibližně 1:9. Alkoholem je s výhodou ethanol nebo methanol.
Vynález se dále týká přípravy risperidonu formy B čistého nebo ve směsi s jinými formami risperidonu, jako je risperidon formy A, při kterém se rozpouští risperidon v horkém roztoku vodné kyseliny chlorovodíkové a přidává se vodný rozt uhličitanu sodného k vyvolání vysrážení risperidonu formy B. Při způsobu podle vynálezu se risperidon přidává do 0,5N kyseliyn chlorovodíkové v poměru přibližně 1:6. Voda se přidá v množství rovném přibližně dvěma třetinám použitého objemu kyseliny chlorovodíkové. Roztok se zahřeje k vyvolání rozpouštění risperidonu. Pak se přidává uhličitan sodný až do dosažení hodnoty pH přibližně 8, k usnadnění vysrážení. Roztok se ochladí a risperidon formy B se izoluje filtrací.
Vynález se také týká způsobu přípravy risperidonu formy B čistého nebo ve směsi s jinými formami risperidonu, jako je risperidon formy A, při kterém se se rozpouští risperidon ve chloroformu a přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení . Při způsobu podle vynálezu se risperidon rozpouští ve chloroformu v poměru přibližně 1=6 a následuje přísada hexanu nebo cyklohexanu v množství postačujícím k vytvoření zakalené disperze. Risperidon formy B se pak izoluje filtrací.
Risperidon formy E
Vynález se týká také nové krystalické formy risperidonu označované jako risperidon formy E. Risperidon formy B je charakterizován jedinečně vysokými píky rentgenové práškové di frakce při 16,5+0,2, 21,7+0,2 stupních dvě-theta a píky střední intenzity při 12,6±0,2, 15,6+0,2, 17,0±0,2, 18,4+0,2, 19, 1±
0,2, 21,3±0,2, 24,0+0,2, 24,9+0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta,
Vsnález se týká také způsobu přípravy risperidonu formy E. Při tomto způsobu podle vynálezu se risperi don rozpustí v ísopropanolu v poměru přibližně 1 ku 12a přidává se vody v množství postačujícím k vytvoření zakalené disperze k usnadnění vysrážení risperidonu formy E. Risperidon formy E se pak izoluje filtrací disperze.
Podle vynálezu se tyto nové formy risperidonu mohou připravovat jako farmaceutické prostředky, které jsou obzvlášť užitečné ke zvládání projevů psychotických nemocí.
S výhodou se tyto prostředky připravují jako léčiva k orálnímu nebo k intravenoznímu podávání. Vhodnou formou pro orální podání jsou tablety, lisované nebo povlečené pilulky, dražé, sáčky, tvrdé nebo želatinové kapsle, tablety pod jazyk, sirupy a suspenze. Pracovníkům v oboru je zřejmé, že dávkování se řídí indikací, věkem pacienta a dalšími okolnostmi. Obecně se podává polymorfní forma risperidonu podle vynálezu v denní • · • · dávce přibližně 4 až přibližně 16 mg a s výhodou přibližně 4 až přibližně 8 mg.
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují, následující příklady praktického provedení.
Příklady provedení
Způsoby
Podmínky pro získání obrazců práškové rentgenové difrakce (PXRD): Obrazce práškové rentgenové difrakce se získají v oboru známým způsobem za použití rentgenového práškového difraktometru Philips X-ray powder, generátoru Philips TW1830, goniometru PW3O2O, MPD Control PW3710, rentgenky s měděnou terčovou anodou, monochromátorového poměrového čítače, divergeno ční štěrbinou 1 , příjmovou štěrbinou 0,2 mm, rozptylovou štěrbinou 2, 40 kV, 30 mA a s kroky snímání 0,05 až 2 stupně/ min.
Diferenční snímací kalorimetrové termogramy se získají způsobem známým v oboru za použití DSC Mettler 821 Star®. Hmotnost vzorků je přibližně 3 až 5 mg. Snímané teplotní o o rozmezí je v rozmezí 30 až 250 C při rychlosti 10 C/min. Vzorky se propláchnou plynným dusíkem průtočnou rychlosti 40 ml/min. Použije se standardních 40 yl hliníkových kelímků s vičky opatřenými třemi malými otvory.
Př í k1ad 1
Způsob př í pravý r i sper i donu
Do 100 ml baňky s kulatým dnem se vnese isopropanol (20 ml), 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido • · • Λ
[ 1,2-a]pyrimidin-4-on (sloučenina II) (derivát, chloru”) (2,63 g, 10 mmol , 1 ekv.), 6-f luor-3-( 4-piper idinyl ) - 1,2-benzisoxa201 vzorce I (piperidinový derivát) (2,17 g, 10 mmol, 1 ekv.), uhličitan sodný (3,18 g, 30 mmol, 3 ekv.) a jodid draselný (66 mg) a míchá se magnetickým míchadlem. Baňka se vloží o
do olejové lázně o teplotě 80 C a reakce se nechá probíhat 9 hodin. Baňka se ochladí v ledové lázni a obsah se zfiltruje. Filtrační koláč se prámyje na filtru malým množstvím isopropanolu. Filtrační koláč se suspenduje 3x ve 20 ml vody a zfiltruje se. Výsledná suspenze se vysuší, čímž se získají 3 g produktu v 73%, výtěžku. Suspenze se překrystaluje rozpuštěním ve 37 ml vroucího isopropanolu, zfiltruje se za horka, nechá se vychladnout a zfiltriuje se, čímž se získá produkt, který o 99,7% čistotě v celkovém 60% výtěžku.
Př í k1ad 2
Způsob přípravy risperidonu
Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije methylethylketonu (MEK) (15 ml) místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové o
lázni o teplotě v rozmezí 79 až 83 C přes noc, ochladí se, obsah se zfiltruje, promyje se acetonem a vodou, čímž se získá 2,19 g v 53% výtěžku.
Př í k1ad 3
Způsob př í pravý r i spe r i donu
Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml acetonitrilu místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové lázni o teploO tě v rozmezí 79 až 83 C 17 hodin, vloží se do mrazicího boxu na 2 hodiny, obsah se zfiltruje a filtrační koláč se promývá acetonem až do odbarvení filtrátu. Filtrační koláč se suspenduje 3x v 25 ml vody, suspenze se zfiltruje a vysuší, čímž se získá 3,03 g surového risperidonu v 74% výtěžku. Surový risperidon se překrystaluje ze 35 ml isopropanolu, zfiltruje se za horka, ochladí se, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,47 g risperi donu v celkovém 60% výtěžku, o čistotě podle chromatografie HPLC 99,8%.
Příklad 4
Způsob přípravy risperidonu
Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml acetonitrilu místo 20 ml isopropanolu. Baňka se ponechá na olejové lázni o teploo tě v rozmezí 79 až 83 C 17 hodin, vloží se do mrazicího boxu na 2 hodiny, zfiltruje se a filtrační koláč se promývá acetonem až do odbarvení filtrátu. Filtrační koláč se suspenduje 3x v 25 ml vody, zfiltruje se a vysuší, čímž se získá 3,03 g surového risperidonu v 74% výtěžku. Surový risperidon se překrystaluje ze 75 ml acetonu, zfiltruje se za horka, ochladí se, zfiltruje a vysuší, čímž se získá 2,25 g risperidonu v celkovém 60% výtěžku, o čistotě podle chromatografie HPLC 99,9%.
Příklad 5
Způsob přípravy risperidonu
Postupuje se se stejnými materiály a způsobem podle příkladu 1 s tou výjimkou, že se použije 20 ml iso-butanolu místo 20 ml isopropanolu s následujícím mícháním na olejové lázni o o
teplotě 78 C přes noc. Risperidon se izoluje s 63% výtěžkem.
• · • · • ·
Příklad 6
Způsob přípravy risperi donu formy B
Risperidon (5,3 g) se rozpustí v chloroformu (30 ml). Pomalu se do roztoku přidává cyklohexan (280 ml) až do vytvoření zakalené disperse. Suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teploB tě 80 C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.
Příklad 7
Způsob přípravy risperidonu formy B
Risperidon (5,0 g) se rozpustí v chloroformu (30 ml). Pomalu se do roztoku přidává hexan (250 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teploo tě 80 C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.
Příklad 8
Způsob přípravy risperidonu formy B
Risperidon (5,3 g) se rozpustí ve 40 ml ethanolu. Do roztoku se přidává voda (100 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teploo tě 80 C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.
- 17 • «
ml methanolu. Do rozPříklad 9
Způsob přípravy risperidonu formy B
Risperidon (5,0 g) se rozpustí ve toku přidává voda (70 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy B. Dalším udržováním na teplotě 80
O
C přes noc za sníženého tlaku se získá risperidon formy A, který je potvrzen analysou PXRD.
Příklad 10
Způsob přípravy risperidonu formy B ve vodě
Risperidon (6 g) se rozpustí při teplotě místností v 60 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkové a přidá se 40 ml vody. Roztok se zahřeje v lázni vroucí vody a míchá se magnetickým míchadlem. Po dávkách se do roztoku přidá koncentrovaný vodný roztok uhličitanu sodného až do dosažení hodnoty pH přibližně 8. Po vychladnutí na teplotu místnosti se směs ochladí v ledové lázni a zfiltruje se, čímž se získá směs risperidonu A a risperidonu B v 82% výtěžku.
Příklad 11
Způsob přípravy risperidonu formy A krystal ižací v organických rozpouštědlech
Po dávkách se přidává risperidon (6 g) a rozpustí se v minimálním množství rozpouštědla za ohřevu na vroucí vodní lázni o
(na přibližně 95 C). Seznam vhodných rozpouštědel a odpovídajících vhodných objemů je na tabulce I. Ropzpouštědla, mající o
teplotu varu nižší než 95 C, se zahřívají až do své teploty varu. Roztoky se nechají vychladnout na teplotu místnosti k u18
snadnění vysrážení risperidonu formy A. Směs se dále ochlazuje na ledové lázni a zfiltruje se. Sraženina se analyzuje a podle PXRD je jí r i sper i don f ormy A.
Tabulka I
Příprava risperidonu formy A
Objemy použitých rozpouštědel na 6 gramů risperidonu
| DMF | 40 | ml |
| iso-butanol | 35 | ml |
| THF | 40 | ml |
| aceton | 200 | ml |
| benzen | 26 | ml |
| methylethylketon | 70 | ml |
| absolutní ethanol | 35 | ml |
| n-butanol | 45 | ml |
| methanol | 40 | ml |
| toluen | 45 | ml |
| acetonitri 1 | 1OO | ml |
| DMSO | 1OO | ml |
| ethylacetát | 150 | ml |
| i sopropano1 | 1OO | ml |
Příklad 12
Způsob přípravy risperidonu formy A
Risperidon (5,6 g) se rozpustí v 50 ml dichlormet-hanu. Do roztoku se přidává cyklohexan (170 ml) až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát podle analýzy PXRD obsahuje risperidon formy A a malé množství risperidonu formy B.
« » · · * ·
Pří k1ad 13
Způsob přípravy risperidonu formy A
Risperidon (5,1 g) se rozpustí ve 30 ml dichlormethanu. Do roztoku se přidává n-hexan (150 ml) k usnadnění vysrážení až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy A a malé množství risperidonu formy B.
Příklad 14
Způsob přípravy risperidonu formy E
Risperidon (5 g) se rozpustí v 60 ml isopropanolu. Do roztoku se přidává voda (950 ml) k usnadnění vysrážení až do vytvoření zakalené disperze. Výsledná suspenze se zfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidon formy E,
Ačkoli jsou zde popsána různá konkrétní provedení vynálezu, je pracovníkům v oboru zřejmé, že jsou možné různé varianty a modifikace popsaného způsobu, aniž se odkloní od ducha a rozsahu vynálezu. Záměrem proto je vymezit vynález pouze na rozsah požadovaný patentovými nároky a platnými zákonnými předpisy.
Průmyslová využitelnost
Způsob přípravy čistého risperidonu ve vysokém výtěžku reakcí
6-fluor-3-( 4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolu se 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4 -oněm v rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketom a isobutanol.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (29)
- PATENTOVÉ NÁROKY při kterém se nechává reagovat 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-1,2benzisoxazol vzorce IHN ( I) se 3-(2-chlorethyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpyrimidin-4-onem vzorce II ov rozpouštědle ze souboru zahrnujícího acetonitril, isopropanol, methylethylketom a isobutanol.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přídavně surový risperidon překrystalovává z alkoholu, ze směsi alkoholů, nebo ze směsi vody a alkoholu.
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že alkohol je volen ze souboru zahrnujícího methanol, ethanol, Ísopropanol, propanol, butanol, sec-butanol a terč* -butanol.
- 4.Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící t í m, že alkoholem je isopropanol.
- 5. Způsob podle nároku 1, vyznačuj í c í se t í m, že rozpouštědlem je acetonitril.
- 6. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je isopropanol.
- 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je methylethylketon.
- 8. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je iso-butanol.
- 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se přídavně surový risperidon překrystalovává z ketonu.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že ketonem je aceton.
- 11. Risperidon formy A, který má píky rentgenové práškové difrakce při 14,2+0,2, 21,3+0,2 stupních dvě-theta.
- 12. Risperidon formy A podle nároku 11, který má píky rentgenové práškové difrakce při 10,6±0,2, 11,4+0,2, 16, 4±0, 2,18,9+0,2, 19,9+0, 2,22,5+0, 2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,6±0,2,29,0+0,2 stupních dvě-theta.
- 13. Polymorf risperidonu, která má obrazec práškové rentgenové difrakce v podstatě jako na obr. 1.
- 14. Risperidon formy B, který má píky rentgenové práškové difrakce při 14,0+0,2, 21,7±0,2 stupních dvě-theta.
- 15. Risperidon formy B podle genové práškové difrakce při 14,0+0,2, 17,5+0,2, 18,3+0,2, nároku 14, 10,8+0,2, 19,9+0,2, který má píky rent11,9 + 0,2, 12,6±0,2,21,0+0, 21,7+0,2, stupních dvě-theta.
- 16. Polymorf risperidonu, který má obrazec práškové rentgenové difrakce v podstatě jako na obr. 2.
- 17. Risperidon formy E, který má píky rentgenové práškové difrakce při 16,5±0,2, 21,7+0,2 stupních dvě-theta.
- 18. Risperidon formy B podle nároku 17, který má píky rentgenové práškové difrakce při 16,5±0,2, 12,6+0,2, 21,7 + 02, 15,6 +0,2, 17,0±0,2, 18,4+0,2, 19,l±0,2, 21,3±0,2, 24,0+0,2, 24,9 ±0,2, 27,0+0,2 stupních dvě-theta.
- 19. Polymorf risperidonu, který má obrazec práškové rentgenové difrakce v podstatě jako na obr. 3.
- 20. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon v alkoholu s 1 aš 4 atomy uhlíku rozpustném ve vodě za poměru risperidonu k alkoholu v rozmezí v rozmezí přibližně 1=7,5 až přibližně 1=9, (b) přidává se voda k usnadnění vysráženi a (c) izoluje se risperidon formy B.
- 21. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon v chloroformu, (b) přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysráženi a (c) izoluje se risperidon formy B.
- 22. Způsob přípravy risperidonu formy B, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon ve vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové, (b) přidává se vodný ro2tok uhličitanu sodného k usnadnění vysrážení a (c) isoluje se risperidon formy B.
- 23. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon v organickém rozpouštědle voleném se souboru zahrnujícího dimethylformamid, tetrtahydrofuran, aceton, benzen, ethylmethylketon, n-butanol, methanol, isopropanol, absolutní ethanol, acetonitril, toluen, dimethylsulfoxid, isobutanol a ethylacetát, (b) roztok se udržuje na teplotě zpětného toku, (c) roztok se ochladí k usnadnění vysrážení a (d) izoluje se risperidon formy A.
- 24. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon v dichlormethanu, (b) přidává se cyklohexan nebo hexan k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy A.
- 25. Způsob přípravy risperidonu formy E, vyznačující se tím, že (a) se rozpouští risperidon v isopropanolu za poměru risperidonu k isopropanolu přibližně 1:12, (b) přidává se voda k usnadnění vysrážení a (c) izoluje se risperidon formy E.
- 26. Způsob přípravy risperidonu formy A, vyznačující se tím, že (a) se zahříváním udržuje risperidon formy B na teplotě v rose mezí přibližně 25 až přibližně 80 C po dobu postačující k vytvoření risperidonu formy A a (b) izoluje se risperidon formy A.
- 27. Způsob podle nároku 26, vyznačující se t í m, že se risperidon zahřívá za sníženého tlaku nebo za tlaku okolí.
- 28. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se zahříváním udržuje teplota přibližně 80 C.
- 29. Způsob podle nároku 26, vyznačující se tím, že se risperidon zahřívá po dobu v rozmezí přibližně 16 až přibližně 20 hodin.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US22536100P | 2000-08-14 | 2000-08-14 | |
| US24326300P | 2000-10-25 | 2000-10-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003668A3 true CZ2003668A3 (en) | 2004-04-14 |
Family
ID=26919535
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003668A CZ2003668A3 (en) | 2000-08-14 | 2001-08-14 | Preparation of risperidone |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6750341B2 (cs) |
| EP (2) | EP1317434A4 (cs) |
| JP (3) | JP3751942B2 (cs) |
| KR (2) | KR20080028513A (cs) |
| AT (1) | ATE401313T1 (cs) |
| AU (1) | AU2001284880A1 (cs) |
| CA (1) | CA2419314C (cs) |
| CZ (1) | CZ2003668A3 (cs) |
| DE (1) | DE60134899D1 (cs) |
| ES (1) | ES2310410T3 (cs) |
| HR (1) | HRP20030154B1 (cs) |
| HU (1) | HUP0302874A2 (cs) |
| IL (2) | IL154417A0 (cs) |
| IS (1) | IS6713A (cs) |
| MX (1) | MXPA03001337A (cs) |
| NZ (1) | NZ524554A (cs) |
| PL (1) | PL365608A1 (cs) |
| PT (1) | PT1783118E (cs) |
| SK (1) | SK2982003A3 (cs) |
| WO (1) | WO2002014286A1 (cs) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7666445B2 (en) * | 2000-10-20 | 2010-02-23 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use |
| BR0306204A (pt) * | 2002-08-30 | 2004-09-08 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Processo melhorado para a preparação de risperidona |
| KR20040034996A (ko) * | 2002-10-18 | 2004-04-29 | 한미약품 주식회사 | 리스페리돈의 개선된 제조방법 |
| CN100390146C (zh) | 2002-11-13 | 2008-05-28 | 斯索恩有限公司 | 制备利培酮的方法和用于该方法的中间体 |
| US20040180935A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. | Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof |
| AU2003245028A1 (en) * | 2003-04-16 | 2004-11-04 | Hetero Drugs Limited | A novel crystalline form of risperidone |
| DK1673370T3 (da) | 2003-10-16 | 2009-12-07 | Symed Labs Ltd | Krystallingsk form af linezolid |
| EP1711124A4 (en) * | 2004-01-12 | 2011-06-01 | Univ Pennsylvania | LONG-TERM RELEASE PREPARATIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
| US8329203B2 (en) * | 2004-01-12 | 2012-12-11 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| US8221778B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-07-17 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Drug-containing implants and methods of use thereof |
| ES2294494T3 (es) * | 2004-04-19 | 2008-04-01 | Symed Labs Limited | Un nuevo procedimiento para la preparacion de linezolid y compuestos relacionados. |
| HUP0401379A3 (en) * | 2004-07-08 | 2006-04-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidon |
| JP2008512471A (ja) * | 2004-09-08 | 2008-04-24 | ダーマトレンズ，インコーポレイティド | 疎水性生体活性物質の経皮送達 |
| HUP0402163A2 (en) * | 2004-10-25 | 2006-05-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of risperidone |
| US20090075974A1 (en) * | 2005-04-27 | 2009-03-19 | Umn Pharma Inc. | Agent for prophylaxis and treatment of pancreatitis |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| WO2007093870A2 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of risperidone |
| US7820816B2 (en) * | 2006-08-23 | 2010-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof |
| BRPI0811319A2 (pt) | 2007-05-25 | 2015-02-10 | Tolmar Therapeutics Inc | Composição fluida, método de formação de uma composição fluida, implante biodegrádavel formado in situ, método de formação de um implante biodegradável in situ, kit, implante e método de trataento |
| BRPI1007173A2 (pt) | 2009-01-20 | 2016-02-23 | Los Angeles Biomed Res Inst | composição farmacêutica compreendendo ácido sórbico e benzóico e seus derivados que melhora a atividade de um neurofármaco, e seu uso, formulação farmacêutica e método de mitigação de um ou mais sintomas de um distúrbio neuropsiquiátrico |
| CN102786521B (zh) * | 2011-05-18 | 2016-01-13 | 中国医学科学院药物研究所 | 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用 |
| CN105367570B (zh) * | 2015-12-08 | 2017-10-10 | 天津市亨必达化学合成物有限公司 | 一种利培酮晶i型物质的制备方法 |
| US11008277B2 (en) | 2016-06-13 | 2021-05-18 | Syneurx International (Taiwan) Corp. | Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof |
| RU2022101542A (ru) | 2016-06-13 | 2022-02-03 | Сайньюрекс Интернэшнл (Тайвань) Корп. | Сокристаллы бензоата лития и их применения |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4804663A (en) | 1985-03-27 | 1989-02-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles |
| US5158952A (en) * | 1988-11-07 | 1992-10-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use |
| ES2050069B1 (es) | 1992-07-10 | 1994-12-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona. |
| ES2074966B1 (es) | 1994-02-11 | 1996-06-16 | Vita Invest Sa | Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona. |
| AU723563B2 (en) * | 1996-01-26 | 2000-08-31 | Pharmacia & Upjohn Company | Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients |
| TW487572B (en) * | 1996-05-20 | 2002-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters |
| IT1294931B1 (it) * | 1997-09-22 | 1999-04-23 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella |
| ATE264329T1 (de) | 2000-05-05 | 2004-04-15 | Rpg Life Sciences Ltd | Verfahren zur herstellung von antipsychotischem 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1- |
| US20020115672A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-08-22 | Barnaba Krochmal | Preparation of risperidone |
| US20020193386A1 (en) | 2002-03-28 | 2002-12-19 | Inigo Pfeiffer | Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof |
-
2001
- 2001-08-14 SK SK2982003A patent/SK2982003A3/sk not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 AU AU2001284880A patent/AU2001284880A1/en not_active Abandoned
- 2001-08-14 KR KR1020087005461A patent/KR20080028513A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 HU HU0302874A patent/HUP0302874A2/hu unknown
- 2001-08-14 WO PCT/US2001/025387 patent/WO2002014286A1/en not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 PL PL01365608A patent/PL365608A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-08-14 CZ CZ2003668A patent/CZ2003668A3/cs unknown
- 2001-08-14 EP EP01963971A patent/EP1317434A4/en not_active Withdrawn
- 2001-08-14 JP JP2002519429A patent/JP3751942B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 EP EP08011131A patent/EP1982980A1/en not_active Withdrawn
- 2001-08-14 DE DE60134899T patent/DE60134899D1/de not_active Revoked
- 2001-08-14 MX MXPA03001337A patent/MXPA03001337A/es active IP Right Grant
- 2001-08-14 US US09/929,808 patent/US6750341B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 KR KR1020037002036A patent/KR100818875B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 AT AT07001138T patent/ATE401313T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-08-14 ES ES07001138T patent/ES2310410T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-08-14 PT PT07001138T patent/PT1783118E/pt unknown
- 2001-08-14 NZ NZ524554A patent/NZ524554A/en unknown
- 2001-08-14 CA CA002419314A patent/CA2419314C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-08-14 IL IL15441701A patent/IL154417A0/xx unknown
-
2003
- 2003-02-11 IS IS6713A patent/IS6713A/is unknown
- 2003-02-12 IL IL154417A patent/IL154417A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-04 HR HR20030154A patent/HRP20030154B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2003-09-23 US US10/669,272 patent/US7256195B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2005
- 2005-08-25 JP JP2005244095A patent/JP2006028192A/ja not_active Withdrawn
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007296023A patent/JP2008056699A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL154417A (en) | 2008-11-03 |
| EP1982980A1 (en) | 2008-10-22 |
| IL154417A0 (en) | 2003-09-17 |
| EP1317434A1 (en) | 2003-06-11 |
| HRP20030154B1 (en) | 2009-03-31 |
| MXPA03001337A (es) | 2005-06-30 |
| US7256195B2 (en) | 2007-08-14 |
| WO2002014286A9 (en) | 2003-03-27 |
| JP2004506622A (ja) | 2004-03-04 |
| ES2310410T3 (es) | 2009-01-01 |
| KR100818875B1 (ko) | 2008-04-01 |
| CA2419314A1 (en) | 2002-02-21 |
| PT1783118E (pt) | 2008-08-19 |
| JP2008056699A (ja) | 2008-03-13 |
| CA2419314C (en) | 2006-07-11 |
| US6750341B2 (en) | 2004-06-15 |
| JP3751942B2 (ja) | 2006-03-08 |
| PL365608A1 (en) | 2005-01-10 |
| EP1317434A4 (en) | 2005-06-22 |
| ATE401313T1 (de) | 2008-08-15 |
| KR20080028513A (ko) | 2008-03-31 |
| US20040229905A1 (en) | 2004-11-18 |
| NZ524554A (en) | 2005-07-29 |
| DE60134899D1 (de) | 2008-08-28 |
| US20020115673A1 (en) | 2002-08-22 |
| IS6713A (is) | 2003-02-11 |
| HUP0302874A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HRP20030154A2 (en) | 2005-04-30 |
| KR20030022389A (ko) | 2003-03-15 |
| AU2001284880A1 (en) | 2002-02-25 |
| SK2982003A3 (en) | 2004-10-05 |
| JP2006028192A (ja) | 2006-02-02 |
| WO2002014286A1 (en) | 2002-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ2003668A3 (en) | Preparation of risperidone | |
| CZ2012879A3 (cs) | Způsob přípravy a čištění nových i známých polymorfů a solvátů dasatinibu | |
| CN111303075A (zh) | 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用 | |
| US20020115672A1 (en) | Preparation of risperidone | |
| US10323033B2 (en) | Imidazo[1,2-A]pyridine-3-carboxylate derivative and preparation method thereof | |
| NO843908L (no) | Fremgangsmaare for fremstilling av 4-alkyl-2(1h)-kinazolinon-1-alkansyrederivater | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| EA011748B1 (ru) | Способ получения рисперидона | |
| El-Gendy et al. | Synthesis and antihypertensive activity of certain Mannich Bases of 2-ethoxycarbonylindoles and 5 H-pyridazino [4, 5-b] indoles | |
| NL8203035A (nl) | Spirothiazolidinylpiperazinederivaten. | |
| EP1783118B1 (en) | Preparation of risperidone | |
| CA2535728C (en) | Preparation of risperidone | |
| US20060004199A1 (en) | Process for the preparation of pure 3-[2-[4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]-ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a] pyrimidin-4-one | |
| CA2549398A1 (en) | Preparation of risperidone | |
| ZA200301200B (en) | Preparation of risperidone. | |
| WO2007093870A2 (en) | A process for the preparation of risperidone | |
| TW200413327A (en) | Novel process for the preparation of imidazolyl compounds | |
| HU188827B (en) | Process for producing new 1,6-naphtiridine derivatives of antibacterial and antifungal activity and their salts |