SK2982003A3

SK2982003A3 - Preparation of risperidone

Info

Publication number: SK2982003A3
Application number: SK2982003A
Authority: SK
Inventors: Barnaba Krochmal; Dov Diller; Ben-Zion Dolitzky; Judith Aronhime
Original assignee: Teva Pharma
Priority date: 2000-08-14
Filing date: 2001-08-14
Publication date: 2004-10-05
Also published as: IL154417A; EP1982980A1; IL154417A0; EP1317434A1; HRP20030154B1; MXPA03001337A; US7256195B2; WO2002014286A9; JP2004506622A; ES2310410T3; KR100818875B1; CA2419314A1; PT1783118E; JP2008056699A; CA2419314C; US6750341B2; JP3751942B2; CZ2003668A3; PL365608A1; EP1317434A4

Description

Spôsob prípravy risperidónu

Prehľad príbuzných prihlášok vynálezu

Táto prihláška si nárokuje právo predností prihlášky vynálezu číslo 60/225,361, podanej 14. augusta 2000, a prihlášky vynálezu číslo 60/243,263, podanej 25. októbra 2000.

Oblasť techniky

Vynález sa týka nových polymorfných foriem risperidónu a. spôsobov ich prípravy.

Doterajší stav techniky

RISPERDALR (risperidón) je antipsychoticky účinná látka patriaca do chemickej triedy derivátov benziyoxazolu. Chemicky ide o 3- [2-[4-(6-fluór-l,2-benziyoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]etyl]6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyridol[1,2-a]pyrimidín-4-on.

V americkom patentovom spise číslo US 4,804663 je popísaný spôsob prípravy risperidónu. Risperidón sa dá pripraviť kondenzáciou 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benziyoxazolu ( zlúčenina vzorca I) a 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4Hpyrido[l,2-a]pyrimidín-4-onu (zlúčenina vzorca II) v dimetylformamidu (DMF) v zásaditom prostredí (uhličitan sodný alebo draselný K2CO3) v prítomnosti katalytického množstva jódidu draselného (KI). Surový risperidón (vzorca III) kryštalizuje zo zmesi DMF a izopropanolu v celkovom výťažku 46 %.

M—O

Hl

F (Π)

6-fluóro-3<4-piperidinyl)

-12-benzizoxazol

P K₂CO₃, KI, DMF, I2h'_z miešanie pn85-90°C (III) risperidón (I)

Polymorfizmus sa vyskytuje v rôznych kryštalických formách jedinej zlúčeniny a je to vlastnosť niektorých zlúčenín a komplexov. Polymorfy sú teda odlišné pevné látky majúce rovnaký molekulový vzorec, avšak každý polymorf môže mať odlišné fyzikálne vlastnosti. Preto môže jediná zlúčenina mať radu polymorfných foriem, kde každá forma má rôzne a odlišné fyzikálne vlastnosti, ako sú profily rozpustnosti, rôzne teploty topenia a/lebo rôzne sily rôntgenovej difrakcie. Pretože sa rozpustnosť každej polymorfnej formy môže byť odlišná, je identifikácia existencie farmaceutických polymorfov nutná pre zaistenie liečiv s predvídateľným profilom rozpustnosti. Je žiadúce preskúmať všetky formy drogy v pevnom stave, vrátane polymorfných foriem a stanoviť stabilitu, rozpustnosť a tekutosť každém polymorfnej formy. Polymorfné formy zlúčeniny je možné rozlíšiť v laboratóriu rôntgenovou difrakčnou spektroskopiou a ďalšími spôsobmi napríklad infračervenou spektrometriou. Obecný prehľad polymorfov a farmaceutických aplikácií polymorfov je popísaný v literatúre (G.M. Wall Pharm. Manuf. 3, str. 33, 1986; J.K. Haleblian a W.McCrone, J. Pharm. Sci. 58, str. 911, 1969; a J.K. Haleblian, J. Pharm. Sci. 64, str. 1269, 1975).

Úlohou vynálezu je poskytnúť účinnejší a rýchlejší spôsob prípravy čistého risperidónu. Zistilo sa, že príprava risperidónu zo zlúčenín vzorca ľ a vzorca II sa môže uskutočňovať v acetónitrile a v izopropanole bez použitia dometylformamidu s lepším a vyšším výťažkom približné 75%.

Podstata vynálezu

Spôsob prípravy risperidónu vzorca III

N-0 (III) spočívá podľa vynálezu v tom, že sa necháva reagovať 6-fluór-3-(4piperidinyl)-1,2-benzizoxazol vzorca I

sa 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[ 1,2-a]pyrimidín-4-onom vzorca II

O

v rozpúšťadle zo súboru zahrnujúceho acetonitril, izopropanol, metyletylketón a izobutanol.

Zistilo sa tiež, že surový risperidón sa môže účinne prekryštalizovať s veľkým výťažkom z alkoholu, ako je napríklad izopropanol, butanol, etanol alebo metanol; alebo z ketónu, ako je napríklad acetón, alebo etylmetylketón; bez nutnosti použiť dimetylformamid, ktorý je zdraviu škodlivý a je len velmi ťažko odstrániteľným rozpúšťadlom.

Polymorfy risperidóu sa uvádzajú v smernici Sumary Basis of Approval (SBA) of New Drug Application 20-272 a 20-588, avšak SBA ich neidentifikuje uznanými spôsobmi identifikácie kryštálovej štruktúry, ako je rôntgenová difrakcia.

Vynález sa tiež týka foriem risperidónu označovaných ako risperidón formy A, formy B a formy E.

Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy risperidónu, pri ktorcn sa necháva reagovať zlúčenina vzorca I so zlúčeninou vzorca II na vytvorenie surového risperidónu vzorca III v rozpúšťadle volenom zo súboru zahrnujúceho acetonitril, izopropanol, metyletylketón a izobutanol.

Vynález sa tiež týka surového risperidónu prekryštaiovaného z alkoholu, zo zmesi alkoholov, zo zmesi vody a alkoholu, alebo z keoónu, napríklad z acetónu. V jednom uskutočnení je alkohol volený zo súboru zahrnujúceho metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, sek-butanol, izo-butanol a terc-butanol. V inom uskutočnení je alkoholom izopropanol. Ešte v inom uskutočnení je alkoholom izo-butanol. Podľa iného uskutočnenia je rozpúšťadlom acetónitril. V ešte inom uskutočnení je rozpúšťadlom ketón ako acetón alebo metyletylketón.

Vynález sa týka tiež risperidónu formy A, ktorá je charakterizovaná pikami rôntgenovej práškovej difrakcie pri 14,2±0,2, 21,3±0,2 stupňoch dve-teta. Vynález sa týka tiež risperidónu formy A, ktorá je ďalej charakterizovaná pikami rôntgenovej práškové difrakcie pri 10,6±O,2, ll,4±0,2, 16,4+0,2, 18,9+0,2, 19,9±0,2, 22,5±0,2, 23,3±0,2, 25,4+0,2, 27,6+0,2, 29,0±0,2 stupňoch dve-teta.

Vynález sa týka tiež polymorfu risperidónu, charakterizovaný obrazcom rôntgenovej práškovej v podstate na obr.l.

ktorý je difrakcie

Vynález se charakterizovaná

I4,0±0,2, 21,7±0,2 týka tiež risperidónu formy pikami rôntgenovej práškovej stupňoch dve-teta.

B, ktorá je difrakcie pri

Vynález se týka tiež polymorfu r^peridónu, ktorý je charakterizovaný obrazcom róntgenovej práškovej difrakcie v podstate na obr.2.

Vynález se týka tiež risperidónu formy B, ktorý je ďalej charakterizovaný pikami róntgenovej práškovej difrakcie pri 10,8+0,2, 11,9+0,2, 12,6+0,2, 14,0+0,2, 17,5±0,2, 18,3±0,2, 19,9±0,2, 21,0+0,2, 21,7±0,2, stupňoch dve-teta.

Vynález se týka tiež risperidónu formy charakterizovaný pikami róntgenovej práškovej 16,5+0,2, 21,7+0,2 stupňoch dve-teta.

E, ktorý je difrak-cie pri

Vynález se týka tiež risperidónu formy E, charakterizovaný pikami róntgenovej práškovej 16,5±0,2, 12,6±0,2, 21,7±0,2, 15,6+0,2, 17,0±0,2, 18,4±0,2,

19,1+0,2, 21,3+0,2, 24,0±0,2, 24,9+0,2, 27,0+0,2 stupňoch dveteta .

ktorý je ďalej difrakcie pri

Vynález se týka tiež polymorfu risperidónu, charakterizovaný obrazcom róntgenovej práškovej v podstate na obr.3.

ktorý je difrakcie

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy B, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka v podstate rozpustnom vo vode za pomeru risperidónu k alkoholu v rozmedzí približné 1:7,5 až približne 1:9, pridáva sa voda na uľahčenie vyzrážania a izoluje sa risperidón formy B.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy B, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v chloroforme, pridáva sa cyklohexan alebo hexan na uľahčenie vyzrážania a izoluje sa risperidón formy B.

Vynález sa týka ciež spôsobu prípravy risperidónu formy B, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pridáva sa vodný roztok uhličitanu sodného a izoluje sa risperidón formy B.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy A, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v organickom rozpúšťadle volenom zo súboru zahrnujúceho dimetylformamid, tetratahydrofurán, acetón, benzén, etylmetylketón, n-butanol, metanol, izopropanol, absolútny etanol, acetónitril, toluén, dimetylsulfoxid, izobutanol a etylacetát alebo ich zmesi, roztok sa udržuje na. teplote spätného toku, rozpúšťadlo sa ochladí na uľahčenie vyzrážania a izoluje sa risperidón formy A.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy A, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v dichlórmetáne, pridáva sa cyklohexan alebo hexan na uľahčenie vyzrážania a izoluje sa risperidón formy A.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy A, pri ktorom se zahrieva risperidón formy B na teplotu v rozmezí približne 25, až približne 80°C po dobu postačujúcu na vytvorenie risperidónu formy A a izoluje se risperidón formy A. V inom uskutočnení ohrev prebieha pri zníženom tlaku alebo pri tlaku okolia. V inom uskutočnení je teplota 80°C. Ešte v inom uskutočnení je odklad na teplote približne 16 až približne 20 hodín.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy E, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v izopropanole za pomeru risperidónu k izopropanolu je približne 1:12, pridáva sa voda na uľahčenie vyzrážania a izoluje sa risperidón formy E.

Vynález bližšie objasňuje nasledujúci podrobný popis pri použití priložených obrázkov.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na	obr.	i je charakteristické	spektrum	rôntgenovej práškovej
difrakcie	risperidónu formy A.	Na	ose x sú	uhly 2-teta a na ose y
je	čítanie	za sekundu.
Na	obr.	2 je charakteristické	spektrum	rôntgenovej práškovej
di	frakcie	risperidónu formy B.	Na	ose x sú	uhly 2-teta a. na ose y
je	čítanie	za sekundu.
Na	obr.	3 je charakteristické	spektrum	rôntgenovej práškovej
di	frakcie	risperidónu formy E.	Na	ose x sú	uhly 2-teta a na ose y

je čítanie za sekundu.

Spôsob prípravy risperidónu

Vynález se týka nových spôsobov prípravy risperidónu z dvoch nasledujúcich medziproduktov: 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazol vzorca I a 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl4H-pyridol[1,2-a]pyrimidín-4-on vzorca II s použitím acetonitrilu, izopropanolu, izo-butanolu alebo metyletylketónu ako rozpúšťadla, teda bez nutnosti použitia dimetylformamidu ako rozpúšťadla. Pri spôsoboch podľa vynálezu sa risperidón pripravuje vnášaním 3—(2 — chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyridol[ 1,2-a]pyrimidín4-onu vzorca II, alebo derivátu chlóru, 6-fluór-3-(4piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu vzorca I, alebo derivátu piperidínu, uhličitanu sodného a jódidu draselného (66 mg) do banky obsahujúcej ako rozpúšťadlo izopropanol, acetonitril, metyletvlketón alebo izo-butanol. S výhodou je pomer zlúčeniny vzorca I ku zlúčenine vzorca II priblržne 1:1. Reakčná zmes sa zahrieva spôsobom obvyklým v obore, akými je umiestnenie banky do olejového kúpeľa zahrievaného na teplotu v rozmedzí približne 60 až približne 85°C a reakcia sa nechá prebiehať pod spätným chladičom po dobu postačujúcu na vytvorenie risperidónu, približne 9 hodín alebo cez noc. S výhodou sa reakčná zmes zahreje na teplotu v rozmezí približne 60 až 67°C. Výhodne je odklad reakčnej zmesi na uvedenej teplcce 9 hodín, pokiaľ je rozpúšťadlom izopropanol. S výhodou sa reakčná zmes udržuje na uvedenej teplote cez noc, pokiaľ je rozpúšťadlom metylerylketón alebo izobutanol. S výhodou sa reakčná zmes udržuje na uvedenej teplote približne 17 hodín, pokiaľ je rozpúšťadlom acetónitril. ?o ukončení reakcie sa reakčná zmes ochladí spôsobmi známymi v obore na vyvolanie vyzrážania risperidónu.

Výsledný vyzrážaný risperidón sa odfiltruje a filtračný koláč sa premyje na filtre malým množstvom izopropanolu, acetónu alebo zmesou acetónu a vody. Filtračný koláč sa potom suspenduje, sfiltruje a ľahko vysuší obvyklými spôsobmi, čím sa získa surový risperidón vo výťažku približne 63 až 74 %. Pri tomto spôsobe odpadá neľahký stupeň odstraňovania dimetylformamidu zo surového risperidónu.

Vynález se týka tiež nového spôsobu prekryštalovania surového risperidónu z alkoholu, ako je metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol, zmes alkoholov obsahujúcich sa v akejkoľvek kombinácii metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, sek-butanol a terc-butanol alebo zo zmesi vody a alkoholu, kde alkoholom je jeden alebo niekolko z nasledujúcich alkoholov, metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, sec-butanol a terc-butanol. Toto prekryštalovanie vylučuje použitie dimetylformamidu, ktorý je zdraviu škodlivý a je len veľmi ťažko odstrániteľným rozpúšťadlom. Výhodným rozpúšťadlom je izopropanol. Spôsobom podľa vynálezu sa surový risperidón prekryštaluj e pri rozpuscení surového risperidónu v horúcom rozpúšťadle. Rozpúšťadlo sa s výhodou zahreje na teplotu spätného toku. Pomer surového risperidónu a rozpúšťadla je s výhodou v rozmedzí približne 10 až približne 15, výhodnejšie v rozmedzí približne 11 až 13, najvýhodnejšie v rozmedzí približne 11,5 až približne 12,5. Výhodným rozpúšťadlom je izopropanol. Horúca zmes sa potom za tepla sfiltruje a nechá sa vychladnúť, pričom sa vyčistený risperidón vyzráža. Zmes se sfiltruje obvyklým spôsobom, čím sa získa vysoko čistý risperidón, o čistote približne 99,7 až 99,8 %. Celkový výťažok uvedeného spôsobu prípravy a prekryštalovania risperidónu je približne 60 až približne 63 %.

Vynález se týka tiež nového spôsobu prekryštalovania. surového risperidónu z rozpúšťadla, ktorým je ketón, ako aj acetón. Tieto prekryštalovania vylučujú použitie dimetylformamidu, ktorý je zdraviu škodlivý a je len velmi ťažko odstrániteľným rozpúšťadlom. Výhodným rozpúšťadlom je acetón. Spôsobom podlá vynálezu sa surový risperidón prekryštaluj e pri rozpustení surového risperidónu v horúcom ketóne. Ketón sa s výhodou zahreje na teplotu spätného toku. Pomer surového risperidónu a rozpúšťadla je s výhodou v rozmedzí približne 25 až približne 40, výhodnejšie v rozmedzí približne 28 až 32, Výhodným rozpúšťadlom je acetón. Horúca zmes sa potom za tepla sfiltruje a nechá sa vychladnúť, pričom sa vyčistený risperidón vyzráža. Zmes sa sfiltruje obvyklým spôsobom, čím sa získa vysoko čistý risperidón o čistote približne 99,7 až 99,8 %. Celkový výťažok uvedeného spôsobu syntézie a prekryštalovania risperidónu je približne 60 až približne 63 %.

Risperidón formy A

Vynález se týka tiež novej kryštalickej formy risperidónu označenej ako forma A a spôsobu prípravy risperidónu formy A. Risperidón formy A je charakterizovaný jedinečne vysokými pikami róntgenovej práškovej difrakcie pri 14,210,2, 21,310,2 stupňoch dve-teta a pikami strednej intenzity pri 10,610,2, 11,410,2,

16,4+0,2, 13,9±0,2, 19,9±0,2, 22,5±0,2, 23,3±0,2, 25,4+0,2, 27,6±0,2, 29,0±0,2 stupňoch dve-teta.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy A. Pri tomto spôsobe risperidón formy A kryštalizuje z risperidónu pri teplote spätného toku organického rozpúšťadla, ako je dimetylformamid (DMF), tetranydrofurán (THF), acetón, benzén, etylmetylketón, n-butanol, metanol, izopropanol, absolútny etanol, acetonitril, toluén, dimetylsulfoxid (DMSO), izo-butanol alebo etylacetát. Pri spôsobe podľa vynálezu sa risperidón vnáša do minimálneho množstva organického rozpúšťadla pri ohreve .zmesi na ulahčenie rozpustenia risperidónu. Po úplnom rozpustení risperidónu sa roztok nechá vychladnúť na teplotu miestnosti na vyvolanie vyzrážania risperidónu formy A. Keď roztok dosiahne teploty miestnosti, ochladí sa ďalej v ľadovom kúpeli a potom sa sfiltruje na izolovanie risperidónu formy A. Vhodné objemy rozpúšťadla pre tento spôsob sú uvedené v príklade 11 a v tabuľke I.

Vynález sa týka ďalej spôsobu prípravy risperidónu formy A alebo zmesi risperidónu formy A a ostatných foriem risperidónu, vrátane risperidónu formy B, rozpustením risperidónu v dichlórmetáne a pridaním cyklohexánu alebo hexánu na vyvolanie vyzrážania. Pri spôsobe podľa vynálezu sa risperidón rozpustí v dichlórmetáne v pomere približne 1 ku približne 9. Potom sa pridáva hexín alebo cyklohexán až do vytvorenia zakalenej disperzie. Risperidón formy A sa potom izoluje filtráciou.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy A zahrievaním risperidónu formy B. Pri spôsobe podľa vynálezu sa risperidón formy A pripraví ohrevom risperidónu formy B, alebo zmesi risperidónu formy A a formy B pri teplotách vyšších než je teplota miestnosti, s výhodou približne 80° pri zníženom tlaku alebo tlaku okolia po dobu niekoľkých minút až niekoľkých hodín, s výhodou 16 až 20 hodín. Podlá jedného uskutočnenia vynálezu pre prípravu risperidónu formy A, sa udržuje risperidón formy B alebo zmes risperidónu formy B a risperidónu formy A cez noc na teplote 80°C pri zníženom tlaku alebo tlaku okolia, čím sa získajú kryštály risperidónu formy A. Alternatívny spôsob prípravy risperidónu formy A ohrevom risperidónu formy B zahrnuje ohrev risperidónu formy B v diferenčnom snímacom kalorimetre rýchlosťou 5 až 20 stupňov za minútu na získanie risperidónu formy A.

Risperidón formy B

Vynález sa týka tiež novej kryštalickej formy risperidónu označovanej ako risperidón formy B. Risperidón formy B je charakterizovaný jedinečne vysokými pikami rôntgenovej práškovej difrakcie pri 14,0±0,2, 21,7+0,2 stupňoch dve-teta a pikami strednej intenzity pri 10,8±0,2, ll,9±0,2, 12,6±0,2, 17,5±0,2,

18,3±0,2, 19,9+0,2, 21,0±0,2, 21,3±0,2, stupňoch dve teta a je dobre rozlíšený od risperidónu formy A. Prítomnosť risperidónu formy B v zmesi s risperidónom formy A sa pozná podlá výskytu hlavne najsilnejších vrcholov pri 21,7+0,2, 17,5+0,2, 18,4±0,2 a tiež podľa iných vrcholov pri ll,9±0,2, 12,6±0,2 stupňoch dveteta .

Termogram DSC risperidónu formy B je charakterizovaný prechodom v pevnom stave na risperidón formy A zisteným v malej endoterme pri teplote 164’C, nasledovaným malou exotermou a endotermou topenia risperidónu formy A pri teplote 171°C.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy B, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka a pridáva sa voda na uľahčenie vyzrážania risperidónu formy B. S výhodou je pomer risperidónu k alkoholu v rozmedzí približne 1:7,5 až približne 1:9. Alkoholom je s výhodou etanol alebo metanol.

Vynález sa ďalej týka prípravy risperidónu formy B čistého alebo v zmesi s inými formami risperidónu, ako je risperidón formy A, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v horúcom roztoku vodnej kyseliny chlorovodíkovej a pridáva se vodný roztok uhličitanu sodného na vyvolanie vyzrážania risperidónu formy B. Pri spôsobe podlá vynálezu sa risperidón pridáva do 0,5N kyseliny chlorovodíkovej v pomere približne 1:6. Voda sa pridá v množstve rovnom približne dvom tretinám použitého objemu kyseliny chlorovodíkovej. Roztok se zahreje na vyvolanie rozpustenia risperidónu. Potom sa pridáva uhličitan sodný až do dosiahnutia hodnoty pH približne 8, na uľahčenie vyzrážania. Roztok sa ochladí a risperidón formy B se izoluje filtráciou.

Vynález sa tiež týka spôsobu prípravy risperidónu formy B čistého alebo v zmesi s inými formami risperidónu, ako je risperidón formy A, pri ktorom sa rozpúšťa risperidón v chloroforme a pridáva se cyklohexan alebo hexan na uľahčenie vyzrážania. Pri spôsobe podlá vynálezu sa risperidón rozpúšťa v chloroforme v pomere približne 1:6 a následuje prísada hexánu alebo cyklohexánu v množstve postačujúcom na vytvorenie zakalenej disperzie. Risperidón formy B sa potom izoluje filtráciou.

Risperidón formy E

Vynález sa týka tiež novej kryštalickej formy risperidónu označovanej ako risperidón formy E. Risperidón formy B je charakterizovaný jedinečne vysokými pikami rôntgenovej práškovej difrakcie pri 16,5+0,2, 21,7+0,2 stupňoch dve-teta a pikami strednej intenzity pri 12,6+0,2, 15,6+0,2, 17,0+0,2, 18,4+0,2,

19,110,2, 21,310,2, 24,010,2, 24,9+0,2, 27,010,2 stupňoch dveteta.

Vynález se týka tiež spôsobu prípravy risperidónu formy E. Pri tomto spôsobe podľa vynálezu sa risperidón rozpusti v izopropanole v pomere približne 1 ku 12 a pridáva sa voda v množstve postačujúcej na vytvorenie zakalenej disperzie na uľahčenie vyzrážania risperidónu formy E. Risperidón formy E sa potom, izoluje filtráciou disperzie.

Podľa vynálezu se tieto nové formy risperidónu môžu pripravovať ako farmaceutické prostriedky, ktoré sú obzvlášť užitočné na zvládanie prejavov psychotických chorôb.

S výhodou se tieto prostriedky pripravuj! ako liečivá na orálne alebo na intravenózne podávanie. Vhodnou formou pre orálne podanie sú tablety, lizované alebo povlečené pilulky, dražé, sáčky, tvrdé alebo želatínové kapsle, tablety pod jazyk, sirupy a suspenzie. Pracovníkom v obore je zrejmé, že dávkovanie sa riadi indikáciou, vekom pacienta a ďalšími okolnosťami. Obecne sa podáva polymorfná forma risperidónu podľa vynálezu v dennej dávke približne 4 až približne 16 mg a s výhodou približne 4 až približne 8 mg.

Vynález bližšie objasňujú, nijak však neobmedzujú, nasledujúce príklady praktického uskutočnenia.

Príklady uskutočnení

Spôsoby

Podmienky pre získanie obrazcov práškovej rôntgenovej difrakcie(PXRD): Obrazce práškovej rôntgenovej difrakcie sa získajú v obore známym spôsobom pri použití róntgenového práškového difraktometru Philips X-ray powder, generátora Philips TW1830, goniometru PW3020, MPD Control PW3710, róntgenky s medenou terčovou anódou, monochromátorového pomerového čítača, divergenčnou štrbinou 1, príjmovou štrbinou 0,2 mm, rozptylovou štrbinou 2, 40 kV, 30 mA a s krokmi snímania 0,05 až 2 stupne/min.

Diferenčné snímacie kalorimetrové rermogramy sa získajú spôsobom známym v obore pri použití DSC Mettler 821 Star^e. Hmotnosť vzorkov je približne 3 až 5 mg. Snímané teplotné rozmedzie je v rozmedzí 30 až 25u°C pri rýchlosti 10°C/min. Vzorky sa prepláchnu plynným dusíkom prietočnou rýchlosťou 40 ml/min. Použijú sa štandardné 40 TI hliníkové kelímky s viečkami opatrenými tromi malými otvormi.

Príklad 1

Zpúsob prípravy risperidónu

Do 100 ml banky s guľatým dnom se vnesie izopropanol (20 ml), 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido- [1,2 — a]pyrimidín-4-on (zlúčenina II) (derivát chlóru) (2,63 g, 10 mmol, 1 ekv.), 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazol vzorca I (piperidínový derivát) (2,17 g, 10 mmol, 1 ekv.), uhličitan sodný (3,18 g, 30 mmol, 3 ekv.) a jódid draselný (66 mg) a mieša sa magnetickým miešadlom. Banka sa vloží do olejového kúpela o teplote 80°C a reakcie se nechá prebiehať 9 hodín. Banka sa ochladí v ladovom kúpeli a obsah se sfiltruje. Filtračný koláč sa premyje na filtre malým množstvom izopropanolu. Filtračný koláč sa suspenduje 3x v 20 ml vody a sfiltruje sa. Výsledná suspenzia sa vysušia, čím sa získajú 3 g produktu v 73% výťažku. Suspenzia sa prekryštaluje rozpustením v 37 ml vriaceho izopropanolu, sfiltruje sa za tepla, nechá sa vychladnúť a sfiltruje sa, čím sa získa produkt, ktorý o 99,7% čistote v celkovom 60% výťažku.

Príklad 2

Spôsob prípravy risperidónu

Postupuje sa s rovnakými materiálmi a spôsobom podľa príkladu s tou výnimkou, že sa použije metyletylketón (MEK)(15 ml) miesto ml izopropanolu. Banka sa ponechá na olejovom kúpeli o teplote v rozmedzí 79 až 83°C cez noc, ochladí sa, obsah sa sfiltruje, premyje sa acetónom a vodou, čím sa získa 2,19 g v 53 % výťažku.

Príklad 3

Spôsob prípravy risperidónu

Postupuje sa s rovnakými materiálmi a spôsobom podlá príkladu 1 s tou výnimkou, že sa použije 20 ml acetónitrilu miesto 20 ml izopropanolu. Banka sa ponechá na olejovom kúpeli o teplote v rozmedzí 79 až 83°C 17 hodín, vloží sa do mraziaceho boxu na 2 hodiny, obsah sa sfiltruje a filtračný koláč sa premýva acetónom až do odfarbenia filtrátu. Filtračný koláč sa suspenduje 3x v 25 ml vody, suspenzia sa sfiltruje a vysuší, čím sa získa 3,03 g surového risperidónu v 74 % výťažku. Surový risperidón sa prekryštaluj e z 35 ml izopropanolu, sfiltruje sa za tepla, ochladí sa, sfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,47 g risperidónu v celkovom 60 % výťažku, o čistote podľa chromatografie HPLC 99,8 %.

Príklad 4

Spôsob prípravy risperidónu

Postupuje sa s rovnakými materiálmi a spôsobom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že sa použije 20 ml acetónitrilu miesto 20 ml izopropanolu. Banka sa ponechá na olejovom kúpeli o teplote v rozmedzí 79 až 83°C 17 hodín, vloží sa do mraziaceho boxu na 2 hodiny, sfíltruje sa a filtračný koláč sa premýva acetónom až do odfarbenia filtrátu. Filtračný koláč sa suspenduje 3x v 25 ml vody, sfiltruje sa a vysuší, čím sa získa 3,C3 g surového risperidónu v 74 % výťažku. Surový risperidón sa prekryštaľuj e z 75 ml acetónu, sfiltruje sa za tepla, ochladí sa, sfiltruje a vysuší, čím sa získa 2,25 g risperidónu v celkovom 60 % výťažku, o čistote podľa chromatografie HPLC 99,9 %.

Príklad 5

Spôsob prípravy risperidónu

Postupuje sa s rovnakými materiály a spôsobom podľa príkladu 1 s tou výnimkou, že sa použije 20 ml izo-butanolu miesto 20 ml izopropanolu s nasledujúcim miešaním na olejovom kúpeli o teplote 78°C cez noc. Risperidón sa izoluje s 63 % výťažkom.

Príklad 6

Spôsob prípravy risperidónu formy B

Risperidón (5,3 g) sa rozpustí v chloroforme (30 ml). Pomaly sa do roztoku pridáva cyklohexán (280 ml) až do vytvorenia zakalenej disperzie. Suspenzia sa sfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy B. Ďalším udržovaním na teplote 80°C cez noc pri zníženom tlaku sa získa risperidón formy A, ktorý je potvrdený analýzou PXRD.

Príklad 7

Spôsob prípravy risperidónu formy B

Risperidón (5,0 g) sa rozpustí v chloroforme (30 ml). Pomaly sa do roztoku pridáva hexán (250 ml) až do vytvorenia zakalenej disperzie. Suspenzia sa sfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy B. Ďalším udržovaním na teplotr 80°C cez noc pri zníženom tlaku sa získa risperidón formy A, ktorý je potvrdený analýzou PXRD.

Príklad 8

Spôsob prípravy risperidónu formy B

Risperidón (5,3 g) se rozpustí v 40 ml etanolu. Do roztoku sa pridáva voda (100 ml) až do vytvorenia zakalenej disperzie. Suspenzia sa sfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy B. Ďalším udržovaním na teplote 80°C cez noc pro zníženom tlaku sa získa risperidón formy A, ktorý je potvrdený analýzou PXRD.

Príklad 9

Spôsob prípravy risperidónu formy B

Risperidón (5,0 g) sa rozpustí v 45 ml metánolu. Do roztoku pridáva voda (70 ml) až do vytvorenia zakalenej disperzie. Suspenzia se sfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy B. Ďalším udržovaním na teplote 80°C cez noc pri zníženom tlaku sa získa risperidón formy A, ktorý je potvrdený analýzou PXRD.

Príklad 10

Spôsob prípravy risperidónu formy B vo vode

Risperidón (6 g) sa rozpustí pri teplote miestnosti v 60 ml 0,5N kyseliny chlorovodíkovej a pridá sa 40 ml vody. Roztok sa zahreje v kúpeli vriacej vody a mieša sa magnetickým miešadlom. Po dávkach sa do roztoku pridá koncentrovaný vodný roztok uhličitanu sodného až do dosiahnutia hodnoty pH približne 8. Po vychladnutí na teplotu miestnosti sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli a sfiltruje sa, čím sa získa zmes risperidónu A a risperidónu B v 82 % výťažku.Ž

Príklad 11

Spôsob prípravy risperidónu formy A kryštalizáciou v organických rozpúšťadlách

Po dávkach sa pridáva risperidón (6 g) a rozpustí sa v minimálnom množstve rozpúšťadla za ohrevu na vriaci vodný kúpeľ (na približne 95°C). Zoznam vhodných rozpúšťadiel a odpovedajúcich vhodných objemov je v tabulke I. Ropzpúšťadlá, majúce teplotu varu nižšiu než 95°C, sa zahrievajú až do svojej teploty varu. Roztoky sa nechajú vychladnúť na teplotu miestnosti na uľahčenie vyzrážania risperidónu formy A. Zmes sa ďalej ochladzuje na ľadovom kúpeli a sfiltruje sa. Zrazenina sa analyzuje a podľa PXRD je ňou risperidón formy A.

Tabulka I

Príprava risperidónu formy A

Objemy použitých rozpúšťadiel na 6 gramov risperidónu

DMF	40	ml
izo-butanol	35	ml
THF	40	ml
acetón	200	ml
benzén	26	ml

metyletylketón	70	ml
absolútny etanol	35	ml
n-butanol	45	ml
metanol	40	ml
toluén	45	ml
acetonitril	100	ml
DMSO	100	ml
etylacetát	150	ml
izopropanol	100	ml

Príklad 12

Spôsob prípravy risperidónu formy A

Risperidón (5,6 g) sa rozpustí v 50 ml dichlórmetáne. Do roztoku sa pridáva cyklohexán (170 ml) až do vytvorenia zakalenej disperzie. Výsledná suspenzia sa sfiltruje. Izolovaný filtrát podlá analýzy PXRD obsahuje risperidón formy A a malé množstvo risperidónu formy B.

Príklad 13

Spôsob prípravy risperidónu formy A

Risperidón (5,1 g) sa rozpustí v 30 ml dichlórmetáne. Do roztoku sa pridáva n-hexán (150 ml) na ulahčenie vyzrážania až do vytvorenia zakalenej disperzie. Výsledná suspenzia sa sfiltruje. Izolovaný filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy A a malé množstvo risperidónu formy B.

Príklad 14

Spôsob prípravy risperidónu formy E

Risperidón (5 g) sa rozpustí v 60 ml izopropanolu. Do roztoku sa pridáva voda (950 ml) na uľahčenie vyzrážania až do vytvorenia zakalenej disperzie. Výsledná suspenzia sa sfiltruje. Filtrát, analyzovaný PXRD, obsahuje risperidón formy E.

Aj keď sú tu popísané rôzne konkrétne uskutočnenia vynálezu, je pracovníkom v obore zrejmé, že sú možné rôzne varianty a modifikácie popísaného spôsobu, a ani sa neodkloní od ducha a rozsahu vynálezu. Zámerom preto je vymedziť vynález iba na rozsah požadovaný patentovými nárokmi a platnými zákonnými predpismi.

Priemyslová využitelnosť

Spôsob prípravy čistého risperidónu vo vysokom výťažku reakciou

6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzizoxazolu sa 3-(2-chlóretyl)-6, 7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[l, 2-a]pyrimidín-4-onom v rozpúšťadle zo súboru zahrnujúceho acetónitril, izopropanol, metyletylketón a izobutanol.

P P 02^8 - 2.00 τ

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Spôsob prípravy risperidónu vzorca III :ni) pri ktorom sa necháva reagovať 6-fluór-3-(4-piperidinyl)-1,2benzizoxazol vzorca I

HN (I) sa 3-(2-chlóretyl)-6,7,8,9-tetrahydro-2-metyl-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidín-4-onom vzorca II qV^^c' (II) v rozpúšťadle zo súboru zahrnujúceho acetonitril, izopropanol, metyletylketón a izobutanol.
2. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že se prídavné surový risperidón prekryštalováva z alkoholu, zo zmesi alkoholov, alebo zo zmesi vody a alkoholu.
3. Spôsob podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že alkohol je volený zo súboru zahrnujúceho metanol, etanol, izopropanol, propanol, butanol, sec-butanol a terc-butanol.
4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa tým, že alkoholom je izopropanol.
5. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je acetonitril.
6. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je izopropanol.
7. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je metyletylketón.
8. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je izo-butanol.
9. Spôsob podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že se prídavné surový risperidón prekryštalováva z ketónu.
10. Spôsob podlá nároku 1, vyznačujúci sa tým, že ketónom je acetón.
11. Risperidón formy A, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 14,2+0,2, 21,310,2 stupňoch dve-teta.
12. Risperidón formy A podľa nároku 11, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 10,6+0,2, 11,4+0,2, 16,4+0,2, 18,910,2,

19,9+0,2, 22,5+0,2, 23,3+0,2, 25,4+0,2, 27,610,2, 29,0+0,2 stupňoch dve-teta.
13. Polymorf risperidónu, ktorý má obrazec práškovej róntgenovej difrakcie v podstate ako na obr. 1.
14. Risperidón formy B, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 14,010,2, 21,710,2 stupňoch dve-teta.
15. Risperidón formy B podía nároku 14, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 10,8+0,2, 11,9+0,2, 12,610,2, 14,010,2,

17,5+0,2, 18,310,2, 19,9+0,2, 21,0+0,2, 21,710,2, stupňoch dveteta .
16. Polymorf risperidónu, ktorý má obrazec práškovej róntgenovej difrakcie v podstate ako na obr. 2.
17. Risperidón formy E, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 16,510,2, 21,7+0,2 stupňoch dve-teta.
18. Risperidón formy B podľa nároku 17, ktorý má piky róntgenovej práškovej difrakcie pri 16,5+0,2, 12,610,2, 21,7+0,2, 15,6+0,2,

17,010,2, 18,4+0,2, 19,110,2, 21,310,2, 24,010,2, 24,910,2,

27,0+0,2 stupňoch dve-teta.
19. Polymorf risperidónu, ktorý má obrazec práškovej róntgenovej difrakcie v podstate ako na obr. 3.
20. Spôsob prípravy risperidónu formy B, vyznačujúci sa t ý m, že (a) sa rozpúšťa risperidón v alkohole s 1 až 4 atómami uhlíka rozpustnom vo vode za pomeru risperidónu k alkoholu v rozmedzí približne 1:7,5 až približne 1:9, (b) pridáva sa voda na uľahčenie vyzrážania a (c) izoluje sa risperidón formy B.

21. Spôsob prípravy risperidónu formy B, vyznačujúci sa t ý m, že (a) sa rozpúšťa risperidón v chloroforme, (b) pridáva sa cyklohexán alebo hexán na uľahčenie vyzrážania a (c) izoluje sa risperidón formy B.

22 . Spôsob prípravy risperidónu formy B, vyznač u j ú c i s a tým, že (a) sa rozpúšťa risperidón vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, (b) pridáva sa vodný roztok uhličitanu sodného na uiahčenie vyzrážania a (c) izoluje sa risperidón formy B. 23 . Spôsob prípravy risperidónu formy A, vyznač u j ú c í s a tým, že (a) se rozpúšťa risperidón v organickom rozpúšťadle volenom zo

súboru zahrnujúceho dimetylformamid, tetrtahydrofurán, acetón, benzén, etylmetylketón, n-butanol, metanol, izopropanol, absolútny etanol, acetónitril, toluén, dimetylsulfoxid, izobutanol a etylacetát, (b) roztok sa udržuje na teplote spätného toku, (c) roztok sa ochladí na uiahčenie vyzrážania a (d) izoluje sa risperidón formy A.

24. Spôsob prípravy risperidónu formy A, vyznačujúci sa tým, že (a) se rozpúšťa risperidón v dichlórmetáne, (b) pridáva sa cyklohexán alebo hexán na uiahčenie vyzrážania a (c) izoluje sa risperidón formy A.
25. Spôsob prípravy risperidónu formy E, vyznačujúci sa t ý m, že (a) se rozpúšťa risperidón v izopropanole za pomeru risperidónu na izopropanolu približne 1:12, (b) pridáva sa voda na uiahčenie vyzrážania a (c) izoluje sa risperidón formy E.
26. Spôsob prípravy risperidónu formy A, vyznačujúci sa t ý m, že

25 ν'.

(a) sa zahrievaním udržuje risperidón formy B na teploze v rozmedzí približne 25 až približne 80°C po dobu postačujúcu na vytvorenie risperidónu formy A a (b) izoluje sa risperidón formy A.
27. Spôsob podlá nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa risperidón zahrieva pri zníženom tlaku alebo pri tlaku okolia.
28. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa zahrievaním udržuje teplota približne 80°C.
29. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa tým, že sa risperidón zahrieva po dobu v rozmedzí približne 16 až približne 20 hodín.