KR20080028513A - 리스페리돈의 제조 - Google Patents

리스페리돈의 제조 Download PDF

Info

Publication number
KR20080028513A
KR20080028513A KR1020087005461A KR20087005461A KR20080028513A KR 20080028513 A KR20080028513 A KR 20080028513A KR 1020087005461 A KR1020087005461 A KR 1020087005461A KR 20087005461 A KR20087005461 A KR 20087005461A KR 20080028513 A KR20080028513 A KR 20080028513A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
risperidone
type
isopropanol
alcohol
producing
Prior art date
Application number
KR1020087005461A
Other languages
English (en)
Inventor
바르나바 크로크말
도브 딜러
벤-지온 돌리츠키
주디스 아론힘
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26919535&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20080028513(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20080028513A publication Critical patent/KR20080028513A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Abstract

본 발명은 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규한 형태에 관한 것이다. 본 발명에는 이들의 제조 방법도 개시된다. 또한 본 발명은 리스페리돈의 제조 방법에 관한 것이다. 신규한 형태의 리스페리돈을 함유하는 약학 조성물과 이를 사용하는 방법도 개시되어 있다.

Description

리스페리돈의 제조{PREPARATION OF RISPERIDONE}
관련 출원의 전후 참조
본 출원은 2000년 8월 14일에 출원한 가명세서 출원 번호 60/225,361호 및 2000년 10월 25일에 출원한 가명세서 출원 번호 60/243,263호의 우선권 주장을 적용한다. 이들 양 출원은 본 명세서에서 참고로 인용한다.
발명의 분야
본 발명은 리스페리돈의 신규한 다형태에 관한 것이다. 또한 본 발명은 리스페리돈의 다형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
RISPERDAL(등록상표)(리스페리돈)은 신규한 화학물 부류인 벤즈이속사졸 유도체에 속하는 항정신병제이다. 화학 명칭은 3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온이다.
참고로 인용한 미국 특허 제4,804,663호는 리스페리돈의 합성에 대해 개시한다. 리스페리돈은, 촉매량의 요오드화칼륨(KI)과 염기성 조건(Na2CO3 또는 K2CO3) 하 에 디메틸포름아미드(DMF) 중에서 2가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I) 및 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)을 축합 반응시켜 제조할 수 있다. 미정제 리스페리돈 생성물(III)은 DMF 및 이소프로판올의 혼합물로부터 46%의 총 수율로 결정화된다.
Figure 112008016262021-PAT00001
다형성이란 단일 화합물의 상이한 결정질 형태가 생기는 것으로서, 이는 일부 화합물 및 착체의 특성이 된다. 따라서, 다형체는 동일한 분자식을 갖는 별개의 고체이며, 각각의 다형체는 특징적인 물성을 갖을 수 있다. 따라서, 단일 화합물은 각종 다형태를 발생시킬 수 있으며, 각각의 형태는 상이하고 특징적인 물성, 예컨대 상이한 용해도 프로필, 상이한 융점 온도 및/또는 상이한 x-선 회절 피크를 나타낸다. 각 다형체의 용해도가 다양할 수 있으므로, 예측가능한 용해도 프로필을 갖는 약학제를 제공하기 위해서는 약학적 다형체의 존재를 확인하는 것이 필수이다. 모든 다형태를 비롯하여 약물의 모든 고체 상태 형태를 조사하고, 각 다형태의 안정성, 용해성 및 유동성을 결정하는 것이 바람직하다. 화합물의 다형태는 X-선 회절 분광분석법과 적외선 분광법과 같은 기타 방법으로 실험실에서 구별할 수 있 다. 다형체와 다형체의 약학적 용도에 관한 일반적인 검토에 대해서는 문헌[G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J. Pharm. Sci., 58, 911 (1969); and J. K. Haleblian, J Pharm. Sci., 64, 1269 (1975), 이들 문헌은 참고로 인용됨] 참조.
본 발명의 방법의 목적은 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규한 형태, 및 순수한 리스페리돈을 제조하는 더욱 효율적이고 신속한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 DMF를 사용하지 않고 아세토니트릴 및 이소프로판올 중에서 화학식 I 및 II의 화합물로부터 리스페리돈을 합성하면 약 75%의 개선된 고수율로 리스페리돈을 얻을 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 아세토니트릴 중에서 2가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I) 및 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1, 2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)으로부터 리스페리돈을 제조하는 방법을 제공한다.
인체에 유해하고 제거하기가 매우 곤란한 용매인 DMF를 사용할 필요없이 이소프로판올, 부탄올, 에탄올 또는 메탄올 등의 알코올, 또는 아세톤 또는 에틸 메틸 케톤 등의 케톤으로부터 미정제 리스페리돈을 고수율로 효과적으로 결정화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다.
리스페리돈 다형체는 문헌[Summary Basis of Approval (SBA) of New Drug Application 20-272 and 20-588]에 언급되어 있지만, SBA는 x-선 회절과 같은 인지된 결정 구조 확인 방법으로 이들 다형체를 확인하지는 않았다.
또한 본 발명은 리스페리돈 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 형태를 제공한다.
본 발명은 아세토니트릴, 이소프로판올, 메틸 에틸 케톤 및 이소부탄올로 구성된 군에서 선택된 용매 중에서 화합물 I과 화합물 II를 반응시켜 미정제 리스페리돈(III)을 형성하는 것을 포함하는 리스페리돈 제조 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에서, 미정제 리스페리돈은 알코올, 알코올 혼합물, 물과 알코올의 혼합물, 케톤(예, 아세톤)으로부터 재결정화시킨다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 이소프로판올이다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 아세토니트릴이다. 또 다른 구체예에서, 알코올은 이소프로판올이다. 또 다른 구체예에서 알코올은 이소부탄올이다. 또 다른 구체예에서, 케톤은 아세톤이다. 또 다른 구체예에서, 아세톤은 메틸 에틸 케톤이다.
또한 본 발명은 14.2±0.2, 21.3±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 A형을 제공한다. 또, 본 발명은 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 25.4±0.2, 27.6±0.2, 29.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 A형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 1에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
또, 본 발명은 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 B형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 2에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
또, 본 발명은 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 14.0±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 B형을 제공한다.
또, 본 발명은 16.5±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 x선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 E형을 제공한다.
또한, 본 발명은 16.5±0.2, 12.6±0.2, 21.7±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 27.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 E형을 제공한다.
또한, 본 발명은 실질적으로 도 3에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체를 제공한다.
본 발명은 실질적으로 수용성인 C1 -4 알코올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계[이 때 리스페리돈:알코올 비는 약 1:7.5 내지 약 1:9임]; 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 클로로포름 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계, 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 HCl 수용액 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계, Na2CO3 수용액을 첨가하는 단계; 및 리스페리돈 B형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드, 이소부탄올 및 에틸 아세테이트, 또는 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 유기 용매 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계; 용매를 가열 환류시키는 단계; 용매를 냉각하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 디클로로메탄 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계; 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 리스페리돈 A형의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 약 25℃∼약 80℃의 온도에서 리스페리돈 B형을 가열하는 단계; 및 리스페리돈 A형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 가열은 감압 또는 대기압 하에서 실시한다. 또 다른 구체예에서, 온도는 약 80℃이다. 또 다른 구체예에서, 가열 시간은 약 16∼약 20 시간이다.
또한, 본 발명은 이소프로판올에 리스페리돈을 용해시키는 단계[리스페리돈:이소프로판올의 비는 약 1:12임]; 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및 리스페리돈 E형을 분리하는 단계를 포함하는 리스페리돈 E형의 제조 방법을 제공한다.
본원 발명의 제조 방법은, 인체에 유해하고 제거하기가 매우 곤란한 용매인 DMF를 사용할 필요없이 이소프로판올, 부탄올, 에탄올 또는 메탄올 등의 알코올, 또는 아세톤 또는 에틸 메틸 케톤 등의 케톤으로부터 미정제 리스페리돈을 고수율로 효과적으로 결정화시킬 수 있다. 또한, 본원 발명은 A형, B형 및 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규한 형태를 제공한다.
리스페리돈의 합성
본 발명은, 아세토니트릴, 이소프로판올, 이소부탄올 또는 메틸 에틸 케톤을 용매로서 사용하여 2 가지 중간체, 즉 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(I)과 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(II)으로부터 리스페리돈을 제조하는 신규한 방법을 제공하며, 이 방법에서는 용매로서 DMF를 사용할 필요가 없다. 본 발명의 방법에 따르면, 용매인 이소프로판올, 아세토니트릴, 메틸 에틸 케톤 또는 이소-부탄올을 함유하는 플라스크 내로 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온 (화합물 II 또는 "염소 유도체"); 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I 또는 "피페리딘 유도체"); 탄산나트륨; 및 요오드화칼륨(66 ㎎)을 첨가 하여 리스페리돈을 제조한다. 바람직하게는, 화합물 I 및 화합물 II는 약 1:1의 비로 존재한다. 그 다음 약 60℃∼약 85℃로 가열된 오일조 내에 플라스크를 두는 것과 같은 당업계에 공지된 방법으로 반응 혼합물을 가열하고, 리스페리돈의 형성을 완료하기에 충분한 시간, 즉 약 9 시간 내지 밤새 반응을 환류시킨다. 바람직하게는, 반응 혼합물을 약 60∼약 67℃로 가열한다. 용매가 이소프로판올인 경우에는 약 9 시간 동안 반응 혼합물을 가열하는 것이 바람직하다. 용매가 메틸 에틸 케톤이거나 이소부탄올인 경우에는 반응 혼합물을 밤새 가열시키는 것이 좋다. 용매가 아세토니트릴이면 약 17 시간 동안 반응 혼합물을 가열시키는 것이 바람직하다. 반응이 완결되면, 리스페리돈의 침전을 유도하는 당업계에 공지된 방법으로 혼합물을 냉각시킨다.
결과적으로 얻은 침전된 리스페리돈을 여과하고, 이소프로판올, 아세톤 또는 아세톤과 물의 혼합물 소량으로 필터내의 필터 케이크를 세척한다. 그 다음 필터 케이크를 슬러리화하고, 여과한 다음, 통상의 방법으로 쉽게 건조하면 약 63∼74%의 수율로 미정제 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 방법에서는 미정제 리스페리돈으로부터 DMF를 제거하는 곤란한 단계가 필요없다.
또한, 본 발명은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 등의 알코올; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 등의 임의의 조합을 포함하는 알코올 혼합물; 알코올이 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄올, sec-부탄올 및 t-부탄올 중의 1 이상인 알코올과 물의 혼합물로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 신규한 방 에 관한 것이다. 본 발명의 재결정화 방법에서는 제거하기 곤란하고 잠재적으로 유해한 용매인 DMF의 사용을 피할 수 있다. 용매는 이소프로판올이 바람직하다. 본 발명의 방법에 따르면, 고온 용매 중에 미정제 리스페리돈을 용해시켜 미정제 리스페리돈을 재결정화시킨다. 바람직하게는 용매를 가열 환류시킨다. 미정제 리스페리돈 및 용매는 바람직하게는 약 10∼약 15의 비, 더욱 바람직하게는 약 11∼13의 비, 가장 바람직하게는 약 11.5∼약 12.5의 비로 존재한다. 용매는 이소프로판올인 것이 좋다. 이어서, 고온 혼합물을 고온으로 여과시킨 후에 냉각시키면 정제된 리스페리돈이 침전된다. 통상의 방법으로 혼합물을 여과시키면 순도가 약 99.7∼약 99.8%인 고순도의 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 리스페리돈의 합성 및 재결정화 방법의 총 수율은 약 60∼약 63%이다.
또한, 본 발명은 아세톤 등의 케톤인 용매로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 신규한 방법을 제공한다. 본 발명의 재결정화 방법에서는 제거하기 곤란하고 잠재적으로 유해한 용매인 DMF를 사용할 필요가 없다. 용매는 아세톤인 것이 바람직하다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 고온 케톤 중에 미정제 리스페리돈을 용해시켜 미정제 리스페리돈을 재결정화시킨다. 바람직하게는 케톤을 가열 환류시킨다. 미정제 리스페리돈 및 용매는 바람직하게는 약 25∼약 40의 비, 더욱 바람직하게는 약 28∼약 32의 비로 존재한다. 용매는 아세톤인 것이 좋다. 고온 혼합물을 고온으로 여과시킨 후에 냉각시키면 정제된 리스페리돈이 침전된다. 통상의 방법으로 혼합물을 여과시키면 순도가 약 99.7∼약 99.8%인 고순도의 리스페리돈이 얻어진다. 본 발명의 리스페리돈의 합성 및 재결정화 방법의 총 수율은 약 60∼약 63% 이다.
리스페리돈 A형
본 발명은 A형으로 명명되는 신규한 리스페리돈 결정질 형태와 리스페리돈 A형의 제조 방법에 관한 것이다. 리스페리돈 A형은 14.2±0.2, 및 21.3±0.2°2θ에서의 고유의 강한 분말 x선 회절 피크와, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 27.6±0.2, 25.4±0.2, 및 29.0±0.2°2θ에서의 중간 강도의 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 리스페리돈 A형의 제조 방법이다. 리스페리돈 A형의 제조 방법에서, DMF, 테트라히드로푸란(THF), 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드(DMSO), 이소부탄올 또는 에틸 아세테이트 등의 유기 용매의 환류 온도에서 리스페리돈으로부터 리스페리돈 A형을 재결정화시킨다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 혼합물을 가열하여 리스페리돈의 용해를 촉진함으로써 소량의 유기 용매에 리스페리돈을 첨가한다. 리스페리돈이 완전히 용해되면 용액을 실온으로 냉각시켜 리스페리돈 A형의 침전을 유도한다. 용액의 온도가 실온이 되면, 얼음조에서 추가로 냉각시킨 다음 여과하여 리스페리돈 A형을 분리하다. 본 발명의 방법에 필요한 용매의 적절한 부피는 하기 실시예 11 및 표 1에 제시되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 디클로로메탄 중에 리스페리돈을 용해시키고 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 유도함으로써 리스페리돈 A형, 또는 리스페리돈 A형과 기타 리스페리돈 형태(예, 리스페리돈 B형)의 혼합물을 제조하는 방법이 다. 본 발명의 방법에 따르면, 약 1∼약 9의 비율로 리스페리돈을 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 그 다음 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 헥산 또는 시클로헥산을 첨가한다. 그 다음 리스페리돈 A형을 여과시켜 분리한다.
본 발명의 또 다른 측면은 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조하는 방법이다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 실온 이상의 온도, 바람직하게는 약 80℃의 온도에서, 감압 하에 또는 대기압에서, 수분 내지 수 시간 동안, 바람직하게는 16∼20 시간 동안 리스페리돈 B형, 또는 리스페리돈 A형과 B형의 혼합물을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조한다. 리스페리돈 A형을 제조하는 본 발명의 방법의 일 구체예는 감압 또는 대기압 하에 80℃에서 밤새 리스페리돈 B형, 또는 리스페리돈 B형과 리스페리돈 A형의 혼합물을 가열한 다음, 생성된 리스페리돈 A형 결정을 분리하는 것이다. 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 제조하는 별법은 시차 주사 열량계에서 5∼20℃/분의 속도로 리스페리돈 B형을 가열하여 리스페리돈 A형을 얻는 것을 포함한다.
리스페리돈 B형
본 발명은 또한 리스페리돈 B형으로 명명되는 리스페리돈의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 리스페리돈 B형은 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 고유의 강한 분말 x선 회절 피크와 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 21.3±0.2°2θ에서의 중간 피크를 특징으로 하며, 리스페리돈 A형과는 명확히 구별된다. 리스페리돈 A형과의 혼합물로서 리스페리돈 B형이 존재하는 것은 21.7±0.2, 17.5±0.2, 18.4±0.2에서 주로 나타나는 가장 강 한 피크와 11.9±0.2, 12.6±0.2°2θ에서 나타나는 기타의 피크로 확인된다.
리스페리돈 B형의 DSC 열분석도(thermogram)는 164℃에서의 약간의 흡열반응으로 검측되는 리스페리돈 A형으로의 고체-고체 전이와 171℃에서의 리스페리돈 A형의 약간의 발열반응과 용융성 흡열반응을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 측면은 C1 -4 알코올 중에 리스페리돈을 용해시키고, 물을 첨가하여 리스페리돈 B형의 침전을 촉진하여 리스페리돈 B형을 제조하는 방법이다. 리스페리돈:알코올의 비는 약 1:7.5∼약 1:9인 것이 바람직하다. 알코올은 에탄올 또는 메탄올인 것이 좋다.
본 발명의 추가의 측면은 순수한 리스페리돈 B형 또는 리스페리돈 A형과 같은 다른 형태의 리스페리돈과의 혼합물을 제조하는 방법으로서, 고온의 HCl 수용액 중에 리스페리돈을 용해시킨 다음 수성 Na2CO3를 첨가하여 리스페리돈 B형의 침전을 유도하는 것을 포함한다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈을 약 1:6의 비율로 0.5 N HCl에 첨가한다. 물은 사용된 HCl 부피와 동량 내지 약 2/3의 양으로 첨가된다. 용액을 가열하여 리스페리돈을 용해시킨다. pH가 약 8이 될 때까지 탄산나트륨을 첨가하여 침전을 촉진한다. 용액을 냉각시키고 리스페리돈 B형을 여과시켜 분리한다.
본 발명의 또 다른 측면은 순수한 리스페리돈 B형 또는 리스페리돈 A형과 같은 다른 형태의 리스페리돈과의 혼합물을 제조하는 방법으로서, 이 방법에서는 리스페리돈을 클로로포름에 용해시키고 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉 진한다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈을 약 1:6의 비로 클로로포름 중에 용해시킨 다음 혼탁한 분산액이 얻어지기 충분한 양으로 헥산 또는 시클로헥산을 첨가한다. 그 다음 리스페리돈 B형을 여과하여 분리한다.
리스페리돈 E형
본 발명은 리스페리돈 E형으로 명명되는 리스페리돈의 신규 결정질 형태에 관한 것이다. 리스페리돈 E형은 16.5±0.2, 21.7±0.2°2θ에서의 전형적인 강한 x선 피크와 12.6±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 27.0±0.2°2θ에서의 중간 x-선 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 특징은 리스페리돈 E형의 제조 방법이다. 본 발명의 이 방법에 따르면, 리스페리돈을 약 1:12의 비로 이소프로판올 중에 용해시킨다. 혼탁한 분산액이 생길 때까지 물을 첨가하여 리스페리돈 E형의 침전을 촉진한다. 분산액을 여과시켜 리스페리돈 E형을 분리한다.
본 발명에 따라서, 이들 리스페리돈의 신규한 형태는 정신병 질환의 징후 관리에 특히 유용한 약학 조성물로서 제조할 수 있다. 이러한 조성물은 당업자에게 공지된 약학적 허용 담체 및/또는 부형제와 리스페리돈의 신규 형태 중 하나를 포함한다.
바람직하게는, 이들 조성물은 경구 또는 정맥내 투여되는 약제로서 제조된다. 경구 투여용으로 적절한 형태는 정제, 압축 또는 코팅 환제, 당의정, 낭(sachet), 경질 캡슐, 젤라틴 캡슐, 설하정, 시럽 및 현탁액 등이 있다. 당업자는 투여량이 증상, 환자의 연령 등에 따라 변한다는 것을 알겠지만, 일반적으로 본 발명의 리스페리돈의 다형태는 1일 약 4∼약 16 ㎎, 바람직하게는 1일 약 4∼약 8 ㎎의 용량으로 투여된다.
[실시예]
본 발명은 하기 실시예에서 추가로 설명될 것이다. 그러나, 본 발명이 이에 의해 한정되는 것으로 이해해서는 안된다.
방법
분말 X-선 회절(PXRD) 패턴을 얻는 조건: 분말 X-선 회절 패턴은, 필립스 X-선 분말 회절기인 Phillips Generator TW1830; Goniometer PW3020; MPD Control PW3710; Cu 표적 애노드를 구비한 X-선 튜브; 단색기 비율 계수기; 발산 슬릿 1°, 수용 슬릿 0.2 mm, 산란 슬릿 1°; 40KV, 30mA; 및 주사 속도 단계 0.05∼2°/분을 사용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다.
시차 주사 열량계 열분석도는 DSC Mettler 821 스타e를 이용하여 당업계에 공지된 방법으로 얻었다. 샘플 중량은 약 3∼5 ㎎이었다. 주사 온도 범위는 10℃/분의 속도로 하여 30∼250℃였다. 40 ㎖/분의 유속으로 질소 가스로 샘플을 퍼징하였다. 3개의 작은 구멍이 있는 뚜껑을 구비한 표준 40 ㎕ 알루미늄 도가니를 사용하였다.
실시예 1
리스페리돈의 합성
이소프로판올(20 ㎖), 3-(2-클로로에틸)-6,7,8,9-테트라히드로-2-메틸-4H-피 리도[1,2-a]피리미딘-4-온(화합물 II)("염소 유도체")(2.63 g, 10 mmol, 1 당량), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(화합물 I)("피페리딘 유도체")(2.17 g, 10 mmol, 1 당량), 탄산나트륨(3.18 g, 30 mmol, 3 당량) 및 요오드화칼륨(66 mg)을 100 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고 자기 교반 막대로 교반하였다. 플라스크를 80℃에서 오일조 내에 두고 9 시간 동안 환류시켰다. 그 다음 플라스크를 얼음조에서 냉각시키고 내용물을 여과하였다. 소량의 이소프로판올로 필터 내의 필터 케이크를 세척하였다. 그 다음 필터 케이크를 20 ㎖의 물 중에서 3회 슬러리화하고 여과하였다. 생성된 슬러리를 건조하여 73% 수율로 물질 3 g을 얻었다. 비등하는 이소프로판올 37 ㎖ 중에 용해시켜 슬러리를 재결정화하고, 고온 상태에서 여과하고 냉각시키고, 이를 여과하여 순도가 99.7%이고 총 수율이 60%인 물질을 얻었다.
실시예 2
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 메틸 에틸 케톤(MEK)(15 ㎖)을 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 79∼83℃에서 밤새 오일조 내에 두고, 냉각시키고, 여과한 다음, 아세톤 및 물로 세척하여 2.19 g(53% 수율)을 얻었다.
실시예 3
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 아세토니트릴 20 ㎖를 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 17 시간 동안 79∼83℃의 오일조 내에 두고, 2 시간 동안 냉각기에 두고, 여과시킨 다음, 여과물의 색상이 없어질 때까지 아세톤으로 필터 케이크를 세척하였다. 그 다음 필터 케이크를 25 ㎖의 물 중에서 3회 슬러리화하고 여과하고 건조하여 미정제 리스페리돈 3.03 g(74% 수율)을 얻었다. 이소프로판올 35 ㎖로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하고, 고온에서 여과하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조하여 리스페리돈 2.47 g(총 수율 60%, HPLC에 의해 확인된 순도 99.8%)을 얻었다.
실시예 4
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 아세토니트릴 20 ㎖를 사용한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 플라스크를 17 시간 동안 79∼83℃의 오일조 내에 두고, 2 시간 동안 냉각기에 두고, 여과시킨 다음, 여과물의 색상이 없어질 때까지 아세톤으로 필터 케이크를 세척하였다. 필터 케이크를 물 25 ㎖ 중에서 3회 슬러리화시키고, 여과하고, 건조하여 미정제 리스페리돈 3.03 g(수율 74%)을 얻었다. 미정제 리스페리돈을 아세톤 75 ㎖로부터 재결정화시키고, 고온에서 여과하고, 냉각시키고, 여과하고, 건조하여 리스페리돈 2.25 g(총 수율 60%, HPLC에 의해 확인된 순도 99.9%)을 얻었다.
실시예 5
리스페리돈의 합성
이소프로판올 20 ㎖ 대신에 이소부탄올 20 ㎖를 사용하고 78℃의 오일조에서 밤새 교반한 것 외에는 실시예 1에서와 동일한 재료 및 방법을 이용하였다. 63% 수율로 리스페리돈을 분리하였다.
실시예 6
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.3 g)을 클로로포름(30 ㎖)에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 시클로헥산(280 ㎖)을 용액에 서서히 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 7
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.0 g)을 클로로포름 30 ㎖에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 헥산(250 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 8
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.3 g)을 에탄올 40 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(100 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 9
리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(5.0 g)을 메탄올(45 ㎖) 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(70 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 B형을 함유하였다. 감압 하에 80℃에서 밤새 여과물을 더 가열하면 리스페리돈 A형이 생성되며, 이는 PXRD 분석으로 확인하였다.
실시예 10
수중 리스페리돈 B형의 제조
리스페리돈(6 g)을 실온에서 0.5 N HCl 60 ㎖ 중에 용해시키고 물(40 ㎖)을 첨가하였다. 비등수조에서 용액을 가열하고 자기 교반 막대로 교반하였다. pH가 대략 8이 될 때까지 진한 수성 탄산나트륨을 용액에 분할 첨가하여 침전을 촉진하였다. 침전물이 형성되었다. 실온으로 냉각한 후에, 혼합물을 얼음조에서 냉각하고 여과시켜 82% 수율로 리스페리돈 A형 및 리스페리돈 B형의 혼합물을 얻었다.
실시예 11
유기 용매 중에서의 결정화에 의한 리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(6 g)을 분할 첨가하고 비등수조(약 95℃)에서 가열하여 소량의 용매 중에 용해시켰다. 적절한 용매와 해당 적절한 부피는 하기 표 1에 제시되어 있다. 비등점이 95℃ 미만인 용매를 비등점까지 가열하였다. 용매를 실온으로 냉각 시켜 리스페리돈 A형의 침전을 촉진하였다. 혼합물을 얼음조에서 추가로 냉각시킨 다음 여과하였다. PXRD로 침전물을 분석하여 리스페리돈 A형임을 확인하였다.
리스페리돈 A형의 제조 리스페리돈 6 g당 사용된 용매의 부피
DMF 40 ㎖
이소부탄올 35 ㎖
THF 40 ㎖
아세톤 200 ㎖
벤젠 26 ㎖
메틸 에틸 케톤 70 ㎖
무수 에탄올 35 ㎖
n-부탄올 45 ㎖
메탄올 40 ㎖
톨루엔 45 ㎖
아세토니트릴 100 ㎖
DMSO 100 ㎖
에틸 아세테이트 150 ㎖
이소프로판올 100 ㎖
실시예 12
리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(5.6 g)을 디클로로메탄 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 시클로헥산(170 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 분리된 여과물은 리스페리돈 A형과 소량의 리스페리돈 B형을 함유하였다.
실시예 13
리스페리돈 A형의 제조
리스페리돈(5.1 g)을 디클로로메탄 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 n-헥산(150 ㎖)을 용액에 첨가하여 침전을 촉진하였다. 생성된 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 A형과 소량의 리스페리돈 B형을 함유하였다.
실시예 14
리스페리돈 E형의 제조
리스페리돈(5 g)을 이소프로판올 60 ㎖ 중에 용해시켰다. 혼탁한 분산액이 형성될 때까지 물(950 ㎖)을 용액에 첨가하여 침전을 촉진하였다. 현탁액을 여과하였다. PXRD로 분석한 결과 여과물은 리스페리돈 E형을 함유하였다.
본 발명의 특정한 바람직한 구체예들을 본 명세서에 개시하였지만, 본 발명이 속하는 분야의 숙련자들에게는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않고 개시된 구체예들의 변화예 및 변형예가 만들어질 수 있음이 자명할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위와 적용가능한 법의 규정에 의해 요구되는 범위로만 한정되는 것이다.
도 1은 리스페리돈 A형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 2는 리스페리돈 B형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.
도 3은 리스페리돈 E형의 특징적인 x-선 분말 회절 스펙트럼이다.

Claims (25)

  1. 아세토니트릴 용매 중에서 하기 화학식 I의 화합물을 하기 화학식 II의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 III의 미정제 리스페리돈을 형성하는 단계를 포함하는 리스페리돈의 제조 방법.
    화학식 I
    Figure 112008016262021-PAT00002
    화학식 II
    Figure 112008016262021-PAT00003
    화학식 III
    Figure 112008016262021-PAT00004
  2. 제1항에 있어서, 알코올, 알코올의 혼합물 또는 물과 알코올의 혼합물로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 프로판올, 부탄 올, sec-부탄올 및 t-부탄올로 구성된 군에서 선택하는 것인 방법.
  4. 제3항에 있어서, 알코올이 이소프로판올인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 케톤으로부터 미정제 리스페리돈을 재결정화하는 단계를 더 포함하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 케톤이 아세톤인 방법.
  7. 14.2±0.2 및 21.3±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 A형.
  8. 제7항에 있어서, 10.6±0.2, 11.4±0.2, 16.4±0.2, 18.9±0.2, 19.9±0.2, 22.5±0.2, 23.3±0.2, 25.4±0.2, 27.6±0.2, 및 29.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 A형.
  9. 하기의 도 1에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체:
    [도 1]
    Figure 112008016262021-PAT00005
  10. 14.0±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 B형.
  11. 제10항에 있어서, 10.8±0.2, 11.9±0.2, 12.6±0.2, 14.0±0.2, 17.5±0.2, 18.3±0.2, 19.9±0.2, 21.0±0.2, 및 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 B형.
  12. 하기의 도 2에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체:
    [도 2]
    Figure 112008016262021-PAT00006
  13. 16.5±0.2 및 21.7±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 특징으로 하는 리스페리돈 E형.
  14. 제13항에 있어서, 16.5±0.2, 12.6±0.2, 21.7±0.2, 15.6±0.2, 17.0±0.2, 18.4±0.2, 19.1±0.2, 21.3±0.2, 24.0±0.2, 24.9±0.2, 및 27.0±0.2°2θ에서의 x-선 분말 회절 피크를 추가의 특징으로 하는 리스페리돈 E형.
  15. 하기의 도 3에 도시된 바와 같은 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 하는 리스페리돈 다형체:
    [도 3]
    Figure 112008016262021-PAT00007
  16. (a) 리스페리돈:알코올의 비를 1:7.5 ∼ 1:9로 하여 수용성의 C1 -4 알코올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;
    (b) 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및
    (c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
  17. (a) 리스페리돈을 클로로포름 중에 용해시키는 단계;
    (b) 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및
    (c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
  18. (a) 리스페리돈을 HCl 수용액에 용해시키는 단계;
    (b) 수성 Na2CO3를 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및
    (c) 리스페리돈 B형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 B형의 제조 방법.
  19. (a) 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 벤젠, 에틸 메틸 케톤, n-부탄올, 메탄올, 이소프로판올, 무수 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔, 디메틸 설폭시드, 이소부탄올 및 에틸 아세테이트로 구성된 군에서 선택된 유기 용매 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;
    (b) 용매를 가열 환류시키는 단계;
    (c) 용매를 냉각시켜 침전을 촉진하는 단계; 및
    (d) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
  20. (a) 리스페리돈을 디클로로메탄 중에 용해시키는 단계;
    (b) 시클로헥산 또는 헥산을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및
    (c) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
  21. (a) 리스페리돈:이소프로판올의 비를 1:12로 하여 이소프로판올 중에 리스페리돈을 용해시키는 단계;
    (b) 물을 첨가하여 침전을 촉진하는 단계; 및
    (c) 리스페리돈 E형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 E형의 제조 방법.
  22. (a) 리스페리돈 A형의 형성을 유도하기에 충분한 시간 동안 25∼80℃의 온도에서 리스페리돈 B형을 가열하는 단계; 및
    (b) 리스페리돈 A형을 분리하는 단계
    를 포함하는 리스페리돈 A형의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 가열 단계를 감압 하에 또는 대기압에서 실시하는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 온도가 80℃인 방법.
  25. 제22항에 있어서, 시간이 16∼20 시간인 방법.
KR1020087005461A 2000-08-14 2001-08-14 리스페리돈의 제조 KR20080028513A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22536100P 2000-08-14 2000-08-14
US60/225,361 2000-08-14
US24326300P 2000-10-25 2000-10-25
US60/243,263 2000-10-25

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037002036A Division KR100818875B1 (ko) 2000-08-14 2001-08-14 리스페리돈의 제조

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080028513A true KR20080028513A (ko) 2008-03-31

Family

ID=26919535

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087005461A KR20080028513A (ko) 2000-08-14 2001-08-14 리스페리돈의 제조
KR1020037002036A KR100818875B1 (ko) 2000-08-14 2001-08-14 리스페리돈의 제조

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020037002036A KR100818875B1 (ko) 2000-08-14 2001-08-14 리스페리돈의 제조

Country Status (20)

Country Link
US (2) US6750341B2 (ko)
EP (2) EP1317434A4 (ko)
JP (3) JP3751942B2 (ko)
KR (2) KR20080028513A (ko)
AT (1) ATE401313T1 (ko)
AU (1) AU2001284880A1 (ko)
CA (1) CA2419314C (ko)
CZ (1) CZ2003668A3 (ko)
DE (1) DE60134899D1 (ko)
ES (1) ES2310410T3 (ko)
HR (1) HRP20030154B1 (ko)
HU (1) HUP0302874A2 (ko)
IL (2) IL154417A0 (ko)
IS (1) IS6713A (ko)
MX (1) MXPA03001337A (ko)
NZ (1) NZ524554A (ko)
PL (1) PL365608A1 (ko)
PT (1) PT1783118E (ko)
SK (1) SK2982003A3 (ko)
WO (1) WO2002014286A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7666445B2 (en) * 2000-10-20 2010-02-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Polymer-based surgically implantable haloperidol delivery systems and methods for their production and use
WO2004020439A2 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Sunil Sadanand Nadkarni Improved process for preparation of risperidone
KR20040034996A (ko) * 2002-10-18 2004-04-29 한미약품 주식회사 리스페리돈의 개선된 제조방법
EP1560814A1 (en) 2002-11-13 2005-08-10 Synthon B.V. Process for making risperidone and intermediates therefor
US20040180935A1 (en) * 2003-02-28 2004-09-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Dr. Reddy's Laboratories Inc. Crystalline form Z of rabeprazole sodium and process for preparation thereof
AU2003245028A1 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of risperidone
EP2100884A1 (en) 2003-10-16 2009-09-16 Symed Labs Limited Crystalline form of linezolid
EP2633853A1 (en) * 2004-01-12 2013-09-04 The Trustees of The University of Pennsylvania Long-term delivery formulations and methods of use thereof
US8329203B2 (en) * 2004-01-12 2012-12-11 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
US8221778B2 (en) * 2005-01-12 2012-07-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Drug-containing implants and methods of use thereof
DE602004009344T2 (de) * 2004-04-19 2008-07-10 Symed Labs Ltd., Hyderabad Neues verfahren zur herstellung von linezolid und verwandten verbindungen
HUP0401379A3 (en) * 2004-07-08 2006-04-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidon
JP2008512471A (ja) * 2004-09-08 2008-04-24 ダーマトレンズ，インコーポレイティド 疎水性生体活性物質の経皮送達
HUP0402163A2 (en) * 2004-10-25 2006-05-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of risperidone
CA2607524A1 (en) * 2005-04-27 2006-11-09 Umn Pharma Inc. Agent for prophylaxis and treating of pancreatitis
US8852638B2 (en) 2005-09-30 2014-10-07 Durect Corporation Sustained release small molecule drug formulation
WO2007093870A2 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited A process for the preparation of risperidone
US7820816B2 (en) * 2006-08-23 2010-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the synthesis of CMHTP and intermediates thereof
CN101801415B (zh) 2007-05-25 2015-09-23 Rb医药品有限公司 利培酮化合物的持续递送制剂
ES2615884T3 (es) 2009-01-20 2017-06-08 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Ácido sórbico y benzoico y sus derivados que aumentan la actividad de un neurofármaco
CN102786521B (zh) * 2011-05-18 2016-01-13 中国医学科学院药物研究所 利培酮晶iii型物质及制备方法与在药品和保健品中应用
CN105367570B (zh) * 2015-12-08 2017-10-10 天津市亨必达化学合成物有限公司 一种利培酮晶i型物质的制备方法
CA3027297A1 (en) 2016-06-13 2017-12-21 Syneurx International (Taiwan) Corp. Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof
TWI736635B (zh) 2016-06-13 2021-08-21 心悅生醫股份有限公司 苯甲酸鋰之共晶及其用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4804663A (en) 1985-03-27 1989-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-piperidinyl-substituted 1,2-benzisoxazoles and 1,2-benzisothiazoles
US5158952A (en) * 1988-11-07 1992-10-27 Janssen Pharmaceutica N.V. 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxozol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9 tetrahydro-9-hydroxy-2-methyl-4H-pyrido [1,2-a]pyrimidin-4-one, compositions and method of use
ES2050069B1 (es) 1992-07-10 1994-12-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-il)piperidino)etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido(1,2-a) pirimidin-4-ona.
ES2074966B1 (es) 1994-02-11 1996-06-16 Vita Invest Sa Procedimiento para la obtencion de 3-(2-(4-(6-fluoro-benzo(d)isoxazol-3-il)piperidin-1-il)-etil)-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4h-pirido-(1,2-a)pirimidin-4-ona.
AU723563B2 (en) * 1996-01-26 2000-08-31 Pharmacia & Upjohn Company Use of a combination of delavirdine and one or more protease inhibitors in HIV-1 infected patients
TW487572B (en) * 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
IT1294931B1 (it) * 1997-09-22 1999-04-23 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati della 2-amminotetralina procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono, attive nella
CZ295402B6 (cs) 2000-05-05 2005-08-17 Rpg Life Sciences Limited Způsob přípravy antipsychotického 3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2,-a]pyrimidin-4-onu
WO2002012200A1 (en) * 2000-08-08 2002-02-14 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of risperidone
US20020193386A1 (en) 2002-03-28 2002-12-19 Inigo Pfeiffer Polymorphic form of 3-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)-1-piperidinyl]ethyl]-6,7,8,9-tetrahydro-2-methyl-4H-pyrido[1,2-alpha]pyrimidin-4-one and formulations thereof

Also Published As

Publication number Publication date
MXPA03001337A (es) 2005-06-30
JP2008056699A (ja) 2008-03-13
US20040229905A1 (en) 2004-11-18
HRP20030154A2 (en) 2005-04-30
KR100818875B1 (ko) 2008-04-01
AU2001284880A1 (en) 2002-02-25
CA2419314C (en) 2006-07-11
CA2419314A1 (en) 2002-02-21
WO2002014286A9 (en) 2003-03-27
IL154417A (en) 2008-11-03
ES2310410T3 (es) 2009-01-01
ATE401313T1 (de) 2008-08-15
EP1317434A1 (en) 2003-06-11
PL365608A1 (en) 2005-01-10
IS6713A (is) 2003-02-11
US20020115673A1 (en) 2002-08-22
US6750341B2 (en) 2004-06-15
NZ524554A (en) 2005-07-29
SK2982003A3 (en) 2004-10-05
JP2004506622A (ja) 2004-03-04
PT1783118E (pt) 2008-08-19
JP3751942B2 (ja) 2006-03-08
HRP20030154B1 (en) 2009-03-31
WO2002014286A1 (en) 2002-02-21
JP2006028192A (ja) 2006-02-02
EP1982980A1 (en) 2008-10-22
KR20030022389A (ko) 2003-03-15
US7256195B2 (en) 2007-08-14
HUP0302874A2 (hu) 2003-12-29
DE60134899D1 (de) 2008-08-28
EP1317434A4 (en) 2005-06-22
CZ2003668A3 (en) 2004-04-14
IL154417A0 (en) 2003-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100818875B1 (ko) 리스페리돈의 제조
US3700673A (en) 3-4-dihydrobenzo(b) (1,7)naphthyridin-1(2h)-ones
WO2004106322A2 (en) Polymorphs of aripiprazole
US20020115672A1 (en) Preparation of risperidone
JPH0311067A (ja) 興奮性アミノ酸拮抗剤
JP2702519B2 (ja) 多形結晶形態の転換法
KR100233209B1 (ko) 메타노안트라센 화합물
JPS6333378A (ja) ピリド〔１，８〕ナフチリジノン、その製造方法及びそれらの化合物を含有する製剤
EP1783118B1 (en) Preparation of risperidone
CA2535728C (en) Preparation of risperidone
ZA200301200B (en) Preparation of risperidone.
CA2549398A1 (en) Preparation of risperidone
US20040097528A1 (en) Crystalline solid famciclovir forms I, II, III and preparation thereof
WO1994011363A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
HU205092B (en) Process for producing new thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
KR20060123087A (ko) 복소환 화합물의 결정
JPH06509800A (ja) 新規な３−（置換テトラゾリル）−４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン類、それらの塩、それらを含有する医薬組成物およびそれらの製法

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid