WO2012037764A1 - （e）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 - Google Patents

（e）-2-[2-（6-氯嘧啶-4-基氧）苯基]-3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法 Download PDF

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chloropyrimidin
yloxy
methyl
catalyst
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姚如杰
金海琴
周垂龙
刘丹
杨建川
胡捷
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重庆紫光化工股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Definitions

  • the invention relates to the field of bactericides, in particular to a preparation method of methyl (()-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate. Background technique
  • Azoxystrobin is a methyl methacrylate fungicide which has good activity against most fungal diseases such as powdery mildew, rust, sclerotium, net blotch, downy mildew, rice blast. Azoxystrobin is widely used for stem and leaf spray and seed treatment, as well as for soil treatment. Azoxystrobin is an environmentally friendly fungicide when it is safe and harmless to crops at the recommended dosage and does not cause pollution to groundwater.
  • the technical problem solved by the present invention is to provide a preparation method of methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate, which can be used. Increase the yield.
  • the present invention provides a method for preparing methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate, including
  • the basic catalyst is sequentially calcined, and then heated and activated to obtain an activated catalyst;
  • b 3, 3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionic acid methyl ester and 4, 6-di
  • the chloropyrimidine is subjected to a substitution reaction in the presence of the activated catalyst to obtain methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionate;
  • the calcination temperature is from 300 ° C to 450 ° C.
  • the calcination time is from 2.5 h to 4 h.
  • the heating activation temperature is 70 ° C ⁇ 130 ° C, and the pressure is 20 mmHg ⁇ 50 mmHgo
  • the activated catalyst has a particle size of 50 mesh to 120 mesh.
  • the catalyst is activated K 2 C0 3, Na 2 C0 3, NaHC0 3, KHS0 4 or KHC0 3.
  • the molar ratio of methyl 3, 3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionate, 4,6-dichloropyrimidine and activated catalyst in step b is 1: 1.2-2.2: 12 ⁇ 22.
  • the method further comprises: a step of purifying the methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate, the purification Specifically:
  • the (E) -2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxy acrylate methyl ester after decolorization is dissolved in a mixed solution of an ester compound and an alkane compound, and then cooled. Crystallization, the ester compound is isopropyl acetate or ethyl acetate, the alkane compound is cyclohexane or n-hexane, and the weight ratio of the ester compound to the alkane compound in the mixed solution is 1.4 to 2.8:1.
  • the weight ratio of the methyl ester of (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate to the mixed solution after dehydration is 1:0.5 to 1.2.
  • the decolorizing treatment is: using the ethyl (E) -2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxy acrylate with isopropyl acetate Or activated carbon after dissolution of ethyl acetate.
  • the weight ratio of the methyl (E) -2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate to the activated carbon is 1: 0.05-0.25
  • the invention provides a preparation method of (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylic acid methyl ester, compared with the prior preparation method, Inventively, prior to the preparation of methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionate, the catalyst is subjected to an activation treatment, which is first
  • the alkaline catalyst is calcined to remove the crystal water in the catalyst to avoid the water participating in the substitution reaction, and the porous porous structure formed by the catalyst in the calcination process also helps to increase the contact area between the catalyst and the raw material; the alkaline catalyst after calcination
  • the grinding and heating activation are sequentially performed to increase the activation energy of the catalyst and increase the contact area of the catalyst with the reaction raw material in the reaction system of the solid-liquid two phases.
  • the basic catalyst is previously prepared according to the method of the present invention.
  • the catalytic efficiency is improved due to the improvement of the activation energy of the catalyst, and the conversion rate of the raw materials is increased in the same reaction time, thereby increasing the yield of the substitution reaction product, thereby further improving (E) -2-[ Yield of methyl 2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate.
  • the present invention discloses a preparation method of methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate, which comprises:
  • the basic catalyst is sequentially calcined, and then heated and activated to obtain an activated catalyst;
  • b 3, 3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionic acid methyl ester and 4, 6-di
  • the chloropyrimidine is subjected to a substitution reaction in the presence of the activating catalyst to obtain methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionate;
  • Step a is a process of activating the catalyst, which is specifically performed by first calcining the alkali catalyst, grinding, and then heating and activating. Since the substitution reaction of the step b is required to be carried out under anhydrous conditions, the alkaline catalyst is first calcined to remove the crystal water in the catalyst, thereby avoiding the influence of the moisture in the catalyst on the reaction, and avoiding the participation of water in the subsequent reaction; A loose porous structure is also formed during calcination, which also contributes to an increase in the contact area of the catalyst with the raw material.
  • the calcination temperature is preferably from 300 ° C to 450 ° C, and the temperature is too high to cause decomposition of the catalyst.
  • the calcination time is preferably 2.5h ⁇ 4h for better dewatering effect. Since the reaction in the step b is a solid-liquid two-phase system, the contact area between the raw material and the reactant can be increased after the catalyst is ground, and the calcined alkaline catalyst is preferably ground to 50 mesh to 120 mesh; the ground alkaline catalyst is subjected to grinding. Heating is used to increase the activation energy of the basic catalyst and to improve the catalytic efficiency.
  • the catalyst is activated at 70 ° C to 130 ° C and 20 mmHg to 50 mmHg.
  • step b) The reaction formula of step b) is as follows: After the basic catalyst is activated according to the above method, the catalytic efficiency of the catalyst is improved due to the improvement of the activation energy, thereby increasing the conversion rate of the raw material in the same reaction time, thereby increasing the product yield of the step b.
  • the molar ratio of methyl 3, 3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionate, 4,6-dichloropyrimidine and activated catalyst in step b is preferably 1:1.2 to 2.2:1.2 to 2.2.
  • the temperature of the substitution reaction is preferably from 50 ° C to 80 ° C.
  • the product is purified by a method well known to those skilled in the art to obtain methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionate. .
  • the 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionic acid obtained in the step b has the following reaction formula:
  • the temperature for controlling the reaction in this step is from 150 ° C to 180 ° C
  • the pressure is from 15 mmHg to 25 mmHg
  • the catalyst used is preferably K 2 C0 3 , Na 2 C0 3 , NaHC0 3 , KHSO 4 or KHC 0 3 .
  • the mixture obtained after the reaction is dissolved in an organic solvent, and then filtered to remove impurities.
  • the filtrate after filtration and removal of impurities is washed with water, dried, and then the organic solvent is removed to obtain (E)-2-[2-(6-chloropyrimidine-4- Methyl phenyl)-3-methoxy acrylate.
  • step c The purity of the product obtained in step c is still low, hereinafter referred to as (E) -2-[2-( 6- The methyl chloropyrimidine-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate is a crude product.
  • the above crude product is preferably purified according to the following method:
  • the methyl ester of (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate after decolorization is dissolved in a mixed solution of an ester compound and an alkane compound.
  • the ester compound is isopropyl acetate or ethyl acetate
  • the alkane compound is cyclohexane or n-hexane
  • the weight ratio of the ester compound to the alkane compound in the mixed solution is 1.4 to 2.8:1.
  • the weight ratio of the methyl ester of (E ) -2-[2-( 6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate to the mixed solution after the dehydration treatment is 1:0.5-1.2 .
  • the crude product is first subjected to decolorization treatment, and the purpose of the decolorization treatment is to improve the subsequent crystallization effect, and to prevent the impurities from being precipitated together with the product during the crystallization process.
  • the crude product is dissolved in isopropyl acetate or ethyl acetate, and then activated carbon is added to perform decolorization treatment, and the colored substance adhering to the surface of the product is removed by adsorption of activated carbon.
  • the amount of activated carbon added is preferably coarse.
  • the weight of the product is 5wt% ⁇ 25wt%. After adding activated carbon, heating and refluxing for 0.5h ⁇ 1.5h, the activated carbon is removed by filtration, and the activated carbon is also removed by filtering and removing the activated carbon.
  • the present invention adds cyclohexane or n-hexane to the crystallization solvent, and adjusts the above ester compound (isopropyl acetate or ethyl acetate) and an alkane compound (cyclohexane or n-hexane) in the crystallization solvent.
  • the ratio of the crystallization solvent to the methyl (E) -2- [2-( 6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl] -3- methoxy acrylate has a large difference at different temperatures.
  • the solubility of the impurities is small at different temperatures, and the impurities are prevented from being precipitated together with the product during the crystallization process.
  • the weight ratio of the ester compound to the alkane compound in the crystallization solvent is from 1.4 to 2.8:1, preferably from 1.8 to 2.5:1, and (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy) after decolorization
  • the weight ratio of methyl phenyl]-3-methoxyacrylate to the crystallization solvent is from 1:0.5 to 1.2, preferably from 1:0.8 to 0.9. After cooling the crystals, the crystals were collected to obtain methyl (E)-2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3-methoxyacrylate having a higher purity.
  • K 2 C0 3 was placed in a muffle furnace and calcined at 360 ° C for 3.5 h, and then ground to 120 mesh.
  • the ground K 2 CO 3 was kept at 30 mmHg and 95 ° C for 3.5 h to obtain an activated catalyst.
  • step 2 2. Add DMF, 1 mol of methyl 3, 3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionate, 2 mol of 4,6-dichloropyrimidine and 2 mol of activation in step 1 to the reaction vessel. The catalyst was heated to 60 ° C. After 8 hours of reaction, the reaction was terminated. The solution in the reaction vessel was filtered, and the filtrate was distilled under reduced pressure to remove DMF. The distilled mixture was then dissolved in ethyl acetate and filtered, and the filtrate was washed with water. Drying, filtration, atmospheric distillation, and distillation under reduced pressure gave methyl 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropionate.
  • Na 2 CO 3 was placed in a muffle furnace and calcined at 320 ° C for 3.5 hours, and then ground to 100 mesh. The ground Na 2 CO 3 was kept at 30 mmHg and 80 ° C for 3.5 hours to obtain an activated catalyst.
  • KHC0 3 was placed in a muffle furnace and calcined at 450 ° C for 2.5 h, and then ground to 100 mesh. The KHC0 3 after grinding was kept at 50 mmHg and 120 ° C for 3.5 h to obtain an activated catalyst.
  • step 2 2. Add DMF, 1 mol of methyl 3,3-dimethoxy-2-(2-hydroxyphenyl)propionate, 1.8 mol of 4,6-dichloropyrimidine and 1.8 mol of step 1 to the reaction vessel.
  • the catalyst was activated, the reaction vessel was heated to 50 ° C, and the reaction was terminated after 8 hours.
  • the solution in the reaction vessel was filtered, and the filtrate was distilled under reduced pressure to remove DMF. Then, the distilled mixture was dissolved in ethyl acetate and filtered. Water washing, drying, filtration, atmospheric distillation, and distillation under reduced pressure gave 2-[2-(6-chloropyrimidin-4-yloxy)phenyl]-3,3-dimethoxypropanoic acid methyl ester.
  • K 2 C0 3 was placed in a muffle furnace and calcined at 350 ° C for 3 hours, and then ground to 100 mesh. The K 2 C0 3 after grinding was kept at 30 mmHg and 100 ° C for 3.5 hours to obtain an activated catalyst.

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Description

(Ε) -2-Γ2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基 1-3-甲 丙烯酸甲酯 的制备方法
本申请要求于 2010 年 9 月 26 日提交中国专利局、 申请号为 201010295293.2、 发明名称为 "（E) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法"的中国专利申请的优先权，其全部内容通 过引用结合在本申请中。
技术领域
本发明涉及杀菌剂领域，特别涉及一种（ Ε ) -2- [2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基]—3—甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法。 背景技术
嘧菌酯是甲基丙烯酸甲酯类杀菌剂， 其对大部分真菌界病害， 如白 粉病、 锈病、 颖枯病、 网斑病、 霜霉病、 稻瘟病等均有良好的活性。 嘧菌酯被广泛用于茎叶喷雾和种子处理， 也可进行土壤处理。 嘧菌酯 在推荐剂量下使用对作物安全、无药害， 对地下水不会造成污染， 是一种 环保型的杀菌剂。
(Ε) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯是合成嘧 菌酯的重要中间体， 其结构如式（I )所示。 （Ε) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基]—3—甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法通常是先以 3, 3-二甲氧基 -2- (2- 羟基苯基） 丙酸甲酯和 4, 6-二氯嘧啶为原料先合成 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4- 基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯， 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯结构如式（ II )所示， 再由 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯 -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯脱去一
Figure imgf000002_0001
( I ) ( II ) 申请号为 97118615.4的中国专利公开了苯并呋喃酮衍生物的制备方 法， 在该专利中公开了以无水硫酸钾为催化剂制备（E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的方法， 该方法是将催化剂直接应用 于反应中， 催化效率不高， 反应收率较低。
浙江大学的繆程平在其发表的硕士论文《嘧菌酯的合成和优化工艺》 (浙江大学， 2004年. ）中也公开了（E)-2-[2-(6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法， 具体为： 将 3, 3-二甲氧基 -2- (2-羟基苯 基） 丙酸甲酯用 DMF溶解后加入 4, 6-二氯嘧啶和碱， 加热进行第一步 反应制备 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯； 将第 一步反应的产物进行提纯后，向产物中加入催化剂在真空条件下加热进行 第二步反应， 将第二步反应得到的混合物用二氯甲烷溶解后过滤、 水洗、 干燥和脱溶剂处理后， 得到 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯。 上述方法中， 直接将碱加入反应体系中作为催化剂， 仍存 在催化效率不高、 反应收率较低的问题， 进而影响了 （ E ) -2-[2- ( 6-氯嘧 啶— 4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的产率。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种（E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法， 使用该方法可提高产率。
有鉴于此， 本发明提供一种（E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法， 包括
a、 将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化， 得到活化催化剂； b、 将 3, 3-二甲氧基 -2- (2-羟基苯基） 丙酸甲酯和 4, 6-二氯嘧啶在 所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应， 制得 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基 氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、 将制得的 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯 进行脱醇反应， 得到 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯。
优选的， 所述煅烧的温度为 300°C~450°C。
优选的， 所述煅烧的时间为 2.5h~4h。 优选的， 所述加热活化的温度为 70°C~130°C, 压强为 20mmHg~50 mmHgo
优选的， 所述活化催化剂的粒度为 50目~120目。
优选的， 所述活化催化剂为 K2C03、 Na2C03、 NaHC03、 KHS04或 KHC03。
优选的， 步骤 b 中 3, 3-二甲氧基 -2- (2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 4, 6-二氯嘧啶和活化催化剂的摩尔比为 1： 1.2-2.2: 12~22。
优选的于， 还包括： 将所述（E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯进行提纯的步骤， 所述提纯具体为：
将（E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯进行脱 色处理；
将脱色处理后的 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所述酯 类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯， 所述烷烃化合物为环己烷或正己烷， 混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为 1.4~2.8:1, 所述脱水处 理后的 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯与混合 溶液的重量比为 1:0.5~1.2。
优选的， 所述脱色处理具为： 将所述（E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯用乙酸异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭。
优选的， 所述（E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸 甲酯与活性炭的重量比为 1: 0.05-0.25„
本发明提供一种 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯的制备方法， 相对于现有的制备方法， 本发明在制备 2-[2- (6-氯 嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯之前， 先将催化剂进行活化 处理，所述活化处理是先将碱性催化剂进行煅烧 ,去除催化剂内的结晶水， 避免有水参与取代反应，同时催化剂在煅烧的过程中形成的疏松多孔结构 也有助于提高催化剂与原料的接触面积；煅烧后将碱性催化剂依次进行研 磨和加热活化，用以提高催化剂的活化能且增加固液两相的反应体系中催 化剂与反应原料的接触面积。 因此，按照本发明的方法预先将碱性催化剂 进行活化处理后， 由于催化剂活化能的提高， 其催化效率得以提升， 相同 反应时间内原料的转化率提高， 由此提高了取代反应的产物收率，进而也 提高了 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的收率。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行 描述， 但是应当理解， 这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点， 而不是对本发明权利要求的限制。
本发明实施例公开了一种（E ) -2- [2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲 氧基丙烯酸甲酯的制备方法， 包括：
a、 将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化， 得到活化催化剂； b、 将 3 , 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯和 4, 6-二氯嘧啶在 所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应， 制得 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基 氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、 将制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙酸甲酯 进行脱醇反应， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯。
步骤 a是将催化剂进行活化的过程，该活化过程具体为先将碱性催化 剂进行煅烧、研磨后进行加热活化。 由于步骤 b的取代反应要求在无水条 件下进行，将碱性催化剂先进行煅烧可以去除催化剂内的结晶水，避免催 化剂中的水分对反应的影响，避免有水参与后续的反应； 同时催化剂在煅 烧的过程中还形成疏松多孔的结构，这也有助于提高催化剂与原料的接触 面积。煅烧的温度优选为 300°C ~450°C ,温度过高易导致催化剂发生分解。 煅烧时间优选为 2.5h~4h, 用以取得较好的去水效果。 由于步骤 b的反应 是固液两相体系，将催化剂研磨后可增加原料与反应物的接触面积，优选 将煅烧后的碱性催化剂研磨至 50目 ~120目；将研磨后的碱性催化剂进行 加热用于提高碱性催化剂的活化能， 提高催化效率， 优选将催化剂在 70 °C ~130°C , 20mmHg~50 mmHg的条件下进行活化。
步骤 b)的反应式如下：
Figure imgf000006_0001
按照上述方法将碱性催化剂进行活化后， 由于活化能的提高，催化剂 的催化效率得以提升，进而提高了相同反应时间内原料的转化率，从而提 高了步骤 b的产物收率。
步骤 b中 3, 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基）丙酸甲酯、 4, 6-二氯嘧啶 和活化催化剂的摩尔比优选为 1:1.2~2.2:1.2~2.2, 取代反应的温度优选为 50°C ~80°C。 取代反应后将产物用本领域技术人员熟知进行的方法进行提纯后得 到 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙酸甲酯。
将步骤 b制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸 步骤 c的反应式如下：
Figure imgf000006_0002
优选控制 本步反应 的温度为 150 °C -180 °C , 压 强 为 15mmHg~25mmHg, 使用的催化剂优选为 K2C03、 Na2C03、 NaHC03、 KHSO4或 KHC03。将反应后得到的混合物用有机溶剂溶解后进行过滤除 杂， 将过滤除杂后的滤液水洗、 干燥后脱去有机溶剂， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯。
步骤 c得到的产品纯度仍较低， 以下称步骤 c得到的（E ) -2-[2- ( 6- 氯嘧啶—4-基氧 )苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯为粗产品，为了提高产品纯度， 优选将上述粗产品继续按照如下方法进行提纯处理：
dl、 将粗产品进行脱色处理；
d2、 将脱色处理后的 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基 丙烯酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所 述酯类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯，所述烷烃化合物为环己烷或正己 烷， 混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为 1.4~2.8: 1 , 所述脱 水处理后的 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯与 混合溶液的重量比为 1:0.5~1.2。
上述提纯方法中首先将粗产品进行脱色处理，脱色处理的目的在于提 高后续的结晶效果，避免此部分杂质在结晶过程中随着产物一同析出。优 选将粗产品用乙酸异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭进行脱色处理，利 用活性炭的吸附性除去附着在产品表面的有色物质，为了保证粗产品充分 溶解，加入的活性炭的量优选为粗产品重量的 5wt%~25wt%,加入活性炭 后加热回流 0.5h~1.5h后过滤除去活性炭， 在过滤除去活性炭的同时也去 除了被活性炭所吸附的杂质。
结晶过程中需要选择合适的结晶溶剂， （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基]—3—甲氧基丙烯酸甲酯应在热的结晶溶剂中具有较高的溶解度， 而在 冷的结晶溶剂中溶解度大大降低。而乙酸异丙酯和乙酸乙酯在较低温度对 ( E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯仍具有较高的 溶解力， 因此本发明向结晶溶剂中加入环己烷或正己烷，并通过调整结晶 溶剂中上述酯类化合物（乙酸异丙酯或乙酸乙酯）和烷烃化合物（环己烷 或正己烷 )的配比， 实现结晶溶剂对 (E ) -2- [2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧 )苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯的溶解度在不同温度具有较大差异，而对杂质的溶解度 在不同温度差异较小，避免结晶过程中杂质随产物一同析出。结晶溶剂中 酯类化合物和烷烃化合物的重量比为 1.4~2.8: 1 , 优选为 1.8~2.5: 1 , 脱色 后的 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯与结晶溶 剂的重量比为 1 : 0.5-1.2, 优选为 1:0.8~0.9。 冷却结晶后收集结晶物得到 纯度较高的 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯。 为了进一步理解本发明， 下面结合实施例对本发明提供的 (E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的制备方法进行描述。
实施例 1
1、 将 K2C03放入马弗炉中在 360°C煅烧 3.5h后研磨至 120目， 将研 磨后的 K2C03在 30mmHg、 95°C下保持 3.5h, 得到活化催化剂。
2、 向反应容器内加入 DMF、 lmol 3 , 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 2mol 4, 6-二氯嘧啶和 2 mol 步骤 1制得的活化催化剂， 将反 应容器加热至 60°C , 反应 8h后结束反应， 将反应容器内的溶液过滤， 将 滤液减压蒸馏去除 DMF,然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤， 滤液经水洗、 干燥、 过滤、 常压蒸馏、 减压蒸馏后得到 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4- 基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、 向步骤 1制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯加入 NaHS04, 在 160°C , 20mmHg下反应 2小时， 将反应得到的 混合物用二氯甲烷溶解后过滤， 将滤液水洗、 干燥、 过滤后常压蒸馏、 减 压蒸馏脱除二氯甲烷， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、 将步骤 2制得的 ( E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙 烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的 重量比为 3.5:1 , 活性炭与粗产品的重量比为 0.1:1 , 将混合液加热回流 lh 后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的 1.5倍，加入环己烷， 环己烷与粗产品的重量比为 0.25:1 , 将溶液冷却结晶后收集结晶物， 测试 结晶物中 （E ) -2- [2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度 为 91.7%, 收率为 88.5%。、
实施例 2
1、 将 Na2C03放入马弗炉中在 320°C煅烧 3.5h后研磨至 100 目， 将 研磨后的 Na2C03在 30mmHg、 80°C下保持 3.5h, 得到活化催化剂。
2、 向反应容器内加入 DMF ( Ν,Ν二甲基甲酰胺）、 2mol3, 3-二甲氧 基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 3.2 mol4, 6-二氯嘧啶和 3.2mol步骤 1制 得的活化催化剂， 将反应容器加热至 60°C , 反应 8h后结束反应， 将反应 容器内的溶液过滤， 将滤液减压蒸馏去除 DMF, 然后将蒸馏后的混合物 用乙酸乙酯溶解后过滤， 滤液经水洗、 干燥、 过滤、 常压蒸馏、 减压蒸馏 后得到 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、 向步骤 2制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯加入 KHS04, 在 160°C , 20mmHg下反应 2小时， 将反应得到的 混合物用二氯甲烷溶解后过滤， 将滤液水洗、 干燥、 过滤后常压蒸馏、 减 压蒸馏脱除二氯甲烷， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯产品， 测试产品中 E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧） 苯基] -3- 甲氧基丙烯酸甲酯纯度为 80.6%, 收率为 89.1%。
实施例 3
1、 将 KHC03放入马弗炉中在 450°C煅烧 2.5h后研磨至 100 目， 将 研磨后 KHC03在 50mmHg、 120°C下保持 3.5h, 得到活化催化剂。
2、 向反应容器内加入 DMF、 lmol 3, 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 1.8mol 4, 6-二氯嘧啶和 1.8mol步骤 1制得的活化催化剂， 将 反应容器加热至 50°C , 反应 8h后结束反应， 将反应容器内的溶液过滤， 将滤液减压蒸馏去除 DMF, 然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过 滤， 滤液经水洗、 干燥、 过滤、 常压蒸馏、 减压蒸馏后得到 2-[2- ( 6-氯 嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、 向步骤 2制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯加入 KHC03, 在 150°C , 18mmHg下反应 2小时， 将反应得到的 混合物用二氯甲烷溶解后过滤， 将滤液水洗、 干燥、 过滤后常压蒸馏、 减 压蒸馏脱除二氯甲烷， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、 将步骤 3制得的 ( E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙 烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的 重量比为 3.6:1 , 活性炭与粗产品的重量比为 0.2:1 , 将混合液加热回流 lh 后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的 1.5倍，加入环己烷， 环己烷与粗产品的重量比为 0.2:1, 将溶液冷却结晶后收集结晶物， 测试 结晶物中 （E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度 为 92.5%, 收率为 87.8%。
实施例 4
1、将 K2C03放入马弗炉中在 350°C煅烧 3h后研磨至 100目，将研磨 后 K2C03在 30mmHg、 100°C下保持 3.5h, 得到活化催化剂。
2、 向反应容器内加入 DMF、 lmol3, 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 1.6mol4, 6-二氯嘧啶和 1.6mol步骤 1制得的活化催化剂， 将 反应容器加热至 70°C, 反应 8h后结束反应， 将反应容器内的溶液过滤， 将滤液减压蒸馏去除 DMF, 然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过 滤， 滤液经水洗、 干燥、 过滤、 常压蒸馏、 减压蒸馏后得到 2-[2- (6-氯 嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯。
3、 向步骤 2制得的 2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙 酸甲酯加入 KHS04, 在 170°C, 18mmHg下反应 2小时， 将反应得到的 混合物用二氯甲烷溶解后过滤， 将滤液水洗、 干燥、 过滤后常压蒸馏、 减 压蒸馏脱除二氯甲烷， 得到 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯的粗产品。
4、 将步骤 3制得的 (E) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙 烯酸甲酯的粗产品用乙酸异丙酯溶后加入活性炭，乙酸异丙酯与粗产品的 重量比为 3.5:1, 活性炭与粗产品的重量比为 0.1:1, 将混合液加热回流 lh 后过滤去除活性炭，将滤液减压蒸馏至粗产品重量的 1.6倍，加入环己烷， 环己烷与粗产品的重量比为 0.3:1, 将溶液冷却结晶后收集结晶物， 测试 结晶物中 （E) -2- [2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯纯度 为 91.9%, 收率为 87.6%。
比较例 1
1、 向反应容器内加入 DMF、 lrno , 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 2.2mol4, 6-二氯嘧啶和 2mol KHS04, 将反应容器加热至 60
°C, 反应 8h后结束反应， 将反应容器内的溶液过滤， 将滤液减压蒸馏去 除 DMF, 然后将蒸馏后的混合物用乙酸乙酯溶解后过滤， 滤液经水洗、 干燥、过滤、常压蒸馏、减压蒸馏后得到 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙酸甲酯。
2、 向步骤 1制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3 , 3-二甲氧基丙 酸甲酯加入 NaHS04, 在 160°C , 20mmHg下反应 2小时， 将反应得到的 混合物用二氯甲烷溶解后过滤， 将滤液水洗、 干燥、 过滤后常压蒸馏、 减 压蒸馏脱除二氯甲烷， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯， 测试产品中 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧 基丙烯酸甲酯的纯度为 78.5% , 收率为 80.1%。
由上述结果可知， 采用本发明提供的方法制备（E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯， 相同反应时间内的产物收率可达到 88.1%。若将粗产物继续进行脱色和结晶处理后，产物纯度达到 90%以上。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应 当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前 提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发 明权利要求的保护范围内。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使 用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显 而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的 情况下， 在其它实施例中实现。 因此， 本发明将不会被限制于本文所示的 这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的 范围。

Claims

权 利 要 求
1、 一种（E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯的 制备方法， 其特征在于， 包括：
a、 将碱性催化剂依次进行煅烧、研磨后加热活化， 得到活化催化剂； b、 将 3, 3-二甲氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯和 4, 6-二氯嘧啶在 所述活化催化剂存在的条件下进行取代反应， 制得 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基 氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯；
c、 将制得的 2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3, 3-二甲氧基丙酸甲酯 进行脱醇反应， 得到 （E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯。
2、根据权利要求 1所述的方法，其特征在于，所述煅烧的温度为 300 °C~450°C。
3、 根据权利要求 2 所述方法， 其特征在于， 所述煅烧的时间为 2.5h~4h。
4、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述加热活化的温度 为 70°C ~ 130°C , 压强为 20mmHg~50 mmHg。
5、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 所述活化催化剂的粒 度为 50目 ~120目。
6、 根据权利要求 1 所述的方法， 其特征在于， 所述活化催化剂为 K2C03、 Na2C03、 NaHC03、 KHS04或 KHC03。
7、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 步骤 b中 3, 3-二甲 氧基 -2- ( 2-羟基苯基） 丙酸甲酯、 4, 6-二氯嘧啶和活化催化剂的摩尔比 为 1:1.2~2.2:1.2~2.2。
8、 根据权利要求 1所述的方法， 其特征在于， 还包括： 将所述（E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯进行提纯的步骤， 所 述提纯具体为：
将（E ) -2-[2- ( 6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯进行脱 色处理； 将脱色处理后的 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯 酸甲酯使用酯类化合物与烷烃化合物的混合溶液溶解后冷却结晶，所述酯 类化合物为乙酸异丙酯或乙酸乙酯， 所述烷烃化合物为环己烷或正己烷， 混合溶液中酯类化合物与烷烃化合物的重量比为 1.4~2.8:1, 所述脱水处 理后的 （E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯与混合 溶液的重量比为 1:0.5~1.2。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其特征在于， 所述脱色处理具为： 将所述（E) -2-[2- (6-氯嘧啶 -4-基氧）苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯用乙酸 异丙酯或乙酸乙酯溶解后加入活性炭。
10、 根据权利要求 9所述的方法， 其特征在于， 所述（E) -2-[2- (6- 氯嘧啶 -4-基氧） 苯基] -3-甲氧基丙烯酸甲酯与活性炭的重量比为 1: 0.05~0.25。
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