CN105367570B - 一种利培酮晶i型物质的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种利培酮晶I型物质的制备方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酮粗品、水、乙醇、吸附剂混合，在60～85℃，搅拌下，加热回流1～2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：5～10：3～6：0.005～0.03；2)析晶，将所得滤液置于75～85℃下加热蒸馏3～6小时，可得到回收的乙醇，溶液中有白色晶体析出；蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10～30℃，保温4～8小时，设定降温速率为5℃/min；过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质。所用溶剂无毒、易回收，所得利培酮晶I型物质的纯度可达99.62％。
Description
技术领域
本发明涉及一种利培酮晶I型物质的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
利培酮在化学结构上属于苯并异恶唑衍生物，其化学名称为3-[2-[4-(6-氟-1，2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮，其分子式为C23H27FN4O2，其结构式如下：
利培酮1984年由比利时扬森制药公司开发，商品名为“维思通”(Risperdal)。主要用于治疗急性和慢性精神分裂症，特别是对阳性及阴性症状及其伴发的情感症状(如焦虑、抑郁等)有较好的疗效。也可减轻与精神分裂症有关的情感症状。对于急性期治疗有效的患者，在维持期治疗中，利培酮可继续发挥其临床疗效。
美国专利US20020115672和US20020115673公开了利培酮A晶型和利培酮B晶型(本申请中对应称之为晶I型和晶II型)及其制备方法，其中晶I型更稳定，更宜于药用(参见US20020193386A1)。上述美国专利和其它文献报道的单一晶型利培酮的制备是将混合晶型的利培酮用有机溶剂，例如异丙醇，乙腈，DMF等加热溶解，然后根据溶液冷却速度的不同分别得到晶I型和晶II型。晶I型的2θ角特征峰在14.08°、18.32°、18.76°、19.64°、21.12°、23.04°和28.84°，晶II型的2θ角特征峰在13.64°、17.32°、18.16°、21.60°、27.44°。该方法存在操作繁琐，难以得到较纯的单一晶型，要使用大量的有毒有机溶剂，且溶剂难于回收，成本高，给劳动保护带来一定的困难，且对环境有不利的影响等问题。
发明内容
本发明为解决上述背景技术中的问题提供一种利培酮晶I型物质的制备方法，该方法减少了有毒有机溶剂的使用，并且便于溶剂的回收再利用。
本发明为进一步解决上述背景技术中的问题提供一种利培酮晶I型物质的制备方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酮粗品、水、乙醇、吸附剂混合，在60～85℃，搅拌下，加热回流1～2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：5～10：3～6：0.005～0.03；
2)析晶，将所得滤液置于75～85℃下加热蒸馏3～6小时，可得到回收的乙醇，溶液中有白色晶体析出；蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10～30℃，保温4～8小时，设定降温速率为5℃/min；过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质。
所得利培酮晶I型物质经X射线衍射表征得2θ角特征峰在14.08°、18.32°、18.76°、19.64°、21.12°、23.04°和28.84°。
更进一步，所述吸附剂为分子筛、活性炭、硅藻土中的一种或几种，优选为硅藻土。
更进一步，所述纯化过程为在75℃下，加热回流1.5小时。
更进一步，所述物料的重量比为利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：7～9：4～5.5：0.01～0.02。
更进一步，所述物料的重量比优选为利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：8：5：0.012。
更进一步，所述析晶过程将滤液置于77～82℃下加热蒸馏4～5.5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至20～28℃，保温5～7小时。
更进一步，所述析晶过程将滤液置于79℃下加热蒸馏5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至25℃，保温6小时。
除了上面所描述的本发明解决的技术问题、构成技术方案的技术特征以及由这些技术方案的技术特征所带来的优点之外，本发明所能解决的其他技术问题、技术方案中包含的其他技术特征以及这些技术特征所带来的优点，将作进一步详细的说明。
本发明具有的优点和积极效果是：由于本发明采用如上技术方案，使用水和乙醇的混合溶剂，减少了有机溶剂的使用，且乙醇无毒，溶剂易于回收可降低成本，所得利培酮晶I型物质的纯度可达99.62％。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式作进一步说明。在此需要说明的是，对于这些实施方式的说明用于帮助理解本发明，但并不构成对本发明的限定。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
实施例1
将利培酮粗品100g、水800g、乙醇500g、硅藻土12g混合，在75℃，搅拌下，加热回流1.5小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于79℃下加热蒸馏5小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至25℃，保温6小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为99.62％。
实施例2
将利培酮粗品100g、水700g、乙醇400g、分子筛10g混合，在60℃，搅拌下，加热回流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于75℃下加热蒸馏6小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10℃，保温4小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为98.24％。
实施例3
将利培酮粗品100g、水900g、乙醇550g、活性炭20g混合，在85℃，搅拌下，加热回流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于85℃下加热蒸馏4小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至30℃，保温8小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为98.12％。
实施例4
将利培酮粗品100g、水500g、乙醇300g、硅藻土5g混合，在60℃，搅拌下，加热回流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于77℃下加热蒸馏5.5小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至20℃，保温5小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为97.56％。
实施例5
将利培酮粗品100g、水1kg、乙醇600g、硅藻土30g混合，在85℃，搅拌下，加热回流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于82℃下加热蒸馏4小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至28℃，保温7小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为97.23％。
实施例6
将利培酮粗品100g、水800g、乙醇500g、硅藻土12g混合，在75℃，搅拌下，加热回流1.5小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于79℃下加热蒸馏5小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至25℃，保温6小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为99.59％。
实施例7
将利培酮粗品100g、水700g、乙醇400g、分子筛10g混合，在60℃，搅拌下，加热回流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于75℃下加热蒸馏6小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10℃，保温4小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为98.46％。
实施例8
将利培酮粗品100g、水900g、乙醇550g、活性炭20g混合，在85℃，搅拌下，加热回流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于85℃下加热蒸馏4小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至30℃，保温8小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为97.96％。
实施例9
将利培酮粗品100g、水500g、乙醇300g、硅藻土5g混合，在60℃，搅拌下，加热回流2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于77℃下加热蒸馏5.5小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至20℃，保温5小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为97.64％。
实施例10
将利培酮粗品100g、水1kg、乙醇600g、硅藻土30g混合，在85℃，搅拌下，加热回流1小时，然后趁热过滤除去吸附剂；将所得滤液置于82℃下加热蒸馏4小时，可得到回收的乙醇，蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至28℃，保温7小时，设定降温速率为5℃/min，过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质，利培酮晶I型物质的纯度为97.29％。
以上对本发明的实施方式作出详细说明，但本发明不局限于所描述的实施方式。对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变形仍落入在本发明的保护范围内。
Claims (7)
1.一种利培酮晶I型物质的制备方法，制备步骤为：1)纯化，将利培酮粗品、水、乙醇、吸附剂混合，在60～85℃，搅拌下，加热回流1～2小时，然后趁热过滤除去吸附剂；所述利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：5～10：3～6：0.005～0.03；
2)析晶，将所得滤液置于75～85℃下加热蒸馏3～6小时，可得到回收的乙醇，溶液中有白色晶体析出；蒸馏完成后，将逐渐将溶液冷却至10～30℃，保温4～8小时，设定降温速率为5℃/min；过滤，洗涤，干燥得利培酮晶I型物质；
所得利培酮晶I型物质经X射线衍射表征得2θ角特征峰在14.08°、18.32°、18.76°、19.64°、21.12°、23.04°和28.84°。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述吸附剂为分子筛、活性炭、硅藻土中的一种或几种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述纯化过程为在75℃下，加热回流1.5小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述物料的重量比为利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：7～9：4～5.5：0.01～0.02。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述物料的重量比优选为利培酮粗品：水：乙醇：吸附剂＝1：8：5：0.012。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述析晶过程将滤液置于77～82℃下加热蒸馏4～5.5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至20～28℃，保温5～7小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述析晶过程将滤液置于79℃下加热蒸馏5小时；蒸馏完成后，将溶液逐渐冷却至25℃，保温6小时。
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